JP2719445B2

JP2719445B2 - コレステロール低下剤として有用なスピロシクロアルキル置換アゼチジノン

Info

Publication number: JP2719445B2
Application number: JP6517083A
Authority: JP
Inventors: ダガー，サンディープ; クレイダー，ジョン・ダブリュー; バーネット，デュアン・エイ; ブラウン，マーガレット・イー; デイヴィス，ハリー・アール
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1993-01-21
Filing date: 1994-01-19
Publication date: 1998-02-25
Anticipated expiration: 2013-02-25
Also published as: DE69426924T2; JPH08501110A; HUT72592A; EP0681569B1; DK0681569T3; SI9400022A; FI953497A7; ATE199899T1; CA2154257A1; PL309978A1; CA2154257C; KR960700227A; AU6087294A; CN1118163A; NZ261714A; EP0681569A1; FI953497A0; GR3035963T3; ES2155849T3; DE69426924D1

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療および予防
においてコレステロール低下剤（hypocholesterolemic
agent）として有用なスピロシクロアルキル置換アゼチ
ジノン、ならびにアテローム硬化症の治療および予防の
ための、本発明のスピロシクロアルキル置換アゼチジノ
ンとコレステロール生合成阻害剤の組み合わせに関す
る。

アテローム硬化性冠状心疾患（atherosclerotic coro
nary heart disease）は、西洋において死亡および心血
管病状の主要な病因である。アテローム硬化性冠状心疾
患の危険因子には、高血圧、真性糖尿病、家族歴、男
性、喫煙および血清コレステロールが含まれる。225-25
0mg/dlを越える総コレステロールレベルは、危険の有無
の上昇と関連している。

コレステロールエステルは、アテローム硬化性病巣の
主要な成分であり、動脈壁細胞におけるコレステロール
の主要な貯蔵形態である。コレステロールエステルの形
成はまた、食事性コレステロールの腸吸収における鍵と
なる段階である。したがって、コレステロールエステル
形成の阻害および血清コレステロールの減少は、アテロ
ーム硬化性病巣の形成の進行を阻害し、動脈壁における
コレステロールエステルの蓄積を減少させ、食事性コレ
ステロールの腸吸収を遮断すると考えられる。

少数のアゼチジノンが、コレステロールの低下および
／または哺乳類の動脈壁におけるコレステロール含有病
巣の形成の阻害に有用であることが報告されている。米
国特許第4,983,597号は、抗コレステロール剤としての
Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノンを開示し、Ramら
は、Indian J Chem., Sect.B.29B,12（1990）,p.1134-7
において、脂肪低下剤としてのエチル４−（２−オキソ
アセチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエートを
開示する。

欧州特許出願第337,549号は、３位にスピロシクロ置
換基を含むエラスターゼ阻害性の置換アセチジノンを開
示する。エラスターゼ阻害剤は、アテローム性動脈硬化
症等の種々の疾病状態に関連する組織破壊をもたらす炎
症性症状の治療に有用であると言われている。

PCT/US92/05972（1992年７月21日に出願され、1993年
２月４日にWO93/02048として公開された）は、３位にス
ピロシクロアルキル基を有していないβ−ラクタム（す
なわちアゼチジノン）コレステロール吸収阻害剤を開示
する。

食事性コレステロールの調節に加えて、ヒトおよび動
物体内の全身コレステロールホメオスタシスの調節に
は、コレステロール生合成、胆汁酸生合成およびコレス
テロール含有血漿リポ蛋白質の異化の調節が関与する。
肝は、コレステロール生合成および異化に関与する主要
器官であり、そしてこの理由のために肝は血漿コレステ
ロールレベルの主要な決定因子である。肝は、超低密度
リポ蛋白質（VLDL）の合成および分泌部位であり、VLDL
は引続き循環中において低密度リポ蛋白質（LDL）に代
謝される。LDLは、血漿中の優先的なコレステロール運
搬リポ蛋白質であり、その濃度の増加は、増加したアテ
ローム性動脈硬化症と関係している。

どのような手段によるものであっても、腸管における
コレステロール吸収が減少した場合、少量のコレステロ
ールしか肝に送られない。この作用の結果が、減少した
肝リポ蛋白質（VLDL）生産、および主としてLDLとして
の血漿コレステロールの肝クリアランスの増加である。
したがって、腸内コレステロール吸収阻害の最終的な効
果は、血漿コレステロールレベルの減少である。

３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダ
クターゼ（EC1.1.1.34）阻害剤によるコレステロール生
合成の阻害は、血漿コレステロールを減少させ、かつア
テローム性動脈硬化症を減少させる有効な方法であるこ
とが示されている（Witzum,Circulation,80,5（1989）,
p.1101-1114）。HMG CoAレダクターゼ阻害剤と胆汁酸封
鎖剤（sequestrant）との併用療法は、ヒト高脂血症患
者においていずれの薬剤の単独治療よりも有効であるこ
とが実証された（Illingworth、Drugs,36（Suppl.3）
（1988）,p.63-71）。

発明の概要本発明の新規コレステロール低下化合物は、次の式Ｉ
またはその薬学的に許容しうる塩で表される。

［式中、R₁は、 R₂およびR₃は、−CH₂−、−CH（低級アルキル）−、−
Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−CH＝CH−および−Ｃ（低
級アルキル）＝CH−からなる群より独立して選択され；
またはR₁は隣接するR₂とともに、もしくはR₁は隣接する
R₃とともに、−CH＝CH−または−CH＝Ｃ（低級アルキ
ル）−基を形成し；ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、
但し両方が同時に０ではなく；R₂が−CH＝CH−または−
Ｃ（低級アルキル）＝CH−のときｖは１であり；R₃が−
CH＝CH−または−Ｃ（低級アルキル）＝CH−のときｕは
１であり;vが２または３であるとき複数のR₂は同一また
は異なり、そして、ｕが２または３であるとき複数のR₃
は同一または異なり； R₄は、Ｂ−(CH₂)_mＣ（Ｏ）−（式中、ｍは０、１、２、３、４
または５である）；Ｂ−(CH₂)_q−（式中、ｑは０、１、２、３、４、５また
は６である）；Ｂ−(CH₂)_e−Ｚ−(CH₂)_r−（式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｃ
（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（R₈）−または−S(O)_0-2
−であり、ｅは０、１、２、３、４または５であり、そ
してｒは０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅ
とｒの合計は０、１、２、３、４、５または６であ
る）；Ｂ−（C₂−C₆アルケニレン）−；Ｂ−（C₄−C₆アルカジエニレン）−；Ｂ−(CH₂)_t−Ｚ−（C₂−C₆アルケニレン）−（式中、Ｚ
は上で定義したとおりであり、ｔは０、１、２または３
であり、但し、アルケニレン鎖中の炭素原子数とｔの合
計は２、３、４、５または６である）；Ｂ−(CH₂)_f−Ｖ−(CH₂)_g−（式中、ＶはC₃−C₆シクロア
ルキレンであり、ｆは１、２、３、４または５であり、
そしてｇは０、１、２、３、４または５であり、但し、
ｆとｇの合計は１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−(CH₂)_t−Ｖ−（C₂−C₆アルケニレン）もしくはＢ−（C₂−C₆アルケニレン）−Ｖ−(CH₂)_t−（式中、Ｖ
およびｔは上で定義したとおりであり、但し、アルケニ
レン鎖中の炭素原子数とｔの合計は2,3,4,5または６で
ある）；Ｂ−(CH₂)_a−Ｚ−(CH₂)_b−Ｖ−(CH₂)_d−（式中、Ｚおよ
びＶは上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよび
ｄは独立して０、１、２、３、４、５または６であり、
但し、ａ、ｂおよびｄの合計は０、１、２、３、４、５
または６である）；Ｔ−(CH₂)_s−（式中、Ｔは、３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキルであり、ｓは０、１、２、３、４、５
または６である）；または R₁およびR₄は、一緒になって基Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒド
ロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリ
ールであり、ここでヘテロアリールは、ピロリル、ピリ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イ
ミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキ
ザゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリ
ールに関してはそれらのＮ−オキシド、または次の基：からなる群より選択され、Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキ
シ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキ
シ−イミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、
低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−
CF₃、−OCF₃、ベンジル、R₇−ベンジル、ベンジルオキ
シ、R₇−ベンジルオキシ、フェノキシ、R₇−フェノキ
シ、ジオキソラニル、NO₂、−Ｎ（R₈）（R₉）、Ｎ
（R₈）（R₉）−低級アルキレン−、Ｎ（R₈）（R₉）−低
級アルキレニルオキシ−、OH、ハロゲノ、−CN、−N₃、
−NHC(O)OR₁₀、−NHC(O)R₁₀、R₁₁O₂SNH−、(R₁₁O₂S)₂N
−、−S(O)₂NH₂、−S(O)_0-2R₈、ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル、−C(O)R₁₂、COOR₁₉、−CON（R₈）
（R₉）、−CH＝CHC(O)R₁₂、−低級アルキレン−C(O)
R₁₂、R₁₀C(O)（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（R₈）
（R₉）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−およびからなる群より選択される環炭素原子上の１〜３個の置
換基であり、そして置換ヘテロアリール環窒素原子上の
置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキ
シ、−C(O)OR₁₀、−C(O)R₁₀、OH、Ｎ（R₈）（R₉）−低
級アルキレン−、Ｎ（R₈）（R₉）−低級アルキレニルオ
キシ−、−S(O₂)NH₂および２−（トリメチルシリル）−
エトキシメチルからなる群より選択される； R₇は、低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO₂、
−Ｎ（R₈）（R₉）、OHまたはハロゲノからなる群より独
立して選択される１〜３個の基であり； R₈およびR₉は独立してＨまたは低級アルキルであり； R₁₀は低級アルキル、フェニル、R₇−フェニル、ベンジ
ルまたはR₇−ベンジルであり； R₁₁はOH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R₇−フ
ェニルまたはR₇−ベンジルであり、 R₁₂はＨ、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、 −Ｎ（R₈）（R₉）、低級アルキル、フェニルまたはR₇−
フェニルであり； R₁₃は−Ｏ−、−CH₂−、−NH−、−Ｎ（低級アルキル）
または−NC(O)R₁₉であり； R₁₅、R₁₆およびR₁₇は、ＨおよびＷについて定義された
基からなる群より独立して選択され；またはR₁₅は水素
でありかつR₁₆およびR₁₇はこれらが結合する隣接炭素原
子と一緒にジオキソラニル環を形成し； R₁₉はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級
アルキルであり；そしてR₂₀およびR₂₁は、フェニル、Ｗ
−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダ
ニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオ
キソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、
ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロ
アリールおよびシクロプロピル（ここでヘテロアリール
は上で定義したとおりである）からなる群より独立して
選択される］。

式Ｉの化合物の好ましい群は、式中、R₂₁が、フェニ
ル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、
ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロ
プロピル（ここでＷは、低級アルキル、低級アルコキ
シ、OH、ハロゲノ、−Ｎ（R₈）（R₉）、 −NHC(O)OR₁₀、−NHC(O)R₁₀、NO₂、−CN、−N₃、−SH、 −S(O)_0-2−（低級アルキル）、COOR₁₉、−CON（R₈）
（R₉）、 −COR₁₂、フェノキシ、ベンジルオキシ、−OCF₃、 −CH＝CHC(O)R₁₂またはｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ（但し、R₈、R₉、R₁₀、R₁₂およびR₁₉は式Ｉについて
定義したとおりである）であるものである。Ｗが２個ま
たは３個の置換基であるとき、これらの置換基は同一で
も異なっていてもよい。

式Ｉの別の好ましい化合物の群は、式中、R₂₀がフェ
ニルまたはＷ−置換フェニル（ここで好ましいＷの意味
は、R₂₁の好ましい定義として上で定義したとおりであ
る）であるものである。

式Ｉのより好ましい化合物は、式中、R₂₀がフェニル
またはＷ−置換フェニルであり、かつR₂₁がフェニル、
Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベン
ゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピ
ル（ここでＷは、低級アルキル、低級アルコキシ、OH、
ハロゲノ、−Ｎ（R₈）（R₉）、−NHC(O)OR₁₀、 −NHC(O)R₁₀、NO₂、−CN、−N₃、−SH、−S(O)_2-0−
（低級アルキル）、−COOR₁₉、−CON（R₈）（R₉）、−C
OR₁₂、フェノキシ、ベンジルオキシ、−CH＝CHC(O)
R₁₂、−OCF₃またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシで
あり、Ｗが２個または３個の置換基であるとき、これら
の置換基は同一でも異なっていてもよく、R₈、R₉、
R₁₀、R₁₂およびR₁₉は式Ｉについて定義したとおりであ
る）であるものである。

また式Ｉの好ましい化合物は、式中、R₁がであるものである。式Ｉの化合物の別の好ましい化合物
は、式中、R₂およびR₃がそれぞれ−CH₂−であり、かつ
ｕとｖの合計が２、３または４であるものであり、ｕ＝
ｖ＝２であるものが最も好ましい。R₄は好ましくはＢ−
(CH₂)_q−またはＢ−(CH₂)_e−Ｚ−(CH₂)_r−（ここでＢ、
Ｚ、ｑ、ｅおよびｒは上で定義したとおりである）であ
る。Ｂは好ましくは、［式中、R₁₆およびR₁₇はそれぞれ水素であり、R₁₅は好
ましくはＨ、OH、低級アルコキシ（特にメトキシ）、ま
たはハロゲノ（特にクロロ）である］である。Ｚの好ま
しい定義は−Ｏ−であり、ｅは好ましくは０であり、そ
してｒは好ましくは０である。ｑの好ましい定義は０〜
２である。R₂₀は好ましくはフェニルまたはＷ−置換フ
ェニルである。R₂₀についての好ましいＷ−置換基は、
低級アルコキシ（特にメトキシおよびエトキシ）、OHお
よび−C(O)R₁₂（ここでR₁₂は好ましくは低級アルコキシ
である）である。R₂₁の好ましい定義はフェニル、低級
アルコキシ置換フェニルおよびＦ−フェニルである。

式Ｉの化合物の特に好ましいものは、式中、R₁がであり、R₂およびR₃がそれぞれ−CH₂−であり、ｕ＝ｖ
＝２であり、R₄がＢ−(CH₂)_q−（ここでＢはフェニルま
たは低級アルコキシもしくはクロロで置換されたフェニ
ルであり、ｑは０−２である）であり、R₂₀はフェニ
ル、OH−フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたは
低級アルコキシカルボニル置換フェニルであり、R₂₁が
フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたはＦ−フェ
ニルであるものである。

本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物を投与すること
を含む、血清コレステロールレベルを低下させる処置を
必要とする哺乳類において血清コレステロールレベルを
低下させる方法に関する。すなわち、本発明の化合物の
コレステロール低下剤としての使用もまた特許請求され
る。

さらに別の態様においては、本発明は、薬学的に許容
しうる担体中に、血清コレステロール低下に有効な量の
式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、血漿コレステロールレベルを低下させ
る方法およびアテローム性動脈硬化症を治療もしくは予
防する方法に関し、該方法は、そのような処置を必要と
する哺乳類に、有効量の、本発明のスピロシクロアルキ
ル置換アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤とコレス
テロール生合成阻害剤との組み合わせを投与することを
含む。すなわち、本発明は、アテローム性動脈硬化症の
治療もしくは予防または血漿コレステロールレベルを低
下させるための、コレステロール生合成阻害剤との組み
合わせ使用のためのスピロシクロアルキル置換アゼチジ
ノンコレステロール吸収阻害剤の使用（ならびに、同様
に、スピロシクロアルキル置換アゼチジノンコレステロ
ール吸収阻害剤との組み合わせ使用のためのコレステロ
ール生合成阻害剤の使用）に関する。

さらにまた別の態様においては、本発明は、有効量の
スピロシクロアルキル置換アゼチジノンコレステロール
吸収阻害剤、コレステロール生合成阻害剤および薬学的
に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。最後の態
様においては、本発明は、１つの容器に薬学的に許容し
うる担体中の有効量のスピロシクロアルキル置換アゼチ
ジノンコレステロール吸収阻害剤を、別の容器に薬学的
に許容しうる担体中の有効量のコレステロール生合成阻
害剤を含むキットに関する。

詳細な説明本明細書において用いる場合、「低級アルキル」との
用語は、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分枝鎖のアル
キル鎖を意味し、「低級アルコキシ」とは同様に１〜６
個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。

「アルケニル」は、鎖中に、共役したもしくは共役し
ていない１個以上の二重結合を有する直鎖もしくは分枝
鎖の炭素鎖を意味し、アルカジエニルとは、鎖中に２個
の二重結合を有する鎖を意味する。

アルキルまたはアルケニル鎖が２つの他の可変基と結
合しこのため二価となっている場合には、アルキレンお
よびアルケニレンとの用語を使用する。

「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜６個の飽和炭
素環を意味し、「シクロアルキレン」とは、対応する二
価の環を意味し、ここで他の基との結合点はすべての位
置異性体を含む。

「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
ラジカルを意味する。

「ヘテロアリール」とは、上で定義した所定のヘテロ
アリール基についてのすべての位置異性体、例えば２−
ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含む。ベ
ンゾ縮合ヘテロアリールの例としては、インドリル、キ
ノリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ベンゾトリ
アゾイル、インダゾイル、ベンズオキサゾリル、ベンゾ
チエニルおよびベンゾフラニルがある。

「フェニレン」とは、二価のフェニル基を意味し、オ
ルト、メタおよびパラ置換を含む。

「（低級アルコキシイミノ）低級アルキル」とは、
基：（C₁−C₆低級アルコキシ）−Ｎ＝CH−（C₁−C₅低級
アルコキシ）を意味する。「低級アルカンジオイル」と
は、式：−OC(O)(CH₂)_1-4C(O)OHのラジカルを意味し、
「低級アルキル低級アルカンジオイル」とは、式：−OC
(O)(CH₂)_1-4C(O)O−（低級アルキル）のラジカルを意味
する。

R₇−ベンジルおよびR₇−ベンジルオキシとは、フェニ
ル環上で置換されたベンジルおよびベンジルオキシラジ
カルを意味する。

本発明の化合物は少なくとも１つの不整炭素原子を有
しており、したがって、ジアステレオマーおよび回転異
性体を含むすべての異性体は本発明の一部として含まれ
る。本発明は、純粋な形態およびラセミ混合物を含む混
合物の両方におけるｄおよびｌ異性体を含む。異性体
は、エナンチオマー出発物質を反応させること、または
式Ｉの化合物の異性体を分離することのいずれによって
も、慣用技術を用いて製造することができる。異性体
は、例えば二重結合が存在する場合には、幾何異性体を
含んでいてもよい。すべてのそのような幾何異性体は本
発明に含まれる。

R₁がＮでない本発明の化合物については、少なくとも
２つのジアステレオマー型が可能である。次の式IAおよ
びIBは、それぞれ、本明細書において「ジアステレオマ
ーＡ」と称される、ラクタムカルボニル基とR₄基とがシ
ン（SYN）である構造、および、「ジアステレオマー
Ｂ」と称される、ラクタムカルボニル基とR₄と基がアン
チ（ANTI）である構造を表す：［式中、R₅は水素、低級アルキル、フルオロ、ヒドロキ
シ、フェニルまたはR₁₅−置換フェニルであり、R₂、
R₃、R₄、R₁₅、R₂₀、R₂₁、ｕおよびｖは、上で定義した
とおりである］。

当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、１つの
異性体が他の異性体より高い薬学的活性を示すであろう
ことを理解するであろう。

アミノ基を有する本発明の化合物は、有機もしくは無
機酸とともに、薬学的に許容される塩を形成することが
できる。塩の形成に適当な酸の例としては、塩酸、硫
酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ
リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に
周知の他の無機およびカルボン酸が挙げられる。塩は、
遊離塩基型を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成
させることにより製造する。遊離塩基型は、塩を、希水
性炭酸水素ナトリウム等の適当な希釈水性塩基溶液で処
理することにより再生することができる。遊離塩基型
は、極性溶媒に対する溶解性等の一定の物理学的性質に
おいてそれぞれの塩型といくぶん相違するが、それ以外
はの、本発明の目的のためには塩はそれぞれの遊離塩基
型と均等である。

本発明のある種の化合物（例えば、カルボキシ基を有
する化合物）は酸性である。これらの化合物は無機およ
び有機塩基とともに薬学的に許容しうる塩を形成する。
このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が
挙げられる。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒド
ロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の、薬
学的に許容しうるアミンとともに形成される塩も含まれ
る。

本発明と組み合わせて用いるためのコレステロール生
合成阻害剤としては、ロバスタチン、プラバスタチン、
フルバスタタチン、シンバスタチンおよびCl-981等のHM
G CoAレダクターゼ阻害剤;L-659,699（（E,E）−11−
［３′Ｒ−（ヒドロキシメチル）−４′−オキソ−２′
Ｒ−オキセタニル］−3,5,7R−トリメチル−2,4−ウン
デカジエン酸）等のHMG CoAシンセターゼ阻害剤；スク
アレスタチン１等のスクアレン合成阻害剤；およびNB-5
98（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（6,6−ジメチル−２−
ヘプテン−４−イニル）−３−［（3,3′−ビチオフェ
ン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミンヒド
ロクロリド）等のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤が挙
げられる。。好ましいHMG CoAレダクダーゼ阻害剤はロ
バスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンであ
る。

式Ｉの化合物（式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₂₀、R₂₁、ｕ
およびｖは上で定義したとおりである）は、以下のプロ
セスＡ〜Ｆに示される既知の方法により製造することが
できる。

式IIのカルボン酸を、CH₂Cl₂等の不活性溶媒中で塩化
オキサリル等の試薬とともに還流することにより、対応
する酸塩化物に変換することができる。次にこの酸塩化
物を、CH₂Cl₂、ヘプタンまたはトルエン等の不活性溶媒
中で、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジイ
ソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン（すな
わち（アルキル）₃N）の存在下で、式IIIのイミンとと
もに還流する。一般に、式Ｉのすべての可能なジアステ
レオマーはこの方法により製造される。

式IVのケト−アゼチジノンを、式：R₄MgX（式中、R₄
は上で定義したとおりであり、Ｘは臭素、塩素またはヨ
ウ素等のハロゲンである）のグリニヤール試薬で処理す
ることにより、式Iaのカルビノール（すなわち、R₁がである式Ｉの化合物）に変換することができる。

式Iaのカルビノールを、無水条件下で（例えば溶媒と
してトルエンを用いて）、ｐ−トルエンスルホン酸（p-
TSOH）等の弱酸で脱水することにより、または（メトキ
シカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウ
ムヒドロキシド不活性塩等の脱水剤で処理することによ
り、R₁および隣接するR₂が二重結合を形成している（他
のR₂が存在していてもよい）式Ibのオレフィンに転換す
る。

式Ibのオレフィンを、パラジウムまたはイリジウム塩
等の適当な触媒の存在下に水素で還元して、所望の式Ｉ
のアゼチジノンを得る。イリジウム塩を用いる場合に
は、得られる生成物は主としてアンチ立体化学、すなわ
ちIBを有する。

式IVのケト−アゼチジノン出発物質は、例えば下記の
方法により製造することができる。

式Ｖのカルボン酸エステル（式中、R₂₂はエチル等の
低級アルキルまたはメンチルもしくは10−（ジイソプロ
ピルスルホンアミド）−イソボルニル等のキラル成分で
ある）を、テトラヒドロフラン（THF）等の適当な溶媒
中で、−78℃において、リチウムジイソプロピルアミド
（LDA）等の強酸で処理する。式IIIのイミンを加え、反
応混合物を−78℃で適当な時間（例えば１時間）撹拌
し、次に室温まで暖まらせる。式VIの生成物を慣用的な
精製技術を用いて単離する。エステル基R₂₂がキラルで
ある場合、生成物は非ラセミ体である。p-TsOH等の弱酸
で処理することによりケタール保護基を除去して、式IV
のケト−アゼチジノンを得る。

式VIIのケト酸をClCOCOClで処理し、プロセスＡに記
載されるように式IIIのイミンと反応させて、式IVのケ
ト−アゼチジノンを得ることができる。

上述のプロセスにおいて出発物質として用いられる式
II、III、ＶおよびVIIのカルボン酸およびイミンは、当
該技術分野で知られているかまたは当業者が周知の方法
により製造することができる。種々のカルボン酸を製造
するための典型的な方法は、下記の製造例１から６に記
載されている。

上述のプロセスに関与しない反応性基は、反応後に標
準的な方法により除去しうる慣用的な保護基を用いて、
反応の間保護することができる。下記の表３は、いくつ
かの典型的な保護基を示す。

我々は、本発明の化合物が血清脂肪レベル、特に血清
コレステロールレベルを低下させることを見いだした。
本発明の化合物は、動物モデルにおいて、コレステロー
ルの腸吸収を阻害し、肝コレステロールエステルの形成
を有意に低下させることが見いだされた。すなわち、本
発明の化合物は、コレステロールのエステル化および／
または腸吸収を阻害する能力に基づいて、コレステロー
ル低下剤である。したがって、これらの化合物は哺乳
類、特にヒトにおいてアテローム性動脈硬化症の治療お
よび予防に有用である。

式Ｉの化合物のインビボ活性は、以下の方法により決
定することができる。

高脂血症ハムスターを用いる脂肪低下剤のインビボアッ
セイハムスターを６匹の群に分け、コレステロール調節食
餌（Purina Chow ＃5001:0.5％コレステロールを含む）
を７日間与える。食餌の消費を監視して、試験化合物の
前に食餌性コレステロール暴露（dietary cholesterol
exposure）を決定する。食餌の開始から初めて１日１回
試験化合物を投与する。0.2mlのコーン油のみ（対照
群）またはコーン油中の試験化合物の溶液（または懸濁
物）を経口飼養により投与する。瀕死のまたは生理学的
状態の悪いすべての動物は安楽死させる。７日後、動物
にケタミンを筋肉注射して麻酔し、断頭により犠牲とす
る。血漿脂肪分析のためにEDTAを含むバキュテイナー
（vacutainer）管内に血液を回収し、組織脂肪分析のた
めに肝臓を切除する。データは対照に対する脂肪減少の
パーセントとして表す。

本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に許容しう
る担体を含む医薬組成物に関する。式Ｉの化合物は、慣
用的な用量形態のいずれによって投与してもよく、カプ
セル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤または液剤等の経
口投与形態が好ましい。処方および医薬組成物は、慣用
的な薬学的に許容しうる賦形剤および添加物ならびに慣
用的な技術を用いて製造することができる。このような
薬学的に許容しうる賦形剤および添加物としては、無毒
の適合しうる充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、保存
剤、抗酸化剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色料、乳化剤
等が挙げられる。

式Ｉの化合物のコレステロール低下剤としての１日用
量は、１日あたり約７から約30mg/kg体重である。した
がって、平均体重70kgの場合、用量レベルは約500から
約2000mg薬剤／日であり、単一用量でも２−４回に分け
た用量で与えてもよい。しかし、正確な用量は、担当の
医師により決定され、投与される化合物の効力、ならび
に患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。

下記はカルボン酸出発物質および式Ｉの新規化合物の
製造の例である。記載される立体化学は、特にことわら
ない限り相対的立体化学である。

製造例１４−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸工程1:ジメトキシエタン（800ml）中の４−フェニル−
シクロヘキサノン（30g）とトシルメチルイソシアニド
（36.9g）との混合物を氷／アセトン浴中で冷却する。
ジメトキシエタン（300ml）およびｔ−ブタノール（300
ml）中のカリウムｔ−ブトキシド（38.7g）の溶液を加
える。反応混合物を４時間撹拌し、水中に注ぎ、生成物
を酢酸エチル（EtOAc）で抽出する。有機相を分離し、
濃縮し、精製せずに工程２において用いる。

工程2:工程１の生成物（32.8g）をCH₃OH（240ml）に溶
解し、水（800ml）、Ba(OH)₂（95g）およびNaOH（7.8
g）を加える。反応混合物を24時間加熱還流する。真空
下でほとんどCH₃OHを除去し、水性溶液をエーテル（Et₂
O）で抽出する。水性相を分離し、濃HClで酸性とし、生
成物をEt₂Oで抽出する。エーテル溶液を濃縮して、表題
化合物を得る（17.6g）。

同様にして、４−フェニル−４−メチル−シクロヘキ
サノンから４−フェニル−４−メチル−シクロヘキサン
カルボン酸を製造する。

製造例２４−（４−クロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン
酸工程1:塩化４−クロロフェニルマグネシウム（1M溶液5.
9ml）を、０℃において、Et₂O中のエチル４−オキソ−
シクロヘキサンカルボキシレート（1.0g）にゆっくり加
える。１時間後、反応混合物を1N HClに注ぎ、Et₂Oで抽
出する。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、
濃縮してエチル４−（４−クロロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−シクロヘキサンカルボキシレート（1.75g）を
得る。これは精製せずに次の工程で用いる。

工程2:工程１の生成物（1.75g）をTHF（100ml）に溶解
し、40％H₂SO₄（25ml）で処理し、反応混合物を5.5時間
加熱還流する。真空下でほとんどの溶媒を除去し、反応
混合物を水で希釈し、Et₂Oで抽出する。有機相を分離
し、濃縮して、４−（４−クロロフェニル）−シクロヘ
キサ−３−エンカルボン酸（1.36g）を得る。

工程3:EtOAc（50ml）中の工程２の生成物（1.36g）の溶
液を、H₂（50psi）下で10％Pd/C上で14時間還元する。
触媒を濾別し、溶液を濃縮して、表題化合物を得る（1.
36g）。

同様にして、４−（４−メトキシフェニル）−シクロ
ヘキサンカルボン酸を製造する。

製造例３４−シクロヘキシル−シクロヘキサンカルボン酸４−ビフェニルカルボン酸（10g）のエタノール（EtO
H）（175ml）およびEtOAc（30ml）中の溶液を、H₂（60p
si）下で５％ロジウム／アルミナ（7g）上で８日間還元
する。触媒を濾別し、溶液を濃縮して、表題化合物を得
る（9.92g）。

製造例４４−ベンジル−シクロヘキサンカルボン酸工程1:テレフタル酸モノメチルエステル（12.6g）の溶
液を、製造例３と同様の方法を用いて還元して、1,4−
シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル（12.6
4g）を得る。粗生成物を精製せずに次の工程において用
いる。

工程2:CH₂Cl₂（15ml）中の工程１の生成物（3.0g）にCl
COCOCl（4.1g）を加え、混合物を1.5時間加熱還流す
る。真空下で過剰のClCOCOClを除去し、生成物をベンゼ
ンに溶解する。反応混合物を氷水浴中で冷却し、AlCl₃
（4.74g）をゆっくり加える。反応混合物を室温まで暖
めながら一夜撹拌し、濃HCl/氷の混合物に注ぐ。Et₂Oで
生成物を抽出し、有機相を分離し、水およびブラインで
洗浄し、次に濃縮して、メチル４−（４−ベンゾイル）
−シクロヘキサン−カルボキシレート（3.9g）を得る。

工程3:EtOAc（15ml）および酢酸（HOAc）（50ml）中の
工程２の生成物（2.5g）の溶液を、H₂（60psi）下で10
％Pd/C（0.3g）上で22時間還元する。触媒を濾別し、反
応混合物を水で希釈し、生成物をEt₂Oで抽出する。有機
層を分離し、濃縮して、メチル４−（α−ヒドロキシベ
ンジル）−シクロヘキサンカルボキシレートとメチル
（４−ベンジルシクロヘキサン−カルボキシレート）と
の混合物（2.46g）を得る。

工程4:工程３の生成物（2.46g）をTHF（100ml）に溶解
し、40％H₂SO₄（25ml）で処理し、反応混合物を５時間
加熱還流する。反応混合物を過剰の水に注ぎ、EtOAcで
抽出する。有機層を分離し、濃縮し、粗混合物をH₂（60
psi）下で10％Pd/C（0.25g）上で一夜還元する。触媒を
濾別し、溶液を濃縮して、表題化合物を得る（2.42
g）。

製造例５４−（２−フェニルエチル）−シクロヘキサンカルボン
酸工程1:臭化２−フェニルエチル（2.6g）をTHF（50ml）
中のMg（0.37g）のスラリーをゆっくり加え、４時間加
熱還流する。溶液を室温まで冷却し、THF（50ml）中の
エチル４−オキソ−シクロ−ヘキサン−カルボキシレー
ト（2.4g）の溶液に加える。２時間後、反応混合物を半
飽和NH₄Cl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出する。シリカゲルカ
ラム上で生成物を部分精製し、EtOAcで溶出する。生成
物をトルエン（100ml）に溶解し、ｐ−TsOHで処理し、
水を共沸除去しながら一夜加熱還流する。反応混合物を
冷却し、飽和NaHCO₃溶液で洗浄し、濃縮する。シリカゲ
ルカラム上で粗生成物を精製し、CH₂Cl₂で溶出して、エ
チル４−（２−フェニルエチル）−シクロヘキサ−３−
エンカルボキシレート（0.45g）および１−（２−フェ
ニル−エチル）−２−オキサビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−３−オン（0.71g）を得る。１−（２−フェニル−
エチル）−２−オキサビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−オンをEtOHに溶解し、濃HCl（触媒量）で処理し、一
夜加熱還流する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽
出する。有機相を濃縮して、追加のエチル４−（２−フ
ェニルエチル）−シクロヘキサ−３−エンカルボキシレ
ート（0.88g）を得る。

工程2:EtOAc（40ml）中の工程１の生成物（1.33g）の溶
液に、10％Pd/C（0.2g）を加え、58psiにおいて一夜水
素化する。触媒を濾別し、反応混合物を濃縮して、エチ
ル４−（２−フェニルエチル）−シクロヘキサンカルボ
キシレート（1.26g）を得る。

工程3:MeOH（20ml）中の工程２の生成物（1.26g）の溶
液に、水（5ml）およびLiOH（0.61g）を加え、室温で一
夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、Et₂Oで抽出す
る。水性相を濃HClで酸性とし、EtOAcで抽出する。有機
相を分離し、水およびブラインで洗浄し、濃縮して表題
化合物を得る（1.06g）。

製造例６３−ベンジル−シクロブタンカルボン酸工程1:Et₂O（300ml）中のジエチル２−ベンジルマロネ
ート（20g）の溶液を、Et₂O（300ml）中のLiAlH₄（6g）
のスラリーにゆっくり加え、次に反応混合物を14時間加
熱還流する。反応混合物に4N NaOHを析出物がなくなる
まで注意深く加え、次にEtOAcで抽出する。有機相を濃
縮して、シリカゲルカラム上で粗生成物を精製し、EtOA
cで溶出して、２−ベンジル−1,3−プロパンジオール
（8.45g）を得る。

工程2:CBr₄（21g）を含むCH₂Cl₂（200ml）中の工程１の
生成物（5g）の溶液に、０℃において(C₆H₅)₃P（17.4
g）をゆっくり加える。反応混合物を一夜撹拌し、室温
まで暖まらせる。真空下で溶媒を蒸発させ、ペンタンを
用いて粗生成物をトリチル化（triturate）し、濾過
し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製
し、ヘキサンで溶出し、２−ベンジル−1,3−プロパン
ジブロミド（5.47g）を得る。

工程3:ジエチルマロネート（3g）を、室温において、ジ
メチルホルムアミド（DMF）（75ml）中のNaH（0.514g）
のスラリーに加える。１時間後、反応混合物を100℃で
１時間加熱し、室温まで冷却し、DMF（25ml）中の工程
２の生成物（5g）の溶液を加え、室温で2.5時間、次に1
50℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、NaH
（0.514g）を加え、30分後、150℃で一夜加熱する。反
応混合物を冷却し、過剰の水に注ぎ、EtOAcで抽出す
る。有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮する。粗生成物
をシリカゲルカラム上で精製し、EtOAc:ヘキサン（1:
9）で抽出して、ジエチル（３−ベンジル）−シクロブ
チル−1,1−ジカルボキシレート（3g）を得る。

工程4:EtOH（20ml）中の工程３の生成物（3g）の溶液
に、水（5ml）およびKOH（2.9g）を加え、一夜加熱還流
する。反応混合物を水で希釈し、Et₂Oで抽出する。水性
相の濃HClで酸性とし、CH₂Cl₂で抽出する。有機相を分
離し、濃縮して、３−ベンジル−シクロブチル−1,1−
ジカルボン酸（2.31g）を得る。

工程5:工程４の生成物（2.31g）を真空下（60-70mm）に
170-180℃において1.5時間加熱して、表題化合物を得る
（1.85g）。

同様にして、２−（２−フェニルエチル）マロネート
を２−（２−フェニルエチル）シクロブタンカルボン酸
に変換する。

製造例７工程1:トルエン中の、４−カルボメトキシシクロヘキサ
ノン（4.4g,0.028mol）、HOCH₂CH₂OH（3.2ml,0.056mo
l）および触媒量のp-TsOHの混合物を、水を連続的に除
去しながら４時間加熱還流する。室温まで冷却し、有機
相を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、蒸発させて、粗ケ
タールを得る。ケタールをKOH（5.6g）を含むMeOH（80m
l）に溶解し、室温で一夜撹拌する。蒸発乾固させ、Et₂
O（100ml）に溶解する。1N HClでpH2に調節する。Et₂O
（３×100ml）で抽出し、MgSO₄で乾燥し、蒸発させて、
４−シクロヘキサノンカルボン酸のエチレンケタール
（4.0g）を得る。

工程2:工程１の生成物（0.344g,1.8mmol）および10−ジ
イソプロピルスルホンアミド−イソボルネオール（0.57
0g,1.8mmol）を、CH₂Cl₂（5ml）中のDCC（0.556g,2.7mm
ol）、ジメチルアミノピリジン（DMAP）（0.330g,2.7mm
ol）およびDMAP HCl（0.003g）の混合物に加える。室温
で一夜撹拌し、Et₂O（150ml）で希釈し、濾過する。濾
液を真空下で濃縮し、粗エステルをシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、30％EtOAc/ヘキサンで溶出し
て、0.508gのエステルを得る。

工程3:THF（5ml）中のLDA（ヘキサン中の［(CH₃)₂CH］₂
NH（0.23ml）および0.6M CH₃(CH₂)₃Li（1.03ml）から製
造）の溶液を調製し、−78℃に冷却し、THF（5ml）中の
工程２の生成物を加える。−78℃において1.5時間撹拌
し、次にTHF（5ml）中の（Ｎ−（４−メトキシ−ベンジ
リジン）アニリン（0.278g,1.32mmol）の溶液を加え
る。この混合物を−78℃において１時間、および室温に
おいて１時間撹拌する。10％水性KHSO₄（20ml）を用い
て反応を停止させ、EtOAc（３×20ml）で抽出し、有機
相をMgSO₄上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製し、40％EtOAc/ヘキ
サンで溶出して、0.266gの生成物を得る。

工程4:工程３の生成物を、アセトン:3N HCl（5:1）中で
一夜撹拌して、0.21gの表題化合物を得る。工程１にお
いて塩化（＋）−10−カンファースルホニル由来の10−
ジイソプロピルスルホンアミド−イソボルネオールを用
いる場合、生成物は（Ｓ）コンフィギュレーションを有
する。

製造例８工程1:ベンゼン（50ml）中のエチル３−オキソシクロペ
ンタンカルボキシレート（2.63g,0.0160mol）の溶液
に、HOCH₂CH₂OH（210g,0.0338mol）およびピリジニウム
トシレート（0.85g,0.0034mol）を加える。水を除去し
ながら、2.5時間加熱還流する。真空下で溶媒を除去
し、残渣を取り出してEt₂O（100ml）中に加える。飽和N
a₂CO₃で洗浄し、濃縮して黄色油状物とする。シリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/ヘキサ
ンにより溶出して、2.92gのケタールエステルを得る。

工程2:工程１の生成物（0.30g,0.0015mol）をTHF中のLD
A（1.2等量）と反応させ、次に製造例７、工程３に記載
のように、Ｎ−（４−メトキシベンジリジン）アニリン
と反応させて、0.52gのアゼチジノンをジアステレオマ
ーの混合物として得る。これらのジアステレオマーをシ
リカゲルクロマトグラフィーにより分離し、20％EtOAc/
ヘキサンで溶出して、0.16gの成分Ａおよび0.22gの成分
Ｂを得る。

工程3:工程２の成分Ａ（1.38g）を、製造例７、工程４
に記載のようにして水性HClで処理して、1.15gのrel（3
R,4R）−３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル
−２−アザスピロ［3.4］オクタン−1,6−ジオンを得
る。同様にして成分Ｂを処理して、rel（3R,4S）−３−
（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−２−アザス
ピロ［3.4］オクタン−1,6−ジオンを得る。

製造例９ CH₂Cl₂（50ml）中の４−シクロヘキサノンカルボン酸
（4.6g,0.0323mol）の溶液を、下記の実施例１に記載す
るようにして、ClCOCOCl（5.7ml,0.0648mol）で処理す
る。得られる酸塩化物を、実施例１に記載される方法を
用いて、Ｎ−（４−メトキシベンジリデン）アニリンと
反応させて、表題化合物を得る（10.03g）。

同様にして、Ｎ−（４−メトキシベンジリジン）−４
（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）アニリンを用い
て、次の化合物を得る。

実施例１および1A 2,3−ビス−（４−メトキシフェニル）−７−（４−ク
ロロフェニル）−２−アザスピロ［3.5］ノナン−１−
オン CH₂Cl₂（15ml）中の製造例２の生成物（1.34g）の溶
液にClCOCOCl（1.43g）を加え、２時間加熱還流する。
真空下で溶媒および過剰のClCOCOClを除去する。得られ
る酸塩化物をCH₂Cl₂（5ml）に溶解し、この溶液を、CH₂
Cl₂（25ml）中のＮ−（４−メトキシベンジリデン）ア
ニシジン（1.35g）およびトリエチルアミン（Et₂N）
（1.25g）に加え、一夜加熱還流する。反応混合物を1N
HClに注ぎ、生成物をCH₂Cl₂で抽出する。有機相を分離
し、飽和NaHCO₃で洗浄し、濃縮する。粗生成物をシリカ
ゲルカラム上で精製し、CH₂Cl₂：ヘキサン（95:5）で溶
出して、次の生成物を得る。

（１）表題化合物のジアステレオマーA:0.52g; m.p.166-167; マススペクトル：計算値461,実測値462 元素分析：計算値:C＝72.8,H＝6.11,N＝3.03 実測値:C＝72.72,H＝6.11,N＝3.15 （1A）表題化合物のジアステレオマーB:0.457g; m.p.87-89; マススペクトル：計算値461,実測値462 元素分析：計算値:C＝72.8,H＝6.11,N＝3.03 実測値:C＝72.79,H＝6.17,N＝3.12 下記の表に示すように、他の２−アザスピロ［3.5］
ノナン−１−オンおよび２−アザスピロ［3.3］ヘプタ
ン−１−オンを同様にして得る。

実施例22および23のエナンチオマー化合物は、CHIRAC
EL OD HPLCカラム中でラセミ体をクロマトグラフィーに
より分割し、ヘキサン：イソプロパノール（93:7）で流
速5ml/minで溶出して製造した。

実施例26および27のエナンチオマー化合物は、CHIRAC
EL OD HPLCカラム中でラセミ体をクロマトグラフィーに
より分割し、ヘキサン：イソプロパノール（95:5）で流
速5ml/minで溶出して製造した。

実施例26:［α］_D ²⁵＝＋60.7°（CH₃OH）実施例27:［α］_D ²⁵＝−58.1°（CH₃OH）実施例35A、35B、35C、35Dおよび35E Et₂O（20ml）中の製造例７の生成物（1.1g,3.28mmo
l）の溶液に、０℃において、THF中の４−フルオロフェ
ニルマグネシウムブロミド（4.9ml,4.92mmol）の溶液を
５分間かけて加える。０℃において1.5時間、次に室温
において３時間撹拌する。飽和NaHSO₄により反応を停止
させ、EtOAc（３×30ml）で抽出する。有機相をNa₂SO₄
上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、1.57gの粗生成物を得
る。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、CH₂C
l₂:EtOAc（95:5）で溶出して、0.9gのアンチ異性体、mp
＝168-169℃、および0.27gのシン異性体を得る。

同様にして、下記の化合物を製造する。

実施例36、36A、36B、37および38 適当な出発材料を用いて、実施例35に記載した方法と
同様の方法により、下記の化合物を製造する。

実施例39、40、40A 工程1:実施例35の生成物（0.5g）の溶液にp-TsOH（0.08
g）を加え、4Aシーブ上で60℃において3.5時間撹拌す
る。混合物をセライトを通して濾過し、飽和NaHCO₃で洗
浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、蒸発させて、７−（４−フル
オロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−２−フェニル−２−アザスピロ［3.5］ノ
ン−６−エン−１−オンを得る。これを、シリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、または精製せずに、工
程２において用いることができる。

工程2:CH₂Cl₂（15ml）中の工程１の生成物（0.415g,1mm
ol）の溶液に、（トリシクロヘキシルホスフィン）−
（1,5−シクロオクタジエン）−（ピリジン）イリジウ
ム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（0.010g,0.05mmo
l）を加える。１気圧のH₂下で室温において52時間撹拌
する。混合物をシリカゲルベッドを通して濾過し、CH₂C
l₂で溶出して、0.161gの表題化合物を得る。mp＝146-14
7℃,MS 計算値415,実測値415。

水素化触媒として10％Pd/cを用いることの他は同様に
して、実施例38の化合物を出発物質として用いて、下記
の化合物を製造する。

実施例41、42および42A 実施例35の方法において製造例８の生成物を用い、次
に実施例39、工程１の方法を用いて、実施例41の化合物
を得る。実施例41の化合物を、実施例39、工程２の方法
を用いて処理して、実施例42および42Aの化合物を得
る。

実施例43Aおよび43B 実施例35の方法において実施例７の生成を用い、次に
実施例39、工程１のおよび工程２の方法を用いて、実施
例43Aおよび43Bの化合物を得る。

実施例44Aおよび44B 実施例36の化合物（0.31g,0.693mmol）を、−78℃に
おいてCH₂Cl₂（7ml）に溶解し、ジエチルアミノイオウ
トリフルオリド（0.145ml,1.09mmol）に２−３分間かけ
て滴加する。混合物を−78℃において２時間撹拌する。
混合物を氷冷飽和NaHCO₃で反応停止させ、CH₂Cl₂（２×
10ml）で抽出する。合わせた有機相をNa₂CO₃上で乾燥
し、濃縮して油状物とする。シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、純粋なシンジアス
テレオマー（0.146mg）および不純なアンチジアステレ
オマー（0.72mg）を得る。アンチジアステレオマーを20
×20cmシリカゲルプレート上の調製TLCにより精製し、C
H₂Cl₂で溶出して、0.026gを得る。

下記の処方は、本発明の用量形態のいくつかを例示す
る。それぞれにおいて、用語「活性化合物」は、式Ｉの
化合物を指す。

例Ａ製造方法成分１および２を適当なミキサー中で10-15分間混合
する。この混合物を成分３とともに顆粒化する。必要な
らば、湿顆粒を粗いスクリーン（例えば1/4″,0.63cm）
を通してひく。湿顆粒を乾燥する。必要ならば乾燥した
顆粒を篩分けし、成分４とともに10-15分間混合する。
成分５を加え、１−３分間混合する。適当な錠剤成形機
で混合物を適当な大きさに圧縮し秤量する。

例Ｂ製造方法成分１、２および３を適当なブレンダー中で10-15分
間混合する。成分４を加え、１−３分間混合する。適当
なカプセル成形機で混合物を二片硬質ゼラチンカプセル
に充填する。

上述の試験方法を用いて、例示の化合物について下記
のインビボデータを得た。データは、対照に対する変化
のパーセント（すなわち、コレステロールエステルの減
少のパーセント）として記載され、したがって、負の値
は正の脂肪低下効果を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｖ (72)発明者バーネット，デュアン・エイアメリカ合衆国ニュージャージー州 07023，ファンウッド，ヘレン・ストリート 59 (72)発明者ブラウン，マーガレット・イーアメリカ合衆国ニュージャージー州 07042，モントクレア，パーク・ストリート 84 (72)発明者デイヴィス，ハリー・アールアメリカ合衆国ニュージャージー州 07922，バークリー・ハイツ，リバー・ベンド・ロード 64

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式I: ［式中、R₁は、 R₂およびR₃は、−CH₂−、−CH（低級アルキル）−、−
Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−CH＝CH−および−Ｃ（低
級アルキル）＝CH−からなる群より独立して選択され；
またはR₁は隣接するR₂とともに、もしくはR₁は隣接する
R₃とともに、−CH＝CH−または−CH＝Ｃ（低級アルキ
ル）−基を形成し；ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、
但し両方が同時に０ではなく；R₂が−CH＝CH−または−
Ｃ（低級アルキル）＝CH−のときｖは１であり；R₃が−
CH＝CH−または−Ｃ（低級アルキル）＝CH−のときｕは
１であり;vが２または３であるとき複数のR₂は同一また
は異なり、そして、ｕが２または３であるとき複数のR₃
は同一または異なり； R₄は、Ｂ−(CH₂)_mＣ（Ｏ）−（式中、ｍは０、１、２、３、４
または５である）；Ｂ−(CH₂)_q−（式中、ｑは０、１、２、３、４、５また
は６である）；Ｂ−(CH₂)_e−Ｚ−(CH₂)_r−（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ
（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（R₈）−または−S(O)_0-2
−であり、ｅは０、１、２、３、４または５であり、そ
してｒは０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅ
とｒの合計は０、１、２、３、４、５または６であ
る）；Ｂ−（C₂−C₆アルケニレン）−；Ｂ−（C₄−C₆アルカジエニレン）−；Ｂ−(CH₂)_t−Ｚ−（C₂−C₆アルケニレン）−（式中、Ｚ
は上で定義したとおりであり、ｔは０、１、２または３
であり、但し、アルケニレン鎖中の炭素原子数とｔの合
計は２、３、４、５または６である）；Ｂ−(CH₂)_f−Ｖ−(CH₂)_g−（式中、ＶはC₃−C₆シクロア
ルキレンであり、ｆは１、２、３、４または５であり、
そしてｇは０、１、２、３、４または５であり、但し、
ｆとｇの合計は１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−(CH₂)_t−Ｖ−（C₂−C₆アルケニレン）−もしくはＢ−（C₂−C₆アルケニレン）−Ｖ−(CH₂)_t−（式中、Ｖ
およびｔは上で定義したとおりであり、但し、アルケニ
レン鎖中の炭素原子数とｔの合計は2,3,4,5または６で
ある）；Ｂ−(CH₂)_a−Ｚ−(CH₂)_b−Ｖ−(CH₂)_d−（式中、Ｚおよ
びＶは上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよび
ｄは独立して０、１、２、３、４、５または６であり、
但し、ａ、ｂおよびｄの合計は０、１、２、３、４、５
または６である）；Ｔ−(CH₂)_s−（式中、Ｔは、３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキルであり、ｓは０、１、２、３、４、５
または６である）；または R₁およびR₄は、一緒になって基Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒド
ロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリ
ールであり、ここでヘテロアリールは、ピロリル、ピリ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イ
ミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキ
サゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリ
ールに関してはそれらのＮ−オキシド、または次の基：からなる群より選択され、Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキ
シ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキ
シ−イミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、
低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−
CF₃、−OCF₃、ベンジル、R₇−ベンジル、ベンジルオキ
シ、R₇−ベンジルオキシ、フェノキシ、R₇−フェノキ
シ、ジオキソラニル、NO₂、−Ｎ（R₈）（R₉）、Ｎ
（R₈）（R₉）−低級アルキレン−、Ｎ（R₈）（R₉）−低
級アルキレニルオキシ−、OH、ハロゲノ、−CN、−N₃、
−NHC(O)OR₁₀、−NHC(O)R₁₀、R₁₁O₂SNH−、(R₁₁O₂S)₂N
−、−S(O)₂NH₂、−S(O)_0-2R₈、ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル、−C(O)R₁₂、COOR₁₉、−CON（R₈）
（R₉）、−CH＝CHC(O)R₁₂、−低級アルキレン−C(O)
R₁₂、R₁₀C(O)（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（R₈）
（R₉）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−およびからなる群より選択される環炭素原子上の１〜３個の置
換基であり、そして置換ヘテロアリール環窒素原子上の
置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキ
シ、−C(O)OR₁₀、−C(O)R₁₀、OH、Ｎ（R₈）（R₉）−低
級アルキレン−、Ｎ（R₈）（R₉）−低級アルキレニルオ
キシ−、−S(O)₂NH₂および２−（トリメチルシリル）−
エトキシメチルからなる群より選択される； R₇は、低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO₂、
−Ｎ（R₈）（R₉）、OHまたはハロゲノからなる群より独
立して選択される１〜３個の基であり； R₈およびR₉は独立してＨまたは低級アルキルであり； R₁₀は低級アルキル、フェニル、R₇−フェニル、ベンジ
ルまたはR₇−ベンジルであり； R₁₁はOH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R₇−フ
ェニルまたはR₇−ベンジルであり； R₁₂はＨ、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、 −Ｎ（R₈）（R₉）、低級アルキル、フェニルまたはR₇−
フェニルであり； R₁₃は−Ｏ−、−CH₂−、−NH−、−Ｎ（低級アルキル）
−または −NC(O)R₁₉であり； R₁₅、R₁₆およびR₁₇は、ＨおよびＷについて定義された
基からなる群より独立して選択され；またはR₁₅は水素
でありかつR₁₆およびR₁₇はこれらが結合する隣接炭素原
子と一緒にジオキソラニル環を形成し； R₁₉はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級
アルキルであり；そしてR₂₀およびR₂₁は、フェニル、Ｗ
−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダ
ニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオ
キソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、
ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロ
アリールおよびシクロプロピル（ここでヘテロアリール
は上で定義したとおりである）からなる群より独立して
選択される］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】次の式：式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₂₀、R₂₁、ｕおよびｖは次のと
おりであるで表される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】薬学的に許容しうる担体中の有効量の請求
項１または２に記載の化合物を含む、アテローム性動脈
硬化症を治療もしくは予防するためまたは血漿コレステ
ロールレベルを低下させるための医薬組成物。
【請求項４】血清コレステロールレベルを低下させるか
またはアテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防する
処置を必要とするヒトを除く哺乳類において血清コレス
テロールレベルを低下させるかまたはアテローム性動脈
硬化症を治療もしくは予防する方法であって、有効量の
請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５】請求項１または２において定義される化合
物、コレステロール生合成阻害剤および薬学的に許容し
うる担体を含む、アテローム性動脈硬化症を治療もしく
は予防するためまたは血漿コレステロールレベルを低下
させるための医薬組成物。
【請求項６】アテローム性動脈硬化症を治療もしくは予
防するかまたは血漿コレステロールレベルを低下させる
方法であって、そのような処置を必要とするヒトを除く
哺乳類に、有効量の、コレステロール生合成阻害剤およ
び請求項１または２において定義される化合物を、同時
にまたは続いて投与することを含む方法。