DE2048080C3

DE2048080C3 - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 33-disubstituierten ß -Lactamen

Info

Publication number: DE2048080C3
Application number: DE19702048080
Authority: DE
Inventors: Franz Dr. 6700 Ludwigshafen Merger
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1970-09-30
Filing date: 1970-09-30
Publication date: 1979-11-29
Also published as: CH546759A; DE2048080A1; GB1356145A; DE2048080B2; BE773173A; FR2108681A5

Description

R³

R₅-C—O—CH-C—C—NH-R¹ (H)

R³ O

Aus der belgischen Patentschrift 7 33 442 ist die Herstellung von 3,3-disubstituierten /?-Lactamen durch Dehydiohalogenierung von 0-Halogencarbonsäureamiden in Gegenwart von basischen Verbindungen bei erhöhter Temperatur bekannt.

Das Verfahren hat den Nachteil, daß bei der Verwendung von ß-Chlorcarbonsäureamiden als Ausgangsstoffe die erzielbaren Ausbeuten zu wünschen übrig lassen. Dieser Nachteil tritt zwar nicht auf, wenn man von den /J-Bromearbonsäureamiden ausgeht. Bei der Ausübung eines Verfahrens im technischen Maßstab muß aber das Brom, das bei deir Reaktion als Bromwasserstoff abgespalten wird, aus Gründen der Wirtschaftlichkeit zurückgewonnen werden. Ein verlustarmer Kreislaufprozeß für die Rückgewinnung des Broms erfordert dabei einen erheblichen technischen Aufwand.

Es wurde nun gefunden, daß man N-substituierte 3ß-disubstituierte,fl-Lactaineder allgemeinen Formel

in der R¹ einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 —4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Nitrogruppen substituierten Arylrest, R², R³, R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils einen aliphatischen, cycloalipatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeuten, darüber hinaus R* ein Wasserstoffatom bedeuten kann und R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man N-monosubstituierte, «A-disubstituierte ß-Acyloxycarbonsäureamide der allgemeinen Formel

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R²

R³—C-C=O (I)

R⁴—C—N—R¹

in der R¹ einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Nitrogruppen substituierten Arylrest, R², R³, R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeuten, darüber hinaus R⁴ ein Wasserstoffatom bezeichnen kann und R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden Ring bilden können, vorteilhaft erhält, wenn man N-monosubstituierje, «A-disubstituierte ß-Acyloxycarbonsäureamide der allgemeinen Formell!

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in der R¹, R², R³ und R⁴ die angegebene Bedeutung haben und R⁵ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, in Gegenwart basischer Verbindungen auf Temperaturen von 150 bis 400⁰C erwärmt.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat als basisches Kondensationsmittel verwendet.

R²

R⁵—C—O—CH-C—C—NH-R¹

R³ O

in der R¹, R², R³ und R⁴ die angegebene Bedeutung haben und R⁵ für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, in Gegenwart basischer Verbindungen auf Temperaturen von 150 bis 400⁰C erwärmt

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert eine große

Zahl 33-disubstituierter ^-Lactame auf einfachem Wege. Gegenüber dem bekannten Verfahren ist bei der Cyclokondensation die Abgangsgruppe, d. h. das austretende Brom, durch eine wohlfeilere Acylatgruppe ersetzt. Die Ausgangsverbindungen, die am Stickstoff monosubstituierten, in α-Stellung disubstituierten und gegebenenfalls in ^-Stellung zusätzlich substituierten 0-Acyloxycarbonsäureamide der allgemeinen Formel Il sind wesentlich einfacher zugänglich als die entsprechend substituierten /J-Bromcarbonsäureamide.

Durch übliche Veresterungsreaktiotven lassen sich derartige 0-Acetoxycarbonsäurederivate leicht und ohn«. Schwierigkeiten herstellen.

Ausgangsstoff«: gemäß der Definition der allgemeinen Formel Il und dementsprechend Endstoffe der allgemeinen Formel I sind solche, in deren Formeln R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und R², R³ und R⁴ jeweils einenn Alkylrest mit I bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen, wie einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Isooctylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 10 C-Atomen, wie einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, CyeloheptyU oder Cyclooctylrest. einen Aralkylrest mit 7 bis IO C-Atomen, wie einen Benzyl- oder Phenyläthylrest, R¹, R², R', R⁴ einen Arylrest mit 6 bis 12 C-Atomen, wie einen Phenyl-, Naphthyl- oder

b5 Diphenylrest und darüber hinaus R⁴ auch ein Wasserstoffatom bedeuten.

R² und R^J können außerdem zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom, mit dem beide Reste

verbunden sind, einen vorzugsweise 5- oder ögliedrigen cycloaliphatische oder heterocyclischen Ring bilden, so daß unter den Bedingungen des Verfahrens Spiroverbindungen, beispielsweise 2-Aryl-[l-oxo-2-a3a-spiro(3^)-nonanl hergestellt werden können.

Ri stellt einen Arylrest, wie einen Phenyl- oder Naphthylrest oder einen durch einen oder mehreren Substituenten, wie Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Nitrogruppen tragenden Phenylrest dar, von denen aromatische Reste, wie der Phenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Äthoxyphenyl-, 4-ChIorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl- oder ^-Naphthylrest ganz besonders geeignet sind.

Wenn R² und R³ die gleiche Bedeutung haben, stehen is sie bevorzugt für geradkettige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Äthyl- oder n-Propylreste, oder für Phenylreste. Bilden R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaiiphatischen Ring, so bedeuten R² und R³ zusammen vorzugsweise einen Tetramethylen- oder Pentamethylenrest

Wenn R² und R³ nicht identisch sind, stellt der eine Rest mit Vorteil einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und der andere einen Arylrest dar.

R⁴ ist bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.

In den besonders bevorzugten Fällen, in denen R⁴ ein Wasserstoffatom bezeichnet, ist die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II ein in α-Stellung zweifach substituiertes 0-Hydroxypropionsäurederivat Bedeutet R⁴ eine Methylgruppe, so ist die Ausgangsverbindung ein Derival einer entsprechend substituierten /J-Hydroxybuttersäure. Die Re^te R² iv.d R³ bedeuten in diesem Falle insbesondere jeweils eine Methylgruppe oder gemeinsam einen Pentamethylenrr -α

Demgemäß sind Beispiele für N-substituierte, in α-Stellung disubstituierte /J-Acyloxycarbonsäureamide «Α-Dimethyl-, «A-Diäthyl-, awx-Di-n-propyl-, «,at-Di-nbutyl-, «-Methyl-a-propyl-, α-Äthyl-a-n-butyI-, «-Me· thyl-Ä-phenyl-p-acetoxypropionsäureamide, die entsprechend substituierten 0-Aceioxybuttersäureamide oder 1 -(AcetoxymethylJ-hexahydrobenzoesäureamide, die am Amidstickstoff durch Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Äthoxyphenyl, 3-NitrophenyI, 2,4-Dichlorphenyl oder 0-Naphthyl, oder auch durch Methyl, Äthyl substituiert sind.

R⁵ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest. Von besonderer technischer Bedeutung ist die Methylgruppe, da die Acetoxygruppe eine sehr gute und gleicherweise wirtschaftliche Abgangsgruppe darstellt. Es handelt sich bei den Ausgangsverbindungen daher zweckmäßigerweise um entsprechend der allgemeinen Formel Il substituierte jJ-Acetoxycarbonsäureamide.

Die als Kondensationsmittel verwendeten basischen Verbindungen werden in mindestens stöchiometrischer Menge eingesetzt. Mit Vorteil werden sie in einem I - bis 5molaren Überschuß, im Verhältnis zum Ausgangsmaterial, verwendet.

Als basische Verbindungen kommen Verbindungen w) von den Metallen der ersten, zweiten, dritten Hauptgruppe, ersten, zweiten, dritten, vierten, siebten oder achten Nebengruppe des Periodischen Systems der Elemente in Betracht. Bevorzugt basische Verbindungen sind die Carbonate, Hydrogencarbonate und Oxide h5 der vorgenannten Metalle. Besonders geeignet sind Carbonate oder Hydrogencarbonate der Metalle Lithium, Natrium, Kalium und Blei, insbesondere Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat oder Gemische dieser SaUe,

Als basische Verbindungen können aber auch tertiäre Amine von einer Basenkonstante größer oder gleich JO-⁶ als Kondensationsmittel verwendet werden.

Beispielsweise sind folgende tertiäre Amine als Kondensationsmittel geeigneuTrimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamm, Methyldiisopropylamin, Dimethylbenzylamin, DimethylcycIohexylaTiin, N-Methylmorpholin, Ν,Ν'-Dimethylpiperazin oder Diazabicyclo-[2A2]-octan.

Die Cyclokondensationsreaktion wird bei einer Temperatur zwischen 150 und 400⁰C, insbesondere zwischen 170 und 370° C, durchgeführt

Die Reaktion kann je nach den gewählten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II und den verwendeten Kondensationsmitteln in heterogener oder homogener, fester oder flüssiger Phase, unter Normaldruck, bei vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.

In der Regel wird die Reaktion bei Verwendung von Metallcarbonaten, -hydrogencarbonaten und/oder -oxiden ohne Zugabe von Lösungsmitteln in heterogener Phase durchgeführt. Gegebenenfalls werden hochsiedende, inerte Wärmeübertrager, z. B. Paraffinöl, Siliconöl oder Phthalsäurediester, angewendet, im allgemeinen in einer Menge von 100 bis 1000Gew.-%, bezogen auf den Ausgangsstoff.

Bei Verwendung der bevorzugten Kondensationsmittel Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat haben sich zwei Variatiten des Verfahrens besonders bewährt.

Bei der einen Ausführungsform des Verfahrens wird das Gemisch von Ausgangsverbindung und Kondensationsmittel unter Normaldruck oder bei vermindertem Druck erhitzt Die Reaktionsbedingungen, insbesondere Druck und Temperatur, werden so aufeinander abgestimmt, daß das entstehende /J-Lactam, das im allgemeinen einen niederen Siedepunkt hat als die Ausgangsverbindung, während der Reaktion aus dem Reaktionsgefäß abdestilliert werden kann. Die Reaktionsdauer beträgt hierbei in der Regel 0,5 bis 4 Stunden. Aus dem Destillat wird das Reaktionsprodukt üblicherweise durch Umkritallisieren oder fraktionierte Destillation abgetrennt

Nach einer anderen Verfahrensweise wird das Kondensationsmittel in einem inerten Wärmeüberträger, vorzugsweise einem Phthalsäurediester, dessen alkoholische Komponente 4 bis 8 C-Atome enthält, erhitzt. Die Ausgangsverbindung wird kontinuierlich mit der gleichen Geschwindigkeit zudosiert, mit der das entstehende j?-Lactam abdestilliert. Ausgangsverbindungen mit einem Schmelzpunkt bis 100° C werden vorteilhaft als Schmelze zugetropft oder zugepumpt, während Ausgangsverbindungen in fester Form mittels der für diese Zwecke üblichen Vorrichtungen, beispielsweise über eine Dosierschnecke, zugegeben werden.

Wenn tertiäre Amine als Kondensationsmittel verwendet werden, empfiehlt sich die Umsetzung in Anwesenheit von Lösungsmitteln in homogener flüssiger Phase. Sie wird unter Druck durchgeführt, sofern die Siedepunkte der Amine und/oder der Lösungsmittel unterhalb der Reaktionstemperatur liegen.

Als Lösungsmittel können die Amine selbst, aber auch andere, unter den Bedingungen der Reaktion inerte Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid und bevorzugte Dimethylformamid sowie N-Methylpyrrolidon,dienen.

Die mit den erfmdungsgemäßen Verfahren erzielbaren Ausbeuten an ^-Lactamen liegen in der Regel etwas niedriger als nach dem Verfahren der genannten belgischen Patentschrift, Durch die großen Vorteile der leichten Zugänglichkeit der Ausgangsprodukte und der einfachen Durchführbarkeit des Verfahrens wird dieser Nachteil jedoch bei weitem überwogen. Dies um so mehr, als man auf die Rückgewinnung der Abgangsgruppe

R⁵—C—O— '°

insbesondere wenn die wohlfeile Acetoxygruppe verwendet wird, verzichten kann. Das Reaktionsgemisch ist außerdem wesentlich weniger korrosiv als bei Anwesenheit von Halogenidionen.

Die nach dem Verfahren herstellbaren Verbindungen sind wertvoll zur Herstellung von Textilhilfsmitteln und Schädlingsbekämpfungsmitteln sowie unter anderem von ^-Aminocarbonsäuren und Pharmazeutika.

Die in den Beispielen angegeben Teile sind, soweit nicht anders angegeben, Gewichtsteile.

Beispiel 1

25

100 Teile 2£-Dimethyl-3-acetoxypropionylaniIid (MG 235; Schmp. 72 bis 73°C) werden mit 120 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat innig vermischt und bei 100 Torr rasch auf 220⁰C erhitzt. Bei einem Druck zwischen 100 bis 200 Torr wird innerhalb 90 Minuten jo allmählich bis auf eine Temperatur von 350⁰C erhitzt.

Das zwischen 170 und 250⁰C Obergehende Destillat wird durch fraktionierte Destillation in 9 Teile Ausgangsmaterial und 36,2 Teile i-Phenyl-33-dimethylazetidinon-(2) aufgetrennL Das entspricht, bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial, 51,8% der Theorie. Die Verbindung hat einen Siedepunkt bei 3 Torr von 122 bis 123⁰CIR-CO 1733 cm-'.

Beispiel 2

40

132,6 Teile 2,2-Dimethyl-3-acetoxypropionyl-4'-methoxyanilid (MG 265,2; Schmp. 65 bis 66⁰C) werden mit 150 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat innig vermischt und bei 40Torr rasch auf 24b°C erhitzt. Bei einem Druck zwischen 40 und 70 Torr wird innerhalb von 90 Minuten allmählich weiter bis auf 350° C erhitzt

Das zwischen 180 und 260° C übergehende Destillat wird durch fraktionierte Destillation in 5 Teile Ausgangsmaterial und 53 Teile N-(4'-Methoxyphenyl)-33-dimethylacetidinon-(2) aufgetrennt. Das entspricht, bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial, 53.6% der Theorie. Die Verbindung hat einen Siedepunkt bei 1 Torr von 132 bis 134°C, Schmp. 68 bis 69° C (aus Benzol/Petroläther).

Beispiel 3 "

140 Teile 2,2-Dimethyl-3-acetoxypropionyl-(3'-nitranilid) (MG 280, Schmp. 118 bis 119⁰C) werden mit 150 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat innig vermischt und bei 5 bis 10 Torr rasch auf 220⁰C erhitzt Bei einem Druck zwischen 20 und 60 Torr wird innerhalb von 90 Minuten allmählich bis auf 350°C erhitzt

Das zwischen 200 und 260⁰C übergehende Destillat wird aus Benzol/Petroläther (Mischungsverhältnis 3:1) umkristallisiert Man erhält 46,6 Teile N-{3'-Nitrophenyl)-33-dimethylacetidinon-(2). Das entspricht bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial, 42,1% der Theorie. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 105 bis 106⁰C.

Beispiel 4

In einem Rührgefäß wird eine Aufschlämmung von 150 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat in 200 Volumenteilen Dioctylphthalat auf 270⁰C erhitzt Unter kräftigem Rühren läßt man im Verlauf von einer Stunde 135 Teile 2£-DimethyI-3-acetoxypropionyl-(4'-chlorani-Hd) (MG 269,5) einfließen und destilliert das entstehende Reaktionsprodukt gleichzeitig bei 50 bis 80 Torr in eine mit Wasser gekühlte Vorlage. Durch fraktionierte Destillation des Rohaustragtj erhält man 7 Teile Ausgangsstoff und 48,8 Teile N-(4'-ChlorphenyI)-33-dimethylacetidion-(2). Das entspricht bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial, 49% der Theorie. Die Verbindung hat einen Siedepunkt bei 2 Torr von 135 bis 13i>°C, Schmelzpunkt 59 bis 6O⁰C (aus Benzol/Petroläther).

Beispiel 5

90 Teile 1 -Acetoxymethyl-hexahydrobenzoylanilid (MG 275, Schmp. 59 bis 6O⁰C) werden mit 270 Teilen Natriumhydrogencarbonat innig vermischt und bei 5 bis 10 Torr rasch auf 200⁰C erhitzt Bei einem Druck von 5 Torr wird innerhalb von 40 Minuten allmählich auf 250°C erhitzt

Das zwischen 150 und 200°C übergehende Destillat wird durch fraktionierende Destillation in 11 Teile Ausgangsstoff und 31,7 g 2-Phenyl-{l-oxo-2-aza-spiro(3^)-nonan] aufgetrennt Das entspricht bezogen auf umgesetzten Ausgangsstoff, 51,7% der Theorie. Die Verbindung hat einen Siedepunkt von 158 bis 160⁰C bei 1 Torr und einen Schmelzpunkt von 69°C (aus Petroläther).

Beispiel 6

110 Teile 2-Methyl-2-phenyl-3-acetoxy-propionylani-Hd (MG 297) werden mit 250 Teilen Natriumcarbonat innig vermischt und bei einem Druck von 1 bis 2 Torr rasch auf 200⁰C erhitzt Bei dem gleichen Druck wird anschließend innerhalb von 30 Minuten die Temperatur allmählich auf 27O°C erhöht

Das zwischen 170 und 220°C übergehende Destillat wird durch fraktionierende Destillation in 8 Teile luigangsstoff und 46,5 Teile 13-Diphenyl-3-methyl azetidinon-(2) aufgetrennt Das entspricht bezogen auf umgesetzten Ausgangsstoff, 57% der Theorie. Die Verbindung hat einen Siedepunkt von 175°C bei 1 Torr.

Claims

Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3,3-disubstituierten ^-Lactamen der allgemeinen Formel I

R³—C-C=O
R*—C—N— R¹
H

(D