JP4274522B2 - Ｘａ因子阻害剤としてのグアニジンおよびアミジン誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は次の式Ｉ：
【化５】

［式中、Ｒ₀、Ｑ、Ｘ、Ｑ’、Ｄ、Ｒ¹⁰およびＶは後に記載する意味を有する］の化合物に関する。式Ｉの化合物は価値ある薬理学的に活性な化合物である。これらは強力な抗血栓作用を有し、例えば血栓塞栓症または再狭窄のような心臓血管症の治療および予防に適している。これらは血液凝固酵素Ｘａ因子（ＦＸａ）および／またはVIIａ因子（ＦVIIａ）の可逆的阻害剤であり、一般的にＸａ因子および／またはVIIａ因子の望ましくない活性が存在するような、または、その治療または予防のためにＸａ因子および／またはVIIａの阻害が意図されるような、症状に適用され得る。本発明は更に、式Ｉの化合物の調製方法、特に医薬中における活性成分としてのその使用、および、それらを含有する医薬品製剤に関する。
【０００２】
正常な止血は凝血の開始、形成および凝血の溶解の過程の間の複雑な均衡の結果である。血球、特定の血漿中蛋白および血管表面の間の複雑な相互作用が、傷害および血液の損失が生じない限り血液の流動性を維持している（ＥＰ−Ａ−９８７２７４）。多くの重大な疾患状態が異常な止血に関連している。例えば、アテローム性動脈硬化プラークの破壊による局所的血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主要原因である。血栓溶解療法または経皮的血管形成術の何れかによる閉塞性冠動脈血栓の治療には罹患血管の急性血栓溶解性再閉塞が伴う場合がある。
【０００３】
血栓形成を制限するか防止するための安全で効果的な治療用抗凝固剤の必要性が存続している。トロンビンを直接阻害しないがＸａ因子および／またはVIIａ因子の活性のような凝固カスケードにおける他の段階を阻害することにより凝固を阻害する薬剤を開発することが最も望まれている。Ｘａ因子の阻害剤はトロンビン阻害剤よりも低い出血の危険性を有していると現在考えられている（A.E.P．Adang & Ｊ.B.M．Rewinkel；，Drugs of the Future 2000，25，369−383）。
【０００４】
効果的であるが望ましくない副作用を起こさない低分子量のＸａ因子特異的血液凝固阻害剤は例えばＷＯ−Ａ−９５／２９１８９に記載されている。しかしながら、有効なＸａ因子特異的血液凝固阻害剤であることのほかに、このような阻害剤は更に有利な特性、例えば血症および肝臓における安定性、および、トロンビンのような阻害を意図しない他のセリンプロテアーゼに対する選択性を有することが望ましい。更なる、効果的で上記した利点も有する低分子量のＸａ因子特異的血液凝固阻害剤の必要性が存続している。
【０００５】
モノクローナル抗体（ＷＯ−Ａ−９２／０６７１１）またはクロロメチルケトン不活性化VIIａ因子（ＷＯ−Ａ−９６／１２８００、ＷＯ−Ａ−９７／４７６５１）のような蛋白質を用いたVIIａ因子／組織因子触媒複合体の特異的阻害は、急性の動脈傷害または細菌敗血症に関わる血栓性の合併症により誘発された血栓の形成を制御するための極めて有効な手段である。また、VIIａ因子／組織因子活性の阻害によりバルーン血管形成術の後の再狭窄を抑制できることを示唆する実験結果がある。出血試験をヒヒにおいて行なったところ、VIIａ因子／組織因子複合体の阻害はトロンビン、血小板およびＸａ因子阻害を含む試験した如何なる抗凝血方法の治療有効性および出血危険性について、最も広い安全性のウィンドーを有していることを示す。VIIａ因子の特定の阻害剤は既に報告されている。例えばＥＰ−Ａ−９８７２７４はVIIａ因子を阻害するトリペプチド単位を含む化合物を開示している。しかしながら、これらの化合物の特性プロフィールはなお理想的なものではなく、更なる低分子量のVIIａ因子阻害性血液凝固抑制剤の必要性が存続している。
【０００６】
本発明はＸａ因子および／またはVIIａ因子阻害活性を示し、望ましくない血液凝固および血栓の形成を抑制する好ましい薬剤である式Ｉの新しい化合物を提供することにより上記必要性を満たす。
【０００７】
即ち、本発明は全ての立体異性体の形態の式Ｉ：
【化６】

［式中、
Ｒ₀は、１．フェニル、ただしフェニルは未置換であるか、Ｒ²により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであるか、または、
２．環ヘテロ原子のような窒素原子１個または２個を含む単環または２環の５〜１０員のヘテロアリール、ただし、ヘテロアリールは未置換であるか、Ｒ²により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【０００８】
Ｒ²は、１．−ＮＯ₂、
２．ハロゲン、
３．−ＣＮ、
４．−ＯＨ、
５．−ＮＨ₂、
６．（Ｃ_１−Ｃ_８)−アルキルオキシ−、ただしアルキルオキシは未置換であるかハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基またはメトキシ基により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
７．（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるかハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基またはメトキシ基により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【０００９】
ＱおよびＱ’は相互に独立して、同じかまたは異なっていて、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ¹⁰−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ（Ｏ)−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−または−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ¹⁰は水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−であり、
【００１０】
Ｘは、１．直接結合、
２．（Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキレン、ただしアルキレンは未置換であるかハロゲン、アミノ基またはヒドロキシ基により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３．（Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロアルキレン、ただしシクロアルキレンは未置換であるかハロゲン、アミノ基またはヒドロキシ基により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであるが、
ただし、Ｑ、ＸおよびＱ’の少なくとも１つは直接結合ではないと規定され、 Ｄは炭素、酸素、イオウおよび窒素よりなる群から選択される原子であり、
【００１１】
式III：
【化７】

のサブ構造は、
１．単環または２環の５〜１０員の炭素環アリール基、ただし、該５〜１０員の炭素環アリール基は未置換であるかＲ¹により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２．フェニル、ただしフェニルは未置換であるか、Ｒ¹により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３．窒素、イオウまたは酸素のような環ヘテロ原子としてヘテロ原子１またはそれ以上を含む単環または２環の５〜１０員のヘテロ環基（Ｈｅｔ）、ただし該Ｈｅｔ基は未置換であるか、Ｒ¹により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
４．ピリジル、ただしピリジルは未置換であるか、Ｒ¹により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００１２】
Ｒ¹は、１．ハロゲン、
２．−ＮＯ₂、
３．−ＣＮ、
４．Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｎ−、ただしＲ¹¹Ｒ¹²は相互に独立して水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−または（Ｃ₁−Ｃ₆)−アシル−であるもの、
５．（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキルアミノ−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ^{1 3}により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６．−ＯＨ、
７．−ＳＯ₂−ＮＨ₂、
８．（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキルオキシ−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９．（Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール、ただしアリールは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
10．（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキル−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
【００１３】
11．ヒドロキシカルボニル−(Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキルウレイド−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
12．（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキルオキシカルボニル−(Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキルウレイド−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
13．（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキルスルホニル−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであるか、または、
14．−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵−、ただしＲ¹⁴Ｒ¹⁵は相互に独立して水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−であるか、または、
【００１４】
隣接する環炭素原子に結合しているＲ¹残基２個がそれらが結合している炭素原子と一緒になって式Ｉに示された環に縮合した芳香環を形成し、ここで、Ｒ¹残基２個により形成される環は未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであるか、または、
【００１５】
Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の５〜６員の単環のヘテロ環を形成し、これはＲ¹¹およびＲ¹²を担持している窒素原子に加えて酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個または２個を含むことができ、そして、環炭素原子の１個または２個はオキソにより置換されて−Ｃ(Ｏ)−残基を形成することができ、
【００１６】
Ｒ¹³は、１．ハロゲン、
２．−ＮＯ₂、
３．−ＣＮ、
４．−ＯＨ、
５．（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキル−、
６．（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキルオキシ−、
７．−ＣＦ₃、または
８．−ＮＨ₂であり、
【００１７】
Ｖは式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄ、IIｅまたはIIｆ：
【化８】

の残基であり、
【００１８】
ここでＬは直接結合または（Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキレンであり、ここでアルキレンは未置換であるか、Ａにより相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
Ａは、１．水素原子、
２．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、
３．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるか−ＯＨ、−ＮＨ₂または−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシにより相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４．−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ⁴Ｒ⁵、
５．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−、ただしアルキルは未置換であるか−ＯＨ、−ＮＨ₂または−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシにより相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６．−ＳＯ₂−ＮＨ₂、または、
７．−ＳＯ₂−ＣＨ₃であり、
【００１９】
Ｕは−ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−アリールであり、
Ｍは水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキル−またはーＯＨであり、
Ｒ⁴およびＲ⁵は相互に独立して同じかまたは異なっていて、
１．水素原子、
２．（Ｃ₁−Ｃ₁₂)−アルキル−、ただしアルキルは未置換であるか、上で定義された通りのＲ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３．（Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−、ただしアルキルおよびアリールは未置換であるか、上で定義された通りのＲ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４．（Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール−、ただしアリールは未置換であるか、上で定義された通りのＲ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
５．Ｈｅｔ−、ただしＨｅｔ−は未置換であるか、上で定義された通りのＲ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
６．Ｈｅｔ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−、ただしアルキルおよびＨｅｔ−は未置換であるか、上で定義された通りのＲ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであるか、または、
Ｒ⁴およびＲ⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の３〜８員の単環のヘテロ環を形成し、これはＲ⁴およびＲ⁵を担持している窒素原子に加えて、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個または２個を含むことができる］
の化合物および何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に許容性のあるその塩に関する。
【００２０】
好ましいものは、Ｒ₀がフェニル、ただしフェニルは未置換であるか、Ｒ²により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであるか、または、
ピリジル、ただしピリジルは未置換であるか、Ｒ²により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
Ｒ²は、１．−ＮＯ₂、
２．ハロゲン、
３．−ＣＮ、
４．−ＯＨ、
５．−ＮＨ₂、
６．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルオキシ−、ただしアルキルオキシは未置換であるかハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基またはメトキシ基により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
７．−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるかハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基またはメトキシ基により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００２１】
Ｑ、Ｑ’、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ¹¹およびＲ¹²は前述の通り定義され、
Ｄは炭素および窒素よりなる群から選択される原子であり、
【００２２】
式IIIのサブ構造は、
１．フェニル、ただしフェニルは未置換であるか、Ｒ¹により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
２．ピリジル、ただしピリジルは未置換であるか、Ｒ¹により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
Ｒ¹³は、１．ハロゲン、
２．−ＮＯ₂、
３．−ＣＮ、
４．−ＯＨ、
５．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−、
６．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルオキシ−、
７．−ＣＦ₃、または
８．−ＮＨ₂であり、
【００２３】
Ｒ¹⁰は水素原子またはメチルであり、
Ｖは上で定義された通りの式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄ、IIｅまたはIIｆのフラグメントであり、ここで、
Ｌ、Ｕ、Ｍ、Ｒ⁴およびＲ⁵は前述の通り定義され、そして、
Ａは、１．水素原子、
２．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、
３．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるか−ＯＨ、−ＮＨ₂または−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシにより相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４．−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ⁴Ｒ⁵で、または、
５．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−、ただしアルキルは未置換であるか−ＯＨ、−ＮＨ₂または−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシにより相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであるである式Ｉの化合物である。
【００２４】
より好ましいものは、Ｒ₀がフェニル、ただしフェニルはＲ²により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであるか、または、
ピリジル、ただしピリジルはＲ²により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
Ｒ²は、１．−ＮＨ₂、
２．ハロゲン、
３．−ＣＮ、
４．−ＯＨ、
５．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルオキシ−、ただしアルキルオキシは未置換であるかアミノ基により置換されているもの、または、
６．−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるかアミノ基により置換されているものであり、
【００２５】
ＱおよびＱ’は相互に独立して同じかまたは異なっていて直接結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ(Ｏ)−；−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−；または−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−であり；
Ｘは、１．直接結合、または、
２．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキレン、ただしアルキレンは未置換であるかハロゲン、アミノ基またはヒドロキシ基により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
Ｄは炭素および窒素よりなる群から選択される原子であり、
【００２６】
式IIIのサブ構造は、
フェニルまたはピリジル、ただしフェニルおよびピリジルは未置換であるかＲ¹により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
Ｒ¹は１．ハロゲン、
２．−ＮＯ₂、
３．−ＣＮ、
４．−ＮＨ₂、
５．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルアミノ−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ^{1 3}により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６．−ＯＨ、
７．−ＳＯ₂−ＮＨ₂、
８．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルオキシ−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９．（Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール、ただしアリールは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
10．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
【００２７】
11．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルスルホニル−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
12．−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵−、ただしＲ¹⁴Ｒ¹⁵は相互に独立して水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−であるもの、
13．Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｎ−、ただしＲ¹¹およびＲ¹²は前述の通り定義されるもの、または、
14．−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、
【００２８】
Ｒ¹³は、１．ハロゲン、
２．−ＮＯ₂、
３．−ＣＮ、
４．−ＯＨ、
５．（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、
６．（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、
７．−ＣＦ₃、または
８．−ＮＨ₂であり、
【００２９】
Ｒ¹⁰は水素原子またはメチルであり、
Ｖは上で定義された通りの式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄ、IIｅまたはIIｆのフラグメントであり、ここで、
Ｌは直接結合または（Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキレン−であり、
Ａは水素原子、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ⁴Ｒ⁵または（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり、
Ｕは−ＮＨ₂、メチル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−フェニルであり、
Ｍは水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキル−または−ＯＨであり、そして、
Ｒ⁴およびＲ⁵は相互に独立して水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₁₂)−アルキル−である式Ｉの化合物である。
【００３０】
更により好ましいものは、Ｒ₀がフェニルまたはピリジル、ただしフェニルおよびピリジルは相互に独立して、Ｒ²により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００３１】
Ｒ²は、１．ハロゲン、
２．−ＣＮ、
３．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルオキシ−、ただしアルキルオキシは未置換であるかハロゲンまたはアミノ基により置換されているもの、または、
４．−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるかアミノ基またはハロゲンにより置換されているものであり、
【００３２】
ＱおよびＱ’は相互に独立して同じかまたは異なっていて直接結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ(Ｏ)−；−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−；または−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−であり；
Ｘは（Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキレ−、ただしアルキレンは未置換であるかハロゲン、アミノ基またはヒドロキシ基により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
Ｄは炭素原子であり、
式IIIのサブ構造は、
フェニル、ただしフェニルは未置換であるかＲ¹により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００３３】
Ｒ¹は、１．ハロゲン、
２．−ＮＯ₂、
３．−ＣＮ、
４．−ＮＨ₂、
５．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルアミノ−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６．−ＯＨ、
７．−ＳＯ₂−ＮＨ₂、
８．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルオキシ−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９．（Ｃ₆−Ｃ₁₄)−アリール、ただしアリールは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
10．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
11．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルスルホニル−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
12．−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵−、ただしＲ¹⁴Ｒ¹⁵は相互に独立して水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−であるもの、
13．Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｎ−、ただしＲ¹¹およびＲ¹²は前述の通り定義されるもの、または、
14．−ＮＲ⁴Ｒ⁵、ただしＲ⁴およびＲ⁵は相互に独立して水素原子またはメチルであるものであり、
【００３４】
Ｒ¹³は、１．ハロゲン、
２．−ＣＦ₃、
３．−ＮＨ₂、
４．−ＯＨ、
５．（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、または、
６．（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−であり、
【００３５】
Ｒ¹⁰は水素原子であり、
Ｖは上で定義された通りの式IIａ、IIｂ、IIｃまたはIIｄのフラグメントであり、ここで、
Ｌは直接結合または（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレン−であり、
Ａは水素原子、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ⁴Ｒ⁵または（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
Ｕは−ＮＨ₂、メチル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ₂)−フェニルであり、
Ｍは水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル−である式Ｉの化合物である。
【００３６】
更に好ましいものは、Ｒ₀がフェニル、ただしフェニルはＲ²により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
Ｒ²は、１．ハロゲン、
２．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルオキシ−、ただしアルキルオキシは未置換であるかハロゲンまたはアミノ基により置換されているもの、または、
３．−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるかアミノ基またはハロゲンにより置換されているものであり、
ＱおよびＱ’は相互に独立して同じかまたは異なっていて直接結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ(Ｏ)−；−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−；または−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−であり；
【００３７】
Ｘは−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−であり、
Ｄは炭素原子であり、
式IIIのサブ構造は、
フェニル、ただしフェニルは未置換であるかＲ¹により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００３８】
Ｒ¹は、１．ハロゲン、
２．−ＮＯ₂、
３．−ＣＮ、
４．−ＮＨ₂、
５．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルアミノ−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６．−ＯＨ、
７．−ＳＯ₂−ＮＨ₂、
８．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルオキシ−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
10．（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルスルホニル−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
11．−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ただしＲ¹⁴Ｒ¹⁵は相互に独立して水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−であるもの、
12．Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｎ−、ただしＲ¹¹およびＲ¹²は前述の通り定義されるもの、または、
13．−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、
【００３９】
Ｒ¹³は、１．ハロゲン、
２．−ＣＦ₃、
３．−ＮＨ₂、
４．−ＯＨ、
５．（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、または、
６．（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−であり、
【００４０】
Ｒ¹⁰は水素原子であり、そして、
Ｖは上で定義された通りの式IIａ、IIｂ、IIｃまたはIIｄのフラグメントであり、ここで、
Ｌは直接結合または（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレン−であり、
Ａは水素原子、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ⁴Ｒ⁵または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
Ｕは−ＮＨ₂、メチル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ₂)−フェニルであり、
Ｍは水素原子またはメチルであり、そして、
Ｒ⁴およびＲ⁵は相互に独立して水素原子またはメチルである式Ｉの化合物である。
【００４１】
特に好ましいものは、Ｒ₀がフェニル、ただしフェニルはＲ²により相互に独立してジ置換されているものであり、
Ｒ²は、１．ハロゲン、
２．（Ｃ₁−Ｃ₂)−アルキルオキシ−、ただしアルキルオキシは未置換であるかまたはアミノ基により置換されているもの、または、
３．−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるかアミノ基により置換されているものであり、
【００４２】
ＱおよびＱ’は相互に独立して同じかまたは異なっていて直接結合または−Ｏ−であり；
Ｘは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、
Ｄは炭素原子であり、
式IIIのサブ構造は、
フェニル、ただしフェニルは未置換であるかＲ¹により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００４３】
Ｒ¹は、１．ハロゲン、
２．−ＯＨ、
３．−ＮＨ₂、
４．−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵−、ただしＲ¹⁴Ｒ¹⁵は相互に独立して水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−であるもの、
５．（Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキルオキシ−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
６．（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル−、ただしアルキルは未置換であるか、Ｒ¹³により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００４４】
Ｒ¹³はフッ素または塩素であり、
Ｒ¹⁰は水素原子であり、そして、
Ｖは上で定義された通りの式IIａ、IIｂ、IIｃまたはIIｄのフラグメントであり、ここで、
Ｌは直接結合または（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレン−であり、
Ａは水素原子、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ4Ｒ5または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
Ｕは−ＮＨ₂、メチル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ₂)−フェニルであり、
Ｍは水素原子であり、そして、
Ｒ⁴およびＲ⁵は相互に独立して水素原子またはメチルである式Ｉの化合物である。
【００４５】
一般的に、式Ｉの化合物において一度以上現れうる基の何れか、残基、ヘテロ原子、数などの意味については、何れかの他に現れた場合のその基、残基、ヘテロ原子、数などの意味とは独立している。式Ｉの化合物において一度以上現れる全ての基、残基、ヘテロ原子、数などは同じかまたは異なっていることができる。
【００４６】
本明細書においては、アルキルという用語は、最も広範な意味において、線状、即ち直鎖、または分枝鎖であることができ、そして、非環状または環状の残基であることができるか、または、非環状および環状のサブユニットの何れかの組み合わせを有する炭化水素残基を意味するものとする。更にまた、本明細書においては、アルキルという用語はその表現上、飽和基および不飽和基を含むものとし、後者の基の場合は二重結合および／または三重結合１個、またはそれ以上、例えば、１個、２個または３個を含むが、ただし、２重結合は芳香環系が生じるような態様では環状アルキル基内部に位置しない。全てのこのような説明は、同様に、アルキル基が他の残基上の置換基として、例えばあるキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基またはアリールアルキル残基中に存在する場合にも適用するものとする。炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を含むアルキル残基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、これらの残基全てのｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２,２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｔ−ペンチルを包含する。
【００４７】
不飽和のアルキル残基は、例えば、アルケニル残基、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニルまたは１,３−ペンタジエニル、または、アルキニル残基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）または２−ブチニルである。アルキル残基はまたそれらが置換されている場合に不飽和であることができる。
【００４８】
環状アルキル残基の例は環炭素原子３、４、５または６個を含むシクロアルキル残基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルであり、これらは置換および／または不飽和のものであることができる。不飽和の環状アルキル基および不飽和のシクロアルキル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルは何れかの炭素原子を介して結合することができる。
【００４９】
当然ながら、環状アルキル基は少なくとも３個の炭素原子を含まなければならず、そして、不飽和のアルキル基は少なくとも２個の炭素原子を含まなければならない。即ち、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルのような基は、特に、飽和非環状（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、および不飽和の（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、例えば（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニルまたは（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニルを含むものと理解しなければならない。同様に（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルのような基は、特に飽和の非環状（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、および不飽和の（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキル、例えば（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニルまたは（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキニルを含むものと理解しなければならない。
【００５０】
特段の記載がない限り、アルキルという用語は好ましくは炭素原子１〜６個を有し、線状または分枝鎖であることができる非環状の飽和炭化水素基を包含する。飽和非環状アルキル酸基の特定の群は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル残基、例えば、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルにより構成される。
【００５１】
特段の記載がない限り、そして式Ｉの化合物の定義において記載したアルキル基に結合した如何なる特定の置換基とは無関係に、アルキル基は一般的に未置換であるか、または、同じかまたは異なる置換基１個、またはそれ以上、例えば１、２または３個で置換されることができる。置換されたアルキル残基内に存在する如何なる種類の置換基も、置換の結果望ましくない分子が形成されない限り、如何なる所望の位置に存在することもできる。置換されたアルキル残基の例は、水素原子１個、またはそれ以上、例えば、１、２または３個がハロゲン原子、特にフッ素原子でおきかえられているアルキル残基を指す。
【００５２】
単環または２環の５〜１０員の炭素環アリール基という用語は例えばフェニルまたはナフチルを指す。
環ヘテロ原子として窒素原子１個または２個を含む単環または２環の５〜１０員のヘテロアリールとは５〜１０個の環炭素原子のうちの１個以上が窒素、酸素またはイオウのようなヘテロ原子でおきかえられている（Ｃ₅−Ｃ₁₀)−アリールを指す。例としては、ピリジル；例えば２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル；ピロリル；例えば２−ピロリルおよび３−ピロリル；フリル；例えば２−フリルおよび３−フリル；チエニル；例えば２−チエニルおよび３−チエニル；イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリルまたはキノキサリニルが挙げられる。
Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の５〜６員の単環のヘテロ環を形成するという表現は、ピロール、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾールまたはチオモルホリンを指す。
【００５３】
アリールという用語は共役π電子系を有する炭素環が少なくとも１つ存在する単環または多環の炭化水素残基を指す。（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール残基には環炭素原子６〜１４個が存在する。（Ｃ₆−Ｃ₁₄）アリール残基の例はフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルまたはアントラセニルである。特段の記載が無い限り、そして、式Ｉの化合物の定義において示されたアリール基に結合したいかなる特定の置換基とも無関係に、アリール残基、例えば、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルは、一般的に、未置換であるか、同じかまたは異なる置換基１個、またはそれ以上、例えば１、２または３個で置換され得る。アリール残基は如何なる所望の位置を介して結合することができ、そして、置換されたアリール基においては、置換基は如何なる所望の位置に配置され得る。
【００５４】
特段の記載が無い限り、そして、式Ｉの化合物の定義において記載されたアリール基に結合したいかなる特定の置換基とも無関係に、置換されたアリール基に存在することのできる置換基は、例えば、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、特に（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルオキシ、特に（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはｔ−ブトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、アセチル、アミノ、モノ‐またはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルアミノ、（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ）カルボニル、カルバモイル、場合によりフェニル基で置換されたベンジル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシ、または、場合によりフェニル基で置換されたベンジルオキシである。式Ｉの化合物の特定の位置に存在する置換されたアリール基は他のアリール基とは独立して、前述した置換基の所望のサブグループの何れかから選択される、および／または、その基の特定の定義における、置換基により置換され得る。例えば、置換されたアリール基は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、フェニル、ベンジル、フェノキシおよびベンジルオキシから選択される同じかまたは異なる置換基１個、またはそれ以上で置換されていてよい。一般的に、ニトロ基２個未満が式Ｉの化合物中に存在する。
【００５５】
モノ置換されたフェニル残基において、置換基は２位、３位または４位に位置することができ、３位および４位が好ましい。フェニル基が置換基２個を担持している場合は、それらは２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位または３,５位に位置することができる。置換基３個を担持するフェニル残基においては、置換基は２,３,４位、２,３,５位、２,３,６位、２,４,５位、２,４,６位または３,４,５位に位置することができる。ナフチル残基は１−ナフチルおよび２−ナフチルであることができる。置換されたナフチル残基においては、置換基はあらゆる位置にあることができ、例えば、モノ置換された１−ナフチル残基においては、２、３、４、５、６、７または８位に、そしてモノ置換された２−ナフチル残基においては１、３、４、５、６、７または８位にあることができる。ビフェニリル残基は２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリルであることができる。フルオレニル残基は、１−、２−、３−、４−または９−フルオレニルであることができる。９位を介してモノ置換されたフルオレニル残基においては、置換基は好ましくは１、２、３または４位に存在する。
【００５６】
Ｈｅｔ基は親の単環または２環のヘテロ環系中に５、６、７、８、９または１０個の環原子を含む基を有する。単環のＨｅｔ基においては、ヘテロ環は好ましくは５員、６員または７員の環、特に好ましくは５員または６員の環である。２環のＨｅｔ基においては、好ましくは２個の縮合環が存在し、その１つは５員環または６員環のヘテロ環であり、もう１つは５員または６員のヘテロ環または炭素環であり、即ち、２環Ｈｅｔは好ましくは環原子８、９または１０個、特に好ましくは環原子９または１０個を含む。
【００５７】
Ｈｅｔは環内に２重結合を含まない飽和ヘテロ環系、並びに、生じる系が安定である限り１個、またはそれ以上、例えば１、２、３、４または５個の２重結合を環内に含む１不飽和および多不飽和のヘテロ環系を包含する。不飽和の環は非芳香族または芳香族であってよく、即ち、Ｈｅｔ基の環内の２重結合は共役π電子系が生じるような様式で配置され得る。
【００５８】
Ｈｅｔ基内の芳香環は５員または６員の環であってよく、即ち、Ｈｅｔ基内の芳香族基は環原子５〜１０個を含んでいる。即ちＨｅｔ基内の芳香族環は５員環２個、５員環１個および６員環１個、または６員環２個よりなる５員および６員の単環のヘテロ環および２環のヘテロ環を包含する。Ｈｅｔ基中の２環の芳香族基においては、一方または両方の環がヘテロ原子を含んでいてよい。芳香族基Ｈｅｔはまた慣用的な用語ヘテロアリールと称されてもよく、この場合、Ｈｅｔに関して上記および後述する全ての定義および説明は相応に適用される。
【００５９】
特段の記載が無い限りＨｅｔ基および他の何れかのヘテロ環基においては、好ましくは、窒素、酸素およびイオウから選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１、２、３または４個が存在する。特に好ましくは、これらの基において、窒素、酸素およびイオウから選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１個または２個が存在する。環ヘテロ原子は互いに対して、あらゆる所望の数で、およびあらゆる位置に存在できるが、ただし、結果として生じるヘテロ環系が当該分野で知られたものであり、薬剤物質のサブグループとして安定で適したものでなければならない。Ｈｅｔ基を誘導できるヘテロ環の親構造の例は、アジリジン、オキシラン、ァゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１,３−ベンゾジオキソール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、プリン、プテリジン等、並びに炭素環の縮合により上記したヘテロ環から生じる環系、例えば上記したヘテロ環のベンゾ縮合、シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合またはシクロヘプタ縮合誘導体である。
【００６０】
ヘテロ環の上記した名称の大部分が不飽和または芳香族環系の化学名であるという事実はＨｅｔ基が対応する不飽和の環系から誘導されるのみであることを意味するわけではない。記載した名称は環の大きさおよびヘテロ原子の数およびその相対的位置に関して環系を説明するのみである。上記した通り、Ｈｅｔ基は飽和または部分的不飽和または芳香族であることができ、そして即ち、上記したヘテロ環自体からのみならず、全ての部分的にまたは完全に水素化された類縁体から、そして、可能な場合はより高度に不飽和であるそれらの類縁体からも誘導することができる。Ｈｅｔ基を誘導できる上記した完全または部分的水素化類縁体の例として、以下のもの、即ち：ピロリンピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール、１,３−オキサゾリジン、４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール、１,３−チアゾリジン、ペルヒドロ−１,４−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロー１,４−オキサジン（＝モルホリン）、ペルヒドロ−１,４−チアジン（＝チオモルホリン）、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン等を挙げることができる。
【００６１】
Ｈｅｔ残基は何れかの環炭素原子を介して、そして、窒素ヘテロ環の場合は、何れかの適当な環窒素原子を介して結合してよい。即ち、例えば、ピロリル残基は１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリルであることができ、ピロリジニル残基はピロリジン−１−イル（＝ピロリジノ）、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルであることができ、ピリジニル残基はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであることができ、ピペリジニル残基はピペリジン−１−イル（＝ピペリジノ）、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルであることができる。フリルは２−フリルまたは３−フリルであることができ、チエニルは２−チエニルまたは３−チエニルであることができ、イミダゾリルはイミダゾール−１−イル、イミダゾールー２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルであることができ、１,３−オキサゾールは１,３−オキサゾール−２−イル、１,３−オキサゾール−４−イルまたは１,３−オキサゾール−５−イルであることができ、１,３−チアゾールは１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルであることができ、ピリミジニルはピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル（＝６−ピリミジニル）または５−ピリミジニルであることができ、ピペラジニルはピペラジン−１−イル（＝ピペラジン−４−イル＝ピペラジノ）またはピペラジン−２−イルであることができる。インドリルはインドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イルまたはインドール−７−イルであることができる。同様に、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾールおよびベンゾチアゾール残基は２位を介して、そして、４、５、６および７位の何れかを介して結合することができる。キノリニルはキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イルまたはキノリン−８−イルであることができ、イソキノリニルはイソキノール−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イルまたはイソキノリン−８−イルであることができる。キノリニルおよびイソキノリニルに関して示された位置の何れかを介して結合する以外に、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニルもまたそれそれ１位および２位の窒素原子を介して結合することができる。
【００６２】
特段の記載が無い限り、そして式Ｉの化合物の定義において示されたＨｅｔ基または他のヘテロ環基に結合する如何なる特定の置換基とも無関係に、Ｈｅｔ基は未置換であるか、または、（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキル、特に（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキルオキシ、特に（Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、アミノスルホニル、メチルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシカルボニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシ、フェニル基において場合により置換されたベンジル、フェニル基において場合により置換されたベンジルオキシ等、のような同じかまたは異なる置換基１個、またはそれ以上、例えば１、２、３、４または５個で環炭素原子上で置換されていることができる。置換基は安定な分子が生じる限り如何なる所望の位置に存在することもできる。当然ながら、オキソ基は芳香族環内に存在できない。Ｈｅｔ基内の各々の適当な環窒素原子は相互に独立して未置換、即ち水素原子を担持することができるか、または、置換されている、即ち、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、例えばメチルまたはエチルのような（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、場合により置換されたフェニル、フェニル−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル、例えばフェニル基において場合により置換されたベンジル、ヒドロキシ−(Ｃ₂−Ｃ₄)−アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル、アセチルまたは別のアシル基、メチルスルホニルまたは他のスルホニル基、アミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシカルボニル等のような置換基を担持していることができる。一般的に式Ｉの化合物において、窒素ヘテロ環はまたＮ−オキシドまたは第４級塩としても存在することができる。環イオウ原子はスルホキシドまたはスルホンにまで酸化することができる。即ち、例えばテトラヒドロチエニル残基はＳ,Ｓ−ジオキソテトラヒドロチエニル残基として存在してよく、或いは、チオモルホリン−４−イルのようなチオモルホリニル残基は１−オキソ−チオモルホリン−４−イルまたは１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルとして存在してよい。式Ｉの化合物の特定の位置に存在することができる置換されたＨｅｔ基は他のＨｅｔ基とは独立して前述した、および／または、その基の定義における、置換基のあらゆる所望のサブグループから選択される置換基により置換され得る。
【００６３】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素または臭素である。
【００６４】
式Ｉの化合物中に存在する光学活性炭素原子は相互に独立してＲ配置または
Ｓ配置を有することができる。式Ｉの化合物は純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態で、または、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態で、例えばラセミ混合物の形態で存在することができる。本発明は純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物並びに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は式Ｉの立体異性体２種またはそれより多くの混合物を包含し、混合物における立体異性体の全ての比率を包含する。式Ｉの化合物がＥ異性体またはＺ異性体（またはシス異性体またはトランス異性体）として存在する場合は、本発明は純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体、および全ての比率におけるＥ／Ｚ混合物のいずれにも関する。本発明は式Ｉの化合物の全ての互変異型も包含する。
【００６５】
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。ラセミ混合物は慣用的な方法、例えば、キラル相上のクロマトグラフィーにより、または分割により、例えば光学活性の酸または塩基を用いて得られたジアステレオマー塩の結晶化により、２種のエナンチオマーに分離することができる。式Ｉの立体化学的に均一な化合物はまた立体化学的に均一な出発物質を用いることにより、または、立体選択的な反応を用いることにより得ることもできる。
【００６６】
Ｒ配置またはＳ配置のビルディングブロックを式Ｉの化合物に組み込む際、または、式Ｉの化合物中にアミノ酸単位が存在する場合には、Ｄアミノ酸またはＬアミノ酸として示されるビルディングブロックを組み込む際の選択は、例えば式Ｉの化合物の所望の特性により決定される。例えば、Ｄアミノ酸ビルディングブロックの組込みはインビトロおよびインビボの安定性を増大させる。Ｄアミノ酸ビルディングブロックの組込みはまた、化合物の薬理学的活性における所望の増大または低減を達成することができる。場合により、化合物が僅かの期間のみ活性を維持することが望ましい場合がある。そのような場合は、化合物へのＬアミノ酸ビルディングブロックの組込みにより、個体内の内因性ペプチダーゼがインビボで化合物を消化できるようにし、これにより、活性化合物への個体の曝露を制限することができる。同様の作用は、Ｓ配置からＲ配置、またはその逆に別のビルディングブロック内の配置を変更することによっても、本発明の化合物において観察される。医療上の必要性を考慮することにより、当業者は本発明の求められる化合物の所望の特性、例えば有利な立体化学的特性を決定することができる。
【００６７】
式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩は生理学的に許容される、特に製薬上利用可能な塩である非毒性の塩である。酸性の基、例えばカルボキシ基ＣＯＯＨを含む式Ｉの化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩、または、アルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、および、生理学的に許容性のある第４級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムの塩、およびアンモニアおよび生理学的に許容性のある有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物に含まれる塩基性の基、例えばアミノ基またはグアニジノ基は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸と、または、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機カルボン酸およびスルホン酸と酸付加塩を形成する。塩基性の基および酸性の基、例えば、グアニジノ基およびカルボキシ基を同時に含む式Ｉの化合物は、両性イオン（ベタイン）としても存在することができ、同様に本発明に包含される。
【００６８】
式Ｉの化合物の塩は当業者の知る慣用的な方法で、例えば、溶媒または分散媒体中、無機または有機の酸または塩基と式Ｉの化合物を混合することにより、または、陽イオン交換または陰イオン交換により他の塩から、得ることができる。本発明はまた、生理学的許容性が低いために医薬中に用いるには直接は適さないが、例えば式Ｉの化合物の化学修飾を更に行なうための中間体として、または生理学的に許容性のある塩の調製のための出発物質としては適している式Ｉの化合物の全ての塩も包含する。本発明は更に、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物も包含する。
【００６９】
本発明はまた式Ｉの化合物の誘導体および修飾物、例えばプロドラッグ、保護された形態および他の生理学的に許容性のある誘導体、並びに式Ｉの化合物の活性代謝産物も包含する。本発明は特に生理学的条件下で式Ｉの化合物に変換されることができる式Ｉの化合物のプロドラッグおよび保護された形態にも関する。式Ｉの化合物に適当なプロドラッグ、即ち、例えば溶解度、生体利用性または作用持続時間に関して所望の状態に改善されている特性を有する式Ｉの化合物の化学修飾誘導体は、当業者の知るとおりである。プロドラッグに関するより詳細な説明は、例えば、Design of Prodrugs，H．Bundgaard (eｄ.)， Elsevier，1985，Fleisher et al.，Advanced Drug Delivery Reiews 19（1996） 115−130；または H．Bundgaard，Drugs of the Future 16（1991）443 のような標準的な文献に記載されており、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物の適当なプロドラッグは特に、アミノ基およびグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素含有基のアシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグ、および、更に、式Ｉの化合物中に存在するカルボン酸基のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグにおいては、このような基の窒素原子上の水素原子１個、またはそれ以上、例えば１個または２個がアシル基またはカーバメート、好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシカルボニル基によりおきかえられている。アシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグのための適当なアシル基およびカーバメート基は、例えば基Ｒ^p1−ＣＯ−およびＲ^p2Ｏ−ＣＯ−基、ただしＲ^p1は水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₈）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール、Ｈｅｔ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−またはＨｅｔ−(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル−であり、そしてＲ^p2は水素を除いてＲ^p1について示した意味を有するものである。
【００７０】
本発明の更に別の実施態様は式Ｉの化合物のプロドラッグ、好ましくは、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アシルプロドラッグおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシカルボニルプロドラッグである。
【００７１】
本発明はまた、式Ｉの化合物を得ることができる、そして、以下に記載する合成工程の１、またはそれ以上を実施することを包含する、調製方法に関する。式Ｉの化合物は一般的に、例えば、収束的な合成の過程において、式Ｉから逆合成的に誘導することができるフラグメント２種、またはそれ以上の連結により調製することができる。式Ｉの化合物の調製の過程において、対応する合成工程において望ましくない反応または副反応をもたらす可能性のある官能基を後に所望の官能基に変換される前駆体基の形態で導入するか、合成の問題に適した保護基の手法により官能基を一次的にブロックすることが一般的に有利であり得るか、必要となり得る。このような手法は当業者のよく知るとおりである（例えば、Greene and Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，1991 参照）。前駆体基の例としては、ニトロ基およびシアノ基が挙げられ、これらは後に還元、例えば接触水素還元により、それぞれアミノ基およびアミノメチル基に変換することができる。保護基はまた固相の意味も有し、そして、固相からの脱離は保護基の除去を意味する。このような技法の使用は当業者の知るとおりである（Burgees k (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis，New York：Wiley，2000）。例えば、フェノール性のヒドロキシ基を保護基として作用するトリチルポリスチレン樹脂に結合させ、合成の後の段階においてＴＦＡで処理することによりこの樹脂から分子を脱離させる。
【００７２】
例えば、式Ｉの化合物の調製のためには、式XI：
【化９】

［式中、Ｒ₀、Ｑ、Ｑ’、Ｘは式Ｉの化合物について定義した通りであるが、官能基は場合により前駆体基の形態で存在することができ、または、当業者の知る保護基で保護することができ、例えば、アミノ基はｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基で保護することができ、Ｒ^1'、Ｒ^1''、Ｒ^1'''、Ｒ^1''''は水素原子として、または、式Ｉの場合と同様の意味を有するＲ¹として定義されるが、場合により前駆体基の形態で存在することができ、または、当業者の知る保護基で保護することができ、例えば、ヒドロキシ基はポリスチレン樹脂に結合させてよく、そして、Ｙは親核置換可能な脱離基であるか、ヒドロキシル基である］のビルディングブロックを、式XII：
Ｈ−ＮＲ¹⁰−Ｖ （XII）
［式中、Ｒ¹⁰およびＶは式Ｉの化合物について定義した通りであるが、官能基は場合により前駆体基の形態で存在することができ、または、保護基で保護することができる］のフラグメントと反応させる。
【００７３】
式XIにおけるＣＯＹ基は好ましくはカルボキシル基ＣＯＯＨであるかまたは、活性化カルボン酸誘導体である。即ちＹは例えばヒドロキシル、ハロゲン、特に塩素または臭素、アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシ、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオまたは窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環の残基、特にアゾールの残基、例えば、１−イミダゾリルである。Ｙは更に、例えば（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−またはトリルスルホニルオキシであることができ、即ち、活性化酸誘導体は無水混合物であることができる。
【００７４】
Ｙがヒドロキシルである場合は、カルボン酸は好都合には先ず例えば当業者のよく知るペプチドカップリングのために用いられる種々の方法の１つにより活性化される。適当な活性化剤の例はＯ−(（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）；（Konig et al.，Proc．21st EUROP．Peptide Symp．1990 （eds．Giralt，Andreu），Escom，Leiden 1991，p143）、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（L.A．Carpino，J．Am．Chem．Soc．1993, 115，4397）またはカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである。カルボン酸官能基の活性化はまた例えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよびペンタフルオロフェノールを用いたペンタフルオロフェニルエステルへのカルボン酸基の変換により好ましく行なわれる。活性化カルボン酸誘導体の調製のための多くの適当な方法はまた。基本的な文献であるＪ．March，Advanced Organic Chemistry，Fourth Edition，john Wiley & Sons，1992 に詳細に示されている。活性化、および、その後の式IIIの化合物との反応は通常は、不活性溶媒または希釈剤、例えば、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルまたはこれらの溶媒の混合物の存在下、適宜、塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドまたはトリブチルアミンまたはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを添加して行なう。
【００７５】
得られた生成物は、官能基が前駆体基の形態で存在することもできる、または、保護基により保護されていることができる式Ｉの化合物である。なお何らかの保護基または前駆体基が残存している場合は、次にそれらを各々知られた方法で除去する（Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991参照）か、または、所望の最終的な基に変換する。例えば、ｔ−ブチルエステルとして保護されているカルボン酸基および遊離のカルボン酸を最終化合物として調製すべき場合は、保護基はトリフルオロ酢酸との反応により除去することができ、また、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基はトリフルオロ酢酸との処理により除去することができる。所望により、次に得られた化合物を用いて、その後の反応を標準的な方法、例えばアシル化反応またはエステル化反応により行うことができ、または、化合物は当業者の知る標準的な方法で生理学的に許容性のあるその塩またはプロドラッグに変換させることができる。
【００７６】
式Ｉの他の化合物は式XIII：
Ｒ₀−Ｑ−Ｘ−Ｑ’−Ｗ−Ｃ(Ｏ)−Ｙ （XIII）
［式中、Ｒ₀、Ｑ、Ｑ’、ＸおよびＹは式Ｉの化合物について定義した通りであり、Ｗは式IIIのサブ構造であるが、官能基は場合により前駆体基の形態で存在することもでき、または、当業者の知る保護基で保護されていることもでき、例えばアミノ基はｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基で保護されていることができ、または、ヒドロキシ基はポリスチレン樹脂に結合していてよい］のフラグメントとフラグメントXIIとのカップリングにより上記した方法と同様にして調製することができる。
【００７７】
式XI、XIIおよびXIIIのフラグメントは当業者のよく知る方法で調製される（例えば、J．March，Advanced Organic Chemistry，４th Edition，john Wiley & Sons，1992；RC Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York，1989）。
【００７８】
本発明の化合物は血液凝固酵素Ｘａ因子および／またはVIIａ因子の活性を阻害するセリンプロテアーゼ阻害剤である。特に、これらはＸａ因子の高活性阻害剤である。これらは特異的セリンプロテアーゼ阻害剤であるため、阻害が望まれない他のプロテアーゼの活性は実質的に阻害しない。式Ｉの化合物の活性は例えば後に記載する分析法において、または、当業者の知る他の分析法において決定することができる。Ｘａ因子の阻害に関しては、本発明の好ましい実施態様は後に記載する分析法で決定されたＸａ因子の阻害についてはVIIａ因子の阻害の相伴の有無に関わらずＫｉ≦１を有し、そして好ましくは（阻害剤の同濃度において）阻害が望まれない凝固およびフィブリン溶解に関与する他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない化合物を包含する。本発明の化合物はプロトロンビナーゼ複合体内部で、または可溶性サブユニットとして直接的に、または、Ｘａ因子のプロトロンビナーゼ複合体への組込みを阻害することにより間接的に、Ｘａ因子の触媒活性を阻害する。
【００７９】
本発明はまた医薬（または薬剤）として市欧するための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグ、Ｘａ因子および／またはVIIａ因子の阻害のための医薬の製造のため、または、血液凝固、炎症応答またはフィブリン溶解に影響するため、または、上記または後述する疾患の治療または予防のため、例えば、心臓血管障害、血栓塞栓症または再狭窄の治療および予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグの使用に関する。本発明はまた、Ｘａ因子および／またはVIIａ因子の阻害のため、または血液凝固またはフィブリン溶解に影響を与えるため、または上記または後述する疾患の治療または予防のため、例えば心臓血管障害、血栓塞栓症または再狭窄の治療および予防における使用のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグの使用、および、上記治療および予防のための方法を含む上記目的を意図した治療方法に関する。本発明はまた、慣用的な製薬上許容しうる担体、すなわち、製薬上許容しうる担体物質または賦形剤の１、またはそれ以上および／または補助的物質または添加物とともに、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグの少なくとも１つの有効量を含有する医薬品製剤（または医薬組成物）に関する。
【００８０】
好ましいものは、異常血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法または経皮経管冠動脈血管形成に伴う急性血管閉塞、一過性虚血発作、卒中、腹部、膝部および腰部の手術後の下肢の静脈に生じる病的血栓形成、肺血栓塞栓症の危険性、または、敗血症ショックの際に生じる播種性全身血管内凝固症、特定のウィルス感染症または癌のような疾患状態の治療である。
【００８１】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容性のある塩およびそのプロドラッグは動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対し、治療または予防のための医薬として投与することができる。それらはそれ自体で、または、相互に混合して、または、経腸または非経腸投与の可能な医薬品製剤の形態で投与することができる。
【００８２】
医薬は例えば、丸薬、錠剤、ラッカー処理錠剤、コーティング錠剤、顆粒、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップ、乳液、懸濁液またはエアロゾル混合物の形態で経口投与することができる。しかしながら、投与は例えば、坐剤の形態で直腸に、または、非経腸、例えば注射溶液または注入溶液、マイクロカプセル、移植片またはロッド剤の形態で静脈内、筋肉内または皮下に、または、例えば軟膏、溶液またはチンキ剤の形態で経皮的または局所に、または、他の方法、例えばエアロゾルまたは鼻スプレーの形態で行なうこともできる。
【００８３】
本発明の医薬品製剤は自体公知の当業者のよく知る方法で調製され、製薬上許容しうる不活性無機および／または有機の担体を、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグと共に使用する。丸薬、錠剤、コーティング錠剤およびハードゼラチンカプセルの調製のためには、例えば、乳糖、コーンスターチ、またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。ソフトゼラチンカプセルおよび坐剤用の担体は例えば油脂、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然または硬化油等である。溶液、例えば注射溶液または乳液またはシロップの製造のための適当な担体は、例えば、水、食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、移植片またはロッド剤用の適当な担体は、例えば、グリコール酸と乳酸の共重合体である。医薬品製剤は通常は式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグ約０.５〜９０重量％を含有する。医薬品製剤中の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグの活性成分の量は通常は約０.５mg〜約１０００mg、好ましくは約１mg〜約５００mgである。
【００８４】
式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグの活性成分および担体物質に加えて、医薬品製剤は添加剤、例えば充填剤、錠剤崩壊剤、バインダー、潤滑剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、フレーバー剤、芳香剤、濃厚化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を得るための物質、浸透圧を変えるための塩類、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。これらはまた式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグ２種、またはそれ以上を含有する事もできる。医薬品製剤が式Ｉの化合物２種、またはそれ以上を含有する場合は、個々の化合物の選択は医薬品製剤の特定の全体的薬理学的特徴を意図して行なうことができる。例えば、より短い作用持続時間で高力価の化合物を低力価で長時間作用性の化合物と組み合わせてよい。式Ｉの化合物における置換基の選択に関して与えられる柔軟性により、化合物の生物学的および物理化学的な性質全体を大きくコントロールすることができる。更にまた、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグ少なくとも１つに加えて、医薬品製剤は別の治療または予防活性のある成分１種、またはそれ以上も含有することができる。
【００８５】
Ｘａ因子および／またはVIIａ因子の阻害剤として、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容性のある塩およびそのプロドラッグは一般的に、Ｘａ因子および／またはVIIａ因子の活性が役割を果たしているか、望ましくない水準となっているような、または、Ｘａ因子および／またはVIIａ因子を阻害すること、またはその活性を低減することにより、より好ましい影響を受けることのできるような、または、その予防、緩解または治癒のためにはＸａ因子および／またはVIIａ因子の阻害またはその活性の低減が医師により望まれるような症状の治療および予防のために適している。Ｘａ因子および／またはVIIａ因子の阻害が血液凝固およびフィブリン溶解に影響を与えるため、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容性のある塩およびそのプロドラッグは一般的に、血液凝固を低減させるため、または、血液凝固系の活性が役割を果たしているかまたは望ましくない水準となっているような、または、血液凝固を低減する事により好ましい影響を受けるような、または、その予防、緩解または治癒のためには血液凝固系の低減された活性が医師により望まれるような症状の治療および予防に適している。即ち本発明の特定の要件は式Ｉの化合物またはその生理学的に許容性のある塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することによる、特に個体における望ましくない血液凝固の低減または抑制、並びに、そのための医薬品製剤である。
【００８６】
式Ｉの化合物が好ましく使用され得る症状は、例えば、心臓血管障害、血栓塞栓症または例えば感染症または手術に伴う合併症を包含する。本発明の化合物はまた炎症応答を低減するためにも使用することができる。治療または予防のために式Ｉの化合物を使用することのできる特定の疾患の例は、冠動脈心臓疾患、心筋梗塞、不安定狭心症、血管再狭窄、例えばＰＴＣＡのような血管形成術の後の再狭窄、成人呼吸困難症候群、多臓器不全、卒中および播種性血管内凝固障害である。手術に伴う関連合併症の例は、血栓症、例えば手術後に起こる深静脈および近位の静脈の血栓である。その薬理学的活性に鑑みて、本発明の化合物は、ヘパリンのような他の抗凝固剤の代替となるか、それを補強することができる。本発明の化合物の使用は例えば他の抗凝固剤と比較して、結果として経済的になり得る。
【００８７】
式Ｉの化合物を使用する場合、その用量は慣用のとおり、そして医師の知るとおり、広範に変動してよく、個々の場合における個体の症状に適合させることができる。これは例えば使用する特定の化合物、治療すべき疾患の性質および重症度、投与の方法および日程、または症状が急性か慢性か、または、予防を行なうかどうかなどによる。適切な用量は医療分野の当業者のよく知る臨床的方法で確立することができる。一般的に、体重約７５kgの成人において所望の結果を達成するための一日当たり用量は、０.０１mg／kg〜１００mg／kg、好ましくは、０.１mg／kg〜５０mg／kg、特に０.１mg／kg〜１０mg／kg（各々kg体重当たりのmg）である。一日当たり用量は特に比較的大量を投与する場合には数回分、例えば２、３または４回分の投与に分割することができる。通常通り、個体の挙動に応じて、記載した一日当たり用量を増減することが必要な場合がある。
【００８８】
式Ｉの化合物はまた個体外で抗凝固剤として有利に使用され得る。例えば、本発明の化合物の有効量を新鮮採血試料に接触させることにより血液試料の凝固を防止することができる。更にまた、式Ｉの化合物およびその塩は診断目的のために、例えばインビトロの診断において、および、生物学的研究の補助試薬として使用することができる。例えば、式Ｉの化合物はＸａ因子および／またはVIIａ因子の存在を同定するための分析において、または、実質的に純粋な形態でＸａ因子および／またはVIIａ因子を単離するために使用することができる。本発明の化合物は例えば放射性同位体で標識することができ、そしてＸａ因子および／またはVIIａ因子に結合した標識化合物をその後特定の標識の検出のために有用な従来の方法を用いて検出する。即ち、式Ｉの化合物またはその塩はインビボ、インビトロまたはエクスビボでＸａ因子および／またはVIIａ因子の位置または量を検出するためのプローブとして使用することができる。
【００８９】
更にまた、式Ｉの化合物は他の化合物、特に、例えば置換基の導入または官能基の修飾により式Ｉの化合物から得ることのできる他の薬剤活性のある成分の調整のための合成中間体として使用することができる。
【００９０】
本発明の種々の実施態様の作用に実質的に影響しない変更は本明細書に記載した本発明の範囲に包含されるものとする。すなわち、以下の実施例は本発明を説明する事を意図しており、本発明を限定するものではない。
【００９１】
【実施例】
使用した略記法：
ｔ−ブチル ｔＢｕ
ジクロロメタン ＤＣＭ
ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＥＡＤ
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート ＤＩＡＤ
Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド ＤＩＣ
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン ＤＩＥＡ
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド ＤＭＳＯ
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)− ＨＡＴＵ
Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム−ヘキサ
フルオロホスフェート
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＨＯＡｔ
Ｎ−エチルモルホリン ＮＥＭ
メタノール ＭｅＯＨ
テトラヒドロフラン ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸 ＴＦＡ
【００９２】
化合物の合成の最終工程において、トリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を使用した場合、例えばトリフルオロ酢酸を用いてｔ−ブチル基を除去した場合、または、化合物を酸を含有する溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより精製した場合、場合により、後処理操作、例えば凍結乾燥法の細部に応じて、化合物は部分的に、または完全に、使用した酸の塩の形態で、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩、または、塩酸塩の形態で得られた。
【００９３】
実施例１
（Ｓ）−(１−カルバムイミドイル−ピペリジン−４−イル)−｛３−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エトキシ］−５−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステル
【化１０】

（ａ）３,５−ジヒドロキシ−安息香酸アリルエステル
スクリューキャップ付きバイアル中の３,５−ジヒドロキシ安息香酸１.５ｇにアリルアルコール１０ｇを加え、バイアルを密封し、−２０℃に冷却した。反応バイアルの冷却内容物に、セプタムを通しシリンジから塩化トリメチルシリル５mLを加えた。反応バイアルを室温に戻し、１６時間攪拌した。バイアルを慎重に開封し、その内容物を丸底フラスコに移した。溶媒を減圧下に除去し、残存する固体を減圧下に水酸化カリウムペレット上で１２時間乾燥した。半固体の生成物をさらに精製することなく、次の合成工程に使用した。生成物をＨＰＬＣにより分析したところ、５cm Ｃ₁₈逆相カラム上、純粋なアセトニトリル（溶媒Ａ）およびトリフルオロ酢酸０.１％水溶液（溶媒Ｂ）の流速２.５mL／分では、保持時間が３.６５であった。生成物を¹Ｈ ＮＭＲにより定性した。(DMSO-d₆, 350 MHz): δ=6.87 (s, 2H, aromatic); 6.44 (s, 1H, aromatic); 5.85-5.96 (m, 1H); 5.16-5.33 (m, 2H); 4.65-4.67(dd, 2H)。
【００９４】
（ｂ）（２′−クロロ）−クロロトリチル−ポリスチレン樹脂３００mg（０.３９ミリモル；装填量１.３ミリモル／ｇＣｌ）をジクロロエタン４mLで処理し、樹脂を室温で３０分間膨潤させた。溶媒を濾過により除去し、樹脂を無水ジクロロメタン５mL中の３,５−ジヒドロキシ−安息香酸アリルエステル２２７mgおよびＤＩＥＡ ０.４mLの溶液で処理した。樹脂懸濁液を６０℃で３〜４時間攪拌した。樹脂をＤＭＦ（３回）、ＤＣＭ（５回）およびＤＭＦ（５回）で洗浄し、次工程に使用した。
【００９５】
（ｃ）工程（ｂ）の樹脂を無水ＴＨＦ（３回）で洗浄し、トリフェニルホスフィン５１１mgおよび２,４−ジクロロフェネチルアルコール７４５mgを含む無水ＴＨＦ４mL中に懸濁させた。懸濁液を−１５℃に冷却し、ＤＩＡＤ ０.３８４mLを加えた。樹脂懸濁液を室温で１２時間攪拌した。溶媒を濾過により除去し、樹脂をＴＨＦ（９回）、ＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）で洗浄した。樹脂を次工程に使用した。
【００９６】
（ｄ）工程（ｃ）の樹脂をＤＣＭに懸濁し、アルゴン下Ｐｄ（０）(ＰＰｈ₃)₄ ４５mgの存在下で１,３−ジメチルバルビツール酸３６５mgを加えた。樹脂懸濁液を室温で１時間攪拌した。溶媒を濾過により除去し、樹脂をＤＣＭで洗浄し、乾燥した。
【００９７】
（ｅ）工程（ｄ）の乾燥した樹脂をＤＭＦで洗浄し、ＨＯＡｔ ２６５mgおよびＤＩＣ ０.３０２mLを含むＤＭＦ ３mL中に懸濁した。樹脂を５分間攪拌し、（Ｓ）−アミノ−［１−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル６１３mgを加えた。樹脂懸濁液を１２時間攪拌した。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、減圧下に６〜８時間乾燥した。
【００９８】
（ｆ）工程（ｅ）の乾燥樹脂をＴＦＡ ５０％を含むＤＣＭ中に懸濁し、室温で４５分間攪拌した。樹脂懸濁液を濾過し、ＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）で洗浄し、洗浄液を分解濾液と合わせた。分解溶液を減圧下に乾燥した。固体生成物をアセトニトリル３０％水溶液から凍結乾燥し、粗生成物を逆相Ｃ₁₈カラム上のＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として（Ｓ）−(１−カルバムイミドイル−ピペリジン−４−イル)−｛３−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エトキシ］−５−ジドロキシ−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステルを得た。生成物をＬＣ／ＭＳで定性しｍ／ｅ＝５２３（Ｍ＋Ｈ)⁺を得た。
【００９９】
実施例２
４−ブロモ−Ｎ−(１−カルバムイミドイル−ピペリジン−４−イルメチル)−３−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エトキシ］−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
【化１１】

（ａ）４−ブロモ−３,５−ジヒドロキシ−安息香酸アリルエステル
この化合物を３,５−ジヒドロキシ安息香酸の代わりに４−ブロモ−３,５−ジヒドロキシ安息香酸を使用して、３,５−ジヒドロキシ−安息香酸アリルエステル［実施例１（ａ）］と同様に調製した。¹H NMR (DMSO-d₆, 350 MHz): δ=7.04 (s, 2H, aromatic); 5.97-6.06 (m, 1H); 5.25-5.40 (m, 2H); 4.73-4.75 (dd, 2H)。
【０１００】
（ｂ）表題化合物を実施例１と同様に合成したが、工程（ｂ）から（ｆ）は以下のように変更した。
工程（ｂ）において、３,５−ジヒドロキシ−安息香酸アリルエステルの代わりに４−ブロモ−３,５−ジヒドロキシ−安息香酸アリルエステルを使用した。
工程（ｅ）において、（Ｓ）−アミノ−［１−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−４−イル］−酢酸メチルエステルの代わりに［（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを使用した。最終生成物をＨＰＬＣで精製し、ＬＣ／ＭＳにより定性してｍ／ｅ＝５４３.３（Ｍ＋Ｈ)⁺を得た。
【０１０１】
実施例３
Ｎ−(１−カルバムイミドイル−ピペリジン−４−イルメチル)−３−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エトキシ］−５−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド
【化１２】

（ａ）３,５−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸アリルエステル
この化合物を３,５−ジヒドロキシ安息香酸の代わりに３,５−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸を使用して、３,５−ジヒドロキシ−安息香酸アリルエステル［実施例１（ａ）］と同様に調製した。
【０１０２】
（ｂ）表題化合物を実施例２と同様に合成したが、以下のように変更した。
４−ブロモ−３,５−ジヒドロキシ−安息香酸アリルエステルの代わりに３,５−ジヒドロキシ−４−メチル−安息香酸アリルエステルを使用した。最終生成物をＨＰＬＣで精製し、ＬＣ／ＭＳで定性してｍ／ｅ＝４７８.８（Ｍ＋Ｈ)⁺を得た。
【０１０３】
上記実施例と同様にして、以下の実施例の化合物を同様の操作法で調製し、ＬＣ／ＭＳで定性した。
【表１】

【０１０４】
【表２】

【０１０５】
実施例１１
Ｎ−(１−カルバムイミドイル−ピペリジン−４−イルメチル)−３−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エトキシ］−４−メトキシ−ベンズアミド
【化１３】

（ａ）３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
塩化チオニル１０mLを０℃でメタノール２５０mLに加えた。溶液を１０分間攪拌し、３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸２５ｇを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に３時間５０℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残存物を次工程に直接使用した。
【０１０６】
（ｂ）３−［２−(２,４−ジクロロフェニル)−エトキシ］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
トリフェニルホスフィン２０ｇおよび３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル１０ｇを無水ＴＨＦ ２００mLに溶解した。溶液を０℃〜１０℃に冷却し、無水ＴＨＦ ３０mL中のＤＥＡＤ １１.４mLの溶液を２０分間かけて滴加した。反応混合物を室温に加温し、４５分間攪拌した。無水ＴＨＦ １０mL中の２−(２,４−ジクロロフェニル)−エタノール１１.３mLの溶液を冷却しながら加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。残存物をｎ−ヘプタン：酢酸エチル／１：１で処理した。濾液を減圧下に乾燥した。生成物をｎ−ヘプタン：酢酸エチル／４：１、次にｎ−ヘプタン：酢酸エチル／３：１を溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量１７ｇ。
【０１０７】
（ｃ）３−［２−(２,４−ジクロロフェニル)−エトキシ］−４−メトキシ−安息香酸
３−［２−(２,４−ジクロロフェニル)−エトキシ］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル１７ｇをメタノール：水／３：１ ２００mLに溶解し、この溶液に水酸化リチウム１水和物４.１ｇを加え、反応混合物を室温で１６時間、次に９０℃で２時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、次に半濃塩酸で酸性化した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を温水で２回洗浄し、塩を除去した。
【０１０８】
（ｄ）ＤＭＦ ２mL中の３−［２−(２,４−ジクロロフェニル)−エトキシ］−４−メトキシ−安息香酸１００mgの溶液をカルボニルジイミダゾール５３mgを加えることにより活性化した。室温で２時間攪拌後、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボキサミジン塩酸塩９０mgおよびＤＭＳＯ ２mLを加え、混合物を１晩攪拌した。次いで３mLの水で希釈し、chem elut^(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶出して濾過し、減圧下に濃縮後白色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈逆相カラム、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮと０.５％ＴＦＡの勾配溶離）により精製し、凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物３０mg（２０％）を得た。MS (ESI+) m／e 479.3 (M+H)クロロパターン。
【０１０９】
実施例１２
３−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エトキシ］−Ｎ−［１−(１−イミノ−エチル)−ピペリジン−４−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
【化１４】

３−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エトキシ］−４−メチル−安息香酸５０mgおよびＣ−［１−(１−イミノ−エチル)−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン ジ−トリフルオロ酢酸塩５８.９mgをＤＭＦ ５mL中に溶解した。０℃に冷却後、ＨＡＴＵ ６４.３mgおよびＮＥＭ ７０.８mgを加えた。混合物を０℃で２時間、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム）（（０.１％トリフルオロ−酢酸を含む）アセトニトリル 水 ９０：１０〜０：１００の勾配）により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥させた。収量：48mg (54％), MS: 462.2／464.3 (M+H)⁺。
【０１１０】
実施例１３
Ｎ−(１−カルバムイミドイル−ピペリジン−４−イルメチル)−３−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エトキシ］−４−メチル−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との化合物
【化１５】

３−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エトキシ］−４−メチル−安息香酸５０mgおよび４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボキサミジン２塩酸塩３５.２mgをＤＭＦ ５mlに溶解した。０℃に冷却後、ＨＡＴＵ ６４.３mgおよびＮＥＭ ７０.８mgを加えた。混合物を０℃で２時間、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈逆相カラム）（（０.１％トリフルオロ−酢酸を含む）アセトニトリル 水 ９０：１０〜０：１００の勾配）により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥させた。収量：45mg (51％), MS: 463.3／465.3 (M+H)⁺。
【０１１１】
実施例１４
｛アミノ−［４−(｛３−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エトキシ］−４−メチル−ベンゾイルアミノ｝−メチル)−ピペリジン−１−イル］−メチレン｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１６】

３−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エトキシ］−４−メチル−安息香酸９７mgおよび［アミノ−(４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル)−メチレン］−カルバミン酸ベンジルエステル トリフルオロ酢酸塩１２４.３mgをＤＭＦ ５mL中に溶解した。０℃に冷却後、ＨＡＴＵ １３６mgおよびＮＥＭ １０６mgを加えた。混合物を０℃で２時間、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈逆相カラム）（（０.１％トリフルオロ−酢酸を含む）アセトニトリル 水 ９０：１０〜０：１００の勾配）により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥させた。収量：146mg (79.5％), MS: 597.3／599.3 (M+H)⁺。
【０１１２】
薬理学的試験
Ｘａ因子および／またはVIIａ因子または他の酵素、例えばトロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害する式Ｉの化合物の能力を５０％まで酵素活性を阻害する式Ｉの化合物の濃度、即ち、阻害定数Ｋｉに関するＩＣ₅₀値を測定することにより評価した。精製された酵素を発色試験において使用した。基質の加水分解速度を５０％低下させる阻害剤の濃度は、加水分解の相対速度（非阻害コントロールとの比較）ｖｓ式Ｉの化合物の濃度の対数値をプロットした後、直線回帰により求めた。阻害定数Ｋｉを計算するために、式：
Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／｛１＋（基質濃度／Ｋｍ）｝
［式中、Ｋｍはミカエリス−メンテンの定数（Chen and Prusoff，Biochem. Pharmacol. 22（1973），3099−3108；I.H. Segal Enzyme Kinetics，1975，john Wiley & Sons，New York，100−125；参照により本明細書に組み込まれる）である］を用いて基質との競合を補正した。
【０１１３】
ａ）Ｘａ因子分析
Ｘａ因子活性の阻害を決定するための検定においてＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０mM トリス塩酸、ｐＨ７.８、２００mM ＮａＣｌ、０.０５％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ−８０００、０.０２％（ｗ／ｖ）ＮａＮ₃）を用いた。コスターハーフエリアマイクロタイタープレートの適切なウェル中で、２５μＬのＴＢＳ−ＰＥＧ中ヒトＸａ因子（Enzyme Research Laboratories，Inc；South Bend、Indiana）；４０μＬのＴＢＳ−ＰＥＧ中１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ（非阻害コントロール）またはＴＢＳ−ＰＥＧ中１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中に希釈した被験化合物の種々の濃度のもの；およびＴＢＳ−ＰＥＧ中の基質Ｓ−２７６５（Ｎ（α）−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド；Kabi Pharmacia，Inc；Franklin，Ohio）を混合することにより決定した。
【０１１４】
分析は式Ｉの化合物と酵素を１０分間プレインキュベートすることにより行なった。次に最終容量１００μＬとなるように基質を添加する事により分析を開始した。初期の発色基質加水分解速度はタイムコースのうちの直線部分（通常は基質添加の１.５分後）の間、２５℃においてバイオテックインスツルメントのキネティックプレートリーダー（Ｃｅｒｅｓ ＵＶ９００ＨＤｉ）を用いて４０５nmにおける吸光度の変化により測定した。酵素濃度は０.５nM、基質濃度は１４０μＭとした。
【０１１５】
ｂ）VIIａ因子分析
VIIａ因子／組織因子活性に関する阻害活性は本質的に既に報告されている発色分析を用いて決定した（J.A．Ostrem et al.，Biochemistry 37（1998）1053−1059、参照により本明細書に組み込まれる）。キネティック分析はキネティックプレートリーダー（Molecular Decices Spectramax 250）を用いてハーフエリアマイクロタイタープレート（Costar Corp.，Campridge，Massachusetts）中２５℃で行なった。標準的な分析では、２５μＬのヒトVIIａ因子およびＴＦ（５nMおよび１０nM、各終濃度）を１０％ＤＭＳＯ／ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０mMトリス、１５mM ＮａＣｌ，５mM ＣａＣｌ₂，０.０５％ＰＥＧ ８０００，ｐＨ８.１５）中の阻害剤希釈物４０μＬと混合したものを用いた。１５分間のプレインキュベートの後、発色基質Ｓ−２２８８（Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド、Pharmacia Hepar Inc.，５００μＭ終濃度）３５μＬを添加することにより分析を開始した。
【０１１６】
以下の分析結果（Ｘａ因子の阻害に関する阻害定数Ｋｉ(ＦＸａ)）を得た。
実施例１：Ｋｉ（ＦＸａ）２.１１６マイクロモル
実施例２：Ｋｉ（ＦＸａ）０.０１３７マイクロモル
実施例３：Ｋｉ（ＦＸａ）０.０５８５マイクロモル
実施例４：Ｋｉ（ＦＸａ）０.４６３５マイクロモル
実施例６：Ｋｉ（ＦＸａ）２.２８０マイクロモル
実施例１１：Ｋｉ（ＦＸａ）０.１８９マイクロモル
実施例１２：Ｋｉ（ＦＸａ）０.１４マイクロモル
実施例１３：Ｋｉ（ＦＸａ）０.１７３マイクロモル
実施例１４：Ｋｉ（ＦＸａ）５.０７７マイクロモル（プロドラッグ）

Claims (5)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物、その全ての立体異性体の形態、何れかの比率におけるその混合物、および生理学的に許容性のあるその塩。
   式中、
   Ｒ₀は、１．フェニル、ただしフェニルはＲ²により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであるか、または、
   ２．ピリジル、ただしピリジルは未置換であるか、Ｒ²により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
   Ｒ²は、１．−ＮＯ₂、または
   ２．ハロゲンであり、
   ＱおよびＱ'は異なっていて、直接結合または−Ｏ−であり；
   Ｒ¹⁰は水素原子であり、
   Ｘは、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン、ただしアルキレンは未置換であるか、アミノ基により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
   Ｄは炭素原子であり、
   式III：
   

   

   のサブ構造は、
   １,３−フェニレン、ただしフェニルは未置換であるか、Ｒ¹により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
   Ｒ¹は１．ハロゲン、
   ２．−ＯＨ、
   ３．（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、または
   ４．（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−であり、
   Ｖは式IIａ：
   

   

   の残基であり、
   ここでＬは直接結合であり、
   Ａは、水素原子または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
   Ｕは−ＮＨ₂、メチルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）−フェニルであり、
   Ｍは水素原子である。
2. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、下記工程：
   式XIIIのフラグメント：
   Ｒ₀−Ｑ−Ｘ−Ｑ'−Ｗ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ （XIII）
   ［式中、Ｒ₀、Ｑ、Ｑ'およびＸは請求項１に記載の通りであり、Ｗは式IIIのサブ構造であるが、ただし、Ｒ₀、Ｑ、Ｑ'、ＷおよびＸにおいて官能基は保護された形態または前駆体基の形態で存在することもでき、そして、Ｙは親核置換可能な脱離基であるか、ヒドロキシル基であり、或いはヒドロキシル基はポリスチレン樹脂に結合していてもよい］を、式XIIのフラグメント：
   Ｈ−ＮＲ¹⁰−Ｖ （XII）
   ［式中、Ｒ¹⁰およびＶは請求項１に記載の通りであるが、Ｒ¹⁰およびＶにおいて官能基は保護された形態または前駆体基の形態で存在することもできる］とカップリングさせること
   を包含する上記方法。
3. 請求項１に記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物および／または生理学的に許容性のあるその塩および製薬上許容しうる担体を含有する医薬製剤。
4. Ｘａ因子および／またはVIIａ因子の阻害のための、または血液凝固を阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容性のあるその塩の使用。
5. 血液凝固、炎症応答、フィブリン溶解、心臓血管障害、血栓塞栓疾患、再狭窄、異常血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓溶解療法に伴う急性血管閉塞、血栓塞栓症、腹部、膝部および腰部の手術後の下肢の静脈に生じる経皮的病的血栓形成、経管冠動脈血管形成、一過性虚血発作、卒中、肺血栓塞栓の危険性、特定のウィルス感染症または癌、敗血症ショックの間に血管系に起こる血管内凝固症、冠動脈心蔵症、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、ＰＴＣＡ、血管形成術後の再狭窄、成人呼吸困難症候群、多臓器不全、卒中および播種性血管内凝固障害、手術後に生じ得る深静脈血栓症および近位静脈血栓症に対して影響を与えるための請求項４記載の使用。