DE60126143T2

DE60126143T2 - Guanidin- und amidin-verbindungen, und ihre verwendung als faktor xa-inhibitoren

Info

Publication number: DE60126143T2
Application number: DE60126143T
Authority: DE
Inventors: Anuschirwan Peyman; William David WILL; Uwe Gerlach; Marc Nazar; Gerhard Zoller; Hans-Peter Nestler; Hans Matter; Fahad Tuscon AL-OBEIDI
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2000-12-06
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2021-11-29
Also published as: HRP20030447A2; KR20040015036A; AU3320602A; PT1345900E; CA2430518A1; ES2278798T3; ZA200303847B; DK1345900T3; JP4274522B2; IL156214A; BR0115938A; HUP0302604A2; US20020173656A1; DE60126143D1; RU2003120070A; CZ20031554A3; NO20032489L; NZ526269A; EP1345900B1; CN1479722A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin R₀, Q, X, Q', D, R₁₀ und V die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle pharmakologisch wirksame Verbindungen. Sie zeigen eine starke antithrombotische Wirkung und sind beispielsweise für die Therapie und Prophylaxe von kardiovaskulären Störungen wie thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen geeignet. Sie sind reversible Inhibitoren der Blutgerinnungsenzyme Faktor Xa (FXa) und/oder Faktor VIIa (FVIIa) und können im allgemeinen bei Zuständen, bei denen eine unerwünschte Aktivität von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa vorliegt, oder für die Heilung oder Prävention der Erkrankung, für die eine Inhibierung von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa vorgesehen ist, angewandt werden. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung, insbesondere als Wirkstoffe in Pharmazeutika, und pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen enthalten.
Die normale Hämostase ist das Ergebnis eines komplexen Gleichgewichts zwischen den Prozessen Gerinnselinitiierung, Gerinnselbildung und Gerinnselauflösung. Die komplexen Wechselwirkungen zwischen Blutzellen, speziellen Plasmaproteinen und der Gefäßoberfläche halten das Blut fließfähig, sofern keine Verletzung und Blutverlust auftritt (EP-A-987274). Zahlreiche signifikante Krankheitszustände stehen mit abnormaler Hämostase in Zusammenhang. Beispielsweise ist die lokale Thrombusbildung aufgrund des Aufbrechens von atherosklerotischer Plaque eine Hauptursache für akuten Myokardinfarkt und instabiler Angina. Die Behandlung eines okklusiven koronaren Thrombus entweder durch thrombolytische Therapie oder durch perkutane Angioplastie kann von einem akuten thrombolytischen Wiederverschluß des betroffenen Gefäßes begleitet sein.
Es besteht nach wie vor Bedarf an sicheren und effektiven therapeutischen Antikoagulantien zur Einschränkung oder Verhinderung von Thrombusbildung. Ganz besonders wünschenswert ist die Entwicklung von Mitteln, die die Gerinnung inhibieren, ohne Thrombin direkt zu inhibieren, sondern durch Inhibierung anderer Schritte in der Gerinnungskaskade wie die Aktivität von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa. Es wird nunmehr angenommen, daß Inhibitoren von Faktor Xa ein geringeres Blutungsrisiko tragen als Thrombininhibitoren (A. E. P. Adang & J. B. M. Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369–383).
Niedermolekulare, für Faktor Xa spezifische Blutgerinnungsinhibitoren, die wirksam sind, aber keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen, sind beispielsweise in der WO-A-95/29189 beschrieben worden. Derartige Inhibitoren sollten jedoch nicht nur wirksame für Faktor Xa spezifische Blutgerinnungsinhibitoren sein, sondern wünschenswerterweise noch weitere vorteilhafte Eigenschaften aufweisen, beispielsweise Stabilität in Plasma und Leber und Selektivität gegenüber anderen Serinproteasen, deren Inhibierung nicht gewollt ist, wie Thrombin. Es besteht nach wie vor Bedarf an weiteren niedermolekularen für Faktor Xa spezifischen Blutgerinnungsinhibitoren, die wirksam sind und auch die obigen Vorteile aufweisen.
Die spezifische Inhibierung des katalytischen Komplexes aus Faktor VIIa und Gewebefaktor mit monoklonalen Antikörpern (WO-A-92/06711) oder einem Protein wie mit Chlormethylketon desaktiviertem Faktor VIIa (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651) ist ein äußerst wirksames Mittel zur Bekämpfung der durch akute Arterienverletzung oder die mit bakterieller Septikämie verbundenen thrombotischen Komplikationen verursachten Thrombusbildung. Es gibt auch experimentelle Belege, die darauf hindeuten, daß die Inhibierung der Faktor-VIIa/Gewebefaktor-Aktivität die Restenose nach Ballonangioplastie inhibiert. An Pavianen durchgeführte Blutungsstudien deuten darauf hin, daß die Inhibierung des Faktor-VIIa/Gewebefaktor-Komplexes von allen geprüften Antikoagulanzmethoden einschließlich Thrombin-, Thrombozyten- und Faktor Xa-Inhibierung das größte Sicherheitsfenster in bezug auf therapeutische Wirksamkeit und Blutungsrisiko aufweist. Bestimmte Inhibitoren von Faktor VIIa sind bereits beschrieben worden. So werden beispielsweise in der EP-A-987274 Verbindungen mit einer Tripeptideinheit beschrieben, die Faktor VIIa inhibieren. Das Eigenschaftsprofil dieser Verbindungen ist jedoch nicht ideal, und es besteht nach wie vor Bedarf an weiteren niedermolekularen Faktor-VIIa-inhibierenden Blutgerinnungsinhibitoren.
Die vorliegende Erfindung erfüllt die obigen Bedürfnisse durch Bereitstellung neuer Verbindungen der Formel I, die auf Faktor Xa und/oder Faktor VIIa inhibierend wirken und vorteilhafte Mittel zur Inhibierung unerwünschter Blutgerinnung und Thrombusbildung darstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel I
worin
R₀ für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl und Pyridyl unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R² substituiert sind;
R² für

1. Halogen,
2. -CN,
3. (C₁-C₄)-Alkyloxy-, wobei Alkyloxy gegebenenfalls durch Halogen oder eine Aminogruppe substituiert ist, oder
4. -(C₁-C₄)-Alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls durch eine Aminogruppe oder Halogen substituiert ist,

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1. Halogen,
2. -NO₂,
3. -CN,
4. -NH₂,
5. (C₁-C₄)-Alkylamino-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist,
6. -OH,
7. -SO₂-NH₂,
8. (C₁-C₄)-Alkyloxy-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist,
9. (C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist,
10. (C₁-C₄)-Alkyl-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist,
11. (C₁-C₄)-Alkylsulfonyl-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist,
12. -C(O)-NR¹⁴R¹⁵, wobei R¹⁴R¹⁵ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder (C₁-C₄)-Alkyl- stehen,
13. R¹¹R¹²N-, wobei R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden, welcher neben dem R¹¹ und R¹² tragenden Stickstoffatom ein oder zwei gleiche oder verschiedene unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Ringheteroatome enthalten kann und in dem ein oder zwei der Ringkohlenstoffatome durch Oxo substituiert sein können, was einen -C(O)-Rest bzw. -C(O)-Reste ergibt, oder
14. -NR¹⁴R¹⁵

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1. Halogen,
2. -CF₃,
3. -NH₂,
4. -OH,
5. (C₁-C₄)-Alkyl- oder
6. (C₁-C₄)-Alkyloxy-

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Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R₀ für Phenyl steht, wobei Phenyl unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R² substituiert ist;
R² für

1. Halogen,
2. (C₁-C₄)-Alkyloxy-, wobei Alkyloxy gegebenenfalls durch Halogen oder eine Aminogruppe substituiert ist, oder
3. -(C₁-C₄)-Alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls durch eine Aminogruppe oder Halogen substituiert ist,

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1. Halogen,
2. -NO₂,
3. -CN,
4. -NH₂,
5. (C₁-C₄)-Alkylamino-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist,
6. -OH,
7. -SO₂-NH₂,
8. (C₁-C₄)-Alkyloxy-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist,
9. (C₁-C₄)-Alkyl-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist,
10. (C₁-C₄)-Alkylsulfonyl-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist,
11. -C(O)-NR¹⁴R¹⁵, wobei R¹⁴R¹⁵ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder (C₁-C₂)-Alkyl- stehen,
12. R¹¹R¹²N-, wobei R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder
13. -NR¹⁴R¹⁵

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Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R₀ für Phenyl steht, wobei Phenyl unabhängig voneinander zweifach durch R² substituiert ist;
R² für

1. Halogen,
2. (C₁-C₂)-Alkyloxy-, wobei Alkyloxy gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert ist, oder
3. -(C₁-C₄)-Alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert ist,

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¹

1. Halogen,
2. -OH,
3. -NH₂,
4. -C(O)-NR¹⁴R¹⁵, wobei R¹⁴R¹⁵ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder (C₁-C₂)-Alkyl- stehen,
5. (C₁-C₃)-Alkyloxy-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist, oder
6. (C₁-C₃)-Alkyl-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist,

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Im allgemeinen ist die Bedeutung jeder Gruppe, jedes Rests, jedes Heteroatoms, jeder Zahl usw., der, die bzw. das in den Verbindungen der Formel I mehr als einmal vorkommen kann, unabhängig von der Bedeutung dieser Gruppe, dieses Rests, dieses Heteroatoms, dieser Zahl usw. bei jedem anderen Auftreten. Alle Gruppen, Reste, Heteroatome, Zahlen usw., die in den Verbindungen der Formel I mehr als einmal vorkommen können, können gleich oder verschieden sein.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff Alkyl im weitesten Sinne Kohlenwasserstoffreste, die linear, d.h. geradkettig, oder verzweigt und acyclisch oder cyclisch sein können oder eine beliebige Kombination von acyclischen und cyclischen Untereinheiten enthalten können. Ferner umfaßt der Begriff Alkyl im Rahmen der vorliegenden Erfindung ausdrücklich gesättigte Gruppen sowie ungesättigte Gruppen, welche eine oder mehrere, beispielsweise eine, zwei oder drei, Doppelbindungen/oder Dreifachbindungen enthalten, mit der Maßgabe, daß die Doppelbindungen in einer cyclischen Alkylgruppe nicht so angeordnet sind, daß sich ein aromatisches System ergibt. Alle diese Aussagen gelten auch, wenn eine Alkylgruppe als Substituent an einem anderen Rest, beispielsweise in einem Alkyloxyrest, einem Alkyloxycarbonylrest oder einem Arylalkylrest, auftritt. Beispiele für Alkylreste mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, die n-Isomere aller dieser Reste, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, Isohexyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, tert.-Pentyl, sec-Butyl, tert.-Butyl oder tert.-Pentyl.
Ungesättigte Alkylreste sind beispielsweise Alkenylreste wie Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (= Allyl), 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 5-Hexenyl oder 1,3-Pentadienyl oder Alkinylreste wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl (= Propargyl) oder 2-Butinyl. Alkylreste können auch ungesättigt sein, wenn sie substituiert sind.
Beispiele für cyclische Alkylreste sind Cycloalkylreste mit 3, 4, 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die auch substituiert und/oder ungesättigt sein können. Ungesättigte cyclische Alkylgruppen und ungesättigte Cycloalkylgruppen wie beispielsweise Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl können über ein beliebiges Kohlenstoffatom gebunden sein.
Natürlich muß eine cyclische Alkylgruppe mindestens drei Kohlenstoffatome und eine ungesättigte Alkylgruppe mindestens zwei Kohlenstoffatome enthalten. Somit umfaßt eine Gruppe wie (C₁-C₈)-Alkyl u.a. gesättigtes acyclisches (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl und ungesättigtes (C₂-C₈)-Alkyl wie (C₂-C₈)-Alkenyl oder (C₂-C₈)-Alkinyl. Ganz analog umfaßt eine Gruppe wie (C₁-C₄)-Alkyl u.a. gesättigtes acyclisches (C₁-C₄)-Alkyl und ungesättigtes (C₂-C₄)-Alkyl wie (C₂-C₄)-Alkenyl oder (C₂-C₄)-Alkinyl.
Sofern nicht anders vermerkt, umfaßt der Begriff Alkyl vorzugsweise acyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die eins bis sechs Kohlenstoffatome aufweisen und linear oder verzweigt sein können. Eine besondere Gruppe gesättigter acyclischer Alkylreste bilden die (C₁-C₄)-Alkylreste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert.-Butyl.
Sofern nicht anders vermerkt und unabhängig von allen an Alkylgruppen gebundenen speziellen Substituenten, die in der Definition der Verbindungen der Formel I angegeben sind, können Alkylgruppen im allgemeinen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, beispielsweise einen, zwei oder drei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Jegliche Art von Substituenten in substituierten Alkylresten kann in einer beliebigen gewünschten Position vorliegen, mit der Maßgabe, daß die Substitution nicht zu einem instabilen Molekül führt. Beispiele für substituierte Alkylreste sind Alkylreste, in denen ein oder mehrere, beispielsweise 1, 2 oder 3 Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere Fluoratome, ersetzt sind.
Der Begriff mono- oder bicyclische 5- bis 10-gliedrige carbocyclische Gruppe bezieht sich beispielsweise auf Phenyl oder Naphthyl. Der Begriff mono- oder bicyclisches 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit einem oder zwei Stickstoffatomen als Ringheteroatome bezieht sich auf (C₅-C₁₀)-Aryl, worin eines oder mehrere der 5 bis 10 Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind. Beispiele sind Pyridyl; wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl; Pyrrolyl; wie 2-Pyrrolyl und 3-Pyrrolyl; Furyl; wie 2-Furyl und 3-Furyl; Thienyl; wie 2-Thienyl und 3-Thienyl; Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Isochinolyl oder Chinoxalinyl.
Der Begriff, daß R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden, bezieht sich auf Pyrrol, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, Pyridin, Pyrimidin, Imidazol oder Thiomorpholin.
Der Begriff Aryl bezieht sich auf einen monocyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest, in dem mindestens ein carbocyclischer Ring mit einem konjugierten pi-Elektronensystem vorliegt. In einem (C₆-C₁₄)-Arylrest liegen 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome vor. Beispiele für (C₆-C₁₄)-Arylreste sind Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Fluorenyl oder Anthracenyl. Sofern nicht anders angegeben und unabhängig von allen an Arylgruppen gebundenen spezifischen Substituenten, die in der Definition der Verbindungen der Formel I angegeben sind, können Arylreste, beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Fluorenyl, im allgemeinen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, beispielsweise einen, zwei oder drei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Arylreste können über jede beliebige gewünschte Position gebunden sein, und in substituierten Arylresten können sich die Substituenten in jeder beliebigen gewünschten Position befinden.
Sofern nicht anders angegeben und unabhängig von allen an Arylgruppen gebundenen speziellen Substituenten, die in der Definition der Verbindungen der Formel I angegeben sind, sind Substituenten, die in substituierten Arylgruppen vorliegen können, beispielsweise (C₁-C₈)-Alkyl, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl, Hydroxy, (C₁-C₈)-Alkyloxy, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyloxy, wie Methoxy, Ethoxy oder tert.-Butoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, F, Cl, Br, I, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxymethyl, Formyl, Acetyl, Amino, Mono- oder Di(C₁-C₄)-alkylamino, ((C₁-C₄)-Alkyl)carbonylamino wie Acetylamino, Hydroxycarbonyl, ((C₁-C₄)-Alkyloxy)carbonyl, Carbamoyl, gegebenenfalls in der Phenylgruppe substituiertes Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy oder Benzyloxy, das gegebenenfalls in der Phenylgruppe substituiert ist. Eine substituierte Arylgruppe, die in einer speziellen Position der Verbindungen der Formel I vorliegt, kann unabhängig von anderen Arylgruppen durch Substituenten substituiert sein, die aus einer beliebigen gewünschten Untergruppe der oben und/oder in der speziellen Definition dieser Gruppe aufgeführt sind. So kann beispielsweise eine substituierte Arylgruppe durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene unter (C₁-C₄)-Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyloxy, F, Cl, Br, I, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy und Benzyloxy ausgewählte Substituenten substituiert sein. Im allgemeinen liegen in den Verbindungen der Formel I vorzugsweise höchstens zwei Nitrogruppen vor.
In einfach substituierten Phenylresten kann der Substituent in 2-Position, 3-Position oder 4-Position stehen, wobei die 3-Position und die 4-Position bevorzugt sind. Wenn eine Phenylgruppe zwei Substituenten trägt, so können sie in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position stehen. In Phenylresten mit drei Substituenten können die Substituenten in 2,3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,3,6-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position oder 3,4,5-Position stehen. Bei Naphthylresten kann es sich um 1-Naphthyl und 2-Naphthyl handeln. In substituierten Naphthylresten können die Substituenten in beliebigen Positionen stehen, beispielsweise in einfach substituierten 1-Naphthylresten in 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position und in einfach substituierten 2-Naphthylresten in 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position. Bei Biphenylylresten kann es sich um 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl handeln. Bei Fluorenylresten kann es sich um 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Fluorenyl handeln. In einfach substituierten Fluorenylresten, die über die 9-Position gebunden sind, steht der Substituent vorzugsweise in 1-, 2-, 3- oder 4-Position.
Die Gruppe Het umfaßt Gruppen mit 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringatomen im zugrundeliegenden monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Ringsystem. In monocyclischen Gruppen Het handelt es sich bei dem heterocyclischen Ring vorzugsweise um einen 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen Ring, besonders bevorzugt einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring. In bicyclischen Gruppen Het liegen vorzugsweise zwei kondensierte Ringe vor, von denen es sich bei einem um einen 5-gliedrigen Ring oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring und bei dem anderen um einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring handelt, d.h. ein bicyclischer Ring Het enthält vorzugsweise 8, 9 oder 10 Ringatome, besonders bevorzugt 9 oder 10 Ringatome.
Het umfaßt gesättigte heterocyclische Ringsysteme, die in den Ringen keine Doppelbindungen enthalten, sowie einfach ungesättigte und mehrfach ungesättigte heterocyclische Ringsysteme, die eine oder mehrere, beispielsweise eine, zwei, drei, vier oder fünf, Doppelbindungen in den Ringen enthalten, mit der Maßgabe, daß das resultierende System stabil ist. Ungesättigte Ringe können nicht aromatisch oder aromatisch sein, d.h. Doppelbindungen in den Ringen in der Gruppe Het können so angeordnet sein, daß sich ein konjugiertes pi-Elektronensystem ergibt.
Aromatische Ringe in einer Gruppe Het können 5-gliedrige oder 6-gliedrige Ringe sein, d.h. aromatische Gruppen in einer Gruppe Het enthalten 5 bis 10 Ringatome. Aromatische Gruppen in einer Gruppe Het umfassen somit 5-gliedrige und 6-gliedrige monocyclische Heterocyclen und bicyclische Heterocyclen aus zwei 5-gliedrigen Ringen, einem 5-gliedrigen Ring und einem 6-gliedrigen Ring oder zwei 6-gliedrigen Ringen. In bicyclischen aromatischen Gruppen in einer Gruppe Het können ein oder beide Ringe Heteroatome enthalten. Aromatische Gruppen Het können auch mit dem gängigen Begriff Heteroaryl bezeichnet werden, für den alle vor- und nachstehenden Definitionen und Ausführungen bezüglich Het entsprechend gelten.
Sofern nicht anders vermerkt, liegen in den Gruppen Het und allen anderen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome vor. Besonders bevorzugt liegen in diesen Gruppen ein oder zwei gleiche oder verschiedene unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome vor. Die Ringheteroatome können in jeder gewünschten Zahl und in jeder Stellung bezüglich zueinander stehen, mit der Maßgabe, daß das resultierende heterocyclische System an sich bekannt, stabil und als Untergruppe in einem Arzneistoff geeignet ist. Beispiele für Grundstrukturen von Heterocyclen, von denen die Gruppe Het abgeleitet werden kann, sind Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Triazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazole, Pyridopyridine, Pyridopyrimidine, Purin, Pteridin usw. sowie Ringsysteme, die sich aus den aufgeführten Heterocyclen durch Anellierung (oder Ankondensation) eines carbocyclischen Rings ergeben, beispielsweise benzoanellierte, cyclopentaanellierte, cyclohexaanellierte oder cycloheptaanellierte Derivate dieser Heterocyclen.
Die Tatsache, daß zahlreiche der oben aufgeführten Namen von Heterocyclen chemische Namen von ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen sind, impliziert nicht, daß die Gruppen Het nur von dem jeweiligen ungesättigten Ringsystem abgeleitet werden können. Die Namen hier dienen nur zur Beschreibung des Ringsystems bezüglich der Ringgröße und der Zahl der Heteroatome und ihrer relativen Positionen. Wie oben ausgeführt, kann die Gruppe Het gesättigt oder teilweise ungesättigt oder aromatisch sein und somit nicht nur von den oben aufgeführten Heterocyclen selbst, sondern auch von allen ihren teilweise oder vollständig hydrierten Analogen sowie ihren höher ungesättigten Analogen, sofern zutreffend, abgeleitet werden. Als Beispiele für vollständig oder teilweise hydrierte Analoge der oben aufgeführten Heterocyclen, von der die Gruppen Het abgeleitet werden können, seien die folgenden genannt: Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin, Piperidin, 1,3-Dioxolan, 2-Imidazolin, Imidazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-oxazol, 1,3-Oxazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-thiazol, 1,3-Thiazolidin, Perhydro-1,4-dioxan, Piperazin, Perhydro-1,4-oxazin (= Morpholin), Perhydro-1,4-thiazin (= Thiomorpholino), Perhydroazepin, Indolin, Isoindolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, usw.
Der Rest Het kann über ein beliebiges Ringkohlenstoffatom und im Fall von Stickstoffheterocyclen über ein beliebiges geeignetes Ringstickstoffatom gebunden sein. So kann es sich beispielsweise bei einem Pyrrolylrest um 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl oder 3-Pyrrolyl, bei einem Pyrrolidinylrest um Pyrrolidin-1-yl (= Pyrrolidino), Pyrrolidin-2-yl oder Pyrrolidin-3-yl, bei einem Pyridinylrest um Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl, bei einem Piperidinylrest um Piperidin-1-yl (= Piperidino), Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl oder Piperidin-4-yl handeln. Bei Furyl kann es sich um 2-Furyl oder 3-Furyl handeln, bei Thienyl um 2-Thienyl oder 3-Thienyl, bei Imidazolyl um Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl oder Imidazol-5-yl, bei 1,3-Oxazolyl um 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl oder 1,3-Oxazol-5-yl, bei 1,3-Thiazolyl um 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3-Thiazol-4-yl oder 1,3-Thiazol-5-yl, bei Pyrimidinyl um Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl (= 6-Pyrimidinyl) oder 5-Pyrimidinyl und bei Piperazinyl um Piperazin-1-yl (= Piperazin-4-yl = Piperazino) oder Piperazin-2-yl. Bei Indolyl kann es sich um Indol-1-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Indol-4-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl oder Indol-7-yl handeln. Ganz analog können Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl- und Benzothiazolreste über die 2-Position und über eine beliebige der Positionen 4, 5, 6 und 7 gebunden sein. Bei Chinolinyl kann es sich um Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7-yl oder Chinolin-8-yl handeln und bei Isochinolinyl um Isochinolin-1-yl, Isochinolin-3-yl, Isochinolin-4-yl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl oder Isochinolin-8-yl. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl können nicht nur über eine der oben für Chinolinyl und Isochinolinyl angegebenen Positionen, sondern auch über die Stickstoffatome in 1-Position bzw. 2-Position gebunden sein.
Sofern nicht anders vermerkt und unabhängig von allen an die Gruppen Het oder beliebige andere heterocyclische Gruppen gebundenen speziellen Substituenten, die bei der Definition der Verbindungen I angegeben sind, kann die Gruppe Het unsubstitutiert oder an Ringkohlenstoffatome mit einem oder zwei, beispielweise 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten wie (C₁-C₈)-Alkyl, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkyloxy, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyloxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, Halogen, Nitro, Amino, ((C₁-C₄)-Alkyl)carbonylamino, wie Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Oxo, Hydroxy (C₁-C₄)-alkyl, wie beispielsweise Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Aminosulfonyl, Methylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C₁-C₄)-Alkyloxycarbonyl, gegebenenfalls substitutiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, gegebenenfalls in der Phenylgruppe substituiertes Benzyl, gegebenenfalls in der Phenylgruppe substituiertes Benzyloxy usw. substituiert sein. Die Substituenten können in einer beliebigen gewünschten Position vorliegen, mit der Maßgabe, daß sich ein stabiles Molekül ergibt. Natürlich kann in einem aromatischen Ring keine Oxogruppe vorhanden sein. Jedes geeignete Ringstickstoffatom in einer Gruppe Het kann unabhängig voneinander unsubstituiert sein, d.h. ein Wasserstoffatom tragen, oder substituiert sein, d.h. einen Substituenten wie (C₁-C₈)-Alkyl, beispielsweise (C₁-C₄)-Alkyl wie Methyl oder Ethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenyl(C₁-C₄)-alkyl, beispielsweise Benzyl, das gegebenenfalls in der Phenylgruppe substituiert ist, Hydroxy(C₂-C₄)-alkyl, wie beispielsweise 2-Hydroxyethyl, Acetyl oder eine andere Acylgruppe, Methylsulfonyl oder eine andere Sulfonylgruppe, Aminocarbonyl, (C₁-C₄)-Alkyloxycarbonyl usw. tragen. Im allgemeinen können in den Verbindungen der Formel I Stickstoffheterocyclen auch in Form von N-Oxiden oder quartären Salzen vorliegen. Ringschwefelatome können zum Sulfoxid oder zum Sulfon oxidiert sein. So kann beispielsweise ein Tetrahydrothienylrest in Form eines S,S-Dioxo-tetrahydrothienylrests oder ein Thiomorpholinylrest wie Thiomorpholin-4-yl in Form von 1-Oxothiomorpholin-4-yl oder 1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl vorliegen. Eine substituierte Gruppe Het, die in einer speziellen Position der Verbindungen der Formel I vorliegen kann, kann unabhängig von anderen Gruppen Het durch Substituenten substituiert sein, die aus einer beliebigen gewünschten Untergruppe der oben und/oder bei der Definition dieser Gruppe aufgeführten Substituenten ausgewählt sind.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Chlor oder Brom.
Optisch aktive Kohlenstoffatome, die in den Verbindungen der Formel I vorliegen, können unabhängig von einander R-Konfiguration oder S-Konfiguration aufweisen. Die Verbindungen der Formel I können in Form von reinen Enantiomeren oder reinen Diastereomeren oder in Form von Gemischen aus Enantiomeren und/oder Diastereomeren, beispielsweise in Form von Racematen, vorliegen. Die vorliegende Erfindung betrifft reine Enantiomere und Enantiomerengemische sowie reine Diastereomere und Diastereomerengemische. Die Erfindung umfaßt Gemische aus zwei oder mehr Stereoisomeren der Formel I und alle Verhältnisse der Stereoisomere in den Gemischen. Wenn die Verbindungen in der Formel I als E-Isomere oder Z-Isomere (bzw. cis-Isomere oder trans-Isomere) vorliegen können, betrifft die Erfindung sowohl die reinen E-Isomere als auch die reinen Z-Isomere sowie E-Z-Gemische in allen Verhältnissen. Die Erfindung umfaßt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Diastereomere einschließlich E/Z-Isomere können beispielsweise chromatographisch in die einzelnen Isomere getrennt werden. Racemate können nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie an chiralen Phasen oder Racematspaltung, beispielsweise durch Kristallisation von mit optische aktiven Säuren oder Basen erhaltenen diastereomeren Salzen, in die beiden Enantiomere getrennt werden. Stereochemisch einheitliche Verbindungen der Formel I sind auch durch Einsatz von stereochemisch einheitlichen Ausgangsstoffen oder durch Anwendung von stereoselektiven Reaktionen erhältlich.
Die Wahl der Einarbeitung eines Bausteins mit R-Konfiguation oder S-Konfiguration in eine Verbindung der Formel I oder im Fall des Vorliegens einer Aminosäureeinheit in einer Verbindung der Formel I der Einarbeitung eines als D-Aminosäure oder L-Aminosäure bezeichneten Bausteins kann beispielsweise von den gewünschten Eigenschaften der Verbindung der Formel I abhängen. So kann beispielsweise der Einbau eines D-Aminosäure-Bausteins für eine erhöhte Stabilität in vitro oder in vivo sorgen. Der Einbau eines D-Aminosäure-Bausteins kann auch eine gewünschte Erhöhung oder Senkung der pharmakologischen Wirkung der Verbindung bewirken. In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, die Verbindung nur über einen kurzen Zeitraum aktiv bleiben zu lassen. In derartigen Fällen kann der Einbau eines L-Aminosäurebausteins in die Verbindung die Verdauung der Verbindung in vivo durch endogene Peptidasen in einer Person ermöglichen, wodurch die Exposition der Person gegenüber dem Wirkstoff begrenzt wird. Ein ähnlicher Effekt kann in den erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Änderung der Konfiguration in einem anderen Baustein von der S-Konfiguration zur R-Konfiguration oder umgekehrt zu beobachten sein. Unter Berücksichtigung der medizinischen Bedürfnisse kann der Fachmann die wünschenswerten Eigenschaften, beispielsweise eine günstige Stereochemie, der geforderten erfindungsgemäßen Verbindung bestimmen.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind nichttoxische Salze, die physiologisch annehmbar sind, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze. Derartige Salze von Säuregruppen, beispielsweise eine Carboxygruppe COOH, enthaltenden Verbindungen der Formel I sind beispielsweise Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, sowie Salze mit physiologisch verträglichen quartären Ammoniumionen, wie Tetramethylammonium oder Tetraethylammonium, und Säureadditionssalze mit Ammoniak und physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Triethylamin, Ethanolamin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin. In den Verbindungen der Formel I enthaltene basische Gruppen, beispielsweise Amino- oder Guanidinogruppen, bilden Säureadditionssalze, beispielsweise mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Verbindungen der Formel I, die gleichzeitig eine basische Gruppe und eine saure Gruppe, beispielsweise eine Guanidinogruppe und eine Carboxygruppe, enthalten, können auch als Zwitterionen (Betaine) vorliegen, die ebenfalls zur vorliegenden Erfindung gehören.
Salze von Verbindungen der Formel I sind nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erhältlich, beispielsweise durch Vereinigen einer Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, oder aus anderen Salzen durch Kationenaustausch oder Anionenaustausch. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle Salze der Verbindungen der Formel I, die wegen ihrer geringen physiologischen Verträglichkeit nicht direkt für die Verwendung in Pharmazeutika geeignet sind, aber beispielsweise als Zwischenprodukte zur Durchführung weiterer chemischer Modifizierungen der Verbindungen der Formel I oder als Ausgangsstoffe für die Herstellung von physiologisch verträglichen Salzen geeignet sind. Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner alle Solvate der Verbindungen der Formel I, beispielsweise Hydrate oder Addukte mit Alkoholen.
Die Erfindung umfaßt auch Derivate und Modifikationen der Verbindungen der Formel I, beispielsweise Prodrugs, geschützte Formen und andere physiologisch verträgliche Derivate, sowie aktive Metaboliten der Verbindungen der Formel I. Die Erfindung betrifft insbesondere Prodrugs und geschützte Formen der Verbindungen der Formel I, die unter physiologischen Bedingungen in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden können. Geeignete Prodrugs für die Verbindungen der Formel I, d.h. chemisch modifizierte Derivate der Verbindungen der Formel I mit Eigenschaften, die auf eine gewünschte Art und Weise verbessert sind, beispielsweise hinsichtlich Löslichkeit, Bioverfügbarkeit oder Wirkdauer, sind dem Fachmann bekannt. Genauere Informationen zu Prodrugs finden sich in der Standardliteratur, wie beispielsweise Design of Prodrugs, H. Bundgaard (Hrsg.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115–130; oder H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Geeignete Prodrugs für Verbindungen der Formel I sind insbesondere Acyl-Prodrugs und Carbamat-Prodrugs von acylierbaren stickstoffhaltigen Gruppen wie Aminogruppen und der Guanidinogruppe sowie Ester-Prodrugs und Amid-Prodrugs von Carbonsäuregruppen, die in Verbindungen der Formel I vorliegen können. In den Acyl-Prodrugs und Carbamat-Prodrugs sind ein oder mehrere, beispielsweise ein oder zwei, Wasserstoffatome an Stickstoffatomen in derartigen Gruppen durch eine Acylgruppe oder ein Carbamat, vorzugsweise eine (C₁-C₆)Alkyloxycarbonylgruppe, ersetzt. Geeignete Acylgruppen und Carbamatgruppen für Acyl-Prodrugs und Carbamat-Prodrugs sind beispielsweise die Gruppen R^p1-CO- und R^p2O-CO-, worin R^p1 für Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl, Het-, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl- oder Het-(C₁-C₄)-alkyl- steht und R^p2 die für R^p1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Herstellungsverfahren, nach denen die Verbindungen der Formel I erhältlich sind und bei denen man einen oder mehrere der nachstehend beschriebenen Syntheseschritte durchführt. Die Verbindungen der Formel I können im allgemeinen, beispielsweise im Lauf einer konvergenten Synthese, durch Verknüpfung von zwei oder mehr Fragmenten, die retrosynthetisch von der Formel I abgeleitet werden können, hergestellt werden. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I kann es im allgemeinen vorteilhaft oder notwendig sein, funktionelle Gruppen, die zu unerwünschten Reaktionen oder Nebenreaktionen in dem jeweiligen Syntheseschritt führen könnten, in Form von Vorläufergruppen einzuführen, die später in die gewünschten funktionellen Gruppen umgewandelt werden, oder funktionelle Gruppen vorübergehend durch eine für das Syntheseproblem geeignete Schutzgruppenstrategie zu blockieren. Derartige Strategien sind an sich gut bekannt (siehe beispielsweise Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Als Beispiel für Vorläufergruppen seien Nitrogruppen und Cyanogruppen genannt, die später durch Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, in Aminogruppen bzw. Aminomethylgruppen umgewandelt werden können. Schutzgruppen können auch die Bedeutung einer festen Phase haben, und die Abspaltung von der festen Phase steht für die Abspaltung der Schutzgruppe. Die Verwendung derartiger Techniken ist dem Fachmann bekannt (Burgess K (Hrsg.), Solid Phase Organic Synthesis, New York: Wiley, 2000). Beispielsweise kann man eine phenolische Hydroxygruppe an ein Tritylpolystyrolharz binden, welches als Schutzgruppe dient, wobei das Molekül in einem späteren Stadium der Synthese durch Behandlung mit TFA von diesem Harz abgespalten wird.
So setzt man beispielsweise zur Herstellung einer Verbindung der Formel I einen Baustein der Formel XI
worin R₀, Q, Q', X die oben für die Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung besitzen, aber funktionelle Gruppen gegebenenfalls auch in Form von Vorläufergruppen vorliegen oder durch dem Fachmann bekannte Schutzgruppen geschützt sein können (z.B. kann eine Aminogruppe durch eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe geschützt sein), R^1', R^1'', R^1''', R^1'''' für ein Wasserstoffatom oder R¹, das die gleiche Bedeutung wie Formel I besitzt, aber gegebenenfalls auch in Form von Vorläufergruppen vorliegen oder durch dem Fachmann bekannte Schutzgruppen geschützt sein kann (z.B. kann eine Hydroxygruppe an ein Polystyrolharz gebunden sein), steht und Y für eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe oder eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Fragment der Formel III um H-NR₁₀-V (XII)worin R₁₀ und V die oben für die Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung besitzen, aber funktionelle Gruppen gegebenenfalls auch in Form von Vorläufergruppen vorliegen oder durch Schutzgruppen geschützt sein können.
Bei der Gruppe COY in der Formel XI handelt es sich vorzugsweise um die Carbonsäuregruppe COOH oder ein aktiviertes Carbonsäurederivat. Y kann daher beispielsweise für Hydroxyl, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, Aryloxy, beispielsweise Phenoxy oder Pentafluorphenoxy, Phenylthio, Methylthio, 2-Pyridylthio oder einen über ein Stickstoffatom gebundenen Rest eines Stickstoffheterocyclus, insbesondere einen Rest eines Azols, wie beispielsweise 1-Imidazolyl, stehen. Y kann ferner beispielsweise für ((C₁-C₄)-Alkyl)-O-CO-O- oder Tolylsulfonyloxy stehen, so daß es sich bei dem aktivierten Säurederivat um ein gemischtes Anhydrid handelt.
Wenn Y für Hydroxyl steht, wird die Carbonsäure zweckmäßigerweise zunächst aktiviert, beispielsweise nach einer der verschiedenen für Peptidkupplungsmethoden verwendeten Methoden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Beispiele für geeignete Aktivierungsmittel sind O-((Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TOTU)(König et al., Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Herausgeber Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, S. 143), O-(Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) (L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397) oder Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid. Die Aktivierung der Carbonsäurefunktion kann vorteilhafterweise beispielsweise durch Umwandlung der Carbonsäuregruppe in den Pentafluorphenylester unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid und Pentafluorphenol durchgeführt werden. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten findet sich mit Angabe von Quellenliteratur auch in J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, John Wiley & Sons, 1992. Die Aktivierung und die nachfolgende Umsetzung mit der Verbindung der Formel III werden in der Regel in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise DCM, Chloroform, THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Acetonitril, DMF, DMSO, Dioxan, Toluol, Benzol, Essigsäureethylester oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base, wie beispielsweise, Kalium-tert.-butoxid oder Tributylamin oder Triethylamin oder Diisopropylethylamin, durchgeführt.
Dabei erhält man eine Verbindung der Formel I, in der funktionelle Gruppen auch in Form von Vorläufergruppen vorliegen oder durch Schutzgruppen geschützt sein können. Wenn noch Schutzgruppen oder Vorläufergruppen vorliegen, werden sie nach bekannten Methoden abgespalten (siehe Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991) bzw. in die gewünschten endgültigen Gruppen umgewandelt, so kann man beispielsweise dann, wenn eine Carbonsäuregruppe als tert.-Butylester geschützt ist und als Endverbindung die freie Carbonsäure hergestellt werden soll, die Schutzgruppe durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure abspalten oder tert.-Butyloxycarbonylschutzgruppen durch Behandlung mit Triflouressigsäure abspalten. Gewünschtenfalls können mit den erhaltenen Verbindungen dann nach Standardverfahren weitere Reaktionen durchgeführt werden, beispielsweise Acylierungsreaktionen oder Veresterungsreaktionen, oder die Verbindungen können nach dem Fachmann bekannten Standardverfahren in physiologisch verträgliche Salze oder Prodrugs umgewandelt werden.
Andere Verbindungen der Formel I können ähnlich wie oben beschrieben durch Kupplung eines Fragments der Formel XIII mit einem Fragment XII hergestellt werden. R₀-Q-X-Q'-W-C(O)-Y (XIII)worin R₀, Q, Q', X und Y die oben für die Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung besitzen, W für die Unterstruktur der Formel III steht, aber funktionelle Gruppen gegebenenfalls auch in Form von Vorläufergruppen vorliegen oder durch dem Fachmann bekannte Schutzgruppen geschützt sein können, z.B. kann eine Aminogruppe mit einer tert.-Butyloxycarbonylgruppe, oder einer Benzyloxycarbonylgruppe geschützt sein, oder eine Hydroxygruppe an ein Polystyrolharz gebunden sein.
Die Fragment der Formel XI, XII und XIII werden nach dem Fachmann gut bekannten Methoden hergestellt (z.B. in J. March, Advanced Organic Chemistry, vierte Auflage, John Wiley & Sons, 1992; RC Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York 1989).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Serinproteaseinhibitoren, die die Aktivität der Blutgerinnungsenzyme Faktor Xa und/oder Faktor VIIa inhibieren. Insbesondere handelt es sich bei ihnen um hochwirksame Inhibitoren von Faktor Xa. Sie sind insofern spezifische Serinproteaseinhibitoren, als sie die Aktivität anderer Proteasen, deren Inhibierung nicht gewünscht ist, nicht wesentlich inhibieren. Die Wirkung der Verbindungen der Formel I kann beispielsweise in den nachstehend beschriebenen Assays oder in anderen dem Fachmann bekannten Assays bestimmt werden. Hinsichtlich der Inhibierung von Faktor Xa umfaßt eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung Verbindungen die gemäß dem nachstehend beschriebenen Assay für die Inhibierung von Faktor Xa einen Ki-Wert ≤ 1 mit oder ohne gleichzeitige Inhibierung von Faktor VIIa aufweisen und vorzugsweise die Aktivität anderer an der Koagulation und Fibrinolyse beteiligter Proteasen, deren Inhibierung nicht gewünscht ist (mit der gleichen Inhibitorkonzentration), nicht wesentlich inhibieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die katalytische Aktivität von Faktor Xa entweder direkt im Prothrombinase-Komplex oder als lösliche Untereinheit oder indirekt durch Inhibierung der Einbindung von Faktor Xa in den Prothrombinase-Komplex.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträgliche Salze und/oder Prodrugs davon zur Verwendung als Pharmazeutika (oder Arzneimittel), die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträgliche Salze und/oder Prodrugs davon zur Herstellung von Pharmazeutika zur Inhibierung von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa oder zur Beeinflussung der Blutgerinnung, Entzündungsantwort oder Fibrinolyse oder für die Therapie oder Prophylaxe der vor- oder nachstehend aufgeführten Erkrankungen, beispielsweise zur Herstellung von Pharmazeutika für die Therapie und Prophylaxe von kardiovaskulären Störungen, thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträglicher Salze und/oder Prodrugs davon zur Inhibierung von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa oder zur Beeinflussung der Blutgerinnung oder Fibrinolyse oder zur Therapie oder Prophylaxe der vor- oder nachstehend erwähnten Erkrankungen, beispielsweise zur Verwendung bei der Therapie und Prophylaxe von kardiovaskulären Störungen, thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen, und Verfahren zur Behandlung für derartige Zwecke einschließlich Methoden für die Therapien und Prophylaxen. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zubereitungen (oder pharmazeutische Zusammensetzungen), die eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder physiologisch verträglichen Salzen und/oder Prodrugs davon neben einem üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, d.h. einer oder mehrerer pharmazeutisch unbedenklicher Trägersubstanzen oder Exzipienten und/oder Hilfsstoffen oder Additiven, enthalten.
Bevorzugt sind die Behandlung von Krankheitszuständen wie abnormaler Thrombusbildung, akutem Herzinfarkt, instabiler Angina, Thromboembolismus, akutem Gefäßverschluß assoziiert mit thrombolytischer Therapie oder perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, transitorischen ischämischen Attacken, Schlaganfall, pathologischer Thrombusbildung, die in den Venen der unteren Extremitäten nach Bauch-, Knie- und Hüftoperationen auftritt, Lungenthromboembolimus-Risiko oder disseminierter systemischer intravasaler Koagulatopathie, die in Gefäßsystemen bei septischem Schock, bestimmten Virusinfektionen oder Krebs auftreten kann.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können Tieren, vorzugsweisen Säugetieren und insbesonderen Menschen, als Pharmazeutika für die Therapie oder Prophylaxe verabreicht werden. Sie können für sich alleine oder in Mischungen miteinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine enterale oder parenterale Verabreichung ermöglichen, verabreicht werden.
Die Pharmazeutika können oral, beispielsweise in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, beschichteten Tabletten, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen oder Aerosolgemischen verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, Mikrokapseln, Implantaten oder Stäben, oder perkutan oder topisch, beispielsweise in Form von Salben, Lösungen oder Tinkturen, oder auf anderen Wegen, beispielsweise in Form von Aerosolen oder Nasensprays, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden auf an sich bekannte und dem Fachmann geläufige Art und Weise hergestellt, wobei neben der Verbindung bzw. den Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträglichen Salzen und/oder Prodrugs davon pharmazeutisch unbedenkliche inerte anorganische und/oder organische Träger verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen Tabletten, beschichteten Tabletten und Hartgelatinekapseln kann man beispielsweise Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder Salze davon usw. verwenden. Träger für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind beispielsweise Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle usw. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen, beispielsweise Injektionslösungen, oder für Emulsionen oder Sirupe sind beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, Alkohole, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, Pflanzenöle usw. Geeignete Träger für Mikrokapseln, Implantate oder Stäbe sind beispielsweise Copolymere von Glykolsäule und Milchsäure. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträglicher Salze und/oder Prodrugs davon. Die Menge des Wirkstoffs der Formel I und/oder physiologisch verträglicher Salze und/oder Prodrugs davon in den pharmazeutischen Zubereitungen beträgt normalerweise etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 500 mg.
Neben den Wirkstoffen der Formel I und/oder physiologisch unbedenklichen Salzen und/oder Prodrugs davon und Trägersubstanzen können die pharmazeutischen Zubereitungen Additive, wie beispielsweise Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Aromastoffe, Verdicker, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Solubilisatoren, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien, enthalten. Sie können auch zwei oder mehr Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch verträgliche Salze und/oder Prodrugs davon enthalten. Wenn eine pharmazeutische Zubereitung zwei oder mehr Verbindungen der Formel I enthält, kann die Wahl der einzelnen Verbindungen auf ein spezielles pharmakologisches Gesamtprofil der pharmazeutischen Zubereitung gerichtet sein. Beispielsweise kann eine hochwirksame Verbindung mit kürzerer Wirkdauer mit einer lange wirkenden Verbindung mit geringerer Wirksamkeit kombiniert werden. Die hinsichtlich der Wahl von Substituenten in den Verbindungen der Formel I erlaubte Flexibilität ermöglicht eine sehr gute Kontrolle der biologischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen und somit die Wahl derartiger gewünschter Verbindungen. Weiterhin können die pharmazeutischen Zubereitungen neben mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder physiologisch verträglichen Salzen und/oder Prodrugs davon auch einen oder mehrere andere therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Bestandteile enthalten.
Als Inhibitoren von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa eignen sich die Verbindungen der Formel I und physiologisch verträgliche Salze oder Prodrugs davon im allgemeinen für die Therapie und Prophylaxe von Zuständen, bei denen die Aktivität von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa eine Rolle spielt oder ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder die durch Inhibierung oder Senkung der Aktivität von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa günstig beeinflußt werden können, oder für die Prävention, Linderung oder Heilung, für die der Arzt eine Inhibierung oder Senkung der Aktivität von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa wünscht. Da die Inhibierung von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa die Blutgerinnung und Fibrinolyse beeinflußt, eignen sich die Verbindungen der Formel I und physiologisch verträgliche Salze und Prodrugs davon im allgemeinen zur Verringerung der Blutgerinnung oder zur Therapie und Prophylaxe von Zuständen, bei denen die Aktivität des Blutgerinnungssystems eine Rolle spielt oder ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder die durch die Verringerung der Blutgerinnung günstig beeinflußt werden können, oder Prävention, Linderung oder Heilung, für die der Arzt eine verringerte Aktivität des Blutgerinnungssystems wünscht. Einen speziellen Gegenstand der vorliegenen Erfindung bildet daher die Verringerung oder Inhibierung von unerwünschter Blutgerinnung, insbesondere bei einem Individuum, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes und Prodrug davon sowie pharmazeutischen Zubereitungen dafür.
Zustände, bei denen eine Verbindung der Formel I günstig verwendet werden kann, sind beispielsweise kardiovaskuläre Störungen, thromboembolische Erkrankungen oder beispielsweise mit Infektion oder Chirurgie verbundene Komplikationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Verringerung einer Entzündungsreaktion verwendet werden. Beispiele für spezielle Erkrankungen, für deren Behandlung oder Prophylaxe die Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt, Angina pectoris, Gefäßrestenose, beispielsweise Restenose nach Angioplastie, wie PTCA, Schocklunge, multiples Organversagen, Schlaganfall und disseminierte intravasale Gerinnung. Beispiele für verwandte Komplikationen, die mit Chirurgie assoziiert sind, sind Thrombosen, wie tiefe und proximale Venenthrombose, die nach Chirurgie auftreten können. Angesichts ihrer pharmakologischen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen andere Antikoagulantien wie Heparin ersetzen oder ergänzen. Die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung kann beispielsweise eine Kostenersparnis im Vergleich zu anderen Antikoagulantien ergeben.
Bei Verwendung der Verbindung der Formel I kann die Dosis innerhalb weiter Grenzen variieren und ist, wie üblich und dem Arzt bekannt, den jeweiligen Gegebenheiten in jedem einzelnen Fall anzupassen. Sie hängt beispielsweise von der speziellen verwendeten Verbindung, der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung, der Verabreichungsart und dem Verabreichungsprogramm oder davon, ob ein akuter oder chronischer Zustand behandelt wird oder ob Prophylaxe durchgeführt wird, ab. Eine geeignete Dosierung kann mit Hilfe von klinischen Methoden, die in der Medizin gut bekannt sind, ermittelt werden. Im allgemeinen beträgt die Tagesdoses zum Erzielen der gewünschten Ergebnisse bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von etwa 75 kg 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 mg/kg bis 50 mg/kg, insbesondere 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg (in jedem Fall in mg pro kg Körpergewicht). Die Tagesdosis kann insbesondere im Fall der Verabreichung von relativ großen Mengen in mehrere, beispielsweise 2, 3 oder 4, Teilverabreichungen aufgeteilt werden. Wie üblich kann es je nach dem individuellen Verhalten erforderlich sein, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen.
Eine Verbindung der Formel I kann auch vorteilhafterweise als Antikoagulans außerhalb eines Individuums verwendet werden. So kann man beispielsweise eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer frisch entnommenen Blutprobe in Berührung bringen, um die Gerinnung der Blutprobe zu verhindern. Ferner kann man eine Verbindung der Formel I und Salze davon für diagnostische Zwecke, beispielsweise in-vitro-Diagnosen, und als Auxiliar bei biochemischen Untersuchungen verwenden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I in einem Assay zum Nachweis von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa oder zur Isolierung von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa in weitgehend gereinigter Form verwenden. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann beispielsweise mit einem Radioisotop markiert werden, und die an Faktor Xa und/oder Faktor VIIa gebundene markierte Verbindung wird dann nach einer zur Detektion der jeweiligen Markierung geeigneten Routinemethode nachgewiesen. Somit kann man eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon zur Orts- oder Mengenbestimmung der Aktivität von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa in-vivo, in-vitro oder ex-vivo verwenden.
Des weiteren können die Verbindungen der Formel I als Synthesezwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen, insbesondere anderer pharmazeutischer Wirkstoffe, die aus den Verbindungen der Formel I erhältlich sind, beispielsweise durch Einführung von Substituenten oder Modifizierung von funktionellen Gruppen, verwendet werden.
Es versteht sich, daß Änderungen, die die Aktivität der verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung nicht wesentlich beeinträchtigen, von der hier beschriebenen Erfindung umfaßt sind. Daher sollen die folgenden Beispiele die Erfindung erläutern, aber nicht einschränken.
Beispiele
Verwendete Abkürzungen:

tBu

tert.-Butyl

DCM

Dichlormethan

DEAD

Diethylazodicarboxylat

DIAD

Diisopropylazodicarboxylat

DIC

N,N'-Diisopropylcarbodiimid

DIEA

N,N-Diisopropyl-N-ethylamin

DMF

N,N-Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

HATU

O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat

HOAt

1-Hydroxy-7-azabenzotriazol

NEM

N-Ethylmorpholin

MeOH

Methanol

THF

Tetrahydrofuran

TFA

Trifluoressigsäure

Wenn im letzten Schritt der Synthese einer Verbindung eine Säure wie Trifluoressigsäure oder Essigsäure verwendet wurde, beispielsweise bei Verwendung von Trifluoressigsäure zur Abspaltung einer tert.-Butylgruppe, oder wenn eine Verbindung unter Verwendung eines eine derartige Säure enthaltenen Elutionsmittels chromatographisch gereinigt wurde, wurde die Verbindung je nach der Aufarbeitungsmethode, beispielsweise den Einzelheiten eines Gefriertrockungsverfahrens, in einigen Fällen teilweise oder ganz in Form eines Salzes der verwendeten Säure erhalten, beispielsweise in Form des Essigsäuresalzes oder Trifluoressigsäuresalzes oder Salzsäuresalzes.
Beispiel 1: (S)-(1-Carbamimidoylpiperidin-4-yl)-(3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzoylamino}essigsäuremethylester
a) 3,5-Dihydroxybenzoesäureallylester
1,5 g 3,5-Dihydroxybenzoesäure in einem Schraubdeckelröhrchen wurden mit 10 g Allylalkohol versetzt, wonach das Röhrchen verschlossen und auf –20°C abgekühlt wurde. Der kalte Inhalt des Reaktionsröhrchens wurde über ein Septum mit Hilfe einer Spritze mit 5 ml Trimethylsilylchlorid versetzt. Das Reaktionsröhrchen wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 16 h gerührt. Dann wurde das Röhrchen vorsichtig geöffnet und der Inhalt in einen Rundkolben überführt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der verbliebene Feststoff unter vermindertem Druck 12 h über Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Das halbfeste Produkt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Syntheseschritten verwendet. Das Produkt wurde mittels HPLC analysiert und besaß eine Retentionszeit von 3,65 an einer 5-cm-C₁₈-Umkehrphasensäule bei einer Durchflußrate von 2,5 ml/min reinem Acetonitril (für Lösungsmittel A) und 0,1%iger wäßriger Trifluoressigsäure (für Lösungsmittel B). Das Produkt wurde mittels ¹H-NMR (DMSO-d₆, 350 MHz) charakterisiert: δ = 6,87 (s, 2H, aromatisch); 6,44 (s, 1H, aromatisch); 5,85–5,96 (m, 1H); 5,16–5,33 (m, 2H); 4,65–4,67 (dd, 2H).

(b) 300 mg (2'-Chlor)-chlortritylpolystyrolharz (0,39 mmol; Beladung 1,3 mmol/g Cl) wurden mit 4 ml Dichlorethan behandelt, wonach das Harz 30 minuten bei Raumtemperatur quellen gelassen wurde. Nach Abfiltrieren des Lösungsmittels wurde das Harz mit einer Lösung von 227 mg 3,5-Dihydroxybenzoesäureallylester und 0,4 ml DIEA in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan behandelt. Die Harzsuspension wurde 3 bis 4 h bei 60°C gerührt. Dann wurde das Harz mit DMF (3 mal), DCM (5 mal) und DMF (5 mal) gewaschen und im nächsten Schritt verwendet.
(c) Das Harz aus Schritt (b) wurde mit wasserfreiem THF (3 mal) gewaschen und in 4 ml wasserfreien THF mit 511 mg Triphenylphosphin und 745 mg 2,4-Dichlorphenethylalkohol suspendiert. Die Suspension wurde auf –15°C abgekühlt und mit 0,384 ml DIAD versetzt. Die Harzsuspension wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abfiltriert und das Harz mit THF (9 mal), DMF (5 mal) und DCM (5 mal) gewaschen. Das Harz wurde im nächsten Schritt verwendet.
(d) Das Harz aus Schritt (c) wurde in DCM suspendiert und in Gegenwart von 45 mg Pd(O)(PPh₃)₄ unter Argon mit 365 mg 1,3-Dimethylbarbitursäure versetzt. Die Harzsuspension wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abfiltriert und das Harz mit DCM gewaschen und getrocknet.
(e) Getrocknetes Harz aus Schritt (d) wurde mit DMF gewaschen und in 3 ml DMF mit 265 mg HOAt und 0,302 ml DIC suspendiert. Das Harz wurde 5 min gerührt und mit 613 mg (S)-Amino-[1-(tert.-butoxycarbonylaminoiminomethyl)piperidin-4-yl]essigsäuremethylester versetzt. Die Harzsuspension wurde 12 h gerührt. Dann wurde das Harz mit DMF und DCM gewaschen und 6–8 h unter vermindertem Druck getrocknet.
(f) Das getrocknete Harz aus Schritt (e) wurde in DCM mit 50% TFA suspendiert und 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Harzsuspension wurde filtriert und mit DCM:TFA (1:1) gewaschen, wonach die Waschlösungen mit dem Spaltungsfiltrat vereinigt wurden. Die Spaltungslösung wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Das feste Produkt wurde aus 30%igem wäßrigen Acetonitril lyophilisiert und das Rohprodukt mittels HPLC an einer C₁₈-Umkehrphasensäule gereinigt.

Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, was (S)-(1-Carbamimidoylpiperidin-4-yl)-{3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzoylamino}essigsäuremethylester in Form eines weißen Feststoffs ergab. Das Produkt wurde mittels LC/MS identifiziert; m/e = 523 (M + H)⁺.
Beispiel 2: 4-Brom-N-(1-carbamimidoylpiperidin-4-yl-methyl)-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzamid
(a) 4-Brom-3,5-dihydroxybenzoesäureallylester
Diese Verbindung wurde in Analogie zu 3,5-Dihydroxybenzoesäureallylester [Beispiel 1(a)] hergestellt, jedoch unter Verwendung von 4-Brom-3,5-dihydroxybenzoesäure anstelle von 3,5-Dihydroxybenzoesäure.
¹H-NMR DMSO-d₆, 350 MHz): δ = 7,04 (s, 2H, aromatisch); 5,97–6,06 (m, 1H); 5,25–5,40 (m, 2H); 4,73–4,75 (dd, 2H).

(b) Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritte (b)–(f), synthetisiert, aber mit den folgenden Unterschieden: In Schritt (b) wurde anstelle von 3,5-Dihydroxybenzoesäureallylester 4-Brom-3,5-dihydroxybenzoesäureallylester verwendet; In Schritt (e) wurde anstelle von (S)-Amino-[1-(tert.-butoxycarbonylaminoiminomethyl)piperidin-4-yl]essigsäuremethylester [(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)iminomethyl]carbamidsäure-tert.-butylester verwendet. Das Endprodukt wurde mittels HPLC gereinigt und mittels LC/MS charakterisiert m/e = 543,3 (M + H)⁺. Beispiel 3: N-(1-Carbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-5-hydroxy-4-methylbenzamid

(a) 3,5-Dihydroxy-4-methylbenzoesäureallylester
Diese Verbindung wurde in Analogie zu 3,5-Dihydroxybenzoesäureallylester [Beispiel 1(a)] hergestellt, jedoch unter Verwendung von 3,5-Dihydroxy-4-methylbenzoesäure anstelle von 3,5-Dihydroxybenzoesäure.

(b) Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2 synthetisiert, jedoch mit dem folgenden Unterschied: Anstelle von 4-Brom-3,5-dihydroxybenzoesäureallylester wurde 3,5-Dihydroxy-4-methylbenzoesäureallylester verwendet. Das Endprodukt wurde mittels HPLC gereinigt und mittels LC/MS charakterisiert; m/e = 478,8 (M + H)⁺. In Analogie zu den obigen Beispielen wurden die folgenden Beispielverbindungen nach ähnlichen Verfahrensweisen hergestellt und mittels LC/MS charakterisiert:

Beispiel 11: N-(1-Carbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-4-methoxybenzamid
(a) 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäuremethylester
250 ml Methanol wurden bei 0°C mit 10 ml Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wurde 10 min gerührt und mit 25 g 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure versetzt. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz 3 h auf 50°C erhitzt. Nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der Rückstand direkt im nächsten Schritt verwendet.
(b) 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-4-methoxybenzoesäuremethylester
20 g Triphenylphosphin und 10 g 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäuremethylester wurden in 200 ml wasserfreiem THF gelöst. Die Lösung wurde auf 0 bis 10°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 20 min tropfenweise mit einer Lösung von 11,4 ml DEAD in 30 ml wasserfreiem THF versetzt. Dann wurde der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und 45 min Rühren gelassen. Nach Zugabe einer Lösung von 11,3 ml 2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanol in 10 ml wasserfreiem THF unter Kühlung wurde der Ansatz 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wurde mit n-Heptan:Essigsäureethylester/1:1 behandelt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt wurde mittels Kieselgelchromatographie unter Verwendung von n-Heptan:Essigsäureethylester/4:1 und dann n-Heptan:Essigsäureethylester/3:1 als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute 17 g.
(c)3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-4-methoxybenzoesäure
17 g 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-4-methoxybenzoesäuremethylester wurden in 200 ml Methanol:Wasser/3:1 gelöst. Die Lösung wurde mit 4,1 g Lithiumhydroxidmonohydrat versetzt, wonach der Ansatz 16 h bei Raumtemperatur und dann 2 h bei 90°C gerührt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der Rückstand zur Entfernung von Salzen zweimal mit warmem Wasser gewaschen.

(d) Eine Lösung von 100 mg 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-4-methoxybenzoesäure in 2 ml DMF wurde durch Zugabe von 53 mg Carbonyldiimidazol aktiviert. Nach 2 h Rühren bei RT wurden 90 mg 4-Aminomethylpiperidin-1-carboxamidin-hydrochlorid und 2 ml DMSO zugegeben, wonach die Mischung über Nacht gerührt wurde. Danach wurde mit 3 ml Wasser verdünnt und über eine Chem-Elut^®-Kartusche filtriert und mit Essigsäureethylester eluiert, was nach Auf konzentrieren unter vermindertem Druck einen weißen Feststoff ergab. Durch Reinigung mittels präparativer HPLC (C₁₈-Umkehrphasensäule, Elution mit einem H₂O/MeCN-Gradienten mit 0,5% TFA) und Lyophilisation wurden 30 mg (20%) der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers erhalten. MS (ESI+) m/e 479,3 (M + H) Chlormuster.

Beispiel 12: 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-N-[1-(1-iminoethyl)piperidin-4-ylmethyl]-4-methylbenzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure.
50 mg 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-4-methylbenzoesäure und 58,9 mg C-[1-(1-Iminoethyl)piperidin-4-yl]methylamin-Ditrifluoressigsäuresalz wurden in 5 ml DMF gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 64,3 mg HATU und 70,8 mg NEM zugegeben. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC (C₁₈-Umkehrphasensäule) (Gradient Acetonitril:Wasser (mit 0,1% Trifluoressigsäure) 90:10 bis 0:100) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und lyophilisiert. Ausbeute: 48 mg (54%), MS: 462,2/464,3 (M + H)⁺.
Beispiel 13: N-(1-Carbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-4-methylbenzamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure
50 mg 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-4-methylbenzoesäure und 35,2 mg 4-Aminomethylpiperidin-1-carboxamidin-dihydrochlorid wurden in 5 ml DMF gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 64,3 mg HATU und 70,8 mg NEM zugegeben. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC (C₁₈-Umkehrphasensäule) (Gradient Acetonitril:Wasser (mit 0,1% Trifluoressigsäure) 90:10 bis 0:100) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und lyophilisiert.
Ausbeute: 45 mg (51%), MS: 463,3/465,3 (M + H)⁺.
Beispiel 14: {Amino[4-({3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-4-methylbenzoylamino}methyl)piperidin-1-yl]methylen}carbamidsäurebenzylester
97 mg 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-4-methylbenzoesäure und 124,3 mg [Amino(4-aminomethylpiperidin-1-yl)methylen]carbaminsäurebenzylester-Trifluoressigsäuresalz wurden in 5 ml DMF gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 136 mg HATU und 106 mg NEM zugegeben. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC (C₁₈-Umkehrphasensäule) (Gradient Acetonitril:Wasser (mit 0,1% Trifluoressigsäure) 90:10 bis 0:100) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und lyophilisiert. Ausbeute: 146 mg (79,5%), MS: 597,3/599,3 (M + H)⁺.
Pharmakologische Prüfung
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Inhibierung von Faktor Xa oder Faktor VIIa oder anderen Enzymen wie Thrombin, Plasmin oder Trypsin kann durch Bestimmung der Konzentration der Verbindungen der Formel I, die die Enzymaktivität um 50% inhibiert, d.h. des IC₅₀-Werts, der mit der Inhibierungskonstante Ki in Relation steht, abgeschätzt werden. Gereinigte Enzyme werden in chromogenen Assays verwendet. Die Inhibitorkonzentration, die eine 50%ige Verringerung der Substrathydrolysegeschwindigkeit verursacht, wird nach Auftragung der relativen Hydrolysegeschwindigkeiten (im Vergleich zu der nicht inhibierten Kontrolle) gegen den Log der Konzentration der Verbindung der Formel I durch lineare Regression bestimmt. Zur Berechnung der Inhibierungskonstante Ki wird der IC₅₀-Wert an Hand der Formel Ki = IC50/{1 + (Substratkonzentration/Km)}worin Km für die Michaelis-Menten-Konstante (Chen und Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 30993108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100–125; worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird) steht, auf Konkurrenz mit Substrat korrigiert.
a) Faktor Xa-Assay
Bei dem Assay zur Bestimmung der Inhibierung der Aktivität von Faktor Xa wurde TBS-PEG-Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 200 mM NaCl, 0,05% (w/v) PEG-8000, 0,02% (w/v) NaN₃) verwendet. Zur Bestimmung des IC₅₀-Werts wurden in geeigneten Vertiefungen einer Costar-Half-Area-Mikrotiterplatte 25 μl humaner Faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) in TBS-PEG; 40 μl 10% (v/v) DMSO in TBS-PEG (nicht inhibierte Kontrolle) wurde verschiedenen Konzentrationen der zu prüfenden Verbindung in 10% (v/v) DMSO in TBS-PEG verdünnt und das Substrat 5-2765 (N(α)-Benzyloxycarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) in TBS-PEG zusammengegeben.
Zur Durchführung des Assays wurde die Verbindung der Formel I plus Enzym 10 min vorinkubiert. Dann wurde der Assay durch Zugabe von Substrat bis zu einem Endvolumen von 100 μl gestartet. Die Anfangsgeschwindigkeit der Hydrolyse des chromogenen Substrats wurde durch die Änderung des Absorptionsmaßes bei 405 nm unter Verwendung eines kinetischen Plattenlesegeräts von Bio-tek (Ceres UV900HDi) bei 25°C während des linearen Teils des zeitlichen Verlaufs (in der Regel 1,5 min nach Zugabe von Substrat) gemessen. Die Enzymkonzentration betrug 0,5 nM und die Substratkonzentration 140 μM.
b) Faktor-VIIa-Assay
Die Hemmwirkung gegenüber Faktor VIIa/Gewebefaktor-Aktivität wurde mit Hilfe eines chromogenen Assays im wesentlichen wie vorbeschrieben (J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053–1059, worauf hier ausdrücklich Bezug genommen wird) bestimmt. Kinetische Assays wurden bei 25°C in Half-Area-Mikrotiterplatten (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) unter Verwendung eines kinetischen Plattenlesegeräts (Molecular Devices Spectramax 250) durchgeführt. Ein typischer Assay bestand aus 25 μl humanem Faktor VIIa und TF (Endkonzentration 5 nM und 10 nM) in Kombination mit 40 μl Inhibitorverdünnungen in 10% DMSO/TBS-PEG-Puffer (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 0,05% PEG-8000, pH 8,15). Nach 15 min Vorinkubation wurde der Assay durch Zugabe von 35 μl des chromogenen Substrats 5-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-Nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., Endkonzentration 500 μM) gestartet.
Dabei wurden die folgenden Testergebnisse (Inhibierungskonstanten Ki (FXa) für die Inhibierung von Faktor Xa) erhalten:
Beispiel 1: Ki(FXa) 2,116 mikromol
Beispiel 2: Ki(FXa) 0,0137 mikromol
Beispiel 3: Ki(FXa) 0,0585 mikromol
Beispiel 4: Ki(FXa) 0,4635 mikromol
Beispiel 11: Ki(FXa) 0,189 mikromol
Beispiel 12: Ki(FXa) 0,14 mikromol
Beispiel 13: Ki(FXa) 0,173 mikromol
Beispiel 14: Ki(FXa) 5,077 mikromol (Prodrug)

Claims

Verbindung der Formel I
worin R₀ für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl und Pyridyl unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R² substituiert sind; R² für 1. Halogen, 2. -CN, 3. (C₁-C₄)-Alkyloxy-, wobei Alkyloxy gegebenenfalls durch Halogen oder eine Aminogruppe substituiert ist, oder 4. -(C₁-C₄)-Alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls durch eine Aminogruppe oder Halogen substituiert ist, steht, Q und Q' verschieden sind und für eine direkte Bindung oder -O- stehen, X für -(C₁-C₃)-Alkylen- steht, wobei Alkylen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, eine Aminogruppe oder eine Hydroxygruppe substituiert ist, D für ein Kohlenstoffatom steht, die Unterstruktur der Formel III
für 1,3-Phenylen steht, wobei Phenyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹ substituiert ist, R¹ für 1. Halogen, 2. -NO₂, 3. -CN, 4. -NH₂, 5. (C₁-C₄)-Alkylamino-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist, 6. -OH, 7. -SO₂-NH₂, 8. (C₁-C₄)-Alkyloxy-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist, 9. (C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist, 10. (C₁-C₄)-Alkyl-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist, 11. (C₁-C₄)-Alkylsulfonyl-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist, 12. -C(O)-NR¹⁴R^1s, wobei R¹⁴R¹⁵ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder (C₁-C₄)-Alkyl- stehen, 13. R¹¹R¹²N-, wobei R¹² und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden, welcher neben dem R¹¹ und R¹² tragenden Stickstoffatom ein oder zwei gleiche oder verschiedene unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Ringheteroatome enthalten kann und in dem ein oder zwei der Ringkohlenstoffatome durch Oxo substituiert sein können, was einen -C(O)-Rest bzw. -C(O)-Reste ergibt, oder 14. -NR¹⁴R¹⁵ steht, R¹³ für 1. Halogen, 2. -CF₃, 3. -NH₂, 4. -OH, 5. (C₁-C₄)-Alkyl- oder 6. (C₁-C₄)-Alkyloxy- steht, R¹⁰ für ein Wasserstoffatom steht und V für ein Fragment der Formel IIa
steht, wobei L für eine direkte Bindung steht, A für ein Wasserstoffatom, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C₁-C₄)-Alkyl, -C(O)-NR⁴R⁵ oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, U für -NH₂, Methyl, -NH-C(O)-O-(C₁-C₄)-Alkyl oder -NH-C(O)-O-(CH₂)-Phenyl steht, M für ein Wasserstoffatom oder (C₁-C₃)-Alkyl- steht und R⁴ und R⁵ unabängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R₀ für Phenyl steht, wobei Phenyl unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R² substituiert ist; R² für 1. Halogen, 2. (C₁-C₄)-Alkyloxy-, wobei Alkyloxy gegebenenfalls durch Halogen oder eine Aminogruppe substituiert ist, oder 3. -(C₁-C₄)-Alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls durch eine Aminogruppe oder Halogen substituiert ist, steht, Q und Q' verschieden sind und für eine direkte Bindung oder -O- stehen, X für -(C₁-C₃)-Alkylen- steht, D für ein Kohlenstoffatom steht, die Unterstruktur der Formel III für 1,3-Phenylen steht, wobei Phenyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹ substituiert ist, R¹ für 1. Halogen, 2. -NO₂, 3. -CN, 4. -NH₂, 5. (C₁-C₄)-Alkylamino-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist, 6. -OH, 7. -SO₂-NH₂, 8. (C₁-C₄)-Alkyloxy-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist, 9. (C₁-C₄)-Alkyl-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist, 10. (C₁-C₄)-Alkylsulfonyl-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist, 11. -C(O)-NR¹⁴R¹⁵, wobei R¹⁴R¹⁵ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder (C₁-C₂)-Alkyl- stehen, 12. R¹¹R¹²N-, wobei R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder 13. -NR¹⁴R¹⁵ steht, R¹³ für 1. Halogen, 2. -CF₃, 3. -NH₂, 4. -OH, 5. (C₁-C₄)-Alkyl- oder 6. (C₁-C₄)-Alkyloxy- steht, R¹⁰ für ein Wasserstoffatom steht und V für ein Fragment der Formel IIa steht, wobei L für eine direkte Bindung steht, A für ein Wasserstoffatom, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C₁-C₄)-Alkyl), -C(O)-NR⁴R⁵ oder -(C₁-C₄)-Alkyl steht, U für -NH₂, Methyl, -NH-C(O)-O-(C₁-C₄)-Alkyl) oder -NH-C(O)-O-(CH₂)-Phenyl steht, M für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht und R⁴ und R⁵ unabängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin R₀ für Phenyl steht, wobei Phenyl unabhängig voneinander zweifach durch R² substituiert ist; R² für 1. Halogen, 2. (C₁-C₂-Alkyloxy-, wobei Alkyloxy gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert ist, oder 3. -(C₁-C₄)-Alkyl-, wobei Alkyl gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert ist, steht, Q und Q' verschieden sind und für eine direkte Bindung oder -O- stehen, X für -CH₂-CH₂- steht, D für ein Kohlenstoffatom steht, die Unterstruktur der Formel III für 1,3-Phenylen steht, wobei Phenyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹ substituiert ist, R¹ für 1. Halogen, 2. -OH, 3. -NH₂, 4. -C(O)-NR¹⁴R¹⁵, wobei R¹⁴R¹⁵ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder (C₁-C₂)-Alkyl- stehen, 5. (C₁-C₃)-Alkyloxy-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist, oder 6. (C₁-C₃)-Alkyl-, wobei Alkyl gegebenenfalls unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R¹³ substituiert ist, steht, R¹³ für Fluor oder Chlor steht, R¹⁰ für ein Wasserstoffatom steht und V für ein Fragment der Formel IIa steht, wobei L für eine direkte Bindung steht, A für ein Wasserstoffatom, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C₁-C₄-Alkyl), -C(O)-NR⁴R⁵ oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, U für -NH₂, Methyl, -NH-C(O)-O-(C₁-C₄-Alkyl) oder -NH-C(O)-O-(CH₂)-Phenyl steht, M für ein Wasserstoffatom steht und R⁴ und R⁵ unabängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, bei dem man a) einen Baustein der Formel XI
worin R₀, Q, Q' und X die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung besitzen und R^1', R^1'', R^1''' und R^1'''' für ein Wasserstoffatom oder R¹ gemäß der in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Definition stehen, wobei aber in R₀, Q, R¹, Q' und X funktionelle Gruppen auch in geschützter Form oder in Form von Vorläufergruppen vorliegen können, und Y für eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe oder eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Fragment der Formel XII H-NR₁₀-V (XII)worin R₁₀ und V die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung besitzen, wobei aber in R₁₀ und V funktionelle Gruppen auch in geschützter Form oder in Form von Vorläufergruppen vorliegen können, umsetzt, oder b) ein Fragment der Formel XIII mit einem Fragment der Formel XII kuppelt, R₀-Q-X-Q'-W-C(O)-Y (XIII)worin R₀, Q, Q' und X die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung besitzen, W für die Unterstruktur der Formel III steht, wobei aber in R₀, Q, Q', W und X funktionelle Gruppen auch in geschützter Form oder in Form von Vorläufergruppen vorliegen können, und Y für eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe oder eine Hydroxylgruppe steht, oder eine Hydroxygruppe an ein Polystyrolharz gebunden sein kann.
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung von Pharmazeutika zur Inhibierung von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa oder zur Beeinflussung von Blutgerinnung oder Fibrinolyse.
Verwendung nach Anspruch 6 zur Beeinflussung von Blutgerinnung, Entzündungsreaktion, Fibrinolyse, kardiovaskulären Störungen, thromboembolischen Erkrankungen, Restenosen, abnormaler Thrombusbildung, akutem Herzinfarkt, instabiler Angina, akutem Gefäßverschluß assoziiert mit thrombolytischer Therapie, Thromboembolismus, perkutaner, pathologischer Thrombusbildung, die in den Venen der unteren Extremitäten nach Bauch-, Knie- und Hüftoperationen auftritt, transluminaler Koronarangioplastie, transitorischen ischämischen Attacken, Schlaganfall, Lungenthromboembolismus-Risiko, bestimmten viralen Infektionen oder Krebs, intravaskulärer Koagulatopathie, die in Gefäßsystemen während eines septischen Schocks auftritt, koronarer Herzkrankheit, Herzinfarkt, Angina pectoris, Gefäßrestenose, beispielsweise Restenose nach Angioplastie, wie PTCA, Schocklunge, multiplem Organversagen, Schlaganfall und disseminierter intravasaler Gerinnung, Thrombosen, wie tiefer Venenthrombose und proximaler Venenthrombose, die nach Operationen auftreten kann.