JP4480117B2

JP4480117B2 - ビトロネクチンレセプターアンタゴニストであるベンズイミダゾール化合物

Info

Publication number: JP4480117B2
Application number: JP2000585220A
Authority: JP
Inventors: バーナードアール．ニュースタッド，; エリザベスエム．スミス，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1998-11-30
Filing date: 1999-11-29
Publication date: 2010-06-16
Anticipated expiration: 2019-11-29
Also published as: PE20001427A1; JP2002531441A; EP1135374B1; ES2273517T3; CN1161340C; CN1333755A; EP1135374A1; ATE338751T1; CO5140112A1; EP1135374B9; AR021427A1; AU1908400A; CA2353063A1; WO2000032578A1; WO2000032578A8; CA2353063C; DE69933135T2; DE69933135D1

Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ビトロネクチンレセプターアンタゴニストであり、そして癌、網膜症、心臓血管障害（アテローム性動脈硬化症および再狭窄など）、ならびに骨吸収が要因である疾患（骨粗しょう症など）を処置するために有用である、化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
インテグリンは、細胞接着レセプターのスーパーファミリーであり、様々な細胞上に発現する膜貫通糖タンパク質である。これらの細胞表面接着レセプターには、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ（「フィブリノゲンレセプター」としても公知である）、およびα_vβ₃（「ビトロネクチンレセプター」としても公知である）が挙げられる。フィブリノゲンレセプターｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａは、血小板表面で発現され、そしてこれは、出血創傷の部位において、血小板凝集および止血血餅の形成を媒介する。Ｐｈｉｌｉｐｓら、Ｂｌｏｏｄ、１９８８、７１、８３１。ビトロネクチンレセプターα_vβ₃は、多数の細胞（内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞および腫瘍細胞を含む）上で発現され、従って、様々な機能を有する。破骨細胞の膜上で発現するα_vβ₃レセプターは、骨吸収プロセスを媒介し、そして骨粗しょう症の発達に寄与する。Ｒｏｓｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、２６２、７７０３。ヒト大動脈平滑筋細胞上で発現するα_vβ₃レセプターは、これらの細胞の新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ）への移動を刺激し、これは、血管形成後のアテローム性動脈硬化症および再狭窄の形成を導く。Ｂｒｏｗｎら、ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓ．、１９９４、２８、１８１５。さらに、最近の研究は、α_vβ₃アンタゴニストが、脈管形成の血管のアポトーシスの誘導によって、腫瘍の後退を促進し得ることを示した。Ｂｒｏｏｋｓら、Ｃｅｌｌ、１９９４、７９、１１５７。従って、ビトロネクチンレセプターをブロックする薬剤は、このレセプターにより媒介される疾患（骨粗しょう症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌など）の処置に有用である。
【０００３】
ビトロネクチンレセプターは、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（またはＲＧＤ）モチーフを含む骨マトリックスタンパク質（例えば、オステオポンチン、骨分泌タンパク質（ｂｏｎｅｓｉａｌｏｐｒｏｔｅｉｎ）およびトロンボスポンジン）に結合することが公知である。従って、Ｈｏｒｔｏｎら、Ｅｘｐ．ＣｅｌｌＲｅｓ．１９９１、１９５、３６８は、ＲＧＤ含有ペプチドおよび抗ビトロネクチンレセプター抗体（２３Ｃ６）が、破骨細胞による象牙質吸収および細胞拡散を阻害することを開示する。さらに、Ｓａｔｏら、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１９９０、１１１、１７１３は、エチスタチン（ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ）（ＲＧＤ配列を含む蛇毒ペプチド）が、組織培養における骨吸収の強力なインヒビターであり、破骨細胞の骨への付着を阻害することを開示する。Ｆｉｓｈｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１９９３、１３２、１４１１は、エチスタチンが、ラットにおいてインビボで骨吸収を阻害することをさらに示した。Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎ．Ｒｅｓ．、６、Ｓｕｐ．１、Ｓ１４６、２５２は、
【０００４】
【化１７】

が、破骨細胞の骨への付着を阻害することを示した。ＥＰ０５２８５８７およびＥＰ０５２８５８６は、破骨細胞媒介骨吸収を阻害する、置換フェニル誘導体を報告する。
【０００５】
Ａｌｉｇら、ＥＰ０３８１０３３、Ｈａｒｔｍａｎら、ＥＰ０５４０３３４、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎら、ＷＯ９３／０８１７４、Ｂｏｎｄｉｎｅｌｌら、ＷＯ９３／０００９５，Ｂｌａｃｋｂｕｒｎら、ＷＯ９５／０４０５７，Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎら、ＥＰ０４７８３２８、Ｓｕｇｉｈａｒａら、ＥＰ０５２９８５８、Ｐｏｒｔｅｒら、ＥＰ０５４２３６３、およびＦｉｓｈｅｒら、ＥＰ０６３５４９２は、フィブリノゲンレセプターを阻害するために有用である、特定の化合物を開示する。ＷＯ９６／００７３０は、ビトロネクチンレセプターアンタゴニストである、特定の化合物を開示する。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明者らは、ビトロネクチンレセプターでのアンタゴニストである新規化合物を発明し、すなわち、これらは、ビトロネクチンレセプターに対して高い親和性を有し、従って、ビトロネクチンレセプターにより媒介される障害または疾患（例えば、癌、網膜症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄（ｖａｓｃｕｌａｒｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）および骨粗しょう症）を処置するためにこれらを有用にする。本発明者らの発明の化合物、あるいはその生体不安定な（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル、またはその薬学的に受容可能な塩は、以下の式を有する：
【０００７】
【化１８】

ここで、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、各々独立して、０または１から選択され；
ａ、ｂ、ｃ、およびｄが、各々独立して、炭素または窒素原子を示し、但し、ａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの２つ以下が窒素原子であり；
ＹおよびＹ¹は、各々独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ₃、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１〜４個の任意の置換基を示し；
Ｒ¹は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨＲ^A、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^A、ＮＨＳＯ₂Ｒ^A、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^Aまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^Aであり、Ｒ¹は、ハロ、アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＲ^B、−ＳＲ^B、−ＣＯ₂Ｒ^B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^B、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^B、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Bおよび−ＳＯ₂Ｒ^Bから選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換され、そして、Ｒ^AおよびＲ^Bは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、但し、Ｒ¹がアルキルである場合、Ｒ¹はハロで置換されず、但し、Ｒ¹が−ＮＨＳＯ₂Ｒ^Aまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^Aである場合、Ｒ^AはＨではなく、そして但し、−ＳＯ₂Ｒ^Bまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Bについて、Ｒ^BはＨではなく；
Ｒ²は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ²は、ハロ、アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＲ^C、−ＳＲ^C、−ＣＯ₂Ｒ^C、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^C、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^C、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Cおよび−ＳＯ₂Ｒ^Cから選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換され、ここで、Ｒ^Cは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、但し、Ｒ²がアルキルである場合、Ｒ²はハロで置換されず、そして但し、−ＳＯ₂Ｒ^Cまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Cについて、Ｒ^CはＨではなく；
Ｒ³は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^D、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^D、−ＳＯ₂Ｒ^E、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^FＲ^G、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^FＳＯ₂Ｒ^E、または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^FＲ^Gであり、ここで、Ｒ^D、Ｒ^E、Ｒ^FおよびＲ^Gが、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、あるいはＲ^FおよびＲ^Gが、一緒になって、０〜１個の酸素原子または硫黄原子、および１〜２個の窒素原子を含む、５〜７員環を完成し、Ｒ³は、ハロ、アルキル、アリール、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＲ^H、−ＳＲ^H、−ＣＯ₂Ｒ^H、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^H、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^H、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^H、−ＳＯ₂Ｒ^Hおよび−ＮＲ^HＲ^Hから選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換され、ここで、Ｒ^Hが、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、但し、Ｒ³がアルキルである場合、Ｒ³はハロによって置換されず、但し、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ^E、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^FＳＯ₂Ｒ^E、または−ＣＯ（Ｏ）Ｒ^Dである場合、Ｒ^DおよびＲ^EはＨではなく、そして但し、−ＳＯ₂Ｒ^Hまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Hについて、Ｒ^HはＨではなく；
Ｒ⁴は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ⁴は、ハロ、アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＲ^J、−ＳＲ^J、−ＣＯ₂Ｒ^J、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^J、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^J、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Jおよび−ＳＯ₂Ｒ^Jから選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換され、ここで、Ｒ^Jは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、但し、Ｒ⁴がアルキルである場合、Ｒ⁴はハロによって置換されず、そして但し、−ＳＯ₂Ｒ^Jまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Jについて、Ｒ^JはＨではなく；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立して、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルから選択され；
そしてここで、
【０００８】
【化１９】

が互いに対してメタまたはパラに配置される。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
Ｒ¹は、好ましくは、Ｈ、−ＮＨＲ^A、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^A、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^A、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^A、または−ＮＨＳＯ₂Ｒ^Aである。Ｒ¹は、より好ましくは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^Aである。Ｒ¹は、最も好ましくは、以下：
【００１０】
【化２０】

である。
【００１１】
Ｒ²は、好ましくはＨである。
【００１２】
Ｒ³は、好ましくは、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^D、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^D、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^FＲ^G、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^FＲ^Gから選択される。Ｒ^Dは、好ましくは、フェニル、アルキル、アラルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル、および
【００１３】
【化２１】

から選択され、ここで、Ｒ^Dが、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ₃、フェニルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₂Ｈ₅および−Ｎ（ＣＨ₃）₂から選択される１〜３個の置換基によって必要に応じて置換される。Ｒ^FおよびＲ^Gは、好ましくは、Ｈ、アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびアラルキルから選択され、ここで、Ｒ^FおよびＲ^Gがアルコキシ、ハロまたは−ＣＯ₂Ｒ^Hによって必要に応じて置換される。
【００１４】
Ｒ⁴は、好ましくはＨまたはアルキルであり、最も好ましくはＨである。
【００１５】
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ好ましくは、Ｈである。
【００１６】
好ましくは、ｎ＋ｐの合計は１である。
【００１７】
好ましくは、ｑ＋ｒの合計は１である。
【００１８】
好ましくは、ａ、ｂ、ｃ、およびｄは炭素原子である。
【００１９】
好ましくは、
【００２０】
【化２２】

が互いに対してパラに配置される。
【００２１】
以下の化合物は、その生体不安定なエステル、またはその薬学的に受容可能な塩を含めて、特に好ましい：
【００２２】
【化２３】

上記のうちで、以下が特に好ましい：
【００２３】
【化２４】

好ましくは、本発明の化合物は、α_llbβ₃に対してより、α_vβ₃に対して、１００倍より大きくより特異的な親和性を有する化合物から選択される。
【００２４】
本明細書中で使用する場合には、以下の用語は、他に規定されない限り、以下の意味を有する：
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の炭化水素鎖基を示す。
【００２５】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲを有する基を示し、ここでＲはアルキルである。
【００２６】
「アリール」とは、少なくとも１つの芳香族環を有する炭素環式基を示す。
【００２７】
「アラルキル」とは、式アリール−Ｒ−を有する基を示し、ここでＲはアルキルである。
【００２８】
「アリールシクロアルキル」とは、式アリール−Ｒ−を有する基を示し、ここでＲはシクロアルキルである。
【００２９】
「アリールアルコキシ」とは、式アリール−Ｒ−Ｏ−を有する基を示し、ここでＲはアルキルである。
【００３０】
「カルボキシ」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨを有する基を示す。
【００３１】
「カルボキシアルキル」とは、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨを有する基を示し、ここでＲはアルキルである。
【００３２】
「カルバモイル」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を有する基を示す。
【００３３】
「カルバモイルアルキル」とは、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を有する基を示し、ここでＲはアルキルである。
【００３４】
「Ｃｂｚ」とは、ベンジルオキシカルボニルを示す。
【００３５】
「シクロアルキル」とは、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する、非芳香族の炭素環式環または多炭素環式（ｍｕｌｔｉ−ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）環系を示す。
【００３６】
「シクロアルキルアルキル」とは、式シクロアルキル−Ｒ−を有する基を示し、ここでＲはアルキルである。
【００３７】
「Ｆｍｏｃ」とは、９−フルオレニルメトキシカルボニルを示す。
【００３８】
「ヘテロアリール」とは、芳香族炭素環式基であって、ここで、このような基の１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換される、基を示す。
【００３９】
「ヘテロアラルキル」とは、式ヘテロアリール−Ｒ−を有する基を示し、ここでＲはアルキルである。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」とは、シクロアルキル基であって、ここで、このような基の１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルで置換される、基を示す。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、式ヘテロシクロアルキル−Ｒ−を有する基を示し、ここでＲはアルキルである。
【００４２】
「ハロ」とは、ハロゲン置換基を示す。
【００４３】
用語「生体不安定なエステル」とは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な、生物学的に分解性のエステル誘導体を意味し、すなわち、動物または人間に投与されると、その体内で式（Ｉ）の化合物に変換するプロドラッグである。
【００４４】
用語「ビトロネクチン媒介障害」とは、ビトロネクチンレセプターの生物学的活性によって引き起こされるかまたは悪化される、疾患状態または疾病を意味する。ビトロネクチンレセプターにより媒介される障害には、癌、網膜症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、および骨粗しょう症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「有効量」とは、検出可能な治療効果を示すに十分な、ビトロネクチンレセプターアンタゴニスト化合物の量を示す。治療効果には、例えば、所望でない組織もしくは悪性細胞の増殖の阻害、または骨密度の増加が挙げられ得るが、これらに限定されない。被験体に対する厳密な有効量は、その被験体のサイズおよび健康、処置されるべき状態の性質および重篤度などに依存する。所定の状況に対する有効量は、本明細書中に提供される情報に基づいて、慣用的な実験により、決定され得る。
【００４６】
以下の略号が、本明細書中に記載される溶媒および試薬に対して使用される：エタノール（「ＥｔＯＨ」）；メタノール（「ＭｅＯＨ」）；酢酸（「ＡｃＯＨ」）；酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）；２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＴＵ」）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）；ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＰｙＢｒｏＰ」）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）；トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣｌ」）；およびジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）。さらに、「Ｐｈ」はフェニル基を示し；「ｔＢｕ」は−Ｃ（ＣＨ₃）₃基を示し；「ＯｔＢｕ」は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃基を示し、「ｎ−Ｂｕ」または「Ｂｕ−ｎ」は、ｎ−ブチル基を示し、「Ｅｔ」はエチル基を示し、「Ｍｅ」はメチル基を示し、「Ａｃ」はアセチル基を示し、そして「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルを示す。
【００４７】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し、従って、全ての異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）は、本発明の範囲内である。本発明は、ｄ異性体およびｌ異性体を、両方の純粋な形態でおよび混合物（ラセミ混合物を含む）で含む。異性体は、キラルな出発物質を反応させることによって、または式（Ｉ）の化合物の異性体を分離することによって、従来の技術を使用して調製され得る。
【００４８】
本発明の特定の化合物は、本質的に酸性である（例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を、無機塩基および有機塩基と形成する。この塩は、この化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより、調製され得る。このような塩の非限定的な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩、ならびにアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能なアミンと形成される塩である。
【００４９】
本発明の特定の化合物は、本質的に塩基性であり、そして有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のための適切な酸の非限定的な例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の無機酸およびカルボン酸である。この塩は、この遊離塩基形態を、塩を生成するに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。
【００５０】
本発明の化合物を経口投与のために提供する場合には、式（Ｉ）の化合物を生体不安定なエステルの形態で使用することが所望され得る。任意の特定のエステル形成基の適合性は、従来のインビボ動物またはインビトロ酵素加水分解の研究により、評価され得る。従って、望ましくは、最適な効果のために、このエステルは、吸収が完了した後にのみ加水分解されるべきである。従って、このエステルは、吸収前には消化酵素による早期の加水分解に対して抵抗性であるべきであるが、例えば、腸壁、血漿または肝臓の酵素によっては、産生的に加水分解されるべきである。この様式で、この活性な酸が血流中に放出され、続いてこのプロドラッグが経口的に吸収される。
【００５１】
適切な生体不安定なエステルには、アルキル、アルカノイルオキシアルキル、シクロアルカノイルオキシアルキル、アロイルオキシアルキルおよびアルコキシカルボニルオキシアルキルのエステル（そのシクロアルキルおよびアリール置換誘導体を含む）、アリールエステルならびにシクロアルキルエステルが挙げられ得、ここで、上記アルキル、アルカノイルまたはアルコキシ基は１〜８個の炭素原子を含み得、そして分枝鎖または直鎖であり得、上記シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を含み得、そして上記シクロアルカノイル基は、４〜８個の炭素原子を含み得、ここでこれらの両方は、必要に応じて、ベンゾ縮合し、そして上記アリールおよびアロイル基は、置換されたフェニル、ナフチルまたはインダニル環系を含む。好ましくは、本発明の生体不安定なエステルは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルエステルである。より好ましくは、これらは、メチル、エチルおよびピバロイルオキシメチルのエステルである。
【００５２】
生体不安定なエステルは、式（Ｉ）の酸から、当業者に周知の標準的な反応によって得られ得る。例えば、アリールおよびアルキルのエステルは、様々な様式（例えば、アシルクロリドを形成することによって）での式（Ｉ）のカルボン酸の活性化を介して、続いて所望のフェノールまたはアルコールとの反応によって合成され得る。あるいは、アルキルエステルは、式（Ｉ）の化合物の適切なアルカリ金属カルボン酸塩、またはアルカリ土類金属カルボン酸塩のアルキル化により、得られ得る。
【００５３】
本発明の化合物は、以下の反応スキーム（スキームＩ）に従って調製され得る：
【００５４】
【化２５】

スキーム１において、ｑまたはｒの少なくとも１つが１である化合物の固相調製が示され、化合物２は、−ＯＨまたは−Ｃｌ基を有する切断可能な酸不安定なリンカーＬ（例えば、Ｗａｎｇ、Ｓａｒｉｎおよびクロロトリチル樹脂）を介してポリマー性樹脂３（例えば、架橋ポリスチレンまたはポリエチレングリコール／ポリスチレンコポリマー）に従来の手段によって接続され、樹脂化合物４を形成する。例えば、樹脂への接続は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦまたは塩化メチレン）中でＤＩＰＥＡの存在下、化合物２と樹脂３（Ｃｌ−形態）とを反応させることによって実施され得る。化合物４のＦｍｏｃ基は、従来の手段によって（例えば、０℃〜８０℃でＤＭＦ中ピペリジンで処理することによって）除去され、塩化ベンゾイル５でアシル化されてアミド６を形成する。アシル化は、好ましくは３級アミン（好ましくはＤＩＰＥＡ）の存在下、０℃〜８０℃で有機溶媒中（例えば、塩化メチレンまたはＤＭＦ）中で実施される。アミド６は、置換反応においてベンズイミダゾール−アミン７と反応し、化合物８を生成する。この置換反応は、好ましくは、ＤＭＦ中で反応物を長時間（好ましくは１〜２日間）振盪することによって実行される。Ｒ³基がＨでない化合物について、このような化合物は、化合物８を化合物９を形成するためのＲ³置換基を付加するための従来の反応に供することによって作製され得る。例えば、所望の置換基に依存して、化合物８は、カルボン酸、塩化アシル、無水アシル、イソシアネート、塩化カルバモイル、イソチオシアネート、ハロゲン化アルキル、スルホン化アルキル、またはエポキシドと反応し得るか、あるいは化合物８は、アルデヒドまたはケトンを用いて還元的アルキル化に供され得る。化合物１０は、従来の手段（例えば、１０〜６０分間周囲温度で塩化メチレン中で希ＴＦＡで処理すること）によって化合物９のリンカーおよび樹脂部分からの切断により形成される。所望であれば、化合物１０は、標準的なエステル化方法によって生体不安定なエステルに変換され得る。
【００５５】
ｑおよびｒがともに０である化合物は、以下のスキーム２に示される固相合成に従って調製され得る。
【００５６】
【化２６】

スキーム２において、化合物４（スキーム１に記載されるように調製される）は、０℃〜８０℃でＤＭＦ中でピペリジンで処理され、塩化ベンゾイル１１でアシル化され、アミド１２を形成する。アシル化は、好ましくは、３級アミン（好ましくは、ＤＩＰＥＡ）の存在下で、０℃〜８０℃で有機溶媒（例えば、塩化メチレンまたはＤＭＦ）中で実行される。アミド１２は、引き続いてベンズイミダゾール１３と反応し、化合物１４を形成し、そして所望であれば、スキーム１について記載される条件下でＲ³基を付加するための適切な試薬と反応し、化合物１５を形成する。化合物１６は、スキーム１で記載された条件下で化合物１５のリンカーおよび樹脂部分からの切断によって形成される。所望であれば、化合物１６は、標準的なエステル化方法によって生体不安定なエステルに変換され得る。先のスキームにおいて使用される出発化合物および試薬は、市販であるか、または当業者に周知の方法によって調製され得る。
【００５７】
当業者は、先の反応スキームにおける反応性基（例えば、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ）が、所望であるかまたは必要である場合、引き続く標準的な手順によって除去され得る従来の保護基で保護され得ることを認識する。例えば、ＭｃＯｍｉｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓＩｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９７３、およびＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓＩｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．１９９１を参照のこと。
【００５８】
固相合成の代替として、本発明の化合物は、反応性基に適切な保護基を使用する溶液合成によって調製され得る。ｔ−ブチルエステルがカルボキシルの保護に特に有用であるが、アリルおよびベンジルのような他の基がまた適切である。中間体エステルは、適切な脱保護方法によって酸に変換され得る。
【００５９】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物には、粉末、錠剤、分散可能顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜約７０％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースなどが当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。
【００６０】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックスは、最初に融解され、活性成分が攪拌によってそこに均一に分散される。次いで、溶解した均一な混合物は、都合の良いサイズの鋳型に注がれ、冷却され、それにより固化する。
【００６１】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口的な注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【００６２】
液体形態調製物はまた、経鼻投与のための溶液を含み得る。
【００６３】
眼用（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）調製物は、Ｓｏｒｂｉ−ｃａｒｅ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）またはＮｅｏｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ）のような市販のビヒクルを使用して処方され得る。
【００６４】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これは、不活性な圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられ得る。
【００６５】
また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換することが意図される固体形態調製物が含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的のために当該分野で従来的なマトリックスの経皮パッチまたはレザバ型に含まれ得る。
【００６７】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含む単位用量に細分割される。
【００６８】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜２００ｍｇ、最も好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇで変化され得るかまたは調整され得る。
【００６９】
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況についての適切な投薬量の決定は、当該分野の技術の範囲内である。一般的に、処置は、化合物の最適用量よりも少ないより小さな投薬量で開始される。その後、投薬量は、この条件下で最適の効果を達成するまで小さな増分で増加される。便利のために、１日の合計の用量は、分割され、所望であればその日の間に一部づつ投与され得る。
【００７０】
本発明の化合物の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して付き添いの臨床医の判断に従って調節される。典型的な推奨される投薬レジメンは、腫瘍増殖をブロックするために、２〜４に分割された用量で、０．０２ｍｇ〜４，０００ｍｇ／日、好ましくは、０．２ｍｇ〜８００ｍｇ／日、最も好ましくは、１０ｍｇ〜４００ｍｇ／日の経口投与である。
【００７１】
以下の実施例は、先の本発明を例示するが、このような実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。本発明の範囲内である代替の機構の経路および類似構造は、当業者に明らかである。
【００７２】
（実施例）
以下の実施例において、「漏斗装置」は、含有物を窒素と共に攪拌し、濾過により溶媒を除去するための焼結ガラス漏斗である。樹脂が、例えば（２０ｍＬ×５）の溶媒で「洗浄」される場合、溶媒（２０ｍＬ）中の樹脂は、漏斗装置内で２分間攪拌され、溶媒が濾過（排出）により除去され、そしてこの手順がさらに４回繰り返される。
【００７３】
以下の実施例について、「ＡＡ」は、調製実施例から使用される特定の化合物に依存して、
【００７４】
【化２７】

を示す。「−Ｕ−」は、調製実施例から使用される特定の化合物に依存して、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、または−ＣＨ（ＣＨ₃）−を示す。
【００７５】
「２−クロロトリチル樹脂、塩化物形態」は、
【００７６】
【化２８】

を示し、ここで、
【００７７】
【化２９】

は、樹脂（ポリマー）部分を表す。「ＣＴＲ」は、２−クロロトリチル樹脂を表す。従って、例えば、２−クロロトリチル樹脂上のＮ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸は、
【００７８】
【化３０】

を示す。
【００７９】
（調製１）
２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール
【００８０】
【化３１】

メタノール（４００ｍＬ）中の水酸化カリウム（９．５０ｇ）の溶液に２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール二塩酸塩水和物（１８．５０ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過し、真空下で濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で残渣を抽出し、濾過した。真空下で濾液を濃縮し、表題化合物を白色固体（９．６０ｇ）として得た。
【００８１】
（調製２）
［３−［４−（ベンゾイミダゾール２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル］アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上）
【００８２】
【化３２】

工程１．３−Ｆｍｏｃ−アミノ−３−フェニルプロピオン酸
【００８３】
【化３３】

３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（３．７０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃（８．４２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中で合わせた。氷浴中で冷却した。Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミド（９．４０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして氷が溶ける間、得られた混合物を、３時間攪拌した。減圧下でこの混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃでこの水性部分を抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を、５％の氷酢酸水溶液（３×３００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（３×３００ｍＬ）およびブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）したＥｔＯＡｃ溶液を、減圧下で濃縮し、表題化合物（Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミドを含む）を、工程２で使用される白色の泡状物として得た。
【００８４】
参考文献：Ｗ．Ｍ．Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，４５，２４２（１９９５）。
【００８５】
工程２．３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上）
【００８６】
【化３４】

工程２ａ：ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、粗生成物（調製２、工程１）（０．６４ｇ）を添加した。２−クロロトリチル樹脂（クロリドの泡状物）（２．００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。得られた混合物を、３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．４４ｍＬ）を添加し、この混合物を１０分間攪拌し、そしてドレイン（ｄｒａｉｎ）した。ＤＭＦ（３０ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ×５）で樹脂を洗浄し、３−Ｆｍｏｃ−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上）を得た。
【００８７】
工程２ｂ：樹脂（調製２．工程２ａ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ×５）で洗浄した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、１５分間攪拌し、そしてこの濾液を収集した。これを２回繰り返した。充填レベルを決定するために、１００ｍＬのメスフラスコ中で濾液を合わせ、ＤＭＦを添加して１００ｍＬにした（溶液Ａ）。メスフラスコ中で、溶液Ａ（０．２ｍＬ）を希釈して１００ｍＬにした。３０１ｎＭでのＵＶ吸収：０．３７４
０．３７４×濃度／７８００
０．３７４×２０，０００／７８００＝０．９５９ｍｍｏｌ／２ｇ（０．４７９ｍｍｏｌ／ｇ）。
【００８８】
（工程３．３−（４−クロロメチルベンゾイル）アミノ−３−フェニルプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【００８９】
【化３５】

バイアルの中のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中に樹脂（調製２、工程２ｂ）（２．００ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）を配置し、ＤＩＰＥＡ（１．８４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで４−クロロメチルベンゾイルクロリド（１．８９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、そして２．５時間振盪機に配置した。樹脂を漏斗器具（ｆｕｎｎｅｌａｐｐａｒａｔｕｓ）に移した。この樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）、ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題の樹脂を得た。
【００９０】
（工程４．３−［４−（ベンゾイミダゾール２−イルメチル）アミノメチルベンゾイルアミノ−３−フェニルプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【００９１】
【化３６】

密封したバイアルの中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（調製２、工程３）（２．００ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール（９．６ｇ）（調製１）を４４時間振盪した。この樹脂を漏斗器具に移し、そしてこの樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄し、表題の樹脂を得た。
【００９２】
（調製３）
（Ｎ³−［３−（ベンゾイミダゾール２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【００９３】
【化３７】

（工程１．Ｎ³−Ｆｍｏｃ−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【００９４】
【化３８】

アセトン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中でＮ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２．６６ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃（４．２１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を合わせた。氷浴で冷却した。Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミド（４．７０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして氷が溶ける間、得られた混合物を、３時間攪拌した。減圧下でこの混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃでこの水性部分を抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を、５％の氷酢酸水溶液（３×１２５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（３×１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）したＥｔＯＡｃ溶液を、減圧下で濃縮し、表題化合物（Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミドを含む）を、工程２で使用される白色の泡状物（５．１２ｇ）として得た。
【００９５】
参考文献：Ｗ．Ｍ．Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，４５，２４２（１９９５）。
【００９６】
（工程２．Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【００９７】
【化３９】

工程２ａ：ＤＩＰＥＡ（１．４７ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、粗生成物（調製３、工程１）（１．５ｇ）を添加した。２−クロロトリチル樹脂（クロリドの泡状物）（２．０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。得られた混合物を、３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．８６ｍＬ）を添加し、この混合物を１０分間攪拌し、そしてドレイン（ｄｒａｉｎ）した。ＤＭＦ（３０ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で樹脂を洗浄し、Ｎ³−Ｆｍｏｃ−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上）を得た。
【００９８】
工程２ｂ：樹脂（調製３．工程２ａ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ×５）で洗浄した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、１５分間攪拌し、そしてこの濾液を収集した。これを２回繰り返した。調製２のように充填を決定した。３０１ｎＭでのＵＶ吸収：０．３９１を測定した
０．３９１×濃度／７８００
０．３９１×２０，０００／７８００＝１．００２６ｍｍｏｌ／２ｇ（０．５０１ｍｍｏｌ／ｇ）。
【００９９】
（工程３．Ｎ³−（３−クロロメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１００】
【化４０】

バイアルの中のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中に樹脂（調製３、工程２ｂ）（１．００ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を配置し、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで３−クロロメチルベンゾイルクロリド（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、そして２．５時間振盪機に配置した。樹脂を漏斗器具に移した。この樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）、ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題の樹脂を得た。
【０１０１】
（工程４．Ｎ³−［３−（ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１０２】
【化４１】

密封したバイアルの中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（調製３、工程３）（１．００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール（５ｇ）（調製１）を４４時間振盪した。この樹脂を漏斗器具に移し、そしてこの樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題の樹脂を得た。
【０１０３】
（調製４）
（Ｎ³−［４−（ベンゾイミダゾール２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１０４】
【化４２】

（工程１．Ｎ³−（４−クロロメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１０５】
【化４３】

バイアルの中のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中に樹脂（調製３、工程２ｂ）（１．００ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を配置し、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで４−クロロメチルベンゾイルクロリド（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、そして２．５時間振盪機に配置した。樹脂を漏斗器具に移した。この樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）、ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題の樹脂を得た。
【０１０６】
（工程２．Ｎ³−［４−（ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１０７】
【化４４】

密封したバイアルの中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（工程１）（１．０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール（５．００ｇ）（調製１）を４４時間振盪した。この樹脂を漏斗器具に移し、そしてこの樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄し、表題の樹脂を得た。
【０１０８】
（調製５）
（Ｎ³−［４−（ベンゾイミダゾール２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１０９】
【化４５】

（工程１．Ｎ³−Ｆｍｏｃ−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１１０】
【化４６】

アセトン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中でＮ²−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃（２．１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を合わせた。氷浴で冷却した。Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミド（２．３５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして氷が溶ける間、得られた混合物を、３時間攪拌した。減圧下でこの混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃでこの水性部分を抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を、５％の氷酢酸水溶液（３×６０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）したＥｔＯＡｃ溶液を、減圧下で濃縮し、表題化合物（Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミドを含む）を、工程２で使用される白色の泡状物として得た。
【０１１１】
参考文献：Ｗ．Ｍ．Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，４５，２４２（１９９５）。
【０１１２】
（工程２．Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１１３】
【化４７】

工程２ａ：ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、粗生成物（調製５、工程１）（０．８１ｇ）を添加した。２−クロロトリチル樹脂（クロリドの泡状物）（１．００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。得られた混合物を、３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）を添加し、この混合物を１０分間攪拌し、そしてドレイン（ｄｒａｉｎ）した。ＤＭＦ（３０ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で樹脂を洗浄し、Ｎ³−Ｆｍｏｃ−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上）を得た。
【０１１４】
工程２ｂ：樹脂（調製５．工程２ａ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ×５）で洗浄した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、１５分間攪拌し、そしてこの濾液を収集した。これを２回繰り返した。調製２のように充填を決定した。３０１ｎＭでのＵＶ吸収：０．１５４を測定した
０．１５４×濃度／７８００
０．１５４×２０，０００／７８００＝０．３９４ｍｍｏｌ／ｇ。
【０１１５】
（工程３．Ｎ³−（４−クロロメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１１６】
【化４８】

バイアルの中のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中に樹脂（調製５、工程２ｂ）（１．００ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を配置し、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで４−クロロメチルベンゾイルクロリド（０．７５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、そして２．５時間振盪機に配置した。樹脂を漏斗器具に移した。この樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）、ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題の樹脂を得た。
【０１１７】
（工程４．Ｎ³−［４−（ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１１８】
【化４９】

密封したバイアルの中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（調製５、工程３）（１．００ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール（５．００ｇ）（調製１）を４４時間振盪した。この樹脂を漏斗器具に移し、そしてこの樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄し、表題の樹脂を得た。
【０１１９】
（調製６）
（Ｎ³−［４−（ベンゾイミダゾール２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−Ｂｏｃ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１２０】
【化５０】

（工程１．Ｎ²−Ｂｏｃ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１２１】
【化５１】

工程１ａ：ＤＩＰＥＡ（１．６０ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｎ³−Ｆｍｏｃ−Ｎ²−Ｆｍｏｃ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（０．７２ｇ）を添加した。２−クロロトリチル樹脂（クロリドの泡状物）（２．００ｇ）（０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。得られた混合物を、３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）を添加し、この混合物を１０分間攪拌し、そしてドレイン（ｄｒａｉｎ）した。ＤＭＦ（３０ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で樹脂を洗浄し、Ｎ³−Ｆｍｏｃ−Ｎ²−Ｂｏｃ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上）を得た。
【０１２２】
工程１ｂ：樹脂（調製６、工程１ａ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ×５）で洗浄した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、１５分間攪拌し、そしてこの濾液を収集した。これを２回繰り返した。調製２のように充填を決定した。３０１ｎＭでのＵＶ吸収：０．２１６を測定した
０．２１６×濃度／７８００
０．２１６×２０，０００／７８００＝０．２７６ｍｍｏｌ／ｇ。
【０１２３】
（工程２．Ｎ³−（４−クロロメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｂｏｃ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１２４】
【化５２】

バイアルの中のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中に樹脂（調製６、工程１ｂ）（２．００ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を配置し、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで４−クロロメチルベンゾイルクロリド（１．０４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、そして２．５時間振盪機に配置した。樹脂を漏斗器具に移した。この樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）、ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題の樹脂を得た。
【０１２５】
（工程３．Ｎ³−［４−（ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−Ｂｏｃ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１２６】
【化５３】

密封したバイアルの中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（調製６、工程２）（２．００ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール（５．００ｇ）（調製１）を４４時間振盪した。この樹脂を漏斗器具に移し、そしてこの樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄し、表題の樹脂を得た。
【０１２７】
（調製７）
（２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１２８】
【化５４】

（工程１ａ．２−［２−（アミノエチル）］ベンズイミダゾールジハイドロクロライド）
【０１２９】
【化５５】

６ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）中で、ｏ−フェニレンジアミン（１０．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびβ−アラニン（１３．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を合わせる。２５時間加熱還流し、冷却し、そして−１５℃で冷却する。この固形物を濾過し、冷６ＮＨＣｌで、次いで冷ＥｔＯＨで洗浄する。この固形物を８０％ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）に溶解し、脱色化木炭で処理し、真空下で４０ｇに濃縮する。ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を添加の間、加温する。冷却し、濾過し、そしてＥｔＯＨで洗浄し、プレートとして生成物を得る。
【０１３０】
（工程１ｂ．２−［２−（アミノエチル）］ベンズイミダゾール）
【０１３１】
【化５６】

生成物（調製７、工程１ａ）（７．１８ｇ）をメタノール（１２０ｍＬ）中の水酸化カリウム（３．４５ｇ）の溶液に添加する。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、そして真空下でこの濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、濾過する。真空下でこの濾液を濃縮し、表題化合物を白色固体（３．３３ｇ）として得る。
【０１３２】
（工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１３３】
【化５７】

密閉バイアル中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中で樹脂（調製４、工程１）（０．８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−［２−（アミノエチル）］ベンズイミダゾール（３．２５ｇ）を４４時間振盪する。樹脂を漏斗器具に移し、この樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄し表題樹脂を得る。
【０１３４】
（調製８）
（２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−［１−（ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１３５】
【化５８】

（工程１ａ．２−（１−アミノエチル）ベンズイミダゾールジハイドロクロライドハイドレート）
【０１３６】
【化５９】

６ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）中で、ｏ−フェニレンジアミン（１０．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびｄ，ｌ−アラニン（１３．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を合わせる。７５時間加熱還流し、冷却し、そして−１５℃で冷却する。濾過して２．４ｇの固形物を除去する。この濾液を木炭で脱色し、真空下で３０ｇに濃縮し、９５％ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）で希釈する。−１５℃で冷却し、濾過し、そして冷９０％ＥｔＯＨで洗浄し、白色粉末として表題化合物を得る。
【０１３７】
（工程１ｂ．２−（１−アミノエチル）ベンズイミダゾール）
【０１３８】
【化６０】

生成物（調製８、工程１ａ）（６．９９ｇ）をメタノール（１２０ｍＬ）中の水酸化カリウム（３．３６ｇ）の溶液に添加する。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、そして真空下でこの濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、濾過する。真空下でこの濾液を濃縮し、表題化合物を白色固体（４．２３ｇ）として得る。
【０１３９】
（工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−［１−（ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１４０】
【化６１】

密閉バイアル中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中で樹脂（調製４、工程１）（１．０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−（１−アミノエチル）ベンズイミダゾール（４．２０ｇ）を４４時間振盪する。樹脂を漏斗器具に移し、この樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄し表題樹脂を得る。
【０１４１】
（調製９）
（２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１４２】
【化６２】

（工程１ａ．２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾールジハイドロクロライドハイドレート）
【０１４３】
【化６３】

６ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）中で、ｏ−フェニレンジアミン（１０．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびサルコシン（１３．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を合わせる。９０時間加熱還流し、冷却し、そして真空下で４５ｇに濃縮する。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加えて−１５℃で冷却する。この固形物を濾過し、冷９０％ＥｔＯＨで洗浄する。８０％ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、木炭で脱色する。真空下で２８ｇに濃縮し、９５％ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）で洗浄し、冷却し、濾過し無色ロッド状物を得る。
【０１４４】
（工程１ｂ．２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾール）
【０１４５】
【化６４】

生成物（調製９、工程１ａ）（２．３３ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．２１ｇ）の溶液に添加する。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、そして真空下でこの濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、濾過する。真空下でこの濾液を濃縮し、表題化合物を白色固体（１．２８ｇ）として得る。
【０１４６】
（工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノメチルベンゾイル）−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１４７】
【化６５】

密閉バイアル中のＤＭＦ（２０ｍＬ）中で樹脂（調製４、工程１）（０．３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾール（１．２５ｇ）を４４時間振盪する。樹脂を漏斗器具に移し、この樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄し表題樹脂を得る。
【０１４８】
（調製１０）
（２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル）−Ｎ²−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１４９】
【化６６】

（工程１ａ．Ｎ²−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アスパラギン）
【０１５０】
【化６７】

Ｌ−アスパラギン（１０ｇ）に、水酸化ナトリウム（３．４ｇ）およびジオキサン／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）を加える。氷浴中で得られた溶液を冷却し、ベンゼンスルホニルクロライド（１０．６ｍＬ）、水酸化ナトリウム（３．４ｇ）、および水（８０ｍＬ）を加える。３時間撹拌する。水（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。この水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、冷却して沈殿物を得る。１時間後、固形物を収集し、それを真空下４０℃で乾燥し、表題化合物を得る。
【０１５１】
（工程１ｂ．Ｎ²−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ジアミノプロピオン酸）
【０１５２】
【化６８】

水中（５０ｇ）の水酸化ナトリウム（１０．５ｇ）の溶液を調製し、冷却し、そして臭化物（２．５ｍＬ）を加える。水（３５ｍＬ）中に、工程１ａからの生成物（１０ｇ）および水酸化ナトリウム（２．９ｇ）を加え、３０分間撹拌する。９０℃で３０分間加熱し、氷浴中で冷却する。濃ＨＣｌでｐＨ７に調整する。表題化合物を白色固体（融点２０３−２０６℃）として収集する。
【０１５３】
（工程１ｃ．Ｎ³−Ｆｍｏｃ−Ｎ²−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１５４】
【化６９】

アセトン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中で、Ｎ²−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２．９２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃（４．５７ｇ）を合わせる。氷浴中で冷却する。Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミド（４．９７ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、氷が溶ける間、この得られた混合物を３時間撹拌する。追加のＮａＨＣＯ₃（１．５ｇ）、アセトン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）、およびジオキサン（８０ｍＬ）を加え、２０時間撹拌する。この混合物を真空下で濃縮し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出する。このＥｔＯＡｃ溶液を水中（３×３００ｍＬ）の５％氷酢酸、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（３×３００ｍＬ）およびブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄する。乾燥した（ＭｇＳＯ₄）ＥｔＯＡｃ溶液を真空下で濃縮し、工程２で使用される薄黄色固体として表題化合物（Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミドを含有する）を得る。
【０１５５】
参考文献：Ｗ．Ｍ．Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，４５，２４２（１９９５）。
【０１５６】
（工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ²−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１５７】
【化７０】

工程２ａ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．６０ｍＬ）の溶液に、Ｎ³−Ｆｍｏｃ−Ｎ²−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（０．７８７ｇ）を加える。２−クロロトリチル樹脂、クロライド形態（２．００ｇ）（０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を加える。この得られた混合物を３０分間撹拌する。ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、そして排出する。この樹脂をＤＭＦ（３０ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄し、２−クロロトリチル樹脂上にＮ³−Ｆｍｏｃ−Ｎ²−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸を得る。
【０１５８】
工程２ｂ．この樹脂（調製１０、工程２ａ）をＤＭＦ（２０ｍＬ×５）で洗浄する。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを加え、１５分間撹拌し、濾液を収集する。２回繰り返す。このローディングを調製１のように決定する。３０１ｎＭでＵＶ吸光度を測定する：０．３８９。
【０１５９】
【化７１】

（工程３．２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−（４−クロロメチルベンゾイル）−Ｎ²−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１６０】
【化７２】

バイアル中のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中に樹脂（調製１０、工程２ｂ）（１．００ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を設置し、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）、続いて４−クロロメチルベンゾイルクロライド（０．９４ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）で処理する。バイアルを密閉し、そして２．５時間振盪機に設置する。樹脂を漏斗器具に移す。この樹脂を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）、ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題樹脂を得る。
【０１６１】
（工程４．２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−（ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル）−Ｎ²−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１６２】
【化７３】

密閉バイアル中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中で樹脂（調製１０、工程３）（１．００ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール（５．００ｇ）（調製１）を４４時間振盪する。樹脂を漏斗器具に移し、この樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄し表題樹脂を得る。
【０１６３】
（調製１１）
（２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１６４】
【化７４】

（工程１：Ｎ³−Ｆｍｏｃ−Ｎ²−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミンプロピオン酸）
【０１６５】
【化７５】

アセトン（４００ｍｌ）中のＮ²−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミンプロピオン酸（１８．０ｇ，８８．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃（３８．２ｇ）ならびに水（４００ｇ）を合わせる。氷浴中で冷却する。Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミド（４２．７ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして氷が溶ける間、３時間得られた混合物を攪拌する。攪拌を一晩、２０時間継続する。この混合物を真空下で濃縮し、そして水性部分をＥｔＯＡＣで抽出する。ＥｔＯＡｃ溶液を、５％氷酢酸水溶液（３×１００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ₃溶液（８×１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄する。乾燥された（ＭｇＳＯ４）ＥｔＯＡｃ溶液を真空中で濃縮する。ヘプタンで追跡し、減圧オーブンで一晩乾燥し、次いで、大きい皿に移し、空気の流れの中で乾燥し（ＡｃＯＨを除去するために）、表題化合物（Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミドを含む）を薄黄色の固体として得、工程２で使用する。
【０１６６】
参考文献：Ｗ．Ｍ．Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，４５，２４２（１９９５）。
【０１６７】
（工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ²−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１６８】
【化７６】

工程２ａ．ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶解物（ｄｉｓｓｏｌｖｅ）（Ｎ³−Ｆｍｏｃ−Ｎ²−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）（１６．７ｇ）を添加し、加温し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、そして濾過する。ＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ）を添加し、次いで、２−クロロトリチル樹脂塩化物形態（１５．００ｇ）（０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加する。この得られた混合物を４５分間攪拌する。ＭｅＯＨを添加し、この混合物を１０分間攪拌し、そして排液する。この樹脂を、ＤＭＦ（１００ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ×５）で洗浄し、２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−Ｆｍｏｃ−Ｎ²−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸を得る。
【０１６９】
工程２ｂ．樹脂（調製１１、工程２ａ）をＤＭＦ（１００ｍＬ×５）で洗浄する。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、１５分間攪拌し、そして濾液を収集する。２回繰返し、次いでＤＭＦ（２×１００ｍＬ）。調製１のように、装填物を決定する（濾液を１０００ｍＬに希釈する（溶液Ａ）：１ｍＬを取り、１００ｍＬに希釈する）３０１ｎＭでのＵＶ吸光度を測定する：０．７９４
０．７９４×濃度／７８００
０．７９４×１０，０００／７８００＝１０．１８ｍｍｏｌ／１５ｇ（０．６７ｍｍｏｌ／ｇ）。
【０１７０】
（工程３．２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−（４−クロロメチルベンゾイル）−Ｎ²−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１７１】
【化７７】

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の樹脂（調製１１、工程２ｂ）（１５．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）をバイアル中に置き、そしてＤＩＰＥＡ（１２．３ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）、続いて、４−クロロメチルベンゾイルクロリド（１１．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）で処理する。穏やかに、４時間散布する。この樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ×３）、ＮＭＰ（１００ｍＬ×３）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ×５）で、洗浄し、表題樹脂を得る。
【０１７２】
（工程４．２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１７３】
【化７８】

ＮＭＰ（５００ｍＬ）中の樹脂（調製１１、工程３）（１５．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール（８０．８５ｇ）（調製１）を密閉されたバイアル中で２４時間振盪する。樹脂を漏斗装置に移し、そして、この樹脂をＮＭＰ（１００ｍＬ×３）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄して、表題樹脂を得る。
【０１７４】
（調製１２）
（２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−［（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１７５】
【化７９】

（工程１ａ．１−メチル−２−（アミノメチル）ベンズイミダゾールジハイドロクロライド）
【０１７６】
【化８０】

Ｎ−メチル−ｏ−フェニレンジアミン（１２．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）および６ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）中のグリシン（１１．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を合わせる。還流条件で９０時間加熱し、冷却し、そして減圧下で６０ｇに濃縮する。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、そして−１５℃に冷却する。固体を濾過し、そして冷９０％ＥｔＯＨで洗浄する。青色固体を水（３０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、脱色木炭で処理する。この固体を、２：１ＥｔＯＨ−水で洗浄し、濾液を減圧下で３３ｇに濃縮する。水（１５ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を添加する間、加温する。冷却し、濾過し、そして９０％ＥｔＯＨで洗浄して、生成物を青色薄片として得る。濾液を処理して、第二のクロップを得る。
【０１７７】
（工程１ｂ．１−メチル−２−（アミノメチルベンズイミダゾール））
【０１７８】
【化８１】

生成物（調製１２、工程１ａ）（１０．３ｇ）を、メタノール（２００ｍＬ）中の水酸化カリウム（５．２０ｇ）の溶液に添加する。この得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。この濾液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、そして濾過する。この濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る（５．６０ｇ）。
【０１７９】
（工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−［（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１８０】
【化８２】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（調製４、工程１）（１．５０ｇ、０．６０ｍｍｏＬ）および１−メチル−２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール（５．００ｇ）を、密封バイアル中で１８時間振盪する。樹脂を漏斗装置に移し、そしてこの樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄し、表題樹脂を得る。
【０１８１】
（調製１３）
（２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−［（５−クロロベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１８２】
【化８３】

（工程１ａ．２−（アミノメチル）−５−クロロベンズイミダゾールジハイドロクロリド）
【０１８３】
【化８４】

４−クロロ−ｏ−フェニレンジアミン（１４．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および６ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）中のグリシン（１１．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を合わせる。還流下で７２時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、そして−１５℃に冷却する。濾過し、そして３：１０ＥｔＯＨ−水、次いで水で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下で５０ｇに濃縮し、そしてＥｔＯＨ（７５ｍＬ）で希釈する。−１５℃に冷却し、濾過し、そして冷９０％ＥｔＯＨで洗浄する。乾燥して固体を得る（１８．８ｇ）。２：１ＥｔＯＨ−水（１２０ｍＬ）に溶解し、脱色木炭で処理し、減圧下で２９ｇに濃縮し、水（６ｇ）を添加し、そしてＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）を添加する間加熱する。１００ｍｌまで煮沸し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、１２５ｍＬにまで煮沸し、そして冷却する。固体を収集し、そして９５％ＥｔＯＨで洗浄する。乾燥して、表題化合物を薄橙色の粉末として得る。
【０１８４】
（工程１ｂ．２−（アミノメチル）−５−クロロベンズイミダゾール）
【０１８５】
【化８５】

生成物（調製１２、工程１ａ）（１０．３ｇ）を、メタノール（２００ｍｌ）中の水酸化カリウム（５．２０ｇ）の溶液に添加する。この得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮する。それをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、そして濾過する。この濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（７．６２ｇ）として得る。
【０１８６】
（工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ³−［４−［（５−クロロベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１８７】
【化８６】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（調製４、工程１）（１．５０ｇ、０６．０ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール（５．００ｇ）を、密閉されたバイアル中で１８時間振盪する。樹脂を漏斗装置に移し、そしてこの樹脂を、ＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、ついでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄し、表題化合物を得る。
【０１８８】
（実施例１）
（調製２〜４および６〜７からの生成物のアセチル化）
【０１８９】
【化８７】

ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中の樹脂（０．１６ｇ、約０．０７ｍｍｏｌ）をバイアル中に置き、そしてＤＩＰＥＡ（０．７７ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（０．７０ｍｍｏｌ）で処理する。このバイアルを密封し、そして室温で２時間振盪器上に置く。この樹脂を漏斗装置中に置き、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ×３）、ＤＭＦ（１５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄して、ジアシル化生成物を得る。この樹脂をＤＭＦ（１５ｍＬ×５）で洗浄し、次いでこの樹脂をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで処理し、１．５時間攪拌する。この樹脂をＤＭＦ（１５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄して、モノアセチル化樹脂を得る。
【０１９０】
同じ方法を使用して、以下の化合物を調製する。
【０１９１】
【化８８】

（実施例２）
（調製２〜８からの生成物の、酸クロリドおよびクロロホルメートによるアシル化）
【０１９２】
【化８９】

ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中の樹脂（０．１６ｇ、約０．０７ｍｍｏｌ）をバイアル中に置き、そしてＤＩＰＥＡ（０．７７ｍｍｏｌ）、続いて酸クロリドまたはクロロホルメート（０．７０ｍｍｏｌ）で処理する。このバイアルを密封し、そして室温で２時間振盪器上に置く。この樹脂を漏斗装置中に置き、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ×３）、ＤＭＦ（１５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄して、ジアシル化生成物を得る。この樹脂をＤＭＦ（１５ｍＬ×５）で洗浄し、次いでこの樹脂をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで処理し、１．５時間攪拌する。この樹脂をＤＭＦ（１５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄して、モノアセチル化樹脂を得る。
【０１９３】
使用された酸クロリドおよびクロロホルメートは以下である：
【０１９４】
【化９０】

（実施例３）
（調製４からの生成物の、酸によるアシル化）
ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中の樹脂（０．１６ｇ、約０．０７ｍｍｏｌ）をバイアル中に置き、そしてＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｍｏｌ）、続いてカルボン酸（０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏＰ（０．３５ｍｍｏｌ）で処理する。このバイアルを密封し、そして室温で１．５時間振盪器上に置く。この樹脂を漏斗装置中に置き、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ×３）、ＤＭＦ（１５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄して、ジアシル化生成物を得る。この樹脂をＤＭＦ（１５ｍＬ×５）で洗浄し、次いでこの樹脂をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで処理し、１．５時間攪拌する。この樹脂をＤＭＦ（１５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄して、モノアセチル化樹脂を得る。
【０１９５】
使用された酸は以下である：
【０１９６】
【化９１】

（実施例４）
（ウレアの調製）
（イソシアネートまたはイソチオシアネートと調製４からの生成物との反応）
【０１９７】
【化９２】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の樹脂（０．１６ｇ、約０．１０７ｍｍｏｌ）をバイアル中に置き、そしてイソシアネート（０．２２ｍｍｏｌ）を添加する。このバイアルを密封し、そして室温で２〜２．５時間攪拌器上に置く。この樹脂を漏斗装置内に置き、そしてこの樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ×３）、ＤＭＦ（１５ｍＬ×５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ×５）で洗浄し、表題化合物を得る。
【０１９８】
使用されるイソシアネートは以下である：
【０１９９】
【化９３】

使用されるイソチオシアネートは以下である：
【０２００】
【化９４】

（実施例５）
（生成物の樹脂からの切断）
【０２０１】
【化９５】

調製物２〜１３または実施例１〜４からの樹脂（約０．１６ｇ）を、室温で、１５分間、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ（９９：０．９５：０．０５）（１０ｍＬ）で処理し、そして濾過する。これを１回繰り返す。濾液を合わせ、そしてＳｐｅｅｄＶａｃで濃縮する。ヘプタン（１ｍＬ）を添加し、ＳｐｅｅｄＶａｃで濃縮する。その生成物を、真空オーブン中、４０℃で２０時間乾燥し、以下の表１〜８に記載される以下の化合物を得る（ＨＰＬＣ条件：Ｖｙｄａｃカラム（２１８ＴＰ５４０５）：１ｍＬ／分で、１０分間にわたって５〜９５％ＭｅＣＮ−Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配、ＵＶ検出２５４ｎＭ）。
【０２０２】
【表１】

（実施例６）
（Ｎ³−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０２０３】
【化９６】

Ｎ³−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］［［（エトキシカルボニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（５−４５）（２．６０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（４０ｍＬ）をゆっくりと添加する。３時間後、１ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで、ｐＨ６．５まで１ＮＨＣｌを添加し、白色の沈殿物を得る。水をデカントし、水で洗浄（２×１０ｍＬ）する。表題化合物（表８−４）を真空オーブン中で乾燥する。
【０２０４】
（実施例７）
（Ｎ³−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−（ｎ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０２０５】
【化９７】

Ｎ³−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］［［（エトキシカルボニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−（ｎ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（５−８６）（０．４３２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして１ＮＮａＯＨ（４ｍＬ）をゆっくりと添加する。３時間後、窒素のストリーム下で、ＭｅＯＨをエバポレートする。１ＮＨＣｌ（４ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いでｐＨ６．５まで１ＮＨＣｌを添加して、白色のゴム状物を得る。水をデカントし、表題化合物（表８−４）を真空オーブンで乾燥する。
【０２０６】
【表２】

（実施例８）
（メチルＮ³−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］［［（シクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ²−（ｎ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオネート）
【０２０７】
【化９８】

ＭｅＯＨ中３ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ³−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］［［（シクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ−メチルベンゾイル］−Ｎ²−（ｎ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（０．１５５ｇ）に添加し、７時間加熱還流する。この反応混合物を真空下で濃縮した。ＭｅＯＨを添加し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色個体として得た。ＭＳｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］６４１：ＨＰＬＣ保持時間：６．７７分。
【０２０８】
競合放射性リガンド結合アッセイである以下のアッセイ手順を実施して、α_vβ₃アンタゴニストとしての上記化合物の活性を決定した。競合アッセイ手順（Ｋｕｍａｒら、「ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎＯｆＴｈｅＢｉｎｄｉｎｇＯｆＥｃｈｉｓｔａｔｉｎＴｏＩｎｔｅｇｒｉｎ α_vβ₃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、ＪｏｕｒｎａｌＯｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＡｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第２８３巻、Ｎｏ．２、８４３〜８５３頁（１９９７）に記載される）を用いた。従って、¹²⁵Ｉ−エキスタチン（クロラミン−Ｔ方法により２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能まで放射標識した（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌ））のα_vβ₃レセプター（ヒト胎盤から精製した）（この両方は、Ｋｕｍａｒらにより記載されるように調製した）への結合は、上記実施例で調製された化合物によって競合された。精製α_vβ₃レセプターを、５０ｎｇ／ウェルの濃度で、Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ−２プレート上にコーティングした。このウェルに、競合試験化合物の存在下、結合緩衝液中０．０５ｎＭ（５０μｌ／ウェル）の最終濃度になるまで¹²⁵Ｉ−エキスタチンを添加した。競合試験化合物を、１ｐＭ〜１００ｎＭの範囲の連続して希釈した濃度で用いた。室温で３時間インキュベートした後、これらのウェルを洗浄し、¹²⁵Ｉエキスチンのα_vβ₃レセプターへの結合を示す放射能を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｄａｃｋａｒｄ）を用いて決定した。各データポイントは三つ組みウェルからの値の平均である。
【０２０９】
¹²⁵Ｉ−エキスタチンの特異性結合を、２００倍モル過剰の非標識エキスタチンの非存在下における¹²⁵Ｉ−エキスタチン結合の量（全結合）と、２００倍モル過剰の非標識エキスタチンの存在下における¹²⁵Ｉ−エキスタチン結合の量（非特異性結合）との間の差として計算した。¹²⁵Ｉ−エキスタチンのα_vβ₃レセプターへの特異性結合を阻害する試験化合物の効力を、試験化合物の濃度（ｘ軸）の関数として特異性結合（ｙ軸）のグラフをプロットすることによって決定した。特異性結合の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を、このプロットから決定した。このＩＣ₅₀は、数学的にＫｉに直接変換され得、このＫｉは、規定されるアッセイ条件下における化合物のレセプター結合親和性の尺度である。
【０２１０】
α_vβ₃レセプターに対する試験化合物の相対親和性対 α_11bβ₃レセプターに対する試験化合物の相対親和性を測定するために、精製α_11bβ₃レセプターおよび¹²⁵Ｉ−エキスタチン（ラクトペルオキシダーゼ法を使用してヨウ素化した）を使用して、同様の競合アッセイを行った。特異性指数（これはα_vβ₃に対する相対結合親和性対α_11bβ₃に対する相対結合親和性の尺度である）は、α_11bβ₃のＩＣ₅₀値をα_vβ₃のＩＣ₅₀値で割ることによって決定され得る。
【０２１１】
上記実施例で同定された化合物についての上記アッセイによって決定されたα_vβ₃ＩＣ₅₀値、および特異性指数（ＩＣ₅₀α_11bβ₃／ＩＣ₅₀α_vβ₃）を、以下の表にまとめる。
【０２１２】
【表３】

（薬学的投薬形態の実施例）
以下は、本発明の化合物（すなわち、「活性化合物」）を含む薬学的投薬形態の実施例である。この薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、示される実施例により制限されない。
【０２１３】
（実施例９）
【０２１４】
【表４】

（製造方法）
項目番号１および２を適切なミキサーで、１０〜１５分間混合する。その混合物を項目番号３と共に顕粒化する。必要ならば、その湿った顕粒を粗いふるい（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）を通して粉末化する。その湿った顕粒を乾燥する。必要ならば、その乾燥した顕粒をふるいにかけ、そして項目番号４と混合し、そして１０〜１５分間混合する。項目番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。その混合物を適切なサイズに圧縮し、そして適切な錠剤機で重量を測定する。
【０２１５】
（実施例１０）
【０２１６】
【表５】

（製造方法）
項目番号１、２および３を適切なブレンダーで、１０〜１５分間混合する。項目番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル機で２つの部分の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２１７】
本発明は、上記の特定の実施形態と共に記載されてきたが、それらの多くの代替、改変および変更が当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。

Claims

以下の式を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって：

ここで、ｎ、ｐ、ｑおよびｒが、各々独立して、０または１から選択され；
ａ、ｂ、ｃ、およびｄが、各々独立して、炭素または窒素原子を示し、但し、ａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの２つ以下が窒素原子であり；
ＹおよびＹ¹は、各々独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ₃、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１〜４個の任意の置換基を示し；
Ｒ¹は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨＲ^A、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^A、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^A、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^Aまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^Aであり、Ｒ¹は、ハロ、アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＲ^B、−ＳＲ^B、−ＣＯ₂Ｒ^B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^B、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^B、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Bおよび−ＳＯ₂Ｒ^Bから選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換され、そして、Ｒ^AおよびＲ^Bは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、但し、Ｒ¹がアルキルである場合、Ｒ¹はハロで置換されず、但し、Ｒ¹が−ＮＨＳＯ₂Ｒ^Aまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^Aである場合、Ｒ^AはＨではなく、そして但し、−ＳＯ₂Ｒ^Bまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Bについて、Ｒ^BはＨではなく；
Ｒ²は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ²は、ハロ、アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＲ^C、−ＳＲ^C、−ＣＯ₂Ｒ^C、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^C、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^C、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Cおよび−ＳＯ₂Ｒ^Cから選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換され、ここで、Ｒ^Cは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、但し、Ｒ²がアルキルである場合、Ｒ²はハロで置換されず、そして但し、−ＳＯ₂Ｒ^Cまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Cについて、Ｒ^CはＨではなく；
Ｒ³は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^D、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^D、−ＳＯ₂Ｒ^E、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^FＲ^G、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^FＳＯ₂Ｒ^E、または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^FＲ^Gであり、ここで、Ｒ^D、Ｒ^E、Ｒ^FおよびＲ^Gが、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、あるいはＲ^FおよびＲ^Gが、一緒になって、０〜１個の酸素原子または硫黄原子、および１〜２個の窒素原子を含む、５〜７員環を完成し、Ｒ³は、ハロ、アルキル、アリール、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＲ^H、−ＳＲ^H、−ＣＯ₂Ｒ^H、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^H、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^H、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^H、−ＳＯ₂Ｒ^Hおよび−ＮＲ^HＲ^Hから選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換され、ここで、Ｒ^Hが、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、但し、Ｒ³がアルキルである場合、Ｒ³はハロによって置換されず、但し、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ^E、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^FＳＯ₂Ｒ^E、または−ＣＯ（Ｏ）Ｒ^Dである場合、Ｒ^DおよびＲ^EはＨではなく、そして但し、−ＳＯ₂Ｒ^Hまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Hについて、Ｒ^HはＨではなく；
Ｒ⁴は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ⁴は、ハロ、アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＯＲ^J、−ＳＲ^J、−ＣＯ₂Ｒ^J、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^J、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^J、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Jおよび−ＳＯ₂Ｒ^Jから選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換され、ここで、Ｒ^Jは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、但し、Ｒ⁴がアルキルである場合、Ｒ⁴はハロによって置換されず、そして但し、−ＳＯ₂Ｒ^Jまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Jについて、Ｒ^JはＨではなく；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立して、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルから選択され；
そしてここで、

が互いに対してメタまたはパラに配置される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
請求項１に記載の化合物であって、ここで、

が互いに対してパラに配置される、化合物。
Ｒ⁴がＨである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²が、各々、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
ｎ＋ｐの合計が１であり、そしてｑ＋ｒの合計が１である、請求項４に記載の化合物。
ａ、ｂ、ｃ、およびｄが、各々、炭素原子であり、そしてＲ²がＨである、請求項５に記載の化合物。
請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ³が、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^D、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^D、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^FＲ^G、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^FＲ^Gから選択され；ここで、Ｒ^Dが、フェニル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、および

から選択され；ここで、Ｒ^Dが、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ₃、フェニルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₂Ｈ₅および−Ｎ（ＣＨ₃）₂から選択される１〜３個の置換基によって必要に応じて置換され；ここで、Ｒ^FおよびＲ^Gが、Ｈ、アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびアラルキルから選択され；そしてここで、Ｒ^FおよびＲ^Gが、アルコキシ、ハロまたは−ＣＯ₂Ｒ^Hによって必要に応じて置換される、
化合物。
Ｒ¹が、Ｈ、−ＮＨＲ^A、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^A、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^A、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^Aまたは−ＮＨＳＯ₂Ｒ^Aである、請求項７に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：

またはその薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、化合物。
請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、

またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、

またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、

またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、

またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、

またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、

またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、

またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、

またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。