JP4895821B2 - 乱用防止製剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、以下によって、乱用の可能性を少なくとも減少した固体状の医薬製剤を製造する方法に関する。
（ａ）乱用の可能性がある少なくとも１つの活性成分と、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す少なくとも１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）とを含む配合混合物を、力の作用により複数の成形品に成形する。
（ｂ）任意でこれら成形品を１つ１つ取り、任意でいずれについても大きさによって選別する。
（ｃ）少なくとも前記ポリマー（Ｃ）の軟化点にまで加熱した後またはその加熱中に、前記成形品が少なくとも５００Ｎの破壊強度を有するまで前記成形品に力を加え、任意で前記成形品を被覆し、任意で全ての成形品を再び混ぜる。

多くの医薬活性成分は、それらの適切な処方において優れた活性を有するが、乱用の可能性も有する。即ち、それらが乱用者に使用されて、意図した作用以外の作用を生じる場合がある。例えば、重度または極めて重度の痛みを抑制するのに高い活性を有するアヘン剤は、昏睡状態または強い高揚感を引き起こすため、頻繁に乱用者に使用されている。

乱用を可能にするために、乱用者は、それに該当する製剤、例えば錠剤またはカプセル剤を、例えば乳鉢ですりつぶして微粉砕し、好ましくは水性液を使用して、得られた粉末から活性成分を抽出し、得られた溶液を、任意で脱脂綿やセルロース紙綿で濾過した後、非経口投与、特に静脈内投与する。経口投与による乱用と比較して、この種の投与の付加的現象は、活性成分レベルの更なる加速的な増大であり、これは乱用者に所望の作用、即ち「興奮（kick）」または「快感（rush）」を与える。この興奮は、粉末製剤を経鼻投与した場合、即ち鼻から吸い込んだ場合にも得られる。

乱用の可能性がある活性成分を含有する遅延放出型の製剤は、乱用としても多い量で経口投与した場合でも、乱用者が所望する興奮を得られないので、このような製剤も、乱用のために微粉砕および抽出がなされる。

米国特許第４０７０４９４号明細書では、乱用を防止するために、製剤に膨潤性物質を添加することが提案されている。水を添加して活性成分を抽出した場合、この物質が膨潤することから、ゲルから分離した濾液は少量の活性成分しか含有しないこととなる。

国際公開第９５／２０９４７号パンフレットに開示されている多層錠剤は、非経口乱用を防止する同様のアプローチに基づいている。この錠剤には、乱用の可能がある活性成分と少なくとも１つのゲル生成剤とがそれぞれ別の層に含まれている。

国際公開第０３／０１５５３１号パンフレットには、非経口乱用を防止する他の方法が開示されている。これには、鎮痛性オピオイドと嫌悪物質として染料とを含有する製剤が開示されている。製剤を不正変更することによって放出される色は、不正変更された製剤を乱用者が使用する気にならないようにすることを意図したものである。

乱用を困難にする他の既知の選択肢としては、活性成分に対する拮抗薬、例えばアヘン剤の場合のナロキソンもしくはナルトレキソン、または生理防衛反応を生じる化合物、例えばトコン（イペカック）を、製剤に添加することがある。

しかし、従来のように、ほとんどの場合、乱用のために、乱用に適した活性成分を含有する製剤を微粉化することが必要とされることから、本発明の目的は、潜在的乱用者に一般に入手可能な手段を使用して行われる、乱用に先立つ製剤の微粉化を、困難にするかまたは防止する乱用防止製剤の製造方法を提供することである。また、正しく投与された場合に所望の治療効果を発揮するが、活性成分が単に微粉化するだけで乱用に適した形態に変換されない、乱用可能性を有する活性成分の製剤を製造することである。

この本発明の目的は、以下を特徴とする、乱用の可能性が少なくとも減少した固体状の医薬製剤を製造する本発明の方法によって達成される。
（ａ）乱用の可能性がある少なくとも１つの活性成分と、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す少なくとも１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）と、任意の補助物質（Ｂ）とを含む配合混合物を、力の作用により複数の成形品に成形する。
（ｂ）任意でこれら成形品を１つ１つ取り、任意でいずれについても大きさによって選別する。
（ｃ）少なくとも前記ポリマー（Ｃ）の軟化点にまで加熱した後またはその加熱中に、前記成形品が少なくとも５００Ｎの破壊強度を有するまで前記成形品に力を加え、任意で前記成形品を被覆し、任意で全ての成形品を再び混ぜる。

本発明の方法における前記最低破壊強度を有するポリマー（Ｃ）の使用（好ましくは、製剤もそのような最低破壊強度を示すような量での使用）は、一般的な手段を使用してこの製剤を微粉化することがかなり困難であることを意味し、従って、これに続く乱用をかなり困難にするか又は防止することができる。

微粉砕が不充分な場合、非経口投与、特に静脈内投与を安全に行えないか、または活性成分の抽出が乱用者にとって時間がかかりすぎるか、または放出が瞬間的でないために経口投与した場合に「興奮」がない。

本発明によれば、微粉砕は、乱用者が一般に入手可能な従来手段、例えば、乳棒および乳鉢、ハンマー、木槌または他の一般的な微粉化手段で、力を加えて製剤を微粉化することを意味し、生じ得る微粉（０．３ｍｍ以下の粒径）の比率は、５ｗｔ％を超えてはならない。

従って、本発明によって得られる製剤は、乱用の可能性がある医薬活性成分の非経口、経鼻および／または経口乱用を防止するのに優れている。

乱用の可能性がある医薬活性成分ならびにそれらの使用量およびそれらの製造法は当業者に既知である。これら医薬活性成分は、本発明の製剤中に、それ自体で、その対応する誘導体の形態で、特にエステルまたはエーテルの形態で、または各場合においてその対応する生理学的に許容される化合物の形態で、特にその塩または溶媒和物の形態で、ラセミ化合物または立体異性体として存在し得る。本発明によって得られる製剤は、複数の活性成分の投与にも適している。好ましくは、本製剤を、１つの特定の活性成分の投与に使用する。

本発明によって得られる製剤は、アヘン剤、オピオイド、トランキライザ、好ましくはベンゾジアゼピン、バルビツレート、興奮薬および他の麻酔薬を含む群から選択される少なくとも１つの医薬活性成分の乱用を防止するのに特に好適である。

本発明によって得られる製剤は、下記を含む群から選択されるアヘン剤、オピオイド、トランキライザまたは他の麻酔薬の乱用防止用に適するのに、特に好ましい。Ｎ−｛｛１−［２−（４−エチル−５−オキソ−２−テトラゾリン−１−イル）エチル］−４−メトキシメチル−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド（アルフェンタニル）、５，５−ジアリルバルビツール酸（アロバルビタール）、アリルプロジン、アルファプロジン、８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム）、２−ジエチルアミノプロピオフェノン（アンフェプラモン）、（±）−α−メチルフェネチルアミン（アンフェタミン）、２−（α−メチルフェネチルアミノ）−２−フェニルアセトニトリル（アンフェタミニル）、５−エチル−５−イソペンチルバルビツール酸（アモバルビタール）、アニレリジン、アポコデイン、５，５−ジエチルバルビツール酸（バルビタール）、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ブロマゼパム）、２−ブロモ−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（ブロチゾラム）、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−７α［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル］−６−メトキシ−６，１４−エンド−エタノモルフィナン−３−オール（ブプレノルフィン）、５−ブチル−５−エチルバルビツール酸（ブトバルビタール）、ブトルファノール、（７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）ジメチルカルバメート（カマゼパム）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（カチン／Ｄ−ノルプソイドエフェドリン）、７−クロロ−Ｎ−メチル−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イルアミン４−オキシド（クロルジアゼポキシド）、７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（クロバザム）、５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（クロナゼパム）、クロニタゼン、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（クロラゼペート）、５−（２−クロロフェニル）−７−エチル−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（クロチアゼパム）、１０−クロロ−１１ｂ−（２−クロロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン（クロキサゾラム）、（−）−メチル−［３β−ベンゾイルオキシ−２β（１αＨ，５αＨ）−トロパンカルボキシレート］（コカイン）、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−６α−オール（コデイン）、５−（１−シクロヘキセニル）−５−エチルバルビツール酸（シクロバルビタール）、シクロルファン、シプレノルフィン、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（デロラゼパム）、デソモルフィン、デキストロモルアミド、（＋）−（１−ベンジル−３−ジメチルアミノ−２−メチル−１−フェニルプロピル）プロピオネート（デキストロプロポキシフェン）、デゾシン、ジアンプロマイド、ジアモルフォン、７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ジアゼパム）、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６α−モルフィナノール（ジヒドロコデイン）、４，５α−エポキシ−１７−メチル−３，６ａ−モルフィナンジオール（ジヒドロモルフィン）、ジメノキサドール、ジメフェタモール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール（ドロナビノール）、エプタゾシン、８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−（ａ）］［１，４］ベンゾジアゼピン（エスタゾラム）、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチル［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート］（エチルロフラゼペート）、４，５α−エポキシ−３−エトキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−６α−オール（エチルモルフィン）、エトニタゼン、４，５α−エポキシ−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エンド−エテノ−モルフィナン−３−オール（エトルフィン）、Ｎ−エチル−３−フェニル−８，９，１０−トリノルボルナン−２−イルアミン（フェンカンファミン）、７−［２−（α−メチルフェネチルアミノ）エチル］−テオフィリン（フェネチリン）、３−（α−メチルフェネチルアミノ）プロピオニトリル（フェンプロポレクス）、Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）プロピオンアニリド（フェンタニル）、７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（フルジアゼパム）、５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（フルニトラゼパム）、７−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（フルラゼパム）、７−クロロ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ハラゼパム）、１０−ブロモ−１１ｂ−（２−フルオロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン（ハロキサゾラム）、ヘロイン、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（ヒドロコドン）、４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（ヒドロモルフォン）、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、１１−クロロ−８，１２ｂ−ジヒドロ−２，８−ジメチル−１２ｂ−フェニル−４Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，７（６Ｈ）−ジオン（ケタゾラム）、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−４−ピペリジル］−１−プロパノン（ケトベミドン）、（３Ｓ，６Ｓ）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプタン−３−イルアセテート（レバセチルメタドール（ＬＡＡＭ））、（−）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン（レボメタドン）、（−）−１７−メチル−３−モルフィナノール（レボルファノール）、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニルメチレン）−８−ニトロ−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−１（４Ｈ）−オン（ロプラゾラム）、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ロラゼパム）、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ロルメタゼパム）、５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドル−５−オール（マジンドール）、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（メダゼパム）、Ｎ−（３−クロロプロピル）−α−メチルフェネチルアミン（メフェノレクス）、メペリジン、２−メチル−２−ピロピルトリメチレンジカルバメート（メプロバメート）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルフィン、Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）、（±）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン（メタドン）、２−メチル−３−ｏ−トリル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（メタカロン）、メチル［２−フェニル−２−（２−ピペリジル）アセテート］（メチルフェニデート）、５−エチル−１−メチル−５−フェニルバルビツール酸（メチルフェノバルビタール）、３，３−ジエチル−５−メチル−２，４−ピペリジンジオン（メチプリロン）、メトポン、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ミダゾラム）、２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド（モダフィニル）、４，５α−エポキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−３，６α−ジオール（モルフィン）、ミロフィン、（±）−トランス−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，８，１０，１０α−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ−［ｂ，ｄ］ピラン−９（６αＨ）−オン（ナビロン）、ナルブフェン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ニメタゼパム）、７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ニトラゼパム）、７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ノルダゼパム）、ノルレボルファノール、６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニル−３−ヘキサノン（ノルメタドン）、ノルモルフィン、ノルピパノン、ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）に属する植物からの出液（オピウム）、７−クロロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（オキサゼパム）、（シス−トランス）−１０−クロロ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１１ｂ−フェニルオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−（５Ｈ）−オン（オキサゾラム）、４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（オキシコドン）、オキシモルホン、ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）種（亜種ｓｅｔｉｇｅｒｕｍを含む）に属する植物および植物部分（Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）、パパベレタム、２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノン（ペルノリン）、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール（ペンタゾシン）、５−エチル−５−（１−メチルブチル）−バルビツール酸（ペントバルビタール）、エチル−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシレート）（ペチジン）、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、フォルコデイン、３−メチル−２−フェニルモルホリン（フェンメトラジン）、５−エチル−５−フェニルバルビツール酸（フェノバルビタール）、α，α−ジメチルフェネチルアミン（フェンテルミン）、７−クロロ−５−フェニル−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ピナゼパム）、α−（２−ピペリジル）ベンズヒドリルアルコール（ピプラドロール）、１’−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）［１，４’−ビピペリジン］−４’−カルボキサミド（ピリトラミド）、７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（プラゼパム）、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、メチル｛３−［４−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−フェニルプロパンアミド）ピペリジ
ノ］プロパノエート｝（レミフェンタニル）、５−ｓｅｃ−ブチル−５−エチルバルビツール酸（セクブタバルビタール）、５−アリル−５−（１−メチルブチル）−バルビツール酸（セコバルビタール）、Ｎ−｛４−メトキシメチル−１−［２−（２−チエニル）エチル］−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド（スフェンタニル）、７−クロロ−２−ヒドロキシ−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（テマゼパム）、７−クロロ−５−（１−シクロヘキセニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（テトラゼパム）、エチル（２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシレート）（チリジン（シスおよびトランス））、トラマドール、８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（トリアゾラム）、５−（１−メチルブチル）−５−ビニルバルビツール酸（ビニルビタール）、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール（好ましくはラセミ化合物として）、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブトキシ−フェニル）−プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、ならびに対応する立体異性化合物、各場合に、対応するその誘導体、特に、アミド、エステルまたはエーテル、および各場合に、生理学的に許容されるその化合物、特に、その塩および溶媒和物、特に好ましくは塩酸塩。

本発明の製剤は、オキシコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン、トラマドールおよび生理学的に許容されるそれらの誘導体または化合物、好ましくはそれらの塩および溶媒和物、好ましくはそれらの塩酸塩を含む群から選択されるオピオイド活性成分の乱用を防止するのに、特に好適である。

本発明の製剤は、下記を含む群から選択されるオピオイド活性成分の乱用を防止するのに、さらに好適である。（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ、６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、生理学的に許容されるそれらの塩、好ましくは塩酸塩、生理学的に許容されるそれらの鏡像異性体、立体異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ化合物、ならびに生理学的に許容されるそれらの誘導体、好ましくは、エーテル、エステルまたはアミド。

これらの化合物およびこれらの製造法は、それぞれ、欧州特許出願公開第６９３４７５号明細書および欧州特許出願公開第７８０３６９号明細書に記載されている。これらの記載は、ここに引用することで本明細書の一部をなすものとする。

必要な破壊強度を得るために、本発明の方法では、少なくとも１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）を使用する。このポリマーは、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示し、これは、本明細書で開示する方法を使用して測定される。

この目的のために、好ましくは、下記を含む群から少なくとも１つのポリマーを選択する。ポリアルキレンオキシド、好ましくは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、それらのコポリマー、および前記ポリマー種またはポリマーの少なくとも２つの混合物。ポリマーは、流動学的測定によって求められる少なくとも５０万の分子量を特徴とする。流動学的に求められる少なくとも５０万、好ましくは少なくとも１００万〜１５００万の分子量を有する熱可塑性ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシドが特に好ましい。これらのポリマーは、２５℃において下記の粘度を有する。ＲＶＦ型ブルックフィールド粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して５ｗｔ％水溶液において測定される粘度４５００〜１７６００ｃＰ。前記の粘度計（スピンドル番号１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を使用して２ｗｔ％水溶液において測定される粘度４００〜４０００ｃＰ。または、前記の粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して１ｗｔ％水溶液において測定される粘度１６５０〜１００００ｃＰ。

ポリマーは、好ましくは、粉末形態で使用される。それらは水に可溶性であってよい。

ポリマー（Ｃ）は、配合混合物または本発明によって製造された製剤中に、総重量に対して少なくとも３０ｗｔ％、好ましくは少なくとも５０ｗｔ％〜９９．９ｗｔ％の量で存在する。

本発明によって得られる製剤に必要とされる破壊強度を得るために、少なくとも１つの天然または合成の蝋（Ｄ）を付加的に使用することもできる。この蝋は少なくとも５００Ｎの破壊強度を有し、これは本明細書に開示する方法を使用して測定される。

好ましくは、少なくとも６０℃の軟化点を有する蝋を使用する。カルナウバ蝋および蜜蝋が特に好ましい。カルナウバ蝋が極めて好ましい。カルナウバ蝋は、ブラジルロウヤシの葉から得られ、少なくとも８０℃の軟化点を有する天然蝋である。蝋成分（Ｄ）を付加的に使用する場合、製剤が少なくとも５００Ｎの破壊強度を示すような量で、少なくとも１つのポリマー（Ｃ）と共に使用する。

使用し得る補助物質（Ｂ）は、固体製剤の配合に一般的な、既知の補助物質である。好ましくは、これらは、可塑剤、例えばポリエチレングリコール、活性成分の放出に影響を与える補助物質、好ましくは疎水性または親水性、好ましくは親水性のポリマー、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／または酸化防止剤である。好適な酸化防止剤は、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびその誘導体、亜硫酸水素ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびα−トコフェロールである。

酸化防止剤は、製剤の総重量に対して、０．０１〜１０ｗｔ％、好ましくは０．０３〜５ｗｔ％の量で使用するのが好ましい。

乱用防止固体製剤は、活性成分と、成分（Ｃ）と、任意の蝋成分（Ｄ）と、任意の補助物質（Ｂ）と、少なくとも１つの任意に存在する下記に示す任意の付加的乱用防止成分（ａ）〜（ｆ）とを先ず混合し、得られた配合混合物を力の作用により複数の成形品、好ましくは製剤に成形することによって製造される。

配合混合物は、当業者に既知のミキサーで調整される。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、振とうミキサー、剪断ミキサーまたはコンパルソリー（ｃｏｍｐｕｌｓｏｒｙ）ミキサーである。

得られた配合混合物を、好ましくは熱に曝さずに、力の作用によって、成形品、好ましくは製剤に、直接的に成形するのが好ましい。配合混合物は、例えば、直接的タブレット成形によって、錠剤に成形してよい。直接的タブレット成形において、タブレット成形器、即ち、ボトムパンチ、トップパンチおよびダイを使用して、プレスが行われる。

配合混合物を、先ず粒状化し、次に成形してもよい。

成形は、好ましくは、力の作用によって行い、０．５ｋＮ以上、好ましくは１〜１００ｋＮの力を適用する。プレス、好ましくはタブレットプレス、成形ローラー、またはローラーを取り付けた成形ベルトを使用して、力を適用するのが好ましい。配合混合物は、押出機を使用して押出して、ストランドを得てもよく、これを所望の大きさの成形品に個別化する。力を加える間に加熱も行う場合、加熱は６０℃未満に維持すべきである。

配合混合物を加工して、多粒子状成形品、例えば、グラニュール、ペレットを得る場合、これらは０．５ｍｍ、好ましくは１〜３．５ｍｍの最低寸法の大きさを有すべきである。さらに加工する前に、これらの成形品がほぼ均一な大きさでない場合、大きさによって選別するのが好ましい。この選別は、スクリーニング法を使用して行ってよい。

付加的ステップ（ｃ）において、成形品に再び力を加えて、その場合、力の作用前または作用中に、成形品を、ポリマー（Ｃ）の少なくとも軟化点、好ましくは６０℃以上に加熱する。少なくとも０．１ｋＮ、好ましくは１ｋＮ〜１２０ｋＮ、特に好ましくは１００ｋＮまで、極めて好ましくは９０ｋＮ以下の力を加える。当業者に既知であるように、力での処理の時間は、加える力の強さ、力の作用前または作用中の加熱、場合によっては成形品の大きさに依存し、力を加えた後に成形品が少なくとも５００Ｎの破壊強度（下記の方法を使用して測定）を示すように、簡単な試験によって決定し得る。

必要な加熱は、好ましくは、温度センサーを使用する成形品内部の温度測定によって監視される。

力は、前記の装置を使用して連続的または不連続的に作用し得る。本発明の全工程を、連続的および不連続的に行ってよい。

図１に、成形品１（本発明の場合は錠剤）を、加熱後に、圧力ローラー２により、成形ベルト間の力を加える装置を示す。この場合、１つは上方、１つは下方に平行に走る成形ベルトを、錠剤を収容する手段とする。箔／フィルム、好ましくはアルミニウム箔、または機能箔／フィルム（図１に示さず）も、成形ベルトと共に走ってよく、それによって、力の作用中に、成形品１（本発明の場合は錠剤）を同時に被覆する。このように被覆された成形品を、所望の数の連結製剤、例えばブリスターパックに分割する。

成形品は種々の方法で加熱してもよい。炉での加熱、即ち、加熱ガス雰囲気または放射熱を使用した加熱が好ましい。加熱を、電磁波、特にマイクロ波によって行ってもよい。不連続回分に導入される炉の他に、成形品が連続的にこれらの炉を通って運ばれるトンネル炉も好適である。他の好ましい方法の変形例として、コンベアベルトによって成形品（１）に熱を導入する。加熱は、好ましくは、保護ガス雰囲気下、特に窒素雰囲気下で行う。

先に説明したように、タブレットプレスを使用して力を作用してよく、成形品は加熱されてダイに供給される。特に、これを被覆錠剤製造と組み合わせてもよく、その場合、圧力によって適用される外被材料は、補助物質、または活性成分／補助物質混合物からなってよい。

（ｃ）による力の作用を成形ローラー（図１参照）によって行う手順が特に好ましい。この手順において、個々の錠剤を収容する輪郭窪み（ｐｒｏｆｉｌｅ ｒｅｃｅｓｓｅｓ）を含む２つの反転圧力ローラー（２）に、加熱成形品（１）を供給する。ローラー間の加熱成形品（１）への力の作用は、製剤の所望の破壊強度を生じる。

この手順は連続的実施にも好適であり、その場合、成形品をコンベアベルトによってローラーに供給し、該コンベアベルトによって、成形品への力の作用前に、該成形品を前もって、トンネル炉において、放射源下に、またはベルトを介して、直接的に加熱に暴露する。

他の好ましい実施形態において、成形品（１）をキャリヤー（３）で運び、該キャリヤーは、成形品（１）の輪郭を含み、特に好ましくは連続コンベアベルトとして構成される。このキャリヤー（３）は、成形品（１）の部分輪郭を同じく含む第二成形ベルト（５）と位置合わせされ、力をキャリヤーベルトの両側に加える。この手順は図２に示されている。
本発明の方法において、剥離剤を、付形輪郭（その中で、力が成形品に作用される）および成形品に適用するのが好都合であり、それによって、キャリヤーベルトまたは圧力ローラーから成形品を再び剥離しやすくし得る。好適な剥離剤は、薬学的に一般的な剥離剤、例えば、タルカム、ステアリン酸マグネシウムである。好ましい剥離剤は、工程温度においてそれらの凝集状態を変化させない剥離剤である。

力を作用する装置において、機械的剥離補助を与えることも好都合であり、該剥離補助は、力の作用後に成形品を能動的に押出す。これは、例えば、加圧下にガスが吹き出される穴によるか、または穿孔機によって行われる。

本発明の方法は、（ｃ）による力の作用後に成形品を急冷することによって、加速し、最適化し得る。これは、例えば、成形品を冷却室に運ぶかまたは通すことによるか、または成形品を冷却媒体、例えば液化ガスに導入することによって行われる。

本発明によって得られる製剤は、それらの硬度により、低温に冷却した場合でも、例えば粉砕によって、微粉化できないことを特徴とする。これは、経口または非経口、特に静脈内または経鼻乱用を実質的に不可能にする。

しかし、それにもかかわらず極端な力の作用によってなされた、本発明によって得られた製剤の粉砕および／または微粉化の場合の、あらゆる可能な乱用を防止するために、本発明によって得られる製剤は、好ましい実施形態において、乱用を困難にするかまたは防止する付加的物質を補助物質（Ｂ）として含有し得る。

従って、乱用可能性を有する１つ以上の活性成分の他に、少なくとも１つの硬化性ポリマー（Ｃ）、任意に補助物質（Ｂ）、および任意に少なくとも１つの蝋（Ｄ）を含む本発明によって得られる乱用防止製剤は、下記の成分（ａ）〜（ｅ）の少なくとも１つを、任意付加的補助物質（Ｂ）として含み得る。
（ａ）鼻腔および／または咽頭を刺激する少なくとも１つの物質。
（ｂ）少なくとも１つの粘度上昇剤（該粘度上昇剤は、好ましくは製剤から得られる水性抽出物としての、必要とされる最少量の水性液の補助によって、ゲルを形成し、該ゲルは、好ましくは、付加的量の水性液に導入された場合に視覚的に識別可能に維持される）。
（ｃ）乱用可能性を有する各活性成分の少なくとも１つの拮抗物質。
（ｄ）少なくとも１つの催吐薬。
（ｅ）嫌悪物質としての少なくとも１つの染料。
（ｆ）少なくとも１つの苦味物質。

成分（ａ）〜（ｆ）は、付加的に、それぞれ別々に、本発明の製剤の乱用防止に好適である。従って、成分（ａ）は好ましくは、経鼻、経口および／または非経口、好ましくは静脈内乱用に対して製剤を保護するのに好適である。成分（ｂ）は好ましくは、非経口、特に好ましくは静脈内および／または経鼻乱用に対して保護するのに好適である。成分（ｃ）は好ましくは、経鼻および／または非経口、特に好ましくは静脈内乱用に対して保護するのに好適である。成分（ｄ）は好ましくは、非経口、特に好ましくは静脈内、および／または経口および／または経鼻乱用に対して保護するのに好適である。成分（ｅ）は、経口または非経口乱用に対して保護する視覚的抑止物質として好適である。成分（ｆ）は、経口または経鼻乱用に対して保護するのに好適である。前記成分の少なくとも１つの、本発明による組合せ使用は、本発明によって得られる製剤の乱用を、より効果的に困難にすることを可能にする。

１つの実施形態において、本発明の製剤は、成分（ａ）〜（ｆ）の２つ以上の組合せ、好ましくは、（ａ）、（ｂ）および任意に（ｃ）および／または（ｆ）および／または（ｅ）、または（ａ）、（ｂ）および任意に（ｄ）および／または（ｆ）および／または（ｅ）を含んでもよい。

他の実施形態において、本発明によって得られる製剤は、成分（ａ）〜（ｆ）の全てを含んでもよい。

本発明によって得られる製剤が乱用防止成分（ａ）を含む場合、本発明によって考えられる鼻腔および／または咽頭刺激物質は、下記のような任意の物質である。鼻腔および／または咽頭を経て投与した場合に、身体的反応を生じ、該反応は、乱用者にとって極めて不快であるために、乱用者が投与を継続することを欲さないかまたは継続することができない（例えば焼灼感）か、または例えば増加した鼻分泌物またはくしゃみによって、生理的に反作用して、対応する活性成分を除去する。鼻腔および／または咽頭を一般に刺激するこれらの物質は、非経口、特に静脈内投与した場合に、極めて不快な感覚、さらには耐えられない痛みをも生じることがあり、それによって乱用者はその物質の摂取を継続することを欲さないかまたは継続することができない。

鼻腔および／または咽頭を刺激する特に好適な物質は、焼灼感、かゆみ、くしゃみ刺激、分泌物産生の増加、またはこれらの刺激の少なくとも２つの組合せを生じる物質である。一般に使用される適切な物質およびその量は、それ自体で当業者に既知であるか、または簡単な予備試験によって同定し得る。

成分（ａ）の、鼻腔および／または咽頭を刺激する物質は、少なくとも１つの熱物質薬剤の、１つ以上の成分、または１つ以上の植物部分に基づくのが好ましい。

対応する熱物質薬剤は、それ自体で当業者に既知であり、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ−Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」，ｂｙ Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ，２ｎｄ．，ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８２，ｐ．８２以下に記載されている。対応する記載は、引用することで本明細書の一部をなすものとする。

投与単位は、分離したまたは分離可能な投与単位、例えば、錠剤またはカプセル剤を意味するものとする。

下記からなる群より選択される少なくとも１つの熱物質薬剤の１つ以上の成分を、好ましくは、本発明の方法によって得られる製剤に成分（ａ）として添加し得る。Ａｌｌｉｉ ｓａｔｉｖｉ ｂｕｌｂｕｓ（ニンニク）、Ａｓａｒｉ ｒｈｉｚｏｍａ ｃｕｍ ｈｅｒｂａ（アサルム根および葉）、Ｃａｌａｍｉ ｒｈｉｚｏｍａ（ショウブ根）、Ｃａｐｓｉｃｉ ｆｒｕｃｔｕｓ（トウガラシ）、Ｃａｐｓｉｃｉ ｆｒｕｃｔｕｓ ａｃｅｒ（カイエンヌペッパー）、Ｃｕｒｃｕｍａｅ ｌｏｎｇａｅ ｒｈｉｚｏｍａ（ウコン）、Ｃｕｒｃｕｍａｅ ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａｅ ｒｈｉｚｏｍａ（ジャワウコン）、Ｇａｌａｎｇａｅ ｒｈｉｚｏｍａ（ガランガ根）、Ｍｙｒｉｓｔｉｃａｅ ｓｅｍｅｎ（ニクズク）、Ｐｉｐｅｒｉｓ ｎｉｇｒｉ ｆｒｕｃｔｕｓ（コショウ）、Ｓｉｎａｐｉｓ ａｌｂａｅ ｓｅｍｅｎ／Ｅｒｕｃａｅ ｓｅｍｅｎ（白ガラシ種）、Ｓｉｎａｐｉｓ ｎｉｇｒｉ ｓｅｍｅｎ（黒ガラシ種）、Ｚｅｄｏａｒｉａｅ ｒｈｉｚｏｍａ（ガジュツ根）およびＺｉｎｇｉｂｅｒｉｓ ｒｈｉｚｏｍａ（ショウガ根）からなる群、特に好ましくは、Ｃａｐｓｉｃｉ ｆｒｕｃｔｕｓ（トウガラシ）、Ｃａｐｓｉｃｉ ｆｒｕｃｔｕｓ ａｃｅｒ（カイエンヌペッパー）およびＰｉｐｅｒｉｓ ｎｉｇｒｉ ｆｒｕｃｔｕｓ（コショウ）からなる群。

熱物質薬剤の成分は、好ましくは、ｏ−メトキシ（メチル）フェノール化合物、酸アミド化合物、カラシ油または硫化物化合物またはそれらから誘導される化合物を含む。

特に好ましくは、熱物質薬剤の少なくとも１つの成分を、下記からなる群より選択する。ミリスチシン、エレミシン、イソオイゲノール、β−アサロン、サフロール、ジンゲロール、キサントリゾール、カプサイシノイド、好ましくは、カプサイシン、カプサイシン誘導体、例えば、Ｎ−バニリル−９Ｅ−オクタデセンアミド、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノルカプサイシンおよびノモルカプサイシン、ピペリン、好ましくはトランスピペリン、グルコシノレート（好ましくは非揮発性カラシ油に基づき、特に好ましくはｐ−ヒドロキシベンジルカラシ油、メチルメルカプトカラシ油またはメチルスルホニルカラシ油に基づく）、およびこれらの成分から誘導される化合物。

本発明によって得られる製剤は、対応する熱物質薬剤の植物部分を、投与単位の総重量に対して、好ましくは０．０１〜３０ｗｔ％、特に好ましくは０．１〜０．５ｗｔ％の量で含有し得る。対応する熱物質薬剤の１つ以上の成分を使用する場合、本発明の投与単位におけるその量は、好ましくは、投与単位の総重量に対して０．００１〜０．００５ｗｔ％である。

本発明によって得られる製剤の乱用を防止する他の選択肢は、少なくとも１つの粘度上昇剤を付加的乱用防止成分（ｂ）として製剤に添加することであり、該粘度上昇剤は、必要とされる最少量の水性液の補助によって、製剤から得られる抽出物でゲルを形成し、該ゲルは、実質的に、安全に投与することができず、好ましくは、付加的量の水性液に導入された場合に視覚的に識別可能に維持される。

本発明の目的のために、視覚的に識別可能とは、必要とされる最少量の水性液の補助によって形成された活性成分含有ゲルが、好ましくは皮下注射針によって、付加量の水性液に３７℃で導入された場合に、実質的に不溶性かつ粘着性に維持され、安全に非経口投与、特に静脈内投与し得るように、簡単に分散できないことを意味する。該物質は、少なくとも１分間、好ましくは少なくとも１０分間にわたって視覚的に識別可能に維持されるのが好ましい。

抽出物の粘度増加は、針に通すかまたは注射することを、より困難にするか、さらには不可能にする。ゲルが視覚的に識別可能に維持される場合、これは、付加的量の水性液への導入（例えば、血液への注射による）の際に生じるゲルが、先ず、ほぼ粘着性の糸の形態に維持され、この糸は実際に、より小さい断片に機械的に分解するが、安全に非経口投与、特に静脈内投与し得るように、分散または溶解すらできないことを意味する。少なくとも１つの任意存在成分（ａ）〜（ｅ）と組み合わせた場合、これは、付加的に、不快な焼灼感、嘔吐、不快な臭いおよび／または視覚的抑止を生じる。

そのようなゲルの静脈内投与は、乱用者の健康への重大なダメージに関連した血管閉塞を生じる可能性が高い。

粘度上昇剤が、本発明によって得られる製剤に使用される成分（ｂ）として好適であるかを検査するために、活性成分を粘度上昇剤と混合し、２５℃の温度で水１０ｍＬに懸濁させる。これによって、前記の条件を満たすゲルが形成された場合、対応する粘度上昇剤は、本発明の製剤の乱用を防止または回避するのに好適である。

本発明によって得られる製剤に成分（ｂ）を添加する場合、下記からなる群より選択される１つ以上の粘度上昇剤を使用する。１１ｗｔ％カルボキシメチルセルロースナトリウムを有する微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ ５９１）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、ＣＭＣ−Ｎａ Ｃ３００Ｐ（登録商標）、Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ ＢＬＣ−５（登録商標）、Ｔｙｌｏｓｅ Ｃ３００ Ｐ（登録商標））、ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１）、イナゴマメ粉末（Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＡ−２００、Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＩＤ−／１５０、Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＮ−１）、好ましくは柑橘類果実またはリンゴからの、ペクチン（Ｃｅｓａｐｅｃｔｉｎ（登録商標）ＨＭ Ｍｅｄｉｕｍ Ｒａｐｉｄ Ｓｅｔ）、蝋質トウモロコシデンプン（Ｃ^*Ｇｅｌ ０４２０１（登録商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ ＡＬＧ（Ｅ４０１）（登録商標））、グアル粉末（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ ＢＭ（登録商標）、Ｐｏｌｙｇｕｍ ２６／１−７５（登録商標））、イオータ−カラゲナン（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ Ｄ０２１（登録商標））、カラヤゴム、ゲランゴム（Ｋｅｌｃｏｇｅｌ Ｆ（登録商標）、Ｋｅｌｃｏｇｅｌ ＬＴ１００（登録商標））、ガラクトマンナン（Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ １５０（登録商標））、タラストーン粉末（Ｐｏｌｙｇｕｍ ４３／１（登録商標））、プロピレングリコールアルギネート（Ｐｒｏｔａｎａｌ−Ｅｓｔｅｒ ＳＤ−ＬＢ（登録商標））、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガカント、タラゴム（Ｖｉｄｏｇｕｍ ＳＰ ２００（登録商標））、発酵多糖ウェランゴム（Ｋ１Ａ９６）、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ １８０（登録商標））。キサンタンが特に好ましい。括弧に記載した名称は、それらの物質がそれによって商業的に既知の商品名である。一般に、製剤の総重量に対して、０．１〜２０ｗｔ％、特に好ましくは０．１〜１５ｗｔ％の量の前記粘度上昇剤が、前記条件を満たすのに充分である。

成分（ｂ）の粘度上昇剤は、添加された場合に、本発明の製剤中に、用量単位当たり、即ち投与単位当たり、５ｍｇ以上の量で存在するのが好ましい。

本発明の特に好ましい実施形態において、成分（ｂ）として使用される粘度上昇剤は、必要とされる最少量の水性液を使用して製剤からの抽出において、気泡を閉じこめたゲルを形成する物質である。得られるゲルは濁った外観を特徴とし、そのような外観は、潜在的乱用者に付加的光学的警告を与え、乱用者がゲルを非経口投与するのを思いとどまらせる。

成分（Ｃ）は、必要とされる最少量の水性液の補助によってゲルを形成する付加的粘度上昇剤として作用する場合もある。

粘度上昇剤、および本発明によって得られる製剤中の他の成分を、相互に空間的に分離した配置で、配合することもできる。

乱用を思いとどまらせ防止するために、本発明によって得られる製剤は、成分（ｃ）、即ち、乱用可能性を有する活性成分に対する１つ以上の拮抗薬、をさらに含んでよく、その場合、拮抗薬は、好ましくは、本発明によって得られる製剤の残りの成分から空間的に分離し、かつ、正しく使用した場合、どのような作用も示さない。

活性成分の乱用を防止するのに好適な拮抗薬は、それ自体で当業者に既知であり、本発明によって得られる製剤中に、それ自体で、または対応する誘導体、特にエステルまたはエーテルの形態で、または、各場合に、対応する生理学的に許容される化合物の形態、特にその塩または溶媒和物の形態で、存在し得る。

製剤に存在する活性成分がアヘン剤またはオピオイドである場合、使用される拮抗薬は、好ましくは、下記を含む群から選択される拮抗薬である。ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド、ナルメキソン、ナロルフィンまたはナルフィン（各場合に、対応する生理学的に許容される化合物の形態、特に塩基、塩または溶媒和物の形態であってもよい）。成分（ｃ）を含有する場合、対応する拮抗薬は、用量形態当たり、即ち投与単位当たり、好ましくは１ｍｇ以上、特に好ましくは３〜１００ｍｇ、極めて好ましくは５〜５０ｍｇの量で使用される。

本発明によって得られる製剤が、興奮薬を活性成分として含む場合、拮抗薬は、好ましくは神経弛緩薬であり、好ましくは下記からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である。ハロペリドール、プロメタジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロンおよびブロムペリドール。

本発明によって得られる製剤は、これらの拮抗薬を、好ましくは、当業者に既知の一般的な治療用量、特に好ましくは、投与単位当たり一般用量の２〜３倍の量で含む。

本発明によって得られる製剤の乱用を思いとどまらせ防止するための組合せが成分（ｄ）を含む場合、本発明の製剤の他の成分から空間的に分離した配置で存在するのが好ましく、かつ、正しく使用した場合に体に作用を示さない、少なくとも１つの催吐剤を含み得る。

活性成分の乱用を防止するのに好適な催吐剤は、それ自体で当業者に既知であり、本発明によって得られる製剤中に、それ自体で、または対応する誘導体、特にエステルまたはエーテルの形態において、または対応する生理学的に許容される化合物の形態、特にその塩または溶媒和物の形態で存在し得る。

例えば「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ−Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」，ｂｙ Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ，２ｎｄ，ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８２に記載されているように、トコン（イペカック）の１つ以上の成分に基づく、好ましくは成分エメチンに基づく催吐剤を、本発明によって得られる製剤に関して考えるのが好ましい。対応する文献の記載は、参照として本明細書に組み入れられ、開示の一部であるものとする。

本発明によって得られる製剤は、成分（ｄ）としての催吐性エメチンを、用量形態当たり、即ち投与単位当たり、好ましくは３ｍｇ以上、特に好ましくは１０ｍｇ以上、極めて好ましくは２０ｍｇ以上の量で含むのが好ましい。

アポモルフィンも同様に、本発明による乱用防止における催吐剤として、投与単位当たり好ましくは≧３ｍｇ、特に好ましくは≧５ｍｇ、極めて好ましくは≧７ｍｇの量で使用するのが好ましい。

本発明によって得られる製剤が、成分（ｅ）を付加的乱用防止補助物質として含有する場合、そのような染料の使用は、特に、非経口、好ましくは静脈内投与のために活性成分を抽出しようとする際に、対応する水溶液の濃い着色を生じ、この着色が潜在的乱用者への抑止力として作用し得る。活性成分の水性抽出によって一般に開始される経口乱用も、この着色によって防止し得る。必要な抑止に必要とされる好適な染料およびその量は、国際公開第０３／０１５５３１号パンフレットに見出され、その対応する開示は、本明細書の一部をなすものとする。

本発明によって得られる製剤が、成分（ｆ）を付加的乱用防止補助物質として含有する場合、少なくとも１つの苦味物質の添加、およびその結果としての製剤の風味の悪化が、経口および／または鼻腔乱用を付加的に防止する。

好適な苦味物質および有効な使用量は、米国特許出願公開第２００３／００６４０９９号明細書に見出され、その対応する開示は、本明細書の一部をなすものとする。好適な苦味物質は、好ましくは芳香油、好ましくはハッカ油、ユーカリ油、苦扁桃油、メントール、果実芳香物質、好ましくは、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツまたはそれらの混合物からの芳香物質、および／または安息香酸デナトニウムである。安息香酸デナトニウムが特に好ましい。

本発明によって得られる固体製剤は、ヒトおよび動物への、経口、膣または直腸投与、好ましくは経口投与に好適である。製剤は、フィルム形態でないのが好ましい。本発明の経口投与可能な製剤は、多粒子形態であってよく、好ましくはマイクロタブレット、マイクロカプセル、マイクロペレット、グラニュール、扁平球体、ビーズまたはペレットの形態であり、任意にカプセルに充填するかまたは錠剤にプレスしてよい。多粒子形態は、好ましくは、最少寸法０．５ｍｍ、特に好ましくは１〜３．５ｍｍの範囲である。所望の製剤に依存して、一般的な補助物質（Ｂ）も、製剤の配合に任意に使用し得る。

他の好ましい実施形態において、本発明の製剤は、錠剤、カプセル剤の形態であるか、または、好ましくは、少なくとも１つの付加的乱用防止成分（ａ）〜（ｆ）も存在する場合に、経口浸透圧治療系（ｏｒａｌ ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）（ＯＲＯＳ）の形態である。

成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）が、本発明によって得られる製剤に存在する場合、正しく投与された場合に、患者または活性成分の有効性を害する作用を製剤が実質的に示さないような方法で、それらの成分が配合されるか、またはそのような低用量で存在することを確実するよう注意すべきである。

本発明によって製造される製剤が、成分（ｄ）および／または（ｆ）を含有する場合、投与量は、正しく経口投与された場合に負の作用を生じないように選択すべきである。しかし、特に子供によって、または乱用された場合に、製剤の意図する投与量を不注意に超えてしまった場合、吐き気または嘔吐傾向または不快な味が生じる。正しい経口投与の際に、患者によって耐え得る成分（ｄ）および／または（ｆ）の特定量は、簡単な予備試験を行って当業者によって決定し得る。

しかし、本発明によって製造した製剤を微粉化することが実質的に不可能であるにもかかわらず、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）を含有する製剤に保護を与える場合、これらの成分は、乱用的に投与された場合に、乱用者に強い負の作用を生じるのに充分に高い投与量で使用するのが好ましい。これは、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）からの、少なくとも活性成分の空間的分離によって行うのが好ましく、その場合、活性成分は、少なくとも１つのサブユニット（Ｘ）に存在し、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）は、少なくとも１つのサブユニット（Ｙ）に存在し、製剤が正しく投与された場合は、成分（ｃ）、（ｄ）および（ｆ）は、摂取時および／または体内において、それらの作用を示さず、配合物の残りの成分、特に成分（Ｃ）も同様である。

本発明の製剤が、成分（ｃ）および（ｄ）または（ｆ）の少なくとも２つの成分を含む場合、これらは、それぞれ、同じかまたは異なるサブユニット（Ｙ）に存在し得る。全ての成分（ｃ）および（ｄ）および（ｆ）は、存在する場合に、１つの同じサブユニット（Ｙ）に存在するのが好ましい。

本発明の目的のために、サブユニットは固体配合物であり、該配合物は、各場合に、当業者に既知の一般的な補助物質の他に、活性成分、好ましくは少なくとも１つのポリマー（Ｃ）および任意存在成分（Ｄ）および任意に少なくとも１つの任意存在成分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｅ）を含有するか、または、好ましくは、各場合に、少なくとも１つのポリマー（Ｃ）および任意に（Ｄ）および拮抗薬および／または催吐剤および／または成分（ｅ）および／または成分（ｆ）および任意に少なくとも１つの任意存在成分（ａ）および／または（ｂ）を含有する。ここで、機械的技術が所望され必要とされる場合、各サブユニットが前記の本発明の方法に従って配合されるよう注意すべきである。

本発明によって製造した製剤のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）における成分（ｃ）または（ｄ）または（ｆ）からの活性成分の分離配合の１つの重要な利点は、正しく投与された場合に、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）が、摂取時および／または体内でほとんど放出されないか、または患者または治療結果を害する作用を示さないような少量で放出されるか、または患者の体を通過する際に、有効性を示すのに充分に吸収されない部位で遊離されるにすぎないことである。製剤を正しく投与した場合、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）のいずれも、患者の体内にほとんど放出されないか、またはそれらが患者に気づかれないのが好ましい。

当業者は、前記条件が、使用される特定成分（ｃ）、（ｄ）および／または（ｆ）、およびサブユニットまたは製剤の配合に関係して変化し得ることを理解する。特定製剤の最適配合は、簡単な予備試験によって決定し得る。極めて重要なことは、乱用防止に必要であれば、各サブユニットが、ポリマー（Ｃ）を含有し、前記のように配合され、本発明によって製造されることである。

予想に反して、乱用者が、活性成分の乱用を目的として、サブユニット（Ｙ）中の成分（ｃ）および／または（ｅ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）を含むそのような本発明の製剤を粉砕することに成功し、かつ、適切な抽出剤を使用して抽出した粉末を得た場合、活性成分だけでなく、特定成分（ｃ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）および／または（ｄ）も、活性成分から容易に分離できない形態で得られ、それによって、特に経口および／または非経口投与によって、不正変更された製剤を投与した場合に、該製剤は、その作用を、摂取時および／または体内において、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）に対応する付加的負の作用と組み合わせて乱用者において発揮するか、または活性成分を抽出しようとする際に、着色が抑止として作用し、それによって製剤の乱用を防止する。

活性成分が、好ましくは異なるサブユニットにおける配合によって、成分（ｃ）、（ｄ）および／または（ｅ）から空間的に分離した本発明の製剤は、種々の方法で配合でき、成分（ｃ）および／または（ｄ）の放出に関する前記条件が満たされることを条件として、対応するサブユニットは、それぞれ、本発明の製剤中に、任意の所望の空間的相互配置で存在し得る。

当業者は、任意に存在する成分（ａ）および／または（ｂ）を、特定サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）ならびにサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）に対応する独立サブユニット形態の両方において、本発明によって製造した製剤に配合するのが好ましい場合があることを理解し、但し、正しい投与の場合に、乱用防止および活性成分放出が配合物の性質によって損なわれず、ポリマー（Ｃ）を配合物に含まれるのが好ましく、配合を本発明の方法に従って行うのが好ましい。

本発明によって製造した製剤の好ましい実施形態において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）が多粒子形態で存在し、その場合、グラニュール、扁平球体、ビーズまたはペレットが好ましく、同じ形態、即ち形状を、サブユニット（Ｘ）およびサブユニット（Ｙ）の両方に選択し、それによって、機械的選択によってサブユニット（Ｘ）と（Ｙ）を分離することができなくなる。多粒子形態は、０．５〜３．５ｍｍ、好ましくは０．５〜２ｍｍの大きさであるのが好ましい。

多粒子形態のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、カプセルに充填するか、または錠剤にプレス成形するのが好ましい場合があり、各場合の最終配合は、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）が、得られる製剤に保持されるように行われる。

同じ形の多粒子サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、乱用者が簡単な選別によって相互に分離できなくするために、相互に視覚的識別可能にすべきでない。これは、例えば、同じコーティングの適用によって行うことができ、該コーティングは、識別機能に加えて、他の機能、例えば、１つ以上の活性成分の遅延放出の機能、または特定サブユニットへの胃液に対する仕上げ耐性付与の機能を組み込んでもよい。

多粒子サブユニットは、薬学的に安全な懸濁媒質中のスラリーまたは懸濁剤として、経口製剤に配合してもよい。

本発明の他の好ましい実施形態において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）を、各場合において、互いに層状に配置する。

層状サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、この目的のために、本発明によって製造された製剤中に、互いに垂直にまたは水平に配置するのが好ましく、各場合に、１つ以上の層状サブユニット（Ｘ）および１つ以上の層状サブユニット（Ｙ）が製剤に存在してよく、それによって、好ましい層配列（Ｘ）−（Ｙ）または（Ｘ）−（Ｙ）−（Ｘ）に加えて、成分（ａ）および／または（ｂ）を含有する層と任意に組み合わせたあらゆる所望の他の層配列が考えられる。

本発明によって製造される他の好ましい製剤は、サブユニット（Ｙ）が、サブユニット（Ｘ）に完全に囲まれたコアを形成し、それらの層の間に分離層（Ｚ）が存在してよい製剤である。そのような構造は、好ましくは、前記多粒子形態にも好適であり、その場合、両サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）、ならびに本発明の硬度条件を満たすのが好ましい任意に存在する分離層（Ｚ）を、本発明の方法によって１つの同じ多粒子形態に配合する。

本発明によって製造される製剤の他の好ましい実施形態において、サブユニット（Ｘ）がコアを形成し、該コアはサブユニット（Ｙ）に囲まれ、該サブユニット（Ｙ）は、そのコアから製剤の表面に通じる少なくとも１つの溝を含む。

本発明によって製造される製剤は、サブユニット（Ｘ）の１つの層とサブユニット（Ｙ）の１つの層の間に、各場合に１つ以上、好ましくは１つの、任意膨潤性の分離層（Ｚ）を含み、該分離層は、サブユニット（Ｘ）を（Ｙ）から空間的に分離する働きをする。

本発明によって製造した製剤が、層状サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）ならびに任意に存在する分離層（Ｚ）を、少なくとも部分的に垂直または水平の配置で含む場合、該製剤は、本発明の方法によって製造されたタブレット、同時押出物または積層物の形態をとるのが好ましい。

１つの特に好ましい実施形態において、サブユニット（Ｙ）の自由表面全体、および任意に、サブユニット（Ｘ）の自由表面の少なくとも一部、および任意に、任意存在分離層（Ｚ）の自由表面の少なくとも一部を、少なくとも１つのバリヤー層（Ｚ’）で被覆してよく、該バリヤー層は、成分（ｃ）および／または（ｅ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）の放出を防止する。バリヤー層（Ｚ’）は、本発明の硬度条件も満たすことが好ましい。

本発明によって製造される製剤の他の特に好ましい実施形態は、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）の層、ならびにそれらの間に配置された少なくとも１つのプッシュ層（ｐ）、および任意に分離層（Ｚ）の、垂直または水平配置を含み、該製剤において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）、プッシュ層および任意に存在する分離層（Ｚ）からなる層構造物の自由表面全体に、半透性コーティング（Ｅ）を与え、該コーティングは、放出媒質（ｒｅｌｅａｓｅ ｍｅｄｉｕｍ）、即ち、一般に生理的液体に透過性であるが、活性成分ならびに成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）に実質的に不透過性であり、このコーティング（Ｅ）は、サブユニット（Ｘ）の領域における活性成分の放出のための少なくとも１つの開口を含む。

対応する製剤は、例えば経口浸透圧治療系（ＯＲＯＳ）の名称で、当業者に既知であり、その好適な材料および製造法は、特に米国特許第４６１２００８号明細書、米国特許第４７６５９８９号明細書および米国特許第４７８３３３７号明細書から既知である。対応する記載は、本明細書の一部をなすものとする。

他の好ましい実施形態において、本発明によって製造される製剤のサブユニット（Ｘ）は、タブレットの形態であり、その端面、および任意にその２つの主要面の１つは、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）を含有するバリヤー層（Ｚ’）で被覆されている。

当業者は、本発明による各製剤の製造に使用されるサブユニット（Ｘ）または（Ｙ）、および任意に存在する分離層（Ｚ）および／またはバリヤー層（Ｚ’）の補助物質が、製剤におけるそれらの配置、投与法、および任意に存在する成分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｅ）ならびに成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）の特定の活性成分に関連して変化することを理解する。必要な特性を有する物質は、各場合に、それ自体で当業者に既知である。

本発明によって製造した製剤のサブユニット（Ｙ）からの、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）の放出を、被覆物、好ましくはバリヤー層の補助によって防止する場合、サブユニットは当業者に既知の一般的な物質からなってよく、但し、少なくとも１つのポリマー（Ｃ）および任意に（Ｄ）を含有し、かつ好ましくは本発明によって製造されているものとする。

対応するバリヤー層（Ｚ’）が、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｆ）の放出を防止するものでない場合、サブユニットの物質は、サブユニット（Ｙ）からの特定成分（ｃ）および／または（ｄ）の放出を実質的に防止するように選択すべきである。バリヤー層の製造に好適な下記の物質を、この目的に使用するのが好ましい。

好ましい物質は、下記を含む群から選択される物質である。アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、モル比２０：８０であるのが好ましいポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンおよびセバシン酸のコポリマー（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０（登録商標）の商品名で市販されている）、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、（メタ）アクリル酸およびそのエステルに基づくポリマー、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ハロゲン化ポリビニル、ポリグリコリド、ポリシロキサンおよびポリウレタンおよびそれらのコポリマー。

特に好適な物質は、下記を含む群から選択し得る。メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中または高分子量の）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、ナトリウムセルローススルフェート、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、ポリオクタデシルアクリレート、ポリエチレン、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルイソブチルエーテル、ポリビニルアセテートおよびポリビニルクロリド。

特に好適なコポリマーは、下記を含む群から選択し得る。ブチルメタクリレートとイソブチルメタクリレートとのコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸との高分子量コポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸モノエチルエステルとのコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー、およびビニルアルコールとビニルアセテートとのコポリマー。

バリヤー層の配合に特に好適な他の物質は、下記の物質である。デンプン充填ポリカプロラクトン（国際公開第９８／２００７３号パンフレット）、脂肪族ポリエステルアミド（独国特許出願公開第１９７５３５３４号明細書、独国特許出願公開第１９８００６９８号明細書、欧州特許出願公開第０８２０６９８号明細書）、脂肪族および芳香族ポリエステルウレタン（独国特許出願公開第１９８２２９７９号明細書）、ポリヒドロキシアルカノエート、特に、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、カゼイン（独国特許出願公開第４３０９５２８号明細書）、ポリラクチドおよびコポリラクチド（欧州特許出願公開第０９８０８９４号明細書）。対応する記載は、号明細書

前記の物質は、当業者に既知の付加的な一般的補助物質と任意にブレンドしてよく、該補助物質は下記を含む群から選択するのが好ましい。グリセリルモノステアレート、半合成トリグリセリド誘導体、半合成グリセリド、水素化ヒマシ油、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、タルカム、安息香酸ナトリウム、硼酸およびコロイドシリカ、脂肪酸、置換トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシアルキレングリコールおよびそれらの誘導体。

本発明によって製造される製剤が、分離層（Ｚ’）を含む場合、該層は、非被覆サブユニット（Ｙ）と同様に、バリヤー層に関して記載した物質からなるのが好ましい。当業者は、特定のサブユニットからの成分（ｃ）および／または（ｄ）の活性成分の放出を、分離層の厚さによって調節し得ることを理解する。

本発明によって製造された製剤は、活性成分の制御放出を示す。それは、例えばヒト患者における痛みを抑制する場合のような、反復される毎日の投与に好適である。

本発明によって製造される製剤は、１つ以上の活性成分を、少なくとも部分的に付加的遅延放出形態で含んで成ってよく、その場合、遅延放出は、当業者に既知の一般的な物質および方法によって、例えば、遅延放出マトリックスへの活性成分の埋封によるか、または１つ以上の遅延放出コーティングの適用によって達成できる。しかし、活性成分の放出は、各場合に、前記条件を満たすように、例えば、製剤の正しい投与の際に、任意に存在する成分（ｃ）および／または（ｄ）が不利な作用を示す前に、活性成分が実質的に完全に放出されるように制御すべきである。

制御放出をもたらす物質の添加は、必要とされる硬度も損なうべきでない。

本発明によって製造される製剤からの制御放出は、活性成分をマトリックスに埋封することによって行うのが好ましい。マトリックス材料として作用する補助物質が、活性成分の放出を制御する。マトリックス材料は、例えば、活性成分の放出が主に拡散によって行われる親水性ゲル形成材料であるか、または活性成分の放出が主にマトリックスの細孔からの拡散よって行われる疎水性材料である。

当業者に既知の生理学的に許容される疎水性材料を、マトリックス材料として使用し得る。ポリマー、特に好ましくは、セルロースエーテル、セルロースエステルおよび／またはアクリル樹脂を、親水性マトリックス材料として使用するのが好ましい。極めて好ましくは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸および／またはその誘導体、例えば、その塩、アミドまたはエステルを、マトリックス材料として使用する。

疎水性材料、例えば、疎水性ポリマー、蝋、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪アルコールまたは対応するエステルもしくはエーテルまたはそれらの混合物から調製されるマトリックス材料も好ましい。特に好ましくは、Ｃ１２〜Ｃ３０脂肪酸および／またはＣ１２〜Ｃ３０脂肪アルコールおよび／または蝋のモノ−またはジグリセリド、またはそれらの混合物を、疎水性材料として使用する。

前記の親水性および疎水性材料の混合物を、マトリックス材料として使用することもできる。

本発明によって得られる少なくとも５００Ｎの破壊強度を達成するのに役立つ成分（Ｃ）および任意に存在する成分（Ｄ）も、それら自体、付加的マトリックス材料として作用し得る。

本発明によって製造される製剤が経口投与用である場合、胃液に耐性であり、かつ放出環境のｐＨ値の関数として溶解するコーティングを含むことも好ましい。

コーティングにより、本発明によって製造した製剤が、溶解せずに胃を通り、活性成分が腸内だけで放出することを確実にすることができる。胃液に耐性のコーティングは、好ましくは、ｐＨ値５〜７．５で溶解する。

活性成分の制御放出および胃液耐性コーティングの適用のための、対応する材料および方法は、例えば下記文献から、当業者に既知である。「Ｃｏａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ−Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」，ｂｙ Ｋｕｒｔ Ｈ．Ｂａｕｅｒ，Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈｅｒｍａｎｎ Ｐ．Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，Ｒｏｔｈｇａｎｇ，Ｇｅｒｈａｒｔ，１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９８，Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。対応する文献の記載は、本明細書の一部をなすものとする。

（破壊強度を測定する方法）
Ａ） 成分（Ｃ）または（Ｄ）としてポリマーを使用し得るかを調査するために、１５０Ｎの力を使用して、少なくともポリマーの軟化点に対応する温度で、ポリマーをプレスして、直径１０ｍｍ、高さ５ｍｍのタブレットを形成し、ポリマーのＤＳＣダイヤグラムによって測定する。このように製造したタブレットを使用して、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ １９９７，ｐ．１４３，１４４，ｍｅｔｈｏｄ ｎｏ．２．９．８に記載されているタブレット破壊強度測定法に従って、下記の装置を使用して破壊強度を測定する。測定に使用される装置は、Ｚｗｉｃｋ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ，Ｕｌｍ，Ｇｅｒｍａｎｙからの、名称「ＴＭＴＣ−ＦＲ２．５ ＴＨ．Ｄ０９」、Ｆｍａｘ ＝ ２．５ｋＮ、最大牽引（ｍａｘｉｍｕｍ ｄｒａｗ）１１５０ｍｍのシングルコラムベンチモデルマティリアルテスターであり、該装置は、１コラムおよび１スピンドル、クリアランスビハインド（ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｂｅｈｉｎｄ）１００ｍｍ、および調節可能試験速度０．１〜８００ｍｍ／分で、ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウエアと共に設定すべきである。測定は下記を使用して行う。ねじ込みインサート付き圧力ピストンおよびシリンダー（口径１０ｍｍ）、力変換機、Ｆｍａｘ．１ｋＮ、直径＝８ｍｍ、ＩＳＯ ７５００−１により１０Ｎからクラス０．５、２Ｎからクラス１、ＤＩＮ ５５３５０−１８により製造会社試験証明Ｍ（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（全ての装置は、Ｚｗｉｃｋ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ，Ｕｌｍ，Ｇｅｒｍａｎｙより）、テスターの注文番号ＢＴＣ−ＦＲ ２．５ＴＨ．Ｄ０９、力変換機の注文番号ＢＴＣ−ＬＣ ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号ＢＯ ７００００ Ｓ０６。

図３は、タブレットの破壊強度の測定、特に、測定前および測定中に、この目的に使用されるタブレット（４）調整装置（６）を示す。この目的のために、２つの２部クランプ装置の補助により、タブレット（４）を、力作用装置（図示せず）の上圧力板（１）と下圧力板（３）の間に保持し、該クランプ装置は、測定されるタブレットを収容しセンタリングするのに必要な間隔（５）が一旦設定されると、それぞれ上圧力板および下圧力板によって堅く締め付けられる（図示せず）。間隔（５）は、２部クランプ装置を、それらが取り付けられている圧力板上で水平に外向きまたは内向きにそれぞれ動かすことによって、設定し得る。

特定の負荷において破壊に耐性であると考えられるタブレットは、破壊しなかったタブレットだけでなく、力の作用下に塑性変形を受けたタブレットも包含する。

本発明によって得られる製剤の破壊強度は、前記の測定法によって測定され、錠剤以外の製剤も試験される。

本発明を実施例に関して下記に説明する。これらの説明は、例示するものにすぎず、本発明の一般概念を限定するものではない。

一連の実施例において、塩酸トラマドールを活性成分として使用した。トラマドールは一般に乱用の可能性を有する活性成分ではないが、ドイツ麻薬法によって規制されておらず、従って実験研究を平易にするので、塩酸トラマドールを使用した。さらに、トラマドールは、優れた水溶性を有するオピオイド種でもある。

（実施例１）

塩酸トラマドールおよびポリエチレンオキシド粉末およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを、自由落下ミキサーで混合した。次に、ステアリン酸マグネシウム粉末を混合した。粉末混合物をＫｏｒｓｃｈ ＥＫ０偏心式プレスでタブレットにプレスした。タブレット成形器は、直径１０ｍｍおよび曲率半径８ｍｍを有する。これらのタブレットを、実験用ヒートシーラー（Ｋｏｐｐ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓｅａｌｅｒ ＳＰＧＥ ２０，ＫｏｐｐからのＨｏｔ ＆ Ｃｏｌｄ ｔａｃｋ ｈｅａｔ−ｓｅａｌｅｄ ｓｅａｍ ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｔｅｓｔｅｒ）でさらに処理した。ヒートシールバーを、直径１０ｍｍおよび半径８ｍｍの窪みをそれぞれにつけた２つの金属レールと取り替えた。窪みの表面はテフロン（登録商標）でコーティングされている。一旦、バーをヒートシーラーに取り付けたら、２つの相補形窪みがレンズ形を形成し、その中にタブレットがそれぞれ配置されている。ヒートシールバーを前もって１３０℃に加熱し、タブレットを導入し、次に、７５０Ｎの力を２．５分間作用した。

タブレットの破壊強度を前記の方法で測定する。５００Ｎの力を作用した場合、破壊は起こらなかった。タブレットは、ハンマーを使用して粉砕できず、乳棒および乳鉢でも粉砕できなかった。

タブレットからの活性成分トラマドールのインビトロ放出を、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．に従って、シンカー付き櫂形攪拌機で測定した。放出媒質の温度は３７℃であり、攪拌機の回転速度は７５分^-1であった。使用した放出媒質は、ｐＨ６．８の腸液であった。ある時間において溶解媒質に放出された活性成分の量を、それぞれ、分光測光法によって測定した。

（実施例２）

実施例１に記載したように、直径１０ｍｍおよび曲率半径８ｍｍのタブレットを作製した。

シールバーを１００℃に加熱した以外は実施例１と同様に、タブレットをさらに処理した。

タブレットの破壊強度を、前記の方法で測定する。５００Ｎの力を作用した場合、破壊は起こらなかった。タブレットは、ハンマーを使用して粉砕できず、乳棒および乳鉢でも粉砕できなかった。

調製物からの活性成分のインビトロ放出を、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．に従って、シンカー付き櫂形攪拌機で測定した。放出媒質の温度は３７℃であり、攪拌機の回転速度は７５分^-1であった。使用した放出媒質は、ｐＨ６．８の腸液であった。ある時間において溶解媒質に放出された活性成分の量を、それぞれ、分光測光法によって測定した。

（実施例３）

実施例１に記載したように、タブレットを作製した。タブレットを実施例１で説明したようにさらに処理した。

タブレットの破壊強度を、前記の方法で測定した。５００Ｎの力を作用した場合、破壊は起こらなかった。タブレットは、ハンマーを使用して粉砕できず、乳棒および乳鉢でも粉砕できなかった。

調製物からの活性成分のインビトロ放出を、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．に従って、シンカー付き櫂形攪拌機で測定した。放出媒質の温度は３７℃であり、攪拌機の回転速度は７５分^-1であった。使用した放出媒質は、ｐＨ６．８の腸液であった。ある時間において溶解媒質に放出された活性成分の量を、それぞれ、分光測光法によって測定した。

（実施例４）

実施例１に記載したように、タブレットを作製した。

次に、タブレットを７００ワットで１０分間、電子オーブンで加熱した。さらなる処理を、実施例１に記載したように行ったが、但し、それぞれ５つの窪みを含む２つのバーを使用し、１００℃に加熱したシールバーを使用し、各場合に、５つの加熱タブレットを１０００Ｎの力に３０秒間暴露した。

タブレットの破壊強度を、前記の方法で測定する。５００Ｎの力を作用した場合、破壊は起こらなかった。タブレットは、ハンマーを使用して粉砕できず、乳棒および乳鉢でも粉砕できなかった。

（実施例５）

実施例１に記載したように、タブレットを作製した。

次に、タブレットを、Ｎ₂雰囲気下に、循環空気室において、１１０℃で４５分間加熱した。シールバーを１３０℃に加熱した以外は、実施例４に記載したように、タブレットをさらに処理した。

タブレットの破壊強度を、前記の方法で測定する。５００Ｎの力を作用した場合、破壊は起こらなかった。タブレットは、ハンマーを使用して粉砕できず、乳棒および乳鉢でも粉砕できなかった。

（実施例６）

実施例１に記載したように、タブレットを作製した。

さらなる処理を実施例１に記載したように行い、但し、シールバーを１３０℃に加熱し、タブレットを、１０Ｎの力に暴露しながら下方バーで２分間予熱した。次に、タブレットを１３０℃で２０秒間にわたって１０００Ｎの力で後圧縮した。

タブレットの破壊強度を、前記の方法で測定する。５００Ｎの力を作用した場合、破壊は起こらなかった。タブレットは、ハンマーを使用して粉砕できず、乳棒および乳鉢でも粉砕できなかった。

（実施例７）

前記の量のブチルヒドロキシトルエンを、エタノール（９６％）０．６ｇに溶解した。この溶液を、ポリエチレングリコール６０００と混合し、次に、４０℃で１２時間乾燥させた。ステアリン酸マグネシウムを除く他の全ての成分を添加し、自由落下ミキサーで１５分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムを混合した。混合物を０．８ｍｍ篩で篩い分けした。

Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０偏心式プレスを使用して、篩い分けした混合物からタブレット（直径：１０ｍｍ、曲率半径：８ｍｍ）を作製した。次に、これらを乾燥室においてＮ₂雰囲気下に１５分間にわたって８０℃に加熱した。

熱いタブレットを、偏心プレス（Ｋｉｌｉａｎ／ＩＭＡ、ＳＰ ３００型）を使用して８０ｋＮの力で再びプレスした。使用した器具は、直径１１ｍｍおよび曲率半径８ｍｍのタブレット成形パンチであった。

タブレットの破壊強度を、前記の方法で測定した。５００Ｎの力を作用した場合、破壊は起こらなかった。タブレットは、ハンマーを使用して粉砕できず、乳棒および乳鉢でも粉砕できなかった。

調製物からの活性成分のインビトロ放出を、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．に従って、シンカー付き櫂形攪拌機で測定した。放出媒質の温度は３７℃であり、攪拌機の回転速度は７５分^-1であった。使用した放出媒質は、ｐＨ６．８の腸液であった。ある時間において溶解媒質に放出された活性成分の量を、それぞれ、分光測光法によって測定した。

Claims (10)

1. （ａ）乱用の可能性がある少なくとも１つの活性成分と、少なくとも１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）とを含む配合混合物を、圧力を加えることにより複数の成形品に成形するステップであって、前記少なくとも１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）が、少なくとも５０万の分子量を有するポリアルキレンオキシドであり、このポリアルキレンオキシドが前記配合混合物の総重量に対して少なくとも３０ｗｔ％含有するステップと、
   （ｃ）少なくとも前記ポリマー（Ｃ）の軟化点までに加熱した後又はその加熱中に、前記成形品が少なくとも５００Ｎの破壊強度を有するまで前記成形品に圧力を加えるステップであって、前記破壊強度が欧州薬局方１９９７年版第１４３〜１４４頁、方法２．９．８（European Pharmacopoeia 1997, p.143, 144, method no.2.9.8）に記載されているタブレット破壊強度測定法に従って測定するものであるステップと
   を特徴とする、乱用の可能性を少なくとも減少した固体状の医薬製剤を製造する方法。
2. 前記ステップ（ａ）と前記ステップ（ｃ）を連続的または不連続的に行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記配合混合物が、前記成分（Ｃ）を少なくとも５０ｗｔ％含有することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
4. 前記配合混合物が、前記成分（Ｃ）を少なくとも６０ｗｔ％含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記配合混合物の成形ステップ（ａ）を、少なくとも０．５ｋＮの圧力により行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記ステップ（ｃ）において、少なくとも０．１ｋＮの圧力を加える前に又はその間に、前記成形品を少なくとも６０℃に加熱することを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記ステップ（ａ）又は（ｃ）において、プレス、成形ローラー、またはローラーを備えた成形ベルトを使用して前記圧力を加えることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記ステップ（ａ）での成形により、タブレットを製造することを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記ステップ（ａ）での成形により、最小寸法が０．５ｍｍの多粒子状の製剤を製造することを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記活性成分としてオピオイド活性を有する成分を使用することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。

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