HUP0302604A2 - Guanidin- és amidin-származék Xa faktor inhibitorok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Guanidin- és amidin-származék Xa faktor inhibitorok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0302604A2 HUP0302604A2 HU0302604A HUP0302604A HUP0302604A2 HU P0302604 A2 HUP0302604 A2 HU P0302604A2 HU 0302604 A HU0302604 A HU 0302604A HU P0302604 A HUP0302604 A HU P0302604A HU P0302604 A2 HUP0302604 A2 HU P0302604A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- unsubstituted
- alkyl
- trisubstituted
- independently mono
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekaz Xa faktor (FXa) és/vagy a VIIa faktor (FVIIa) nevű véralvadásienzimek reverzibilis inhibitorai, így értékes, farmakológiailaghatásos vegyületek. Erőteljes antitrombotikus hatást fejtenek ki ésalkalmasak például szív- és érrendszeri betegségek, mint atromboembóliás megbetegedések és restenosisok kezelésére ésmegelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületek képletében R0 adottesetben szubsztituált fenilcsoport vagy mono- vagy biciklusos, 5-10-tagú heteroarilcsoport, R2 -NO2, halogénatom, -CN, -OH, -NH2, adottesetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkoxi- vagy 1-8 szénatomosalkilcsoport, Q és Q' különbözőek és jelentésük közvetlen kötés vagy -O-, R10 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X adott esetbenszubsztituált 1--6 szénatomos alkiléncsoport, D a szén-, oxigén-, kén-vagy nitrogénatom valamelyike, a (III) képletű szerkezeti elem adottesetben szubsztituált mono- vagy biciklusos, 5-10 tagú karbociklusosvagy heterociklusos csoport R1 halogénatom, -NO2, -CN, R11R12N, 1-8szénatomos alkilaminocsoport, -OH, -SO2-NH2, 1-8 szénatomos alkoxi-,6-14 szénatomos aril-, 1-8 szénatomos alkil-, hidroxikarbonil-(1-8szénatomos alkil)ureidocsoport, 1-8 szénatomos alkoxikarbonil-alkilureidocsoport, 1-8 szénatomos alkilszulfonil-csoport, -C(O)-NR14R15-csoport vagy két, gyűrűben lévő szomszédos szénatomokhozkapcsolódó R1 csoport azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhezkapcsolódnak, az (I) képletben ábrázolt gyűrűvel kondenzált aromásgyűrűt képeznek, vagy R11 és R12 azzal a nitrogénatommal együtt,amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagúmonociklusos heterociklusos gyűrűt képeznek, R13 halogénatom, -NO2, -CN, -OH, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, -CF3-csoportvagy -NH2-csoport, V a (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) vagy (IIf)képletek szerinti csoportok bármelyike, R4 és R5 azonosak vagykülönbözőek és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12szénatomos alkil-, (6-14 szénatomos aril)-(1-4 szénatomos alkil)-, 6-14 szénatomos aril-, Het- vagy Het-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagyR4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egytelített, 3-8 tagú monociklusos heterociklusos gyűrűt képeznek; ezekösszes sztereoizomerje és azok bármilyen arányú keverékei, illetvefiziológiás szempontból elfogadható sói. A találmány tárgyát képeziktovábbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgálóeljárások, e vegyületek alkalmazása - különösen gyógyszerkészítményekhatóanyagaiként - és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ó
Description
P05 02604
98823-9449 RI
GUANIDIN- ÉS AMIDIN-SZÁRMAZÉK Xa FAKTOR INHIBITOROK, ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA, ALKALMAZÁSUK, ÉS AZ EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
E találmány az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol a képletben Ro, Q, X, Q’, D, R10 és V jelentését az alábbiakban tüntetjük fel. A (I) általános képletű vegyületek értékes, farmakológiailag hatásos vegyületek. Erőteljes antitrombotikus hatást fejtenek ki és alkalmasak például olyan szív- és érrendszeri betegségek, mint a tromboembóliás megbetegedések és restenosisok kezelésére és megelőzésére. A Xa faktor (FXa) és/vagy a Vila faktor (FVIIa) nevű véralvadási enzimek reverzibilis inhibitorai, és általában olyan betegségi állapotok esetében alkalmazhatók, amelyekben a Xa faktor és/vagy a Vila faktor nem kívánt aktivitása szerepet játszik, vagy olyan megbetegedéseknél, amelyek kezelésében és megelőzésében a Xa és/vagy Vila faktor gátlása a cél. A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások, e vegyületek alkalmazása különösen gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként — és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A normális haemostasis a véralvadék-képződés beindulásának, a vérrög kialakulásának és a vérrög feloldódásának folyamatai közötti komplex egyensúly eredménye. A vérsejtek, specifikus plazmafehérjék és az érfelszín közötti összetett kölcsönhatások tartják fenn a vér folyékonyságát, míg sérülés és vérveszteség nem történik (EP-A-987274). Számos jelentős betegségi állapot összefügg a rendellenes haemostatissal. Például az atheroscleroticus plakk megrepedése miatt lezajló helyi thrombusképződés a fő oka az akut myocardialis infarktusnak és az instabil anginának. A koronáriák elzáródását okozó thrombus trombolitikus terápiával vagy perkután érplasztikával való kezelését az érintett véredény akut trombolitikus ismételt elzáródása kísérheti.
Folyamatosan fennáll az igény biztonságos és hatékony terápiás antikoagulánsok iránt, amik a thrombusok kialakulását meggátolják vagy megelőzik. Leginkább olyan szerek kifejlesztése kívánatos, amelyek meggátolják a véralvadást, de nem a thrombin közvetlen gátlása révén, hanem a véralvadási kaszkád egyéb lépéseinek, úgymint a Xa faktor és/vagy a Vila faktor működésének gátlásával. Jelenlegi ismereteink szerint a Xa faktor inhibitorai a thrombin-inhibitorokénál alacsonyabb vérzési kockázattal járnak együtt [A. E. P. Adang, J. B. M. Rewinkel, Drugs of the Future, 25, 369-383. (2000)].
Leírtak olyan kis molekulatömegű, FXa-specifikus véralvadásgátlókat (pl. WO-A-95/29189), amelyek hatékonyak, de nem okoznak nem kívánt mellékhatásokat. Ugyanakkor a specifikus FXa-inhibitor véralvadásgátlóként való hatékonyságán túl kívánatos, hogy az ilyen inhibitorok szintén rendelkezzenek további előnyös tulajdonságokkal, például a plazmában és a májban való stabilitással és szelektivitással az egyéb szerin-proteázokkal - pl. a thrombinnal - szemben, amelyeknek a gátlása nem célunk. Továbbra is fennáll az igény újabb kis molekulatömegű FXa-specifikus véralvadásgátlókra, amelyek hatékonyak és a fenti előnyökkel is rendelkeznek.
A FVIIa-szöveti faktor katalitikus komplex specifikus gátlása monoklonális antitestek révén (WO-A-92/06711) vagy olyan fehérjével, mint a klór-metil-ketonnal inaktivált FVIIa (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651), az akut arteriális trauma okozta, vagy a bakteriális eredetű septicaemiához kapcsolódó trombotikus szövődmények előidézte thrombusképződés befolyásolásának rendkívül hatékony módja. Van arra utaló kísérleti bizonyíték is, hogy a FVIIa és/vagy szöveti faktor (TF) működésének gátlása megakadályozza a ballonos érplasztikát követő restenosist. Páviánokon végzett véreztetéses vizsgálatokkal kimutatták, hogy a FVIIa-szöveti faktor komplex gátlása rendelkezik a legnagyobb „biztonságossági ablak”-kal, tekintettel a terápiás hatékonyságra és a véralvadás gátlására irányuló bármelyik kipróbált megközelí tési móddal - köztük a thrombin, a vérlemezkék és a Xa faktor gátlásával - járó vérzési kockázatra. A Vila faktor bizonyos inhibitorait is leírták már. Az EPA-987274 közzétételi irat például egy tripeptid szerkezeti elemet tartalmazó vegyületcsoportot ismertet. Azonban ezen vegyületek tulajdonságprofilja még mindig nem ideális és az igény újabb kis molekulatömegei Vila faktort inhibiáló véralvadásgátlókra továbbra is fennáll.
Ez a találmány kielégíti a fenti igényeket azzal, hogy az olyan (I) általános képletéi olyan új vegyületeket mutat be, amelyek az Xa faktort és/vagy a Vila faktort gátló hatást fejtenek ki, és ígéretes szerek a nem kívánt véralvadás és thrombusképzödés gátlására.
így tehát a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletéi vegyületek, ahol a képletben Ro jelentése
1. fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R2vel mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy
2. mono- vagy biciklusos, 5-10-tagú, a gyéirűben heteroatomként egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmazó heteroaril-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R2-vel mono-, di- vagy triszubsztituált,
R2 jelentése
1. -NOz-csoport,
2. halogénatom,
3. -CN-csoport,
4. -OH-csoport,
5. -NH2-csoport,
6. 1-8 szénatomos alkoxiesoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amíno-, hidroxil- vagy metoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy
7. 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino-, hidroxil- vagy metoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,
Q és Q’ azonosak vagy különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül közvetlen kötés, -0-, -S-, -NR10-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -S(0)-, -SO2-,
- NR10- SO2-, — SO2-NR10- vagy -C(O)- csoport;
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése
1. közvetlen kötés,
2. 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino- vagy hidroxilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,
3. 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino- vagy hidroxilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált, azzal a megkötéssel, hogy Q, X és Q’ legalább egyike közvetlen kötéstől különböző,
D jelentése a szén-, oxigén-, kén- vagy nitrogénatom valamelyike, a (III) kepletű szerkezeti elem jelentése
1. mono- vagy biciklusos, 5-10 tagú karbociklusos arilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, divagy triszubsztituált,
2. fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1gye! mono-, di- vagy triszubsztituált,
3. mono- vagy biciklusos, 5-10 tagú, egy vagy több heteroatomot, úgymint nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot gyűrűben tartalmazó heterociklusos csoport (Hét), amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy
4. piridilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R -gyei mono-, di- vagy triszubsztituált,
R1 jelentése
1. halogénatom,
2. -NO2-csoport,
3. -CN-csoport,
4. R11R12N-csoport, amelyben az R11 és R12 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos acilcsoport,
5. 1-8 szénatomos alkilamino-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,
6. -OH-csoport,
7. -SO2-NH2-csoport,
8. 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,
9. 6-14 szénatomos arilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,
10. 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,
11. hidroxikarbonil-(1-8 szénatomos alkil)ureido-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,
12. mindkét alkilcsoportjára nézve 1-8 szénatomos alkoxikarbonilalkilureido-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,
13. 1-8 szénatomos alkilszulfonil-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált, vagy
14. -C(O)-NR14R15-csoport, amelyben az R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy két, gyűrűben lévő szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó R1 csoport azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, az (I) képletben ábrázolt gyűrűvel kondenzált aromás gyűrűt képeznek, amelyben a két R1 csoport által alkotott gyűrű szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy
R11 és R12 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú monociklusos heterociklusos gyűrűt képeznek, amely az R11-et és R12-t hordozó nitrogénatomon kívül tartalmazhat egy vagy kettő azonos vagy különböző heteroatomot, amely az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom valamelyike, és amelyben a gyűrűben lévő szénatomok közül egy vagy kettő oxocsoporttal szubsztituálva lehet, így -C(O)-csoportot képez, R13 jelentése
1. halogénatom,
2. -NO2-csoport,
3. -CN-csoport,
4. -OH-csoport,
5. 1-8 szénatomos alkilcsoport,
6. 1-8 szénatomos alkoxicsoport,
7. -CF3-csoport, vagy
8. -NH2-csoport,
V jelentése a (Ila), (lib), (He), (lld), (He) vagy (llf) általános képletű csoportok bármelyike, ahol a képletben
L jelentése közvetlen kötés, vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül A-csoporttal mono-, divagy triszubsztituált,
A jelentése
1. hidrogénatom,
-Ί-
2. -C(O)-OH-csoport,
3. -C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül -OH-, -NH2- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,
4. -C(0)-NR4R5-csoport
5. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül -OH-, -NH2- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,
6. -SO2-NH2-csoport vagy
7. -SO2-CH3-csoport,
U jelentése -NH2-csoport, 1-4 szénatomos alkil-, -NH-C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)- vagy -NH-C(O)-O-( 1-4 szénatomos alkil)aril-csoport,
M jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy -OH-csoport, R4 és R5 azonosak vagy különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül
1. hidrogénatom,
2. 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül a fent definiált jelentésű R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált, (6-14 szénatomos arií)-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben az alkilcsoport és arilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül a fent definiált jelentésű R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,
4. 6-14 szénatomos arilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül a fent definiált jelentésű R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,
5. Het-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül a fent definiált jelentésű R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy
-8,.· ··; ··:! .·
6. Het-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben az alkilcsoport és Hetcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül a fent definiált jelentésű R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy
R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített, 3-8 tagú monociklusos heterociklusos gyűrűt képeznek, amely az R4 és R5 csoportokat hordozó nitrogénatomon kívül tartalmazhat egy vagy kettő azonos vagy különböző heteroatomot, amely az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom valamelyike;
ezek összes sztereoizomerje és azok bármilyen arányú keverékei, illetve fiziológiás szempontból elfogadható sói.
Előnyösek az (I) általános kepletű azon vegyületek, amelyekben
Ro jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R2-vel mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy piridilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R2-vel mono-, di- vagy triszubsztituált, R2 jelentése
1. -NO2-csoport,
2. halogénatom,
3. -CN-csoport,
4. -OH-csoport,
5. -NHz-csoport,
6. 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino-, hidroxil- vagy metoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy
7. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino-, hidroxil- vagy metoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,
11 12
Q, Q’, X, R , R és R az 1. igénypontban definiált jelentésű,
-9 —
D jelentése a szén- vagy nitrogénatom valamelyike, a (III) kepletű szerkezeti elem jelentése
1. fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül Figyel mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy
2. piridilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R -gyei mono-, di- vagy triszubsztituált,
R13 jelentése
1. halogénatom,
2. -NO2-csoport,
3. -CN-csoport,
4. -OH-csoport,
5. 1-4 szénatomos alkilcsoport,
6. 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
7. -CF3-csoport, vagy
8. -NH2-csoport,
R10 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
V jelentése a fent definiált (Ila), (lib), (He), (lld), (He) vagy (llf) általános képletű csoportok bármelyike, ahol a képletben az L, U, M, R4 és R5 az 1. igénypontban definiált jelentésű, és
A jelentése
1. hidrogénatom,
2. -C(O)-OH-csoport,
3. -C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül -OH-, -NH2- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,
4. -C(O)-NR4R5-csoport, vagy
5. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül -OH-, -NH2- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált.
- 10Előnyösebbek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
Ro jelentése fenilcsoport, amely egymástól függetlenül R2-vel mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy piridilcsoport, amely egymástól függetlenül R2-vel mono-, di- vagy triszubsztituált,
R2 jelentése
1. -NH2-csoport,
2. halogénatom,
3. -CN-csoport,
4. -OH-csoport,
5. 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált, vagy
6. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált,
Q és Q’ azonosak vagy különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül közvetlen kötés, -0-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -NR10-SO2- vagy SO2-NR10- csoport;
X jelentése
1. közvetlen kötés, vagy
2. 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino- vagy hidroxilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,
D jelentése a szén- vagy nitrogénatom valamelyike, a (III) általános képletű szerkezeti elem jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált,
R1 jelentése
1. halogénatom,
2. -NO2-csoport,
3. -CN-csoport,
4. -NH2-csoport,
5. 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatian, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,
6. -OH-csoport,
7. -SO2-NH2-csoport,
8. 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatian, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,
9. 6-14 szénatomos arilcsoport, amely szubsztituálatian, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,
10. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatian, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,
11. 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatian, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,
12. -C(O)-NR14R15-csoport, amelyben az R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
13. R11R12N-csoport, amelyben az R11 és R12 a fent definiált jelentésű, vagy
14. -NR4R5-csoport,
R13 jelentése
1. halogénatom,
2. -NO2-csoport,
3. -CN-csoport,
4. -OH-csoport,
5. 1-4 szénatomos alkilcsoport,
6. 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
7. -CFs-csoport, vagy
8. -NH2-csoport,
R10 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
V jelentése a fent definiált (Ila), (lib), (He), (lld), (He) vagy (llf) általános képletű csoportok bármelyike, ahol a képletben
L jelentése közvetlen kötés vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoport,
A jelentése hidrogénatom, -C(O)-OH-, -C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)-, -C(O)-NR4R5- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
U jelentése -NH2-, metil-, -NH-C(O)-O-(1^l szénatomos alkil)- vagy -NHC(O)-O-(CH2)-fenilcsoport,
M jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy -OH-csoport, és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
Ro jelentése fenil- vagy piridilcsoport, amely egymástól függetlenül R -vei mono-, di- vagy triszubsztituált,
R2 jelentése
1. halogénatom,
2. -CN-csoport,
3. 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituálatlan, vagy halogénatommal vagy aminocsoporttal szubsztituált, vagy
4. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált,
Q és Q’ azonosak vagy különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül közvetlen kötés, -0-, -C(O)NR10-, -NRWC(O)-, -NR1°-S02- vagy SO2-NR10- csoport;
-13- ’* ·· i .·: «» * 0 »0- · · *· *
X jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino- vagy hidroxilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,
D jelentése szénatom, a (III) általános képletű szerkezeti elem jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált,
R1 jelentése
1. halogénatom,
2. -NO2-csoport,
3. -CN-csoport,
4. -NH2-csoport,
5. 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,
6. -OH-csoport,
7. -SO2-NH2-csoport,
8. 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,
9. 6-14 szénatomos arilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymás13 tói függetlenül R -mai mono-, di- vagy triszubsztituált,
10. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymás- tói függetlenül R -mai mono-, di- vagy triszubsztituált,
11. 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,
12. -C(O)-NR14R15-csoport, amelyben az R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, · « ·♦ ♦ *
-14- .· ··: t .* «»·· «· · · ·· *
13. R11R12N-csoport, amelyben az R11 és R12 a fent definiált jelentésű, vagy
14. -NR4R5-csoport,
R13 jelentése
1. halogénatom,
2. -CFa-csoport,
3. -NHs-csoport,
4. -OH-csoport,
5. 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
6. 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R10 jelentése hidrogénatom,
V jelentése a fent definiált (Ha), (llb), (llc) vagy (lld) általános képletű csoportok bármelyike, ahol a képletben
L jelentése közvetlen kötés vagy 1-2 szénatomos alkiléncsoport,
A jelentése hidrogénatom, -C(O)-OH-, -C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)-, -C(O)-NR4R5- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
U jelentése -NH2-, metil-, -NH-C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)- vagy -NH-C(O)-O-(CH2)-fenilcsoport,
M jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
Még az előzőeknél is előnyösebbek az (I) kepletű azon vegyületek, amelyekben
Ro jelentése fenilcsoport, amely egymástól függetlenül R2-vel mono-, divagy triszubsztituált, p
R jelentese
1. halogénatom,
2. 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituálatlan, vagy halo- génatommal vagy aminocsoporttal szubsztituált, vagy
3. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált,
Q és Q’ azonosak vagy különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül közvetlen kötés, -0-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -NR10-SO2- vagy SO2-NR10- csoport;
X jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport,
D jelentése szénatom, a (III) általános képletü szerkezeti elem jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált,
R1 jelentése
1. halogénatom,
2. -NO2-csoport,
3. -CN-csoport,
4. -NH2-csoport,
5. 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,
6. -OH-csoport,
7. -SO2-NH2-csoport,
8. 1-4 szénatomos alkoxiesoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,
9. 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástói függetlenül R -mai mono-, di- vagy triszubsztituált,
10. 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált, ·*«»·««· · — 16 — '·: ”ί ϊ * * it ·· ·♦ *· *
11. -C(O)-NR14R15-csoport, amelyben az R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
12. R11R12N-csoport, amelyben az R11 és R12 a fent definiált jelentésű, vagy
13. -NR4R5-csoport,
R13 jelentése
1. halogénatom,
2. -CF3-csoport,
3. -NH2-csoport,
4. -OH-csoport,
5. 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
6. 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R jelentése hidrogénatom, es
V jelentése a fent definiált (Ha), (llb), (He) vagy (lld) általános képletű csoportok bármelyike, ahol a képletben
L jelentése közvetlen kötés vagy 1-2 szénatomos alkiléncsoport,
A jelentése hidrogénatom, -C(O)-OH-, -C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)-, -C(O)-NR4R5- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
U jelentése -NH2-, metil-, -NH-C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)- vagy -NHC(O)-O-(CH2)-fenilcsoport,
M jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport. Különösen előnyösek viszont az (I) kepletű azon vegyületek, amelyekben
Ro jelentése fenilcsoport, amely egymástól függetlenül R2-vel diszubsztituált, p
R jelentése 1
1. halogénatom,
-17.* ··: ··: : t .· ·*>« i ·*· *♦ ·* *
2. 1-2 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált, vagy
3. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált,
Q és Q’ azonosak vagy különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül közvetlen kötés, vagy-O- csoport,
X jelentése etiléncsoport,
D jelentése szénatom, a (III) általános képletű szerkezeti elem jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált,
R1 jelentése
1. halogénatom,
2. -OH-csoport,
3. -NH2-csoport,
4. -C(O)-NR14R15-csoport, amelyben az R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
5. 1-3 szénatomos alkoxicsoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,
6. 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,
R13 jelentése fluor- vagy klóratom,
R10 jelentése hidrogénatom, és
V jelentése a fent definiált (Ha), (llb), (He) vagy (lld) általános képletű csoportok bármelyike, ahol a képletben
L jelentése közvetlen kötés vagy 1-2 szénatomos alkiléncsoport,
A jelentése hidrogénatom, -C(O)-OH-, -C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)-, -C(O)-NR4R5- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
-18- /
U jelentése -ΝΗ2-, metil-, -NH-C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)- vagy -NHC(O)-O-(CH2)-fenilcsoport,
M jelentése hidrogénatom, és
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
Általában bármelyik funkciós csoport, gyök, heteroatom, szám stb., amely az (I) általános képletű vegyületekben egynél többször fordulhat elő, független ezen funkciós csoport, gyök, heteroatom, szám stb., bármilyen másik előfordulási helyén való jelentésénél. Minden olyan funkciós csoport, gyök, heteroatom, szám stb., amely egynél többször fordulhat elő az (I) általános képletű vegyületekben, lehet azonos vagy különböző.
A leírás értelmében az „alkilcsoport” kifejezés a legtágabb értelemben értendő, így jelenti azokat a szénhidrogén-csoportokat, amelyek lehetnek lineárisak, azaz egyenes láncúak vagy elágazóak, és lehetnek aciklusos vagy ciklusos csoportok, vagy állhatnak aciklusos és ciklusos alegységek bármilyen kombinációjából. Továbbá az „alkilcsoport” kifejezésbe a leírás értelmében kifejezetten beletartoznak a telített és telítetlen csoportok egyaránt, mely utóbbiak egy vagy több, például egy, kettő vagy három kettős kötést és/vagy hármas kötést tartalmaznak, azzal a feltétellel, hogy a kettős kötések a ciklikus alkilcsoporton belül nem olyan módon helyezkednek el, hogy az aromás rendszert eredményez. Mindezek a megállapítások szintén vonatkoznak arra az esetre, ha egy alkilcsoport egy másik csoport szubsztituenseként fordul elő, mint például egy alkoxicsoportban, alkoxikarbonil-csoportban vagy arilalkil-csoportban. Az 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra példák a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktil-csoport, mindezen csoportok n-izomerjei, az izopropil-, izobutil-, 1-metilbutil-, izopentil-, neopentil-, 2,2-dimetil-butil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, izohexil-, szefc-butil-, terc-butil- vagy terc-pentil-csoport.
Telítetlen alkilcsoportok például az alkenilcsoportok, mint a vinil-, 1propenil-, 2-propenil- (= allil-), 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-2-butenil-, 3-metilt · 4 « « «« * . *
-19- v r ·» » 4 · ♦ W 1 W *
2-butenil-, 5-hexenil- vagy 1,3-pentadienil-csoport, vagy az alkinilcsoportok, mint az etinil-, 1 -propinil-, 2-propinil- (= propargil-) vagy 2-butinil-csoport. Az alkilcsoportok akkor is lehetnek telítetlenek, ha szubsztituáltak.
Ciklikus alkilcsoportok például a gyűrűben 3, 4, 5, vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportok, mint a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, amelyek szintén lehetnek szubsztituáltak és/vagy telítetlenek. A telítetlen ciklikus alkilcsoportok és a telítetlen cikloalkilcsoportok, mint például a ciklopentenil- vagy a ciklohexenil-csoport bármelyik szénatomon keresztül kapcsolódhatnak.
Értelemszerűen a ciklikus alkilcsoportnak legalább három szénatomot kell tartalmaznia, és a telítetlen alkilcsoportnak legalább két szénatomot kell tartalmaznia. Tehát például az 1-8 szénatomos alkilcsoportba beleértendők többek között a telített aciklusos 1-8 szénatomos alkilcsoportok, a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok és a telítetlen 2-8 szénatomos alkilcsoportok, mint amilyenek a 2-8 szénatomos alkenil- vagy 2-8 szénatomos alkinilcsoportok. Hasonlóképpen például az 1-4 szénatomos alkilcsoportokba beleértendők többek között a telített aciklusos 1-4 szénatomos alkilcsoportok és a telítetlen 2-4 szénatomos alkilcsoportok, mint amilyenek a 2-4 szénatomos alkenilvagy 2-4 szénatomos alkinilcsoportok.
Ha másképpen nem jelezzük, az „alkilcsoport” kifejezés előnyösen olyan aciklusos telített szénhidrogén-csoportokat tartalmaz, amelyek 1-6 szénatomosak, és amelyek lehetnek lineárisak vagy elágazóak. A telített aciklusos alkil-csoportok egy konkrét csoportját képezik az 1—4 szénatomos alkilcsoportok, úgymint a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil- és a terc-butil-csoport.
Ha másképpen nem jelezzük, az alkilcsoportok - tekintet nélkül bármely, az alkilcsoporthoz kapcsolódó, az (I) általános képletű vegyületek definíciójában feltüntetett konkrét szubsztituensre - általában véve lehetnek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak egy vagy több, például 1, 2, vagy 3 »**. ·*’· ·**« ***l
-20- . ’·: ··:: » f azonos vagy különböző szubsztituenssel. A szubsztituált alkilcsoportokban található bármilyen fajta szubsztituens előfordulhat bármely kívánt helyzetben, amennyiben a szubsztitúció nem okozza a molekula instabilitását. A szubsztituált alkilcsoportok például azok az alkilcsoportok, amelyekben egy vagy több, például 1, 2, vagy 3 hidrogénatomot halogénatomok, különösen fluoratomok helyettesítenek.
A „mono- vagy biciklusos, 5-10 tagú karbociklusos arilcsoport” kifejezés többek között például fenil- vagy naftil-csoportra utal.
A „heteroatomként egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmazó monovagy biciklusos, 5-10 tagú heteroaril-csoport” kifejezés olyan 5-10 szénatomos arilcsoportra vonatkozik, amelyben az 5-10 szénatomból egyet vagy többet heteroatomok, úgymint nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok helyettesítenek. Ilyen például a piridil-csoport (úgymint 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport); pirrolil-csoport (úgymint 2-pirrolil- és 3-pirrolil-csoport); furil-csoport (úgymint 2-furil- és 3-furil-csoport); tienil-csoport (úgymint 2-tienil- és 3-tienilcsoport); imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, tetrazolil-, piridazinil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, izoindolil-, indazolil-, ftalazinil-, kinolil-, izokinolil- és kinoxalinil-csoport.
Az „R11 és R12 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú monociklusos heterociklusos gyűrűt képeznek” kifejezés a pírról-, piperidin-, pirrolidin-, morfolin-, piperazin-, piridin-, pirimidin-, imidazol- vagy tiomorfolin-gyűrűre utal.
Az „arilcsoport” kifejezés olyan mono- vagy policiklusos szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, amelyekben legalább egy, konjugált pi-elektronrendszerrel rendelkező karbociklusos gyűrű található. A 6-14 szénatomos arilcsoportban 6-14 szénatom található. A 6-14 szénatomos arilcsoportra példák a fenil-, naftil-, bifenilil-, fluorenil- vagy antracenil-csoport. Ha másképpen nem jelezzük, az árucsoportok, mint például a fenil-, naftil- vagy fluorenilcsoport - tekintet nélkül bármely, az árucsoporthoz kapcsolódó, az (I) általá.-. .-. Ζ*. ·*Ί
-21- f nos képletű vegyületek definíciójában feltüntetett konkrét szubsztituensre - általában véve lehetnek szubsztituálatlanok, vagy szubsztituáltak egy vagy több, például 1, 2, vagy 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel. Az alcsoportok kapcsolódhatnak bármely kívánt helyzetükön keresztül, és a szubsztituált arilcsoportokban a szubsztituensek bármely kívánt helyzetben elhelyezkedhetnek.
Ha másképpen nem jelezzük, a szubsztituált árucsoportokon előfordulható szubsztituensek - tekintet nélkül bármely, az arilcsoporthoz kapcsolódó, az (I) általános képletű vegyületek definíciójában feltüntetett konkrét szubsztituensre - például az 1-8 szénatomos alkil-, különösen 1^1 szénatomos alkilcsoport (úgymint metil-, etil- vagy ferc-butil-csoport), hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, különösen 1—4 szénatomos alkoxicsoport (úgymint metoxi-, etoxi- vagy terc-butoxi-csoport), metilén-dioxi-, etilén-dioxi-csoport, F, Cl-, Br-, l-atom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxi-metil-, formil-, acetil-, amino-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubszituált amino-, (1-4 szénatomos alkiljkarbonilamino-csoport (mint például acetilamino-csoport), hidroxikarbonil-csoport, (1-4 szénatomos alkiljoxikarbonil-, karbamoil-, a fenilcsoporton adott esetben szubsztituált benzil-, adott esetben szubsztituált fenil-, adott esetben szubsztituált fenoxivagy a fenilcsoporton adott esetben szubsztituált benziloxi-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben egy adott helyzetben előforduló szubsztituált arilcsoport - más árucsoportoktól függetlenül - az előbbiekben felsorolt szubsztituensek bármelyik kívánt részcsoportjából kiválasztott és/vagy az adott arilcsoport konkrét definíciójában szereplő szubsztituensekkel lehet szubsztituálva. Például a szubsztituált arilcsoport az 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, F-, Cl-, Br-vagy l-atom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, amino-, fenil-, benzil-, fenoxi- vagy benziloxi-csoport közül kiválasztott egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel lehet «·* ** < ♦»»****·
-22- T,:«“Γ szubsztituálva. Általában véve előnyösen kettőnél több nitrocsoport nem található az (I) általános képletű vegyületekben.
A monoszubsztituált fenilcsoportokban a szubsztituens a 2-, 3- vagy 4helyzetben, előnyösen a 3- vagy 4-helyzet helyezkedhet el. Ha egy fenilcsoport két szubsztituenst tartalmaz, azok a 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5helyzetben helyezkedhetnek el. A három szubsztituenst tartalmazó fenilcsoportokban a szubsztituensek a 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- vagy 3,4,5helyzetben helyezkedhetnek el. A naftilcsoportok lehetnek 1-naftil- vagy 2naftil-csoportok. A szubsztituált naftilcsoportokban a szubsztituens bármely helyzetben elhelyezkedhet, például a monoszubsztituált 1-naftilcsoportban 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben, a monoszubsztituált 2-naftilcsoportban pedig 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben. A bifenilil-csoportok lehetnek 2bifenilil-, 3- bifenilil- vagy 4-bifenilil-csoportok. A fluorenil-csoportok lehetnek 1-, 2-, 3-, 4- vagy 9-fluorenil-csoportok. A 9-helyzetükön keresztül kapcsolódó monoszubsztituált fluorenil-csoportokban a szubsztituens előnyösen 1-, 2-, 3vagy 4-helyzetben található.
A Het-csoport olyan csoportokat tartalmaz, amelyek 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10 atomot tartalmaznak a monociklusos vagy biciklusos heterociklusos alapgyűrűben. A monociklusos Het-csoportokban a heterociklusos gyűrű előnyösen 5, 6- vagy 7-tagú gyűrű, különösen előnyös módon 5- vagy 6-tagú gyűrű. A biciklusos Het-csoportokban elsősorban két kondenzált gyűrű található, amelyek egyike 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű és a másik pedig 5- vagy 6tagú heterociklusos vagy karbociklusos gyűrű, azaz a biciklusos Het-gyűrű előnyösen 8, 9 vagy 10 atomot, különösen előnyös módon 9 vagy 10 atomot tartalmaz gyűrűben.
A Het-csoport tartalmaz olyan telített heterociklusos gyűrűrendszereket, amelyek nem tartalmaznak a gyűrűben kettős kötést, valamint egyszeresen és többszörösen telítetlen heterociklusos gyűrűrendszereket, amelyek egy vagy több, pl. 1, 2, 3, 4 vagy 5 kettős kötést tartalmaznak a gyűrűben, feltéve, .··. /·» .'·» .·% -23- .· *·: ‘*u * s’ hogy az így keletkező rendszer stabil. A telítetlen gyűrűk lehetnek nem aromásak, vagy aromásak, azaz a Het-csoportban a kettős kötések olyan módon rendeződhetnek a gyűrűben, hogy abból konjugált pi-elektronrendszer keletkezik. A Het-csoportban lévő aromás gyűrűk 5- vagy 6- tagúak lehetnek, azaz a Het-csoportok 5-10 atomot tartalmaznak gyűrűben. Tehát a Het-csoportban az aromás gyűrűk 5- és 6-tagú monociklusos csoportokat és olyan biciklusos heterociklusokat tartalmaznak, amelyek két 5-tagú gyűrűből, egy 5-tagú és egy 6-tagú gyűrűből vagy két 6-tagú gyűrűből állnak. A Het-csoportban a biciklusos aromás csoportokban az egyik vagy mindkét gyűrű tartalmazhat heteroatomokat. Az aromás Het-csoportokat a szokásos „heteroaril-csoport” néven is említhetik, amelyre az előbb és a továbbiakban leírt, a Hetcsoportokra vonatkozó definíciók és magyarázatok hasonlóan érvényesek.
Ha másképpen nem jelezzük, a Het-csoportokban, és bármilyen egyéb heterociklusos csoportban előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 azonos vagy különböző heteroatom található gyűrűben, amely a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom valamelyike. Különösen előnyös módon ezekben a csoportokban egy vagy kettő azonos vagy különböző heteroatom található, amely a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom valamelyike. A heteroatomok a gyűrűben bármilyen kívánt számban és helyzetben előfordulhatnak, tekintettel egymásra, feltéve, hogy az így keletkező heterociklusos rendszer a szakember számára ismert, stabil és alkalmas gyógyszervegyületben szerkezeti elemnek. A heterociklusos alapgyűrűre, amelyből a Het-csoport származtatható, példák az aziridin-, oxirán-, azetidin-, pírról-, furán-, tiofén-, dioxol-, imidazol-, pirazol-, oxazol-, izoxazol-, tiazolizotiazol-, 1,2,3-tríazol-, 1,2,4-triazol-, tetrazol-, piridin-, pirán-, tiopirán-, piridazin-, pirimidin-, pirazin-, 1,2-oxazin-, 1,3-oxazin-, 1,4-oxazin-, 1,2-tiazin-, 1,3-tiazin-, 1,4-tiazín-, 1,2,3-triazin-, 1,2,4-triazin-, 1,3,5-triazin-, azepin-, 1,2diazepin-, 1,3-diazepin-, 1,4-diazepin-, indol-, izoindol-, benzofurán-, benzotiofén-, 1,3-benzodioxol-, indazol-, benzimidazol-, benzoxazol-, benzotiazol-, kinolin-, izokinolin-, kromán-, izokromán-, cinnolin-, kinazolin-,
-24 — kinoxalin-, ftalazingyűrű, piridoimidazolok, piridopiridinek, piridopirimidinek, purin-, pteridingyűrű stb., valamint olyan gyűrűrendszerek, amelyek a felsorolt heterociklusokból karbociklusos gyűrűvel való egyesüléssel (vagy kondenzációval) keletkeznek, mint például ezen heterociklusok benzo-, ciklopenta-, ciklohexa- vagy ciklohepta-kondenzált származékai.
Az a tény, hogy az előbb felsorolt heterociklusok nevei többségében telítetlen vagy aromás gyűrűrendszerek kémiai nevei, nem jelenti azt, hogy a Het-csoportok csak a megfelelő telítetlen gyűrűrendszerekből származtathatók. Ezek a nevek itt csak arra szolgálnak, hogy leírják a gyűrűrendszert, tekintettel a gyűrű méretére, a heteroatomok számára és azok relatív helyzetére. A fent tárgyalt módon a Het-csoport lehet telített, részlegesen telítetlen vagy aromás, és így nem csak az előbb felsorolt heterociklusokból, hanem azok összes részlegesen vagy teljesen hidrogénezett analógjaiból, vagy azok - ha ez lehetséges - még magasabb telítetlenségi fokú analógjaiból is származtathatók. Az előbb felsorolt heterociklusok, amelyekből a Het-csoportok származtathatók, teljesen vagy részlegesen hidrogénezett analógjai közül a következők említhetők meg: pirrolin-, pirrolidin-, tetrahidrofurán-, tetrahidrotiofén-, dihidropiridin-, tetrahidropiridin-, piperidin-, 1,3-dioxolán-, 2imidazolin-, imidazolidin-, 4,5-dihidro-1,3-oxazol-, 1,3-oxazolidin-, 4,5-dihidro1,3-tiazol-, 1,3-tiazolidin-, perhidro-1,4-dioxán-, piperazin-, perhidro-1,4oxazin- (= morfolin), perhidro-1,4-tiazin- (= tiomorfolin), perhidroazepin-, indolin-, izoindolin-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolingyűrű stb.
A Het-csoport kapcsolódhat a gyűrűben lévő bármelyik szénatomon keresztül, a nitrogéntartalmú heterociklusok esetében pedig a gyűrűben lévő bármelyik alkalmas nitrogénatomon keresztül. így például a pirrolil-csoport lehet 1-pirrolil-, 2-pirrolil- vagy 3-pirrolil-csoport, a pirrolidinil-csoport lehet pirrolidin-1 -il- (= pirrolidino-), pirrolidin-2-il- vagy pirrolidin-3-il-csoport. A piridinil-csoport lehet piridin-2-il-, piridin-3-il- vagy piridin-4-il-csoport. A
-25piperidinil-csoport lehet piperidin-1-il- (= piperidine-), piperidin-2-il-, piperidin3-il- vagy piperidin-4-il-csoport. A furil-csoport lehet 2-furil- vagy 3-furil-, a tienil-csoport lehet 2-tienil- vagy 3-tienil-, az imidazolil-csoport lehet imdazol-1il-, imidazol-2-il-, imidazol-4-il- vagy imidazol-5-il-, az 1,3-oxazolil-csoport lehet 1,3-oxazol-2-il-, 1,3-oxazol-4-il-vagy 1,3-oxazol-5-il-, az 1,3-tiazolil-csoport lehet 1,3-tiazol-2-il-, 1,3-tiazol-4-il- vagy 1,3-tiazol-5-il-, a pirimidinil-csoport lehet pirimidin-2-il-, pirimidin-4-il- (= 6-pirimidinil-) vagy 5-pirimidinil-, a piperazinil-csoport lehet piperazin-1-il- (= piperazin-4-il- = piperazine-) vagy piperazin-2-il-csoport. Az indolil-csoport lehet indol-1-il-, indol-2-il-, indol-3-il-, indol-4-il-, indol-5-il-, indol-6-il- vagy indol-7-il-csoport. Hasonlóan a benzimidazolil-, benzoxazolil- és benzotiazol-csoportok 2-helyzetben, illetve a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetek bármelyikén keresztül kapcsolódhatnak. A kinolinilcsoport lehet kinolin-2-il-, kinolin-3-il-, kinolin-4-il-, kinolin-5-il-, kinolin-6-il-, kinolin-7-il- vagy kinolin-8-il-csoport, az izokinolinil-csoport lehet izokinolin-1 -il, izokinolin-3-il-, izokinolin-4-il-, izokinolin-5-il-, izokinolin-6-il-, izokinolin-7-ilvagy izokinolin-8-il-csoport. A kinolinil- és izokinolinil-csoportoknál feltüntetett bármely helyzeten keresztül való kapcsolódási lehetőség mellett az 1,2,3,4tetrahidrokinolinil- és 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-csoportok szintén kapcsolódhatnak az 1- illetve 2-helyzetű nitrogénatomokon keresztül is.
Ha másképpen nem jelezzük - tekintet nélkül bármely, az (I) általános képletű vegyületek definíciójában feltüntetett, a Het-csoporthoz vagy bármelyik másik heterociklusos csoporthoz kapcsolódó konkrét szubsztituensre -, a Het-csoport lehet szubsztituálatlan vagy a gyűrűben lévő szénatomokon szubsztituált egy vagy több, például 1, 2, 3, 4 vagy 5 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mint például 1-8 szénatomos alkil-, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxi-, különösen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1~4 szénatomos alkiltiocsoporttal, halogénatommal, nitro-, aminocsoporttal, (1-4 szénatomos alkil)karbonilamino-csoporttal (mint például acetilamino-csoporttal), trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxil-, oxocsoporttal,
-26hidroxi(1—4 szénatomos alkil)csoporttal (mint például hidroxi-metil, 1-hidroxietil- vagy 2-hidroxi-etil-csoporttal), metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, formil-, acetil-, ciano-, aminoszulfonil-, metilszulfonil-, hidroxikarbonil-, aminokarbonil-, (1—4 szénatomos alk)oxikarbonil-, adott esetben szubsztituált fenil-, adott esetben szubsztituált fenoxi-, a fenilcsoporton adott esetben szubsztituált benzil-, a fenilcsoporton adott esetben szubsztituált benziloxi-csoporttal stb. A szubsztituensek előfordulhatnak bármilyen kívánt helyzetben, amennyiben stabil molekula keletkezik. Értelemszerűen oxocsoport aromás gyűrűben nem fordulhat elő. A Het-csoportban minden egyes szóba jöhető nitrogénatom a gyűrűben egymástól függetlenül lehet szubsztituálatlan, azaz hidrogénatomot hordozhat, vagy lehet szubsztituált, azaz például olyan szubsztituenseket tartalmazhat, mint 1-8 szénatomos alkil-, például 1-4 szénatomos alkilcsoport (úgymint metil- vagy etilcsoport), adott esetben szubsztituált fenilcsoport, fenil(1—4 szénatomos alkil)csoport, úgymint a fenilcsoporton adott esetben szubsztituált benzilcsoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)csoport, úgymint 2hidroxi-etil-csoport, acetil- vagy egyéb acilcsoport, metilszulfonil- vagy egyéb szulfonilcsoport, aminokarbonil-csoport, (1-4 szénatomos alk)oxikarbonilcsoport stb. Általában véve az (I) általános képletű vegyületekben a nitrogéntartalmú heterociklusok N-oxidokként vagy kvaterner sókként is jelen lehetnek. A gyűrűben lévő kénatomok oxidálhatok szulfoxid- vagy szulfoncsoporttá. így például a tetrahidrotienil-csoport S,S-dioxo-tetrahidrotienil-csoportként, illetve a tiomorfolinil-csoport, például a tiomorfolin-4-il-csoport 1-oxotiomorfolin-4-il- vagy 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il-csoportként lehet jelen. Az (I) általános képletű vegyületekben egy adott helyzetben előforduló szubsztituált Het-csoport - más Het-csoportoktól függetlenül - az előbbiekben felsorolt szubsztituensek bármelyik kívánt részcsoportjából kiválasztott és/vagy az adott Het-csoport konkrét definíciójában szereplő szubsztituensekkel lehet szubsztituálva.
— ΊΊ — '··' ..· ..··„· f*
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór-, vagy brómatom, különösen előnyös módon pedig klór- vagy brómatom.
Az (I) általános képletű vegyületekben található optikailag aktív szénatomok egymástól függetlenül R- vagy S-konfigurációjúak lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak tiszta enantiomereik, tiszta diasztereomereik vagy enantiomereik és/vagy diasztereomereik keverékei, például racemátok formájában. A találmány tárgyát képezik a tiszta enantiomerek és az enantiomerek keverékei, valamint a tiszta diasztereomerek és a diasztereomerek keverékei is. A találmány magában foglalja az (I) általános kepletű kettő vagy kettőnél több sztereoizomer keverékeit, és a keverékekben lévő sztereoizomerek összes egymáshoz viszonyított arányát. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületek E- vagy Z- (avagy cisz- vagy transz-) izomerekként fordulhatnak elő, a találmány tárgyát képezik mind ezek tiszta E- és Z-izomerei és az E/Z izomerek bármilyen arányú keverékei. Szintén a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek összes tautomer formái.
A diasztereomerek - beleértve az E/Z izomereket - például kromatográfiás módszerrel elválaszthatók az egyes izomerekre. A racemátok elválaszthatók az azokat alkotó két enantiomerre a szokásos módszerekkel, például királis fázisokon végzett kromatográfiával, illetve rezolválással, például optikailag aktív savakkal vagy bázisokkal nyert diasztereomer sók kristályosításával. Sztereokémiailag egységes vegyületek sztereokémiailag egységes kiindulási anyagok vagy sztereoszelektív reakciók alkalmazásával szintén nyerhetők.
Annak eldöntése, hogy az (I) általános képletű vegyületekbe R- vagy Skonfigurációjú részegységet építsünk-e be, vagy hogy az (I) általános képletű vegyületekben lévő aminosav-egység esetén D- vagy L-aminosavat válaszszunk-e ki beépítés céljából, függhet például az (I) általános képletű vegyületek megkívánt tulajdonságaitól. Például a D-aminosav építőelem beépítése fokozott in vitro és in vivo stabilitást kölcsönözhet a molekulának. D-aminosav
-28építőegység beépítése a vegyület farmakológiai hatásának kívánt növekedését vagy csökkenését okozhatja. Egyes esetekben kívánatos lehet, hogy a vegyületnek csak rövid ideig tartó hatásosságot engedünk meg. Ilyen esetekben L-aminosav építőegység beépítése a vegyületbe lehetővé teszi, hogy az ember endogén peptidázai in vivo lebontsák a vegyületet, ezáltal korlátozva a hatóanyag hatásidejét emberben. Hasonló hatás figyelhető meg a találmány szerinti vegyületek esetén, ha egy másik építőegység S-konfigurációját Rkonfigurációra változtatjuk, vagy fordítva. Figyelembe véve a gyógyászati igényeket, a szakember meg tudja határozni, hogy melyek a találmány szerinti igényelt vegyület kívánatos tulajdonságai, például kedvező sztereokémiája.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiás szempontból elfogadható sói olyan nem toxikus sók, amelyek élettanilag megfelelőek, különösen pedig gyógyszerészetileg hasznosíthatók. Ilyenek az (I) általános kepletű, savas csoportokat, például karboxil-csoportot (-COOH) tartalmazó vegyületek sói, például az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, úgymint nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumsók, és a fiziológiás szempontból elfogadható kvaterner ammóniumsók, úgymint tetrametil-ammónium- vagy tetraetil-ammónium-sók, valamint ammóniával és fiziológiás szempontból elfogadható szerves aminokkal képzett savaddíciós sók, úgymint metil-amin-, dimetilamin-, trimetil-amin-, etil-amin-, trietil-amin-, etanol-amin- vagy trisz-(2-hidroxietil)-amin-sók. Az (I) általános képletű vegyületekben található bázikus csoportok, például az amino- vagy guanidino-csoportok savaddíciós sókat képeznek például szervetlen savakkal, úgymint sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy szerves karbonsavakkal és szulfonsavakkal, úgymint hangyasavval, ecetsavval, oxálsavval, citromsavval, tejsavval, almasavval, borostyánkősavval, malonsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, metánszulfonsavval vagy ptoluolszulfonsavval. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek egyidejűleg bázikus és savas csoportot, például guanidino- és karboxil-csoportot is
-29tartalmaznak, ikerionokként (betainokként) is előfordulhatnak, melyek szintén a találmány tárgyát képezik.
Az (I) általános képletű vegyületek sói a szakember számára ismert szokásos módszerekkel nyerhetők, például az (I) általános képletű vegyület szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal való reagáltatásával oldószerben vagy diszpergálószerben, vagy más sókból kation- vagy anioncserével. A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek mindazon sói is, amelyek rossz fiziológiás elviselhetőségük miatt közvetlenül nem alkalmasak a gyógyszerként való felhasználásra, de alkalmazhatók például köztitermékként az (I) általános képletű vegyületeken való további kémiai módosítások kivitelezésénél, vagy kiindulási anyagokként a fiziológiás szempontból elfogadható sók előállításánál. A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek összes szolvátjai, például a hidrátok és alkoholokkal képzett adduktumok.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek származékai és módosulatai, például a prodrugok, a védett formák és egyéb, fiziológiásán elfogadható származékok, valamint az (I) általános képletű vegyületek aktív metabolitjai. Közelebbről a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek prodrugjai és védett formái, amelyek élettani körülmények között az (I) általános képletű vegyületekké alakulhatnak át. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas prodrugjai, azaz az (I) általános képletű vegyületek olyan kémiailag módosított származékai, amelyek a kívánt módon - például az oldhatóság, biohasznosíthatóság vagy hatástartam tekintetében - jobb tulajdonságokkal bírnak, a szakember számára ismertek. A prodrugokra vonatkozó részletes információk megtalálhatók az alapvető irodalomban [pl.: Design of Prodrugs, szerk.: H. Bundgaard, kiad.: Elsevier (1985); Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 19, 115-130. (1996); vagy Η. Bundgaard, Drugs of the Future, 16, 443. (1991)], melyek mindegyike irodalmi hivatkozás útján a kitanítás részét képezi. Az (I) általános képletű vegyületek
-30• * ·*·!*· *·· ·· ·· , számára alkalmas prodrugok különösen az (I) általános képletű vegyietekben előforduló, acilezhető nitrogént tartalmazó csoportokon, úgymint az amino- és guanidino-csoporton kialakított acil- és karbamát prodrugok, illetve a karboxilcsoportokon kialakított észterezett és amidált prodrugok. Az acil- és karbamát-prodrugokban az említett csoportokban egy vagy több, pl. egy vagy kettő, a nitrogénatomokon lévő hidrogénatom alcsoporttal vagy karbamátcsoporttal, előnyösen (1-6 szénatomos alk)oxikarbonil-csoporttal helyettesített. Az acil- és karbamát-prodrugok képzéséhez alkalmas acil- és karbamát-csoportok például Rp1-CO- és Rp2O-CO-csoportok, amelyekben Rp1 jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 6-14 szénatomos arilcsoport, Het-csoport, 6-14 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Hetcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rp2 jelentése azonos az Rp1-nél feltüntetettekkel, a hidrogénatom kivételével.
A találmány egy további megvalósítási módját jelentik az (I) általános képletű vegyületek prodrugjai, elsősorban az 1-6 szénatomos acil-prodrugok és az (1-6 szénatomos alk)oxikarbonil-prodrugok.
Szintén a találmány tárgyát képezik azok az előállítási eljárások, amelyekkel az (I) általános képletű vegyületek nyerhetők, és amelyek az alább leírt szintézislépések közül egynek vagy többnek a végrehajtását tartalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületek általában előállíthatok például konvergens szintézis folyamán kettő vagy több, az (I) általános képletből retroszintetikusan származtatható fragmens összekapcsolásával. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során általában előnyös vagy szükséges lehet az olyan funkciós csoportoknak, amelyek nem kívánt reakciókat, vagy mellékreakciókat eredményezhetnek a megfelelő szintézislépésben, prekurzor csoportok formájában való beépítése, amelyeket később alakítunk át a kívánt funkciós csoporttá, vagy ezen funkciós csoportok átmeneti blokkolása a szín-31 tetikus problémához adaptált védőcsoport-stratégiával. Az ilyen stratégiák a szakember számára jól ismertek [Id. pl.: Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, kiad.: Wiley (1991)]. A prekurzor csoportok példájaként a nitro- és cianocsoportok említhetők, amelyeket később redukcióval, például katalitikus hidrogénezéssel amino- illetve aminometil-csoporttá lehet átalakítani. A védőcsoportok szilárd fázist is jelenthetnek, és a szilárd fázisról való lehasítás megfelel a védőcsoport eltávolításának. Az ilyen eljárások alkalmazása a szakemberszámára ismert [Solid Phase Organic Synthesis, szerk.: K. Burgess, kiad.: Wiley, New York (2000)]. Például a fenolos hidroxil-csoport védőcsoportul szolgáló tritil-polisztirol gyantához kapcsolható, és a molekulát TFA-kezeléssel hasítják le erről a gyantáról a szintézis egy későbbi szakaszában.
Például az egyik (I) általános képletű vegyület előállításához (XI) általános képletű szerinti vegyületet használhatunk, ahol a képletben Ro, Q, Q’, X az (I) általános képletű vegyületeknél definiált jelentésű, de a funkciós csoportok adott esetben prekurzor csoportok formájában szintén előfordulhatnak, vagy a szakember számára ismert védőcsoportokkal védettek lehetnek, például egy aminocsoport védhető terc-butiloxikarbonil- vagy benziloxikarbonilcsoporttal. Az R1’, R1”, R1’” és R1”” jelentése hidrogénatom, vagy R1, amelynek jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletű vegyületeknél, de adott esetben prekurzor csoportok formájában szintén előfordulhat, vagy a szakember számára ismert védőcsoportokkal védett lehet, például egy hidroxilcsoport polisztirol gyantához kapcsolható, Y jelentése pedig nukleofilen szubsztituálható távozó csoport vagy hidroxilcsoport. A fenti vegyületet (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletben R10 és V az (I) általános képletű vegyületeknél fent definiált jelentésű, de a funkciós csoportok adott esetben prekurzor csoportok formájában szintén előfordulhatnak, vagy a szakember számára ismert védőcsoportokkal védettek lehetnek.
-32-.. ..· r
A (XI) általános képletben a COY-csoport jelentése elsősorban karboxilcsoport (-COOH) vagy aktivált karbonsav-származék. így tehát az Y jelentése lehet például hidroxilcsoport, halogénatom, különösen klór- vagy brómatom, alkoxicsoport, különösen metoxi- vagy etoxi-csoport, ariloxicsoport, például fenoxi- vagy pentafluor-fenoxi-csoport, feniltio-, metiltio-, 2-piridiltio-csoport vagy nitrogéntartalmú heterociklusból származó csoport, amely nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, különösen azolcsoport, mint például az 1imidazolil-csoport. Az Y továbbá lehet például (1-4 szénatomos alkil)-O-COO- vagy tolilszulfoniloxi-csoport, és így az aktivált savszármazék lehet vegyes anhidrid.
Ha az Y jelentése hidroxilcsoport, akkor a karbonsavat célszerűen először aktiváljuk, például a peptid-kapcsoláshoz használt számos eljárás egyikével, amelyek a szakember számára jól ismertek. Az alkalmas aktiválószerekre példák az O-((ciano(etoxikarbonil)metilén)amino)-1,1,3,3tetrametilurónium-tetrafluor-borát (TOTU) [König et a/., Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990, 143., szerk.: Giralt, Andreu, kiad.: Escom, Leiden (1991)], O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónium-hexafluor-foszfát (HBTU), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónium-hexafluor-foszfát (HATU) [L.A. Carpino, J. Am. Chem. Soc., 115, 4397 (1993)], vagy karbodiimidek, úgymint diciklohexil-karbodiimid vagy diizopropil-karbodiimid. A karboxilcsoport aktivációja szintén előnyösen kivitelezhető például a karboxilcsoport pentafluor-fenil-észterré történő alakításával, diciklohexilkarbodiimid és pentafluor-fenol használatával. A tankönyvek az aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmas számos módszert közölnek forrásirodalmi részletekkel [J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edtion, kiad.: John Wiley & Sons (1992)]. Az aktiválást és az azt követő reakciót a (III) általános képletű vegyülettel általában egy inert oldószerben vagy hígítószerben, például DCM-ben, kloroformban, THF-ben, dietil-éterben, n-heptánban,
-33 — n-hexánban, n-pentánban, ciklohexánban, diizopropil-étérben, metil-terc-butiléterben, acetonitrilben, DMF-ben, DMSO-ban, dioxánban, toluolban, benzolban, etil-acetátban vagy ezen oldószerek keverékében hajtjuk végre, ha lehetséges, egy bázis, mint például kálium-terc-butoxid, tributil-amin, trietil-amin vagy diizopropil-etilamin hozzáadásával. Az így keletkező termék az (I) általános képletű vegyület, amelyen a funkciós csoportok prekurzor csoportok formájában is előfordulhatnak, vagy védőcsoportokkal védettek lehetnek. Ha ekkor bármilyen védőcsoport vagy prekurzor csoport még jelen van, azokat ezután az ismert módszerekkel eltávolítjuk [Id.: Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, kiad.: Wiley (1991)], illetve a kívánt végleges csoportokká alakítjuk át. Például, ha egy savas karboxilcsoport tercbutilészterként van védve és a végső vegyületben szabad karboxilcsoport előállítása a cél, a védőcsoportot trifluor-ecetsavas reakcióval, vagy a tercbutiloxikarbonil védőcsoportokat trifluor-ecetsavas kezeléssel lehet eltávolítani. Ha szükséges, az így nyert vegyületeken további reakciók hajthatók végre a szokásos módszerekkel, mint például acilezési vagy észteresítési reakciók, vagy a vegyületek fiziológiás szempontból elfogadható sókká vagy prodrugokká alakíthatóak át a szakember számára ismert szokásos módszerekkel.
Az egyéb (I) általános képletű vegyületek a fentiekben leírthoz hasonló módon állíthatóak elő a (XIII) általános képletű R0-Q-X-Q’-W-C(O)-Y vegyület (XII) általános képletű vegyülettel való összekapcsolásával, ahol a képletben Ro, Q, Q’, X és Y az (I) általános képletű vegyületeknél fent definiált jelentésű, W jelentése a (III) általános kepletű szerkezeti elem, de a funkciós csoportok adott esetben prekurzor csoportok formájában szintén előfordulhatnak, vagy a szakember számára ismert védőcsoportokkal védettek lehetnek, például az aminocsoport terc-butiloxikarbonil- vagy benziloxikarbonil-csoporttal védett lehet, vagy a hidroxilcsoport polisztirol gyantához kapcsolódhat.
A (XI), (XII) és (XIII) általános képletek szerinti fragmensek a szakember számára ismert módszerekkel kerülnek előállításra [Id. pl.: J March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, kiad.: John Wiley & Sons (1992); R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, kiad.: VCH Publishers, New York (1989)].
A találmány szerinti vegyületek szerin-proteáz inhibitorok, amelyek gátolják a Xa faktor és/vagy Vila faktor nevű véralvadási enzimek működését. Különösen a FXa-nak nagyon hatásos inhibitorai. Specifikus szerin-proteáz inhibitorok, mivelhogy jelentős mértékben nem gátolják az egyéb proteázok aktivitását, amelyek gátlása nem célunk. Az (I) általános képletű vegyületek aktivitása meghatározható például az alábbiakban leírt vagy más, a szakember számára ismert vizsgálati eljárásokkal. A FXa faktor gátlására való tekintettel a találmány egy előnyös megvalósítási módja olyan vegyületeket tartalmaz, amelyek az alább leírt vizsgálati eljárással való meghatározás szerint a FXa gátlására nézve Ki<1 értékkel rendelkeznek - a Vila faktor egyidejű gátlásával vagy anélkül -, és amelyek jelentős mértékben nem gátolják (az inhibitor azonos koncentrációjánál) egyéb, a véralvadásban és a fibrinolízisben részt vevő proteázok működését, amelyek gátlása nem célunk. A találmány szerinti vegyületek a FXa katalitikus aktivitását vagy közvetlenül, a protrombinázkomplexen belül vagy oldható alegységként, vagy közvetve, a FXa protrombináz-komplexbe való beépülésének meggátlásával inhibiálják.
E találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és/vagy azok fiziológiásán elfogadható sói és/vagy prodrugjai a gyógyszerként való felhasználásra, az (I) általános képletű vegyületek és/vagy azok fiziológiásán elfogadható sóinak és/vagy prodrugjainak felhasználása a Xa faktor és/vagy a Vila faktor gátlására, a véralvadás, a gyulladásos válasz vagy a fibrinolízis befolyásolására szolgáló, vagy az fentebb és az alábbiakban említett betegségek, például a szív- és érrendszeri betegségek, tromboembóliás betegségek vagy restenosisok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló
-35-. t .♦ ·* · gyógyszerek előállítására. A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és/vagy azok fiziológiásán elfogadható sóinak és/vagy prodrugjainak felhasználása a Xa faktor és/vagy a Vila faktor gátlására, a véralvadás vagy a fibrinolízis befolyásolására, vagy a fentebb és az alábbiakban említett betegségek, például a szív- és érrendszeri betegségek, tromboembóliás betegségek vagy restenosisok kezelésére vagy megelőzésére, és az ilyen célokat szolgáló kezelési eljárások, beleértve az említett kezelési és megelőzési eljárásokat. A találmány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyszerkészítmények, amelyek az (I) általános képletű vegyületek és/vagy azok fiziológiásán elfogadható sói és/vagy prodrugjai legalább egyikének hatásos mennyiségét tartalmazzák egy konvencionális, gyógyszerészetileg megfelelő hordozó rendszer, azaz egy vagy több gyógyszerészetileg megfelelő vivőanyag vagy töltőanyag és/vagy segédanyag vagy adalékanyag mellett.
Az olyan betegségi állapotok kezelése részesül előnyben, mint például a abnormális thrombusképződés, akut myocardialis infarktus, instabil angina, tromboembólia, trombolitikus kezeléssel vagy perkután transzluminális koronáriaplasztikával társuló akut érelzáródás, tranziens ischaemiás attakok, stroke, kóros thrombusképződés az alsó végtagok vénáiban hasi, térd- vagy csípőműtétet követően, a tüdő thromboembolisatiójának kockázata, vagy az érrendszerben szeptikus sokk, bizonyos vírusfertőzések vagy rosszindulatú daganat esetén fellépő disszeminált intravaszkuláris koaguláció esetén.
Az (I) általános képletű vegyületek, azok fiziológiásán elfogadható sói és prodrugjai beadhatóak állatoknak, előnyösen emlősöknek, különösen pedig embereknek mint kezelésre vagy megelőzésre szolgáló gyógyszerek. Beadhatóak önmagukban, egymással való keverékekben vagy az enterális vagy parenterális beadást lehetővé tevő gyógyszerkészítmények formájában.
A gyógyszerek beadhatóak per os, például pilulák, tabletták, filmtabletták, drazsék, granulátumok, kemény vagy lágy zselatinkapszulák, oldatok, szirupok, emulziók, szuszpenziók vagy aeroszol-keverékek formájában. A be
-36adás ugyancsak kivitelezhető rektálisan, például végbélkúpok formájában, vagy parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután, injekciós vagy infúziós oldatok, mikrokapszulák, implantátumok vagy gyógyszerpálcikák formájában, vagy helyileg, például kenőcsök, oldatok vagy tinktúrák formájában, vagy egyéb módon, például aeroszolok vagy orrspray-k formájában.
A találmány szerint gyógyszerkészítményeket önmagában ismert és a szakember számára ismerős módon állítjuk elő, az (I) általános képletű vegyület(ek) és/vagy azok fiziológiásán elfogadható sója(i) és/vagy prodrugja(i) mellett gyógyszerészetileg megfelelő, indifferens szervetlen és/vagy szerves hordozóanyagok felhasználásával. A pilulák, tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállításához felhasználhatóak például a laktóz, kukoricakeményítő vagy származékai, talkum, sztearinsav vagy sói stb. A lágy zselatinkapszulák és végbélkúpok vivőanyagai például a zsírok, viaszok, félszilárd és folyékony poliolok, természetes vagy keményített olajok stb. Alkalmas vivőanyagok az oldatok, például injekciós oldatok, vagy az emulziók vagy szirupok előállításához például a víz, sóoldat, alkoholok, glicerin, poliolok, szacharóz, invertcukor, glükóz, növényi olajok stb. Alkalmas hordozóanyagok a mikrokapszulák, implantátumok vagy gyógyszerpálcikák előállításához például a glikolsav és tejsav kopolimerei. A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületekből és/vagy azok fiziológiásán elfogadható sóiból és/vagy prodrugjaiból normálisan körülbelül 0,5-90 m/m%-ot tartalmaznak. Az (I) kepletű hatóanyag és/vagy annak fiziológiásán elfogadható sóinak és/vagy prodrugjainak a mennyisége a gyógyszerkészítményekben normálisan körülbelül 0,5-1000 mg közötti, előnyösen körülbelül 1-500 mg közötti.
Az (I) kepletű hatóanyagok és/vagy fiziológiásán elfogadható sóik és/vagy prodrugjaik, valamint a vivőanyagok mellett a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak olyan adalékanyagokat, mint például töltőanyagok, dezintegránsok, kötőanyagok, lubrikánsok, nedvesítőszerek, stabilizátorok,
emulgensek, konzerválószerek, édesítőszerek, színezékek, íz- és illatjavító anyagok, sűrítőanyagok, hígítóanyagok, pufferek, oldószerek, szolubilizálószerek, depóhatás elérésére alkalmas anyagok, az ozmotikus nyomás módosítására szolgáló sók, bevonó anyagok és antioxidánsok. Tartalmazhatnak továbbá kettőt vagy többet az (I) kepletű hatóanyagok és/vagy azok fiziológiásán elfogadható sói és/vagy prodrugjai közül. Abban az esetben, ha a gyógyszerkészítmény az (I) általános képletű vegyületek közül kettőt vagy többet tartalmaz, az egyes vegyületek kiválasztása a gyógyszerkészítmény egy meghatározott általános farmakológiai profilját irányozhatja. Például egy rövidebb hatástartammal rendelkező, nagyon hatásos vegyület kombinálható egy tartós hatású, kevésbé potens vegyülettel. Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituenseinek kiválasztásánál megengedett rugalmasság lehetővé teszi a vegyületek biológiai és fizikai-kémiai tulajdonságai feletti nagyfokú kontrollt és így az ilyen kívánt vegyületek kiválogatását lehetővé teszi. Továbbá a legalább egy (I) kepletű hatóanyag és/vagy annak fiziológiásán elfogadható sói és/vagy prodrugjai mellett a gyógyszerkészítmények egy vagy több egyéb, terápiásán vagy profilaktikusan aktív hatóanyagot is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű hatóanyagok és fiziológiásán elfogadható sóik és prodrug-formáik, mint az Xa faktor és/vagy Vila faktor inhibitorai általában alkalmasak olyan betegségi állapotok kezelésére vagy megelőzésére, amelyekben a Xa faktor és/vagy Vila faktor aktivitása szerepet játszik vagy nem kívánt mértékű, vagy amelyek kedvezően befolyásolhatók a Xa faktor és/vagy Vila faktor gátlásával vagy aktivitásának csökkentésével, illetve olyan betegségi állapotok megelőzésére, tüneteinek enyhítésére vagy gyógyítására, amelyekben az orvos a Xa faktor és/vagy Vila faktor gátlását vagy aktivitásának csökkentését kívánja elérni. Mivel a Xa faktor és/vagy Vila faktor gátlása befolyásolja a véralvadást és a fibrinolízist, az (I) kepletű hatóanyagok, azok fiziológiásán elfogadható sói és prodrugjai általában alkalmasak a véralvadás csökkentésére, vagy olyan betegségi állapotok kezelésére vagy megelőzésé-38.:.. ..· .,··„* j’ re, amelyekben a véralvadási rendszer működése szerepet játszik vagy nem kívánt mértékű, vagy amelyek kedvezően befolyásolhatók a véralvadás csökkentésével, illetve olyan betegségi állapotok megelőzésére, tüneteinek enyhítésére vagy gyógyítására, amelyekben az orvos a véralvadási rendszer aktivitásának csökkentését kívánja elérni. A találmány egy konkrét tárgyát képezi tehát a nem kívánt véralvadás csökkentése vagy gátlása, különösen emberben, az (I) általános képletű vegyület vagy annak fiziológiásán elfogadható sói és/vagy prodrugjai hatásos mennyiségének, valamint az ennek megfelelő gyógyszerkészítmények beadásával.
A betegségi állapotok, amelyekben az (I) általános képletű vegyületek kedvezően alkalmazhatóak, például a szív- és érrendszeri betegségek, tromboembóliás betegségek vagy például a fertőzéssel vagy műtéttel társult szövődmények. A találmány szerinti vegyületek a gyulladásos válasz csökkentésére is alkalmasak. Konkrét betegségekre, amelyek kezelésére vagy megelőzésére az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak, példák a szívkoszorúér-betegség, szívizom-infarktus, angina pectoris, vaszkuláris restenosis, például az érplasztikát, úgymint PTCA-t követő restenosis, felnőttkori légzőszervi distress szindróma, sokszervi elégtelenség, stroke és disszeminált intravaszkuláris koagulációs zavar. A műtétekhez kapcsolódó szövődményekre példák a trombózisok, úgymint mélyvénás és proximális vénás trombózis, amely műtétet követően fordulhat elő. Farmakológiai aktivitásuk következtében a találmány szerinti vegyületek helyettesíthetik az egyéb antikoagulánsokat, például a heparint. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása például költségmegtakarítást eredményezhet egyéb antikoagulánsokkal összehasonlítva.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazásakor a dózis tág határok között változtatható és amint az megszokott és ismert az orvosok számára, minden egyedi esetben az egyén állapotához kell igazítani. Ez függ például az alkalmazott konkrét vegyülettől, a kezelendő betegség természetétől és sú-39 —
lyosságától, a beadás módjától és rendjétől, vagy attól, hogy akut vagy krónikus betegségi állapotot kezelünk-e, vagy megelőzést végzünk-e. A megfelelő adagolás az orvostudományban ismert klinikai megközelítésekkel állapítható meg. Általában a kívánt eredmény eléréséhez szükséges napi dózis körülbelül 75 kg-os felnőttben 0,01-100 mg/ttkg közé esik, előnyösen 0,1-50 mg/ttkg közé, különösen előnyösen pedig 0,1-10 mg/ttkg közé esik (minden esetben mg per testtömeg-kg-ban megadva). A napi dózis elosztható, különösen viszonylag nagy mennyiségek beadása esetén, számos, például 2, 3 vagy 4 részletre. Szokás szerint, az egyéni választól függően szükséges lehet a jelzett napi adagtól felfelé vagy lefelé eltérni.
Az (I) általános képletű vegyületek szintén előnyösen alkalmazhatók antikoagulánsként az egyén testén kívül. Például a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyisége érintkeztethető frissen levett vérmintával a vérminta megalvadásának megakadályozására. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek és sóik diagnosztikai célokra is alkalmazhatók például in vitro diagnózisoknál, vagy segédanyagként biokémiai vizsgálatoknál. Például az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a Xa faktor és/vagy Vila faktor jelenlétének kimutatására szolgáló vizsgálati eljárásban vagy a Xa faktor és/vagy Vila faktor jelentősen tisztított formában való izolálásánál. A találmány szerinti vegyületek megjelölhetők például radioizotóppal, majd a Xa faktorhoz és/vagy Vila faktorhoz kötött jelzett vegyületek a konkrét nyomjelző kimutatására használatos rutinmódszerrel kimutathatók. Tehát az (I) általános képletű vegyület vagy sója „jelzőszerként” használhatók a Xa faktor és/vagy Vila faktor helyzetének vagy mennyiségének kimutatására in vivo, in vitro vagy ex vivo.
Továbbá az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók szintézisköztitermékként más vegyületek, különösen más gyógyszerhatóanyagok előállításánál, amelyek az (I) általános képletű vegyületekből nyerhetők, például szubsztituensek bevitelével vagy funkciós csoportok módosításával.
40
Magától értetődően azok a változtatások is az itt feltárt találmány részét képezik, amelyek nem befolyásolják jelentős mértékben a találmány különböző megvalósításainak hatásosságát. Tehát az alábbi példák célja, hogy bemutassák a találmányt, de nem szűkítik le azt.
Példák
Alkalmazott rövidítések:
terc-Butil = tBu
Diklór-metán = DCM
Dietil-azo-dikarboxilát = DEAD
Díizopropil-azo-dikarboxilát = DIÁD
Ν,Ν’-Diizopropil-karbodiimid = DIC
N,N-Diizopropil-N-etil-amin = DIEA
Ν,Ν-Dimetil-formamid = DMF
Dimetil-szulfoxid = DMSO
O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfát = HATU
1-Hidroxi-7-azabenzotriazol = HOAt
N-Etil-morfolin = NEM
Metanol = MeOH
Tetrahidrofurán = THF
Trifluor-ecetsav = TFA
Ha egy vegyület szintézisének utolsó lépésében savat, például trifluorecetsavat vagy ecetsavat használtunk, például ha trifluor-ecetsavat alkalmaztunk a terc-butilcsoport eltávolítására, vagy ilyen savat tartalmazó eluens használatával kromatográfiával tisztítottunk egy vegyületet, úgy néhány esetben, a feldolgozási folyamattól, például a fagyasztva szárítási eljárás pontos paramétereitől függően a vegyületet részben vagy egészben a felhasznált sav
sójának formájában, például ecetsavas, trifluor-ecetsavas vagy sósavas só formájában kapjuk.
1. példa: (S)-(1-karbamimidoil-piperidin-4-il)-{3-r2-(2,4-diklórfenil)- etoxil-5-hidroxibenzoilámino}ecetsav-metilészter (p-1 számú vegyület) (a) 3,5-Dihidroxi-benzoesav-allilészter
Csavarzáras lombikban 1,5 g 3,5-dihidroxi-benzoesavhoz 10 g allilalkoholt adtunk, a lombikot lezártuk és -20°C-ra hűtöttük. A lombik lehűtött tartalmához 5 ml trimetil-szilil-kloridot adtunk szeptumon keresztül fecskendővel. A lombikot hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 16 órán át kevertettük. A lombikot óvatosan kinyitottuk és tartalmát gömblombikba átvittük. Csökkentett nyomással eltávolítottuk az oldószert és a visszamaradó szilárd anyagot csökkentett nyomásnál kálium-hidroxid pasztilla fölött szárítottuk 12 órán át. A félszilárd terméket a további szintetikus lépésekhez tisztítás nélkül használtuk. A terméket HPLC-vel vizsgáltuk, és 5 centiméteres C18 fordított fázisú kolonnán 2,5 ml/min áramlási sebességű tiszta acetonitrillel (A oldószer) és 0,1%-os vizes trifluor-ecetsavval (B oldószer) mérve retenciós ideje 3,65 volt. A terméket 1H NMR-rel jellemeztük (DMSO-de, 350 MHz): δ = 6,87 (s, 2H, aromás); 6,44 (s, 1H, aromás); 5,85-5,96 (m, 1H); 5,16-5,33 (m, 2H); 4,65-4,67 (dd, 2H).
(b) 300 mg (2’-klór)-klór-tritil-polisztirol gyantát (0,39 mmol; 1,3 mmol/g Cl) 4 ml diklór-etánnal kezeltünk és a gyantát szobahőmérsékleten 30 percig duzzasztottuk. Az oldószert szűréssel eltávolítottuk és a gyantát 5 ml vízmentes diklór-metánban oldott 227 mg 3,5-dihidroxi-benzoesavallilészterrel és 0,4 ml DlEA-val kezeltük. A gyantaszuszpenziót 60°C-on 3-4 órán át kevertettük. A gyantát DMF-fel háromszor, DCM-mel ötször és DMFfel ötször mostuk, és a következő lépésben felhasználtuk.
(c) A (b) lépéssel kapott gyantát vízmentes THF-fel háromszor mostuk és 4 ml, 511 mg trifenil-foszfint és 745 mg 2,4-diklór-fenil-etil-alkoholt tar-
talmazó vízmentes THF-ben szuszpendáltuk. A szuszpenziót -15°C-ra hűtöttük és 0,384 ml DIAD-ot adtunk hozzá. A gyantaszuszpenziót szobahőmérsékleten 12 órán át kevertettük. Az oldószert szűréssel eltávolítottuk és a gyantát THF-fel kilencszer, DMF-fel ötször és DCM-mel ötször mostuk, és a következő lépésben felhasználtuk.
(d) A (c) lépéssel kapott gyantát DCM-ben szuszpendáltuk és 45 mg Pd(0)(PPh3)4 jelenlétében 365 mg 1,3-dimetil-barbitursavat adtunk hozzá argon-atmoszférában. A gyantaszuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át kevertettük. Az oldószert szűréssel eltávolítottuk, és a gyantát DCM-mel mostuk és szárítottuk.
(e) A (d) lépéssel kapott szárított gyantát DMF-fel mostuk és 3 ml, 265 mg HOAt-ot és 0,302 ml DIC-et tartalmazó DMF-ben szuszpendáltuk. A gyantát 5 percen át kevertettük és hozzáadtunk 613 mg (S)-amino-[1-{tercbutoxikarbonilamino-imino-metil}piperidin-4-il]ecetsav-metilésztert. A gyantaszuszpenziót 12 órán át kevertettük. A gyantát DMF-fel és DCM-mel mostuk és csökkentett nyomáson 6-8 órán át szárítottuk.
(f) Az (e) lépéssel kapott szárított gyantát 50% TFA-t tartalmazó DCM-ben szuszpendáltuk és szobahőmérsékleten 45 percen át kevertettük. A gyantaszuszpenziót szűrtük, mostuk DCM-TFA (1:1) elegyben, és a mosófolyadék fázisait a gyantáról való lehasítás után nyert szűrlettel egyesítettük. A lehasítás utáni oldatot csökkentett nyomáson szárítottuk. A szilárd terméket 30%-os vizes acetonitrilből liofileztük és a nyersterméket fordított fázisú C-is kolonnán HPLC-vel tisztítottuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és liofilezéssel a (S)-(1-karbamimidoil-piperidin-4-il)-{3-[2-(2,4diklórfenil)etoxi]-5-hidroxibenzoilamino}ecetsav-metilésztert fehér színű szilárd anyagként kaptuk. A terméket LC/MS-sel azonosítottuk: m/e = 523 (M+H)+.
2. példa: 4-Bróm-N-(1 -karbamimidoil-piperidin-4-il-metil)-(3-r2-(2,4- diklór-fenil)-etoxil-5-hidroxibenzamid (p-2 számű vegyület)
(a) 4-Bróm-3,5-dihidroxibenzoesav-alillészter
Ezt a vegyületet a 3,5-dihidroxibenzoesav-alillészterrel analóg módon állítottuk elő [1{a} példa], viszont a 3,5-dihidroxibenzoesav helyett 4-bróm-3,5dihidroxibenzoesavat használtunk. 1H NMR (DMSO-d6, 350 MHz): ő= 7,04 (s, 2H, aromás); 5,97-6,06 (m, 1H); 5,25-5,40 (m, 2H); 4,73-4,75 (dd, 2H).
(b) A címben szereplő vegyületet az 1. példával analóg módon szintetizáltuk, a (b)-(f) lépésekben a következő különbségekkel:
A (b) lépésben a 3,5-dihidroxibenzoesav-alillészter helyett 4-bróm-3,5dihidroxi-benzoesav-alillésztert használtunk;
Az (e) lépésben (S)-amino-[1-{terc-butoxikarbonilaminoimínometíl}piperidín-4-il]-ecetsav-metilészter helyett [{4-aminometilpiperídin-1il}imino-metil]-karbaminsav-terc-butilésztert használtunk. A végterméket HPLC-vel tisztítottuk és LC/MS-sel jellemeztük: m/e = 543,3 (M+H)+.
3. példa: N-(1-Karbamimidoilpiperidín-4-íl-metil)-(3-r2-(2,4-diklórfeniD- etoxi1-5-hidroxi-4-metilbenzamid (p-3 számú vegyidet) (a) 3,5-Dihidroxi-4-metilbenzoesav-alillészter
Ezt a vegyületet a 3,5-dihidroxibenzoesav-alillészterrel analóg módon állítottuk elő [1{a} példa], viszont a 3,5-dihidroxibenzoesav helyett 3,5-dihidroxi4-metilbenzoesavat használtunk.
(b) A címben szereplő vegyületet a 2. példával analóg módon szintetizáltuk, a következő különbségekkel:
A 4-bróm-3,5-dihidroxibenzoesav-alillészter helyett 3,5-dihidroxi-4-metilbenzoesav-alillésztert használtunk. A végterméket HPLC-vel tisztítottuk és LC/MS-sel jellemeztük: m/e = 478,8 (M+H)+.
A fenti példákkal analóg módon az alábbi példavegyületeket hasonló eljárásokkal állítottuk elő, és LC/MS-sel jellemeztük.
| Példa/ vegyület | Szerkezeti képlet | Mr | (M+H)+ |
| 4./ p-4 | nh, HN-^O JL Cl'^r^\r^Cl O' H | 464,13 | 465,3 |
| 5./ p-5 | nh2 ΗΝ^,Ο χΐ X Ηθ^γ 'x H t· Cl | 536,15 | 537,3 |
| 6./ p-6 | h N N H 2 N i° ° Η N O i^Tj! i* H 0 ° c h , LL — C 1 | 564,10 | 565,3 |
| 7./ p-7 | X z /~z M I \ / ° )— \ x / „ h/x X \ / Y / w )=^ O O or \ pú, \_/ o | 513,22 | 514,3 |
11. példa: N-(1-Karbamimidoil-piperidin-4-il-metil)-{3-f2-(2,4diklórfenil)-etoxn-4-metoxibenzamid (p-11 számú vegyűlet) (a) 3-Hidroxi-4-metoxibenzoesav-metilészter
250 ml metanolhoz 10 ml tionil-kloridot adtunk 0°C-on. Az oldatot 10 percig kevertettük és 25 g 3-hidroxi-4-metoxibenzoesavat adtunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át kevertettük szobahőmérsékleten, majd felmelegítve 3 óráig 50°C-on tartottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A maradékot közvetlenül használtuk fel a következő lépésben.
(b) 3-(2-(2,4-Diklórfenil)etoxi]-4-metoxibenzoesav-metilészter
- wv ~46~ g trifenil-foszfint és 10 g 3-hidroxi-4-metoxibenzoesav-metilésztert 200 ml vízmentes THF-ben feloldottunk. Az oldatot 0-10°C közé hűtöttük és 30 ml vízmentes THF-ben oldott 11,4 ml DEAD-ot adtunk hozzá cseppenként 20 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük és 45 percen át kevertettük. 10 ml vízmentes THF-ben oldott 11,3 ml 2-(2,4-diklórfenil)etanolt adtunk hozzá hűtés mellett. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A maradékot n-heptán-etil-acetát (1:1) elegyével kezeltük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárítottuk. A terméket szilikagél kromatográfiával tisztítottuk, n-heptán-etil-acetát (4.Ί), majd n-heptán-etil-acetát (3:1) elegyével eluálva. Termelés: 17 g.
(c) 3-[2-(2,4-Diklórfenil)-etoxi]-4-metoxibenzoesav g 3-(2-(2,4-diklórfenil)etoxi]-4-metoxibenzoesav-metilésztert 200 ml metanol-víz (3:1) elegyében feloldottunk. 4,1 g lítium-hidroxid-monohidrátot adtunk az oldathoz, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át, majd 90°C-on 2 órán át kevertettük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük, majd kétszeresére hígított koncentrált sósavval savanyítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk és a maradékot a sók eltávolítása végett kétszer meleg vízzel mostuk.
(d) 2 ml DMF-ben feloldott 100 mg 3-(2-(2,4-diklórfenil)etoxi]-4- metoxi-benzoesavat 53 mg karbonil-diimidazol hozzáadásával aktiváltunk. 2 órán át szobahőmérsékleten való kevertetés után 90 mg 4-aminometilpiperidin-1-karboxamidint és 2 ml DMSO-t adtunk hozzá a reakcióelegyhez és egy éjszakán át kevertettük. Ezt követően 3 ml vízzel hígítottuk és chem elüt® patronon átszűrtük, majd etil-acetátos elúcióval és csökkentett nyomáson való szárítással fehér színű szilárd anyagot kaptunk. Preparatív HPLC-vel való tisztítással (gradiens-elúció 0,5% TFA-t tartalmazó víz-MeCN eleggyel C18 fordított fázisú kolonnán) és liofilezéssel a címben szereplő vegyület 30 mg-ját (termelés: 20%) nyertük fehér porként. MS (ESI+): m/e 479,3 (M+H) klór mintázat.
12. példa: 3-r2-(2,4-Diklórfenil)etoxi]-N-ri-(1-iminoetil)piperidin-4-ilmetill- 4-metil-benzamid; trifluor-ecetsavval képezett vegyület (p-12 számú vegyület) mg 3-(2-(2,4-diklórfenil)etoxi]-4-metil-benzoesavat és 58,9 mg C-[1{1-imino-etil)-piperidin-4-il]-metil-amin di-trifluor-ecetsavas sóját 5 ml DMF-ben feloldottunk. 0°C-ra való lehűtés után 64,3 mg HATU-t és 70,8 mg NEM-et adtunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk és a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítottuk (gradiens-elúció 0,1% TFA-t tartalmazó acetonitril-víz 90:10-0:100 arányú eleggyel, Ci8 fordított fázisú kolonnán). A terméket tartalmazó frakciókat bepároltuk és liofileztük. Termelés: 48 mg (54%), MS: 462,2/464,3 (M+H)+
13. példa: N-(1-Karbamimidoil-piperidin-4-il-metil)-3-r2-(2,4diklórfeni)}etoxi1-4-metilbenzamid; trifluor-ecetsavval képezett vegyület (p-13 számú vegyület) mg 3-(2-(2,4-diklórfenil)etoxi]-4-metilbenzoesavat és 35,2 mg 4amino-metil-piperidin-1-karboxamidin dihidroklorid-sóját 5 ml DMF-ben feloldottuk. 0°C-ra való lehűtés után 64,3 mg HATU-t és 70,8 mg NEM-et adtunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk és a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítottuk (gradiens-elúció 0,1% TFA-t tartalmazó acetonitril-víz 90:10-0:100 arányú eleggyel, Ci8 fordított fázisú kolonnán). A terméket tartalmazó frakciókat bepároltuk és liofileztük. Termelés: 45 mg (51%), MS: 463,3/465,3 (M+H)+.
-48- · :· <:: * • . · · · · · ···· ·♦ ·· · * *
14. példa: {Amino44-({342-(2,4-dMórfenil)etoxil-4-metilbenzoilamino}metil-)-piperidin-1-illmetilénlkarbaminsav-benzilészter (p-14 számú vegyület) mg 3-[2-(2,4-diklórfenil)etoxi]-4-metilbenzoesavat és 124,3 mg [amino-(4-aminometilpiperidin-1-il)-metilén]-karbaminsav-benzilészter trifluorecetsavas sóját 5 ml DMF-ben feloldottuk. O°C-ra való lehűtés után 136 mg HATU-t és 106 mg NEM-et adtunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk és a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítottuk (gradiens-elúció 0,1% TFA-t tartalmazó acetonitril-víz 90:10-0:100 arányú eleggyel, C18 fordított fázisú kolonnán). A terméket tartalmazó frakciókat bepároltuk és liofileztük. Termelés: 146 mg (79,5%), MS: 597,3/599,3 (M+H)+.
Farmakológia! vizsgálat
Az (I) általános képletű vegyületek Xa faktort vagy Vila faktort, vagy egyéb enzimeket, mint a thrombint, plazmint vagy tripszint gátló képessége az (I) általános képletű vegyület azon koncentrációjának, amely az enzimaktivitást 50%-kal csökkenti, azaz az IC5o értéknek a meghatározásával ítélhető meg, amely kapcsolatban áll a Ki inhibíciós konstanssal. A kromogén méréseknél tisztított enzimeket használunk fel. Az inhibitor azon koncentrációját, amely a szubsztrát-hidrolízis sebességében 50%-os csökkenést idéz elő, lineáris regressziós módszerrel határozzuk meg a relatív (a nem gátolt kontrolihoz viszonyított) hidrolízissebességnek az (I) általános képletű vegyület koncentrációjának logaritmusával szemben való grafikus ábrázolása után. A Ki inhibíciós konstans kiszámításához az IC50 értéket a szubsztrátért való versengéshez korrigáljuk a következő képlet segítségével:
Ki = IC50 / {1 + (szubsztrát-koncentráció / Km)} ahol Km a Michaelis-Menten állandó [Chen & Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108. (1973); I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 100-125.,
-49kiad.: John Wiley & Sons, New York (1975), melyek irodalmi hivatkozás útján a kitanítás részét képezik].
a) Vizsgálati eljárás a Xa faktor gátlásának meghatározására
A Xa faktor működés gátlásának meghatározására szolgáló vizsgálatban TBS-PEG puffért (50 mM Tris-HCI, pH = 7,8, 200 mM NaCI, 0,05 (m/V)% PEG-8000, 0,02 (m/V)% NaN3) használtunk. Az IC50 értékét 25 pl TBS-PEGben oldott humán Xa faktor (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana, USA), 40 pl 10 (VA/)%-os DMSO-oldat TBS-PEG-bem (nem gátolt kontroll) vagy a vizsgálandó vegyület TBS-PEG-es 10 (VA/)%-os DMSO-oldattal készült különböző koncentrációjú hígításai, valamint a TBSPEG-ben oldott S-2765 jelű szubsztrát [N(a)-benziloxikarbonil-D-Arg-Gly-LArg-p-nitro-anilid; Kabi Pharmacia, Inc., Fraklin, Ohio, USA] Costar half-area mikrotiter-lemez vájataiban való elegyítésével határoztuk meg.
A vizsgálatot az (I) általános képletű vegyület és az enzim együttes 10 perces előzetes inkubációjával végeztük. Ezután a vizsgálatot elindítottuk a szubsztrát 100 pl végső térfogat eléréséig való hozzáadásával. A kromogén szubsztrát hidrolízisének kezdeti sebességét a 405 nm-en való abszorbanciaváltozása alapján mértük Bio-tek Instruments kinetikai lemezolvasó (Ceres UV900HDÍ) segítségével 25°C-on, az időbeli lefolyás lineáris szakaszán (általában 1,5 perccel a szubsztrát hozzáadása után). Az enzim koncentrációja 0,5 nM, a szubsztrát koncentrációja pedig 140 pM volt.
b) Vizsgálati eljárás a Vila faktor gátlásának meghatározására
A Vila faktor/szöveti faktor működését gátló aktivitás meghatározását lényegében az előbb leírt módon, kromogén méréssel határoztuk meg. [J. A. Ostrem et al., Biochemistry, 37, 1038-1059. (1998), amely irodalmi hivatkozás útján a kitanítás részét képezi], A kinetikai méréseket 25°C-on, half-area mikrotiter lemezeken (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts, USA) kineti
-50i kai lemezolvasó (Molecular Devices Spectramax 250) segítségével végeztük. Egy tipikus mérés állt 25 pl humán Vila faktor és szöveti faktor (5 nM illetve 10 nM végső koncentrációban) valamint 40 pl-nyi, 10%-os DMSO/TBS-PEG pufferrel (50 mM Tris, 15 mM NaCI, 5 mM CaCI2, 0,05% PEG-8000, pH = 8,15) készült inhibitor-hígításokból. 15 perces előzetes inkubációs időt követően a vizsgálatot elindítottuk 35 μΙ S-2288 kromogén szubsztrát (D-lle-ProArg-p-nitro-anilid; Pharmacia Hepar Inc.) hozzáadásával (500 pl végső térfogatig).
A következő vizsgálati eredményeket kaptuk [a Ki(FXa)-k inhibíciós konstansok a Xa faktor gátlására nézve]:
1. példa: Ki(FXa) = 2,116 pM
2. példa: Ki(FXa) = 0,0137 pM
3. példa: Ki(FXa) = 0,0585 pM
4. példa: Ki(FXa) = 0,4635 pM
6. példa: Ki(FXa) = 2,280 pM
11. példa: Ki(FXa) = 0,189 pM
12. példa: Ki(FXa) = 0,14 pM
13. példa: Ki(FXa) = 0,173 pM
14. példa: Ki(FXa) = 5,077 pM (prodrug)
Claims (14)
- - .· : : .• » · · · ·SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletbenRo jelentése1. fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R2vel mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy
- 2. mono- vagy biciklusos, 5-10-tagú, a gyűrűben heteroatomként egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmazó heteroaril-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R2-vel mono-, di- vagy triszubsztituált,R jelentése1. -NOj-csoport,2. halogénatom,
- 3. -CN-csoport,
- 4. -OH-csoport,
- 5. -NH2-csoport,
- 6. 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino-, hidroxil- vagy metoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy
- 7. 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino-, hidroxil- vagy metoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,Q és Q’ különbözőek és jelentésük közvetlen kötés vagy -O-, R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése1. 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól szénatomos függetlenül halogénatommal, amino- vagy hidroxilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,D jelentése a szén-, oxigén-, kén- vagy nitrogénatom valamelyike,-52i a (III) kepletű szerkezeti elem jelentése1. mono- vagy biciklusos, 5-10 tagú karbociklusos arilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, divagy triszubsztituált,2. fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1gyel mono-, di- vagy triszubsztituált,3. mono- vagy biciklusos, 5-10 tagú, egy vagy több heteroatomot, úgymint nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot gyűrűben tartalmazó heterociklusos csoport (Hét), amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy4. piridilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált,R jelentése1. halogénatom,2. -NO2-csoport,3. -CN-csoport,4. R R N-csoport, amelyben az R és R egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos acilcsoport,5. 1-8 szénatomos alkilamino-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,6. -OH-csoport,7. -SO2-NH2-csoport,
- 8. 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,
- 9. 6-14 szénatomos arilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,
- 10. 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R -mai mono-, di- vagy triszubsztituált,
- 11. hidroxikarbonil-(1-8 szénatomos alkil)ureido-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,
- 12. mindkét alkilcsoportjára nézve 1-8 szénatomos alkoxikarbonilalkilureido-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R -mai mono-, di- vagy triszubsztituált,
- 13. 1-8 szénatomos alkilszulfonil-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R -mai mono-, divagy triszubsztituált, vagy
- 14. -C(O)-NR14R15-csoport, amelyben az R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy két, gyűrűben lévő szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó R csoport azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, az (I) képletben ábrázolt gyűrűvel kondenzált aromás gyűrűt képeznek, amelyben a két R1 csoport által alkotott gyűrű szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált, vagyR11 és R12 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú monociklusos heterociklusos gyűrűt képeznek, amely az R11-et és R12-t hordozó nitrogénatomon kívül tartalmazhat egy vagy kettő azonos vagy különböző heteroatomot, amely az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom valamelyike, és amelyben a gyűrűben lévő szénatomok közül egy vagy kettő oxocsoporttal szubsztituálva lehet, így -C(0)-csoportot képez, R13 jelentése1. halogénatom,2. -NO2-csoport,3. -CN-csoport,4. -OH-csoport,5. 1-8 szénatomos alkilcsoport,6. 1-8 szénatomos alkoxicsoport,7. -CF3-csoport, vagy8. -NH2-csoport,V jelentése a (Ila), (lib), (He), (lld), (He) vagy (llf) képletek szerinti csoportok bármelyike, ahol a képletbenL jelentése közvetlen kötés, vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely szubsztituálatian, vagy egymástól függetlenül A-csoporttal mono-, divagy triszubsztituált,A jelentése1. hidrogénatom,2. -C(O)-OH-csoport,3. -C(O)-O-(1-4 szénatomos alkiljcsoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatian, vagy egymástól függetlenül -OH-, -NH2- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,4. -C(O)-NR4R5-csoport5. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatian, vagy egymástól függetlenül -OH-, -NH2- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,6. -SO2-NH2-csoport vagy7. -SO2-CH3-csoport,U jelentése -NH2-csoport, 1-4 szénatomos alkil-, -NH-C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)- vagy -NH-C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)aril-csoport,M jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy -OH-csoport,R4 és R5 azonosak vagy különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül1. hidrogénatom,2. 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatian, vagy egy- mástól függetlenül a fent definiált jelentésű R -mai mono-, di- vagy triszubsztituált,-55i3. (6-14 szénatomos aril)-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben az alkilcsoport és arilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül a fent definiált jelentésű R -mai mono-, di- vagy triszubsztituált,4. 6-14 szénatomos arilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül a fent definiált jelentésű R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,5. Het-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül a fent definiált jelentésű R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy6. Het-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben az alkilcsoport és Hetcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül a fent definiált jelentésű R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált, vagyR4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített, 3-8 tagú monociklusos heterociklusos gyűrűt képeznek, amely az R4 és R5 csoportokat hordozó nitrogénatomon kívül tartalmazhat egy vagy kettő azonos vagy különböző heteroatomot, amely az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom valamelyike;ezek összes sztereoizomerje és azok bármilyen arányú keverékei, illetve fiziológiás szempontból elfogadható sói.2. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek, aholRo jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R2-vel mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy piridilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R -vei mono-, di- vagy triszubsztituált,R2 jelentése1. -NO2-csoport,2. halogénatom,-56’/ ’··; ’··: : t .·*I ·«« * *> ♦· *<· *3. -CN-csoport,4. -OH-csoport,5. -NH2-csoport,6. 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino-, hidroxil- vagy metoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy7. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino-, hidroxil- vagy metoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,Q, Q’, X, R1, R11 és R12 az 1. igénypontban definiált jelentésű,D jelentése a szén- vagy nitrogénatom valamelyike, a (III) kepletű szerkezeti elem jelentése1. fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1gyel mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy2. piridilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált,R13 jelentése1. halogénatom,2. -NO2-csoport,3. -CN-csoport,4. -OH-csoport,5. 1-4 szénatomos alkilcsoport,6. 1—4 szénatomos alkoxicsoport,7. -CF3-csoport, vagy8. -NH2-csoport,R10 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,V jelentése a fent definiált (Ila), (lib), (He), (lld), (He) vagy (llf) általános képletű csoportok bármelyike, ahol a képletben az L, U, M, R4 és R5 az 1. igénypontban definiált jelentésű, és-57• ·· ·« ·· · · .« ··; ··; : 1 .· «·· · · · ·· ** *A jelentése1. hidrogénatom,2. -C(O)-OH-csoport,3. -C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül -OH-, -NH2- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,4. -C(O)-NR4R5-csoport, vagy5. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül -OH-, -NH2- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált.3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek, aholRo jelentése fenilcsoport, amely egymástól függetlenül R2-vel mono-, di- vagy triszubsztituált, vagy piridilcsoport, amely egymástól függetlenül R2-vel mono-, di- vagy triszubsztituált,R2 jelentése1. -NH2-csoport,2. halogénatom,3. -CN-csoport,4. -OH-csoport,5. 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált, vagy6. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált,Q és Q’ különbözőek és jelentésük közvetlen kötés vagy -0-,X jelentése1. 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino- vagy hidroxilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,D jelentése a szén- vagy nitrogénatom valamelyike, a (III) általános képletü szerkezeti elem jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált,R jelentese1. halogénatom,2. -NO2-csoport,3. -CN-csoport,4. -NH2-csoport,5. 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,6. -OH-csoport,7. -SO2-NH2-csoport,8. 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,9. 6-14 szénatomos arilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,10. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,11. 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,12. -C(O)-NR14R15-csoport, amelyben az R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,13. R11R12N-csoport, amelyben az R11 és R12 a fent definiált jelentésű, vagy14. -NR4R5 * * *-csoport,R13 jelentése1. halogénatom,2. -NO2-csoport,3. -CN-csoport,4. -OH-csoport,5. 1-4 szénatomos alkilcsoport,6. 1-4 szénatomos alkoxicsoport,7. -CF3-csoport, vagy8. -NH2-csoport,R10 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,V jelentése a fent definiált (Ila), (lib), (He), (lld), (He) vagy (Hf) általános képletű csoportok bármelyike, ahol a képletbenL jelentése közvetlen kötés vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoport,A jelentése hidrogénatom, -C(O)-OH-, -C(0)-0-(1-4 szénatomos alkil)-, -C(O)-NR4R5- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,U jelentése -NH2-, metil-, -NH-C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)- vagy -NHC(O)-O-(CH2)-fenilcsoport,M jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy -OH-csoport, és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholRo jelentése fenil- vagy piridilcsoport, amely egymástól függetlenül R2-vel mono-, di- vagy triszubsztituált,R2 jelentése-60 —1. halogénatom,2. -CN-csoport,3. 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituálatlan, vagy halogénatommal vagy aminocsoporttal szubsztituált, vagy4. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált,Q és Q’ különbözőek és jelentésük közvetlen kötés vagy -0-,X jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül halogénatommal, amino- vagy hidroxilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált,D jelentése szénatom, a (III) általános képletű szerkezeti elem jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R -gyei mono-, di- vagy triszubsztituált,R1 jelentése1. halogénatom,2. -NO2-csoport,3. -CN-csoport,4. -NH2-csoport,5. 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,6. -OH-csoport,7. -SO2-NH2-csoport,8. 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált, g 5-14 szénatomos arilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,10. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,11. 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,12. -C(O)-NR14R15-csoport, amelyben az R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,13. R11R12N-csoport, amelyben az R11 és R12 a fent definiált jelentésű, vagy14. -NR4R5-csoport,R13 jelentése1. halogénatom,2. -CF3-csoport,3. -NH2-csoport,4. -OH-csoport,5. 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy6. 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R10 jelentése hidrogénatom,V jelentése a fent definiált (Ha), (llb), (llc) vagy (lld) általános képletű csoportok bármelyike, ahol a képletbenL jelentése közvetlen kötés vagy 1-2 szénatomos alkiléncsoport,A jelentése hidrogénatom, -C(O)-OH-, -C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)-, -C(O)-NR4R5- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,U jelentése -NH2-, metil-, -NH-C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)- vagy -NH-C(O)-O-(CH2)-fenilcsoport,M jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, ésR4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.-624 ««··««> * .- ··: ·”: i .· ··*♦ ·· ·* ·· ·5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholRo jelentése fenilcsoport, amely egymástól függetlenül R2-vel mono-, divagy triszubsztituált,R2 jelentése1. halogénatom,2. 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituálatian, vagy halogénatommal vagy aminocsoporttal szubsztituált, vagy3. 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatian, vagy aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált,Q és Q’ különbözőek és jelentésük közvetlen kötés vagy -O-,X jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport,D jelentése szénatom, a (III) általános képletű szerkezeti elem jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatian, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált,R1 jelentése1. halogénatom,2. -NO2-csoport,3. -CN-csoport,4. -NH2-csoport,5. 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatian, vagy egymástól függetlenül R -mai mono-, divagy triszubsztituált,6. -OH-csoport,7. -SO2-NH2-csoport,8. 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatian, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,4 9 · · · ·· · ·9. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, di- vagy triszubsztituált,10. 1—4 szénatomos alkilszulfonil-csoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,11. -C(O)-NR14R15-csoport, amelyben az R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, 1119 11 1912. R R N-csoport, amelyben az R és R a fent definiált jelentésű, vagy13. -NR4R5-csoport,R13 jelentése1. halogénatom,2. -CF3-csoport,3. -NH2-csoport,4. -OH-csoport,5. 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy6. 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R10 jelentése hidrogénatom, ésV jelentése a fent definiált (Ha), (llb), (llc) vagy (lld) általános képletű csoportok bármelyike, ahol a képletbenL jelentése közvetlen kötés vagy 1-2 szénatomos alkiléncsoport,A jelentése hidrogénatom, -C(O)-OH-, -C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)-, -C(O)-NR4R5- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,U jelentése -NH2-, metil-, -NH-C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)- vagy -NHC(0)-0-(CH2)-fenilcsoport,M jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, ésR4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.-646. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholRo jelentése fenilcsoport, amely egymástól függetlenül R2-vel diszubsztituált,R jelentése1. halogénatom,2. 1-2 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált, vagy3. 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált,Q és Q’ különbözőek és jelentésük közvetlen kötés vagy -O- csoport,X jelentése etiléncsoport,D jelentése szénatom, a (III) általános képletű szerkezeti elem jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R1-gyel mono-, di- vagy triszubsztituált,R jelentése1. halogénatom,2. -OH-csoport,3. -NH2-csoport,4. -C(O)-NR14R15-csoport, amelyben az R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,5. 1-3 szénatomos alkoxicsoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy egymástól függetlenül R13-mal mono-, divagy triszubsztituált,6. 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egy- mástól függetlenül R -mai mono-, di- vagy triszubsztituált,R jelentése fluor- vagy klóratom,R jelentése hidrogénatom, és-65V jelentése a fent definiált (Ila), (lib), (lie) vagy (lid) általános képletű csoportok bármelyike, ahol a képletbenL jelentése közvetlen kötés vagy 1-2 szénatomos alkiléncsoport,A jelentése hidrogénatom, -C(O)-OH-, -C(O)-O-(1—4 szénatomos alkil)-, -C(O)-NR4R5- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,U jelentése -NH2~, metil-, -NH-C(O)-O-(1-4 szénatomos alkil)- vagy -NHC(O)-O-(CH2)-fenilcsoport,M jelentése hidrogénatom, ésR4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.7. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (XI) általános képletű vegyületet - ahol Ro, Q, Q’ és X az 16. igénypontokban definiált jelentésű, valamint R , R , R és R jelentése hidrogénatom vagy R1, amely az 1-6. igénypontokban definiált jelentésű, de ahol az R0-ban, Q-ban, Q’-ben és X-ben a funkciós csoportok védett formában vagy prekurzor csoportok formájában szintén előfordulhatnak, és Y jelentése pedig nukleofilen szubsztituálható távozó csoport vagy hidroxilcsoport - egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R10 és V az 1-6. igénypontokban definiált jelentésű, de ahol az Rw-ben és V-ben a funkciós csoportok védett formában vagy prekurzor csoportok formájában szintén előfordulhatnak, vagyb) egy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel összekapcsolunk, ahol Ro, Q, Q’ és X az 1-6. igénypontokban definiált jelentésű, és W jelentése a (III) általános képletű csoport, de ahol az Ro-ban, Q-ban, Q’-ben, W-ben és X-ben a funkciós csoportok védett formában vagy prekurzor csoportok formájában szintén előfordulhatnak, és Y jelentése pedig nukleofilen szubsztituálható távozó csoport, vagy egy hidroxilcsoport, amely polisztirol gyantához kapcsolható.-66ι8. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz legalább egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiásán elfogadható sóját, valamint egy gyógyszerészetileg megfelelő hordozóanyagot.9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy azok fiziológiásán elfogadható sóinak és/vagy prodrugjainak felhasználása a Xa faktor és/vagy a Vila faktor gátlására, a véralvadás vagy a fibrinolízis befolyásolására.10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás a véralvadás, a gyulladásos válasz vagy a fibrinolízis befolyásolására, a szív- és érrendszeri betegségek, tromboembóliás betegségek, restenosisok, abnormális thrombusképződés, akut myocardialis infarktus, instabil angina, trombolitikus kezeléssel társuló akut érelzáródás, tromboembólia, kóros thrombusképződés az alsó végtagok vénáiban hasi, térd- vagy csípőműtétet vagy perkután transzluminális koronáriaplasztikát követően, tranziens ischaemiás attakok, stroke, a tüdő thromboembolisatiójának kockázata, vagy az érrendszerben szeptikus sokk, bizonyos vírusfertőzések vagy rosszindulatú daganat esetén fellépő disszeminált intravaszkuláris koaguláció esetén, valamint szívkoszorúérbetegség, szívizom-infarktus, angina pectoris, vaszkuláris restenosis, például az érplasztikát, úgymint PTCA-t követő restenosis esetén, felnőttkori légzőszervi distress szindróma, sokszervi elégtelenség, stroke, disszeminált intravaszkuláris koagulációs zavar, valamint műtétet követően előforduló trombózisok, úgymint mélyvénás és proximális vénás trombózis esetén.11. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek prodrugjai, előnyösen az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általá--6Ί-nos képletű vegyületek 1-6 szénatomos acil- vagy (1-6 szénatomos alk)oxikarbonil-prodrugjai.A bejelentő helyett a meghatalmazott:Ravadits Imre. szabadalmi ügyvivődéitDANUBIA .Wés Védjegy Iroda Krt-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00126750 | 2000-12-06 | ||
| PCT/EP2001/013874 WO2002046159A1 (en) | 2000-12-06 | 2001-11-28 | Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302604A2 true HUP0302604A2 (hu) | 2003-11-28 |
| HUP0302604A3 HUP0302604A3 (en) | 2005-09-28 |
Family
ID=8170585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302604A HUP0302604A3 (en) | 2000-12-06 | 2001-11-28 | Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020173656A1 (hu) |
| EP (1) | EP1345900B1 (hu) |
| JP (1) | JP4274522B2 (hu) |
| KR (1) | KR20040015036A (hu) |
| CN (1) | CN1479722A (hu) |
| AR (1) | AR033684A1 (hu) |
| AU (2) | AU3320602A (hu) |
| BR (1) | BR0115938A (hu) |
| CA (1) | CA2430518C (hu) |
| CZ (1) | CZ20031554A3 (hu) |
| DE (1) | DE60126143T2 (hu) |
| DK (1) | DK1345900T3 (hu) |
| EE (1) | EE200300192A (hu) |
| ES (1) | ES2278798T3 (hu) |
| HR (1) | HRP20030447A2 (hu) |
| HU (1) | HUP0302604A3 (hu) |
| IL (2) | IL156214A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03004848A (hu) |
| NO (1) | NO20032489L (hu) |
| NZ (1) | NZ526269A (hu) |
| PL (1) | PL362320A1 (hu) |
| PT (1) | PT1345900E (hu) |
| RU (1) | RU2003120070A (hu) |
| SK (1) | SK6862003A3 (hu) |
| WO (1) | WO2002046159A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200303847B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL374971A1 (en) * | 2002-08-09 | 2005-11-14 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
| US7405210B2 (en) | 2003-05-21 | 2008-07-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
| US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
| US7501538B2 (en) | 2003-08-08 | 2009-03-10 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
| AU2004263508A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
| JP4794303B2 (ja) * | 2003-10-10 | 2011-10-19 | 中外製薬株式会社 | 固形腫瘍治療剤 |
| ATE483708T1 (de) | 2004-03-08 | 2010-10-15 | Prosidion Ltd | Pyrrolopyridin-2-carbonsäurehydrazide als inhibitoren von glykogenphosphorylase |
| ES2324173T3 (es) | 2004-12-02 | 2009-07-31 | Prosidion Limited | Amidas del acido pirrolopiridin-2-carboxilico. |
| DE102006048300A1 (de) * | 2006-01-26 | 2007-08-02 | Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. | Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans |
| US20100222381A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Hariprasad Vankayalapati | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
| US8507640B2 (en) | 2010-08-19 | 2013-08-13 | International Business Machines Corporation | Methods of ring opening polymerization and catalysts therefor |
| JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
| TW201920081A (zh) | 2017-07-11 | 2019-06-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 作為鈉通道調節劑的羧醯胺 |
| CN111148743B (zh) | 2017-10-06 | 2023-12-15 | 福马治疗有限公司 | 抑制泛素特异性肽酶30 |
| IL278291B2 (en) | 2018-05-17 | 2023-10-01 | Forma Therapeutics Inc | Fused bicyclic compounds useful as ubiquitin-specific peptidase 30 inhibitors |
| SG11202102815SA (en) | 2018-10-05 | 2021-04-29 | Forma Therapeutics Inc | Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors |
| WO2020146612A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Esters and carbamates as modulators of sodium channels |
| US12441703B2 (en) | 2019-01-10 | 2025-10-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carboxamides as modulators of sodium channels |
| US20250389737A1 (en) * | 2024-06-20 | 2025-12-25 | Instrumentation Laboratory Company | FACTOR Xa REAGENT |
| EP4667582A1 (en) * | 2024-06-20 | 2025-12-24 | Instrumentation Laboratory Company | Factor xa reagent |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201303B (hu) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5506134A (en) | 1990-10-22 | 1996-04-09 | Corvas International, Inc. | Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex |
| US5833982A (en) | 1991-02-28 | 1998-11-10 | Zymogenetics, Inc. | Modified factor VII |
| US5788965A (en) | 1991-02-28 | 1998-08-04 | Novo Nordisk A/S | Modified factor VII |
| ES2103181B1 (es) * | 1994-08-01 | 1998-04-01 | Menarini Lab | Amidas naftalenicas con accion antagonista de los leucotrienos. |
| SI9520044B (sl) * | 1994-04-26 | 2004-08-31 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Inhibitorji Xa faktorja |
| US5792769A (en) * | 1995-09-29 | 1998-08-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Guanidino protease inhibitors |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| TW542822B (en) * | 1997-01-17 | 2003-07-21 | Ajinomoto Kk | Benzamidine derivatives |
| IL133625A0 (en) * | 1997-06-26 | 2001-04-30 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| BR9909086A (pt) | 1998-03-23 | 2001-09-04 | Aventis Pharm Prod Inc | Derivados de piperidinila e n-amidinopiperidinila |
| US20020016339A1 (en) * | 1998-03-23 | 2002-02-07 | Klein Scott I. | Piperididinyl and N-amidinopiperidinyl derivatives |
| EP0987274A1 (en) | 1998-09-15 | 2000-03-22 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Factor VIIa Inhibitors |
| BR0014076A (pt) * | 1999-09-17 | 2002-10-15 | Millennium Pharm Inc | Benzamidas e inibidores correlatos do fator xa |
-
2001
- 2001-11-28 JP JP2002547898A patent/JP4274522B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 PL PL01362320A patent/PL362320A1/xx unknown
- 2001-11-28 CZ CZ20031554A patent/CZ20031554A3/cs unknown
- 2001-11-28 KR KR10-2003-7007612A patent/KR20040015036A/ko not_active Withdrawn
- 2001-11-28 ES ES01984775T patent/ES2278798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 HR HR20030447A patent/HRP20030447A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 SK SK686-2003A patent/SK6862003A3/sk unknown
- 2001-11-28 DK DK01984775T patent/DK1345900T3/da active
- 2001-11-28 DE DE60126143T patent/DE60126143T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 HU HU0302604A patent/HUP0302604A3/hu unknown
- 2001-11-28 CA CA2430518A patent/CA2430518C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 IL IL15621401A patent/IL156214A0/xx unknown
- 2001-11-28 CN CNA018201121A patent/CN1479722A/zh active Pending
- 2001-11-28 EE EEP200300192A patent/EE200300192A/xx unknown
- 2001-11-28 PT PT01984775T patent/PT1345900E/pt unknown
- 2001-11-28 EP EP01984775A patent/EP1345900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 WO PCT/EP2001/013874 patent/WO2002046159A1/en not_active Ceased
- 2001-11-28 MX MXPA03004848A patent/MXPA03004848A/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 RU RU2003120070/04A patent/RU2003120070A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 AU AU3320602A patent/AU3320602A/xx active Pending
- 2001-11-28 AU AU2002233206A patent/AU2002233206B2/en not_active Ceased
- 2001-11-28 NZ NZ526269A patent/NZ526269A/en unknown
- 2001-11-28 BR BR0115938-0A patent/BR0115938A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-04 AR ARP010105642A patent/AR033684A1/es unknown
- 2001-12-06 US US10/004,422 patent/US20020173656A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-19 ZA ZA200303847A patent/ZA200303847B/en unknown
- 2003-05-29 IL IL156214A patent/IL156214A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 NO NO20032489A patent/NO20032489L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-07 US US10/886,312 patent/US7435747B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0302604A2 (hu) | Guanidin- és amidin-származék Xa faktor inhibitorok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP1217000A1 (en) | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa | |
| RU2286337C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ (ТИО)МОЧЕВИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФАКТОР VIIa, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| AU2002233206A1 (en) | Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors | |
| EP1509516B1 (en) | Inhibitors of the gpib -vwf interaction, their preparation and use | |
| CA2418283A1 (en) | Novel compounds inhibiting factor xa activity | |
| AU776797B2 (en) | N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| HUP0201451A2 (en) | Factor viia inhibitors | |
| EP1426364A1 (en) | Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors | |
| US7745443B2 (en) | Inhibitors of the GPIb-vWF interaction, their preparation and use | |
| JPWO2000055188A1 (ja) | 置換プロリン誘導体およびこれらを含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |