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TW202146416A - 吡唑并三𠯤 - Google Patents

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TW202146416A
TW202146416A TW109143268A TW109143268A TW202146416A TW 202146416 A TW202146416 A TW 202146416A TW 109143268 A TW109143268 A TW 109143268A TW 109143268 A TW109143268 A TW 109143268A TW 202146416 A TW202146416 A TW 202146416A
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alkyl
cycloalkyl
heterocycloalkyl
haloalkyl
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TW109143268A
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凱 賽德
菲利浦 布克格拉伯
傑爾哈德 希梅斯特
派翠克 史泰傑曼
安特杰 瑪格利特 文格納
爾芙 巴馬爾
娜歐米 巴拉克
飛利普 立爾諾
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德商拜耳廠股份有限公司
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Abstract

本發明提供通式( I ) 化合物：
Figure 109143268-A0101-11-0001-1
其中X、R1 、R2 及R3 如本文所述及所定義；製備該等化合物的方法、適用於製備該等化合物的中間物化合物、包含該等化合物的醫藥組合物及組合，以及該等化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合用於製造供治療及/或預防疾病(特定而言，過度增殖病症，諸如癌症病症)之醫藥組合物的用途。

Description

吡唑并三𠯤
本發明提供減弱CDK12活性的通式( I ) 化合物。特定言之，本發明提供用於治療癌症及其他CDK12依賴性疾病的組合物及方法。更特定言之，本發明提供誘導細胞中之CDK12及/或週期素K發生蛋白水解式降解的化合物。因此，本發明提供能夠使CDK12及/或週期素K降解的化合物，其用於治療乳癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、神經膠母細胞瘤及急性骨髓性白血病。甚至更特定言之，本發明提供能夠使CDK12及/或週期素K降解的化合物，其用於治療肺癌、乳癌、肝癌、大腸直腸癌、胃癌、前列腺癌及白血病。
週期素依賴性激酶(CDK)12 (CDK12，基因id 51755)係使RNA聚合酶II之C端域(CTD)發生磷酸化之CDK絲胺酸/蘇胺酸激酶家族亞群成員。CDK12與週期素K的複合物(CCNK，基因id 8812)藉由使RNA聚合酶II複合物之CTD之Ser2及Ser5發生磷酸化來調控轉錄、共轉錄及轉錄後過程，該等過程在前mRNA合成之延長階段中具有重要作用。已報導CDK12/週期素K調控轉錄延長及mRNA加工，詳言之，轉錄後之前mRNA剪接、替代性剪接、3'端加工，及內含子聚腺苷酸化之抑制。CDK13 (CDK13，基因id 8621)，一種與CDK12密切相關的激酶，亦與週期素K形成複合物且調控不同基因集之轉錄(Bartkowiak等人, Genes Dev. 2010;24:2303-16. Dubbury等人, Nature. 2018;564:141-5. Greenleaf, Transcription. 2018;10:91-110. Greifenberg等人, Cell Rep. 2016;14:320-31. Liang等人, Mol. Cell. Biol. 2015;35:928-38. Lui等人, J. Clin. Pathol. 2018;71:957-62. Tien等人, Nuc. Acids Res. 2017;45:6698-716)。已報導CDK12/週期素K特異性地調控編碼DNA損傷信號傳導及修復路徑組分之基因(諸如同源重組及複製應激反應基因BRCA1、FANCD2、FANCI及ATR)以及編碼其他應激反應路徑(諸如NF-κB及氧化應激反應)組分之轉錄的轉錄，如阻斷基因表現及化學蛋白質組研究所證明(Blazek等人, Genes Dev. 2011;25:2158-72. Henry等人, Sci. Signal. 2018;11:eaam8216. Li等人, Sci. Rep. 2016;6:21455.)。另外，已報導CDK12/週期素K藉由直接使mRNA 5'帽結合轉譯抑制因子4E-BP1發生磷酸化、使得其自mRNA帽釋放來控制mRNA亞群(包括CHK1 mRNA)之轉譯(Choi等人, Genes Dev. 2019;33:418-35)。最近發現高惡性度漿液性卵巢癌中以及原發前列腺癌及去勢抵抗性前列腺癌中存在雙對偶基因CDK12不活化突變，其產生一種特殊類型的基因體不穩定性，此基因體不穩定性以存在許多串聯重複為特徵，表明DNA修復存在總體缺陷，此強調了CDK12在DNA損傷反應及維持基因體方面的作用(Ekumi等人, Nucl. Acids Res. 2015;43:2575-89. Grasso等人, Nature. 2012;487:239-43. Joshi等人, J. Biol. Chem. 2014;289:9247-53. Menghi等人, Cancer Cell. 2018;34:197-210.e5. Popova等人, Cancer Res. 2016;76:1882-91. Quigley等人, Cell. 2018;174:758-69.e9. Robinson等人, 2015;162:454. Viswanathan等人, Cell. 2018;174:433-47.e19. Wu等人, Cell. 2018;173:1770-82.e14)。CDK12基因位於ERBB2基因鄰近約200 kb的染色體17上且通常在乳癌中共擴增。另外，CDK12基因擴增已在其他類型的癌症中觀測到，諸如胃癌、食道癌、胰臟癌、子宮癌、子宮內膜癌、前列腺癌及膀胱癌(Lui等人, J Clin Pathol. 2018;71:957-62. Gupta等人, Clin. Cancer Res. 2017;23:1346-57)。CDK12擴增及高表達水平表明至少部分地基於替代剪接性mRNA之CDK12促腫瘤作用使DNA修復能力增強且使應激耐受性增強(Lui等人, J Clin Pathol. 2018;71:957-62. Tien等人, Nucl. Acids Res. 2017;45:6698-716)。總之，這些資料證實CDK12為開發用於治療癌症及其他疾病(諸如1型肌緊張性營養障礙)之藥物的潛在目標。
CDK12激酶活性之一些抑制劑已知： 夫拉平度(Flavopiridol)，CDK12之微莫耳濃度非選擇性抑制劑，其抑制其他激酶，諸如CDK9、CDK1、CDK4等(Bösken等人, Nat. Comm. 2014;5:3505)。地納利布(Dinaciclib)，一種泛CDK抑制劑(Johnson等人, Cell Rep. 2016;17:2367-81)。THZ531，一種CDK12與CDK13雙重抑制劑(Zhang等人, Nat. Chem. Biol. 2016;12:876-84)。SR-3029及相關嘌呤化合物(Johannes等人, Chem. Med. Chem. 2018;13:231-5)。SR-4835，一種CDK12與CDK13雙重抑制劑(Quereda等人, Cancer Cell 2019;36:1-14)。化合物919278，微莫耳濃度CDK12抑制劑(Henry等人, Science Signal. 2018;11:eaam8216)。芳基脲衍生物(Ito等人, J. Med. Chem. 2018;61:7710-28)。
需要開發選擇性地減弱CDK12/週期素K功能(例如藉由誘導細胞中之CDK12及/或週期素K蛋白質發生蛋白水解式降解)的化合物，其用於治療癌症及其他疾病。抑制劑選擇性靶向ATP囊袋受到限制係可能導致不良副作用及有限臨床效用的問題(Sawa. Mini-Rev. Med. Chem 2008;8:1291-7)。驚人地，本發明所述的化合物誘導細胞中之CDK12及/或週期素K蛋白質發生蛋白水解式降解。在生理學ATP濃度下激酶抑制潛力較低、但CDK12降解效能較強的CDK12抑制劑對其他激酶具有選擇性。另外，藉由使CDK12及/或週期素K降解，CDK12/週期素K蛋白質複合物之獨立於唯一激酶活性的功能，諸如對其他蛋白質(例如RNA聚合酶II複合物或前mRNA剪接複合物)的支架功能亦將受損。因此，需要提供減弱細胞中之CDK12/週期素K活性的化合物，該等化合物對靶向其他CDK及其他激酶(諸如酪蛋白激酶)展現良好的選擇度。
本發明提供通式( I ) 化合物：
Figure 02_image006
其中X、R1 、R2 及R3 如本文所述及所定義；製備該等化合物的方法、適用於製備該等化合物的中間物化合物、包含該等化合物的醫藥組合物及組合，以及該等化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合用於製造供治療及/或預防疾病(特定而言，過度增殖病症，諸如癌症病症)之醫藥組合物的用途。
本發明之說明 現已發現本發明化合物有效地減弱CDK12/週期素K活性，其資料示於生物學實驗章節中且因此可以用於治療及/或預防過度增殖病症，諸如癌症病症。特定言之，本發明化合物係CDK12抑制劑，其在生理學ATP濃度下的激酶抑制潛力較低，但對細胞中的CDK12及/或週期素K具有強蛋白水解式降解效能且因此對其他激酶具有選擇性，同時維持對CDK12/週期素K的減弱效應。
根據第一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
Figure 02_image008
其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、雜環烷基、(雜環烷基)-O-基團及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
定義 術語「取代」意謂指定原子或基團上之一或多個氫原子經選自指定基團之選項置換，其限制條件為不超過指定原子在現有情形下之正常價。容許取代基及/或變數之組合。
術語「視情況經取代」意謂取代基之數目可等於零或異於零。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經視情況存在之許多取代基取代，只要任何可利用之碳或氮原子上的氫原子被非氫取代基置換可以容納該等取代基。通常，視情況存在之取代基(當存在時)之數目有可能為1、2、3、4或5，特定言之，1、2或3，更特定言之，1或2，且甚至更特定言之，1。
如本文所用，術語「一或多個」，例如在本發明之通式( I ) 化合物之取代基定義中，意謂「1、2、3、4或5個，特定言之，1、2、3或4個，更特定言之，1、2或3個，甚至更特定言之，1或2個」。
除非另外說明，否則當本發明化合物中之基團經取代時，該等基團有可能經取代基單取代或多取代。在本發明範疇內，重複出現之所有基團之含義為彼此獨立的。根據本發明之化合物中的基團有可能經一個、兩個或三個相同或不同取代基(特定言之，一個、兩個或三個取代基，更特定言之，一個取代基)取代。
術語「側氧基」、「側氧基團」或「側氧基取代基」意謂雙鍵鍵結的氧原子=O。側氧基可以連接至適合價數的原子，例如連接至飽和碳原子或連接至硫原子。舉例而言(但不限於)，一個側氧基可以連接至碳原子，從而形成羰基C(=O)，或兩個側氧基可以連接至一個硫原子，從而形成磺醯基-S(=O)2 。 術語「環取代基」意謂連接至芳族或非芳族環之取代基，其置換該環上可利用的氫原子。
若複合取代基由超過一個部分組成(例如(C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-)，則指定部分之位置有可能位於該複合取代基之任何適合位置，亦即，C1 -C4 烷氧基部分可以連接至該(C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-基團之C1 -C4 烷基部分之任何碳原子。此類複合取代基之開頭或末尾處之連字符指示該複合取代基與分子之其餘部分之連接點。若包含碳原子及視情況存在之一或多個雜原子(諸如氮、氧或硫原子)之環例如經取代基取代，則該取代基有可能在該環之任何適合位置處結合，其結合至適合碳原子及/或適合雜原子。
術語「包含(comprising)」當在說明書中使用時包括「由……組成(consisting of)」。
若任一項在本文內以「如本文所提及」提及，則意謂其可在本文中之任何位置提及。
若在本文內，任一術語在說明書內以「見上文」提及，則表示說明書之任一各別揭示內容存在於任一前頁中或同一頁之上方。
若在本文內，任一術語在本說明書內以「見下文」提及，則表示說明書內的任一各別揭示內容存在於任一後續頁或同一頁下方。
如本文中提及之術語具有以下含義：
術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子，特定言之，氟、氯或溴原子，更特定言之，氟原子。
術語「C1 -C6 烷基」意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、丁基-、第二丁基-、異丁基-、第三丁基-、戊基-、異戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、己基-、1-甲基戊基-、2-甲基戊基-、3-甲基戊基-、4-甲基戊基-、1-乙基丁基-、2-乙基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,2-二甲基丁基-或1,3-二甲基丁基或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 烷基」)，例如甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、丁基-、第二丁基-、異丁基-或第三丁基，更特定言之，1、2或3個碳原子(「C1 -C3 烷基」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-或異丙基。
術語「C1 -C6 羥基烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子經羥基置換，例如羥基甲基-、1-羥基乙基-、2-羥基乙基-、1,2-二羥基乙基-、3-羥基丙基-、2-羥基丙基-、1-羥基丙基-、1-羥基丙-2-基-、2-羥基丙-2-基-、2,3-二羥基丙基-、1,3-二羥基丙-2-基-、3-羥基-2-甲基-丙基-、2-羥基-2-甲基-丙基-或1-羥基-2-甲基-丙基。
術語「C1 -C6 烷基硫基」意謂式(C1 -C6 烷基)-S-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，例如甲基硫基-、乙基硫基-、丙基硫基-、異丙基硫基-、丁基硫基-、第二丁基硫基-、異丁基硫基-、第三丁基硫基-、戊基硫基-、異戊基硫基-或己基硫基。
術語「C1 -C6 鹵烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。該鹵素原子較佳為氟原子。該C1 -C6 鹵烷基，特定言之，C1 -C3 鹵烷基，為例如氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、2-氟乙基-、2,2-二氟乙基-、2,2,2-三氟乙基-、五氟乙基-、3,3,3-三氟丙基-或1,3-二氟丙-2-基。
術語「C1 -C6 烷氧基」意謂式(C1 -C6 烷基)-O-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」基團如上文所定義，例如甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、異丙氧基-、正丁氧基-、第二丁氧基-、異丁氧基-、第三丁氧基-、戊氧基-、異戊氧基-，或正己氧基，或其異構體。
術語「C1 -C6 鹵烷氧基」意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1 -C6 烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，「C1 -C6 鹵烷氧基-」中之該鹵素原子為氟，產生了本文中稱為「C1 -C6 氟烷氧基-」的基團。代表性C1 -C6 氟烷氧基包括例如-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 F、-OCF2 CF3 及-OCH2 CF3 。
術語「C2 -C6 烯基-」意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個雙鍵且其具有2、3、4、5或6個碳原子，較佳2、3或4個碳原子(「C2 -C4 烯基-」)或2或3個碳原子(「C2 -C3 烯基-」)，應理解，在該烯基含有超過一個雙鍵的情況下，該等雙鍵可以彼此分隔或共軛。代表性烯基包括例如乙烯基-、丙-2-烯基-、(E )-丙-1-烯基-、(Z )-丙-1-烯基-、異丙烯基-、丁-3-烯基-、(E )-丁-2-烯基-、(Z )-丁-2-烯基-、(E )-丁-1-烯基-、(Z )-丁-1-烯基-、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E )-1-甲基丙-1-烯基-、(Z )-1-甲基丙-1-烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-4-烯基-、(E )-戊-3-烯基-、(Z )-戊-3-烯基-、(E )-戊-2-烯基-、(Z )-戊-2-烯基-、(E )-戊-1-烯基-、(Z )-戊-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E )-2-甲基丁-2-烯基-、(Z )-2-甲基丁-2-烯基-、(E )-1-甲基丁-2-烯基-、(Z )-1-甲基丁-2-烯基-、(E )-3-甲基丁-1-烯基-、(Z )-3-甲基丁-1-烯基-、(E )-2-甲基丁-1-烯基-、(Z )-2-甲基丁-1-烯基-、(E )-1-甲基丁-1-烯基-、(Z )-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-異丙基乙烯基-、(E )-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z )-3,3-二甲基丙-1-烯基-、戊-1,4-二烯基-、己-5-烯基-、(E )-己-4-烯基-、(Z )-己-4-烯基-、(E )-己-3-烯基-、(Z )-己-3-烯基-、(E )-己-2-烯基-、(Z )-己-2-烯基-、(E )-己-1-烯基-、(Z )-己-1-烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E )-3-甲基戊-3-烯基-、(Z )-3-甲基戊-3-烯基-、(E )-2-甲基戊-3-烯基-、(Z )-2-甲基戊-3-烯基-、(E )-1-甲基戊-3-烯基-、(Z )-1-甲基戊-3-烯基-、(E )-4-甲基戊-2-烯基-、(Z )-4-甲基戊-2-烯基-、(E )-3-甲基戊-2-烯基-、(Z )-3-甲基戊-2-烯基-、(E )-2-甲基戊-2-烯基-、(Z )-2-甲基戊-2-烯基-、(E )-1-甲基戊-2-烯基-、(Z )-1-甲基戊-2-烯基-、(E )-4-甲基戊-1-烯基-、(Z )-4-甲基戊-1-烯基-、(E )-3-甲基戊-1-烯基-、(Z )-3-甲基戊-1-烯基-、(E )-2-甲基戊-1-烯基-、(Z )-2-甲基戊-1-烯基-、(E )-1-甲基戊-1-烯基-、(Z )-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E )-3-乙基丁-2-烯基-、(Z )-3-乙基丁-2-烯基-、(E )-2-乙基丁-2-烯基-、(Z )-2-乙基丁-2-烯基-、(E )-1-乙基丁-2-烯基-、(Z )-1-乙基丁-2-烯基-、(E )-3-乙基丁-1-烯基-、(Z )-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E )-1-乙基丁-1-烯基-、(Z )-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-異丙基丙-2-烯基-、1-異丙基丙-2-烯基-、(E )-2-丙基丙-1-烯基-、(Z )-2-丙基丙-1-烯基-、(E )-1-丙基丙-1-烯基-、(Z )-1-丙基丙-1-烯基-、(E )-2-異丙基丙-1-烯基-、(Z )-2-異丙基丙-1-烯基-、(E )-1-異丙基丙-1-烯基-、(Z )-1-異丙基丙-1-烯基-、己-1,5-二烯基-及1-(1,1-二甲基乙基-)乙烯基基團。特定言之，該基團為乙烯基-或丙-2-烯基。
若烯基作為二價「C2 -C6 伸烯基」部分置於鏈內，則相同定義可以適用。如上文所提及的所有名稱若在其端部添加有「伸」，則例如「戊烯基」變成二價「伸戊烯基」。
術語「C2 -C6 鹵烯基-」意謂直鏈或分支鏈烴基，其中如上文所定義之「C2 -C6 烯基-」中的一或多個氫原子各自經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，該鹵素原子為氟，從而產生在本文中稱為「C2 -C6 氟烯基-」的基團。代表性C2 -C6 氟烯基包括例如-CH=CF2 、-CF=CH2 、-CF=CF2 、-C(CH3 )=CF2 、-CH=C(F)-CH3 、-CH2 -CF=CF2 及-CF2 -CH=CH2 。
術語「C2 -C6 炔基-」意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個參鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子(較佳2、3或4個碳原子)(「C2 -C4 炔基-」)或2或3個碳原子(「C2 -C3 炔基-」)。代表性C2 -C6 -炔基包括例如乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基丙-2-炔基-、1-異丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-2-炔基-及3,3-二甲基丁-1-炔基。特定言之，該炔基為乙炔基-、丙-1-炔基-，或丙-2-炔基。
術語「C3 -C8 環烷基」意謂含有3、4、5、6、7或8個碳原子的飽和單價單環或雙環烴環(「C3 -C8 環烷基」)。類似地，術語「C3 -C6 環烷基」意謂含有3、4、5或6個碳原子的飽和單價單環或雙環烴環(「C3 -C6 環烷基」)。該C3 -C8 環烷基或C3 -C6 環烷基為例如單環烴環，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-、環庚基-或環辛基；或雙環烴環，例如雙環[4.2.0]辛基-或八氫并環戊二烯基。
術語「C3 -C6 鹵環烷基」意謂含有3、4、5或6個碳原子的飽和單價烴環，其中術語「C3 -C6 環烷基」如上文所定義且其中烴環中的一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。該鹵素原子較佳為氟原子。其中一或多個氫原子經鹵素原子(較佳為氟原子)相同或不同地置換的如上文所定義之「C3 -C6 環烷基」基團例如且較佳為單環烴環，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基。
術語「C4 -C8 環烯基」意謂含有4、5、6、7或8個碳原子及一個雙鍵之單價單環或雙環烴環。特定言之，該環含有4、5或6個碳原子(「C4 -C6 環烯基」)。該C4 -C8 環烯基為例如單環烴環，例如環丁烯基-、環戊烯基-、環己烯基-、環庚烯基-或環辛烯基，或雙環烴環，例如雙環[2.2.1]庚-2-烯基-或雙環[2.2.2]辛-2-烯基。
術語「C3 -C8 環烷氧基」意謂式(C3 -C8 環烷基)-O-之飽和單價單環或雙環基團，其含有3、4、5、6、7或8個碳原子，其中術語「C3 -C8 環烷基」如上文所定義，例如環丙基氧基-、環丁基氧基-、環戊基氧基-、環己基氧基-、環庚基氧基-或環辛基氧基。
若使用術語「雜環烷基」而不指定原子數目，則其意謂「4員至10員雜環烷基-」，更特定言之，5員至6員雜環烷基。術語「4員至7員雜環烷基」、「4員至6員雜環烷基」及「5員至7員雜環烷基」意謂總計分別具有「4、5、6或7」或「4、5或6」或「5、6或7」個環原子之單環飽和雜環，其為飽和或部分不飽和單環、雙環或多環，其含有一個或兩個選自氮、氧及硫之相同或不同環雜原子，或一個選自-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團。該雜環烷基可經由任一個碳原子或氮原子(若存在)連接至分子其餘部分。
舉例而言(不限於此)，該「4員至7員雜環烷基-」可為例如4員環，「4員雜環烷基-」基團，諸如氮雜環丁基-或氧雜環丁基；或5員環，「5員雜環烷基-」基團，諸如四氫呋喃基-、二氧雜環戊烷基-、吡咯啶基-、咪唑啶基-、吡唑啶基-或吡咯啉基；或6員環，「6員雜環烷基-」，諸如四氫哌喃基-、哌啶基-、嗎啉基-、3-側氧基嗎啉-4-基、二噻烷基-、硫嗎啉基-或哌𠯤基；或7員環，「7員雜環烷基-」，諸如氮雜環庚烷基-、二氮雜環庚烷基-或氧氮雜環庚烷基。雜環烷基可以獨立地經C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、羥基、鹵素或羰基取代一或多次。
特定言之，「4員至6員雜環烷基」意指如上文所定義之4員至6員雜環烷基，其含有一個環氮原子及視情況存在的選自氮、氧及硫之另一環雜原子。特定言之，「5員至7員雜環烷基」意謂如上文所定義之5員至7員雜環烷基，其含有一個環氮原子及視情況存在的選自氮、氧及硫之另一環雜原子。特定言之，「5員或6員雜環烷基」意謂總共具有5或6個環原子之單環飽和雜環，其含有一個環氮原子及視情況存在的選自氮及氧之另一環雜原子。
術語「雜芳基-」意謂單環、雙環或三環芳環系統，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5員至14員雜芳基-」基團)，較佳5、6、9或10個環原子且含有1、2、3或4個可相同或不同之雜原子，該等雜原子選自氧、氮及硫。該雜芳基可為5員雜芳基，諸如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、㗁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異㗁唑基-、異噻唑基-、㗁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-或四唑基；或6員雜芳基，諸如吡啶基-、噠𠯤基-、嘧啶基-、吡𠯤基-或三𠯤基-；或苯并稠合的5員雜芳基，諸如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并㗁唑基-、苯并異㗁唑基-、苯并咪唑基-、苯并噻唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-或異吲哚基-；或苯并稠合的6員雜芳基，諸如喹啉基-、喹唑啉基-、異喹啉基-、㖕啉基、呔𠯤基-或喹喏啉基-；或另一個雙環基團，諸如吲哚𠯤基-、嘌呤基-或喋啶基-。
較佳地，「雜芳基-」為具有5或6個環原子且含有至少一個雜原子的單環芳環系統，若雜原子超過一個，則其可為相同或不同的，該雜原子選自氧、氮及硫(「5員至6員單環雜芳基」)，諸如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、㗁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異㗁唑基-、異噻唑基-、㗁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-、吡啶基-、噠𠯤基-、嘧啶基-、吡𠯤基-或三𠯤基。
特定言之，在本發明之上下文中，術語「雜芳基」當應用於通式( I ) 化合物之任一取代基時，應理解為較佳意謂具有5或6個環原子且含有一個、兩個或三個雜原子、較佳一個或兩個雜原子的單環芳環系統，該等雜原子可以相同或不同，但該(等)獨立地選自氧、硫及氮，較佳選自氧及氮，亦即，(「5員至6員單環雜芳基-」)基團。
一般而言，且除非另外提及，否則該雜芳基包括其所有可能之異構體形式，例如其位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例，術語吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基-及吡啶-4-基-；術語噻吩基-包括噻吩-2-基-及噻吩-3-基-，且伸雜芳基亦可以逆向方式插入鏈中，諸如2,3-伸吡啶基包括吡啶-2,3-基以及吡啶-3,2-基。另外，該雜芳基可以經由任一碳原子或(若適用)氮原子連接至分子之其餘部分，例如吡咯-1-基-、吡唑-1-基-或咪唑-1-基。
特定言之，雜芳基為吡啶基-或嘧啶基或咪唑基，包括羥基取代之吡啶基，從而產生例如2-羥基-吡啶，其為2-側氧基-2(1H)-吡啶的互變異構形式。在一些實施例中，雜芳基為㗁唑基。
另外，如本文所用，如本文通篇所使用，例如在「C3 -C8 環烷基-」定義之上下文中所使用，術語「C3 -C8 」理解為意謂例如具有3至8整數個碳原子(亦即，3、4、5、6、7或8個碳原子)的環烷基。另外應瞭解，該術語「C3 -C8 」解釋為揭示其中包含之任何子範圍，例如C3 -C6 、C4 -C5 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C5 -C7 ；較佳為C3 -C6 。
類似地，如本文所用，如本文通篇所使用，例如在「C2 -C6 烯基-」及「C2 -C6 炔基-」定義之上下文中所使用，術語「C2 -C6 」應理解為意謂具有2至6整數個碳原子(亦即2、3、4、5或6個碳原子)的烯基或炔基。另外應瞭解，該術語「C2 -C6 」解釋為揭示其中包含之任何子範圍，例如C2 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C2 -C3 、C2 -C4 、C2 -C5 ；較佳為C2 -C3 。
如本文通篇所使用，例如在「C1 -C6 烷基-」、「C1 -C6 鹵烷基-」、「C1 -C6 烷氧基-」或「C1 -C6 鹵烷氧基-」定義之上下文中所使用，術語「C1 -C6 」理解為意謂具有1至6整數個碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。另外應瞭解，該術語「C1 -C6 」解釋為揭示其中包含之任何子範圍，例如C1 -C6 、C2 -C5 、C3 -C4 、C1 -C2 、C1 -C3 、C1 -C4 、C1 -C5 、C1 -C6 ；較佳為C1 -C2 、C1 -C3 、C1 -C4 、C1 -C5 、C1 -C6 ；更佳為C1 -C4 ；在「C1 -C6 鹵烷基-」或「C1 -C6 鹵烷氧基-」的情況下甚至更佳為C1 -C2 。
當給定值範圍時，該範圍涵蓋該範圍內之各值及子範圍。 舉例而言： 「C1 -C6 」涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1 -C6 、C1 -C5 、C1 -C4 、C1 -C3 、C1 -C2 、C2 -C6 、C2 -C5 、C2 -C4 、C2 -C3 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C2 -C6 」涵蓋C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C2 -C6 、C2 -C5 、C2 -C4 、C2 -C3 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C3 -C10 」涵蓋C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C3 -C10 、C3 -C9 、C3 -C8 、C3 -C7 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C10 、C4 -C9 、C4 -C8 、C4 -C7 、C4 -C6 、C4 -C5 、C5 -C10 、C5 -C9 、C5 -C8 、C5 -C7 、C5 -C6 、C6 -C10 、C6 -C9 、C6 -C8 、C6 -C7 、C7 -C10 、C7 -C9 、C7 -C8 、C8 -C10 、C8 -C9 及C9 -C10 ； 「C3 -C8 」涵蓋C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C3 -C8 、C3 -C7 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C8 、C4 -C7 、C4 -C6 、C4 -C5 、C5 -C8 、C5 -C7 、C5 -C6 、C6 -C8 、C6 -C7 及C7 -C8 ； 「C3 -C6 」涵蓋C3 、C4 、C5 、C6 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C4 -C8 」涵蓋C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C4 -C8 、C4 -C7 、C4 -C6 、C4 -C5 、C5 -C8 、C5 -C7 、C5 -C6 、C6 -C8 、C6 -C7 及C7 -C8 ； 「C4 -C7 」涵蓋C4 、C5 、C6 、C7 、C4 -C7 、C4 -C6 、C4 -C5 、C5 -C7 、C5 -C6 及C6 -C7 ； 「C4 -C6 」涵蓋C4 、C5 、C6 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C5 -C10 」涵蓋C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C5 -C10 、C5 -C9 、C5 -C8 、C5 -C7 、C5 -C6 、C6 -C10 、C6 -C9 、C6 -C8 、C6 -C7 、C7 -C10 、C7 -C9 、C7 -C8 、C8 -C10 、C8 -C9 及C9 -C10 ； 「C6 -C10 」涵蓋C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C6 -C10 、C6 -C9 、C6 -C8 、C6 -C7 、C7 -C10 、C7 -C9 、C7 -C8 、C8 -C10 、C8 -C9 及C9 -C10 。
在本發明之式(I)化合物的特定實施例中，提及如下實情：當取代時，特定苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位經取代。此顯示於下文，其中苯基中之較佳經取代之相對於與分子其餘部分之連接點的鄰位及間位被標記(*)：
Figure 02_image010
特定言之，本發明式(I)化合物之較佳實施例可以包含苯基作為取代基R3 ，其當取代時，較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點之鄰位及/或間位(下文用*標記)中之一或多者經取代：
Figure 02_image012
如本文所用，術語「離去基」係指一種原子或原子基團，其在化學反應中被置換而成為自帶鍵結電子的穩定物質，例如典型地形成陰離子。離去基較佳選自包含以下之群：鹵基，特定而言，氯、溴或碘；(甲基磺醯基)氧基-、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基-、[(三氟甲基)磺醯基]氧基-、[(九氟丁基)磺醯基]氧基-、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基-、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基-、[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基-、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基-、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基-、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基-、[(4-第三丁基苯基)磺醯基]氧基-、(苯基磺醯基)氧基-及[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。
如本文所用，術語「保護基」為用於製備通式( I ) 化合物之中間物中之氧或氮原子上所連接的保護基。此類基團例如藉由化學修飾各別羥基或胺基以便在隨後化學反應中獲得化學選擇性來引入。羥基及胺基之保護基描述於例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts, 於Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, Wiley 2006中；更特定言之，胺基保護基可選自經取代之磺醯基，諸如甲磺醯基-、甲苯磺醯基-或苯磺醯基、醯基，諸如苯甲醯基-、乙醯基-或四氫哌喃醯基；或基於胺基甲酸酯之基團，諸如第三丁氧羰基(Boc)。羥基保護基可選自醯基，諸如苯甲醯基-、乙醯基-、特戊醯基-或四氫哌喃醯基，或可包括矽，如例如第三丁基二甲基矽烷基-、第三丁基二苯基矽烷基-、三乙基矽烷基-或三異丙基矽烷基。
術語「取代基」係指一種「經取代」之基團，在該基團之任何原子處以例如烷基-、鹵烷基-、環烷基-、雜環基-、雜環烯基-、環烯基-、芳基-或雜芳基置換其中之一或多個氫原子。在一個態樣中，基團上的取代基獨立地為針對該取代基所述之任一個單一可容許原子或原子基團或可容許原子或原子基團的任何組合。在另一態樣中，取代基本身可經上述取代基中之任一者取代。此外，如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代(例如經H取代)或經取代。
應理解，本文中之化合物描述由熟習此項技術者已知的化學鍵結原理限定。因此，在基團可經多種取代基中之一或多者取代之情況下，選擇此類取代以便符合與價數等相關的化學鍵結原理，且得到並非內在不穩定之化合物。舉例而言，根據碳之四個價態電子，任何碳原子將鍵結至兩個、三個或四個其他原子。
「個體」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物，諸如牛科動物、馬科動物、犬科動物、綿羊科動物、嚙齒動物或貓科動物。
通式( I ) 化合物可以同位素變體形式存在。因此，本發明包括通式( I ) 化合物之一或多種同位素變體，特定言之，通式( I ) 之含氘化合物。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合同位素變體。
術語化合物或試劑之「同位素變體」定義為展現構成此類化合物之一或多種同位素之非天然比例的化合物。
關於同位素之表述「非天然比例」意謂此類同位素之高於其天然豐度的比例。適用於本文中之同位素之天然豐度描述於「Isotopic Compositions of the Elements 1997」, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998中。
本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子經具有相同原子數、但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子置換的化合物。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2 H (氘)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、32 P、33 P、33 S、34 S、35 S、36 S、18 F、36 Cl、82 Br、123 I、124 I、129 I及131 I。因此，除非另外說明，否則「氫」或「H」之敍述應理解為涵蓋1 H (氕)、2 H (氘)及3 H (氚)。本發明化合物之某些同位素變體(例如併入一或多種放射性同位素(諸如3 H或14 C)的彼等物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化同位素及碳-14 (亦即14 C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘之同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可以藉由熟習此項技術者已知的習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述之製法，使用適合試劑之適當同位素變體)製備。
關於本文中所指定病症之治療及/或預防，通式( I ) 化合物之同位素變體較佳含有氘(「含氘之通式( I ) 化合物」)。通式( I ) 化合物之同位素變異體(其中併入一或多種放射性同位素，諸如3 H或14 C)適用於例如藥物及/或受質組織分佈研究。此等同位素就其容易併入及可偵測性而言尤其較佳。可以將諸如18 F或11 C之正電子發射同位素併入通式( I ) 化合物中。通式( I ) 化合物之此等同位素變體適用於活體內成像應用。含氘及含13 C之通式( I ) 化合物可以在臨床前或臨床研究之情形下用於質譜分析中。
通式( I ) 化合物之同位素變體通常可以藉由熟習此項技術者已知之方法製備，諸如本文流程及/或實例中所述之方法，藉由用試劑之同位素變體、較佳含氘試劑取代該試劑。視所要氘化位點而定，在一些情況下，來自D2 O之氘可直接併入化合物中或併入適用於合成此類化合物之試劑中。氘氣亦為適用於將氘併入分子中之試劑。烯鍵及炔鍵之催化氘化為併入氘之快速途徑。在氘氣存在下金屬催化劑(亦即Pd、Pt及Rh)可用於含官能基之烴中的氘與氫直接交換。各種氘化試劑及合成結構單元可購自諸如以下公司：C/D/N Isotopes, Quebec, Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA；及CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA。
術語「含氘之通式( I ) 化合物」定義為其中一或多個氫原子經一或多個氘原子置換且通式( I ) 化合物之各氘化位置之氘豐度高於氘天然豐度(其為約0.015%)的通式( I ) 化合物。特定言之，在含氘之通式( I ) 化合物中，通式( I ) 化合物之各氘化位置的氘豐度比該(等)位置高10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高90%、95%、96%或97%，甚至更佳高98%或99%。應瞭解，各氘化位置之氘豐度獨立於其他氘化位置之氘豐度。
將一或多個氘原子選擇性併入通式( I ) 化合物中可以改變分子之物理化學特性(諸如酸性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490]、鹼性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641]、親脂性[B. Testa等人, Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])及/或代謝概況，且可引起親本化合物與代謝物之比率或所形成代謝物之量變化。此類變化可以產生某些治療優勢且因此在一些情況下可為較佳的。減小之代謝及代謝轉換速率(其中代謝物比率改變)已有報導(A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。暴露於親本藥物及代謝物之此等變化就含氘之通式( I ) 化合物之藥效學、耐受性及功效而言可以具有重要結果。在一些情況下，氘取代減少或消除非所要或毒性代謝物之形成且增強所要代謝物之形成(例如奈韋拉平(Nevirapine)：A. M. Sharma等人, Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410；依法韋侖(Efavirenz)：A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在其他情況下，氘化之主要作用為降低全身清除速率。從而延長化合物之生物半衰期。潛在臨床益處包括能夠經由降低峰值含量及增加谷值含量來維持類似的全身暴露。視特定化合物之藥物動力學/藥效學關係而定，此舉可減少副作用及增強功效。ML-337 (C. J. Wenthur等人, J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)及奧當卡替(Odanacatib) (K. Kassahun等人, WO2012/112363)為此氘效應之實例。已報導其他情況，其中降低之代謝速率使得藥物暴露增加而不改變全身清除速率(例如Rofecoxib: F. Schneider等人, Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais等人, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。展示此效應之氘化藥物可以降低劑量需求(例如達成所要效應之給藥次數降低或劑量降低)且/或可產生較低之代謝物負荷。
通式( I ) 化合物可具有多個潛在的代謝攻擊位點。為了最佳化針對物理化學特性及代謝概況的上述作用，可以選擇具有一或多個氘-氫交換之某種模式的含氘之通式( I ) 化合物。特定言之，含氘之通式( I ) 化合物之氘原子連接至碳原子且/或位於通式( I ) 化合物之作為代謝酶(諸如細胞色素P450 )之攻擊位點的彼等位置。
在本文使用複數形式之詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物的情況下，其亦意指單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂化合物足夠穩固能經受住自反應混合物分離至適用純度且調配為有效治療劑。
視所需不同取代基之位置及性質而定，本發明化合物視情況含有一或多個不對稱中心。一或多個不對稱碳原子有可能以(R)或(S)組態存在，此在單個不對稱中心的情況下可產生外消旋混合物且在多個不對稱中心的情況下可產生非對映異構體混合物。在某些情況下，由於圍繞所指定鍵(與所指定化合物之兩個經取代芳族環鄰接的中心鍵)的旋轉受到限制，因此亦可能存在不對稱性。
較佳化合物為產生更需要之生物活性的彼等化合物。本發明化合物之經分離的純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明之範疇內。此類物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
較佳異構體為產生更需要之生物活性的彼等物。本發明化合物之此等經分離之純或部分純化異構體或外消旋混合物亦包括在本發明範疇內。此類物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物來獲得，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如藉由層析或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。接著自經分離之非對映異構體鹽釋放光活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法包括聯合或不聯合習知衍生法使用對掌性層析(例如使用對掌相的HPLC管柱)，其經最佳選擇以使對映異構體之分離最大化。使用對掌相之適合HPLC管柱可市購，諸如Daicel製造之管柱，例如Chiracel OD及Chiracel OJ，例如許多其他管柱，其均可以常規方式選擇。使用或不使用衍生法的酶分離亦為適用的。本發明之光學活性化合物同樣可藉由對掌性合成、利用光學活性起始物質來獲得。
為了將不同類型的異構體彼此區分開來，參考IUPAC規則第E章(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能立體異構體，其呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體(例如(R)-異構體或(S)-異構體)之任何比率之任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)的分離例如藉由任何適合的現有技術方法(諸如層析法，尤其對掌性層析法)達成。
另外，本發明的化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言，含有例如咪唑并吡啶部分作為雜芳基的任何本發明化合物可以1H互變異構體或3H互變異構體形式或甚至以任何量之兩種互變異構體之混合物形式存在，亦即：
Figure 02_image014
本發明包括本發明化合物的所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或該等互變異構體之任何比率的任何混合物形式。
另外，在本發明之上下文中，式(I)化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言，如下文所描繪，根據本發明的式(I)化合物可以1H互變異構體或3H互變異構體或甚至兩種或更多種可能互變異構體之任何量之混合物形式存在：
Figure 02_image016
本發明包括本發明式(I)化合物的所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或任何可能互變異構體中之任何兩者或更多者之任何比率的任何混合物形式。
另外，在本發明之上下文中，其中X為氮原子之式(I)化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言，如下文所描繪，其中X為氮原子的本發明式(I)化合物可以1H互變異構體或4H互變異構體或甚至任何量之兩種或更多種可能互變異構體之混合物形式存在：
Figure 02_image018
本發明包括其中X為氮原子之本發明式(I)化合物的所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或呈任何兩種或更多種可能互變異構體之任何比率的任何混合物形式。
另外，在本發明之上下文中，其中X為CR4 基團的式(I)化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言，如下文所描繪，其中X為CR4 基團的本發明式(I)化合物可以兩種不同1H互變異構體或甚至任何量之兩種或更多種可能互變異構體之混合物形式存在：
Figure 02_image020
本發明包括其中X為CR4 基團之本發明式(I)化合物的所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或任何兩種或更多種可能互變異構體之任何比率的任何混合物形式。
另外，在本發明之上下文中，式(I)化合物之三𠯤核心可以展現互變異構現象且該等化合物可以單一互變異構體或甚至任何量之兩種或更多種可能互變異構體之混合物形式存在：
Figure 02_image022
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有此類可能N-氧化物。
本發明亦提供本發明化合物之有用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)及/或共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(特定言之，例如水、甲醇或乙醇)作為化合物晶格的結構元素。極性溶劑(尤其水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)的情況下，半溶劑合物、單溶劑合物、倍半溶劑合物、二溶劑合物、三溶劑合物、四溶劑合物、五溶劑合物或水合物等分別係可能的。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以游離形式(例如游離鹼或游離酸形式)或兩性離子形式存在，或以鹽形式存在。該鹽可為製藥學中常用或用於例如分離或純化本發明化合物之任何鹽(有機或無機加成鹽)，特定言之，醫藥學上可接受之任何有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S. M. Berge,等人「Pharmaceutical Salts,」J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽涵蓋無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸、硝酸之鹽；或與有機酸形成之鹽，諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、伊康酸(itaconic)、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
「醫藥學上可接受之陰離子」係指習知酸之去質子化形式，諸如氫氧根、羧酸根、硫酸根、鹵離子、磷酸根或硝酸根。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽亦包含習知鹼之鹽，諸如且較佳為鹼金屬鹽(例如鋰、鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣、鍶及鎂鹽)及衍生自氨或具有1至16個C原子之有機胺(諸如且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基還原葡糖胺、二甲基還原葡糖胺、乙基還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參(羥基甲基)胺基甲烷、胺基丙二醇、索瓦克鹼(Sovak base)及1-胺基-2,3,4-丁三醇)之銨鹽。
另外，本發明化合物可以與季銨離子形成鹽，該季銨離子可如下獲得：使用諸如低碳烷基鹵化物(諸如甲基-、乙基-、丙基-及丁基-氯化物、-溴化物及-碘化物)、二烷基硫酸鹽(諸如二甲基-、二乙基-、二丁基-及二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(諸如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-及硬脂基氯化物、-溴化物及-碘化物)、芳烷基鹵化物(諸如苯甲基-及苯乙基溴化物)及其他製劑使含鹼性氮之基團發生季銨化。適合季銨離子之實例是四甲銨、四乙銨、肆(正丙基)銨、肆(正丁基)銨或N -苯甲基-N , N , N -三甲基銨。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽形式或該等鹽之任何比率的任何混合物形式。
在本文中，尤其在實驗章節中，就本發明之中間物及實例的合成而言，當提及化合物為與對應鹼或酸形成之鹽形式時，如藉由各別製備及/或純化方法獲得之該鹽形式的確切化學計量組成在大多數情況下為未知的。
除非另外說明，否則關於鹽之化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+ 」意謂鹽形式，該鹽形式之化學計量未指明。
此類似地適用於如下情況：合成中間物或實例化合物或其鹽已藉由所述製備及/或純化方法、以(若定義)化學計量組成未知的溶劑合物(諸如水合物)形式獲得。
除非另外說明，否則關於鹽之化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+ 」意謂鹽形式，該鹽形式之化學計量未指明。
已藉由本文所述之製備及/或純化方法獲得的所揭示中間物或實例化合物之溶劑合物及水合物或其鹽可以任何比率形成。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其呈單一多晶型物或超過一種多晶型物之任何比率的混合物形式。
此外，本發明亦包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」表示自身可以具有生物學活性或無活性，但其在體內滯留期間轉化(例如以代謝或水解方式)為本發明化合物的化合物。舉例而言，前藥可呈指定化合物之活體內可水解酯形式。本發明涵蓋在生物系統中轉化為式( I ) 化合物或其鹽的式( I ) 化合物及其鹽之衍生物(生物前驅物或前藥)。該生物系統可為例如哺乳動物生物體，尤其人類個體。生物前驅物係例如藉由代謝過程轉化為式( I ) 化合物或其鹽。
另外，在本發明之上下文中，當提及本發明之式(I)化合物之抑制及/或降解活性時，以下術語定義如下：
如本文且在本發明之上下文中所用，術語「IC50 CDK12 hATP」係指根據下文實驗章節之章節2.2所述的分析所得的IC50 值，亦即在高ATP下抑制CDK12的IC50 值。
如本文且在本發明之上下文中所用，術語「DC50 CDK12」係指根據下文實驗章節之章節7所述的分析所得的DC50 值，亦即，關於CDK12降解之DC50 值。
說明本發明之第一態樣的其他實施例
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C4 烷基、C3 -C5 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C4 烷基、C3 -C5 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子、C1 -C6 烷基的取代基取代； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C4 烷基、C3 -C5 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子、C1 -C6 烷基的取代基取代； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、雜環烷基、(雜環烷基)-O-基團及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。 根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、雜環烷基、(雜環烷基)-O-基團及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為氮原子； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； 且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、雜環烷基、(雜環烷基)-O-基團及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； 且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 係選自C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團及(雜環烷基)-O-基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接； X    為CR4 基團； 且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 烷基、C1 羥基烷基、C1 鹵烷基、C1 烷氧基、C1 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、雜芳基及苯基， 其中該苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 烷基、C1 羥基烷基、C1 鹵烷基、C1 烷氧基、C1 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、雜芳基及苯基， 其中該苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 烷基、C1 羥基烷基、C1 鹵烷基、C1 烷氧基、C1 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、雜芳基及苯基， 其中該苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 烷基、C1 羥基烷基、C1 鹵烷基、C1 烷氧基、C1 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為氮原子； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 係選自C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(雜環烷基)-O-基團及-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； 且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物含有一個、兩個或三個獨立地選自氧及硫的其他雜原子或一個選自-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基含有一個、兩個或三個獨立地選自氧及硫的其他雜原子或一個選自-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為氮原子； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； 且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C5 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該4員至9員含氮單環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基， 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C5 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物， 或該5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該氮雜環丁烷環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C5 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物， 或該5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該氮雜環丁烷環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為氮原子； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C5 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物， 或該5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該氮雜環丁烷環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C5 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物， 或該5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該氮雜環丁烷環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； 且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C5 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該4員至9員含氮單環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基， 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該氮雜環丁烷環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、4員至9員含氮單環或5至11員含氮雙環雜環烷基， 該4員至9員含氮單環或5至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基， 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該氮雜環丁烷環、嗎啉環或5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該氮雜環丁烷環、嗎啉環或5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為氮原子； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該氮雜環丁烷環、嗎啉環或5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 係選自C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(雜環烷基)-O-基團及-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環或5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該氮雜環丁烷環、嗎啉環或5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該氮雜環丁烷環、嗎啉環或5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； 且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環雜環烷基， 該4員至9員含氮單環雜環烷基各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自以下之基團：-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-， 該4員至9員含氮單環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基， 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環或嗎啉環， 該氮雜環丁烷環或嗎啉環各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環或嗎啉環， 該氮雜環丁烷環或嗎啉環各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為氮原子； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環或嗎啉環， 該氮雜環丁烷環或嗎啉環各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環或嗎啉環， 該氮雜環丁烷環或嗎啉環各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； 且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環或嗎啉環， 該氮雜環丁烷環或嗎啉環各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基及(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基及(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物含有一個、兩個或三個獨立地選自氧及硫的其他雜原子或一個選自-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基及(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為氮原子； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基及(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基及(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    為CR4 基團； 且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物含有一個、兩個或三個獨立地選自氧及硫的其他雜原子或一個選自-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物含有一個、兩個或三個獨立地選自氧及硫的其他雜原子或一個選自-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物含有一個、兩個或三個獨立地選自氧及硫的其他雜原子或一個選自-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物含有一個、兩個或三個獨立地選自氧及硫的其他雜原子或一個選自-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C5 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C5 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該4員至9員含氮單環或5至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基， 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 其中該氮雜環丁烷環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該4員至9員含氮單環或5至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該氮雜環丁烷環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環雜環烷基， 該4員至9員含氮單環雜環烷基視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自以下之基團：-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-， 該4員至9員含氮單環雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基， 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環， 該氮雜環丁烷環或嗎啉環各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環雜環烷基， 該4員至9員含氮單環雜環烷基視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自以下之基團：-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-， 該4員至9員含氮單環雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基， 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環或嗎啉環， 該氮雜環丁烷環或嗎啉環各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基及(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環或嗎啉環， 該氮雜環丁烷環或嗎啉環各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團， R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物含有一個、兩個或三個獨立地選自氧及硫的其他雜原子或一個選自-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該4員至9員含氮單環或5至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 其中該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基， 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、甲基及三氟甲基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該氮雜環丁烷環、嗎啉環或5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、甲基及三氟甲基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據其他實施例，本發明提供通式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基及(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、甲基及三氟甲基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
本發明提供本文之下述實例章節中所揭示的通式( I ) 化合物。
在一些實施例中，本發明包括選自以下之通式( I ) 化合物： N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-N-嗎啉基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 1-[(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)(甲基)胺基]-2-甲基丙-2-醇、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-(4-胺基哌啶-1-基)-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-[(2R或S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-[(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 1-[(8-環丙基-4-{[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)(甲基)胺基]-2-甲基丙-2-醇、 N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-2-[(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 1-[(8-環丙基-4-{[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)(甲基)胺基]-2-甲基丙-2-醇、 8-環丙基-2-[(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-{[5-(3,5-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-[(2S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 1-{[4-{[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基](甲基)胺基}-2-甲基丙-2-醇、 2-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺，以及 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺。 在一些實施例中，本發明包括選自以下之通式( I ) 化合物： N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N4 -[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N2 ,N2 -二甲基-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2,4-二胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 1-[{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)胺基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}(甲基)胺基]-2-甲基丙-2-醇、 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 1-({4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)胺基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}胺基}-2-甲基丙-2-醇、 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N4 -[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N2 -苯基-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2,4-二胺、 N4 -[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)-N2 -(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2,4-二胺、 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-氯-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 (3S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-3-醇、 1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-4-醇、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺甲酸鹽、 8-溴-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-[(4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N2 -乙基-N4 -{[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2,4-二胺、 8-溴-N-[(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N2 -乙基-N4 -[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2,4-二胺、 2-甲基-1-{甲基[4-{[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]胺基}丙-2-醇、 N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(哌啶-1-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N2 -乙基-N4 -[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2,4-二胺、 2-甲基-1-{甲基[4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]胺基}-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]胺基}丙-2-醇、 8-溴-N-{[5-(3-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 3-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲腈、 8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(4-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(3-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(3-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 3-[5-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 [(2S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-2-基]甲醇、 [(2R)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-2-基]甲醇、 8-溴-N-{[5-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯、 8-溴-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 [(3R)-4-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)嗎啉-3-基]甲醇、 8-溴-2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 [(2S)-1-(8-溴-4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-2-基]甲醇、 [(2R)-1-(8-溴-4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-2-基]甲醇、 8-溴-N-{[5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-({5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 1-(8-溴-4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯、 8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-({5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-({5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-({5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(3-氟-4-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(3,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-{[5-(3,4,5-三氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(3,5-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺，以及 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺鹽酸鹽(1:1)。
如本文且在本發明之上下文中所用，術語「IC50 CDK12 hATP」係指根據下文實驗章節之章節2.2所述的分析所得的IC50 值，亦即在高ATP下抑制CDK12的IC50 值。
如本文且在本發明之上下文中所用，術語「DC50 CDK12」係指根據下文實驗章節之章節7所述的分析所得的DC50 值，亦即，關於CDK12降解之DC50 值。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示等於或大於5的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其大於5的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示等於或大於10的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其大於10的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示等於或大於20的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示大於20的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示等於或大於30的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示大於30的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示等於或大於50的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示大於50的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示大於5的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及低於200 nM的(DC50 CDK12)值。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示大於5的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及低於20 nM的(DC50 CDK12)值。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示大於5的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及低於2 nM的(DC50 CDK12)值。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示大於10的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及低於200 nM的(DC50 CDK12)值。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示大於10的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及低於20 nM的(DC50 CDK12)值。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示大於10的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及低於2 nM的(DC50 CDK12)值。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示等於或大於20的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及等於或低於200 nM的(DC50 CDK12)值。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示大於20的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及低於200 nM的(DC50 CDK12)值。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示大於20的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及低於20 nM的(DC50 CDK12)值。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物(見上文)，其顯示大於20的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及低於2 nM的(DC50 CDK12)值。
本發明之第一態樣的其他實施例 ：
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基， 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C4 烷基、C3 -C5 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1 -C6 烷基的取代基取代；
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C4 環烷基、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基， 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及三氟甲基。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基及C3 -C6 鹵環烷基。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子、氰基及C3 -C6 鹵環烷基。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自鹵素原子及氰基。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基及(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物(見上文)，其中R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物(見上文)，其中R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物(見上文)，其中R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、雜環烷基、(雜環烷基)-O-基團及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 烷基、C1 羥基烷基、C1 鹵烷基、C1 烷氧基、C1 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、雜環烷基及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、雜芳基及苯基， 其中該苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 烷基、C1 羥基烷基、C1 鹵烷基、C1 烷氧基、C1 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物(見上文)，其中R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、雜環烷基、(雜環烷基)-O-基團及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、雜芳基及苯基， 其中該苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 烷基、C1 羥基烷基、C1 鹵烷基、C1 烷氧基、C1 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物(見上文)，其中R2 係選自C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團及(雜環烷基)-O-基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、雜芳基及苯基， 其中該苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 烷基、C1 羥基烷基、C1 鹵烷基、C1 烷氧基、C1 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物含有一個、兩個或三個獨立地選自氧及硫的其他雜原子或一個選自-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基含有一個、兩個或三個獨立地選自氧及硫的其他雜原子或一個選自-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C5 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 其中該4員至9員含氮單環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基， 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C5 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物， 或該5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 其中該氮雜環丁烷環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C5 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 其中該4員至9員含氮單環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基， 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 其中該氮雜環丁烷環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、4員至9員含氮單環或5至11員含氮雙環雜環烷基， 該4員至9員含氮單環或5至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 其中該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基， 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 該氮雜環丁烷環、嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環雜環烷基， 該4員至9員含氮單環雜環烷基視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自以下之基團：-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)- 該4員至9員含氮單環雜環烷基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基， 其中當Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或哌𠯤環時，該吡咯啶、哌啶或哌𠯤環在其任一個碳原子上未經取代； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自鹵素原子及氰基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環、未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環、未經取代之哌𠯤環、嗎啉環， 其中該氮雜環丁烷環、嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團， R2 為-NRa Rb 基團， 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團 其中該嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團， R2 為-NRa Rb 基團， 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X係選自氮原子及CR4 基團；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為氮原子；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R3 係選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R3 係選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R3 係選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R3 係選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R3 係選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R3 係選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R3 係選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基係在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的鄰位及/或間位之一上經取代 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R4 係選自氫原子、甲基及三氟甲基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R4 係選自氫原子、甲基及三氟甲基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜芳基或雜芳基基團含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R4 係選自氫原子、甲基及三氟甲基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基或雜芳基基團含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團， 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烯基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烯基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R4 係選自氫原子、甲基及三氟甲基； 或R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烯基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烯基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R4 係選自氫原子、甲基及三氟甲基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烯基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烯基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基或6員雜環烯基， 其中該6員雜環烯基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該6員環烯基或6員雜環烯基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團，及R7 OOC-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基或6員雜環烯基， 其中該6員雜環烯基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該6員環烯基或6員雜環烯基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及C3 -C5 環烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基或6員雜環烯基， 其中該6員雜環烯基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該6員環烯基或6員雜環烯基各自視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基， 其中該6員環烯基各自視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成苯基或雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成苯基， 其中該苯基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成苯基， 其中該苯基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基及C3 -C5 環烷氧基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成苯基， 其中該苯基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基及C3 -C5 環烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成苯基， 其中該苯基視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基及C3 -C5 環烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成苯基， 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中X為CR4 基團且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成苯基， 其中該苯基視情況經取代一次或兩次，各取代基獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 羥基烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，之鹽互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜芳基及苯基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、C1 -C3 羥基烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 烷基)-基團、雜芳基及苯基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、C1 -C3 羥基烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 烷基)-基團；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C3 鹵烷基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C3 烷基)-基團、C2 -C3 羥基烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 烷基)-基團；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、雜芳基及苯基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R7 為氫原子；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R7 為C1 -C3 烷基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R8 係選自氫原子、C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C3 鹵烷基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R8 係選自氫原子及C1 -C6 烷基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R8 為氫原子；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R8 為C1 -C6 烷基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R8 為C1 -C3 烷基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供式( I ) 化合物(見上文)，其中R8 為甲基；或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物或其鹽。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括作為鹽的式( I ) 化合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其為互變異構體或其鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式( I ) 化合物，其為N-氧化物或其鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在第一態樣之其他實施例中，本發明在「本發明之第一態樣的其他實施例」標題下提供兩個或更多個上述實施例之組合。
另外，應瞭解，本發明包括本文中針對式(I)之某些殘基或殘基子組合所揭示之單一實施例的任何子組合。
本發明包括屬於本發明之通式( I ) 化合物之任何實施例或態樣(見上文)內的任何子組合。
本發明包括本發明之通式( I ) 化合物或中間物化合物之任何實施例或態樣內的任何子組合。本發明提供本文之實例章節(見下文)中所揭示的通式( I ) 化合物。
本發明之通式 ( I ) 化合物的通用合成
以下段落概述適合於製備通式(I)化合物之多種合成方法及適用於其合成之中間物。
除下述途徑之外，根據熟習有機合成技術者之一般常識，亦可使用其他途徑合成目標化合物。因此，以下流程中所例示之轉化次序並不希望具有限制性，且可將不同流程之適合合成步驟組合以形成其他合成順序。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基(尤其R1 、R2 、R3 或R4 )中之任一者之相互轉化。此等修飾可為諸如保護基之引入、保護基之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化之偶合反應(例如(但不限於)鈴木(Suzuki)、薗頭(Sonogashira)及烏爾曼(Ullmann)偶合)、酯皂化、醯胺偶合反應及/或取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入官能基的轉化，從而允許取代基進一步相互轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。
Figure 02_image024
流程 1 ： 由式(II)之碸衍生物與式(IIIa)之胺或醇製備其中R2 = -NRa Rb 、C1 -C6 烷氧基或C3 -C8 環烷氧基的通式(Ia)化合物.
其中R1 、R3 及X如針對通式(I)化合物所定義且R2 為-NRa Rb 、C1 -C6 烷氧基或C3 -C8 環烷氧基的通式(Ia)化合物可以根據流程1、由其中R1 、R3 及X如針對通式(I)化合物所定義的式(II)之碸衍生物及其中R2 定義為-NRa Rb 、C1 -C6 烷氧基或C3 -C8 環烷氧基的式R2 -H (IIIa)之胺或醇藉由熟習此項技術者熟知的芳族親核取代反應組裝而成。該親核反應可如下進行：使式(II)與(IIIa)化合物在適當溶劑中、在適合的鹼(諸如氫氧化鈉、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、N , N - 二異丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU))存在下且在芳族胺的情況下係在酸(諸如4-甲基苯磺酸)存在下進行反應。
本文中較佳為，在胺之情況下，使用N , N - 二異丙基乙胺作為鹼，在作為溶劑的乙腈中，在20℃至80℃溫度範圍內進行該親核反應。
本文中亦較佳為，在芳族胺的情況下，在作為溶劑的N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)中，在100℃至170℃的溫度範圍內，使用4-甲基苯磺酸進行該親核反應。
其中R1 為氰基、苯基或雜芳基的通式(I)化合物可以由其中R1為氯、溴或碘的通式(I)之相應化合物組裝而成並且自由NH-基團可以例如利用鈀催化劑反應、用對甲氧基苯甲基保護。
例如就氰基而言，使相應溴化物與氰化鋅在1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵及N , N - 二異丙基乙胺存在下、在適當溶劑(諸如N , N - 二甲基乙醯胺)中、在60℃至90℃溫度範圍內反應。
對於苯基或雜芳基而言，相應溴化物係經由鈴木反應、使用相應
Figure 109143268-A0304-12-01
酸(boronic acid)衍生物、在Pd催化劑及鹼存在下、在適當溶劑中反應。
Figure 02_image026
流程 2 ： 製備通式(II)中間物.
式(II)之中間物碸衍生物可由例如流程2中所描繪之順序獲得。此方法始於市售或合成(根據例如WO2018/195397)的式(IV)之胺基吡唑衍生物(其中R1 如針對通式(I)化合物所定義)與異硫氰酸乙氧羰酯在乙酸乙酯中得到中間物(V)，該等中間物在鹼性條件(諸如氫氧化鈉水溶液)下形成式(VI)之吡唑并三𠯤衍生物。在鹼性條件(諸如氫氧化鈉)下使用甲基碘形成甲基硫基衍生物(VII)。在化合物(VII)中之R1 =H的情況下，可使用相應的N -鹵基-丁二醯亞胺試劑引入鹵素，諸如溴、氯或碘。該等衍生物(VII)與氧氯化磷反應，產生氯中間物(VIII)。(VIII)與市售或製備的通式(IX)胺(其中R3 及X如針對通式(I)化合物所定義)在鹼性條件(諸如N , N - 二異丙基乙胺)下、在適當溶劑(諸如乙腈)中、在20℃至80℃溫度範圍內反應，隨後用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化硫原子，產生碸(II)。
Figure 02_image028
流程 3 ： 製備不同類型之通式(IX)之胺.
不同類型之通式(IX)之胺的合成描繪於流程3中。在其中X=N且R3 如針對通式(I)化合物所定義之胺的情況下，在第一步驟中，使市售的經保護之2-乙醯亞胺酸乙酯(XI)與通式(XII)之醯基醯肼(其中R3 如針對通式(I)化合物所定義)根據US2010/22599、在鹼性條件(諸如碳酸氫鈉或碳酸鉀)下反應，產生經保護之胺(XIII)，該等胺在後續步驟中使用熟習此項技術者已知的條件脫除保護基，得到其中X=N的式(IX)之胺。所用醯基醯肼(XII)可市購或可容易使用相應酸或酯、經由熟習此項技術者已知的程序來製備。
對於其中X=CR4 且R4 如針對通式(I)化合物所定義的胺(IX)而言，使市售的經保護之胺基乙醛(XIV)與1,2-二酮(XV)(關於製備，參見Landais, Y.; Vincent, J. M.,Science of Synthesis , (2005)26 , 647)根據Bioorganic and Medicinal Chemistry ,2012 , 7128、在乙酸銨存在下、在甲醇/四氫呋喃中反應，產生經保護之胺(XVI)，該等胺在後續步驟中使用熟習此項技術者已知的條件脫除保護基，得到其中X=CR4 之式(IX)之胺。
此等胺亦可根據Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2013 , 4374如下製備：以1,2-二胺基化合物(XVII)為起始物，使用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽及單水合羥基苯并三唑，隨後使用乙酸，藉由與市售的式(XVIII)之經保護之甘胺酸衍生物反應，產生經保護之胺(XVI)，在後續步驟使用熟習此項技術者已知的條件脫除保護基，得到其中X=CR4 之式(IX)之胺。
或者，可以根據EP1135374 (2006)，使用酸條件(諸如HCl水溶液)，使1,2-二胺基化合物(XVII)與甘胺酸(XIX)反應，得到其中X=CR4 之式(IX)之胺。
Figure 02_image030
流程 4 ： 其中X=CR4 之通式(Ia)化合物的替代製備.
或者，可以使式(VIII)化合物與2-胺基乙醇(XX)反應，得到式(XXI)化合物，式(XXI)化合物可以用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化成式(XXII)之碸。式(XXII)之此等碸與式R2 -H (IIIa)之胺或醇(其中R2 定義為-NRa Rb 、C1 -C6 烷氧基或C3 -C8 環烷氧基)可以熟習此項技術者熟知且如針對流程1所述的芳族親核取代發生反應，得到式(XXIII)化合物，其可以藉由熟習此項技術者熟知的方法氧化成式(XXIV)之相應醛。其中X=CR4 且R4 如針對通式(I)化合物所定義的式(Ia)化合物可以如流程3所述由式(XXIV)之醛與式(XV)之1,2-二酮反應組裝而成。
Figure 02_image032
流程 5 ： 其中X=CR4 之通式(Ia)化合物的其他替代製備.
或者，可以使式(VIII)化合物與胺基乙腈(XXVI)反應，得到式(XXVII)化合物，式(XXVII)化合物可以用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化成式(XXVIII)之碸。式(XXVIII)之此等碸與式R2 -H (IIIa)之胺或醇(其中R2 定義為-NRa Rb 、C1 -C6 烷氧基或C3 -C8 環烷氧基)可以熟習此項技術者熟知且如針對流程1所述的芳族親核取代發生反應，得到式(XXXIX)化合物，其可以藉由熟習此項技術者熟知的方法反應成式(XXX)之相應脒。其中X=CR4 且R4 如針對通式(I)化合物所定義的式(Ia)化合物可以藉由熟習此項技術者熟知的方法、由式(XXX)之脒與式(XXXI)之α-鹵代酮反應組裝而成。
Figure 02_image034
流程 6 ： 其中X=N之通式(Ia)化合物的替代製備.
或者，可以使式(VIII)化合物與式(XXXII)之甘胺酸酯反應，得到式(XXXIII)化合物，式(XXXIII)化合物可以用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化成式(XXXIV)之碸。式(XXXIV)之此等碸與式R2 -H (IIIa)之胺或醇(其中R2 定義為-NRa Rb 、C1 -C6 烷氧基或C3 -C8 環烷氧基)可以熟習此項技術者熟知且如針對流程1所述的芳族親核取代發生反應，得到式(XXXV)化合物，其可以藉由熟習此項技術者熟知的方法反應成式(XXXVI)之相應醯肼。其中X=N且R4 如針對通式(I)化合物所定義的式(Ia)化合物可以藉由熟習此項技術者熟知的方法、由式(XXXVI)之醯肼與式(XXXVII)之脒反應組裝而成。
Figure 02_image036
流程 7 ： 由式(X)之硫基衍生物製備通式(Ib)化合物，其中R2 = C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、雜環烷基或C1 -C6 鹵烷基.
在一些情況下，藉由以下轉化向中間物引入保護基(諸如對甲氧基苯甲基)對於較佳反應及/或產率而言具有重要作用。隨後，使用熟習此項技術者已知的試劑容易使此等保護基團裂解。
可以式(X)之甲基硫基為起始物，使用相應
Figure 109143268-A0304-12-01
酸(對於較佳反應性而言，亦可使用相應的乙烯系
Figure 109143268-A0304-12-01
酸，隨後氫化)，經由Pd/Cu化學方法引入R2 = C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基或雜環烷基，例如WO 2018/195397，其使用乙烯系類型的
Figure 109143268-A0304-12-01
酸，在肆(三苯膦)鈀及噻吩-2-甲酸銅(I)存在下，在溶劑(諸如四氫呋喃)中，在較高溫度(諸如100℃)下進行。
可根據Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1989 , 1731，使用相應的碸(II)及具有相應烷基取代基的格林納試劑(Grignard reagent)，引入R2 = C1 -C6 烷基。
可以藉由多步驟順序引入R2 = C1 -C6 鹵烷基，例如對於-CHF2 而言，藉由鈴木反應引入乙烯基，隨後進行臭氧分解，產生醛，接著使用例如三氟化二乙基胺基硫(DAST)作為氟化劑轉化(例如類似於US2014/100231)。可以藉由氧化前述醛且隨後藉由DAST或四氟化硫反應達成氟化，經由酸來實現-CF3 的引入。
Figure 02_image038
流程 8 ： 通式(Ia)化合物之替代製備.
或者，其中R1 定義為溴或碘的式(X)化合物可以藉由熟習此項技術者熟知的方法、用保護基(PG)(例如對甲氧基苯甲基)保護且經由鈴木反應、使用相應的
Figure 109143268-A0304-12-01
酸衍生物、在Pd催化劑及鹼存在下、在適當溶劑中反應，得到式(XXXVIII)化合物。藉由熟習此項技術者熟知的方法脫除保護基之後，式(X)之甲基硫基可以用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化成式(II)之碸。式(II)之此等碸與式R2 -H (IIIa)之胺或醇(其中R2 定義為-NRa Rb 、C1 -C6 烷氧基或C3 -C8 環烷氧基)可以熟習此項技術者熟知且如針對流程1所述的芳族親核取代發生反應，得到式(Ia)化合物。
Figure 02_image040
流程 9 ： 通式(Ia)化合物之替代製備.
或者，其中R1 定義為溴或碘的式(VIII)化合物可以藉由熟習此項技術者熟知的方法與具有兩個保護基團(PG)(例如對甲氧基苯甲基)反應且經由鈴木反應、使用相應的
Figure 109143268-A0304-12-01
酸衍生物、在Pd催化劑及鹼存在下、在適當溶劑中進一步反應，得到式(XXXIX)化合物。藉由熟習此項技術者熟知的方法脫除保護基之後，可以藉由熟習此項技術者熟知的方法使式(XL)之胺與式(XLI)之溴化物或氯化物反應，得到式(X)化合物，式(X)化合物可以用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化成式(II)之碸。式(II)之此等碸與式R2 -H (IIIa)之胺或醇(其中R2 定義為-NRa Rb 、C1 -C6 烷氧基或C3 -C8 環烷氧基)可以熟習此項技術者熟知且如針對流程1所述的芳族親核取代發生反應，得到式(Ia)化合物。
或者，可以使其中R1 定義為碘的式(XXXVIII)或(XXXIX)化合物與三氟甲基化試劑二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯在碘化亞銅(I)存在下、在適當溶劑中反應，得到其中R1 定義為三氟甲基的式(XXXVIII)或(XXXIX)化合物。隨後可使此等化合物以如所述的若干步驟反應成式(Ia)化合物。
除先前方法之外，亦使用其他三氟甲基化試劑，例如在氟化鉀及碘化亞銅(I)存在下、在惰性溶劑(諸如1-甲基-吡咯啶-2-酮)中使用三甲基(三氟甲基)矽烷(例如WO2014/99836或Journal of Fluorine Chemistry (2013), 156, 170-176)或在氟化鉀及碘化亞銅(I)存在下、在惰性溶劑中使用三乙基(三氟甲基)矽烷(例如WO2004/022560)。其他技術係使用三氟甲基鋶鹽(例如Angewandte Chemie, 國際版(2011), 50(8), 1896-1900)或氯二氟乙酸衍生物(例如Organic Process Research & Development (2016), 20(4), 836-839, Organic Letters (2015), 17(9), 2086-2089或Nature Chemistry (2013), 5(11), 941-944)或三氟甲烷、第三丁醇鉀及氯化銅(I)(Journal of the American Chemical Society (2011), 133 (51), 20901-20913)或碘基三氟甲烷、氯化銅(I)及1,10-啡啉(JP2013241345)或碘基三氟甲烷，使用Pd/Zn化學方法(Chemistry Letters. 11(1): 137-140)或三氟甲磺醯氯，利用光化學反應(Nature. 480 (7376): 224-228)。
Pd催化羰基化產生羧酸酯、皂化及在光化學步驟中使用氟化劑(諸如三氟化二乙基胺基硫(DAST)或SF4 )或使用陶格尼氏試劑(Togni's reagent)(Journal of the American Chemical Society (2018), 140, 6522-6526)反應的順序為熟習此項技術者熟知之建立三氟甲基的另一種可能方式。
Figure 02_image042
流程 10 ： 通式(Ia)化合物之替代製備.
或者，其中R1 定義為溴或碘的式(XXXIX)化合物可以用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化成式(XLII)之碸。式(XLII)之此等碸與式R2 -H (IIIa)之胺或醇可以熟習此項技術者熟知的芳族親核取代發生反應而產生式(XLIII)化合物。
化合物(XLIII)接著可以經由鈴木反應、使用相應的
Figure 109143268-A0304-12-01
酸衍生物、在Pd催化劑及鹼存在下、在適當溶劑中進一步反應，產生化合物(XLIV)，隨後使用例如三氟乙酸或熟習此項技術者熟知的其他方法將僅一個PG基團保護基脫除，得到式(XLVIII)之胺。除前述鈴木反應之外，亦可使用格林納試劑、利用金屬轉移將例如碘(XLIII)轉化，隨後與硼酸三甲酯反應，且處理成相應的
Figure 109143268-A0304-12-01
酸(XLV)，接著經由鈴木反應、與芳基或雜芳基溴化物或碘化物在Pd催化劑及鹼存在下、在適當溶劑中反應，隨後藉由熟習此項技術者熟知的方法將一個PG基團保護基脫除，得到式(XLVIII)之胺。
在R1 為烷基、鹵烷基或環烷基的情況下，可執行不同順序，其使用格林納試劑進行化合物(諸如(XLIII))之金屬轉移，隨後與酮、鹵代酮或環烷酮反應，得到式(XLVII)之三級醇。接著在三氟乙酸存在下使用三乙基矽烷將此等醇還原，產生式(XLVIII)化合物。
在R1 (例如2,2,2-三氟乙基及類似鹵烷基)的類似順序中，用格林納試劑達成化合物(XLIII)之金屬轉移，隨後與DMF反應，產生式(XLVI)之醛。使此醛與TMSCF3 在CsF或格林納試劑存在下反應，產生醇，在三氟乙酸存在下使用三乙基矽烷還原，得到相應化合物(XLVIII)。
類似地，對於R1 (例如2,2-二氟乙基)而言，使用格林納試劑達成化合物(XLIII)之金屬轉移，隨後與魏因勒蔔醯胺(Weinreb amide)反應，產生酮，接著在三氟乙酸存在下使用三乙基矽烷還原成相應化合物(XLVIII)。
對於R1 (例如2,2-二氟環丙基)而言，使碘與乙烯基(三氟)硼酸鉀經由鈴木反應發生反應，得到乙烯基化合物，使其與三甲基(三氟甲基)矽烷及碘酸鈉反應，得到二氟環丙基環系統，隨後使用例如三氟乙酸或熟習此項技術者熟知的其他方法將僅一個PG基團保護基脫除，得到式(XLVIII)之胺。
另外，與經取代之乙烯系
Figure 109143268-A0304-12-01
酸衍生物發生此鈴木反應及使中間形成的乙烯系衍生物氫化、隨後使用例如三氟乙酸或熟習此項技術者熟知的其他方法將僅一個PG基團保護基脫除，適用於製備通式(XLVIII)化合物之烷基或鹵烷基衍生物。
可以藉由熟習此項技術者熟知的方法使式(XLVIII)之胺與式(XLI)之溴化物、氯化物或磺酸鹽反應，得到式(XLIX)化合物。最後進行熟習此項技術者熟知的保護基脫除反應，產生式(Ia)化合物。
Figure 02_image044
流程 11 ： 通式(X)化合物之替代製備.
通式(X)化合物的替代方法描繪於流程11中。以氯化物(VIII)為起始物與甲硫醇鈉反應，得到通式(L)化合物。溴或碘原子可以如前述許多流程中所提及加以取代，例如使用相應的
Figure 109143268-A0304-12-01
酸衍生物、在Pd催化劑及鹼存在下、在適當溶劑中進行鈴木反應，或使用二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯、在碘化銅(I)存在下、在適當溶劑中進行三氟甲基化反應，或使用其他三氟甲基化試劑(例如三甲基(三氟甲基)矽烷)、在氟化鉀及碘化銅(I)存在下、在惰性溶劑(諸如1-甲基-吡咯啶-2-酮)中進行三氟甲基化反應(例如WO2014/99836或Journal of Fluorine Chemistry (2013), 156, 170-176)，或使用三乙基(三氟甲基)矽烷、在氟化鉀及碘化銅(I)存在下、在惰性溶劑中進行三氟甲基化反應(例如WO2004/022560)，或使用三氟甲基鋶鹽(例如Angewandte Chemie, 國際版(2011), 50(8), 1896-1900)或前述其他方法進行三氟甲基化反應，得到通式(L)化合物。此等化合物接著使用諸如(IX)之胺、經由親核取代發生反應，產生中間物(X)，中間物(X)為化合物(I)之前驅物。
Figure 02_image046
流程 12 ： 其中X=N之通式(XLI)化合物的製備.
可以市售的三唑羧酸酯(LI)為起始物來組裝其中X=N的通式XLI化合物。使用例如四氫哌喃基、對甲氧基-苯甲基或熟習此項技術者熟知的其他保護基團保護NH，得到化合物(LII)，接著可以經由金屬有機反應(諸如鈴木反應)或熟習此項技術者熟知的其他反應加以修飾，以得到化合物(LIII)。使用還原劑(諸如硼氫化鋰、氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁)將(LIII)中的酯還原，得到醇(LIV)，其接著可以使用熟習此項技術者熟知的方法轉化成氯化物、溴化物或磺酸鹽。必要時，最後脫除保護基，得到具有自由NH-基團的化合物。
本發明包括本文實例章節(見下文)中所揭示的中間物化合物。
本發明之通式( I ) 化合物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為任何鹽，較佳為醫藥學上可接受之鹽。類似地，本發明之通式( I ) 化合物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為自由化合物。
本發明之通式( I ) 化合物展現可能尚未預測到之有價值的藥理學廣譜作用。本發明化合物有效地抑制CDK12活性，其資料明示於生物學實驗章節中並且因此可以用於治療及/或預防過度增殖病症，諸如人類及動物之癌症病症。
方法及投藥
本發明之通式( I ) 化合物展現有價值的藥理學廣譜作用及藥物動力學概況，此兩者可能均尚未預測到。已驚人地發現本發明化合物有效地減弱CDK12活性，從而顯示強的CDK12降解效能，其誘導細胞中之CDK12蛋白發生蛋白水解型降解，使得針對其他激酶的選擇性增強。因此，該等化合物可用於治療及/或預防疾病，較佳為人類及動物之過度增殖病症。
另外，已鑑別出CDK12為解決基於RNA之疾病1型肌緊張性營養障礙(DM1)的可藥化目標(Ketley等人, Sci. Transl. Med. 12, eaaz2415 (2020))。因此，本發明之通式(I)化合物可用於治療及/或預防涉及CDK12之疾病，諸如1型肌緊張性營養障礙(DM1)。
如本文所用，「預防」包括化合物之用途，就統計樣本而言，其在病症或病狀發作之前投與時，經治療之樣本中之病症或病狀發病率相對於未治療之對照樣本降低，或病症或病狀之一或多種症狀之發作相對於未治療之對照樣本延遲或嚴重程度降低。
本發明之化合物可以用於抑制、阻斷、減少、降低細胞增殖及/或細胞分裂等，且/或產生細胞凋亡，此為「治療」的所有類型。此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療病症之量的本發明通式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
過度增殖病症包括(但不限於)例如：牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤，以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。
女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、大腸癌、大腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。
淋巴瘤包括(但不限於) AIDS相關淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma；NHL)、T-非霍奇金氏淋巴瘤(T-NHL)、NHL亞型(諸如彌漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL))、活化B細胞DLBCL、生發中心B細胞淋巴瘤DLBCL、雙重打擊淋巴瘤及雙重表現淋巴瘤；多形性大細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、套細胞淋巴瘤(MCL)、中樞神經系統之淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及慢性淋巴球性淋巴瘤及塞紮萊症候群(Sezary syndrome)。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、(急性) T細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性單核球性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、雙表型B骨髓單核球性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、大顆粒淋巴球性白血病、漿細胞白血病，及骨髓發育不良症候群(MDS)，其可發展為急性骨髓白血病。
本發明亦提供治療血管生成病症之方法，該等血管生成病症包括與過度及/或異常血管生成相關之疾病。
血管生成之不當及異位表現可能對生物體有害。多種病理學病狀與外來血管生長相關。此等病狀包括例如糖尿病性視網膜病變、局部缺血性視網膜靜脈閉塞及早產兒視網膜病變[Aiello等人, New Engl. J. Med.,1994 , 331, 1480; Peer等人, Lab. Invest.,1995 , 72, 638]、年齡相關性黃斑變性(AMD)[Lopez等人, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.,1996 , 37, 855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、炎症、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、血管支架內再狹窄、血管移植枝再狹窄等。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，導致快速腫瘤擴大及轉移。此外，腫瘤中之新血管及淋巴管之生長向叛逆細胞提供逃避途徑，從而促進癌轉移及隨後之擴散。因此，本發明之通式( I ) 化合物可以用於治療及/或預防任一種前述血管生成病症，例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由抑制、阻斷、減少、降低(等)內皮細胞增殖，或涉及血管生成的其他類型，以及促使此類細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating/treatment)」習知地用於例如管理或照護個體以用於對抗、減緩、減少、緩解及/或改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀之目的。
本發明之化合物尤其可用於治療及防止(亦即預防)腫瘤生長及轉移，尤其是所有適應症及階段之實體腫瘤(腫瘤生長得到或未得到預治療)。
一般而言，化學治療劑及/或抗癌劑與本發明之化合物或醫藥組合物組合使用將用於： 1.   相較於單獨投與任一藥劑，產生了減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤之較佳功效， 2.   使得所投與之化學治療劑的投與量更少， 3.   相較於使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測，提供患者耐受性良好且有害藥理學併發症更少之化學治療性療法， 4.   對哺乳動物、尤其人類之較廣泛範圍的不同癌症類型提供治療， 5.   在所治療的患者中，提供較高反應率， 6.   相較於標準化學治療療法，使所治療的患者獲得較長存活時間， 7.   使得腫瘤進展時間延長，及/或 8.   相較於其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之已知情形，產生至少與單獨使用之藥劑一樣好的功效及耐受性結果。
另外，本發明之通式( I ) 化合物亦可與放射療法及/或手術干預組合使用。
在本發明之另一實施例中，本發明之通式( I ) 化合物可以用於使細胞對輻射敏感，亦即，用本發明化合物處理細胞，隨後輻射處理細胞，使得細胞比在缺乏本發明化合物任何處理情況下之細胞更易發生DNA損傷及細胞死亡。在一個態樣中，細胞用本發明之至少一種通式( I ) 化合物處理。
因此，本發明亦提供一種殺滅細胞之方法，其中向細胞投與本發明之一或多種化合物與習知輻射療法之組合。
本發明亦提供一種使得細胞更容易發生細胞死亡之方法，其中用本發明之一或多種通式( I ) 化合物處理細胞，隨後處理細胞以促使或誘導細胞死亡。在一個態樣中，在用本發明之一或多種通式( I ) 化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理該細胞以便引起DNA損傷，以用於抑制細胞功能或殺死細胞的目的。
在本發明之其他實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死細胞，亦即，在用本發明之一或多種通式( I ) 化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏感之後，用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺死細胞。適用於本發明之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及突變誘發劑。
在其他實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以促使或誘發DNA損傷來殺死細胞。此類方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑，當該路徑活化時導致DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，當路徑抑制時導致DNA損傷；及誘導細胞發生生物化學變化，其中該變化導致DNA損傷。藉由非限制性實例，可抑制細胞中之DNA修復路徑，藉此防止DNA損傷之修復且使得DNA損傷在細胞中異常積累。
在一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷之前，向細胞投與本發明之通式( I ) 化合物。在本發明的一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷的同時，向細胞投與本發明之通式( I ) 化合物。在本發明的仍一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷已開始之後，向細胞投與本發明之通式( I ) 化合物。在本發明的仍一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷已開始之後，立即向細胞投與本發明之通式( I ) 化合物。
在一些實施例中，細胞為活體外細胞。在另一個實施例中，細胞為活體內細胞。
因此，在一些實施例中，本發明包括一種抑制細胞增殖及/或誘導細胞發生細胞凋亡的方法，包含使細胞與式( I ) 化合物接觸。
本發明之另一態樣為用於治療、預防或防治個體(例如人類、其他哺乳動物，諸如大鼠等)之癌症的方法(亦即用於治療、預防或防治癌症之方法)，其藉由向該個體投與有效量之至少一種通式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
在一些實施例中，可向個體投與藥劑，該藥劑包含至少一種通式( I ) 化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種使用通式( I ) 化合物治療疾病的方法。
特定而言，在一些實施例中，本發明包括一種治療過度增殖性疾病(更特定言之，癌症)之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之至少一種通式( I ) 化合物。
特定而言，在一些實施例中，本發明包括一種治療過度增殖疾病(尤其癌症)的方法，包含向有需要的個體投與有效量的至少一種通式( I ) 化合物，其具有等於或大於20的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及/或等於或低於200 nM的(DC50 CDK12)值。
在一些實施例中，治療及/或預防個體之過度增殖病症的方法可以包含向該個體投與有效量之通式( I ) 化合物。過度增殖病症可為例如癌症(例如肺癌、乳癌、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、神經膠母細胞瘤、前列腺癌等)。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤類型、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型、急性白血病、急性骨髓性白血病類型、多發性骨髓瘤、卵巢癌)的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之至少一種式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，多發性骨髓瘤、卵巢癌、急性單核球性白血病、黑色素瘤及肺癌)的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之至少一種式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，乳癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤類型、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型，包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型，及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病類型、急性單核球性白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；卵巢癌；以及胰臟癌)的方法，包含向有需要的個體有效量的至少一種如技術方案1至9中任一技術方案的式( I ) 化合物。GC-DLBCL意謂生殖B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤且**ABC-DLBCL意謂活化B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，乳癌、肺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型(包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型)、套細胞淋巴瘤、急性單核球性白血病、黑色素瘤、卵巢癌及胰臟癌)的方法，包含向有需要的個體投與有效量的至少一種如技術方案1至9中任一技術方案之式( I ) 化合物。此外，在一些實施例中，本發明提供一種用於治療疾病之式( I ) 化合物。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，乳癌；淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤；以及卵巢癌)的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之至少一種式( I ) 化合物。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤類型、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型、急性白血病、急性骨髓性白血病類型、多發性骨髓瘤及卵巢癌)的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之至少一種式( I ) 化合物。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，乳癌、淋巴瘤(包括非霍奇金氏淋巴瘤類型、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型、套細胞淋巴瘤)、白血病(包括急性單核球性白血病)、肝癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、卵巢癌、胃癌及鱗狀細胞癌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之至少一種式( I ) 化合物。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，乳癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型、套細胞淋巴瘤、急性單核球性白血病、肝癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、卵巢癌瘤、前列腺癌、胃癌及鱗狀細胞癌)的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之至少一種式( I ) 化合物。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、大腸癌(大腸直腸癌)、子宮內膜(子宮癌)癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、橫紋肌樣腫瘤、肉瘤及皮膚癌)的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之至少一種式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，乳癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤及急性骨髓性白血病)的方法，包含向有需要的個體投與有效量的至少一種式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，肺癌、乳癌、肝癌、大腸直腸癌、胃癌、前列腺癌及白血病)的方法，包含向有需要的個體投與有效量的至少一種式( I ) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療1型肌緊張性營養障礙(DM1)的方法，包含向有需要的個體投與有效量的至少一種通式( I ) 化合物。
根據一些實施例，本發明提供如上文所述之通式( I ) 化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物，其用於治療及/或預防疾病，尤其過度增殖病症。
根據一些實施例，本發明提供如上文所述之具有等於或大於20之比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及/或等於或低於200 nM之(DC50 CDK12)值的通式( I ) 化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物，其用於治療及/或預防疾病，尤其過度增殖病症。
此外，根據另一態樣，本發明提供一種用於治療疾病之式( I ) 化合物。另外，根據另一態樣，本發明提供具有等於或大於20之比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及/或等於或低於200 nM之(DC50 CDK12)值的式( I ) 化合物，其用於治療疾病。
根據另一態樣，本發明包括一種通式( I ) 化合物，其用於抑制細胞增殖及/或誘導細胞發生細胞凋亡之方法中，該方法包含使該細胞與式( I ) 化合物接觸。
特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療過度增殖性疾病之方法中的通式( I ) 化合物，更特定言之，其中過度增殖性疾病為癌症，且又更特定言之，其中癌症疾病選自淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤類型、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型、卵巢癌、多發性骨髓瘤、急性白血病及急性骨髓性白血病。
更特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療過度增殖性疾病之方法中的通式( I ) 化合物，更特定言之，其中過度增殖性疾病為癌症，且又更特定言之，其中該癌症疾病選自乳癌；淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤及卵巢癌。
特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療過度增殖性疾病之方法中的通式( I ) 化合物，更特定言之，其中過度增殖性疾病為癌症，且又更特定言之，其中癌症選自乳癌；食道癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金氏淋巴瘤類型、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型(包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型)；及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病類型、急性單核球性白血病；黑色素瘤；多發性骨髓瘤；黑色素瘤；卵巢癌或胰臟癌。
更特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療癌症之方法中的通式( I ) 化合物，其中該癌症疾病選自乳癌、淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤及卵巢癌。
更特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療癌症之方法中的通式( I ) 化合物，其中癌症疾病係選自乳癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤及急性骨髓性白血病。
更特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療癌症之方法中的通式( I ) 化合物，其中癌症疾病係選自肺癌、乳癌、肝癌、大腸直腸癌、胃癌、前列腺癌及白血病。
另外，在一些實施例中，本發明包括用於治療1型肌緊張性營養障礙(DM1)之方法中的通式( I ) 化合物。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物之用途，其用於製造供治療及/或預防過度增殖性疾病之藥劑。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物之用途，其用於製造供治療及/或預防過度增殖性疾病之藥劑，其中該過度增殖性疾病為癌症。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物用於製造供治療及/或預防過度增殖性疾病用之藥劑的用途，該等化合物具有等於或大於20的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及/或等於或低於200 nM的(DC50 CDK12)值。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物用於製造供治療及/或預防過度增殖性疾病用之藥劑的用途，該等化合物具有等於或大於20的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及/或等於或低於200 nM的(DC50 CDK12)值，其中過度增殖性疾病為癌症。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物的用途，其用於製造供治療過度增殖性疾病(特定言之，癌症，且更特定言之，淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤類型、彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型、卵巢癌、多發性骨髓瘤、急性白血病及急性骨髓性白血病類型)的藥劑。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物用於製造供治療過度增殖性疾病(特定言之，癌症，且更特定言之，乳癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤及急性骨髓性白血病)用之藥劑的用途。
在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物用於製造供治療過度增殖性疾病(特定言之，癌症，且更特定言之，肺癌、乳癌、肝癌、大腸直腸癌、胃癌、前列腺癌及白血病)用之藥劑的用途。
本發明提供如上文所述之通式( I ) 化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物的用途，其用於製備供預防或治療疾病(特定言之，過度增殖病症(尤其癌症))之醫藥組合物，較佳為藥劑。
在一些實施例中，本發明提供如上文所述之通式( I ) 化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物的用途，其用於製備供預防或治療疾病(特定養之，過度增殖病症，尤其癌症，更特定言之，乳癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤及急性骨髓性白血病)的醫藥組合物，較佳為藥劑。
另外，在一些實施例中，本發明包括通式( I ) 化合物用於製造供治療1型肌緊張性營養障礙(DM1)用之藥劑的用途。
在一些實施例中，本發明提供一種治療或預防疾病(特定言之，過度增殖病症，尤其癌症)的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如上文所述之通式( I ) 化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療及/或預防疾病(特定言之，過度增殖病症，尤其癌症，更特定言之，乳癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤及急性骨髓性白血病)的方法，包含向有需要的個體投與有效量的如上文所述之通式( I ) 化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物。
另外，在一些實施例中，本發明提供一種治療1型肌緊張性營養障礙(DM1)的方法，包含向有需要的個體投與有效量的如上文所述之通式( I ) 化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)，或其混合物。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，特定言之，藥劑，其包含如上文所述之通式( I ) 化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物；及一或多種賦形劑，特定言之，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。可使用習知程序將此類醫藥組合物製備成適當劑型。
本發明另外提供醫藥組合物，特定言之，藥劑，其包含至少一種根據本發明之化合物，習知地連同一或多種醫藥學上適合之賦形劑一起；及其用於上述目的之用途。
本發明化合物可具有全身及/或局部活性。出於此目的，其可以適合方式投與，諸如經口、非經腸、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、陰道、真皮、經皮、結膜或耳途徑，或作為植入物或血管內支架投與。
就此等投藥路徑而言，本發明化合物可以適合的投藥形式投與。
就經口投藥而言，可將本發明化合物調配為此項技術中已知的快速及/或以經修改之方式遞送本發明化合物之劑型，諸如錠劑(非包衣或包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不可溶之腸溶或控制釋放包衣)、口服崩解錠劑、薄膜/粉片、薄膜/凍乾製劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒、丸劑、散劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。可將本發明化合物以結晶及/或非晶型及/或溶解形式併入該等劑型中。
非經腸投藥可在避免吸收步驟之情況下(例如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內)或在包括吸收之情況下(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)實現。適於非經腸投藥之投藥形式尤其為供注射及輸注用之製劑，其呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾製劑或無菌散劑形式。
適於其他投藥途徑之實例為用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入劑、霧化劑]、滴鼻劑、鼻用溶液、鼻用噴霧劑；經舌、舌下或口腔投藥之錠劑/薄膜/粉片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼膏、洗眼液、眼部插入物、滴耳劑、耳噴霧劑、耳用散劑、沖耳劑、耳塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑，震盪混合物(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳膏、經皮治療系統(諸如貼片)、牛乳、糊劑、發泡體、敷粉、植入物或血管內支架。
可以將本發明化合物併入所述投藥形式中。此可以本身已知之方式藉由與醫藥學上適合之賦形劑混合來實現。醫藥學上適合之賦形劑尤其包括 ●   填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(諸如Avicel® )、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(諸如Di-Cafos® ))， ●   軟膏基質(例如石油膏、石蠟、三酸甘油酯、蠟、毛絨蠟、毛絨蠟醇、羊毛蠟、親水性軟膏、聚乙二醇)， ●   栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)， ●   溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈長度三酸甘油酯、脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)， ●   界面活性劑、乳化劑、分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(諸如Lanette® )、去水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Span®)、聚氧化乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如Tween®)、聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯(諸如Cremophor®)、聚氧化乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)(諸如Pluronic® )， ●   緩衝劑、酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺丁三醇(trometamol)、三乙醇胺)， ●   等張劑(例如葡萄糖、氯化鈉)， ●   吸附劑(例如高分散型二氧化矽)， ●   增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸(諸如Carbopol® )、褐藻酸鹽、明膠)， ●   崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(諸如Explotab®)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(諸如AcDiSol®))， ●   流動調節劑、潤滑劑、滑動劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散型二氧化矽(諸如Aerosil®))， ●   包衣材料(例如糖、蟲膠)及用於快速溶解或以經修改之方式溶解之薄膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon® )、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit® ))， ●   膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)， ●   合成聚合物(例如聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit®)、聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)， ●   塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯(triacetine)、三乙醯基檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯)， ●   穿透增強劑， ●   穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)， ●   防腐劑(例如對羥苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、氯己定乙酸酯(chlorhexidine acetate)、苯甲酸鈉)， ●   著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵、二氧化鈦)，及 ●   調味劑、甜味劑、風味劑及/或氣味遮蔽劑。
本發明另外係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之至少一種化合物，習知地連同一或多種醫藥學適合賦形劑一起；及其根據本發明之用途。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合，特定言之，藥劑，其包含至少一種本發明之通式( I ) 化合物及至少一或多種其他活性成分，其尤其用於治療及/或預防過度增殖病症，特定言之，癌症。
特定而言，本發明包括一種醫藥組合，其包含： ●   一或多種第一活性成分，特定言之，如上文所定義之通式( I ) 化合物，及 ●   一或多種其他活性成分，尤其用於治療及/或預防過度增殖病症，特定言之，癌症。
術語「組合」在本發明中的使用如熟習此項技術者所知，該組合可為固定組合、非固定組合或分裝部分之套組。
「固定組合」在本發明中的使用如熟習此項技術者所知，且定義為組合，其中例如第一種活性成分(諸如本發明之一或多種通式( I ) 化合物)及另一種活性成分一起存在於一種單位劑型中或一種單一實體中。「固定組合」之一個實例為醫藥組合物，其中第一種活性成分與另一種活性成分存在於同時投與的混合物中，諸如調配物。「固定組合」之另一實例為醫藥組合，其中第一種活性成分與另一種活性成分存在於一個單元中，而非存在於混合物中。
本發明中之非固定組合或「分裝部分之套組」的使用如熟習此項技術者所知，且定義為組合，其中第一種活性成分與另一種活性成分存在於超過一個單元中。非固定組合或分裝部分之套組的一個實例為其中第一種活性成分與另一種活性成分分開存在之組合。非固定組合或分裝部分之套組中之各組分可分開、依序、同時、並行投與或依時間順序投與。
本發明化合物可以單一醫藥劑形式投與或與一或多種其他醫藥活性成分組合投與，其中組合不會引起不可接受之副作用。本發明亦提供此類醫藥組合。舉例而言，本發明化合物可以與已知抗癌劑組合。
抗癌劑之實例包括： 131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿貝力布(abemaciclib)、阿比特龍(abiraterone)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿達木單抗(adalimumab)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿來替尼(alectinib)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞司亭(ancestim)、大茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、阿內圖單抗拉夫坦辛(anetumab ravtansine)、血管緊張素II、抗凝血酶III、阿帕魯胺(apalutamide)、阿匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、阿西替尼(axitinib)、氮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝索單抗(besilesomab)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、博納吐單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、伯舒替尼(bosutinib)、布舍瑞林(buserelin)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、布加替尼(brigatinib)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素(calcitonine)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡馬西平卡鉑(carbamazepine carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、塞利替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、考班昔布(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克卓替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴𠯤(dacarbazine)、放線菌素d (dactinomycin)、達土木單抗(daratumumab)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉非尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、迪奴圖單抗(dinutuximab)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓 + 雌酮、屈大麻酚(dronabinol)、德瓦魯單抗(durvalumab)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、艾那尼布(enasidenib)、內皮抑制素、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α (epoetin alfa)、依泊汀β、依伯汀ξ、依鉑(eptaplatin)、艾瑞布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亞葉酸、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡甲胺、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、顆粒球群落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125晶種、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(123I)(iobenguane)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、依薩佐米(ixazomib)、蘭瑞肽(lanreotide)、蘭索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、艾索膽鹼(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、樂伐替尼(lenvatinib)、來格司亭(lenograstim)、磨菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、朵塔酸鎦Lu177 (lutetium dotatate)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米哚妥林(midostaurin)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、嗎啡鹼鹽酸鹽(morphine hydrochloride)、嗎啡鹼硫酸鹽、瓦西(mvasi)、大麻隆(nabilone)、納比系莫耳(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮 + 戊唑星(naloxone + pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、萊西單抗(necitumumab)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥吡坦/帕洛諾司瓊(netupitant/palonosetron)、尼沃單抗(nivolumab)、噴曲肽(pentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、尼拉帕尼(niraparib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、尼沃單抗(nivolumab)、奧比珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉帕尼(olaparib)、奧拉單抗(olaratumab)、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧希替尼(osimertinib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕柏西利(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103晶種、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比諾他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β (甲氧基PEG-依泊汀β)、派立珠單抗(pembrolizumab)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、派立珠單抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮 + 玻尿酸鈉、多醣-K、泊利度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克妥單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、拉洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利波西利(ribociclib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸-186 (rhenium etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅拉吡坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、蘆卡帕尼(rucaparib)、來昔決南釤(153Sm)(samarium lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、賽瑞單抗(sarilumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、分泌素(secretin)、司妥昔單抗(siltuximab)、西普亮塞-T (sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索尼得吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、塔力拉赫(talimogene laherparepvec)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、諾非單抗美噴坦鍀(99mTc)(technetium nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽(octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟 + 吉美拉西 + 奧特拉西(tegafur + gimeracil + oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α (thyrotropin alfa)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、替沙津魯(tisagenlecleucel)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸(tretinoin)、曲氟尿苷 + 替吡嘧啶(trifluridine + tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)及佐柔比星(zorubicin)。
基於已知可評估適用於治療過度增殖病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試且藉由用於確定哺乳動物之上述所鑑別之病狀之療法的標準藥理學分析，且藉由將此等結果與用於治療此等病狀之已知活性成分或藥劑之結果比較，可容易確定本發明化合物用於治療各種期望適應症之有效劑量。治療此等病狀之一所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而廣泛變化：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療週期、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。
活性成分之投與總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001 mg至約200 mg且較佳為每日每公斤體重約0.01 mg至約20 mg。臨床上適用之給藥時程將在一天給藥一至三次至每四週給藥一次範圍內。另外，「藥物假期」(其中在一定時間段內不向患者給藥)可能有益於藥理學效應與耐受性之間的總體平衡。單位劑型可含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分，且可每日投與一或多次或每日投與少於一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之平均日劑量較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。直腸平均日劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。陰道平均日給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。局部平均日劑量方案較佳為0.1至200 mg，每日投與一次至四次。經皮濃度較佳為維持0.01至200 mg/kg日劑量所需之濃度。平均日吸入給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100 mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據以下因素而變：主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥路徑、藥物排出速率、藥物組合及其類似因素。所要治療方式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
實驗章節 實驗章節 - NMR 譜 就指定NMR峰形式及多重性而言，其依照其在頻譜中的出現形式來描述，可能更高階的效應尚未考慮。
所選實例之1 H-NMR資料以1 H-NMR峰清單形式列出。各信號峰均示出δ值(ppm)，繼之為信號強度，在圓括號中報導。不同峰之δ值-信號強度對用逗號隔開。因此，峰清單用以下通用形式描述：δ1 (強度1 ), δ2 (強度2 ), ... , δi (強度i ), ... , δn (強度n )。
尖銳信號強度與所列印之NMR譜中信號之高度(cm)相關。與其他信號相比，此資料可與信號強度之真實比率相關。在寬信號之情況下，顯示超過一個峰或信號中心以及其相對強度(相較於頻譜中所顯示之最強信號)。1 H-NMR峰清單類似於經典的1 H-NMR讀數，且因此通常含有經典NMR解釋中所列之所有峰。另外，類似於經典的1 H-NMR列印讀數，峰清單可顯示溶劑信號、來源於目標化合物(亦為本發明之標的)之立體異構體之信號及/或雜質峰。立體異構體之峰及/或雜質之峰顯示之強度典型地低於目標化合物(例如純度＞90%)之峰。此類立體異構體及/或雜質可為特定製造方法所特有的，且因此其峰可有助於根據「副產物指紋」鑑別吾人製造方法之再現。藉由已知方法(MestReC、ACD模擬或藉由使用憑經驗評估之期望值)計算目標化合物之峰的專家在需要時，視情況使用其他的強度過濾器分離目標化合物之峰。此類操作類似於經典1 H-NMR解釋中之峰挑選。以峰清單形式報導NMR資料之詳細描述可見於公開案「專利申請案內之NMR峰清單資料之引用」(參見研究揭示資料庫第605005號, 2014, 2014年8月01日，或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在峰挑選例行程序中，如研究揭示資料庫第605005號中所述，參數「最小高度」可在1%與4%之間調節。視化學結構而定及/或視所量測化合物之濃度而定，設定參數「最小高度」＜1%可為合理的。
實驗章節 - 縮寫 下表列舉此段及中間物及實例章節中所用之縮寫，只要其未在正文主體中說明。其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用的含義。一般熟習有機化學技術人員所用的全面縮寫清單呈現於Journal of Organic Chemistry每一卷之第一期中；此清單典型地呈現於標題為「標準縮寫清單」之表中。在有疑問的情況下，則應以根據下表的縮寫及/或其含義為準。表 1 ：縮寫
縮寫 含義
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
ESI 電噴霧(ES)電離
h, hr (hrs) 小時
HPLC 高效液相層析
LC-MS 液相層析-質譜
m 多重峰(NMR)
Min 分鐘
MS 質譜
NMR 核磁共振譜：化學位移(δ)以ppm示出。除非另有說明，否則藉由使用dmso-d6將DMSO信號設定為2.50 ppm來校正化學位移。
rt, RT 室溫
Rt , Rt 滯留時間
THF 四氫呋喃
UPLC 超高效液相層析
UV 紫外線
δ 化學位移
其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用的含義。
本申請案中所述之本發明之各種態樣藉由以下實例來說明，該等實例不以任何方式限制本發明。
本文所述之實例測試實驗用於說明本發明且本發明不限於所示出之實例。
實驗章節 - 通用部分 其合成未描述於實驗部分中的所有試劑均可市購，或為已知化合物，或可由熟習此項技術者利用已知方法由已知化合物形成。配置且起始反應，例如藉由在如方案中指定之溫度下添加試劑；若未指定溫度，則在環境溫度下，亦即在18與25℃之間進行各別處理步驟。
「聚矽氧過濾器」或「抗水過濾器」係指藉由聚矽氧浸漬而變得疏水(不透水)之濾紙。藉助於此等過濾器，可以藉由過濾(亦即濾紙型MN 617 WA, Macherey-Nagel)將水與水不混溶性有機溶劑分離。
根據本發明方法製成之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且該化合物可存在若干種純化方法。在一些情況下，可能不需要純化。在一些情況下，可藉由結晶來純化化合物。在一些情況下，可藉由使用適合溶劑或溶劑混合物濕磨來移除雜質。在一些情況下，可以藉由使用例如預裝填矽膠筒柱(例如Biotage SNAP筒柱KP-Sil® 或KP-NH® 與Biotage自動純化器系統(SP4® 或Isolera Four® )的組合)及溶離劑(諸如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/乙醇之梯度)的層析(特定言之，急驟管柱層析)來純化化合物。在急驟管柱層析中，亦可使用未改質(「普通」)的矽膠作為胺基相官能化矽膠。如本文所用，「Biotage SNAP筒柱二氧化矽」係指使用普通矽膠；「Biotage SNAP筒柱NH2 二氧化矽」係指使用胺基相官能化矽膠。若實驗章節中提及急驟管柱層析或急驟層析而未具體說明固定相，則使用普通矽膠。
在一些情況下，可以藉由使用例如Waters自動純化器的製備型HPLC來純化化合物，該自動純化器配備有二極體陣列偵測器及/或線上電噴霧電離質譜儀與適合之預裝填逆相管柱及溶離劑(諸如水及乙腈之梯度)之組合，該等溶離劑可以含有添加劑，諸如三氟乙酸、甲酸、二乙胺或氨水。
在一些情況下，如上文所述之純化方法可以提供具有足夠鹼性或酸性官能基之呈鹽形式的本發明彼等化合物，諸如三氟乙酸鹽或甲酸鹽(在本發明化合物具有足夠鹼性之情況下)，或銨鹽(在本發明化合物具有足夠酸性之情況下)。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知之多種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，或在後續生物學分析中作為鹽來使用。應瞭解，如所分離且如本文描述之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)不一定是該化合物可應用於生物學分析中以便定量特定生物活性之唯一形式。
UPLC - MS 標準程序 如下文所述執行分析型UPLC-MS。除非指定負模式(ESI-)，否則報導得自正模式電噴霧電離的質量(m/z)。
分析型 UPLC 方法 ： 方法 1 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。方法 2 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。方法 3 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。方法 C ：5-95AB，Shimadzu 儀器：SHIMADZU LCMS-2020 SingleQuad；管柱：Chromolith@Flash RP-18E 25-2 MM；溶離劑A：水 + 0.0375 vol%三氟乙酸，溶離劑B：乙腈 + 0.01875 vol%三氟乙酸；梯度：0-0.8 min，5-95% B，0.8-1.2 min 95% B；流量1.5 mL/min；溫度：50℃；PDA：220 nm及254 nm。方法 D ： 5-95AB，Agilent 儀器：Agilent 1100\G1956A SingleQuad；管柱：Kinetex@ 5 μm EVO C18 30*2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.0375 vol%三氟乙酸，溶離劑B：乙腈 + 0.01875 vol%三氟乙酸；梯度：0-0.8 min 5-95% B，0.8-1.2 min 95% B；流量1.5 mL/min；溫度：50℃；PDA：220 nm及254 nm。製備型 HPLC 方法 ： 方法 HT 酸性 ： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度；DAD掃描：210-400 nm。方法 HT 鹼性 ： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度；DAD掃描：210-400 nm。特定光旋方法 ： 方法O1：儀器：JASCO P2000偏光計；波長589 nm；溫度：20℃；積分時間10秒；路徑長度100 mm。
中間物 1 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image048
將4-氯-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(728 mg，3.00 mmol，CAS 1453186-96-3，參見European Journal of Medicinal Chemistry, 158, 1-6; 2018)及1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽)(826 mg，4.50 mmol，CAS 5805-57-2)溶解於乙腈(10 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(2.5 mL，14 mmol)且在50℃下攪拌混合物隔夜。蒸發混合物，用乙酸乙酯稀釋，用氫氧化鈉(2 M)及鹽水洗滌。將有機層乾燥且蒸發。將殘餘物與甲醇一起攪拌且所得沈澱物藉由過濾收集且乾燥，得到630 mg (99%純度，59%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.298 (16.00), 1.316 (15.51), 2.075 (3.53), 2.408 (15.66), 2.518 (1.81), 2.523 (1.31), 3.061 (0.93), 3.078 (1.26), 3.095 (0.89), 4.902 (5.63), 5.759 (0.47), 7.122 (2.54), 7.129 (2.32), 7.136 (2.39), 7.145 (2.87), 7.155 (0.47), 7.471 (0.87), 8.030 (5.51)。
中間物 2 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image050
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 1 ，3.04 g，8.60 mmol)溶解於二氯甲烷(57 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (6.36 g，70%純度，25.8 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋混合物，且分離各層。用二氯甲烷萃取水層，且乾燥且蒸發經合併之有機層。殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度0-10%乙醇)來純化，得到1.96 g (99%純度，59%產率)及1.08 g (50%純度，16%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+ 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.902 (0.29), 0.954 (0.17), 0.966 (0.17), 1.040 (0.31), 1.053 (0.59), 1.067 (0.26), 1.334 (15.85), 1.348 (16.00), 1.664 (0.20), 2.064 (0.39), 2.514 (0.47), 2.518 (0.45), 2.522 (0.35), 3.160 (0.37), 3.174 (0.94), 3.187 (1.25), 3.201 (0.90), 3.215 (0.35), 3.269 (0.22), 3.333 (3.12), 5.025 (2.13), 5.037 (2.14), 5.758 (11.08), 7.138 (1.06), 7.148 (1.13), 7.413 (0.33), 7.527 (0.24), 7.543 (0.52), 7.559 (0.38), 7.900 (0.18), 8.340 (5.93), 9.986 (0.42), 9.998 (0.95), 10.009 (0.42), 12.300 (0.60)。
中間物 3 [(1H-吡唑-5-基)硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯
Figure 02_image052
在氮氣下將1H-吡唑-5-胺(58.7 g，706 mmol；CAS 1820-80-0)溶解於乙酸乙酯(420 mL)中且在75℃下攪拌。在75℃下逐滴添加異硫氰酸乙氧羰酯(88 mL，750 mmol；CAS 16182-04-0)且在75℃下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻至0℃，過濾，用乙酸乙酯洗滌且在50℃下、在減壓下乾燥固體，得到124 g (77%產率)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (7.32), 1.250 (16.00), 1.267 (7.44), 2.518 (0.40), 4.184 (2.18), 4.201 (6.76), 4.219 (6.67), 4.237 (2.07), 5.889 (0.89), 5.893 (0.82), 6.998 (1.81), 7.003 (2.83), 7.008 (1.72), 7.697 (2.70), 7.867 (0.72), 7.872 (0.75), 11.317 (2.61), 12.036 (2.75), 12.709 (1.55)。
中間物 4 2-硫基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇
Figure 02_image054
[(1H-吡唑-5-基)硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯(中間物 3 ，124 g，580 mmol)在氫氧化鈉(550 mL，2.0 M，1.1 mol)中、在室溫下攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加硫酸(580 mL，2.0 M，1.2 mol)。過濾懸浮液，用水洗滌且在減壓下、在50℃下乾燥固體，得到85.2 g (87%產率)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (0.54), 3.349 (0.66), 5.888 (14.42), 5.892 (16.00), 7.866 (14.93), 7.870 (13.98), 12.730 (0.83), 13.450 (0.66)。
中間物 5 2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇
Figure 02_image056
將2-硫基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇(中間物 4 ，85.2 g，507 mmol)溶解於乙醇(2.0 l)及氫氧化鈉(580 mL，1.7 M，1.0 mol)中。在室溫下逐滴添加碘甲烷(32 mL，510 mmol；CAS 74-88-4)且在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至0℃，逐滴添加硫酸(510 mL，1.0 M，510 mmol)在室溫下攪拌混合物1小時。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，在減壓下、在50℃下乾燥。固體在乙腈中攪拌2次，濾出液相且用己烷洗滌固體且乾燥，得到60.5 g (65%產率)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.530 (16.00), 6.351 (3.35), 6.355 (3.08), 7.970 (2.67), 7.976 (3.22)。
中間物 6 8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇
Figure 02_image058
將2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇(中間物 5 ，59.0 g，324 mmol)溶解於DMF (690 mL)中，冷卻至0℃，逐滴添加溶解於DMF (200 mL)中的NBS (63.4 g，356 mmol；CAS 128-08-5)且在0℃攪拌混合物1小時。將混合物傾入水中，攪拌15分鐘，過濾且用水、乙腈及己烷洗滌。在減壓下、在50℃下乾燥固體，得到71.7 g (85%產率)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.113 (16.00)。
中間物 7 8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤
Figure 02_image060
將8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇(中間物 6 ，33.3 g，128 mmol)溶解於氧氯化磷(170 mL，1.8 mol；CAS 10025-87-3)且添加N,N-二甲基苯胺(16 mL，130 mmol；CAS 121-69-7)。在105℃下攪拌混合物3小時。小心地將混合物傾入冰水中且用碳酸氫鈉中和。過濾懸浮液且用水及己烷洗滌，得到24.0 g (67%產率)標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (0.49), 2.567 (16.00), 8.116 (6.88)。
中間物 8 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image062
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，977 mg，3.49 mmol)及1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺二鹽酸鹽(1.15 g，5.24 mmol，CAS 5993-91-9)溶解於乙腈(11 ml)中，添加N,N-二異丙基乙胺(2.9 mL，17 mmol)且在50℃下攪拌混合物隔夜。蒸發混合物，用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物稀釋，用氫氧化鈉(2 M)及鹽水洗滌。過濾有機層。在減壓下乾燥固體，得到192 mg標題化合物(95%純度，13%產率)，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.433 (16.00), 2.518 (1.36), 2.522 (0.92), 4.930 (5.72), 7.129 (1.33), 7.137 (1.36), 7.145 (1.42), 7.152 (1.48), 8.283 (7.89)。
中間物 9 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image064
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 8 ，650 mg，1.67 mmol)溶解於二氯甲烷(13 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (1.23 g，70%純度，5.00 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。水層用二氯甲烷與2-丙醇之混合物萃取2次且將合併之有機層用水洗滌，乾燥且在減壓下濃縮，得到780 mg標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
中間物 10 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image066
將4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(480 mg，2.39 mmol，CAS 54346-19-9)及1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺二鹽酸鹽(790 mg，3.59 mmol，CAS 5993-91-9)溶解於乙腈(7.7 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(2.0 mL，12 mmol)且在50℃下攪拌混合物隔夜。混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物稀釋且用氫氧化鈉(2 M)洗滌。藉由過濾收集來自有機層的沈澱物且乾燥，得到390 mg (52%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.406 (16.00), 2.518 (1.48), 2.522 (1.01), 4.917 (5.59), 6.335 (3.85), 6.340 (3.95), 7.126 (2.16), 7.135 (1.94), 7.142 (2.04), 7.149 (2.32), 7.159 (0.41), 7.480 (0.62), 8.126 (3.33), 8.131 (3.55)。
中間物 11 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image068
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 10 ，75.0 mg，241 µmol)溶解於DMF (1.5 mL)中，添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(38.6 mg，289 µmol，CAS 128-09-6)且在60℃下攪拌混合物4小時。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層在減壓下乾燥且濃縮，得到90 mg標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+
中間物 12 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-氯-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image070
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 11 ，90.0 mg，260 µmol)溶解於二氯甲烷(1.7 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (192 mg，70%純度，781 µmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥且在減壓下濃縮，得到105 mg標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+
中間物 13 8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image072
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，280 mg，1.00 mmol)及1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(332 mg，1.50 mmol；CAS 914087-69-7)溶解於無水正丁醇(5.0 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(870 µL，5.0 mmol)且在微波中、在90℃下攪拌混合物30分鐘。用乙醇及水稀釋混合物，藉由過濾收集沈澱物，用水及乙醇洗滌且在減壓下乾燥，得到298 mg (73%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.416 (16.00), 2.518 (2.26), 2.523 (1.59), 4.957 (4.78), 7.176 (1.57), 7.188 (1.52), 7.195 (1.61), 7.207 (1.69), 8.285 (6.04)。
中間物 14 8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image074
將8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 13 ，290 mg，741 µmol)溶解於二氯甲烷(5.7 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (548 mg，70%純度，2.22 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用二氯甲烷與異丙醇的混合物稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。在減壓下乾燥且濃縮有機層，得到165 mg (52%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
中間物 15 8-溴-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image076
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物7，112 mg，400 µmol)及1-(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(141 mg，600 µmol，CAS 1023813-52-6)溶解於無水正丁醇(2.0 ml)中，添加N,N-二異丙基乙胺(350 µL，2.0 mmol)且在微波中、在90℃下攪拌混合物30分鐘。混合物用乙醇及水稀釋，藉由過濾收集沈澱物，用水及乙醇洗滌，且在減壓下乾燥，得到168 mg (98%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
中間物 16 8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image078
將8-溴-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 15 ，160 mg，395 µmol)溶解於二氯甲烷(3.0 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (292 mg，70%純度，1.18 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用二氯甲烷/2-丙醇之混合物稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。在減壓下乾燥且濃縮有機層，得到88 mg (51%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+
中間物 17 8-溴-2-(甲基硫基)-N-[(4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image080
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，112 mg，400 µmol)及1-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺-鹽酸鹽(1/2)(134 mg，600 µmol)溶解於無水正丁醇(2.0 ml)中，添加N,N-二異丙基乙胺(350 µL，2.0 mmol)且在微波中、在90℃下攪拌混合物30分鐘。混合物用乙醇及水稀釋，過濾且用水及乙醇洗滌。在減壓下乾燥固體，得到75.0 mg (94%純度，45%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.857 (1.02), 0.875 (0.51), 1.680 (7.88), 1.900 (0.90), 2.327 (1.44), 2.368 (2.01), 2.399 (2.58), 2.513 (7.16), 2.518 (4.49), 2.669 (1.35), 3.366 (0.42), 4.635 (9.71), 8.229 (16.00), 9.255 (0.60), 11.323 (1.02)。
中間物 18 8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image082
將8-溴-2-(甲基硫基)-N-[(4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 17 ，85.0 mg，216 µmol)溶解於二氯甲烷(1.7 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA  (159 mg，70%純度，647 µmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥且蒸發，得到82.0 mg (89%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
中間物 19 8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image084
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，112 mg，400 µmol)及1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(133 mg，600 µmol)溶解於無水正丁醇(2.0 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(350 µL，2.0 mmol)且在微波中、在90℃下攪拌混合物30分鐘。蒸發混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到108 mg (68%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.955 (0.81), 0.971 (0.76), 1.904 (0.78), 2.075 (7.06), 2.327 (1.39), 2.332 (1.00), 2.336 (0.42), 2.413 (16.00), 2.518 (4.76), 2.523 (3.40), 2.669 (1.44), 2.673 (1.00), 2.678 (0.42), 3.165 (1.76), 4.972 (6.11), 7.493 (0.49), 8.257 (3.35), 8.271 (3.10), 8.286 (1.05), 8.297 (8.35), 8.822 (1.15)。
中間物 20 8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image086
將8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 19 ，103 mg，263 µmol)溶解於二氯甲烷(2.0 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (195 mg，70%純度，790 µmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥且蒸發，得到85.0 mg (76%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
中間物 21 8-溴-2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image088
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，140 mg，500 µmol)及1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺(173 mg，1.00 mmol；CAS 175531-38-1)溶解於無水正丁醇(3.0 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(440 µL，2.5 mmol)且在微波中、在90℃下攪拌混合物30分鐘。用乙醇及水稀釋混合物。藉由過濾收集沈澱物，用水及乙醇洗滌且在減壓下乾燥，得到135 mg (64%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.481 (16.00), 2.518 (2.92), 2.523 (2.13), 4.772 (5.61), 7.159 (0.76), 7.177 (0.52), 7.300 (0.92), 7.319 (1.61), 7.337 (0.88), 7.541 (1.58), 7.725 (1.51), 7.744 (1.34), 8.253 (8.36), 11.940 (0.45)。
中間物 22 8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image090
將8-溴-2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物21，135 mg，324 µmol)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (200 mg，70%純度，811 µmol)且在室溫下攪拌混合物1.5小時。混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，且將有機相乾燥且蒸發，得到130 mg (89%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]-
中間物 23 8-溴-2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image092
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，706 mg，2.52 mmol)及1-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺二鹽酸鹽(749 mg，3.03 mmol；CAS 1337882-06-0)溶解於正丁醇(15 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(2.2 mL，13 mmol)添加且在微波中、在100℃下攪拌混合物2小時。混合物用二氯甲烷及水稀釋，分離各層且水相用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物洗滌3次。將合併之有機層乾燥且蒸發，得到1.23 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
中間物 24
Figure 02_image094
將8-溴-2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 23 ，1.23 g，2.95 mmol)溶解於乙腈(40 mL)及二氯甲烷(20 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (1.82 g，70%純度，7.38 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥且蒸發，得到1.44 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
中間物 25 8-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image096
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，280 mg，1.00 mmol)及1-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺二鹽酸鹽(384 mg，1.50 mmol，CAS 1201769-17-6)溶解於正丁醇(6.0 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(870 µL，5.0 mmol)且在90℃下攪拌混合物12小時。用乙醇及水稀釋混合物。藉由過濾收集沈澱物，用水及乙醇洗滌且在減壓下乾燥，得到363 mg (85%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
中間物 26 8-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image098
將8-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 25 ，258 mg，605 µmol)溶解於二氯甲烷(4.7 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (448 mg，70%純度，1.82 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥且蒸發，得到278 mg (100%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
中間物 27 8-溴-N-{[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image100
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，120 mg，429 µmol)及1-[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲胺(121 mg，644 µmol，CAS 1156713-02-8)溶解於正丁醇(2.6 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(300 µL，1.7 mmol)且在微波中、在100℃下攪拌混合物3小時。蒸發混合物，用二氯甲烷及水稀釋。分離各相且水相用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物萃取3次。將合併之有機層乾燥，蒸發且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度0-5%乙酸乙酯)來純化，得到172 mg (90%純度，84%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.884 (0.51), 0.902 (1.11), 0.920 (0.61), 1.053 (0.40), 1.071 (0.81), 1.159 (0.54), 2.065 (1.52), 2.278 (7.76), 2.481 (16.00), 2.518 (1.88), 2.523 (1.52), 4.764 (6.50), 5.758 (3.53), 7.117 (1.77), 7.136 (1.99), 7.473 (2.01), 7.612 (2.07), 7.632 (1.90), 8.250 (8.91), 9.385 (0.56), 11.887 (0.67)。
中間物 28 8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-{[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image102
將8-溴-N-{[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物27，172 mg，400 µmol)溶解於乙腈(8.0 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (276 mg，75%純度，1.20 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用二氯甲烷稀釋，分離各層且水相用二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層乾燥且蒸發，得到375 mg標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
中間物 29 2-{[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙-1-醇
Figure 02_image104
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，1.20 g，4.29 mmol)及2-胺基乙-1-醇(393 mg，6.44 mmol)溶解於正丁醇(12 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(3.0 mL，17 mmol)且在100℃下攪拌混合物16小時。蒸發混合物，用二氯甲烷及水稀釋。分離各相且水相用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物萃取3次。將合併之有機層乾燥、蒸發，得到1.69 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+
中間物 30 2-{[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙-1-醇
Figure 02_image106
2-{[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙-1-醇(中間物 29 ，1.69 g，5.56 mmol)溶解於乙腈(100 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (1.92 g，75%純度，8.33 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用二氯甲烷稀釋，分離各層且水相用二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層乾燥且蒸發，得到3.09 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+
中間物 31 2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙-1-醇
Figure 02_image108
將2-{[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙-1-醇(中間物 30 ，3.09 g，9.19 mmol)及嗎啉(2.4 mL，28 mmol)溶解於正丁醇(120 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(16 mL，92 mmol)且在微波中、在100℃下攪拌混合物16小時。蒸發混合物，用二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉稀釋。分離各相且水相用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物萃取3次。乾燥且蒸發經合併之有機層。將殘餘物在MeOH中攪拌，藉由過濾收集沈澱物，用MeOH洗滌且在減壓下乾燥，得到1.14 g(36%產率)標題化合物。蒸發濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度0-5%乙酸乙酯)來純化，得到另外250 mg (8%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.916 (0.79), 0.934 (1.78), 0.953 (0.85), 2.331 (0.41), 2.518 (1.95), 2.522 (1.22), 3.490 (0.92), 3.506 (2.76), 3.520 (3.56), 3.533 (1.89), 3.573 (2.07), 3.586 (4.26), 3.600 (3.28), 3.618 (1.13), 3.632 (3.72), 3.643 (6.97), 3.655 (6.35), 3.672 (0.52), 3.705 (0.73), 3.721 (5.56), 3.733 (5.88), 3.744 (3.15), 4.271 (0.41), 4.288 (0.87), 4.786 (1.91), 4.800 (4.48), 4.814 (1.88), 4.825 (0.49), 5.758 (2.29), 7.971 (16.00), 8.149 (1.48), 8.368 (0.82), 8.382 (1.50), 8.396 (0.76)。
中間物 32 {[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醛
Figure 02_image110
2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙-1-醇(中間物31，100 mg，291 µmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，添加戴斯-馬丁高碘烷(163 mg，350 µmol，CAS 87413-09-0)且在室溫下攪拌混合物19小時。添加戴斯-馬丁高碘烷(163 mg，350 µmol，CAS 87413-09-0)且在室溫下攪拌混合物另外16小時。用飽和碳酸氫鈉稀釋混合物。分離各相且水相用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物萃取3次。將合併之有機層乾燥且蒸發，得到150 mg標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
中間物 33 N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image112
將4-氯-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(971 mg，4.00 mmol，參見European Journal of Medicinal Chemistry, 158, 1-6; 2018)及1-(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺(973 mg，6.00 mmol，CAS 1023813-52-6)溶解於乙腈(13 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(3.3 mL，19 mmol)且在50℃下攪拌混合物隔夜。用乙醇稀釋混合物，藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且在50℃下、在減壓下乾燥，得到636 mg (43%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.295 (16.00), 1.312 (15.56), 2.404 (15.15), 2.518 (4.56), 2.523 (2.94), 2.673 (0.80), 3.056 (0.95), 3.073 (1.25), 3.091 (0.91), 4.918 (4.78), 6.996 (1.56), 6.998 (1.58), 7.009 (1.61), 7.011 (1.61), 8.025 (4.92), 8.115 (1.02), 8.127 (1.01)。
中間物 34 2-(甲烷磺醯基)-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image114
將N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物33，630 mg，1.71 mmol)溶解於二氯甲烷(11 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (1.26 g，70%純度，5.13 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，分離各相且水相用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物萃取。將合併之有機相乾燥且蒸發，得到210 mg標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物 35 N-[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸甲酯
Figure 02_image116
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，1.12 g，4.00 mmol)及甘胺酸甲酯鹽酸鹽(753 mg，6.00 mmol)溶解於正丁醇(24 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(2.8 mL，16 mmol)且在微波中、在90℃下攪拌混合物30分鐘。用乙醇及水稀釋混合物，且藉由過濾收集沈澱物，用水及乙醇洗滌且在減壓下乾燥，得到1.05 g (77%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.486 (16.00), 2.518 (1.22), 2.522 (0.77), 3.682 (13.16), 4.239 (5.20), 8.275 (5.51)。
中間物 36 N-[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸甲酯
Figure 02_image118
將N-[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸甲酯(中間物35，952 mg，2.87 mmol)溶解於二氯甲烷(24 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (1.48 g，70%純度，8.60 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水相用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物萃取2次，並且將合併之有機層用水洗滌，乾燥且蒸發，得到1.1 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (0.78), 2.522 (0.52), 3.329 (16.00), 3.333 (8.64), 4.373 (2.31), 8.572 (2.75)。
中間物 37 N-[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸甲酯
Figure 02_image120
將N-[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸甲酯(中間物36，1.10 g，3.02 mmol)及嗎啉(790 µL，9.1 mmol；CAS 110-91-8)溶解於乙腈(29mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(1.6 mL，9.1 mmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物用水稀釋且用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物萃取。將有機層乾燥、蒸發且殘餘物於乙醇中攪拌。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到895 mg (78%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (1.30), 2.518 (2.83), 2.523 (1.80), 2.673 (0.42), 3.614 (1.79), 3.624 (3.76), 3.636 (3.50), 3.659 (16.00), 3.677 (3.37), 3.689 (3.50), 3.699 (1.74), 4.170 (5.02), 8.028 (6.17), 8.977 (1.16)。
中間物 38 N-[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸
Figure 02_image122
將N-[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸甲酯(中間物 37 ，840 mg，2.26 mmol)溶解於乙醇(10 mL)及四氫呋喃(5.0 mL)中，添加氫氧化鋰水溶液(11 mL，1.0 M，11 mmol)且在室溫下攪拌混合物48小時。用水及檸檬酸(2.17 g，11.3 mmol)稀釋反應混合物。在室溫下攪拌混合物15分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用乙醇及水洗滌且在50℃下、在減壓下乾燥，得到634 mg (78%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 355 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.54), 2.518 (4.08), 2.522 (2.53), 3.599 (0.56), 3.616 (4.11), 3.626 (7.93), 3.638 (7.21), 3.695 (7.32), 3.707 (7.90), 3.717 (4.08), 4.068 (5.97), 4.082 (5.99), 8.018 (16.00), 8.782 (1.18), 8.796 (2.45), 8.812 (1.18), 12.844 (0.53)。
中間物 39 2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼
Figure 02_image124
將N-[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸(中間物38，454 mg，1.27 mmol)溶解於四氫呋喃(21 mL)中，添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(412 mg，2.54 mmol；CAS530-62-1)且在回流下攪拌混合物隔夜。在室溫下添加肼(6.4 mL，1.0 M，6.4 mmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。藉由過濾收集沈澱物，用乙醇及水洗滌且在50℃下、在減壓下乾燥，得到421 mg (85%純度，76%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+
中間物 40 2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image126
將4-氯-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(728 mg，3.00 mmol，參見European Journal of Medicinal Chemistry, 158, 1-6; 2018)及1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺(779 mg，4.50 mmol)溶解於乙腈(9.6 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(2.5 mL，14 mmol)且在50℃下攪拌混合物隔夜。將混合物傾入水中，用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物萃取3次，且將合併之有機層乾燥且蒸發。殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度50-100%乙酸乙酯)純化，得到930 mg (80%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.58), 1.172 (1.28), 1.190 (0.66), 1.229 (0.63), 1.246 (0.64), 1.288 (15.82), 1.306 (16.00), 1.987 (2.10), 2.454 (15.71), 2.518 (2.31), 2.522 (1.44), 3.048 (0.95), 3.065 (1.24), 3.083 (0.89), 4.017 (0.49), 4.035 (0.48), 4.739 (2.65), 4.754 (2.64), 7.160 (0.51), 7.303 (0.63), 7.320 (1.06), 7.338 (0.65), 7.519 (0.53), 7.720 (0.81), 7.736 (0.72), 8.002 (5.92), 9.120 (0.44)。
中間物 41 2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image128
將2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 40 ，740 mg，1.95 mmol)溶解於二氯甲烷(13mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (1.44 g，70%純度，5.85 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，水相用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物萃取3次，且將合併之有機層乾燥且蒸發，得到980 mg標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
中間物 42 2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image130
將4-氯-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(728 mg，3.00 mmol，參見European Journal of Medicinal Chemistry, 158, 1-6; 2018)及1-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺二鹽酸鹽(890 mg，3.60 mmol，CAS 1337882-06-0)溶解於乙腈(9.6 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(2.5 mL，14 mmol)且在50℃下攪拌混合物隔夜。混合物用水稀釋且用二氯甲烷與2-丙醇(4: 1)之混合物萃取3次。將合併之有機層乾燥且蒸發，得到782 mg (68%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.56), 1.288 (16.00), 1.305 (15.28), 2.074 (1.51), 2.433 (14.20), 2.518 (3.17), 2.523 (1.99), 3.048 (0.93), 3.065 (1.24), 3.082 (0.89), 4.806 (3.46), 7.419 (0.89), 7.436 (1.11), 7.449 (1.84), 7.468 (2.14), 7.485 (0.77), 7.489 (0.52), 7.950 (2.23), 7.954 (2.82), 7.958 (1.32), 7.966 (0.79), 7.971 (2.64), 7.974 (2.00), 8.016 (5.45)。
中間物 43 2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image132
將2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物42，645 mg，1.70 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (644 mg，70%純度，3.73 mmol)且在室溫下攪拌混合物12小時。將混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物稀釋，用水洗滌，乾燥且蒸發，得到880 mg標題化合物與相應碸之混合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+ ; 碸: Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
中間物 44 {[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙腈
Figure 02_image134
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，1.20 g，4.29 mmol)及胺基乙腈鹽酸鹽(596 mg，6.44 mmol)溶解於正丁醇(30 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(3.0 mL，17 mmol)且在100℃下攪拌混合物19小時。蒸發混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度0-6%乙醇)純化，得到722 mg (56%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.04 min; MS (ESIneg): m/z = 297 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.448 (0.55), 2.518 (5.83), 2.522 (3.66), 2.559 (16.00), 3.687 (0.50), 3.704 (0.45), 4.534 (6.50), 8.197 (0.95), 8.275 (5.32)。
中間物 45 {[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙腈
Figure 02_image136
將{[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙腈(中間物44，722 mg，2.41 mmol)溶解於乙腈(50 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (1.11 g，75%純度，4.83 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。混合物用二氯甲烷稀釋，分離各層且水相用二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層乾燥且蒸發，得到1.54 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+
中間物 46 {[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙腈
Figure 02_image138
將{[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙腈(中間物45，1.54 g，4.65 mmol)及嗎啉(1.2 mL,14 mmol)溶解於正丁醇(40 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(8.1 mL，47 mmol)且在100℃下攪拌混合物16小時。蒸發混合物，用二氯甲烷及水稀釋。分離各相且水相用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物萃取3次。將合併之有機層乾燥，蒸發且藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度0-5%乙醇)來純化，得到592 mg (37%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+
中間物 47 {[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒
Figure 02_image140
將氯化銨(44.3 mg，828 µmol)溶解於甲苯(5.0 mL)中，添加三甲基鋁(410 µL，2.0 M於甲苯中，830 µmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙腈(中間物46，140 mg，414 µmol)溶解於甲苯(5.0 mL)中且在80℃下攪拌混合物16小時。添加氯化銨(88.6 mg，1.66 mmol)及三甲基鋁(820 µL，2.0 M於甲苯中，1.66 mmol)且在80℃下攪拌混合物3小時。將混合物用硫酸鈉淬滅且在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，用二氯甲烷洗滌，與甲醇一起攪拌且接著藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到205 mg標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.031 (3.28), 1.049 (6.21), 1.066 (3.28), 1.228 (1.11), 1.256 (0.55), 1.905 (0.51), 2.518 (10.09), 2.522 (6.34), 3.418 (0.72), 3.430 (0.72), 3.435 (0.68), 3.447 (0.64), 3.621 (3.74), 3.632 (6.89), 3.644 (6.26), 3.656 (1.19), 3.712 (6.17), 3.724 (6.64), 3.735 (3.57), 4.371 (0.43), 4.385 (0.60), 4.418 (9.57), 7.403 (6.43), 8.032 (16.00), 8.045 (0.64)。
中間物 48 {[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)
Figure 02_image142
將氯化銨(1.11 g，20.8 mmol)懸浮於甲苯(100 mL)中，添加三甲基鋁烷(10.4 mL，2.0 M於甲苯中，20.8 mmol)且在室溫下攪拌混合物20分鐘。添加{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙腈(中間物 46 ，2.34 g，6.92 mmol)且在80℃下攪拌混合物16小時。添加額外氯化銨(1.11 g，20.8 mmol)及三甲基鋁烷(10.4 mL，2.0 M於甲苯中，20.8 mmol)且在80℃下攪拌混合物6小時。在反應混合物冷卻之後，添加10 g矽膠及20 mL甲醇且在室溫下攪拌混合物1小時。藉由過濾移除固體且用甲醇洗滌。濃縮濾液，得到2.80 g (95%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 355 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.109 (2.94), 2.331 (0.80), 2.518 (3.71), 2.522 (2.59), 2.669 (1.15), 2.673 (0.82), 3.153 (7.04), 3.166 (7.08), 3.622 (4.14), 3.631 (7.31), 3.644 (6.43), 3.660 (1.28), 3.673 (0.86), 3.695 (1.05), 3.711 (6.57), 3.723 (6.77), 3.734 (3.62), 3.785 (0.43), 4.111 (0.52), 4.125 (1.28), 4.138 (1.22), 4.151 (0.43), 4.413 (10.30), 4.476 (0.76), 4.490 (0.74), 4.509 (1.21), 7.210 (1.13), 7.216 (1.26), 7.228 (1.42), 7.238 (1.42), 7.303 (5.54), 7.313 (3.27), 7.316 (3.46), 7.354 (2.62), 7.955 (0.66), 8.033 (16.00), 8.041 (0.45), 8.045 (1.71), 8.049 (3.25), 8.059 (0.41)。
中間物 49 8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image144
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 8 ，50.0 mg，128 µmol)於DMF(1 mL)中提供，添加碳酸鉀(35.4 mg，256 µmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(19 µL，141µmol；CAS-RN：[824-94-2])且反應混合物在室溫下攪拌90分鐘，在60℃下攪拌1小時且在室溫下攪拌3天。第二次製備時，N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 8 ，50.0 mg，128 µmol)於DMF (1 mL)中提供，添加碳酸鉀(70.8 mg，512 µmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(38 µL，280 µmol；CAS-RN：[824-94-2])且反應混合物在室溫下攪拌90分鐘，在60℃下攪拌1小時且在室溫下攪拌3天。將兩種反應混合物合併且傾入水中。藉由過濾分離出沈澱物且藉由使用矽膠(二氯甲烷-乙酸乙酯梯度)的急驟層析純化，得到150 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.155 (1.56), 1.173 (3.41), 1.190 (1.73), 1.232 (0.49), 1.988 (6.00), 2.459 (1.15), 2.518 (1.92), 2.523 (1.36), 3.689 (0.81), 3.702 (3.41), 3.712 (0.95), 3.725 (16.00), 3.739 (0.60), 3.741 (0.68), 4.000 (0.43), 4.017 (1.28), 4.035 (1.23), 4.397 (0.78), 4.411 (0.80), 5.022 (0.49), 5.037 (0.89), 5.051 (0.46), 5.433 (1.35), 6.841 (0.43), 6.859 (0.71), 6.865 (3.27), 6.870 (1.23), 6.887 (3.35), 6.895 (0.63), 6.912 (0.46), 7.033 (0.52), 7.150 (0.42), 7.158 (0.52), 7.174 (0.86), 7.190 (0.61), 7.210 (0.98), 7.232 (0.71), 7.281 (1.28), 7.302 (1.16), 7.478 (0.51), 7.496 (0.47)。
中間物 50 8-(3-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image146
將8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物49，145 mg)及2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(76.6 mg，345 µmol；CAS-RN：[936618-92-7])於四氫呋喃(6.9 mL)中提供，添加磷酸鉀(171 mg，805 µmol)及水(0.4 mL)且混合物是用氬氣沖洗5分鐘。在氬氣下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(18.8 mg，23.0 µmol；CAS-RN：[95464-05-4])且在微波中、在130℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物且藉由使用矽膠的急驟層析(己烷-乙酸乙酯梯度)來純化，得到126 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 646 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.156 (1.62), 1.232 (0.57), 1.297 (11.00), 1.988 (0.55), 2.518 (2.81), 2.523 (2.51), 2.530 (1.54), 3.684 (1.04), 3.702 (0.94), 3.721 (0.91), 3.726 (8.21), 3.729 (16.00), 4.397 (0.88), 4.411 (0.92), 5.023 (0.45), 5.038 (0.83), 5.052 (0.42), 5.463 (1.47), 5.759 (0.60), 6.863 (1.38), 6.868 (0.88), 6.871 (0.82), 6.879 (3.50), 6.884 (2.27), 6.895 (1.26), 6.901 (3.26), 6.908 (0.55), 7.014 (0.41), 7.034 (0.78), 7.050 (0.69), 7.056 (0.81), 7.155 (0.56), 7.173 (0.93), 7.191 (0.66), 7.210 (1.16), 7.231 (0.78), 7.306 (1.68), 7.328 (1.59), 7.355 (0.47), 7.440 (0.82), 7.456 (0.83), 7.477 (0.65), 7.488 (0.77), 7.503 (0.62), 7.897 (0.73), 7.916 (1.11), 7.940 (0.53)。
中間物 51 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image148
將8-(3-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 50 ，110 mg)溶解於三氟乙酸中且在微波中、在150℃下攪拌混合物4小時。濃縮混合物且藉由使用矽膠的急驟層析(二氯甲烷-乙酸乙酯-乙醇梯度)來純化，得到63.0 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (1.09), 0.803 (0.53), 0.815 (1.07), 0.822 (1.09), 0.840 (0.63), 0.851 (0.63), 0.886 (0.58), 0.905 (1.14), 0.922 (0.58), 1.154 (1.04), 1.173 (1.85), 1.190 (0.99), 1.232 (2.26), 1.255 (0.69), 1.903 (0.43), 1.988 (2.26), 2.337 (0.51), 2.406 (0.86), 2.434 (1.73), 2.518 (7.14), 2.523 (4.57), 2.679 (0.51), 3.702 (0.41), 3.710 (1.50), 3.798 (0.56), 4.017 (0.48), 4.035 (0.48), 4.929 (0.66), 4.954 (8.38), 5.759 (3.28), 7.018 (0.99), 7.021 (0.99), 7.024 (1.09), 7.027 (1.12), 7.041 (2.06), 7.047 (2.21), 7.061 (1.12), 7.064 (1.12), 7.067 (1.17), 7.070 (1.19), 7.130 (2.18), 7.138 (3.38), 7.152 (3.66), 7.161 (2.34), 7.411 (1.42), 7.427 (1.35), 7.445 (1.65), 7.464 (2.51), 7.482 (2.44), 7.501 (1.42), 7.545 (1.50), 7.561 (1.32), 7.944 (4.09), 7.947 (5.94), 7.967 (5.61), 7.969 (3.76), 8.302 (0.69), 8.718 (0.41), 8.770 (16.00), 9.530 (1.07), 12.314 (1.57)。
中間物 52 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image150
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物51，60.0 mg，148 µmol)於二氯甲烷(500 µL)中提供且在0℃下添加間氯過氧苯甲酸(99.5 mg，77%純度，444 µmol)。在室溫下攪拌混合物4小時，添加間氯過氧苯甲酸(99.5 mg，77%純度，444 µmol)且在室溫下持續攪動2小時。混合物藉由使用矽膠的急驟層析(二氯甲烷-甲醇梯度)純化，得到40.0 mg不純標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.834 (0.47), 0.851 (0.94), 1.026 (0.55), 1.042 (0.55), 1.232 (2.98), 1.352 (0.47), 1.907 (1.10), 1.986 (0.47), 2.005 (0.39), 2.331 (3.29), 2.336 (1.49), 2.518 (16.00), 2.522 (10.67), 2.673 (3.29), 2.678 (1.41), 3.252 (0.63), 3.265 (1.33), 3.370 (1.25), 3.396 (1.18), 3.402 (1.96), 3.461 (0.86), 3.711 (0.47), 5.078 (2.04), 5.759 (3.14), 7.121 (0.94), 7.125 (1.02), 7.141 (2.27), 7.148 (2.75), 7.162 (2.27), 7.169 (1.65), 7.413 (0.86), 7.515 (1.18), 7.518 (1.41), 7.538 (2.75), 7.551 (1.96), 7.559 (2.27), 7.571 (1.41), 7.686 (0.94), 7.707 (0.94), 7.877 (1.10), 7.880 (2.04), 7.883 (1.57), 7.888 (2.20), 7.892 (2.59), 7.897 (3.37), 7.933 (1.18), 7.939 (1.10), 7.960 (1.25), 7.966 (1.18), 7.981 (1.65), 8.000 (1.33), 8.939 (0.71), 9.025 (7.37), 10.238 (0.63), 12.322 (0.94)。
中間物 53 [(4-環丙基-1H-吡唑-5-基)硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯
Figure 02_image152
在氬氣氛圍下、在80℃下攪拌4-環丙基-1H-吡唑-5-胺(5.83 g，47.3 mmol；CAS-RN：[673475-74-6])於乙酸乙酯(28 mL)中的混合物，逐滴添加異硫氰酸乙氧羰酯(5.9 mL，50 mmol；CAS-RN：[16182-04-0])且在80℃下攪拌混合物1小時。將反應混合物冷卻至0℃且藉由過濾分離出沈澱物，用20 mL冷乙酸乙酯洗滌且乾燥，得到9.85 g (76%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.436 (1.08), 0.447 (3.53), 0.452 (3.73), 0.460 (3.97), 0.464 (3.62), 0.474 (1.31), 0.686 (1.12), 0.695 (2.90), 0.700 (2.95), 0.707 (1.88), 0.716 (3.14), 0.721 (2.96), 0.731 (1.04), 1.237 (7.58), 1.255 (16.00), 1.273 (7.62), 1.531 (0.75), 1.538 (0.88), 1.550 (1.23), 1.562 (0.82), 1.571 (0.65), 2.518 (1.08), 2.523 (0.72), 4.184 (2.18), 4.202 (6.61), 4.220 (6.52), 4.238 (2.06), 7.403 (2.61), 11.014 (2.02), 11.343 (1.34), 12.454 (1.79)。
中間物 54 8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇
Figure 02_image154
[(4-環丙基-1H-吡唑-5-基)硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯(中間物 53 ， 9.85 g，38.7 mmol)於氫氧化鈉水溶液(37 mL，2.0 M，74 mmol)中的混合物在室溫下攪拌3小時。用乙醇(152 mL)稀釋反應混合物，添加碘甲烷(2.4 mL，38.7 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，用水(100 mL)稀釋且攪拌15分鐘。藉由過濾移除沈澱物。將濾液濃縮至初始體積之一半且冷卻至0℃。藉由過濾移除所形成的沈澱物。將硫酸水溶液(39 mL，1.0 M，39 mmol)添加至濾液中且藉由過濾分離出所形成的沈澱物，得到1.80 g (21%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 223 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (0.54), 0.791 (0.57), 0.797 (1.78), 0.803 (2.08), 0.810 (2.29), 0.815 (2.02), 0.824 (1.29), 0.844 (0.49), 0.858 (1.18), 0.865 (1.92), 0.871 (1.45), 0.878 (1.37), 0.883 (1.00), 0.887 (2.07), 0.892 (1.45), 0.896 (0.71), 0.904 (0.59), 1.810 (0.66), 1.819 (0.68), 1.824 (0.40), 1.831 (1.16), 1.839 (0.43), 1.844 (0.64), 1.852 (0.60), 2.522 (0.49), 2.542 (16.00), 7.786 (5.27), 12.699 (0.71)。
中間物 55 4-氯-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤
Figure 02_image156
8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇(中間物 54 ， 1.70 g，7.65 mmol)於吡啶(120 µL，1.5 mmol)及氧氯化磷(2.9 mL，30.6 mmol)中在氬氣氛圍下提供，且在105℃下攪拌混合物23小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由使用矽膠(己烷-乙酸乙酯-乙醇梯度)的急驟層析來純化剩餘物質，得到266 mg (14%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 241 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.009 (2.50), 0.839 (0.42), 0.853 (1.22), 0.856 (0.95), 0.858 (1.36), 0.866 (1.74), 0.871 (1.51), 0.880 (0.87), 0.897 (0.46), 0.902 (1.00), 0.909 (1.02), 0.912 (1.00), 0.914 (0.91), 0.923 (0.98), 0.930 (0.96), 0.932 (1.11), 0.935 (0.79), 0.949 (0.46), 1.512 (8.35), 1.866 (0.50), 1.875 (0.53), 1.887 (0.70), 1.901 (0.45), 1.909 (0.42), 2.545 (16.00), 2.562 (0.42), 7.855 (3.19)。
中間物 56 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image158
1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(242 mg，1.10 mmol；CAS-RN：[5993-91-9])於二氯甲烷(3.1 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(380 µL，2.2 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及4-氯-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 55 ，265 mg，1.10 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。濃縮混合物且剩餘物質用水及乙醇洗滌，得到155 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.795 (0.73), 0.808 (2.26), 0.813 (2.88), 0.821 (3.17), 0.825 (4.13), 0.830 (2.77), 0.834 (2.09), 0.837 (3.34), 0.842 (2.49), 0.850 (1.92), 0.857 (1.81), 0.866 (3.11), 0.874 (2.71), 0.880 (2.37), 0.882 (1.92), 0.885 (2.71), 0.891 (2.20), 0.896 (2.49), 0.901 (1.64), 0.909 (0.57), 0.913 (0.68), 1.052 (0.57), 1.232 (1.75), 1.838 (0.51), 1.850 (1.19), 1.859 (1.53), 1.867 (1.24), 1.871 (1.36), 1.880 (1.53), 1.884 (0.85), 1.893 (1.24), 1.901 (0.73), 1.907 (1.02), 2.331 (2.37), 2.336 (1.07), 2.369 (0.85), 2.393 (15.72), 2.421 (1.64), 2.431 (16.00), 2.451 (2.09), 2.518 (11.19), 2.522 (7.63), 2.543 (1.30), 2.596 (0.73), 2.669 (3.28), 2.673 (2.43), 2.678 (1.02), 3.428 (0.51), 4.967 (1.81), 4.981 (1.81), 7.252 (1.19), 7.376 (1.41), 7.385 (1.19), 7.391 (1.24), 7.400 (1.47), 7.545 (1.30), 7.552 (1.30), 7.743 (1.41), 7.752 (1.24), 7.758 (1.24), 7.767 (1.24), 7.952 (10.29), 9.295 (0.51), 9.310 (1.02), 9.325 (0.45), 10.429 (2.71)。
中間物 57 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image160
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 56 ，150 mg)於二氯甲烷(1.4 mL)中在0℃下提供，添加間氯過氧苯甲酸(99.5 mg，77%純度，444 µmol；CAS-RN：[937-14-4])且在室溫下攪拌混合物4小時。添加額外的間氯過氧苯甲酸(99.5 mg，77%純度，444 µmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物傾入飽和硫代硫酸鈉水溶液中且用二氯甲烷萃取。合併有機層，經拒水性過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(二氯甲烷-甲醇梯度)純化，得到189 mg不純標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
中間物 58 8-環丙基-2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image162
1-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(250 mg，1.01 mmol；CAS-RN：[1337882-06-0])於二氯甲烷(5.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(350 µL，2.0 mmol)及4-氯-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 55 ，244 mg，1.01 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。濃縮混合物且剩餘物質用水及乙醇洗滌，得到180 mg (46%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.800 (2.46), 0.813 (7.72), 0.818 (8.58), 0.826 (11.60), 0.831 (8.41), 0.839 (4.57), 0.844 (2.07), 0.855 (5.18), 0.862 (6.56), 0.868 (5.00), 0.876 (4.31), 0.884 (7.03), 0.889 (4.53), 0.901 (1.77), 1.224 (1.08), 1.240 (3.36), 1.256 (4.44), 1.272 (2.20), 1.352 (0.22), 1.832 (0.95), 1.845 (2.54), 1.853 (2.54), 1.866 (2.89), 1.878 (1.81), 1.886 (1.60), 1.899 (0.73), 1.907 (1.04), 1.986 (0.22), 2.005 (0.22), 2.336 (0.86), 2.431 (16.00), 2.518 (9.10), 2.522 (6.08), 2.673 (1.85), 2.678 (0.82), 3.123 (0.26), 3.134 (0.26), 3.141 (0.30), 3.152 (0.26), 3.609 (0.22), 3.619 (0.17), 4.188 (0.22), 4.821 (2.11), 5.759 (4.79), 6.359 (0.30), 6.367 (0.65), 7.452 (2.93), 7.917 (11.21), 7.953 (5.87), 7.971 (5.13), 7.993 (0.73), 8.013 (0.47), 8.133 (0.26), 8.219 (0.60), 8.412 (0.17), 9.152 (0.39), 9.276 (0.78), 13.885 (0.73), 14.263 (0.35)。
中間物 59 8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image164
8-環丙基-2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 58 ，176 mg，465 µmol)於二氯甲烷(1.6 mL)中在0℃下提供，添加間氯過氧苯甲酸(313 mg，77%純度，1.40 mmol；CAS-RN：[937-14-4])且在室溫下攪拌混合物1.5小時。將反應混合物傾入飽和硫代硫酸鈉水溶液中且用二氯甲烷萃取。合併有機層，經拒水性過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(二氯甲烷-甲醇梯度)純化，得到219 mg不純標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
中間物 60 8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image166
8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 49 ，4.91 g，7.79 mmol)於二氯甲烷(26 mL)中在0℃下提供，分數份添加間氯過氧苯甲酸(5.24 g，77%純度，23.4 mmol；CAS-RN：[937-14-4])且在室溫下攪拌混合物2天。將反應混合物傾入飽和硫代硫酸鈉水溶液中且用二氯甲烷萃取。合併有機層，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(二氯甲烷-乙醇梯度)純化，得到4.68 g不純標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H]+
中間物 61 8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image168
8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 60 ，240 mg)於乙腈(5.0mL)中提供，添加嗎啉(310 µL，3.6 mmol；CAS-RN：[110-91-8])且反應混合物在70℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由使用矽膠的急驟層析(二氯甲烷-乙醇梯度)純化，得到163 mg不純標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]+
中間物 62 8-(2-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image170
8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 61 ，160 mg)及(2-氟苯基)
Figure 109143268-A0304-12-01
酸(50.2 mg，358 µmol；CAS-RN：[1993-03-9])於四氫呋喃(2.5 mL)中提供，添加磷酸鉀(178 mg，836 µmol)及水(0.5 mL)且混合物用氬氣沖洗5分鐘。在氬氣下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(19.5 mg，23.9 µmol；CAS-RN：[95464-05-4])且在微波中、在130℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物且藉由使用矽膠的急驟層析(己烷-乙酸乙酯梯度)純化，得到95.0 mg不純標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 685 [M+H]+
中間物 63 8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺鹽酸鹽(1/1)
Figure 02_image172
1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(1.26 g，5.29 mmol；CAS-RN：[2089257-74-7])於二氯甲烷(20 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(1.8 mL，11 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，1.48 g，5.29 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物且剩餘物質用水洗滌且乾燥，得到2.29 g (產率84%)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.77), 1.246 (2.78), 1.253 (1.70), 1.262 (2.99), 1.267 (2.86), 1.272 (1.10), 1.284 (2.64), 2.397 (0.46), 2.422 (16.00), 2.518 (3.38), 2.523 (2.34), 2.571 (2.78), 2.626 (0.40), 3.116 (0.46), 3.127 (0.48), 3.135 (0.47), 3.145 (0.46), 3.571 (1.58), 3.587 (1.71), 3.596 (1.69), 3.613 (1.70), 3.620 (1.59), 3.630 (1.52), 4.991 (2.86), 5.005 (2.87), 7.038 (0.68), 7.058 (0.93), 7.065 (0.74), 7.086 (0.85), 7.188 (0.58), 7.201 (0.65), 7.209 (1.16), 7.221 (1.14), 7.229 (0.69), 7.241 (0.60), 7.341 (1.96), 7.361 (1.46), 8.121 (1.10), 8.303 (7.82), 9.613 (0.70), 9.628 (1.44), 9.643 (0.63)。
中間物 64 8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image174
將8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺鹽酸鹽(1/1)(中間物 63 ，2.29 g，5.15 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，添加間氯過氧苯甲酸(3.46 g，77%純度，15.4 mmol；CAS-RN：[937-14-4])且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加額外的間氯過氧苯甲酸(3.46 g，77%純度，15.4 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液且在室溫下、在pH 8下攪拌混合物1小時。分離出有機層，用硫酸亞鐵II水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由使用矽膠的急驟層析(二氯甲烷-乙醇梯度)純化，得到1.75 g (77%產率)不純標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+
中間物 65 8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺鹽酸鹽(1/1)
Figure 02_image176
將8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，1.31 g，4.70 mmol)及1-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(1.12 g，4.70 mmol；CAS-RN：[1216862-84-8])溶解於二氯甲烷(30 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(1.6 mL，9.4 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在室溫下攪拌溶液2小時。濃縮反應混合物且殘餘物用水及乙醇洗滌，得到1.40 g不純標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
中間物 66 8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image178
將8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺鹽酸鹽(1/1)(中間物 65 ，1.40 g)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，添加間氯過氧苯甲酸(2.12 g，77%純度，9.44 mmol；CAS-RN：[937-14-4])且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加額外的間氯過氧苯甲酸(2.12 g，77%純度，9.44 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液且在室溫下、在pH 8下攪拌混合物1小時。分離出有機層，用硫酸亞鐵II水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到915 mg不純標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+
中間物 67 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image180
類似於中間物 62 所述的程序，8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 61 ，250 mg)與4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(114 mg，560 µmol；CAS-RN：[24388-23-6])的反應得到166 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 667 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (16.00), 1.154 (0.80), 1.172 (1.66), 1.190 (0.85), 1.232 (0.24), 1.987 (3.04), 2.326 (0.33), 2.331 (0.23), 2.518 (1.17), 2.522 (0.81), 2.668 (0.33), 2.673 (0.23), 3.542 (0.17), 3.592 (0.35), 3.664 (0.83), 3.700 (0.36), 3.725 (6.13), 3.939 (2.63), 3.999 (0.24), 4.017 (0.71), 4.035 (0.70), 4.053 (0.23), 5.439 (1.17), 6.842 (0.20), 6.866 (0.25), 6.873 (1.19), 6.878 (0.43), 6.890 (0.45), 6.895 (1.26), 7.035 (0.21), 7.101 (0.24), 7.119 (0.49), 7.138 (0.35), 7.160 (0.27), 7.179 (0.42), 7.196 (0.28), 7.272 (0.58), 7.293 (0.52), 7.328 (0.58), 7.348 (0.88), 7.367 (0.50), 7.498 (0.23), 7.517 (0.21), 7.589 (0.21), 7.607 (0.19), 7.981 (0.78), 8.000 (0.72)。
中間物 68 8-(4-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image182
類似於中間物 62 所述的程序，8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 61 ，250 mg)與2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(124 mg，560 µmol；CAS-RN：[214360-58-4])的反應得到145 mg不純標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法1): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 685 [M+H]+
中間物 69 8-(3-氯苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image184
類似於中間物 62 所述的程序，8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 61 ，250 mg)與(3-氯苯基)
Figure 109143268-A0304-12-01
酸(87.6 mg，560 µmol；CAS-RN：[63503-60-6])的反應得到187 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 701 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.18), -0.008 (1.82), 0.008 (1.53), 0.146 (0.16), 0.854 (0.23), 1.157 (1.28), 1.175 (2.78), 1.192 (1.45), 1.234 (0.64), 1.261 (0.23), 1.989 (5.27), 2.334 (0.69), 2.338 (0.31), 2.520 (2.99), 2.525 (2.09), 2.676 (0.69), 2.680 (0.31), 3.308 (0.36), 3.545 (0.38), 3.661 (1.46), 3.702 (0.87), 3.728 (16.00), 4.002 (0.41), 4.019 (1.18), 4.037 (1.17), 4.055 (0.38), 5.440 (2.56), 6.840 (0.34), 6.868 (0.54), 6.875 (2.87), 6.880 (1.02), 6.892 (1.05), 6.897 (2.91), 7.025 (0.38), 7.145 (0.94), 7.148 (0.90), 7.150 (0.84), 7.165 (1.36), 7.168 (1.30), 7.182 (0.92), 7.198 (0.61), 7.215 (0.26), 7.273 (1.17), 7.293 (1.05), 7.353 (0.99), 7.373 (1.71), 7.393 (0.82), 7.499 (0.46), 7.515 (0.43), 7.591 (0.43), 7.610 (0.39), 7.974 (0.89), 7.995 (0.82), 8.073 (1.10), 8.078 (1.68), 8.082 (1.00), 8.378 (0.21)。
中間物 70 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image186
類似於中間物 62 所述的程序，8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 61 ，250 mg)與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(115 mg，560 µmol；CAS-RN：[329214-79-1])的反應得到189 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 668 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (1.25), 0.007 (0.94), 1.067 (7.82), 1.156 (0.77), 1.174 (1.58), 1.192 (0.76), 1.989 (2.80), 2.333 (0.51), 2.520 (2.30), 2.525 (1.59), 2.675 (0.50), 3.657 (1.29), 3.694 (0.93), 3.703 (0.81), 3.717 (1.39), 3.728 (16.00), 3.942 (1.25), 4.019 (0.58), 4.037 (0.58), 5.442 (2.50), 6.871 (0.57), 6.878 (2.95), 6.884 (1.03), 6.896 (1.07), 6.900 (3.00), 6.908 (0.40), 7.163 (0.57), 7.180 (0.87), 7.197 (0.58), 7.281 (1.13), 7.302 (0.99), 7.353 (0.72), 7.365 (0.75), 7.372 (0.71), 7.386 (0.72), 7.493 (0.45), 7.509 (0.42), 7.592 (0.42), 8.314 (1.00), 8.318 (1.50), 8.326 (1.12), 8.330 (1.48), 8.338 (1.00), 8.342 (0.62), 8.352 (0.75), 8.357 (0.91), 8.362 (0.60), 9.191 (1.39), 9.195 (1.38)。
中間物 71 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image188
類似於中間物 62 所述的程序，8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 61 ，250 mg)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(115 mg，560 µmol；CAS-RN：[181219-01-2])的反應得到216 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 668 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.00), 0.008 (1.05), 1.068 (16.00), 1.156 (2.11), 1.174 (4.20), 1.192 (2.02), 1.235 (0.38), 1.990 (7.57), 2.334 (0.47), 2.338 (0.20), 2.520 (2.35), 2.525 (1.51), 2.676 (0.47), 2.680 (0.20), 3.308 (0.17), 3.545 (0.30), 3.649 (1.00), 3.670 (0.95), 3.694 (0.91), 3.702 (0.77), 3.717 (1.86), 3.727 (15.32), 3.808 (0.30), 3.821 (0.32), 3.940 (3.09), 4.002 (0.56), 4.020 (1.71), 4.037 (1.70), 4.055 (0.55), 4.091 (0.42), 5.440 (2.25), 5.761 (1.19), 6.825 (0.28), 6.847 (0.30), 6.868 (0.47), 6.875 (2.83), 6.880 (0.96), 6.892 (0.99), 6.897 (3.05), 6.904 (0.38), 7.021 (0.27), 7.146 (0.23), 7.164 (0.46), 7.181 (0.74), 7.197 (0.51), 7.215 (0.27), 7.279 (0.95), 7.299 (0.83), 7.335 (0.23), 7.357 (0.18), 7.496 (0.38), 7.514 (0.36), 7.591 (0.34), 7.608 (0.30), 7.946 (2.54), 7.950 (1.51), 7.957 (1.54), 7.961 (2.50), 8.455 (2.76), 8.458 (1.55), 8.467 (1.55), 8.470 (2.32), 8.587 (0.43)。
中間物 72 [2-(2-胺基-3-溴苯胺基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image190
在0℃下，向N-[(苯甲氧基)羰基]甘胺酸(6.15 g，29.4 mmol，CAS-RN：[1138-80-3])於二氯甲烷(30 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(12 mL，67 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及含有丙烷膦酸酐的乙酸乙酯(22.1 g，50%純度，34.8 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液30分鐘。將3-溴苯-1,2-二胺(5.00 g，26.7 mmol，CAS-RN：[1575-36-6])添加至反應溶液中。在室溫下攪拌反應混合物12小時。向反應混合物中添加水。在減壓下蒸發有機層，得到殘餘物。藉由MPLC (石油醚:乙酸乙酯 = 20:1至1:1)來純化殘餘物，得到7.00 g (69%產率)呈紅色油狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.778 min; MS (ESIpos): m/z = 378.1 [M+H]+ 。
中間物 73 [(4-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image192
[2-(2-胺基-3-溴苯胺基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸苯甲酯(中間物 72 ，7.00 g，18.5 mmol)於乙酸(100 mL)中的溶液在90℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，得到殘餘物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌且經由矽膠(200至300目)過濾。在減壓下蒸發濾液，得到5.50 g (83%產率)呈黃色油狀的標題化合物。
中間物 74 [(4-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯—[(7-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image194
在0℃下，向((4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸苯甲酯(中間物 73 ，5.50 g，15.3 mmol)於四氫呋喃(55 mL)中的溶液中添加氫化鈉(794 mg，60%純度，19.8 mmol)。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌0.5小時。在0℃下將(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(3.05 g，18.3 mmol，CAS RN：[76513-69-4])添加至混合物中。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌12小時。將水添加至反應混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。在減壓下蒸發有機層，得到殘餘物。殘餘物藉由層析(石油醚:乙酸乙酯=20:1至3:1)純化，得到4.70 g (97%純度，61%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.940 min; MS (ESIpos): m/z = 490.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ [ppm] = 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.32 (m, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.15 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.03-0.05 (m, 9H)。
中間物 75 [(4-乙烯基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯—[(7-乙烯基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image196
在室溫下，在氮氣氣氛下，向[(4-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯-[(7-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1/1)(中間物 74 ，2.00 g，97%純度，3.96 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(1.06 g，7.91 mmol，CAS-RN：[13682-77-4])於1,4-二㗁烷(32 mL)/水(8.0 mL)中的溶液中添加碳酸鈉(838 mg，7.91 mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(145 mg，0.198 mmol，CAS-RN：[72287-26-4])。將反應混合物加熱至90℃且在90℃下、在氮氣氛圍下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。在減壓下蒸發濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由層析(200至300目，石油醚:乙酸乙酯=30:1至4:1)純化，得到1.90 g (55%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.869 min; MS (ESIpos): m/z = 438.2 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ [ppm] = 7.38-7.37 (m, 7H), 7.35-7.34 (m, 1H), 6.36-6.31 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.56-5.54 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 0.96-0.86 (m, 2H), -0.30--0.05 (m, 9H)。
中間物 76 {[4-(2-羥基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯 - {[7-(2-羥基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image198
在室溫下，向[(4-乙烯基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯—[(7-乙烯基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1/1)(中間物 75 ，4.40 g，90%純度，9.05 mmol)於四氫呋喃(45 mL，550 mmol)中的溶液中添加含有9-硼雜雙環(3.3.1)壬烷的四氫呋喃(45 mL，0.50 M，23 mmol；CAS-RN：[280-64-8])。在室溫下攪拌反應混合物12小時。將乙醇(45 mL)添加至反應混合物中，接著在室溫下向混合物中添加氫氧化鈉(17 mL，1.0 M，17 mmol)及過氧化氫(17 mL，30%純度，170 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。將飽和硫代硫酸鈉添加至反應混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物，有機層用甘油/水(1/100)洗滌，且接著在減壓下蒸發，得到殘餘物。殘餘物藉由層析(1000目，石油醚:乙酸乙酯=5:1至1:1)來純化，得到3.20 g (95%純度，74%產率)呈淺黃色油狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.844 min; MS (ESIpos): m/z = 456.3 [M+H]+ 。
中間物 77 甲烷磺酸2-[2-({[(苯甲氧基)羰基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙酯—甲烷磺酸2-[2-({[(苯甲氧基)羰基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙酯(1/1)
Figure 02_image200
在0℃下，向{[4-(2-羥基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯 - {[7-(2-羥基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯(1/1)(中間物 76 ，3.00 g，95%純度，6.26 mmol)及甲磺醯氯(860 mg，7.51 mmol)於二氯甲烷(30 mL，460 mmol)中的溶液中添加三甲胺(2.6 mL，19 mmol；CAS-RN：[121-44-8])。使反應物升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，過濾溶液，在減壓下蒸發濾液，得到4.20 g (75%純度，94%產率)呈黃色油狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.899 min; MS (ESIpos): m/z = 534.3 [M+H]+ 。
中間物 78 {[4-(2-疊氮基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯—{[7-(2-疊氮基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image202
在室溫下，向甲烷磺酸2-[2-({[(苯甲氧基)羰基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙酯 - 甲烷磺酸2-[2-({[(苯甲氧基)羰基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙酯(1/1)(中間物 77 ，4.20 g，75%純度，5.90 mmol)於DMF (40 mL)中的溶液中添加疊氮化鈉(537 mg，8.26 mmol，CAS-RN：[26628-22-8])。將反應混合物加熱至70℃且在70℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫。向反應混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取溶液。蒸發有機層以移除3/4體積的乙酸乙酯且用四氫呋喃稀釋，得到3.20 g (85%純度，96%產率)存在於四氫呋喃中的標題化合物。
中間物 79 {[4-(2-胺基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯—{[7-(2-胺基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image204
在室溫下，向{[4-(2-疊氮基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯—{[7-(2-疊氮基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯(1/1)(中間物 78 ，3.20 g，85%純度，5.66 mmol)於THF (40 mL)中的溶液中添加水及三苯膦(1.78 g，6.79 mmol；CAS-RN：[603-35-0])。將反應混合物加熱至50℃且在50℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫。將水添加至反應混合物中。藉由鹽酸(1 M於水中)將溶液調節至pH 4，且接著用乙酸乙酯洗滌。有機層藉由飽和碳酸氫鈉調節至pH 8-9，且接著用乙酸乙酯萃取。在減壓下蒸發有機層，得到2.20 g (71%純度，61%產率)呈黃色油狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.800 min; MS (ESIpos): m/z = 455.4 [M+H]+ 。
中間物 80 [(4-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯—[(7-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image206
在室溫下，向{[4-(2-胺基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯 - {[7-(2-胺基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯(1/1)(中間物 79 ，2.20 g，71%純度，3.44 mmol)於THF (20 mL)中的溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(950 µL，4.1 mmol；CAS-RN：[24424-99-5])。在室溫下攪拌反應混合物12小時。向反應混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取溶液。在減壓下蒸發有機層，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0-1:1)來純化，得到2.30 g (76%純度，92%產率)呈無色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.931 min; MS (ESIpos): m/z = 555.4 [M+H]+ 。
中間物 81 {2-[2-(胺基甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯—{2-[2-(胺基甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)
Figure 02_image208
在室溫下，向[(4-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯-[(7-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1/1)(中間物 80 ，2.10 g，76%純度，2.88 mmol)於甲醇(30 mL)中的溶液中添加鈀/碳(1.00 g，10%純度)。在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌反應混合物。經由矽藻土過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾液，得到1.50 g (73%純度，90%產率)呈無色油狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.826 min; MS (ESIpos): m/z = 421.4 [M+H]+ 。
中間物 82 {2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)
Figure 02_image210
在室溫下，向{2-[2-(胺基甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯-{2-[2-(胺基甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1:1)(中間物 81 ，1.50 g，73%純度，2.60 mmol)於1-丁醇中的溶液中添加8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，1.23 g，89%純度，3.90 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.4 mL，7.8 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且在80℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，溶液用水洗滌。在減壓下蒸發有機層，得到殘餘物。殘餘物藉由層析(石油醚:乙酸乙酯=20:1至1:1)純化，得到1.90 g (90%純度，99%產率)黃色油狀物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.991 min; MS (ESIpos): m/z = 663.3 [M+H]+ 。
中間物 83 {2-[2-({[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)
Figure 02_image212
在室溫下，向{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯-{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1:1)(中間物 82 ，1.90 g，90%純度，2.58 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中的溶液中添加間氯過氧苯甲酸(1.33 g，7.73 mmol，CAS-RN：[937-14-4])。在室溫下攪拌反應混合物12小時。向反應混合物中添加水。用乙酸乙酯萃取溶液。在減壓下蒸發有機層，得到3.10 g (49%純度，85%產率)黃色油狀物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.877 min; MS (ESIpos): m/z = 695.1 [M+H]+ 。
中間物 84 {2-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯—{2-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)
Figure 02_image214
在室溫下，向{2-[2-({[8-溴-2-(甲基亞磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯-{2-[2-({[8-溴-2-(甲基亞磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1:1)(中間物 83 ，270 mg，48%純度，0.191 mmol)於乙腈(10 mL)中的溶液中添加嗎啉(49.8 mg，0.572 mmol，CAS-RN：[110-91-8])及N,N-二異丙基乙胺(0.100 mL，0.570 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且在80℃下攪拌12小時。在減壓下蒸發反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇 = 10:1)來純化，得到100 mg (78%純度，58%產率)黃色油狀物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.895 min; MS (ESIpos): m/z = 702.2 [M+H]+ 。
中間物 85 N-{[7-(2-胺基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺—N-{[7-(2-胺基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-氯-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)
Figure 02_image216
{2-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯 - {2-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)(中間物 84 ，1.90 g，78%純度，2.11 mmol)於鹽酸(4 M於乙酸乙酯中，30 mL)中的溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (儀器：Shimadzu LC-20AP；管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um；溶離劑A：水(0.05% HCl)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-30 min 0-30% B；流量100 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm)來純化，得到510 mg (54%產率)呈黃色油狀的標題化合物。
中間物 86 [(4-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙-1-炔-1-基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯—[(7-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙-1-炔-1-基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image218
向[(4-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯-[(7-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1/1)(中間物 74 ，5.00 g，95%純度，9.68 mmol)及丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁酯(4.51 g，29.1 mmol，CAS-RN：[262418-92-8])於乙腈(48 mL)中的溶液中添加碳酸銫(9.47 g，29.1 mmol；CAS-RN：[534-17-8])及氯[(二(1-金剛烷基)-N-丁基膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)(475 mg；CAS-RN：[1375477-29-4])。在70℃下攪拌反應混合物1小時。真空濃縮反應物，藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1至2:1)純化，得到6.40 g (88%純度，51%產率)呈紅色膠狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.899 min; MS (ESIpos): m/z = 565.2 [M+H]+ 。
中間物 87 {3-[2-(胺基甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯—{3-[2-(胺基甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)
Figure 02_image220
在氫氣氛圍下，向[(4-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙-1-炔-1-基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯-[(7-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙-1-炔-1-基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1:1)(中間物 86 ，6.40 g，88%純度，9.97 mmol)於甲醇(100 mL)中的溶液中添加鈀(10%/碳)(1.00 g，10%純度)。在室溫下攪拌2小時之後，過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC [Gilson-281；管柱：Kromasil Eternity XT250*80mm*10 µm；溶離劑A：水(0.05%氫氧化氨v/v)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-20 min，50%-80% B；流量140 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]純化，得到1.05 g (97%純度，23%產率)呈黃色膠狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.770 min; MS (ESIpos): m/z = 435.2 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 7.44-7.41 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 5.63-5.60 (m, 2H), 4.00-3.99 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 4H), 2.06 (s, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.88-0.81 (m, 2H), -0.06--0.10 (m, 9H)。
中間物 88 {3-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯—{3-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)
Figure 02_image222
向含有{3-[2-(胺基甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯-{3-[2-(胺基甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)(中間物 87 ，1.20 g，97%純度，2.68 mmol)的1-丁醇(12 mL)中添加8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，1.12 g，4.02 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.4 mL，8.0 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])。在90℃下攪拌反應混合物16小時。將反應物濃縮且藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1至1:1)純化，得到1.30 g (93%純度，67%產率)呈棕色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.927 min; MS (ESIpos): m/z = 677.2 [M+H]+ 。
中間物 89 {3-[2-({[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯 - {3-[2-({[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)
Figure 02_image224
向{3-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯-{3-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(1:1)(中間物 88 ，1.30 g，93%純度，0.892 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中的溶液中添加間氯過氧苯甲酸(462 mg，2.68mmol，CAS-RN：[937-14-4])。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取溶液。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到1.90 g (純度63%，產率95%)呈黃色油狀之標題化合物。
中間物 90 {3-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯—{3-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)
Figure 02_image226
向{3-[2-({[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯-{3-[2-({[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)(中間物 89 ，1.90 g，63%純度，843 µmol)於乙腈(16 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(440 µL，2.5 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及嗎啉(220 µL，2.5 mmol；CAS-RN：[110-91-8])。在80℃下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應物且藉由矽膠層析(200至300目，石油醚:乙酸乙酯=10:1至0:1)純化，得到1.30 g (94%純度，101%產率)標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.898 min; MS (ESIpos): m/z = 716.2 [M+H]+ 。
中間物 91 [2-(2-胺基-4-溴苯胺基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image228
在0℃下，向N-[(苯甲氧基)羰基]甘胺酸(22.4 g，107 mmol，CAS-RN：[1138-80-3])於二氯甲烷(300 mL)中的溶液中添加1-羥基苯并三唑(19.7 g，128 mmol，CAS-RN：[2592-95-2])、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(24.6 g，128mmol，CAS-RN：[25952-53-8])及N,N-二異丙基乙胺(37 mL，210 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。將4-溴苯-1,2-二胺(20.0 g，107 mmol，CAS-RN：[1575-37-7])於二氯甲烷(100 mL)中的溶液逐滴添加至上述混合物中並且在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(1000目，石油醚:乙酸乙酯=20:1至1:1)純化，得到12.0 g (80%純度，24%產率)呈黃色固體狀的標題化合物。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.741 min; MS (ESIpos): m/z = 378.0/380.0 [M+H]+ 。
中間物 92 [(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image230
將[2-(2-胺基-4-溴苯胺基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸苯甲酯(中間物 91 ，12.0 g，80%純度，25.4 mmol)溶解於乙酸(120 mL)中。在100℃下攪拌2小時之後，在減壓下濃縮反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物用石油醚:乙酸乙酯(1/1，50 mL)濕磨，獲得9.50 g (95%純度，99%產率)呈淡黃色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 0.677 min; MS (ESIpos): m/z = 360.0/362.0 [M+H]+ 。
中間物 93 [(5-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯—[(6-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image232
在0℃下，將氫化鈉(1.04 g，60%純度，26.1 mmol)分數份添加至[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(中間物 92 ，8.25 g，95%純度，21.8 mmol)於四氫呋喃(160 mL)中的溶液中。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時。接著在0℃下逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(3.99 g，23.9 mmol，CAS-RN：[76513-69-4])。在25℃下攪拌4小時之後，將反應混合物傾入冰水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(1000目，石油醚:乙酸乙酯=20:1至10:1)純化，得到9.50 g (89%產率)呈黃色油狀的標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 7.99-7.79 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 6H), 5.64 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.55 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 0.82 (t, 2H), -0.09 (s, 9H)。
中間物 94 [(5-乙烯基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯-[(6-乙烯基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image234
在室溫下，向[(5-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯—[(6-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1:1)(中間物 9 3，5.80 g，95%純度，11.2 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)與水(20 mL)的混合溶劑中添加三氟(乙烯基)硼酸鉀(3.01 g，22.5 mmol，CAS-RN：[13682-77-4])、碳酸鈉(2.38 g，22.5 mmol)及(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(411 mg，0.562 mmol，CAS-RN：[72287-26-4])。將反應混合物加熱至90℃且在90℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。將水添加至濾液中。用乙酸乙酯萃取溶液。在減壓下蒸發有機層，得到殘餘物。殘餘物藉由層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=10:1至1:1)純化，得到4.10 g (91%純度，76%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 2.115 min; MS (ESIpos): m/z = 438.2 [M+H]+ 。
中間物 95 {[5-(2-羥基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯—{[6-(2-羥基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image236
在室溫下，在氮氣氣氛下，向[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-5-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯—[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-6-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1:1)(中間物 94 ，4.10 g，91%純度，8.53 mmol)於四氫呋喃(42 mL)中的溶液中添加9-硼雜雙環(3.3.1)壬烷(51 mL，0.50 M，26 mmol，CAS-RN：[280-64-8])。在室溫下攪拌12小時之後，將乙醇(42 mL)添加至反應混合物中。接著向反應混合物中添加氫氧化鈉(10 mL，1.0 M，10 mmol)及過氧化氫(10 mL，330 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將飽和硫代硫酸鈉添加至反應混合物中。溶液用乙酸乙酯萃取且用甘油/水(v/v = 1/100)洗滌。在減壓下蒸發有機層，得到殘餘物。殘餘物藉由層析(1000目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著0:1)來純化，得到3.07 g (87%純度，69%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.751 min; MS (ESIpos): m/z = 456.2 [M+H]+ 。
中間物 96 甲烷磺酸2-[2-({[(苯甲氧基)羰基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙酯—甲烷磺酸2-[2-({[(苯甲氧基)羰基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙酯(1/1)
Figure 02_image238
在0℃下，向{[5-(2-羥基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯-{[6-(2-羥基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯(1:1)(中間物 95 ，3.07 g，85%純度，5.73 mmol)及4-甲基磺醯氯(0.530 mL，6.9 mmol，CAS-RN：[124-63-0])於二氯甲烷(20 mL)中的溶液中添加三乙胺(2.4 mL，17 mmol，CAS-RN：[121-44-8])。使反應物升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。過濾混合物，且在減壓下蒸發濾液，得到4.35 g (70%純度)呈黃色油狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.789 min; MS (ESIpos): m/z = 534.2 [M+H]+ 。
中間物 97 {[5-(2-疊氮基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯—{[6-(2-疊氮基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image240
在室溫下，向甲烷磺酸2-[2-({[(苯甲氧基)羰基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙酯-甲烷磺酸2-[2-({[(苯甲氧基)羰基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙酯(1/1)(中間物 96 ，4.35 g，70%純度，5.71 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中的溶液中添加疊氮化鈉(519 mg，7.99 mmol，CAS-RN：[26628-22-8])。將反應混合物加熱至70℃且在70℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取溶液。蒸發有機層以移除3/4體積的乙酸乙酯且用四氫呋喃稀釋，得到3.10 g (71%純度，80%產率)存在於四氫呋喃中的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.831 min; MS (ESIpos): m/z = 481.2 [M+H]+ 。
中間物 98 {[5-(2-胺基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯—{[6-(2-胺基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image242
在室溫下，向((5-(2-疊氮基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸苯甲酯化合物與((6-(2-疊氮基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸苯甲酯(1:1)(中間物 97 ，3.10 g，71%純度，4.58 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中的溶液中添加水(0.500 mL)及三苯膦(1.44 g，5.50 mmol)。將反應混合物加熱至50℃且在50℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋。藉由鹽酸(1 M於水中)將溶液調節至約pH 4且用乙酸乙酯洗滌。有機層藉由飽和碳酸氫鈉調節至pH 8-9且用乙酸乙酯萃取。在減壓下蒸發有機層，得到2.25 g (92%純度，99%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.725 min; MS (ESIpos): m/z = 455.3 [M+H]+ 。
中間物 99 [(5-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯—[(6-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1/1)
Figure 02_image244
在室溫下，向((5-(2-胺基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸苯甲酯化合物與((6-(2-胺基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸苯甲酯(1:1)(中間物 98 ，2.25 g，92%純度，4.55 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中的溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(1.3 mL，5.5 mmol，CAS-RN：[24424-99-5])。在室溫下攪拌12小時之後，用水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取溶液。在減壓下蒸發有機層，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=1:0，接著1:1)來純化，得到1.40 g (81%純度，45%產率)呈無色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.732 min; MS (ESIpos): m/z = 555.3 [M+H]+ 。
中間物 100 {2-[2-(胺基甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯—{2-[2-(胺基甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)
Figure 02_image246
在室溫下，向[(5-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯-[(6-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1/1)(中間物 99 ，4.30 g，98%純度，7.60 mmol)於甲醇(50 mL)中的溶液中添加鈀/碳(2.00 g，10%純度，1.88 mmol)。在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌反應混合物2小時。經由矽藻土過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾液，得到2.64 g (94%純度，78%產率)呈無色油狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.739 min; MS (ESIpos): m/z = 421.2 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 7.58 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 9H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.07--0.07 (m, 9H)。
中間物 101 {2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)
Figure 02_image248
在室溫下，向{2-[2-(胺基甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯-{2-[2-(胺基甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1:1)(中間物 100 ，790 mg，89%純度，1.67 mmol)於1-丁醇(8.9 mL)中的溶液中添加8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，788 mg，89%純度，2.51 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.870 mL，5.0 mmol)。將反應混合物加熱至90℃且在90℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用水洗滌溶液。在減壓下蒸發有機層，得到殘餘物。殘餘物藉由層析(1000目，石油醚:乙酸乙酯=20:1，接著1:1)來純化，得到1.10 g (93%純度，92%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.939 min; MS (ESIpos): m/z = 663.3 [M+H]+ 。
中間物 102 {2-[2-({[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)
Figure 02_image250
在室溫下，向{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1:1)(中間物 101 ，1.10 g，93%純度，1.54 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中的溶液中添加間氯過氧苯甲酸(798 mg，4.62 mmol，CAS-RN：[937-14-4])。在室溫下攪拌反應混合物2小時。向反應混合物中添加水。用乙酸乙酯萃取溶液。在減壓下蒸發有機層，得到1.80 g (55%純度，92%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.860 min; MS (ESIpos): m/z = 695.1 [M+H]+ 。
中間物 103 {2-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯—{2-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1/1)
Figure 02_image252
在室溫下，向{2-[2-({[8-溴-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯-{2-[2-({[8-溴-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1:1)(中間物 102 ，1.80 g，55%純度，1.42 mmol)於乙腈(20 mL)中的溶液中添加嗎啉(372 mg，4.27 mmol，CAS-RN：[110-91-8])及N,N-二異丙基乙胺(0.740 mL，4.3 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且在80℃下攪拌12小時。在減壓下蒸發反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由層析(1000目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著1:1)來純化，得到770 mg (78%純度，60%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.864 min; MS (ESIpos): m/z = 702.2 [M+H]+ 。
中間物 104 8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺鹽酸鹽(1/1)
Figure 02_image254
將1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(1.00 g，4.00 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(1.4 mL，8.0 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，1.12 g，4.00 mmol)且在室溫下攪拌溶液1小時。濃縮反應混合物且殘餘物用水及乙醇洗滌，得到1.48 g (66%產率)標題化合物，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.248 (0.77), 1.255 (0.48), 1.264 (0.84), 1.269 (0.80), 1.285 (0.70), 2.402 (2.64), 2.405 (2.87), 2.420 (14.11), 2.521 (2.01), 2.525 (1.34), 2.572 (1.96), 2.632 (2.53), 2.644 (2.36), 3.678 (2.83), 3.784 (2.66), 3.800 (16.00), 5.019 (2.15), 5.034 (2.15), 6.932 (1.06), 6.938 (1.02), 6.946 (0.46), 6.954 (1.03), 6.960 (1.04), 7.082 (1.99), 7.088 (1.87), 7.096 (0.60), 7.102 (0.48), 7.274 (0.43), 7.281 (0.41), 7.376 (0.48), 7.398 (0.42), 7.494 (1.88), 7.516 (1.72), 7.591 (0.49), 7.613 (0.45), 8.120 (0.79), 8.212 (1.17), 8.239 (1.08), 8.313 (7.03), 8.439 (1.34), 8.484 (1.32), 9.619 (0.56), 9.634 (1.23), 9.648 (0.57)。
中間物 105 8-溴-2-(甲亞磺醯基)-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image256
將8-溴-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺鹽酸鹽(1/1)(中間物104，200 mg，359 µmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，冷卻至0℃，添加mCPBA (241 mg，77%純度，1.08 mmol；CAS-RN：[937-14-4])且在0℃下攪拌混合物0.5小時。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析來純化，得到133 mg (70%產率)標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.817 (0.41), 0.824 (0.43), 0.886 (0.83), 0.904 (1.86), 0.907 (0.62), 0.923 (0.96), 0.994 (0.42), 1.037 (2.26), 1.055 (5.54), 1.073 (2.55), 1.234 (1.11), 2.068 (2.37), 2.325 (0.67), 2.329 (0.93), 2.334 (0.65), 2.422 (0.52), 2.441 (0.53), 2.521 (3.47), 2.525 (2.23), 2.648 (0.50), 2.654 (0.51), 2.667 (1.31), 2.671 (1.19), 2.676 (0.72), 2.728 (0.42), 2.738 (0.43), 2.755 (1.76), 2.759 (1.91), 2.769 (6.11), 3.273 (0.79), 3.424 (0.81), 3.437 (0.87), 3.442 (0.87), 3.455 (0.88), 3.579 (1.02), 3.672 (0.56), 3.742 (1.47), 3.749 (16.00), 3.766 (0.47), 3.778 (0.60), 3.835 (0.60), 3.842 (0.58), 4.345 (0.52), 4.358 (0.99), 4.370 (0.47), 4.942 (1.37), 4.953 (1.37), 6.762 (0.60), 6.782 (0.63), 7.529 (0.45), 7.550 (0.94), 7.570 (0.57), 7.888 (0.54), 7.890 (0.42), 7.895 (0.56), 7.899 (0.70), 7.904 (0.91), 7.907 (0.52), 8.501 (7.21), 8.505 (0.73), 8.512 (0.56), 8.579 (0.56), 10.045 (0.47), 10.059 (0.91), 10.073 (0.47)。
中間物 106 N-[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸
Figure 02_image258
向N-[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸甲酯(中間物 35 ，5.49 g，85%純度，14.0 mmol)中添加THF (40 mL)、MeOH (10 mL)及氫氧化鋰溶液(28 mL，1.0 M，28 mmol；CAS-RN：[1310-65-2])。在室溫下攪拌反應混合物24小時。用水處理溶液且添加檸檬酸水溶液(10%)以將pH調節至2-3。在減壓下濃縮懸浮液且藉由冰浴冷卻殘餘物。濾出沈澱物且用少量水洗滌。在50℃下、在減壓下乾燥濾餅，得到4.97呈白色固體狀之(粗)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.23), 2.523 (0.85), 4.119 (6.03), 4.134 (5.92), 8.268 (16.00), 9.233 (1.13), 9.248 (2.34), 9.264 (1.07)。
中間物 107 2-{[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼
Figure 02_image260
將N-[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸(中間物 106 ，4.96 g，15.6 mmol)溶解於THF (100 mL)中，添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(5.06 g，31.2 mmol；CAS-RN：[530-62-1])。將反應混合物回流6小時。將溶液冷卻至室溫且在用冰浴冷卻的同時，逐滴添加含有肼的THF (78 mL，1.0 M，78 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物22小時。用水及少量乙醇處理懸浮液。濾出沈澱物且用乙醇洗滌。在減壓下濃縮濾液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經拒水過濾器過濾且在減壓下乾燥。將殘餘物與甲基第三丁基醚一起攪拌且濾出沈澱物且乾燥，得到1.98 g (34%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.64), 0.008 (0.44), 1.175 (0.64), 1.879 (4.29), 1.910 (0.62), 1.938 (1.30), 1.953 (3.39), 1.990 (1.23), 2.483 (7.93), 2.521 (3.18), 2.526 (2.06), 4.020 (0.65), 4.035 (4.84), 4.049 (4.69), 4.372 (0.62), 4.386 (0.62), 4.441 (0.77), 4.456 (0.75), 4.518 (0.56), 7.058 (2.29), 7.731 (0.70), 8.235 (16.00), 8.243 (1.69), 8.251 (1.11), 8.258 (0.58), 8.268 (1.61), 8.687 (0.43), 9.071 (0.96), 9.086 (1.70), 9.100 (0.90), 9.208 (3.25), 10.470 (0.62)。
中間物 108 8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image262
將2-{[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 107 ，1.88 g，5.66 mmol)及3-氟苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(1.19 g，6.79 mmol，CAS-RN：[75207-72-6])溶解於DMF (30 mL)中。添加乙醇鈉(770 mg，11.3 mmol；CAS-RN：[141-52-6])且在微波中、在180℃攪拌反應混合物1小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由兩次急驟層析(矽膠，第一次：二氯甲烷/乙醇梯度，第二次：己烷/乙酸乙酯梯度)來純化，得到725 mg (26%產率)呈淡棕色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (2.41), 1.175 (4.81), 1.192 (2.41), 1.234 (0.45), 1.910 (0.40), 1.990 (8.85), 1.997 (1.37), 2.002 (1.07), 2.454 (16.00), 4.002 (0.63), 4.019 (1.94), 4.038 (1.96), 4.056 (0.67), 4.870 (3.24), 7.254 (1.44), 7.519 (1.63), 7.688 (2.10), 7.710 (2.20), 7.811 (4.36), 7.831 (3.86), 8.281 (11.96), 9.603 (1.45), 14.009 (1.29)。
中間物 109 8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image264
將8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(725 mg，1.50 mmol)懸浮於二氯甲烷(10 mL)中。藉由冰浴將懸浮液冷卻至2℃且添加間氯過氧苯甲酸(1.01 g，77%純度，4.50 mmol；CAS-RN：[937-14-4])。在室溫下攪拌反應混合物5小時。添加間氯過氧苯甲酸(0.34 g，77%純度，1.50 mmol；CAS-RN：[937-14-4])。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將硫代硫酸鈉水溶液添加至反應混合物中且在室溫下攪拌1小時。濾出沈澱物，用水及二氯甲烷洗滌且在50℃下、在真空下乾燥，得到1.11 g (58%純度，92%產率)呈白色固體狀之標題化合物與相應亞碸的混合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.909 (4.51), 2.336 (0.66), 2.522 (3.68), 2.526 (2.32), 2.678 (0.72), 2.806 (2.63), 2.934 (0.59), 3.120 (0.72), 3.303 (16.00), 4.850 (0.76), 4.916 (0.78), 4.963 (3.79), 7.248 (0.63), 7.268 (0.93), 7.274 (0.91), 7.289 (0.48), 7.295 (0.50), 7.413 (2.60), 7.432 (6.13), 7.451 (4.19), 7.497 (0.66), 7.520 (3.23), 7.523 (3.44), 7.526 (3.39), 7.528 (3.26), 7.539 (2.15), 7.543 (2.19), 7.545 (2.23), 7.548 (1.92), 7.707 (0.95), 7.726 (0.74), 7.729 (0.80), 7.822 (1.74), 7.828 (3.59), 7.831 (5.70), 7.835 (3.87), 7.842 (1.85), 7.847 (2.78), 7.850 (6.07), 7.854 (8.17), 7.859 (6.03), 7.862 (3.57), 8.243 (1.70), 8.475 (1.03), 8.510 (2.47)。
中間物 110 8-溴-N-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image266
向二氯甲烷(20 mL)中添加1-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(1.00 g，4.27 mmol，CAS-RN：[1269087-76-4])、N,N-二異丙基乙胺(2.2 mL，13 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，1.19 g，4.27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。在減壓下濃縮混合物且用水處理。濾出沈澱物，用水及乙醇洗滌且在60℃下、在減壓下乾燥，得到1.84 g (96%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (1.55), 1.246 (4.78), 1.252 (3.96), 1.263 (6.23), 1.283 (4.15), 2.446 (16.00), 2.469 (1.41), 2.484 (8.49), 2.521 (1.80), 2.525 (1.17), 3.120 (0.55), 3.131 (0.51), 3.139 (0.56), 3.149 (0.48), 3.607 (0.47), 3.617 (0.43), 4.933 (2.45), 4.948 (2.44), 6.938 (1.17), 6.956 (1.73), 7.017 (1.62), 7.037 (2.16), 7.055 (1.24), 8.288 (7.32), 9.552 (0.54)。
中間物 111 8-溴-N-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基亞磺醯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image268
將8-溴-N-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 110 ，1.73 g，4.27 mmol)懸浮於二氯甲烷(50 mL)中。將3-氯苯-1-過氧甲酸(2.87 g，77%純度，12.8 mmol；CAS-RN：[937 -14-4])分數份添加至冰浴冷卻的懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且分離有機層。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽；己烷/乙酸乙酯梯度)來純化，得到680 mg (38%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
中間物 112 8-溴-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image270
向二氯甲烷(20 mL)中添加1-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(1.00 g，4.27 mmol，CAS-RN：[89219-02-3])、N,N-二異丙基乙胺(2.2 mL，13 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，1.19 g，4.27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物整個週末。在減壓下濃縮混合物且用水處理。濾出沈澱物，用水及乙醇洗滌且在60℃下、在減壓下乾燥，得到1.85 g (92%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (1.78), 1.246 (5.80), 1.252 (4.23), 1.263 (7.29), 1.270 (2.64), 1.282 (5.24), 2.387 (10.10), 2.417 (0.86), 2.433 (16.00), 2.466 (0.53), 2.521 (2.10), 2.526 (1.46), 2.535 (2.73), 3.120 (0.74), 3.130 (0.72), 3.139 (0.74), 3.149 (0.68), 3.591 (0.44), 3.600 (0.44), 3.607 (0.58), 3.617 (0.56), 3.624 (0.44), 3.633 (0.40), 4.904 (2.41), 4.919 (2.37), 6.963 (1.15), 6.966 (1.15), 6.984 (1.29), 6.987 (1.25), 7.267 (1.49), 7.353 (1.21), 7.373 (1.09), 8.032 (0.45), 8.286 (8.03), 9.537 (0.49), 9.552 (1.00), 9.567 (0.47)。
中間物 113 8-溴-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基亞磺醯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image272
將8-溴-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 112 ，1.85 g，4.58 mmol)懸浮於二氯甲烷(100 mL)中。將3-氯苯-1-過氧甲酸(3.08 g，77%純度，13.7 mmol；CAS-RN：[937-14-4])分數份添加至冰浴冷卻的懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且分離有機層。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到2.35 g (產率85%)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+
中間物 114 8-環丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image274
向二氯甲烷(20 mL)中添加1-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(947 mg，3.70 mmol，CAS-RN：[1201769-17-6])、N,N-二異丙基乙胺(1.9 mL，11 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及4-氯-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 55 ，890 mg，3.70 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。在減壓下濃縮混合物且將水添加至殘餘物中。濾出沈澱物，用水及乙醇洗滌且在60℃下、在減壓下乾燥，得到1.45 g (91%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.812 (0.92), 0.825 (2.51), 0.830 (2.72), 0.837 (3.76), 0.843 (2.72), 0.851 (1.59), 0.854 (1.06), 0.865 (2.28), 0.872 (2.76), 0.877 (2.02), 0.882 (1.16), 0.886 (1.71), 0.893 (3.08), 0.898 (1.99), 0.905 (0.53), 0.911 (0.97), 1.157 (1.85), 1.175 (3.76), 1.193 (1.86), 1.845 (0.50), 1.857 (0.92), 1.865 (0.86), 1.875 (0.87), 1.878 (1.37), 1.887 (0.54), 1.891 (0.82), 1.899 (0.77), 1.990 (6.39), 2.374 (1.41), 2.401 (16.00), 2.466 (0.47), 2.476 (0.79), 2.521 (3.06), 2.526 (1.84), 2.532 (0.44), 2.584 (1.34), 3.348 (1.29), 4.002 (0.48), 4.020 (1.45), 4.038 (1.46), 4.056 (0.47), 4.897 (3.05), 4.912 (3.06), 7.189 (0.80), 7.205 (1.12), 7.210 (2.07), 7.215 (1.28), 7.226 (2.28), 7.232 (0.67), 7.854 (0.48), 7.935 (0.78), 7.944 (4.96), 8.104 (0.59), 9.296 (0.58), 9.311 (1.21), 9.326 (0.57), 12.699 (1.21)。
中間物 115 8-環丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image276
將8-環丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 114 ，1.45 g，3.74 mmol)懸浮於二氯甲烷(80 mL)中。將3-氯苯-1-過氧甲酸(2.52 g，77%純度，11.2 mmol；CAS-RN：[937-14-4])分數份添加至冰浴冷卻的懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和碳酸氫鈉溶液且分離有機層。用二氯甲烷萃取非有機層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到1.42 g(產率81%)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.84), 0.008 (1.69), 0.853 (1.11), 0.864 (2.64), 0.870 (2.86), 0.877 (2.79), 0.883 (2.86), 0.892 (1.41), 0.958 (1.50), 0.967 (2.73), 0.973 (2.21), 0.979 (1.72), 0.984 (1.35), 0.988 (2.86), 0.994 (2.09), 1.005 (0.95), 1.175 (0.64), 1.966 (0.49), 1.979 (0.92), 1.987 (1.01), 1.990 (1.41), 2.000 (1.72), 2.009 (0.55), 2.013 (0.83), 2.021 (0.80), 2.339 (0.46), 2.521 (4.98), 2.525 (3.29), 2.676 (1.07), 2.681 (0.46), 3.233 (16.00), 3.249 (0.74), 3.271 (0.58), 3.319 (2.03), 5.025 (2.49), 5.038 (2.49), 5.761 (3.93), 7.200 (0.86), 7.218 (2.24), 7.226 (1.29), 7.231 (1.47), 7.236 (2.03), 8.214 (5.19), 10.012 (0.80), 12.726 (1.04)。
中間物 116 8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image278
向二氯甲烷(10 mL)中添加1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(500 mg，2.00 mmol，CAS-RN：[1255717-63-5])、三乙胺(840 µL，6.0 mmol；CAS-RN：[121-44-8])及8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，559 mg，2.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物且將水添加至殘餘物中。濾出沈澱物，用水及乙醇洗滌且在60℃下、在減壓下乾燥，得到827 mg (85%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.246 (1.03), 1.252 (0.67), 1.264 (1.26), 1.283 (0.95), 2.406 (0.42), 2.430 (13.39), 2.452 (0.46), 2.521 (2.18), 2.526 (1.32), 2.571 (3.77), 3.780 (16.00), 3.800 (0.43), 4.961 (2.32), 4.975 (2.33), 6.856 (1.04), 6.862 (1.11), 6.878 (1.11), 6.884 (1.17), 7.037 (1.88), 7.043 (1.82), 7.433 (1.96), 7.455 (1.79), 8.116 (1.39), 8.302 (6.58), 9.579 (0.57), 9.593 (1.23), 9.608 (0.59)。
中間物 117 8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基亞磺醯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺及8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基磺醯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image280
將8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 116 ，826 mg，1.97 mmol)懸浮於二氯甲烷(10 mL)中。將3-氯苯-1-過氧甲酸(1.32 g，77%純度，5.90 mmol；CAS-RN：[937-14-4])分數份添加至冰浴冷卻的懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且分離有機層。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到760 mg (產率89%)標題化合物混合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 434/450 [M+H]+
中間物 118 8-溴-N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image282
向二氯甲烷(20 mL)中添加1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺-鹽酸鹽(1/2)(500 mg，1.96 mmol，CAS-RN：[1185297-00-0])、N,N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.9 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，549 mg，1.96 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物且將水添加至殘餘物中。濾出沈澱物，用水及乙醇洗滌且在60℃下、在減壓下乾燥，得到730 mg (58%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.68), 1.245 (2.27), 1.249 (1.48), 1.262 (3.57), 1.279 (2.01), 1.990 (0.65), 2.334 (0.68), 2.392 (0.85), 2.421 (16.00), 2.450 (0.79), 2.521 (3.35), 2.525 (2.19), 2.545 (0.45), 2.573 (6.92), 2.640 (0.72), 2.672 (1.04), 2.676 (0.71), 3.124 (0.47), 3.134 (0.49), 3.142 (0.51), 3.152 (0.51), 3.610 (0.41), 3.620 (0.40), 4.948 (2.94), 4.963 (2.90), 7.202 (1.41), 7.207 (1.42), 7.224 (1.62), 7.229 (1.64), 7.510 (1.91), 7.532 (1.66), 7.584 (1.93), 7.587 (1.86), 8.123 (2.65), 8.299 (7.45), 9.588 (0.76), 9.603 (1.53), 9.618 (0.69)。
中間物 119 8-溴-N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基亞磺醯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺及8-溴-N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基磺醯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image284
將8-溴-N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 118 ，730 mg，1.72 mmol)懸浮於二氯甲烷(10 mL)中。將3-氯苯-1-過氧甲酸(1.16 g，77%純度，5.16 mmol；CAS-RN：[937-14-4])分數份添加至冰浴冷卻的懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和碳酸氫鈉溶液且分離有機層。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到636 mg (81%產率)標題化合物混合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.76/0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 440/456 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.193 (0.59), 1.209 (0.64), 1.217 (0.45), 1.240 (1.83), 1.257 (1.68), 2.289 (0.52), 2.339 (0.46), 2.521 (5.40), 2.525 (3.52), 2.540 (0.41), 2.681 (0.52), 2.742 (5.06), 2.855 (0.74), 3.257 (4.29), 3.283 (1.35), 3.364 (0.42), 4.993 (1.03), 5.056 (0.74), 5.761 (16.00), 7.179 (0.76), 7.196 (0.57), 7.412 (0.52), 7.431 (0.67), 7.456 (0.56), 7.477 (0.41), 7.528 (1.40), 7.548 (3.15), 7.555 (0.67), 7.562 (0.56), 7.569 (2.03), 7.576 (0.53), 7.619 (0.97), 7.639 (0.89), 7.659 (0.47), 7.695 (1.03), 7.698 (1.11), 7.701 (1.12), 7.704 (1.15), 7.716 (0.89), 7.718 (0.87), 7.720 (1.04), 7.724 (0.91), 7.820 (0.41), 7.825 (0.53), 7.831 (0.57), 7.835 (0.55), 7.837 (0.57), 7.840 (0.62), 7.854 (0.51), 7.860 (0.60), 7.867 (0.62), 7.872 (0.63), 7.883 (0.91), 7.887 (1.80), 7.890 (1.42), 7.894 (1.99), 7.898 (2.23), 7.904 (3.33), 7.906 (1.72), 8.183 (0.49), 8.206 (1.20), 8.486 (0.77), 8.505 (0.69), 8.509 (5.62), 8.586 (2.52), 10.094 (0.52), 12.484 (0.53)。
中間物 120 8-環丙基-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image286
向二氯甲烷(20 mL)中添加1-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(495 mg，2.08 mmol，CAS-RN：[1216862-84-8])、N,N-二異丙基乙胺(1.1 mL，6.2 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及4-氯-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 55 ，500 mg，2.08 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物且用水處理。濾出沈澱物，用水洗滌且在60℃下、在減壓下乾燥，得到836 mg (98%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.811 (0.77), 0.824 (2.15), 0.829 (2.41), 0.836 (3.58), 0.842 (2.33), 0.850 (1.40), 0.854 (0.69), 0.865 (1.92), 0.872 (2.31), 0.878 (1.65), 0.881 (0.83), 0.886 (1.48), 0.893 (2.35), 0.899 (1.53), 0.911 (0.64), 1.231 (1.15), 1.245 (4.19), 1.249 (2.74), 1.262 (6.61), 1.268 (1.63), 1.280 (3.70), 1.845 (0.40), 1.857 (0.76), 1.865 (0.75), 1.874 (0.70), 1.878 (1.18), 1.886 (0.46), 1.891 (0.70), 1.899 (0.69), 2.406 (16.00), 2.469 (0.58), 2.521 (1.95), 2.526 (1.31), 3.124 (0.51), 3.134 (0.52), 3.142 (0.51), 3.153 (0.51), 3.610 (0.40), 4.879 (2.95), 4.894 (2.94), 6.973 (0.51), 6.980 (0.57), 6.998 (0.80), 7.002 (0.87), 7.020 (0.58), 7.026 (0.61), 7.936 (6.42), 9.241 (0.65), 9.257 (1.40), 9.272 (0.63)。
中間物 121 8-環丙基-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image288
將8-環丙基-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 120 ，835 mg，2.26 mmol)懸浮於二氯甲烷(20 mL)中。將3-氯苯-1-過氧甲酸(1.52 g，77%純度，6.78 mmol；CAS-RN：[937-14-4])分數份添加至冰浴冷卻的懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且分離有機層。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到842 mg (產率93%)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+
中間物 122 8-環丙基-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image290
向二氯甲烷(20 mL)中添加1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(618 mg，80%純度，2.08 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.4 mL，8.3 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及4-氯-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 55 ，500 mg，2.08 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物且用水處理。濾出沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在60℃下乾燥，得到832 mg (粗)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (0.84), 0.828 (2.41), 0.833 (2.39), 0.840 (3.29), 0.845 (2.45), 0.853 (1.65), 0.866 (2.22), 0.872 (2.73), 0.878 (1.91), 0.886 (1.80), 0.893 (2.83), 0.899 (1.86), 0.911 (1.00), 1.234 (1.55), 1.247 (4.65), 1.264 (6.61), 1.282 (3.88), 1.846 (0.46), 1.859 (0.85), 1.867 (0.84), 1.876 (0.81), 1.880 (1.29), 1.888 (0.50), 1.893 (0.79), 1.901 (0.74), 2.374 (1.44), 2.407 (16.00), 2.521 (2.26), 2.526 (1.46), 2.585 (1.42), 3.121 (0.56), 3.132 (0.59), 3.139 (0.60), 3.150 (0.53), 3.607 (0.52), 3.618 (0.50), 4.901 (2.71), 4.909 (1.26), 4.916 (2.79), 6.923 (0.79), 6.942 (1.02), 6.951 (0.80), 6.969 (0.96), 7.106 (0.77), 7.118 (0.68), 7.127 (1.55), 7.139 (1.33), 7.147 (0.87), 7.159 (0.73), 7.241 (2.10), 7.261 (1.55), 7.383 (0.40), 7.852 (0.50), 7.933 (1.20), 7.942 (5.62), 8.101 (0.63), 9.282 (0.59), 9.298 (1.27), 9.313 (0.57), 12.604 (1.08)。
中間物 123 8-環丙基-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image292
將8-環丙基-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 122 ，830 mg，2.25 mmol)懸浮於二氯甲烷(20 mL)中。將3-氯苯-1-過氧甲酸(1.51 g，77%純度，6.74 mmol；CAS-RN：[937-14-4])分數份添加至冰浴冷卻的懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且分離有機層。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到880 mg標題化合物與相應亞碸的混合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+
中間物 124 8-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇
Figure 02_image294
在0℃下，向2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇(中間物 5 ，2.00 g，11.0 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中的溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(2.59 g，11.5 mmol；CAS-RN：[516-12-1])於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中的溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時。將混合物傾入水中。濾出所得沈澱物且在真空下乾燥固體，得到3.00 g (89%產率)呈黃色固體狀的標題化合物。
中間物 125 4-氯-8-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤
Figure 02_image296
向8-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇(中間物124 ，7.00 g，22.7 mmol)於氧氯化磷(70 mL)中的混合物中一次性添加N,N-二甲基苯胺(8.6 mL，68 mmol；CAS-RN：[121-69-7])。在100℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=40:1)純化，得到6.00 g (81%產率)呈黃色固體狀的標題化合物。
中間物 126 8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image298
在室溫下，向4-氯-8-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 125 ，3.00 g，9.19 mmol)及1-(4-甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]甲胺(2.84 g，11.0mmol，CAS-RN：[17061-62-0])於四氫呋喃(20 mL)中的混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(4.8 mL，28 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])。在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到2.00 g (40%產率)呈白色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.075 min; MS (ESIpos): m/z = 548.1 [M+H]+ 。
中間物 127 8-碘-2-(甲烷磺醯基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image300
在0℃下，向8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 126 ，2.00 g，3.65 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中的溶液中添加間氯過氧苯甲酸(1.89 g，11.0 mmol；CAS-RN：[937-14-4])。在室溫下攪拌反應混合物12小時。混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液，得到3.30 g (粗)呈白色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.033min; MS (ESIpos): m/z = 580.3 [M+H]+ 。
中間物 128 8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image302
在室溫下，向8-碘-2-(甲烷磺醯基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 127 ，3.30 g，60%純度，3.42 mmol)及嗎啉(893 mg，10.3 mmol)於乙腈(20 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.8 mL，10 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])。在70℃下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物且乾燥濾餅，得到2.40 g呈灰白色固體狀之(粗)標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.142min; MS (ESIpos): m/z = 587.3 [M+H]+ 。
中間物 129 N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image304
在室溫下，向8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 128 ，820 mg，1.40 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中的溶液中添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(1.07 g，5.59 mmol)及碘化銅(I)(1.07 g，5.59 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=50:1)純化，得到650 mg (88%產率)呈白色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.139min; MS (ESIpos): m/z = 529.4 [M+H]+ 。
中間物 130 2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure 02_image306
在室溫下，向2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(500 mg，3.00 mmol；CAS-RN：[4857-04-9])於四氫呋喃(5.0 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.0 mL，6.0 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物(830 µL，3.6 mmol；CAS-RN：[76513-69-4])。在25℃下攪拌反應混合物1小時。真空濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(1000目，石油醚:乙酸乙酯=10:1至4:1)純化，得到200 mg (22%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.964min; MS (ESIpos): m/z = 297.6 [M+H]+ 。
中間物 131 2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image308
N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 129 ，650 mg，1.23 mmol)於三氟甲磺酸(23 mL)中的溶液在70℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入冰水中且藉由碳酸鈉鹼化至pH=8。用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=5:1)純化，得到400 mg呈黃色固體狀的(粗)標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.856min; MS (ESIpos): m/z = 289.5 [M+H]+ 。
中間物 132 2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image310
在室溫下，向2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 131 ，100 mg，84%純度，291 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中的溶液中添加氫化鈉(17.5 mg，60%純度，437 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])。在60℃下攪拌10分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，130 mg，437 µmol)。在60℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=5:1)純化，得到200 mg (78%純度，98%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.964min; MS (ESIpos): m/z = 549.3 [M+H]+ 。
中間物 133 8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image312
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 60 ，2.60 g，3.92 mmol)溶解於乙腈(56 mL)中，添加1-甲基哌𠯤(904 mg，9.03 mmol；CAS-RN：[109-01-3])且反應混合物在50℃下攪拌2小時及在室溫下攪拌隔夜。懸浮液用水處理，濾出沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到2.48 g (93%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 682 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.158 (2.29), 2.198 (0.47), 2.242 (0.53), 2.325 (0.58), 2.329 (0.72), 2.334 (0.54), 2.520 (2.15), 2.525 (1.48), 2.667 (0.42), 2.671 (0.60), 2.676 (0.41), 3.603 (0.41), 3.651 (0.62), 3.670 (0.54), 3.694 (5.45), 3.712 (0.74), 3.723 (16.00), 5.413 (2.45), 6.828 (0.52), 6.857 (0.48), 6.864 (3.05), 6.869 (1.04), 6.881 (1.06), 6.886 (3.20), 6.893 (0.42), 7.007 (0.47), 7.163 (0.65), 7.179 (1.05), 7.194 (0.66), 7.248 (1.28), 7.269 (1.13), 7.489 (0.49), 7.507 (0.44), 7.589 (0.53), 7.607 (0.48)。
中間物 134 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image314
8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 133 ，250 mg，366 µmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(113 mg，549 µmol；CAS-RN：[181219-01-2])於四氫呋喃(3.8 mL)中提供，添加磷酸鉀(272 mg，1.28 mmol；CAS-RN：[7778-53-2])及水(770 µL)且用氬氣沖洗混合物5分鐘。在氬氣下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(19.5 mg，23.9 µmol；CAS-RN：[95464-05-4])且在微波中、在130℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物且藉由使用矽膠(二氯甲烷-乙醇梯度)的急驟層析加以純化，得到162 mg (產率65%)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 681 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.800 (0.49), 0.817 (0.53), 0.824 (0.53), 0.907 (0.60), 1.068 (0.65), 2.179 (1.85), 2.220 (0.46), 2.320 (0.53), 2.325 (0.79), 2.329 (1.01), 2.334 (0.81), 2.338 (0.52), 2.520 (3.13), 2.525 (2.08), 2.667 (0.50), 2.671 (0.72), 2.676 (0.52), 3.654 (0.97), 3.698 (0.76), 3.716 (1.09), 3.727 (16.00), 5.441 (2.39), 5.761 (2.34), 6.868 (0.48), 6.876 (2.86), 6.881 (1.03), 6.893 (1.02), 6.898 (3.02), 6.905 (0.42), 7.160 (0.56), 7.179 (0.91), 7.196 (0.60), 7.281 (1.22), 7.301 (1.10), 7.496 (0.48), 7.514 (0.45), 7.591 (0.46), 7.607 (0.42), 7.939 (2.58), 7.943 (1.53), 7.951 (1.57), 7.955 (2.61), 8.456 (2.77), 8.460 (1.62), 8.468 (1.55), 8.472 (2.40)。
中間物 135 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image316
8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 133 ，250 mg，366 µmol)及2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(120 mg，549 µmol；CAS-RN：[660867-80-1])於四氫呋喃(3.8 mL)中提供，添加磷酸鉀(272 mg，1.28 mmol；CAS-RN：[7778-53-2])及水(770 µL)且用氬氣沖洗混合物5分鐘。在氬氣下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(19.5 mg，23.9 µmol；CAS-RN：[95464-05-4])且在微波中、在130℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物且藉由使用矽膠(二氯甲烷-乙醇梯度)的急驟層析加以純化，得到198 mg (78%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 695 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.038 (0.44), 1.055 (0.96), 1.068 (16.00), 1.158 (5.30), 2.177 (1.41), 2.320 (0.44), 2.325 (0.65), 2.329 (0.82), 2.334 (0.65), 2.338 (0.41), 2.444 (5.34), 2.520 (2.46), 2.525 (1.63), 2.667 (0.42), 2.671 (0.60), 2.676 (0.43), 3.659 (0.89), 3.698 (0.80), 3.716 (0.94), 3.727 (10.93), 3.940 (2.33), 5.441 (1.84), 5.761 (2.57), 6.866 (0.48), 6.874 (2.13), 6.879 (0.79), 6.891 (0.80), 6.896 (2.21), 7.160 (0.46), 7.178 (0.73), 7.197 (0.48), 7.276 (0.97), 7.297 (0.85), 7.778 (1.17), 7.805 (0.67), 7.819 (0.67), 8.332 (1.06), 8.345 (1.00)。
中間物 136 8-(環戊-1-烯-1-基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image318
向8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 128 ，1.00 g，1.71 mmol)及環戊-1-烯-1-基
Figure 109143268-A0304-12-01
酸(573 mg，5.12 mmol，CAS-RN：[850036-28-1])於四氫呋喃(12 mL)中的混合物中一次性添加甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(144 mg，171 µmol；CAS-RN：[1445085-55-1])及磷酸鉀(1.36 g，6.4 mmol)。在氮氣氛圍下、在60℃下攪拌反應混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=10:1)純化，得到530 mg (59%產率)呈黃色固體狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.200min; MS (ESIpos): m/z = 527.5 [M+H]+ 。
中間物 137 8-環戊基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image320
向8-(環戊-1-烯-1-基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 136 ，430 mg，816 µmol)於甲醇中的溶液中添加鈀/碳(20.0 mg，10%純度)。在40℃下，在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到420 mg (97%產率)呈黃色固體狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.125 min; MS (ESIpos): m/z = 529.5 [M+H]+ 。
中間物 138 8-環戊基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image322
8-環戊基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 137 ，320 mg，605 µmol)於三氟甲磺酸(6.0 mL，67.8 mmol)中的溶液在70℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入冰水中且藉由碳酸鈉鹼化至pH=8。用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=5:1)純化，得到200 mg呈黃色固體狀的(粗)標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.831 min; MS (ESIpos): m/z = 289.6 [M+H]+ 。
中間物 139 8-環戊基-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image324
在室溫下，向8-環戊基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 138 ，95.0 mg，329 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(19.8 mg，60%純度，494 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])。在60℃下攪動15分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，127 mg，428 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到120 mg (66%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.006 min; MS (ESIpos): m/z = 549.4 [M+H]+ 。
中間物 140 [(3S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image326
向N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，200 mg，45%純度，213 µmol)於乙腈(3.0 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])及(3S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(119 mg，639 µmol，CAS-RN：[122536-76-9])。在70℃下攪拌反應混合物19小時。反應物用水處理且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層在減壓下濃縮，得到254 mg標題化合物(66%純度，粗物質)，其不經進一步純化即使用。 LC-MS (方法2): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+
中間物 141 [(3R)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image328
向N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，200 mg，45%純度，213 µmol)於乙腈(3.0 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])及(3R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(119 mg，639 µmol，CAS-RN：[122536-77-0])。在70℃下攪拌反應混合物18小時。反應物用水處理且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到126 mg (98%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+
中間物 142 [(7S)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image330
向N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，200 mg，45%純度，213 µmol)於乙腈(3.0 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])及(7S)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基胺基甲酸第三丁酯(136 mg，639 µmol，CAS-RN：[127199-45-5])。在70℃下攪拌反應混合物18小時。反應物用水處理且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到134 mg (100%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+
中間物 143 [(3S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image332
向N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，200 mg，45%純度，213 µmol)於乙腈(3.0 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])及甲基[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(128 mg，639 µmol，CAS-RN：[169750-01-0])。在70℃下攪拌反應混合物23小時。反應物用水處理且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到138 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 540 [M-H]-
中間物 144 [(3R)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image334
向N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，200 mg，45%純度，213 µmol)於乙腈(3.0 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])及甲基[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(128 mg，639 µmol，CAS-RN：[392338-15-7])。在70℃下攪拌反應混合物23小時。反應物用水處理且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到152 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+
中間物 145 8-環丙基-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image336
向二氯甲烷(30 mL)中添加1-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(973 mg，4.15mmol；CAS-RN：[89219-02-3])、N,N-二異丙基乙胺(2.9 mL，17 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及4-氯-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 55 ，1.00 g，4.15 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物且用水處理。濾出沈澱物，用水洗滌且在減壓下、在60℃下乾燥，得到1.78 g (粗)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.61), 0.008 (0.51), 0.810 (0.67), 0.824 (2.09), 0.829 (2.29), 0.836 (3.37), 0.842 (2.27), 0.849 (1.34), 0.853 (0.73), 0.864 (1.88), 0.871 (2.16), 0.876 (1.52), 0.881 (0.84), 0.885 (1.40), 0.892 (2.31), 0.897 (1.46), 0.909 (0.63), 1.258 (1.79), 1.857 (0.70), 1.864 (0.72), 1.874 (0.70), 1.877 (1.11), 1.886 (0.43), 1.890 (0.67), 1.898 (0.63), 2.382 (5.07), 2.410 (16.00), 2.520 (1.79), 2.525 (1.15), 4.860 (2.20), 4.875 (2.19), 6.935 (0.43), 6.955 (0.77), 7.193 (0.74), 7.325 (0.57), 7.391 (0.50), 7.411 (0.45), 7.930 (6.19), 9.217 (0.80), 12.122 (0.70), 12.140 (0.59)。
中間物 146 8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺；8-環丙基-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基亞磺醯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image338
將8-環丙基-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 145 ，1.00 g，2.74 mmol)懸浮於二氯甲烷(10 mL)中。將3-氯苯-1-過氧甲酸(1.84 g，77%純度，8.21 mmol；CAS-RN：[937-14-4])分數份添加至冰浴冷卻的懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且分離有機層。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到1.2 g (粗)標題化合物混合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.95/1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 382/398 [M+H]+
中間物 147 8-環丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image340
向二氯甲烷(23 mL)中添加1-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(600 mg，2.40 mmol；CAS-RN：[175530-52-6])、N,N-二異丙基乙胺(1.3 mL，7.2 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及4-氯-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 55 ，577 mg，2.40 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物且用水處理。濾出沈澱物，用水洗滌且在60℃下、在減壓下乾燥，得到866 mg (92%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.820 (1.09), 0.825 (2.20), 0.832 (2.11), 0.837 (2.58), 0.843 (1.53), 0.850 (1.06), 0.861 (1.24), 0.867 (1.89), 0.872 (1.16), 0.881 (1.22), 0.888 (1.96), 0.904 (0.47), 0.906 (0.48), 1.855 (0.49), 1.858 (0.43), 1.862 (0.50), 1.871 (0.91), 1.875 (0.74), 1.884 (0.54), 1.888 (0.47), 1.892 (0.40), 1.896 (0.42), 2.413 (16.00), 2.518 (1.64), 2.522 (1.02), 3.882 (9.37), 3.894 (7.02), 4.855 (1.38), 4.869 (2.26), 4.881 (1.13), 6.632 (0.93), 6.634 (1.01), 6.652 (1.08), 6.654 (1.06), 6.731 (0.84), 6.749 (0.95), 6.979 (0.78), 6.981 (0.90), 6.999 (1.53), 7.001 (1.39), 7.027 (0.73), 7.036 (1.37), 7.047 (1.44), 7.055 (1.65), 7.067 (0.96), 7.075 (0.65), 7.121 (1.18), 7.142 (0.72), 7.913 (2.82), 7.931 (3.56), 9.119 (0.42), 9.224 (0.53), 12.247 (0.96), 12.550 (0.79)。
中間物 148 8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image340
將8-環丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8,8a-二氫吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 147 ，860 mg，2.24 mmol)懸浮於二氯甲烷(25 mL)中。將3-氯苯-1-過氧甲酸(1.51 g，77%純度，6.73 mmol；CAS-RN：[937-14-4])分數份添加至冰浴冷卻的懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物4小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且分離有機層。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到987 mg (98%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.849 (0.80), 0.861 (2.11), 0.866 (2.16), 0.874 (2.31), 0.878 (2.06), 0.888 (0.85), 0.953 (1.23), 0.961 (2.32), 0.967 (1.84), 0.973 (1.40), 0.979 (1.20), 0.982 (2.34), 0.988 (1.73), 0.999 (0.68), 1.973 (0.69), 1.981 (0.75), 1.994 (1.21), 2.007 (0.63), 2.015 (0.59), 2.518 (2.14), 2.522 (1.36), 3.247 (15.47), 3.264 (0.68), 3.847 (0.48), 3.885 (16.00), 4.979 (1.08), 4.995 (1.56), 5.013 (0.98), 5.759 (2.83), 6.642 (0.68), 6.661 (0.74), 6.735 (0.61), 6.754 (0.68), 6.978 (0.57), 6.997 (0.92), 7.037 (0.47), 7.044 (0.78), 7.056 (0.94), 7.064 (1.00), 7.076 (0.57), 7.084 (0.42), 7.134 (0.80), 7.155 (0.51), 8.180 (1.57), 8.199 (1.81), 9.863 (0.42), 9.956 (0.44), 12.263 (0.77), 12.556 (0.71)。
中間物 149 8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺鹽酸鹽(1/1)
Figure 02_image343
向二氯甲烷(20 mL)中添加1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(1.00 g，4.00 mol；CAS-RN：[175530-52-6])、N,N-二異丙基乙胺(1.4 mL，8.0 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 7 ，1.12 g，4.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮混合物且用水處理。濾出沈澱物，用水及乙醇洗滌且在60℃下、在減壓下乾燥，得到1.48 g (66%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
中間物 150 8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基亞磺醯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image345
將8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺鹽酸鹽(1/1)(中間物 149 ，1.00 g，82%純度，1.80 mmol)懸浮於二氯甲烷(25 mL)中。將3-氯苯-1-過氧甲酸(1.21 g，77%純度，5.39 mmol；CAS-RN：[937-14-4])分數份添加至冰浴冷卻的懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且分離有機層。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到1.1 g (粗)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
中間物 151 (1S,5R)-3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸第三丁酯
Figure 02_image347
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，200 mg，45%純度，213 µmol)及(1S,5R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸第三丁酯(52.8 mg，266 µmol；CAS-RN：[370882-66-9])於乙腈(3 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物18小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到111 mg (81%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+
中間物 152 [1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image349
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，150 mg，89%純度，316 µmol)及哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(82.3 mg，411 µmol；CAS-RN：[73874-95-0])於乙腈(2 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(170 µL，950 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物5小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到167 mg (93%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.038 (0.70), 1.055 (1.44), 1.073 (0.87), 1.372 (16.00), 2.524 (0.58), 2.898 (0.48), 4.850 (0.99), 4.864 (0.99), 7.108 (0.60), 7.113 (0.55), 7.117 (0.68), 7.124 (1.00), 7.131 (0.76), 7.136 (0.57), 7.141 (0.64), 7.393 (0.56), 7.410 (0.49), 7.415 (0.44), 7.523 (0.50), 7.528 (0.50), 7.545 (0.48), 8.010 (3.39), 9.057 (0.55), 12.267 (0.79)。
中間物 153 2-[[2-(氯甲基)-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷；2-[[2-(氯甲基)-6-甲氧基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image351
將2-(氯甲基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(500 mg，2.54 mmol；CAS-RN：[14625-40-2])溶解於四氫呋喃(9.4 mL)中，添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(490 µL，2.8 mmol；CAS-RN：[76513-69-4])及N,N-二異丙基乙胺(810 µL，4.6 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。所得殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)來純化，得到497 mg (60%產率)標題化合物混合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.079 (0.60), -0.071 (16.00), -0.067 (15.92), -0.063 (0.89), -0.059 (0.63), -0.046 (0.40), 0.000 (0.90), 0.839 (0.52), 0.851 (0.56), 0.859 (0.61), 0.870 (0.65), 0.879 (0.57), 0.890 (0.54), 3.520 (0.55), 3.539 (0.47), 3.541 (0.59), 3.548 (0.60), 3.561 (0.57), 3.569 (0.64), 3.589 (0.55), 3.806 (4.25), 3.831 (4.57), 5.038 (2.24), 5.049 (2.06), 5.678 (1.79), 5.691 (1.84), 6.883 (0.40), 6.890 (0.45), 6.905 (0.45), 6.912 (0.47), 6.964 (0.42), 6.987 (0.45), 7.187 (0.58), 7.192 (0.55), 7.233 (0.56), 7.239 (0.54), 7.539 (0.69), 7.562 (1.21), 7.584 (0.53)。
中間物 154 N-[[5-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-N-嗎啉基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺；N-[[6-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-N-嗎啉基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image353
在室溫下，向2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 131 ，100 mg，347 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(16.7 mg，60%純度，416 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])。在60℃下攪動15分鐘之後，一次性添加2-[[2-(氯甲基)-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷；2-[[2-(氯甲基)-6-甲氧基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(中間物 153 ，125 mg，382 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物是藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc梯度)純化，得到162 mg (81%產率)標題化合物混合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.48), -0.008 (4.33), 0.039 (1.34), 0.054 (0.77), 0.058 (1.49), 0.060 (1.24), 0.146 (0.47), 0.686 (2.60), 0.706 (3.67), 0.727 (2.70), 1.304 (0.58), 1.321 (1.19), 1.339 (0.59), 1.380 (0.46), 2.137 (2.09), 2.668 (5.46), 2.672 (3.89), 3.515 (1.91), 3.538 (3.37), 3.557 (3.59), 3.579 (2.52), 3.609 (1.28), 3.620 (1.31), 3.640 (1.11), 3.788 (4.87), 3.796 (5.76), 3.862 (1.00), 3.875 (0.96), 3.885 (0.57), 3.894 (0.50), 3.906 (14.35), 3.935 (16.00), 3.943 (1.61), 3.958 (0.49), 4.167 (0.43), 4.185 (0.44), 5.075 (2.27), 5.083 (2.67), 5.088 (2.79), 5.096 (2.17), 5.756 (4.66), 5.767 (5.19), 6.947 (1.48), 6.953 (1.46), 6.969 (1.43), 6.975 (1.65), 7.008 (1.22), 7.014 (1.32), 7.030 (1.29), 7.036 (1.40), 7.286 (2.20), 7.292 (2.16), 7.327 (2.13), 7.332 (2.04), 7.605 (2.62), 7.626 (2.58), 7.632 (2.08), 7.655 (1.87), 8.324 (0.92), 8.375 (4.11), 8.379 (3.78), 9.329 (0.52), 9.343 (1.16), 9.356 (0.94), 9.369 (1.06), 9.383 (0.49)。
中間物 155 [3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image355
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ；200 mg，45%純度，213 µmol)及3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基胺基甲酸第三丁酯(127 mg，639 µmol；CAS-RN：[204991-14-0])於乙腈(3.0mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物16小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到139 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+
中間物 156 [(7R)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image357
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ；200 mg，45%純度，213 µmol)及(7R)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基胺基甲酸第三丁酯(136 mg，639 µmol；CAS-RN：[127199-44-4])於乙腈(3.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物23小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到151 mg (91%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+
中間物 157 2-(氯甲基)-6,7-二氟-1H-苯并咪唑
Figure 02_image359
3,4-二氟苯-1,2-二胺(2.50 g，17.3 mmol；CAS-RN：[153505-39-6])及氯乙酸(2.46 g，26.0 mmol)於鹽酸(5 M)中在100℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫。將飽和碳酸鈉溶液添加至反應混合物中以調節至pH=7-8。過濾混合物且濾餅用水洗滌且乾燥，得到2.8 g (80%產率)呈黃色固體狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.658 min; MS (ESIpos): m/z = 203.1 [M+H]+
中間物 158 2-(氯甲基)-6,7-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure 02_image361
在室溫下，向2-(氯甲基)-6,7-二氟-1H-苯并咪唑(中間物 157 ，2.50 g，12.3 mmol)及[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(2.47 g，14.8 mmol；CAS-RN：[76513-69-4])於四氫呋喃(15.0 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(4.3 mL，25 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=50:1)純化，得到3.0 g (73%產率)呈黃色油狀的標題化合物(含有50%雜質[2-(氯甲基)-4,5-二氟-苯并咪唑-1-基]甲氧基甲基-三甲基-矽烷)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.996 min; MS (ESIpos): m/z = 333.1 [M+H]+
中間物 159 8-環戊基-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺—8-環戊基-N-[(6,7-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)
Figure 02_image363
在室溫下，向8-環戊基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 138 ，100.0 mg，347 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(16.6 mg，60%純度，416 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])。在60℃下攪拌15分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-6,7-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(含有50%雜質[2-(氯甲基)-4,5-二氟-苯并咪唑-1-基]甲氧基甲基-三甲基-矽烷)(中間物 158，139 mg，416 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1)來純化，得到40.0 mg (85%純度，17%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.046 min; MS (ESIpos): m/z = 585.4 [M+H]+
中間物 160 [(1H-吡唑-5-基)硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯
Figure 02_image365
在氮氣氛圍下，在5℃下，向1H-吡唑-5-胺(150 g，1.81 mol；CAS-RN：[916420-28-5])於乙酸乙酯(600 mL)與甲苯(2.5 l)之混合溶劑中的攪拌懸浮液中逐滴添加異硫氰酸乙氧羰酯(237 g，1.81 mol；CAS-RN：[16182-04-0])於甲苯(500 mL)中的溶液。在室溫下攪動24小時之後，所得沈澱物藉由過濾收集且用甲苯洗滌，得到270 g (70%產率)呈黃色固體狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.633 min; MS (ESIpos): m/z = 215.2 [M+H]+
中間物 161 2-亞硫基-2,3-二氫吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4(1H)-酮
Figure 02_image367
(1H-吡唑-5-硫代胺甲醯基)胺基甲酸乙酯(中間物 160 ，270 g，1.26 mol)於氫氧化鈉水溶液(3.1 l，2.0 M，6.1 mol；CAS-RN：[1310-73-2])中的溶液在室溫下攪拌1.5小時。向經攪拌之反應混合物中添加2 M硫酸。所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且在減壓下乾燥，得到156 g (90%純度，66%產率)呈黃色固體狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.181 min; MS (ESIpos): m/z = 169.1 [M+H]+
中間物 162 2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4(3H)-酮
Figure 02_image369
在環境溫度下，向2-亞硫基-2,3-二氫吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4(1H)-酮(中間物 161 ，78.0 g，90%純度，417 mmol)於乙醇(2.0 L)及氫氧化鈉(500 mL，1.7 M，870 mmol)中的攪拌溶液中添加碘甲烷(26 mL，420 mmol；CAS-RN：[74-88-4])。所得沈澱物藉由過濾收集，且接著溶解於水中。向所得溶液中添加2 M硫酸。所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且接著在減壓下乾燥，得到106.0 g呈白色固體狀之(粗)標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.623 min; MS (ESIpos): m/z = 183.1 [M+H]+
中間物 163 1-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-基]環丁-1-醇
Figure 02_image371
在25℃下，向8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物128 ，2.00 g，3.41 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中的溶液中逐滴添加氯化異丙基鎂(3.4 mL，2.0 M於四氫呋喃中，6.8 mmol；CAS-RN：[1068-55-9])。攪動10分鐘之後，將環丁酮(478 mg，6.82 mmol；CAS-RN：[1191-95-3])添加至上述混合物中且在25℃下攪拌30分鐘。混合物用水淬滅，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到1.95 g (73%純度，79%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+
中間物 164 8-環丁基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image373
在25℃下，向1-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-基]環丁-1-醇(中間物 163 ，1.90 g，3.58 mmol)於三氟乙酸中的溶液中添加三乙基矽烷(4.0 mL)。在80℃下攪拌混合物3小時。濃縮溶液以得到粗產物。粗物質藉由矽膠管柱層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=10:1-3:1)純化，得到1.30 g (98%純度，90%產率)呈白色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
中間物 165 8-環丁基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-N-嗎啉基-N-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image375
在室溫下，向8-環丁基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 164 ，200 mg，507 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(30.4 mg，60%純度，760 µmol)。在60℃下攪拌20分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，181 mg，608 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到400 mg (67%純度，81%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 655 [M+H]+
中間物 166 8-環丁基-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image377
在室溫下，向8-環丁基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 164 ，200 mg，507 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(30.4 mg，60%純度，760 µmol)。在60℃下攪拌20分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-6,7-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(含有50%雜質[2-(氯甲基)-4,5-二氟-苯并咪唑-1-基]甲氧基甲基-三甲基-矽烷)(中間物 158 ，253 mg，760 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到410 mg (84%純度，98%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 692 [M+H]+
中間物 167 4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-甲醛
Figure 02_image379
在0℃下，向8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 128 ，2.00 g，3.41 mmol)於四氫呋喃中的溶液中添加氯化異丙基鎂(3.4 mL，2.0 M於四氫呋喃中，6.8 mmol)。在25℃下攪動1小時，將N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)逐滴添加至上述混合物中且在25℃下再攪拌1小時。溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗物質藉由矽膠管柱層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=5:1，接著2:1)來純化，得到1.20 g (89%純度，64%產率)呈黃色固體狀的標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
中間物 168 1-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-基]-2,2,2-三氟乙-1-醇
Figure 02_image381
在0℃下，向4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-甲醛(中間物 167 ，1.00 g，2.05 mmol)及氟化銫(622 mg，4.09 mmol；CAS-RN：[13400-13-0])於四氫呋喃(40 mL)中的溶液中逐滴添加三甲基(三氟甲基)矽烷(582 mg，4.09 mmol；CAS-RN：[81290-20-2])。在25℃下攪拌混合物3小時。溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到1.20 g (58%純度，61%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+
中間物 169 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image383
1-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-基]-2,2,2-三氟乙-1-醇(中間物 168 ，1.20 g，58%純度，1.25 mmol)於三氟乙酸(10 mL)及三乙基矽烷(5.0 mL)混合溶劑中的溶液在80℃下攪拌3小時。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=5:1，接著3:1)來純化，得到500 mg (98%純度，93%產率)呈白色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
中間物 170 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image385
在25℃下，向氫化鈉(28.4 mg，60%純度，710 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])於N,N-二甲基甲醯胺(3.0 mL)中的溶液中添加N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 169 ，150 mg，355 µmol)。在60℃下攪拌20分鐘之後，在25℃下將2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，158 mg，533 µmol)添加至上述混合物中，且在25℃下攪拌混合物16小時。小心地用水淬滅反應物。溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到100 mg (80%純度，33%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 683 [M+H]+
中間物 171 N-[1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲胺基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image387
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，150 mg，75%純度，266 µmol)及[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(102 mg，400 µmol；CAS-RN：[186203-13-4])於乙腈(3 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(140 µL，800 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物12小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到150 mg (88%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 596 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.039 (0.42), 1.056 (0.88), 1.073 (0.50), 1.234 (0.75), 1.370 (16.00), 1.391 (3.59), 1.395 (2.65), 2.268 (0.70), 2.325 (0.64), 2.330 (0.80), 2.334 (0.61), 2.526 (2.00), 2.543 (1.11), 2.571 (0.92), 2.667 (0.61), 2.672 (0.76), 2.676 (0.57), 3.409 (0.56), 3.426 (0.64), 3.555 (0.72), 3.870 (0.81), 3.903 (0.98), 4.094 (0.64), 4.127 (0.56), 4.888 (1.97), 4.902 (2.35), 5.760 (2.57), 7.101 (0.76), 7.115 (2.37), 7.119 (2.24), 7.124 (2.75), 7.131 (3.98), 7.137 (2.85), 7.142 (2.31), 7.147 (2.49), 7.161 (0.77), 7.397 (2.23), 7.403 (1.36), 7.413 (1.92), 7.418 (1.70), 7.529 (1.92), 7.550 (1.83), 7.597 (0.42), 7.681 (0.47), 8.041 (11.98), 9.082 (0.48), 9.135 (0.91), 12.251 (1.46)。
中間物 172 (1R,5S)-3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸第三丁酯
Figure 02_image389
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，200 mg，45%純度，213 µmol)及(1R,5S)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸第三丁酯(127 mg，639 µmol；CAS-RN：[799279-81-5])於乙腈(3 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物18小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到113 mg (88%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+
中間物 173 N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image391
在25℃下，向氫化鈉(28.4 mg，60%純度，710 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 169 ，150 mg，355 µmol)。在60℃下攪拌20分鐘之後，在25℃下將2-(氯甲基)-6,7-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(含有50%雜質[2-(氯甲基)-4,5-二氟-苯并咪唑-1-基]甲氧基甲基-三甲基-矽烷)(中間物 158 ，177 mg，533 µmol)添加至上述混合物中，且在25℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到250 mg (87%純度，85%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 720 [M+H]+
中間物 174 (1R,4R)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image393
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，150 mg，75%純度，266 µmol)及(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(68.7 mg，346 µmol；CAS-RN：[134003-84-2])於乙腈(2 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(140 µL，800 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物23小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到147 mg (99%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.801 (0.72), 0.804 (0.65), 0.817 (0.74), 0.824 (0.86), 0.887 (1.58), 0.905 (3.06), 0.923 (1.65), 0.994 (0.90), 1.012 (0.81), 1.038 (2.49), 1.056 (5.53), 1.073 (2.87), 1.091 (0.49), 1.162 (0.71), 1.234 (1.00), 1.277 (8.13), 1.307 (16.00), 1.323 (7.12), 1.383 (13.67), 1.714 (0.48), 1.738 (0.83), 1.805 (2.80), 1.908 (0.41), 2.068 (4.27), 2.094 (0.63), 2.325 (1.09), 2.330 (1.50), 2.334 (1.08), 2.422 (0.98), 2.441 (1.11), 2.455 (1.47), 2.521 (6.11), 2.526 (4.04), 2.667 (1.46), 2.672 (2.11), 2.676 (1.71), 2.699 (0.77), 2.812 (0.77), 2.835 (0.58), 2.945 (2.29), 3.204 (0.67), 3.227 (1.17), 3.252 (0.58), 3.407 (1.93), 3.426 (1.39), 3.437 (1.47), 3.443 (1.44), 3.455 (1.52), 3.483 (0.55), 4.308 (0.73), 4.348 (1.57), 4.360 (1.15), 4.375 (2.23), 4.664 (1.22), 4.704 (1.23), 4.811 (1.71), 4.830 (2.14), 4.845 (2.07), 4.902 (0.78), 5.761 (2.41), 7.120 (3.76), 7.380 (2.31), 7.400 (2.09), 7.526 (2.25), 7.538 (2.00), 8.027 (6.36), 9.126 (1.51), 9.183 (0.74), 12.219 (2.64)。
中間物 175 (1S,4S)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image395
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，150 mg，75%純度，266 µmol)及(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(68.7 mg，346 µmol；CAS-RN：[113451-59-5])於乙腈(2 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(140 µL，800 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物23小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到148 mg (99%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.800 (0.49), 0.804 (0.41), 0.817 (0.51), 0.823 (0.56), 0.904 (0.76), 0.907 (0.58), 1.037 (7.98), 1.055 (16.00), 1.072 (7.81), 1.162 (0.42), 1.232 (0.60), 1.276 (3.98), 1.306 (7.78), 1.323 (3.38), 1.382 (6.63), 1.804 (1.35), 1.906 (0.55), 2.068 (0.87), 2.324 (0.75), 2.329 (1.03), 2.334 (0.74), 2.454 (0.65), 2.520 (3.68), 2.525 (2.41), 2.667 (0.89), 2.671 (1.31), 2.676 (1.01), 2.944 (1.09), 3.226 (0.54), 3.407 (1.28), 3.419 (1.17), 3.425 (1.81), 3.437 (1.93), 3.442 (1.87), 3.454 (1.86), 3.472 (0.62), 4.346 (1.28), 4.359 (1.53), 4.372 (1.49), 4.664 (0.58), 4.702 (0.59), 4.811 (0.79), 4.829 (1.02), 4.844 (0.99), 7.120 (1.80), 7.380 (1.09), 7.399 (1.04), 7.526 (1.08), 7.539 (1.00), 8.027 (3.16), 9.125 (0.71), 12.219 (1.27)。
中間物 176 5-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲胺基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-2,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image397
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，150 mg，75%純度，266 µmol)及rac-(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁酯(73.5 mg，346 µmol；CAS-RN：[1018443-32-7])於乙腈(2 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(140 µL，800 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物20小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到160 mg (97%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.801 (0.67), 0.804 (0.59), 0.817 (0.65), 0.824 (0.76), 0.887 (1.40), 0.904 (2.77), 0.907 (1.00), 0.923 (1.53), 0.994 (0.82), 1.012 (0.81), 1.038 (9.09), 1.055 (16.00), 1.073 (10.07), 1.091 (0.90), 1.122 (3.41), 1.162 (1.03), 1.234 (0.62), 1.335 (2.49), 1.396 (6.66), 1.401 (4.84), 1.408 (4.46), 1.757 (0.45), 1.890 (0.78), 1.921 (0.89), 2.068 (3.84), 2.094 (0.57), 2.422 (0.96), 2.441 (1.08), 2.459 (0.96), 2.521 (4.82), 2.525 (3.23), 2.676 (0.97), 2.872 (0.40), 3.182 (0.55), 3.366 (1.00), 3.427 (1.53), 3.436 (1.57), 3.444 (1.50), 3.453 (1.40), 3.470 (0.55), 3.555 (0.79), 3.570 (0.77), 3.588 (0.94), 3.602 (0.82), 3.657 (0.75), 3.688 (0.63), 4.157 (0.65), 4.360 (0.91), 4.873 (1.63), 5.761 (3.10), 7.122 (2.30), 7.392 (0.88), 7.526 (1.09), 8.010 (6.57), 9.072 (0.80), 12.227 (0.92)。
中間物 177 [1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-4-基]甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image399
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，150 mg，89%純度，316 µmol)及甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(88.1 mg，411 µmol；CAS-RN：[108612-54-0])於乙腈(2 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(170 µL，950 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物5小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOH梯度)純化，得到162 mg (87%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.904 (0.56), 1.037 (0.52), 1.055 (1.20), 1.073 (0.69), 1.378 (16.00), 1.397 (1.25), 1.413 (0.48), 2.067 (0.80), 2.488 (11.12), 2.520 (1.22), 2.525 (0.78), 2.747 (0.60), 4.841 (1.49), 4.855 (1.48), 5.761 (1.18), 7.101 (0.84), 7.106 (0.75), 7.110 (0.97), 7.117 (1.38), 7.124 (1.05), 7.128 (0.79), 7.133 (0.91), 7.380 (0.77), 7.387 (0.47), 7.396 (0.67), 7.401 (0.60), 7.519 (0.68), 7.524 (0.68), 7.539 (0.65), 8.021 (4.71), 9.113 (0.67), 12.243 (1.08)。
中間物 178 2-(氯甲基)-5-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure 02_image401
在室溫下，向2-(氯甲基)-5-氟-1H-苯并咪唑(500 mg，2.71 mmol；CAS-RN：[156144-42-2])於四氫呋喃(10.0 mL)中的溶液中添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(520 µL，3.0 mmol；CAS-RN：[76513-69-4])及N,N-二異丙基乙胺(860 µL，4.9 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc梯度)純化，得到623 mg (73%產率)標題化合物(具有50%雜質2-(氯甲基)-5-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)。 LC-MS (方法1): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+
中間物 179 N-[(5-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image403
在室溫下，向2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 131 ，100 mg，347 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(16.7 mg，60%純度，416 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])。在60℃下攪拌30分鐘之後，添加2-(氯甲基)-5-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(含有50%雜質2-(氯甲基)-6-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)(中間物 178 ，131 mg，416 µmol)。在60℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物是藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc梯度)純化，得到178 mg (88%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+
中間物 180 2-(氯甲基)-4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure 02_image405
在室溫下，向2-(氯甲基)-4-氟-1H-苯并咪唑鹽酸鹽(1/1)(500 mg，2.26 mmol；CAS-RN：[1258649-53-4])於四氫呋喃(8.4 mL)中的溶液中添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(440 µL，2.5 mmol；CAS-RN：[76513-69-4])及N,N-二異丙基乙胺(720 µL，4.1 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])。在室溫下攪拌反應混合物18小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc梯度)純化，得到689 mg (90%產率)標題化合物(具有50%雜質2-(氯甲基)-7-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)。 LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+
中間物 181 N-[(4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image407
在室溫下，向2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 131 ，100 mg，347 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(16.7 mg，60%純度，416 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])。在60℃下攪拌15分鐘之後，添加2-(氯甲基)-4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(具有50%雜質2-(氯甲基)-7-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)(中間物 180 ，120 mg，382 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc梯度)純化，得到177 mg (90%產率)呈兩種異構體混合物形式的標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.53/1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+
中間物 182 5-氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure 02_image409
在室溫下，向5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(500 mg，2.49 mmol；CAS-RN：[20443-38-3])於四氫呋喃(10.0 mL)中的溶液中添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(480 µL，2.7 mmol；CAS-RN：[76513-69-4])及N,N-二異丙基乙胺(790µL，4.5 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc梯度)來純化，得到766 mg (93%產率)標題化合物(具有50%雜質6-氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)。 LC-MS (方法1): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+
中間物 183 N-[(5-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image411
在室溫下，向2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 131 ，100 mg，347 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(16.7 mg，60%純度，416 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])。在60℃下攪拌15分鐘之後，添加5-氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(具有50%雜質6-氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)(中間物 182 ，126 mg，382µmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc梯度)純化，得到147 mg (73%產率)呈兩種異構體混合物形式的標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+
中間物 184 8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image413
向8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 128 ，1.00 g，1.71 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(1.07 g，5.12 mmol；CAS-RN：[287944-16-5])於四氫呋喃(16 mL)中的混合物中一次性添加甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(144 mg，171µmol；CAS-RN：[1445085-55-1])及磷酸鉀(2.8 mL，1.5 M，4.3 mmol；CAS-RN：[7778-53-2])。在氮氣氛圍下、在60℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=10:1)純化，得到1.10 g呈紅色油狀之(粗)標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.098 min; MS (ESIpos): m/z = 543.4 [M+H]+ 。
中間物 185 N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(㗁烷-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image415
向8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 184 ，1.10 g，2.03 mmol)於甲醇(200 mL)中的溶液中添加鈀/碳(60.0 mg，10%純度)。在40℃下，在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到850 mg (77%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.164 min; MS (ESIpos): m/z = 545.4 [M+H]+ 。
中間物 186 2-N-嗎啉基-8-四氫哌喃-4-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image417
N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(㗁烷-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 185 ，650 mg，1.19 mmol)於三氟甲磺酸(10 mL)中的溶液在70℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入冰水中且藉由碳酸鈉鹼化至pH=8。用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=5:1)純化，得到420 mg呈黃色固體狀的(粗)標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.690 min; MS (ESIpos): m/z = 305.2 [M+H]+ 。
中間物 187 N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(㗁烷-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image419
在室溫下，向2-N-嗎啉基-8-四氫哌喃-4-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 186 ，100 mg，329 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(23.7 mg，60%純度，591 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])。在60℃下攪拌15分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-6,7-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(含有50%雜質[2-(氯甲基)-4,5-二氟-苯并咪唑-1-基]甲氧基甲基-三甲基-矽烷)(中間物 158 ，164 mg，493 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到150 mg (76%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.064 min; MS (ESIpos): m/z = 601.3 [M+H]+ 。
中間物 188 2-(氯甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑
Figure 02_image421
3-甲氧基苯-1,2-二胺(5.00 g，36.2 mmol)及氯乙酸(5.13 g，54.3 mmol)於鹽酸(5 M，70 mL)中的溶液在100℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫。添加飽和碳酸鈉且藉由碳酸鈉調節至pH 7-8。沈澱出黑色膠狀物，且接著過濾。濾餅用水洗滌且濃縮，得到4.50 g (80%純度，51%產率)呈黑色膠狀之標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 0.14 min; MS (ESIpos): m/z = 197 [M+H]+
中間物 189 2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure 02_image423
在室溫下，向2-(氯甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(中間物 188 ，4.50 g，80%純度，18.3 mmol)及[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(3.66 g，22.0 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(4.73 g，36.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。真空濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著3:1)純化，得到2.80 g (98%純度，46%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
中間物 190 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[[4-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-N-嗎啉基-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image425
在室溫下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 169 ，150 mg，80%純度，284 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(22.7 mg，60%純度，568 µmol)。在60℃下攪動20分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 189 ，139 mg，426 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到170 mg (66%純度，55%產率)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 714 [M+H]+
中間物 191 8-乙烯基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image427
向8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 128 ，2.00 g，3.41 mmol)及三氟(乙烯基)硼酸鉀(1-)(914 mg，6.82 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中的溶液中添加甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(144 mg，171 µmol；CAS-RN：[1445085-55-1])及磷酸鉀(6.8 mL，1.5 M於水中，10 mmol；CAS-RN：[7778-53-2])，在80℃下攪拌混合物16小時。混合物用矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=10:1)純化，得到720 mg (43%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
中間物 192 8-(2,2-二氟環丙基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image429
向8-乙烯基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 191 ，450 mg，925 µmol)於四氫呋喃(9.0 mL)中的溶液中添加碘化鈉(27.7 mg，185 µmol；CAS-RN：[7681-82-5])，接著將三甲基(三氟甲基)矽烷(2.7 mL，18 mmol；CAS-RN：[81290-20-2])添加至混合物中且在微波中、在110℃下、在氮氣下攪拌混合物2小時。將反應物冷卻至室溫且在減壓下蒸發，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著5:1，接著2:1)純化，得到1.35 g (86%純度，粗物質)呈黃色油狀的標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 1.023 min; MS (ESIpos): m/z = 537.1 [M+H]+
中間物 193 8-(2,2-二氟環丙基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image431
8-(2,2-二氟環丙基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 192 ，1.15 g，86%純度，1.84 mmol)於三氟甲磺酸(18 mL，200 mmol；CAS-RN：[1493-13-6])中的溶液在70℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫。將混合物緩慢傾入冰中，且接著在0℃下藉由氫氧化鈉調節至pH 8-9。用二氯甲烷萃取混合物。在減壓下蒸發有機層，得到殘餘物。殘餘物藉由層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=9:1，接著4:1，接著2:1，接著1:1)純化，得到550 mg呈褐色固體狀之(粗)標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 0.706 min; MS (ESIpos): m/z = 297.0 [M+H]+
中間物 194 8-(2,2-二氟環丙基)-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺—8-(2,2-二氟環丙基)-N-[(6,7-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)
Figure 02_image433
在室溫下，向8-(2,2-二氟環丙基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 193 ，100 mg，338 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(16.2 mg，60%純度，405 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])。在60℃下攪拌15分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-6,7-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(含有50%雜質[2-(氯甲基)-4,5-二氟-苯并咪唑-1-基]甲氧基甲基-三甲基-矽烷)(中間物 158 ，135 mg，405 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到200 mg (45%純度，45%產率)呈棕色油狀之標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 1.017 min; MS (ESIpos): m/z = 593.2 [M+H]+
中間物 195 8-(2,2-二氟環丙基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image435
在室溫下，向8-(2,2-二氟環丙基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 193 ，100 mg，338 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(16.2 mg，60%純度，405 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])。在60℃下攪動15分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，120 mg，405 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到180 mg (51%純度，49%產率)呈棕色油狀之標題化合物。 LC-MS (方法C): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 557.2 [M+H]+
中間物 196 3-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
Figure 02_image437
在室溫下，向8-碘-2-(甲烷磺醯基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 127 ，8.00 g，13.8 mmol)及3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(4.40 g，20.7 mmol；CAS-RN：[149771-44-8])於乙腈(100 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(4.8 mL，27.6 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])。在70℃下攪拌反應混合物1天且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到8.26 g (84%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 712 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.76), 1.172 (1.55), 1.190 (0.74), 1.414 (11.40), 1.988 (2.44), 2.518 (1.03), 2.523 (0.67), 3.286 (0.50), 3.722 (16.00), 3.736 (1.02), 4.017 (0.57), 4.035 (0.58), 6.875 (2.64), 6.879 (0.91), 6.891 (0.98), 6.896 (2.97), 6.904 (0.41), 7.226 (2.65), 7.248 (2.32), 7.950 (3.64)。
中間物 197 3-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
Figure 02_image439
在室溫下、在氬氣氛圍下，向3-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(中間物 196 ，4.00 g，5.62 mmol)及碘化銅(I)(4.28 g，22.5 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(55 mL)中的懸浮液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(2.9 mL，22.5 mmol；CAS-RN：[680-15-9])。反應混合物在80℃下攪拌2小時，在90℃下攪拌1小時，在100℃下攪拌2小時且在室溫下攪拌3天。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)來純化，得到2.61 g (71%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.73), 1.172 (1.61), 1.190 (0.84), 1.410 (15.19), 1.987 (3.08), 2.518 (0.46), 3.330 (16.00), 3.743 (0.43), 4.017 (0.68), 4.034 (0.67), 6.873 (0.40), 6.881 (2.91), 6.903 (3.23), 7.249 (3.19), 7.254 (1.12), 7.271 (2.88), 8.205 (2.14)。
中間物 198 2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image441
3-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(中間物 197 ，200 mg，306 µmol)於三氟甲磺酸(810 µL，9.14 mmol；CAS-RN：[1493-13-6])中的溶液在70℃下攪拌90分鐘。將溶液添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中且接著用乙酸乙酯萃取。有機相經疏水性過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用矽膠(二氯甲烷/乙醇梯度)急驟層析兩次來純化，得到45.0 mg (47%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (0.66), 0.814 (0.77), 0.821 (0.77), 0.886 (0.41), 0.904 (0.88), 0.922 (0.44), 1.035 (0.60), 1.052 (1.43), 1.070 (0.74), 1.230 (0.99), 1.472 (1.18), 1.491 (5.32), 1.509 (5.65), 1.523 (2.25), 1.547 (0.88), 1.560 (0.88), 1.598 (3.76), 1.610 (3.49), 1.620 (3.18), 2.193 (1.23), 2.318 (0.91), 2.322 (1.26), 2.327 (1.67), 2.332 (1.23), 2.336 (0.60), 2.412 (1.10), 2.518 (6.48), 2.523 (4.17), 2.660 (0.52), 2.665 (1.15), 2.669 (1.67), 2.673 (1.18), 2.678 (0.55), 2.954 (2.25), 3.435 (6.15), 4.221 (4.67), 4.251 (4.50), 5.758 (7.57), 8.096 (1.73), 8.135 (16.00), 8.317 (0.82), 8.333 (0.77), 8.358 (0.96)。
中間物 199 3-[4-胺基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸苯甲酯
Figure 02_image443
在0℃下，向2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 198 ，44.0 mg，140 µmol)及碳酸氫鈉(35.4 mg，421 µmol)於620 µL水及620 µL四氫呋喃中的混合物中添加氯甲酸苯甲酯(40 µL，280 µmol；CAS-RN：[501-53-1])。在室溫下攪拌混合物30分鐘且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到45.0 mg (72%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.51), 1.172 (1.03), 1.190 (0.55), 1.232 (1.40), 1.578 (2.09), 1.596 (2.24), 1.825 (1.56), 1.987 (1.71), 2.318 (0.63), 2.322 (1.03), 2.327 (1.37), 2.332 (1.01), 2.336 (0.43), 2.518 (5.53), 2.523 (3.42), 2.660 (0.41), 2.664 (0.96), 2.669 (1.37), 2.673 (0.99), 2.678 (0.43), 3.050 (1.11), 4.354 (2.17), 4.412 (2.82), 4.444 (2.69), 5.129 (10.47), 7.298 (0.41), 7.309 (0.99), 7.315 (0.67), 7.319 (2.05), 7.327 (0.99), 7.331 (2.21), 7.341 (1.64), 7.350 (0.58), 7.357 (0.75), 7.360 (0.79), 7.365 (0.65), 7.379 (16.00), 7.390 (15.13), 8.137 (0.53), 8.176 (8.49), 8.204 (0.60), 8.480 (0.53)。
中間物 200 3-[4-{[(4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸苯甲酯
Figure 02_image445
在室溫下，向3-[4-胺基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸苯甲酯(中間物 199 ，178 mg，398 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(11.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(25.5 mg，60%純度，637 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])。在30℃下攪拌15分鐘之後，添加2-(氯甲基)-4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 180 ，150 mg，477 µmol)且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc梯度)來純化，得到261 mg (90%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 726 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.205 (16.00), -0.187 (0.91), 0.393 (0.59), 0.416 (0.58), 1.232 (0.48), 1.282 (0.46), 1.300 (0.43), 2.518 (4.09), 2.523 (2.61), 2.926 (0.47), 2.958 (0.44), 3.316 (0.64), 3.353 (0.69), 4.336 (0.50), 4.368 (0.54), 4.385 (0.48), 4.416 (0.48), 4.944 (1.05), 5.097 (3.77), 5.130 (0.42), 5.629 (0.81), 5.670 (0.86), 7.221 (0.64), 7.233 (0.64), 7.320 (0.45), 7.347 (1.00), 7.362 (3.56), 7.379 (1.32), 7.390 (0.96), 7.449 (1.19), 7.469 (0.98), 8.224 (3.13), 9.376 (0.65)。
中間物 201 N-[(4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image447
在氬氣下，向3-[4-{[(4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸苯甲酯(中間物 200 ，260 mg，358 µmol)於9.0 mL甲醇中的溶液中添加甲醛水溶液(53 µL，37%純度，720 µmol)及鈀(75.0 mg，10%/活性碳)。藉由氫氣置換氬氣氛圍且在室溫下攪拌混合物4小時。所述氛圍藉由空氣置換且混合物在室溫下再攪拌3天。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/乙醇梯度)來純化，得到189 mg (87%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.189 (1.01), -0.180 (16.00), -0.172 (0.54), -0.167 (0.25), -0.138 (0.27), 0.445 (0.24), 0.466 (0.24), 1.233 (0.19), 2.099 (2.61), 2.518 (1.03), 2.523 (0.71), 2.824 (0.16), 2.853 (0.28), 3.366 (0.19), 4.135 (0.18), 4.165 (0.18), 4.915 (0.18), 4.930 (0.18), 4.946 (0.19), 4.957 (0.18), 5.640 (0.32), 5.677 (0.31), 7.003 (0.19), 7.022 (0.24), 7.031 (0.21), 7.050 (0.23), 7.225 (0.28), 7.237 (0.29), 7.245 (0.16), 7.456 (0.47), 7.475 (0.39), 8.188 (1.02), 9.260 (0.26)。
中間物 202 N-[2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸甲酯
Figure 02_image449
向2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 131 ，900 mg，3.12 mmol)於5 mL DMF中的溶液中添加氫化鈉(74.9 mg，60%於礦物油中，1.87 mmol；CAS-RN：[7646-69-7])且在60℃下攪拌混合物20分鐘。接著添加氯乙酸甲酯(300 µL，3.44 mmol)且在室溫下攪拌混合物20小時。反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經疏水性過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/乙醇梯度)來純化且隨後將粗產物與甲基第三丁基醚一起攪拌。濾出沈澱物且乾燥，得到383 mg (34%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.618 (2.08), 3.628 (4.14), 3.639 (3.58), 3.664 (16.00), 3.695 (3.32), 3.706 (3.73), 4.184 (4.60), 8.252 (4.23), 9.131 (1.34)。
中間物 203 N-[2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸
Figure 02_image451
向N-[2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸甲酯(中間物 202 ，380 mg，1.05 mmol)於5.0 mL四氫呋喃及2.0 mL乙醇中的溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.6 mL，1.0 M，2.60 mmol；CAS-RN：[1310-65-2])。在室溫下攪拌混合物72小時。添加水且混合物用檸檬酸水溶液(10%)酸化直至達成pH 3-4。濾出形成的沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到319 mg (79%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.102 (14.43), 1.154 (0.44), 1.166 (0.41), 1.171 (0.89), 1.189 (0.46), 1.230 (0.48), 1.250 (0.43), 1.268 (0.87), 1.907 (0.43), 1.987 (1.15), 2.322 (0.74), 2.327 (1.02), 2.332 (0.78), 2.522 (3.88), 2.664 (0.78), 2.669 (1.07), 2.673 (0.80), 3.072 (4.57), 3.620 (10.43), 3.630 (15.37), 3.642 (14.34), 3.711 (14.32), 3.724 (16.00), 3.734 (8.88), 4.084 (10.40), 4.099 (10.43), 5.757 (1.02), 8.173 (3.03), 8.184 (0.70), 8.221 (0.76), 8.243 (15.02), 8.948 (2.13), 8.963 (4.66), 8.978 (2.18), 12.860 (0.52)。
中間物 204 2-{[2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼
Figure 02_image453
將N-[2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]甘胺酸(中間物 203 ，315 mg，819 µmol)溶解於8.0 mL THF中，添加二-1H-咪唑-1-基甲酮(266 mg，1.64 mmol；CAS-RN：[530-62-1])且反應混合物在回流下攪拌6小時。將溶液冷卻至室溫且逐滴添加含肼之THF (4.1 mL，1.0 M，4.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，過濾且濃縮。殘餘物於甲基第三丁基醚中攪拌，濾出沈澱物，用甲基第三丁基醚洗滌且乾燥，得到244 mg標題化合物(66%產率)。 LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (2.21), 1.172 (4.53), 1.189 (2.21), 1.266 (0.40), 1.757 (0.65), 1.987 (7.98), 2.322 (0.88), 2.326 (1.20), 2.331 (0.88), 2.518 (7.94), 2.522 (5.37), 2.664 (0.95), 2.668 (1.26), 2.673 (0.91), 3.599 (0.99), 3.620 (7.83), 3.629 (15.47), 3.642 (14.97), 3.707 (13.09), 3.719 (15.12), 3.730 (8.97), 3.986 (11.87), 4.016 (2.00), 4.034 (1.77), 4.052 (0.55), 4.240 (5.03), 4.357 (0.67), 4.499 (1.24), 7.633 (0.42), 8.141 (0.46), 8.174 (0.88), 8.194 (0.51), 8.209 (16.00), 8.217 (1.94), 8.669 (0.63), 8.811 (1.71), 9.204 (4.74)。
中間物 205 N-[(5-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image455
向二氯甲烷(10 mL)中添加1-(5-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺二鹽酸鹽(500 mg，1.83 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(910 µL，5.24 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及4-氯-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 55 ，421 mg，1.75 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物且用水處理。濾出沈澱物，用水洗滌且在60℃下、在減壓下乾燥，得到701 mg (95%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (0.73), 0.822 (2.08), 0.827 (2.38), 0.834 (3.34), 0.840 (2.32), 0.847 (1.33), 0.851 (0.74), 0.862 (1.84), 0.868 (2.20), 0.874 (1.59), 0.878 (0.87), 0.882 (1.45), 0.890 (2.32), 0.895 (1.50), 0.908 (0.63), 1.242 (2.70), 1.254 (2.76), 1.854 (0.72), 1.862 (0.74), 1.871 (0.71), 1.875 (1.14), 1.883 (0.47), 1.888 (0.70), 1.896 (0.66), 2.394 (16.00), 2.518 (2.15), 2.523 (1.29), 4.903 (2.36), 4.917 (2.36), 7.270 (2.08), 7.275 (2.31), 7.280 (3.98), 7.941 (3.93), 9.300 (0.40), 9.314 (0.73), 12.800 (0.77)。
中間物 206 N-[(5-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image457
在0℃下，向含有N-[(5-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 205 ，700 mg，1.73 mmol)的二氯甲烷(20 mL)中添加3-氯過氧苯甲酸(1.17 g，77%純度，5.20 mmol；CAS-RN：[937-14-4])。在室溫下攪拌反應混合物72小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至達到鹼性pH且在室溫下攪拌混合物20分鐘。分離有機層，水層用二氯甲烷萃取且合併之有機層經疏水性過濾器乾燥且濃縮，得到815 mg標題化合物粗產物，其不經進一步純化即使用。
中間物 207 (3S)-4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image459
8-碘-2-(甲烷磺醯基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 127 ，103 mg，178 µmol)及(3S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(83.0 mg，356 µmol；CAS-RN：[612493-87-5])於乙腈(2.6 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(70 µL，391 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在60℃下攪拌混合物1小時，在75℃下攪拌三天且在100℃下攪拌1天。添加(3S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(83.0 mg，356 µmol；CAS-RN：[612493-87-5])及N,N-二異丙基乙胺(70 µL，391 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在100℃下攪拌混合物1天。在第二批中，8-碘-2-(甲烷磺醯基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 127 ，130 mg，224 µmol)及(3S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(105 mg，449 µmol；CAS-RN：[612493-87-5])於乙腈(3.3 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(90 µL，494 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在微波中、在150℃下攪拌混合物1小時。在第三批中，8-碘-2-(甲烷磺醯基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 127 ，107 mg，185 µmol)及(3S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(87.0 mg，369 µmol；CAS-RN：[612493-87-5])於乙腈(2.7 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(70 µL，406 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在85℃下攪拌混合物5天。添加(3S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(87.0 mg，369 µmol；CAS-RN：[612493-87-5])及N,N-二異丙基乙胺(70 µL，406 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在85℃下攪拌混合物3小時。添加(3S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(43.5 mg，185 µmol；CAS-RN：[612493-87-5])且在85℃下攪拌混合物隔夜。合併三批料，濃縮且藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇梯度)純化，得到191 mg粗產物。在第四批中，8-碘-2-(甲烷磺醯基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 127 ，1.00 g，1.73 mmol)及(3S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(0.81 g，3.45 mmol；CAS-RN：[612493-87-5])於乙腈(15 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(660 µL，3.80 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])且混合物在100℃下攪拌6小時，在室溫下攪拌隔夜，在100℃下攪拌兩天且在80℃下攪拌三天。混合物在減壓下濃縮且藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇梯度)純化，得到322 mg粗產物。合併兩個粗產物且藉由兩次急驟層析(1.矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇梯度；2.矽膠，己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到231 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 734 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.007 (0.35), 1.172 (0.28), 1.232 (0.29), 1.988 (0.53), 2.332 (0.30), 2.518 (1.54), 2.523 (1.04), 3.116 (0.22), 3.719 (16.00), 3.807 (0.19), 3.840 (0.17), 5.104 (0.63), 5.117 (1.24), 5.148 (0.26), 6.868 (0.27), 6.875 (2.72), 6.880 (0.97), 6.892 (0.95), 6.897 (3.05), 6.904 (0.36), 7.216 (2.28), 7.238 (2.04), 7.299 (0.19), 7.307 (0.37), 7.311 (0.42), 7.321 (0.38), 7.324 (0.32), 7.333 (0.40), 7.343 (0.19), 7.362 (3.07), 7.374 (1.43), 7.952 (3.81), 8.010 (0.19)。
中間物 208 (3S)-4-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image461
在室溫下，在氬氣氛圍下，向(3S)-4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 207 ，866 mg，1.18 mmol)及碘化銅(I)(899 mg，4.72 mmol；CAS-RN：[7681-65-4])於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中的懸浮液中添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(600 µL，4.72 mmol；CAS-RN：[680-16-9])。在80℃下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯梯度)來純化，得到170 mg (21%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.852 (0.58), 0.870 (1.14), 0.888 (0.52), 1.232 (0.50), 2.012 (2.56), 2.518 (2.47), 2.523 (1.77), 3.372 (0.68), 3.724 (16.00), 5.102 (0.85), 5.115 (1.43), 6.882 (2.95), 6.904 (3.15), 7.223 (0.45), 7.240 (2.84), 7.261 (2.35), 7.310 (0.49), 7.320 (0.44), 7.331 (0.50), 7.360 (4.02), 7.372 (1.90), 8.010 (0.53), 8.210 (1.84)。
中間物 209 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(2S)-2-甲基哌𠯤-1-基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image463
(3S)-4-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 208 ，168 mg，249 µmol)於三氟乙酸(1.9 mL，25.0 mmol；CAS-RN：[76-05-1])中的混合物在室溫下攪拌1小時，在60℃下攪拌30分鐘，在40℃下攪拌2.5小時且在60℃下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(胺基相二氧化矽；梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，得到76.0 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
中間物 210 (3S)-4-{4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image465
合成中間物 209 時，分離出標題化合物(39.0 mg)作為副產物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+
中間物 211 2-[(2S)-2-甲基哌𠯤-1-基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image467
使用兩種不同起始物質進行兩個單獨批次的反應。在第一批中，N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(2S)-2-甲基哌𠯤-1-基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 209 ，75.0 mg)於三氟乙酸(0.5 mL，6.49 mmol；CAS-RN：[76-05-1])中的混合物在室溫下攪拌75分鐘。在第二批中，(3S)-4-{4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 210 ，35 mg)於三氟乙酸(0.5 mL，6.49 mmol；CAS-RN：[76-05-1])中的混合物在室溫下攪拌60分鐘。合併兩批料，用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機層且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(胺基相二氧化矽；二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到43.0 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
中間物 212 (3S)-4-[4-胺基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image469
向2-[(2S)-2-甲基哌𠯤-1-基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 211 ，42.0 mg)及碳酸氫鈉(35.1 mg，418 µmol)於四氫呋喃(1.0 mL)與水(1.0 mL)中的混合物中添加氯甲酸苯甲酯(40 µL，280 µmol；CAS-RN：[501-53-1])。在室溫下攪拌混合物2小時，在減壓下濃縮且藉由急驟層析(胺基相二氧化矽；梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到31.0 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.852 (0.32), 1.102 (1.91), 1.118 (1.91), 1.155 (0.37), 1.173 (0.74), 1.190 (0.43), 1.233 (0.90), 1.988 (1.38), 2.005 (0.16), 2.327 (3.24), 2.332 (2.29), 2.336 (1.01), 2.518 (16.00), 2.523 (10.84), 2.669 (3.30), 2.673 (2.29), 2.678 (1.01), 3.871 (0.37), 3.903 (0.32), 4.017 (0.43), 4.036 (0.37), 4.427 (0.16), 4.874 (0.21), 5.088 (0.21), 5.121 (0.90), 5.135 (1.44), 5.166 (0.27), 7.318 (0.43), 7.331 (0.43), 7.340 (0.48), 7.372 (3.46), 7.384 (1.97), 7.956 (0.21), 8.175 (1.81), 8.551 (0.37)。
中間物 213 (3S)-4-[4-{[(4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image471
在室溫下，向(3S)-4-[4-胺基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 212 ，30.0 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中的溶液中添加氫化鈉(2.6 mg，60%於礦物油中，66 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])。在30℃下攪拌15分鐘之後，添加2-(氯甲基)-4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 180 ，26.0 mg，82.7 µmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，在50℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析(矽膠胺基相，己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到39.0 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 714 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.190 (16.00), -0.181 (1.82), -0.169 (1.85), -0.155 (0.24), -0.091 (0.67), 0.482 (0.36), 0.499 (0.36), 0.627 (0.20), 0.852 (0.20), 1.035 (0.16), 1.085 (0.24), 1.102 (0.38), 1.118 (0.38), 1.233 (0.53), 1.259 (0.36), 2.332 (0.96), 2.336 (0.40), 2.518 (5.21), 2.523 (3.81), 2.673 (0.96), 2.678 (0.42), 2.996 (0.27), 3.361 (0.56), 3.378 (0.53), 3.385 (0.53), 3.403 (0.42), 3.702 (0.18), 4.968 (0.53), 5.079 (0.87), 5.092 (0.98), 5.121 (0.27), 5.135 (0.29), 5.638 (0.29), 5.666 (1.11), 5.681 (0.98), 5.710 (0.24), 7.005 (0.29), 7.027 (0.22), 7.199 (0.20), 7.219 (0.38), 7.231 (0.38), 7.251 (0.20), 7.347 (1.94), 7.358 (1.56), 7.373 (1.36), 7.467 (1.02), 7.487 (0.87), 8.019 (0.20), 8.174 (0.33), 8.240 (2.07), 9.363 (0.24)。
中間物 214 2-[(2S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]-N-[(4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image473
在氬氣氛圍下，向(3S)-4-[4-{[(4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 213 ，38.0 mg)於13.0 mL甲醇中的溶液中添加甲醛水溶液(7.9 µL，37%純度，110 µmol)及鈀(146.0 mg，10%/活性碳)。藉由氫氣置換氬氣氛圍且在室溫下攪拌混合物4小時。藉由空氣置換氫氣氛圍且在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且濃縮，得到30.0 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.178 (16.00), -0.160 (0.94), -0.147 (1.31), -0.100 (0.45), 0.492 (0.27), 0.852 (0.31), 1.232 (1.08), 1.256 (0.41), 2.094 (0.78), 2.518 (8.38), 2.523 (6.11), 2.580 (0.31), 3.371 (0.51), 3.395 (0.37), 4.965 (0.53), 4.978 (0.47), 5.634 (0.25), 5.662 (0.76), 5.681 (0.76), 5.711 (0.27), 7.001 (0.29), 7.022 (0.39), 7.049 (0.33), 7.209 (0.20), 7.229 (0.37), 7.241 (0.39), 7.260 (0.18), 7.466 (0.84), 7.486 (0.72), 8.213 (0.41)。
中間物 215 [(4-甲基-1H-吡唑-5-基)硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯
Figure 02_image475
在氬氣氛圍下，將異硫氰酸乙氧羰酯(2.6 mL，22 mmol；CAS 16182-04-0)溶解於乙酸乙酯(20 mL)中。在80℃下，逐滴添加4-甲基-1H-吡唑-5-胺(2.00 g，20.6 mmol)且在80℃下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻至0℃，過濾，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下乾燥固體，得到3.77 g (80%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.134 (0.54), 1.234 (7.39), 1.241 (2.03), 1.252 (15.94), 1.258 (3.67), 1.270 (7.69), 1.276 (1.76), 1.899 (16.00), 1.987 (2.51), 2.518 (5.50), 2.522 (3.77), 4.178 (2.21), 4.196 (6.87), 4.213 (6.90), 4.227 (1.68), 4.231 (2.34), 4.245 (0.43), 7.504 (1.93), 8.493 (0.64), 10.997 (2.82), 11.232 (0.63), 11.339 (1.83), 11.627 (0.47), 12.468 (1.14)。
中間物 216 8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇
Figure 02_image477
在室溫下，[(4-甲基-1H-吡唑-5-基)硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯(中間物 215 ，6.01 g，26.3 mmol)於氫氧化鈉(25.0 mL，2.0 M，50.0 mmol，CAS-RN：[1310-73-2])中攪拌4小時。用乙醇(30 mL)稀釋混合物且添加碘甲烷(1.1 mL，17 mmol；CAS RN：[74-88-4])。在室溫下攪拌混合物30分鐘且冷卻至0℃。添加水且攪拌混合物15分鐘。藉由過濾分離沈澱物。將濾液濃縮至其初始體積之一半且藉由過濾分離沈澱物。合併兩種沈澱物，懸浮於水中，使用硫酸水溶液(2 mol/l)酸化，藉由過濾分離且在50℃下乾燥，得到2.17 g (42%產率)所需標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 197 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.090 (11.70), 2.518 (1.49), 2.523 (1.04), 2.555 (16.00), 7.864 (3.38), 12.717 (0.51)。
中間物 217 4-氯-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤
Figure 02_image479
向8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-醇(中間物 216 ，2.17 g，11.1 mmol)於甲苯(50 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.9 mL，16.6 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])及三氯化磷(5.7 mL，60.8 mmol；CAS-RN：[10025-87-3])。在回流下攪拌混合物4小時。濃縮混合物且殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/乙醇梯度)純化，得到2.08 g (87%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 215 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 2.290 (10.44), 2.627 (16.00), 8.019 (2.19)。
中間物 218 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image481
向4-氯-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 217 ，500 mg，2.33 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中的溶液中添加1-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(626 mg，2.45 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.4 mL，8.15 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物且添加水。沈澱物藉由過濾分離且在50℃下乾燥，得到805 mg (89%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (0.57), 1.052 (1.12), 1.070 (0.62), 2.114 (0.82), 2.149 (13.36), 2.223 (0.48), 2.332 (0.57), 2.376 (0.61), 2.406 (16.00), 2.518 (3.37), 2.523 (2.28), 2.595 (0.62), 2.673 (0.60), 4.908 (2.81), 4.923 (2.79), 7.188 (0.82), 7.204 (1.02), 7.212 (2.14), 7.226 (2.48), 7.234 (0.61), 7.992 (0.82), 8.002 (3.80), 9.300 (0.55), 9.316 (1.19), 9.331 (0.53), 12.713 (1.02)。
中間物 219 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image483
在0℃下，向N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 218 ，800 mg，2.21 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中的溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(1.49 g，77%純度，6.64 mmol；CAS-RN：[937-14-4])且攪拌混合物兩小時。添加飽和碳酸鈉水溶液直至達到鹼性pH且在室溫下攪拌混合物30分鐘。分離各層且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經由疏水性過濾器過濾且濃縮，得到850 mg (96%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.180 (0.44), 1.234 (0.46), 1.351 (5.56), 1.739 (0.72), 1.747 (0.69), 1.757 (2.17), 1.765 (0.74), 1.773 (0.82), 2.180 (0.75), 2.263 (13.89), 2.287 (0.43), 2.518 (8.46), 2.522 (5.95), 3.230 (16.00), 3.251 (0.53), 3.303 (0.61), 3.316 (1.50), 3.582 (0.81), 3.592 (0.74), 3.598 (1.91), 3.604 (0.67), 3.608 (0.52), 3.615 (0.81), 5.033 (3.12), 5.048 (3.13), 5.758 (0.84), 6.867 (0.42), 7.198 (0.82), 7.214 (1.14), 7.219 (2.14), 7.225 (1.28), 7.235 (2.26), 7.526 (0.92), 7.546 (2.08), 7.566 (1.38), 7.693 (0.71), 7.697 (0.75), 7.699 (0.98), 7.702 (0.83), 7.714 (0.55), 7.716 (0.57), 7.719 (0.76), 7.722 (0.60), 7.881 (0.53), 7.885 (1.16), 7.887 (1.00), 7.891 (1.40), 7.896 (1.56), 7.901 (2.16), 7.904 (1.22), 7.908 (0.54), 8.285 (3.79), 10.005 (0.53), 10.020 (1.10), 10.034 (0.56), 12.742 (1.15)。
中間物 220 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image485
向4-氯-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 217 ，500 mg，2.33 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中的溶液中添加1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺(360 mg，2.45 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(810 µL，4.7 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺(40 mg，0.27 mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時。添加1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺(40 mg，0.27 mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時。濃縮混合物且添加水。沈澱物藉由過濾分離且在減壓下、在50℃下乾燥，得到662 mg (83%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (0.26), 1.238 (0.19), 1.253 (0.19), 1.265 (0.18), 1.988 (0.45), 2.069 (0.25), 2.152 (11.17), 2.238 (0.19), 2.332 (0.23), 2.417 (16.00), 2.518 (1.51), 2.523 (0.99), 2.556 (0.23), 2.609 (0.18), 2.673 (0.25), 4.903 (2.71), 4.919 (2.71), 5.759 (0.25), 7.125 (1.10), 7.132 (1.19), 7.140 (1.24), 7.147 (1.21), 7.427 (0.25), 7.525 (0.26), 7.994 (3.82), 9.238 (0.54), 9.253 (1.18), 9.268 (0.53), 12.293 (0.58)。
中間物 221 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image487
在0℃下，向N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 220 ，660 mg，2.03 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中的溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(1.36 g，77%純度，6.08 mmol；CAS-RN：[937-14-4])且攪拌混合物兩小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至達到鹼性pH且在室溫下攪拌混合物30分鐘。分離各層且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經由疏水性過濾器過濾且濃縮，得到760 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.084 (0.49), 2.215 (0.26), 2.266 (9.68), 2.287 (0.35), 2.518 (5.65), 2.523 (3.95), 2.722 (0.45), 3.206 (0.23), 3.236 (16.00), 3.250 (0.67), 3.283 (0.35), 3.373 (0.41), 5.026 (2.25), 5.041 (2.29), 5.759 (6.14), 7.134 (1.29), 7.142 (1.37), 7.150 (1.45), 7.157 (1.42), 7.528 (0.74), 7.547 (1.23), 7.568 (0.78), 7.695 (0.38), 7.698 (0.42), 7.701 (0.41), 7.704 (0.41), 7.716 (0.28), 7.718 (0.31), 7.721 (0.36), 7.724 (0.30), 7.885 (0.56), 7.889 (0.51), 7.892 (0.67), 7.897 (0.77), 7.902 (1.08), 7.905 (0.59), 8.279 (3.56), 9.961 (0.46), 9.976 (0.96), 9.991 (0.45), 12.309 (0.35)。
中間物 222 3-(4-{[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
Figure 02_image489
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 219 ，150 mg，381 µmol)及3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(121 mg，572 µmol)於乙腈(3.2 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(100 µL，570 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物。藉由HPLC (方法HT酸性)純化殘餘物，得到62.0 mg (29%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.385 (16.00), 1.416 (0.88), 1.437 (0.37), 2.012 (6.05), 2.539 (0.29), 2.834 (0.24), 4.091 (0.17), 4.799 (1.01), 4.812 (0.94), 7.167 (0.33), 7.183 (0.48), 7.193 (0.72), 7.206 (0.77), 7.770 (1.99), 8.966 (0.42), 12.676 (0.39)。
中間物 223 3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
Figure 02_image491
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 221 ，150 mg，420 µmol)及3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(134 mg，630 µmol)於乙腈(3.2 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，630 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物。藉由HPLC (方法HT酸性)純化殘餘物，得到65.0 mg (31%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 488 [M-H]- 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.387 (16.00), 1.410 (0.43), 1.414 (0.63), 2.017 (5.59), 2.074 (0.20), 2.518 (0.99), 2.523 (0.68), 2.539 (0.39), 2.839 (0.23), 2.872 (0.30), 4.806 (0.94), 4.820 (0.91), 7.109 (0.66), 7.116 (0.69), 7.124 (0.72), 7.131 (0.72), 7.521 (0.67), 7.533 (0.19), 7.542 (1.42), 7.548 (0.17), 7.556 (0.16), 7.562 (0.86), 7.687 (0.46), 7.690 (0.53), 7.693 (0.53), 7.695 (0.50), 7.707 (0.39), 7.710 (0.38), 7.712 (0.40), 7.715 (0.38), 7.764 (2.26), 7.879 (0.36), 7.883 (0.77), 7.886 (0.69), 7.890 (0.91), 7.894 (1.18), 7.900 (1.57), 7.902 (0.88), 7.906 (0.22), 8.139 (0.70), 8.874 (0.27), 8.889 (0.56), 8.903 (0.26)。
中間物 224 8-碘-2,4-雙(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤
Figure 02_image493
向4-氯-8-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 125 ，9.98 g，30.6 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中的溶液中添加甲硫醇鈉(2.62 g，90%純度，33.6 mmol；CAS-RN：[5188-07-8])。在室溫下攪拌混合物16小時。添加甲硫醇鈉(952 mg，90%純度，12.2 mmol；CAS-RN：[5188-07-8])且在室溫下攪拌混合物3天。濃縮混合物且添加水。分離沈澱物，得到7.01 g (66%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.43), 2.523 (0.97), 2.603 (16.00), 2.668 (15.72), 8.307 (6.49)。
中間物 225 2,4-雙(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤
Figure 02_image495
在室溫下，在氬氣氛圍下向8-碘-2,4-雙(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 224 ，4.65 g，13.8 mmol)及碘化銅(I)(10.6 g，55.0 mmol；CAS-RN：[7681-65-4])於N,N-二甲基甲醯胺(87 mL)中的懸浮液中添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(7.0 mL，55.0 mmol；CAS-RN：[680-15-9])。在80℃下攪拌反應混合物20小時。添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(3.5 mL，22.5 mmol；CAS-RN：[680 -15-9])且混合物在80℃下攪拌24小時且在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物且殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到2.85 g (72%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (0.74), 2.523 (0.50), 2.603 (16.00), 2.693 (15.54), 8.622 (2.65)。
中間物 226 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image497
向2,4-雙(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 225 ，300 mg，1.07 mmol)及1-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(384 mg，1.50 mmol)於二氯甲烷(9.0 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.1 mL，6.42 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])。在微波中、在150℃下攪拌混合物3.5小時。濃縮反應混合物且藉由管柱層析(矽膠，胺基相，二氯甲烷/乙醇梯度)純化，得到370 mg (82%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.902 (0.71), 0.920 (0.47), 0.926 (0.78), 0.930 (0.57), 0.941 (5.39), 0.957 (5.27), 1.053 (0.46), 1.057 (0.53), 1.070 (0.46), 1.073 (0.53), 1.988 (0.57), 2.066 (0.86), 2.332 (0.77), 2.403 (0.63), 2.415 (16.00), 2.437 (0.42), 2.518 (3.93), 2.523 (2.83), 2.673 (0.77), 4.957 (5.79), 5.759 (0.89), 7.194 (0.74), 7.200 (0.45), 7.212 (0.80), 7.223 (0.83), 7.240 (1.01), 8.536 (3.53)。
中間物 227 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image499
在0℃下，向N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 226 ，368 mg，886 µmol)於二氯甲烷(21 mL)中的溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(612 mg，3.54 mmol；CAS-RN：[937-14-4])且在室溫下攪拌混合物17小時。添加3-氯苯-1-過氧甲酸(306 mg，1.77 mmol；CAS-RN：[937 -14-4])且在室溫下攪拌混合物7小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，經由疏水性過濾器過濾且濃縮，得到359 mg (91%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.902 (0.53), 1.107 (0.66), 1.172 (0.46), 1.190 (0.42), 1.218 (0.56), 1.234 (1.34), 1.263 (0.81), 1.281 (1.53), 1.299 (0.74), 1.352 (2.33), 1.367 (3.52), 1.382 (2.33), 1.445 (0.88), 1.461 (0.92), 1.988 (0.51), 2.066 (0.61), 2.084 (0.47), 2.287 (0.89), 2.332 (1.50), 2.336 (0.64), 2.518 (7.71), 2.523 (5.67), 2.673 (1.49), 2.678 (0.62), 2.767 (0.44), 3.278 (16.00), 3.299 (0.89), 3.599 (0.48), 3.618 (0.48), 3.638 (0.70), 5.081 (6.65), 5.759 (10.57), 7.207 (0.81), 7.224 (1.24), 7.234 (1.57), 7.246 (1.65), 7.533 (0.56), 7.876 (0.48), 7.885 (0.54), 7.889 (0.78), 7.894 (0.91), 8.829 (2.12), 12.701 (0.63)。
中間物 228 N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image501
向2,4-雙(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(中間物 225 ，175 mg，624 µmol)及1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(1/2)(178 mg，749 µmol；CAS-RN：[2089257-74-7])於乙腈(5.0 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(650 µL，3.75 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])。在回流下攪拌混合物4小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經由疏水性過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，二氯甲烷/乙醇梯度)純化，得到218 mg (84%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.18), 2.408 (0.58), 2.420 (16.00), 2.436 (0.26), 2.518 (1.01), 2.523 (0.65), 4.967 (5.49), 5.758 (3.46), 6.947 (0.30), 6.968 (0.47), 6.992 (0.36), 7.113 (0.62), 7.125 (0.67), 7.134 (1.22), 7.146 (1.28), 7.153 (0.75), 7.166 (0.67), 7.268 (0.31), 8.541 (3.84)。
中間物 229 N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image503
向N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 228 ，105 mg，264 µmol)於二氯甲烷(6.3 mL)中的溶液中添加3-氯苯-1-過氧甲酸(182 mg，1.06 mmol；CAS-RN：[937-14-4])且在室溫下攪拌混合物17小時。添加3-氯苯-1-過氧甲酸(91.0 mg，0.53 mmol；CAS-RN：[937-14-4])且在室溫下攪拌混合物7小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，經由疏水性過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到59 mg (46%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.852 (0.21), 1.154 (3.61), 1.172 (7.00), 1.191 (3.39), 1.232 (0.79), 1.907 (0.17), 1.988 (13.90), 2.327 (1.48), 2.331 (1.03), 2.336 (0.43), 2.518 (5.06), 2.523 (3.27), 2.669 (1.46), 2.674 (1.00), 2.678 (0.45), 3.269 (0.33), 3.287 (16.00), 3.648 (0.43), 4.000 (0.91), 4.018 (2.82), 4.035 (2.87), 4.053 (0.93), 5.092 (3.65), 5.760 (0.43), 6.944 (0.67), 6.964 (0.86), 6.972 (0.72), 6.992 (0.81), 7.036 (0.21), 7.062 (0.21), 7.128 (0.62), 7.140 (0.67), 7.148 (1.19), 7.160 (1.10), 7.168 (0.69), 7.180 (0.60), 7.253 (1.79), 7.273 (1.29), 7.416 (0.31), 7.436 (0.26), 8.827 (0.19), 8.850 (3.61), 10.539 (0.64), 12.586 (1.03), 12.813 (0.31)。
中間物 230 4-[(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image505
在0℃下，將4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(251 mg，1.25 mmol)溶解於四氫呋喃(4.0 mL)中。添加氫化鈉(30.7 mg，60%於礦物油中，0.77 mmol；CAS-RN：[7646-69-7])且攪拌混合物25分鐘。添加N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，150 mg，320 µmol)且在室溫下攪拌混合物3天。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。將合併之有機層濃縮且殘餘物藉由管柱層析(矽膠，二氯甲烷/乙醇梯度)純化，得到218 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+
中間物 231 N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image507
在氮氣氛圍下，在-65℃下，向1,3-噻唑(813 mg，9.55 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中的溶液中添加正丁基鋰(3.8 mL，9.5 mmol，2.5 M於己烷中)。在氮氣氛圍下、在-65℃下攪拌10分鐘之後，在氮氣氛圍下、在-65℃至-60℃下將二氯化鋅(2.79 g，20.5 mmol)添加至反應混合物中。攪拌反應混合物直至其升溫至室溫。在室溫下，將8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 128 ，4.00 g，6.82 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(394 mg，0.341 mmol)添加至上述混合物中。在氮氣氛圍下、在60℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟層析(石油醚:乙酸乙酯=20:1至5:1)來純化，得到呈黃色固體狀的N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(3.30 g，89%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 8.41 (s, 1H), 7.75 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 5.12 (s, 4H), 3.95-3.76 (m, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.71-3.58 (m, 4H)。
中間物 232 2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image509
N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 231 ，3.30 g，6.07 mmol)於三氟乙酸(20 mL)中的溶液在80℃下攪拌3小時。冷卻至室溫之後，將反應混合物傾入水中。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=7之後，過濾混合物且濾餅用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀的2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1.36 g，74%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 304.1 [M+H]+ 。
中間物 233 N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image511
反應分兩個獨立批次進行。在室溫下，向2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 232 ，100/200 mg，0.33/0.659 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0/4.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(41.1/42.2 mg，0.502/1.05 mmol，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌15分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 158 ，108/219 mg，0.33/0.659 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。合併混合物，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(750 mg，71%純度)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.889 min; MS (ESIpos): m/z = 600.2 [M+H]+ 。
中間物 234 N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image513
在室溫下，向2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 232 ，200 mg，0.659 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(42.2 mg，1.05 mmol，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌15分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 189 ，216 mg，0.659 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀的N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(400 mg，67%純度，68%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.816 min; MS (ESIpos): m/z = 594.2 [M+H]+ 。
中間物 235 4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image515
在室溫下，向8-碘-2-(甲烷磺醯基)-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 127 ，40.0 g，74%純度，51.1 mmol)及哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(22.5 g，102 mmol)於乙腈(500 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(19.8 g，153 mmol)。在70℃下攪拌16小時之後，將反應混合物濃縮至200 mL。冷卻所得懸浮液且過濾。濾餅用甲基第三丁基醚(200 mL)濕磨且過濾。將濾餅乾燥，得到呈白色固體狀的4-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(40.0 g，90%純度，98%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 720.5 [M+H]+ 。
中間物 236 4-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image517
在氮氣氛圍下，在-65℃下，向1,3-噻唑(946 mg，11.1 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中的溶液中添加正丁基鋰(4.4 mL，2.5 M於己烷中，11 mmol)。在氮氣氛圍下、在-65℃下攪拌10分鐘之後，在氮氣氛圍下、在-65℃至-60℃下將二氯化鋅(2.84 g，20.8 mmol)添加至上述混合物中。將反應混合物升溫至室溫。在室溫下，將4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 235 ，5.00 g，6.95mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(401 mg，0.35mmol)添加至上述混合物中。在氮氣氛圍下、在60℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀的4-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(5.00 g，89%純度，95%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 677.2 [M+H]+ 。
中間物 237 4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image519
4-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 236 ，5.00 g，7.39 mmol)於三氟乙酸(10.0 mL，13 mmol)中的溶液在室溫下攪拌16小時。在0℃下，將反應混合物緩慢添加至100 mL飽和碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(1000目，石油醚:乙酸乙酯=5:1，接著1:1)純化，得到粗固體。固體用30 mL乙酸乙酯濕磨且過濾，得到呈白色固體狀的4-{4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(溶離份1，620 mg，95%純度，15%產率)。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-O；管柱：Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-11 min 54-84% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的4-{4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(溶離份2，120 mg，97%純度)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 557.2 [M+H]+ 。
中間物 238 4-[4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image521
在室溫下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 237 ，150 mg，0.269mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(74.5 mg，0.54 mmol)及2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 158 ，135 mg，0.404 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟層析(石油醚:乙酸乙酯=1:0至1:1)純化，得到呈黃色油狀的4-[4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苯甲基)胺基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(230 mg，96%純度，96%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 853.2 [M+H]+ 。
中間物 239 N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image523
在室溫下，向4-[4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 238 ，210 mg，96%純度，0.23 mmol)於甲醇(4.5 mL)及四氫呋喃(4.5 mL)中的溶液中添加多聚甲醛(0.71 mL，37%純度，0.95 mmol)及鈀(210 mg，10%/活性碳)。在室溫下、在氫氣氛圍(15 psi)下攪拌16小時之後，過濾反應混合物。濾液藉由製備型TLC (二氯甲烷:乙醇=10:1)純化，得到呈淺棕色油狀之N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(50 mg，60%純度，17%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 733.4 [M+H]+ 。
中間物 240 4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基][(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image525
在室溫下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 237 ，150 mg，0.27 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(74.5 mg，0.54 mmol)及2-(氯甲基)-7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 189 ，132 mg，0.40 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟層析(石油醚:乙酸乙酯=1:0至1:1)純化，得到呈黃色油狀的4-[4-{(4-甲氧基苯甲基)[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(240 mg，75%純度，79%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 847.3 [M+H]+ 。
中間物 241 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image527
在室溫下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基][(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 240 ，210 mg，75%純度，0.19 mmol)於四氫呋喃(5.0 mL)及甲醇(5.0 mL)中的溶液中添加多聚甲醛(67.0 mg，0.74 mmol)及鈀(200 mg，10%/活性碳)。在室溫下攪拌16小時之後，過濾反應混合物。濾液藉由製備型TLC (二氯甲烷:乙醇=10:1)純化，得到呈淺棕色油狀之N-(4-甲氧基苯甲基)-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(30.0 mg，83%純度)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 727.4 [M+H]+ 。
中間物 242 [4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-基]
Figure 109143268-A0304-12-01
酸
Figure 02_image529
在0℃下，在氮氣氛圍下，向8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 128 ，5.00 g，8.53 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中的溶液中逐滴添加氯化2-丙基鎂(8.5 mL，17 mmol，2 M於四氫呋喃中)。在氮氣氛圍下、在室溫下攪拌1小時之後，在-65℃下將硼酸三甲酯(3.8 mL，34 mmol)添加至上述混合物中。在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。混合物用50 mL飽和氯化銨水溶液淬滅且用水稀釋，用四氫呋喃萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 505.0 [M+H]+ 。
中間物 243 N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image531
在室溫下，向[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-基]
Figure 109143268-A0304-12-01
酸(中間物 242 ，4.30 g，8.53 mmol)及4-溴噠𠯤(1.63 g，10.2 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中的溶液中添加甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(361 mg，0.426 mmol)及磷酸鉀(13 mL，2.0 M於水中)。在60℃下、在氮氣氛圍下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1000目，石油醚:乙酸乙酯=5:1，接著0:1，接著二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈黃色油狀的N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1.37 g，30%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.808 min; MS (ESIpos): m/z = 539.2 [M+H]+ 。
中間物 244 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image533
N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 243 ，1.37 g，2.54 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾入冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1000目，石油醚:乙酸乙酯=5:1，接著0:1)純化，得到呈黃色油狀的N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1.00 g，94%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.714 min; MS (ESIpos): m/z = 419.1 [M+H]+ 。
中間物 245 N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image535
在室溫下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 244 ，200 mg，0.48 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(132 mg，0.96 mmol)及2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 158 ，193 mg，99%純度，0.57 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由TLC (乙酸乙酯)純化，得到呈黃色油狀的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(150 mg，90%純度，40%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 715.3 [M+H]+ 。
中間物 246 N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image537
在室溫下，向8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 128 ，10.0 g，17.1 mmol)及(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
Figure 109143268-A0304-12-01
酸(4.30 g，34.1 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中的溶液中添加甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(722 mg，850 mmol)及磷酸鉀(25.6 mL，51.1 mmol，2.0 M於水中)。在60℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(1000目，石油醚:乙酸乙酯=5:1，接著1:1)純化，得到呈黃色油狀的N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(5.20 g，56%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 541.2 [M+H]+ 。
中間物 247 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image539
N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 246 ，5.70 g，10.5 mmol)於三氟乙酸(60 mL)中的溶液在40℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物傾入水中，藉由碳酸氫鈉飽和水溶液調節至pH=7。過濾混合物。濾餅用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之N-(4-甲氧基苯甲基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1.30 g，95%純度，28%產率)。用乙酸乙酯萃取濾液。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1至1:1)來純化，得到呈棕色固體狀的N-(4-甲氧基苯甲基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(3.90 g，60%純度，53%產率)(呈白色固體狀)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 421.2 [M+H]+ . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 8.97 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (t,J = 4.8 Hz, 4H)。
中間物 248 N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image541
反應分兩個獨立批次進行。在室溫下，向N-(4-甲氧基苯甲基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 247 ，100/200 mg，0.238/0.476 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0/4.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(14.25/28.5 mg，0.357/0.713 mmol，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌15分鐘之後，一次性添加(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇(中間物 158 ，97/194mg，94%純度，0.309/0.618 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，合併反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化，得到呈淺黃色油狀之N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(108 mg，91%純度，29%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 717.2 [M+H]+ .
中間物 249 5,6-二氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑
Figure 02_image543
4,5-二氯苯-1,2-二胺(10.0 g，56.5 mmol)及氯乙酸(5.1 mL，85 mmol)於鹽酸(100 mL，6.0 M，600 mmol)中的溶液在100℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫。將飽和碳酸鈉溶液添加至反應混合物中以調節至pH=7-8。過濾混合物。濾餅用水洗滌且乾燥，得到呈紅色固體狀之5,6-二氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(12.3 g，92%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 237.0 [M+H]+ .
中間物 250 5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure 02_image545
在室溫下，向5,6-二氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(中間物 249 ，17.3 g，95%純度，70.1 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(24 mL，140 mmol)於四氫呋喃(250 mL)中的溶液中添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(14.0 g，84.1 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠層析管柱(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=20:1，接著10:1，接著5:1)純化，得到呈棕色固體狀之5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(14.5 g，86%純度，48%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 367.0 [M+H]+ .
中間物 251 N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image547
在室溫下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 247 ，200 mg，0.476 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(28.5 mg，0.713 mmol，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌15分鐘之後，一次性添加5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇(中間物 250 ，215 mg，0.618 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由製備型TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化，得到呈淺黃色油狀之N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(157 mg，91%純度，40%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 749.4 [M+H]+ 。
中間物 252 4-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image549
在室溫下，向4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 235 ，3.00 g，90%純度，3.75 mmol)及(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
Figure 109143268-A0304-12-01
酸(945 mg，7.50 mmol)於四氫呋喃(54 mL)中的溶液中添加甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(159 mg，0.19 mmol)及磷酸鉀(5.6 mL，11 mmol，2 M於水中)。在70℃下、在氮氣氛圍下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著5:1，接著2:1)純化，得到呈棕色固體狀的4-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.58 g，88%純度，55%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 674.5 [M+H]+ 。
中間物 253 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image551
4-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 252 ，1.58 g，88%純度，2.06 mmol)於三氟乙酸(15 mL)中的溶液在80℃下攪拌3小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(865 mg，72%純度，72%產率)，其直接用於下一步驟。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 420.2 [M+H]+ 。
中間物 254 4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image553
在0℃下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 253 ，866 mg，72%純度，1.49 mmol)及碳酸氫鈉(500 mg，5.94 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及水(20 mL)中的溶液中添加氯甲酸苯甲酯(355 mg，2.08 mmol)。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1，接著2:1，接著1:1，接著1:2)純化，得到呈棕色固體狀的4-{4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(650 mg，80%純度，63%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 554.4 [M+H]+ 。
中間物 255 4-[4-{[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image555
在室溫下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 254 ，200 mg，75%純度，0.271 mmol)、5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 250 ，138 mg，86%純度，0.325 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(74.9 mg，0.541mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇=10:1)純化，得到呈淺棕色油狀之4-[4-{[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苯甲基)胺基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(125 mg，52%產率，90%純度)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 882.5 [M+H]+ 。
中間物 256 N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image557
在室溫下，向4-[4-{[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 255 ，125 mg，90%純度，0.13 mmol)於四氫呋喃(4.0 mL)及甲醇(4.0 mL)中的溶液中添加多聚甲醛(45.9 mg，0.51 mmol)及鈀(120 mg，10%/活性碳)。在室溫下、在氫氣氛圍(15 psi)下攪拌16小時之後，過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀的N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(97.2 mg，78%純度，78%產率)，其直接用於下一步驟。 LC-MS (方法A ): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 762.4 [M+H]+ 。
中間物 257 1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑
Figure 02_image559
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(5.00 g，25.8 mmol)、氯(二氟)乙酸鈉(5.89 g，38.7 mmol)及碳酸鈉(5.46 g，51.5 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)中的溶液在80℃下攪拌5小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色油狀之1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(3.00 g，90%純度，43%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 245.1 [M+H]+ 。
中間物 258 8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image561
反應分五個獨立批次進行。在室溫下，向8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 128 ，0.1 g/0.1 g/3.00 g/0.569 g/3.00 g，167 µmol/167 µmol/5.01 mmol/950 µmol/5.01 mmol)及1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(中間物 257 ，70.3 mg/70.3 mg/1.99 g/400 mg/1.99 g，250.6 µmol/250.6 µmol/7.52 mmol/1.43 mmol/7.52 mmol)於水(0.1 mL/0.1 mL/3.0 mL/0.6 mL/3.0 mL)與四氫呋喃(2 mL/2 mL/60 mL/12 mL/60 mL)之混合溶劑中的溶液中添加[1,1'雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(6.1 mg/6.1 mg/183 mg/34.8 mg/183 mg，8.4 mmol/8.4 µmol/0.025 mmol/47.5 mmol/0.25 mmol)及碳酸鉀(62.3 mg/62.3 mg/2.08 g/394.1 mg/2.08 g，501.3 µmol/501.3 µmol/15.0 mmol/2.85 mmol/15.0 mmol)。在70℃下、在氮氣氛圍(15 psi)下攪拌16小時之後，合併反應混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(1000目數，石油醚:乙酸乙酯=1:0，接著20:1，接著10:1，接著5:1，接著3:1，接著2:1，接著1:1)純化，得到呈棕色固體狀的8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(900 mg，71%純度，22%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 577.4 [M+H]+ 。
中間物 259 8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image563
8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 258 ，900 mg，1.11 mmol)於三氟乙酸(6.0 mL)中的溶液在60℃下攪拌3小時。溶液用水稀釋，且藉由碳酸氫鈉調節至pH=7，且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀的8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(890 mg，56%純度，98%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 457.3 [M+H]+ 。
中間物 260 8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image565
在室溫下，向8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 259 ，245 mg，0.30 mmol)、2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，180 mg，0.51 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(124 mg，0.90 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈黃色油狀的8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(150 mg，84%純度，59%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 717.5 [M+H]+ 。
中間物 261 8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image567
在室溫下，向8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 259 ，295 mg，0.36 mmol)、2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 158 ，206 mg，0.612 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL)中的溶液中添加碳酸鉀(149 mg，1.08 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈黃色油狀的8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(160 mg，94%純度，55%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 753.4 [M+H]+ 。
中間物 262 N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image569
在室溫下，向8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 259 ，290 mg，56%純度，0.354 mmol)、5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 250 ，181 mg，86%純度，0.425 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.3 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(97.8 mg，0.708 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈黃色油狀的N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(200 mg，62%純度，45%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 785.4 [M+H]+ 。
中間物 263 N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image571
在室溫下，向[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-基]
Figure 109143268-A0304-12-01
酸(中間物 242 ，4.00 g，7.93 mmol)及5-溴-1,3-噻唑(1.43 g，8.72 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中的溶液中添加甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(336 mg，0.40 mmol)及磷酸鉀(12 mL，24 mmol，2.0 M於水中)。在60℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=20:1至1:1)純化，得到呈棕色固體狀的N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(710 mg，96%純度，16%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 544.2 [M+H]+ 。
中間物 264 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image573
N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 263 ，1.08 g，96%純度，1.91 mmol)於三氟乙酸(15 mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時。反應混合物用冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=7，且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=20:1至1:1)純化，得到呈棕色固體狀的N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(830 mg，83%純度，85%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 423.3 [M+H]+ 。
中間物 265 N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image575
在室溫下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 264 ，200 mg，79%純度，0.37 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(155 mg，1.12 mmol)及5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 250 ，190 mg，86%純度，0.50 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化，得到呈棕色油狀之N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(250 mg，95%純度，85%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 752.1 [M+H]+ 。
中間物 266 1-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-基]-2,2-二氟乙-1-酮
Figure 02_image577
在0℃下，向8-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 128 ，500 mg，98%純度，0.84 mmol)於四氫呋喃(9.8 mL)中的溶液中添加氯化異丙基鎂(0.84 mL，1.7 mmol，2.0 M於四氫呋喃中)。在室溫下攪拌1小時之後，將2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(291 mg，2.09 mmol)逐滴添加至上述混合物中。溶液在室溫下再攪拌16小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1000目，石油醚:乙酸乙酯=20:1，接著10:1，接著5:1，接著3:1，接著2:1，接著1:1)純化，得到呈棕色固體狀的1-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-基}-2,2-二氟乙酮(240 mg，88%純度，47%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 539.1 [M+H]+ 。
中間物 267 8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image579
1-[4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-基]-2,2-二氟乙-1-酮(中間物 266 ，2.20 g，77%純度，3.15 mmol)於三氟乙酸(30 mL)與三乙基矽烷(15 mL)之混合溶劑中的溶液在80℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物，用水稀釋。藉由碳酸氫鈉調節至pH=7之後，用乙酸乙酯萃取溶液。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析(300-400目，石油醚:乙酸乙酯=20:1至1:1)純化，得到呈棕色固體狀的8-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(580 mg，83%純度，38%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 405.0 [M+H]+ 。
中間物 268 8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image581
在室溫下，向8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 267 ，160 mg，83%純度，0.33 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(136 mg，0.99 mmol)及2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 158 ，157 mg，84%純度，0.39 mmol)。在60℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化，得到呈黃色油狀的8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(180 mg，99%純度，77%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 701.3 [M+H]+ 。
中間物 269 N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image583
反應分兩個獨立批次進行。在室溫下，向2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 131 ，30/100 mg，84%純度，87.4 µmol/0.29 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0/5.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(4.2/17.5 mg，105 µmol/0.44 mmol，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌15分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 158 ，29.1/126 mg，87.4 µmol/0.38 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物與水合併且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到呈黃色油狀的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(150 mg，78%純度，69%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 585.3 [M+H]+ 。
中間物 270 3-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image585
在室溫下，向3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(3.34 g，16.2 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(4.09 g，48.6 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中的溶液中添加4-甲苯磺酸(279 mg，1.62 mmol)。回流4小時之後，濃縮反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色油狀之3-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(4.00 g，80%純度，68%產率)。
中間物 271 3-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image587
在室溫下，向3-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物 270 ，4.08 g，80%純度，11.3 mmol)及苯基
Figure 109143268-A0304-12-01
酸(2.74 g，22.5 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中的溶液中一次性添加甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(952 mg，1.13 mmol)及磷酸鉀(15 mL，1.5 M，23 mmol)。在60℃下、在氮氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。濃縮溶液，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著3:1，接著1:1)純化，得到呈黃色固體狀的3-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(3.50 g，88%純度，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 7.82-7.76 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 3H), 5.51 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.63 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.73-1.51 (m, 3H)。
中間物 272 [3-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇
Figure 02_image589
在0℃下，向3-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物 271 ，3.50 g，88%純度，10.7 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中的溶液中添加氫化鋁鋰(529 mg，13.9 mmol)。在0℃下攪拌2小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著3:1，接著2:1)純化，得到呈白色固體狀的[3-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇(1.45 g，89%純度，46%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.73 (dd,J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 7.58 (t,J = 4.0 Hz, 3H), 5.34 (dd,J = 9.6, 2.0 Hz, 2H), 4.48 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 3H)。
中間物 273 甲烷磺酸[3-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲酯
Figure 02_image591
在0℃下，向[3-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇(中間物 272 ，300 mg，89%純度，1.03 mmol)於二氯甲烷(6.0 mL)中的溶液中添加三乙胺(0.3 mL，2.1 mmol)及甲烷磺酸酐(269 mg，1.54 mmol)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應混合物傾入冰水中且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀的甲烷磺酸[3-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲酯(300 mg，80%純度，69%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ [ppm]= 7.79-7.72 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 5.34 (dd,J = 10, 2.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.18 (dt,J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.55-2.41 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H)。
中間物 274 2-(嗎啉-4-基)-N-{[3-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image593
反應分兩個獨立批次進行。在0℃下，向2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 131 ，40/200 mg，138.8 µmol/0.70 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0/10 mL)中的溶液中添加氫化鈉(8.3/41.6 mg，208.1 µmol/1.04 mmol，60%純度)。在50℃下攪拌10分鐘之後，在室溫下將甲烷磺酸[3-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲酯(中間物 273 ，46.8/234 mg，138.8 µmol/0.70 mmol)添加至上述混合物中。在30℃下攪拌混合物16小時。合併反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由製備型TLC(甲醇:二氯甲烷=1/10)純化，得到呈棕色固體狀的2-(嗎啉-4-基)-N-{[3-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(300 mg，80%純度，65%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 530.2 [M+H]+ 。
中間物 275 4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-乙烯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image595
在室溫下，向4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 235 ，3.00 g，4.17 mmol)及三氟(乙烯基)硼酸鉀(2.23 g，16.7 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中的溶液中添加甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(353 mg，0.42 mmol)及磷酸鉀(8.3 mL，13 mmol，1.5 M於水中)。在80℃下攪拌16小時之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由中性氧化鋁管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著3:1)純化，得到呈黃色油狀的4-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-乙烯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.40 g，37%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 620.3 [M+H]+ 。
中間物 276 4-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(2,2-二氟環丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image597
使4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-乙烯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 275 ，1.40 g，1.54 mmol)、三甲基(三氟甲基)矽烷(2.18 g，15.4 mmol)及碘酸鈉(46.1 mg，0.31 mmol)於四氫呋喃(20mL)中的溶液在氮氣氛圍下回流16小時。溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=5:1，接著2:1)純化，得到呈黃色固體狀的4-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(2,2-二氟環丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.00 g，87%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 670.2 [M+H]+ 。
中間物 277 8-(2,2-二氟環丙基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image599
4-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(2,2-二氟環丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 276 ，1.30 g，1.36 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中的溶液在60℃下攪拌3小時。濃縮溶液，得到呈棕色油狀之8-(2,2-二氟環丙基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(800 mg，99%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 416.3 [M+H]+ 。
中間物 278 4-{8-(2,2-二氟環丙基)-4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image601
在0℃下，向8-(2,2-二氟環丙基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 277 ，800 mg，1.35 mmol)及碳酸氫鈉(340 mg，4.04 mmol)於四氫呋喃(10 mL)與水(8.0 mL)之混合溶劑中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.29 mL，2.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=5:1，接著3:1)純化，得到呈黃色固體狀的4-{8-(2,2-二氟環丙基)-4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.00 g)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 550.4 [M+H]+ 。
中間物 279 4-[8-(2,2-二氟環丙基)-4-{(4-甲氧基苯甲基)[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image603
在室溫下，向4-{8-(2,2-二氟環丙基)-4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 278 ，65.5 mg，1.64 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中的溶液中添加氫化鈉(65.0 mg，1.64 mmol，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌15分鐘之後，將2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，324 mg，1.09 mmol)添加至上述混合物中。在室溫下攪拌混合物16小時。溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化，得到呈黃色油狀的4-[8-(2,2-二氟環丙基)-4-{(4-甲氧基苯甲基)[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(200 mg，36%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 810.3 [M+H]+ 。
中間物 280 8-(2,2-二氟環丙基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image605
在25℃下，向4-[8-(2,2-二氟環丙基)-4-{(4-甲氧基苯甲基)[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 279 ，200 mg，0.25 mmol)於甲醇(5.0 mL)中的溶液中添加甲醛(0.3 mL)。將鈀(20.0 mg，10%/活性碳)添加至上述混合物中。在氫氣氛圍(15 psi)下、在25℃下攪拌混合物16小時。過濾反應混合物，用乙酸乙酯萃取濾液。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾，濃縮，得到粗產物。粗產物藉由TLC (二氯甲烷:甲醇=10:1)純化，得到呈無色油狀的8-(2,2-二氟環丙基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(50.0 mg，28%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 690.6 [M+H]+ 。
中間物 281 4-[8-(2,2-二氟環丙基)-4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苯甲基)胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image607
在25℃下，向4-{8-(2,2-二氟環丙基)-4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 278 ，300 mg，74%純度，0.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(48.1 mg，1.20 mmol，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌15分鐘之後，將2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 158 ，271 mg，0.8 mmol)添加至上述混合物中。在25℃下攪拌混合物16小時。將反應物混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾，濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著5:1，接著3:1，接著2:1，接著1:1)純化，得到呈黃色油狀的4-[8-(2,2-二氟環丙基)-4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苯甲基)胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(240 mg，53%純度，19%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 846.5 [M+H]+ 。
中間物 282 N-((4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-8-(2,2-二氟環丙基)-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image609
反應分兩個獨立批次進行。4-[8-(2,2-二氟環丙基)-4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苯甲基)胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 281 ，30/180 mg，53%純度，35.5 µmol/0.110 mmol)於三氟乙酸(0.5/3.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌16小時。合併反應物且濃縮，得到呈黑色油狀之N-((4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-8-(2,2-二氟環丙基)-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(70.0 mg，69%純度，93%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 462.2 [M+H]+ 。
中間物 283 3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image611
在25℃下，向3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(9.50 g，46.1 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(11.9 g，92.2 mmol)於四氫呋喃(120 mL)中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(8.67 g，55.3 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=5:1，接著3:1)純化，得到呈白色固體狀的3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(9.40 g，92%純度，57%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 326.0 [M+H]+ 。
中間物 284 1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image613
在室溫下，向3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物 283 ，4.00 g，12.3 mmol)及(2-甲氧基苯基)
Figure 109143268-A0304-12-01
酸(3.73 g，24.5 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中的混合物中一次性添加甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(1.04 g，1.23 mmol)及磷酸鉀(16 mL，1.5 M，25 mmol)。在60℃下、在氮氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=20:1，接著10:1，接著5:1)來純化，得到呈棕色固體狀的1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(2.60 g，93%純度，56%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 354.2 [M+H]+ 。
中間物 285 [1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇
Figure 02_image615
在0℃下，向1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中間物 284 ，2.60 g，7.36 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中的溶液中緩慢添加氫化鋁鋰(558 mg，14.7mmol)。在25℃下攪拌2小時之後，將反應混合物添加至飽和酒石酸鉀鈉水溶液(20 mL)中，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀的[1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇(2.06 g，85%純度，73%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 326.3 [M+H]+ 。
中間物 286 5-(氯甲基)-3-(2-甲氧苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,4-三唑
Figure 02_image617
在室溫下，向{3-(2-甲氧基苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}甲醇(中間物 285 ，2.06 g，6.33 mmol)於甲苯(10 mL)與二氯甲烷(5.0 mL)之混合溶液中的溶液中添加亞硫醯氯(2.0 mL)。在室溫下攪拌16小時之後，濃縮混合物，用水稀釋。將飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH～7且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著5:1)純化，得到呈黃色油狀的5-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.56 g，72%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 344.2 [M+H]+ 。
中間物 287 4-{8-(2,2-二氟環丙基)-4-[(4-甲氧基苯甲基){[1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image619
反應分兩個獨立批次進行。在室溫下，向4-{8-(2,2-二氟環丙基)-4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 278 ，50/150 mg，0.09/0.27 mmol)、5-(氯甲基)-3-(2-甲氧苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,4-三唑(中間物 286 ，47/113 mg，0.14/0.33 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0/2.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(25.1/75.3 mg，0.18/0.55 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，將反應混合物合併，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈黃色油狀的4-{8-(2,2-二氟環丙基)-4-[(4-甲氧基苯甲基){[1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(150 mg，83%純度，53%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 857.5 [M+H]+ 。
中間物 288 8-(2,2-二氟環丙基)-N-{[3-(2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image621
4-{8-(2,2-二氟環丙基)-4-[(4-甲氧基苯甲基){[1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 287 ，150 mg，83%純度，0.15 mmol)於三氟乙酸(4.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌5小時。濃縮混合物，得到直接使用的呈棕色三氟乙酸鹽形式之8-(2,2-二氟環丙基)-N-{[3-(2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺三氟乙酸鹽(100 mg，60%純度，69%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 483.4 [M+H]+ 。
中間物 289 8-乙基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image623
8-乙烯基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 191 ，1.20 g，2.47 mmol)及鈀(600 mg，10%/活性碳)於四氫呋喃(10 mL)中的混合物在氫氣氛圍(15 psi)下、在50℃下攪拌6小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈白色固體狀的8-乙基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1.20 g，99%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 489.2 [M+H]+ 。
中間物 290 8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image625
8-乙基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 289 ，1.20 g，2.46 mmol)於三氟乙酸(10 mL，130 mmol)中的溶液在80℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物傾入水中，藉由飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH～7且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1至1:1)純化，得到呈黃色固體狀的8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(850 mg，94%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 369.2 [M+H]+ 。
中間物 291 8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image627
反應分兩個獨立批次進行。在室溫下，向8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 290 ，100/100 mg，0.27/0.27 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0/2.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(19.0/19.0 mg，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌15分鐘之後，一次性添加2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，105/105 mg，0.35/0.35 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。合併混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到呈黃色油狀的8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(500 mg，70%純度)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 629.3 [M+H]+ 。
中間物 292 N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image629
在室溫下，向8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 290 ，200 mg，0.54 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(38.0 mg，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌15分鐘之後，添加2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 158 ，235 mg，0.71 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到呈黃色油狀的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(400 mg，59%純度，65%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 665.3 [M+H]+ 。
中間物 293 8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image631
在室溫下，向8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 290 ，100 mg，0.27 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(27.1 mg，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌15分鐘之後，添加2-(氯甲基)-7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 189 ，177 mg，0.54 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈黃色油狀的8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(86.0 mg，48%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 659.3 [M+H]+ 。
中間物 294 4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image633
在室溫下，向4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-乙烯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 275 ，1.28 g，90%純度，1.86 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中的溶液中添加鈀(90.0 mg，10%/活性碳)。在氫氣氛圍(15 psi)下、在室溫下攪拌反應物混合物16小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色油狀之4-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.50 g，45%純度，58%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.122 min; MS (ESIpos): m/z = 622.4 [M+H]+ 。
中間物 295 8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image635
在室溫下，將4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 294 ，1.50 g，45%純度，1.09 mmol)添加至三氟乙酸(15 mL)中。在80℃下攪拌溶液3小時。濃縮溶液，得到呈黑色油狀之8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1.20 g，30%純度，90%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.784 min; MS (ESIpos): m/z = 368.2 [M+H]+ 。
中間物 296 4-(8-乙基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image637
在0℃下，向8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 295 ，1.20 g，30%純度，0.980 mmol)及碳酸氫鈉(247 mg，2.94 mmol)於四氫呋喃(15 mL)與水(15 mL)之混合溶劑中的溶液中添加氯甲酸苯甲酯(251 mg，1.47 mmol)。在25℃下攪拌3小時之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著5:1，接著3:1)純化，得到呈黃色油狀的4-{8-乙基-4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(450 mg，78%純度，71%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.916 min; MS (ESIpos): m/z = 502.3 [M+H]+ 。
中間物 297 4-(8-乙基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基][(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image639
反應分兩個獨立批次進行。在0℃下，向4-(8-乙基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 296 ，300/150 mg，78%純度，0.466/0.233 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6.0/3.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(56.0/28.0 mg，60%純度，1.40/0.700 mmol)。在60℃下攪拌15分鐘之後，將2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，330/165 mg，84%純度，0.933/0.467 mmol)添加至上述混合物中。在25℃下攪拌混合物16小時。合併反應混合物且傾入水中。用乙酸乙酯萃取溶液。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾，濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著3:1，接著1:1)純化，得到呈黃色油狀的4-(8-乙基-4-{(4-甲氧基苯甲基)[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(80.0 mg，71%純度，32%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.115 min; MS (ESIpos): m/z = 762.5 [M+H]+ 。
中間物 298 8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image641
在25℃下，向溶液4-(8-乙基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基][(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 297 ，80.0 mg，70%純度，0.074 mmol)於甲醇(2.0mL)中的溶液中添加甲醛(0.01 mL，37%純度，0.110 mmol)及鈀(50.0 mg，10%/活性碳)。在25℃下、在氫氣氛圍下攪拌混合物16小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀的8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(40.0 mg，74%純度，63%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.848 min; MS (ESIpos): m/z = 642.4 [M+H]+ 。
中間物 299 4-(4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image643
反應分兩個獨立批次進行。在25℃下，向溶液4-(8-乙基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 296 ，300/200 mg，80%純度，0.478/0.319 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8.0/3.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(38.3/25.5 mg，0.957/0.638 mmol，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌20分鐘之後，在60℃下添加2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 158 ，325/217 mg，98%純度，0.957/0.638 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中的溶液。在60℃下攪拌16小時之後，將反應混合物合併，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗物質藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=1:1)來純化，得到呈黃色油狀的4-(4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苯甲基)胺基}-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(250 mg，68%純度，67%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.107 min; MS (ESIpos): m/z = 798.5 [M+H]+ 。
中間物 300 N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image645
在25℃下，向4-(4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 299 ，250 mg，68%純度，0.213 mmol)、甲醛(24µL，37%純度，0.320 mmol)於甲醇(5.0 mL)中的溶液中添加鈀(100 mg，0.094 mmol，10%純度/碳)。在25℃下、在氫氣氛圍(15 psi)下攪拌16小時之後，過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(220 mg，51%純度，78%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.906 min; MS (ESIpos): m/z = 678.5 [M+H]+ 。
中間物 301 4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-甲醯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image647
在0℃下，向4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 235 ，3.00 g，4.17 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中的溶液添加氯化異丙基鎂(4.2 mL，8.3 mmol，2.0 M，於四氫呋喃中)。在25℃下攪拌1小時之後，向上述混合物中逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(3.0 mL)，且在25℃下再攪拌1小時。濃縮溶液且用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著3:1，接著1:1)純化，得到呈黃色油狀的4-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-甲醯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.60 g，96%純度，59%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.005 min; MS (ESIpos): m/z = 622.3 [M+H]+ 。
中間物 302 4-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image649
反應分兩個獨立批次進行。在0℃下，向4-(4-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-甲醯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 301 ，0.20/1.40 g，96%純度，0.309/2.16 mmol)及氟化銫(140/985 mg，0.926/6.49 mmol)於四氫呋喃(8.0/50 mL)中的溶液中逐滴添加三甲基(三氟甲基)矽烷(131/922 mg，0.926/6.49 mmol)。在25℃下攪拌16小時之後，將反應混合物合併，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀的4-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.30 g，92%純度，80%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.047 min; MS (ESIpos): m/z = 692.3 [M+H]+ 。
中間物 303 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image651
在室溫下，向4-{4-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 302 ，1.30 g，92%純度，1.73 mmol)於三氟乙酸(13 mL，170 mmol)中的溶液中添加三乙基矽烷(6.5 mL)。在80℃下攪拌反應混合物3小時。溶液用水稀釋，藉由碳酸氫鈉調節至pH=7且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著3:1，接著1:1)純化，得到呈棕色油狀之N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(850 mg，98%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.823 min; MS (ESIpos): m/z = 422.4 [M+H]+ 。
中間物 304 4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image653
反應分兩個獨立批次進行。在0℃下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 303 ，100/750 mg，84%純度，0.201/1.49 mmol)及碳酸氫鈉(50.7/377 mg，0.603/4.48 mmol)於四氫呋喃(1.5/10 mL)及水(1.5/10 mL)之混合溶劑中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(51.4/383 mg，0.301/2.24 mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時。將溶液合併，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(100-200目，石油醚:乙酸乙酯=10:1，接著5:1，接著3:1)純化，得到呈黃色油狀的4-{4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(560 mg，53%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.060 min; MS (ESIpos): m/z = 556.5 [M+H]+ 。
中間物 305 4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基][(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image655
在室溫下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 304 ，186 mg，79%純度，0.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(21.2 mg，0.53 mmol，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌20分鐘之後，添加2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，141 mg，84%純度，0.40 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到粗產物。粗產物藉由TLC (二氯甲烷:甲醇=20:1)純化，得到呈黃色油狀的4-[4-{(4-甲氧基苯甲基)[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(200 mg，52%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.120 min; MS (ESIpos): m/z = 816.7 [M+H]+ 。
中間物 306 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image657
在25℃下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基][(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 305 ，200 mg，54%純度，0.13 mmol)及甲醛(42.9 mg，0.53 mmol，37%純度，於水中)於甲醇(5.0 mL)中的溶液中添加鈀(50.0 mg，10%/活性碳)。在25℃下、在氫氣氛圍(15 psi)下攪拌16小時之後，過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇=20:1)純化，得到呈黃色油狀的N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(60.0 mg，47%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.934 min; MS (ESIpos): m/z = 696.6 [M+H]+ 。
中間物 307 4-[4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image659
在室溫下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 304 ，186 mg，79%純度，0.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加氫化鈉(21.2 mg，0.53 mmol，60%純度，於礦物油中)。在60℃下攪拌20分鐘之後，添加2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 158 ，134 mg，99%純度，0.40 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由TLC (二氯甲烷:甲醇=20:1)純化，得到呈黃色油狀的4-[4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苯甲基)胺基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(200 mg，42%純度，37%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.254 min; MS (ESIpos): m/z = 852.6 [M+H]+ 。
中間物 308 N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image661
在25℃下，向4-[4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(中間物 307 ，200 mg，41%純度，0.09 mmol)及甲醛(31.2 mg，0.39 mmol，37%純度，於水中)於甲醇(5.0 mL)中的溶液中添加鈀(50.0 mg，10%/活性碳)。在氫氣氛圍(15 psi)下、在25℃下攪拌混合物16小時。過濾混合物且濃縮濾液，藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇=20:1)純化，得到呈黃色油狀的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(60.0 mg，94%純度，80%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.010 min; MS (ESIpos): m/z = 732.6 [M+H]+ 。
中間物 309 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image663
反應分兩個獨立批次進行。在室溫下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 244 ，20/200 mg，94%純度，0.040/0.401 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5/5.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(16.6/166 mg，0.12/1.20 mmol)及2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，14.9/149 mg，96%純度，0.048/0.482 mmol)。在60℃下攪拌16小時之後，將反應混合物合併，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈棕色固體狀的N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(200 mg，67%純度，49%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 679.3 [M+H]+ 。
中間物 310 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image665
在室溫下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 244 ，200 mg，0.478 mmol)於中N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(132 mg，0.956 mmol)及2-(氯甲基)-7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 189 ，172 mg，0.526 mmol)。在60℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀的N-(4-甲氧基苯甲基)-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(310 mg，91%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.861 min; MS (ESIpos): m/z = 709.3 [M+H]+ 。
中間物 311 N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image667
在室溫下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 244 ，200 mg，0.478 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(132 mg，0.956 mmol)及5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 250 ，210 mg，0.574 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈棕色油狀之N-((5,6-二氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-N-嗎啉基-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(128 mg，36%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.924 min; MS (ESIpos): m/z = 747.1 [M+H]+ 。
中間物 312 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image669
反應分兩個獨立批次進行。在室溫下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 264 ，20/200 mg，83%純度，0.039/0.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5/4.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(16.3/163 mg，0.118/1.18 mmol)及2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，14.5/145 mg，96%純度，0.047/0.47 mmol)。在60℃下攪拌16小時之後，合併的反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化，得到呈棕色油狀之N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(230 mg，91%純度，78%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 684.3 [M+H]+ 。
中間物 313 N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image671
在室溫下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 264 ，200 mg，83%純度，0.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(108 mg，0.78 mmol)及2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 158 ，159 mg，99%純度，0.47 mmol)。在60℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色油狀之N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(300 mg，85%純度，90%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 720.2 [M+H]+ 。
中間物 314 N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image673
在室溫下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 264 ，200 mg，83%純度，0.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(108 mg，0.78 mmol)及5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 250 ，200 mg，86%純度，0.47 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水及水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化，得到呈黃色油狀的N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(190 mg，84%純度，54%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 752.2 [M+H]+ 。
中間物 315 8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image675
反應分兩個獨立批次進行。在室溫下，向8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 267 ，20/160 mg，83%純度，41 µmol/0.33 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5/4.0 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(17/136 mg，123 µmol/0.99 mmol)及2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中間物 130 ，17.5/122 mg，96%純度，49 µmol/0.40 mmol)。在60℃下攪拌16小時之後，將反應混合物合併，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化，得到呈黃色油狀的8-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(180 mg，99%純度，82%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 665.3 [M+H]+ 。
實例 1 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image677
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，84.8 mg，220 µmol)及嗎啉(58 µL，660 µmol；CAS110-91-8)溶解於乙腈(2.1 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，660 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，隨後自甲醇中沈澱，得到19.5 mg (22%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.239 (15.37), 1.256 (16.00), 2.518 (2.47), 2.523 (1.68), 2.934 (0.97), 2.952 (1.27), 2.969 (0.92), 3.485 (2.84), 3.495 (2.54), 3.561 (3.06), 3.573 (3.41), 3.583 (1.91), 4.850 (4.03), 7.112 (2.37), 7.119 (2.24), 7.126 (2.33), 7.134 (2.72), 7.144 (0.49), 7.464 (0.84), 7.804 (6.12)。
實例 2 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image679
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，84.8 mg，220 µmol)及1-甲基哌𠯤(73 µL，660 µmol；CAS109-01-3)溶解於乙腈(2.1 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，660 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到48.5 mg (53%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (15.67), 1.253 (16.00), 2.074 (0.63), 2.105 (9.78), 2.169 (2.25), 2.331 (0.50), 2.518 (3.77), 2.523 (2.55), 2.539 (0.58), 2.673 (0.46), 2.927 (0.96), 2.945 (1.28), 2.962 (0.91), 3.583 (2.58), 4.841 (3.36), 7.109 (2.35), 7.117 (2.11), 7.124 (2.25), 7.132 (2.63), 7.142 (0.52), 7.461 (0.73), 7.785 (6.08)。
實例 3 N4 -[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N2 ,N2 -二甲基-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2,4-二胺
Figure 02_image681
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，95.0 mg，246 µmol)及N-甲基甲胺(370 µL，2.0 M，740 µmol)溶解於乙腈(2.3 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(130 µL，740 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到3.50 mg (4%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.244 (15.65), 1.262 (16.00), 2.327 (1.88), 2.331 (1.37), 2.337 (0.61), 2.518 (11.12), 2.523 (7.55), 2.540 (1.12), 2.669 (1.88), 2.673 (1.34), 2.678 (0.64), 2.934 (0.99), 2.951 (1.31), 2.969 (1.05), 2.994 (14.88), 3.871 (1.43), 4.854 (3.89), 7.105 (2.49), 7.112 (2.33), 7.119 (2.42), 7.127 (2.90), 7.137 (0.51), 7.463 (0.96), 7.760 (5.80)。
實例 4 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image683
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9，143 mg，339 µmol)及嗎啉(89 µL，1.0 mmol；CAS 110-91-8)溶解於乙腈(3.2 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(180 µL，1.0 mmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到91.0 mg (62%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 427 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.336 (0.65), 2.518 (8.31), 2.522 (5.70), 2.539 (6.28), 2.678 (0.65), 3.305 (0.44), 3.490 (2.94), 3.620 (4.46), 4.867 (3.30), 4.876 (3.27), 7.100 (0.47), 7.114 (1.92), 7.118 (1.49), 7.124 (2.32), 7.131 (2.54), 7.136 (2.58), 7.143 (1.56), 7.147 (2.10), 7.162 (0.51), 7.393 (1.56), 7.410 (1.38), 7.527 (1.45), 7.544 (1.38), 8.037 (16.00), 9.138 (1.12), 12.253 (1.92)。
實例 5 1-{[4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基](甲基)胺基}-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image685
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，120 mg，311 µmol)及2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇(96.4 mg，934 µmol，CAS67622-86-0)溶解於乙腈(2.9 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(270 µL，1.6 mmol)且在70℃下攪拌混合物16小時。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到27.2 mg (21%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 407 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.790 (5.64), 1.083 (2.34), 1.243 (15.86), 1.260 (15.71), 1.301 (0.49), 2.336 (0.55), 2.518 (8.22), 2.522 (5.29), 2.539 (4.77), 2.939 (0.78), 3.095 (4.02), 3.412 (1.94), 3.531 (0.78), 4.324 (0.95), 4.798 (1.71), 4.875 (0.78), 7.106 (3.10), 7.114 (3.44), 7.121 (3.50), 7.395 (1.48), 7.506 (1.45), 7.758 (16.00), 8.213 (0.46), 8.735 (0.81), 12.229 (1.74)。
實例 6 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image687
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，120 mg，311 µmol)及(3S)-3-甲基嗎啉(94.5 mg，934 µmol，CAS350595-57-2)溶解於乙腈(2.9 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(270µL，1.6 mmol)且在70℃下攪拌混合物16小時。添加N,N-二異丙基乙胺(270 µL，1.6 mmol)且混合物在微波中、在130℃下攪拌1小時且在150℃下攪拌4小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到10.1 mg (8%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 405 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.919 (2.43), 1.241 (16.00), 1.258 (15.85), 1.299 (0.93), 1.316 (0.89), 2.327 (0.81), 2.408 (0.78), 2.669 (0.82), 2.911 (0.47), 2.928 (1.17), 2.945 (1.88), 2.962 (1.28), 2.979 (1.36), 3.012 (0.68), 3.020 (0.58), 3.244 (0.61), 3.269 (1.04), 3.304 (0.68), 3.411 (0.90), 3.417 (0.90), 3.440 (1.35), 3.546 (1.71), 3.575 (1.17), 3.770 (0.99), 3.797 (0.92), 4.099 (1.21), 4.132 (1.17), 4.452 (0.86), 4.824 (1.96), 4.834 (2.61), 4.847 (2.00), 7.105 (2.32), 7.113 (2.49), 7.120 (2.61), 7.127 (2.53), 7.473 (0.61), 7.797 (5.78), 8.850 (0.88), 8.864 (1.70), 8.878 (0.88), 12.250 (1.32)。
實例 7 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image689
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，120 mg，311 µmol)及(3R)-3-甲基嗎啉(94.5 mg，934 µmol，CAS 74572-04-6)溶解於乙腈(2.9 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(270 µL，1.6 mmol)且在70℃下攪拌混合物16小時。添加N,N-二異丙基乙胺(270 µL，1.6 mmol)且混合物在微波中、在130℃下攪拌1小時且在150℃下攪拌4小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到11.3 mg (9%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 405 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.929 (2.49), 1.241 (15.88), 1.258 (16.00), 1.298 (0.85), 1.316 (0.77), 2.327 (1.20), 2.408 (0.70), 2.669 (1.20), 2.910 (0.50), 2.927 (1.18), 2.945 (1.89), 2.962 (1.28), 2.979 (1.39), 3.012 (0.68), 3.020 (0.58), 3.244 (0.62), 3.270 (1.08), 3.304 (0.81), 3.417 (0.93), 3.439 (1.35), 3.546 (1.76), 3.575 (1.18), 3.776 (1.02), 3.797 (0.93), 4.100 (1.24), 4.132 (1.18), 4.452 (0.89), 4.823 (2.03), 4.833 (2.69), 4.846 (2.05), 7.085 (0.48), 7.099 (1.74), 7.109 (2.09), 7.115 (2.67), 7.122 (2.26), 7.127 (1.89), 7.145 (0.62), 7.381 (1.58), 7.398 (1.47), 7.510 (1.49), 7.530 (1.41), 7.797 (5.70), 8.849 (0.91), 8.863 (1.76), 8.877 (0.89), 12.240 (2.18)。
實例 8 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image691
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，120 mg，311 µmol)及1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽(129 mg，934 µmol，CAS 178312-62-4)溶解於乙腈(2.9 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(270 µL，1.6 mmol)且在70℃下攪拌混合物16小時。混合物藉由製備型HPLC (HT酸性)純化，得到65.0 mg (97%純度，50%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.97 min; MS (ESIneg): m/z = 405 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.241 (16.00), 1.258 (15.82), 1.415 (0.50), 1.823 (0.54), 2.326 (0.84), 2.668 (0.84), 2.902 (0.50), 2.919 (1.16), 2.936 (1.51), 2.953 (1.09), 2.971 (0.43), 3.236 (0.64), 3.454 (0.99), 3.663 (2.20), 4.811 (2.48), 7.105 (2.30), 7.112 (2.76), 7.119 (2.50), 7.141 (0.57), 7.376 (1.52), 7.393 (1.38), 7.505 (1.59), 7.524 (1.45), 7.769 (6.08), 8.808 (1.02), 8.822 (1.93), 8.836 (0.98), 12.234 (2.18)。
實例 9 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image693
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，120 mg，311 µmol)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽(177 mg，934 µmol，CAS 1159599-99-1)溶解於乙腈(2.9 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(270 µL，1.6 mmol)且在70℃下攪拌混合物16小時。添加N,N-二異丙基乙胺(270 µL，1.6 mmol)且在微波中、在130℃下攪拌混合物1小時。蒸發混合物且與DMSO一起攪拌。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且在減壓下乾燥，得到24.7 mg (19%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.229 (16.00), 1.246 (15.81), 2.074 (0.44), 2.322 (0.73), 2.326 (0.92), 2.668 (0.92), 2.918 (0.46), 2.935 (1.11), 2.952 (1.44), 2.969 (1.05), 2.987 (0.44), 3.159 (0.84), 3.171 (0.84), 4.080 (10.83), 4.634 (12.75), 4.843 (3.35), 4.859 (3.29), 7.101 (0.46), 7.116 (1.51), 7.127 (1.90), 7.132 (2.30), 7.138 (1.94), 7.146 (1.44), 7.150 (1.49), 7.163 (0.46), 7.408 (1.43), 7.424 (1.25), 7.528 (1.30), 7.547 (1.21), 7.806 (6.02), 8.825 (0.86), 8.840 (1.71), 8.854 (0.81), 12.203 (1.87)。
實例 10 1-{[4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]胺基}-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image695
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，120 mg，311 µmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(83.3 mg，934 µmol，CAS2854-16-2)溶解於乙腈(2.9 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(270 µL，1.6 mmol)且在70℃下攪拌混合物16小時。混合物藉由製備型HPLC (HT酸性)純化，得到84.7 mg (96%純度，66%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 393 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.866 (1.42), 1.088 (8.28), 1.136 (1.73), 1.232 (16.00), 1.249 (15.05), 2.322 (0.73), 2.327 (0.81), 2.539 (2.85), 2.669 (0.87), 2.892 (0.76), 2.908 (1.81), 2.926 (2.32), 2.943 (1.69), 2.960 (0.66), 3.235 (2.47), 4.842 (4.48), 4.856 (4.27), 6.745 (1.10), 7.132 (3.51), 7.413 (1.23), 7.526 (1.25), 7.750 (7.47), 8.157 (1.64), 8.705 (1.00), 12.236 (1.07)。
實例 11 (rac)-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[2-甲基嗎啉-4-基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image697
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，240 mg，623 µmol)及2-甲基嗎啉(189 mg，1.87 mmol，CAS27550-90-9)溶解於乙腈(5.9 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(540 µL，3.1 mmol)且在70℃下攪拌混合物16小時。混合物藉由製備型HPLC (HT酸性)純化，得到123 mg (99%純度，48%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 405 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.993 (2.03), 1.006 (2.01), 1.236 (15.78), 1.254 (16.00), 2.401 (0.40), 2.428 (0.63), 2.460 (0.56), 2.518 (1.89), 2.522 (1.27), 2.539 (1.99), 2.781 (0.65), 2.805 (0.43), 2.917 (0.46), 2.935 (1.13), 2.952 (1.51), 2.969 (1.08), 3.268 (0.64), 3.295 (1.20), 3.716 (0.60), 3.742 (0.54), 4.266 (1.05), 4.299 (1.04), 4.836 (3.01), 4.849 (2.99), 7.114 (1.57), 7.128 (1.70), 7.388 (0.59), 7.403 (0.59), 7.514 (0.61), 7.802 (7.33), 8.153 (0.99), 8.856 (0.75), 8.870 (1.60), 8.885 (0.72), 12.248 (0.79)。
實例 12 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image699
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，120 mg，311 µmol)及2,2-二甲基嗎啉(108 mg，934 µmol)溶解於乙腈(2.9 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(270 µL，1.6 mmol)且在70℃下攪拌混合物16小時。混合物於二氯甲烷中攪拌，過濾，用二氯甲烷洗滌，得到29.7 mg (22%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 419 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.871 (1.49), 1.231 (15.50), 1.249 (16.00), 1.332 (0.55), 1.349 (0.55), 2.327 (0.42), 2.522 (1.99), 2.669 (0.45), 2.904 (0.42), 2.921 (1.06), 2.938 (1.41), 2.955 (1.01), 3.238 (0.63), 3.373 (1.50), 3.474 (1.34), 3.564 (1.79), 4.798 (2.14), 4.812 (2.13), 5.759 (0.47), 7.086 (0.46), 7.099 (1.47), 7.103 (1.49), 7.108 (1.68), 7.115 (2.65), 7.122 (1.89), 7.127 (1.63), 7.131 (1.63), 7.144 (0.59), 7.372 (1.33), 7.379 (0.85), 7.388 (1.18), 7.393 (1.08), 7.505 (1.21), 7.511 (1.21), 7.521 (0.78), 7.527 (1.19), 7.788 (5.98), 8.859 (0.71), 8.873 (1.46), 8.887 (0.70), 12.258 (1.88)。
實例 13 N4 -[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N2 -苯基-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2,4-二胺
Figure 02_image701
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，100 mg，259 µmol)及苯胺(36.2 mg，389 µmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(2.0 mL)中且添加4-甲基苯磺酸(4.47 mg，25.9 µmol)。在微波中、在180℃下攪拌混合物2小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到11.2 mg (10%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.968 (0.50), 1.108 (2.72), 1.145 (0.45), 1.209 (0.53), 1.231 (0.55), 1.313 (15.54), 1.331 (16.00), 2.518 (2.74), 2.523 (1.94), 3.029 (1.02), 3.046 (1.37), 3.063 (0.97), 4.926 (2.36), 4.941 (2.35), 6.852 (0.62), 6.870 (1.35), 6.888 (0.78), 7.118 (1.53), 7.124 (1.95), 7.133 (2.47), 7.141 (2.46), 7.148 (2.51), 7.166 (1.75), 7.185 (0.87), 7.405 (1.15), 7.413 (0.70), 7.421 (0.96), 7.427 (0.94), 7.546 (1.06), 7.551 (0.99), 7.559 (0.62), 7.568 (1.00), 7.720 (0.93), 7.738 (0.89), 7.889 (6.51), 8.957 (0.52), 8.972 (1.05), 8.987 (0.50), 9.308 (3.03), 12.295 (1.64)。
實例 14 N4 -[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)-N2 -(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2,4-二胺
Figure 02_image703
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 2 ，100 mg，259 µmol)及吡啶-4-胺(97.7 mg，1.04 mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(3.0 mL)中且添加4-甲基苯磺酸(4.47 mg，25.9 µmol)。在微波中、在160℃下攪拌混合物2小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到13.5 mg (13%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.75 min; MS (ESIneg): m/z = 398 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (6.76), 1.312 (0.42), 1.327 (15.41), 1.344 (16.00), 2.518 (2.40), 2.523 (1.70), 3.053 (0.40), 3.070 (1.02), 3.087 (1.33), 3.105 (0.95), 4.946 (2.28), 4.961 (2.28), 7.122 (1.97), 7.129 (1.93), 7.137 (2.02), 7.145 (2.17), 7.155 (0.45), 7.665 (1.71), 7.679 (1.76), 7.970 (6.28), 8.192 (1.01), 8.212 (2.24), 8.227 (2.09), 9.162 (0.53), 9.178 (1.09), 9.192 (0.52), 9.761 (2.85)。
實例 15 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-氯-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image705
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-氯-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物12，100 mg，265 µmol)及嗎啉(69 µL，790 µmol；CAS 110-91-8)溶解於乙腈(2.5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(140 µL，790 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由急驟層析(乙酸乙酯/乙醇梯度0-25%乙醇)及製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到19.1 mg (99%純度，19%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.322 (0.87), 2.327 (1.19), 2.331 (0.87), 2.518 (5.45), 2.522 (3.35), 2.664 (0.87), 2.669 (1.21), 2.673 (0.87), 2.678 (0.42), 3.166 (0.56), 3.488 (3.81), 3.618 (5.87), 4.871 (10.76), 7.109 (0.75), 7.119 (4.08), 7.127 (3.95), 7.134 (4.10), 7.142 (4.60), 7.152 (0.92), 7.470 (1.12), 8.051 (16.00)。
實例 16 (rac)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-3-醇
Figure 02_image707
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，110 mg，260 µmol)及哌啶-3-醇(79.0 mg，781 µmol)溶解於乙腈(2.5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(140 µL，780 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。添加乙醇，藉由過濾收集沈澱物，用水及乙醇洗滌，得到60.5 mg (產率52%)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.365 (0.51), 1.388 (0.42), 1.836 (0.45), 2.049 (1.78), 2.361 (0.48), 2.635 (0.49), 2.965 (0.48), 3.075 (16.00), 3.470 (0.53), 4.132 (0.58), 4.159 (0.54), 4.325 (0.44), 4.350 (0.43), 4.593 (0.69), 4.909 (2.87), 7.132 (1.16), 7.141 (1.23), 7.432 (0.43), 7.543 (0.44), 7.930 (3.26)。
實例 17 1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-4-醇
Figure 02_image709
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，110 mg，260 µmol)及哌啶-4-醇(79.0 mg，781 µmol)溶解於乙腈(2.5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(140 µL，780 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物用乙醇稀釋，過濾，用水及乙醇洗滌，得到42.5 mg (36%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.179 (0.97), 1.232 (1.71), 1.609 (0.93), 2.074 (3.38), 2.331 (1.63), 2.518 (10.33), 2.522 (6.37), 2.669 (2.25), 2.673 (1.63), 3.184 (1.71), 3.619 (1.20), 3.627 (1.20), 4.107 (1.32), 4.662 (2.49), 4.672 (2.49), 4.851 (8.54), 7.110 (2.06), 7.119 (3.07), 7.132 (3.30), 7.141 (2.21), 7.388 (1.48), 7.405 (1.40), 7.523 (1.51), 7.541 (1.28), 8.001 (16.00), 12.250 (1.86)。
實例 18 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image711
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，110 mg，260 µmol)及1-甲基哌𠯤(78.3 mg，781 µmol)溶解於乙腈(2.5 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(140 µL，780 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到55.0 mg (45%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.843 (2.06), 0.861 (4.98), 0.879 (2.69), 1.262 (0.58), 1.279 (0.97), 1.300 (1.05), 1.317 (0.82), 1.353 (0.55), 1.370 (1.25), 1.387 (1.05), 1.404 (0.70), 1.907 (1.05), 2.163 (6.19), 2.241 (2.26), 2.322 (2.30), 2.326 (2.92), 2.331 (2.30), 2.382 (0.43), 2.522 (13.08), 2.539 (3.62), 2.664 (1.71), 2.668 (2.34), 2.673 (1.79), 2.686 (0.74), 2.692 (0.82), 2.729 (2.18), 2.888 (2.61), 3.371 (2.14), 3.384 (1.79), 3.399 (0.90), 3.643 (3.35), 4.321 (0.74), 4.859 (7.47), 4.874 (7.55), 7.123 (4.05), 7.136 (4.44), 7.394 (1.67), 7.409 (1.71), 7.525 (1.75), 8.025 (16.00), 9.091 (1.44), 9.104 (2.80), 9.119 (1.56), 12.254 (2.57)。
實例 19 8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺甲酸鹽
Figure 02_image713
將8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 14 ，80.0 mg，189 µmol)及哌𠯤(48.8 mg，567 µmol)溶解於乙腈(1.8 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(99µL，570 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC純化兩次(1. HT鹼性，2.參見下文)，得到16.0 mg (95%純度，17%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5 µ，100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：甲醇；梯度：0.0-0.50 min 10% B (40-70 mL/min)，0.51-8.50 min 10-45% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：甲醇；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M-H]- 1 H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ [ppm]: 0.083 (1.56), 0.088 (5.20), 0.098 (10.28), 0.112 (1.82), 0.874 (1.43), 0.902 (2.21), 0.917 (1.30), 1.028 (1.17), 1.290 (6.76), 1.401 (8.33), 3.014 (4.68), 3.349 (2.34), 3.661 (7.28), 3.905 (7.41), 4.611 (2.34), 5.026 (15.09), 7.276 (2.34), 7.288 (2.73), 7.296 (2.73), 7.308 (2.47), 7.812 (1.17), 7.872 (16.00), 7.927 (1.56), 7.944 (1.56), 8.345 (2.34), 8.490 (1.56)。
實例 20 8-溴-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image715
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物16，88.0 mg，201 µmol)及嗎啉(53 µL，600 µmol；CAS110-91-8)溶解於乙腈(1.9 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，600 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，隨後自乙醇沈澱，得到27.5 mg (30%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (2.13), 1.052 (3.99), 1.070 (2.18), 2.322 (2.23), 2.326 (3.03), 2.331 (2.23), 2.522 (9.89), 2.664 (2.29), 2.668 (3.03), 2.673 (2.23), 3.429 (1.81), 3.471 (4.73), 3.604 (7.34), 4.876 (12.65), 6.997 (4.73), 7.010 (4.89), 8.031 (16.00), 8.112 (2.55), 8.123 (2.55)。
實例 21 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-[(4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image717
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 18 ，80.0 mg，188 µmol)及嗎啉(49 µL，560 µmol；CAS110-91-8)溶解於乙腈(1.8 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(98 µL，560 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到30.0 mg (99%純度，37%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.681 (12.57), 1.903 (0.47), 2.327 (2.27), 2.331 (1.87), 2.539 (1.97), 2.669 (2.03), 3.166 (0.60), 3.608 (12.17), 3.620 (10.57), 3.692 (11.43), 3.705 (12.87), 3.715 (7.23), 4.577 (6.50), 4.586 (6.47), 7.987 (16.00), 8.810 (2.33), 11.316 (1.33)。
實例 22 8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image719
將8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 20 ，80.0 mg，189 µmol)及嗎啉(49 µL，570 µmol；CAS110-91-8)溶解於乙腈(1.8 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(99 µL，570 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到10.0 mg (90%純度，11%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.903 (2.13), 2.075 (9.93), 2.332 (3.23), 2.336 (1.34), 2.518 (16.00), 2.523 (11.59), 2.540 (0.87), 2.673 (3.23), 2.678 (1.34), 2.687 (0.39), 2.729 (1.73), 2.889 (2.21), 3.165 (4.33), 3.468 (1.97), 3.591 (2.44), 4.910 (5.44), 7.478 (0.47), 8.046 (8.51), 8.247 (3.31), 8.260 (3.15), 8.810 (0.63)。
實例 23 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image721
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 22 ，130 mg，290 µmol)及嗎啉(76 µL，870 µmol；CAS110-91-8)溶解於乙腈(2.7 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(150 µL，870 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到28.0 mg (99%純度，21%產率)標題化合物。 LC-MS (方法3): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.326 (3.87), 2.331 (2.87), 2.336 (1.33), 2.518 (15.47), 2.522 (9.73), 2.539 (0.93), 2.669 (3.93), 2.673 (2.87), 3.567 (5.47), 3.677 (7.00), 3.690 (7.47), 3.700 (4.00), 4.701 (4.13), 4.714 (3.73), 7.134 (1.20), 7.153 (2.80), 7.171 (1.73), 7.217 (0.47), 7.261 (0.80), 7.295 (3.47), 7.315 (5.47), 7.334 (2.93), 7.363 (0.60), 7.383 (0.87), 7.402 (0.47), 7.516 (4.27), 7.521 (4.27), 7.592 (0.87), 7.610 (0.73), 7.721 (5.07), 7.738 (4.67), 7.742 (3.73), 8.009 (16.00), 8.995 (1.47), 11.935 (1.60)。
實例 24 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image723
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 24 ，90.0 mg，200 µmol)及嗎啉(52 µL，600 µmol；CAS110-91-8)溶解於乙腈(1.9 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(100 µL，600 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到10.5 mg (99%純度，11%產率)標題化合物。 LC-MS (方法3): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.03), 2.331 (1.98), 2.336 (0.90), 2.518 (10.47), 2.523 (6.38), 2.539 (2.65), 2.673 (1.98), 2.678 (0.90), 3.544 (5.44), 3.652 (5.75), 3.664 (6.83), 4.767 (3.33), 7.422 (1.35), 7.440 (1.89), 7.452 (3.01), 7.471 (3.42), 7.488 (1.35), 7.948 (4.58), 7.951 (5.93), 7.968 (5.30), 7.972 (4.22), 8.022 (16.00), 9.114 (0.72)。
實例 25 8-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image725
將8-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 26 ，65.0 mg，90%純度，128 µmol)及嗎啉(110 µL，1.3 mmol；CAS110-91-8)溶解於乙腈(1.2 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(67 µL，380 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。將混合物傾入水中且用二氯甲烷與2-丙醇之混合物萃取3次。將有機相乾燥，蒸發且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到21.0 mg (95%純度，34%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.900 (1.02), 2.336 (0.97), 2.518 (10.79), 2.523 (7.84), 2.540 (0.91), 2.679 (0.91), 3.492 (2.85), 3.613 (3.97), 4.874 (7.84), 7.154 (0.59), 7.176 (1.23), 7.183 (0.70), 7.194 (1.29), 7.205 (1.34), 7.222 (1.56), 7.998 (0.43), 8.043 (16.00)。
實例 26 8-溴-N2 -乙基-N4 -{[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2,4-二胺
Figure 02_image727
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-{[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 28 ，95.0 mg，205 µmol)、乙胺(5.0 mL，2.0 M於THF中，620 µmol)及N,N-二異丙基乙胺(530 µL，3.0 mmol)在微波中、在120℃下攪拌2小時。蒸發混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液及二氯甲烷稀釋。分離各層且水相用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物萃取3次。乾燥且蒸發經合併之有機層。殘餘物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，隨後藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度0-6%乙醇)純化，得到4.50 mg (90%純度，5%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ [ppm]: 0.100 (0.43), 0.900 (0.45), 1.178 (1.16), 1.287 (1.93), 1.306 (0.84), 1.339 (0.52), 2.329 (16.00), 4.815 (2.73), 7.160 (4.02), 7.180 (4.46), 7.262 (4.19), 7.537 (5.06), 7.557 (4.52), 7.746 (4.45)。
實例 27 8-溴-N-[(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image729
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醛(中間物 32 ，150 mg，440 µmol)及1-苯基丙-1,2-二酮(59 µL，440 µmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)中，添加溶解於甲醇(5.0 mL)中的乙酸銨(339 mg，4.40 mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時。蒸發混合物且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度0-100%乙酸乙酯)純化，得到56.8 mg (97%純度，27%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.027 (0.26), 1.042 (0.27), 1.230 (0.27), 1.259 (0.21), 2.242 (0.99), 2.322 (0.32), 2.327 (0.48), 2.332 (0.67), 2.343 (5.35), 2.518 (1.14), 2.522 (0.71), 2.664 (0.20), 2.669 (0.29), 2.673 (0.22), 3.160 (2.59), 3.171 (2.67), 3.332 (16.00), 3.692 (2.45), 3.703 (2.74), 4.097 (0.50), 4.111 (0.48), 4.663 (1.80), 7.145 (0.32), 7.164 (0.73), 7.183 (0.47), 7.324 (0.89), 7.344 (1.55), 7.363 (0.84), 7.399 (0.16), 7.418 (0.36), 7.435 (0.73), 7.591 (1.48), 7.610 (1.24), 8.005 (4.20), 8.943 (0.39), 11.714 (0.54)。
實例 28 N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image731
將2-(甲烷磺醯基)-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 34 ，95.0 mg，237 µmol)及嗎啉(100 µL，1.2 mmol；CAS 110-91-8)溶解於乙腈(2.2 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(120 µL，710 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，隨後自甲醇中沈澱，得到4.0 mg (95%純度，4%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (15.83), 1.251 (16.00), 2.331 (2.38), 2.336 (1.16), 2.518 (15.11), 2.522 (9.41), 2.673 (2.38), 2.678 (1.11), 2.926 (1.00), 2.943 (1.27), 2.960 (0.94), 3.469 (2.88), 3.546 (3.10), 3.558 (3.49), 4.847 (2.99), 6.980 (1.49), 6.992 (1.49), 7.799 (5.54), 8.101 (0.94), 8.111 (0.89)。
實例 29 8-溴-N-{[5-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image733
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，100 mg，269 µmol)及4-氟苯-1-甲脒鹽酸鹽(68.8 mg，394 µmol)溶解於DMF (2.0 mL)中且在微波中、在150℃下攪拌45分鐘。混合物藉由製備型HPLC純化兩次(1. HT鹼性，2.參見下文)，得到3.80 mg (97%純度，3%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Reprospher C18 10 µ，125x30 mm；溶離劑A：水 + 0.1  vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 20% B (35-70 mL/min)，0.5-8.5 min 20-90% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.98), 2.331 (1.31), 2.336 (0.58), 2.518 (7.60), 2.523 (4.70), 2.539 (0.49), 2.673 (1.31), 2.678 (0.58), 3.545 (5.47), 3.647 (5.77), 3.659 (6.81), 4.766 (3.27), 7.282 (1.68), 7.303 (3.21), 7.325 (1.74), 7.969 (0.58), 7.976 (4.55), 7.982 (1.92), 7.990 (5.16), 7.999 (5.16), 8.007 (1.86), 8.013 (4.55), 8.021 (16.00), 9.124 (0.92)。
實例 30 2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image735
將2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 41 ，95.0 mg，231 µmol)及嗎啉(100 µL，1.2 mmol；CAS-RN：[110-91-8])溶解於乙腈(2.2 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(120 µL，690 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到36.0 mg (97%純度，36%產率)標題化合物。 LC-MS (方法3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (15.80), 1.247 (16.00), 2.322 (0.51), 2.326 (0.70), 2.331 (0.51), 2.522 (2.24), 2.539 (1.06), 2.664 (0.53), 2.668 (0.69), 2.673 (0.51), 2.905 (0.41), 2.922 (1.04), 2.940 (1.36), 2.957 (0.96), 3.564 (3.49), 3.633 (3.56), 3.644 (3.86), 4.688 (2.51), 7.151 (0.78), 7.168 (0.57), 7.294 (0.93), 7.312 (1.62), 7.331 (0.91), 7.500 (1.55), 7.718 (1.55), 7.737 (1.39), 7.776 (6.30), 8.711 (0.49), 11.916 (0.47)。
實例 31 2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image737
將2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 41 ，95.0 mg，231 µmol)及1-甲基哌𠯤(92.5 mg，923 µmol)溶解於乙腈(2.2 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(120 µL，690 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到38.5 mg (99%純度，38%產率)標題化合物。 LC-MS (方法3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.227 (15.21), 1.244 (16.00), 2.152 (4.75), 2.266 (2.53), 2.331 (1.19), 2.336 (0.55), 2.518 (6.31), 2.523 (3.91), 2.673 (1.14), 2.678 (0.50), 2.917 (0.98), 2.934 (1.29), 2.951 (0.92), 3.662 (2.80), 4.678 (1.93), 4.687 (1.95), 7.150 (0.74), 7.168 (0.53), 7.292 (0.90), 7.311 (1.53), 7.330 (0.84), 7.497 (1.53), 7.718 (1.48), 7.737 (1.32), 7.757 (6.52), 8.649 (0.48), 11.918 (0.50)。
實例 32 N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image739
將2-(甲烷磺醯基)-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 34 ，120 mg，300 µmol)及1-甲基哌𠯤(150 mg，1.50 mmol)溶解於乙腈(2.8 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(160 µL，900 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，隨後自甲醇中沈澱，得到3.5 mg (99%純度，3%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.229 (16.00), 1.247 (15.97), 2.094 (10.38), 2.129 (2.13), 2.331 (1.06), 2.336 (0.56), 2.518 (6.35), 2.522 (3.95), 2.673 (1.06), 2.678 (0.48), 2.917 (0.99), 2.935 (1.32), 2.952 (0.94), 3.561 (2.71), 4.837 (2.99), 6.980 (1.72), 6.982 (1.72), 6.994 (1.80), 7.780 (5.85), 8.101 (1.16), 8.113 (1.11), 8.807 (0.43)。
實例 33 2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image741
將2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 43 ，120 mg，291 µmol)及嗎啉(130 µL，1.5 mmol；CAS 110-91-8)溶解於乙腈(2.8 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(150 µL，870 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到39.5 mg (99%純度，32%產率)標題化合物。 LC-MS (方法3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.229 (15.98), 1.246 (16.00), 2.331 (0.49), 2.518 (2.84), 2.522 (1.71), 2.673 (0.50), 2.921 (0.94), 2.938 (1.24), 2.955 (0.89), 3.538 (3.18), 3.549 (2.78), 3.604 (2.94), 3.615 (3.34), 3.625 (1.75), 4.746 (1.68), 7.414 (0.93), 7.421 (0.41), 7.431 (1.10), 7.446 (1.83), 7.465 (2.20), 7.482 (0.82), 7.486 (0.56), 7.787 (5.71), 7.946 (2.34), 7.949 (2.93), 7.954 (1.37), 7.961 (0.82), 7.966 (2.81), 7.970 (2.08), 8.829 (0.45)。
實例 34 N2 -乙基-N4 -[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2,4-二胺
Figure 02_image743
將2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 41 ，100 mg，243 µmol)及乙胺鹽酸鹽(99.1 mg，1.22 mmol)溶解於乙腈(2.3 mL中)，添加N,N-二異丙基乙胺(210 µL，1.2 mmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到40.5 mg (98%純度，43%產率)標題化合物。 LC-MS (方法3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.932 (0.94), 0.948 (0.94), 1.094 (1.78), 1.111 (2.35), 1.164 (0.46), 1.231 (16.00), 1.248 (15.86), 2.331 (1.03), 2.336 (0.46), 2.518 (6.21), 2.522 (3.79), 2.539 (1.70), 2.673 (1.03), 2.678 (0.48), 2.894 (0.46), 2.911 (1.08), 2.928 (1.39), 2.945 (1.01), 2.963 (0.41), 3.231 (0.67), 3.249 (1.99), 3.265 (2.61), 3.281 (1.99), 3.299 (0.74), 4.673 (2.61), 6.942 (1.13), 6.956 (1.92), 6.969 (0.96), 7.134 (0.72), 7.152 (1.68), 7.170 (1.15), 7.294 (2.01), 7.314 (3.53), 7.333 (1.92), 7.509 (3.43), 7.706 (11.08), 7.725 (3.41), 7.744 (3.02), 8.497 (0.62), 11.862 (0.91)。
實例 35 2-甲基-1-{甲基[4-{[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]胺基}丙-2-醇
Figure 02_image745
將2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 41 ，100 mg，243 µmol)及2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇鹽酸鹽(170 mg，1.22 mmol)溶解於乙腈(2.3 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(210 µL，1.2 mmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到31.5 mg (95%純度，28%產率)標題化合物。 LC-MS (方法3): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.970 (3.27), 1.014 (1.22), 1.066 (1.14), 1.104 (2.17), 1.236 (10.26), 1.252 (10.15), 2.331 (1.63), 2.336 (0.76), 2.518 (9.39), 2.523 (5.89), 2.539 (3.46), 2.673 (1.63), 2.678 (0.76), 2.926 (0.61), 3.140 (16.00), 3.544 (3.23), 4.401 (0.46), 4.658 (1.37), 7.127 (0.65), 7.145 (1.48), 7.163 (1.06), 7.287 (1.71), 7.306 (3.04), 7.325 (1.71), 7.471 (0.87), 7.718 (3.08), 7.731 (13.91), 8.557 (0.42), 11.912 (0.84)。
實例 36 N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(哌啶-1-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image747
將2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 41 ，100 mg，243 µmol)及哌啶(120 µL，1.2 mmol)溶解於乙腈(2.3 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(130 µL，730 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到33.0 mg (98%純度，32%產率)標題化合物。 LC-MS (方法3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.228 (15.70), 1.246 (16.00), 1.434 (1.70), 1.543 (0.90), 1.555 (0.90), 2.518 (3.84), 2.522 (2.46), 2.539 (0.44), 2.673 (0.69), 2.911 (0.92), 2.928 (1.22), 2.945 (0.87), 3.655 (2.04), 3.668 (2.73), 3.681 (2.01), 4.675 (1.86), 7.150 (0.50), 7.294 (0.58), 7.312 (1.00), 7.329 (0.62), 7.492 (0.70), 7.717 (0.89), 7.734 (6.75)。
實例 37 2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image749
將2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 43 ，100 mg，242 µmol)及1-甲基哌𠯤(140 µL，1.2 mmol)溶解於乙腈(2.3 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(130 µL，730 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到34.4 mg (99%純度，32%產率)標題化合物。 LC-MS (方法3): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.226 (15.46), 1.243 (16.00), 2.125 (9.65), 2.223 (2.82), 2.331 (0.97), 2.336 (0.45), 2.518 (5.13), 2.522 (3.19), 2.539 (0.67), 2.673 (0.95), 2.678 (0.43), 2.914 (0.97), 2.931 (1.27), 2.948 (0.90), 3.627 (2.69), 4.735 (1.66), 7.412 (0.95), 7.429 (1.12), 7.444 (1.90), 7.462 (2.24), 7.479 (0.84), 7.768 (5.92), 7.945 (2.37), 7.949 (3.01), 7.953 (1.42), 7.961 (0.82), 7.966 (2.82), 7.970 (2.11), 8.772 (0.45)。
實例 38 N2 -乙基-N4 -[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2,4-二胺
Figure 02_image751
將2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 43 ，100 mg，242µmol)及乙胺鹽酸鹽(98.8 mg，1.21 mmol)溶解於乙腈(2.3 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(130 µL，730 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到21.7 mg (95%純度，23%產率)標題化合物。 LC-MS (方法3): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.918 (2.15), 0.932 (15.59), 0.935 (5.50), 0.949 (15.75), 0.953 (2.98), 1.093 (1.94), 1.234 (15.96), 1.251 (16.00), 2.331 (1.78), 2.336 (0.83), 2.388 (0.45), 2.406 (1.28), 2.424 (1.28), 2.442 (0.50), 2.518 (10.05), 2.522 (6.28), 2.539 (1.78), 2.673 (1.78), 2.678 (0.79), 2.913 (1.12), 2.931 (1.49), 2.943 (1.53), 2.959 (1.41), 2.975 (0.87), 3.239 (1.90), 4.740 (5.09), 4.753 (5.13), 6.896 (1.28), 6.910 (2.36), 6.923 (1.28), 7.396 (0.66), 7.414 (2.23), 7.431 (2.81), 7.445 (4.75), 7.464 (5.58), 7.481 (2.11), 7.720 (14.59), 7.954 (5.99), 7.957 (7.69), 7.973 (7.03), 7.978 (5.46), 8.562 (0.41)。
實例 39 2-甲基-1-{甲基[4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]胺基}-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]胺基}丙-2-醇
Figure 02_image753
將2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 43 ，100 mg，242 µmol)及2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇鹽酸鹽(169 mg，1.21 mmol)溶解於乙腈(2.3 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(130 µL，730 µmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到14.4 mg (95%純度，13%產率)標題化合物。 LC-MS (方法3): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.871 (5.46), 0.917 (0.90), 0.932 (2.25), 0.948 (2.12), 0.952 (0.64), 1.066 (1.80), 1.089 (2.25), 1.101 (2.96), 1.236 (12.98), 1.253 (12.47), 1.282 (0.77), 2.332 (2.76), 2.336 (1 .16), 2.518 (14.78), 2.522 (9.38), 2.539 (13.88), 2.673 (2.70), 2.678 (1.16), 2.941 (0.77), 3.105 (12.40), 3.467 (1.93), 3.534 (0.84), 3.578 (0.51), 4.700 (1.61), 4.766 (0.84), 7.388 (0.71), 7.407 (2.63), 7.425 (3.08), 7.438 (5.20), 7.457 (6.17), 7.474 (2.31), 7.680 (0.45), 7.742 (16.00), 7.945 (4.95), 7.963 (4.50), 8.687 (0.64)。
實例 40 8-溴-N-{[5-(3-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image755
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，105 mg，283 µmol)及3-甲基苯-1-甲脒鹽酸鹽(70.0 mg，410 µmol)溶解於DMF (2.0 mL)中且在微波中、在150℃下攪拌45分鐘。混合物藉由製備型HPLC純化，得到10.7 mg (95%純度，8%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5 µ，100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 30% B (35-70 mL/min)，0.5-8.5 min 30-45% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (1.06), 2.331 (1.45), 2.336 (0.74), 2.357 (16.00), 2.518 (7.68), 2.523 (4.74), 2.539 (0.90), 2.673 (1.39), 2.678 (0.61), 3.548 (4.39), 3.654 (4.45), 3.665 (5.29), 4.757 (2.19), 7.231 (0.87), 7.248 (1.13), 7.332 (0.87), 7.351 (1.39), 7.370 (0.68), 7.740 (1.94), 7.759 (1.77), 7.790 (3.35), 8.021 (13.16), 9.102 (0.52)。
實例 41 8-溴-N-{[5-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image757
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，105 mg，283 µmol)及2,4-二氟苯-1-甲脒鹽酸鹽(79.0 mg，410 µmol)溶解於DMF (2.0 mL)中且在微波中、在150℃下攪拌45分鐘。混合物藉由製備型HPLC純化，得到9.60 mg (95%純度，7%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5 µ，100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 30% B (35-70 mL/min)，0.5-8.5 min 30-45% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (1.22), 2.074 (2.27), 2.331 (1.77), 2.336 (0.80), 2.518 (9.98), 2.522 (6.32), 2.669 (2.44), 2.673 (1.77), 2.678 (0.80), 3.550 (5.22), 3.645 (5.60), 3.656 (6.53), 4.781 (4.55), 7.184 (0.76), 7.190 (0.80), 7.210 (1.52), 7.226 (0.80), 7.232 (0.84), 7.381 (0.63), 7.405 (1.18), 7.428 (0.63), 7.957 (1.26), 7.974 (1.47), 7.980 (2.40), 7.996 (2.44), 8.001 (1.39), 8.021 (16.00), 9.133 (0.72)。
實例 42 3-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲腈
Figure 02_image759
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒(中間物 47 ，205 mg，577 µmol)及3-(溴乙醯基)苯甲腈(168 mg，750 µmol)溶解於乙腈(10 mL)中，添加碳酸鉀(319 mg，2.3 mmol)且在回流下攪拌混合物16小時。蒸發混合物，用二氯甲烷及水稀釋且分離各層。水層用二氯甲烷與2-丙醇(4:1)之混合物萃取3次且將合併之有機層乾燥，蒸發且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，隨後藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度0-5%乙醇)純化，得到10.3 mg (90%純度，3%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.027 (0.47), 1.042 (0.47), 1.232 (0.58), 1.988 (0.41), 2.518 (3.95), 2.523 (2.75), 3.159 (2.09), 3.172 (2.16), 3.566 (16.00), 3.670 (2.40), 3.682 (2.69), 3.693 (1.52), 4.095 (0.47), 4.108 (0.43), 4.706 (1.58), 4.719 (1.51), 7.517 (0.67), 7.537 (1.64), 7.557 (1.14), 7.594 (0.92), 7.597 (1.48), 7.601 (0.98), 7.613 (0.62), 7.617 (0.86), 7.620 (0.53), 7.731 (1.84), 7.735 (1.79), 8.012 (6.82), 8.054 (0.71), 8.057 (1.07), 8.062 (0.74), 8.074 (0.64), 8.078 (1.02), 8.081 (0.68), 8.131 (1.20), 8.135 (1.88), 8.138 (1.04), 9.026 (0.68), 12.107 (0.71)。
實例 43 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-8-甲腈
Figure 02_image761
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(實例4，60.0 mg，140 µmol)、雙[苯烯丙基氯化鈀(II)] (3.62 mg，6.99 µmol；CAS12131-44-1)、氰化鋅(16.4 mg，140 µmol；CAS 557-21-1)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(3.87 mg，6.99 µmol；CAS 12150-46-8)密封於容器中且用氬氣沖洗。添加N,N-二甲基乙醯胺(1.0 mL，經氬氣預沖洗)及N,N-二異丙基乙胺(49 µL，280 µmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，經由2g二氧化矽管柱過濾，用二氯甲烷/MeOH (9:1)洗滌且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到7.90 mg (98%純度，15%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5 µ，50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 5% B (50-100 mL/min)，0.5-8.0 min 5-35% B；流量：100 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ [ppm]: 0.086 (1.88), 0.090 (2.00), 0.881 (0.51), 1.167 (16.00), 1.268 (2.59), 1.284 (1.20), 1.297 (0.77), 1.340 (0.50), 2.095 (0.64), 2.101 (0.92), 2.107 (1.19), 2.113 (1.35), 2.149 (8.35), 3.474 (0.48), 3.485 (0.96), 3.498 (1.09), 3.512 (0.49), 3.552 (15.09), 3.558 (5.23), 3.565 (5.53), 3.584 (0.99), 3.595 (0.71), 3.764 (1.26), 4.947 (1.99), 7.185 (1.49), 7.194 (1.33), 7.201 (1.44), 7.208 (1.61), 8.059 (3.90)。
實例 44 8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image763
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，80.0 mg，216 µmol)及3-氟苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(45.2 mg，259 µmol)溶解於DMF (2.4 mL)中，添加乙醇鈉(29.3 mg，431 µmol)且在微波中、在180℃下攪拌混合物45分鐘。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。乾燥有機層，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到26.5 mg (24%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.899 (0.42), 2.337 (0.42), 2.518 (5.05), 2.523 (3.45), 3.544 (4.26), 3.644 (4.75), 3.656 (5.52), 3.667 (3.25), 4.784 (4.88), 7.245 (0.64), 7.261 (1.19), 7.267 (1.25), 7.283 (0.68), 7.289 (0.70), 7.491 (0.79), 7.511 (1.49), 7.527 (1.47), 7.531 (0.97), 7.546 (0.75), 7.674 (1.21), 7.677 (1.38), 7.680 (1.43), 7.684 (1.27), 7.699 (1.21), 7.703 (1.43), 7.705 (1.34), 7.709 (1.21), 7.799 (1.96), 7.802 (2.75), 7.805 (1.93), 7.818 (1.85), 7.822 (2.40), 7.824 (1.63), 8.000 (0.46), 8.026 (16.00)。
實例 45 8-溴-N-{[5-(4-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image765
2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，50.0 mg，135 µmol)及4-氯苯-1-甲脒碘化氫(1/1)(38.1 mg，135 µmol)於DMF (2.5 mL)中提供，添加乙醇鈉(18.3 mg，269 µmol)且混合物在微波中、在100℃下攪拌20分鐘，在150℃下攪拌1小時且在180℃下攪拌20分鐘。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。第二次製備時，2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，50.0 mg，135 µmol)及4-氯苯-1-甲脒-碘化氫(1/1)(38.1 mg，135 µmol)於DMSO (2.5 mL)中提供，添加乙醇鈉(18.3 mg，269 µmol)且在微波中、在150℃下攪拌混合物3小時。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。兩種粗產物在一起藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到5.7 mg (8%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.352 (0.18), 1.903 (0.51), 2.337 (0.66), 2.518 (8.62), 2.523 (5.91), 2.540 (1.91), 2.679 (0.66), 3.542 (5.58), 3.642 (6.06), 3.655 (7.08), 4.777 (4.33), 7.521 (4.04), 7.543 (4.37), 7.951 (1.43), 7.958 (10.57), 7.963 (3.12), 7.974 (3.08), 7.979 (9.28), 7.986 (1.10), 8.000 (0.37), 8.023 (16.00), 8.038 (0.62), 9.136 (0.70), 14.046 (0.22)。
實例 46 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image767
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)及哌啶(63 µL，640 µmol)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物3小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到34.2 mg (34%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.352 (0.66), 1.506 (0.78), 1.516 (0.82), 2.075 (16.00), 2.518 (1.27), 2.523 (0.92), 2.540 (0.92), 3.625 (1.39), 3.871 (0.20), 4.849 (1.91), 7.116 (0.94), 7.131 (1.01), 7.405 (0.33), 7.522 (0.35), 7.995 (6.26), 8.009 (0.27), 9.019 (0.35), 12.250 (0.51)。
實例 47 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image769
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)及吡咯啶(53 µL，640 µmol)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物19小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到41.4 mg (43%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.811 (2.66), 1.835 (2.64), 2.326 (1.04), 2.331 (0.74), 2.518 (3.56), 2.522 (2.43), 2.539 (0.45), 2.669 (1.04), 2.673 (0.74), 3.445 (2.48), 4.878 (6.90), 7.120 (3.04), 7.134 (3.24), 7.400 (1.17), 7.415 (1.15), 7.526 (1.22), 7.986 (16.00), 8.000 (0.84), 8.988 (1.29), 12.234 (1.71)。
實例 48 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image771
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(63.4 mg，639 µmol)於乙腈(2.0mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物22小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到22.5 mg (24%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIneg): m/z = 439 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (2.70), 2.327 (0.93), 2.331 (0.68), 2.518 (3.06), 2.523 (2.15), 2.540 (0.47), 2.669 (0.95), 2.673 (0.64), 4.132 (4.51), 4.641 (16.00), 4.869 (5.78), 7.133 (2.59), 7.146 (2.72), 7.411 (1.06), 7.427 (1.00), 7.535 (1.06), 8.028 (14.72), 9.095 (0.88), 12.224 (1.12)。
實例 49 8-溴-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image773
8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 24 ，100 mg，223 µmol)及哌啶(66 µL，670 µmol)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(120 µL，670 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物22小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到53.2 mg (51%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.402 (4.14), 1.534 (3.01), 1.545 (3.06), 2.327 (1.33), 2.331 (0.94), 2.518 (4.94), 2.523 (3.29), 2.540 (1.08), 2.669 (1.36), 2.673 (0.94), 3.662 (6.34), 4.748 (2.39), 7.447 (2.78), 7.466 (2.94), 7.951 (6.25), 7.968 (5.72), 7.980 (16.00), 7.993 (0.57), 9.009 (0.78)。
實例 50 8-溴-N-{[5-(3-甲氧苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image775
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，80.0 mg，216 µmol)及3-甲氧基苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(48.3 mg，259 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(29.3 mg，431 µmol)且在微波中、在180℃下攪拌混合物45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到42.1 mg (40%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.336 (0.23), 2.518 (3.35), 2.523 (2.14), 3.548 (2.46), 3.621 (0.21), 3.654 (2.48), 3.665 (2.98), 3.803 (16.00), 3.812 (1.19), 4.762 (1.39), 6.987 (0.54), 7.006 (0.58), 7.363 (0.47), 7.383 (0.89), 7.402 (0.52), 7.490 (1.39), 7.493 (1.79), 7.495 (1.64), 7.499 (1.56), 7.536 (1.34), 7.556 (1.06), 8.021 (6.64), 9.112 (0.25)。
實例 51 8-溴-N-{[5-(3-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image777
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，80.0 mg，216 µmol)及3-氯苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(49.4 mg，259 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(29.3 mg，431 µmol)且在微波中、在180℃下攪拌混合物45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到24.6 mg (23%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.331 (1.21), 2.518 (6.61), 2.523 (4.48), 2.669 (1.72), 2.673 (1.24), 3.545 (6.52), 3.643 (7.04), 3.655 (8.24), 4.785 (5.63), 7.495 (6.75), 7.509 (3.76), 7.529 (0.80), 7.911 (2.13), 7.915 (2.90), 7.921 (2.41), 7.926 (2.01), 7.929 (2.53), 7.932 (2.21), 7.936 (2.44), 7.954 (6.03), 8.026 (16.00), 9.150 (0.80)。
實例 52 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image779
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，80.0 mg，216 µmol)及3-(三氟甲基)苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(58.1 mg，259 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(29.3 mg，431 µmol)且在微波中、在180℃下攪拌混合物45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到53.1 mg (46%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (6.83), 2.523 (4.48), 3.542 (5.28), 3.642 (5.77), 3.654 (6.80), 4.807 (3.89), 7.703 (1.08), 7.723 (2.65), 7.742 (1.86), 7.789 (2.47), 7.808 (1.47), 8.029 (16.00), 8.043 (0.33), 8.240 (3.97), 8.251 (3.01), 8.271 (2.47), 8.345 (0.18), 8.363 (0.21), 9.174 (1.03), 14.181 (0.31)。
實例 53 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image781
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，80.0 mg，216 µmol)及吡啶-3-甲脒鹽酸鹽(1/1)(40.8 mg，259 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(29.3 mg，431 µmol)且在微波中、在180℃下攪拌混合物45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到17.8 mg (18%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.903 (0.85), 2.327 (2.74), 2.331 (1.89), 2.518 (8.81), 2.523 (6.16), 2.669 (2.74), 2.673 (1.93), 3.544 (6.02), 3.643 (6.74), 3.654 (7.78), 4.806 (8.18), 7.483 (2.07), 7.496 (2.20), 7.503 (2.16), 7.516 (2.11), 8.028 (16.00), 8.043 (0.49), 8.268 (2.38), 8.273 (3.42), 8.278 (2.34), 8.289 (2.11), 8.294 (3.28), 8.298 (2.16), 8.605 (3.46), 8.609 (3.42), 8.617 (3.42), 8.621 (3.10), 9.135 (5.30), 9.138 (5.26), 9.140 (5.03)。
實例 54 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image783
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，80.0 mg，216 µmol)及吡啶-2-甲脒鹽酸鹽(1/1)(40.8 mg，259 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(29.3 mg，431 µmol)且在微波中、在180℃下攪拌混合物45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到20.6 mg (19%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (0.57), 2.336 (0.34), 2.518 (4.44), 2.523 (3.03), 2.679 (0.34), 3.545 (4.61), 3.660 (5.16), 3.673 (6.15), 3.684 (3.66), 3.797 (0.17), 4.744 (2.74), 7.472 (0.78), 7.488 (1.12), 7.501 (0.88), 7.929 (0.61), 7.948 (1.39), 7.967 (0.93), 7.991 (0.19), 8.008 (3.14), 8.015 (16.00), 8.027 (1.81), 8.666 (1.83), 8.678 (1.83), 9.079 (0.74), 14.452 (0.17)。
實例 55 3-[5-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈
Figure 02_image785
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，80.0 mg，216 µmol)及3-氰基苯-1-甲脒(37.5 mg，259 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(29.3 mg，431 µmol；CAS141-52-6)且在微波中、在180℃下攪拌混合物45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到26.5 mg (95%純度，24%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (1.15), 2.337 (0.75), 2.518 (10.15), 2.523 (6.96), 2.679 (0.80), 3.544 (5.05), 3.638 (5.41), 3.649 (6.29), 4.805 (4.43), 7.671 (1.64), 7.691 (3.55), 7.710 (2.04), 7.885 (2.44), 7.905 (2.08), 8.000 (0.44), 8.029 (16.00), 8.261 (1.82), 8.265 (3.01), 8.268 (2.39), 8.281 (1.46), 8.285 (3.28), 8.288 (2.93), 8.292 (3.86), 8.295 (5.01), 9.172 (0.75)。
實例 56 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image787
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)及(3R)-3-甲基嗎啉(64.7 mg，639 µmol)於乙腈(1.8 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(98 µL，560 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物24小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到5.4 mg (5%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.936 (0.78), 1.137 (0.61), 1.232 (1.01), 1.905 (0.52), 2.318 (0.52), 2.322 (1.16), 2.326 (1.62), 2.331 (1.10), 2.336 (0.49), 2.518 (6.47), 2.522 (4.36), 2.539 (16.00), 2.660 (0.52), 2.664 (1.18), 2.668 (1.62), 2.673 (1.16), 2.678 (0.52), 3.000 (0.40), 3.008 (0.52), 3.031 (0.81), 3.039 (0.87), 3.064 (0.69), 3.074 (0.61), 3.264 (0.95), 3.403 (1.16), 3.410 (1.13), 3.431 (1.27), 3.438 (1.18), 3.552 (1.13), 3.580 (0.84), 3.779 (0.66), 3.807 (0.61), 4.151 (1.04), 4.181 (1.01), 4.494 (0.43), 4.856 (1.79), 7.116 (1.88), 7.129 (2.08), 7.385 (0.75), 7.400 (0.75), 7.519 (0.84), 7.536 (0.75), 8.034 (8.32), 9.134 (0.72), 12.259 (0.81)。
實例 57 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image789
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)及(3S)-3-甲基嗎啉(64.7 mg，639 µmol)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(120 µL，670 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物22小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到4.6 mg (4%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.852 (0.44), 0.863 (0.48), 0.936 (1.21), 1.137 (1.21), 1.233 (1.33), 1.906 (0.60), 2.116 (0.48), 2.332 (1.65), 2.337 (0.72), 2.518 (10.41), 2.523 (6.95), 2.540 (15.32), 2.673 (1.65), 2.678 (0.72), 3.000 (0.64), 3.009 (0.80), 3.032 (1.25), 3.040 (1.33), 3.065 (1.05), 3.074 (0.92), 3.234 (0.76), 3.263 (1.29), 3.404 (1.49), 3.411 (1.53), 3.433 (1.81), 3.440 (1.69), 3.552 (1.73), 3.581 (1.21), 3.783 (0.96), 3.807 (0.92), 4.152 (1.61), 4.181 (1.53), 4.496 (0.68), 4.856 (3.42), 7.108 (1.89), 7.116 (2.93), 7.130 (3.22), 7.138 (2.17), 7.384 (1.33), 7.401 (1.33), 7.520 (1.37), 7.537 (1.21), 8.034 (16.00), 8.049 (0.72), 8.205 (0.44), 8.235 (0.44), 9.135 (1.29), 12.257 (1.69)。
實例 58 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image791
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)及2,2-二甲基嗎啉(73.6 mg，639 µmol)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物5小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到49.5 mg (50%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.759 (1.42), 1.105 (0.53), 2.518 (5.52), 2.522 (3.52), 3.385 (1.11), 3.506 (1.60), 3.604 (1.94), 4.824 (2.51), 7.093 (0.80), 7.106 (2.76), 7.111 (2.58), 7.115 (3.12), 7.122 (4.34), 7.129 (3.47), 7.134 (2.56), 7.138 (2.80), 7.152 (0.82), 7.373 (2.05), 7.389 (1.71), 7.513 (2.11), 7.518 (2.09), 7.535 (2.00), 8.026 (16.00), 8.040 (0.56), 9.144 (1.67), 12.275 (2.92)。
實例 59 [(2S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-2-基]甲醇
Figure 02_image793
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)及[(2S)-哌啶-2-基]甲醇(73.6 mg，639 µmol)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物5小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到30.9 mg (31%產率)標題化合物。 比旋光度(方法O1): +17.5 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.43), 1.327 (0.65), 1.359 (1.18), 1.371 (0.91), 1.393 (0.86), 1.495 (1.59), 1.529 (1.26), 1.562 (0.83), 1.762 (0.81), 1.793 (0.73), 1.902 (0.46), 2.331 (1.08), 2.336 (0.48), 2.518 (5.65), 2.522 (3.82), 2.539 (0.59), 2.673 (1.10), 2.678 (0.51), 2.822 (0.51), 3.530 (1.37), 4.852 (3.82), 4.865 (2.88), 7.100 (0.62), 7.115 (2.31), 7.119 (1.99), 7.125 (2.88), 7.131 (3.23), 7.138 (3.15), 7.143 (2.04), 7.148 (2.45), 7.162 (0.67), 7.408 (1.67), 7.426 (1.51), 7.528 (1.86), 7.549 (1.72), 7.985 (16.00), 8.000 (0.46), 9.009 (0.97), 12.190 (0.62)。
實例 60 [(2R)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-2-基]甲醇
Figure 02_image795
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)及[(2R)-哌啶-2-基]甲醇(73.6 mg，639 µmol)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物5小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到34.3 mg (35%產率)標題化合物。 比旋光度(方法O1): -14.0 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.328 (0.60), 1.347 (0.86), 1.360 (1.14), 1.373 (0.88), 1.394 (0.83), 1.405 (0.57), 1.497 (1.52), 1.530 (1.17), 1.561 (0.79), 1.763 (0.79), 1.791 (0.69), 2.337 (0.43), 2.457 (0.50), 2.518 (5.67), 2.523 (3.81), 2.679 (0.45), 2.821 (0.48), 3.533 (1.29), 4.853 (3.50), 4.865 (2.79), 7.101 (0.69), 7.115 (2.45), 7.119 (2.05), 7.126 (2.81), 7.132 (3.71), 7.138 (3.14), 7.145 (2.14), 7.148 (2.62), 7.162 (0.76), 7.408 (1.81), 7.425 (1.57), 7.528 (1.98), 7.532 (2.05), 7.549 (1.90), 7.986 (16.00), 9.008 (1.07), 12.185 (0.60)。
實例 61 8-溴-N-{[5-(2-甲氧苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image797
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，80.0 mg，216 µmol)及2-甲氧基苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(48.3 mg，259 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(29.3 mg，431 µmol)且在微波中、在180℃下攪拌混合物45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到27.2 mg (24%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (2.44), 2.337 (0.43), 2.518 (5.15), 2.523 (3.47), 2.679 (0.38), 3.300 (0.60), 3.550 (4.99), 3.669 (5.53), 3.682 (6.56), 3.693 (3.91), 3.933 (9.55), 4.710 (3.31), 7.047 (1.30), 7.065 (2.66), 7.083 (1.46), 7.173 (2.28), 7.194 (2.66), 7.432 (1.25), 7.437 (1.30), 7.454 (1.84), 7.471 (0.98), 7.476 (0.92), 7.996 (1.03), 8.007 (16.00), 8.020 (0.98), 9.017 (0.87), 13.527 (0.87)。
實例 62 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image799
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)及4-甲氧基哌啶(73.6 mg，639 µmol)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物5小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到41.3 mg (41%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 455 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (1.87), 2.518 (1.28), 2.523 (0.86), 2.540 (0.77), 3.196 (16.00), 3.242 (0.45), 3.312 (0.46), 4.843 (1.31), 4.856 (1.31), 7.109 (0.93), 7.114 (0.79), 7.119 (1.00), 7.126 (1.57), 7.132 (1.10), 7.137 (0.81), 7.142 (1.01), 7.386 (0.76), 7.393 (0.49), 7.402 (0.72), 7.407 (0.60), 7.522 (0.66), 7.527 (0.69), 7.544 (0.63), 8.009 (6.48), 9.068 (0.53), 12.244 (0.93)。
實例 63 1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image801
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，200 mg，426 µmol)及哌啶-4-甲酸甲酯(183 mg，1.28 mmol)於乙腈(4.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(220 µL，1.3 mmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物22小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到19.9 mg (9%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (0.25), 1.294 (0.29), 1.352 (0.22), 1.699 (0.32), 1.907 (0.19), 2.326 (0.82), 2.331 (0.57), 2.336 (0.26), 2.518 (3.08), 2.522 (2.05), 2.539 (0.65), 2.548 (0.69), 2.557 (0.39), 2.565 (0.22), 2.575 (0.29), 2.668 (0.80), 2.673 (0.58), 2.678 (0.25), 2.892 (0.47), 2.920 (0.83), 2.948 (0.48), 3.571 (16.00), 4.391 (0.47), 4.845 (2.26), 4.860 (2.22), 7.113 (1.16), 7.128 (1.25), 7.380 (0.42), 7.392 (0.43), 7.521 (0.46), 8.018 (7.74), 9.074 (0.57), 9.089 (1.21), 9.103 (0.53), 12.242 (0.94)。
實例 64 8-溴-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image803
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 24 ，100 mg，200 µmol)及吡咯啶(50 µL，600 µmol)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(100 µL，600 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物5小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到67.2 mg (74%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 438 [M-H]- 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.841 (2.72), 1.903 (0.24), 2.332 (0.68), 2.336 (0.31), 2.518 (3.78), 2.522 (2.53), 2.539 (0.94), 2.673 (0.70), 2.678 (0.29), 3.427 (2.29), 3.443 (2.32), 4.770 (2.07), 4.779 (2.09), 7.446 (1.86), 7.463 (2.03), 7.951 (3.50), 7.954 (4.47), 7.971 (16.00), 7.986 (0.75), 8.969 (0.37)。
實例 65 8-溴-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image805
8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 24 ，100 mg，200 µmol)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(59.6 mg，601 µmol)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(100 µL，600 µmol)且在70℃下、在密封管中攪拌混合物6小時。用水稀釋混合物且藉由過濾分離沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到85.6 mg (產率85%)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.336 (0.22), 2.518 (2.83), 2.523 (1.94), 2.679 (0.24), 3.281 (0.37), 4.155 (7.07), 4.525 (0.25), 4.659 (16.00), 4.769 (5.49), 7.405 (0.44), 7.423 (1.55), 7.430 (0.66), 7.441 (1.89), 7.455 (3.12), 7.473 (3.72), 7.490 (1.36), 7.495 (0.91), 7.953 (0.51), 7.959 (3.67), 7.962 (4.99), 7.966 (2.24), 7.974 (1.27), 7.979 (4.40), 7.983 (3.46), 7.994 (0.24), 8.002 (0.17), 8.013 (12.67), 8.027 (0.65), 9.049 (0.22)。
實例 66 8-溴-N-{[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image807
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，80.0 mg，204 µmol)及2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(57.6 mg，266 µmol)溶解於乙腈(2.3 mL)中，添加碳酸鉀(113 mg，817 µmol)且在密封管中、在90℃下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，添加水及乙酸乙酯且分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到9.8 mg (9%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.210 (0.50), 2.518 (4.95), 2.523 (3.41), 3.567 (3.70), 3.577 (2.94), 3.674 (4.52), 3.687 (4.95), 3.698 (2.73), 4.693 (2.83), 4.707 (2.62), 7.122 (2.44), 7.128 (0.86), 7.140 (1.00), 7.145 (4.99), 7.150 (1.04), 7.162 (0.86), 7.167 (2.58), 7.231 (0.47), 7.238 (0.43), 7.501 (3.23), 7.506 (3.16), 7.733 (2.51), 7.739 (1.08), 7.747 (2.73), 7.755 (2.73), 7.764 (0.93), 7.769 (2.37), 8.007 (16.00), 8.021 (0.50), 8.977 (0.57), 8.991 (1.11), 9.004 (0.54), 11.939 (1.18)。
實例 67 (4-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)胺基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基}嗎啉-3-基)甲醇
Figure 02_image809
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)及嗎啉-3-基甲醇(74.9 mg，639 µmol)溶解於乙腈(2.0 mL)中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(110 µL，639 µmol)且在70℃下攪拌混合物24小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層過濾，乾燥且濃縮。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到5.90 mg (5%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (1.30), 1.906 (0.55), 2.336 (0.65), 2.518 (9.15), 2.523 (5.93), 2.540 (3.49), 2.673 (1.44), 2.678 (0.65), 3.073 (0.51), 3.351 (3.19), 3.373 (2.36), 3.380 (2.16), 3.486 (0.62), 3.655 (0.96), 3.918 (0.93), 4.268 (0.58), 4.484 (1.03), 4.499 (1.78), 4.515 (0.93), 4.880 (2.36), 4.892 (2.64), 4.962 (1.10), 7.105 (0.93), 7.119 (2.84), 7.124 (2.54), 7.131 (3.15), 7.137 (4.56), 7.142 (3.53), 7.150 (2.57), 7.154 (3.05), 7.168 (0.99), 7.411 (2.19), 7.427 (1.92), 7.530 (2.36), 7.533 (2.47), 7.551 (2.33), 8.026 (16.00), 9.101 (1.16), 9.115 (2.19), 9.129 (1.10), 12.195 (0.69)。
實例 68 8-溴-2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image811
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 24 ，100 mg，200 µmol)及2,2-二甲基嗎啉(69.2 mg，601 µmol)懸浮於乙腈(2.0 mL)中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(100 µL，600 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物5小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。濃縮合併之有機層。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到31.2 mg (31%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.941 (2.15), 2.074 (0.64), 2.331 (0.90), 2.518 (4.25), 2.522 (2.83), 2.539 (1.62), 2.673 (0.90), 3.476 (2.87), 3.561 (3.33), 3.649 (3.31), 4.735 (2.56), 7.415 (1.45), 7.445 (3.22), 7.464 (3.59), 7.481 (1.47), 7.949 (6.55), 7.966 (5.90), 7.969 (4.65), 8.011 (16.00), 8.025 (0.42), 9.121 (0.79)。
實例 69 8-溴-N-{[5-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image813
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物39，80.0 mg，216 µmol)及2-氯苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(49.4 mg，259 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(29.3 mg，431 µmol；CAS 141-52-6)且混合物在密封管中、在微波中、在180℃下攪拌45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到5.0 mg (4%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.326 (1.94), 2.331 (1.35), 2.518 (7.30), 2.522 (4.56), 2.669 (1.94), 2.673 (1.39), 3.381 (0.93), 3.558 (6.46), 3.568 (5.91), 3.645 (6.63), 3.657 (7.35), 3.683 (1.48), 3.696 (1.39), 4.066 (0.89), 4.788 (6.21), 7.419 (0.84), 7.434 (2.28), 7.438 (2.70), 7.443 (1.94), 7.450 (3.76), 7.456 (2.83), 7.462 (2.07), 7.467 (1.98), 7.481 (0.80), 7.563 (2.74), 7.581 (1.86), 7.586 (1.86), 7.761 (2.11), 7.766 (1.94), 7.778 (1.65), 7.783 (1.82), 7.999 (2.45), 8.009 (0.63), 8.020 (16.00), 9.129 (0.51)。
實例 70 [(2S)-1-(8-溴-4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-2-基]甲醇
Figure 02_image815
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 24 ，100 mg，200 µmol)及[(2S)-哌啶-2-基]甲醇(69 mg，0.6 mmol)懸浮於乙腈(2.0 mL)中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(104 µL，0.6 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])且混合物在密封管中、在70℃下攪拌22小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。濃縮合併之有機層。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到5.10 mg標題化合物。
第二次製備時，將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 24 ，200 mg，400 µmol)及[(2S)-哌啶-2-基]甲醇(138 mg，1.20 mmol)懸浮於乙腈(4.0 mL)中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(210 µL，1.2 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物22小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。濃縮合併之有機層。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT酸性)純化，得到12.9 mg標題化合物。
合併兩批產物且藉由製備型HPLC進一步純化，得到7.1 mg (2%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.1 Vol-%甲酸，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 18% B (50-100 mL/min)，0.51-8.50 min 18-38% B (100 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.12 min. LC-MS (方法1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.95), 0.008 (3.70), 0.854 (0.45), 1.235 (3.57), 1.342 (1.21), 1.362 (1.78), 1.375 (2.42), 1.386 (1.85), 1.408 (1.66), 1.503 (3.12), 1.552 (2.61), 1.584 (2.10), 1.801 (2.04), 1.833 (1.72), 1.910 (0.57), 2.329 (3.57), 2.334 (2.49), 2.339 (1.15), 2.521 (13.51), 2.525 (8.73), 2.542 (4.40), 2.671 (3.57), 2.676 (2.61), 2.681 (1.21), 2.766 (0.70), 2.778 (0.83), 2.796 (1.15), 2.827 (1.98), 2.860 (1.08), 3.445 (2.04), 3.471 (3.31), 3.486 (2.87), 3.560 (1.59), 4.590 (1.40), 4.708 (1.85), 4.819 (4.08), 7.441 (3.57), 7.963 (7.08), 7.979 (16.00), 8.135 (0.38), 8.852 (0.51), 9.026 (1.34), 13.842 (1.15), 14.272 (0.70)。
實例 71 [(2R)-1-(8-溴-4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-2-基]甲醇
Figure 02_image817
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 24 ，100 mg，200 µmol)及[(2R)-哌啶-2-基]甲醇(69 mg，0.6 mmol)懸浮於乙腈(2.0 mL)中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(105 µL，0.6 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下混合物攪拌22小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。濃縮合併之有機層。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT酸性)純化，得到3.7 mg標題化合物。
第二次製備時，將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 24 ，200 mg，400 µmol)及[(2R)-哌啶-2-基]甲醇(138 mg，1.20 mmol)懸浮於乙腈(4.0 mL)中，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(210 µL，1.2 mmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物22小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。濃縮合併之有機層。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT酸性)純化，得到12.9 mg標題化合物。 合併兩批產物且藉由製備型HPLC進一步純化，得到8.2 mg (3%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.1 Vol-%甲酸，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 28% B (50-100 mL/min)，0.51-8.50 min 28-48% B (100 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.11 min. LC-MS (方法1): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 482 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.09), 0.008 (0.86), 1.234 (1.35), 1.342 (0.49), 1.363 (0.71), 1.375 (1.00), 1.387 (0.76), 1.408 (0.68), 1.506 (1.25), 1.553 (1.20), 1.585 (0.92), 1.801 (1.00), 1.833 (0.82), 2.088 (0.41), 2.329 (0.93), 2.334 (0.67), 2.521 (3.94), 2.525 (2.61), 2.542 (0.55), 2.671 (0.93), 2.676 (0.68), 2.796 (0.49), 2.825 (0.82), 2.858 (0.46), 3.445 (0.74), 3.471 (1.31), 3.488 (1.12), 3.559 (0.67), 3.991 (0.59), 4.576 (0.60), 4.776 (2.14), 4.827 (1.14), 7.422 (1.28), 7.451 (2.79), 7.470 (3.09), 7.487 (1.27), 7.960 (4.99), 7.978 (16.00), 8.965 (0.65)。
實例 72 8-溴-N-{[5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image819
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，100 mg，255 µmol)及2-溴-1-(4-氯苯基)乙-1-酮(77.5 mg，332 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸鉀(141 mg，1.02 mmol)且在90℃下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且濃縮。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到15.5 mg (11%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.337 (0.54), 2.518 (7.40), 2.523 (4.93), 2.540 (1.62), 2.674 (1.22), 2.679 (0.57), 3.563 (4.93), 3.573 (4.10), 3.670 (5.64), 3.682 (6.55), 3.693 (3.81), 4.700 (9.85), 7.364 (2.70), 7.385 (3.05), 7.565 (0.85), 7.727 (2.14), 7.747 (1.94), 8.007 (16.00), 8.020 (1.31)。
實例 73 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image821
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)懸浮於乙腈(2.0 mL)中，添加(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(79 µL，640 µmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(110 µL，640 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且混合物在密封管中、在70℃下攪拌21小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層過濾，乾燥且濃縮。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到54.6 mg (53%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.011 (1.26), 2.073 (1.99), 2.318 (0.49), 2.322 (0.79), 2.326 (1.00), 2.331 (0.84), 2.336 (0.58), 2.382 (0.58), 2.518 (2.38), 2.522 (1.61), 2.664 (0.54), 2.668 (0.70), 2.673 (0.51), 4.356 (0.44), 4.861 (3.53), 7.115 (2.10), 7.123 (2.24), 7.131 (2.31), 7.138 (2.24), 7.407 (0.47), 7.516 (0.47), 8.030 (16.00), 8.045 (0.47), 9.137 (0.44), 12.283 (0.44)。
實例 74 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-({5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image823
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，100 mg，269 µmol)及2-(三氟甲氧基)苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(77.8 mg，323 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(36.7 mg，539 µmol)且混合物在微波中、在180℃攪拌45分鐘、在90℃下攪拌隔夜且在微波中、在180℃下攪拌1小時。過濾混合物且剩餘物質藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到25.1 mg，藉由製備型HPLC進一步純化，得到6.4 mg (4%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.2 Vol-%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 20% B (50-100 mL/min)，0.51-8.50 min 20-40% B (100 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.17 min. LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (0.67), 1.905 (0.67), 2.518 (14.71), 2.523 (9.12), 2.540 (2.08), 3.538 (5.29), 3.637 (6.17), 4.796 (7.46), 7.470 (1.46), 7.489 (3.33), 7.504 (3.12), 7.508 (2.50), 7.523 (2.25), 7.527 (1.83), 7.544 (1.67), 7.548 (1.75), 7.563 (1.67), 7.567 (1.67), 7.582 (0.67), 8.004 (1.58), 8.022 (16.00)。
實例 75 8-溴-N-{[5-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image825
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，100 mg，269 µmol)及2-氟苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(56.4 mg，323 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(36.7 mg，539 µmol)且在微波中、在180℃下攪拌混合物45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，獲得產物，用DMSO處理。沈澱物藉由過濾分離，得到7.8 mg (6%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.13), 2.336 (0.47), 2.518 (6.08), 2.523 (4.15), 2.540 (1.41), 2.679 (0.50), 3.549 (4.89), 3.649 (5.31), 3.662 (6.25), 3.672 (3.65), 4.781 (3.95), 7.294 (1.08), 7.312 (2.38), 7.322 (1.02), 7.331 (1.63), 7.343 (1.22), 7.371 (0.94), 7.469 (0.58), 7.484 (0.99), 7.501 (0.91), 7.926 (1.41), 7.931 (1.38), 7.945 (2.68), 7.950 (2.60), 7.965 (1.38), 7.969 (1.24), 8.021 (16.00), 8.034 (0.47), 9.126 (0.64)。
實例 76 8-溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image827
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 24 ，100 mg，200 µmol)懸浮於乙腈(2.0 mL)中，添加4-甲氧基哌啶(69.2 mg，601 µmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(100 µL，600 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物5小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。濃縮合併之有機層。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT酸性)純化，得到64.1 mg (64%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.268 (0.37), 1.749 (0.38), 2.518 (1.51), 2.523 (1.07), 2.540 (0.62), 3.205 (16.00), 3.258 (0.40), 3.283 (0.67), 3.352 (0.98), 3.362 (0.56), 3.373 (0.35), 3.378 (0.26), 4.078 (0.46), 4.749 (0.54), 7.449 (0.67), 7.466 (0.72), 7.954 (1.57), 7.971 (1.40), 7.993 (4.28), 8.007 (0.16), 9.051 (0.18)。
實例 77 1-(8-溴-4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image829
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 24 ，200 mg，401 µmol)懸浮於乙腈(4.0 mL)中，添加哌啶-4-甲酸甲酯(172 mg，1.20 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(210 µL，1.2 mmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物5小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。濃縮合併之有機層。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT酸性)純化，得到11.0 mg (5%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.353 (0.52), 1.372 (0.49), 1.766 (0.57), 2.336 (0.24), 2.518 (3.56), 2.523 (2.55), 2.539 (3.56), 2.556 (0.47), 2.567 (0.35), 2.575 (0.47), 2.584 (0.72), 2.594 (0.44), 2.602 (0.27), 2.612 (0.35), 2.678 (0.24), 2.933 (0.66), 2.960 (1.16), 2.989 (0.65), 3.381 (0.17), 3.567 (16.00), 4.441 (0.72), 4.473 (0.70), 4.752 (1.15), 7.446 (1.25), 7.464 (1.32), 7.944 (2.32), 7.961 (2.11), 7.965 (1.73), 8.002 (6.08), 8.016 (0.20), 9.074 (0.30)。
實例 78 8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image831
將8-溴-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 24 ，100 mg，200 µmol)懸浮於乙腈(2.0 mL)中，添加(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(74 µL，600 µmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(100 µL，600 µmol)且在密封管中、在70℃下攪拌混合物5小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。濃縮合併之有機層。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT酸性)純化，得到31.5 mg (31%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 482 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.061 (4.30), 2.331 (1.39), 2.336 (0.66), 2.518 (6.45), 2.522 (4.43), 2.539 (9.99), 2.669 (1.87), 2.673 (1.33), 2.678 (0.57), 3.410 (1.20), 4.403 (1.36), 4.766 (2.56), 7.447 (2.85), 7.464 (2.94), 7.954 (6.20), 7.971 (5.50), 7.974 (4.49), 8.017 (16.00), 8.031 (0.70), 9.112 (0.63)。
實例 79 8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image833
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-(3-氟苯基)乙-1-酮(108 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(374 mg，1.15 mmol)且混合物在室溫下攪拌3小時且在60℃下攪拌4小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC (1. HT鹼性)純化，得到4.6 mg (2%產率)標題化合物。第一次HPLC純化的不純溶離份藉由製備型HPLC進一步純化，得到2.5 mg (1%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.2 Vol-%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 25% B (50-100 mL/min)，0.51-8.50 min 25-45% B (100 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.20 min. LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (0.79), 1.907 (0.79), 2.323 (2.41), 2.327 (3.42), 2.332 (2.47), 2.336 (1.12), 2.518 (16.00), 2.523 (10.22), 2.540 (2.75), 2.665 (2.47), 2.669 (3.42), 2.673 (2.47), 3.563 (5.89), 3.670 (6.74), 3.683 (7.92), 3.693 (4.60), 4.700 (5.45), 4.714 (5.45), 6.974 (1.18), 7.350 (1.18), 7.369 (1.18), 7.490 (1.74), 7.517 (1.80), 7.561 (1.40), 7.579 (1.18), 7.623 (1.46), 8.010 (14.88), 8.993 (1.12), 9.006 (2.19), 9.021 (1.07), 12.031 (0.73)。
實例 80 8-溴-N-{[5-(3-甲氧苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image835
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮(114 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(374 mg，1.15 mmol)且混合物在室溫下攪拌3小時且在60℃下攪拌4小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC純化兩次(1. HT鹼性；2.參見下文)，得到4.3 mg (2%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.2 Vol-%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 25% B (50-100 mL/min)，0.51-8.50 min 25-45% B (100 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.09 min. LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.229 (0.46), 1.903 (0.38), 2.323 (1.67), 2.665 (2.48), 3.561 (4.56), 3.669 (4.91), 3.681 (5.79), 3.765 (16.00), 4.697 (3.36), 4.711 (3.39), 6.730 (0.87), 6.746 (0.98), 7.231 (1.23), 7.252 (1.15), 7.278 (2.32), 7.520 (0.71), 8.005 (6.03), 8.992 (1.37), 11.959 (0.27)。
實例 81 8-溴-N-{[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image837
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-(3-氯苯基)乙-1-酮(116 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(374 mg，1.15 mmol)且在微波中、在90℃下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到3.9 mg (2%產率)標題化合物。第一次HPLC純化的不純溶離份藉由製備型HPLC進一步純化，得到3.9 mg (2%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.2 Vol-%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 35% B (50-100 mL/min)，0.51-8.50 min 35-55% B (100 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.20 min. LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.326 (1.64), 2.331 (1.17), 2.336 (0.52), 2.518 (5.67), 2.522 (3.93), 2.668 (1.69), 2.673 (1.17), 2.678 (0.55), 3.566 (5.15), 3.672 (5.89), 3.684 (6.51), 3.695 (3.65), 4.702 (6.87), 7.189 (1.39), 7.191 (1.36), 7.208 (1.74), 7.212 (1.80), 7.325 (1.88), 7.345 (3.24), 7.365 (1.66), 7.652 (5.91), 7.685 (2.15), 7.704 (2.02), 7.768 (2.48), 7.772 (3.38), 8.009 (16.00), 8.995 (0.46), 12.048 (0.49)。
實例 82 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-({5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image839
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-酮(141 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(374 mg，1.15 mmol)且在微波中、在90℃下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到2.8 mg (1%產率)標題化合物。第一次HPLC純化的不純溶離份藉由製備型HPLC進一步純化，得到2.6 mg (1%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.2 Vol-%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 18% B (50-100 mL/min)，0.51-8.50 min 35-55% B (100 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.25 min. LC-MS (方法2): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.326 (2.64), 2.331 (1.87), 2.336 (0.85), 2.518 (9.06), 2.522 (6.26), 2.668 (2.64), 2.673 (1.91), 2.678 (0.81), 3.559 (5.70), 3.668 (7.23), 3.681 (7.96), 3.692 (4.51), 3.885 (0.60), 4.703 (4.13), 7.123 (1.70), 7.143 (1.91), 7.415 (0.51), 7.428 (2.98), 7.448 (5.32), 7.468 (2.89), 7.682 (8.26), 7.748 (3.02), 7.768 (2.68), 8.009 (16.00), 9.023 (1.36), 12.071 (1.74)。
實例 83 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image841
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(133 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(374 mg，1.15 mmol)且在微波中、在90℃下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到13.4 mg (6%產率)標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.336 (0.57), 2.518 (7.61), 2.523 (5.27), 2.678 (0.57), 3.561 (4.88), 3.671 (6.11), 3.684 (6.80), 3.694 (3.90), 4.717 (3.51), 7.491 (1.32), 7.511 (2.55), 7.540 (2.01), 7.559 (2.79), 7.578 (1.17), 7.742 (5.15), 8.011 (16.00), 8.036 (2.01), 8.055 (3.57), 9.030 (1.05), 12.098 (1.29)。
實例 84 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image843
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮溴化氫(1/1)(140 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(374 mg，1.15 mmol)且混合物在密封管中、在90℃下攪拌隔夜。添加碳酸銫(130 mg，400 µmol)且在60℃下攪拌混合物3天。過濾混合物且藉由製備型HPLC純化，得到6.3 mg (3%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5 µ，100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)；溶離劑B：甲醇；梯度：0.0-0.5 min 45% B (35-70 mL/min)，0.5-5.5 min 45-60% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：甲醇；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量：0.7 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.23 min. LC-MS (方法2): Rt = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.831 (0.91), 0.851 (0.91), 1.136 (1.68), 1.232 (5.49), 1.351 (1.07), 1.422 (0.61), 1.906 (0.91), 2.114 (0.76), 2.178 (0.46), 2.326 (4.42), 2.331 (3.20), 2.518 (16.00), 2.522 (10.97), 2.539 (1.52), 2.668 (4.42), 2.673 (3.20), 3.563 (3.81), 3.670 (4.42), 3.683 (5.03), 4.712 (3.50), 4.727 (3.50), 7.329 (0.76), 7.348 (0.91), 7.360 (0.91), 7.672 (1.98), 8.011 (9.30), 8.025 (0.76), 8.047 (1.07), 8.067 (1.07), 8.359 (1.37), 8.368 (1.37), 8.950 (1.83), 9.023 (1.22), 12.081 (1.07)。
實例 85 8-溴-N-{[5-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image845
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-(2-甲基苯基)乙-1-酮(106 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(374 mg，1.15 mmol)且混合物在密封管中、在90℃下攪拌隔夜。過濾混合物且藉由製備型HPLC純化兩次(1. HT鹼性；2.參見下文)，得到15.6 mg (9%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.2 Vol-%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 27% B (50-100 mL/min)，0.51-8.50 min 27-47% B (100 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.15 min. LC-MS (方法2): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.52), 2.331 (1.06), 2.336 (0.61), 2.350 (3.88), 2.413 (16.00), 2.449 (0.70), 2.518 (4.94), 2.522 (3.34), 2.539 (0.74), 2.673 (0.97), 3.574 (6.51), 3.585 (5.23), 3.681 (6.60), 3.693 (7.28), 4.725 (4.08), 6.969 (1.06), 7.078 (0.70), 7.082 (0.74), 7.096 (2.03), 7.115 (1.71), 7.119 (1.62), 7.157 (1.44), 7.177 (4.46), 7.195 (2.84), 7.210 (0.61), 7.226 (0.50), 7.243 (4.24), 7.262 (0.86), 7.349 (0.65), 7.367 (0.45), 7.767 (2.28), 7.787 (1.87), 7.999 (1.98), 8.008 (9.83), 8.979 (1.06), 11.972 (1.37), 12.082 (0.52)。
實例 86 8-溴-N-{[5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image847
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-(2-氟苯基)乙-1-酮(108 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(374 mg，1.15 mmol)且混合物在密封管中、在90℃下攪拌隔夜。過濾混合物且藉由製備型HPLC純化兩次(1. HT鹼性；2.參見下文)，得到18.7 mg (10%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.2 Vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 27% B (50-100 mL/min)，0.51-8.50 min 27-47% B (100 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.14 min. LC-MS (方法2): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.108 (16.00), 1.231 (0.47), 2.074 (0.77), 2.327 (1.71), 2.331 (1.19), 2.337 (0.55), 2.518 (6.32), 2.523 (4.30), 2.669 (1.68), 2.674 (1.19), 2.678 (0.55), 3.563 (4.03), 3.673 (4.72), 3.685 (5.52), 3.696 (3.17), 4.191 (1.05), 4.734 (4.94), 7.197 (2.40), 7.219 (3.09), 7.370 (1.66), 7.380 (1.54), 7.982 (0.50), 7.991 (0.69), 8.013 (12.36), 9.011 (0.44), 12.102 (0.50)。
實例 87 8-溴-N-{[5-(2-甲氧苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image849
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-酮(114 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(374 mg，1.15 mmol)且混合物在密封管中、在90℃下攪拌隔夜。過濾混合物且藉由製備型HPLC純化兩次(1. HT鹼性；2.參見下文)，得到6.3 mg (3%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 27% B (50-100 mL/min)，0.51-8.50 min 27-47% B (100 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.13 min. LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (0.72), 2.327 (1.66), 2.331 (1.19), 2.518 (6.42), 2.523 (4.35), 2.540 (0.72), 2.669 (1.69), 2.673 (1.19), 3.567 (4.01), 3.680 (3.96), 3.692 (5.01), 3.877 (16.00), 4.720 (3.21), 6.927 (0.83), 6.929 (0.89), 6.947 (1.74), 6.964 (1.05), 6.966 (1.11), 7.008 (1.69), 7.027 (2.02), 7.134 (1.08), 7.139 (1.11), 7.157 (1.25), 7.173 (0.69), 7.177 (0.66), 7.275 (0.58), 7.436 (2.74), 8.011 (10.21), 8.016 (1.97), 8.030 (1.66), 8.035 (1.55), 8.981 (0.64), 11.861 (1.00)。
實例 88 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-({5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image851
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(133 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(374 mg，1.15 mmol)且混合物在密封管中、在90℃下攪拌隔夜。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到3.1 mg (1%產率)標題化合物。第一次HPLC純化的不純溶離份藉由製備型HPLC進一步純化，得到5.2 mg (3%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.2 Vol-%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 34% B (50-100 mL/min)，0.51-8.50 min 34-54% B (100 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 1.25 min. LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.322 (1.78), 2.326 (2.42), 2.331 (1.70), 2.336 (0.75), 2.518 (7.96), 2.522 (5.39), 2.664 (1.82), 2.668 (2.46), 2.673 (1.78), 3.561 (4.71), 3.670 (5.78), 3.683 (6.42), 3.693 (3.60), 4.717 (5.54), 7.491 (1.23), 7.511 (2.34), 7.540 (1.82), 7.559 (2.53), 7.578 (1.03), 7.742 (5.94), 8.011 (16.00), 8.035 (1.98), 8.055 (3.29), 9.022 (0.55), 12.099 (0.91)。
實例 89 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-({5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image853
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-酮(141 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(374 mg，1.15 mmol)且混合物在密封管中、在90℃下攪拌隔夜。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到50.8 mg (1%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.331 (1.43), 2.518 (6.85), 2.522 (4.61), 2.669 (1.98), 2.673 (1.39), 3.555 (6.63), 3.667 (7.73), 3.679 (8.75), 3.690 (4.98), 4.734 (7.32), 7.285 (0.84), 7.289 (0.92), 7.306 (2.38), 7.323 (3.00), 7.332 (8.16), 7.350 (3.26), 7.377 (2.67), 7.396 (2.97), 7.414 (1.46), 7.417 (1.32), 8.014 (16.00), 8.028 (2.09), 8.115 (2.71), 8.119 (2.78), 8.134 (2.64), 8.139 (2.45), 9.029 (0.95), 12.109 (1.10)。
實例 90 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image855
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮溴化氫(1/1)(140 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(374 mg，1.15 mmol)且混合物在密封管中、在90℃下攪拌隔夜。過濾混合物且藉由製備型HPLC純化，得到6.2 mg (3%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5 µ，50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 12% B (35-70 mL/min)，0.5-5.5 min 24-39% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 0.94 min. LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.009 (4.85), 0.007 (3.70), 0.146 (0.50), 1.139 (1.10), 1.235 (1.15), 1.909 (0.70), 2.117 (0.45), 2.324 (2.20), 2.329 (2.90), 2.334 (2.05), 2.520 (10.60), 2.525 (6.90), 2.542 (4.30), 2.666 (2.20), 2.671 (2.95), 2.676 (2.10), 3.563 (6.05), 3.631 (0.60), 3.676 (7.85), 3.689 (8.95), 3.700 (5.40), 4.720 (5.85), 4.734 (5.70), 6.994 (0.50), 7.122 (0.55), 7.167 (1.20), 7.245 (0.55), 7.589 (1.30), 7.690 (0.45), 7.781 (1.95), 7.832 (0.45), 7.960 (0.45), 8.012 (16.00), 8.064 (0.40), 8.136 (0.50), 8.469 (1.15), 8.493 (0.85), 9.010 (0.85), 12.117 (0.65)。
實例 91 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image857
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 52 ，39.0 mg)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加嗎啉(77 µL，890 µmol)且在70℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物。剩餘物質藉由使用矽膠(胺基相，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)的急驟層析加以純化，得到8.0 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.43), 0.851 (0.82), 1.172 (0.69), 1.232 (3.17), 1.907 (0.69), 1.987 (0.65), 2.287 (1.26), 2.331 (1.86), 2.336 (0.82), 2.518 (9.37), 2.522 (6.20), 2.673 (1.91), 2.678 (0.87), 2.950 (0.65), 2.962 (0.82), 2.974 (0.69), 3.544 (3.08), 3.659 (2.43), 3.683 (5.07), 3.705 (2.60), 3.789 (0.56), 4.894 (3.90), 4.904 (3.77), 5.759 (4.47), 6.905 (0.91), 6.908 (0.95), 6.912 (1.08), 6.914 (1.04), 6.928 (1.86), 6.934 (1.99), 6.948 (1.04), 6.952 (1.17), 6.957 (1.08), 7.105 (0.56), 7.118 (2.30), 7.128 (2.95), 7.134 (2.91), 7.141 (3.21), 7.151 (2.30), 7.164 (0.61), 7.368 (1.34), 7.384 (1.69), 7.388 (2.69), 7.405 (3.90), 7.425 (2.25), 7.530 (1.69), 7.550 (1.52), 7.848 (1.34), 7.852 (1.99), 7.860 (2.91), 7.863 (3.25), 7.866 (2.21), 7.880 (4.47), 7.885 (4.64), 8.052 (0.43), 8.557 (16.00), 9.123 (1.21), 12.283 (2.25)。
實例 92 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image859
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 57 ，90.0 mg，235 µmol)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加嗎啉(200 µL，2.3 mmol)且在70℃下攪拌混合物19小時。濃縮混合物。剩餘物質藉由使用矽膠(胺基相，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)的急驟層析加以純化，得到22.0 mg (24%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.709 (1.70), 0.721 (5.01), 0.726 (6.57), 0.733 (7.64), 0.739 (6.32), 0.747 (3.40), 0.756 (1.41), 0.764 (1.90), 0.768 (3.40), 0.775 (5.79), 0.780 (4.77), 0.788 (3.89), 0.793 (2.87), 0.796 (6.03), 0.802 (3.99), 0.809 (1.31), 0.814 (1.75), 0.834 (0.49), 0.852 (0.78), 1.154 (1.46), 1.172 (2.82), 1.190 (1.46), 1.233 (2.92), 1.708 (0.97), 1.722 (1.80), 1.729 (1.90), 1.743 (2.87), 1.751 (1.17), 1.755 (1.80), 1.763 (1.70), 1.776 (0.83), 1.907 (0.58), 1.988 (4.13), 2.331 (2.14), 2.336 (0.97), 2.518 (16.00), 2.523 (10.75), 2.673 (2.14), 2.678 (0.97), 2.885 (0.88), 3.217 (0.44), 3.229 (0.63), 3.242 (0.58), 3.487 (7.54), 3.498 (6.86), 3.524 (1.07), 3.561 (8.32), 3.573 (9.14), 3.583 (5.16), 3.613 (1.17), 3.626 (1.26), 3.637 (1.02), 4.017 (0.83), 4.035 (0.83), 4.838 (5.40), 4.851 (5.45), 5.760 (13.67), 7.093 (0.97), 7.106 (3.31), 7.111 (2.67), 7.117 (3.70), 7.124 (5.06), 7.129 (4.04), 7.136 (2.82), 7.140 (3.55), 7.154 (1.07), 7.390 (2.77), 7.396 (1.80), 7.407 (2.63), 7.412 (2.24), 7.514 (2.48), 7.518 (2.53), 7.535 (2.38), 7.709 (15.95), 8.146 (0.53), 8.857 (2.04), 12.236 (3.36)。
實例 93 8-環丙基-2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image861
8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 59 ，108 mg)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加嗎啉(230 µL，2.6 mmol)且在70℃下攪拌混合物2小時。濃縮混合物。剩餘物質藉由使用矽膠(二氯甲烷/乙醇梯度)的急驟層析加以純化，得到63.0 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.700 (1.60), 0.702 (1.02), 0.712 (5.19), 0.717 (6.39), 0.724 (7.55), 0.730 (6.75), 0.738 (3.05), 0.747 (1.09), 0.756 (1.60), 0.760 (3.27), 0.767 (5.77), 0.773 (4.32), 0.781 (3.88), 0.785 (2.76), 0.788 (5.99), 0.794 (3.88), 0.800 (1.16), 0.806 (1.71), 0.851 (0.47), 1.232 (1.34), 1.697 (0.94), 1.710 (1.81), 1.718 (1.85), 1.731 (2.94), 1.739 (1.16), 1.743 (1.71), 1.752 (1.67), 1.764 (0.80), 2.327 (2.07), 2.331 (1.49), 2.336 (0.65), 2.518 (7.95), 2.523 (5.41), 2.669 (2.14), 2.673 (1.56), 2.678 (0.69), 3.538 (8.85), 3.549 (7.51), 3.603 (7.84), 3.614 (8.93), 3.624 (4.75), 4.735 (3.81), 4.746 (3.77), 7.399 (0.69), 7.417 (1.89), 7.434 (2.50), 7.447 (4.06), 7.466 (4.68), 7.483 (1.78), 7.691 (16.00), 7.944 (6.10), 7.947 (7.69), 7.959 (2.21), 7.964 (7.11), 7.968 (5.41), 8.823 (1.09)。
實例 94 8-環丙基-2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image863
將8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 59 ，108 mg)溶解於乙腈(3.0 mL)中，添加2,2-二甲基嗎啉鹽酸鹽(1/1)(399 mg，2.63 mmol；CAS-RN：[167946-94-3])及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(460 µL，2.6 mmol)；CAS-RN：[7087-68-5])且在40℃下攪拌混合物3天。濃縮混合物。剩餘物質藉由使用矽膠(二氯甲烷/乙醇梯度)的急驟層析加以純化，得到75.0 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.693 (1.87), 0.698 (1.35), 0.705 (5.74), 0.710 (7.23), 0.717 (8.58), 0.723 (7.16), 0.731 (3.68), 0.745 (1.10), 0.750 (1.42), 0.758 (3.48), 0.766 (7.03), 0.771 (4.58), 0.779 (4.71), 0.783 (3.16), 0.787 (7.03), 0.792 (4.58), 0.798 (2.32), 0.804 (2.32), 0.815 (0.97), 0.822 (0.97), 0.835 (0.58), 0.840 (0.65), 0.852 (1.03), 0.886 (0.77), 0.905 (1.42), 0.923 (1.23), 0.978 (7.68), 1.027 (1.29), 1.035 (4.26), 1.053 (7.29), 1.070 (3.87), 1.085 (0.71), 1.104 (0.71), 1.113 (0.90), 1.129 (2.90), 1.168 (1.16), 1.189 (0.58), 1.203 (0.58), 1.233 (2.45), 1.352 (0.39), 1.692 (1.10), 1.705 (2.06), 1.713 (2.13), 1.725 (3.42), 1.734 (1.29), 1.739 (2.00), 1.747 (1.87), 1.760 (0.90), 1.907 (0.84), 1.987 (0.52), 2.005 (0.45), 2.066 (0.52), 2.147 (0.58), 2.318 (1.16), 2.456 (0.45), 2.461 (0.58), 2.518 (16.00), 2.523 (11.03), 2.537 (0.97), 2.541 (0.71), 2.660 (1.16), 3.405 (0.84), 3.422 (2.19), 3.435 (3.94), 3.440 (4.52), 3.452 (3.23), 3.547 (4.58), 3.559 (4.39), 3.611 (4.13), 4.343 (0.45), 4.355 (0.90), 4.368 (0.45), 4.711 (2.32), 5.759 (2.45), 7.455 (2.77), 7.511 (1.48), 7.532 (2.84), 7.552 (1.74), 7.675 (13.68), 7.697 (0.90), 7.873 (0.97), 7.877 (2.19), 7.880 (1.74), 7.886 (2.45), 7.889 (3.29), 7.895 (3.94), 7.946 (6.52), 7.964 (5.81), 8.847 (0.52)。
實例 95 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image865
將8-(2-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 62 ，10.0 mg)溶解於三氟乙酸(1.0 mL)中且在微波中、在150℃下攪拌4小時。濃縮混合物，得到粗產物。第二次製備時，將8-(2-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 62 ，85.0 mg)溶解於三氟乙酸(4.0 mL)中且在微波中、在150℃下攪拌5小時。濃縮混合物，得到粗產物。合併兩批粗產物且藉由使用矽膠(二氯甲烷/乙醇梯度)的急驟層析加以純化，得到48.0 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.56), -0.008 (7.08), 0.008 (4.98), 0.146 (0.56), 0.854 (0.64), 1.038 (5.63), 1.055 (12.70), 1.073 (6.27), 1.233 (3.06), 2.329 (4.66), 2.334 (3.38), 2.338 (1.53), 2.520 (16.00), 2.525 (10.93), 2.671 (4.74), 2.676 (3.38), 2.680 (1.45), 3.425 (1.13), 3.436 (1.29), 3.443 (1.21), 3.453 (1.29), 3.472 (0.88), 3.533 (5.63), 3.677 (7.72), 4.359 (0.72), 4.909 (11.74), 7.125 (4.74), 7.132 (5.07), 7.141 (5.23), 7.147 (5.07), 7.168 (0.96), 7.172 (0.88), 7.185 (1.45), 7.189 (2.01), 7.193 (2.25), 7.199 (2.25), 7.205 (3.94), 7.210 (3.06), 7.218 (2.97), 7.224 (3.94), 7.229 (4.82), 7.233 (5.07), 7.237 (3.70), 7.246 (2.57), 7.251 (4.82), 7.255 (8.12), 7.269 (2.73), 7.273 (2.89), 7.279 (1.69), 7.431 (1.13), 7.527 (1.13), 8.301 (11.26), 8.311 (10.69), 8.409 (2.09), 8.413 (2.41), 8.428 (3.54), 8.433 (4.02), 8.447 (1.85), 8.452 (2.25), 8.556 (0.56), 9.169 (1.13), 12.298 (1.29)。
實例 96 8-溴-N-{[5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image867
將{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙脒鹽酸鹽(1/1)(中間物 48 ，150 mg，383 µmol)及2-溴-1-(2-氯苯基)乙-1-酮(116 mg，498 µmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中，添加碳酸銫(499 mg，1.53 mmol)且在60℃下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且藉由製備型HPLC純化兩次(1. HT鹼性；2.參見下文)，得到3.7 mg (2%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5 µ 50x50 mm；溶離劑A：水 + 0.1 Vol-%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 27% B (50-100 mL/min)，0.51-8.50 min 27-47% B (100 mL/min)，DAD掃描：210-400 nm。
分析型 HPLC 方法 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol-%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 分析型HPLC: Rt = 0.97 min. LC-MS (方法2): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.54), -0.008 (5.87), 0.008 (4.17), 0.146 (0.46), 1.234 (1.16), 1.892 (0.39), 2.320 (1.47), 2.324 (2.78), 2.329 (3.63), 2.334 (2.63), 2.520 (11.59), 2.525 (7.73), 2.542 (2.40), 2.662 (1.39), 2.666 (2.78), 2.671 (3.63), 2.676 (2.55), 2.680 (1.16), 3.567 (7.65), 3.674 (8.81), 3.687 (9.82), 3.698 (5.49), 4.736 (5.80), 7.185 (1.55), 7.189 (1.55), 7.205 (2.78), 7.208 (2.71), 7.223 (2.32), 7.227 (2.16), 7.289 (0.54), 7.325 (2.16), 7.328 (2.24), 7.346 (3.17), 7.363 (1.70), 7.367 (1.70), 7.435 (4.02), 7.437 (3.79), 7.455 (3.40), 7.458 (3.17), 7.660 (6.42), 8.015 (16.00), 8.060 (3.40), 8.064 (3.40), 8.080 (3.17), 8.084 (3.01), 9.018 (1.31), 12.120 (1.78)。
實例 97 8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image869
8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 64 ，200 mg)及嗎啉(83 µL，950 µmol)於乙腈(2.0 mL)中提供，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(170 µL，950 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物隔夜。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到35.4 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.43), 2.331 (2.17), 2.336 (1.03), 2.518 (11.12), 2.522 (7.59), 2.539 (0.49), 2.673 (2.22), 2.678 (0.98), 3.487 (5.59), 3.616 (8.35), 4.875 (6.62), 4.887 (6.45), 6.917 (1.41), 6.936 (1.95), 6.943 (1.74), 6.964 (1.79), 7.099 (1.30), 7.111 (1.68), 7.119 (2.66), 7.131 (2.77), 7.139 (1.63), 7.151 (1.46), 7.236 (3.69), 7.256 (2.66), 7.400 (0.38), 8.041 (16.00), 9.185 (1.74), 12.576 (2.06)。
實例 98 8-溴-N-{[5-(3-氟-4-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image871
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，100 mg，269 µmol)及3-氟-4-甲基苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(61.0 mg，323 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(36.7 mg，539 µmol)且混合物在密封管中、在微波中、在180℃下攪拌45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到34.3 mg (23%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.61), -0.008 (5.74), 0.008 (4.95), 0.146 (0.55), 2.267 (11.18), 2.270 (10.81), 2.314 (1.47), 2.338 (1.10), 2.464 (2.87), 2.469 (3.54), 2.520 (11.30), 2.525 (7.51), 2.680 (1.16), 3.547 (4.76), 3.650 (5.31), 3.662 (6.17), 4.766 (4.52), 7.363 (1.04), 7.383 (2.14), 7.403 (1.16), 7.606 (0.43), 7.617 (2.08), 7.620 (2.20), 7.647 (2.14), 7.688 (3.18), 7.692 (2.75), 7.708 (2.56), 7.712 (2.38), 8.024 (16.00), 9.121 (0.55)。
實例 99 8-溴-N-{[5-(3,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image873
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，100 mg，269 µmol)及3,4-二氟苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(62.3 mg，323 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(36.7 mg，539 µmol)且混合物在密封管中、在微波中、在180℃下攪拌45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到15.6 mg (11%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.21), 0.008 (3.01), 2.325 (2.11), 2.329 (2.86), 2.334 (2.11), 2.525 (10.58), 2.667 (2.16), 2.672 (2.91), 2.676 (2.16), 2.848 (0.90), 2.983 (0.95), 2.987 (0.95), 3.548 (7.77), 3.643 (8.13), 3.654 (9.53), 4.782 (9.23), 7.507 (1.00), 7.529 (2.61), 7.552 (2.76), 7.576 (1.25), 7.800 (2.81), 7.822 (2.41), 7.869 (1.50), 7.893 (2.61), 7.918 (1.55), 7.922 (1.40), 8.002 (0.45), 8.028 (16.00), 9.142 (0.70)。
實例 100 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-{[5-(3,4,5-三氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image875
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 39 ，100 mg，269 µmol)及3,4,5-三氟苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(68.1 mg，323 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(36.7 mg，539 µmol)且混合物在密封管中、在微波中、在180℃下攪拌45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到9.4 mg (7%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.16), 0.008 (3.10), 0.146 (0.42), 1.900 (0.51), 2.329 (2.55), 2.334 (1.82), 2.339 (0.81), 2.521 (8.06), 2.525 (5.56), 2.542 (0.47), 2.667 (1.87), 2.671 (2.55), 2.676 (1.78), 2.945 (0.42), 3.550 (5.52), 3.636 (5.81), 3.647 (6.49), 4.793 (8.49), 7.763 (3.06), 7.779 (3.61), 7.784 (3.69), 7.802 (3.31), 7.812 (0.47), 8.030 (16.00)。
實例 101 8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image877
8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 66 ，200 mg，454 µmol)及嗎啉(120 µL，1.4 mmol)於乙腈(10 mL)中提供，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(240 µL，1.4 mmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到35.5 mg (17%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.31), -0.008 (3.06), 0.008 (2.37), 0.146 (0.28), 1.234 (0.21), 1.873 (0.21), 2.076 (0.49), 2.324 (1.50), 2.329 (2.02), 2.334 (1.46), 2.338 (0.66), 2.520 (6.92), 2.525 (4.49), 2.542 (1.53), 2.666 (1.46), 2.671 (1.98), 2.676 (1.43), 2.680 (0.63), 3.497 (3.48), 3.618 (5.18), 4.858 (8.42), 6.966 (0.83), 6.972 (0.87), 6.994 (1.50), 7.013 (0.87), 7.018 (0.87), 7.278 (0.49), 7.317 (0.42), 7.322 (0.42), 7.463 (0.49), 7.995 (0.21), 8.013 (0.21), 8.039 (16.00), 8.054 (0.45), 9.148 (0.31), 12.392 (0.28)。
實例 102 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image879
Figure 02_image881
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)懸浮於乙腈(2.0 mL)中，添加(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(1/1)(86.7 mg，639 µmol)且添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(110 µL，640 µmol)且混合物在密封管中、在70℃下攪拌18小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層過濾，乾燥且濃縮。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到50.9 mg (52%產率)標題化合物。 比旋光度(方法O1): +48.8 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (1.30), 0.008 (0.81), 1.686 (0.43), 1.709 (0.68), 1.775 (0.84), 1.803 (0.93), 2.329 (0.81), 2.334 (0.59), 2.520 (2.39), 2.525 (1.80), 2.542 (5.27), 2.676 (0.56), 3.222 (0.65), 3.240 (0.99), 3.286 (1.46), 3.379 (1.24), 3.405 (0.50), 4.559 (2.29), 4.722 (1.18), 4.864 (2.23), 7.096 (0.47), 7.115 (1.46), 7.127 (2.33), 7.143 (1.52), 7.158 (0.47), 7.387 (0.90), 7.404 (1.05), 7.524 (1.30), 7.542 (1.15), 8.020 (16.00), 9.127 (0.65), 12.237 (1.83)。
實例 103 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image883
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)懸浮於乙腈(2.0 mL)中，添加(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(1/1)(86.7 mg，639 µmol)且添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(110 µL，640 µmol)且混合物在密封管中、在70℃下攪拌18小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層過濾，乾燥且濃縮。剩餘物質藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到55.1 mg (56%產率)標題化合物。 比旋光度(方法O1): -43.7 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.00), 0.008 (0.89), 1.685 (0.53), 1.708 (0.83), 1.776 (1.01), 1.802 (1.14), 2.334 (0.53), 2.520 (2.23), 2.525 (1.63), 2.542 (4.72), 2.676 (0.51), 3.223 (0.75), 3.241 (1.14), 3.288 (1.51), 3.304 (1.51), 3.379 (1.40), 3.405 (0.55), 3.691 (0.46), 3.762 (0.48), 4.559 (2.75), 4.722 (1.41), 4.865 (2.68), 7.096 (0.56), 7.115 (1.78), 7.127 (2.83), 7.141 (1.87), 7.159 (0.58), 7.387 (1.10), 7.405 (1.29), 7.524 (1.58), 7.542 (1.43), 8.021 (16.00), 8.035 (0.41), 9.128 (0.85), 12.237 (2.25)。
實例 104 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image885
將N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 67 ，160 mg，240 µmol)溶解於三氟乙酸(4.0 mL)中且在微波中、在150℃下攪拌5小時。濃縮混合物且藉由使用矽膠(胺基相，二氯甲烷/乙醇梯度)的急驟層析加以純化，得到57.0 mg (53%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.82), 0.008 (1.54), 1.234 (0.52), 1.990 (0.63), 2.329 (1.04), 2.334 (0.77), 2.520 (3.63), 2.525 (2.32), 2.671 (1.07), 2.676 (0.75), 3.542 (3.58), 3.684 (4.45), 3.709 (2.22), 4.898 (3.83), 4.907 (3.65), 5.762 (2.29), 7.108 (1.29), 7.110 (2.07), 7.113 (1.54), 7.129 (6.06), 7.144 (4.11), 7.147 (4.20), 7.150 (3.04), 7.346 (4.42), 7.351 (1.59), 7.366 (6.15), 7.381 (1.43), 7.386 (3.95), 7.411 (0.97), 7.424 (0.95), 7.536 (1.00), 8.019 (5.15), 8.022 (6.10), 8.035 (1.68), 8.040 (5.47), 8.043 (4.58), 8.431 (0.43), 8.494 (16.00), 9.077 (1.29), 12.289 (1.73)。
實例 105 8-溴-N-{[5-(3,5-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image887
將2-{[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物39，100 mg，269 µmol)及3,5-二氟苯-1-甲脒鹽酸鹽(1/1)(62.3 mg，323 µmol)溶解於DMF (2.5 mL)中，添加乙醇鈉(36.7 mg，539 µmol)且混合物在密封管中、在微波中、在180℃下攪拌45分鐘。過濾混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到69.4 mg (47%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.31), 0.008 (1.20), 1.906 (0.41), 2.521 (5.05), 2.526 (3.39), 2.542 (0.48), 2.681 (0.44), 3.548 (5.53), 3.640 (5.97), 3.651 (6.87), 3.686 (0.81), 3.699 (0.81), 4.069 (0.41), 4.798 (6.94), 7.301 (1.06), 7.306 (0.74), 7.318 (1.15), 7.323 (2.10), 7.330 (1.36), 7.341 (0.62), 7.347 (1.06), 7.353 (0.65), 7.560 (0.53), 7.572 (3.16), 7.577 (4.15), 7.581 (2.70), 7.593 (4.01), 7.598 (3.23), 7.611 (0.58), 8.002 (1.31), 8.031 (16.00), 8.040 (0.41), 9.163 (0.58)。
實例 106 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image889
將8-(4-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 68 ，140 mg)溶解於三氟乙酸(4.0 mL)中且在微波中、在150℃下攪拌5小時。濃縮混合物且藉由使用矽膠(二氯甲烷/乙醇梯度)的急驟層析純化兩次，得到48.0 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.86), 0.008 (0.78), 1.038 (8.42), 1.055 (16.00), 1.073 (9.01), 1.234 (0.53), 2.334 (0.46), 2.338 (0.20), 2.520 (2.45), 2.525 (1.53), 2.676 (0.46), 2.680 (0.21), 3.408 (0.45), 3.426 (1.26), 3.436 (1.36), 3.443 (1.32), 3.453 (1.28), 3.471 (0.52), 3.539 (1.94), 3.678 (2.49), 4.347 (0.58), 4.359 (0.99), 4.371 (0.56), 4.899 (3.68), 5.761 (0.35), 7.124 (1.67), 7.132 (1.70), 7.139 (1.74), 7.146 (1.82), 7.156 (0.41), 7.174 (0.26), 7.182 (2.11), 7.187 (0.73), 7.199 (0.88), 7.205 (4.35), 7.210 (0.86), 7.222 (0.72), 7.227 (2.12), 7.234 (0.23), 7.503 (0.32), 8.034 (0.26), 8.041 (2.10), 8.047 (0.90), 8.055 (2.30), 8.064 (2.34), 8.072 (0.83), 8.078 (2.05), 8.085 (0.21), 8.486 (8.20), 9.086 (0.32), 12.288 (0.34)。
實例 107 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image891
將8-(3-氯苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 69 ，183 mg，261 µmol)溶解於三氟乙酸(4.0 mL)中且在微波中、在150℃下攪拌5小時。濃縮混合物且藉由使用矽膠(二氯甲烷/乙醇梯度)的急驟層析純化兩次，得到45.0 mg (34%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.98), 0.008 (2.66), 0.807 (0.67), 0.816 (2.06), 0.824 (0.83), 0.833 (4.68), 0.838 (2.74), 0.843 (1.27), 0.855 (3.30), 0.861 (2.74), 0.871 (1.03), 0.877 (0.83), 0.938 (1.95), 0.955 (1.99), 1.157 (2.30), 1.175 (4.61), 1.192 (2.34), 1.240 (1.83), 1.277 (0.64), 1.295 (0.40), 1.397 (2.10), 1.990 (8.10), 2.329 (2.34), 2.334 (1.71), 2.520 (10.00), 2.525 (6.07), 2.671 (2.38), 2.676 (1.71), 3.545 (4.25), 3.572 (2.38), 3.687 (6.07), 3.712 (3.14), 3.795 (0.60), 3.972 (0.48), 4.002 (0.71), 4.019 (1.99), 4.037 (1.95), 4.055 (0.67), 4.894 (6.67), 4.909 (6.59), 6.872 (0.40), 7.106 (1.23), 7.120 (3.65), 7.124 (3.33), 7.130 (4.09), 7.137 (6.51), 7.143 (4.45), 7.149 (6.00), 7.154 (5.76), 7.170 (3.65), 7.172 (3.77), 7.175 (3.41), 7.177 (2.90), 7.370 (3.81), 7.389 (6.99), 7.409 (4.92), 7.422 (3.26), 7.426 (2.62), 7.534 (2.94), 7.538 (3.02), 7.549 (1.83), 7.555 (2.78), 8.012 (3.45), 8.033 (3.26), 8.099 (4.33), 8.104 (6.55), 8.108 (4.05), 8.536 (0.56), 8.579 (16.00), 9.119 (1.67), 9.133 (3.45), 9.148 (1.55), 12.286 (4.21)。
實例 108 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image893
將N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 70 ，183 mg，274 µmol)溶解於三氟乙酸(4.2 mL)中且在微波中、在150℃下攪拌5小時。濃縮混合物且藉由使用矽膠(二氯甲烷/乙醇梯度)的急驟層析純化兩次，得到87.0 mg (72%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.10), 0.008 (0.91), 1.234 (0.43), 2.330 (0.71), 2.334 (0.51), 2.521 (2.50), 2.526 (1.58), 2.672 (0.73), 2.676 (0.53), 3.543 (2.64), 3.691 (3.57), 4.907 (6.85), 7.127 (2.80), 7.134 (2.92), 7.142 (2.99), 7.149 (3.09), 7.159 (0.70), 7.368 (2.14), 7.370 (2.27), 7.379 (2.22), 7.382 (2.24), 7.387 (2.33), 7.389 (2.28), 7.399 (2.49), 7.401 (2.50), 7.440 (0.55), 7.522 (0.55), 8.324 (3.71), 8.328 (4.43), 8.336 (3.56), 8.340 (4.01), 8.360 (2.13), 8.364 (2.47), 8.370 (1.89), 8.380 (2.03), 8.386 (2.48), 8.390 (1.59), 8.596 (16.00), 9.152 (0.58), 9.233 (4.26), 9.235 (4.33), 9.238 (4.49), 9.240 (4.01), 12.290 (0.59)。
實例 109 8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image895
8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 64 ，200 mg)及(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(170 µL，1.4 mmol)於乙腈(10 mL)中提供，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(240 µL，1.4 mmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到42.4 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.21), 0.008 (2.42), 1.016 (3.02), 1.111 (1.72), 1.126 (1.35), 2.325 (2.37), 2.330 (2.88), 2.334 (2.37), 2.521 (6.88), 2.525 (4.33), 2.542 (9.16), 2.667 (1.35), 2.672 (1.86), 2.676 (1.35), 4.302 (0.79), 4.859 (6.56), 4.871 (6.23), 6.913 (2.19), 6.933 (2.79), 6.940 (2.37), 6.961 (2.56), 7.005 (0.56), 7.031 (0.47), 7.097 (1.77), 7.109 (2.05), 7.118 (3.40), 7.129 (3.21), 7.137 (1.95), 7.149 (1.67), 7.225 (5.77), 7.244 (4.05), 7.373 (0.84), 7.392 (0.70), 8.040 (16.00), 8.054 (0.42), 9.151 (0.65), 9.179 (1.63), 9.191 (2.74), 12.597 (3.40), 12.911 (0.70)。
實例 110 8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image897
8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 66 ，200 mg，454 µmol)及(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(170 µL，1.4 mmol)於乙腈(13 mL)中提供，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(240 µL，1.4 mmol)且在70℃下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC (HT鹼性)純化，得到32.6 mg (14%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.25), -0.008 (2.60), 0.008 (1.98), 0.146 (0.20), 1.024 (1.66), 1.090 (1.36), 1.105 (1.09), 1.137 (0.67), 1.263 (0.25), 1.356 (0.27), 1.363 (0.25), 2.320 (0.84), 2.324 (1.43), 2.329 (1.90), 2.334 (1.48), 2.338 (0.94), 2.520 (4.28), 2.525 (3.07), 2.542 (2.94), 2.662 (0.52), 2.667 (1.06), 2.671 (1.46), 2.676 (1.04), 2.680 (0.45), 4.332 (0.47), 4.848 (4.40), 6.963 (0.79), 6.969 (0.87), 6.992 (1.46), 7.010 (0.89), 7.016 (0.89), 7.268 (0.45), 7.441 (0.42), 7.988 (0.20), 8.008 (0.20), 8.034 (16.00), 8.048 (0.62), 9.148 (0.40), 12.403 (0.35)。
實例 111 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺鹽酸鹽(1/1)
Figure 02_image899
將N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 71 ，185 mg，277 µmol)溶解於三氟乙酸(4.2 mL)中且在微波中、在150℃下攪拌5小時。濃縮混合物且藉由使用矽膠(二氯甲烷/乙醇梯度)的急驟層析加以純化。產物用水及二氯甲烷洗滌，添加氯化氫於二㗁烷(0.5 mL，4 M)中之溶液且藉由蒸發移除溶劑，得到20.0 mg (15%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), -0.008 (4.64), 0.008 (4.71), 0.146 (0.52), 0.854 (0.60), 1.234 (3.59), 1.909 (0.82), 2.324 (2.99), 2.329 (4.11), 2.334 (3.07), 2.338 (1.35), 2.520 (15.55), 2.525 (9.64), 2.662 (1.42), 2.666 (2.99), 2.671 (4.19), 2.676 (3.07), 2.680 (1.35), 3.483 (6.58), 3.491 (6.65), 3.502 (6.88), 3.567 (8.00), 3.679 (1.64), 3.702 (1.27), 3.716 (1.05), 3.845 (1.50), 5.138 (4.49), 5.151 (4.49), 7.450 (2.77), 7.456 (3.07), 7.463 (3.21), 7.471 (3.14), 7.710 (4.19), 7.719 (3.89), 7.726 (3.66), 7.734 (3.51), 8.480 (6.50), 8.497 (7.40), 8.665 (10.39), 8.683 (8.45), 8.942 (16.00), 9.563 (1.50), 9.577 (3.14), 9.590 (1.50)。
實例 112 N-{[7-(2-胺基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image901
使N-{[7-(2-胺基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺-N-{[7-(2-胺基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-氯-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)(中間物 85 ，400 mg，863 µmol)於氫溴酸(30%於乙酸中，12 mL)中、在室溫下攪拌2小時。在油泵下、在35℃下蒸發反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於甲醇中，藉由碳酸鈉將溶液調節至pH 7-8，且接著過濾，在減壓下蒸發濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC來純化(儀器：Gilson-281；管柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*5um；溶離劑A：水(0.225% FA)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-7.8 min 10-30% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm)，得到62.8 mg (95%純度，15%產率)呈粉色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.563 min; MS (ESIpos): m/z = 472.0 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.50-3.49 (m, 8H), 3.17-3.06 (m, 4H)。
實例 113 甲酸 - N-{[5-(2-胺基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)
Figure 02_image903
{2-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯 - {2-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(1:1)(中間物 103 ，770 mg，78%純度，0.855 mmol)於鹽酸/乙酸乙酯(10 mL，4.0 M，40 mmol)中的溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於甲醇中，藉由氫氧化鈉將溶液調節至pH 8-9。過濾混合物且蒸發濾液，得到粗產物。100 mg粗產物直接用於下一步驟。其他物質藉由製備型HPLC純化[儀器：Gilson-281；管柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 5-26% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]至111 mg (95%純度，24%產率)呈淡黃色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.549 min; MS (ESIpos): m/z = 472.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 8.32 (s, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.69-3.59 (m, 8H), 3.56-3.44 (m, 4H), 3.05-2.85 (m, 4H)。
實例 114 甲酸 - N-{[4-(3-氨基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)
Figure 02_image905
{3-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯 - {3-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(1:1)(中間物 90 ，200 mg，0.140 mmol)於鹽酸/乙酸乙酯溶劑(20 mL，4.0 M，80 mmol)中的溶液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮且溶解於甲醇中。混濁液體用碳酸鈉調節至pH 7，過濾且藉由製備型HPLC純化[Gilson-281；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-9 min，8%-38% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到35.6 mg (96%純度，46%產率)呈白色固體狀之標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.705 min; MS (ESIpos): m/z = 486.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.63-3.62 (m, 4H), 3.55-3.48- (m, 4H), 2.92 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H)。
實例 115 甲酸 - N-{3-[2-({[8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}乙醯胺(1/1)
Figure 02_image907
將甲酸 - N-{[4-(3-胺基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)(實例 114 ，50.0 mg，98%純度，92.0 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中的溶液中添加吡啶(15 µL，180 µmol；CAS-RN：[110-86-1])及乙酸酐(17 µL，180 µmol；CAS-RN：[108-24-7])。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物傾入水中。溶液用乙酸乙酯萃取，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到37.6 mg (99%純度，70%產率)呈白色固體狀之標題化合物。
製備型方法 ： 儀器：Gilson-281；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-9 min，20%-50% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm LC-MS (方法D ): Rt = 0.793 min; MS (ESIpos): m/z = 528.3 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 8.16 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 4H), 3.20 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.92-1.87 (m, 5H)。
實例 116 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-(3-乙基嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image909
將N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，90%純度，213 µmol)及3-乙基嗎啉(73.6 mg，639 µmol，CAS-RN：[55265-24-2])於乙腈(2 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(110 µL，640 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物18小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經拒水過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到2.9 mg (3%產率)標題化合物。
製備型方法 ： BA 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5µ，100x30mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 38% B (35-70 mL/min)，0.5-5.5 min 38-58% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm
分析型方法 ： BA 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm 分析型HPLC: Rt = 1.13 min LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.345 (0.67), 0.800 (0.68), 0.805 (0.46), 0.817 (0.71), 0.824 (0.72), 0.835 (0.48), 0.842 (0.56), 0.853 (0.61), 0.906 (0.60), 1.139 (1.06), 1.234 (2.36), 1.258 (0.48), 1.455 (0.65), 1.907 (1.43), 2.289 (0.40), 2.334 (1.33), 2.338 (0.60), 2.520 (8.09), 2.524 (5.08), 2.542 (1.62), 2.676 (1.37), 2.680 (0.61), 2.968 (0.60), 2.977 (0.72), 3.001 (1.21), 3.007 (1.28), 3.032 (0.97), 3.042 (0.82), 3.650 (0.71), 3.768 (0.53), 4.246 (1.35), 4.279 (1.20), 4.821 (0.96), 4.873 (1.49), 4.885 (1.53), 4.913 (0.70), 4.925 (0.63), 7.091 (0.59), 7.105 (2.27), 7.114 (3.04), 7.121 (3.11), 7.127 (3.37), 7.137 (2.52), 7.151 (0.72), 7.375 (1.70), 7.392 (1.54), 7.514 (1.77), 7.532 (1.63), 8.029 (16.00), 8.240 (0.47), 9.115 (1.44), 12.245 (2.07)。
類似於實例 116 所述的程序，使用適當中間物及胺作為起始物質來製備以下實例。表 1 ：實例 117 - 240
實例 結構 IUPAC 名稱 NMR 由以下各物合成 產率 分析資料
117
Figure 02_image911
N-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -2-(3- 環丙基嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.85), 1.905 (0.89), 2.086 (16.00), 2.329 (1.09), 2.334 (0.78), 2.520 (3.37), 2.525 (2.36), 2.671 (1.09), 2.676 (0.76), 3.236 (0.83), 3.260 (1.01), 3.814 (0.40), 4.327 (0.57), 4.354 (0.49), 4.832 (0.67), 4.844 (0.69), 7.111 (1.24), 7.120 (1.41), 7.127 (1.76), 7.134 (1.59), 7.142 (1.25), 7.384 (0.92), 7.401 (0.78), 7.405 (0.72), 7.517 (0.87), 7.522 (0.86), 7.538 (0.82), 8.022 (7.03), 9.091 (0.68), 12.264 (0.98).		 中間物 9 及CAS-RN:[1260667-05-7]    3 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺   
118
Figure 02_image913
8- 溴 -2-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ]-N-[(5- 苯基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.736 (0.51), 1.760 (0.87), 1.817 (1.49), 1.840 (1.14), 1.909 (0.43), 2.077 (1.07), 2.330 (0.90), 2.334 (0.64), 2.521 (2.63), 2.526 (1.87), 2.542 (2.90), 2.672 (0.89), 2.676 (0.63), 3.401 (2.05), 3.426 (1.59), 3.559 (0.80), 3.576 (0.68), 3.676 (0.42), 3.693 (0.50), 3.766 (0.50), 4.588 (3.26), 4.769 (3.37), 4.842 (1.08), 4.881 (0.78), 7.419 (1.32), 7.437 (1.88), 7.450 (2.89), 7.468 (3.20), 7.485 (1.25), 7.954 (4.19), 7.971 (3.69), 8.007 (16.00), 8.021 (0.48).		 中間物 24 及CAS-RN:[601515-79-1]    51 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): +58.7 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
119
Figure 02_image915
8- 溴 -N-[(5- 苯基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 哌 𠯤 -1-yl- 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺甲酸鹽 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.906 (0.69), 2.077 (8.35), 2.325 (0.75), 2.329 (1.05), 2.334 (0.73), 2.521 (4.33), 2.525 (2.80), 2.667 (1.08), 2.671 (1.43), 2.676 (1.28), 2.681 (1.02), 2.710 (3.21), 3.486 (0.60), 3.655 (3.90), 3.678 (3.75), 4.761 (6.72), 7.405 (0.67), 7.409 (0.42), 7.415 (0.43), 7.424 (2.40), 7.430 (0.84), 7.437 (1.57), 7.441 (2.83), 7.445 (1.64), 7.454 (4.21), 7.469 (2.13), 7.472 (4.95), 7.485 (0.82), 7.489 (1.74), 7.494 (1.23), 7.947 (0.54), 7.953 (4.14), 7.957 (5.64), 7.961 (2.46), 7.968 (1.39), 7.973 (4.98), 7.978 (3.82), 8.010 (16.00), 8.024 (0.94), 8.226 (13.47).		 中間物 24 及CAS-RN:[110-85-0]    66 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺   
120
Figure 02_image917
8- 溴 -2-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ]-N-[(5- 苯基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.736 (0.50), 1.759 (0.88), 1.817 (1.49), 1.838 (1.16), 1.909 (0.64), 2.077 (2.71), 2.521 (3.61), 2.525 (2.29), 2.542 (1.00), 3.400 (2.33), 3.425 (1.79), 3.559 (0.80), 3.575 (0.70), 3.676 (0.43), 3.693 (0.54), 3.766 (0.51), 4.588 (3.38), 4.767 (2.64), 4.842 (1.04), 4.881 (0.83), 7.418 (1.18), 7.437 (1.75), 7.449 (2.74), 7.467 (3.08), 7.484 (1.25), 7.954 (4.24), 7.971 (3.77), 8.006 (16.00), 8.020 (0.68), 8.207 (1.01), 9.091 (0.55).		 中間物 24 及CAS-RN:[909186-56-7]    52 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): -57.7 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
121
Figure 02_image919
4-(8- 溴 -4-{[(5- 苯基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基哌 𠯤 -2- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.077 (0.47), 2.335 (0.70), 2.521 (4.04), 2.526 (2.52), 2.543 (11.06), 2.673 (0.98), 2.677 (0.73), 2.830 (14.24), 3.932 (3.85), 4.227 (8.90), 4.799 (2.45), 7.454 (3.01), 7.472 (3.15), 7.963 (6.36), 7.980 (5.60), 7.984 (4.67), 8.053 (16.00), 8.067 (0.68), 9.202 (0.63).		 中間物 24 及CAS-RN:[109384-27-2]    45 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.96 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]⁻   
122
Figure 02_image921
8- 溴 -2-[(3S)-3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-N-[(5- 苯基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺甲酸鹽 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.41), 0.008 (1.30), 0.930 (1.17), 1.879 (0.48), 1.909 (0.54), 1.976 (0.61), 2.077 (0.41), 2.131 (16.00), 2.325 (0.95), 2.329 (1.23), 2.334 (0.91), 2.339 (0.43), 2.521 (4.74), 2.525 (2.90), 2.542 (2.14), 2.584 (0.99), 2.609 (1.10), 2.616 (1.19), 2.641 (1.02), 2.667 (1.47), 2.672 (1.88), 2.676 (1.54), 2.994 (0.65), 3.341 (4.61), 4.340 (0.91), 4.371 (0.84), 4.750 (2.34), 4.762 (2.25), 7.421 (1.15), 7.439 (1.64), 7.451 (2.59), 7.469 (2.90), 7.486 (1.12), 7.951 (3.85), 7.954 (4.86), 7.971 (4.48), 7.975 (3.50), 8.005 (14.05), 8.019 (0.41), 8.149 (11.83), 9.079 (0.93).		 中間物 24 及CAS-RN:[485841-50-7]    43 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): -11.0 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)   
123
Figure 02_image923
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 環丙基 -2-(2,2- 二甲基嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.701 (1.72), 0.706 (1.32), 0.714 (4.72), 0.719 (5.74), 0.726 (6.82), 0.731 (5.73), 0.740 (2.94), 0.753 (1.24), 0.759 (1.52), 0.766 (3.29), 0.774 (6.16), 0.779 (4.05), 0.787 (4.37), 0.791 (3.05), 0.795 (6.16), 0.800 (4.21), 0.806 (2.01), 0.812 (2.60), 0.854 (2.82), 0.871 (2.84), 1.234 (1.72), 1.703 (0.92), 1.716 (1.74), 1.723 (1.77), 1.737 (2.75), 1.745 (1.07), 1.749 (1.61), 1.758 (1.53), 1.770 (0.72), 2.329 (2.61), 2.334 (1.88), 2.338 (0.81), 2.520 (8.36), 2.525 (5.86), 2.542 (1.57), 2.671 (2.61), 2.676 (1.83), 2.680 (0.79), 3.370 (3.41), 3.491 (2.72), 3.569 (3.23), 4.798 (3.78), 7.111 (3.14), 7.123 (3.25), 7.389 (1.01), 7.509 (1.05), 7.694 (16.00), 8.553 (0.49), 8.860 (1.59), 12.269 (1.97).		 中間物 57 及CAS-RN:[167946-94-3]    13 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺   
124
Figure 02_image925
8- 溴 -2-[(2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-N-[(5- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.047 (2.76), 2.325 (0.97), 2.329 (1.28), 2.334 (1.06), 2.408 (1.00), 2.443 (0.90), 2.525 (4.71), 2.542 (1.07), 2.667 (0.75), 2.671 (1.01), 2.676 (0.76), 3.747 (16.00), 4.378 (0.87), 4.823 (3.27), 6.738 (0.99), 6.759 (1.68), 6.780 (0.76), 6.884 (1.66), 7.066 (1.14), 7.259 (0.84), 7.280 (0.82), 7.394 (1.32), 7.415 (1.24), 8.028 (13.29), 9.097 (1.19), 12.087 (1.21), 12.130 (0.89).		 中間物 105 及CAS-RN:[6485-55-8]    40 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺
125
Figure 02_image927
8- 溴 -N-[(5- 苯基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ]-2-[(3R,5S)-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.973 (1.70), 1.909 (0.48), 1.938 (0.48), 2.106 (16.00), 2.334 (0.61), 2.521 (3.60), 2.526 (2.56), 2.542 (2.10), 2.672 (0.85), 2.676 (0.62), 4.354 (0.68), 4.745 (2.08), 4.758 (2.13), 7.417 (1.03), 7.435 (1.45), 7.447 (2.36), 7.466 (2.66), 7.482 (0.99), 7.952 (3.35), 7.955 (4.34), 7.958 (2.13), 7.967 (1.22), 7.972 (3.86), 7.976 (3.16), 8.007 (12.60), 8.021 (0.48), 8.032 (0.53), 8.151 (10.07), 9.089 (0.86).		 中間物 24 及CAS-RN:[147539-61-5]    54 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIneg): m/z = 495 [M-H]⁻   
126
Figure 02_image929
8- 溴 -N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), 0.146 (0.41), 0.801 (1.30), 0.806 (0.55), 0.817 (1.34), 0.824 (1.36), 0.842 (0.66), 0.888 (0.73), 0.907 (1.57), 0.925 (0.82), 1.038 (7.40), 1.055 (16.00), 1.073 (8.28), 1.236 (1.39), 1.909 (0.76), 2.132 (9.53), 2.196 (3.48), 2.213 (2.20), 2.339 (1.04), 2.361 (0.59), 2.376 (0.54), 2.521 (9.88), 2.525 (6.28), 2.681 (0.78), 3.407 (0.68), 3.420 (0.79), 3.425 (1.82), 3.437 (1.87), 3.442 (1.82), 3.455 (1.81), 3.460 (0.75), 3.472 (0.68), 3.622 (3.69), 3.735 (0.42), 4.346 (0.82), 4.358 (1.57), 4.370 (0.82), 4.866 (6.30), 4.880 (6.35), 6.917 (1.74), 6.935 (2.24), 6.945 (1.84), 6.963 (2.13), 7.005 (0.56), 7.033 (0.52), 7.100 (1.69), 7.112 (1.53), 7.120 (3.31), 7.132 (2.90), 7.140 (2.00), 7.152 (1.67), 7.236 (4.63), 7.255 (3.33), 7.379 (0.93), 7.399 (0.79), 7.945 (1.06), 8.021 (2.84), 8.028 (14.08), 8.043 (0.58), 9.094 (0.56), 9.133 (1.13), 9.148 (2.35), 9.162 (1.16), 12.580 (2.41), 12.888 (0.75).		 中間物 64 及CAS-RN:[109-01-3]    66 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]⁺   
127
Figure 02_image931
8- 溴 -2-[(3R,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-N-[(5- 苯基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.954 (14.05), 0.967 (14.15), 2.249 (2.63), 2.271 (3.46), 2.274 (3.19), 2.295 (3.00), 2.357 (0.53), 2.361 (0.75), 2.365 (0.55), 2.513 (2.97), 2.517 (2.45), 2.521 (2.10), 2.587 (1.01), 2.592 (1.22), 2.599 (1.29), 2.606 (1.58), 2.619 (1.13), 2.626 (1.04), 2.631 (0.96), 2.635 (1.08), 2.638 (0.84), 3.068 (16.00), 4.461 (2.10), 4.465 (2.09), 4.486 (2.14), 4.783 (11.25), 7.397 (0.65), 7.400 (0.45), 7.406 (0.50), 7.412 (2.62), 7.416 (0.79), 7.423 (1.42), 7.426 (2.67), 7.429 (1.35), 7.443 (4.15), 7.445 (1.91), 7.454 (2.60), 7.457 (5.40), 7.468 (0.89), 7.471 (2.20), 7.474 (1.33), 7.908 (11.08), 7.915 (0.82), 7.961 (0.52), 7.966 (3.98), 7.968 (5.35), 7.971 (2.49), 7.978 (1.37), 7.982 (5.57), 7.985 (4.03), 8.231 (2.78).		 中間物 24 及CAS-RN:[108-49-6]    34 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺   
128
Figure 02_image933
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.325 (0.60), 2.329 (0.82), 2.334 (0.60), 2.521 (3.90), 2.525 (2.87), 2.542 (4.33), 2.564 (2.59), 2.662 (0.48), 2.667 (0.79), 2.672 (0.99), 2.676 (0.76), 3.565 (4.32), 4.857 (11.38), 7.123 (2.88), 7.135 (3.08), 7.410 (0.91), 7.527 (0.92), 8.008 (16.00), 8.022 (0.59), 8.365 (0.59), 12.261 (0.88).		 中間物 9 及CAS-RN:[110-85-0]    48 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]⁺   
129
Figure 02_image935
N-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -2-[(3R,5S)-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.855 (0.82), 0.952 (0.84), 2.060 (16.00), 2.329 (0.70), 2.334 (0.54), 2.520 (5.18), 2.525 (3.43), 2.581 (0.41), 2.671 (0.69), 2.676 (0.51), 4.838 (2.55), 4.851 (2.56), 7.094 (0.44), 7.108 (1.54), 7.112 (1.31), 7.119 (1.84), 7.125 (2.37), 7.130 (2.04), 7.137 (1.44), 7.142 (1.78), 7.156 (0.54), 7.380 (1.40), 7.397 (1.26), 7.401 (1.16), 7.515 (1.25), 7.519 (1.32), 7.536 (1.25), 8.019 (10.83), 9.092 (0.67), 9.105 (1.35), 9.119 (0.70), 12.272 (1.87).		 中間物 9 及CAS-RN:[147539-61-5]    70 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺   
130
Figure 02_image937
8- 溴 -2-[(3R)-3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-N-[(5- 苯基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺甲酸鹽 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.928 (1.14), 1.869 (0.45), 1.967 (0.59), 2.077 (0.58), 2.127 (16.00), 2.325 (0.66), 2.329 (0.89), 2.334 (0.65), 2.521 (3.19), 2.525 (2.02), 2.542 (2.65), 2.581 (1.04), 2.606 (1.14), 2.613 (1.21), 2.639 (1.07), 2.667 (1.22), 2.672 (1.45), 2.676 (1.19), 2.991 (0.63), 4.340 (0.92), 4.371 (0.84), 4.750 (2.64), 4.762 (2.67), 7.403 (0.42), 7.420 (1.39), 7.438 (1.85), 7.450 (3.05), 7.469 (3.48), 7.486 (1.27), 7.951 (3.93), 7.955 (5.14), 7.958 (2.46), 7.966 (1.51), 7.971 (4.69), 7.975 (3.61), 8.005 (13.62), 8.019 (0.76), 8.028 (0.41), 8.158 (7.35), 9.077 (1.06).		 中間物 24 及CAS-RN:[1152110-23-0]    30 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]⁻    比旋光度(方法O1): +13.9 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)   
131
Figure 02_image939
4-(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基哌 𠯤 -2- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.077 (0.98), 2.334 (0.83), 2.520 (4.52), 2.525 (2.91), 2.542 (0.79), 2.676 (0.87), 2.799 (6.17), 3.881 (1.76), 4.199 (5.03), 4.894 (3.66), 4.904 (3.68), 7.106 (0.69), 7.120 (2.45), 7.124 (2.04), 7.130 (2.80), 7.137 (3.84), 7.142 (3.05), 7.149 (2.12), 7.153 (2.75), 7.167 (0.78), 7.399 (2.15), 7.405 (1.35), 7.416 (1.94), 7.420 (1.71), 7.533 (1.92), 7.538 (2.00), 7.555 (1.88), 8.068 (16.00), 8.083 (0.50), 9.223 (1.22), 12.263 (2.51).		 中間物 9 及CAS-RN:[109384-27-2]    50 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺
132
Figure 02_image941
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(3S)-3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.46), 0.146 (0.50), 0.856 (0.72), 1.902 (0.57), 2.097 (16.00), 2.334 (2.88), 2.338 (1.27), 2.520 (15.98), 2.525 (10.23), 2.542 (1.80), 2.676 (3.03), 4.288 (0.95), 4.320 (0.89), 4.847 (3.59), 4.860 (3.50), 7.097 (0.73), 7.111 (2.43), 7.115 (2.05), 7.122 (2.56), 7.127 (3.95), 7.134 (2.89), 7.140 (2.20), 7.144 (2.55), 7.158 (0.79), 7.385 (2.05), 7.401 (1.95), 7.406 (1.61), 7.519 (1.87), 7.524 (1.95), 7.541 (1.77), 8.018 (15.43), 9.078 (1.01), 9.092 (2.02), 9.106 (1.01), 12.262 (2.68).		 中間物 9 及CAS-RN:[485841-50-7]    22 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺   
133
Figure 02_image943
8- 溴 -N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.907 (0.45), 1.234 (0.97), 2.065 (0.45), 2.087 (0.51), 2.113 (16.00), 2.158 (1.83), 2.166 (1.54), 2.188 (1.83), 2.200 (1.11), 2.320 (0.49), 2.325 (1.02), 2.329 (1.40), 2.334 (1.01), 2.339 (0.51), 2.521 (4.54), 2.525 (3.08), 2.662 (0.42), 2.667 (0.93), 2.671 (1.31), 2.676 (0.92), 2.680 (0.41), 3.409 (0.81), 3.609 (2.57), 4.859 (3.11), 4.870 (3.12), 7.179 (0.96), 7.196 (1.34), 7.206 (1.81), 7.218 (1.69), 8.026 (10.06), 9.155 (0.73), 12.690 (0.59).		 中間物 26 及CAS-RN:[109-01-3]    71 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]⁺   
134
Figure 02_image945
8- 溴 -N-[(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.46), 2.119 (16.00), 2.175 (1.62), 2.334 (0.75), 2.520 (4.29), 2.525 (2.80), 2.676 (0.68), 3.619 (2.76), 4.848 (6.41), 6.964 (0.73), 6.969 (0.82), 6.988 (1.19), 6.992 (1.30), 7.010 (0.84), 7.016 (0.89), 7.272 (0.46), 7.456 (0.45), 8.020 (12.26), 8.034 (1.71).		 中間物 66 及CAS-RN:[109-01-3]    23 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 458 [M-H]⁻   
135
Figure 02_image947
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(3R)-3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.855 (0.66), 1.894 (0.43), 2.099 (15.34), 2.325 (0.91), 2.329 (1.31), 2.334 (0.93), 2.338 (0.41), 2.520 (4.81), 2.525 (3.60), 2.542 (2.02), 2.662 (0.68), 2.667 (1.17), 2.671 (1.54), 2.676 (1.12), 2.948 (0.48), 4.289 (0.97), 4.321 (0.88), 4.847 (3.92), 4.861 (3.86), 7.093 (0.52), 7.097 (0.84), 7.111 (2.63), 7.115 (2.43), 7.122 (2.80), 7.128 (4.90), 7.134 (3.08), 7.140 (2.53), 7.144 (2.97), 7.158 (1.00), 7.162 (0.60), 7.385 (2.34), 7.391 (1.46), 7.402 (2.27), 7.406 (1.84), 7.519 (2.08), 7.524 (2.16), 7.535 (1.22), 7.541 (2.04), 8.018 (16.00), 9.079 (1.15), 9.093 (2.48), 9.107 (1.17), 12.259 (3.04).		 中間物 9 及CAS-RN1152110-23-0]    16 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺   
136
Figure 02_image949
8- 溴 -N-{[5-(3- 氟苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 甲基 }-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.940 (0.73), 0.957 (0.72), 2.136 (16.00), 2.188 (0.54), 2.234 (2.91), 2.334 (0.87), 2.521 (3.79), 2.526 (2.51), 2.542 (1.65), 3.662 (3.99), 4.777 (2.96), 7.242 (0.60), 7.247 (0.67), 7.263 (1.24), 7.269 (1.32), 7.285 (0.71), 7.290 (0.75), 7.493 (0.90), 7.508 (1.08), 7.513 (1.62), 7.528 (1.60), 7.533 (1.04), 7.548 (0.85), 7.676 (1.18), 7.680 (1.36), 7.682 (1.42), 7.686 (1.25), 7.701 (1.19), 7.705 (1.39), 7.707 (1.32), 7.711 (1.22), 7.802 (1.92), 7.804 (2.61), 7.807 (1.84), 7.821 (1.71), 7.824 (2.27), 7.827 (1.56), 8.009 (14.55), 9.099 (0.86).		 中間物 109 及CAS-RN:[109-01-3]    35 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺   
137
Figure 02_image951
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.935 (5.86), 0.953 (13.76), 0.971 (6.29), 2.222 (3.24), 2.239 (6.55), 2.257 (5.99), 2.275 (1.95), 2.320 (0.40), 2.325 (0.67), 2.330 (0.86), 2.334 (0.66), 2.521 (3.38), 2.525 (2.10), 2.542 (1.60), 2.667 (0.52), 2.672 (0.73), 2.676 (0.54), 3.624 (3.80), 4.860 (11.29), 7.106 (0.84), 7.116 (6.00), 7.124 (5.39), 7.131 (5.64), 7.139 (6.40), 7.149 (1.04), 7.457 (2.70), 7.465 (2.67), 7.472 (2.60), 7.480 (2.39), 8.015 (16.00), 8.029 (0.47).		 中間物 9 及CAS-RN:[5308-25-8]    75 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺   
138
Figure 02_image953
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.003 (11.37), 0.275 (1.35), 0.292 (6.21), 0.299 (5.92), 0.308 (2.03), 0.337 (0.52), 0.349 (0.46), 0.373 (1.77), 0.383 (4.64), 0.388 (4.92), 0.399 (5.36), 0.415 (1.18), 1.511 (0.73), 1.520 (1.45), 1.527 (1.99), 1.536 (2.71), 1.544 (1.97), 1.552 (1.43), 2.327 (1.43), 2.332 (1.20), 2.414 (3.48), 2.539 (2.18), 2.665 (0.88), 2.669 (1.14), 2.673 (0.87), 3.592 (6.15), 4.865 (6.05), 4.872 (6.05), 7.114 (2.86), 7.123 (4.16), 7.130 (4.08), 7.136 (4.55), 7.145 (3.25), 7.394 (2.33), 7.411 (2.14), 7.528 (2.33), 7.546 (2.12), 8.017 (16.00), 8.031 (0.59), 9.081 (2.13), 12.258 (3.34).		 中間物 9 及CAS-RN:[20327-23-5]    65 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺   
139
Figure 02_image955
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (6.66), 2.325 (1.16), 2.330 (1.57), 2.334 (1.16), 2.389 (1.80), 2.525 (7.21), 2.542 (2.77), 2.667 (1.20), 2.672 (1.62), 2.676 (1.20), 3.093 (1.80), 3.118 (5.23), 3.144 (4.99), 3.170 (1.57), 3.386 (0.55), 3.650 (6.29), 3.873 (1.34), 4.863 (5.50), 4.871 (5.55), 4.987 (0.55), 7.101 (0.79), 7.115 (2.82), 7.125 (3.75), 7.131 (4.39), 7.137 (4.16), 7.147 (3.38), 7.161 (0.97), 7.394 (2.64), 7.411 (2.31), 7.529 (2.45), 7.546 (2.31), 8.029 (16.00), 8.043 (0.55), 9.119 (1.90), 12.258 (3.38).		 中間物 9 及CAS-RN:[13349-90-1]    64 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]⁺   
140
Figure 02_image957
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(2R)-2- 甲基哌啶 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.003 (6.08), 0.859 (1.05), 0.902 (1.63), 0.967 (2.85), 1.107 (16.00), 1.144 (1.92), 1.197 (0.72), 1.232 (0.80), 1.388 (0.60), 1.449 (2.77), 1.474 (2.10), 1.557 (1.39), 2.749 (0.79), 2.777 (1.45), 2.810 (0.78), 4.194 (1.33), 4.440 (0.98), 4.471 (0.95), 4.840 (5.20), 7.112 (2.85), 7.123 (3.03), 7.396 (0.91), 7.520 (0.92), 7.993 (9.53), 9.013 (0.95), 12.253 (1.20).		 中間物 9 及CAS-RN:[1722-95-8]    5 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺   
141
Figure 02_image959
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(2S)-2- 甲基哌啶 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.003 (9.14), 0.901 (2.71), 0.966 (1.83), 1.107 (16.00), 1.144 (1.45), 1.195 (1.13), 1.231 (1.18), 1.449 (4.88), 1.473 (3.73), 1.555 (2.45), 2.748 (1.38), 2.777 (2.50), 2.810 (1.34), 4.197 (1.54), 4.439 (1.74), 4.471 (1.66), 4.836 (6.57), 4.846 (7.04), 7.088 (1.00), 7.110 (4.66), 7.117 (5.55), 7.124 (5.11), 7.133 (4.04), 7.147 (1.20), 7.379 (3.24), 7.396 (2.82), 7.519 (3.05), 7.536 (2.93), 7.992 (14.90), 9.011 (2.92), 12.251 (4.46).		 中間物 9 及CAS-RN:[3197-42-0]    10 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺   
142
Figure 02_image961
N-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -2-[(3R,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (1.26), 0.919 (1.20), 0.935 (1.32), 2.180 (0.72), 2.324 (1.12), 2.329 (1.42), 2.334 (1.16), 2.338 (0.78), 2.520 (4.52), 2.525 (2.95), 2.542 (1.77), 2.557 (0.58), 2.667 (0.78), 2.671 (1.08), 2.676 (0.80), 4.842 (4.51), 7.093 (0.60), 7.107 (2.32), 7.111 (1.88), 7.117 (2.73), 7.123 (3.46), 7.130 (3.08), 7.135 (2.03), 7.140 (2.62), 7.153 (0.71), 7.380 (1.96), 7.387 (1.25), 7.398 (1.73), 7.402 (1.62), 7.516 (1.75), 7.520 (1.81), 7.538 (1.74), 8.005 (16.00), 8.019 (0.56), 9.061 (0.58), 12.272 (2.72).		 中間物 9 及CAS-RN:[21655-48-1]    77 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺   
143
Figure 02_image963
2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.077 (4.93), 2.165 (0.90), 2.183 (2.59), 2.203 (3.79), 2.221 (2.74), 2.240 (0.95), 2.334 (0.84), 2.525 (2.80), 2.542 (3.51), 3.964 (4.40), 4.854 (7.30), 4.869 (7.26), 7.127 (4.04), 7.134 (4.13), 7.141 (4.28), 7.149 (4.45), 7.481 (0.99), 8.014 (16.00), 8.028 (0.48), 9.036 (1.64), 9.051 (3.57), 9.066 (1.64), 12.231 (1.37).		 中間物 9 及CAS-RN:[36520-39-5]    36 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺   
144
Figure 02_image965
4-(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )-1 λ 4 - 硫嗎啉 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.325 (0.88), 2.329 (1.18), 2.334 (0.89), 2.525 (3.14), 2.542 (6.36), 2.667 (1.61), 2.671 (1.86), 2.676 (1.56), 3.762 (1.58), 3.793 (2.63), 3.824 (1.68), 4.339 (1.86), 4.372 (1.69), 4.867 (5.02), 4.882 (4.85), 7.107 (0.64), 7.120 (2.53), 7.130 (3.62), 7.137 (3.44), 7.142 (3.88), 7.153 (2.68), 7.166 (0.68), 7.403 (2.03), 7.420 (1.87), 7.535 (2.07), 7.553 (1.82), 8.070 (16.00), 8.085 (0.69), 8.143 (0.99), 9.218 (1.67), 9.233 (3.52), 9.246 (1.68), 12.250 (2.83).		 中間物 9 及CAS-RN:[76176-87-9]    45 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]⁺   
145
Figure 02_image967
4-(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )-1- 亞胺基 -1 λ 6 - 硫嗎啉 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.139 (0.46), 1.235 (1.36), 1.320 (0.56), 1.427 (0.42), 1.908 (0.42), 2.077 (1.16), 2.325 (1.15), 2.329 (1.59), 2.334 (1.19), 2.525 (4.59), 2.542 (14.93), 2.667 (1.47), 2.671 (1.91), 2.676 (1.50), 2.807 (0.71), 2.997 (0.54), 3.756 (6.85), 4.266 (1.42), 4.874 (6.59), 7.109 (0.81), 7.123 (2.81), 7.128 (2.45), 7.134 (3.32), 7.140 (4.34), 7.146 (3.65), 7.152 (2.59), 7.156 (3.06), 7.170 (0.87), 7.391 (2.56), 7.407 (2.25), 7.539 (2.44), 7.556 (2.25), 8.091 (16.00), 9.287 (1.43), 12.211 (3.06).		 中間物 9 及CAS-RN:[1621962-33-1]    22 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]⁺   
146
Figure 02_image969
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(4aS,7aS)- 八氫 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.303 (1.23), 1.346 (1.51), 1.485 (0.80), 1.497 (0.80), 1.520 (1.12), 1.534 (1.31), 1.546 (1.66), 1.570 (2.01), 1.663 (1.04), 1.696 (0.54), 2.143 (1.04), 2.154 (1.03), 2.166 (0.98), 2.398 (1.22), 2.425 (2.28), 2.452 (1.32), 2.525 (3.95), 2.542 (16.00), 2.735 (2.10), 2.765 (1.82), 3.144 (1.65), 3.181 (2.11), 3.283 (1.25), 3.309 (3.93), 3.367 (4.03), 3.387 (3.94), 3.395 (2.94), 3.415 (1.40), 3.434 (2.95), 3.447 (2.19), 3.464 (1.60), 3.473 (1.81), 3.481 (1.73), 3.502 (1.76), 3.529 (0.71), 4.829 (0.45), 4.883 (6.66), 4.922 (0.48), 7.101 (0.74), 7.114 (3.13), 7.123 (4.40), 7.130 (4.27), 7.137 (4.91), 7.146 (3.46), 7.159 (0.90), 7.400 (2.45), 7.417 (2.29), 7.529 (2.52), 7.548 (2.34), 7.973 (9.64), 7.981 (8.35), 8.958 (1.11), 12.246 (1.61), 12.269 (1.90).		 中間物 9 及CAS-RN:[151213-40-0]    56 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺   
147
Figure 02_image971
[1-[4-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基胺基 )-8- 溴 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ] 氮雜環丁 -2- 基 ] 甲醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.077 (3.00), 2.087 (1.75), 2.114 (1.56), 2.165 (1.37), 2.185 (2.65), 2.205 (2.97), 2.223 (1.67), 2.249 (0.63), 2.334 (1.92), 2.521 (10.68), 2.525 (6.74), 2.542 (4.92), 2.676 (1.94), 3.514 (0.82), 3.707 (2.80), 3.845 (2.57), 4.249 (0.80), 4.388 (0.73), 4.717 (0.67), 4.860 (12.90), 5.170 (0.62), 7.132 (7.24), 7.144 (7.83), 7.409 (3.19), 7.425 (3.02), 7.534 (3.20), 7.552 (2.80), 8.020 (16.00), 9.075 (1.14), 12.219 (2.46).		 中間物 9 及CAS-RN:[250274-91-0]    58 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺   
148
Figure 02_image973
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(8aS)- 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2(1H)- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.62), 1.643 (1.55), 1.896 (1.33), 1.917 (2.39), 1.938 (2.10), 2.809 (1.43), 2.836 (1.10), 2.910 (2.09), 2.931 (3.28), 2.951 (1.68), 4.529 (1.07), 4.855 (5.25), 4.869 (5.14), 7.100 (1.05), 7.115 (3.37), 7.118 (3.26), 7.123 (3.96), 7.130 (5.68), 7.137 (4.35), 7.142 (3.46), 7.146 (3.69), 7.161 (1.15), 7.387 (3.21), 7.404 (2.73), 7.528 (2.92), 7.545 (2.85), 8.021 (16.00), 9.074 (1.72), 9.089 (3.38), 9.102 (1.68), 12.263 (4.32).		 中間物 9 及CAS-RN:[93643-24-4]    60 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): -18.3 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)   
149
Figure 02_image975
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(8aR)- 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡 𠯤 -2(1H)- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.641 (0.89), 1.895 (0.79), 1.917 (1.48), 1.938 (1.30), 1.959 (0.45), 2.520 (4.11), 2.525 (2.67), 2.808 (0.84), 2.839 (0.63), 2.910 (1.27), 2.931 (2.05), 2.951 (1.02), 4.535 (0.60), 4.855 (3.26), 4.869 (3.17), 7.099 (0.70), 7.113 (2.44), 7.118 (2.08), 7.123 (2.76), 7.130 (4.05), 7.136 (3.04), 7.142 (2.18), 7.146 (2.70), 7.160 (0.78), 7.387 (2.08), 7.393 (1.27), 7.403 (1.84), 7.408 (1.66), 7.523 (1.88), 7.527 (1.93), 7.545 (1.85), 8.021 (16.00), 9.074 (1.03), 9.089 (2.11), 9.103 (1.02), 12.262 (2.77).		 中間物 9 及CAS-RN:[96193-27-0]    62 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): +22.9 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)   
150
Figure 02_image977
8- 溴 -N-[(4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.457 (9.53), 2.520 (3.94), 2.525 (2.67), 2.542 (2.30), 3.502 (3.87), 3.632 (6.15), 4.860 (2.35), 4.871 (4.65), 4.885 (3.04), 6.918 (1.67), 6.936 (3.00), 6.952 (1.71), 6.999 (1.59), 7.007 (2.00), 7.019 (2.08), 7.027 (2.81), 7.037 (1.16), 7.045 (1.64), 7.199 (2.23), 7.219 (1.80), 7.329 (1.46), 7.349 (1.27), 8.036 (16.00), 9.053 (0.45), 9.067 (0.87), 9.082 (0.44), 9.138 (0.65), 9.152 (1.26), 9.166 (0.60), 12.178 (2.08), 12.272 (1.41).		 中間物 111 及CAS-RN:[110-91-8]    19 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺   
151
Figure 02_image979
8- 溴 -N-[(4- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.122 (12.25), 2.128 (15.40), 2.194 (2.84), 2.459 (10.38), 2.520 (5.55), 2.525 (3.69), 2.542 (1.00), 3.638 (5.26), 4.852 (2.55), 4.863 (5.04), 4.876 (3.27), 6.917 (1.78), 6.935 (3.10), 6.949 (1.85), 6.998 (1.69), 7.006 (2.11), 7.018 (2.29), 7.025 (2.96), 7.036 (1.24), 7.044 (1.70), 7.196 (2.35), 7.215 (1.91), 7.328 (1.60), 7.347 (1.38), 8.017 (16.00), 9.018 (0.94), 9.086 (0.72), 9.100 (1.37), 9.114 (0.66), 12.176 (2.32), 12.271 (1.57).		 中間物 111 及CAS-RN:[109-01-3]    40 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 454 [M-H]⁻   
152
Figure 02_image981
8- 溴 -N-{[5-(3- 氟苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 甲基 }-2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.325 (0.73), 2.330 (1.01), 2.335 (0.72), 2.521 (3.87), 2.526 (2.59), 2.543 (0.89), 2.605 (3.90), 2.667 (0.93), 2.672 (1.16), 2.677 (0.86), 3.589 (5.59), 4.768 (9.45), 7.240 (0.96), 7.245 (1.04), 7.247 (1.02), 7.261 (1.92), 7.267 (2.05), 7.283 (1.10), 7.288 (1.15), 7.491 (1.38), 7.507 (1.63), 7.512 (2.46), 7.527 (2.42), 7.532 (1.57), 7.547 (1.34), 7.676 (1.63), 7.680 (1.88), 7.683 (1.95), 7.686 (1.76), 7.702 (1.64), 7.705 (1.94), 7.708 (1.85), 7.712 (1.67), 7.803 (2.50), 7.806 (3.48), 7.826 (3.00), 7.995 (16.00).		 中間物 109 及CAS-RN:[110-85-0]    50 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]⁺   
153
Figure 02_image983
8- 溴 -N-{[5-(3- 氟苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 甲基 }-2-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.739 (0.49), 1.762 (0.91), 1.816 (1.56), 1.839 (1.23), 2.335 (0.81), 2.521 (4.05), 2.526 (2.63), 2.543 (2.32), 2.677 (0.82), 3.401 (2.25), 3.421 (1.32), 3.551 (0.90), 3.567 (0.75), 3.673 (0.43), 3.691 (0.51), 3.768 (0.49), 4.588 (3.42), 4.783 (4.23), 4.821 (1.44), 4.881 (0.75), 7.237 (0.71), 7.243 (0.77), 7.260 (1.44), 7.265 (1.51), 7.281 (0.84), 7.286 (0.86), 7.488 (0.91), 7.508 (1.78), 7.524 (1.76), 7.544 (0.90), 7.680 (1.55), 7.705 (1.53), 7.805 (2.63), 7.824 (2.30), 8.010 (16.00), 9.119 (0.55).		 中間物 109 及CAS-RN:[601515-79-1]    44 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.77 min; MS (ESIneg): m/z = 484 [M-H]⁻    比旋光度(方法O1): +54.3 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)   
154
Figure 02_image985
8- 溴 -2-[(3S)-3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-N-{[5-(3- 氟苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 甲基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.916 (1.01), 1.852 (0.41), 1.952 (0.65), 2.120 (16.00), 2.325 (0.83), 2.330 (1.14), 2.335 (0.81), 2.521 (3.94), 2.526 (2.53), 2.543 (0.65), 2.565 (0.80), 2.596 (0.98), 2.622 (0.79), 2.663 (0.88), 2.667 (1.33), 2.672 (1.61), 2.677 (1.31), 2.681 (0.87), 2.981 (0.55), 4.327 (1.06), 4.358 (0.98), 4.767 (2.83), 4.774 (2.84), 7.245 (0.75), 7.261 (1.28), 7.267 (1.34), 7.282 (0.74), 7.288 (0.72), 7.490 (0.93), 7.506 (1.18), 7.510 (1.64), 7.526 (1.58), 7.530 (1.05), 7.546 (0.78), 7.676 (1.19), 7.679 (1.41), 7.682 (1.44), 7.685 (1.30), 7.701 (1.22), 7.704 (1.44), 7.707 (1.40), 7.711 (1.27), 7.802 (2.01), 7.805 (2.76), 7.808 (1.96), 7.822 (1.79), 7.825 (2.37), 7.828 (1.66), 8.008 (15.69), 8.274 (0.52), 9.106 (0.98).		 中間物 109 及CAS-RN:[485841-50-7]    37 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): -14.6 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)   
155
Figure 02_image987
[1-[4-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基胺基 )-8- 溴 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ]-4- 甲基 - 哌 𠯤 -2- 基 ] 甲醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.816 (1.44), 1.837 (1.42), 2.077 (0.43), 2.123 (7.34), 2.335 (1.13), 2.339 (0.54), 2.521 (5.23), 2.526 (3.51), 2.543 (3.64), 2.677 (1.24), 2.681 (0.62), 2.909 (0.88), 3.303 (0.61), 3.386 (0.93), 3.643 (0.71), 4.432 (0.47), 4.675 (1.65), 4.683 (1.64), 4.861 (2.02), 4.873 (2.06), 7.108 (0.99), 7.122 (3.18), 7.126 (2.73), 7.133 (3.44), 7.139 (5.06), 7.145 (3.87), 7.152 (2.80), 7.156 (3.29), 7.170 (1.05), 7.412 (2.23), 7.430 (1.93), 7.533 (2.53), 7.537 (2.63), 7.553 (2.47), 8.008 (16.00), 9.059 (1.14), 9.073 (2.04), 12.180 (0.56).		 中間物 9 及CAS-RN:[85155-83-5]    34 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 470 [M-H]⁻   
156
Figure 02_image989
N-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -2-(2,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.06), 0.008 (0.90), 0.955 (0.72), 1.706 (0.53), 1.889 (0.83), 1.898 (0.90), 1.917 (0.95), 1.926 (0.87), 2.110 (13.95), 2.153 (1.20), 2.180 (0.63), 2.325 (0.72), 2.329 (0.96), 2.334 (0.71), 2.521 (3.13), 2.525 (2.15), 2.542 (16.00), 2.569 (0.69), 2.667 (0.93), 2.672 (1.22), 2.676 (1.03), 2.681 (0.77), 2.695 (0.67), 2.708 (0.69), 2.931 (0.67), 2.939 (0.75), 2.963 (1.19), 2.970 (1.11), 2.994 (0.79), 3.002 (0.66), 3.502 (0.82), 4.286 (1.11), 4.318 (1.04), 4.853 (2.70), 4.864 (1.97), 7.103 (0.56), 7.113 (2.87), 7.120 (3.02), 7.128 (3.10), 7.135 (3.40), 7.144 (0.87), 7.416 (0.61), 7.453 (0.71), 7.473 (0.82), 7.491 (0.67), 7.505 (0.56), 7.509 (0.56), 7.937 (0.43), 8.018 (11.38), 8.048 (0.77), 8.157 (7.27), 9.083 (1.11).		 中間物 9 及CAS-RN:[22317-01-7]    18 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺   
157
Figure 02_image991
8- 溴 -N-[(5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (4.72), 2.079 (0.20), 2.086 (16.00), 2.381 (3.09), 2.521 (1.40), 2.525 (0.89), 2.542 (0.48), 3.507 (1.01), 3.630 (1.46), 4.846 (1.54), 6.934 (0.21), 6.954 (0.36), 7.191 (0.32), 7.324 (0.24), 7.391 (0.21), 7.410 (0.19), 8.035 (4.28), 9.108 (0.20), 12.105 (0.21).		 中間物 113 及CAS-RN:[110-91-8]    20 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺   
158
Figure 02_image993
8- 溴 -N-[(5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.28), 0.008 (1.44), 2.126 (16.00), 2.143 (1.20), 2.197 (1.92), 2.334 (2.40), 2.338 (1.12), 2.376 (6.56), 2.384 (8.16), 2.520 (12.16), 2.524 (7.92), 2.542 (0.96), 2.566 (0.88), 2.676 (2.40), 2.680 (1.04), 3.632 (3.20), 4.830 (2.80), 4.843 (2.88), 6.929 (0.96), 6.951 (1.68), 6.973 (0.80), 7.187 (1.84), 7.263 (1.28), 7.284 (1.12), 7.323 (1.44), 7.389 (1.52), 7.410 (1.36), 8.014 (12.80), 9.051 (1.12), 12.093 (1.28), 12.118 (1.04).		 中間物 113 及CAS-RN:[109-01-3]    25 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺   
159
Figure 02_image995
8- 環丙基 -N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.700 (0.91), 0.705 (0.66), 0.713 (2.93), 0.718 (3.77), 0.725 (4.25), 0.731 (3.87), 0.738 (1.80), 0.751 (0.59), 0.757 (0.73), 0.764 (1.83), 0.772 (3.66), 0.777 (2.37), 0.785 (2.47), 0.789 (1.53), 0.793 (3.66), 0.798 (2.34), 0.804 (0.77), 0.810 (1.05), 1.701 (0.59), 1.714 (1.11), 1.721 (1.13), 1.734 (1.81), 1.742 (0.68), 1.747 (1.06), 1.755 (1.01), 1.768 (0.48), 2.106 (16.00), 2.151 (3.27), 2.334 (1.60), 2.338 (0.72), 2.520 (8.48), 2.524 (5.44), 2.542 (0.74), 2.676 (1.61), 2.680 (0.74), 3.565 (4.01), 4.828 (3.04), 7.146 (0.48), 7.168 (1.10), 7.174 (0.64), 7.186 (1.14), 7.196 (1.29), 7.213 (1.42), 7.695 (9.93), 8.867 (0.74).		 中間物 115 及CAS-RN:[109-01-3]    45 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]⁺   
160
Figure 02_image997
8- 溴 -N-[(5- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.329 (1.51), 2.334 (1.09), 2.520 (6.74), 2.524 (4.25), 2.542 (8.16), 2.671 (1.52), 2.676 (1.12), 3.514 (2.86), 3.636 (3.87), 3.749 (16.00), 4.831 (3.65), 6.742 (0.60), 6.760 (0.95), 6.896 (0.88), 7.070 (0.56), 7.398 (0.62), 7.420 (0.56), 8.033 (10.36), 9.098 (0.60), 12.056 (0.51).		 中間物 117 及CAS-RN:[110-91-8]    20 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 457 [M-H]⁻   
161
Figure 02_image999
8- 溴 -N-[(5- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (3.54), 2.086 (8.28), 2.129 (9.84), 2.203 (1.67), 2.325 (0.46), 2.329 (0.59), 2.334 (0.44), 2.525 (1.78), 2.542 (1.36), 2.667 (0.38), 2.672 (0.53), 2.676 (0.40), 3.567 (0.16), 3.641 (2.58), 3.749 (16.00), 4.824 (3.52), 6.747 (0.64), 6.768 (0.71), 6.896 (0.42), 7.070 (0.26), 7.285 (0.20), 7.397 (0.31), 8.014 (7.11), 9.048 (0.38), 12.071 (0.31).		 中間物 117 及CAS-RN:[109-01-3]    32 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]⁺   
162
Figure 02_image1001
8- 溴 -N-[(5- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.56), 0.008 (2.24), 2.335 (1.12), 2.521 (5.60), 2.526 (3.52), 2.543 (0.64), 2.677 (1.12), 3.427 (0.48), 3.490 (3.52), 3.610 (4.96), 4.862 (4.00), 4.874 (3.84), 7.165 (1.28), 7.182 (0.96), 7.415 (0.80), 7.435 (0.80), 7.460 (0.96), 7.539 (0.64), 7.558 (0.48), 7.600 (1.12), 8.041 (16.00), 9.162 (1.60), 12.433 (0.64), 12.478 (0.80).		 中間物 119 及CAS-RN:[110-91-8]    17 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]⁺   
163
Figure 02_image1003
8- 溴 -N-[(5- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.96), 0.008 (1.67), 2.117 (16.00), 2.164 (1.40), 2.320 (0.47), 2.325 (0.98), 2.329 (1.31), 2.334 (0.96), 2.339 (0.45), 2.521 (4.21), 2.526 (2.76), 2.542 (0.96), 2.662 (0.42), 2.667 (0.94), 2.672 (1.27), 2.676 (0.94), 2.681 (0.40), 3.610 (2.41), 4.851 (2.74), 4.863 (2.70), 7.162 (1.05), 7.179 (0.71), 7.409 (0.74), 7.430 (0.69), 7.453 (0.80), 7.536 (0.56), 7.556 (0.49), 7.598 (1.00), 8.023 (13.64), 9.114 (1.14), 12.431 (0.56), 12.476 (0.71).		 中間物 119 及CAS-RN:[109-01-3]    26 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]⁺   
164
Figure 02_image1005
8- 環丙基 -N-[(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.71), 0.008 (3.56), 0.146 (0.43), 0.701 (1.66), 0.706 (1.24), 0.714 (5.22), 0.719 (6.61), 0.726 (7.38), 0.732 (6.61), 0.739 (3.21), 0.753 (1.04), 0.759 (1.31), 0.766 (3.21), 0.774 (6.69), 0.780 (4.17), 0.787 (4.37), 0.792 (2.78), 0.795 (6.38), 0.801 (4.17), 0.806 (1.47), 0.812 (1.86), 1.068 (8.23), 1.225 (2.40), 1.234 (1.55), 1.336 (1.31), 1.351 (1.00), 1.703 (1.00), 1.716 (1.93), 1.724 (1.97), 1.737 (3.25), 1.745 (1.24), 1.750 (1.93), 1.754 (1.58), 1.758 (1.86), 1.771 (0.85), 2.131 (13.80), 2.194 (5.14), 2.290 (0.58), 2.456 (0.62), 2.460 (0.93), 2.465 (1.16), 2.469 (1.24), 2.521 (8.15), 2.525 (5.37), 2.533 (1.00), 2.538 (0.81), 2.542 (1.31), 2.662 (0.73), 3.040 (0.50), 3.583 (6.11), 4.819 (4.56), 4.832 (3.71), 5.761 (3.17), 6.942 (0.62), 6.948 (0.73), 6.971 (1.78), 6.995 (1.93), 7.018 (0.85), 7.023 (0.85), 7.186 (1.24), 7.191 (1.24), 7.208 (1.24), 7.214 (1.20), 7.311 (1.35), 7.316 (1.31), 7.335 (1.35), 7.341 (1.31), 7.372 (1.35), 7.384 (1.43), 7.393 (1.35), 7.405 (1.24), 7.505 (1.08), 7.518 (1.20), 7.527 (1.16), 7.539 (1.08), 7.632 (0.46), 7.692 (16.00), 8.816 (2.01), 8.830 (2.09), 12.343 (1.82), 12.363 (2.01).		 中間物 121 及CAS-RN:[109-01-3]    18 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]⁺   
165
Figure 02_image1007
8- 環丙基 -N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.34), 0.008 (3.15), 0.690 (0.50), 0.698 (0.61), 0.706 (2.07), 0.711 (1.65), 0.718 (6.71), 0.723 (8.25), 0.731 (9.29), 0.737 (8.79), 0.744 (3.76), 0.756 (1.50), 0.763 (1.80), 0.769 (4.76), 0.777 (8.79), 0.782 (6.10), 0.790 (6.29), 0.794 (3.95), 0.797 (9.13), 0.802 (5.79), 0.809 (1.84), 0.815 (2.53), 1.068 (0.84), 1.235 (1.50), 1.707 (1.38), 1.720 (2.61), 1.728 (2.72), 1.740 (4.37), 1.749 (1.69), 1.754 (2.76), 1.761 (2.42), 1.774 (1.11), 2.192 (7.83), 2.235 (2.57), 2.282 (4.03), 2.292 (4.11), 2.320 (2.57), 2.325 (3.26), 2.329 (3.68), 2.334 (2.84), 2.521 (7.75), 2.525 (5.14), 2.542 (1.53), 2.662 (0.77), 2.667 (1.65), 2.671 (2.26), 2.676 (1.61), 3.607 (4.64), 4.840 (10.13), 4.855 (10.13), 5.761 (1.19), 6.910 (2.30), 6.929 (2.99), 6.938 (2.53), 6.956 (2.88), 7.000 (0.58), 7.026 (0.50), 7.093 (1.96), 7.105 (2.15), 7.113 (3.95), 7.125 (3.76), 7.133 (2.30), 7.145 (2.00), 7.232 (5.95), 7.251 (4.34), 7.368 (0.81), 7.388 (0.73), 7.643 (1.04), 7.706 (16.00), 8.827 (0.58), 8.878 (1.53), 8.892 (2.99), 8.907 (1.50), 12.561 (3.45), 12.907 (0.77).		 中間物 123 及CAS-RN:[109-01-3]    14 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]⁺   
166
Figure 02_image1009
4-(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )-1 λ 6 - 硫嗎啉 -1,1- 二酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.34), 0.008 (1.34), 2.076 (0.62), 2.324 (0.99), 2.329 (1.34), 2.334 (0.96), 2.525 (3.68), 2.542 (5.32), 2.666 (0.99), 2.671 (1.31), 2.676 (0.99), 2.994 (1.04), 4.094 (5.34), 4.875 (4.03), 4.889 (3.98), 7.137 (3.07), 7.147 (3.44), 7.401 (1.51), 7.418 (1.43), 7.541 (1.78), 7.559 (1.53), 8.104 (16.00), 8.148 (0.67), 9.300 (1.21), 9.314 (2.25), 12.205 (1.88).		 中間物 9 及CAS-RN:[39093-93-1]    7 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺   
167
Figure 02_image1011
4-(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 哌 𠯤 -2- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.40), 0.008 (1.32), 1.235 (0.45), 2.086 (1.77), 2.334 (0.76), 2.520 (3.83), 2.525 (2.46), 2.542 (3.93), 2.676 (0.78), 3.806 (1.54), 4.144 (3.42), 4.898 (4.11), 7.102 (0.61), 7.116 (2.29), 7.120 (1.90), 7.126 (2.68), 7.132 (3.52), 7.139 (2.90), 7.144 (1.97), 7.149 (2.55), 7.163 (0.69), 7.396 (1.86), 7.412 (1.62), 7.417 (1.51), 7.532 (1.77), 7.536 (1.80), 7.553 (1.73), 8.041 (1.32), 8.063 (16.00), 8.078 (0.76), 9.200 (0.86), 12.262 (2.29).		 中間物 9 及CAS-RN:[5625-67-2]    35 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]⁺   
168
Figure 02_image1013
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(3R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.16), 0.008 (2.14), 0.854 (0.63), 1.234 (0.44), 1.901 (1.24), 2.293 (0.78), 2.320 (1.04), 2.325 (1.60), 2.329 (2.02), 2.334 (1.55), 2.339 (0.97), 2.521 (5.49), 2.525 (3.59), 2.542 (1.99), 2.662 (0.87), 2.667 (1.51), 2.671 (1.92), 2.676 (1.58), 2.681 (1.04), 4.362 (0.61), 4.849 (4.86), 7.096 (0.46), 7.109 (1.87), 7.114 (1.48), 7.120 (2.23), 7.126 (2.57), 7.132 (2.48), 7.137 (1.55), 7.142 (2.02), 7.156 (0.53), 7.387 (1.51), 7.403 (1.31), 7.524 (1.41), 7.540 (1.34), 8.006 (16.00), 12.270 (1.77).		 中間物 9 及CAS-RN:[75336-86-6]    59 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): + 23.8 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)      
169
Figure 02_image1015
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(3S)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.26), 0.008 (1.26), 0.853 (0.65), 1.235 (0.42), 2.077 (1.97), 2.320 (0.91), 2.325 (1.26), 2.329 (1.52), 2.334 (1.22), 2.339 (0.85), 2.521 (3.63), 2.525 (2.47), 2.542 (2.56), 2.662 (0.76), 2.667 (1.15), 2.671 (1.40), 2.676 (1.18), 2.681 (0.88), 2.783 (0.48), 4.364 (0.62), 4.850 (5.29), 7.096 (0.42), 7.110 (1.74), 7.120 (2.28), 7.126 (2.29), 7.133 (2.51), 7.142 (1.95), 7.156 (0.45), 7.387 (1.36), 7.404 (1.19), 7.524 (1.32), 7.541 (1.22), 8.006 (16.00), 8.021 (0.47), 12.266 (1.61).		 中間物 9 及CAS-RN:[74879-18-8]    55 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): - 25.0 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)   
170
Figure 02_image1017
8- 環丙基 -N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(3R,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.87), 0.008 (2.58), 0.692 (1.71), 0.698 (1.56), 0.703 (4.61), 0.709 (5.66), 0.716 (6.60), 0.721 (5.73), 0.730 (3.08), 0.751 (1.56), 0.766 (3.45), 0.773 (5.73), 0.779 (4.50), 0.787 (4.32), 0.791 (3.41), 0.795 (6.86), 0.800 (5.12), 0.804 (3.08), 0.811 (3.56), 0.844 (3.41), 1.038 (0.94), 1.055 (2.03), 1.073 (1.05), 1.701 (0.91), 1.714 (1.71), 1.722 (1.74), 1.728 (0.91), 1.734 (3.08), 1.743 (1.09), 1.748 (1.67), 1.756 (1.60), 1.769 (0.76), 2.099 (1.38), 2.320 (0.91), 2.325 (1.78), 2.329 (2.36), 2.334 (1.78), 2.339 (0.98), 2.521 (7.62), 2.525 (5.19), 2.542 (6.02), 2.662 (0.76), 2.667 (1.60), 2.671 (2.18), 2.676 (1.60), 2.681 (0.73), 4.276 (0.73), 4.795 (4.61), 4.805 (4.57), 5.761 (1.02), 7.134 (0.69), 7.156 (1.67), 7.174 (1.78), 7.184 (2.18), 7.201 (2.10), 7.675 (16.00), 8.847 (1.41).		 中間物 115 及CAS-RN:[21655-48-1]    39 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺   
171
Figure 02_image1019
8- 環丙基 -N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(4aS,7aS)- 八氫 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.17), 0.008 (2.04), 0.726 (5.89), 0.732 (5.44), 0.763 (3.82), 0.770 (3.60), 0.781 (4.15), 1.055 (0.71), 1.318 (1.55), 1.387 (0.87), 1.560 (2.20), 1.607 (0.81), 1.652 (1.04), 1.685 (0.74), 1.698 (1.26), 1.719 (1.98), 1.731 (1.91), 1.740 (1.30), 1.753 (1.13), 2.077 (0.84), 2.146 (0.74), 2.225 (0.68), 2.339 (0.62), 2.521 (7.06), 2.525 (4.70), 2.542 (16.00), 2.787 (1.39), 3.168 (2.59), 3.201 (2.20), 3.223 (3.63), 3.376 (4.99), 3.406 (4.73), 3.428 (2.33), 3.467 (1.39), 3.488 (1.39), 3.515 (0.91), 4.840 (5.12), 5.761 (2.79), 7.145 (1.13), 7.166 (2.27), 7.173 (1.46), 7.185 (2.36), 7.195 (2.49), 7.213 (2.62), 7.237 (1.39), 7.654 (6.35), 7.659 (5.60), 7.692 (0.52), 8.762 (1.59).		 中間物 115 及CAS-RN:[151213-40-0]    39 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]⁺   
172
Figure 02_image1021
8- 環丙基 -N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.19), 0.008 (1.87), 0.709 (1.80), 0.721 (5.53), 0.726 (7.03), 0.734 (7.85), 0.739 (7.20), 0.747 (3.24), 0.756 (1.28), 0.765 (1.90), 0.769 (3.50), 0.776 (6.25), 0.781 (4.97), 0.790 (4.19), 0.797 (6.71), 0.802 (4.25), 0.809 (1.28), 0.814 (1.77), 1.708 (1.05), 1.720 (1.96), 1.729 (2.09), 1.741 (3.27), 1.749 (1.34), 1.755 (2.13), 1.762 (1.87), 1.775 (0.85), 2.334 (1.31), 2.520 (7.56), 2.525 (4.84), 2.542 (6.35), 2.676 (1.37), 3.161 (0.49), 3.174 (0.49), 3.486 (8.80), 3.552 (9.16), 3.563 (10.18), 4.840 (7.56), 4.854 (7.53), 5.761 (1.44), 7.151 (0.75), 7.173 (1.90), 7.191 (2.36), 7.201 (3.11), 7.215 (2.91), 7.715 (16.00), 8.927 (1.57), 12.664 (1.28).		 中間物 115 及CAS-RN:[110-91-8]    40 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺   
173
Figure 02_image1023
8- 環丙基 -N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.71), 0.008 (1.41), 0.700 (1.38), 0.712 (4.53), 0.717 (5.91), 0.724 (5.97), 0.730 (5.83), 0.738 (2.57), 0.758 (1.30), 0.772 (4.15), 0.793 (3.95), 1.732 (2.02), 1.753 (1.60), 1.776 (1.93), 2.325 (1.16), 2.330 (1.60), 2.334 (1.16), 2.525 (4.01), 2.542 (2.65), 2.668 (1.19), 2.672 (1.60), 2.676 (1.13), 3.168 (0.97), 3.189 (0.94), 4.538 (4.89), 4.659 (0.94), 4.834 (5.58), 5.762 (3.56), 7.146 (0.83), 7.168 (1.85), 7.174 (1.16), 7.186 (1.96), 7.196 (2.18), 7.213 (2.49), 7.691 (16.00), 8.908 (0.50).		 中間物 115 及CAS-RN:[31560-06-2]    35 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺   
174
Figure 02_image1025
8- 環丙基 -N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.50), 0.008 (1.97), 0.703 (1.73), 0.715 (5.60), 0.720 (7.13), 0.727 (7.57), 0.733 (7.47), 0.740 (3.07), 0.751 (1.23), 0.764 (3.30), 0.771 (6.17), 0.776 (4.80), 0.784 (4.13), 0.791 (6.47), 0.797 (4.20), 0.804 (1.47), 0.809 (1.63), 1.038 (1.63), 1.055 (3.27), 1.073 (1.70), 1.236 (0.50), 1.698 (1.00), 1.711 (1.97), 1.719 (2.03), 1.732 (3.20), 1.741 (1.40), 1.745 (1.87), 1.753 (1.80), 1.766 (0.83), 2.291 (0.67), 2.326 (1.57), 2.329 (2.03), 2.334 (1.53), 2.525 (5.13), 2.542 (1.50), 2.590 (6.00), 2.668 (1.63), 2.671 (2.07), 2.676 (1.53), 3.370 (5.67), 3.413 (4.50), 3.431 (4.57), 3.448 (3.90), 3.466 (2.50), 4.827 (9.70), 5.762 (1.33), 5.977 (0.80), 7.147 (0.87), 7.168 (1.90), 7.186 (1.97), 7.197 (2.13), 7.214 (2.33), 7.393 (0.83), 7.693 (16.00), 8.875 (0.80).		 中間物 115 及CAS-RN:[110-85-0]    26 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]⁺   
175
Figure 02_image1027
8- 環丙基 -2-[(3R,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-N-[(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (2.40), 0.007 (3.71), 0.673 (0.51), 0.692 (1.81), 0.704 (5.26), 0.709 (6.78), 0.716 (7.49), 0.721 (6.82), 0.730 (3.37), 0.752 (1.56), 0.768 (3.71), 0.775 (6.40), 0.780 (5.22), 0.788 (4.84), 0.796 (7.54), 0.801 (5.68), 0.813 (3.45), 0.857 (5.64), 0.987 (1.73), 1.002 (2.78), 1.017 (1.60), 1.704 (1.01), 1.716 (1.94), 1.724 (2.06), 1.730 (1.35), 1.737 (3.49), 1.745 (1.39), 1.750 (2.06), 1.758 (1.89), 1.771 (0.84), 2.126 (2.40), 2.325 (1.98), 2.329 (2.69), 2.333 (2.23), 2.524 (9.39), 2.542 (13.35), 2.667 (1.94), 2.671 (2.65), 2.676 (2.06), 4.316 (1.39), 4.799 (5.43), 5.760 (4.84), 6.964 (1.47), 6.987 (1.64), 7.170 (0.88), 7.192 (0.93), 7.298 (1.05), 7.323 (1.01), 7.358 (0.80), 7.370 (0.97), 7.390 (0.80), 7.506 (0.80), 7.610 (0.80), 7.669 (16.00), 8.788 (1.68), 12.373 (1.98).		 中間物 121 及CAS-RN:[21655-48-1]    13 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]⁺   
176
Figure 02_image1029
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.50), 0.008 (2.13), 0.146 (0.88), 0.854 (0.64), 1.235 (3.28), 1.754 (0.64), 1.909 (0.58), 2.291 (0.98), 2.325 (1.45), 2.329 (1.96), 2.334 (1.42), 2.520 (9.03), 2.525 (5.95), 2.542 (6.22), 2.667 (2.16), 2.671 (2.67), 2.676 (2.03), 3.631 (1.25), 4.788 (1.45), 7.095 (0.58), 7.109 (2.20), 7.119 (3.08), 7.125 (3.32), 7.131 (3.45), 7.141 (2.67), 7.154 (0.81), 7.380 (1.62), 7.397 (1.56), 7.510 (1.66), 7.527 (1.52), 8.001 (16.00), 8.014 (0.64), 8.159 (0.81), 9.062 (1.86), 12.257 (2.16).		 中間物 9 及CAS-RN:[145122-56-1]    16 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺   
177
Figure 02_image1031
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(3S)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.56), 0.000 (16.00), 0.007 (0.66), 0.835 (0.47), 0.853 (0.85), 1.234 (4.71), 1.663 (0.94), 1.689 (1.04), 1.779 (0.66), 2.068 (11.86), 2.076 (7.72), 2.160 (10.92), 2.294 (0.94), 2.325 (1.88), 2.329 (2.54), 2.334 (1.88), 2.525 (7.25), 2.559 (0.94), 2.668 (2.35), 2.672 (3.11), 2.676 (2.45), 2.971 (0.56), 2.998 (0.85), 3.019 (0.56), 3.101 (0.66), 3.126 (0.85), 3.151 (0.66), 3.562 (1.22), 3.588 (1.51), 3.616 (1.04), 3.734 (0.56), 3.753 (0.66), 3.778 (0.47), 4.863 (3.01), 7.128 (3.58), 7.158 (0.85), 7.399 (1.79), 7.527 (1.79), 7.997 (8.28), 9.032 (1.41), 12.240 (1.04), 12.291 (1.13).		 中間物 9 及CAS-RN:[132883-44-4]    17 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIneg): m/z = 454 [M-H]⁻   
178
Figure 02_image1033
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(3R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (12.87), 0.835 (0.50), 0.853 (0.86), 1.235 (5.00), 1.663 (1.36), 1.689 (1.46), 1.713 (0.96), 1.822 (0.71), 2.069 (16.00), 2.076 (10.45), 2.126 (1.82), 2.162 (14.99), 2.180 (3.08), 2.291 (0.81), 2.325 (2.27), 2.329 (3.03), 2.334 (2.27), 2.525 (10.09), 2.667 (2.88), 2.672 (3.79), 2.676 (3.13), 2.974 (0.76), 3.000 (1.11), 3.022 (0.86), 3.103 (0.86), 3.128 (1.16), 3.151 (0.86), 3.562 (1.72), 3.589 (2.22), 3.616 (1.46), 3.736 (0.86), 3.754 (0.96), 4.863 (4.24), 7.128 (5.05), 7.399 (2.47), 7.528 (2.57), 7.998 (10.55), 8.214 (0.56), 9.036 (2.07), 12.236 (1.51), 12.286 (1.56).		 中間物 9 及CAS-RN:[132958-72-6]    13 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 454 [M-H]⁻    比旋光度(方法O1): + 27.0 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
179
Figure 02_image1035
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(3aS,6aS)-1- 甲基六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.394 (0.52), 1.572 (0.55), 1.906 (0.82), 1.996 (3.70), 2.122 (0.96), 2.143 (2.20), 2.164 (2.25), 2.207 (3.32), 2.329 (1.51), 2.334 (1.15), 2.542 (2.06), 2.671 (2.31), 2.676 (1.95), 2.736 (1.87), 2.894 (1.45), 2.915 (2.58), 2.935 (1.34), 3.147 (0.69), 3.237 (1.34), 3.486 (0.82), 3.516 (0.74), 3.622 (1.48), 3.654 (1.32), 4.854 (6.15), 4.868 (6.07), 7.094 (0.99), 7.118 (4.17), 7.124 (5.19), 7.130 (4.45), 7.140 (3.57), 7.154 (1.10), 7.392 (3.40), 7.410 (2.94), 7.526 (3.13), 7.543 (2.96), 7.990 (16.00), 8.004 (0.63), 9.019 (2.36), 12.258 (2.22).		 中間物 9 及CAS-RN:[1312756-38-9]    43 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): - 13.3 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
180
Figure 02_image1037
8- 環丙基 -N-[(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(4aS,7aS)- 八氫 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (6.51), 0.008 (5.89), 0.146 (0.69), 0.726 (9.63), 0.751 (4.71), 0.763 (6.65), 0.769 (6.23), 0.779 (7.00), 1.235 (0.55), 1.306 (2.29), 1.346 (2.35), 1.562 (3.53), 1.652 (1.73), 1.685 (1.66), 1.698 (2.35), 1.719 (3.46), 1.732 (3.19), 1.740 (2.22), 1.753 (2.08), 2.102 (1.94), 2.402 (2.15), 2.428 (3.81), 2.452 (2.77), 2.520 (16.00), 2.525 (9.97), 2.542 (13.37), 2.735 (3.81), 2.764 (3.19), 2.997 (0.42), 3.141 (2.56), 3.170 (3.12), 3.239 (1.45), 3.265 (3.05), 3.292 (3.12), 3.389 (5.54), 3.417 (3.81), 3.441 (2.42), 3.452 (2.35), 3.472 (2.29), 3.499 (0.97), 4.785 (0.62), 4.840 (10.87), 5.761 (1.25), 6.954 (3.12), 6.960 (3.53), 6.978 (4.78), 6.981 (5.19), 7.000 (3.46), 7.006 (3.74), 7.258 (2.70), 7.277 (2.63), 7.450 (2.56), 7.643 (13.23), 8.671 (1.73), 12.329 (0.62).		 中間物 121 及CAS-RN:[151213-40-0]    24 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]⁺   
181
Figure 02_image1039
8- 環丙基 -N-[(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.97), 0.008 (1.84), 0.709 (1.54), 0.712 (0.99), 0.721 (4.80), 0.726 (6.29), 0.733 (7.18), 0.738 (6.62), 0.747 (3.01), 0.756 (1.06), 0.765 (1.43), 0.770 (2.98), 0.777 (5.43), 0.782 (4.15), 0.790 (3.74), 0.794 (2.57), 0.797 (5.79), 0.803 (3.74), 0.809 (1.12), 0.815 (1.58), 1.709 (0.93), 1.721 (1.77), 1.729 (1.82), 1.742 (2.92), 1.750 (1.12), 1.755 (1.73), 1.763 (1.69), 1.776 (0.76), 2.521 (4.63), 2.525 (3.16), 2.542 (5.66), 3.491 (7.16), 3.560 (7.31), 3.571 (8.09), 4.824 (4.69), 4.837 (4.69), 5.761 (6.57), 6.974 (1.04), 6.996 (1.12), 7.194 (0.56), 7.217 (0.58), 7.315 (0.67), 7.339 (0.65), 7.389 (0.65), 7.517 (0.56), 7.710 (16.00), 8.871 (1.77), 12.355 (1.64).		 中間物 121 及CAS-RN:[110-91-8]    15 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]⁺   
182
Figure 02_image1041
8- 環丙基 -N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.96), 0.008 (0.84), 0.703 (1.27), 0.716 (3.80), 0.721 (4.92), 0.728 (5.63), 0.733 (4.64), 0.741 (2.38), 0.749 (0.91), 0.759 (1.37), 0.762 (2.31), 0.769 (4.03), 0.774 (3.73), 0.782 (2.81), 0.787 (2.05), 0.790 (4.49), 0.795 (2.99), 0.802 (0.86), 0.807 (1.27), 1.234 (0.46), 1.698 (0.66), 1.711 (1.32), 1.718 (1.37), 1.731 (2.18), 1.740 (0.86), 1.744 (1.29), 1.753 (1.77), 1.765 (0.61), 1.905 (0.58), 2.334 (1.06), 2.338 (0.48), 2.521 (5.73), 2.525 (4.29), 2.542 (16.00), 2.676 (1.12), 3.514 (5.27), 4.834 (6.57), 5.761 (5.00), 6.936 (0.84), 6.958 (0.66), 7.087 (1.12), 7.099 (1.27), 7.106 (2.18), 7.119 (2.31), 7.127 (1.32), 7.139 (1.24), 7.236 (0.79), 7.684 (10.98), 8.826 (0.41).		 中間物 123 及CAS-RN:[110-85-0]    9 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]⁺   
183
Figure 02_image1043
8- 環丙基 -N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.48), 0.008 (3.48), 0.719 (7.23), 0.726 (7.67), 0.731 (7.06), 0.738 (3.09), 0.773 (5.46), 0.793 (5.41), 1.067 (0.44), 1.234 (1.16), 1.732 (2.65), 1.753 (2.54), 1.775 (2.59), 2.324 (2.32), 2.329 (3.20), 2.333 (2.32), 2.525 (8.77), 2.542 (6.62), 2.667 (2.37), 2.671 (3.20), 2.676 (2.32), 3.189 (0.99), 3.672 (0.66), 4.534 (6.40), 4.670 (1.32), 4.835 (5.57), 5.761 (8.11), 6.904 (2.15), 6.923 (2.92), 6.931 (2.43), 6.951 (2.70), 6.974 (0.50), 6.995 (0.72), 7.021 (0.61), 7.087 (1.82), 7.100 (1.88), 7.108 (3.59), 7.120 (3.26), 7.128 (2.10), 7.139 (1.66), 7.229 (4.41), 7.248 (3.26), 7.365 (0.94), 7.384 (0.83), 7.682 (3.31), 7.691 (16.00), 8.894 (1.38), 12.543 (3.64), 12.890 (0.77).		 中間物 123 及CAS-RN:[31560-06-2]    9 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]⁺   
184
Figure 02_image1045
[(2S)-1-(8- 環丙基 -4-{[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -2- 基 ] 甲醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.009 (4.17), 0.007 (3.75), 0.146 (0.48), 0.706 (1.64), 0.718 (4.65), 0.723 (6.13), 0.730 (7.34), 0.735 (6.13), 0.744 (2.75), 0.749 (1.32), 0.761 (3.59), 0.768 (5.70), 0.773 (4.22), 0.782 (3.38), 0.785 (2.75), 0.789 (6.13), 0.794 (3.85), 0.806 (1.48), 1.144 (0.69), 1.156 (0.69), 1.174 (0.74), 1.192 (0.53), 1.234 (0.79), 1.324 (1.11), 1.339 (1.00), 1.355 (0.90), 1.484 (2.01), 1.517 (1.69), 1.549 (1.16), 1.697 (1.16), 1.710 (1.95), 1.717 (2.01), 1.731 (3.17), 1.739 (1.80), 1.743 (2.69), 1.752 (3.06), 1.764 (1.48), 1.782 (1.16), 1.989 (0.48), 2.338 (0.95), 2.520 (11.14), 2.524 (7.29), 2.542 (7.82), 2.676 (2.27), 2.680 (1.00), 2.764 (0.90), 3.492 (1.16), 4.486 (0.58), 4.702 (0.95), 4.762 (1.27), 4.826 (2.96), 4.840 (3.75), 5.760 (6.71), 7.149 (0.53), 7.172 (1.32), 7.189 (1.64), 7.200 (2.17), 7.215 (2.64), 7.664 (16.00), 7.691 (0.48), 8.796 (1.21), 12.567 (0.48).		 中間物 115 及CAS-RN:[41373-39-1]    8 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺   
185
Figure 02_image1047
8- 環丙基 -N-[(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.18), 0.008 (2.08), 0.699 (1.24), 0.703 (1.07), 0.711 (3.89), 0.716 (5.28), 0.723 (5.52), 0.728 (5.33), 0.737 (2.33), 0.757 (1.14), 0.772 (3.59), 0.786 (2.50), 0.793 (3.42), 1.733 (1.66), 1.753 (1.51), 1.776 (1.49), 1.990 (0.42), 2.291 (0.40), 2.339 (0.45), 2.521 (4.85), 2.525 (3.32), 2.542 (2.85), 2.681 (0.47), 2.933 (0.87), 3.652 (1.04), 3.664 (1.26), 3.675 (1.04), 4.538 (3.74), 4.673 (0.72), 4.817 (3.44), 5.761 (9.96), 6.943 (0.42), 6.966 (1.16), 6.991 (1.26), 7.012 (0.50), 7.187 (0.64), 7.208 (0.64), 7.309 (0.79), 7.334 (0.82), 7.380 (0.69), 7.502 (0.59), 7.515 (0.67), 7.535 (0.52), 7.685 (16.00), 8.850 (0.84), 12.353 (1.14).		 中間物 121 及CAS-RN:[31560-06-2]    15 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]⁺   
186
Figure 02_image1049
8- 環丙基 -2-[(3R,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.22), 0.008 (2.84), 0.673 (0.47), 0.681 (0.47), 0.686 (0.57), 0.693 (1.89), 0.700 (1.61), 0.705 (5.02), 0.711 (6.15), 0.718 (7.20), 0.723 (6.15), 0.732 (3.41), 0.752 (1.70), 0.767 (4.17), 0.775 (6.53), 0.780 (4.83), 0.788 (4.64), 0.792 (3.69), 0.796 (7.38), 0.801 (5.30), 0.806 (3.03), 0.813 (3.60), 0.851 (3.98), 0.987 (1.61), 1.002 (2.46), 1.017 (1.51), 1.234 (0.47), 1.704 (0.95), 1.716 (1.99), 1.724 (1.99), 1.730 (1.04), 1.737 (3.41), 1.745 (1.23), 1.750 (1.80), 1.758 (1.80), 1.771 (0.76), 2.108 (1.61), 2.339 (1.14), 2.521 (7.86), 2.526 (5.21), 2.543 (3.03), 2.681 (0.85), 4.297 (0.95), 4.807 (4.92), 4.816 (4.92), 5.760 (0.95), 6.926 (1.04), 6.949 (0.85), 7.078 (1.51), 7.090 (1.61), 7.099 (2.93), 7.111 (3.12), 7.118 (1.80), 7.130 (1.70), 7.215 (1.14), 7.232 (0.95), 7.610 (0.85), 7.673 (16.00), 8.826 (1.14), 12.568 (0.76).		 中間物 123 及CAS-RN:[21655-48-1]    16 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]⁺   
187
Figure 02_image1051
8- 環丙基 -N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(4aS,7aS)- 八氫 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (3.11), 0.007 (2.84), 0.727 (4.76), 0.732 (4.87), 0.739 (4.11), 0.751 (3.03), 0.757 (3.26), 0.762 (3.38), 0.770 (3.49), 0.777 (3.49), 0.782 (3.38), 1.233 (0.58), 1.299 (1.19), 1.339 (1.30), 1.555 (1.92), 1.651 (0.92), 1.685 (0.88), 1.699 (1.15), 1.704 (1.15), 1.719 (1.69), 1.731 (1.57), 1.753 (1.27), 2.086 (0.92), 2.397 (0.96), 2.424 (1.92), 2.448 (1.88), 2.452 (2.00), 2.457 (1.42), 2.462 (0.54), 2.520 (9.02), 2.524 (6.14), 2.534 (1.65), 2.542 (16.00), 2.680 (0.81), 2.729 (1.73), 2.759 (1.46), 2.996 (0.54), 3.138 (1.34), 3.167 (1.69), 3.224 (1.07), 3.251 (1.96), 3.277 (2.11), 3.383 (3.72), 3.415 (2.38), 3.442 (1.57), 3.471 (1.34), 3.497 (0.61), 4.842 (2.38), 4.863 (3.91), 5.760 (2.99), 6.912 (2.00), 6.932 (2.61), 6.940 (2.19), 6.959 (2.46), 7.081 (2.11), 7.093 (2.26), 7.101 (4.07), 7.113 (4.26), 7.121 (2.53), 7.133 (2.23), 7.258 (3.30), 7.278 (2.61), 7.645 (6.48), 8.693 (0.73).		 中間物 123 及CAS-RN:[151213-40-0]    15 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]⁺   
188
Figure 02_image1053
8- 環丙基 -N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.49), 0.008 (2.25), 0.711 (1.85), 0.723 (5.89), 0.728 (7.35), 0.736 (8.74), 0.741 (7.10), 0.749 (3.55), 0.757 (1.52), 0.766 (2.19), 0.769 (3.95), 0.776 (6.68), 0.782 (5.86), 0.790 (4.74), 0.794 (3.07), 0.797 (7.26), 0.802 (4.71), 0.810 (1.28), 0.815 (2.13), 1.235 (0.82), 1.709 (1.18), 1.722 (2.13), 1.730 (2.25), 1.743 (3.49), 1.751 (1.34), 1.756 (2.13), 1.764 (2.00), 1.777 (0.94), 2.339 (0.58), 2.521 (6.28), 2.525 (4.16), 2.542 (13.27), 2.676 (1.28), 2.681 (0.55), 3.484 (8.20), 3.558 (8.93), 3.569 (9.81), 4.847 (6.68), 4.861 (6.68), 6.912 (0.85), 6.932 (1.34), 6.959 (1.15), 7.092 (1.37), 7.104 (1.64), 7.112 (2.79), 7.124 (2.94), 7.132 (1.67), 7.144 (1.58), 7.236 (1.97), 7.255 (1.55), 7.714 (16.00), 8.910 (1.46), 12.563 (1.43).		 中間物 123 及CAS-RN:[110-91-8]    19 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M-H]⁺   
189
Figure 02_image1055
[(2S)-1-(8- 環丙基 -4-{[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -2- 基 ] 甲醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.91), 0.008 (1.71), 0.708 (1.49), 0.721 (4.62), 0.726 (5.88), 0.733 (6.85), 0.738 (5.98), 0.746 (2.81), 0.750 (1.45), 0.763 (3.65), 0.769 (5.66), 0.775 (3.94), 0.778 (2.07), 0.783 (3.30), 0.787 (2.78), 0.790 (6.08), 0.795 (3.68), 0.807 (1.45), 1.068 (0.68), 1.145 (0.78), 1.157 (0.58), 1.175 (0.74), 1.193 (0.58), 1.234 (0.68), 1.339 (1.03), 1.372 (0.71), 1.486 (2.04), 1.520 (1.81), 1.551 (1.29), 1.700 (1.07), 1.713 (1.97), 1.720 (1.94), 1.733 (3.01), 1.741 (1.49), 1.747 (2.33), 1.754 (3.04), 1.767 (1.71), 1.790 (1.16), 1.990 (0.45), 2.339 (0.58), 2.521 (6.85), 2.525 (4.65), 2.542 (16.00), 2.681 (0.61), 2.748 (0.58), 2.780 (0.91), 3.506 (1.65), 4.497 (0.65), 4.725 (1.29), 4.791 (1.36), 4.805 (1.36), 4.836 (2.42), 4.850 (3.85), 4.862 (2.29), 4.900 (0.45), 5.761 (5.27), 6.907 (1.00), 6.928 (1.42), 6.935 (1.33), 6.955 (1.33), 7.091 (1.03), 7.103 (1.33), 7.111 (2.07), 7.123 (2.20), 7.131 (1.23), 7.143 (1.10), 7.244 (2.36), 7.264 (1.87), 7.662 (14.64), 8.778 (1.49), 12.466 (0.74).		 中間物 123 及CAS-RN:[41373-39-1]    5 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺   
190
Figure 02_image1057
8- 環丙基 -N-[(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (1.58), 0.007 (1.46), 0.700 (1.55), 0.712 (4.91), 0.717 (6.27), 0.725 (6.75), 0.730 (6.72), 0.738 (2.79), 0.748 (1.01), 0.757 (1.46), 0.761 (2.79), 0.769 (5.26), 0.774 (4.28), 0.782 (3.68), 0.790 (5.70), 0.795 (3.96), 0.801 (1.36), 0.807 (1.55), 1.696 (0.86), 1.710 (1.68), 1.717 (1.81), 1.730 (2.82), 1.739 (1.20), 1.743 (1.71), 1.752 (2.12), 1.764 (0.76), 2.324 (1.52), 2.329 (2.00), 2.334 (1.49), 2.525 (5.54), 2.542 (16.00), 2.552 (6.18), 2.666 (1.49), 2.671 (1.96), 2.676 (1.49), 2.730 (0.57), 3.512 (7.26), 3.574 (0.60), 4.811 (7.45), 5.761 (6.34), 6.969 (1.17), 6.988 (1.24), 7.209 (0.67), 7.311 (0.76), 7.336 (0.73), 7.384 (0.73), 7.518 (0.63), 7.679 (14.32), 7.687 (1.43), 8.787 (0.73), 12.352 (0.95).		 中間物 121 及CAS-RN:[110-85-0]    5 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]⁺   
191
Figure 02_image1059
[(2S)-1-(8- 環丙基 -4-{[(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -2- 基 ] 甲醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.17), 0.008 (2.08), 0.705 (1.78), 0.717 (5.20), 0.721 (7.07), 0.729 (7.37), 0.734 (6.98), 0.742 (3.04), 0.748 (1.47), 0.761 (3.60), 0.768 (6.42), 0.774 (4.94), 0.782 (3.90), 0.790 (7.02), 0.795 (4.38), 0.806 (1.65), 1.232 (0.95), 1.347 (1.30), 1.380 (1.08), 1.492 (2.95), 1.523 (2.34), 1.555 (1.82), 1.697 (1.30), 1.711 (2.25), 1.718 (2.34), 1.731 (3.51), 1.740 (1.73), 1.744 (2.60), 1.753 (3.47), 1.765 (2.34), 1.792 (1.47), 1.908 (0.48), 2.334 (1.82), 2.520 (10.41), 2.525 (6.50), 2.542 (11.14), 2.676 (1.91), 2.783 (1.26), 3.523 (2.60), 4.516 (0.87), 4.810 (3.86), 4.831 (3.77), 4.845 (2.73), 4.872 (1.13), 5.761 (8.24), 6.951 (0.69), 6.976 (1.73), 6.999 (1.91), 7.023 (0.78), 7.208 (1.17), 7.225 (1.17), 7.311 (1.34), 7.335 (1.30), 7.387 (1.13), 7.399 (1.21), 7.409 (1.17), 7.421 (1.08), 7.512 (1.04), 7.524 (1.13), 7.534 (1.04), 7.546 (0.91), 7.656 (16.00), 7.892 (0.56), 8.730 (1.52), 8.744 (2.82), 8.758 (1.43), 12.253 (0.87), 12.288 (1.08).		 中間物 121 及CAS-RN:[41373-39-1]    3 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺   
192
Figure 02_image1061
8- 溴 -N-[(5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.698 (0.58), 1.720 (0.96), 1.751 (0.53), 1.783 (1.22), 1.808 (1.47), 2.331 (0.98), 2.371 (8.90), 2.380 (10.82), 2.518 (4.36), 2.522 (2.89), 2.539 (2.05), 2.673 (0.96), 3.275 (1.29), 3.381 (1.71), 3.409 (0.69), 3.690 (0.58), 3.763 (0.56), 4.564 (3.38), 4.742 (1.38), 4.830 (3.20), 4.885 (0.82), 5.759 (10.50), 6.923 (1.22), 6.945 (2.09), 6.968 (1.09), 7.179 (1.31), 7.256 (0.67), 7.275 (0.71), 7.319 (1.69), 7.385 (1.34), 7.405 (1.22), 8.013 (16.00), 9.089 (0.82), 12.071 (1.74), 12.095 (1.31).		 中間物 113 及CAS-RN:[601515-79-1]    11 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺   
193
Figure 02_image1063
8- 環丙基 -N-[(5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.708 (1.74), 0.720 (4.91), 0.725 (6.13), 0.733 (7.03), 0.738 (6.13), 0.746 (2.84), 0.755 (1.12), 0.764 (1.67), 0.767 (3.15), 0.774 (5.53), 0.779 (4.48), 0.788 (3.72), 0.792 (2.72), 0.795 (5.84), 0.801 (3.62), 0.808 (1.07), 0.812 (1.53), 1.232 (1.07), 1.349 (0.52), 1.707 (0.91), 1.720 (1.79), 1.728 (1.81), 1.741 (2.84), 1.749 (1.19), 1.754 (1.72), 1.762 (1.60), 1.775 (0.76), 2.371 (9.92), 2.381 (12.40), 2.518 (5.27), 2.523 (3.58), 2.539 (1.50), 3.502 (7.32), 3.570 (7.58), 3.581 (8.32), 3.648 (0.62), 3.660 (0.62), 3.717 (0.41), 4.810 (5.10), 4.824 (5.15), 5.759 (1.98), 6.922 (1.50), 6.944 (2.65), 6.965 (1.34), 7.186 (2.93), 7.262 (1.98), 7.282 (1.76), 7.314 (2.34), 7.380 (2.38), 7.400 (2.19), 7.653 (0.52), 7.703 (16.00), 8.816 (1.84), 8.824 (1.67), 12.072 (2.07), 12.098 (1.67).		 中間物 146 及CAS-RN:[110-91-8]    11 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]⁺      
194
Figure 02_image1065
8- 環丙基 -2-[(3R,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-N-[(5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.690 (1.55), 0.697 (1.48), 0.702 (4.44), 0.707 (5.57), 0.715 (6.52), 0.720 (5.64), 0.728 (2.85), 0.750 (1.19), 0.765 (2.90), 0.773 (5.22), 0.778 (3.85), 0.786 (3.49), 0.790 (2.61), 0.794 (5.86), 0.799 (3.98), 0.810 (1.99), 0.879 (5.57), 1.232 (1.10), 1.703 (0.88), 1.715 (1.72), 1.723 (1.77), 1.729 (0.93), 1.736 (3.05), 1.744 (1.06), 1.749 (1.61), 1.757 (1.57), 1.770 (0.73), 2.111 (1.24), 2.140 (2.17), 2.168 (1.48), 2.322 (1.06), 2.327 (1.44), 2.332 (1.10), 2.367 (9.46), 2.377 (11.93), 2.518 (5.19), 2.523 (3.47), 2.539 (1.04), 2.660 (0.46), 2.665 (0.95), 2.669 (1.30), 2.673 (0.95), 4.333 (1.39), 4.356 (1.35), 4.785 (4.77), 6.914 (1.41), 6.935 (2.63), 6.956 (1.26), 7.172 (2.78), 7.247 (1.88), 7.267 (1.64), 7.303 (2.21), 7.370 (2.23), 7.390 (2.03), 7.661 (16.00), 8.732 (1.08), 12.088 (2.03), 12.113 (1.59).		 中間物 146 及CAS-RN:[111-21-91]    14 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]⁺   
195
Figure 02_image1067
8- 環丙基 -N-[(5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(4aS,7aS)- 八氫 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.725 (5.00), 0.749 (2.50), 0.760 (3.49), 0.777 (3.72), 1.233 (0.76), 1.301 (1.14), 1.348 (1.14), 1.541 (1.21), 1.572 (1.74), 1.655 (0.83), 1.684 (0.83), 1.698 (1.21), 1.718 (1.74), 1.730 (1.67), 1.739 (1.14), 1.751 (0.83), 2.084 (0.99), 2.111 (0.99), 2.332 (1.59), 2.336 (0.68), 2.375 (16.00), 2.402 (1.21), 2.427 (1.97), 2.452 (1.36), 2.518 (7.73), 2.523 (5.46), 2.539 (2.27), 2.678 (0.76), 2.737 (1.90), 2.767 (1.59), 3.140 (1.21), 3.174 (1.44), 3.292 (1.52), 3.365 (3.87), 3.378 (3.34), 3.389 (3.49), 3.416 (1.97), 3.442 (1.21), 3.450 (1.21), 3.471 (1.21), 3.497 (0.53), 4.821 (4.32), 4.834 (3.49), 6.922 (1.36), 6.941 (2.43), 6.961 (1.14), 7.191 (2.43), 7.266 (1.29), 7.285 (1.14), 7.316 (1.82), 7.382 (1.67), 7.402 (1.44), 7.635 (6.75), 8.619 (1.67), 12.079 (1.59).		 中間物 146 及CAS-RN:[151-40-0]    17 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]⁺   
196
Figure 02_image1069
8- 環丙基 -N-[(5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.698 (1.26), 0.702 (1.11), 0.710 (4.02), 0.715 (5.33), 0.722 (5.39), 0.727 (5.28), 0.735 (2.37), 0.755 (1.17), 0.770 (3.68), 0.791 (3.52), 1.233 (1.06), 1.349 (0.52), 1.731 (1.78), 1.752 (1.60), 1.782 (1.58), 2.368 (9.91), 2.378 (12.52), 2.518 (5.15), 2.523 (3.34), 2.539 (1.22), 3.238 (1.40), 3.368 (1.47), 4.540 (3.93), 4.703 (0.72), 4.798 (3.70), 4.809 (3.63), 5.759 (4.31), 6.917 (1.44), 6.938 (2.62), 6.960 (1.35), 7.181 (2.23), 7.256 (1.29), 7.276 (1.15), 7.309 (2.12), 7.376 (1.96), 7.397 (1.78), 7.595 (0.41), 7.625 (0.41), 7.677 (16.00), 8.795 (1.04), 12.058 (2.14), 12.082 (1.72).		 中間物 146 及CAS-RN:[601515-79-1]    17 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺   
197
Figure 02_image1071
8- 環丙基 -N-[(4- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.712 (4.51), 0.718 (5.54), 0.724 (5.23), 0.730 (4.27), 0.769 (4.42), 0.789 (4.39), 1.232 (0.58), 1.714 (1.45), 1.720 (1.43), 1.727 (1.79), 1.733 (1.83), 1.740 (1.28), 1.746 (1.37), 2.109 (11.04), 2.117 (13.31), 2.176 (5.73), 2.539 (1.53), 2.728 (0.49), 2.888 (0.53), 3.245 (0.43), 3.590 (8.32), 3.884 (16.00), 3.898 (11.78), 4.797 (5.76), 4.811 (5.69), 5.758 (0.92), 6.621 (2.12), 6.640 (2.30), 6.720 (1.67), 6.739 (1.87), 6.974 (1.57), 6.993 (3.06), 7.016 (1.28), 7.023 (2.33), 7.036 (2.58), 7.042 (3.00), 7.055 (1.57), 7.062 (1.21), 7.108 (2.24), 7.128 (1.41), 7.671 (4.39), 7.684 (5.82), 8.656 (0.66), 8.668 (1.21), 8.682 (0.66), 8.758 (0.85), 8.773 (1.54), 12.218 (2.30), 12.553 (1.71).		 中間物 148 及CAS-RN:[109-01-3]    28 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]⁺   
198
Figure 02_image1073
8- 環丙基 -N-[(4- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.713 (6.70), 0.722 (6.71), 0.767 (5.12), 0.787 (5.23), 1.138 (0.47), 1.233 (0.45), 1.256 (0.47), 1.727 (2.71), 1.784 (2.56), 2.075 (2.72), 2.332 (1.83), 2.336 (0.77), 2.518 (8.59), 2.523 (5.90), 2.539 (1.39), 2.678 (0.78), 3.247 (1.49), 3.367 (4.85), 3.700 (0.50), 3.883 (16.00), 4.540 (6.18), 4.746 (1.12), 4.803 (5.63), 6.620 (1.73), 6.638 (1.95), 6.718 (1.17), 6.737 (1.23), 6.973 (1.09), 6.993 (2.08), 7.017 (3.37), 7.036 (5.16), 7.055 (2.58), 7.106 (1.32), 7.126 (0.90), 7.677 (6.08), 8.175 (6.01), 8.716 (0.56), 8.808 (0.83), 12.206 (2.12), 12.552 (1.20).		 中間物 148 及CAS-RN:[661470-56-0]    14 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]⁺   
199
Figure 02_image1075
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(4aR,7aR)- 八氫 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.945 (0.63), 0.962 (0.57), 1.169 (0.48), 1.235 (1.53), 1.307 (1.92), 1.355 (2.38), 1.488 (1.43), 1.521 (1.80), 1.548 (2.63), 1.573 (3.01), 1.667 (1.59), 1.695 (0.98), 1.797 (0.43), 1.904 (0.56), 2.136 (1.71), 2.291 (1.91), 2.403 (1.96), 2.431 (3.61), 2.458 (2.94), 2.521 (12.43), 2.526 (8.02), 2.542 (0.81), 2.741 (2.87), 2.769 (2.59), 3.152 (2.48), 3.187 (3.18), 3.283 (3.34), 3.390 (7.56), 3.419 (2.90), 3.437 (4.74), 3.448 (3.59), 3.472 (2.95), 3.484 (2.56), 3.504 (2.60), 3.531 (1.11), 4.829 (0.64), 4.884 (9.32), 4.922 (0.73), 7.101 (1.14), 7.115 (4.71), 7.124 (6.39), 7.131 (6.19), 7.137 (7.20), 7.147 (5.12), 7.160 (1.31), 7.400 (3.56), 7.418 (3.30), 7.531 (3.63), 7.548 (3.29), 7.974 (16.00), 7.981 (13.63), 8.961 (1.60), 12.249 (2.00), 12.270 (2.35).		 中間物 9 及CAS-RN:[151213-42-2]    100 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): + 0.62 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)   
200
Figure 02_image1077
1-[4-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基胺基 )-8- 溴 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.31), 0.008 (1.25), 0.942 (0.64), 0.958 (0.58), 1.106 (2.76), 1.905 (0.61), 2.008 (0.81), 2.139 (0.93), 2.161 (1.13), 2.334 (1.22), 2.520 (7.13), 2.524 (4.33), 2.542 (0.67), 2.676 (1.19), 3.076 (0.87), 3.381 (0.41), 3.468 (0.64), 3.487 (0.67), 3.573 (1.86), 3.588 (1.66), 3.625 (0.99), 3.658 (1.31), 3.700 (1.63), 3.723 (1.13), 3.803 (0.70), 4.897 (3.69), 4.907 (3.43), 6.460 (3.87), 7.101 (0.84), 7.115 (2.97), 7.120 (2.68), 7.126 (3.84), 7.132 (4.57), 7.138 (4.04), 7.144 (2.91), 7.149 (3.40), 7.163 (0.99), 7.399 (2.04), 7.415 (1.92), 7.528 (2.30), 7.546 (2.12), 8.039 (16.00), 9.124 (1.08), 12.266 (3.05).		 中間物 9 及CAS-RN:[1334147-81-7]    72 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺   
201
Figure 02_image1079
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.106 (0.52), 1.156 (0.57), 1.174 (1.05), 1.192 (0.56), 1.990 (1.88), 2.069 (16.00), 2.187 (0.52), 2.256 (0.59), 2.724 (0.57), 2.754 (0.98), 2.782 (0.58), 4.020 (0.42), 4.037 (0.43), 4.501 (0.52), 4.836 (2.14), 7.116 (1.42), 7.122 (1.68), 7.128 (1.54), 7.386 (1.00), 7.403 (0.90), 7.524 (0.96), 7.541 (0.90), 8.008 (4.69), 9.077 (0.69), 12.278 (1.23).		 中間物 9 及CAS-RN:[50533-97-6]    96 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺   
202
Figure 02_image1081
(3R)-1-(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.780 (0.57), 1.831 (0.70), 1.863 (0.63), 1.885 (0.65), 1.908 (1.07), 2.334 (0.74), 2.520 (3.85), 2.525 (2.40), 2.542 (0.65), 2.676 (0.76), 3.398 (2.12), 3.410 (2.39), 3.441 (2.09), 3.462 (1.74), 3.474 (2.13), 3.503 (1.35), 3.522 (0.66), 3.550 (0.69), 3.571 (0.74), 3.593 (0.40), 4.250 (0.86), 4.302 (0.89), 4.879 (4.95), 4.893 (5.65), 7.124 (3.09), 7.136 (3.25), 7.413 (0.98), 7.534 (1.02), 7.909 (1.24), 7.993 (16.00), 8.218 (0.63), 8.994 (1.43), 9.003 (1.40), 12.256 (1.11).		 中間物 9 及CAS-RN:[2799-21-5]    47 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): - 10.28 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
203
Figure 02_image1083
8- 溴 -N-[(5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(4aS,7aS)- 八氫 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.63), 1.300 (1.20), 1.348 (1.39), 1.376 (0.63), 1.486 (0.63), 1.523 (0.92), 1.536 (1.26), 1.548 (1.29), 1.579 (1.86), 1.609 (0.76), 1.662 (0.88), 1.694 (0.50), 1.750 (0.44), 2.131 (1.07), 2.152 (1.04), 2.331 (1.45), 2.336 (0.76), 2.377 (16.00), 2.422 (2.11), 2.449 (1.42), 2.518 (6.28), 2.522 (4.13), 2.539 (0.82), 2.673 (1.45), 2.678 (0.66), 2.733 (1.86), 2.762 (1.61), 3.141 (1.42), 3.174 (1.83), 3.184 (1.07), 3.273 (0.57), 3.298 (1.67), 3.367 (1.70), 3.381 (2.24), 3.391 (2.65), 3.418 (1.29), 3.429 (2.56), 3.445 (1.83), 3.459 (1.33), 3.471 (1.58), 3.478 (1.58), 3.499 (1.51), 3.526 (0.57), 4.851 (6.09), 4.889 (0.41), 5.759 (1.70), 6.927 (1.45), 6.947 (2.56), 6.968 (1.20), 7.191 (2.52), 7.267 (1.33), 7.287 (1.20), 7.324 (1.96), 7.389 (1.77), 7.410 (1.58), 7.965 (9.75), 7.973 (8.80), 8.916 (0.95), 12.077 (0.82), 12.103 (1.51).		 中間物 113 及CAS-RN:[151213-40-0]    9 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺   
204
Figure 02_image1085
8- 溴 -N-[(5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (0.58), 1.901 (0.46), 2.332 (1.34), 2.336 (0.64), 2.373 (7.74), 2.382 (9.53), 2.518 (6.95), 2.522 (4.74), 2.539 (2.73), 2.570 (2.73), 2.669 (1.97), 2.673 (1.52), 2.678 (0.79), 3.566 (4.04), 4.825 (7.07), 6.925 (1.15), 6.947 (2.06), 6.968 (1.00), 7.184 (2.22), 7.261 (1.49), 7.282 (1.31), 7.321 (1.73), 7.387 (1.79), 7.407 (1.61), 7.999 (16.00), 12.083 (1.43), 12.109 (1.12).		 中間物 113 及CAS-RN:[110-85-0]    9 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]⁺   
205
Figure 02_image1087
8- 溴 -2-[(3R,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-N-[(5- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.852 (1.65), 0.936 (1.61), 1.035 (2.65), 1.053 (4.40), 1.070 (2.51), 1.751 (0.50), 2.189 (1.04), 2.327 (2.29), 2.332 (1.75), 2.336 (0.93), 2.380 (0.43), 2.518 (7.66), 2.523 (5.05), 2.539 (1.36), 2.669 (2.15), 2.673 (1.57), 2.678 (0.72), 3.422 (0.64), 3.435 (0.68), 3.440 (0.64), 3.452 (0.64), 3.739 (11.20), 3.744 (15.93), 4.343 (0.79), 4.355 (1.07), 4.368 (0.72), 4.432 (0.47), 4.799 (3.29), 5.759 (1.50), 6.724 (1.22), 6.731 (1.36), 6.746 (1.68), 6.752 (2.00), 6.770 (0.93), 6.777 (0.86), 6.877 (2.33), 6.883 (2.15), 7.058 (1.54), 7.064 (1.47), 7.250 (1.50), 7.271 (1.36), 7.386 (2.11), 7.407 (1.93), 7.996 (16.00), 9.013 (0.79), 12.075 (1.65), 12.115 (1.22).		 中間物 150 及CAS-RN:[21655-48-1]    17 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]⁺   
206
Figure 02_image1089
[(2S)-1-(8- 溴 -4-{[(4- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -2- 基 ] 甲醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (0.72), 1.349 (0.47), 1.391 (0.56), 1.509 (1.07), 1.540 (0.80), 1.575 (0.52), 1.776 (0.54), 1.805 (0.47), 2.332 (0.82), 2.518 (3.81), 2.522 (2.39), 2.539 (0.80), 2.669 (1.15), 2.673 (0.84), 3.546 (0.80), 3.746 (16.00), 4.806 (0.84), 4.856 (1.05), 4.877 (1.09), 5.758 (6.09), 6.734 (0.87), 6.740 (0.97), 6.756 (1.07), 6.762 (1.56), 6.783 (0.64), 6.789 (0.62), 6.913 (1.09), 7.068 (1.13), 7.073 (1.11), 7.280 (0.74), 7.301 (0.68), 7.401 (1.52), 7.423 (1.40), 7.979 (6.57), 8.971 (0.70).		 中間物 150 及CAS-RN:[41373-39-1]    7 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺   
207
Figure 02_image1091
8- 溴 -N-[(4- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.66), 1.729 (0.87), 1.751 (1.17), 1.787 (1.24), 1.813 (1.49), 2.318 (0.66), 2.460 (0.98), 2.465 (1.28), 2.518 (7.00), 2.523 (4.52), 2.533 (0.44), 2.539 (3.06), 2.678 (0.66), 3.244 (0.44), 3.295 (1.64), 3.384 (2.04), 3.411 (0.69), 3.694 (0.58), 3.742 (13.81), 3.747 (15.31), 4.568 (2.77), 4.737 (0.77), 4.761 (1.09), 4.818 (3.46), 4.889 (0.77), 5.758 (9.66), 6.727 (1.13), 6.733 (1.28), 6.755 (2.08), 6.774 (0.87), 6.884 (1.20), 7.066 (1.42), 7.256 (0.66), 7.276 (0.73), 7.392 (1.49), 7.414 (1.38), 8.012 (16.00), 9.075 (0.69), 12.037 (2.00), 12.082 (1.38).		 中間物 150 及CAS-RN:[661470-56-0]    12 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺   
208
Figure 02_image1093
8- 溴 -N-[(4- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(4aS,7aS)- 八氫 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (0.77), 1.302 (0.52), 1.349 (0.79), 1.544 (0.58), 1.584 (0.82), 2.129 (0.60), 2.402 (0.47), 2.427 (0.92), 2.459 (0.66), 2.518 (3.10), 2.523 (2.02), 2.539 (0.76), 2.673 (0.69), 2.738 (0.84), 2.769 (0.69), 3.150 (0.57), 3.180 (0.81), 3.387 (0.95), 3.396 (0.93), 3.434 (1.04), 3.450 (0.73), 3.464 (0.52), 3.476 (0.62), 3.504 (0.52), 3.745 (16.00), 4.836 (2.13), 6.729 (0.57), 6.735 (0.66), 6.756 (1.07), 6.776 (0.46), 6.901 (1.07), 7.072 (0.76), 7.268 (0.58), 7.290 (0.52), 7.397 (0.95), 7.419 (0.88), 7.965 (4.74), 7.972 (3.93), 8.913 (0.47), 12.061 (0.49).		 中間物 150 及CAS-RN:[151213-40-0]    7 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]⁺   
209
Figure 02_image1095
8- 溴 -2-[(3R,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-N-[(5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.828 (2.02), 0.916 (2.30), 0.931 (2.40), 1.149 (0.67), 1.166 (0.66), 2.188 (1.11), 2.290 (0.50), 2.322 (1.44), 2.326 (1.81), 2.332 (1.46), 2.369 (10.52), 2.378 (13.04), 2.518 (5.34), 2.522 (3.78), 2.539 (4.30), 2.554 (1.27), 2.664 (1.07), 2.668 (1.40), 2.673 (1.01), 4.315 (0.58), 4.437 (0.59), 4.811 (5.07), 5.756 (9.93), 6.920 (1.42), 6.942 (2.64), 6.963 (1.36), 7.174 (2.27), 7.250 (1.20), 7.270 (1.08), 7.312 (1.80), 7.379 (1.58), 7.399 (1.43), 7.996 (16.00), 9.017 (0.59), 12.107 (1.66), 12.133 (1.32).		 中間物 113 及CAS-RN:[111-21-91]    17 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 468 [M-H]⁻   
210
Figure 02_image1097
8- 環丙基 -N-[(5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.700 (1.04), 0.704 (0.68), 0.712 (3.06), 0.717 (3.74), 0.724 (4.60), 0.729 (3.83), 0.738 (1.89), 0.750 (0.59), 0.757 (0.77), 0.764 (1.94), 0.771 (3.74), 0.776 (2.48), 0.784 (2.52), 0.788 (1.62), 0.792 (3.74), 0.797 (2.39), 0.803 (0.77), 0.809 (1.13), 1.232 (0.63), 1.702 (0.59), 1.714 (1.13), 1.722 (1.17), 1.735 (1.89), 1.743 (0.72), 1.748 (1.08), 1.756 (1.04), 1.768 (0.50), 2.084 (0.45), 2.119 (16.00), 2.186 (3.79), 2.332 (0.68), 2.377 (7.89), 2.518 (2.97), 2.523 (2.12), 2.539 (0.63), 2.673 (0.63), 3.589 (4.24), 4.803 (2.88), 4.815 (2.84), 6.922 (0.72), 6.942 (1.26), 6.963 (0.59), 7.183 (1.26), 7.259 (0.63), 7.279 (0.59), 7.312 (0.95), 7.378 (0.86), 7.399 (0.77), 7.682 (10.64), 8.760 (0.99), 12.076 (0.86), 12.095 (0.68).		 中間物 146 及CAS-RN:[109-01-3]    18 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]⁺   
211
Figure 02_image1099
8- 環丙基 -N-[(4- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.701 (1.28), 0.714 (4.91), 0.719 (4.94), 0.726 (5.98), 0.757 (2.88), 0.764 (4.97), 0.769 (3.75), 0.777 (3.12), 0.785 (5.25), 0.802 (1.23), 1.232 (1.01), 1.695 (0.59), 1.708 (1.24), 1.715 (1.30), 1.725 (2.00), 1.737 (1.28), 1.751 (1.21), 1.761 (0.47), 2.318 (0.70), 2.518 (5.33), 2.523 (3.83), 2.539 (3.49), 2.573 (6.79), 2.678 (0.71), 3.520 (6.81), 3.532 (8.81), 3.544 (6.47), 3.885 (16.00), 3.899 (10.13), 4.798 (9.60), 5.759 (3.73), 6.621 (1.91), 6.640 (2.14), 6.720 (1.42), 6.740 (1.56), 6.975 (1.41), 6.994 (2.84), 7.020 (2.55), 7.039 (3.54), 7.056 (1.58), 7.109 (1.91), 7.129 (1.20), 7.662 (3.77), 7.674 (5.86), 12.214 (1.59), 12.552 (0.59).		 中間物 148 及CAS-RN:[110-85-0]    15 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]⁺   
212
Figure 02_image1101
8- 環丙基 -2-[(3R,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-N-[(4- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.689 (1.41), 0.702 (4.64), 0.707 (5.61), 0.714 (6.00), 0.719 (5.32), 0.727 (3.05), 0.748 (1.36), 0.762 (3.44), 0.769 (6.04), 0.775 (4.47), 0.783 (4.07), 0.787 (3.13), 0.791 (6.71), 0.796 (4.62), 0.807 (2.21), 0.880 (7.25), 0.938 (1.11), 0.948 (1.06), 0.977 (0.58), 1.216 (0.50), 1.225 (1.28), 1.232 (1.51), 1.246 (1.26), 1.254 (1.12), 1.266 (1.02), 1.275 (1.04), 1.294 (0.55), 1.304 (0.44), 1.349 (0.52), 1.478 (1.49), 1.508 (1.10), 1.681 (0.59), 1.699 (1.35), 1.712 (2.05), 1.720 (1.92), 1.732 (2.99), 1.746 (1.70), 1.749 (1.59), 1.753 (1.71), 1.767 (0.71), 2.102 (1.59), 2.130 (2.68), 2.160 (1.84), 2.287 (0.51), 2.318 (0.81), 2.453 (2.79), 2.518 (6.34), 2.523 (4.38), 2.539 (1.08), 2.920 (0.84), 2.953 (0.66), 3.175 (0.68), 3.262 (0.86), 3.879 (16.00), 4.327 (1.66), 4.532 (0.62), 4.780 (11.13), 5.759 (0.45), 6.613 (1.17), 6.632 (1.32), 6.710 (0.82), 6.730 (0.85), 6.960 (0.89), 6.980 (1.60), 7.011 (2.82), 7.031 (4.53), 7.050 (2.29), 7.097 (1.02), 7.116 (0.66), 7.658 (4.86), 12.227 (0.82), 12.546 (0.40).		 中間物 148 及CAS-RN:[111-21-91]    11 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]⁺   
213
Figure 02_image1103
8- 環丙基 -N-[(4- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-N- 嗎啉基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.709 (1.01), 0.721 (3.90), 0.727 (4.61), 0.734 (4.87), 0.739 (3.26), 0.747 (1.48), 0.764 (2.16), 0.772 (3.77), 0.786 (2.49), 0.793 (3.85), 0.807 (0.91), 1.233 (0.78), 1.706 (0.49), 1.719 (1.10), 1.727 (1.10), 1.734 (1.51), 1.739 (1.46), 1.748 (1.02), 1.753 (1.14), 1.760 (0.76), 2.518 (2.94), 2.523 (2.05), 3.501 (6.59), 3.571 (7.28), 3.582 (8.01), 3.884 (16.00), 3.899 (10.56), 4.807 (4.45), 4.820 (4.45), 6.625 (1.85), 6.642 (2.01), 6.724 (1.46), 6.743 (1.59), 6.977 (1.41), 6.995 (2.73), 7.018 (1.14), 7.025 (2.40), 7.038 (2.29), 7.045 (2.92), 7.057 (1.38), 7.064 (1.15), 7.110 (1.92), 7.130 (1.20), 7.691 (4.21), 7.705 (6.08), 8.719 (0.91), 8.815 (0.63), 8.829 (1.22), 12.218 (1.75), 12.562 (1.28).		 中間物 148 及CAS-RN:[110-91-8]    24 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]⁺   
214
Figure 02_image1105
8- 環丙基 -N-[(4- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(4aS,7aS)- 八氫 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.726 (4.96), 0.776 (3.65), 1.233 (1.04), 1.314 (1.44), 1.349 (1.54), 1.547 (1.34), 1.587 (1.88), 1.658 (0.90), 1.713 (1.65), 1.729 (1.62), 1.752 (1.83), 2.119 (1.00), 2.408 (1.14), 2.435 (2.14), 2.459 (1.55), 2.518 (4.99), 2.523 (3.39), 2.539 (1.49), 2.742 (1.91), 2.771 (1.54), 3.176 (1.63), 3.283 (1.06), 3.382 (2.85), 3.417 (2.07), 3.445 (1.29), 3.473 (0.97), 3.886 (16.00), 3.896 (10.52), 4.825 (3.50), 5.759 (9.57), 6.622 (1.86), 6.640 (2.08), 6.720 (1.34), 6.739 (1.41), 6.982 (1.26), 7.000 (2.77), 7.021 (2.98), 7.040 (4.13), 7.060 (1.93), 7.112 (1.30), 7.132 (0.83), 7.637 (4.13), 8.537 (0.43), 8.631 (0.83), 12.214 (1.11), 12.549 (0.84).		 中間物 148 及CAS-RN:[151213-40-0]    24 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]⁺   
215
Figure 02_image1107
N-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -2-(1,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -7- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.547 (1.48), 1.563 (2.11), 1.605 (1.18), 1.623 (1.25), 1.657 (0.87), 1.715 (1.86), 1.784 (1.84), 1.803 (1.87), 1.813 (1.78), 1.834 (1.03), 2.322 (0.92), 2.327 (1.28), 2.332 (0.93), 2.518 (5.08), 2.523 (3.20), 2.637 (0.53), 2.660 (0.88), 2.664 (1.22), 2.669 (1.57), 2.673 (1.12), 2.751 (0.40), 2.775 (0.60), 2.787 (0.60), 2.822 (1.22), 2.838 (1.92), 2.853 (1.09), 3.176 (0.84), 3.205 (1.63), 3.249 (1.92), 3.278 (1.83), 3.417 (2.33), 3.445 (2.74), 3.463 (1.48), 3.489 (1.43), 3.506 (2.12), 3.523 (1.19), 4.856 (3.56), 4.884 (4.02), 7.121 (3.17), 7.134 (3.47), 7.407 (1.07), 7.524 (1.11), 7.986 (16.00), 12.257 (0.96).		 中間物 9 及CAS-RN:[82386-80-9]    54 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺   
216
Figure 02_image1109
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(3,3- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.623 (1.90), 0.959 (0.64), 1.234 (0.44), 2.086 (16.00), 2.325 (0.85), 2.329 (1.16), 2.334 (0.85), 2.520 (4.82), 2.525 (3.16), 2.542 (5.51), 2.632 (1.11), 2.662 (1.12), 2.667 (1.46), 2.671 (1.66), 2.676 (1.27), 3.560 (1.34), 4.815 (2.40), 7.105 (2.25), 7.112 (3.05), 7.120 (2.98), 7.127 (3.37), 7.135 (2.33), 7.148 (0.60), 7.372 (1.42), 7.389 (1.32), 7.516 (1.60), 7.533 (1.44), 7.997 (14.58), 8.012 (0.55), 12.267 (2.29).		 中間物 9 及CAS-RN:[84477-72-5]    50 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺   
217
Figure 02_image1111
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(3aR,6aR)-1- 甲基六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -5(1H)- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.68), 1.258 (0.44), 1.373 (0.53), 1.565 (0.48), 1.909 (0.64), 2.003 (2.15), 2.086 (1.08), 2.153 (1.32), 2.175 (1.39), 2.216 (2.12), 2.320 (0.54), 2.324 (1.04), 2.329 (1.43), 2.334 (1.06), 2.338 (0.49), 2.520 (4.67), 2.525 (3.15), 2.542 (2.50), 2.662 (1.13), 2.667 (1.65), 2.671 (2.02), 2.676 (1.57), 2.680 (1.03), 2.743 (1.05), 2.901 (1.20), 2.921 (1.93), 2.941 (1.18), 3.168 (2.92), 3.491 (0.81), 3.626 (0.99), 3.656 (0.92), 4.854 (3.99), 4.868 (3.91), 7.118 (2.98), 7.131 (3.14), 7.396 (1.14), 7.413 (1.21), 7.432 (0.60), 7.449 (0.56), 7.524 (1.08), 7.807 (0.41), 7.990 (16.00), 8.150 (0.44), 9.020 (1.56), 12.256 (0.91).		 中間物 9 及CAS-RN:[1353644-77-5]    40 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺   
218
Figure 02_image1113
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (1.61), 1.592 (0.63), 1.615 (1.02), 1.652 (0.56), 1.691 (0.88), 1.714 (0.61), 1.754 (0.78), 1.783 (0.54), 1.804 (0.40), 1.905 (2.01), 2.031 (0.85), 2.055 (0.95), 2.076 (1.34), 2.086 (0.48), 2.141 (3.85), 2.163 (6.82), 2.334 (0.95), 2.339 (0.48), 2.363 (0.84), 2.388 (0.80), 2.405 (0.61), 2.429 (0.72), 2.521 (4.42), 2.525 (2.99), 2.542 (4.98), 2.676 (0.92), 2.806 (0.52), 2.829 (0.46), 3.127 (0.53), 3.152 (0.64), 3.191 (0.53), 3.206 (0.97), 3.230 (1.18), 3.430 (1.01), 3.523 (1.09), 3.549 (0.89), 4.497 (1.43), 4.630 (0.87), 4.832 (1.75), 4.845 (2.27), 7.095 (0.47), 7.108 (1.86), 7.118 (2.59), 7.124 (2.41), 7.130 (2.77), 7.141 (2.04), 7.153 (0.51), 7.387 (1.24), 7.404 (1.18), 7.521 (1.31), 7.539 (1.16), 7.995 (16.00), 9.030 (0.93), 9.044 (1.84), 9.058 (0.88), 12.239 (1.57).		 中間物 9 及CAS-RN:[1403763-25-6]    38 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): + 45.32 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)   
219
Figure 02_image1115
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(1S,4S)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.66), 1.589 (0.53), 1.612 (0.88), 1.649 (0.47), 1.688 (0.77), 1.711 (0.52), 1.754 (0.40), 1.779 (0.45), 1.899 (0.94), 2.027 (0.74), 2.050 (0.81), 2.139 (3.43), 2.161 (6.13), 2.334 (0.70), 2.360 (0.69), 2.385 (0.65), 2.400 (0.49), 2.424 (0.52), 2.521 (3.72), 2.525 (2.57), 2.542 (4.41), 2.676 (0.72), 2.805 (0.46), 2.828 (0.41), 3.125 (0.41), 3.152 (0.48), 3.205 (0.72), 3.229 (0.82), 3.402 (0.79), 3.430 (0.60), 3.522 (0.90), 3.548 (0.75), 4.496 (1.27), 4.628 (0.77), 4.845 (1.94), 7.095 (0.40), 7.108 (1.66), 7.118 (2.28), 7.124 (2.16), 7.130 (2.44), 7.140 (1.81), 7.154 (0.44), 7.386 (1.11), 7.404 (1.05), 7.520 (1.17), 7.539 (1.04), 7.995 (16.00), 9.044 (1.35), 12.239 (1.44).		 中間物 9 及CAS-RN:[125224-62-6]    65 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): - 43.07 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)   
220
Figure 02_image1117
N-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -2-(2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.835 (0.98), 0.854 (1.77), 1.236 (10.14), 1.619 (3.82), 1.705 (2.54), 1.719 (2.65), 1.743 (1.64), 1.754 (2.87), 1.875 (3.00), 1.908 (4.61), 1.968 (2.18), 2.087 (0.55), 2.179 (0.52), 2.302 (4.83), 2.330 (5.10), 2.334 (2.89), 2.521 (15.68), 2.526 (9.95), 2.542 (15.93), 2.667 (2.79), 2.672 (3.72), 2.676 (2.69), 2.944 (0.74), 2.963 (1.65), 2.993 (2.88), 3.045 (3.53), 3.076 (2.06), 3.278 (11.99), 3.532 (2.27), 3.565 (2.88), 3.592 (3.78), 3.624 (5.79), 3.666 (2.54), 3.698 (1.67), 3.730 (2.98), 3.761 (1.96), 4.617 (3.70), 4.795 (2.61), 4.846 (8.67), 4.887 (1.30), 4.922 (3.97), 4.933 (3.68), 4.974 (0.59), 7.142 (8.79), 7.411 (3.42), 7.531 (3.72), 7.990 (0.54), 8.020 (1.41), 8.056 (16.00), 8.183 (1.09), 9.168 (0.56), 12.284 (4.09).		 中間物 9 及CAS-RN:[1192-92-3]    10 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺   
221
Figure 02_image1119
N-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -2-(5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (1.14), 1.422 (1.42), 1.447 (4.53), 1.476 (1.41), 1.724 (1.07), 1.872 (0.94), 1.908 (1.43), 2.227 (12.09), 2.325 (1.17), 2.329 (1.69), 2.334 (1.16), 2.459 (1.22), 2.521 (5.82), 2.525 (4.01), 2.542 (2.58), 2.629 (1.53), 2.662 (1.70), 2.667 (2.39), 2.671 (2.92), 2.676 (2.27), 2.730 (2.60), 2.829 (1.12), 2.853 (0.74), 3.267 (1.66), 3.398 (2.62), 3.626 (0.95), 3.657 (0.80), 3.716 (1.42), 3.746 (1.20), 3.891 (0.87), 4.369 (1.95), 4.566 (1.33), 4.807 (3.34), 4.821 (3.46), 4.890 (2.43), 4.904 (2.41), 7.116 (3.20), 7.128 (3.73), 7.138 (3.25), 7.379 (1.22), 7.401 (1.58), 7.420 (0.88), 7.514 (1.33), 7.531 (1.85), 7.992 (16.00), 8.999 (0.89), 9.012 (1.76), 9.027 (1.25), 9.046 (1.13), 12.228 (1.64), 12.254 (1.17).		 中間物 9 及CAS-RN:[52321-18-3]    48 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺   
222
Figure 02_image1121
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(3S)-3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.012 (0.65), -0.003 (16.00), 0.005 (0.71), 1.102 (7.44), 1.904 (1.33), 1.941 (1.57), 2.522 (3.19), 3.057 (4.84), 3.072 (3.23), 3.217 (4.45), 3.252 (0.58), 3.435 (0.49), 3.461 (1.20), 3.497 (1.52), 3.552 (1.50), 3.580 (0.70), 3.893 (0.84), 3.986 (0.80), 4.874 (4.33), 7.092 (0.57), 7.123 (3.22), 7.154 (0.71), 7.393 (2.12), 7.410 (1.85), 7.526 (2.15), 7.542 (2.03), 7.996 (12.63), 9.034 (1.06), 12.254 (1.71).		 中間物 9 及CAS-RN:[685828-16-4]    100 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): + 7.83 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)   
223
Figure 02_image1123
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(3R)-3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.106 (12.05), 1.175 (0.72), 1.907 (1.80), 1.945 (2.22), 1.990 (1.82), 2.676 (0.88), 3.061 (6.70), 3.076 (5.03), 3.220 (6.11), 3.246 (0.80), 3.256 (0.76), 3.463 (1.64), 3.501 (2.05), 3.555 (2.10), 3.584 (1.01), 3.896 (1.20), 3.988 (1.14), 4.020 (0.49), 4.878 (6.08), 7.095 (0.80), 7.126 (4.41), 7.156 (0.99), 7.396 (2.88), 7.413 (2.52), 7.529 (2.90), 7.546 (2.76), 8.000 (16.00), 9.038 (1.49), 12.256 (2.36).		 中間物 9 及CAS-RN:[474707-30-7]    100 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): - 7.77 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
224
Figure 02_image1125
(3S)-1-(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.781 (0.52), 1.830 (0.62), 1.864 (0.54), 1.886 (0.59), 1.909 (0.92), 1.936 (0.41), 2.334 (0.70), 2.521 (3.41), 2.526 (2.18), 2.542 (0.51), 2.676 (0.72), 3.408 (3.44), 3.441 (2.42), 3.463 (1.90), 3.474 (2.20), 3.503 (1.37), 3.524 (0.70), 3.550 (0.69), 3.571 (0.74), 4.252 (0.79), 4.302 (0.81), 4.879 (4.81), 4.894 (5.51), 7.125 (2.84), 7.137 (3.01), 7.417 (0.91), 7.533 (0.93), 7.909 (0.88), 7.992 (16.00), 8.187 (2.17), 8.993 (1.38), 9.004 (1.38), 12.253 (1.01).		 中間物 9 及CAS-RN:[122536-94-1]    43 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺    比旋光度(方法O1): + 13.05 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
225
Figure 02_image1127
1-[4-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基胺基 )-8- 溴 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ]-3- 甲基 - 吡咯啶 -3- 醇 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.45), 0.008 (1.55), 1.106 (16.00), 1.232 (10.79), 1.295 (10.84), 1.337 (0.53), 1.729 (0.78), 1.752 (1.75), 1.772 (2.28), 1.794 (1.60), 1.818 (1.35), 1.909 (0.55), 2.290 (0.65), 2.324 (1.05), 2.329 (1.43), 2.334 (1.05), 2.524 (4.13), 2.542 (1.88), 2.666 (1.03), 2.671 (1.43), 2.676 (1.05), 3.076 (5.03), 3.158 (1.48), 3.187 (1.88), 3.241 (1.70), 3.270 (2.08), 3.395 (1.90), 3.425 (1.80), 3.460 (0.80), 3.496 (2.85), 3.526 (2.43), 3.560 (0.98), 3.589 (1.05), 4.726 (4.98), 4.734 (5.21), 4.881 (4.91), 7.100 (1.03), 7.115 (3.26), 7.124 (3.78), 7.130 (5.58), 7.137 (4.08), 7.146 (3.61), 7.161 (1.15), 7.399 (3.71), 7.406 (2.35), 7.416 (3.38), 7.421 (2.95), 7.532 (3.10), 7.549 (2.98), 7.987 (15.45), 8.966 (1.53), 8.979 (1.53), 8.992 (1.55), 12.251 (4.93).		 中間物 9 及CAS-RN:[921592-91-8]    75 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺   
226
Figure 02_image1129
N-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -2-(3- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.67), 1.636 (1.00), 1.701 (0.99), 1.726 (1.00), 1.753 (0.99), 1.908 (1.18), 1.919 (16.00), 2.077 (0.95), 2.086 (0.94), 2.521 (3.18), 2.525 (2.31), 2.542 (1.37), 2.676 (0.56), 4.372 (0.66), 4.506 (0.68), 4.816 (2.55), 4.829 (2.78), 7.089 (0.42), 7.102 (1.66), 7.112 (2.15), 7.118 (2.14), 7.125 (2.35), 7.135 (1.76), 7.147 (0.43), 7.379 (1.32), 7.395 (1.15), 7.513 (1.24), 7.531 (1.13), 8.019 (15.34), 9.102 (0.87), 9.116 (1.73), 9.130 (0.82), 12.252 (1.73).		 中間物 9 及CAS-RN:[52407-92-8]    57 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺   
227
Figure 02_image1131
N4-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -N2- 乙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2,4- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.844 (1.04), 1.081 (2.19), 1.098 (3.84), 1.115 (2.26), 2.074 (1.49), 2.523 (5.09), 3.133 (0.60), 3.263 (1.50), 3.280 (1.92), 3.294 (1.56), 4.862 (4.28), 7.101 (0.68), 7.131 (3.60), 7.162 (0.84), 7.261 (1.19), 7.395 (2.73), 7.412 (2.34), 7.530 (2.17), 7.547 (2.08), 7.974 (16.00), 8.866 (0.82), 12.224 (1.59).		 中間物 9 及CAS-RN:[75-04-7]    80 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]⁺   
228
Figure 02_image1133
2-[(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 乙 -1- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.067 (5.34), 2.517 (16.00), 2.522 (11.23), 3.258 (1.40), 3.283 (1.26), 3.327 (5.87), 3.341 (7.08), 3.352 (7.56), 3.485 (4.04), 3.500 (5.21), 3.513 (4.37), 4.612 (0.55), 4.732 (2.23), 4.850 (6.20), 7.105 (1.12), 7.119 (4.09), 7.123 (3.55), 7.129 (5.10), 7.136 (6.17), 7.141 (6.05), 7.152 (5.74), 7.167 (3.37), 7.284 (0.58), 7.402 (3.56), 7.418 (3.22), 7.532 (3.59), 7.549 (3.42), 7.978 (12.22), 8.904 (0.82), 12.235 (2.35).		 中間物 9 及CAS-RN:[141-43-5]    75 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺   
229
Figure 02_image1135
1-[(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.003 (4.94), 0.872 (7.89), 1.105 (16.00), 1.232 (0.93), 3.162 (1.46), 3.176 (1.56), 3.261 (3.11), 3.275 (3.19), 4.414 (1.24), 4.744 (2.56), 4.864 (4.95), 7.000 (1.39), 7.131 (3.56), 7.183 (0.87), 7.404 (1.70), 7.419 (1.67), 7.536 (1.62), 7.983 (5.54), 8.949 (0.91), 9.081 (0.52), 12.214 (0.74), 12.266 (1.18).		 中間物 9 及CAS-RN:[2854-16-2]    46 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺   
230
Figure 02_image1137
N4-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -N2-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2,4- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.004 (7.86), 1.231 (1.33), 2.323 (0.74), 2.327 (1.05), 2.331 (0.81), 2.665 (0.81), 2.669 (1.09), 2.673 (0.86), 2.897 (2.57), 3.055 (1.14), 3.240 (9.20), 3.297 (0.88), 3.441 (5.79), 4.847 (5.18), 4.862 (5.72), 7.134 (3.58), 7.250 (1.35), 7.398 (2.43), 7.414 (2.09), 7.530 (1.97), 7.546 (1.79), 7.985 (16.00), 8.912 (1.27), 9.088 (0.54), 12.238 (2.94).		 中間物 9 及CAS-RN:[109-85-3]    56 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺   
231
Figure 02_image1139
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(1- 甲基八氫 -6H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.55), 0.000 (16.00), 0.008 (0.99), 0.940 (0.83), 0.956 (0.80), 1.383 (1.02), 1.396 (0.94), 1.482 (3.05), 1.518 (0.94), 1.589 (1.46), 1.617 (1.15), 1.796 (11.10), 1.871 (0.52), 1.895 (0.97), 1.922 (0.57), 1.957 (0.41), 1.978 (0.69), 2.004 (0.53), 2.077 (0.44), 2.136 (9.39), 2.262 (0.63), 2.325 (1.30), 2.329 (1.52), 2.334 (1.24), 2.388 (1.48), 2.577 (2.07), 2.667 (0.75), 2.671 (1.02), 2.676 (0.79), 3.141 (0.88), 3.152 (0.97), 3.172 (1.11), 3.183 (1.04), 3.201 (0.68), 3.227 (1.22), 3.253 (0.86), 3.299 (1.07), 3.312 (2.09), 3.365 (3.31), 3.394 (1.05), 3.407 (1.40), 3.427 (1.41), 3.433 (1.15), 3.453 (0.74), 3.574 (1.43), 3.605 (1.26), 3.716 (1.04), 3.747 (0.89), 4.846 (3.01), 4.864 (2.56), 7.102 (1.93), 7.114 (2.95), 7.124 (2.92), 7.135 (2.01), 7.377 (1.24), 7.397 (2.01), 7.413 (1.04), 7.510 (1.29), 7.526 (2.03), 7.544 (0.99), 7.984 (14.24), 9.025 (0.96), 12.267 (2.21).		 中間物 9 及CAS-RN:[128740-18-1]    87 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺   
232
Figure 02_image1141
N-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.835 (0.68), 0.853 (1.15), 1.139 (0.84), 1.235 (7.51), 1.395 (1.29), 1.505 (0.94), 1.754 (2.65), 1.837 (1.43), 1.907 (1.57), 2.179 (0.84), 2.334 (2.28), 2.406 (1.20), 2.542 (6.92), 2.676 (2.24), 2.842 (1.23), 4.097 (0.90), 4.226 (0.92), 4.314 (0.88), 4.426 (0.83), 4.831 (10.08), 7.111 (5.26), 7.118 (6.54), 7.125 (6.59), 7.132 (6.37), 7.386 (3.41), 7.403 (3.18), 7.526 (3.23), 8.001 (9.74), 8.009 (16.00), 8.056 (0.48), 8.239 (0.57), 12.247 (4.31).		 中間物 9 及CAS-RN:[17783-50-5]    9 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺   
233
Figure 02_image1143
N4-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -N2- 乙基 -N2- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2,4- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.754 (1.20), 0.854 (0.48), 1.078 (0.57), 1.234 (1.47), 2.077 (0.78), 2.990 (4.67), 3.450 (0.99), 4.863 (3.45), 7.092 (0.61), 7.106 (2.24), 7.115 (3.01), 7.122 (3.57), 7.128 (3.57), 7.137 (2.82), 7.151 (0.95), 7.387 (1.79), 7.404 (1.74), 7.524 (1.98), 7.540 (1.96), 7.995 (16.00), 9.019 (2.09), 12.253 (2.64).		 中間物 9 及CAS-RN:[624-78-2]    31 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺   
234
Figure 02_image1145
順 -3-[(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 環丁 -1- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.69), 1.632 (0.57), 1.654 (0.63), 1.755 (0.72), 1.772 (1.14), 1.793 (1.20), 2.077 (2.20), 2.269 (0.62), 2.542 (3.87), 3.639 (0.48), 3.834 (0.93), 3.854 (0.95), 3.873 (0.72), 4.864 (4.57), 4.951 (0.47), 5.009 (0.95), 5.022 (0.95), 7.131 (2.55), 7.143 (2.79), 7.417 (1.04), 7.519 (1.54), 7.538 (2.12), 7.639 (0.51), 7.657 (0.50), 7.973 (16.00), 8.881 (0.60), 12.222 (0.93).		 中間物 9 及CAS-RN:[1219019-22-3]    58 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺   
235
Figure 02_image1147
N4-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -N2-(2- 吡咯啶 -1- 基乙基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2,4- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.42), 1.420 (1.52), 1.650 (2.68), 2.065 (1.48), 2.206 (0.74), 2.453 (2.65), 2.520 (4.13), 2.525 (2.94), 2.542 (1.60), 2.554 (1.61), 2.570 (0.89), 3.201 (0.60), 3.377 (1.47), 4.861 (2.78), 7.127 (2.28), 7.324 (0.43), 7.403 (0.63), 7.529 (0.59), 7.982 (16.00), 8.888 (0.43), 12.244 (0.84).		 中間物 9 及CAS-RN:[7154-73-6]    56 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺   
236
Figure 02_image1149
N4-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -N2-(2- 甲氧基 -2- 甲基 - 丙基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2,4- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.789 (8.87), 1.118 (16.00), 1.234 (1.14), 1.754 (0.63), 2.076 (0.66), 2.320 (0.42), 2.520 (4.96), 2.525 (3.38), 2.542 (5.80), 2.884 (5.01), 3.134 (9.18), 3.173 (1.67), 3.187 (1.67), 3.358 (3.82), 3.374 (2.97), 4.863 (4.73), 6.928 (1.30), 7.134 (3.84), 7.385 (0.84), 7.408 (1.24), 7.425 (1.04), 7.538 (1.40), 7.555 (1.03), 7.983 (5.28), 8.928 (0.78), 9.071 (0.46), 12.265 (3.66).		 中間物 9 及CAS-RN:[89282-70-2]    50 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]⁺   
237
Figure 02_image1151
2-[(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ] 乙 -1- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (1.56), 2.077 (2.40), 3.023 (1.85), 3.113 (4.49), 3.162 (0.45), 3.174 (0.41), 3.403 (1.93), 3.575 (2.89), 4.691 (1.49), 4.865 (3.56), 7.101 (0.86), 7.115 (3.17), 7.119 (2.73), 7.125 (3.92), 7.131 (4.90), 7.137 (4.51), 7.143 (3.10), 7.147 (3.83), 7.161 (1.15), 7.402 (2.82), 7.418 (2.55), 7.423 (2.43), 7.531 (2.67), 7.548 (2.62), 7.995 (16.00), 9.011 (1.38), 9.025 (2.74), 9.039 (1.44), 12.185 (1.06), 12.267 (0.54).		 中間物 9 及CAS-RN:[109-83-1]    43 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺   
238
Figure 02_image1153
1-[(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.777 (16.00), 1.093 (3.47), 1.235 (0.81), 1.754 (0.43), 2.077 (0.51), 2.542 (1.98), 3.060 (1.87), 3.131 (9.65), 3.436 (4.73), 3.565 (1.10), 4.371 (3.04), 4.808 (2.51), 4.818 (2.69), 4.913 (1.29), 7.120 (2.79), 7.127 (2.97), 7.372 (1.16), 7.392 (1.31), 7.505 (1.20), 7.522 (1.35), 8.003 (14.04), 9.010 (1.09), 12.248 (1.79).		 中間物 9 及CAS-RN:[67622-86-0]    42 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]⁺   
239
Figure 02_image1155
N4-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -N2- 甲基 -N2-(2- 吡咯啶 -1- 基乙基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2,4- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (1.27), 1.358 (7.58), 1.634 (2.06), 2.011 (7.31), 2.086 (16.00), 2.228 (3.51), 2.329 (1.96), 2.334 (1.42), 2.521 (9.79), 2.525 (6.43), 2.583 (1.19), 2.671 (2.04), 2.676 (1.52), 2.990 (2.18), 3.058 (11.36), 3.503 (3.63), 3.658 (1.05), 4.862 (6.44), 7.124 (5.63), 7.396 (1.41), 7.516 (1.43), 8.005 (9.44), 9.031 (2.21), 12.242 (1.40).		 中間物 9 及CAS-RN:[327769-22-0]    65 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺   
240
Figure 02_image1157
N-(1H- 苯并咪唑 -2- 基甲基 )-8- 溴 -2-(2- 甲基 -1,3,3a,4,6,6a- 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.076 (1.97), 2.120 (16.00), 2.186 (0.44), 2.222 (0.46), 2.325 (1.36), 2.329 (1.60), 2.334 (1.48), 2.373 (1.11), 2.667 (0.60), 2.671 (0.81), 2.676 (0.67), 2.754 (1.16), 3.602 (0.81), 4.867 (3.10), 7.115 (1.42), 7.124 (2.06), 7.130 (2.20), 7.137 (2.40), 7.146 (1.90), 7.161 (0.60), 7.396 (1.24), 7.413 (1.19), 7.528 (1.24), 7.546 (1.20), 7.994 (10.06), 9.021 (0.99), 12.245 (1.53).		 中間物 9 及CAS-RN:[172739-03-6]    86 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺   
實例 241 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1159
向2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 132 ，160 mg，78%純度，227 µmol)於二氯甲烷(4.0 mL)中的溶液中一次性添加三氟乙酸(3.1 mL，40 mmol；CAS-RN：[76-05-1])。在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化(儀器：Gilson-281；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 18 -48% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm)，得到58.0 mg (89%純度，54%產率)呈灰白色固體狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.798 min; MS (ESIpos): m/z = 419.5 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.44 - 3.55 (m, 4 H), 3.60 - 3.69 (m, 4 H), 4.92 (br d, 2 H), 7.18 (dd, 2 H), 7.50 (br dd, 2 H), 8.26 - 8.29 (m, 1 H), 9.31 (br t, 1 H), 12.18 - 12.79 (m, 1 H)
實例 242 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1161
將N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 134 ，160 mg，235 µmol)溶解於三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol；CAS-RN：[76-05-1])中且在微波中、在150℃下攪拌混合物5小時。濃縮混合物且藉由使用胺基相矽膠(二氯甲烷-乙醇梯度)的急驟層析加以純化，得到62.0 mg (58%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.40), 2.140 (16.00), 2.225 (1.01), 2.320 (0.63), 2.325 (1.04), 2.329 (1.31), 2.334 (0.97), 2.339 (0.54), 2.521 (3.74), 2.525 (2.53), 2.667 (0.77), 2.671 (1.08), 2.676 (0.75), 3.716 (1.38), 4.894 (8.20), 7.113 (0.70), 7.123 (4.24), 7.131 (3.88), 7.138 (4.06), 7.146 (4.58), 7.156 (0.81), 7.475 (1.32), 7.966 (7.25), 7.971 (4.05), 7.978 (4.02), 7.982 (7.42), 8.470 (8.10), 8.474 (4.23), 8.482 (4.01), 8.486 (7.12), 8.629 (12.00)。
實例 243 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1163
將N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 135 ，195 mg，281 µmol)溶解於三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol；CAS-RN：[76-05-1])中且在微波中、在150℃下攪拌混合物5小時。濃縮混合物且藉由使用胺基相矽膠(二氯甲烷-乙醇梯度)的急驟層析加以純化，得到44.0 mg (32%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIneg): m/z = 453 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.48), 2.138 (13.47), 2.223 (1.14), 2.299 (0.51), 2.320 (0.60), 2.325 (1.00), 2.329 (1.30), 2.334 (0.96), 2.339 (0.52), 2.458 (16.00), 2.521 (4.43), 2.525 (3.00), 2.667 (0.82), 2.671 (1.12), 2.676 (0.81), 3.567 (0.67), 3.710 (1.31), 4.892 (4.22), 7.124 (1.78), 7.131 (2.00), 7.139 (2.07), 7.146 (1.99), 7.422 (0.48), 7.533 (0.49), 7.812 (3.58), 7.831 (2.00), 7.835 (1.55), 7.845 (1.94), 7.848 (1.68), 8.345 (3.15), 8.358 (2.87), 8.603 (9.97), 9.125 (0.55), 12.292 (0.60)。
實例 244 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環戊基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1165
向8-環戊基-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 139 ，100 mg，182 µmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中的溶液中一次性添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol；CAS-RN：[76-05-1])。在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化(儀器：Gilson-281；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 18-48% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm)，得到40.6 mg (94%純度，50%產率)呈灰白色固體狀的標題化合物。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.831 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm= 1.57 - 1.78 (m, 6 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.98 - 3.04 (m, 1 H), 3.45 - 3.48 (m, 4 H), 3.51 - 3.56 (m, 4 H), 4.99 (d, 2 H), 7.33 (dd, 2 H), 7.62 (dd, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.98 (br t, 1 H)
實例 245 2-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1167
將[(3S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 140 ，254 mg，66%純度，318 µmol)溶解於二氯甲烷中，添加三氟乙酸(120 µL，1.6 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物18小時。添加另外120 µL三氟乙酸且在室溫下攪拌混合物72小時。反應混合物用碳酸氫鈉水溶液處理且形成沈澱物。濾出沈澱物且用乙酸乙酯洗滌。用乙酸乙酯萃取濾液，且合併之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物與沈澱物合併且藉由製備型HPLC純化，得到25.3 mg (17%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 ： BA 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Kinetex C18 Evo 5µ，150x30mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 25% B (35-70 mL/min)，0.5-5.5 min 25-35% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm
分析型 HPLC 方法 ： BA 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm 分析型HPLC: Rt = 0.88 min. 比旋光度(方法O1): +4.3 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.31), 0.007 (0.30), 1.895 (0.16), 2.334 (0.24), 2.520 (1.38), 2.524 (0.92), 2.542 (16.00), 2.676 (0.24), 3.163 (0.17), 3.191 (0.18), 3.422 (0.33), 3.436 (0.29), 3.484 (0.47), 3.498 (0.38), 3.538 (0.24), 3.550 (0.22), 3.566 (0.28), 3.579 (0.21), 4.886 (1.76), 7.126 (0.70), 7.135 (0.73), 7.417 (0.21), 7.532 (0.21), 7.986 (3.19)。
實例 246 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1169
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 57 ，150 mg，391 µmol)於乙腈(3.0 mL)中提供，添加1-甲基哌𠯤(220 µL，2.0 mmol；CAS-RN：[109-01-3])且反應混合物在50℃下攪拌2小時且在35℃下攪拌3天。反應混合物用水處理，濾出形成之沈澱物且乾燥，得到118 mg (73%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.702 (0.59), 0.714 (1.89), 0.719 (2.34), 0.727 (2.79), 0.732 (2.52), 0.740 (1.14), 0.759 (0.47), 0.765 (1.14), 0.772 (2.21), 0.777 (1.49), 0.786 (1.56), 0.790 (0.96), 0.793 (2.30), 0.798 (1.46), 0.805 (0.48), 0.810 (0.66), 1.716 (0.69), 1.724 (0.71), 1.737 (1.14), 1.746 (0.43), 1.750 (0.67), 1.758 (0.64), 2.111 (9.96), 2.174 (2.30), 2.518 (1.27), 2.523 (0.85), 3.331 (16.00), 4.830 (2.19), 4.844 (2.19), 7.105 (1.08), 7.110 (0.87), 7.116 (1.32), 7.122 (1.48), 7.128 (1.48), 7.133 (0.92), 7.138 (1.17), 7.388 (0.89), 7.405 (0.78), 7.409 (0.72), 7.514 (0.81), 7.518 (0.82), 7.535 (0.77), 7.689 (6.45), 8.787 (0.47), 8.801 (0.92), 8.815 (0.46), 12.236 (1.42)。
實例 247 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1171
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 57 ，150 mg，391 µmol)於乙腈(3.0mL)中提供，添加哌𠯤(337 mg，3.91 mmol；CAS-RN：[110-85-0])，且在50℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水處理，濾出形成之沈澱物且乾燥，得到114 mg (73%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.02), 0.008 (0.95), 0.703 (1.52), 0.716 (4.78), 0.721 (6.26), 0.728 (6.96), 0.734 (6.01), 0.741 (2.97), 0.750 (1.10), 0.759 (1.65), 0.762 (2.96), 0.770 (5.22), 0.775 (4.57), 0.783 (3.66), 0.788 (2.51), 0.791 (5.79), 0.796 (3.66), 0.804 (1.04), 0.808 (1.60), 1.234 (0.42), 1.699 (0.90), 1.713 (1.74), 1.720 (1.76), 1.734 (2.81), 1.742 (1.08), 1.746 (1.68), 1.755 (1.61), 1.767 (0.77), 2.077 (4.35), 2.334 (0.67), 2.520 (3.05), 2.525 (2.43), 2.555 (6.14), 2.607 (5.21), 2.676 (0.63), 3.507 (5.65), 3.519 (7.36), 3.530 (5.38), 4.831 (12.56), 7.117 (3.33), 7.127 (3.50), 7.406 (0.96), 7.515 (0.96), 7.679 (16.00), 12.236 (0.89)。
實例 248 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1173
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 57 ，150 mg，391 µmol)於乙腈(3.0 mL)中提供，添加順-2,6-二甲基哌𠯤(223 mg，1.96 mmol；CAS-RN：[108-49-6])，且反應混合物在50℃下攪拌2小時且在35℃下攪拌3天。反應混合物用水處理，濾出形成之沈澱物且乾燥，得到118 mg (72%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.693 (1.62), 0.699 (1.42), 0.705 (4.43), 0.710 (5.54), 0.717 (6.66), 0.722 (5.59), 0.731 (3.03), 0.752 (1.35), 0.767 (3.33), 0.774 (5.42), 0.780 (3.86), 0.788 (3.58), 0.791 (2.79), 0.795 (6.03), 0.801 (4.21), 0.805 (2.13), 0.812 (2.49), 0.863 (4.36), 1.705 (0.89), 1.718 (1.69), 1.725 (1.73), 1.732 (0.87), 1.738 (2.98), 1.747 (1.03), 1.751 (1.60), 1.760 (1.54), 1.772 (0.74), 2.103 (1.54), 2.130 (2.13), 2.158 (1.31), 2.518 (2.08), 2.523 (1.45), 4.326 (1.16), 4.814 (6.10), 7.107 (3.08), 7.121 (3.30), 7.393 (1.05), 7.507 (1.09), 7.667 (16.00), 8.770 (0.85), 12.250 (2.92)。
實例 249 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1175
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 57 ，150mg，391 µmol)於乙腈(3.0 mL)中提供，添加(4aS,7aS)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(148 mg，1.17 mmol；CAS-RN：[151213-40-0])，且在50℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水處理，濾出形成之沈澱物且乾燥，得到128 mg (73%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.12), 0.008 (2.51), 0.730 (11.12), 0.753 (5.82), 0.764 (7.67), 0.773 (7.01), 0.782 (8.28), 0.854 (0.52), 1.234 (1.70), 1.298 (2.46), 1.344 (2.22), 1.550 (2.93), 1.573 (3.64), 1.655 (1.80), 1.689 (1.56), 1.702 (2.46), 1.722 (3.93), 1.736 (3.64), 1.743 (2.51), 1.756 (1.75), 1.988 (0.66), 2.008 (0.71), 2.107 (2.22), 2.402 (2.41), 2.427 (4.45), 2.452 (2.84), 2.520 (8.66), 2.525 (5.82), 2.737 (4.07), 2.766 (3.50), 3.138 (2.75), 3.175 (3.27), 3.278 (1.42), 3.305 (3.98), 3.360 (3.98), 3.369 (4.54), 3.380 (6.06), 3.393 (5.96), 3.419 (3.69), 3.444 (2.46), 3.453 (2.37), 3.474 (2.37), 3.500 (0.90), 4.855 (10.22), 7.116 (8.95), 7.130 (9.75), 7.138 (6.06), 7.400 (3.64), 7.417 (3.64), 7.522 (3.83), 7.538 (3.31), 7.644 (16.00), 8.663 (3.64), 12.233 (3.98)。
實例 250 2-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1177
將[(3R)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 141 ，126 mg，88%純度，210 µmol)溶解於二氯甲烷(2.0 mL)中，添加三氟乙酸(160 µL，2.1mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物25小時。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(100 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到58.3 mg (62%產率)標題化合物。製備型 HPLC 方法 ：BA 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5µ，100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 20% B (35-70 mL/min)，0.5-5.5 min 20-35% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm分析型 HPLC 方法 ：BA 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm 分析型HPLC: Rt = 0.87 min. 比旋光度(方法O1): -7.6 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.07), 0.008 (1.00), 1.753 (0.66), 2.031 (0.59), 2.520 (4.07), 2.525 (2.54), 2.542 (6.41), 3.258 (0.91), 3.338 (1.09), 3.423 (1.27), 3.505 (1.61), 3.521 (1.66), 3.565 (2.36), 3.578 (2.36), 3.613 (2.43), 3.627 (2.32), 4.892 (8.84), 7.109 (0.84), 7.120 (5.57), 7.127 (4.84), 7.135 (5.11), 7.142 (6.07), 7.153 (1.02), 7.466 (2.70), 7.474 (2.75), 7.480 (2.66), 7.488 (2.37), 8.007 (13.95), 8.305 (16.00)。
實例 251 2-[(7S)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1179
將[(7S)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 142 ，134 mg，88%純度，213 µmol)溶解於二氯甲烷(2.0 mL)中，添加三氟乙酸(160 µL，2.1 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物42小時。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(100 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到52.2 mg (48%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 ：BA 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5µ，100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 20% B (35-70 mL/min)，0.5-5.5 min 20-45% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm
分析型 HPLC 方法 ：BA 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm 分析型HPLC: Rt = 0.96 min. 比旋光度(方法O1): -16.2 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.34), 0.008 (0.30), 0.354 (0.17), 0.409 (0.17), 0.471 (0.20), 0.481 (0.24), 0.503 (0.23), 0.514 (0.23), 0.546 (0.19), 0.711 (0.23), 0.725 (0.20), 0.970 (0.17), 1.109 (16.00), 1.674 (0.20), 1.774 (0.18), 1.813 (0.19), 2.324 (0.20), 2.329 (0.27), 2.334 (0.20), 2.520 (1.10), 2.525 (0.70), 2.542 (0.47), 2.666 (0.20), 2.671 (0.28), 2.676 (0.20), 3.033 (0.39), 3.047 (0.41), 3.062 (0.17), 3.154 (0.17), 3.172 (0.32), 3.182 (0.23), 3.200 (0.38), 3.245 (0.18), 3.257 (0.17), 3.274 (0.21), 3.286 (0.22), 3.369 (0.43), 3.399 (0.60), 3.428 (0.26), 3.544 (0.32), 3.573 (0.26), 3.642 (0.18), 3.657 (0.21), 3.673 (0.26), 3.686 (0.24), 3.703 (0.16), 4.195 (0.71), 4.843 (0.89), 4.905 (0.93), 7.126 (0.69), 7.136 (0.72), 7.407 (0.27), 7.533 (0.27), 7.988 (3.65), 7.993 (0.41), 12.241 (0.19)。
實例 252 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(3S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1181
將[(3S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物 143 ，138 mg，88%純度，224 µmol)溶解於二氯甲烷(2.0 mL)中，添加三氟乙酸(170 µL，2.2 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物17小時。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(100 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到52.2 mg (50%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 ：BA 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5µ，100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 20% B (35-70 mL/min)，0.5-5.5 min 20-45% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm
分析型 HPLC 方法 ：BA 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm 分析型HPLC: Rt = 0.93 min. 比旋光度(方法O1): +0.87 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.58), 0.008 (0.56), 1.109 (16.00), 1.708 (0.44), 2.155 (2.90), 2.274 (3.10), 2.334 (0.44), 2.520 (2.35), 2.525 (1.49), 2.542 (2.63), 2.676 (0.43), 3.105 (0.46), 3.187 (0.76), 3.201 (0.80), 3.436 (1.58), 3.464 (1.30), 3.504 (0.70), 3.554 (0.53), 3.569 (0.47), 3.583 (0.42), 4.878 (5.67), 7.116 (2.06), 7.123 (2.09), 7.131 (2.14), 7.139 (2.26), 7.468 (0.54), 7.990 (8.82), 8.279 (1.54)。
實例 253 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1183
將[(3R)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)吡咯啶-3-基]甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物 144 ，152 mg，89%純度，249 µmol)溶解於二氯甲烷(2.0 mL)中，添加三氟乙酸(170 µL，2.2 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物17小時。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(100 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到52.7 mg (45%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 ：BA 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5µ，100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 20% B (35-70 mL/min)，0.5-5.5 min 20-45% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm
分析型 HPLC 方法 ：BA 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm 分析型HPLC: Rt = 0.93 min. 比旋光度(方法O1): +0.83 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.68), 0.008 (0.66), 1.109 (16.00), 1.685 (0.45), 1.902 (0.41), 2.134 (3.40), 2.254 (3.58), 2.334 (0.42), 2.520 (2.32), 2.525 (1.46), 2.542 (1.07), 2.676 (0.41), 3.066 (0.43), 3.149 (0.75), 3.176 (0.50), 3.269 (0.50), 3.279 (0.49), 3.433 (0.85), 3.448 (0.87), 3.475 (0.54), 3.497 (0.47), 3.540 (0.42), 4.195 (0.81), 4.876 (5.31), 7.120 (1.71), 7.134 (1.80), 7.397 (0.82), 7.413 (0.80), 7.526 (0.89), 7.544 (0.78), 7.987 (8.55), 12.247 (0.82)。
實例 254 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1185
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 57 ，59.4 mg，155 µmol)於乙腈(3.0 mL)中提供，添加(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(1/1)(21.0 mg，155 µmol；CAS-RN：[31560-06-2])及N,N-二異丙基乙胺(27 µL，150 µmol；CAS-RN：[7087-68-5])，且反應混合物在50℃下攪拌2小時，在35℃下攪拌3天且在70℃下攪拌7小時。添加另外7 mg的(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(1/1)且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水處理，濾出形成之沈澱物且乾燥，得到40.1 mg (61%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.79), 0.008 (0.79), 0.701 (1.21), 0.713 (3.85), 0.717 (5.12), 0.725 (5.23), 0.730 (5.07), 0.738 (2.22), 0.759 (1.11), 0.773 (3.49), 0.794 (3.33), 0.937 (1.06), 0.953 (1.06), 1.735 (1.58), 1.771 (1.53), 2.076 (3.91), 2.334 (1.11), 2.520 (5.44), 2.525 (3.43), 2.671 (1.58), 2.676 (1.11), 3.181 (0.53), 3.236 (1.16), 3.363 (1.64), 4.534 (3.75), 4.680 (0.69), 4.826 (3.43), 4.837 (3.33), 7.089 (0.69), 7.103 (2.48), 7.108 (2.22), 7.113 (3.01), 7.120 (3.70), 7.126 (3.27), 7.132 (2.32), 7.136 (2.64), 7.150 (0.79), 7.387 (1.85), 7.405 (1.69), 7.515 (2.01), 7.533 (1.90), 7.685 (16.00), 8.835 (0.95), 12.224 (3.33)。
實例 255 三氟乙酸 - N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1R,5R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)
Figure 02_image1187
(1S,5R)-3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸第三丁酯(中間物 151 ，111 mg，84%純度，173 µmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(130 µL，1.7 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物20小時。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(100 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到22.4 mg (21%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 ：AA 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Chromatorex C18-DE 10µ，125x30mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 5% B (35-70 mL/min)，0.5-5.5 min 5-30% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm
分析型 HPLC 方法 ：AA 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm 分析型HPLC: Rt = 0.61 min. 比旋光度(方法O1): +22.02 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.82), 1.258 (0.49), 2.086 (0.96), 2.333 (1.48), 2.525 (7.00), 2.542 (13.29), 2.676 (1.49), 3.894 (1.09), 3.915 (1.66), 4.008 (1.94), 4.037 (1.90), 4.256 (2.20), 4.290 (2.04), 4.708 (1.55), 4.722 (2.40), 4.736 (1.48), 4.883 (0.69), 4.935 (5.01), 4.976 (0.76), 7.122 (5.54), 7.130 (5.48), 7.137 (5.71), 7.145 (6.02), 7.154 (1.36), 7.476 (1.89), 8.041 (0.44), 8.088 (16.00), 8.102 (0.60), 8.185 (3.53)。
實例 256 2-(4-胺基哌啶-1-基)-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1189
[1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 152 ，157 mg，289 µmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(220 µL，2.9 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物72小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(200 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC (方法HT鹼性)純化，得到58.7 mg (45%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.003 (0.83), 1.231 (0.45), 1.603 (0.96), 2.074 (1.66), 2.322 (0.66), 2.327 (0.92), 2.332 (0.67), 2.518 (3.97), 2.523 (2.36), 2.665 (0.69), 2.669 (0.97), 2.673 (0.73), 2.679 (0.53), 2.691 (0.75), 2.706 (0.92), 2.716 (1.40), 2.725 (0.91), 2.740 (0.70), 2.872 (1.12), 2.902 (1.98), 2.930 (1.16), 3.166 (1.22), 4.362 (1.20), 4.854 (10.34), 7.104 (0.81), 7.114 (3.96), 7.122 (3.88), 7.129 (3.98), 7.137 (4.36), 7.147 (0.87), 7.463 (0.86), 7.998 (16.00), 8.007 (0.56)。
實例 257 N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1191
N-[[5-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-N-嗎啉基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺；N-[[6-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-N-嗎啉基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)(中間物 154 ，160 mg，276 µmol)於二氯甲烷(3.6 mL)中提供。添加三氟乙酸(2.7 mL，35 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物16小時。在真空下濃縮反應混合物，殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc)純化且在50℃下乾燥，得到106 mg (83%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.64), 2.124 (0.41), 2.729 (2.18), 2.889 (2.58), 3.620 (1.40), 3.790 (0.65), 3.802 (16.00), 4.982 (2.00), 4.996 (2.05), 6.954 (0.74), 6.974 (0.79), 7.086 (1.70), 7.091 (1.65), 7.504 (1.30), 7.526 (1.19), 8.287 (4.49), 9.361 (0.59), 9.374 (1.21), 9.387 (0.62)。
實例 258 2-(1-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1193
[3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 155 ，139 mg，257 µmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(200 µL，2.6 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物67小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(100 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到33.7 mg (29%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 ：BA 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5µ，100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 20% B (25-70 mL/min)，0.5-5.5 min 20-40% B；流量：70 mL/min；DAD掃描：210-400 nm
分析型 HPLC 方法 ：BA 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 - 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm 分析型HPLC: Rt = 0.90 min. LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.261 (2.18), 0.807 (1.34), 1.232 (0.87), 1.259 (0.70), 1.269 (0.73), 1.319 (0.70), 1.330 (0.70), 2.318 (0.76), 2.322 (1.37), 2.327 (1.79), 2.331 (1.40), 2.336 (0.76), 2.518 (5.12), 2.523 (3.61), 2.539 (5.06), 2.659 (0.59), 2.664 (1.20), 2.669 (1.68), 2.673 (1.20), 2.678 (0.56), 3.222 (0.87), 3.249 (1.06), 3.280 (1.23), 3.491 (0.50), 3.510 (0.73), 3.519 (0.70), 3.536 (0.98), 3.565 (0.78), 3.602 (1.09), 3.631 (0.70), 3.813 (0.92), 3.840 (0.98), 3.858 (0.95), 3.885 (0.78), 4.854 (1.79), 4.882 (1.65), 4.895 (1.51), 7.103 (0.56), 7.119 (1.99), 7.127 (2.52), 7.133 (3.22), 7.149 (2.18), 7.164 (0.67), 7.401 (1.73), 7.419 (1.59), 7.535 (1.37), 7.993 (16.00), 8.007 (0.50), 12.219 (1.51)。
實例 259 2-[(7R)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1195
[(7R)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 156 ，151 mg，71%純度，194 µmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(150 µL，1.9 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物120小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(100 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到44.2 mg (50%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 ：BA 儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5µ，100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 25% B (25-70 mL/min)，0.5-5.5 min 25-45% B；流量：70 mL/min；DAD掃描：210-400 nm
分析型 HPLC 方法 ：BA 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 - 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-2.6 min 1-99% B，2.6-3.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm 分析型HPLC: Rt = 0.96 min. LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.229 (0.62), 0.240 (0.59), 0.339 (0.59), 0.351 (0.67), 0.375 (0.42), 0.408 (0.72), 0.419 (0.64), 0.431 (0.50), 0.469 (0.79), 0.480 (0.94), 0.501 (0.87), 0.512 (0.82), 0.544 (0.72), 0.557 (0.52), 0.682 (0.64), 0.708 (0.99), 0.724 (0.89), 0.735 (0.62), 1.137 (0.62), 1.161 (0.42), 1.232 (1.04), 2.084 (0.47), 2.331 (1.07), 2.518 (5.00), 2.522 (3.20), 2.539 (6.12), 2.669 (1.44), 2.673 (1.07), 3.017 (0.62), 3.031 (1.56), 3.045 (1.66), 3.060 (0.72), 3.153 (0.77), 3.169 (1.49), 3.181 (0.94), 3.197 (1.76), 3.245 (0.87), 3.256 (0.89), 3.273 (1.21), 3.285 (1.39), 3.396 (2.65), 3.426 (1.21), 3.542 (1.34), 3.571 (1.04), 3.640 (0.67), 3.654 (0.77), 3.672 (0.99), 3.685 (0.97), 3.701 (0.67), 3.716 (0.57), 4.840 (3.59), 4.902 (3.72), 7.124 (2.70), 7.134 (2.72), 7.403 (1.07), 7.530 (1.07), 7.986 (16.00), 8.000 (0.47), 12.237 (0.74)。
實例 260 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-[(2R或S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(對映異構體1)
Figure 02_image1197
藉由製備型對掌性HPLC將來自實例 156 之標題化合物(52.0 mg，114.0 µmol)分離成對映異構體，得到7.6 mg (90%純度)標題化合物(對映異構體1，Rt = 10.4-14.3 min)及對映異構體2 (7.1 mg，Rt = 14.8-19.5 min，參見實例 261 )。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：NPB 儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：Chiralcel OD-H 5µ，250×20；溶離劑A：己烷 + 0.1 vol%二乙胺；溶離劑B：2-丙醇；等度：80% A + 20% B；流量：15 mL/min；溫度：25℃；UV：280 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：NPB 儀器：Waters Alliance 2695；管柱：Chiralcel OD-H 5µ，100×4.6；溶離劑A：己烷 + 0.1 vol%二乙胺；溶離劑B：2-丙醇；等度：80% A + 20% B；流量：1.4 mL/min；溫度：25℃；UV：280 nm 分析型對掌性HPLC: Rt = 3.99 min. 比旋光度(方法O1): +10.87 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.697 (1.13), 0.743 (1.64), 0.761 (1.69), 0.850 (0.83), 0.958 (1.22), 1.027 (4.86), 1.042 (4.80), 1.124 (2.03), 1.143 (4.33), 1.150 (4.71), 1.232 (2.41), 1.293 (0.79), 1.701 (0.73), 1.883 (1.02), 1.891 (1.11), 1.910 (1.17), 1.919 (1.05), 2.106 (16.00), 2.332 (0.96), 2.518 (4.61), 2.523 (3.16), 2.539 (1.71), 2.561 (0.75), 2.673 (1.28), 2.678 (0.94), 2.711 (0.64), 2.927 (0.66), 2.935 (0.73), 2.960 (1.22), 2.967 (1.13), 2.992 (0.73), 2.999 (0.58), 4.282 (1.26), 4.314 (1.17), 4.346 (0.53), 4.356 (0.47), 4.649 (0.47), 4.855 (2.92), 7.091 (0.68), 7.105 (2.28), 7.110 (2.13), 7.114 (2.54), 7.121 (3.97), 7.128 (2.86), 7.133 (2.22), 7.137 (2.43), 7.151 (0.75), 7.380 (2.03), 7.386 (1.26), 7.396 (1.79), 7.401 (1.62), 7.516 (1.88), 7.521 (1.86), 7.538 (1.79), 8.015 (12.42), 9.074 (0.79), 12.252 (2.52)。
實例 261 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-[(2R或S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(對映異構體2)
Figure 02_image1199
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例 156 。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例 260 )分離對映異構體，得到7.1 mg (90%純度)標題化合物(對映異構體2，Rt = 14.8-19.5 min)。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例 260 )：Rt = 4.43 min。 比旋光度(方法O1): -7.45 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.698 (0.97), 0.758 (0.70), 0.851 (0.87), 0.948 (1.01), 1.027 (3.37), 1.042 (3.37), 1.073 (0.90), 1.092 (1.46), 1.110 (1.11), 1.137 (1.77), 1.147 (1.84), 1.232 (2.71), 1.294 (0.73), 1.700 (0.70), 1.881 (1.01), 1.891 (1.08), 1.904 (1.08), 1.909 (1.15), 1.918 (1.04), 2.106 (16.00), 2.327 (2.09), 2.332 (1.57), 2.518 (7.83), 2.523 (5.18), 2.563 (0.77), 2.669 (2.30), 2.673 (1.84), 2.927 (0.63), 2.935 (0.73), 2.959 (1.22), 2.967 (1.11), 2.991 (0.70), 4.281 (1.22), 4.314 (1.18), 4.648 (0.45), 4.803 (0.45), 4.844 (3.03), 4.855 (3.97), 4.896 (0.56), 7.091 (0.52), 7.105 (1.98), 7.114 (2.54), 7.121 (2.85), 7.128 (2.82), 7.137 (2.23), 7.150 (0.59), 7.380 (1.67), 7.397 (1.43), 7.521 (1.57), 7.537 (1.53), 8.015 (13.11), 12.255 (1.70)。
實例 262 8-環戊基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1201
向8-環戊基-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺-8-環戊基-N-[(6,7-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)(中間物 159 ，40.0 mg，85%純度，58.1 µmol)於二氯甲烷中的溶液中一次性添加三氟乙酸(3.4 mL，44 mmol；CAS-RN：[76-05-1])。在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到17.0 mg (100%純度，64%產率)呈白色固體狀之標題化合物。HPLC 方法 ：儀器：ACSWH-GX-Q；管柱：Waters Xbridge C18 150*25mm*10um；溶離劑A：水(0.225% FA)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 48-78% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm LC-MS (方法C): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.58 - 1.83 (m, 6 H), 1.92 - 2.07 (m, 2 H), 2.97 - 3.02 (m, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 4 H), 3.58 - 3.67 (m, 4 H), 4.90 (d, 2 H), 7.06 - 7.44 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.38 - 8.83 (m, 1 H), 12.30 - 12.59 (m, 1 H)
實例 263 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丁基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1203
8-環丁基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-N-嗎啉基-N-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 165 ，350 mg，67%純度，360 µmol)及三氟甲磺酸(1.2 mL)於三氟乙酸(6.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌4小時。溶液用水稀釋，且藉由碳酸氫鈉調節至pH=7，接著用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:2)純化，得到黃色油狀物。濃縮油狀物且藉由製備型HPLC純化，得到26.4 mg (100%純度，18%產率)呈白色固體狀之標題化合物。HPLC 方法 ：儀器：ACSWH-GX-Q；管柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；溶離劑A：水(0.225% FA)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-8 min 19-39% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm LC-MS (方法C): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.81 - 1.98 (m, 2 H), 2.20 - 2.29 (m, 4 H), 3.45 - 3.54 (m, 6 H), 3.57 - 3.62 (m, 4 H), 4.86 (d, 2 H), 7.13 (dd, 2 H), 7.38 - 7.60 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.81 - 8.90 (m, 1 H), 12.13 - 12.33 (m, 1 H)
實例 264 8-環丁基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1205
向8-環丁基-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 166 ，410 mg，84%純度，498 µmol)溶液中添加含有三氟甲烷磺酸(1.2 mL)的三氟乙酸(6.0 mL)。在80℃下攪拌混合物4小時。溶液用水稀釋，且藉由碳酸氫鈉調節至pH=7且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化，得到77.7 mg (98%純度，35%產率)呈白色固體狀之標題化合物。HPLC 方法 ：儀器：ACSWH-GX-B；管柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15um；溶離劑A：水(0.225% FA)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-9 min 42-72% B；流量50 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm。 LC-MS (方法C): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 4 H), 2.53 - 2.54 (m, 1 H), 3.46 - 3.52 (m, 5 H), 3.58 (br d, 4 H), 4.83 - 4.92 (m, 2 H), 7.14 - 7.28 (m, 2 H), 7.86 - 7.94 (m, 1 H), 8.92 (br s, 1 H), 12.62 - 12.72 (m, 1 H)
實例 265 甲酸 - N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)
Figure 02_image1207
在25℃下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 170 ，100 mg，146 µmol)於三氟乙酸(2.5 mL，32 mmol；CAS-RN：[76-05-1])中的溶液中添加三氟甲磺酸(500 µL，5.7 mmol；CAS-RN：[1493-13-6])。在80℃下攪拌混合物3小時。濃縮混合物且用乙酸乙酯稀釋殘餘物。藉由飽和碳酸氫鈉溶液將溶液鹼化至pH=7，且溶液用乙酸乙酯萃取且用水洗滌。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇=10:1)，隨後藉由製備型HPLC純化，得到7.20 mg (98%純度，10%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。HPLC 方法 ：儀器：ACSWH-GX-G；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；溶離劑A：水(0.225% FA)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-9 min 23-53% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm LC-MS (方法C): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 3.46 - 3.49 (m, 5 H), 3.58 - 3.64 (m, 5 H), 4.82 - 4.92 (m, 2 H), 7.13 (dd, 2 H), 7.47 (br s, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 12.07 - 12.49 (m, 1 H)
實例 266 2-[3-胺基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1209
N-[1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲胺基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-3-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 171 ，140 mg，93%純度，218 µmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(170 µL，2.2 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物3天。添加另外170 µL三氟乙酸且在室溫下攪拌混合物3天。在真空下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(100 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC (方法HT鹼性)純化，得到74.1 mg (68%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (1.04), 1.833 (0.86), 1.909 (0.67), 2.056 (0.92), 2.076 (16.00), 2.107 (0.77), 2.233 (1.18), 2.324 (2.04), 2.329 (2.75), 2.334 (2.60), 2.338 (2.16), 2.520 (6.90), 2.525 (4.28), 2.666 (1.31), 2.671 (1.81), 2.676 (1.31), 3.161 (1.52), 3.174 (1.48), 3.396 (0.68), 3.426 (1.00), 3.488 (1.28), 3.517 (1.13), 3.566 (3.83), 3.607 (0.65), 3.664 (0.54), 3.687 (0.81), 3.733 (0.54), 3.760 (0.68), 4.892 (3.17), 4.905 (2.73), 7.102 (0.74), 7.120 (2.61), 7.127 (3.27), 7.132 (4.65), 7.139 (3.00), 7.146 (3.23), 7.163 (1.03), 7.400 (1.53), 7.530 (1.72), 7.546 (1.60), 8.027 (14.36), 9.089 (1.10), 12.261 (2.14)。
實例 267 三氟乙酸 - N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1S,5S)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)
Figure 02_image1211
(1R,5S)-3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸第三丁酯(中間物 172 ，113 mg，89%純度，187 µmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(140 µL，1.9 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物22小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(100 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到46.6 mg (43%產率)標題化合物。
製備型 HPLC 方法 ：AA 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Chromatorex C18-DE 10µ，125x30mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0-0.5 min 5% B (35-70 mL/min)，0.5-5.5 min 5-25% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm
分析型 HPLC 方法 ：AA 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7µ，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm 分析型HPLC: Rt = 0.60 min. 比旋光度(方法O1): -21.08 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.086 (1.20), 2.329 (1.64), 2.334 (1.24), 2.520 (7.42), 2.524 (4.59), 2.542 (5.59), 2.671 (1.70), 2.676 (1.25), 4.007 (1.71), 4.036 (1.19), 4.338 (1.86), 4.374 (1.72), 4.822 (1.24), 4.975 (2.58), 4.989 (1.89), 7.187 (2.70), 7.195 (2.95), 7.202 (3.07), 7.210 (3.08), 7.513 (2.68), 7.522 (2.81), 8.101 (0.57), 8.113 (16.00), 8.128 (0.47), 8.136 (1.36), 8.639 (0.69), 8.862 (0.81), 9.260 (1.10), 9.274 (2.20), 9.289 (1.17)。
實例 268 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1213
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 173 ，200 mg，87%純度，242 µmol)於三氟乙酸(4.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌4小時。溶液用水稀釋，且藉由碳酸氫鈉調節至pH=7，接著用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化，得到58.8 mg (100%純度，52%產率)呈白色固體狀之標題化合物。HPLC 方法 ：儀器：ACSWH-GX-G；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；溶離劑A：水(0.225% FA)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-9 min 12-42% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm LC-MS (方法C): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 3.43 - 3.55 (m, 6 H), 3.61 (br s, 4 H), 4.88 (d, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 9.10 (br s, 1 H), 12.62 - 12.74 (m, 1 H)
實例 269 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1215
(1R,4R)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(中間物 174 ，140 mg，259 µmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(170 µL，2.2 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物71小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(100 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC (方法HT鹼性)純化，得到59.5 mg (52%產率)標題化合物。 比旋光度(方法O1): -58.12 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.854 (0.45), 1.235 (2.12), 1.488 (1.63), 1.510 (2.20), 1.578 (0.84), 1.617 (2.56), 1.642 (2.22), 1.673 (0.82), 1.892 (0.77), 2.330 (3.58), 2.357 (2.49), 2.451 (2.86), 2.526 (6.41), 2.542 (3.37), 2.667 (1.61), 2.672 (2.12), 2.676 (1.54), 2.781 (0.99), 2.805 (1.33), 2.885 (1.26), 2.908 (0.90), 3.209 (1.62), 3.234 (2.53), 3.278 (4.80), 3.557 (4.79), 4.581 (4.02), 4.736 (2.08), 4.839 (9.27), 4.873 (4.76), 7.127 (5.80), 7.405 (2.12), 7.530 (2.17), 7.988 (16.00), 12.263 (2.05)。
實例 270 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1217
(1S,4S)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(中間物 175 ，140 mg，259 µmol)於二氯甲烷(2.4 mL)中提供。添加三氟乙酸(200 µL，2.6 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物71小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(100 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC (方法HT鹼性)純化，得到69.7 mg (60%產率)標題化合物。 比旋光度(方法O1): +60.18 ° (c = 10 mg/mL, DMSO) LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (1.58), 1.486 (1.63), 1.509 (2.20), 1.577 (0.81), 1.614 (2.55), 1.640 (2.16), 1.672 (0.80), 1.754 (0.44), 1.889 (1.11), 2.329 (3.72), 2.355 (2.68), 2.450 (2.92), 2.520 (7.86), 2.525 (5.11), 2.542 (3.76), 2.667 (1.44), 2.671 (1.89), 2.676 (1.36), 2.778 (1.05), 2.802 (1.45), 2.882 (1.36), 2.905 (0.94), 3.205 (1.47), 3.231 (2.25), 3.275 (3.93), 3.438 (0.94), 3.553 (4.80), 4.579 (4.01), 4.734 (2.05), 4.838 (9.61), 4.873 (4.90), 7.127 (5.65), 7.405 (2.04), 7.531 (2.07), 7.987 (16.00), 12.263 (2.09)。
實例 271 2-(2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基)-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1219
5-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲胺基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基]-2,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-甲酸第三丁酯(中間物 176 ，153 mg，90%純度，248 µmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(190 µL，2.5 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物17小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(200 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC (方法HT鹼性)純化，得到82.6 mg (70%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIneg): m/z = 452 [M-H]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.69), 1.754 (0.49), 1.779 (0.44), 1.900 (0.62), 2.325 (0.52), 2.329 (0.75), 2.334 (0.52), 2.521 (2.38), 2.525 (1.64), 2.542 (2.52), 2.667 (0.73), 2.671 (0.96), 2.676 (0.76), 2.681 (0.52), 2.729 (0.47), 2.793 (1.30), 3.512 (1.17), 3.729 (1.04), 4.876 (5.56), 7.109 (0.65), 7.119 (3.36), 7.127 (3.24), 7.134 (3.39), 7.142 (3.68), 7.152 (0.73), 7.478 (0.74), 7.995 (16.00), 8.005 (0.99), 8.339 (1.52)。
實例 272 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1221
[1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)哌啶-4-基]甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物 177 ，152 mg，273 µmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(190 µL，2.5 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物72小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於甲醇中且添加三乙胺(200 µL)。在減壓下濃縮溶液且藉由製備型HPLC (方法HT鹼性)純化，得到75.4 mg (58%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.99), 2.212 (16.00), 2.427 (0.58), 2.518 (2.54), 2.523 (1.61), 2.539 (1.53), 2.921 (0.45), 2.949 (0.77), 2.978 (0.46), 3.160 (1.51), 3.170 (1.56), 4.323 (0.48), 4.850 (5.03), 7.117 (1.31), 7.131 (1.41), 7.403 (0.45), 7.521 (0.48), 7.999 (9.60)。
實例 273 N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1223
N-[(5-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 179 ，170 mg，300 µmol，具有50%雜質N-[(6-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺)於二氯甲烷(4.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(3.0 mL，39 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物16小時。在真空下濃縮反應混合物，殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc/EtOH梯度)來純化且乾燥，得到120 mg (88%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (3.59), 1.172 (7.29), 1.190 (3.52), 1.232 (0.82), 1.987 (11.12), 2.127 (0.46), 2.318 (0.71), 2.337 (0.55), 2.518 (5.84), 2.523 (4.24), 2.729 (0.47), 2.888 (0.60), 3.496 (2.57), 4.000 (1.05), 4.017 (2.82), 4.035 (2.83), 4.053 (1.05), 4.942 (8.28), 4.956 (8.20), 7.096 (1.60), 7.102 (1.81), 7.121 (2.73), 7.124 (2.97), 7.143 (1.78), 7.149 (1.90), 7.383 (2.89), 7.390 (2.99), 7.407 (3.04), 7.412 (2.97), 7.547 (2.89), 7.559 (3.07), 7.569 (2.88), 7.581 (2.71), 8.275 (16.00), 9.339 (1.99), 9.354 (4.26), 9.368 (2.03)。
實例 274 N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1225
N-[(4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 181 ，175 mg，310 µmol，50%雜質N-[(7-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺)於二氯甲烷(4.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(3.0 mL，39 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且混合物在室溫下攪拌30分鐘且在60℃下攪拌30分鐘。在真空下濃縮反應混合物，殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc)純化且乾燥，得到118 mg (81%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (4.93), 1.172 (9.33), 1.190 (4.49), 1.232 (0.84), 1.988 (16.00), 2.336 (0.44), 2.518 (4.87), 2.523 (3.30), 2.678 (0.45), 3.494 (1.60), 4.000 (1.44), 4.017 (3.89), 4.035 (3.89), 4.053 (1.41), 4.909 (5.63), 4.924 (5.60), 6.972 (1.49), 6.993 (1.99), 7.000 (1.60), 7.020 (1.87), 7.133 (1.28), 7.146 (1.34), 7.154 (2.59), 7.166 (2.58), 7.174 (1.47), 7.186 (1.39), 7.293 (3.55), 7.312 (2.67), 8.267 (9.30), 9.324 (1.26), 9.338 (2.67), 9.352 (1.22)。
實例 275 N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1227
N-[(5-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 183 ，145 mg，250 µmol，50%雜質N-[(6-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺)於二氯甲烷(4.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(3.0 mL，39 mmol；CAS-RN：[76-05-1])且在室溫下攪拌混合物16小時。在真空下濃縮反應混合物，殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/EtOAc)純化且乾燥，得到94.0 mg (81%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.752 (0.51), 0.771 (0.52), 0.851 (0.50), 1.154 (3.16), 1.172 (4.66), 1.190 (2.31), 1.232 (1.97), 1.988 (6.76), 2.336 (0.91), 2.518 (10.60), 2.523 (6.96), 2.678 (0.96), 2.729 (0.59), 2.888 (0.75), 3.488 (3.28), 4.000 (0.71), 4.017 (1.73), 4.035 (1.71), 4.053 (0.67), 4.906 (9.13), 4.920 (9.09), 7.207 (4.22), 7.211 (4.31), 7.228 (4.81), 7.233 (5.06), 7.510 (6.28), 7.532 (5.49), 7.584 (6.04), 7.589 (6.04), 8.269 (16.00), 9.321 (2.20), 9.335 (4.81), 9.349 (2.17)。
實例 276 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(㗁烷-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1229
向N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(㗁烷-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 187 ，150 mg，250 µmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中的溶液一次性添加三氟乙酸(1.5 mL，19 mmol；CAS-RN：[76-05-1])。在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到58.0 mg (18.0 mg (95%純度，15%產率)呈白色固體狀之標題化合物。HPLC 方法 ：儀器：Gilson-281；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 18-48% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm LC-MS (方法D ): Rt = 0.846 min; MS (ESIpos): m/z = 471.4 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.72 - 1.86 (m, 4 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 3.46 - 3.53 (m, 5 H), 3.57 (br d, 4 H), 3.87 - 3.95 (m, 2 H), 4.87 (d, 2 H), 7.23 (br s, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.92 - 9.02 (m, 1 H), 12.50 - 12.83 (m, 1 H)
實例 277 N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1231
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[[4-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-N-嗎啉基-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 190 ，120 mg，66%純度，111 µmol)於三氟乙酸(2.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌16小時。溶液用水稀釋，且藉由碳酸氫鈉調節至pH=7且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化，得到19.2 mg (94%純度，35%產率)呈白色固體狀之標題化合物。HPLC 方法 ：儀器：ACSWH-GX-G；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；溶離劑A：水(0.225% FA)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-8 min 25-55% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm。 LC-MS (方法C): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+
實例 278 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟環丙基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1233
8-(2,2-二氟環丙基)-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺-8-(2,2-二氟環丙基)-N-[(6,7-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)(中間物 194 ，200 mg，45%純度，152 µmol)於三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol；CAS-RN：[76-05-1])及二氯甲烷(4.0 mL)之混合溶劑中的溶液在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸發反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到35.6 mg (99%純度，50%產率)呈淺綠色固體狀的標題化合物。HPLC 方法 ：儀器：Gilson-281；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*3um；溶離劑A：0.225%甲酸/水，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 38-68% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm LC-MS (方法C): Rt = 0.815 min; MS (ESIpos): m/z = 463.1 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.106 (0.54), 1.070 (1.56), 1.088 (3.18), 1.105 (1.69), 1.261 (0.41), 1.291 (0.49), 1.381 (1.36), 1.907 (0.50), 1.925 (1.06), 1.939 (1.64), 1.956 (1.86), 1.970 (1.95), 1.990 (1.80), 2.002 (1.90), 2.010 (1.83), 2.022 (2.25), 2.042 (2.02), 2.053 (1.50), 2.072 (0.61), 2.361 (0.43), 2.574 (2.60), 2.718 (1.73), 2.738 (1.84), 2.748 (3.00), 2.768 (2.91), 2.778 (1.79), 2.798 (1.69), 3.202 (1.41), 3.447 (3.09), 3.465 (4.52), 3.482 (5.14), 3.616 (16.00), 3.898 (1.25), 4.092 (0.64), 4.897 (8.18), 4.911 (8.37), 7.190 (1.04), 7.212 (2.20), 7.218 (1.59), 7.230 (2.36), 7.241 (2.37), 7.258 (2.72), 7.267 (3.80), 7.277 (4.30), 7.289 (2.24), 7.299 (1.86), 7.881 (11.00), 8.169 (0.99), 9.061 (2.08), 9.075 (4.15), 9.090 (2.12)。
實例 279 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟環丙基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1235
8-(2,2-二氟環丙基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 195 ，180 mg，51%純度，165 µmol)於三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol；CAS-RN：[76-05-1])與二氯甲烷(2.0 mL)之混合溶劑中的溶液在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸發反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到56.7 mg (99%純度，80%產率)呈白色固體狀之標題化合物。HPLC 方法 ：儀器：Gilson-281；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*3um；溶離劑A：0.225%甲酸/水，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 18-48% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm LC-MS (方法C): Rt = 0.702 min; MS (ESIpos): m/z = 427.2 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.106 (0.54), 1.070 (1.56), 1.088 (3.18), 1.105 (1.69), 1.261 (0.41), 1.291 (0.49), 1.381 (1.36), 1.907 (0.50), 1.925 (1.06), 1.939 (1.64), 1.956 (1.86), 1.970 (1.95), 1.990 (1.80), 2.002 (1.90), 2.010 (1.83), 2.022 (2.25), 2.042 (2.02), 2.053 (1.50), 2.072 (0.61), 2.361 (0.43), 2.574 (2.60), 2.718 (1.73), 2.738 (1.84), 2.748 (3.00), 2.768 (2.91), 2.778 (1.79), 2.798 (1.69), 3.202 (1.41), 3.447 (3.09), 3.465 (4.52), 3.482 (5.14), 3.616 (16.00), 3.898 (1.25), 4.092 (0.64), 4.897 (8.18), 4.911 (8.37), 7.190 (1.04), 7.212 (2.20), 7.218 (1.59), 7.230 (2.36), 7.241 (2.37), 7.258 (2.72), 7.267 (3.80), 7.277 (4.30), 7.289 (2.24), 7.299 (1.86), 7.881 (11.00), 8.169 (0.99), 9.061 (2.08), 9.075 (4.15), 9.090 (2.12)。
類似於上述程序，使用適當中間物作為起始物質來製備以下實例。表 2 ：實例 280 - 383
實例 結構 IUPAC 名稱 NMR 產率 分析資料
280
Figure 02_image1237
[(2R 或 S)-1-(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )-4- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ] 甲醇 ( 對映異構體 1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.64), 0.000 (16.00), 0.008 (0.59), 1.140 (2.49), 1.816 (1.03), 1.837 (1.03), 2.077 (0.54), 2.087 (0.56), 2.119 (5.39), 2.329 (0.91), 2.334 (0.68), 2.521 (3.64), 2.525 (2.27), 2.672 (0.96), 2.676 (0.71), 2.908 (0.64), 3.644 (0.51), 4.675 (1.19), 4.682 (1.19), 4.866 (1.52), 7.108 (0.47), 7.122 (1.71), 7.132 (2.35), 7.139 (2.37), 7.144 (2.54), 7.154 (1.80), 7.168 (0.47), 7.413 (1.20), 7.431 (1.12), 7.534 (1.41), 7.552 (1.24), 8.009 (9.53), 9.074 (1.17).		 12 %    LC-MS (方法2) Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]⁺   
281
Figure 02_image1239
(3R 或 S)-1-(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇 ( 對映異構體 1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.721 (0.51), 0.798 (0.93), 0.802 (0.56), 0.814 (1.07), 0.821 (1.11), 0.831 (0.67), 0.841 (1.09), 0.847 (1.30), 0.850 (1.34), 0.857 (1.47), 0.869 (0.69), 0.873 (1.03), 0.886 (0.66), 0.904 (1.18), 0.922 (0.59), 1.024 (0.87), 1.119 (1.04), 1.134 (1.12), 1.229 (7.02), 1.292 (7.06), 1.727 (0.75), 1.750 (1.13), 1.770 (1.48), 1.791 (1.02), 1.815 (0.90), 1.833 (0.71), 1.906 (0.60), 2.332 (0.86), 2.336 (0.44), 2.518 (4.84), 2.522 (2.99), 2.539 (16.00), 2.673 (0.89), 2.678 (0.43), 3.155 (0.96), 3.185 (1.19), 3.238 (1.13), 3.268 (1.45), 3.392 (1.45), 3.422 (1.18), 3.457 (0.50), 3.494 (1.77), 3.523 (1.50), 3.554 (0.58), 3.585 (0.66), 4.726 (2.98), 4.734 (3.10), 4.879 (3.53), 7.097 (0.59), 7.112 (2.00), 7.122 (2.40), 7.128 (3.31), 7.135 (2.57), 7.144 (2.22), 7.159 (0.67), 7.397 (2.19), 7.404 (1.40), 7.414 (1.99), 7.418 (1.77), 7.529 (1.84), 7.546 (1.77), 7.984 (11.24), 8.978 (0.73), 12.250 (2.62).		 18 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+   
282
Figure 02_image1241
(3R 或 S)-1-(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇 ( 對映異構體 2) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (0.60), 0.814 (0.63), 0.821 (0.70), 0.832 (0.51), 0.842 (0.79), 0.847 (1.06), 0.851 (1.06), 0.858 (1.12), 0.869 (0.53), 0.874 (0.82), 0.904 (0.73), 1.024 (0.65), 1.119 (0.81), 1.135 (0.89), 1.229 (5.28), 1.293 (5.35), 1.751 (0.84), 1.770 (1.11), 1.781 (0.78), 1.793 (0.77), 1.814 (0.68), 2.332 (0.60), 2.518 (3.53), 2.522 (2.18), 2.539 (16.00), 2.673 (0.62), 3.156 (0.72), 3.185 (0.89), 3.239 (0.83), 3.268 (1.02), 3.393 (0.99), 3.422 (0.88), 3.494 (1.34), 3.523 (1.14), 3.557 (0.43), 3.565 (0.42), 3.586 (0.49), 4.724 (2.34), 4.732 (2.41), 4.880 (2.64), 7.097 (0.45), 7.112 (1.50), 7.122 (1.80), 7.128 (2.58), 7.135 (1.94), 7.144 (1.71), 7.159 (0.53), 7.397 (1.70), 7.404 (1.08), 7.414 (1.55), 7.419 (1.37), 7.530 (1.41), 7.547 (1.37), 7.985 (8.02), 8.977 (0.58), 12.250 (2.07).		 23 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+   
283
Figure 02_image1243
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[(3aR,6aS)- 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.003 (1.67), 1.231 (0.83), 1.771 (0.45), 1.875 (1.75), 2.323 (0.89), 2.327 (1.20), 2.331 (0.88), 2.518 (6.12), 2.523 (4.45), 2.540 (4.13), 2.665 (1.59), 2.669 (2.01), 2.673 (1.76), 2.829 (1.51), 3.636 (1.18), 4.869 (7.31), 7.119 (3.21), 7.126 (3.35), 7.134 (3.45), 7.141 (3.45), 7.426 (0.72), 7.514 (0.70), 7.992 (16.00), 8.001 (0.65).		 31 % LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min; MS (ESIneg): m/z = 452 [M-H]-   
284
Figure 02_image1245
N4 -[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -N2 -( 環丙基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2,4- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.046 (0.63), -0.003 (0.62), 0.083 (0.53), 0.208 (1.56), 0.219 (1.63), 0.388 (1.28), 0.406 (1.32), 1.044 (0.48), 1.232 (0.46), 2.518 (1.70), 2.523 (1.08), 2.968 (0.58), 3.102 (1.02), 3.118 (1.64), 3.133 (0.95), 4.857 (3.25), 4.869 (3.15), 7.127 (1.80), 7.380 (1.20), 7.395 (1.16), 7.531 (0.87), 7.974 (16.00), 8.879 (0.60), 12.241 (1.21).		 56 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+   
285
Figure 02_image1247
N4 -[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -N2 -(2- 甲基丙基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2,4- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.563 (4.03), 0.579 (4.17), 0.866 (8.10), 0.875 (4.17), 0.882 (8.28), 1.232 (1.19), 1.473 (0.41), 1.851 (0.59), 1.867 (0.70), 1.883 (0.55), 2.518 (3.24), 2.522 (2.04), 2.539 (0.66), 2.859 (0.73), 2.874 (1.23), 3.065 (1.40), 3.081 (2.26), 3.097 (1.34), 4.860 (2.93), 4.875 (2.24), 7.133 (2.45), 7.307 (1.13), 7.370 (0.68), 7.398 (1.35), 7.415 (1.03), 7.463 (0.67), 7.531 (1.47), 7.550 (0.97), 7.884 (0.45), 7.969 (16.00), 8.857 (1.03), 9.024 (0.62), 12.229 (3.41).		 52 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+   
286
Figure 02_image1249
8-[(1RS)-2,2-二氟環丙基]-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (3.60), 1.052 (7.20), 1.070 (3.87), 1.231 (0.97), 1.306 (0.48), 1.881 (0.58), 1.900 (1.09), 1.913 (1.56), 1.929 (1.56), 1.944 (1.76), 1.966 (1.24), 1.976 (1.54), 1.986 (1.71), 1.998 (2.00), 2.018 (1.83), 2.029 (1.33), 2.038 (0.72), 2.049 (0.48), 2.518 (16.00), 2.522 (11.32), 2.687 (1.61), 2.707 (1.53), 2.718 (3.03), 2.729 (0.96), 2.737 (2.90), 2.748 (1.52), 2.767 (1.30), 2.888 (0.82), 3.410 (1.84), 3.428 (4.45), 3.445 (5.69), 3.463 (6.86), 3.473 (6.96), 3.901 (0.60), 4.956 (6.41), 4.970 (6.48), 7.166 (1.39), 7.188 (2.38), 7.212 (1.29), 7.447 (2.27), 7.464 (2.27), 7.595 (2.39), 7.607 (2.37), 7.617 (2.20), 7.628 (1.98), 7.717 (0.82), 7.873 (12.47), 9.106 (1.65), 9.121 (3.37), 9.134 (1.61).		 71 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+   
287
Figure 02_image1251
N4 -[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -N2 -( 環丙基甲基 )-N2 - 甲基吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2,4- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.029 (2.07), -0.003 (1.35), 0.060 (1.92), 0.281 (1.08), 0.431 (0.91), 0.721 (0.75), 0.944 (0.92), 0.960 (0.91), 1.018 (0.45), 2.074 (1.58), 2.522 (5.72), 3.063 (6.86), 3.143 (0.53), 3.429 (1.21), 4.839 (3.29), 7.122 (4.68), 7.386 (1.99), 7.517 (2.68), 7.533 (2.45), 7.913 (0.53), 7.999 (16.00), 9.010 (1.74), 12.250 (2.10).		 89 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+   
288
Figure 02_image1253
2-[(1R,5S,6r)-6- 胺基 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ]-N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (0.43), 1.052 (0.88), 1.070 (0.46), 1.231 (2.71), 1.244 (2.02), 1.254 (1.94), 1.267 (1.77), 2.035 (1.97), 2.050 (1.28), 2.115 (1.23), 2.130 (2.03), 2.522 (2.55), 2.539 (2.05), 2.580 (0.74), 2.596 (1.42), 2.617 (1.38), 2.632 (0.64), 2.936 (3.70), 2.949 (3.61), 3.165 (2.13), 3.445 (0.77), 3.490 (1.92), 3.520 (2.31), 3.584 (1.80), 3.615 (2.23), 3.690 (2.09), 3.697 (2.20), 3.720 (1.70), 3.727 (1.64), 3.785 (2.05), 3.792 (2.18), 3.815 (1.69), 3.823 (1.55), 4.897 (12.38), 7.121 (3.32), 7.133 (3.49), 7.406 (1.06), 7.525 (1.09), 8.012 (16.00).		 53 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIneg): m/z = 452 [M-H]-   
289
Figure 02_image1255
2-[(1R,5S,6s)-6- 胺基 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ]-N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.147 (3.26), 1.171 (3.49), 1.231 (0.47), 1.622 (0.72), 1.638 (1.49), 1.651 (1.25), 1.660 (1.43), 1.676 (0.74), 2.074 (3.37), 2.291 (1.51), 2.297 (1.50), 2.305 (1.68), 2.322 (1.14), 2.326 (1.17), 2.331 (0.76), 2.383 (1.68), 2.390 (1.53), 2.397 (1.53), 2.522 (2.59), 2.539 (0.61), 2.664 (0.62), 2.668 (0.82), 2.673 (0.62), 3.166 (0.44), 3.196 (2.18), 3.211 (3.89), 3.225 (2.17), 3.545 (1.02), 3.575 (2.93), 3.598 (2.82), 3.605 (3.36), 3.629 (1.31), 3.642 (2.90), 3.687 (2.45), 3.694 (2.60), 3.719 (1.25), 3.725 (1.19), 4.915 (9.60), 7.122 (3.32), 7.136 (3.61), 7.411 (1.19), 7.530 (1.25), 8.013 (16.00), 12.210 (0.65).		 45 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+   
290
Figure 02_image1257
2-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 )-N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.965 (16.00), 1.231 (1.00), 2.522 (2.57), 2.539 (0.99), 3.165 (1.35), 3.464 (1.05), 3.881 (0.78), 4.845 (9.60), 7.101 (0.65), 7.112 (3.53), 7.119 (3.43), 7.126 (3.57), 7.134 (3.99), 7.144 (0.80), 7.460 (0.93), 7.991 (13.15).		 57 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+   
291
Figure 02_image1259
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(1,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (0.49), 1.458 (0.89), 1.898 (1.44), 1.916 (2.60), 1.935 (1.57), 2.518 (4.90), 2.523 (3.42), 2.540 (9.10), 3.258 (2.24), 3.276 (4.00), 3.295 (2.85), 3.502 (1.16), 3.664 (1.21), 4.851 (10.36), 7.118 (3.36), 7.125 (3.39), 7.133 (3.55), 7.141 (3.66), 7.505 (0.62), 8.001 (16.00), 8.011 (0.89).		 35 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+   
292
Figure 02_image1261
1-[(8- 環丙基 -4-{[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.710 (12.50), 0.738 (11.28), 0.744 (16.00), 0.749 (11.48), 0.751 (11.50), 0.757 (15.59), 0.762 (13.96), 0.786 (8.41), 1.079 (3.00), 1.230 (1.12), 1.736 (1.83), 2.332 (1.96), 2.336 (0.90), 2.518 (10.31), 2.522 (6.52), 2.539 (1.89), 2.673 (2.00), 2.678 (0.90), 3.084 (8.27), 3.293 (1.46), 3.381 (3.37), 3.384 (3.51), 3.397 (1.11), 3.427 (0.54), 3.504 (0.97), 4.214 (0.41), 4.285 (2.23), 4.783 (3.90), 4.860 (1.10), 5.040 (0.53), 7.171 (4.87), 7.181 (5.02), 7.323 (0.42), 7.681 (5.76), 8.795 (1.76), 12.635 (3.08), 13.100 (0.87).		 11 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+   
293
Figure 02_image1263
N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.169 (0.42), 0.851 (0.42), 1.232 (1.92), 1.256 (0.45), 1.549 (0.40), 2.109 (16.00), 2.231 (0.65), 2.318 (0.57), 2.322 (1.08), 2.327 (1.42), 2.332 (1.05), 2.336 (0.50), 2.518 (5.50), 2.522 (3.43), 2.660 (0.45), 2.664 (0.99), 2.669 (1.36), 2.673 (0.99), 2.678 (0.44), 3.627 (1.59), 4.883 (5.68), 5.759 (5.99), 6.946 (0.70), 6.972 (0.55), 7.098 (0.93), 7.111 (1.04), 7.119 (1.90), 7.131 (1.93), 7.139 (1.10), 7.151 (1.06), 7.238 (0.64), 8.243 (6.92), 9.281 (0.51).		 58 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.78 min; MS (ESIneg): m/z = 448 [M-H]-   
294
Figure 02_image1265
8- 環丙基 -2-[(1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ]-N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.720 (0.56), 0.727 (0.57), 0.733 (0.55), 0.774 (0.51), 0.795 (0.50), 1.103 (0.49), 2.522 (1.38), 2.539 (16.00), 4.815 (0.47), 7.723 (0.89).		 19 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+   
295
Figure 02_image1267
1-[(8- 環丙基 -4-{[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.726 (10.54), 0.740 (12.95), 0.746 (16.00), 0.751 (11.37), 0.754 (11.27), 0.759 (15.11), 0.764 (13.20), 0.787 (7.54), 1.082 (2.72), 1.178 (1.72), 1.232 (0.86), 1.750 (2.70), 2.522 (11.42), 2.539 (7.43), 3.087 (7.23), 3.379 (4.55), 3.507 (1.00), 4.280 (0.91), 4.791 (3.16), 5.759 (7.23), 6.928 (1.83), 7.076 (1.39), 7.096 (2.79), 7.108 (2.87), 7.127 (1.48), 7.226 (1.45), 7.679 (4.63), 8.772 (1.22), 12.539 (1.31).		 7 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+   
296
Figure 02_image1269
8- 環丙基 -2-[(1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ]-N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.694 (2.63), 0.712 (10.25), 0.719 (11.22), 0.724 (9.83), 0.732 (4.68), 0.750 (5.72), 0.758 (9.38), 0.762 (6.93), 0.771 (5.91), 0.779 (10.02), 0.795 (2.35), 0.851 (0.43), 1.035 (0.74), 1.052 (1.06), 1.070 (0.94), 1.150 (1.12), 1.166 (1.12), 1.233 (2.23), 1.349 (2.18), 1.401 (2.27), 1.650 (0.71), 1.680 (1.65), 1.693 (2.93), 1.701 (3.16), 1.714 (4.60), 1.727 (2.92), 1.734 (2.63), 1.750 (2.22), 2.288 (0.63), 2.336 (1.40), 2.518 (16.00), 2.522 (9.93), 2.539 (7.71), 2.673 (3.35), 2.801 (3.22), 3.590 (1.46), 3.681 (0.43), 3.701 (0.42), 4.104 (2.11), 4.643 (0.52), 4.799 (9.79), 5.758 (3.76), 6.926 (2.37), 7.080 (1.84), 7.099 (3.77), 7.110 (3.69), 7.131 (1.82), 7.230 (2.11), 7.589 (0.50), 7.673 (15.62), 8.831 (1.78), 12.547 (1.08).		 15 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+   
297
Figure 02_image1271
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.884 (0.67), 0.901 (1.35), 0.904 (0.50), 0.920 (0.75), 0.991 (0.50), 1.009 (0.49), 1.016 (0.41), 1.035 (1.09), 1.052 (1.29), 1.070 (0.82), 1.232 (0.53), 1.987 (0.43), 2.065 (2.01), 2.092 (0.89), 2.114 (16.00), 2.124 (2.36), 2.210 (0.69), 2.318 (0.45), 2.322 (0.82), 2.326 (1.03), 2.332 (0.75), 2.518 (3.37), 2.522 (2.20), 2.664 (0.69), 2.668 (0.92), 2.673 (0.68), 3.637 (1.70), 4.869 (3.68), 4.883 (3.72), 5.759 (7.62), 7.098 (0.41), 7.102 (0.69), 7.116 (2.24), 7.120 (1.90), 7.126 (2.44), 7.133 (3.84), 7.139 (2.68), 7.145 (1.95), 7.149 (2.43), 7.163 (0.79), 7.390 (1.83), 7.397 (1.28), 7.407 (1.85), 7.411 (1.48), 7.528 (1.62), 7.533 (1.71), 7.543 (0.96), 7.550 (1.54), 8.240 (6.85), 9.229 (0.80), 9.244 (1.66), 9.259 (0.76), 12.245 (2.31).		 58 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.63 min; MS (ESIneg): m/z = 430 [M-H]-   
298
Figure 02_image1273
N-[(5- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (1.91), 0.803 (0.85), 0.815 (2.09), 0.822 (2.14), 0.840 (1.08), 0.886 (1.14), 0.905 (2.25), 0.922 (1.19), 1.035 (2.63), 1.052 (4.72), 1.070 (2.86), 1.232 (1.42), 1.256 (0.54), 2.114 (16.00), 2.170 (0.75), 2.190 (0.70), 2.210 (0.88), 2.230 (0.83), 2.318 (0.62), 2.322 (1.19), 2.327 (1.63), 2.332 (1.19), 2.336 (0.57), 2.413 (0.49), 2.518 (6.50), 2.523 (4.13), 2.660 (0.46), 2.664 (1.06), 2.669 (1.52), 2.673 (1.11), 2.678 (0.49), 3.422 (0.75), 3.435 (0.75), 3.439 (0.72), 3.452 (0.75), 3.625 (1.26), 4.343 (0.41), 4.355 (0.77), 4.868 (3.41), 7.152 (0.88), 7.174 (0.95), 7.451 (0.41), 7.600 (0.41), 8.241 (6.76), 9.265 (0.72), 12.459 (0.41).		 47 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.82 min; MS (ESIneg): m/z = 464 [M-H]-   
299
Figure 02_image1275
N-[(5- 氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 )-8-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.322 (0.74), 2.326 (1.05), 2.522 (6.19), 2.539 (16.00), 2.664 (0.81), 2.668 (1.09), 2.673 (0.81), 3.424 (2.53), 3.453 (5.95), 3.481 (10.40), 3.509 (2.75), 3.592 (7.11), 3.729 (0.60), 4.854 (5.46), 4.868 (5.53), 7.148 (1.54), 7.169 (1.72), 7.422 (1.00), 7.444 (1.05), 7.493 (0.68), 7.532 (0.63), 7.596 (0.88), 7.911 (10.04), 9.064 (1.30), 9.078 (2.60), 9.093 (1.30), 12.494 (0.72).		 39 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+   
300
Figure 02_image1277
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[4-( 乙基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.949 (7.54), 0.967 (16.00), 0.984 (8.13), 1.232 (0.52), 1.688 (0.95), 1.751 (0.59), 2.327 (1.00), 2.331 (0.77), 2.467 (2.42), 2.539 (1.99), 2.549 (1.97), 2.573 (0.88), 2.669 (1.08), 2.888 (1.47), 2.921 (2.20), 2.948 (1.29), 4.370 (1.36), 4.851 (11.56), 7.118 (3.46), 7.129 (3.69), 7.404 (1.13), 7.522 (1.16), 7.999 (14.14), 12.259 (1.09).		 48 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+   
301
Figure 02_image1279
8- 環丙基 -N-[(5,6- 二氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.704 (1.39), 0.708 (0.91), 0.716 (4.52), 0.721 (5.57), 0.729 (6.65), 0.734 (6.17), 0.742 (2.67), 0.753 (0.88), 0.760 (1.19), 0.766 (2.73), 0.774 (5.17), 0.779 (3.55), 0.787 (3.81), 0.791 (2.25), 0.795 (5.40), 0.800 (3.41), 0.806 (1.05), 0.812 (1.62), 1.372 (0.74), 1.704 (0.88), 1.716 (1.68), 1.725 (1.68), 1.737 (2.70), 1.746 (0.99), 1.750 (1.56), 1.758 (1.53), 1.771 (0.74), 2.323 (1.22), 2.327 (1.71), 2.332 (1.19), 2.518 (6.11), 2.523 (3.98), 2.540 (1.96), 2.660 (0.54), 2.665 (1.25), 2.669 (1.73), 2.674 (1.19), 2.679 (0.54), 3.485 (6.28), 3.496 (5.54), 3.540 (6.45), 3.552 (7.05), 4.832 (5.60), 4.846 (5.54), 7.712 (16.00), 8.890 (1.31), 8.905 (2.79), 8.919 (1.28), 12.583 (1.56).		 19 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.21 min; MS (ESIneg): m/z = 457 [M-H]-   
302
Figure 02_image1281
N-[(5,6- 二氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 )-8-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.905 (0.45), 2.318 (0.67), 2.323 (1.48), 2.327 (2.12), 2.332 (1.48), 2.518 (8.06), 2.523 (5.35), 2.540 (3.01), 2.660 (0.67), 2.665 (1.56), 2.669 (2.15), 2.674 (1.52), 3.424 (3.04), 3.452 (7.98), 3.481 (14.37), 3.508 (4.05), 3.585 (9.50), 3.816 (0.45), 4.858 (7.20), 4.870 (7.28), 7.750 (1.82), 7.913 (16.00), 9.094 (3.01), 12.633 (0.89).		 25 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+   
303
Figure 02_image1283
N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 )-8-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.903 (0.61), 2.318 (1.04), 2.323 (2.35), 2.327 (3.30), 2.332 (2.35), 2.337 (0.96), 2.518 (11.30), 2.523 (7.57), 2.540 (2.09), 2.660 (1.04), 2.665 (2.43), 2.669 (3.30), 2.674 (2.35), 2.679 (1.04), 3.426 (3.83), 3.454 (9.74), 3.483 (16.00), 3.511 (3.74), 3.601 (11.04), 4.871 (9.13), 4.885 (9.04), 6.915 (1.13), 6.936 (1.74), 6.963 (1.57), 7.094 (1.74), 7.107 (2.09), 7.114 (3.65), 7.126 (3.74), 7.135 (2.09), 7.147 (2.09), 7.237 (2.52), 7.256 (2.00), 7.913 (15.65), 8.364 (0.87), 9.096 (2.00), 12.596 (1.91).		 41 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+   
304
Figure 02_image1285
[1-(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ] 甲醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (2.09), 2.327 (0.57), 2.331 (0.41), 2.518 (4.21), 2.523 (2.88), 2.539 (0.79), 2.645 (0.81), 2.659 (1.36), 2.665 (1.17), 2.669 (1.21), 2.673 (1.29), 2.694 (0.45), 3.479 (2.34), 3.493 (3.93), 3.507 (2.41), 3.715 (1.24), 3.956 (1.05), 4.750 (1.12), 4.763 (2.31), 4.776 (1.16), 4.860 (3.52), 4.869 (3.59), 7.105 (0.50), 7.119 (1.93), 7.122 (1.59), 7.129 (2.48), 7.136 (2.72), 7.141 (2.78), 7.152 (2.22), 7.166 (0.62), 7.404 (1.67), 7.421 (1.52), 7.533 (1.60), 7.550 (1.53), 8.009 (16.00), 9.036 (1.43), 12.236 (2.07).		 84 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+   
305
Figure 02_image1287
8- 環丙基 -N-[(5,6- 二氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.695 (1.07), 0.700 (0.79), 0.707 (3.29), 0.712 (3.97), 0.720 (4.94), 0.725 (4.01), 0.733 (2.15), 0.748 (0.63), 0.753 (0.72), 0.762 (2.00), 0.770 (3.83), 0.775 (2.65), 0.783 (2.60), 0.787 (1.75), 0.791 (4.06), 0.796 (2.63), 0.802 (0.97), 0.808 (1.27), 1.104 (2.95), 1.231 (0.47), 1.352 (0.55), 1.697 (0.64), 1.710 (1.23), 1.718 (1.25), 1.724 (0.64), 1.730 (2.08), 1.739 (0.77), 1.743 (1.16), 1.751 (1.15), 1.764 (0.52), 2.107 (16.00), 2.145 (3.29), 2.323 (0.77), 2.327 (1.09), 2.332 (0.77), 2.518 (3.65), 2.523 (2.52), 2.540 (4.19), 2.665 (0.79), 2.669 (1.09), 2.673 (0.77), 3.074 (0.91), 3.552 (4.19), 4.820 (4.42), 4.835 (4.38), 7.657 (2.04), 7.692 (11.49), 7.815 (2.00), 8.845 (1.11), 8.859 (2.42), 8.874 (1.11), 12.582 (2.15).		 29 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+   
306
Figure 02_image1289
1-[(8- 環丙基 -4-{[(5,6- 二氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.736 (10.95), 0.742 (16.00), 0.747 (14.28), 0.755 (13.85), 0.761 (10.83), 0.785 (5.42), 1.075 (2.09), 1.736 (1.11), 2.154 (0.68), 2.322 (1.85), 2.326 (2.52), 2.331 (1.91), 2.522 (12.37), 2.539 (5.42), 2.664 (1.91), 2.668 (2.52), 2.673 (1.85), 2.999 (1.23), 3.088 (4.92), 3.223 (0.43), 3.374 (3.75), 3.495 (0.74), 4.325 (1.54), 4.787 (2.46), 5.020 (0.49), 7.634 (2.46), 7.678 (3.63), 7.789 (2.52), 8.780 (1.23), 12.570 (2.77).		 13 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+   
307
Figure 02_image1291
N-[(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 環丙基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.703 (1.84), 0.707 (1.60), 0.716 (5.79), 0.721 (7.07), 0.728 (7.74), 0.733 (7.69), 0.741 (3.22), 0.752 (1.25), 0.760 (1.79), 0.766 (3.41), 0.773 (6.63), 0.778 (4.63), 0.787 (4.55), 0.794 (6.93), 0.799 (4.44), 0.811 (1.84), 1.703 (1.03), 1.716 (2.03), 1.724 (2.14), 1.737 (3.41), 1.745 (1.46), 1.750 (1.95), 1.758 (1.92), 1.771 (0.87), 2.327 (1.68), 2.447 (0.41), 2.540 (5.60), 2.669 (1.57), 3.488 (9.29), 3.545 (9.18), 3.557 (10.37), 3.647 (0.95), 3.659 (0.97), 3.718 (0.65), 4.823 (6.82), 4.837 (6.88), 7.433 (1.41), 7.455 (1.41), 7.576 (1.81), 7.594 (2.63), 7.653 (0.81), 7.709 (16.00), 7.737 (1.46), 7.754 (1.43), 8.891 (2.95), 12.513 (1.57), 12.552 (1.68).		 23 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+   
308
Figure 02_image1293
N-[(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 )-8-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.728 (1.05), 2.327 (1.85), 2.331 (1.37), 2.539 (3.13), 2.665 (1.41), 2.669 (1.88), 3.005 (0.83), 3.015 (0.83), 3.425 (4.12), 3.454 (8.88), 3.483 (16.00), 3.600 (11.37), 3.699 (0.80), 3.746 (0.51), 4.845 (8.50), 4.860 (8.56), 6.989 (2.11), 7.220 (0.67), 7.329 (0.80), 7.393 (0.83), 7.523 (0.70), 7.837 (0.61), 7.911 (15.20), 8.160 (3.42), 9.048 (1.95), 9.062 (3.90), 9.076 (2.08), 12.392 (1.28).		 51 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+   
309 N-[(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 環丙基 -2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.695 (0.95), 0.700 (0.72), 0.707 (2.95), 0.713 (3.73), 0.720 (4.40), 0.726 (3.71), 0.733 (1.89), 0.748 (0.57), 0.753 (0.67), 0.762 (1.86), 0.769 (3.58), 0.775 (2.48), 0.783 (2.36), 0.787 (1.60), 0.791 (3.76), 0.796 (2.49), 0.802 (0.85), 0.808 (1.06), 1.697 (0.60), 1.710 (1.11), 1.718 (1.17), 1.724 (0.59), 1.730 (1.94), 1.739 (0.70), 1.744 (1.09), 1.751 (1.08), 1.765 (0.49), 2.108 (16.00), 2.151 (3.34), 2.323 (0.70), 2.327 (0.99), 2.332 (0.70), 2.518 (3.49), 2.523 (2.28), 2.540 (0.41), 2.665 (0.70), 2.669 (0.98), 2.673 (0.68), 3.559 (3.99), 4.811 (3.70), 4.826 (3.68), 7.580 (0.41), 7.689 (10.44), 8.825 (0.83), 8.840 (1.68), 8.854 (0.78), 12.533 (0.64). 27 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+   
310
Figure 02_image1295
2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.209 (0.79), 0.798 (0.62), 0.815 (0.67), 0.822 (0.73), 0.840 (0.45), 0.851 (0.62), 0.905 (0.73), 0.922 (0.45), 0.978 (1.40), 1.035 (0.51), 1.052 (0.73), 1.070 (0.45), 1.232 (3.31), 1.256 (1.74), 1.302 (1.63), 1.331 (1.63), 1.474 (1.29), 1.489 (1.29), 2.131 (0.51), 2.318 (1.07), 2.518 (12.35), 2.523 (8.08), 2.660 (1.07), 2.749 (1.91), 2.781 (2.02), 2.856 (1.91), 2.887 (1.91), 3.140 (1.96), 3.974 (1.74), 4.005 (1.74), 4.190 (1.91), 4.220 (1.85), 4.827 (14.26), 7.150 (1.12), 7.172 (2.58), 7.178 (1.52), 7.189 (2.64), 7.200 (3.09), 7.217 (3.03), 8.186 (0.45), 8.223 (16.00), 9.280 (0.56).		 58 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+   
311
Figure 02_image1297
8- 環丙基 -N-[(5,6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.696 (1.53), 0.701 (1.16), 0.708 (4.70), 0.713 (5.92), 0.721 (6.90), 0.726 (5.92), 0.734 (2.90), 0.749 (0.89), 0.754 (1.07), 0.763 (3.02), 0.771 (5.56), 0.776 (3.85), 0.784 (3.82), 0.788 (2.50), 0.791 (5.95), 0.797 (3.82), 0.802 (1.34), 0.809 (1.77), 1.232 (0.95), 1.349 (0.43), 1.698 (0.95), 1.711 (1.80), 1.719 (1.80), 1.725 (0.92), 1.732 (3.05), 1.740 (1.13), 1.744 (1.71), 1.753 (1.92), 1.765 (0.76), 2.132 (9.13), 2.188 (3.60), 2.318 (0.67), 2.323 (1.44), 2.327 (1.92), 2.332 (1.37), 2.337 (0.64), 2.518 (5.92), 2.523 (4.06), 2.540 (0.70), 2.660 (0.61), 2.665 (1.37), 2.669 (1.86), 2.673 (1.28), 2.679 (0.55), 3.566 (4.40), 3.572 (4.43), 4.804 (6.35), 4.818 (6.29), 5.759 (7.54), 7.418 (2.41), 7.437 (2.69), 7.445 (2.66), 7.463 (2.53), 7.563 (2.17), 7.582 (2.41), 7.591 (2.35), 7.610 (2.23), 7.689 (16.00), 8.815 (1.44), 8.829 (2.96), 8.843 (1.34), 12.467 (3.82).		 9 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+   
312
Figure 02_image1299
8- 環丙基 -N-[(5,6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.698 (0.98), 0.703 (0.76), 0.711 (3.37), 0.716 (4.26), 0.723 (4.78), 0.729 (4.35), 0.736 (2.06), 0.749 (0.66), 0.756 (0.83), 0.763 (2.03), 0.771 (4.16), 0.776 (2.71), 0.784 (2.70), 0.792 (4.17), 0.797 (2.73), 0.802 (0.95), 0.809 (1.15), 1.232 (0.51), 1.701 (0.63), 1.714 (1.23), 1.722 (1.25), 1.734 (2.09), 1.743 (0.83), 1.747 (1.21), 1.755 (1.18), 1.769 (0.57), 2.127 (16.00), 2.200 (4.59), 2.270 (14.82), 2.322 (0.74), 2.326 (1.01), 2.331 (0.74), 2.522 (3.81), 2.539 (1.40), 2.664 (0.61), 2.668 (0.89), 2.673 (0.63), 3.597 (5.06), 4.788 (4.48), 4.802 (4.55), 5.758 (2.03), 7.158 (2.98), 7.285 (2.96), 7.679 (11.03), 8.719 (1.09), 8.734 (2.38), 8.748 (1.12), 11.962 (2.35).		 30 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+   
313
Figure 02_image1301
8- 環丙基 -2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-N-{[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.697 (1.27), 0.702 (1.04), 0.709 (4.38), 0.714 (5.52), 0.722 (6.10), 0.727 (5.48), 0.735 (2.59), 0.749 (0.85), 0.754 (1.06), 0.762 (2.63), 0.770 (5.35), 0.775 (3.48), 0.783 (3.51), 0.791 (5.42), 0.796 (3.48), 0.808 (1.51), 1.232 (1.02), 1.698 (0.83), 1.711 (1.57), 1.719 (1.61), 1.732 (2.70), 1.740 (1.10), 1.745 (1.59), 1.752 (1.64), 1.766 (0.74), 2.069 (16.00), 2.327 (1.27), 2.331 (0.93), 2.522 (5.27), 2.539 (1.55), 2.665 (0.91), 2.668 (1.25), 2.673 (0.93), 3.538 (5.61), 4.860 (5.61), 4.875 (5.65), 5.759 (2.72), 7.440 (0.79), 7.459 (2.00), 7.478 (1.61), 7.588 (1.72), 7.609 (1.32), 7.698 (11.05), 7.718 (1.13), 7.735 (2.02), 7.896 (2.36), 8.899 (1.85), 12.698 (1.74).		 11 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+   
314
Figure 02_image1303
8-[(1R 或 S)-2,2- 二氟環丙基 ]-N-[(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ( 對映異構體 1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (0.70), 0.795 (1.31), 0.814 (0.77), 0.819 (0.70), 0.836 (0.85), 0.844 (0.70), 0.852 (0.93), 0.862 (1.08), 0.881 (0.46), 1.006 (1.24), 1.035 (1.16), 1.085 (2.71), 1.100 (0.54), 1.137 (2.32), 1.169 (0.46), 1.233 (3.63), 1.259 (6.57), 1.353 (0.46), 1.376 (0.46), 1.392 (0.54), 1.422 (0.46), 1.440 (0.39), 1.543 (0.46), 1.875 (0.46), 1.894 (1.00), 1.907 (1.47), 1.924 (1.47), 1.938 (1.70), 1.957 (1.08), 1.963 (1.08), 1.971 (1.16), 1.982 (1.70), 1.994 (2.01), 2.006 (1.16), 2.014 (1.78), 2.026 (1.39), 2.034 (0.70), 2.045 (0.46), 2.116 (0.93), 2.318 (1.39), 2.323 (3.25), 2.327 (4.71), 2.332 (3.32), 2.336 (1.47), 2.518 (16.00), 2.523 (10.90), 2.660 (1.47), 2.665 (3.48), 2.669 (4.87), 2.673 (3.40), 2.679 (1.62), 2.685 (1.55), 2.705 (1.47), 2.715 (2.78), 2.735 (2.63), 2.745 (1.47), 2.765 (1.24), 3.490 (6.11), 3.586 (7.42), 4.839 (4.17), 5.759 (3.17), 6.950 (0.46), 6.973 (1.39), 6.996 (1.47), 7.019 (0.62), 7.195 (0.93), 7.213 (0.85), 7.323 (1.00), 7.344 (1.00), 7.375 (0.85), 7.388 (0.93), 7.397 (0.93), 7.409 (0.77), 7.512 (0.70), 7.524 (0.85), 7.546 (0.62), 7.846 (11.59), 9.003 (1.47), 10.514 (0.39), 10.850 (1.93), 12.383 (1.55).		 10 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+   
315
Figure 02_image1305
8-[(1R 或 S)-2,2- 二氟環丙基 ]-N-[(5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ( 對映異構體 2) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (0.85), 0.795 (1.77), 0.814 (1.00), 0.819 (0.85), 0.836 (1.08), 0.844 (0.77), 0.852 (1.08), 0.862 (1.31), 0.880 (0.46), 1.006 (1.54), 1.035 (1.54), 1.050 (0.46), 1.085 (3.23), 1.100 (0.62), 1.137 (2.62), 1.150 (0.85), 1.169 (0.77), 1.204 (0.85), 1.233 (4.00), 1.259 (7.31), 1.285 (0.77), 1.357 (0.54), 1.382 (0.62), 1.392 (0.62), 1.422 (0.62), 1.444 (0.54), 1.544 (0.46), 1.610 (0.38), 1.752 (0.38), 1.875 (0.62), 1.894 (1.15), 1.907 (2.38), 1.924 (1.77), 1.938 (2.15), 1.957 (1.46), 1.963 (1.46), 1.971 (1.54), 1.982 (2.08), 1.994 (2.46), 2.006 (1.54), 2.014 (2.15), 2.026 (1.77), 2.034 (0.92), 2.045 (0.69), 2.062 (0.92), 2.116 (1.15), 2.318 (1.46), 2.323 (3.31), 2.327 (4.77), 2.332 (3.23), 2.336 (1.46), 2.458 (1.00), 2.462 (1.31), 2.466 (1.54), 2.518 (16.00), 2.523 (10.92), 2.537 (0.77), 2.541 (0.46), 2.660 (1.46), 2.665 (3.46), 2.669 (4.85), 2.673 (3.38), 2.679 (1.62), 2.685 (1.69), 2.705 (1.69), 2.715 (3.23), 2.735 (3.08), 2.745 (1.77), 2.765 (1.46), 2.995 (1.54), 3.492 (7.00), 3.583 (8.23), 4.830 (4.00), 4.840 (5.46), 4.854 (4.23), 5.759 (7.77), 6.943 (1.15), 6.950 (1.23), 6.965 (1.38), 6.969 (1.54), 6.974 (2.38), 6.980 (1.62), 6.990 (1.46), 6.996 (2.62), 7.002 (1.92), 7.005 (1.62), 7.020 (1.31), 7.026 (1.38), 7.190 (2.00), 7.196 (2.00), 7.212 (1.92), 7.219 (1.92), 7.318 (1.92), 7.324 (2.08), 7.343 (1.92), 7.349 (2.00), 7.375 (2.08), 7.387 (2.23), 7.397 (2.15), 7.409 (1.85), 7.512 (1.62), 7.524 (1.77), 7.533 (1.69), 7.546 (1.54), 7.846 (12.46), 7.880 (0.38), 7.897 (0.69), 8.987 (0.92), 9.001 (2.62), 9.015 (2.62), 9.029 (0.85), 10.514 (0.62), 10.634 (0.62), 10.850 (2.62), 12.362 (2.46), 12.382 (2.54).		 12 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+   
316
Figure 02_image1307
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-{[1R 或 S-(1R*,4R*)]-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ( 對映異構體 1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (2.67), 1.352 (2.60), 1.534 (5.68), 1.723 (2.11), 1.752 (1.82), 1.793 (6.81), 1.876 (1.12), 2.326 (6.11), 2.466 (2.04), 2.669 (4.14), 2.753 (8.14), 2.909 (3.02), 2.946 (4.42), 2.984 (2.88), 3.031 (2.32), 3.057 (1.33), 3.428 (4.98), 3.466 (3.30), 3.495 (6.95), 3.525 (1.96), 3.548 (4.21), 3.577 (2.67), 3.675 (0.98), 4.379 (4.28), 4.592 (2.95), 4.807 (14.46), 4.844 (1.47), 4.900 (8.91), 7.124 (9.75), 7.395 (2.67), 7.526 (3.23), 7.981 (16.00), 7.986 (11.37), 8.016 (1.68), 8.524 (0.70), 12.252 (2.46).		 28 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+   
317
Figure 02_image1309
1-[(4-{[(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 環丙基吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.723 (2.54), 0.737 (10.39), 0.743 (15.48), 0.748 (14.21), 0.750 (14.73), 0.755 (16.00), 0.761 (12.34), 0.786 (5.53), 0.847 (0.52), 0.859 (0.90), 0.864 (0.97), 0.872 (0.90), 0.877 (0.90), 0.886 (0.52), 0.955 (0.60), 0.963 (0.97), 0.969 (0.82), 0.976 (0.67), 0.984 (1.05), 0.990 (0.82), 1.001 (0.60), 1.077 (2.02), 1.113 (1.72), 1.734 (1.05), 1.995 (0.45), 2.102 (0.45), 2.318 (0.90), 2.323 (2.02), 2.327 (2.84), 2.332 (1.94), 2.337 (0.82), 2.518 (9.12), 2.523 (6.13), 2.540 (2.09), 2.660 (0.90), 2.665 (2.02), 2.669 (2.92), 2.673 (1.94), 2.679 (0.90), 2.825 (0.52), 3.008 (1.35), 3.090 (4.86), 3.224 (2.92), 3.226 (3.14), 3.388 (2.77), 3.496 (0.82), 4.326 (1.72), 4.777 (2.32), 5.004 (0.82), 5.018 (0.90), 7.404 (0.75), 7.426 (0.90), 7.440 (0.67), 7.463 (0.45), 7.487 (0.45), 7.546 (1.42), 7.566 (1.79), 7.597 (0.60), 7.606 (0.67), 7.622 (0.82), 7.677 (3.51), 7.708 (1.12), 7.723 (1.12), 7.766 (0.45), 7.784 (0.37), 8.135 (0.52), 8.205 (1.79), 8.766 (1.12), 12.497 (1.50), 12.540 (1.72).		 8 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+   
318
Figure 02_image1311
8- 環丙基 -N-[(5,6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.703 (1.60), 0.707 (1.07), 0.715 (4.55), 0.720 (5.91), 0.727 (6.93), 0.733 (6.56), 0.741 (2.99), 0.752 (0.94), 0.760 (1.27), 0.765 (2.87), 0.772 (5.46), 0.778 (3.77), 0.786 (3.90), 0.790 (2.46), 0.793 (5.62), 0.799 (3.65), 0.805 (1.15), 0.810 (1.60), 1.703 (0.94), 1.716 (1.72), 1.723 (1.81), 1.737 (2.83), 1.745 (1.07), 1.749 (1.68), 1.758 (1.60), 1.770 (0.78), 2.323 (0.66), 2.327 (0.98), 2.332 (0.70), 2.518 (4.02), 2.523 (2.63), 2.539 (0.90), 2.665 (0.70), 2.669 (0.98), 2.673 (0.70), 3.492 (6.69), 3.551 (6.56), 3.563 (7.67), 4.813 (5.50), 4.828 (5.54), 7.421 (1.60), 7.440 (1.85), 7.448 (1.85), 7.466 (1.64), 7.563 (1.76), 7.582 (1.93), 7.591 (1.93), 7.610 (1.81), 7.705 (16.00), 8.138 (0.78), 8.857 (1.39), 8.872 (2.99), 8.886 (1.39), 12.467 (3.04).		 20 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+   
319
Figure 02_image1313
1-[(8- 環丙基 -4-{[(5,6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.722 (1.91), 0.737 (8.06), 0.743 (12.41), 0.750 (12.56), 0.755 (16.00), 0.761 (13.99), 0.786 (5.60), 1.078 (2.34), 1.137 (0.55), 1.232 (1.07), 1.729 (1.03), 2.332 (2.29), 2.336 (0.99), 2.518 (12.20), 2.523 (8.10), 2.539 (0.72), 2.678 (1.00), 3.093 (4.59), 3.400 (2.60), 3.504 (0.71), 4.011 (0.70), 4.328 (1.35), 4.765 (2.14), 7.418 (1.24), 7.562 (1.24), 7.674 (3.26), 8.177 (0.59), 8.747 (1.11), 12.455 (2.49).		 6 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+   
320
Figure 02_image1315
8- 環丙基 -N-[(5,6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.707 (0.52), 0.720 (1.65), 0.725 (2.13), 0.732 (2.35), 0.737 (2.21), 0.745 (0.97), 0.763 (0.56), 0.767 (1.03), 0.774 (1.84), 0.779 (1.51), 0.788 (1.24), 0.795 (2.00), 0.800 (1.29), 0.812 (0.52), 1.720 (0.59), 1.728 (0.61), 1.741 (0.99), 1.754 (0.58), 1.761 (0.56), 2.269 (16.00), 2.327 (0.43), 2.522 (1.17), 2.669 (0.43), 3.514 (3.01), 3.523 (2.63), 3.578 (2.94), 3.590 (3.41), 3.599 (1.86), 4.795 (2.42), 4.810 (2.42), 7.700 (5.21), 8.136 (2.53), 8.775 (0.61), 8.790 (1.33), 8.805 (0.60).		 36 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.97 min; MS (ESIneg): m/z = 417 [M-H]-   
321
Figure 02_image1317
1-[(8- 環丙基 -4-{[(5,6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.724 (0.28), 0.739 (1.71), 0.745 (2.87), 0.749 (1.89), 0.752 (2.04), 0.757 (3.07), 0.763 (2.68), 0.785 (1.56), 0.857 (2.13), 1.031 (0.31), 1.087 (0.73), 1.145 (0.28), 1.735 (0.32), 2.075 (0.18), 2.266 (16.00), 2.318 (0.32), 2.323 (0.53), 2.327 (0.67), 2.332 (0.49), 2.518 (2.68), 2.523 (1.62), 2.539 (0.26), 2.665 (0.45), 2.669 (0.63), 2.673 (0.46), 3.101 (1.56), 3.442 (0.86), 4.361 (0.26), 4.754 (0.67), 7.157 (0.41), 7.267 (0.43), 7.665 (0.88), 8.142 (2.84), 8.656 (0.32), 11.952 (0.34).		 28 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+   
322
Figure 02_image1319
8- 環丙基 -2-( 嗎啉 -4- 基 )-N-{[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.707 (1.66), 0.719 (4.93), 0.724 (6.28), 0.732 (6.97), 0.737 (6.83), 0.745 (3.10), 0.755 (1.21), 0.763 (1.55), 0.768 (3.31), 0.775 (5.72), 0.781 (4.28), 0.789 (4.03), 0.793 (2.90), 0.797 (5.93), 0.802 (4.00), 0.808 (1.34), 0.814 (1.79), 1.707 (0.90), 1.720 (1.72), 1.728 (1.86), 1.741 (2.93), 1.749 (1.17), 1.754 (1.72), 1.762 (1.66), 1.775 (0.83), 2.323 (1.45), 2.327 (2.00), 2.331 (1.52), 2.518 (16.00), 2.523 (11.07), 2.539 (3.79), 2.665 (1.48), 2.669 (2.10), 2.673 (1.52), 3.461 (6.86), 3.532 (7.28), 3.543 (8.21), 3.647 (0.55), 3.659 (0.48), 4.878 (5.69), 4.892 (5.83), 7.463 (1.69), 7.481 (1.59), 7.595 (1.24), 7.615 (1.03), 7.653 (0.59), 7.719 (14.72), 7.742 (1.62), 7.899 (1.86), 8.929 (1.34), 8.943 (2.72), 8.957 (1.38), 12.698 (1.79).		 13 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+   
323
Figure 02_image1321
1-{[8- 環丙基 -4-({[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 胺基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺基 }-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.693 (5.26), 0.726 (1.44), 0.740 (3.99), 0.746 (5.96), 0.753 (4.45), 0.759 (5.76), 0.764 (5.36), 0.788 (3.20), 1.077 (1.32), 1.232 (1.15), 2.518 (16.00), 2.522 (10.20), 2.539 (7.00), 3.081 (3.22), 4.296 (0.76), 4.830 (1.55), 7.446 (1.53), 7.466 (2.03), 7.687 (2.50), 7.859 (0.43), 8.813 (0.77), 12.694 (0.83).		 1 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 473 [M-H]-   
324
Figure 02_image1323
8- 環丙基 -2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-N-[(5,6- 二氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.712 (6.98), 0.719 (7.16), 0.724 (6.98), 0.732 (3.10), 0.759 (3.13), 0.767 (6.50), 0.779 (4.27), 0.787 (6.40), 0.804 (1.58), 0.851 (0.48), 1.035 (2.20), 1.052 (4.40), 1.069 (2.24), 1.163 (1.89), 1.232 (3.68), 1.348 (1.34), 1.397 (1.03), 1.515 (1.10), 1.686 (1.10), 1.698 (1.96), 1.706 (2.10), 1.718 (3.23), 1.732 (1.96), 1.739 (1.75), 1.751 (2.24), 1.904 (0.55), 2.183 (0.69), 2.268 (0.41), 2.322 (1.41), 2.327 (1.96), 2.332 (1.41), 2.522 (7.43), 2.539 (4.40), 2.665 (1.51), 2.669 (2.06), 2.673 (1.51), 2.928 (1.93), 3.354 (6.78), 3.411 (5.13), 3.428 (5.44), 3.445 (4.78), 3.463 (3.20), 4.175 (1.24), 4.799 (6.43), 5.758 (2.55), 7.702 (16.00), 8.940 (1.27).		 32 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+   
325
Figure 02_image1325
8- 環丙基 -2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-N-[(5,6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.688 (1.38), 0.701 (4.36), 0.706 (5.67), 0.713 (6.11), 0.718 (5.75), 0.726 (2.62), 0.736 (0.95), 0.745 (1.49), 0.748 (2.47), 0.755 (5.02), 0.760 (3.85), 0.769 (3.16), 0.777 (5.53), 0.782 (3.38), 0.789 (1.13), 0.793 (1.20), 1.035 (4.62), 1.052 (8.11), 1.070 (4.84), 1.233 (1.89), 1.349 (1.24), 1.676 (0.91), 1.689 (1.75), 1.696 (1.78), 1.709 (2.73), 1.718 (1.09), 1.722 (1.67), 1.730 (1.60), 1.743 (0.80), 1.751 (2.58), 1.897 (0.40), 2.322 (1.45), 2.327 (2.07), 2.332 (1.53), 2.336 (0.69), 2.518 (8.91), 2.523 (5.53), 2.539 (3.78), 2.660 (0.76), 2.664 (1.56), 2.669 (2.18), 2.673 (1.60), 2.678 (0.80), 2.780 (1.42), 3.405 (0.69), 3.422 (1.24), 3.435 (1.27), 3.440 (1.20), 3.452 (1.16), 3.469 (0.44), 4.067 (0.69), 4.344 (0.47), 4.357 (0.91), 4.370 (0.47), 4.767 (4.76), 7.518 (0.76), 7.663 (16.00), 7.947 (0.55), 8.790 (1.35), 12.461 (0.51).		 19 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+   
326
Figure 02_image1327
8- 環丙基 -2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-N-[(5,6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.695 (1.18), 0.708 (3.52), 0.713 (4.52), 0.720 (5.15), 0.726 (4.24), 0.733 (2.15), 0.740 (0.88), 0.752 (2.24), 0.759 (4.06), 0.765 (3.15), 0.773 (2.48), 0.781 (4.39), 0.786 (2.73), 0.793 (0.85), 0.798 (1.06), 1.035 (2.58), 1.053 (4.82), 1.070 (2.61), 1.232 (1.39), 1.348 (0.70), 1.447 (1.06), 1.683 (0.76), 1.696 (1.39), 1.704 (1.42), 1.716 (2.15), 1.725 (0.88), 1.730 (1.33), 1.737 (1.27), 1.751 (2.45), 2.263 (15.91), 2.271 (16.00), 2.318 (0.64), 2.323 (1.24), 2.327 (1.76), 2.332 (1.27), 2.336 (0.70), 2.518 (5.36), 2.523 (3.61), 2.539 (0.64), 2.660 (0.55), 2.665 (1.21), 2.669 (1.70), 2.673 (1.18), 2.678 (0.55), 2.787 (1.58), 2.817 (1.64), 3.423 (0.91), 3.434 (0.79), 3.440 (0.73), 3.451 (0.64), 4.109 (1.24), 4.136 (1.21), 4.763 (4.48), 7.153 (4.18), 7.282 (4.15), 7.657 (12.85), 7.941 (0.42), 8.686 (0.76), 11.950 (2.39).		 19 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+   
327
Figure 02_image1329
8- 環丙基 -2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-N-{[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.691 (1.31), 0.704 (4.16), 0.709 (5.41), 0.716 (5.80), 0.722 (5.32), 0.729 (2.56), 0.738 (0.92), 0.750 (2.37), 0.757 (4.74), 0.763 (4.01), 0.771 (2.90), 0.779 (5.37), 0.784 (3.34), 0.791 (1.06), 0.796 (1.21), 1.035 (0.82), 1.053 (1.35), 1.070 (0.82), 1.233 (1.93), 1.349 (0.97), 1.679 (0.92), 1.691 (1.69), 1.699 (1.69), 1.712 (2.61), 1.720 (1.06), 1.725 (1.64), 1.733 (1.60), 1.746 (0.82), 1.751 (2.22), 1.902 (0.44), 2.318 (0.82), 2.322 (1.93), 2.327 (2.80), 2.332 (1.98), 2.336 (0.87), 2.453 (0.44), 2.457 (0.77), 2.462 (1.02), 2.466 (1.21), 2.518 (9.67), 2.523 (6.28), 2.532 (0.68), 2.536 (0.48), 2.540 (1.02), 2.660 (0.97), 2.665 (2.08), 2.669 (2.95), 2.673 (2.13), 2.679 (1.02), 2.756 (1.16), 3.988 (0.44), 4.831 (4.21), 5.759 (1.45), 7.445 (2.08), 7.466 (2.66), 7.623 (0.58), 7.677 (16.00), 7.877 (0.48), 7.960 (0.53), 8.865 (1.35), 12.688 (0.44).		 15 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+   
328
Figure 02_image1331
N-[(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 環丙基 -2-[(1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.689 (1.30), 0.701 (3.97), 0.706 (5.26), 0.713 (5.80), 0.719 (5.67), 0.727 (2.43), 0.736 (0.84), 0.745 (1.24), 0.750 (2.21), 0.757 (4.64), 0.762 (3.62), 0.770 (2.91), 0.777 (5.13), 0.783 (3.32), 0.790 (1.08), 0.795 (1.19), 1.035 (0.78), 1.052 (1.21), 1.070 (0.81), 1.232 (1.35), 1.349 (1.00), 1.676 (0.89), 1.689 (1.62), 1.697 (1.70), 1.710 (2.56), 1.718 (1.05), 1.723 (1.56), 1.730 (1.54), 1.744 (0.76), 1.751 (2.24), 2.318 (0.46), 2.323 (1.05), 2.327 (1.51), 2.332 (1.08), 2.336 (0.49), 2.518 (6.39), 2.523 (4.02), 2.539 (5.53), 2.660 (0.51), 2.665 (1.13), 2.669 (1.59), 2.673 (1.16), 2.678 (0.57), 2.782 (1.24), 4.071 (0.57), 4.775 (5.88), 5.759 (4.75), 7.502 (0.51), 7.668 (16.00), 8.819 (0.78).		 89 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+   
329
Figure 02_image1333
8- 溴 -N-[(5,6- 二氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.323 (0.59), 2.327 (0.84), 2.332 (0.60), 2.518 (3.28), 2.523 (2.06), 2.539 (2.20), 2.665 (0.62), 2.669 (0.87), 2.673 (0.62), 3.492 (3.54), 3.602 (4.66), 4.864 (4.00), 4.872 (4.00), 7.751 (0.79), 8.040 (16.00), 9.174 (1.37), 12.615 (1.09).		 17 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+   
330
Figure 02_image1335
8- 溴 -N-[(5,6- 二氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.751 (0.25), 2.109 (16.00), 2.332 (0.79), 2.336 (0.37), 2.422 (0.32), 2.518 (4.18), 2.523 (2.72), 2.539 (3.92), 2.678 (0.32), 3.196 (0.18), 3.565 (1.29), 3.597 (2.24), 3.912 (0.39), 4.853 (6.95), 5.758 (5.96), 7.740 (5.63), 8.021 (12.54), 8.034 (0.19), 9.131 (0.21).		 28 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+   
331
Figure 02_image1337
1-[(8- 溴 -4-{[(5,6- 二氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.738 (16.00), 1.081 (3.17), 2.153 (1.46), 2.322 (1.01), 2.327 (1.41), 2.332 (1.04), 2.422 (0.45), 2.518 (6.95), 2.522 (4.20), 2.539 (2.42), 2.665 (1.04), 2.669 (1.43), 2.673 (1.04), 3.012 (1.63), 3.119 (9.69), 3.396 (4.67), 3.549 (0.99), 4.362 (2.84), 4.800 (2.52), 4.813 (2.65), 4.874 (0.89), 7.634 (1.21), 7.794 (1.26), 8.007 (14.81), 9.050 (1.29), 12.600 (1.43).		 7 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+   
332
Figure 02_image1339
N-[(5,6- 二氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 )-8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.817 (0.83), 0.822 (0.50), 0.835 (1.00), 0.852 (0.61), 0.884 (0.56), 0.902 (1.11), 0.905 (0.56), 0.920 (0.56), 1.009 (0.44), 1.016 (1.00), 1.035 (1.00), 1.232 (1.78), 1.988 (0.50), 2.066 (1.33), 2.318 (1.00), 2.323 (2.28), 2.327 (3.33), 2.332 (2.33), 2.336 (1.00), 2.518 (11.89), 2.523 (8.11), 2.660 (1.00), 2.665 (2.39), 2.669 (3.39), 2.673 (2.39), 2.678 (1.06), 3.494 (2.78), 3.618 (4.78), 4.881 (12.78), 7.753 (2.44), 8.262 (16.00), 9.323 (1.00), 12.617 (0.78).		 47 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+   
333
Figure 02_image1341
N-[(5,6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 )-8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (0.68), 2.318 (0.87), 2.323 (1.99), 2.327 (2.91), 2.332 (2.08), 2.336 (0.87), 2.518 (10.52), 2.523 (6.93), 2.660 (0.87), 2.665 (2.08), 2.669 (2.96), 2.673 (2.13), 2.678 (0.92), 3.503 (2.96), 3.628 (5.43), 4.862 (14.98), 7.528 (1.55), 8.258 (16.00), 9.299 (0.73), 12.497 (0.68).		 35 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+   
334
Figure 02_image1343
8- 溴 -2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-N-[(5,6- 二氯 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.65), 0.850 (0.93), 0.988 (0.65), 1.078 (0.51), 1.094 (0.53), 1.172 (0.48), 1.232 (3.29), 1.352 (6.63), 1.475 (0.72), 1.757 (0.92), 1.899 (0.85), 2.180 (0.78), 2.518 (9.20), 2.522 (5.73), 2.539 (1.75), 2.739 (1.28), 2.836 (0.73), 3.154 (0.89), 3.590 (0.50), 3.599 (0.82), 3.960 (0.62), 4.180 (0.64), 4.810 (5.07), 6.868 (0.47), 7.737 (2.00), 7.998 (16.00), 8.017 (0.58), 9.103 (0.53).		 19 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+   
335
Figure 02_image1345
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-{[1R 或 S-(1R*,4R*)]-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ( 對映異構體 2) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.31), 1.353 (0.23), 1.539 (0.64), 1.732 (0.26), 1.797 (0.80), 1.892 (0.17), 2.539 (16.00), 2.764 (1.05), 2.934 (0.35), 2.972 (0.64), 2.994 (0.38), 3.040 (0.28), 3.402 (0.59), 3.433 (0.57), 3.471 (0.39), 3.503 (0.82), 3.556 (0.52), 3.585 (0.34), 4.389 (0.52), 4.600 (0.35), 4.809 (1.73), 4.843 (0.18), 4.902 (0.98), 7.125 (1.16), 7.398 (0.31), 7.527 (0.39), 7.984 (1.95), 7.989 (1.38), 12.246 (0.29).		 25 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+   
336
Figure 02_image1347
8- 溴 -N-[(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (9.49), 2.523 (5.76), 2.539 (1.31), 3.494 (3.60), 3.606 (4.70), 3.638 (1.43), 3.705 (0.74), 3.716 (0.93), 3.722 (1.02), 3.733 (0.90), 3.746 (0.74), 4.850 (4.17), 4.864 (4.19), 7.467 (0.40), 7.600 (0.70), 7.754 (0.42), 7.997 (1.72), 8.037 (16.00), 8.202 (0.76), 9.163 (1.76), 12.582 (0.65).		 17 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+   
337
Figure 02_image1349
8- 溴 -N-[(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.79), 1.070 (0.41), 1.178 (1.92), 1.232 (1.18), 1.751 (0.45), 2.155 (7.93), 2.218 (2.40), 2.287 (1.13), 2.318 (1.24), 2.322 (2.13), 2.327 (2.74), 2.332 (2.08), 2.336 (1.11), 2.518 (8.80), 2.523 (5.48), 2.539 (1.22), 2.555 (0.59), 2.660 (0.80), 2.664 (1.68), 2.669 (2.43), 2.673 (1.74), 2.678 (0.79), 3.565 (2.01), 3.618 (3.15), 4.843 (5.92), 4.856 (5.90), 5.758 (3.66), 7.438 (3.03), 7.462 (3.02), 7.580 (4.88), 7.598 (3.18), 7.604 (2.97), 7.747 (2.89), 7.765 (2.86), 8.025 (16.00), 8.039 (0.40), 9.127 (2.07), 12.546 (2.04), 12.584 (2.15).		 19 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+   
338
Figure 02_image1351
1-[(8- 溴 -4-{[(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.739 (16.00), 1.083 (3.65), 2.101 (0.43), 2.303 (0.46), 2.518 (13.24), 2.522 (8.40), 2.539 (1.73), 3.021 (1.75), 3.121 (10.92), 3.404 (4.03), 3.552 (1.17), 4.363 (3.99), 4.790 (2.70), 4.802 (2.76), 4.881 (1.45), 7.403 (0.93), 7.426 (1.04), 7.547 (1.80), 7.562 (1.24), 7.572 (1.26), 7.712 (0.94), 7.730 (1.02), 8.005 (13.84), 8.143 (0.45), 9.038 (1.40), 12.526 (1.18), 12.566 (1.32).		 9 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+   
339
Figure 02_image1353
8- 溴 -2-( 嗎啉 -4- 基 )-N-{[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (8.93), 2.522 (5.59), 3.468 (2.95), 3.592 (4.37), 3.639 (0.81), 3.722 (0.51), 4.908 (3.93), 4.920 (3.98), 7.462 (1.56), 7.483 (1.96), 7.620 (0.47), 7.735 (0.41), 7.903 (0.53), 7.997 (0.81), 8.048 (16.00), 9.214 (1.55), 12.728 (1.14).		 14 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+   
340
Figure 02_image1355
8- 溴 -N-[(5,6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.271 (16.00), 2.518 (3.41), 2.522 (2.21), 3.518 (2.10), 3.636 (2.91), 4.821 (2.35), 4.836 (2.37), 7.270 (0.29), 7.359 (0.20), 7.378 (0.24), 7.478 (0.60), 7.496 (0.19), 7.516 (0.20), 7.519 (0.24), 8.028 (6.63), 8.143 (4.51), 9.066 (0.54), 9.081 (1.17), 9.095 (0.53).		 10 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.92 min; MS (ESIneg): m/z = 455 [M-H]-   
341
Figure 02_image1357
8- 溴 -N-[(5,6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (5.30), 2.522 (3.27), 3.499 (4.05), 3.612 (5.34), 4.841 (5.37), 4.856 (5.41), 7.319 (0.43), 7.458 (0.80), 7.592 (0.75), 8.035 (16.00), 8.159 (2.39), 9.135 (1.20), 9.149 (2.51), 9.164 (1.21), 12.503 (1.23).   		 15 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+   
342
Figure 02_image1359
8- 溴 -N-[(5,6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.053 (0.74), 2.128 (16.00), 2.200 (2.23), 2.266 (14.12), 2.276 (14.20), 2.332 (0.78), 2.518 (4.27), 2.522 (2.63), 3.636 (3.52), 4.815 (3.30), 4.828 (3.33), 5.758 (1.11), 7.159 (4.19), 7.294 (4.05), 8.009 (12.84), 9.010 (0.74), 9.024 (1.36), 9.037 (0.70), 11.978 (2.57).		 33 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+   
343
Figure 02_image1361
1-[(8- 溴 -4-{[(5,6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.843 (7.43), 1.093 (1.91), 1.147 (0.43), 2.268 (16.00), 2.518 (2.68), 2.523 (1.76), 2.539 (1.59), 3.064 (0.98), 3.136 (4.53), 3.454 (2.19), 3.561 (0.57), 4.391 (0.57), 4.764 (1.23), 4.778 (1.27), 7.151 (0.46), 7.272 (0.49), 7.991 (7.72), 8.150 (2.48), 8.946 (0.66), 11.964 (0.41).		 31 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+   
344
Figure 02_image1363
8- 溴 -2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-N-{[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.072 (16.00), 2.209 (0.48), 2.523 (4.85), 2.539 (1.31), 3.578 (2.17), 4.896 (4.86), 7.459 (1.61), 7.479 (2.03), 7.650 (0.57), 7.849 (0.43), 8.029 (11.12), 9.175 (0.74), 12.719 (0.44).		 31 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+   
345
Figure 02_image1365
1-{[8- 溴 -4-({[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 胺基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺基 }-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.686 (16.00), 1.080 (3.48), 2.518 (4.48), 2.523 (2.93), 2.539 (3.34), 3.012 (1.82), 3.112 (11.89), 3.383 (5.58), 3.549 (1.08), 4.333 (2.77), 4.844 (3.01), 4.857 (3.13), 4.939 (0.74), 7.459 (1.67), 7.478 (1.67), 7.566 (1.00), 7.586 (0.80), 7.705 (1.30), 7.872 (1.44), 8.015 (14.95), 8.155 (0.48), 9.083 (1.24), 12.708 (2.14).		 17 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+   
346
Figure 02_image1367
8- 溴 -N-[(5,6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.84), 1.983 (0.18), 2.119 (16.00), 2.171 (1.74), 2.206 (2.01), 2.213 (1.83), 2.322 (0.80), 2.327 (1.15), 2.331 (1.00), 2.522 (3.67), 2.539 (1.24), 2.665 (0.70), 2.669 (0.98), 2.673 (0.72), 3.609 (2.83), 3.723 (0.25), 4.838 (6.49), 5.759 (0.20), 7.289 (0.25), 7.293 (0.25), 7.523 (1.15), 7.974 (0.43), 8.016 (12.22), 8.030 (0.59), 9.104 (0.36), 12.496 (0.18).		 21 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+   
347
Figure 02_image1369
1-[(8- 溴 -4-{[(5,6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.745 (14.64), 1.086 (2.85), 1.105 (1.85), 1.151 (1.00), 2.075 (0.41), 2.518 (4.97), 2.523 (3.21), 2.539 (1.30), 3.011 (0.65), 3.034 (1.50), 3.124 (8.97), 3.417 (4.28), 3.555 (0.89), 4.366 (2.52), 4.780 (2.30), 4.793 (2.38), 4.885 (1.00), 7.393 (0.54), 7.413 (0.86), 7.437 (0.69), 7.542 (0.51), 7.568 (0.75), 7.587 (0.65), 8.002 (16.00), 8.015 (0.46), 8.189 (0.53), 9.025 (1.14), 12.488 (1.43).		 14 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+   
348
Figure 02_image1371
8- 溴 -N-[(6- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.002 (0.62), 1.038 (7.11), 1.052 (12.94), 1.067 (6.95), 1.285 (0.68), 1.353 (0.81), 1.483 (0.61), 1.751 (1.62), 2.072 (0.42), 2.514 (4.62), 2.518 (4.15), 2.522 (3.28), 2.743 (0.76), 2.836 (0.74), 3.154 (0.87), 3.411 (0.65), 3.425 (1.68), 3.435 (1.76), 3.439 (1.70), 3.449 (1.72), 3.462 (0.65), 3.967 (2.58), 4.180 (0.68), 4.346 (0.83), 4.356 (1.50), 4.366 (0.78), 4.801 (4.97), 7.507 (0.61), 7.684 (0.70), 7.699 (0.61), 7.995 (16.00), 9.084 (0.45).		 11 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 504 [M-H]-   
349
Figure 02_image1373
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(1,4- 二氮雜雙環 [3.2.2] 壬 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (2.03), 1.365 (2.07), 1.605 (1.55), 1.693 (2.13), 1.951 (1.55), 2.074 (4.41), 2.291 (0.52), 2.323 (1.45), 2.327 (2.02), 2.331 (1.43), 2.523 (7.00), 2.577 (2.37), 2.665 (1.97), 2.669 (2.66), 2.674 (2.42), 2.725 (4.53), 2.827 (5.13), 3.159 (0.52), 3.821 (2.35), 3.949 (3.36), 4.425 (1.87), 4.617 (1.34), 4.833 (10.09), 4.845 (10.14), 7.125 (7.00), 7.388 (2.98), 7.516 (3.54), 7.530 (3.18), 7.990 (16.00), 8.431 (0.61), 9.018 (2.30), 12.242 (3.46).		 36 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+   
350
Figure 02_image1375
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(1,4- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.850 (0.67), 1.231 (3.27), 1.586 (0.62), 1.752 (1.64), 2.288 (0.43), 2.322 (1.77), 2.326 (2.26), 2.331 (1.70), 2.522 (9.34), 2.539 (5.58), 2.669 (3.38), 2.673 (2.81), 2.712 (1.67), 2.847 (1.29), 2.971 (0.81), 2.993 (1.22), 3.992 (1.26), 4.004 (1.34), 4.025 (1.29), 4.815 (0.48), 4.857 (10.21), 4.900 (0.58), 7.114 (6.16), 7.122 (6.28), 7.129 (6.45), 7.137 (6.80), 7.466 (3.00), 8.000 (16.00), 8.009 (1.28), 8.026 (0.49), 8.549 (0.64).		 5 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+   
351
Figure 02_image1377
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (1.52), 1.498 (1.41), 1.648 (0.82), 2.074 (2.31), 2.948 (1.90), 3.165 (1.25), 4.149 (1.91), 4.835 (13.96), 7.102 (1.37), 7.112 (7.14), 7.120 (6.97), 7.127 (7.26), 7.134 (7.98), 7.144 (1.66), 7.460 (4.22), 8.019 (16.00).		 55 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+   
352
Figure 02_image1379
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (1.04), 1.548 (2.32), 1.575 (3.25), 1.614 (1.72), 1.902 (2.56), 2.074 (0.79), 2.523 (8.85), 3.472 (1.12), 3.501 (1.59), 3.561 (1.78), 3.590 (2.75), 3.635 (1.17), 3.697 (6.31), 3.896 (1.91), 3.926 (6.25), 4.428 (2.93), 4.629 (1.82), 4.816 (4.44), 4.828 (4.53), 4.901 (2.73), 4.913 (2.58), 7.122 (5.10), 7.127 (5.04), 7.376 (2.12), 7.398 (2.21), 7.422 (1.22), 7.515 (2.20), 7.532 (3.14), 8.013 (16.00), 9.086 (2.75), 12.231 (2.90), 12.257 (1.83).		 19 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+   
353
Figure 02_image1381
8- 溴 -2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-N-[(5,6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.73), 1.420 (0.87), 1.529 (0.49), 2.074 (0.50), 2.270 (16.00), 2.539 (1.83), 2.634 (0.52), 2.851 (0.71), 4.120 (0.50), 4.217 (0.53), 4.790 (4.69), 5.063 (1.09), 7.153 (1.74), 7.291 (1.82), 7.356 (1.02), 7.370 (0.54), 7.993 (7.26), 11.970 (1.29).		 37 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+   
354
Figure 02_image1383
8- 溴 -2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-N-{[5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (1.50), 1.052 (2.72), 1.070 (1.70), 1.150 (0.90), 1.166 (0.89), 1.232 (1.03), 1.437 (0.84), 1.626 (0.59), 1.751 (1.01), 2.518 (8.15), 2.523 (5.07), 2.540 (5.11), 2.563 (2.08), 2.994 (0.83), 3.385 (3.68), 3.427 (1.14), 3.446 (1.16), 3.462 (1.15), 3.478 (1.16), 3.573 (1.65), 3.590 (0.93), 3.651 (0.58), 3.656 (0.58), 3.665 (0.71), 3.682 (0.87), 3.701 (0.92), 3.831 (1.25), 4.106 (0.58), 4.308 (0.58), 4.627 (0.70), 4.879 (4.17), 7.012 (0.41), 7.457 (1.82), 7.479 (2.16), 7.592 (0.79), 7.637 (0.49), 7.736 (0.88), 7.913 (0.99), 7.999 (0.51), 8.011 (0.67), 8.052 (16.00), 8.170 (1.09), 9.266 (0.55), 12.738 (0.68).		 34 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+   
355
Figure 02_image1385
8- 溴 -2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-N-[(5,6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (1.40), 1.052 (2.48), 1.070 (1.18), 1.233 (0.59), 1.282 (1.33), 1.353 (0.72), 1.492 (0.49), 2.518 (16.00), 2.523 (11.27), 2.540 (3.84), 2.778 (0.60), 2.851 (0.60), 3.216 (0.75), 4.005 (0.55), 4.794 (3.77), 7.407 (0.43), 7.447 (0.66), 7.595 (0.62), 7.999 (12.20), 9.091 (0.56), 12.501 (0.61).		 20 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+   
356
Figure 02_image1387
N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(8- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.184 (0.53), 0.922 (0.63), 1.232 (1.16), 1.244 (0.98), 1.261 (1.29), 1.279 (0.70), 1.546 (0.56), 1.772 (0.53), 1.987 (0.45), 2.106 (16.00), 2.117 (1.45), 2.336 (0.45), 2.518 (5.27), 2.522 (3.45), 2.678 (0.45), 2.821 (0.88), 2.852 (1.64), 2.921 (0.88), 2.952 (0.84), 3.080 (0.89), 3.965 (0.68), 3.995 (0.67), 4.166 (0.96), 4.184 (0.48), 4.201 (0.77), 4.828 (2.98), 4.841 (2.94), 7.176 (1.00), 7.192 (1.64), 7.203 (1.76), 7.212 (1.68), 8.216 (0.46), 8.230 (5.91), 9.297 (0.79), 12.668 (0.82).		 53 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+   
357
Figure 02_image1389
8- 氯 -N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (4.49), 2.523 (2.81), 2.539 (4.24), 3.292 (0.50), 3.380 (0.84), 3.388 (0.53), 3.489 (4.77), 3.609 (6.89), 4.867 (6.72), 4.881 (6.65), 7.159 (0.63), 7.181 (1.48), 7.197 (2.03), 7.208 (3.39), 7.221 (3.68), 8.056 (16.00), 9.209 (1.64), 12.690 (1.68).		 40 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+   
358
Figure 02_image1391
8- 氯 -N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.115 (16.00), 2.166 (1.40), 2.214 (0.71), 2.518 (3.29), 2.523 (2.01), 2.539 (0.99), 3.406 (2.38), 3.606 (2.80), 4.854 (3.78), 4.868 (3.80), 7.155 (0.41), 7.177 (1.05), 7.194 (1.20), 7.205 (1.52), 7.219 (1.32), 8.038 (11.51), 8.151 (6.01), 9.160 (0.93), 12.694 (0.48).		 31 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.75 min; MS (ESIneg): m/z = 432 [M-H]-   
359
Figure 02_image1393
1-[(8- 氯 -4-{[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.702 (16.00), 1.082 (3.40), 1.104 (0.91), 2.332 (1.11), 2.522 (4.57), 2.539 (9.95), 2.673 (1.08), 3.026 (1.79), 3.112 (13.22), 3.388 (5.64), 3.554 (1.08), 4.322 (3.00), 4.798 (3.62), 4.811 (3.74), 4.847 (0.77), 4.898 (0.79), 7.172 (3.06), 7.185 (3.31), 8.024 (10.21), 9.081 (1.42), 12.663 (1.69).		 18 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+   
360
Figure 02_image1395
甲酸 8- 氯 -2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.048 (0.42), 1.377 (0.65), 1.531 (0.43), 2.518 (3.50), 2.523 (2.35), 2.539 (4.16), 2.838 (0.60), 2.903 (0.62), 3.282 (1.08), 3.401 (1.40), 4.063 (0.54), 4.217 (0.52), 4.824 (5.15), 7.148 (0.68), 7.171 (1.33), 7.177 (0.81), 7.188 (1.43), 7.199 (1.48), 7.216 (1.73), 7.232 (1.08), 8.030 (16.00), 8.253 (10.14).		 27 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.77 min; MS (ESIneg): m/z = 444 [M-H]-   
361
Figure 02_image1397
8- 氯 -N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (4.09), 2.523 (2.79), 2.539 (1.52), 3.485 (3.94), 3.615 (6.00), 4.873 (5.96), 4.888 (6.04), 6.915 (1.65), 6.917 (1.71), 6.936 (2.14), 6.937 (2.06), 6.943 (1.74), 6.945 (1.76), 6.963 (2.06), 6.965 (1.99), 7.007 (0.49), 7.034 (0.47), 7.100 (1.62), 7.107 (0.74), 7.113 (1.50), 7.121 (3.35), 7.133 (2.89), 7.141 (1.91), 7.153 (1.61), 7.240 (4.54), 7.258 (3.36), 7.380 (0.81), 7.399 (0.69), 7.900 (0.50), 8.049 (2.59), 8.057 (16.00), 8.135 (1.04), 9.138 (0.56), 9.181 (1.24), 9.196 (2.66), 9.210 (1.21), 12.581 (2.30), 12.893 (0.71).		 27 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+   
362
Figure 02_image1399
甲酸 8- 氯 -N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.41), 2.114 (16.00), 2.173 (1.67), 2.518 (6.39), 2.522 (4.37), 2.539 (1.81), 3.406 (1.83), 3.614 (3.26), 4.861 (4.27), 4.875 (4.32), 6.941 (0.76), 6.965 (0.64), 7.095 (0.88), 7.107 (1.04), 7.115 (1.78), 7.127 (1.88), 7.135 (1.12), 7.147 (1.01), 7.237 (0.88), 7.255 (0.74), 8.037 (10.84), 8.147 (5.64), 9.149 (0.95), 12.583 (0.88).		 27 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 414 [M-H]-   
363
Figure 02_image1401
8- 氯 -2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.049 (0.66), 1.172 (0.50), 1.232 (0.78), 1.333 (0.95), 1.352 (0.97), 1.395 (0.92), 1.416 (0.63), 1.488 (0.76), 1.751 (1.59), 1.902 (0.59), 1.988 (0.68), 2.084 (0.72), 2.332 (1.09), 2.518 (6.80), 2.523 (4.17), 2.539 (3.20), 2.673 (1.13), 2.788 (0.91), 2.855 (0.93), 3.169 (1.23), 3.590 (0.60), 4.017 (0.83), 4.035 (0.88), 4.183 (0.86), 4.827 (9.47), 5.758 (3.35), 6.936 (1.15), 6.959 (0.94), 7.088 (1.40), 7.100 (1.64), 7.107 (2.88), 7.120 (2.98), 7.128 (1.76), 7.140 (1.64), 7.231 (1.19), 7.248 (1.08), 8.017 (16.00), 12.574 (0.59).		 24 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+   
364
Figure 02_image1403
順 -3-[(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ] 環丁 -1- 醇 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.908 (0.52), 1.913 (0.40), 1.923 (0.74), 1.927 (0.90), 1.931 (0.83), 1.942 (0.81), 1.946 (0.96), 1.950 (0.80), 1.960 (0.44), 1.965 (0.60), 2.365 (0.76), 2.381 (0.69), 2.513 (0.44), 3.017 (16.00), 3.038 (0.73), 3.057 (0.42), 3.776 (0.56), 3.804 (0.54), 4.416 (0.58), 4.904 (9.42), 7.125 (3.67), 7.131 (3.26), 7.137 (3.41), 7.143 (4.17), 7.151 (0.47), 7.476 (1.66), 7.482 (1.47), 7.487 (1.43), 7.494 (1.50), 7.924 (7.60), 8.233 (12.74).		 52 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+   
365
Figure 02_image1405
反 -3-[(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ] 環丁 -1- 醇 ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.753 (0.57), 2.019 (1.85), 2.070 (3.36), 2.307 (1.17), 2.313 (0.89), 2.320 (2.18), 2.324 (1.95), 2.332 (1.95), 2.337 (1.89), 2.342 (1.97), 2.349 (0.84), 2.355 (1.05), 2.515 (2.83), 2.518 (2.83), 2.521 (2.35), 2.539 (0.59), 2.983 (4.02), 4.167 (0.91), 4.179 (1.65), 4.189 (0.91), 4.891 (11.83), 7.105 (1.06), 7.112 (7.15), 7.117 (6.51), 7.122 (6.14), 7.128 (7.53), 7.134 (1.20), 7.461 (2.91), 7.466 (3.06), 7.469 (3.02), 7.475 (2.69), 7.984 (16.00), 8.309 (12.51).		 75 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+   
366
Figure 02_image1407
1-[(8- 氯 -4-{[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.689 (2.62), 0.723 (15.91), 1.085 (3.52), 1.232 (0.60), 2.318 (1.18), 2.518 (16.00), 2.523 (10.68), 2.539 (0.75), 2.678 (1.15), 3.041 (1.82), 3.116 (12.04), 3.403 (5.17), 3.558 (1.12), 4.321 (2.92), 4.805 (3.44), 4.819 (3.66), 4.857 (0.76), 4.903 (0.82), 6.899 (0.87), 6.920 (1.31), 6.946 (1.25), 7.100 (1.60), 7.112 (1.76), 7.132 (1.03), 7.202 (2.03), 7.222 (1.56), 7.515 (1.76), 7.535 (3.85), 7.555 (2.38), 7.682 (1.43), 7.702 (1.16), 7.875 (1.16), 7.879 (2.77), 7.882 (2.29), 7.887 (3.08), 7.891 (4.17), 7.896 (5.19), 8.022 (11.86), 8.142 (2.52), 9.063 (1.50), 12.557 (1.78).		 12 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+   
367
Figure 02_image1409
(2S)-2-[(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 丁 -1- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.579 (1.03), 0.597 (2.07), 0.615 (1.14), 0.834 (2.39), 0.852 (5.09), 0.870 (2.84), 1.232 (1.36), 1.367 (0.52), 1.386 (0.87), 1.405 (0.94), 1.420 (0.93), 1.439 (0.58), 1.606 (0.45), 1.620 (0.60), 1.639 (0.69), 1.655 (0.51), 1.751 (0.42), 1.905 (0.49), 2.332 (0.78), 2.518 (3.60), 2.523 (2.35), 2.539 (0.61), 2.673 (0.75), 3.265 (0.73), 3.431 (1.14), 3.873 (0.72), 3.886 (0.69), 4.641 (0.84), 4.863 (3.88), 6.955 (1.32), 6.977 (1.30), 7.064 (0.63), 7.084 (0.67), 7.135 (2.85), 7.401 (1.64), 7.418 (1.31), 7.534 (1.63), 7.551 (1.19), 7.967 (16.00), 8.862 (0.88), 12.195 (0.67), 12.264 (1.29).		 42 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+   
368
Figure 02_image1411
(2R)-2-[(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 丁 -1- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.608 (3.03), 0.625 (1.79), 0.836 (3.81), 0.854 (7.67), 0.871 (4.68), 1.230 (1.74), 1.388 (1.41), 1.404 (1.66), 1.421 (1.60), 1.609 (1.10), 1.622 (1.06), 1.639 (1.15), 1.657 (0.88), 1.751 (1.46), 2.074 (0.77), 2.332 (1.59), 2.518 (8.84), 2.522 (5.36), 2.539 (3.03), 2.994 (0.49), 3.427 (2.83), 3.438 (2.80), 3.464 (1.64), 3.716 (0.72), 3.872 (1.29), 4.820 (0.58), 4.861 (14.33), 4.907 (0.48), 6.957 (1.96), 6.979 (1.96), 7.052 (0.92), 7.073 (0.86), 7.116 (5.86), 7.123 (6.15), 7.129 (6.00), 7.469 (5.49), 7.906 (0.52), 7.962 (16.00), 8.558 (1.08).		 48 %    LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+   
369
Figure 02_image1413
N4-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -N2-[(2R)-1- 甲氧基丁 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2,4- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.594 (2.06), 0.613 (4.21), 0.631 (2.24), 0.836 (3.34), 0.854 (7.11), 0.872 (3.76), 1.197 (0.56), 1.213 (0.71), 1.232 (1.62), 1.333 (0.66), 1.348 (0.74), 1.363 (0.65), 1.383 (0.78), 1.403 (0.88), 1.420 (0.98), 1.437 (1.02), 1.457 (0.65), 1.550 (0.65), 1.565 (0.86), 1.583 (0.96), 1.598 (0.65), 1.616 (0.43), 2.518 (5.75), 2.523 (3.59), 2.534 (0.63), 2.538 (0.51), 2.917 (9.11), 2.990 (0.83), 3.014 (1.01), 3.029 (0.92), 3.091 (0.92), 3.105 (1.03), 3.130 (0.67), 3.238 (16.00), 3.263 (1.34), 3.277 (1.54), 3.286 (2.12), 3.301 (2.67), 3.363 (2.50), 3.373 (1.84), 3.388 (1.20), 3.784 (0.68), 3.798 (0.68), 4.047 (1.01), 4.059 (0.99), 4.844 (2.08), 4.865 (3.82), 4.879 (3.41), 7.088 (2.26), 7.110 (4.28), 7.119 (4.17), 7.194 (1.29), 7.215 (1.21), 7.371 (1.14), 7.399 (2.09), 7.417 (1.55), 7.512 (1.23), 7.532 (2.27), 7.552 (1.49), 7.975 (9.76), 8.874 (1.45), 9.053 (0.91), 12.228 (1.51), 12.263 (2.11).		 38 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+   
370
Figure 02_image1415
N-[(5- 氯 -4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 環丙基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.705 (2.03), 0.708 (1.27), 0.717 (6.72), 0.722 (8.39), 0.730 (9.90), 0.735 (9.07), 0.743 (4.01), 0.753 (1.54), 0.761 (2.02), 0.765 (4.48), 0.772 (7.75), 0.778 (6.02), 0.786 (5.63), 0.790 (3.42), 0.794 (8.36), 0.799 (5.42), 0.806 (1.60), 0.811 (2.58), 1.704 (1.34), 1.717 (2.54), 1.725 (2.62), 1.738 (4.04), 1.746 (1.52), 1.751 (2.45), 1.758 (2.33), 1.772 (1.13), 2.153 (0.65), 2.332 (2.02), 2.336 (0.89), 2.518 (12.07), 2.523 (8.12), 2.539 (1.24), 2.678 (0.87), 3.292 (0.62), 3.299 (1.22), 3.307 (1.62), 3.390 (0.94), 3.397 (0.71), 3.478 (9.03), 3.544 (9.38), 3.554 (10.49), 4.845 (8.92), 4.860 (8.87), 7.237 (1.09), 7.259 (6.88), 7.269 (10.24), 7.713 (16.00), 8.147 (0.62), 8.920 (1.39), 8.934 (2.51), 8.948 (1.22), 12.754 (2.28).		 27 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+   
371
Figure 02_image1417
N-[(5- 氯 -4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 環丙基 -2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.698 (1.16), 0.702 (0.77), 0.710 (3.42), 0.715 (4.36), 0.722 (5.26), 0.728 (4.44), 0.736 (2.29), 0.748 (0.72), 0.755 (0.86), 0.762 (2.23), 0.769 (4.47), 0.775 (2.93), 0.783 (2.97), 0.787 (1.83), 0.791 (4.26), 0.796 (2.88), 0.802 (0.94), 0.807 (1.27), 1.698 (0.69), 1.711 (1.32), 1.718 (1.36), 1.725 (0.66), 1.731 (2.15), 1.740 (0.81), 1.744 (1.27), 1.753 (1.21), 1.765 (0.59), 2.106 (16.00), 2.147 (3.23), 2.318 (0.52), 2.461 (0.44), 2.518 (6.49), 2.523 (4.29), 2.539 (0.87), 2.660 (0.48), 3.556 (4.43), 4.832 (4.46), 4.846 (4.48), 7.234 (0.62), 7.256 (3.33), 7.266 (2.77), 7.694 (11.05), 8.152 (7.08), 8.888 (0.99), 12.753 (0.56).		 28 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.88 min; MS (ESIneg): m/z = 454 [M-H]-   
372
Figure 02_image1419
8- 溴 -N-[(5- 氯 -4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.336 (0.56), 2.518 (8.62), 2.522 (5.54), 2.539 (1.10), 2.673 (1.28), 2.678 (0.58), 3.487 (3.60), 3.607 (5.12), 4.877 (4.77), 4.890 (4.82), 7.245 (0.78), 7.266 (3.96), 7.278 (3.26), 8.043 (16.00), 9.200 (1.19), 12.779 (0.73).		 27 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+   
373
Figure 02_image1421
8- 溴 -N-[(5- 氯 -4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (0.49), 2.114 (16.00), 2.159 (1.38), 2.332 (1.17), 2.336 (0.55), 2.518 (5.97), 2.523 (4.22), 2.539 (1.25), 2.678 (0.47), 3.406 (1.34), 3.603 (2.64), 4.863 (4.28), 4.877 (4.29), 7.242 (0.56), 7.263 (3.32), 7.273 (2.69), 8.026 (13.23), 8.145 (7.23), 9.160 (1.03), 12.779 (0.64).		 28 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+   
374
Figure 02_image1423
1-[(8- 溴 -4-{[(5- 氯 -4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.700 (16.00), 1.082 (4.12), 1.164 (0.49), 1.907 (0.43), 2.153 (0.52), 2.318 (0.96), 2.518 (12.88), 2.523 (8.68), 2.539 (3.78), 2.660 (0.98), 3.017 (2.17), 3.114 (14.07), 3.383 (5.44), 3.552 (1.30), 4.325 (2.81), 4.807 (3.88), 4.821 (3.99), 4.881 (0.93), 4.905 (0.98), 7.219 (0.54), 7.241 (5.44), 7.255 (3.11), 7.275 (1.85), 8.011 (14.47), 9.079 (1.39), 12.751 (1.50).		 13 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+   
375
Figure 02_image1425
8- 溴 -2-( 嗎啉 -4- 基 )-N-{[4-( 三氟甲氧基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.332 (1.81), 2.336 (0.80), 2.518 (11.47), 2.523 (7.39), 2.539 (0.99), 2.673 (1.85), 2.678 (0.81), 3.456 (3.28), 3.586 (5.17), 4.891 (4.63), 4.904 (4.00), 7.118 (1.42), 7.137 (2.24), 7.196 (4.40), 7.216 (5.23), 7.236 (2.25), 7.430 (2.71), 7.449 (2.28), 7.997 (0.56), 8.042 (16.00), 9.207 (1.59), 12.675 (2.00), 12.983 (0.40).		 32 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+   
376
Figure 02_image1427
8- 溴 -2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-N-{[4-( 三氟甲氧基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.907 (0.45), 2.075 (1.66), 2.097 (16.00), 2.216 (0.94), 2.332 (2.10), 2.336 (1.00), 2.518 (13.13), 2.523 (8.50), 2.539 (1.08), 2.673 (2.00), 2.678 (0.89), 3.585 (2.58), 3.602 (2.50), 4.877 (3.52), 4.891 (3.38), 7.116 (0.85), 7.135 (1.39), 7.192 (3.16), 7.212 (4.48), 7.231 (1.99), 7.425 (1.36), 7.445 (1.22), 8.024 (13.22), 8.150 (6.85), 9.160 (1.14), 12.673 (1.41).		 23 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+   
377
Figure 02_image1429
8- 溴 -2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-N-{[5-( 三氟甲氧基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.084 (16.00), 2.219 (0.84), 2.522 (10.49), 2.539 (5.17), 3.592 (2.47), 3.602 (2.61), 4.850 (3.39), 4.864 (3.51), 7.124 (1.03), 7.145 (1.12), 7.493 (0.65), 7.535 (0.70), 8.023 (10.69), 8.147 (1.52), 9.135 (0.85), 9.149 (1.65), 9.162 (0.90), 12.564 (0.48).		 26 %    LC-MS (方法1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+   
378
Figure 02_image1431
1-{[8- 溴 -4-({[5-( 三氟甲氧基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 胺基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺基 }-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.674 (7.34), 0.686 (5.82), 1.085 (2.48), 2.318 (0.51), 2.518 (6.84), 2.523 (4.57), 2.539 (0.95), 2.678 (0.50), 3.036 (1.01), 3.114 (7.24), 3.387 (2.08), 3.406 (1.58), 3.556 (0.73), 4.326 (1.31), 4.353 (0.93), 4.803 (1.99), 4.816 (2.03), 4.888 (0.61), 4.905 (0.54), 7.102 (0.52), 7.124 (1.16), 7.145 (0.76), 7.354 (0.69), 7.444 (0.77), 7.465 (0.75), 7.478 (0.46), 7.496 (1.08), 7.585 (0.54), 7.606 (0.51), 8.009 (16.00), 9.058 (1.05), 12.515 (0.82), 12.550 (0.85).		 15 %    LC-MS (方法1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+   
379
Figure 02_image1433
N-[(5- 氯 -4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 環丙基 -2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.716 (10.52), 0.724 (10.88), 0.728 (10.98), 0.771 (9.12), 0.783 (6.85), 0.791 (9.30), 1.100 (1.94), 1.168 (1.50), 1.229 (4.25), 1.582 (2.30), 1.690 (2.41), 1.703 (3.48), 1.710 (3.97), 1.723 (5.36), 1.736 (4.12), 1.747 (10.38), 1.902 (0.85), 1.983 (1.32), 2.288 (1.12), 3.007 (3.72), 3.070 (1.13), 3.573 (1.71), 3.587 (2.83), 3.678 (2.41), 3.699 (2.58), 3.845 (1.24), 4.014 (0.44), 4.241 (2.70), 4.639 (0.75), 4.824 (10.27), 5.756 (1.17), 7.256 (8.83), 7.673 (0.78), 7.721 (16.00), 7.872 (0.60), 8.048 (0.88), 8.156 (1.08), 9.010 (3.03).		 8 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+   
380
Figure 02_image1435
8- 溴 -N-[(5- 氯 -4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (1.24), 1.052 (2.57), 1.070 (1.33), 1.104 (0.49), 1.176 (1.14), 1.232 (0.94), 1.523 (1.05), 1.690 (0.65), 1.751 (6.40), 1.907 (0.60), 2.518 (12.88), 2.523 (8.55), 2.540 (3.82), 3.074 (0.98), 3.385 (2.97), 3.412 (0.92), 3.425 (0.89), 3.575 (0.80), 3.590 (2.46), 3.656 (0.75), 3.667 (0.99), 3.681 (0.93), 3.701 (0.88), 3.710 (0.66), 3.715 (0.75), 3.828 (0.64), 3.863 (1.63), 4.209 (0.58), 4.350 (0.70), 4.644 (0.82), 4.858 (5.16), 5.759 (2.72), 7.266 (4.44), 8.062 (16.00), 8.155 (1.51), 9.297 (0.62).		 12 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+   
381
Figure 02_image1437
8- 溴 -2-[(1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ]-N-{[4-( 三氟甲氧基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.42), 0.852 (0.67), 1.035 (0.45), 1.104 (16.00), 1.232 (2.80), 1.349 (0.67), 1.424 (0.55), 1.493 (0.54), 2.332 (1.59), 2.336 (0.72), 2.518 (9.65), 2.523 (6.72), 2.673 (1.62), 2.679 (0.75), 2.765 (0.59), 2.863 (0.59), 3.074 (5.17), 3.167 (0.65), 3.424 (0.76), 3.986 (0.55), 4.205 (0.57), 4.845 (4.73), 7.109 (0.88), 7.129 (1.35), 7.185 (2.94), 7.204 (4.26), 7.225 (1.91), 7.417 (1.21), 7.437 (1.04), 8.010 (12.18), 9.147 (0.48), 12.659 (0.51).		 12 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+   
382
Figure 02_image1439
8- 溴 -2-[(1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ]-N-{[5-( 三氟甲氧基 )-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.946 (0.20), 1.104 (16.00), 1.232 (0.36), 1.258 (0.25), 1.347 (0.21), 1.424 (0.32), 1.465 (0.18), 2.332 (0.53), 2.518 (3.75), 2.523 (2.42), 2.673 (0.54), 2.773 (0.23), 2.841 (0.22), 3.074 (5.18), 3.144 (0.23), 3.974 (0.17), 4.190 (0.19), 4.820 (1.35), 7.121 (0.34), 7.473 (0.19), 7.494 (0.20), 7.530 (0.28), 8.003 (4.00), 9.118 (0.17), 12.547 (0.18).   		 45 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+   
383
Figure 02_image1441
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-{[1R 或 S-(1R*,4R*)]-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -5- 基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ( 對映異構體 1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.84), 1.173 (1.33), 1.232 (2.98), 1.548 (2.30), 1.575 (2.91), 1.614 (1.66), 1.899 (2.28), 2.074 (0.87), 2.083 (1.98), 2.518 (16.00), 2.522 (10.94), 3.471 (0.99), 3.500 (1.44), 3.558 (1.54), 3.589 (2.42), 3.634 (1.11), 3.696 (5.46), 3.898 (1.63), 3.925 (5.33), 4.427 (2.51), 4.628 (1.54), 4.816 (3.65), 4.827 (3.81), 4.901 (2.27), 7.122 (4.26), 7.127 (4.32), 7.134 (3.98), 7.377 (1.78), 7.394 (1.84), 7.422 (1.07), 7.515 (1.87), 7.532 (2.67), 8.012 (14.58), 9.083 (2.27), 12.231 (2.44), 12.255 (1.59).		 23 %    LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+   
實例 384 N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1443
N-[(4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 201 ，188 mg，310 µmol)於二氯甲烷(5.0 mL)中提供。添加三氟乙酸(2.5 mL，32.4 mmol；CAS-RN: [76-05-1])且在室溫下攪拌混合物18小時。在真空下濃縮反應混合物，殘餘物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/乙醇梯度)純化，得到88.0 mg (54%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.947 (0.62), 1.035 (0.45), 1.052 (0.91), 1.070 (0.45), 1.232 (1.38), 1.542 (0.59), 1.768 (0.60), 2.100 (16.00), 2.522 (5.16), 2.827 (1.09), 2.855 (1.80), 2.921 (1.01), 2.953 (0.92), 3.078 (1.03), 3.987 (0.74), 4.017 (0.70), 4.170 (0.92), 4.202 (0.89), 4.846 (3.34), 5.759 (0.43), 6.915 (0.51), 6.937 (0.80), 6.963 (0.72), 7.094 (0.74), 7.106 (0.89), 7.113 (1.54), 7.125 (1.59), 7.134 (0.96), 7.146 (0.87), 7.226 (1.22), 7.247 (0.95), 8.229 (5.77), 9.281 (0.83), 12.559 (0.94)。
實例 385 N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1445
將2-{[2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 204 ，117 mg，260 µmol)及3-氟苯-1-甲脒鹽酸鹽(54.4 mg，312 µmol，CAS-RN：[75207-72-6])溶解於DMF (3.0 mL)中。添加乙醇鈉(35.4 mg，520 µmol；CAS-RN：[141-52-6])，且在微波中、在180℃下攪拌反應混合物45分鐘。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物經HPLC (HT酸性)純化，得到63.5 mg (53%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.323 (1.11), 2.327 (1.56), 2.332 (1.11), 2.518 (5.29), 2.523 (3.52), 2.660 (0.48), 2.665 (1.11), 2.669 (1.56), 2.673 (1.08), 3.549 (6.00), 3.661 (8.73), 3.672 (10.50), 4.800 (7.25), 7.243 (1.19), 7.249 (1.32), 7.264 (2.51), 7.270 (2.67), 7.285 (1.45), 7.291 (1.51), 7.494 (1.67), 7.509 (2.20), 7.514 (3.20), 7.529 (3.15), 7.534 (2.12), 7.549 (1.64), 7.677 (2.43), 7.681 (2.91), 7.684 (2.99), 7.687 (2.70), 7.703 (2.54), 7.706 (2.99), 7.709 (2.86), 7.713 (2.62), 7.803 (3.99), 7.806 (5.66), 7.809 (3.94), 7.822 (3.70), 7.825 (4.95), 7.828 (3.41), 8.247 (16.00), 9.302 (1.64), 14.112 (0.50)。
實例 386 N-{[5-(3,5-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1447
將2-{[2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]胺基}乙醯肼(中間物 204 ，117 mg，260 µmol)及3,5-二氟苯-1-甲脒鹽酸鹽(60.0 mg，312 µmol)溶解於DMF (3.0 mL)中。添加乙醇鈉(35.4 mg，520 µmol；CAS-RN：[141-52-6])，且在微波中、在180℃下攪拌反應混合物45分鐘。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層在減壓下濃縮。殘餘物經HPLC (HT酸性)純化，得到84.2 mg (67%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.21), 2.323 (0.78), 2.327 (1.13), 2.332 (0.82), 2.518 (4.06), 2.523 (2.62), 2.539 (0.41), 2.665 (0.78), 2.669 (1.11), 2.673 (0.80), 3.552 (5.62), 3.665 (8.96), 4.812 (11.08), 7.295 (0.93), 7.300 (1.94), 7.306 (1.28), 7.318 (1.91), 7.324 (3.81), 7.329 (2.45), 7.341 (1.05), 7.347 (1.89), 7.353 (1.22), 7.561 (0.78), 7.573 (5.15), 7.578 (6.82), 7.582 (4.28), 7.594 (6.49), 7.600 (5.35), 7.612 (0.91), 8.250 (16.00), 9.318 (1.07)。
實例 387 1-[(4-{[(5-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-環丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)(甲基)胺基]-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image1449
粗產物N-[(5-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 206 ，100 mg)及2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇(80 µL，690 µmol)於乙腈(3.0 mL)中提供，添加N,N-二異丙基乙胺(120 µL，µmol；CAS-RN：[7087-68-5])且在70℃下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由HPLC純化兩次(1. HT酸性；2.儀器：Waters自動純化系統；管柱：XBrigde C18 5 µ，100x30 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸；溶離劑B：甲醇；梯度：0.0-0.5 min 27% B (35-70 mL/min)，0.5-5.5 min 55-80% B；流量：70 mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm)，得到4.3 mg標題化合物。 LC-MS (方法1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.703 (7.07), 0.725 (3.03), 0.739 (6.19), 0.745 (9.30), 0.750 (6.31), 0.752 (6.54), 0.758 (9.03), 0.764 (8.16), 0.787 (4.71), 0.851 (0.51), 1.076 (1.77), 1.137 (0.85), 1.169 (0.88), 1.232 (1.72), 1.737 (0.99), 2.332 (2.80), 2.336 (1.24), 2.518 (16.00), 2.523 (10.93), 2.539 (4.41), 2.673 (2.85), 2.678 (1.22), 3.009 (0.96), 3.083 (4.55), 3.358 (3.14), 3.506 (0.58), 4.272 (0.71), 4.791 (2.12), 4.872 (0.60), 7.245 (4.00), 7.682 (3.40), 8.796 (0.84), 12.740 (0.50)。
實例 388 2-[(2S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1451
2-[(2S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]-N-[(4-氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 214 ，38.0 mg)於二氯甲烷(2.0 mL)及三氟乙酸(1.5 mL，19 mmol；CAS-RN：[76-05-1])中的溶液在50℃下攪拌22小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽胺基相；二氯甲烷/乙醇梯度)純化，得到12.0 mg標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (1.83), 0.803 (1.11), 0.815 (2.04), 0.822 (2.11), 0.835 (1.71), 0.840 (1.44), 0.851 (1.64), 0.867 (0.95), 0.884 (0.88), 0.886 (1.18), 0.902 (1.20), 0.904 (2.04), 0.920 (0.78), 0.922 (1.22), 0.991 (0.54), 1.009 (0.56), 1.016 (1.12), 1.035 (1.33), 1.052 (0.87), 1.071 (0.73), 1.078 (0.65), 1.089 (0.48), 1.109 (0.42), 1.124 (0.42), 1.142 (0.44), 1.159 (0.50), 1.203 (0.76), 1.232 (5.41), 1.256 (1.26), 1.549 (0.49), 1.703 (0.47), 1.875 (0.78), 1.904 (0.82), 1.987 (0.44), 2.066 (1.03), 2.103 (16.00), 2.174 (0.67), 2.326 (3.26), 2.332 (2.31), 2.336 (1.05), 2.413 (0.47), 2.438 (0.49), 2.518 (12.17), 2.522 (8.32), 2.668 (3.40), 2.673 (2.55), 2.678 (1.24), 2.944 (0.53), 2.968 (0.97), 3.000 (0.57), 4.258 (0.60), 4.278 (0.91), 4.310 (0.86), 4.870 (1.99), 6.911 (0.68), 6.931 (0.97), 6.958 (0.89), 7.091 (0.73), 7.103 (0.93), 7.110 (1.49), 7.122 (1.58), 7.130 (0.94), 7.143 (0.82), 7.222 (1.68), 7.242 (1.24), 8.242 (6.25), 9.286 (0.73), 12.571 (1.19)。
實例 389 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1453
在0℃下，向含有1-甲基哌啶-4-醇(98 µL，830 µmol)的四氫呋喃(3.0 mL)中添加氫化鈉(20.5 mg，60%於礦物油中，512 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])且攪拌混合物25分鐘。添加N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲烷磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 9 ，100 mg，213 µmol)且在室溫下攪拌混合物20小時。添加1-甲基哌啶-4-醇(98 µL，830 µmol)及氫化鈉(20.5 mg，60%於礦物油中，512 µmol；CAS-RN：[7646-69-7])且在室溫下攪拌混合物24小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮合併之有機層。殘餘物藉由HPLC純化(HT鹼性)，得到32.5 mg (33%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 455 [M-H]- ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.551 (0.48), 1.569 (1.30), 1.587 (1.41), 1.605 (0.61), 1.612 (0.51), 1.752 (0.62), 1.831 (1.35), 1.850 (1.09), 1.897 (0.66), 2.018 (0.77), 2.036 (1.36), 2.056 (0.81), 2.121 (16.00), 2.514 (2.75), 2.518 (2.48), 2.522 (2.09), 4.831 (0.48), 4.840 (0.69), 4.848 (0.88), 4.856 (0.71), 4.865 (0.50), 4.896 (5.59), 7.132 (1.86), 7.141 (1.96), 7.393 (0.71), 7.532 (0.75), 8.224 (9.96), 9.518 (0.50), 12.307 (0.59)。
類似於上述程序，使用適當中間物作為起始物質來製備以下實例。表 3 ：實例 390 - 412
實例 結構 IUPAC 名稱 NMR 產率 分析資料
390
Figure 02_image1455
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(4- 甲基 -1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (0.63), 1.488 (1.35), 1.752 (0.88), 1.804 (1.93), 1.891 (9.62), 1.902 (1.74), 1.986 (2.51), 2.073 (1.11), 2.189 (6.15), 2.267 (3.83), 2.514 (4.11), 2.518 (3.36), 2.522 (2.65), 2.539 (0.53), 2.571 (1.80), 3.539 (1.42), 3.551 (2.27), 3.582 (2.76), 3.635 (2.08), 3.647 (3.57), 3.660 (1.97), 3.727 (1.82), 4.802 (3.05), 4.810 (3.20), 4.846 (2.17), 7.114 (3.98), 7.307 (0.50), 7.380 (2.03), 7.393 (2.01), 7.512 (2.12), 7.526 (1.88), 7.998 (16.00), 9.036 (0.80), 9.072 (1.24), 12.254 (1.65).		 49 % LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+   
391
Figure 02_image1457
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-{[1R 或 S-(1R*,4R*)]-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -5- 基 } 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ( 對映異構體 2) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.93), 0.873 (0.76), 1.137 (0.91), 1.233 (2.86), 1.549 (2.08), 1.575 (2.65), 1.614 (1.51), 1.899 (2.09), 2.084 (5.30), 2.518 (16.00), 2.522 (10.77), 3.470 (0.93), 3.503 (1.33), 3.561 (1.39), 3.590 (2.22), 3.634 (1.03), 3.697 (5.03), 3.898 (1.53), 3.926 (4.92), 4.428 (2.32), 4.628 (1.47), 4.816 (3.35), 4.827 (3.41), 4.902 (2.09), 7.122 (3.94), 7.127 (3.97), 7.377 (1.65), 7.396 (1.69), 7.423 (0.95), 7.515 (1.69), 7.531 (2.43), 8.012 (13.52), 9.085 (2.06), 12.233 (2.20), 12.257 (1.46).		 26 % LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+   
392
Figure 02_image1459
N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.029 (16.00), 2.332 (0.48), 2.518 (2.19), 2.523 (1.44), 2.673 (0.48), 3.482 (3.83), 3.494 (3.33), 3.562 (3.91), 3.574 (4.31), 3.585 (2.40), 4.849 (3.22), 4.863 (3.20), 7.174 (0.67), 7.190 (0.89), 7.201 (1.47), 7.214 (1.75), 7.779 (4.91), 8.159 (0.59), 8.927 (0.78), 12.679 (0.76).		 29%產率 LC-MS (方法1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+   
393
Figure 02_image1461
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.000 (0.54), 2.032 (16.00), 2.332 (0.45), 2.518 (2.16), 2.523 (1.41), 2.539 (0.43), 3.486 (3.89), 3.497 (3.32), 3.575 (4.01), 3.587 (4.48), 3.598 (2.51), 4.849 (3.24), 4.863 (3.22), 7.109 (1.14), 7.119 (1.65), 7.125 (1.47), 7.131 (1.81), 7.142 (1.28), 7.396 (0.87), 7.413 (0.81), 7.520 (0.88), 7.537 (0.79), 7.775 (5.86), 8.179 (0.60), 8.838 (0.68), 8.853 (1.41), 8.867 (0.68), 12.252 (1.12).		 38 % LC-MS (方法1): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 363 [M-H]-   
394
Figure 02_image1463
N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.021 (16.00), 2.114 (12.37), 2.162 (2.95), 2.214 (0.51), 2.518 (3.44), 2.523 (2.22), 3.316 (3.96), 3.578 (3.49), 4.836 (3.20), 4.850 (3.21), 7.169 (0.78), 7.186 (1.00), 7.197 (1.38), 7.211 (1.39), 7.762 (5.46), 8.148 (4.32), 8.879 (0.71), 12.678 (0.58).		 41 % LC-MS (方法1): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+   
395
Figure 02_image1465
1-[(4-{[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 甲基吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.715 (10.73), 0.922 (1.31), 1.026 (2.42), 1.075 (1.93), 1.146 (6.17), 1.153 (3.99), 1.173 (1.52), 2.025 (14.81), 2.075 (0.50), 2.264 (1.53), 2.332 (2.38), 2.336 (1.08), 2.518 (13.15), 2.523 (8.21), 2.539 (3.02), 2.545 (0.90), 2.981 (3.62), 3.091 (8.08), 3.177 (2.05), 3.214 (0.49), 3.231 (1.99), 3.384 (4.30), 3.433 (2.43), 3.535 (1.42), 3.606 (0.46), 4.205 (0.40), 4.283 (1.77), 4.599 (1.01), 4.643 (0.56), 4.794 (3.75), 5.042 (0.46), 7.160 (2.90), 7.173 (4.76), 7.185 (4.90), 7.359 (0.65), 7.376 (0.64), 7.466 (0.84), 7.501 (0.65), 7.525 (0.51), 7.746 (16.00), 7.873 (0.49), 7.892 (1.03), 8.143 (3.34), 8.286 (0.41), 8.798 (1.53), 12.654 (2.81), 13.113 (0.51).		 7 % LC-MS (方法1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+   
396
Figure 02_image1467
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.025 (16.00), 2.112 (13.26), 2.175 (3.13), 2.331 (0.65), 2.518 (3.30), 2.523 (2.14), 3.597 (3.36), 4.841 (2.97), 4.855 (2.97), 7.108 (1.13), 7.117 (1.69), 7.124 (1.44), 7.130 (1.83), 7.139 (1.25), 7.393 (0.82), 7.410 (0.76), 7.519 (0.84), 7.536 (0.73), 7.756 (5.92), 8.784 (0.65), 8.798 (1.31), 12.254 (1.51).		 26 % LC-MS (方法1): Rt = 0.54 min; MS (ESIneg): m/z = 376 [M-H]-   
397
Figure 02_image1469
1-[(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 甲基吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.794 (9.50), 1.083 (2.01), 1.152 (0.60), 1.164 (0.80), 2.026 (12.48), 2.266 (0.58), 2.518 (13.84), 2.523 (8.67), 2.539 (1.23), 3.102 (8.46), 3.235 (1.62), 3.436 (4.23), 4.336 (1.24), 4.805 (3.17), 7.108 (5.52), 7.121 (6.01), 7.395 (1.97), 7.507 (2.09), 7.738 (16.00), 8.160 (9.84), 8.723 (1.47), 12.243 (2.21).		 13 % LC-MS (方法1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+   
398
Figure 02_image1471
1-[(4-{[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.130 (16.00), 1.232 (0.20), 2.331 (0.22), 2.518 (1.28), 2.523 (0.80), 2.673 (0.22), 4.047 (4.82), 4.672 (1.84), 4.928 (2.45), 7.134 (0.93), 7.148 (1.00), 7.401 (0.38), 7.418 (0.37), 7.538 (0.40), 7.554 (0.34), 8.236 (5.26), 9.488 (0.39), 12.290 (0.46).		 58 % LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+   
399
Figure 02_image1473
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.120 (16.00), 2.517 (2.30), 2.522 (0.82), 2.531 (0.89), 4.305 (0.93), 4.319 (1.76), 4.334 (0.92), 4.903 (1.07), 7.115 (0.18), 7.125 (0.94), 7.133 (0.91), 7.140 (0.93), 7.148 (1.05), 7.158 (0.21), 7.467 (0.20), 8.236 (4.10), 9.516 (0.25).		 50 % LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+   
400
Figure 02_image1475
2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 甲基吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.446 (0.44), 2.007 (16.00), 2.332 (0.77), 2.518 (3.44), 2.523 (2.34), 2.539 (0.54), 2.829 (0.84), 2.857 (0.88), 4.142 (0.54), 4.805 (2.49), 7.141 (0.49), 7.163 (0.93), 7.169 (0.57), 7.181 (0.99), 7.192 (1.02), 7.209 (1.19), 7.225 (0.72), 7.753 (6.00), 8.259 (7.79), 8.893 (0.62).		 47 % LC-MS (方法1): Rt = 0.74 min; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-H]-   
401
Figure 02_image1477
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 甲基吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.49), 1.395 (0.59), 1.751 (0.31), 2.007 (16.00), 2.332 (0.39), 2.336 (0.19), 2.518 (1.83), 2.523 (1.25), 2.539 (1.65), 2.678 (0.21), 2.769 (1.03), 2.800 (1.04), 4.110 (0.65), 4.812 (3.39), 7.109 (1.75), 7.123 (1.90), 7.389 (0.63), 7.402 (0.63), 7.514 (0.70), 7.731 (5.88), 8.752 (0.39), 12.243 (0.82).		 47 % LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+   
402
Figure 02_image1479
1-{[4-{[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺基 }-2- 甲基丙 -2- 醇 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.707 (8.00), 0.852 (0.43), 1.066 (4.89), 1.099 (0.53), 1.154 (3.89), 1.173 (8.24), 1.190 (4.35), 1.233 (1.31), 1.988 (16.00), 2.336 (0.81), 2.518 (9.85), 2.523 (7.64), 2.678 (0.80), 3.033 (2.93), 3.122 (10.18), 3.389 (3.29), 3.556 (1.37), 4.000 (1.11), 4.017 (3.37), 4.035 (3.30), 4.053 (1.04), 4.350 (1.01), 4.669 (1.06), 4.812 (1.87), 4.825 (1.86), 4.908 (0.66), 4.920 (0.64), 5.759 (0.79), 7.174 (1.20), 7.186 (1.34), 7.199 (0.80), 7.221 (0.57), 8.227 (1.22), 8.235 (3.40), 9.223 (0.54), 12.661 (0.52).		 34 % LC-MS (方法1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+   
403
Figure 02_image1481
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.125 (16.00), 1.232 (0.19), 2.331 (0.21), 2.518 (1.19), 2.523 (0.72), 2.540 (0.45), 2.673 (0.21), 3.069 (13.02), 4.155 (4.81), 4.926 (3.38), 7.132 (0.91), 7.146 (0.97), 7.399 (0.33), 7.536 (0.35), 8.238 (4.54), 9.478 (0.18), 12.302 (0.34).		 24 % LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+   
404
Figure 02_image1483
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙氧基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.55), 1.586 (3.16), 1.594 (4.88), 1.603 (9.47), 1.612 (4.86), 1.619 (3.29), 2.323 (0.51), 2.327 (0.70), 2.331 (0.52), 2.383 (3.62), 2.386 (3.66), 2.399 (8.31), 2.415 (3.20), 2.518 (2.63), 2.523 (1.68), 2.540 (0.62), 2.655 (3.41), 2.670 (7.54), 2.684 (3.48), 4.313 (3.44), 4.329 (6.76), 4.343 (3.31), 4.904 (6.54), 7.131 (2.64), 7.142 (2.78), 7.405 (0.79), 7.531 (0.81), 8.235 (16.00), 9.519 (1.15), 12.283 (0.91).		 37 % LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+   
405
Figure 02_image1485
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[( 㗁烷 -4- 基 ) 氧基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.103 (16.00), 1.489 (0.45), 1.499 (0.55), 1.513 (0.91), 1.522 (1.40), 1.531 (0.80), 1.536 (0.77), 1.545 (1.48), 1.555 (1.06), 1.569 (0.65), 1.579 (0.55), 1.850 (1.28), 1.860 (1.36), 1.883 (1.15), 1.892 (1.10), 2.518 (2.54), 2.523 (1.57), 3.073 (4.64), 3.357 (2.65), 3.381 (1.41), 3.387 (1.16), 3.700 (0.98), 3.711 (2.15), 3.721 (1.20), 3.729 (1.08), 3.740 (1.88), 3.751 (0.85), 4.900 (4.64), 5.004 (0.59), 5.016 (0.80), 5.026 (1.12), 5.038 (0.80), 5.049 (0.56), 7.130 (1.88), 7.144 (2.05), 7.152 (1.31), 7.393 (0.75), 7.410 (0.73), 7.532 (0.80), 7.547 (0.71), 8.137 (0.60), 8.236 (11.17), 9.546 (0.68), 12.302 (0.94).		 73 % LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+   
406
Figure 02_image1487
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-( 環己基氧基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.850 (0.52), 1.156 (1.05), 1.182 (1.50), 1.229 (3.36), 1.247 (2.83), 1.279 (2.72), 1.305 (1.46), 1.322 (1.53), 1.352 (3.09), 1.378 (2.47), 1.403 (1.02), 1.462 (1.39), 1.595 (2.60), 1.616 (2.39), 1.843 (2.65), 2.074 (5.94), 2.285 (0.47), 2.331 (1.72), 2.518 (10.79), 2.523 (6.37), 2.539 (1.59), 2.673 (1.71), 4.841 (1.14), 4.854 (1.62), 4.864 (2.42), 4.888 (16.00), 7.110 (1.19), 7.120 (6.45), 7.128 (6.25), 7.135 (6.52), 7.143 (7.29), 7.153 (1.44), 7.467 (2.23), 8.199 (10.56), 8.544 (1.43).		 36 % LC-MS (方法2): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+   
407
Figure 02_image1489
2-(1,4- 二氮雜雙環 [3.2.2] 壬 -4- 基 )-N-[(4,5- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.59), 1.035 (5.62), 1.052 (14.24), 1.070 (6.66), 1.154 (1.96), 1.172 (4.11), 1.190 (2.16), 1.232 (2.35), 1.336 (1.76), 1.347 (1.83), 1.567 (1.24), 1.603 (2.02), 1.614 (2.35), 1.629 (2.42), 1.640 (2.35), 1.752 (0.78), 1.769 (0.65), 1.891 (2.16), 1.949 (1.50), 1.988 (7.25), 2.318 (1.24), 2.323 (2.87), 2.327 (4.11), 2.331 (2.87), 2.337 (1.24), 2.518 (16.00), 2.523 (11.36), 2.537 (12.02), 2.660 (1.83), 2.665 (3.79), 2.669 (5.16), 2.673 (4.11), 2.678 (2.74), 2.707 (3.40), 2.767 (1.96), 2.796 (4.18), 2.803 (4.31), 2.815 (8.49), 2.824 (6.53), 2.830 (7.12), 2.850 (2.68), 2.858 (2.35), 2.871 (2.55), 2.881 (2.16), 2.893 (2.48), 2.907 (1.57), 3.194 (0.85), 3.206 (0.72), 3.265 (0.65), 3.282 (0.91), 3.424 (0.91), 3.441 (0.91), 3.790 (2.55), 3.878 (0.52), 3.927 (2.29), 3.941 (3.59), 3.999 (0.65), 4.017 (1.50), 4.035 (1.44), 4.053 (0.46), 4.384 (1.89), 4.559 (1.37), 4.843 (11.04), 7.138 (0.52), 7.160 (1.37), 7.177 (2.02), 7.189 (2.02), 7.204 (3.27), 7.219 (2.81), 8.123 (0.46), 8.185 (0.59), 8.216 (5.16), 8.223 (7.18).		 42 % LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+   
408
Figure 02_image1491
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-( 環丙基甲氧基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.268 (1.31), 0.279 (5.20), 0.283 (4.62), 0.291 (5.08), 0.295 (5.03), 0.305 (1.70), 0.460 (1.64), 0.471 (4.23), 0.475 (4.36), 0.480 (2.38), 0.491 (4.53), 0.495 (4.21), 0.506 (1.33), 1.103 (11.85), 1.120 (0.46), 1.126 (0.69), 1.139 (1.20), 1.146 (1.14), 1.158 (1.82), 1.166 (0.99), 1.170 (1.10), 1.177 (1.15), 1.189 (0.60), 1.196 (0.42), 2.523 (2.44), 3.073 (3.64), 4.066 (9.41), 4.085 (9.14), 4.904 (9.30), 7.132 (3.31), 7.146 (3.51), 7.413 (1.09), 7.535 (1.18), 8.227 (16.00), 9.496 (0.91), 12.300 (1.09).		 66 % LC-MS (方法2): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+   
409
Figure 02_image1493
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-(2- 甲基丙氧基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.884 (15.53), 0.901 (16.00), 1.914 (0.50), 1.931 (0.98), 1.948 (1.21), 1.964 (0.95), 1.981 (0.47), 4.011 (4.89), 4.028 (4.76), 4.912 (7.12), 7.133 (1.87), 7.147 (1.99), 7.398 (0.72), 7.411 (0.71), 7.533 (0.75), 8.229 (6.90), 12.283 (0.51).		 30 % LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+   
410
Figure 02_image1495
2-(1,4- 二氮雜雙環 [3.2.2] 壬 -4- 基 )-N-[(4- 氟 -1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.76), 1.232 (4.15), 1.353 (2.43), 1.603 (1.68), 1.633 (2.03), 1.666 (2.06), 1.949 (1.60), 2.074 (4.82), 2.318 (1.23), 2.323 (2.67), 2.327 (3.80), 2.331 (2.71), 2.337 (1.24), 2.518 (16.00), 2.523 (11.27), 2.665 (3.75), 2.669 (5.14), 2.673 (4.19), 2.678 (2.89), 2.704 (3.93), 2.762 (2.22), 2.786 (2.68), 2.820 (5.37), 2.867 (1.90), 3.801 (2.87), 3.930 (2.62), 3.944 (4.23), 4.400 (2.25), 4.563 (1.66), 4.856 (10.05), 6.935 (1.83), 7.083 (0.95), 7.103 (2.36), 7.115 (3.13), 7.231 (1.89), 8.220 (8.30), 9.215 (1.40), 12.559 (1.49).		 26 % LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+   
411
Figure 02_image1497
N-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴 -2-[( 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (1.69), 1.343 (0.66), 1.353 (0.89), 1.377 (1.86), 1.399 (1.95), 1.424 (0.92), 1.433 (0.77), 1.751 (1.92), 1.812 (2.20), 1.822 (1.61), 1.834 (1.93), 1.843 (1.79), 1.884 (0.76), 2.421 (1.42), 2.427 (1.65), 2.452 (3.36), 2.518 (4.22), 2.523 (2.66), 2.540 (0.81), 2.815 (2.89), 2.824 (1.69), 2.836 (1.51), 2.846 (2.48), 4.875 (1.13), 4.894 (12.68), 4.909 (1.55), 4.923 (0.91), 4.933 (0.47), 7.124 (3.05), 7.131 (3.31), 7.139 (3.44), 7.146 (3.40), 7.411 (0.72), 7.523 (0.72), 8.222 (16.00), 8.482 (0.87), 12.297 (0.41).		 20 % LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+   
412
Figure 02_image1499
N2-{2-[2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-N4-[(1H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 甲基 ]-8- 溴吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -2,4- 二胺 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.318 (0.56), 2.323 (1.29), 2.327 (1.80), 2.332 (1.27), 2.336 (0.56), 2.518 (7.73), 2.523 (5.30), 2.660 (0.62), 2.665 (1.33), 2.669 (1.86), 2.673 (1.30), 2.679 (0.61), 2.748 (2.21), 2.761 (2.70), 3.159 (1.97), 3.257 (1.62), 3.303 (2.07), 3.359 (2.34), 3.523 (5.18), 3.537 (5.72), 3.624 (0.61), 4.857 (5.23), 5.759 (2.34), 7.121 (2.98), 7.129 (3.07), 7.136 (3.09), 7.143 (2.99), 7.263 (1.00), 7.381 (0.43), 7.463 (3.27), 7.471 (3.06), 7.478 (2.95), 7.485 (2.70), 7.908 (0.60), 7.991 (16.00), 8.409 (11.16).		 16 % LC-MS (方法1): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 488 [M-H]-   
實例 413 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1501
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 233 ，730 mg，71%純度，0.864 mmol)於三氟乙酸(5.0 mL)及二氯甲烷(5.0 mL)中的溶液在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-K；管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3 µm；溶離劑A：水(0.1%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-7 min 28-38% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(158 mg，99%純度，39%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.693 min; MS (ESIpos): m/z = 470.2 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 9.34 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.79 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.33-7.16 (m, 2H), 4.93 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.87-3.50 (m, 8H)。
實例 414 N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1503
N-[(4-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 234 ，400 mg，67%純度，0.451 mmol)於三氟乙酸(5.0 mL)及二氯甲烷(5.0 mL)中的溶液在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物且藉由製備型HPLC純化[儀器：CASWH-Prep-NPLC-B；管柱：Welch Ultimate XB-NH2 250*50*10 µm；溶離劑A：庚烷，溶離劑B：乙醇(0.1%氨水)；梯度：0-10 min 30-70% B；流量100 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(88.4 mg，99%純度，42%產率。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.656 min; MS (ESIpos): m/z = 464.2 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 12.77-12.12 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.74 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.99 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.65 (br. s, 4H), 3.64 - 3.38 (m, 4H)。
實例 415 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1505
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 239 ，50.0 mg，60%純度，0.04 mmol)於三氟乙酸(5.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-C；管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸/水)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 6-36% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(11.8 mg，99%純度，59%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 483.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] = 9.27 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.74 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.85-3.60 (m, 8H), 2.14 (s, 3H)。
實例 416 N-[(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1507
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 241 ，29.0 mg，83%純度，0.03 mmol)於三氟乙酸(2.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化[儀器：GX-T；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10 µm；溶離劑A：水(0.1%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 0-30% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈黃色固體狀的N-((7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(10.8 mg，97%純度，67%產率)。 LC-MS (方法A ): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 477.3 [M+H]+ . 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ [ppm] = 10.16 (s, 1H), 9.49 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.65 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.24 (s, 4H), 2.79 (s, 3H)。
實例 417 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1509
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 245 ，150 mg，90%純度，0.19 mmol)於三氟乙酸(1.8 mL，23 mmol)中的溶液在80℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-N；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸/水)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-40 min 13-43% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈黃色固體狀的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(43.5 mg，91%純度，45%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 464.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]= 9.93 (s, 1H), 9.48 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 9.24-9.19 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 2H), 4.93 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.71-3.60 (m, 4H), 3.59-3.39 (m, 4H)。
實例 418 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1511
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 248 ，108 mg，92%純度，0.139 mmol)於三氟乙酸(3.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-K；管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3 µm；溶離劑A：水(0.1%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-7 min 28-38% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(47.5 mg，99%純度，73%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 467.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 9.05 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 4.90 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.53 (s, 4H)。
實例 419 N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1513
N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 251 ，157 mg，91%純度，0.191 mmol)於三氟乙酸(4.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌16小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-K；管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3 µm；溶離劑A：水(0.1%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-7 min 32-42% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(38.1 mg，99%純度，40%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 499.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 9.06-9.04 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 4.91-4.89 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.53 (s, 4H)。
實例 420 N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1515
N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 256 ，97.2 mg，78%純度，0.1 mmol)於三氟乙酸(2.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用甲醇稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=7。濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化[儀器：GX-D；管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3 µm；溶離劑A：10 mM碳酸氫銨/水，溶離劑B：乙腈；梯度：0-8 min 22-52% B；流量30 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(12.2 mg，98%純度，23%產率)。 LC-MS (方法A ): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 512.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 9.08 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 2.30 (s, 4H), 2.24 (s, 3H)。
實例 421 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1517
8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 260 ，150 mg，0.176 mmol)於三氟乙酸(3.0 mL)中的溶液在60℃下攪拌16小時。濃縮溶液，用甲醇稀釋。藉由碳酸氫鈉粉末調節至pH=7之後，過濾混合物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-C；管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 14-44% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(59.4 mg，99%純度，72%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 467.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 9.07 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (t,J = 59.6 Hz, 1H), 7.61-7.34 (m, 2H), 7.14 (dd,J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 4.90 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.54 (s, 4H)。
實例 422 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1519
8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 261 ，160 mg，0.20 mmol)於三氟乙酸(3.0 mL)中的溶液在60℃下攪拌16小時。濃縮溶液，用甲醇稀釋。藉由碳酸氫鈉粉末調節至pH=7之後，過濾混合物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：GX-P；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 35-65% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(43.4 mg，99%純度，43%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 503.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 9.30-8.98 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (t,J = 59.2 Hz, 1H), 7.29-7.13 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.53 (s, 4H)。
實例 423 N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1521
N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 262 ，200 mg，62%純度，0.158 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中的溶液在60℃下攪拌16小時。濃縮溶液，用甲醇稀釋。藉由碳酸氫鈉粉末調節至pH=7之後，過濾混合物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：GX-P；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 41-71% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(11.1 mg，98%純度，12.9%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 535.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 9.12 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02-7.65 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 3.66-3.53 (m, 8H)。
實例 424 N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1523
N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 265 ，250 mg，95%純度，0.32 mmol)於三氟乙酸(5.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌3小時。濃縮溶液，用甲醇稀釋。藉由碳酸氫鈉粉末調節至pH=7之後，過濾混合物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-N；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10 μm；溶離劑A：水(0.1%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-40 min 40-70% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈棕色固體狀的N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(101.0 mg，99%純度，63%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 501.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 9.23-9.14 (m, 1H), 9.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 4.93 (br d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 8H)。
實例 425 三氟乙酸N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟乙基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1525
8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 268 ，180 mg，99%純度，0.25 mmol)於三氟乙酸(4.0 mL)中的溶液在室溫下、在80℃下攪拌16小時。濃縮溶液，用甲醇稀釋。藉由碳酸氫鈉粉末調節至pH=7之後，過濾混合物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-N；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10 μm；溶離劑A：水(0.1%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-40 min 30-60% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟乙基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺三氟乙酸鹽(94.4 mg，99%純度，65%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 450.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 9.14-9.02 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 2H), 6.21 (tt,J = 56.8, 4.0 Hz, 1H), 4.92-4.85 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.53-3.40 (m, 4H), 3.05 (td,J = 18.0, 4.0 Hz, 2H)。
實例 426 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1527
在室溫下，向N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 269 ，150 mg，78%純度，0.2 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)中的溶液中一次性添加三氟乙酸(5.0 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化(儀器：Gilson-281；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 18-48% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm)，得到呈灰白色固體狀的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(53.4 mg，96%純度，56%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 455.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 12.7 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.80-3.50 (m, 4H), 3.50-3.23 (m, 4H)。
實例 427 2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1529
反應分兩個獨立批次進行。在室溫下，向2-(嗎啉-4-基)-N-({3-苯基-1-[(2RS)-四氫-2H-哌喃-2-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}甲基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 274 ，30/270 mg，80%純度，45.3 µmol/0.41 mmol)於甲醇(1.0/4.0 mL)中的溶液中添加對甲苯磺酸(15.6/140 mg，90.6 µmol/0.82 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，合併反應物，濃縮且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-G；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-8.5 min 45-75% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈灰色固體狀之2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(104 mg，95%純度，54%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 446.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 14.43-13.61 (m, 1H), 9.45-9.04 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06-7.83 (m, 2H), 7.60-7.29 (m, 3H), 4.92-4.59 (m, 2H), 3.77-3.63 (m, 4H), 3.61-3.41 (m, 4H)。
實例 428 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-(2,2-二氟環丙基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1531
8-(2,2-二氟環丙基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 280 ，50.0 mg，0.73 mmol)於三氟乙酸(2.0 mL，26.0 mmol)中的溶液在80℃下攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液以調節pH值為約7且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化[儀器：GX-D；管柱：Phenomenex Gemini NX-C18 (75*30mm*3 µm)；溶離劑A：水(10 mM碳酸氫氨)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-8 min 22-52% B；流量30 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-(2,2-二氟環丙基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(4.50 mg，14%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 440.2 [M+H]+ 。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )): δ [ppm] = 12.26 (s, 1H), 9.02-8.89 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.86 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.74-3.50 (m, 4H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.32-2.09 (m, 7H), 2.05-1.88 (m, 2H)。
實例 429 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟環丙基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1533
反應分兩個獨立批次進行。在25℃下，向N-((4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-8-(2,2-二氟環丙基)-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 282 ，10/70.0 mg，69%純度，21.7 µmol/0.11 mmol)於1,2-二氯乙烷(0.71/2.0 mL)中的溶液中添加甲醛(6 µL/0.03 mL，37%純度，86.7 µmol/0.42 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(18.4/88.7 mg，86.7 µmol/0.42 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，將混合物合併，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：GX-D；管柱：Phenomenex Gemini NX-C18 (75*30mm*3 µm)；溶離劑A：水(10 mM碳酸氫氨),溶離劑B：乙腈；梯度：0-8 min 28-58% B；流量30 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟環丙基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(4.30 mg，97%純度，8%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 476.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ[ppm] = 8.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.16 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H)。
實例 430 8-(2,2-二氟環丙基)-N-{[5-(2-甲氧苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1535
在室溫下，向8-(2,2-二氟環丙基)-N-{[3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺三氟乙酸鹽(1:1)(中間物 288 ，100 mg，60%純度，0.1 mmol)、多聚甲醛(9.05 mg，0.3 mmol)於1,2-二氯乙烷(3.0 mL)中的溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(42.6 mg，0.2 mmol)。在50℃下攪拌16小時之後，濃縮混合物，溶解於乙腈中且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-Q；管柱：Shim-pack C18 150*25*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 18-38% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的8-(2,2-二氟環丙基)-N-{[5-(2-甲氧苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(29.0 mg，58%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 497.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]= 13.66-13.32 (m, 1H), 8.82 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.71 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 4H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.04-1.83 (m, 2H)。
實例 431 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1537
8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 291 ，450 mg，70%純度，0.5 mmol)於三氟乙酸(5.0 mL，65 mmol)中的溶液在80℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物傾入水中。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物調節至pH=7且接著用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-G；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-8.5 min 15-45% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-乙基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(95.0 mg，99%純度，50%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 379.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 12.74-12.52 (m, 1H), 8.87 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.89-4.87 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.50-3.48 (m, 4H), 2.49-2.47 (m, 2H), 1.19 (t,J = 8.0 Hz, 3H)。
實例 432 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1539
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 292 ，350 mg，59%純度，0.31 mmol)於三氟乙酸(3.0 mL，39 mmol)中的溶液在80℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物傾入水中。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物調節至pH=7且接著用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-G；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-8.5 min 38-68% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(29.4 mg，99%純度，23%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 415.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 12.69 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 4.87 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.50-3.49 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 2H), 1.19 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
實例 433 8-乙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1541
8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 293 ，86.0 mg，0.13 mmol)於三氟乙酸(1.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-K；管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3 µm；溶離劑A：水(0.1%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-7 min 25-35% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的8-乙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(14.7 mg，99%純度，27%產率)。 LC-MS (方法K ): Rt = 9.04 min; MS (ESIpos): m/z = 408.9 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ [ppm] = 9.04 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 8H), 2.49-2.45 (m, 2H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
實例 434 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1543
在室溫下，將8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 298 ，40.0 mg，74%純度，0.046 mmol)添加至三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)中。在80℃下攪拌反應物16小時。溶液用水稀釋，且藉由碳酸氫鈉調節至約pH 7且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-G；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-8.5 min 0-30% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-乙基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(4.10 mg，98%純度，22%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.650 min; MS (ESIpos): m/z = 392.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 12.38 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 4.88 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 3.35-3.21 (m, 4H), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 1.19 (t,J = 7.6 Hz 3H)。
實例 435 甲酸N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1545
在室溫下，將N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 300 ，220 mg，51%純度，0.165 mmol)添加至三氟乙酸(5.0 mL)中。在80℃下攪拌16小時之後，溶液用水稀釋且藉由碳酸氫鈉調節至約pH 7，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液及藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-P；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-11 min 5-35% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈淺綠色固體狀之甲酸N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(41.3 mg，97%純度，51.1%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.758 min; MS (ESIpos): m/z = 428.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 12.67 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 4.86 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.19 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
實例 436 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1547
在室溫下，將N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 306 ，60.0 mg，72%純度，0.06 mmol)添加至三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)中。在80℃下攪拌16小時之後，濃縮溶液且用水稀釋。溶液藉由碳酸氫鈉調節至約pH 7且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：GX-D；管柱：Phenomenex Gemini NX-C18 (75*30 mm*3 µm)；溶離劑A：水(10 mM碳酸氫銨)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-8 min 24-54% B；流量30 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(4.80 mg，17%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.683 min; MS (ESIpos): m/z = 446.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]= 9.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 5.22-5.11 (m, 2H), 4.56 (d,J = 14.4 Hz, 2H), 3.51 (d,J = 11.6 Hz, 4H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.73 (s, 3H)。
實例 437 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1549
在室溫下，將N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 308 ，60.0 mg，94%純度，0.08 mmol)添加至三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)中。在80℃下攪拌16小時之後，濃縮溶液且用水稀釋。混合物藉由碳酸氫鈉調節至約pH 7且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：GX-D；管柱：Phenomenex Gemini NX-C18 (75*30 mm*3 µm)；溶離劑A：水(10 mM碳酸氫銨)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-8 min 26-56% B；流量30 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(3.80 mg，10%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.781 min; MS (ESIpos): m/z = 482.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm]= 9.27 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35-7.18 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.61 (d,J = 14.8 Hz, 2H), 3.61-3.28 (m, 4H), 3.17 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 2.90 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H)。
實例 438 三氟乙酸N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1551
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 309 ，200 mg，67%純度，0.197 mmol)於三氟乙酸(4.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌4小時。濃縮溶液，用甲醇稀釋且藉由碳酸氫鈉調節至pH=7。過濾混合物且濃縮濾液，藉由製備型HPLC純化[儀器：GX-U；管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm*15 µm；溶離劑A：水(0.1%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-60 min 3-33% B；流量60 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈黃色固體狀的N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(105 mg，98%純度，96%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 428.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 9.87 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 9.55 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 9.17 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (dd,J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (q,J = 3.2 Hz, 2H), 7.47 (q,J = 3.2, Hz, 2H), 5.15 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.88-3.78 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 4H)。
實例 439 三氟乙酸N-[(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1553
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 310 ，310 mg，0.437 mmol)於三氟乙酸(2.0 mL，26 mmol)中的溶液在80℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化[儀器：GX-U；管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm*15 µm；溶離劑A：水(0.225%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 4-34% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈黃色固體狀的N-[(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺三氟乙酸鹽(104 mg，99%純度，41%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.604 min; MS (ESIpos): m/z = 459.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )): δ [ppm] = 9.88 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 9.50 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 9.19 (dd,J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.47 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.91-3.27 (m, 8H)。
實例 440 三氟乙酸N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1555
N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 311 ，128 mg，0.171 mmol)於三氟乙酸(2.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-N；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*4 µm；溶離劑A：水(0.225%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-40 min 20-50% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈黃色固體狀的N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(噠𠯤-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺三氟乙酸鹽(48.7 mg，99%純度，46%產率)。 LC-MS (方法D ): Rt = 0.695 min; MS (ESIpos): m/z = 497.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )): δ [ppm] = 9.88 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 9.46 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 9.20 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 4.93 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.78-3.71 (m, 8H)。
實例 441 三氟乙酸 - N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(1/1)
Figure 02_image1557
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 312 ，230 mg，91%純度，0.31 mmol)於三氟乙酸(4.0 mL)中的溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮溶液，用甲醇稀釋。藉由碳酸氫鈉粉末調節至pH=7之後，過濾混合物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-N；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 μm；溶離劑A：水(0.1%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 12-42% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈棕色固體狀的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺三氟乙酸鹽(151 mg，97%純度，88%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 433.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 9.42 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 2H), 5.16 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 3.75-3.55 (m, 4H), 3.54-3.34 (m, 4H)。
實例 442 三氟乙酸N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1559
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 313 ，300 mg，85%純度，0.35 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中的溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮溶液，用甲醇稀釋。藉由碳酸氫鈉粉末調節至pH=7之後，過濾混合物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：GX-U；管柱：Phenomenex luna C18 150*40 mm*15 µm；溶離劑A：水(0.1%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 23-53% B；流量60 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈棕色固體狀的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(92.8 mg，99%純度，44%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 469.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 9.25 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 4.92 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.54 (s, 4H)。
實例 443 N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1561
N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 314 ，190 mg，81%純度，0.20 mmol)於三氟乙酸(5.0 mL，65 mmol)中的溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-N；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 µm；溶離劑A：水(0.225%甲酸/水)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 32-62% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(46.9 mg，96%純度，44%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 501.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]= 9.24 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 4.93 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.56-3.46 (m, 8H)。
實例 444 三氟乙酸N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟乙基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺
Figure 02_image1563
8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺(中間物 315 ，180 mg，99%純度，0.27 mmol)於三氟乙酸(4.0 mL，52 mmol)中的溶液在80℃下攪拌16小時。濃縮溶液，用甲醇稀釋。藉由碳酸氫鈉粉末調節至pH=7之後，過濾混合物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化[儀器：ACSWH-GX-N；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 μm；溶離劑A：水(0.1%三氟乙酸)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-10 min 20-50% B；流量25 mL/min；溫度：室溫；偵測器：UV 220/254 nm]，得到呈白色固體狀的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-(2,2-二氟乙基)-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺三氟乙酸鹽(1:1)(35.7 mg，99%純度，25%產率)。 LC-MS (方法C ): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 414.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ [ppm] = 9.26 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 2H), 6.22 (tt,J = 56.8, 4.0 Hz, 1H), 5.14 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.42 (s, 4H), 3.06 (td,J = 18.0, 4.0 Hz, 2H)。
實驗章節 - 生物分析 實例在所選生物學分析中測試一或多次。當測試超過一次時，資料係以平均值或以中值報導，其中 ●       平均值(亦稱為算術平均值)表示所得值之總和除以測試次數，且 ●       中值表示當以升序或降序排列時該組值之中間數。若資料集中之值個數為奇數，則中值為中間值。若資料集中之值個數為偶數，則中值為兩個中間值之算術平均值。
實例合成一或多次。當合成超過一次時，生物學分析資料表示利用獲自一或多次合成批料測試的資料集所計算的平均值或中值。
任一下表中的空欄意謂相應化合物在該分析中尚未測試。
1. CDK12 及 CDK13 激酶活性分析中所用之 CDK12 / CycK 及 CDK13 / CycK 的 表現及純化 1.1 在昆蟲目標載體中選殖 CDK 12 / 13 、 CycK 及 CAK1 編碼以下蛋白質序列分cDNA經密碼子最佳化以便在Sf9/Hi-5昆蟲細胞中表現且在Thermo Fischer Scientific藉由GeneArt技術合成。
使用人類CDK12 wt/DN (Acc. Q9NYV4)、CDK13 (Q14004)、CycK (O75909)及釀酒酵母CAK1 (P43568)全長序列進行選殖。此等cDNA亦編碼位於5'及3'端的att位點序列以便利用Gateway技術次選殖入以下目標載體中。
使用具有強多角體蛋白啟動子的桿狀病毒載體提供His標籤經菸草邊緣病毒裂解位點與所關注之整合基因的N端融合。惟釀酒酵母CAK1 (P43568)全長序列選殖於昆蟲載體中，以提供無標籤的所關注基因。
1.2 序列 His-CDK12 (aa Q696-S1082)
Figure 02_image1565
Figure 02_image1567
His-CDK12-DN (aa Q696-S1082; K756A; D877N)
Figure 02_image1569
His-CDK13 (aa Q673-P1059)
Figure 02_image1571
His-CDK13-DN (aa Q673-P1059; K734A; D855N)
Figure 02_image1573
Figure 02_image1575
His-CycK (aa M1-S300)
Figure 02_image1577
CAK1 (aa M1-P368)
Figure 02_image1579
1 . 3 CDK12 - CycK 及 CDK13 - CycK 複合物的表現 Hi-5昆蟲細胞在昆蟲Xpress培養基(Lonza # BE12-730Q)中培養且為了共感染，使用以下感染倍率(MOI)的桿狀病毒表現複合物：具有MOI 1.0的CDK12及CDK13；具有MOI 0.5的CycK及CAK1。
藉由共感染Hi-5細胞來執行複合物形成，該等細胞在8 L waver中懸浮生長72小時直至2×106 個細胞/毫升的密度。藉由離心(10分鐘，170 g，4℃)來收集細胞且在-80℃下儲存細胞集結粒。
1.4 CDK12 及 CDK13 複合物的純化 藉由使用高效能瓊脂糖鎳(GE Healthcare #17-5268-02)或HisTrapTM HP (GE Healthcare #17-5247-01/05)的親和層析來達成His-CDK12/His-CycK/CAK1或His-CDK13/His-CycK/CAK1複合物的純化。
使細胞集結粒再懸浮於溶解緩衝液(50毫莫耳/L Hepes pH 7.5，500毫莫耳/L NaCl，40毫莫耳/L咪唑，10%甘油；0.5% NP40，核酸酶(150 U/10 g細胞集結粒)、1毫莫耳/L DTT及1 x 無EDTA完整蛋白酶抑制劑混合物(Roche #1873580))中。
使溶胞物在冰上培育30分鐘且藉由離心(1小時，4℃，27500 x g)澄清。在4℃下使用瓊脂糖鎳或HisTrap HP材料捕捉蛋白質隔夜，用CDK12/13洗滌緩衝液(50毫莫耳/L Hepes pH 7.5、500毫莫耳/L NaCl、40毫莫耳/L咪唑、10%甘油、1毫莫耳/L DTT)洗滌且用洗滌緩衝液、藉由使用咪唑梯度(40-500毫莫耳/L)溶離。
為了移除咪唑，使用ZebaTM 除鹽離心管柱(Pierce #89893)使溶離出的蛋白質複合物相對於CDK12/13 DS緩衝液(50毫莫耳/L Hepes pH 7.5、500毫莫耳/L NaCl、10%甘油、1毫莫耳/L DTT)除鹽。
在庫馬斯(Coomassie)染色的凝膠中，使用BSA作為標準物，以密度測定方式計算最終濃度。將溶離份等分試樣且使用液氮迅速冷凍。
本發明化合物之活體外活性可在以下分析中證明：
2. 生物化學激酶分析 2.1 CDK12 / CycK 低 ATP 激酶分析 如以下段落中所述，基於CDK12/CycK活性抑制分析，利用TR-FRET (TR-FRET = 時差式螢光能量轉移)定量本發明化合物在10 μmol/L三磷酸腺苷(ATP)下的CDK12/CycK抑制活性。
人類重組CDK12與人類重組CycK (均如上文所述，在N端經His標記、表現及純化)的複合物用作酶。使用生物素標記的肽生物素-Ahx-KFELLPTPPLSPSRRSGL (C端呈醯胺形式)作為激酶反應之受質，其可購自例如Biosyntan公司(德國Berlin-Buch)。
為了分析，將50奈升測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸移至黑色低體積384孔微量滴定盤或黑色1536孔微量滴定盤中(均為德國Greiner Bio-One, Frickenhausen)，添加CDK12/CycK於水性分析緩衝液[25毫莫耳/L HEPES pH 7.5、20毫莫耳/L MgCl2 、5毫莫耳/L β-甘油磷酸鹽、2毫莫耳/L EGTA、1.0毫莫耳/L二硫蘇糖醇、0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)、0.01% (w/v)牛血清白蛋白]中之2微升溶液且在22℃下培育混合物15分鐘以使測試化合物在激酶反應開始之前預結合至酶。接著藉由添加ATP (16.7微莫耳/L =＞ 5微升分析體積中之最終濃度為10微莫耳/L)及受質(1.67微莫耳/L =＞ 5微升分析體積中之最終濃度為1微莫耳/L)於分析緩衝液中之3微升溶液來起始激酶反應，且所得混合物在22℃下培育60分鐘的反應時間。根據各批酶的活性來調節CDK12/CycK濃度且選擇適於使分析在線性範圍內的濃度，典型的濃度為約2奈莫耳/L。藉由添加TR-FRET偵測試劑(125奈莫耳/L抗生蛋白鏈菌素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, 法國]及0.67奈莫耳/L來自Cell Signalling的抗磷酸化-c-Myc (Ser 62)(E1J4K)抗體[# 13748]及2奈莫耳/L LANCE EU-W1024標記之抗兔IgG抗體[Perkin-Elmer，第0083號產品])於EDTA水溶液(133毫莫耳/L EDTA、0.27% (w/v)牛血清白蛋白/66.7毫莫耳/L HEPES pH 7.5)中之3微升溶液來中止反應。
所得混合物在22℃下培育1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器(例如Pherastar FS (BMG Labtechnologies, Offenburg, 德國)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測350 nm激發後的620 nm及665 nm螢光發射。665 nm及622 nm發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應 = 0%抑制，所有其他分析組分但不含酶 = 100%抑制)。通常，在相同微量滴定盤上測試20微莫耳/L至0.07奈莫耳/L範圍內之11種不同濃度(20微莫耳/L、5.7微莫耳/L、1.6微莫耳/L、0.47微莫耳/L、0.13微莫耳/L、38奈莫耳/L、11奈莫耳/L、3.1奈莫耳/L、0.9奈莫耳/L、0.25奈莫耳/L及0.07奈莫耳/L，該系列稀釋液分別在分析之前、以100倍濃溶液的水準在DMSO中藉由連續稀釋製備，確切濃度可以根據所用移液器而變)的測試化合物，每種濃度獲得雙重複實驗值，並且使用Genedata Screener™軟體計算IC50 值。
2.2 CDK12 / CycK 高 ATP 激酶分析 在本發明之上下文中，術語「IC50 CDK12 hATP」係指根據本文之此章節(2.2)在下文中所述的分析獲得的IC50 值，亦即，在高(2 mM) ATP下抑制CDK12的IC50 值。
如以下段落中所述，基於CDK12/CycK活性抑制分析，利用TR-FRET (TR-FRET = 時差式螢光能量轉移)定量本發明化合物在2毫莫耳/L三磷酸腺苷(ATP)下的CDK12/CycK抑制活性。
人類重組CDK12與人類重組CycK (均如上文所述，在N端經His標記、表現及純化)的複合物用作酶。使用生物素標記的肽生物素-Ahx-KFELLPTPPLSPSRRSGL (C端呈醯胺形式)作為激酶反應之受質，其可購自例如Biosyntan公司(德國Berlin-Buch)。
為了分析，將50奈升測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸移至黑色低體積384孔微量滴定盤或黑色1536孔微量滴定盤中(均為德國Greiner Bio-One, Frickenhausen)，添加CDK12/CycK於水性分析緩衝液[25毫莫耳/L HEPES pH 7.5、20毫莫耳/L MgCl2 、5毫莫耳/L β-甘油磷酸鹽、2毫莫耳/L EGTA、1.0毫莫耳/L二硫蘇糖醇、0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)、0.01% (w/v)牛血清白蛋白]中之2微升溶液且在22℃下培育混合物15分鐘以使測試化合物在激酶反應開始之前預結合至酶。接著藉由添加ATP (3.33毫莫耳/L =＞ 5微升分析體積中之最終濃度為2毫莫耳/L)及受質(1.67微莫耳/L =＞ 5微升分析體積中之最終濃度為1微莫耳/L)於分析緩衝液中之3微升溶液來起始激酶反應，且所得混合物在22℃下培育60分鐘之反應時間。根據各批酶的活性來調節CDK12/CycK濃度且選擇適於使分析在線性範圍內的濃度，典型的濃度為約0.75奈莫耳/L。藉由添加TR-FRET偵測試劑(125奈莫耳/L抗生蛋白鏈菌素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, 法國]及0.67奈莫耳/L來自Cell Signalling的抗磷酸化-c-Myc (Ser 62)(E1J4K)抗體[# 13748]及2奈莫耳/L LANCE EU-W1024標記之抗兔IgG抗體[Perkin-Elmer，第0083號產品])於EDTA水溶液(133毫莫耳/L EDTA、0.27% (w/v)牛血清白蛋白/66.7毫莫耳/L HEPES pH 7.5)中之3微升溶液來中止反應。
所得混合物在22℃下培育1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器(例如Pherastar FS (BMG Labtechnologies, Offenburg, 德國)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測350 nm激發後的620 nm及665 nm螢光發射。665 nm及622 nm發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應 = 0%抑制，所有其他分析組分但不含酶 = 100%抑制)。通常，在相同微量滴定盤上測試20微莫耳/L至0.07奈莫耳/L範圍內之11種不同濃度(20微莫耳/L、5.7微莫耳/L、1.6微莫耳/L、0.47微莫耳/L、0.13微莫耳/L、38奈莫耳/L、11奈莫耳/L、3.1奈莫耳/L、0.9奈莫耳/L、0.25奈莫耳/L及0.07奈莫耳/L，該系列稀釋液分別在分析之前、以100倍濃溶液的水準在DMSO中藉由連續稀釋製備，確切濃度可以根據所用移液器而變)的測試化合物，每種濃度獲得雙重複實驗值，並且使用Genedata Screener™軟體計算IC50 值。表 1. CDK12/CyclinK、2 mM ATP (高ATP), IC50 - [mol/l] (中值)
實例編號 CDK12/ CyclinK，2 mM ATP (高ATP)，IC50 - [mol/l] (中值)
1 5.97 E-6
2 ＞ 2.00 E-5
3 ＞ 2.00 E-5
4 1.74 E-6
5 5.17 E-6
6 1.78 E-6
7 1.02 E-5
8 ≥ 1.98 E-5
9 ＞ 2.00 E-5
10 8.75 E-6
11 3.16 E-6
12 1.70 E-5
13 ＞ 2.00 E-5
14 ≥ 1.64 E-5
15 6.02 E-6
16 6.94 E-6
17 5.72 E-6
18 ≥ 1.57 E-5
19 1.15 E-5
20 1.75 E-6
21 9.64 E-6
22 4.00 E-6
23 1.56 E-6
24 4.39 E-6
25 7.31 E-7
26 3.21 E-6
27 3.48 E-6
28 3.32 E-6
29 3.67 E-6
30 2.95 E-6
31 1.36 E-5
32 1.85 E-5
33 5.23 E-6
34 ≥ 5.71 E-6
35 2.21 E-6
36 ＞ 2.00 E-5
37 ＞ 2.00 E-5
38 ≥ 5.71 E-6
39 4.67 E-6
40 2.44 E-6
41 ≥ 5.71 E-6
42 4.06 E-7
43 ≥ 1.68 E-5
44 1.34 E-6
45 2.20 E-6
46 3.33 E-6
47 7.19 E-6
48 ≥ 5.71 E-6
49 6.12 E-6
50 2.80 E-6
51 1.73 E-6
52 1.64 E-6
53 2.03 E-6
54 5.65 E-6
55 7.71 E-7
56 5.31 E-6
57 1.04 E-6
58 6.44 E-6
59 5.47 E-7
60 1.86 E-6
61 ＞ 2.00 E-5
62 5.69 E-6
63 1.15 E-5
64 5.52 E-6
65 ≥ 5.71 E-6
66 1.02 E-6
67 2.74 E-6
68 5.52 E-6
69 ≥ 5.71 E-6
70 6.21 E-7
71 4.33 E-6
72 5.47 E-7
73 6.64 E-7
74 ＞ 2.00 E-5
75 ≥ 3.77 E-6
76 ≥ 5.33 E-6
77 1.01 E-5
78 7.26 E-7
79 5.66 E-7
80 1.18 E-6
81 7.65 E-7
82 9.16 E-7
83 1.04 E-6
84 2.09 E-6
85 6.33 E-6
86 1.89 E-6
87 2.59 E-6
88 1.36 E-6
89 1.07 E-5
90 4.42 E-6
91 ＞ 5.71 E-5
92 3.25 E-6
93 2.70 E-6
94 8.79 E-6
95 ＞ 2.00 E-5
96 4.65 E-6
97 7.88 E-7
98 1.08 E-6
99 1.54 E-6
100 1.24 E-6
101 2.25 E-6
102 6.92 E-6
103 1.03 E-5
104 ＞ 2.00 E-5
105 1.07 E-6
106 ≥ 9.99 E-6
107 ＞ 2.00 E-5
108 ＞ 2.00 E-5
109 1.76 E-7
110 4.05 E-7
111 ＞ 1.63 E-6
112 6.68E-06
113 1.71E-06
114 8.13E-06
115 1.16E-05
116 6.73E-06
117 4.82E-06
118 5.70E-06
119 6.62E-06
120 1.32E-05
121 7.47E-06
122 ＞ 2.00E-5
123 1.26E-05
124 4.89E-07
125 1.09E-05
126 6.83E-06
127 9.71E-06
128 1.09E-05
129 ＞ 1.82E-5
130 8.44E-06
131 1.11E-05
132 ＞ 1.92E-5
133 7.01E-06
134 ＞ 1.77E-5
135 1.45E-05
136 4.12E-06
137 1.30E-05
138 ＞ 2.00E-5
139 1.53E-05
140 8.15E-06
141 1.31E-06
142 1.08E-05
143 ＞ 2.00E-5
144 3.72E-06
145 1.26E-05
146 8.86E-06
147 4.97E-06
148 1.08E-05
149 6.22E-06
150 2.66E-06
151 4.24E-06
152 2.99E-06
153 2.95E-06
154 7.17E-06
155 3.74E-06
156 9.40E-06
157 6.76E-07
158 4.46E-06
159 9.62E-06
160 1.24E-06
161 9.61E-06
162 1.02E-06
163 ＞ 5.71E-6
164 ＞ 2.00E-5
165 1.02E-05
166 6.09E-06
167 7.12E-06
168 5.78E-06
169 1.37E-05
170 3.04E-06
171 6.56E-06
172 6.41E-07
173 ＞ 2.00E-5
174 1.19E-06
175 1.10E-05
176 2.33E-06
177 ＞ 2.00E-5
178 ＞ 2.00E-5
179 ＞ 2.00E-5
180 1.73E-05
181 1.91E-06
182 2.04E-06
183 1.02E-05
184 1.32E-08
185 ＞ 1.96E-5
186 2.72E-06
187 6.50E-06
188 5.81E-07
189 1.09E-08
190 6.17E-06
191 3.32E-07
192 8.50E-06
193 1.75E-06
194 3.70E-06
195 8.23E-06
196 1.54E-05
197 9.53E-06
198 7.48E-06
199 1.48E-05
200 4.33E-06
201 ＞ 2.00E-5
202 1.65E-05
203 8.80E-06
204 4.34E-06
205 7.97E-06
206 3.02E-07
207 7.69E-06
208 1.41E-05
209 6.80E-06
210 ＞ 2.00E-5
211 2.74E-06
212 4.15E-06
213 1.05E-06
214 8.09E-06
215 ＞ 2.00E-5
216 ＞ 4.59E-6
217 ＞ 2.00E-5
218 ＞ 2.00E-5
219 ＞ 2.00E-5
220 5.55E-06
221 7.98E-06
222 6.01E-06
223 ＞ 1.65E-5
224 1.56E-05
225 1.03E-05
226 ＞ 2.00E-5
227 9.51E-06
228 ＞ 2.00E-5
229 5.51E-06
230 ＞ 2.00E-5
231 ＞ 2.00E-5
232 5.28E-06
233 7.54E-06
234 4.86E-06
235 ＞ 2.00E-5
236 ＞ 1.79E-5
237 7.35E-06
238 1.79E-06
239 ＞ 2.00E-5
240 ＞ 2.00E-5
241 8.05E-07
242 ＞ 2.00E-5
243 ＞ 2.00E-5
244 ＞ 2.00E-5
245 ＞ 1.58E-5
246 ＞ 1.29E-5
247 1.47E-05
248 9.20E-06
249 ＞ 1.70E-5
250 1.13E-05
251 9.72E-07
252 ＞ 2.00E-5
253 ＞ 2.00E-5
254 ＞ 2.00E-5
255 ＞ 2.00E-5
256 ＞ 2.00E-5
257 1.17E-07
258 4.69E-06
259 2.59E-06
260 1.22E-05
261 ＞ 1.87E-5
262 ＞ 5.71E-6
263 6.89E-06
264 2.23E-06
265 ＞ 1.67E-5
266 3.48E-06
267 ＞ 2.00E-5
268 2.13E-06
269 8.61E-06
270 1.37E-05
271 ＞ 2.00E-5
272 ＞ 2.00E-5
273 9.83E-07
274 3.95E-08
275 9.73E-08
276 ＞ 2.00E-5
277 4.79E-06
278 2.44E-06
279 1.40E-05
280 1.45E-05
281 ＞ 1.69E-5
282 ＞ 8.95E-6
283 1.83E-05
284 5.46E-06
285 6.44E-06
286 1.13E-05
287 1.07E-05
288 3.38E-06
289 7.00E-06
290 ＞ 1.98E-5
291 1.07E-05
292 6.66E-07
293 5.91E-06
294 1.86E-06
295 8.29E-07
296 2.48E-06
297 1.74E-05
298 8.31E-06
299 6.39E-06
300 ＞ 2.00E-5
301 1.18E-06
302 5.96E-06
303 1.71E-06
304 1.25E-05
305 1.08E-05
306 1.85E-06
307 1.57E-06
308 6.40E-06
309 ＞ 2.00E-5
310 1.29E-06
311 ＞ 2.00E-5
312 1.02E-05
313 1.82E-05
314 9.92E-06
315 ＞ 1.97E-5
316 2.92 E-6
317 9.79 E-7
318 1.36 E-6
319 2.38 E-6
320 5.57 E-7
321 4.16 E-7
322 1.21 E-6
323 2.85 E-6
324 8.59 E-7
325 3.55 E-6
326 9.42 E-7
327 2.35 E-6
328 1.66 E-6
329 5.40 E-7
330 4.63 E-6
331 3.50 E-7
332 1.90 E-7
333 1.42 E-7
334 2.03 E-6
335 6.65 E-6
336 7.89 E-7
337 8.72 E-6
338 1.18 E-6
339 1.55 E-6
340 6.18 E-7
341 2.22 E-6
342 6.65 E-6
343 1.88 E-7
344 8.37 E-6
345 6.61 E-7
346 1.22 E-5
347 2.18 E-6
348 2.89 E-6
349 8.67 E-6
350 7.80 E-6
351 9.35 E-6
352 5.25 E-6
353 2.52 E-6
354 3.74 E-6
355 4.18 E-6
356 4.91 E-6
357 1.15 E-6
358 1.16 E-5
359 2.09 E-6
360 4.01 E-6
361 1.43 E-6
362 1.31 E-5
363 3.31 E-6
364 6.67 E-6
365 5.85 E-6
366 1.81 E-6
367 2.93 E-6
368 4.84 E-6
369 ＞2.00 E-5
370 1.69 E-7
371 5.25 E-6
372 2.69 E-7
373 3.06 E-6
374 1.55 E-7
375 4.56 E-6
376 ＞2.00 E-5
377 5.09 E-6
378 4.40 E-7
379 5.28 E-7
380 1.02 E-6
381 5.91 E-6
382 8.23 E-7
383 4.97 E-6
384 8.11 E-6
385 2.80 E-7
386 1.15 E-7
387 2.33 E-7
388 6.84 E-6
389 ＞2.00 E-5
390 ＞2.00 E-5
391 6.70 E-6
392 4.37 E-6
393 ＞2.00 E-5
394 ＞1.87 E-5
395 6.40 E-6
396 ＞2.00 E-5
397 ＞1.75 E-5
398 1.46 E-5
399 ＞2.00 E-5
400 ＞1.67 E-5
401 ＞2.00 E-5
402 2.24 E-7
403 ＞2.00 E-5
404 ＞2.00 E-5
405 ＞2.00 E-5
406 ＞2.00 E-5
407 7.06 E-7
408 ＞2.00 E-5
409 ＞1.58 E-5
410 1.58 E-6
411 ＞2.00 E-5
412 ＞5.71 E-6
413 ＞2.00 E-5
414 ＞5.71 E-6
415 ＞2.00 E-5
416 ＞2.00 E-5
417 ＞7.75 E-6
418 ＞2.00 E-5
419 ＞2.00 E-5
420 ＞2.00 E-5
421 8.58 E-6
422 1.63 E-6
423 ＞1.29 E-5
424 ＞2.00 E-5
425 2.14 E-6
426 2.39 E-8
427 1.86 E-6
428 ＞2.00 E-5
429 ＞2.00 E-5
430 ＞2.00 E-5
431 2.81 E-6
432 2.30 E-6
433 2.70 E-6
434 ＞1.76 E-5
435 5.71 E-6
436 ＞2.00 E-5
437 ＞2.00 E-5
438 ＞7.86 E-6
439 3.95 E-6
440 ＞ 2.00 E-5
441 4.18 E-6
442 5.83 E-7
443 3.98 E-6
444 8.51 E-6
2.3 CDK13/CycK 低 ATP 激酶分析 如以下段落中所述，基於CDK13/CycK活性抑制分析，利用TR-FRET (TR-FRET = 時差式螢光能量轉移)定量本發明化合物在10微莫耳/L三磷酸腺苷(ATP)下的CDK13/CycK抑制活性。
人類重組CDK13與人類重組CycK (均如上文所述，在N端經His標記、表現及純化)的複合物用作酶。使用生物素標記的肽生物素-Ahx-KFELLPTPPLSPSRRSGL (C端呈醯胺形式)作為激酶反應之受質，其可購自例如Biosyntan公司(德國Berlin-Buch)。
為了分析，將50奈升測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸移至黑色低體積384孔微量滴定盤或黑色1536孔微量滴定盤中(均為德國Greiner Bio-One, Frickenhausen)，添加CDK13/CycK於水性分析緩衝液[25毫莫耳/L HEPES pH 7.5、20毫莫耳/L MgCl2 、5毫莫耳/L β-甘油磷酸鹽、2毫莫耳/L EGTA、1.0毫莫耳/L二硫蘇糖醇、0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)、0.01% (w/v)牛血清白蛋白]中之2微升溶液且在22℃下培育混合物15分鐘以使測試化合物在激酶反應開始之前預結合至酶。接著藉由添加ATP (16.7微莫耳/L =＞ 5微升分析體積中之最終濃度為10微莫耳/L)及受質(1.67微莫耳/L =＞ 5微升分析體積中之最終濃度為1微莫耳/L)於分析緩衝液中之3微升溶液來起始激酶反應，且所得混合物在22℃下培育60分鐘的反應時間。根據各批酶的活性來調節CDK13/CycK濃度且選擇適於使分析在線性範圍內的濃度，典型的濃度為約5奈莫耳/L。藉由添加TR-FRET偵測試劑(125奈莫耳/L抗生蛋白鏈菌素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, 法國]及0.67奈莫耳/L來自Cell Signalling的抗磷酸化-c-Myc (Ser 62)(E1J4K)抗體[# 13748]及2奈莫耳/L LANCE EU-W1024標記之抗兔IgG抗體[Perkin-Elmer，第0083號產品])於EDTA水溶液(133毫莫耳/L EDTA、0.27% (w/v)牛血清白蛋白/66.7毫莫耳/L HEPES pH 7.5)中之3微升溶液來中止反應。
所得混合物在22℃下培育1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器(例如Pherastar FS (BMG Labtechnologies, Offenburg, 德國)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測350 nm激發後的620 nm及665 nm螢光發射。665 nm及622 nm發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應 = 0%抑制，所有其他分析組分但不含酶 = 100%抑制)。通常，在相同微量滴定盤上測試20微莫耳/L至0.07奈莫耳/L範圍內之11種不同濃度(20微莫耳/L、5.7微莫耳/L、1.6微莫耳/L、0.47微莫耳/L、0.13微莫耳/L、38奈莫耳/L、11奈莫耳/L、3.1奈莫耳/L、0.9奈莫耳/L、0.25奈莫耳/L及0.07奈莫耳/L，該系列稀釋液分別在分析之前、以100倍濃溶液的水準在DMSO中藉由連續稀釋製備，確切濃度可以根據所用移液器而變)的測試化合物，每種濃度獲得雙重複實驗值，並且使用Genedata Screener™軟體計算IC50 值。
2.4 CDK2/CycE 激酶分析 本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性採用如以下段落中所述之CDK2/CycE TR-FRET分析來定量。
在昆蟲細胞(Sf9)中表現且藉由麩胱甘肽瓊脂糖親和層析法純化的GST與人類CDK2以及GST與人類CycE之重組融合蛋白購自ProQinase GmbH (德國Freiburg)。作為激酶反應之受質，使用可購自例如JERINI肽技術公司(德國柏林)之生物素標記的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C端呈醯胺形式)。
為了分析，將50奈升測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸移至黑色低體積384孔微量滴定盤或黑色1536孔微量滴定盤中(均為德國Greiner Bio-One, Frickenhausen)，添加CDK2/CycK於水性分析緩衝液[50毫莫耳/L Tris/HCl pH 8.0、10毫莫耳/L MgCl2 、1.0毫莫耳/L二硫蘇糖醇、0.1毫莫耳/L原釩酸鈉、0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中之2微升溶液且在22℃下培育混合物15分鐘以使測試化合物在激酶反應開始之前預結合至酶。接著藉由添加三磷酸腺苷(ATP，3.33毫莫耳/L =＞ 5微升分析體積中之最終濃度為2毫莫耳/L)及受質(1.25微莫耳/L =＞ 5微升分析體積中之最終濃度為0.75微莫耳/L)於分析緩衝液中之3微升溶液來起始激酶反應，且所得混合物在22℃下培育25分鐘之反應時間。根據各批酶之活性來調節CDK2/CycE濃度且選擇適於使分析在線性範圍內的濃度，典型的濃度在10 ng/ml範圍內。藉由添加TR-FRET偵測試劑(0.333微莫耳/L抗生蛋白鏈菌素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, 法國]及1.67奈莫耳/L得自BD Pharmingen [# 558389]的抗RB (pSer807/pSer811)-抗體及2奈莫耳/L LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，第AD0077號產品，作為替代方案，可使用得自Cisbio Bioassays的經鋱穴狀化合物標記之抗小鼠IgG抗體])於EDTA水溶液(167毫莫耳/L EDTA，0.2% (w/v)牛血清白蛋白/100毫莫耳/L HEPES pH 7.5)中的3微升溶液來中止反應。
所得混合物在22℃下培育1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器(例如Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, 德國)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測350 nm激發後的620 nm及665 nm螢光發射。665 nm及622 nm發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應 = 0%抑制，所有其他分析組分但不含酶 = 100%抑制)。通常，在相同微量滴定盤上測試20微莫耳/L至0.07奈莫耳/L範圍內之11種不同濃度(20微莫耳/L、5.7微莫耳/L、1.6微莫耳/L、0.47微莫耳/L、0.13微莫耳/L、38奈莫耳/L、11奈莫耳/L、3.1奈莫耳/L、0.9奈莫耳/L、0.25奈莫耳/L及0.07奈莫耳/L，該系列稀釋液分別在分析之前、以100倍濃溶液的水準在DMSO中藉由連續稀釋製備，確切濃度可以根據所用移液器而變)的測試化合物，每種濃度獲得雙重複實驗值，並且使用Genedata Screener™軟體計算IC50 值。表 2. CDK2/CyclinE、2mM ATP (高ATP), IC50 - [mol/l]
實例編號 CDK2/CyclinE, 2mM ATP (高ATP), IC50 - [mol/l] (中值)
1 5.27 E-6
2 1.11 E-5
3 ＞ 2.00 E-5
4 2.28 E-6
5 1.36 E-6
6 2.01 E-6
7 6.57 E-6
8 1.11 E-5
9 1.47 E-5
10 8.74 E-7
11 5.51 E-6
12 ≥ 1.65 E-5
13 ＞ 2.00 E-5
14 ＞ 2.00 E-5
15 6.52 E-6
16 1.50 E-6
17 2.89 E-6
18 6.29 E-6
19 1.14 E-5
20 1.72 E-6
21 2.07 E-6
22 1.55 E-5
23 1.41 E-6
24 2.32 E-6
25 4.56 E-6
26 2.07 E-6
27 1.71 E-5
28 6.02 E-6
29 3.08 E-6
30 7.28 E-6
31 1.75 E-5
32 1.56 E-5
33 8.26 E-6
34 6.18 E-6
35 1.70 E-6
36 ＞ 2.00 E-5
37 ≥ 1.53 E-5
38 8.30 E-6
39 2.11 E-6
40 2.11 E-6
41 ≥ 1.63 E-6
42 1.03 E-6
43 ＞ 2.00 E-5
44 1.13 E-6
45 5.37 E-6
46 1.85 E-6
47 4.66 E-6
48 1.26 E-5
49 2.29 E-6
50 2.33 E-6
51 1.64 E-6
52 2.65 E-6
53 1.68 E-6
54 1.89 E-6
55 1.07 E-6
56 2.02 E-6
57 1.22 E-6
58 1.07 E-5
59 1.05 E-6
60 7.38 E-7
61 9.06 E-6
62 6.45 E-6
63 6.49 E-6
64 4.66 E-6
65 ＞ 2.00 E-5
66 2.30 E-6
67 1.86 E-6
68 1.06 E-5
69 1.21 E-5
70 1.54 E-6
71 2.23 E-6
72 4.35 E-6
73 6.09 E-6
74 1.82 E-5
75 2.50 E-6
76 8.34 E-6
77 1.11 E-5
78 4.28 E-6
79 2.30 E-6
80 4.04 E-6
81 4.03 E-6
82 1.16 E-5
83 7.66 E-6
84 4.84 E-6
85 4.52 E-6
86 1.95 E-6
87 2.55 E-6
88 8.55 E-6
89 9.87 E-6
90 1.79 E-6
91 ＞ 2.00 E-5
92 1.56 E-5
93 1.05 E-5
94 ＞ 2.00 E-5
95 ＞ 2.00 E-5
96 1.78 E-6
97 3.24 E-6
98 2.03 E-6
99 1.77 E-6
100 1.83 E-6
101 3.88 E-6
102 2.42 E-6
103 9.05 E-6
104 ＞ 2.00 E-5
105 8.26 E-7
106 ＞ 2.00 E-5
107 ＞ 2.00 E-5
108 ＞ 2.00 E-5
109 4.01 E-6
110 8.21 E-6
111 ＞ 2.00 E-5
112 4.34E-06
113 1.20E-06
114 5.44E-06
115 1.07E-05
116 3.01E-06
117 4.66E-06
118 3.39E-06
119 7.77E-06
120 1.54E-05
121 2.20E-06
122 6.72E-06
123 ＞ 2.00E-5
124 8.97E-06
125 1.32E-05
126 5.99E-06
127 ＞ 2.00E-5
128 9.63E-06
129 ＞ 2.00E-5
130 8.15E-06
131 ＞ 2.00E-5
132 7.43E-06
133 1.51E-05
134 1.20E-05
135 7.75E-06
136 3.45E-06
137 1.53E-05
138 ＞ 2.00E-5
139 1.47E-05
140 1.25E-06
141 7.07E-07
142 ＞ 1.98E-5
143 1.78E-05
144 7.81E-06
145 6.14E-06
146 7.11E-06
147 3.12E-06
148 1.26E-05
149 6.38E-06
150 4.36E-06
151 1.34E-05
152 5.42E-06
153 1.70E-06
154 4.47E-06
155 9.28E-06
156 3.48E-06
157 3.02E-06
158 5.30E-06
159 ＞ 2.00E-5
160 5.17E-06
161 1.65E-05
162 4.63E-06
163 1.08E-05
164 ＞ 2.00E-5
165 ＞ 2.00E-5
166 4.70E-06
167 1.59E-05
168 1.23E-05
169 1.33E-05
170 ＞ 2.00E-5
171 ＞ 2.00E-5
172 ＞ 2.00E-5
173 ＞ 2.00E-5
174 ＞ 2.00E-5
175 ＞ 2.00E-5
176 8.60E-06
177 ＞ 2.00E-5
178 ＞ 2.00E-5
179 ＞ 2.00E-5
180 ＞ 2.00E-5
181 ＞ 2.00E-5
182 ＞ 2.00E-5
183 ＞ 2.00E-5
184 2.72E-06
185 ＞ 2.00E-5
186 ＞ 2.00E-5
187 ＞ 2.00E-5
188 1.50E-05
189 7.61E-07
190 ＞ 2.00E-5
191 1.77E-06
192 4.17E-06
193 1.08E-05
194 ＞ 2.00E-5
195 ＞ 2.00E-5
196 ＞ 1.98E-5
197 1.34E-05
198 9.94E-06
199 5.17E-06
200 4.63E-06
201 ＞ 2.00E-5
202 1.05E-05
203 9.30E-06
204 1.09E-05
205 ＞ 2.00E-5
206 4.04E-06
207 1.03E-05
208 1.85E-05
209 ＞ 2.00E-5
210 ＞ 2.00E-5
211 8.56E-06
212 ＞ 1.90E-5
213 5.49E-06
214 1.77E-05
215 8.98E-06
216 1.52E-05
217 ＞ 2.00E-5
218 5.78E-06
219 ＞ 2.00E-5
220 9.08E-07
221 5.01E-06
222 1.46E-05
223 1.44E-05
224 7.75E-06
225 5.39E-06
226 ＞ 2.00E-5
227 1.87E-06
228 9.21E-06
229 1.46E-06
230 1.01E-05
231 1.24E-05
232 2.87E-06
233 5.35E-06
234 2.73E-06
235 ＞ 2.00E-5
236 1.28E-05
237 4.94E-06
238 1.86E-06
239 ＞ 2.00E-5
240 1.55E-05
241 1.20E-05
242 ＞ 2.00E-5
243 ＞ 2.00E-5
244 ＞ 2.00E-5
245 5.00E-06
246 ＞ 2.00E-5
247 ＞ 2.00E-5
248 ＞ 2.00E-5
249 ＞ 2.00E-5
250 1.28E-05
251 2.58E-06
252 1.33E-05
253 1.22E-05
254 ＞ 2.00E-5
255 ＞ 2.00E-5
256 5.06E-06
257 1.61E-05
258 3.10E-06
259 1.40E-06
260 2.98E-06
261 7.29E-06
262 ＞ 2.00E-5
263 ＞ 2.00E-5
264 ＞ 2.00E-5
265 ＞ 2.00E-5
266 2.10E-06
267 1.61E-05
268 ＞ 2.00E-5
269 4.84E-06
270 1.79E-06
271 1.00E-05
272 1.62E-05
273 1.86E-05
274 ＞ 1.29E-5
275 ＞ 2.00E-5
276 ＞ 2.00E-5
277 ＞ 2.00E-5
278 ＞ 2.00E-5
279 ＞ 2.00E-5
280 1.74E-05
281 3.28E-06
282 1.02E-05
283 7.62E-06
284 1.99E-06
285 2.55E-06
286 ＞ 2.00E-5
287 9.48E-06
288 2.64E-06
289 5.29E-06
290 7.21E-06
291 4.07E-06
292 ＞ 5.19E-6
293 1.29E-05
294 1.72E-05
295 2.06E-06
296 5.61E-06
297 1.33E-05
298 ＞ 1.95E-5
299 ＞ 2.00E-5
300 ＞ 1.97E-5
301 ＞ 2.00E-5
302 ＞ 2.00E-5
303 ＞ 2.00E-5
304 8.43E-06
305 ＞ 2.00E-5
306 ＞ 2.00E-5
307 ＞ 2.00E-5
308 ＞ 2.00E-5
309 ＞ 2.00E-5
310 ＞ 1.86E-5
311 ＞ 2.00E-5
312 ＞ 1.25E-5
313 ＞ 2.00E-5
314 ＞ 2.00E-5
315 ＞ 2.00E-5
316 2.84 E-7
317 1.07 E-5
318 ＞2.00 E-5
319 1.21 E-5
320 4.71 E-6
321 1.00 E-6
322 ＞2.00 E-5
323 1.35 E-5
324 1.38 E-5
325 ＞2.00 E-5
326 4.14 E-6
327 ＞1.87 E-5
328 1.45 E-5
329 9.46 E-6
330 1.38 E-5
331 7.31 E-6
332 ＞2.00 E-5
333 ＞2.00 E-5
334 1.05 E-5
335 2.80 E-6
336 8.95 E-6
337 1.78 E-5
338 6.57 E-6
339 6.74 E-6
340 1.16 E-6
341 9.36 E-6
342 2.94 E-6
343 1.19 E-6
344 1.24 E-5
345 6.07 E-6
346 ＞2.00 E-5
347 9.08 E-6
348 1.32 E-5
349 1.82 E-6
350 3.39 E-6
351 7.39 E-6
352 2.30 E-6
353 2.86 E-6
354 1.53 E-5
355 ＞1.86 E-5
356 ＞2.00 E-5
357 1.19 E-5
358 ＞2.00 E-5
359 1.24 E-5
360 1.21 E-5
361 4.34 E-6
362 9.31 E-6
363 8.61 E-6
364 2.07 E-6
365 1.74 E-6
366 5.57 E-6
367 5.73 E-7
368 8.85 E-7
369 1.05 E-5
370 ＞2.00 E-5
371 ＞2.00 E-5
372 3.65 E-6
373 7.50 E-6
374 3.12 E-6
375 1.19 E-5
376 ＞2.00 E-5
377 1.71 E-5
378 8.11 E-6
379 1.43 E-5
380 9.26 E-6
381 ＞2.00 E-5
382 1.42 E-5
383 3.95 E-6
384 ＞2.00 E-5
385 1.81 E-6
386 1.45 E-6
387 5.35 E-6
388 ＞2.00 E-5
389 ＞2.00 E-5
390 ＞2.00 E-5
391 4.91 E-6
392 ＞2.00 E-5
393 9.94 E-6
394 ＞2.00 E-5
395 ＞2.00 E-5
396 1.39 E-5
397 1.72 E-5
398 1.04 E-5
399 ＞2.00 E-5
400 ＞2.00 E-5
401 ＞2.00 E-5
402 9.56 E-6
403 ＞2.00 E-5
404 ＞2.00 E-5
405 ＞2.00 E-5
406 1.50 E-5
407 ＞2.00 E-5
408 ＞1.97 E-5
409 1.28 E-5
410 1.00 E-5
411 1.63 E-5
412 ＞2.00 E-5
413 ＞2.00 E-5
414 ＞2.00 E-5
415 ＞2.00 E-5
416 ＞2.00 E-5
417 ＞2.00 E-5
418 ＞2.00 E-5
419 ＞2.00 E-5
420 ＞2.00 E-5
421 ＞2.00 E-5
422 ＞2.00 E-5
423 ＞2.00 E-5
424 ＞2.00 E-5
425 ＞2.00 E-5
426 1.73 E-5
427 5.23 E-6
428 ＞2.00 E-5
429 ＞2.00 E-5
430 ＞2.00 E-5
431 1.59 E-6
432 7.57 E-6
433 1.78 E-6
434 6.37 E-6
435 5.00 E-6
436 ＞2.00 E-5
437 ＞2.00 E-5
438 ＞2.00 E-5
439 ＞2.00 E-5
440 ＞2.00 E-5
441 ＞2.00 E-5
442 ＞2.00 E-5
443 ＞2.00 E-5
444 1.54 E-5
2.5 CDK9/CycT1 高 ATP 激酶分析 如以下段落中所述，在酶與測試化合物預培育之後，使用CDK9/CycT1 TR-FRET分析來定量本發明化合物在高ATP濃度下的CDK9/CycT1抑制活性。
表現於昆蟲細胞中且藉由Ni-NTA親和層析純化的經His標記之重組全長人類CDK9及CycT1係購自Life Technologies (目錄號PV4131)。作為激酶反應之受質，使用可購自例如JERINI肽技術公司(德國柏林)之生物素標記的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C端呈醯胺形式)。
為了分析，將50奈升測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸移至黑色低體積384孔微量滴定盤或黑色1536孔微量滴定盤中(均為德國Greiner Bio-One, Frickenhausen)，添加CDK9/CycT1於水性分析緩衝液[50毫莫耳/L Tris/HCl pH 8.0、10毫莫耳/L MgCl2 、1.0毫莫耳/L二硫蘇糖醇、0.1毫莫耳/L原釩酸鈉、0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中之2微升溶液且在22℃下培育混合物15分鐘以使測試化合物在激酶反應開始之前預結合至酶。接著藉由添加三磷酸腺苷(ATP，3.3毫莫耳/L =＞ 5微升分析體積中之最終濃度為2毫莫耳/L)及受質(1.25微莫耳/L =＞ 5微升分析體積中之最終濃度為0.75微莫耳/L)於分析緩衝液中之3微升溶液來起始激酶反應，且所得混合物在22℃下培育25分鐘之反應時間。根據各批酶的活性來調節CDK9/CycT1濃度，且選擇適於使分析在線性範圍內的濃度，典型濃度在0.5 µg/ml範圍內。藉由添加TR-FRET偵測試劑(0.33微莫耳/L抗生蛋白鏈菌素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, 法國]及1.67奈莫耳/L得自BD Pharmingen [# 558389]的抗RB (pSer807/pSer811)-抗體及2奈莫耳/L LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，第AD0077號產品])於EDTA水溶液(167毫莫耳/L EDTA，0.2% (w/v)牛血清白蛋白/100毫莫耳/L HEPES pH 7.5)中之3微升溶液來中止反應。
所得混合物在22℃下培育1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器(例如Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, 德國)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測350 nm激發後的620 nm及665 nm螢光發射。665 nm及622 nm發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應 = 0%抑制，所有其他分析組分但不含酶 = 100%抑制)。通常，在相同微量滴定盤上測試20微莫耳/L至0.07奈莫耳/L範圍內之11種不同濃度(20微莫耳/L、5.7微莫耳/L、1.6微莫耳/L、0.47微莫耳/L、0.13微莫耳/L、38奈莫耳/L、11奈莫耳/L、3.1奈莫耳/L、0.9奈莫耳/L、0.25奈莫耳/L及0.07奈莫耳/L，該系列稀釋液分別在分析之前、以100倍濃溶液的水準在DMSO中藉由連續稀釋製備，確切濃度可以根據所用移液器而變)的測試化合物，每種濃度獲得雙重複實驗值，並且使用Genedata Screener™軟體計算IC50 值。表 3. CDK9/CyclinT1、2mM ATP (高ATP), IC50 - [mol/l]
實例編號 CDK9/CyclinT1、2 mM ATP (高ATP), IC50 - [mol/l] (中值)
1 ＞ 2.00 E-5
2 ＞ 2.00 E-5
3 ＞ 2.00 E-5
4 ＞ 2.00 E-5
5 ＞ 2.00 E-5
6 ≥ 1.61 E-5
7 ＞ 2.00 E-5
8 ＞ 2.00 E-5
9 ＞ 2.00 E-5
10 ＞ 2.00 E-5
11 ＞ 2.00 E-5
12 ＞ 2.00 E-5
13 ＞ 2.00 E-5
14 ＞ 2.00 E-5
15 ＞ 2.00 E-5
16 ＞ 2.00 E-5
17 ＞ 2.00 E-5
18 ＞ 2.00 E-5
19 ＞ 2.00 E-5
20 9.22 E-6
21 ＞ 2.00 E-5
22 ≥ 1.84 E-5
23 3.24 E-6
24 3.06 E-6
25 5.78 E-6
26 8.74 E-6
27 1.47 E-5
28 ＞ 2.00 E-5
29 2.40 E-6
30 ＞ 2.00 E-5
31 ＞ 2.00 E-5
32 ＞ 2.00 E-5
33 1.41 E-5
34 ＞ 2.00 E-5
35 9.15 E-6
36 ＞ 2.00 E-5
37 ＞ 2.00 E-5
38 ＞ 2.00 E-5
39 4.91 E-6
40 2.82 E-6
41 ＞ 2.00 E-5
42 9.37 E-7
43 ＞ 2.00 E-5
44 8.85 E-7
45 3.41 E-6
46 ＞ 2.00 E-5
47 ＞ 2.00 E-5
48 ＞ 2.00 E-5
49 2.61 E-6
50 2.01 E-6
51 1.29 E-6
52 1.84 E-6
53 1.29 E-6
54 6.24 E-6
55 7.18 E-7
56 ＞ 2.00 E-5
57 6.67 E-6
58 ＞ 2.00 E-5
59 1.07 E-5
60 7.34 E-6
61 ＞ 2.00 E-5
62 ＞ 2.00 E-5
63 ＞ 2.00 E-5
64 3.56 E-6
65 ＞ 5.71 E-6
66 4.48 E-6
67 ≥ 1.94 E-5
68 5.34 E-6
69 8.35 E-6
70 5.69 E-7
71 1.76 E-6
72 6.72 E-6
73 9.38 E-6
74 ＞ 2.00 E-5
75 ≥ 6.15 E-6
76 7.85 E-6
77 1.29 E-5
78 7.68 E-7
79 2.53 E-6
80 5.43 E-6
81 5.39 E-6
82 1.26 E-5
83 6.79 E-6
84 3.44 E-6
85 ≥ 1.08 E-5
86 5.27 E-6
87 5.13 E-6
88 6.42 E-6
89 ＞ 2.00 E-5
90 9.35 E-6
91 ＞ 2.00 E-5
92 ＞ 2.00 E-5
93 8.59 E-6
94 1.28 E-5
95 ＞ 2.00 E-5
96 9.30 E-6
97 1.34 E-5
98 9.53 E-7
99 9.70 E-7
100 8.20 E-7
101 ＞ 2.00 E-5
102 ＞ 2.00 E-5
103 ＞ 2.00 E-5
104 ＞ 2.00 E-5
105 6.13 E-7
106 ＞ 2.00 E-5
107 ＞ 2.00 E-5
108 ＞ 2.00 E-5
109 1.79 E-6
110 5.47 E-6
111 ＞ 1.63 E-6
112 ＞ 2.00E-5
113 ＞ 1.89E-5
114 ＞ 2.00E-5
115 ＞ 2.00E-5
116 ＞ 2.00E-5
117 ＞ 2.00E-5
118 3.63E-06
119 6.21E-06
120 1.04E-05
121 1.01E-05
122 4.26E-06
123 ＞ 2.00E-5
124 6.10E-06
125 3.79E-06
126 ＞ 2.00E-5
127 6.32E-06
128 ＞ 2.00E-5
129 ＞ 2.00E-5
130 4.86E-06
131 ＞ 2.00E-5
132 ＞ 2.00E-5
133 ＞ 2.00E-5
134 ＞ 2.00E-5
135 ＞ 2.00E-5
136 1.42E-06
137 ＞ 2.00E-5
138 ＞ 2.00E-5
139 ＞ 2.00E-5
140 ＞ 2.00E-5
141 1.29E-05
142 ＞ 2.00E-5
143 ＞ 2.00E-5
144 ＞ 2.00E-5
145 ＞ 2.00E-5
146 ＞ 2.00E-5
147 ＞ 2.00E-5
148 ＞ 2.00E-5
149 ＞ 2.00E-5
150 ＞ 2.00E-5
151 ＞ 2.00E-5
152 1.99E-06
153 1.23E-06
154 2.56E-06
155 ＞ 2.00E-5
156 ＞ 2.00E-5
157 ＞ 2.00E-5
158 ＞ 2.00E-5
159 ＞ 2.00E-5
160 ＞ 2.00E-5
161 ＞ 2.00E-5
162 1.74E-05
163 ＞ 2.00E-5
164 ＞ 2.00E-5
165 ＞ 2.00E-5
166 ＞ 2.00E-5
167 ＞ 2.00E-5
168 ＞ 2.00E-5
169 ＞ 2.00E-5
170 ＞ 2.00E-5
171 ＞ 2.00E-5
172 ＞ 2.00E-5
173 ＞ 2.00E-5
174 ＞ 2.00E-5
175 ＞ 2.00E-5
176 ＞ 2.00E-5
177 ＞ 2.00E-5
178 ＞ 2.00E-5
179 ＞ 2.00E-5
180 ＞ 2.00E-5
181 ＞ 2.00E-5
182 ＞ 2.00E-5
183 ＞ 2.00E-5
184 1.64E-06
185 ＞ 2.00E-5
186 ＞ 2.00E-5
187 ＞ 2.00E-5
188 ＞ 2.00E-5
189 2.20E-06
190 ＞ 2.00E-5
191 7.34E-06
192 ＞ 2.00E-5
193 ＞ 2.00E-5
194 ＞ 2.00E-5
195 ＞ 2.00E-5
196 ＞ 2.00E-5
197 ＞ 2.00E-5
198 ＞ 2.00E-5
199 ＞ 2.00E-5
200 ＞ 2.00E-5
201 ＞ 2.00E-5
202 ＞ 2.00E-5
203 ＞ 2.00E-5
204 ＞ 2.00E-5
205 ＞ 2.00E-5
206 7.88E-06
207 ＞ 2.00E-5
208 ＞ 2.00E-5
209 ＞ 2.00E-5
210 ＞ 2.00E-5
211 ＞ 2.00E-5
212 ＞ 2.00E-5
213 ＞ 2.00E-5
214 ＞ 2.00E-5
215 ＞ 2.00E-5
216 ＞ 2.00E-5
217 ＞ 2.00E-5
218 ＞ 2.00E-5
219 ＞ 2.00E-5
220 ＞ 2.00E-5
221 ＞ 2.00E-5
222 ＞ 2.00E-5
223 ＞ 2.00E-5
224 ＞ 2.00E-5
225 ＞ 2.00E-5
226 ＞ 2.00E-5
227 ＞ 2.00E-5
228 ＞ 2.00E-5
229 ＞ 2.00E-5
230 ＞ 2.00E-5
231 ＞ 2.00E-5
232 ＞ 2.00E-5
233 ＞ 2.00E-5
234 ＞ 2.00E-5
235 ＞ 2.00E-5
236 ＞ 2.00E-5
237 ＞ 2.00E-5
238 ＞ 1.87E-5
239 ＞ 2.00E-5
240 ＞ 2.00E-5
241 ＞ 2.00E-5
242 ＞ 2.00E-5
243 ＞ 2.00E-5
244 ＞ 2.00E-5
245 ＞ 2.00E-5
246 ＞ 2.00E-5
247 ＞ 2.00E-5
248 ＞ 2.00E-5
249 ＞ 2.00E-5
250 ＞ 2.00E-5
251 ＞ 2.00E-5
252 ＞ 2.00E-5
253 ＞ 2.00E-5
254 ＞ 2.00E-5
255 ＞ 2.00E-5
256 ＞ 2.00E-5
257 ＞ 2.00E-5
258 ＞ 2.00E-5
259 7.37E-06
260 ＞ 2.00E-5
261 ＞ 2.00E-5
262 ＞ 2.00E-5
263 ＞ 2.00E-5
264 ＞ 2.00E-5
265 ＞ 2.00E-5
266 ＞ 2.00E-5
267 ＞ 2.00E-5
268 ＞ 2.00E-5
269 ＞ 2.00E-5
270 ＞ 2.00E-5
271 ＞ 2.00E-5
272 ＞ 2.00E-5
273 ＞ 2.00E-5
274 ＞ 2.00E-5
275 ＞ 2.00E-5
276 ＞ 2.00E-5
277 ＞ 2.00E-5
278 ＞ 2.00E-5
279 ＞ 2.00E-5
280 ＞ 2.00E-5
281 ＞ 2.00E-5
282 ＞ 2.00E-5
283 ＞ 2.00E-5
284 ＞ 2.00E-5
285 ＞ 2.00E-5
286 ＞ 2.00E-5
287 ＞ 2.00E-5
288 ＞ 2.00E-5
289 ＞ 2.00E-5
290 ＞ 2.00E-5
291 ＞ 2.00E-5
292 ＞ 6.25E-6
293 ＞ 2.00E-5
294 1.53E-05
295 9.27E-06
296 ＞ 2.00E-5
297 ＞ 2.00E-5
298 ＞ 2.00E-5
299 ＞ 2.00E-5
300 ＞ 2.00E-5
301 ＞ 2.00E-5
302 ＞ 2.00E-5
303 ＞ 2.00E-5
304 ＞ 2.00E-5
305 ＞ 2.00E-5
306 ＞ 2.00E-5
307 ＞ 2.00E-5
308 ＞ 2.00E-5
309 ＞ 2.00E-5
310 8.49 E-6
311 ＞ 2.00E-5
312 ＞ 2.00E-5
313 ＞ 2.00E-5
314 ＞ 2.00E-5
315 ＞ 2.00E-5
316 1.29 E-5
317 ＞2.00 E-5
318 ＞2.00 E-5
319 ＞2.00 E-5
320 ＞2.00 E-5
321 7.30 E-6
322 ＞2.00 E-5
323 ＞2.00 E-5
324 1.23 E-5
325 ＞2.00 E-5
326 1.70 E-5
327 ＞2.00 E-5
328 1.50 E-5
329 1.38 E-5
330 ＞2.00 E-5
331 4.90 E-6
332 ＞2.00 E-5
333 ＞2.00 E-5
334 8.14 E-6
335 ＞2.00 E-5
336 1.08 E-5
337 ＞2.00 E-5
338 8.30 E-6
339 1.38 E-5
340 1.26 E-5
341 1.74 E-5
342 ＞2.00 E-5
343 4.27 E-6
344 ＞2.00 E-5
345 6.24 E-6
346 ＞2.00 E-5
347 1.04 E-5
348 1.40 E-5
349 ＞2.00 E-5
350 ＞2.00 E-5
351 ＞2.00 E-5
352 1.68 E-5
353 1.27 E-5
354 ＞2.00 E-5
355 ＞2.00 E-5
356 ＞2.00 E-5
357 1.00 E-5
358 ＞2.00 E-5
359 7.13 E-6
360 1.08 E-5
361 1.38 E-5
362 ＞2.00 E-5
363 ＞ 2.00 E-5
364 ＞2.00 E-5
365 ＞2.00 E-5
366 ＞2.00 E-5
367 1.76 E-5
368 ＞2.00 E-5
369 ＞2.00 E-5
370 ＞2.00 E-5
371 ＞2.00 E-5
372 3.93 E-6
373 1.44 E-5
374 1.64 E-6
375 1.45 E-5
376 ＞2.00 E-5
377 ＞2.00 E-5
378 1.27 E-5
379 1.13 E-5
380 5.93 E-6
381 1.40 E-5
382 ＞2.00 E-5
383 ＞2.00 E-5
384 ＞2.00 E-5
385 1.29 E-6
386 7.49 E-7
387 5.93 E-6
388 ＞2.00 E-5
389 ＞2.00 E-5
390 ＞2.00 E-5
391 ＞2.00 E-5
392 ＞2.00 E-5
393 ＞2.00 E-5
394 ＞2.00 E-5
395 ＞2.00 E-5
396 ＞2.00 E-5
397 ＞2.00 E-5
398 ＞2.00 E-5
399 ＞2.00 E-5
400 ＞2.00 E-5
401 ＞ 2.00 E-5
402 5.40 E-6
403 ＞2.00 E-5
404 ＞2.00 E-5
405 ＞2.00 E-5
406 ＞2.00 E-5
407 ＞2.00 E-5
408 ＞2.00 E-5
409 ＞2.00 E-5
410 ＞2.00 E-5
411 ＞2.00 E-5
412 ＞2.00 E-5
413 ＞2.00 E-5
414 ＞2.00 E-5
415 ＞2.00 E-5
416 ＞2.00 E-5
417 ＞1.63 E-6
418 ＞2.00 E-5
419 ＞2.00 E-5
420 ＞2.00 E-5
421 ＞2.00 E-5
422 ＞2.00 E-5
423 ＞2.00 E-5
424 ＞2.00 E-5
425 ＞2.00 E-5
426 1.27 E-5
427 4.23 E-6
428 ＞2.00 E-5
429 ＞2.00 E-5
430 ＞2.00 E-5
431 ＞2.00 E-5
432 1.57 E-5
433 ＞2.00 E-5
434 ＞2.00 E-5
435 ＞2.00 E-5
436 ＞2.00 E-5
437 ＞2.00 E-5
438 ＞2.00 E-5
439 ＞2.00 E-5
440 ＞2.00 E-5
441 ＞2.00 E-5
442 ＞2.00 E-5
443 ＞2.00 E-5
444 ＞2.00 E-5
3. qRT - PCR 分析 ： BRCA1 、 ATR 、 MCL1 / MDA - MB - 231 、 CAL - 120 將組織培養的人類MDA-MB-231人類乳癌細胞以每孔200,000個孔、每孔500微升接種於24孔微量滴定盤中。24小時之後，使細胞持續暴露於測試物質(使用Tecan HP D300分配器添加物質) 24小時。使用Qiagen RNeasy MiniKit (#74106)製備RNA，使用NanoDrop設備定量RNA，且使用SuperScript VILO套組(Thermofisher #11755050)將600奈克RNA轉化為cDNA，隨後進行qPCR擴增。藉由RT-qPCR量測BRCA1及ATR基因表現且相對於GAPDH管家基因表現標準化。qPCR引子組已購自Thermo Fisher Scientific/Applied Biosystems：BRCA1，# Hs 01556193；ATR，# Hs 00992123；GAPDH，# Hs 03929097。表 4 . 抑制MDA-MB-231及CAL-120細胞中之BRCA1 mRNA表現
實例編號 RTqPCR-MDA-MB-231，IC50 [mol/l]，BRCA1 (中值) RTqPCR-CAL-120，IC50 [mol/l]，BRCA1 (中值)
1 1.66 E-8   
2 2.08 E-8   
3      
4 7.13 E-9 7.06 E-9
5 2.33 E-8   
6 5.43 E-9   
7 2.03 E-7   
8 9.37 E-8   
9 2.55 E-7   
10 2.53 E-8   
11 3.18 E-8   
12 1.17 E-7   
13      
14 ＜ 3.00 E-8   
15 1.00 E-8 2.98 E-8
16 5.41 E-9   
17 1.20 E-8   
18 1.14 E-8   
19      
20 6.81 E-9 1.77 E-8
21 3.18 E-8 2.11 E-7
22 1.31 E-7   
23 3.83 E-9   
24 1.00 E-8 3.45 E-8
25 3.01 E-9   
26 7.44 E-8   
27 1.65 E-7   
28 1.33 E-8 3.06 E-8
29 2.12 E-8 8.41 E-8
30 2.85 E-8   
31 1.50 E-8 5.49 E-8
32      
33 2.37 E-8   
34 1.00 E-8   
35 3.90 E-8   
36 1.28 E-7   
37      
38      
39 9.23 E-8   
40 1.46 E-8   
41 3.67 E-6   
42 3.40 E-9   
43 6.99 E-8   
44 2.95 E-9   
45 9.90 E-8   
46 1.25 E-8   
47 2.32 E-8   
48 9.42 E-8   
49 6.92 E-8   
50 1.82 E-8   
51 5.80 E-9   
52 2.60 E-8   
53 7.71 E-8   
54 6.62 E-8   
55 4.76 E-9   
56 2.18 E-8   
57 1.52 E-9   
58 4.90 E-8   
59 3.05 E-8   
60 4.53 E-8   
61 9.54 E-9   
62 3.77 E-8   
63 3.41 E-7   
64 2.79 E-8   
65 1.44 E-8   
66 6.24 E-7   
67 2.48 E-8   
68 4.34 E-8   
69      
70 5.59 E-8   
71 2.11 E-8   
72 3.86 E-8   
73 4.95 E-8   
74      
75      
76      
77      
78      
79      
80 1.83 E-8   
81      
82      
83      
84 1.18 E-7   
85 1.83 E-8   
86 1.71 E-8   
87 1.07 E-8   
88      
89      
90 1.37 E-8   
91 8.55 E-8   
92 1.33 E-8   
93      
94 2.22 E-7   
95 1.47 E-7   
96 2.94 E-8   
97 1.68 E-9   
98 7.88 E-8   
99 1.12 E-8   
100 6.22 E-8   
101 3.14 E-9   
102 2.96 E-8   
103 7.19 E-8   
104 3.00 E-8   
105 8.43 E-9   
106 3.22 E-8   
107 1.51 E-7   
108 8.74 E-8   
109 1.34 E-9   
110 7.51 E-9   
111 1.53 E-8   
112 2.37E-08   
113 2.11E-08   
114      
115      
116 1.23E-07   
117 1.21E-07   
118 2.61E-08   
119 2.13E-08   
120 3.00E-08   
121 3.44E-07   
122 2.46E-08   
123 7.12E-08   
124 4.66E-09   
125 6.11E-08   
126 1.01E-08   
127 1.62E-08   
128 1.46E-08   
129 1.74E-07   
130 3.76E-08   
131      
132 2.95E-08   
133 4.23E-09   
134 5.50E-09   
135 3.00E-08   
136 3.38E-08   
137 2.05E-07   
138      
139      
140      
141 1.64E-08   
142 1.91E-08   
143      
144 8.33E-08   
145 1.90E-07   
146 1.61E-08   
147 7.67E-08   
148 8.76E-08   
149 1.48E-07   
150 1.30E-08   
151 1.83E-08   
152 4.25E-09   
153 8.20E-09   
154 7.04E-09   
155      
156      
157 9.03E-10   
158 8.83E-10   
159 1.68E-09   
160 2.95E-09   
161 2.53E-09   
162 1.09E-09   
163 1.03E-09   
164 2.55E-09   
165 2.35E-09   
166 4.62E-08   
167 4.29E-07   
168 2.46E-09   
169 3.32E-09   
170 4.19E-10   
171 1.03E-09   
172 6.26E-10   
173 4.58E-09   
174 8.72E-10   
175 1.63E-09   
176 4.68E-09   
177      
178      
179 2.17E-08   
180 1.20E-08   
181 3.51E-09   
182 3.32E-09   
183 4.17E-09   
184 3.89E-09   
185 2.66E-08   
186 1.49E-09   
187 9.17E-09   
188 3.06E-09   
189 1.98E-09   
190 3.27E-09   
191 2.18E-09   
192 2.05E-09   
193 3.65E-09   
194 8.29E-10   
195 2.83E-09   
196 4.27E-09   
197 6.27E-09   
198 6.03E-08   
199 4.79E-08   
200 6.62E-08   
201 1.45E-07   
202      
203 1.19E-09   
204 1.13E-09   
205 1.81E-09   
206 7.63E-09   
207 3.50E-09   
208 6.10E-09   
209 1.67E-09   
210 2.27E-09   
211 4.24E-09   
212 5.49E-09   
213 1.50E-08   
214 1.93E-08   
215 1.31E-07   
216 7.36E-09   
217 3.35E-08   
218 1.23E-08   
219 1.16E-08   
220 4.18E-09   
221 1.18E-08   
222      
223 8.65E-08   
224 2.12E-08   
225 3.48E-08   
226      
227 1.53E-08   
228      
229 1.08E-08   
230      
231      
232 4.92E-09   
233      
234 5.76E-09   
235      
236 2.04E-08   
237      
238 ＞ 1.24E-8   
239      
240 7.69E-09   
241 1.73E-08   
242 5.14E-07   
243      
244      
245 7.35E-09   
246 1.03E-08   
247 5.55E-09   
248 1.60E-09   
249 5.69E-09   
250 1.05E-08   
251 1.49E-09   
252 1.02E-08   
253 2.08E-08   
254 6.05E-08   
255      
256 6.46E-09   
257 6.97E-09   
258 1.21E-08   
259 1.14E-08   
260 3.42E-09   
261      
262      
263 2.88E-08   
264 6.32E-09   
265      
266      
267      
268 3.23E-09   
269 8.39E-09   
270 6.41E-09   
271 1.39E-08   
272 7.91E-09   
273 1.95E-09   
274 1.92E-09   
275 2.01E-09   
276      
277 5.42E-09   
278 3.89E-09   
279 1.20E-08   
280      
281      
282      
283 9.13E-09   
284 2.42E-08   
285      
286 1.06E-08   
287 2.08E-08   
288 2.69E-09   
289 2.91E-09   
290 1.76E-08   
291 1.53E-08   
292 2.80E-09   
293 5.68E-09   
294 1.16E-09   
295 4.81E-09   
296 1.27E-09   
297 5.15E-08   
298 4.12E-09   
299 8.86E-09   
300 1.26E-08   
301 6.73E-09   
302 9.06E-09   
303 4.79E-09   
304      
305 6.23E-09   
306 6.94E-09   
307 8.07E-09   
308 5.46E-09   
309 5.83E-09   
310 3.51E-08   
311 3.42E-09   
312 2.04E-09   
313 2.21E-08   
314 3.57E-08   
315 7.53E-08   
316 1.24E-08   
317 6.90E-09   
318 9.70E-10   
319 9.97E-09   
320 3.59E-09   
321 1.30E-09   
322 ! 3.56E-9   
323 1.69E-08   
324 8.86E-09   
325 3.91E-09   
326 1.63E-09   
327 8.30E-09   
328 2.78E-09   
329 9.23E-09   
330 5.68E-09   
331 2.56E-09   
332 3.78E-09   
333 1.80E-09   
334 4.02E-09   
335 1.27E-08   
336 8.00E-09   
337 ＜ 1.00E-8   
338 1.30E-09   
339 7.85E-09   
340 8.16E-09   
341 5.13E-09   
342 1.27E-09   
343 1.91E-09   
344 2.34E-09   
345 2.83E-09   
346 3.02E-09   
347 2.04E-09   
348 1.97E-09   
349 1.56E-08   
350 1.37E-08   
351 6.16E-08   
352 4.93E-09   
353 2.39E-09   
354 ＜ 1.00E-7   
355 1.41E-09   
356 5.05E-09   
357 6.05E-09   
358 3.87E-09   
359 3.28E-09   
360 1.03E-09   
361 9.02E-09   
362 2.64E-08   
363 2.25E-08   
364 9.75E-09   
365      
366 2.71E-08   
367      
368      
369      
370 5.63E-09   
371 7.36E-09   
372 2.16E-09   
373 1.27E-09   
374 2.60E-09   
375      
376      
377      
378      
379 2.36E-09   
380 1.00E-09   
381      
382 2.88E-08   
383 4.01E-09   
384 1.36E-08   
385 3.16E-08   
386 9.16E-09   
387 5.56E-09   
388 4.00E-08   
389      
390      
391 3.77E-09   
392 2.55E-09   
393      
394 1.14E-08   
395 1.47E-08   
396      
397      
398      
399      
400 1.40E-08   
401      
402 3.81E-09   
403      
404      
405      
406      
407 1.60E-09   
408      
409      
410 3.42E-09   
411      
412      
413 8.27E-08   
414      
415      
416      
417 1.46E-08   
418      
419      
420      
421 7.46E-08   
422 7.43E-09   
423 6.20E-09   
424      
425 2.68E-09   
426 3.21E-09   
427 4.50E-08   
428      
429 7.47E-09   
430 1.00E-08   
431 4.17E-09   
432 1.76E-09   
433 1.06E-08   
434 1.05E-08   
435 9.59E-10   
436      
437 6.19E-09   
438      
439      
440 2.70E-09   
441 3.39E-09   
442 7.38E-10   
443 2.21E-09   
444 5.15E-08   
4. 增殖分析 ： MDA - MB - 231 ， CAL - 120 人類腫瘤細胞最初獲自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)，或德國微生物菌種保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，DSMZ)。將培養的腫瘤細胞(CAL-120，人類乳腺癌細胞，DSMZ ACC-459；MDA-MB-231，人類乳癌細胞，ATCC HTB-26)於200微升其相應生長培養基(補充10%胎牛血清)中以每孔4,000個細胞的密度接種於96孔多孔滴定盤中。24小時之後，一個培養盤(零點培養盤)的細胞用結晶紫染色(參見下文)，同時使用Tecan HP D300數位分配器向其他培養盤的培養基補充不同濃度(0微莫耳/L，以及在0.01-10微莫耳/L範圍內；溶劑二甲亞碸的最終濃度調節至0.1%)的測試物質。在測試物質存在下培育細胞4天。藉由將細胞用結晶紫染色來測定細胞增殖；在室溫下藉由每個量測點添加20微升11%戊二醛溶液使細胞固定15分鐘。用水洗滌固定之細胞三個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每個量測點添加100微升0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)將細胞染色。用水洗滌染色之細胞三個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每個量測點添加100微升10%乙酸溶液來溶解染料。藉由在595 nm波長下進行測光術來測定吸光度。藉由將量測值根據零點培養盤之吸光度值(=0%)及未處理(0 μM)細胞之吸光度(=100%)標準化來計算細胞數目變化百分比。藉由4參數擬合來測定IC50值(在50%最大作用下之抑制濃度)。表 5 . 本發明化合物的抗增殖資料.
實例編號 Prolif-MDA MB-231，IC50 - [mol/l] (中值) Prolif-CAL-120, IC50 - [mol/l] (中值)
1 8.64 E-8   
2    3.12 E-8
3      
4 2.53 E-8 1.20 E-8
5      
6 1.61 E-8   
7      
8      
9 1.18 E-6   
10 7.99 E-8   
11      
12 3.73 E-7   
13      
14 4.70 E-8   
15 4.46 E-8 2.95 E-8
16 8.11 E-8 3.82 E-8
17 1.07 E-7   
18 3.10 E-8 3.24 E-8
19      
20 3.10 E-8 1.42 E-8
21 2.85 E-7 1.61 E-7
22 5.93 E-7   
23 3.39 E-8   
24 5.33 E-8 3.57 E-8
25    2.62 E-9
26      
27      
28 7.45 E-8 3.91 E-8
29 8.99 E-8 1.70 E-7
30      
31 4.98 E-8 2.10 E-8
32      
33 2.90 E-7   
34 4.86 E-8   
35      
36      
37      
38      
39      
40    2.31 E-8
41    1.18 E-5
42 5.74 E-9 1.76 E-9
43    1.31 E-7
44    1.46 E-9
45    8.91 E-8
46    2.38 E-7
47    2.39 E-8
48    1.20 E-7
49    4.40 E-8
50    2.95 E-8
51    9.43 E-9
52    2.33 E-8
53    1.06 E-7
54    5.38 E-8
55    6.28 E-9
56    1.73 E-8
57    3.14 E-9
58    5.63 E-8
59    1.25 E-8
60    2.57 E-8
61 3.08 E-8 2.43 E-8
62    3.25 E-8
63    3.60 E-8
64    3.61 E-8
65    1.00 E-8
66    2.30 E-7
67    2.08 E-8
68    4.02 E-8
69    3.33 E-7
70    4.90 E-8
71    3.20 E-8
72    3.24 E-8
73    2.30 E-8
74    3.11 E-7
75    5.32 E-8
76    1.10 E-7
77    3.38 E-7
78    2.57 E-8
79    4.67 E-9
80    1.42 E-8
81    4.14 E-9
82    8.52 E-8
83    1.21 E-8
84    1.07 E-7
85    2.63 E-8
86    1.44 E-8
87    6.58 E-9
88    1.42 E-8
89    3.29 E-8
90    1.74 E-8
91    1.05 E-7
92    1.20 E-8
93    1.00 E-7
94    1.77 E-7
95    2.30 E-7
96    3.01 E-8
97    5.17 E-9
98    1.16 E-7
99    5.47 E-8
100    6.02 E-8
101    4.10 E-9
102    2.70 E-8
103    4.65 E-8
104    1.27 E-7
105    7.36 E-9
106    4.70 E-8
107    1.88 E-7
108    8.96 E-8
109    4.90 E-9
110    5.03 E-9
111    8.96 E-9
112 1.86E-07   
113      
114      
115      
116    4.70E-08
117    2.31E-08
118    2.97E-08
119    7.75E-09
120    2.54E-08
121    4.04E-07
122    1.85E-08
123    8.32E-08
124    6.43E-09
125    5.31E-08
126 1.31E-08 1.10E-08
127 3.25E-08 2.82E-08
128 1.60E-08 1.27E-08
129 1.32E-07 1.25E-07
130 3.56E-08 3.48E-08
131 6.82E-07 5.95E-07
132 4.30E-08 4.34E-08
133 4.94E-09 4.41E-09
134 1.17E-08 1.16E-08
135 4.40E-08 4.17E-08
136 2.64E-08 1.71E-08
137 1.92E-07 1.10E-07
138 5.56E-07 4.51E-07
139 5.39E-07 4.46E-07
140 3.15E-07 2.55E-07
141 3.78E-08 2.45E-08
142 2.37E-08 1.13E-08
143 8.27E-07 3.06E-07
144 1.85E-07 1.10E-07
145 1.62E-06 2.23E-07
146 4.33E-08 3.10E-08
147 3.17E-07 3.10E-07
148    1.09E-07
149 2.76E-07 1.64E-07
150 3.89E-08 1.83E-08
151 3.72E-08 2.47E-08
152 1.27E-08 3.86E-09
153 2.44E-08 5.78E-09
154 2.62E-08 7.69E-09
155 1.74E-07 7.53E-08
156 2.05E-08 5.45E-09
157 4.79E-09 1.78E-09
158 4.24E-09 1.17E-09
159 9.25E-09 1.73E-09
160 9.22E-09 6.50E-09
161 1.13E-08 3.30E-09
162 4.02E-09 1.55E-09
163 3.96E-09 1.05E-09
164 2.57E-08 4.13E-09
165 9.50E-08 4.16E-09
166 1.64E-07 2.01E-08
167 7.07E-07 7.04E-08
168    3.25E-09
169 2.07E-08 3.56E-09
170 2.25E-09 1.00E-09
171 5.49E-09 2.66E-09
172 5.35E-09 2.43E-09
173 2.08E-08 8.14E-09
174 2.19E-09 1.00E-09
175 3.26E-09 1.15E-09
176 1.46E-08 4.37E-09
177 3.32E-07 6.88E-08
178 5.01E-07 9.68E-08
179 7.48E-08 1.67E-08
180 1.39E-08 1.27E-09
181 9.29E-09 6.10E-09
182 1.02E-08 3.70E-09
183 5.60E-08 2.74E-08
184 1.03E-08 9.27E-09
185 5.88E-08 1.86E-08
186 4.94E-09 4.20E-09
187 1.38E-08 1.10E-09
188 1.61E-08 1.76E-08
189 1.07E-08 4.67E-09
190 4.01E-09 6.68E-09
191 9.68E-09 1.16E-09
192 4.91E-09 3.08E-09
193 6.64E-09 5.06E-09
194 1.69E-09 1.16E-09
195 4.80E-09 4.46E-09
196 1.29E-08 8.05E-09
197 1.56E-08 4.99E-09
198 9.80E-08 3.11E-08
199 5.32E-08 1.54E-08
200 1.52E-07 9.58E-08
201 2.90E-07 1.26E-07
202 2.95E-07 1.31E-07
203 1.69E-09 1.02E-09
204 1.59E-09 8.69E-10
205 4.20E-09 1.73E-09
206 1.28E-08 7.28E-09
207 1.14E-08 4.41E-09
208 5.83E-09 1.79E-09
209 2.26E-09 1.28E-09
210 8.06E-09 4.66E-09
211 7.03E-09 2.29E-09
212 5.45E-09 2.29E-09
213 2.48E-08 1.07E-08
214 1.77E-08 6.20E-09
215 1.29E-07 3.43E-08
216 1.68E-08 8.55E-09
217 9.79E-08 4.49E-08
218 3.57E-08 2.11E-08
219 5.03E-08 2.72E-08
220 2.12E-08 7.04E-09
221 3.17E-08 1.30E-08
222 1.82E-07 1.07E-07
223 3.49E-07 2.70E-07
224 1.28E-07 5.70E-08
225 1.23E-07 6.27E-08
226 1.62E-07 1.16E-07
227 5.79E-08 4.42E-08
228 4.34E-07 2.73E-07
229 4.28E-08 3.94E-08
230 2.61E-07 3.13E-07
231 1.10E-07 1.35E-07
232 1.79E-08 5.25E-09
233 1.45E-07 1.58E-07
234 5.99E-08 3.13E-08
235 3.15E-07 2.74E-07
236 9.05E-08 9.74E-08
237 1.64E-07 1.64E-07
238 4.01E-08 3.63E-08
239 5.61E-07 4.36E-07
240 3.86E-08 2.37E-08
241 2.89E-08 2.96E-08
242 2.53E-07 8.57E-07
243    3.67E-06
244 5.01E-07 2.18E-07
245 1.43E-08 3.10E-09
246 1.21E-07 1.21E-08
247 5.07E-08 9.79E-09
248 1.20E-08 3.13E-09
249 4.03E-08 4.28E-09
250 3.44E-08 3.49E-09
251 2.73E-09 6.60E-09
252 3.06E-08 3.87E-08
253 3.28E-08 6.91E-09
254 1.81E-07 8.77E-08
255 6.10E-08 3.28E-08
256 1.26E-08 9.97E-09
257 1.07E-08 1.08E-08
258 5.55E-08 2.79E-08
259 3.19E-08 1.19E-08
260 1.34E-08 6.03E-09
261 9.99E-08 3.89E-08
262 1.01E-07 6.09E-08
263 7.32E-08 2.89E-08
264 2.30E-08 8.70E-09
265 1.06E-07 3.54E-08
266 1.33E-07 1.02E-07
267 1.07E-07 6.94E-08
268 9.43E-09 5.59E-09
269 2.93E-08 7.31E-09
270 2.25E-08 6.92E-09
271 4.00E-08 2.32E-08
272 2.77E-08 2.24E-08
273 6.00E-09 4.49E-09
274 6.74E-09 4.89E-09
275 3.87E-09 3.88E-09
276 2.58E-07 1.65E-07
277 4.02E-08 3.09E-08
278 1.74E-08 7.54E-09
279 3.48E-08 1.72E-08
280 2.31E-07 6.41E-08
281 3.06E-07 8.54E-08
282 1.78E-07 4.52E-08
283 3.50E-08 2.61E-08
284 7.35E-08 7.38E-08
285 9.06E-08 8.03E-08
286 2.00E-08 2.08E-08
287 3.43E-08 3.32E-08
288 5.68E-09 1.80E-09
289 1.03E-08 3.08E-09
290 6.49E-08 2.03E-08
291 5.94E-08 1.86E-08
292 7.05E-09 3.01E-09
293 3.61E-08 8.88E-09
294 3.37E-09 1.42E-09
295 2.37E-08 7.25E-09
296 4.40E-09 1.52E-09
297 7.77E-08 2.23E-08
298 1.05E-08 4.05E-09
299 8.53E-09 4.71E-09
300 1.06E-07 1.62E-08
301 7.75E-09 5.74E-09
302 1.19E-08 8.98E-09
303 2.65E-08 7.90E-09
304 2.99E-07 8.67E-08
305 5.94E-09 4.44E-09
306 7.83E-09 7.21E-09
307 5.05E-09 4.60E-09
308 2.79E-08 1.02E-08
309 6.31E-09 4.11E-09
310 3.48E-09 1.74E-09
311 1.67E-08 8.13E-09
312 3.21E-09 2.32E-09
313 1.56E-08 9.52E-09
314 3.13E-08 1.30E-08
315 8.80E-08 3.84E-08
316 2.28E-08 7.16E-09
317 5.21E-09 3.66E-09
318 4.22E-09 2.80E-09
319 4.76E-09 2.87E-09
320 4.17E-09 4.24E-09
321 2.45E-09 2.35E-09
322 8.85E-09 7.97E-09
323 8.76E-09 5.40E-09
324 1.56E-09 1.17E-09
325 3.22E-09 1.48E-09
326 1.57E-09 1.25E-09
327 2.27E-09 2.28E-09
328 1.04E-09 9.01E-10
329 7.66E-09 6.11E-09
330 3.38E-09 2.44E-09
331 3.75E-09 3.08E-09
332 1.18E-08 1.09E-08
333 3.78E-09 3.10E-09
334 2.18E-09 1.72E-09
335 1.05E-08 4.24E-09
336 4.27E-09 3.21E-09
337 2.45E-09 2.04E-09
338 3.10E-09 1.93E-09
339 7.45E-09 4.79E-09
340 4.36E-09 3.36E-09
341 3.73E-09 ＜ 1.00E-10
342 1.97E-09 1.52E-09
343 2.84E-09 1.82E-09
344 4.82E-09 2.70E-09
345 3.44E-09 3.05E-09
346 4.67E-09 2.66E-09
347 4.35E-09 2.47E-09
348 2.00E-09 1.14E-09
349 1.29E-08 3.76E-09
350 1.37E-08 4.35E-09
351 9.39E-08 3.84E-08
352 1.88E-08 8.05E-09
353 1.81E-09 1.41E-09
354 3.05E-09 2.80E-09
355 3.20E-09 2.20E-09
356 5.25E-09 2.10E-09
357 1.04E-08 4.33E-09
358 1.48E-08 4.05E-09
359 1.52E-08 5.69E-09
360 5.67E-09 2.24E-09
361 2.32E-08 6.73E-09
362 3.35E-08 8.15E-09
363 3.46E-08 7.26E-09
364 4.13E-08   
365 1.18E-07 7.02E-08
366 5.71E-08 3.13E-08
367 8.41E-08 3.14E-08
368 1.73E-07 9.49E-08
369 2.97E-07 1.40E-07
370 7.18E-09 3.59E-09
371 7.80E-09 3.90E-09
372 4.28E-09 2.94E-09
373 3.33E-09 1.93E-09
374 3.62E-09 2.80E-09
375 1.42E-07 6.86E-08
376 1.02E-07 3.68E-08
377 1.16E-07 7.93E-08
378 9.64E-08 4.15E-08
379 2.92E-09 1.71E-09
380 2.19E-09 1.72E-09
381 4.35E-08 3.08E-08
382 2.93E-08 1.24E-08
383 3.00E-08 1.14E-08
384 8.48E-09 3.48E-09
385 4.38E-08 2.59E-08
386 2.02E-08 1.25E-08
387 4.57E-09 4.95E-09
388 3.02E-08 2.25E-08
389 3.32E-07 5.27E-08
390 1.76E-07 2.98E-08
391 2.61E-08 8.31E-09
392 1.11E-08 4.73E-09
393 1.20E-07 4.68E-08
394 1.98E-08 4.32E-09
395 3.40E-08 1.11E-08
396 1.57E-07 5.50E-08
397 3.99E-07 1.71E-07
398 5.92E-08 6.74E-08
399 3.84E-07 8.30E-08
400 2.03E-08 5.23E-09
401 1.32E-07 4.35E-08
402 8.56E-09 7.85E-09
403 5.24E-07 1.51E-07
404 1.84E-06 1.89E-07
405 4.39E-07 1.35E-07
406 2.83E-07 6.22E-08
407 2.28E-09 9.27E-10
408 7.41E-07 2.52E-07
409 3.43E-07 9.90E-08
410 8.27E-09 3.07E-09
411 1.38E-07 7.90E-08
412 1.91E-06 1.13E-06
413 2.98E-07 6.99E-08
414 6.87E-07 8.04E-08
415 5.84E-07 2.68E-07
416 9.86E-07 3.58E-07
417 8.31E-08 9.17E-09
418 2.46E-07 6.44E-08
419 2.28E-07 7.95E-08
420 5.25E-07 2.09E-07
421 8.75E-08 3.83E-08
422 2.01E-08 6.88E-09
423 1.82E-08 1.23E-08
424 7.37E-08 4.11E-08
425 8.76E-09 3.06E-09
426 4.19E-09 3.57E-09
427 1.13E-07 4.40E-08
428 1.74E-07 4.74E-08
429 3.24E-08 8.86E-09
430 8.15E-08 3.86E-08
431 2.84E-08 7.02E-09
432 8.53E-09 3.66E-09
433 4.03E-08 1.31E-08
434 4.47E-08 1.02E-08
435 4.25E-09 1.76E-09
436 4.16E-07 1.08E-07
437 4.58E-08 1.09E-08
438 2.83E-07 4.46E-08
439 1.80E-07 3.63E-08
440 2.14E-08 7.39E-09
441 2.85E-08 7.69E-09
442 6.38E-09 2.61E-09
443 6.17E-09 5.31E-09
444 6.91E-08 1.49E-08
5. 增殖分析 ： 細胞株集合 人類腫瘤細胞最初獲自美國菌種保藏中心(ATCC)、Cell Line Services GmbH (CLS)、德國微生物菌種保藏中心(DSMZ)、日本癌症研究資源庫(Japanese Cancer Research Resources Bank，JCRB)、英國公眾健康中心(Public Health England)、歐洲認證細胞培養物保藏中心(European Collection of Authenticated Cell Cultures，ECACC)、Asterand Biosciences，或國家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)。經培養的腫瘤細胞於200微升補充有10%胎牛血清的其相應生長培養基中以表6所示的密度接種於96孔多滴定盤中。24小時之後，一個培養盤(零點培養盤)的細胞用結晶紫染色(參見下文)，同時使用Tecan HP D300數位分配器向其他培養盤的培養基補充不同濃度(0微莫耳/L，以及在0.003-3微莫耳/L範圍內；溶劑二甲亞碸的最終濃度調節至0.1%)的測試物質。在測試物質存在下培育細胞4天。藉由將細胞用結晶紫染色來測定細胞增殖；在室溫下藉由每個量測點添加20微升11%戊二醛溶液使細胞固定15分鐘。用水洗滌固定之細胞三個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每個量測點添加100微升0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)將細胞染色。用水洗滌染色之細胞三個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每個量測點添加100微升10%乙酸溶液來溶解染料。藉由在595 nm波長下進行測光術來測定吸光度。藉由將量測值根據零點培養盤之吸光度值(=0%)及未處理(0 μM)細胞之吸光度(=100%)標準化來計算細胞數目變化百分比。藉由4參數擬合來測定IC50值(在50%最大作用下之抑制濃度)。表 6 . 本發明之實例第4號的抗增殖細胞株集合資料(結果類別，IC50 (平均值)，A：≤3.0E-08 [mol/l]，B：3.0E-08 [mol/l]與1.0E-07 [mol/l]之間，C：≥1.0E-07 [mol/l])
細胞株 來源 適應症 細胞密度，細胞/孔 結果類別
BT549 NCI 乳癌 4000 A
MCF7 ATCC HTB-22 乳癌 4000 C
AU565 ATCC CRL-2351 HER2陽性乳癌 4000 A
BT474 ATCC HTB-20 HER2陽性乳癌 4000 A
EFM192A DSMZ ACC 258 HER2陽性乳癌 4000 B
HCC1419 ATCC CRL-2326 HER2陽性乳癌 4000 C
HCC1954 ATCC CRL-2338 HER2陽性乳癌 4000 A
HCC202 ATCC CRL-2316 HER2陽性乳癌 5000 A
JIMT1 DSMZ ACC 589 HER2陽性乳癌 4000 A
MDA-MB-361 ATCC HTB-27 HER2陽性乳癌 5000 B
SK-BR-3 ATCC HTB-30 HER2陽性乳癌 5000 A
CAL-120 DSMZ ACC 549 三陰性乳癌 4000 A
HCC1143 DSMZ ACC 517 三陰性乳癌 4000 A
HCC1599 ATCC CRL-2331 三陰性乳癌 5000 C
HCC1806 ATCC CRL-2335 三陰性乳癌 4000 C
HCC1937 ATCC CRL-2336 三陰性乳癌 5000 C
HCC2157 ATCC CRL-2340 三陰性乳癌 5000 A
HCC70 ATCC CRL-2315 三陰性乳癌 5000 B
MDA-MB-231 DSMZ ACC 732 三陰性乳癌 4000 A
MDA-MB-436 CLS #300278 三陰性乳癌 4000 A
MDA-MB-468 NCI 三陰性乳癌 4000 A
SUM149 Asterand Bioscience 三陰性乳癌 4000 A
HeLa DSMZ ACC 57 子宮頸癌 3000 B
DLD1 ATCC CCL-221 大腸直腸癌 4000 B
HCT116 DSMZ ACC 581 大腸直腸癌 3000 C
HT29 DSMZ ACC 299 大腸直腸癌 2000 A
Lovo DSMZ ACC 350 大腸直腸癌 4000 B
SW480 DSMZ ACC 313 大腸直腸癌 3000 A
SW620 NCI 大腸直腸癌 3000 A
KYSE-410 DSMZ ACC 381 食道癌 4000 B
MKN1 JRBC CRB0252 胃癌 4000 B
NCI-N87 ATCC CRL-5822 胃癌 4000 A
U251MG NCI 神經膠母細胞瘤 3000 B
HUH-6clone5 JRBC 0401 肝癌 4000 C
HUH-7 JRBC 0403 肝癌 4000 A
JHH-4 JRBC 0435 肝癌 4000 B
JHH-7 JRBC 1031 肝癌 4000 A
PLC/PRF/5 ATCC CRL-8024 肝癌 4000 A
SK-HEP-1 DSMZ ACC 141 肝癌 4000 A
SNU449 ATCC CRL-2234 肝癌 4000 B
Calu-3 ATCC HTB-55 非小細胞肺癌 4000 B
HCC366 DSMZ ACC 492 非小細胞肺癌 4000 B
NCI-H1155 ATCC CRL-5818 非小細胞肺癌 4000 B
NCI-H1299 ATCC CRL-5803 非小細胞肺癌 4000 B
NCI-H1623 ATCC CRL-5881 非小細胞肺癌 5000 B
NCI-H1734 ATCC CRL-5891 非小細胞肺癌 5000 A
NCI-H1793 ATCC CRL-5896 非小細胞肺癌 5000 B
NCI-H1838 ATCC CRL-5899 非小細胞肺癌 4000 A
NCI-H1975 ATCC CRL-5908 非小細胞肺癌 3000 B
NCI-H2009 ATCC CRL-5911 非小細胞肺癌 5000 B
NCI-H2030 ATCC CRL-5914 非小細胞肺癌 4000 A
NCI-H23 ATCC CRL-5800 非小細胞肺癌 3000 B
NCI-H2405 ATCC CRL-5944 非小細胞肺癌 4000 C
NCI-H460 ATCC HTB-177 非小細胞肺癌 3000 C
DMS79 ATCC CRL-2049 小細胞肺癌 5000 B
NCI-H1836 ATCC HTB-70 小細胞肺癌 5000 B
NCI-H2029 ATCC CRL-5913 小細胞肺癌 5000 A
NCI-H345 ATCC HTB-180 小細胞肺癌 5000 B
NCI-H446 ATCC HTB-171 小細胞肺癌 4000 B
NCI-H526 ATCC CRL-5811 小細胞肺癌 4000 B
NCI-H69 ATCC HTB-119 小細胞肺癌 4000 B
NCI-H82 ATCC HTB-175 小細胞肺癌 4000 B
HT-144 ATCC HTB-63 黑色素瘤 4000 C
COV318 ECACC #7071903 卵巢癌 4000 C
COV362 Public Health England #7071910 卵巢癌 4000 C
OVCAR3 NCI 卵巢癌 5000 B
OVCAR8 NCI 卵巢癌 4000 B
SK-OV-3 ATCC HTB-77 卵巢癌 4000 C
DU145 DSMZ ACC 261 前列腺癌 3000 C
LNCap DSMZ ACC256 前列腺癌 5000 B
PC-3 DSMZ ACC 465 前列腺癌 3000 B
U2-OS ATCC HTB-96 肉瘤 5000 A
A673 ATCC CRL-1598 肉瘤 5000 A
6. CDK12 蛋白質水準 ： Protein Simple ( CDK12 、 CAL - 120 ) 、西方墨點 ( CDK9 、 12 、 13 ) CAL-120人類乳癌細胞(DSMZ ACC 459)以每孔300,000個細胞接種於含有2 mL生長培養基(DMEM、10% FCS、麩醯胺酸)的6孔盤中且在增濕的培育箱中、在37℃下培育24小時。添加不同濃度的測試化合物，對照孔接收溶劑(DMSO)，且培養盤在37℃下培育另外18小時。細胞用PBS洗滌2次且藉由刮擦而溶解於75微升的溶解緩衝液(MSD-Puffer (MSD，#R60TX-2)、+1% SDS +PhosSTOP (Roche #04906837001) + 完整小型(Roche # 04693159001))中。推動溶解物通過Qiashedders 2次，隨後以14,000 rpm離心30-50秒。上清液在-20℃下儲存。根據供應商手冊，藉由將0.4微克蛋白質溶解物施加於PEGGY SUE或SALLY SUE設備的Protein Simple 66-440 kDa (Protein Simple #SM-S002)尺寸分析管柱上來分離蛋白質。使用1:25稀釋的抗人類CDK12抗體(Cell Signaling Technologies (CST) #11793)及1:5,000稀釋的抗人類HSP90抗體(CST #4877)偵測CDK12及HSP90 (內參考物)。使用Protein Simple Compass軟體測定CDK12及HSP90峰面積。計算各樣品的CDK12/HSP90峰面積比率，且藉由4參數擬合來測定DC50值(相對於經媒劑處理之對照，達成50%降幅的降解濃度)。
根據標準方案執行西方墨點分析。每個泳道40微克的蛋白質溶解物係使用NuPAGE 3-8% tris乙酸鹽凝膠(ThermoFisher)進行聚丙烯醯胺凝膠電泳以便偵測CDK12及CDK13，或使用NuPAGE 4-12% bis-tris凝膠(ThermoFisher)進行凝膠電泳以便偵測CDK9，隨後使用BioRad Transblot Turbo設備將蛋白質轉移至硝化纖維素膜上。使用以下各種抗體探測膜：兔抗CDK12抗體(CST # 11793)、兔抗CDK13抗體(Novus #NB 100-68268)、抗CDK9抗體(CST #2316)，及抗HSP90 (Becton Dickinson #610419)或抗GAPDH (Zytomed #RGM2-6C5)抗體作為內參考物。表 7 . CAL-120乳癌細胞中的CDK12蛋白質水準，DC50 - [mol/l]
實例編號 CAL-120乳癌細胞中的CDK12蛋白質水準，DC50 - [mol/l] (中值)
1 5.74 E-8
4 4.76 E-10
14 9.38 E-9
15 2.98 E-9
16 5.81 E-8
20 2.60 E-9
21 ＞ 1.00 E-7
22 1.18 E-7
23 ＜ 1.00 E-9
24 9.33 E-9
25 ＜ 1.00 E-9
27 4.46 E-8
28 1.44 E-9
29 9.15 E-9
31 1.09 E-8
46 ＜ 3.00 E-8
47 5.89 E-8
48 ＜ 3.00 E-8
50 3.96 E-8
54 ＜ 3.00 E-8
62 1.28 E-7
63 4.18 E-8
64 8.71 E-8
66 4.37 E-8
112 5.88E-08
164 1.08E-09
169 1.04E-09
190 3.07E-10
241 7.29E-09
260 ＜ 1.00E-9
7. CDK12 核蛋白水準 ： 免疫螢光 / 高含量分析 在本發明之上下文中，術語「DC50 CDK12」係指根據本文中之此章節7在下文所述的分析獲得的DC50 值，亦即，關於CDK12降解之DC50 值。
依劑量-反應將CAL-120人類乳癌細胞(DSMZ ACC 459)接種於含有50奈升化合物的1536孔微量滴定盤中(每孔800個細胞)。對照孔接收DMSO或實例4。培養盤接著在增濕的培育箱中、在37℃下培育24小時且用4% PFA固定10分鐘。接著使用標準IF方案執行針對CDK12 (CellSignalling CDK12抗體#11973，兔，1:100稀釋)的免疫螢光(IF)。細胞接著用Hoechst 33342 (Life Technologies，H-1399，0.1微克/ml)染色且在自動化共焦顯微系統(例如Perkin Elmer Opera Phenix)上成像。使用定製產生的指令碼(MetaXpress)、藉由自動化影像分析測定核及胞漿強度以及核/胞漿強度比。接著將資料轉移至Genedata Screener軟體，相對於DMSO及對照物標準化且報導DC50值(相對於對照組，達成核CDK12染色強度降低50%的降解濃度)。表 8 . 免疫螢光CDK12降解 - DC50 [mol/L]
實例編號 CDK12降解IF，DC50 - [mol/l] (中值)
1 1.11 E-8
2 8.46 E-9
3 9.45 E-8
4 1.07 E-9
5 1.14 E-8
6 3.32 E-9
7 6.36 E-8
8 2.07 E-8
9 8.09 E-8
10 6.85 E-9
11 1.26 E-8
12 4.27 E-8
13 4.38 E-8
14 1.46 E-8
15 5.05 E-9
16 4.54 E-9
17 5.98 E-9
18 2.98 E-9
19 1.09 E-8
20 2.57 E-9
21 1.86 E-7
22 9.90 E-8
23 3.45 E-9
24 7.78 E-9
25 6.74 E-10
26 5.84 E-8
27 1.28 E-7
28 6.50 E-9
29 1.18 E-8
30 2.57 E-8
31 1.97 E-8
32 7.21 E-9
33 6.78 E-8
34 1.27 E-8
35 2.73 E-8
36 8.65 E-8
37 4.28 E-8
38 3.72 E-8
39 4.14 E-8
40 4.58 E-9
41 4.06 E-9
42 1.25 E-9
43 9.58 E-9
44 1.71 E-9
45 6.92 E-8
46 1.80 E-8
47 5.75 E-9
48 2.07 E-8
49 4.17 E-8
50 1.25 E-8
51 7.81 E-9
52 2.05 E-8
53 4.72 E-8
54 3.78 E-8
55 3.43 E-9
56 1.51 E-8
57 1.55 E-9
58 2.61 E-8
59 5.26 E-9
60 9.25 E-9
61 5.11 E-9
62 1.00 E-8
63 2.07 E-8
64 1.25 E-8
65 4.15 E-9
66 1.30 E-7
67 3.77 E-9
68 1.33 E-8
69 8.45 E-8
70 7.90 E-9
71 4.34 E-9
72 1.00 E-8
73 5.15 E-9
74 5.74 E-8
75 7.38 E-9
76 1.21 E-8
77 1.16 E-7
78 5.15 E-9
79 1.23 E-9
80 4.28 E-9
81 5.31 E-9
82 2.23 E-8
83 9.37 E-9
84 2.12 E-8
85 5.57 E-9
86 3.95 E-9
87 2.16 E-9
88 1.63 E-8
89 7.30 E-9
90 4.05 E-9
91 4.28 E-8
92 2.36 E-9
93 2.33 E-8
94 2.50 E-8
95 3.43 E-8
96 5.73 E-9
97 3.27 E-10
98 3.85 E-8
99 6.70 E-9
100 1.02 E-8
101 5.84 E-10
102 1.41 E-9
103 5.36 E-9
104 1.57 E-8
105 2.49 E-9
106 1.14 E-8
107 5.77 E-8
108 5.53 E-9
109 1.09 E-9
110 1.03 E-9
111 1.22 E-9
112 5.00E-08
113 8.64E-09
114 3.88E-08
115 4.53E-08
116 4.44E-09
117 3.77E-09
118 4.85E-09
119 1.54E-09
120 5.08E-09
121 4.35E-08
122 2.47E-09
123 4.37E-09
124 7.68E-10
125 6.30E-09
126 9.06E-10
127 5.10E-09
128 1.37E-09
129 4.98E-09
130 3.31E-09
131 1.22E-07
132 9.22E-10
133 8.46E-10
134 9.91E-10
135 3.69E-09
136 3.61E-09
137 1.08E-08
138 7.60E-08
139 1.10E-07
140 5.83E-08
141 6.11E-09
142 1.62E-09
143 3.09E-08
144 6.32E-09
145 1.68E-08
146 3.82E-09
147 1.39E-08
148 1.60E-08
149 1.26E-08
150 1.31E-09
151 2.07E-09
152 1.27E-08
153 2.58E-09
154 5.27E-09
155 4.72E-08
156 1.06E-09
157 6.20E-10
158 5.36E-10
159 5.21E-10
160 1.40E-09
161 8.56E-10
162 4.71E-10
163 3.34E-10
164 9.90E-10
165 4.05E-10
166 3.39E-09
167 1.69E-08
168 5.32E-10
169 1.09E-09
170 5.74E-10
171 2.00E-09
172 1.10E-09
173 1.74E-09
174 6.45E-10
175 3.22E-10
176 1.53E-09
177 3.57E-08
178 2.55E-08
179 4.59E-09
180 1.59E-09
181 8.78E-10
182 7.27E-10
183 1.65E-09
184 1.75E-09
185 2.49E-09
186 2.26E-10
187 7.07E-10
188 1.26E-09
189 5.57E-10
190 5.53E-10
191 6.06E-10
192 5.60E-10
193 2.68E-09
194 2.30E-10
195 2.18E-09
196 1.90E-09
197 1.40E-09
198 3.49E-08
199 5.55E-09
200 1.17E-07
201 6.13E-08
202 3.18E-08
203 6.40E-10
204 6.19E-10
205 5.06E-10
206 4.83E-09
207 1.95E-09
208 8.27E-10
209 4.71E-10
210 1.41E-09
211 2.32E-09
212 1.09E-09
213 2.11E-09
214 3.92E-09
215 7.88E-09
216 3.31E-09
217 8.64E-09
218 1.05E-08
219 1.62E-08
220 4.21E-09
221 4.68E-09
222 4.88E-08
223 5.76E-08
224 3.84E-08
225 2.21E-08
226 2.76E-08
227 1.68E-08
228 4.71E-08
229 6.38E-09
230 6.60E-08
231 3.39E-08
232 ＞ 3.60E-9
233 1.03E-07
234 1.03E-08
235 1.04E-07
236 7.18E-09
237 1.28E-07
238 6.49E-09
239 3.47E-07
240 5.56E-09
241 4.34E-09
242 1.07E-07
243 2.67E-07
244 1.01E-07
245 1.49E-09
246 3.00E-09
247 1.38E-09
248 9.46E-10
249 6.48E-09
250 3.16E-09
251 1.45E-10
252 1.17E-09
253 8.75E-10
254 8.47E-09
255 1.92E-08
256 3.53E-09
257 3.00E-09
258 3.79E-09
259 7.16E-09
260 1.78E-09
261 1.99E-08
262 1.14E-08
263 2.34E-08
264 3.55E-09
265 7.23E-09
266 5.24E-08
267 3.19E-08
268 1.90E-09
269 3.33E-09
270 1.71E-09
271 1.83E-08
272 7.24E-09
273 1.44E-09
274 8.81E-10
275 1.70E-09
276 3.88E-08
277 4.48E-09
278 1.18E-09
279 4.72E-09
280 2.14E-08
281 4.03E-08
282 2.79E-08
283 6.97E-09
284 4.85E-08
285 3.23E-08
286 5.38E-09
287 1.01E-07
288 1.16E-09
289 3.13E-09
290 2.15E-08
291 1.92E-08
292 8.78E-10
293 1.71E-09
294 2.73E-09
295 3.52E-09
296 2.55E-09
297 7.59E-09
298 4.22E-09
299 7.77E-09
300 1.79E-08
301 4.37E-09
302 1.07E-08
303 1.10E-08
304 7.46E-08
305 1.41E-08
306 1.27E-08
307 8.26E-09
308 4.93E-09
309 8.53E-09
310 1.73E-08
311 6.15E-09
312 3.90E-09
313 2.68E-08
314 8.47E-09
315 3.39E-08
316 5.62E-09
317 5.47E-09
318 3.51E-09
319 3.06E-09
320 4.28E-09
321 6.23E-09
322 4.57E-09
323 1.69E-08
324 1.80E-08
325 1.88E-09
326 4.77E-09
327 1.00E-08
328 3.95E-09
329 7.38E-09
330 2.89E-09
331 6.00E-09
332 1.07E-08
333 2.31E-09
334 3.35E-08
335 8.34E-09
336 3.08E-09
337 1.85E-09
338 8.94E-10
339 7.59E-09
340 7.80E-09
341 3.55E-09
342 2.12E-09
343 3.56E-09
344 6.69E-09
345 3.98E-09
346 2.35E-09
347 2.01E-09
348 5.30E-09
349 9.89E-09
350 6.55E-09
351 2.40E-08
352 5.68E-09
353 1.24E-08
354 7.13E-08
355 2.35E-08
356 6.68E-09
357 3.90E-09
358 5.33E-09
359 4.33E-09
360 6.45E-09
361 6.40E-09
362 7.85E-09
363 1.19E-08
364 3.81E-09
365 2.36E-08
366 9.52E-09
367 1.27E-08
368 9.39E-09
369 2.06E-08
370 2.19E-09
371 4.16E-09
372 2.44E-09
373 1.12E-09
374 1.81E-09
375 5.81E-08
376 1.24E-08
377 2.02E-08
378 2.91E-08
379 4.35E-09
380 2.32E-09
381 2.22E-08
382 7.97E-08
383 5.79E-09
384 1.10E-08
385 9.13E-09
386 9.83E-09
387 3.83E-09
388 1.04E-08
389 3.35E-08
390 1.92E-08
391 6.98E-09
392 6.41E-09
393 2.23E-08
394 5.65E-09
395 8.00E-09
396 1.94E-08
397 2.81E-08
398 6.62E-08
399 6.60E-08
400 6.15E-09
401 3.08E-08
402 7.03E-09
403 4.31E-08
404 1.14E-07
405 1.13E-07
406 1.25E-07
407 2.31E-09
408 5.68E-08
409 2.98E-08
410 1.19E-09
411 4.48E-08
412 7.74E-08
413 1.98E-08
414 3.25E-08
415 1.05E-07
416 2.61E-08
417 2.75E-09
418 3.90E-08
419 3.87E-08
420 8.06E-08
421 2.16E-08
422 6.81E-09
423 1.78E-08
424 3.81E-08
425 2.51E-09
426 7.51E-10
427 1.47E-08
428 7.03E-09
429 4.32E-09
430 2.53E-08
431 3.39E-09
432 9.48E-10
433 4.32E-09
434 5.00E-09
435 5.91E-10
436 1.47E-08
437 1.76E-09
438 1.38E-07
439 4.65E-09
440 6.67E-09
441 6.18E-09
442 4.68E-09
443 4.23E-09
444 7.88E-09
表 9 . 抑制IC50 CDK12高ATP相對於降解DC50 CDK12比率
實例編號 (IC50 CDK12高ATP)相對於(降解DC50 CDK12)比率
1 537
2 ＞ 2365
3 ＞ 212
4 1628
5 455
6 537
7 161
8 ＞ 956
9 ＞ 247
10 1277
11 251
12 399
13 ＞ 457
14 ≥ 1123
15 1191
16 1528
17 957
18 ≥ 5268
19 1056
20 681
21 52
22 40
23 452
24 564
25 1084
26 55
27 27
28 511
29 310
30 115
31 689
32 2565
33 77
34 ≥ 449
35 81
36 ＞ 231
37 ＞ 467
38 ≥ 153
39 113
40 532
41 ≥ 1406
42 324
43 ≥ 1754
44 871
45 32
46 186
47 1252
48 ≥ 276
49 147
50 224
51 222
52 80
53 43
54 150
55 224
56 352
57 669
58 246
59 104
60 202
61 ＞ 3913
62 569
63 556
64 440
65 245
66 ≥ 44
67 727
68 415
69 ≥ 68
70 79
71 998
72 55
73 129
74 ＞ 348
75 ≥ 511
76 ≥ 440
77 87
78 141
79 460
80 276
81 144
82 41
83 111
84 98
85 1137
86 478
87 1196
88 84
89 1471
90 1092
91 ＞ 133
92 1378
93 116
94 352
95 ＞ 584
96 812
97 2411
98 28
99 229
100 122
101 3856
102 4897
103 1914
104 ＞ 1272
105 429
106 ≥ 876
107 ＞ 347
108 ＞ 3617
109 162
110 394
111 ＞ 1337
112 134
113 197
114 210
115 256
116 1517
117 1278
118 1176
119 4303
120 2588
121 172
122 ＞ 8081
123 2883
124 636
125 1724
126 7539
127 1905
128 7939
129 ＞ 3658
130 2547
131 91
132 ＞ 20812
133 8279
134 ＞ 17850
135 3939
136 1140
137 1196
138 ＞ 263
139 140
140 140
141 214
142 6679
143 ＞ 646
144 590
145 751
146 2320
147 359
148 677
149 495
150 2033
151 2046
152 236
153 1143
154 1360
155 79
156 8849
157 1089
158 8313
159 18457
160 889
161 11233
162 2160
163 ＞ 17106
164 ＞ 20194
165 25224
166 1800
167 420
168 10872
169 12610
170 5303
171 3278
172 581
173 ＞ 11498
174 1851
175 34272
176 1525
177 ＞ 561
178 ＞ 783
179 ＞ 4361
180 10852
181 2179
182 2813
183 6199
184 8
185 ＞ 7872
186 12018
187 9192
188 460
189 20
190 11161
191 548
192 15180
193 653
194 16078
195 3781
196 8068
197 6827
198 214
199 2661
200 37
201 ＞ 326
202 518
203 13757
204 7019
205 15749
206 63
207 3942
208 17040
209 14455
210 ＞ 14143
211 1184
212 3798
213 497
214 2062
215 ＞ 2537
216 ＞ 1386
217 ＞ 2315
218 ＞ 1900
219 ＞ 1232
220 1318
221 1704
222 123
223 ＞ 287
224 407
225 466
226 ＞ 725
227 565
228 ＞ 425
229 862
230 ＞ 303
231 ＞ 590
232 ＞ 1467
233 73
234 472
235 ＞ 192
236 ＞ 2491
237 58
238 276
239 ＞ 58
240 ＞ 3596
241 186
242 ＞ 188
243 ＞ 75
244 ＞ 198
245 ＞ 10636
246 ＞ 4287
247 10678
248 9730
249 ＞ 2626
250 3560
251 6727
252 ＞ 17030
253 ＞ 22856
254 ＞ 2361
255 ＞ 1044
256 ＞ 5662
257 39
258 1239
259 362
260 6819
261 ＞ 942
262 ＞ 500
263 294
264 627
265 ＞ 2310
266 66
267 ＞ 627
268 1120
269 2588
270 8023
271 ＞ 1094
272 ＞ 2761
273 512
274 64
275 57
276 ＞ 516
277 1071
278 2070
279 2961
280 678
281 ＞ 419
282 ＞ 320
283 2630
284 113
285 200
286 2107
287 106
288 2920
289 2240
290 ＞ 920
291 554
292 758
293 3446
294 684
295 235
296 971
297 2294
298 1968
299 822
300 ＞ 1120
301 270
302 557
303 155
304 167
305 765770
306 146
307 190
308 1297
309 ＞ 2346
310 75
311 ＞ 3251
312 2616
313 679
314 1171
315 ＞ 581
316 519
317 179
318 387
319 780
320 130
321 67
322 266
323 169
324 48
325 1890
326 198
327 235
328 419
329 73
330 1601
331 58
332 18
333 61
334 60
335 798
336 256
337 4722
338 1320
339 204
340 79
341 624
342 3129
343 53
344 1251
345 166
346 5220
347 1086
348 546
349 877
350 1190
351 390
352 925
353 203
354 52
355 178
356 734
357 295
358 2182
359 483
360 622
361 224
362 1673
363 279
364 1751
365 247
366 190
367 231
368 516
369 ＞ 970
370 77
371 1263
372 110
373 2719
374 85
375 79
376 ＞ 1615
377 252
378 15
379 121
380 438
381 266
382 10
383 859
384 735
385 31
386 12
387 61
388 655
389 ＞ 597
390 ＞ 1041
391 960
392 682
393 ＞ 897
394 ＞ 3303
395 800
396 ＞ 1031
397 ＞ 623
398 221
399 ＞ 303
400 ＞ 2712
401 ＞ 649
402 32
403 ＞ 464
404 ＞ 175
405 ＞ 176
406 ＞ 160
407 306
408 ＞ 352
409 ＞ 531
410 1336
411 ＞ 446
412 ＞ 74
413 ＞ 1012
414 ＞ 176
415 ＞ 191
416 ＞ 765
417 ＞ 2815
418 ＞ 513
419 ＞ 517
420 ＞ 248
421 397
422 239
423 ＞ 720
424 ＞ 524
425 852
426 32
427 127
428 ＞ 2847
429 ＞ 4626
430 ＞ 789
431 829
432 2425
433 626
434 ＞ 3530
435 9674
436 ＞ 1357
437 ＞ 11369
438 ＞ 57
439 850
440 ＞ 2996
441 676
442 125
443 941
444 1080
8. 週期素 K 核蛋白水準 ： 免疫螢光 / 高含量分析 依劑量-反應將CAL-120人類乳癌細胞(DSMZ ACC 459)接種於含有50奈升化合物的1536孔微量滴定盤中(每孔800個細胞)。對照孔接收DMSO或實例4。培養盤接著在增濕的培育箱中、在37℃下培育24小時且用4% PFA固定10分鐘。接著使用標準IF方案執行針對週期素K (ThermoFisher Scientific CCNK抗體# PA5-85020，兔，1:200稀釋)的免疫螢光(IF)。細胞接著用Hoechst 33342 (Life Technologies，H-1399，0.1微克/ml)染色且在自動化共焦顯微系統(例如Perkin Elmer Opera Phenix)上成像。使用定製產生的指令碼(MetaXpress)、藉由自動化影像分析測定核及胞漿強度以及核/胞漿強度比。接著將資料轉移至Genedata Screener軟體，相對於DMSO及對照物標準化且報導DC50值(相對於對照組，達成核CCNK染色強度降低50%的降解濃度)。表 10 . 免疫螢光週期素K降解 - DC50 [mol/L]
實例編號 週期素K降解IF，DC50 - [mol/l] (中值)
1 1.11 E-8
2 5.04 E-9
4 2.46 E-9
5 1.95 E-9
6 2.36 E-9
8 2.69 E-8
10 3.60 E-9
11 1.45 E-8
15 4.51 E-9
17 4.63 E-9
18 1.39 E-9
20 1.35 E-9
23 1.02 E-9
24 1.67 E-9
25 2.63 E-10
27 6.63 E-8
28 8.88 E-10
29 3.36 E-9
30 4.10 E-9
39 8.13 E-9
40 6.11 E-10
42 5.87 E-10
43 5.35 E-9
44 2.58 E-9
45 4.44 E-8
46 1.54 E-9
47 3.98 E-9
48 7.03 E-9
49 5.34 E-9
50 4.22 E-9
51 3.15 E-9
52 2.83 E-9
53 9.25 E-9
54 1.02 E-8
55 8.43 E-10
56 2.19 E-9
57 1.89 E-10
58 1.66 E-9
59 2.85 E-9
60 3.05 E-9
61 3.59 E-9
62 2.27 E-9
63 4.09 E-9
64 4.89 E-9
65 1.64 E-8
66 2.45 E-9
67 8.14 E-10
68 2.85 E-9
70 1.17 E-8
71 2.77 E-9
72 1.14 E-8
73 7.35 E-10
75 8.70 E-9
76 8.06 E-9
78 1.61 E-9
79 4.69 E-10
80 1.34 E-9
81 3.87 E-9
82 1.42 E-8
83 1.78 E-9
84 1.18 E-8
85 1.20 E-9
86 5.76 E-10
87 6.67 E-10
88 1.16 E-9
89 1.43 E-9
90 3.57 E-10
91 1.96 E-8
92 3.81 E-10
93 1.73 E-8
96 1.07 E-8
97 4.67 E-10
98 2.81 E-8
99 3.05 E-9
100 7.40 E-9
101 8.92 E-10
102 5.17 E-10
103 7.65 E-10
105 6.76 E-10
106 2.45 E-9
108 2.91 E-9
109 1.15 E-10
110 3.54 E-10
111 1.00 E-9
116 4.92 E-9
117 2.62 E-9
118 2.98 E-9
119 3.00 E-9
120 2.19 E-9
122 7.35 E-10
123 5.03 E-9
124 1.42 E-10
125 1.20 E-9
126 1.42 E-10
127 2.77 E-9
128 2.16 E-10
129 3.39 E-9
130 2.01 E-9
132 2.22 E-9
133 6.33 E-11
134 1.72 E-10
135 5.54 E-10
136 4.64 E-10
137 4.68 E-9
141 1.74 E-9
142 1.63 E-10
146 5.60 E-10
148 8.06 E-9
150 1.48 E-9
151 2.45 E-9
152 1.11 E-9
153 1.42 E-9
154 7.13 E-10
156 2.49 E-10
157 1.19 E-10
158 3.67 E-10
159 6.63 E-11
160 7.43 E-10
161 1.30 E-9
162 1.12 E-10
163 2.79 E-10
164 1.12 E-9
165 1.55 E-10
168 9.73 E-10
169 1.95 E-9
170 4.15 E-10
171 9.81 E-10
172 8.94 E-10
173 1.03 E-9
174 9.76 E-11
175 1.47 E-10
176 2.08 E-10
179 1.37 E-9
180 8.59 E-10
181 5.03 E-10
182 1.03 E-10
183 1.64 E-9
184 9.29 E-10
185 2.00 E-9
186 1.60 E-10
187 3.69 E-10
188 8.15 E-10
189 3.18 E-10
190 2.68 E-10
191 1.87 E-10
192 5.89 E-10
193 9.58 E-10
194 9.54 E-11
195 1.29 E-9
196 2.29 E-9
197 7.63 E-10
199 2.32 E-9
203 1.19 E-10
204 9.67 E-11
205 2.79 E-10
206 1.31 E-9
207 3.19 E-10
208 8.71 E-10
209 6.19 E-11
210 1.99 E-10
211 4.78 E-10
212 4.70 E-10
213 1.55 E-9
214 3.47 E-10
215 6.49 E-9
216 3.54 E-10
217 4.56 E-9
218 6.85 E-10
219 1.23 E-9
220 1.14 E-9
221 4.10 E-10
222 3.05 E-9
226 3.89 E-9
227 2.70 E-9
229 3.90 E-10
231 3.41 E-8
232 1.06 E-9
234 1.74 E-9
236 1.72 E-9
237 1.97 E-8
238 4.19 E-9
240 1.09 E-9
241 1.26 E-9
244 1.56 E-8
245 6.27 E-10
246 1.02 E-9
247 9.33 E-10
248 6.48 E-10
250 4.07 E-10
251 1.10 E-10
252 2.42 E-9
253 1.82 E-9
254 4.17 E-9
256 3.26 E-10
257 8.64 E-10
260 1.52 E-10
261 1.23 E-9
262 1.94 E-9
263 1.82 E-9
264 1.80 E-9
265 3.14 E-9
268 7.56 E-10
269 3.24 E-10
270 1.90 E-10
271 1.21 E-9
272 1.38 E-9
273 6.60 E-10
274 3.21 E-9
275 3.03 E-10
278 7.28 E-10
279 3.78 E-9
281 2.08 E-8
283 3.67 E-10
285 3.46 E-9
286 1.89 E-9
288 4.18 E-10
289 1.76 E-9
290 8.58 E-9
291 1.00 E-8
292 6.43 E-10
293 3.85 E-10
294 5.60 E-10
295 2.55 E-9
296 1.15 E-9
297 6.79 E-10
298 1.44 E-9
299 4.84 E-10
300 1.03 E-9
301 5.90 E-10
302 1.66 E-9
303 5.46 E-10
304 1.24 E-8
305 9.72 E-10
306 6.42 E-10
307 8.63 E-10
308 1.02 E-9
309 9.14 E-10
310 2.90 E-10
311 8.92 E-10
312 5.18 E-10
313 1.57 E-9
314 1.11 E-9
315 2.15 E-9
317 3.47 E-10
318 5.16 E-10
319 4.92 E-10
321 1.36 E-9
325 5.30 E-10
326 6.54 E-10
327 4.93 E-10
330 1.60 E-10
331 4.40 E-10
333 1.13 E-10
334 2.06 E-9
336 5.20 E-10
337 3.69 E-10
338 1.70 E-10
340 8.27 E-10
341 2.90 E-10
342 ! 5.30 E-11
343 9.78 E-11
344 3.92 E-10
345 6.98 E-10
346 1.49 E-10
347 1.01 E-10
348 1.17 E-9
349 7.84 E-10
353 6.44 E-10
354 1.65 E-9
355 4.81 E-10
356 2.01 E-9
357 5.52 E-10
360 7.09 E-10
370 2.58 E-10
371 6.52 E-10
372 2.27 E-10
373 8.05 E-11
374 3.45 E-10
379 4.04 E-10
380 2.20 E-10
384 6.62 E-10
392 5.19 E-10
395 8.84 E-10
398 1.04 E-8
402 1.78 E-9
407 6.43 E-10
410 4.53 E-10
411 1.59 E-8
413 6.91 E-9
417 1.25 E-9
418 2.40 E-9
419 9.09 E-9
425 5.45 E-10
426 5.11 E-10
427 9.95 E-9
428 6.19 E-9
429 3.86 E-9
431 1.74 E-9
432 3.53 E-10
433 4.41 E-10
434 2.06 E-9
435 2.74 E-10
436 1.59 E-8
437 2.09 E-9
441 2.25 E-9
442 3.85 E-10
443 2.22 E-9
444 5.91 E-9
9. 活體內異種移植模型 檢查測試化合物在人類癌症之鼠異種移植模型中的抗腫瘤活性。出於此目的，小鼠皮下或正位植入特定人類腫瘤細胞。在平均腫瘤尺寸為20-30 mm2 時，將動物隨機分為治療組及對照組(每組n=10個動物)且治療始於單獨媒劑或化合物(配方：80% PEG400/20%水；施用途徑：p.o./經口，口服；劑量/時程：5 mg/kg，每天一次(QD)；5 mg/kg，每天兩次(2QD)，歷時2天/停藥5天)。經口施用體積為10 ml/kg。每天兩次施藥之間的時間間隔為6-7小時。當未治療之對照組具有≤225 mm2 的腫瘤面積時，結束實驗。每週三次測定腫瘤尺寸及體重。體重變化為治療相關毒性之量度(＞10% = 臨界體重損失且停止治療直至恢復，＞20% = 毒性，終止)。藉由電子測徑規偵測腫瘤面積[長度(mm)×寬度(mm)]。活體內抗腫瘤功效用T/C比率(治療/對照)展示，該比率用研究結束時之腫瘤面積、藉由下式計算：[(治療組在第x天的腫瘤面積)-(治療組在第一次治療之前一天的腫瘤面積)]/[(對照組在第x天的腫瘤面積)-(對照組在第一次治療之前一天的腫瘤面積)]。T/C低於0.5的化合物定義為具有活性(有效)。利用SigmaStat軟體評估統計分析。進行單因子變異數分析且藉由逐對比較程序(鄧恩方法(Dunn's method))比較與對照組的差異。
10. CYP 抑制分析 使用活體外分析評估新穎藥物候選物對CYP介導之代謝的抑制潛力已展示有效作為使藥物與共投與之藥物之相互作用的幾率降至最低之策略的一部分。
測定測試化合物在前導最佳化階段期間針對5種人類細胞色素P450同功異型物(CYP1A2、2C8、2C9、2D6及3A4)的抑制效能。在CYP3A4情況下，亦藉由在代謝活性培育系統中對測試化合物應用30分鐘預培育時間來測試時間依賴性抑制潛力。在濃度遞增之測試化合物不存在及存在下，將人類肝臟微粒體(混合，＞30個雄性及雌性供者)與個別CYP同功異型物選擇性標準探針(非那西汀(phenacetin)、阿莫地喹(amodiaquine)、雙氯芬酸(diclofenac)、右甲嗎喃(dextromethorphan)及咪達唑侖(midazolam))一起培育。此外，標準抑制劑之抑制效能作為陽性對照物納入(對於CYP1A2為氟伏沙明(fluvoxamine)、對於CYP2C8為孟魯司特(montelukast)、對於CYP2C9為磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)、對於CYP2D6為氟西汀(fluoxetine)、對於CYP3A4為酮康唑(ketoconazole)且對於CYP3A4預培育為米貝地爾(mibefradil))。培育條件(蛋白質及受質濃度、培育時間)就線性度及代謝物周轉而言加以最佳化。培育培養基由以下組成：含有1毫莫耳/L EDTA之50毫莫耳/L磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)、NADPH再生系統(1毫莫耳/L NADP、5毫莫耳/L葡萄糖6-磷酸鹽、葡萄糖6-磷酸鹽去氫酶(1.5 U/mL)。在Freedom Evo工作站(Tecan, Crailsheim, FRG)，在96孔盤中，在37℃下進行連續稀釋及培育。使用200 µL之最終培育體積。藉由添加100 µL含有相應內標物之乙腈中止反應。離心之後，藉由LC-MS/MS分析上清液。用於定量撲熱息痛(paracetamol)(CYP1A2)、去乙基阿莫地喹(desethylamodiaquine)(CYP2C8)、4'-羥基雙氯芬酸(CYP2C9)、右羥嗎喃(dextrorphan)(CYP2D6)及1'-羥基咪達唑侖(CYP3A4)的LC-MS/MS系統包含QTRAP 6500® LC-MS/MS系統(Applied Biosystems, MDS Sciex, Ontario, 加拿大)，其配備有用於產生正[M+H]+離子的電噴霧電離(ESI)介面(Turboionspray®介面)、Agilent HP 1290液體層析儀(Agilent Technologies, Waldbronn, 德國)及HTS PAL自動取樣器(CTC Analytics, Zwingen, 瑞士)。
資料分析：CYP在測試化合物(抑制劑)存在下介導的活性係以無抑制劑的相應對照樣品之百分比表示。用S型曲線擬合資料，且使用對照活性百分比相對於測試抑制劑濃度之曲線圖之非線性最小二乘回歸分析來計算酶抑制參數IC50。
11. 研究大鼠肝細胞中之活體外代謝穩定性 經由2步灌注法自Han Wistar大鼠新鮮分離肝細胞。灌注之後，小心地自大鼠移出肝臟：打開肝包膜且將肝細胞輕輕地振盪出來，放入具有冰冷威廉姆斯培養基E (Williams' medium E，WME)之皮氏培養皿(Petri dish)中。所得細胞懸浮液在50 ml離心管(falcon tube)中經由無菌紗布過濾且在室溫下以50×g離心3分鐘。將細胞集結粒再懸浮於30 ml WME中且以100×g經由Percoll® 梯度離心2次。肝細胞再次用WME洗滌且再懸浮於含有5% FCS之培養基中。藉由錐蟲藍排除法測定細胞存活率。
在代謝穩定性分析中，將肝細胞於含有5% FCS之WME中以1.0×106 個活細胞/毫升之密度分配於玻璃小瓶中。添加測試化合物至1微莫耳/L之最終濃度。在培育期間，以580 rpm連續振盪肝細胞懸浮液且在2、8、16、30、45及90分鐘時獲取等分試樣，隨即向其中添加等體積的冷甲醇。使樣品在-20℃下冷凍隔夜，隨後以3000 rpm離心15分鐘且用Agilent 1200 HPLC系統聯合LCMS/MS偵測來分析上清液。
根據濃度-時間曲線圖測定測試化合物之半衰期。根據半衰期計算固有清除率。以及其他參數、肝臟血流量、活體內及活體外肝細胞量。使用下式計算肝臟活體內血液清除率(CL血液)及最大口服生物可用性(Fmax)：CL'固有[ml/(min*kg)] = kel [1/min] / ((細胞數/培育體積[ml]) * fu,inc) * (細胞數/肝臟重量[g]) * (比肝臟重量[肝臟之公克數/體重之公斤數])；CL充分攪拌之血液[L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,血液 * CL'固有 [L/(h*kg)] ) / (QH [L/(h*kg)] + fu,血液 * CL'固有[L/(h*kg)])；Fmax = 1-CL血液/QH，且使用以下參數值：肝臟血流量(QH) - 4.2 L/h/kg大鼠；比肝臟重量 - 32 g/kg大鼠體重；活體內肝細胞 - 1.1×108 個細胞/g肝臟，活體外肝細胞 - 1.0×106 /ml；fu,inc及fu,血液視為1。
12. PXR 核受體活化 根據製造商說明書培養DPX2細胞(人類PXR載體及螢光素酶報導基因在兩種人類CYP3A4啟動子控制下穩定共轉染的肝瘤細胞株，Puracyp, Carlsbad, CA)，但有以下修改：將細胞接種於384孔盤中且在增濕的空氣中、在37℃/5% CO2下培養。讀取之前的24小時，用約1:3之十點連續稀釋(始於49.8微莫耳/L的最高測試濃度且終於2奈莫耳/L)的化合物處理細胞。利福平(Rifampicin)培育方式與陽性對照物相同。另外，為了將發光信號標準化，將細胞與濃度為16.7微莫耳/L的利福平(對應於100%活化)以及用於背景發光的DMSO (對應於0%活化)一起培育(各n=32個孔)。使細胞裂解且根據製造商說明書，與螢光素酶受質ONE-Glo™試劑(Promega, Madison WI, USA)一起培育，且在讀盤器中偵測發光信號。螢光素酶活性出現濃度依賴性增加而高於利福平對照物10%被分類為PXR轉錄活化。
13. 大鼠活體內藥物動力學 在活體內藥物動力學實驗中，將測試化合物以0.3至1 mg/kg之劑量靜脈內投與雄性Wistar大鼠且以0.5至10 mg/kg之劑量(使用增溶劑(諸如PEG400)調配為溶液)、以良好耐受量胃內投與。
對於靜脈內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係以靜脈內推注形式給與且在給藥之後2分鐘、8分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時獲取血液樣品。視預期半衰期而定，在隨後的時間點(例如48小時、72小時)時獲取額外樣品。對於胃內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係胃內給與空腹大鼠且在給藥之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時獲取血液樣品。視預期半衰期而定，在隨後的時間點(例如48小時、72小時)時獲取額外樣品。將血液收集至肝素鋰管(Monovetten® , Sarstedt)中且以3000 rpm離心15分鐘。自上清液(血漿)獲取100 µL等分試樣且藉由添加400 µL冷乙腈而沈澱且在-20℃下冷凍隔夜。隨後將樣品解凍且在4℃下以3000 rpm離心20分鐘。獲取上清液之等分試樣以便使用Agilent 1200 HPLC系統聯合LCMS/MS偵測進行分析測試。使用PK計算軟體，藉由非隔室分析計算PK參數。
根據靜脈內投藥之後的濃度-時間特徵曲線推導出的PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb (L/kg/h)，其中Cp/Cb為血漿與血液之濃度比。根據胃內投藥之後的濃度時間特徵曲線計算的PK參數：Cmax：最大血漿濃度(mg/L)；Cmaxnorm：Cmax除以所投與劑量(kg/L)；Tmax：觀測到Cmax時的時間點(h)。根據靜脈內與胃內濃度-時間特徵曲線計算之參數：AUCnorm：t=0h至無窮大(外推)之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；AUC(0-t最後)norm：t=0h至可以量測血漿濃度之最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；t1/2：終末半衰期(h)；F：口服生物可用性：胃內投藥後之AUCnorm除以靜脈內投藥後之AUCnorm (%)。
 
𠯤
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 109143268-A0101-11-0002-3

Claims (26)

  1. 一種式( I ) 化合物，
    Figure 03_image004
    其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、雜環烷基、(雜環烷基)-O-基團及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C4 烷基、C3 -C5 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子、C1 -C6 烷基的取代基取代； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、雜環烷基、(雜環烷基)-O-基團及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物， 其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、雜環烷基、(雜環烷基)-O-基團及-NRa Rb 基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接， 其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、雜環烷基、雜芳基及苯基， 其中該C3 -C8 環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基及R5 R6 N-基團， 其中Ra 或Rb 中的至少一者不為氫原子； 或Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：氰基、羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)OOC-基團、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  4. 如請求項1之化合物， 其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  5. 如請求項1至5中任一項之化合物， 其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  6. 如請求項1至6中任一項之化合物， 其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基及(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物， 該5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況含有一個、兩個或三個獨立地選自氮、氧及硫的其他雜原子或一個選自-NR8 -、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 該嗎啉環、5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物， 其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基及(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成嗎啉環， 該嗎啉環視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物， 其中 R1 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 鹵環烷基及(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 且Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁烷環或嗎啉環， 該氮雜環丁烷環或嗎啉環各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 選自苯基及雜芳基， 其中該苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基， 且其中取代時，該苯基較佳在相對於該苯基與分子其餘部分之連接點的一或多個鄰位及/或間位上經取代； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物， 其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 鹵環烷基； R2 係選自C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷氧基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 羥基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、(C3 -C6 烷氧基烷基)-(C1 -C2 烷基)-O-基團、((CH3 )2 N)-(C1 -C2 烷基)-O-基團及(雜環烷基)-O-基團， 其中該雜環烷基經由該雜環烷基之碳原子與分子之其餘部分連接； X    為CR4 基團； 且R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成6員環烯基、苯基或6員雜芳基， 其中該雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子， 且其中該環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； R8 係選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C1 -C6 鹵烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  10. 如請求項1之化合物， 其中 R1 係選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、氰基、苯基、雜環烷基及雜芳基， 其中該C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷氧基及R5 R6 N-基團； R2 為-NRa Rb 基團， 其中Ra 及Rb 與其所連接之氮原子一起形成4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物，或7員至12員含氮螺環接化合物， 該4員至9員含氮單環或5員至11員含氮雙環雜環烷基、7員至9員含氮橋連化合物或7員至12員含氮螺環接化合物含有一個、兩個或三個獨立地選自氧及硫的其他雜原子或一個選自-S(=O)-、-S(=O)2 -及-S(=O)(=NH)-的基團， 且/或視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：羥基、C1 -C2 烷基、C1 羥基烷基、C1 -C2 鹵烷基、C1 -C2 烷氧基、C3 -C4 環烷基、R5 R6 N-基團及側氧基； X    係選自氮原子及CR4 基團； R3 係選自C3 -C8 環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基， 其中該雜環烷基、苯基或雜芳基各自視情況經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、R5 R6 N-基團，及R7 OOC-基團； R4 係選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或在X為CR4 基團的情況下，R3 及R4 與其所連接之碳原子一起形成5員至7員環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基， 其中該雜環烷基、雜環烯基或雜芳基含有一個或兩個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子， 且其中該環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、苯基或雜芳基各自視情況經取代一次、兩次或三次，各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C5 環烷基、C3 -C5 環烷氧基、R5 R6 N-基團、(R5 R6 N)-(C1 -C6 烷基)-基團及R7 OOC-基團； R5 及R6 各自獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)-基團、C1 -C6 羥基烷基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)-基團、甲醯基(HCO-)基團、乙醯基(H3 CCO-)基團、雜環烷基、雜芳基及苯基； R7 係選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  11. 如請求項1至10中任一項之式(I)化合物，其選自由以下組成之群： N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-(嗎啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-環丙基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-N-嗎啉基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 1-[(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)(甲基)胺基]-2-甲基丙-2-醇、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-(4-胺基哌啶-1-基)-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-[(2R或S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-[(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 1-[(8-環丙基-4-{[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)(甲基)胺基]-2-甲基丙-2-醇、 N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 8-環丙基-2-[(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 1-[(8-環丙基-4-{[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基)(甲基)胺基]-2-甲基丙-2-醇、 8-環丙基-2-[(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-{[5-(3,5-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-[(2S)-2,4-二甲基哌𠯤-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 1-{[4-{[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-基](甲基)胺基}-2-甲基丙-2-醇、 2-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 2-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(嗎啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺、 N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺，以及 N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺。
  12. 如請求項1至11中任一項之式(I)化合物，其具有等於或大於20的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及/或等於或低於200 nM的(DC50 CDK12)值。
  13. 如請求項1至11中任一項之式(I)化合物，其具有等於或大於5的比率(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)及/或等於或低於200 nM的(DC50 CDK12)值。
  14. 如請求項1至13中任一項之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物，其用作藥劑。
  15. 如請求項1至13中任一項之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物，其用於治療及/或預防疾病，較佳地，其中該疾病為過度增殖病症。
  16. 如請求項1至13中任一項之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物，其用於治療乳癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、神經膠母細胞瘤及急性骨髓性白血病。
  17. 如請求項1至13中任一項之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物，其用於治療肺癌、乳癌、肝癌、大腸直腸癌、胃癌、前列腺癌及白血病。
  18. 一種如請求項1至13中任一項之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽、或其混合物的用途，其用於製造供治療及/或預防過度增殖疾病用的藥劑，較佳地，其中該過度增殖疾病為癌症。
  19. 一種如請求項1至13中任一項之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽、或其混合物的用途，其用於治療及/或預防過度增殖疾病，較佳地，其中該過度增殖疾病為癌症。
  20. 如請求項18或19中任一項之用途，其中該過度增殖疾病係選自肺癌、乳癌、肝癌、大腸直腸癌、胃癌、前列腺癌及白血病。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物，及醫藥學上可接受之載劑。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其用於治療及/或預防過度增殖疾病，較佳地，其中該過度增殖疾病為癌症。
  23. 一種醫藥組合，其包含： 一或多種第一活性成分，其選自如請求項1至13中任一項之通式(I)化合物；及 一或多種選自化學治療抗癌劑之第二活性成分。
  24. 一種用於製備式( Ia ) 化合物的方法，其中R2 為-NRa Rb 基團、C1 -C6 烷氧基或C3 -C8 環烷氧基，且其中R1 、R3 、Ra 、Rb 及X如請求項1至11中任一項之式(I)化合物所定義，
    Figure 03_image1582
    該方法包含使通式(II)之中間物化合物
    Figure 03_image1584
    其中R1 、R3 及X如請求項1至11中任一項之式(I)化合物所定義， 與式(IIIa)化合物反應的步驟 R2 -H (IIIa)， 其中R2 為-NRa Rb 基團、C1 -C6 烷氧基或C3 -C8 環烷氧基，且其中Ra 及Rb 如請求項1至11中任一項之式(I)化合物所定義， 藉此得到式(Ia)化合物。
  25. 一種通式(II)化合物，
    Figure 03_image1586
    其中R1 、R3 及X如請求項1至11中任一項之式(I)化合物所定義。
  26. 一種通式(II)化合物之用途
    Figure 03_image1588
    其中R1 、R3 及X如請求項1至11中任一項之式(I)化合物所定義， 其用於製備式(Ia)化合物，其中R2 為-NRa Rb 基團、C1 -C6 烷氧基或C3 -C8 環烷氧基，且其中R1 、R3 、Ra 、Rb 及X如請求項1至11中任一項之式(I)化合物所定義
    Figure 03_image1590
    。
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