JP2525125B2 - 血清コレステロ―ル低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療および予防
に際して血清コレステロール低下薬（hypocholesterole
mic agent）として有用な置換β−ラクタム類、ならび
にβ−ラクタム類の製法に関するものである。

アテローム性動脈硬化性の冠動脈性心臓病は、西洋に
おける死亡および心臓血管疾患に関する主因である。ア
テローム性動脈硬化性の冠動脈性心臓病に関する危険因
子には、高血圧、真性糖尿病、家族歴、男性、喫煙およ
び血清コレステロールが含まれる。225-250mg/dlを越え
る全コレステロール水準は有意の危険率上昇を伴う。

コレステリルエステルはアテローム性動脈硬化病巣の
主成分であり、かつ動脈壁細胞におけるコレステロール
の主要な貯蔵形態である。コレステリルエステルの形成
は、食物コレステロールの腸管吸収における重要な段階
でもある。コレステロールの細胞内のエステル化は酵素
アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ
（ACAT,EC2.3.1.26）により触媒される。従ってACATを
阻害するとアテローム性動脈硬化病巣形成の進行が阻害
され、動脈壁におけるコレステリルエステルの蓄積が減
少し、かつ食物コレステロールの腸管吸収が遮断される
と思われる。

数種のβ−ラクタム化合物がコレステロールを低下さ
せ、および／または哺乳動物動脈壁におけるコレステロ
ール含有病巣形成を阻害するのに有用であると報告され
ている。米国特許第4,983,597号明細書には、抗コレス
テロール血症薬（anticholesterolemic agent）として
のＮ−スルホニル−２−アゼチジノンが示され、またラ
ム（Ram）ら，Indian J.Chem.,Sect.B.29B,12（1990）,
p.1134-7には、血清脂質低下薬（hypolipidemic agen
t）としてのエチル ４−（２−オキソアゼチジン−４
−イル）フェノキシ−アルカノエートが示されている。
欧州特許第264,231号明細書には、血小板凝集阻害薬と
しての１−置換−４−フェニル−３−（２−オキソアル
キリデン）−２−アゼチジノンが示されている。

発明の概要 本発明の新規な血清コレステロール低下薬は、式Ｉで
表されるものまたはその薬剤学的に許容しうる塩であ
る： ［式中の Ａは下記のものである： −CH＝CH−B; −Ｃ≡Ｃ−B; −（CH₂)_p−Ｘ−Ｂ（ここでｐは０、１もしくは２で
あり、Ｘは結合、−NH−もしくは−S(O)_0-2である）； ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置
換ヘテロアリールもしくはＷ−置換ベンゾ縮合ヘテロア
リール（これらにおいてヘテロアリールはピロリル、ピ
リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、
イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オ
キサゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロア
リールについてはそれらのＮ−オキシドよりなる群から
選ばれ、Ｗは環炭素原子上の１−３個の置換基であっ
て、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アル
コキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、
アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシ−
イミノ）低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級ア
ルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−CF₃、
−OCF₃、ベンジル、R₁₄−ベンジル、ベンジルオキシ、R
₁₄−ベンジルオキシ、フェノキシ、R₁₄−フェノキシ、
ジオキソラニル、NO₂、−NR₁₀R₁₁、NR₁₀R₁₁（低級アル
キル）−、NR₁₀R₁₁（低級アルキル）−、OH、ハロゲ
ノ、−NHC(O)OR₅、−NHC(O)R₅、R₆O₂SNH−、(R₆O₂S)₂N
−、−S(O)₂NH₂、−S(O)_0-2R₁₀、ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル、C(O)R₁₂および よりなる群から選ばれ、かつ置換ヘテロアリール環窒素
原子上に置換基が存在する場合には、それらは低級アル
キル、低級アルコキシ、−C(O)OR₅、−C(O)R₅、OH、NR
₁₀R₁₁（低級アルキル）−、NR₁₀R₁₁（低級アルコキシ）
−、−S(O)₂NH₂および２−（トリメチルシリル）エトキ
シメチルよりなる群から選ばれる）； −Ｃ（Ｏ）−B;または （ここでｋは１または２である）； Ｄは下記のものである： Ｂ′−(CH₂)_mC(O)−（ここでｍは１、２、３、４また
は５である）； Ｂ′−(CH₂)_q−（ここでｑは２、３、４、５または６
である）； Ｂ′−(CH₂)_e−Ｚ−(CH₂)_r−（ここでＺは−Ｏ−、−
Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−NR₈−または−S(O)_0-2であ
り、ｅは０、１、２、３、４または５であり、かつｒは
１、２、３、４または５であり、ただしｅとｒの和は
１、２、３、４、５または６である）； Ｂ′−（C₂−C₆アルケニレン）−;B′−（C₄−C₆アル
カジエニレン）−； Ｂ′−（CH₂)_t−Ｚ−（C₂−C₆アルケニレン）−（こ
こでＺは上記に定めたものであり、かつｔはＯ、１、２
または３であり、ただしｔとアルケニレン鎖中の炭素原
子の数との和は２、３、４、５または６である）； Ｂ′−(CH₂)_f−Ｖ−(CH₂)_g−（ここでＶはC₃−C₆シク
ロアルキレンであり、ｆは１、２、３、４または５であ
り、かつｇは０、１、２、３、４または５であり、ただ
しｆとｇの和は１、２、３、４、５または６である）； Ｂ′−(CH₂)_t−Ｖ−（C₂−C₆アルケニレン）−もしく
はＢ′−（C₂−C₆アルケニレン）−Ｖ−(CH₂)_t−（ここ
でＶおよびｔは上記に定めたものであり、ただしｔとア
ルケニレン鎖中の炭素原子の数との和は２、３、４、５
または６である）； Ｂ′−(CH₂)_a−Ｚ−(CH₂)_b−Ｖ−(CH₂)_d−（ここでＺ
およびＶは上記に定めたものであり、かつａ、ｂおよび
ｄは互いに無関係に０、１、２、３、４、５または６で
あり、ただしａ、ｂおよびｄの和は０、１、２、３、
４、５または６である）； Ｔ−(CH₂)_s−（ここでＴは炭素原子３−６個のシクロ
アルキルであり、かつｓは１、２、３、４、５または６
である）；または ナフチルメチル、ヘテロアリールメチルもしくはＷ−
置換ヘテロアリールメチル（これらにおいてヘテロアリ
ールおよびＷは上記に定めたものである）； Ｂは下記のものである： Ｂ′はナフチル、ヘテロアリールもしくはＷ−置換ヘ
テロアリール（これらにおいてヘテロアリールは上記に
定めたものである）または下記のものである： Ｒは水素、フルオロ、C₁−C₁₅アルキル、C₁−C₁₅アル
ケニル、C₁−C₁₅アルキニルまたはＢ−(CH₂)_h（ここで
ｈは０、１、２または３である）である； R₁、R₂およびR₃は互いに無関係に、Ｈ、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコ
キシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカル
ボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級アル
キル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカ
ンジオイル、アリルオキシ、−CF₃、−OCF₃、ベンジ
ル、R₁₄−ベンジル、ベンジルオキシ、R₁₄−ベンジルオ
キシ、フェノキシ、R₁₄−フェノキシ、ジオキソラニ
ル、NO₂、−NR₁₀R₁₁、NR₁₀R₁₁（低級アルキル）−、NR
₁₀R₁₁（低級アルコキシ）−、OH、ｏ−ハロゲノ、ｍ−
ハロゲノ、−NHC(O)OR₅、−NHC(O)R₅、R₆O₂SNH−、(R₆O
₂S)₂N−、−S(O)₂NH₂、−S(O)_0-2R₁₀、ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル、C(O)R₁₂ よりなる群から選ばれるか、またはR₁は水素であり、か
つR₂およびR₃はそれらが結合している隣接炭素原子と一
緒にジオキソラニル環を形成する； R₁′、R₂′およびR₃′は互いに無関係に、Ｈ、低級ア
ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ア
ルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシ
カルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級
アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキルアルカ
ンジオイル、アリルオキシ、−CF₃、−OCF₃、ベンジ
ル、R₁₄−ベンジル、ベンジルオキシ、R₁₄−ベンジルオ
キシ、フェノキシ、R₁₄−フェノキシ、ジオキソラニ
ル、NO₂、−NR₁₀R₁₁、NR₁₀R₁₁（低級アルキル）−、NR
₁₀R₁₁（低級アルコキシ）−、OH、ハロゲノ、−NHC(O)O
R₅、−NHC(O)R₅、R₆O₂SNH−、(R₆O₂S)₂N−、−S(O)₂N
H₂、−S(O)_0-2R₁₀、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル、C(O)R₁₂ よりなる群から選ばれるか、またはR₁′は水素であり、
かつR₂′およびR₃′はそれらが結合している隣接炭素原
子と一緒にジオキソラニル環を形成する； R₄は （式中のｎは０、１、２または３である）、インダニ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒド
ロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまた
はキノリルである； R₅は低級アルキル、フェニル、R₁₄−フェニル、ベン
ジルまたはR₁₄−ベンジルである； R₆はOH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R₁₄−
フェニルまたはR₁₄−ベンジルである； R₇は低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、
−NR₁₀R₁₁、−NHC(O)OR₅、−NHC(O)R₅、NO₂、−CN、−N
₃、−SH、−S(O)_0-2−（低級アルキル）−、−COOR₉、
−CONR₁₀R₁₁、−COR₁₂、フェノキシ、ベンジルオキシ、
−OCF₃またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシであり、
ｎが２もしくは３である場合、R₇基は同一でも異なって
もよい； R₈はＨ、低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは
−C(O)R₉である； R₉はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級
アルキルである； R₁₀およびR₁₁は互いに無関係にＨおよび低級アルキル
から選ばれる； R₁₂はＨ、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キシ、 −NR₁₀R₁₁、低級アルキル、フェニルまたはR₁₄−フェニ
ルである； R₁₃は−Ｏ−、−CH₂−、−NH−または−Ｎ（低級アル
キル）−である；ならびに R₁₄は低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO₂、
−NR₁₀R₁₁、OHまたはハロゲノよりなる群から互いに無
関係に選ばれる、１−３個の基である〕。

ＲがＨである式Ｉの化合物が好ましい。他の群の好ま
しい式Ｉの化合物は、ＤがＢ′−(CH₂)_q−、Ｂ′−(C
H₂)_e−Ｚ−(CH₂)_r−、Ｂ′−（C₂−C₆アルケニレン）−
またはＢ′−(CH₂)_f−Ｖ−(CH₂)_g−であるものであり、
これらにおいてＢ′、Ｚ、Ｖ、ｑ、ｅ、ｒ、ｆおよびｇ
は上記に定めたものである。第３群の好ましい式Ｉの化
合物は、R₄がフェニル、R₇−置換フェニルまたはインダ
ニルであるものである。さらに他の群の好ましい式Ｉの
化合物は、Ａが−(CH₂)_p−Ｘ−Ｂであるものであり、こ
こでＸ、Ｂおよびｐは上記に定めたものである。

特に好ましいのはＤが下記のものである式Ｉの化合物
である:B′−(CH₂)_q−（ここでＢ′はフェニルであり、
かつｑは３または４である）;B′−(CH₂)_e−Ｚ−(CH₂)_r
−（ここでＢ′はｐ−フルオロフェニルもしくはｐ−メ
トキシフェニルであり、ｅは０であり、Ｚは−Ｏ−であ
り、かつｒは２である）;B′−（C₂−C₆アルケニレン）
−は３−フェニル−１−プロペニルである；またはＢ′
−(CH₂)_f−Ｖ−(CH₂)_g−（ここでＢ′はフェニルであ
り、ｆは１であり、Ｖはシクロプロピレンであり、かつ
ｇは０である）。同様に特に好ましいものは、Ａが−(C
H₂)_p−Ｘ−Ｂであり、この式中のｐが０であり、かつＸ
が結合である、式Ｉの化合物である。好ましくはR₁、R₂
およびR₃はＨ、OH、−NO₂、低級アルコキシ、アルコキ
シアルコキシ、低級アルキル低級アルカンジオイル、ｍ
−ハロゲノ、NR₁₀R₁₁（低級アルコキシ）−、アリルオ
キシ、フェノキシ、アルコキシカルボニルアルコキシお
よび−COR₁₂から選ばれる。R₁およびR₃がそれぞれＨで
あり、かつR₂がパラ位にある化合物がより好ましい。

R₇は好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲノ、−OCF₃、低級アルキルチオ、−NR₁₀R₁₁、−CN、O
Hおよび−COR₁₂から選ばれる。ｎが１であり、かつR₇が
パラ位にある化合物が、より好ましい。

Ｒがハロゲンである特に好ましい式Ｉの化合物を下記の
表Ｉに示す： 上記表の最初に挙げた（3R,4S）絶対的立体的化学構造
を有する化合物がより好ましい。

本発明はまた、本発明の式Ｉの新規化合物を血清コレ
ステロール低下薬として、その処置を必要とする哺乳動
物において使用することに関するものである。

他の観点においては、本発明は薬剤学的に許容しうる
キャリヤー中における本発明の式Ｉの新規なβ−ラクタ
ムからなる薬剤組成物に関するものである。

さらに他の観点においては、本発明は薬剤学的に許容
しうるキャリヤー中における、コレステロール低下に有
効な量の構造式IIの化合物またはその薬剤学的に許容し
うる塩からなる薬剤組成物に関するものである： ［式中の R₂₀は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ
−置換ナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリー
ル、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリー
ルおよびＷ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、こ
れらにおいてヘテロアリールはピロリル、ピリジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル
およびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリールにつ
いてはそれらのＮ−オキシドよりなる群から選ばれ； R₂₁、R₂₂およびR₂₃は互いに無関係にＨまたはR₂₀から
選ばれ： Ｗは、下記よりなる群から互いに無関係に選ばれる１
−３個の置換基であり：低級アルキル、ヒドロキシ低級
アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アル
コキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、
（低級アルコキシイミノ）低級アルキル、低級アルカン
ジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリル
オキシ、−CF₃、−OCF₃、ベンジル、R₁₄−ベンジル、ベ
ンジルオキシ、R₁₄−ベンジルオキシ、フェノキシ、R₁₄
−フェノキシ、ジオキソラニル、NO₂、−NR₁₀R₁₁（低級
アルキル）−、NR₁₀R₁₁（低級アルコキシ）−、OH、ハ
ロゲノ、−NHC(O)OR₅、−NHC(O)R₅、R₆O₂SNH−、(R₆O
₂S)₂N−、−S(O)₂NH₂、−S(O)_0-2R₁₀、ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル、C(O)R₁₂、 Ｅ、ＦおよびＧは互いに無関係に、結合；C₃−C₆シク
ロアルキレン；C₁−C₁₀アルキレン；C₁−C₁₀アルケニレ
ン；C₁−C₁₀アルキニレン；フェニル、Ｗ−置換フェニ
ル、ヘテロアリールおよびＷ−置換ヘテロアリール（こ
れらにおいてヘテロアリールは上記に定めたものであ
る）よりなる群から互いに無関係に選ばれる１個もしく
は２個以上の置換基により置換された上記のアルキレ
ン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖；−Ｏ−、−
Ｓ−、−SO−、−SO₂−、−NR₈−、−Ｃ（Ｏ）−、C₃−
C₆シクロアルキレン、フェニレン、Ｗ−置換フェニレ
ン、ヘテロアリーレンおよびＷ−置換ヘテロアリーレン
よりなる群から互いに無関係に選ばれる１個もしくは２
個以上の基により中断された上記のアルキレン、アルケ
ニレンもしくはアルキニレン鎖；またはフェニル、Ｗ−
置換フェニル、ヘテロアリールおよびＷ−置換ヘテロア
リールよりなる群から互いに無関係に選ばれる１個もし
くは２個以上の置換基により置換された上記の中断され
たアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖で
あるか；あるいはR₂₁−ＥおよびR₂₂−Ｆのうち一方はハ
ロゲノ、OH、低級アルコキシ、−OC(O)R₅、−NR₁₀R₁₁、
−SHまたは−Ｓ（低級アルキル）よりなる群から選ば
れ； R₅は低級アルキル、フェニル、R₁₄−フェニル、ベン
ジルまたはR₁₄−ベンジルであり； R₆はOH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R₁₄−
フェニルまたはR₁₄−ベンジルであり； R₈はＨ、低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは
−C(O)R₉であり； R₉はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級ア
ルキルであり； R₁₀およびR₁₁は互いに無関係にＨおよび低級アルキル
から選ばれ； R₁₂はＨ、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キシ、 −NR₁₀R₁₁、低級アルキル、フェニルまたはR₁₄−フェニ
ルであり； R₁₃は−Ｏ−、−CH₂−、−NH−または−Ｎ（低級アル
キル）−であり； R₁₄は低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO₂、
−NR₁₀R₁₁、OHまたはハロゲノよりなる群から互いに無
関係に選ばれる、１−３個の基であり； ただしＧが結合である場合はR₂₃はＨではなく、かつR
₂₃がＷ−置換フェニルである場合はＷはｐ−ハロゲノで
はない］。

式Ｉの新規化合物が式IIの範囲に含まれることを留意
されたい。

式IIの好ましい化合物は、R₂₁がＨであり、かつＥが
結合または低級アルキレンであるもの、およびR₂₁がフ
ェニルであり、かつＥが低級アルキレンであるものであ
る。同様に好ましいものは、R₂₂がＨであり、かつＦが
結合である式IIの化合物である。他の群の好ましい式II
の化合物は、Ｇが結合であり、R₂₃がOH、−NO₂、低級ア
ルコキシ、アルコキシアルコキシ、ｍ−ハロゲノ、低級
アルキル低級アルカンジオイル、NR₁₀R₁₁（低級アルコ
キシ）−、アリルオキシ、フェノキシ、アルコキシカル
ボニルアルコキシおよび−C(O)R₁₂により置換されたフ
ェニルであるものである。さらに他の群の好ましい式II
の化合物は、R₂₀がフェニルであるか、または低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲノ、−OCF₃、低級アルキ
ルチオ、−NR₁₀R₁₁、−CN、OHまたはアセチルにより置
換されたフェニルであるものである。

式Ｉの範囲に含まれないが式IIの範囲に含まれるある
種の化合物は、新規化合物である。それらの化合物の例
を下記の表２に示す。

本発明はまた、薬剤学的に許容しうるキャリヤー中に
おける式IIの化合物からなる薬剤組成物を投与すること
よりなる、血清コレステロール低下処置を必要とする哺
乳動物において血清コレステロールを低下させる方法に
関するものである。

本発明はまた、式ＩまたはIIの化合物をACAT阻害薬と
して使用することに関するものである。

本発明はまた、Ｒが水素であり、かつＤとＡがトラン
スの相対的立体化学構造を有する式Ｉのβ−ラクタム
を、次式のヒドロキシアミド： （式中のＤ、ＡおよびR⁴は前記に定めたものである）か
ら、これらのヒドロキシアミドの環化により製造するた
めの立体選択的方法に関するものであり、上記ヒドロキ
シアミドはカルボン酸DCH₂COOH、アルデヒドＡ−CHOお
よびアミンR⁴NH₂（これらにおいてＤ、ＡおよびR⁴は前
記に定めたものである）から、キラル助剤（chiral aux
iliary）として次式のオキサゾリジノン： （これらの式中のR¹⁸およびR¹⁹は互いに無関係に水素、
C₁−C₆アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、
置換ナフチルおよびベンジルよりなる群から選ばれる）
を用いる方法により製造され、その際キラル助剤は好ま
しくはＲ−（＋）−４−ベンジル−オキサゾリジノンで
ある。

Ｒが水素であり、かつＤとＡがトランスの相対的立体
化学構造を有する式Ｉの化合物を製造するためのこの方
法（方法Ｄと表示）は、下記の工程からなる： （ａ）式Ｄ−CH₂COOH（式中のＤは前記に定めたもので
ある）のカルボン酸を塩素化剤と反応させ； （ｂ）上記のキラルオキサゾリジノン、好ましくはＲ−
（＋）−４−ベンジル−オキサゾリジノンを、強塩基ま
たは第三アミン塩基により脱プロトン化し、得られたア
ニオンを工程（ａ）の生成物で処理し； （ｃ）工程（ｂ）の生成物を （ｉ）ジアルキルホウ素トリフレート（dialkylboron t
riflate）および第三アミン塩基；または （ii）TiCl₄およびテトラメチルエチレンジアミン（TME
DA）もしくはTMEDAとトリエチルアミンの混合物 によりエノール化し；次いで式Ａ−CHO（式中のＡは前
記に定めたものである）のアルデヒドと縮合させ； （ｄ）工程（ｃ）の生成物を塩基および過酸化水素で加
水分解し； （ｅ）工程（ｄ）の生成物を、所望により活性化剤を添
加して、脱水素性結合剤で処理することにより式R⁴NH₂
（式中のR⁴は前記に定めたものである）のアミンと縮合
させ；そして （ｆ）工程（ｅ）の生成物を （ｉ）ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリア
ルキルホスフィンと反応させるか；または （ii）ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイルクロリド、
塩基の水溶液および相間移動触媒と反応させ、次いで得
られたジーもしくはトリ−クロロベンゾエートを塩基の
水溶液および相間移動触媒で処理するか；または （iii）ジアルキルクロロホスフェート、塩基の水溶液
および相間移動触媒と反応させるか；または （iv）ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイルクロリドお
よび金属水素化物と反応させる ことにより工程（ｅ）の生成物を環化する。

他の形態においては本発明方法は、Ｒが水素であり、
かつＤとＡがトランスの相対的立体化学構造を有する式
Ｉのβ−ラクタムを、次式のβ−アミノアミド誘導体： から、これらのβ−アミノアミドの環化により製造する
工程を提供するものであり、上記β−アミノアミドはカ
ルボン酸DCH₂COOH、イミンACH＝Ｎ−R⁴（これらにおい
てＤ、ＡおよびR⁴は前記に定めたものである）から、キ
ラル助剤として次式のオキサゾリジノン： （これらにおいてR¹⁸およびR¹⁹は前記に定めたものであ
る）を用いる方法により製造され、その際キラル助剤は
好ましくはＲ−（＋）−４−ベンジル−オキサゾリジノ
ンである。

Ｒが水素であり、かつＤとＡがトランスの相対的立体
化学構造を有する式Ｉの化合物を製造するためのこの方
法（方法Ｆと表示）は、下記の工程からなる： （ａ）方法Ｄの工程（ｂ）の生成物を、TiCl₄およびテ
トラメチルエチレンジアミン（TMEDA）でエノール化
し、次いで式Ａ−CH＝Ｎ−R⁴（これらにおいてＡおよび
R⁴は前記に定めたものである）のイミンと縮合させ； （ｂ）工程（ａ）の生成物を非求核性強塩基、好ましく
はナトリウム、ビストリメチルシリルアミドで処理する
ことにより環化する。

詳細な記述 本明細書において用いる“低級アルキル”という語
は、炭素原子１−６個の直鎖または分枝鎖アルキルを意
味し、“低級アルコキシ”は同様に炭素原子１−６個の
アルコキシ基を表す。

“アルケニル”は連鎖中に１個または２個以上の共役
または非共役二重結合を含む炭素直鎖または分枝鎖を意
味し、アルカジエニルは連鎖中に２個の二重結合を含む
連鎖を表す。同様に“アルキニル”は連鎖中に１個また
は２個以上の三重結合を含む炭素直鎖または分枝鎖を意
味する。

アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖が他の２個
の可変基（variable）と結合し、従って２価である場
合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンとい
う語が用いられる。

“シクロアルキル”は炭素原子３−６個の飽和炭素環
を意味し、一方“シクロアルキレン”は対応する２価の
環を表し、その際他の基への結合点にはすべての位置異
性体が含まれる。

“ハロゲノ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素基を
表す。

“ヘテロアリール”には、前記に定めた特定のヘテロ
アリール基につきすべての位置異性体、たとえば２−ピ
リジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれる。
ベンゾ縮合ヘテロアリールは、ヘテロアリール環上の隣
接炭素原子にベンゼン基が結合することにより形成され
た基を表す；その例はインドリル、キノリル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、インダゾ
リル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾ
フラニルである。

“フェニレン”は２価フェニル基を意味し、これには
オルト、メタおよびパラ置換が含まれ、同様に“ヘテロ
アリーレン”は２価ヘテロアリール基を意味し、これに
はすべての位置異性体が含まれる。

“（低級アルコキシイミノ）低級アルキル”は、基
（C₁−C₆低級アルコキシ）−Ｎ＝CH−（C₁−C₅低級アル
キル）を表す。“低級アルカンジオイル”は式−OC(O)
(CH₂)_1-4C(O)OHの基を意味し、一方“低級アルキル低級
アルカンジオイル”は式−OC(O)(CH₂)_1-4C(O)O−（低級
アルキル）の基を意味する。

R₁₄−ベンジルおよびR₁₄−ベンジルオキシは、フェニ
ル環において置換されたベンジルおよびベンジルオキシ
基を表す。

“第三アミン塩基”はトリアルキルアミン、たとえば
トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミ
ン、または窒素含有複素環、たとえばピリジンを意味す
る。

“塩基”は金属水酸化物系の塩基、たとえば水酸化リ
チウム、ナトリウムまたはカリウムを意味する。

“強塩基”は非水性塩基、たとえば金属水素化物また
はアルキルリチウムを意味する。

“金属水素化物”は市販の金属水素化物、たとえば水
素化リチウム、ナトリウムまたはカリウムを意味する。

“アルキルリチウム”はアルキルリチウム試薬、たと
えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブ
チルリチウムまたはメチルリチウムを意味する。

“脱水性結合剤”はカルボジイミド、たとえば塩酸１
−（３′−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（DEC）、またはジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）を意味する。

“活性化剤”はアミド結合の形成を促進するために用
いられる試薬、たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（HOBT）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを意
味する。

“ハライド塩”はハロゲンの金属塩、たとえば臭化ナ
トリウム、リチウムまたはカリウムを意味する。

Ｅ、ＦおよびＧにおいて定められた炭素鎖は、所望に
より置換されたフェニルまたはヘテロアリール基により
置換されている場合、異なる炭素原子における互いに無
関係な置換、１個の炭素原子におけるジ置換、または両
者を含みうる。存在する二重または三重結合、連鎖中の
炭素原子の交換、および連鎖中の炭素原子上に存在する
置換基の数はすべての鎖長に依存し；短い炭素鎖は長い
炭素鎖ほど多数の二重もしくは三重結合、炭素交換また
は置換基を収容し得ないことは、当業者に自明であろ
う。一般に不飽和炭素鎖は１−４個の共役または非共役
二重または三重結合を含む。炭素原子が交換されている
場合、１−４個の交換基が存在しうる。同様に、連鎖中
の炭素原子が置換されている場合、１−４個の置換基が
存在しうる。

アルキル鎖の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル
およびデシルである。

不飽和Ｅ、ＦおよびＧ基の例はエチレンおよびアセチ
レンである。

連鎖中の炭素原子が交換されているＥ、ＦおよびＧ基
の例は−CH₂CH₂O−、−OCH₂CH₂−、−CH₂O−、−CH₂CH₂
CH₂O−、−CH₂OCH₂−、−CH₂CH₂OCH₂−、−CH₂CH₂-NH
−、−CH₂CH₂-N(CH₃)−および−O-CH₂C(O)-NH−であ
る。

本発明化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を含
み、従ってジアステレオマーおよび回転異性体を含めた
すべての異性体を本発明の一部であると考えられる。本
発明には、純粋な形および混合物（ラセミ混合物を含
む）の双方のｄおよび１異性体が包含される。異性体は
常法により、鏡像異性体である出発原料を反応させるこ
とによって、または式ＩもしくはIIの化合物の異性体を
分離することによって製造しうる。

たとえばＥ、ＦおよびＧが二重結合を含む場合、異性
体には幾何異性体も包含される。本発明に関してはこれ
らすべての異性体が考慮される。

ある種の式ＩまたはIIの化合物に関して一方の異性体
が他方の異性体より高い薬理活性を示すことは、当業者
に自明であろう。

アミノ基を含む本発明化合物は、有機または無機の酸
と薬剤学的に許容しうる塩類を形成しうる。塩の形成に
適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン
酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマ
ル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタン
スルホン酸、ならびに当技術分野で周知の他の鉱酸およ
びカルボン酸である。これらの塩は、遊離塩基形化合物
を塩の調製に十分な量の目的酸と接触させることにより
調製される。遊離塩基形化合物は、これらの塩を適切な
塩基の希水溶液、たとえば炭酸水素ナトリウムの希水溶
液で処理することにより再生しうる。遊離塩基形化合物
は、ある種の物理的特性、たとえば極性溶剤中における
溶解度においてそれの個々の塩形化合物と若干異なる
が、他の点では塩類は本発明の目的に関してそれの個々
の遊離塩基形化合物と均等である。

本発明のある種の化合物は酸性である（たとえばカル
ボキシル基を保有する化合物）。これらの化合物は無機
および有機塩基と薬剤学的に許容しうる塩類を形成す
る。これらの塩類の例はナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、アルミニウム、金および銀塩である。薬剤学的に
許容しうるアミン、たとえばアンモニア、アルキルアミ
ン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン
などにより形成される塩類も含まれる。

式ＩおよびIIの化合物は数種の既知方法により製造す
ることができ、特にトランス立体化学構造をもつ化合物
は新規方法Ｄ（米国特許出願第07/734,426号明細書、19
91年７月23日出願）または新規方法Ｆにより製造するこ
とができる。

式IaおよびIbの化合物（式中のＡ、Ｄ、ＲおよびR₄は
前記に定めたものである）は下記により製造することが
できる：R₁₅が低級アルキル、たとえばエチルまたはキ
ラル部分、たとえばメンチルもしくは10−（ジイソプロ
ピルスルホンアミド）−イソボルニルである式Ｖのエス
テルを、強塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミ
ドにより、適切な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン
（THF）中で−78℃において処理する。ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド（HMPA）を所望により補助溶剤として添
加してもよい。式IVのイミンを添加し、反応混合物を室
温にまで加温し、生成物を通常の精製法により単離す
る。式Ｖのキラルエステルを用いた場合、得られる式Ia
またはIbの化合物はラセミ体でない。

式IcまたはIdの化合物は、強塩基、たとえばリチウム
ジイソプロピルアミドにより、適切な溶剤、たとえばTH
F中で、HMPAの存在下または不在下に−78℃において処
理し、次いでアルキル化剤Ｒ−R₁₇、またはアシル化
剤、たとえばＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルもしくはＲ−Ｃ
（Ｏ）OCl（これらにおいてＲは前記に定めたものであ
り、ただしＲは水素ではなく、R₁₇は脱離基、たとえば
ブロモまたはヨードである）を添加することにより、式
IaまたはIbの化合物に変換することができる。

方法Ｂ′： 式Idのトランス化合物は上記方法Ｂにより、ただしア
ルキル化剤の代わりにプロトン源、たとえば酢酸を用い
て、対応する式Icのシス化合物に変換することができ
る。

方法C: Ｒが水素であり、Ａ、Ｄ、ＲおよびR₄が前記に定めた
ものである式Idのトランス化合物は、式Icのシス化合物
を強塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミドまた
はカリウム ｔ−ブトキシドにより、適切な溶剤、たと
えばTHF中で処理することにより製造しうる。方法Ｃの
反応条件は方法Ａのものに類似する可能性があるのでシ
スからトランスへの変換は方法Ａの条件下にその場で起
こる場合があることは、当業者には自明であろう。

方法Ｄの工程D1においては、カルボン酸XIIIを塩素化
剤、たとえばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリ
ドにより、乾燥雰囲気下に、そのまま、または適切な不
活性有機溶剤、たとえばトルエン中において、70℃で処
理して、化合物XIVを製造する。

工程D2においては、化合物XVを下記の２工程反応によ
り化合物XVIに変換する：第１に、強塩基、たとえばア
ルキルリチウム、たとえばｎ−ブチルリチウム、または
金属水素化物、たとえば水素ナトリウム、または第三ア
ミン塩基、たとえばトリエチルアミンにより、適切な無
水有機溶剤、たとえば乾燥THF中で、乾燥した不活性雰
囲気、たとえば窒素下に、約０℃ないし約−85℃、好ま
しくは約−78℃において、約30−約90分間、好ましくは
約60分間にわたって、脱プロトン化し、第２に、得られ
たアニオンを単離することなく、適切な無水有機溶剤、
たとえば乾燥THF中で、乾燥した不活性雰囲気、たとえ
ば窒素下に、約−50℃ないし約−85℃、好ましくは約−
78℃において、約30−約60分間、好ましくは約45分間に
わたって、化合物XIVと反応させたのち、約−10℃ない
し約10℃、好ましくは約０℃において、約30−約90分
間、好ましくは約60分間、反応を続け、次いで生成物で
ある化合物XVIを抽出により単離する。

工程D3においては、化合物XVIをジアルキルホウ素ト
リフレート、たとえばジ−ｎ−ブチルホウ素トリフレー
ト（Bu₂BSO₃CF₃）により、適切な不活性有機溶剤、たと
えばCH₂Cl₂中で、乾燥した不活性雰囲気、たとえば窒素
下に、約−60℃ないし約10℃、好ましくは約−10℃ない
し約０℃において、約10分間処理する。第三アミン塩
基、たとえばジイソプロピルエチルアミンを、約−10℃
ないし約０℃、好ましくは約−６℃ないし約−３℃にお
いて、約20−約40分間、好ましくは約30分間で添加す
る。混合物を約−50℃ないし約−85℃、好ましくは約−
78℃において、約20−約40分間、好ましくは約30分間撹
拌し、次いで化合物XVIIにより、約−50℃ないし約−85
℃、好ましくは約−78℃において、約20−約40分間、好
ましくは約30分間処理する。混合物を約−10℃ないし約
５℃、好ましくは約０℃において、約30−約90分間、好
ましくは約60分間撹拌し、次いでpH7の水性緩衝液、た
とえばKH₂PO₄およびNaOHの水溶液で反応を停止し、メタ
ノール、および過酸化水素、好ましくは30％過酸化水素
により、約−５℃ないし約５℃、好ましくは約０℃にお
いて、約１時間処理する。生成物を抽出により単離し、
適切な溶剤、たとえばヘキサン／酢酸エチルから結晶化
して、化合物XVIIIを得る。

あるいは工程D3は下記よりなる：化合物XVIを四塩化
チタン（TiCl₄）により、適切な不活性有機溶剤、たと
えばCH₂Cl₂中で、約−60℃ないし約０℃、好ましくは約
−25℃ないし約−15℃、極めて好ましくは約−20℃にお
いて、約10分間処理する。テトラメチルエチレンジアミ
ン（TMEDA）またはTMEDAとトリエチルアミンの組み合わ
せを約10分間にわたって徐々に添加し、その期間、温度
を約−25℃ないし約−10℃に保持する。混合物を約−25
℃ないし約−10℃、好ましくは約−15℃ないし約−10℃
において、30-90分間、好ましは約60分間撹拌し、次い
で式XVIIの化合物により処理する。混合物を約−25℃な
いし約−10℃、好ましくは約−15℃ないし約−10℃にお
いて、約30−約90分間、好ましくは約60分間撹拌し、次
いで約０℃ないし約10℃、好ましくは約10℃に加温しな
がら、約30−約60分間、好ましくは約40分間撹拌する。
混合物を酒石酸の水溶液、好ましくは水中の約10％酒石
酸溶液で反応停止する。次いで生成物を適切な溶剤、た
とえば酢酸エチルによる抽出によって単離し、適切な溶
剤、たとえばヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、化
合物XVIIIを得る。

工程D4においては、化合物XVIIIを過酸化水素、好ま
しくは30％過酸化水素により、不活性有機溶剤、たとえ
ばTHF/水中で、約−５℃ないし約５℃、好ましくは約０
℃において、約10−約20分間、好ましくは約15分間処理
し、次いで塩基、たとえば水酸化リチウムによって、約
−５℃ないし約５℃、好ましくは約０℃において、薄層
クロマトグラフィー（TLC）により測定して出発原料が
残存しなくなるまで、約２−約４時間、好ましくは約３
時間処理する。水中の亜硫酸ナトリウム溶液を約30−約
90分間、好ましくは約70分間にわたって徐々に混合物に
添加することにより、過剰の過酸を還元する。大部分の
溶剤を真空下に除去し、残渣を水で希釈する。化合物IV
を混合物から適切な不活性有機溶剤、たとえばトルエン
で抽出することにより採取する。残留する水溶液を塩酸
により約2.0−約3.0のpH、好ましくは約2.4のpHに酸性
化する。生成物を適切な不活性有機溶剤、たとえば酢酸
エチルで抽出することにより単離して、化合物XIXを得
る。

工程D5において、化合物XIXと、化合物XX、脱水性結
合剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）、および活性化剤、たとえば１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（HOBT）とを、適切な不活性有機溶剤、た
とえばジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中
で、約25−約50℃、好ましくは約40℃において反応させ
る。TLCにより測定して出発原料が消費されるまで約４
時間、反応を続ける。抽出により生成物を単離して、化
合物XXIを得る。

工程D6においては、化合物XXIをトリフェニルホスフ
ィン、または好ましくはトリアルキルホスフィン、たと
えばトリ−ｎ−ブチルホスフィン、およびジアルキルア
ゾジカルボキシレート、たとえばジエチルアゾジカルボ
キシレート（DEAD）により、適切な無水有機溶剤、たと
えば乾燥THF中で、乾燥した不活性雰囲気、たとえば窒
素下に、約−50℃ないし約−85℃、好ましくは約−70℃
において、約１−約３時間、好ましくは約２時間処理す
ることにより環化する。次いでほぼ室温で約12−約24時
間、反応を続ける。生成物を調製用高性能液体クロマト
グラフィー（HPLC）により精製して、トランスの相対的
立体化学構造をもつ式Ｉの化合物を得る。この工程でト
リブチルホスフィンを用いると、トリフェニルホスフィ
ンを用いて得た収率より有意に高い反応収率が得られ
る。

あるいは工程D6は下記よりなる：化合物XXIおよび適
切な相間移動触媒、たとえば硫酸水素 テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムを、適切な溶剤、たとえば塩化メチレ
ン中で混和する。混合物を約０−20℃、好ましくは約10
−約20℃に冷却しながら撹拌し、次いで水性塩基、たと
えばアルカリ金属水酸化物、好ましくは50％水酸化ナト
リウム水溶液で処理する。ジ−またはトリ−クロロベン
ゾイルクロリド、好ましくは2,6−ジクロロベンゾイル
クロリドまたは2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド
を、20-60分間、好ましくは約30分間にわたって徐々に
添加する。混合物を約０−約25℃、好ましくは約15−約
20℃において、約２−４時間、好ましくは約３時間撹拌
し、次いで冷水に注入する。有機相を分離し、中性pHに
なるまで水で洗浄する。塩化メチレン／ヘプタンから結
晶化することにより、ジ−またはトリ−クロロベンゾエ
ート生成物を単離する。ジ−またはトリ−クロロベンゾ
エート生成物と適切な相間移動触媒、たとえばベンジル
トリエチルアンモニウムクロリドとを、適切な溶剤、た
とえば塩化メチレンとメチル ｔ−ブチルエーテルの混
合物中で混和する。混合物を約０−約25℃、好ましくは
約15−約20℃で撹拌し、水性塩基、たとえばアルカリ金
属水酸化物、好ましくは50％水酸化ナトリウム水溶液で
処理する。２−６時間、好ましくは約４時間撹拌したの
ち、混合物を氷水に注入する。有機相を中性pHになるま
で水を洗浄する。溶剤を除去することにより生成物を単
離し、次いでクロマトグラフィーおよび適切な溶剤から
の再結晶により精製して、トランスの相対的立体化学構
造をもつ式Ｉの化合物を得る。

工程D6の第３の別法は、化合物XXIを適切な溶剤、た
とえばCH₂Cl₂中で、ジアルキルクロロホスフェート、好
ましくはジエチルクロロホスフェート、および水性塩
基、たとえばアルカリ金属水酸化物、好ましくは50％水
酸化ナトリウム水溶液により、相間移動触媒、たとえば
硫酸水素 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたはベン
ジルトリエチルアンモニウムクロリドの存在下に処理す
ることよりなる。

工程D6の他の別法は、化合物XXIをジ−またはトリ−
クロロベンゾイルクロリド、好ましくは2,6−ジクロロ
ベンゾイルクロリドまたは2,4,6−トリクロロベンゾイ
ルクロリド、および適切な塩基、たとえば水素化ナトリ
ウムにより、適切な溶剤、たとえばCH₂Cl₂、ジメチルホ
ルムアミドまたはそれらの組み合わせ中において処理す
ることよりなる。クロマトグラフィーののち、適切な溶
剤、たとえばエーテル／ヘキサンからの再結晶により、
生成物を単離および精製する。

出発化合物XIII、XV、XVIIおよびXXはすべて市販され
ているか、または当技術分野で周知であって、既知の方
法により製造しうる。

式Iaの化合物は、式IVのイミンを式XIIの活性化され
たカルボン酸誘導体により、塩基、たとえばトリエチル
アミン、トリブチルアミンまたはジエチルイソプロピル
アミンの存在下に、不活性溶剤、たとえばCH₂Cl₂、ヘプ
タンまたはトルエン中で処理することによって製造する
こともできる。式XIIの活性化されたカルボン酸誘導体
の例には、酸クロリド（Ｌ＝Cl）、フェニルホスホロジ
クロリデートにより形成された混合酸無水物（Ｌ＝OP
（Ｏ）（Cl）OPh）、および酸とＮ−メチル−２−クロ
ロピリジニウムヨージドとの反応により形成されたＮ−
メチルピリジニウムエステル（Ｌ＝２−オキシ−Ｎ−メ
チルピリジニウムヨージド）が含まれる。

式IVおよびＶの出発原料は既知であるか、または当技
術分野で周知の方法により製造しうる。

工程F1においては、化合物XVI（方法Ｄ、工程２か
ら）を適切な溶剤、たとえば塩化メチレンに溶解し、次
いで四塩化チタンにより、約−60℃ないし約０℃、好ま
しくは約−25℃ないし約−15℃において、乾燥した不活
性雰囲気、たとえば窒素下に、約５分間処理する。TMED
Aを添加し、混合物を約−60℃ないし約−10℃、好まし
くは約−25℃ないし約−20℃において、約１時間撹拌す
る。イミン（Ａ−CH＝Ｎ−R⁴）を20-40分間、好ましく
は約30分間にわたって徐々に添加し、混合物を約−60℃
ないし約０℃、好ましくは約−25℃ないし約−15℃にお
いて、20-40分間、好ましくは約30分間撹拌する。次い
で混合物を約０℃に加温し、高圧液体クロマトグラフィ
ー（HPLC）により反応が完了するまで監視する。次いで
混合物を水中の酒石酸溶液、好ましくは10％酒石酸に注
入する。生成物を適切な溶剤、たとえば酢酸エチルで抽
出することにより単離し、次いで結晶化により精製す
る。

工程F2においては、工程F1の生成物を非求核性の強塩
基、たとえばナトリウムまたはリチウム−ビストリメチ
ルシリルアミドにより、適切な不活性有機溶剤、たとえ
ばCH₂Cl₂中で、約−20℃ないし約10℃、好ましくは約０
℃において処理する。混合物を約20−約25℃に徐々に加
温しながら撹拌し、次いでHPLCにより出発原料が消失す
るまで監視する（一般に１−２時間後）。反応混合物を
酒石酸水溶液、好ましくは10％酒石酸に注入し、生成物
を有機相から単離する。

式Ａ−CH＝Ｎ−R⁴のイミンは、式Ａ−CHOのアルデヒ
ドおよび式R⁴−NH₂のアミンから、当技術分野で周知の
方法により製造しうる。式Ａ−CHOのアルデヒドおよび
式R⁴−NH₂のアミンは市販されているか、または既知の
方法により製造しうる。

式IIの化合物は、式Ｉの化合物につき記載したものと
同様な方法により製造しうる。

式ＩおよびIIの化合物を周知の方法によって異なる式
ＩまたはIIの化合物に変換しうることも当業者に自明で
あり、かつ後記の実施例を参照することにより明らかで
あろう。たとえばＡが二重もしくは三重結合である式Ｉ
の化合物、またはＧが二重もしくは三重結合である式II
の化合物を、水素ガスにより、触媒、たとえば炭素上の
パラジウムまたは白金の存在下で処理することによっ
て、対応する飽和化合物に変換することができる。

上記のプロセスに関与しない反応性基は、反応後に標
準法により除去しうる通常の保護基で反応期間中保護し
ておくことができる。下記の表３は代表的な幾つかの保
護基を示す： 本発明者らは、本発明化合物が血清脂質水準、特に血
清コレステロール水準を低下させることを見出した。本
発明化合物は、動物モデルにおいてコレステロールの腸
管吸収を阻害し、かつ肝臓コレステリルエステルの形成
を有意に低下させることが見出された。ある種の化合物
はインビトロにおいてもACATを阻害する。従って本発明
化合物は、それらがコレステロールのエステル化および
／または腸管吸収を阻害しうることにより、血清コレス
テロール低下薬となる；従ってそれらは哺乳動物、特に
ヒトにおいてアテローム性動脈硬化症の治療および予防
に有用である。

従って本発明は化合物の観点のほか、血清コレステロ
ール水準を低下させる方法であって、その処置を必要と
する哺乳動物に血清コレステロールを低下させるのに有
効な量の本発明の式ＩまたはIIの化合物を投与すること
よりなる方法に関するものである。本発明化合物は、好
ましくは経口投与に適した薬剤学的に許容しうるキャリ
ヤー中において投与される。

式ＩまたはIIの化合物のインビトロおよびインビボ活
性は下記の方法により測定することができる。

ACATアッセイ（インビトロ） このアッセイ法は、トリチウム化オレイン酸がACATの
仲介によりアシル−CoAからコレステロールへ伝達され
て標準コレステリルオレエートを与えるのを測定するこ
とにより、ACATの活性を測定するものである。ラット肝
臓ミクロソームをACAT源として用いる。アッセイは丸底
ミクロタイタープレート中において全インキュベーショ
ン容量50μＬを用いて行われる。各インキュベーション
ウェルに10μＬのアッセイ用緩衝液（0.5M KHPO₄、10μ
Ｍ ジチオトレイトール、pH7.4）、7.5μＬの40mg/mL
BSA（ウシ血清アルブミン）および12.5μｇのミクロソ
ーム蛋白質を装入する。被験化合物（最終濃度0.1-25μ
Ｍとなすのに十分な量）、参照化合物、または対照であ
るビヒクルを添加し、最終容量を47μＬとなす。次いで
ミクロタイタープレートを37℃の水浴の表面に15分間浮
かべる。３μＬの³H−アシル−CoA（１μCi/ウェル、最
終濃度10μＭのアシル−CoA）の添加によりインキュベ
ーションを開始する。次いでプレートを水浴に15分間戻
す。次いで各インキュベーション物から15μＬを薄層プ
レート（シリカゲルGF、20×20cm）の別個の列に付与す
ることにより、インキュベーションを終了する。コレス
テリルエステルバンドを同定しうるように、幾つかの列
に標準品を付与する。乾燥させたのち各プレートを90:1
0:1の石油エーテル：ジエチルエーテル：酢酸で溶離す
る。標準品をヨウ素蒸気により可視状態となし、コレス
テリルエステルに対応する領域を7mLのシンチレーショ
ンバイアル中へ掻き取る。4mLのシンチライト（scintil
lant）を各バイアルに添加し、放射能を定量する。煮沸
した対照によりバックグラウンドを測定する。全活性は
ビヒクルの存在下での活性により測定される。対照およ
び被験試料の双方からバックグラウンドを差し引くこと
により阻害率を計算し、対照に対する％として試験値を
計算する。IC₅₀測定値を得るために、阻害率を薬物量に
対して対数目盛り上にプロットし、50％の阻害が得られ
た濃度を判定する。

高脂血症ハムスターを用いた血清脂質低下薬のインビボ
アッセイ ハムスターを６匹の群に分け、コレステロール制御飼
料（プリナ・チョウ（Purina Chow）＃5001、コレステ
ロール0.5％を含有）を７日間与える。被験化合物の存
在下での食物コレステロール暴露を測定するために、飼
料消費量を監視する。食飼制御開始と共に動物に被験化
合物を１日１回投与する。投与は0.2mLのトウモロコシ
油のみ（対照群）またはトウモロコシ油中の被験化合物
の溶液（または懸濁液）の経口強制給飼により行う。瀕
死状態であるか、または身体状態の悪い動物は、すべて
安楽死させる。７日後に動物をケタミン1Mの注射により
麻酔し、断頭により屠殺する。血漿脂質分析のためにED
TAを入れたバキュテーナー試験管に採血し、組織脂質分
析のために肝臓を切除する。データは対照に対する脂質
の減少率として報告される。

本発明はまた、本発明の式ＩまたはIIの化合物および
薬剤学的に許容しうるキャリヤーからなる薬剤組成物に
関するものである。式ＩまたはIIの化合物は、通常の経
口剤形、たとえばカプセル剤、錠剤、散剤、カシェー
剤、懸濁剤または液剤のいずれにおいても投与すること
ができる。これらの配合物および薬剤組成物は、通常の
薬剤学的に許容しうる賦形剤および添加物を用いて、常
法により調製することができる。これらの薬剤学的に許
容しうる賦形剤および添加物には、無毒性かつ適合性の
充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止
剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、増粘剤、着色剤、乳化剤など
が含まれる。

血清コレステロールを低下させるのに有効な式Ｉまた
はIIの化合物の１日量は約７−約30mg/kg体重／日であ
る。従って平均的な70kgの体重については投与量は薬物
約500−約2000mg/日であり、これが１回量または２−４
回の分割量として投与される。ただし厳密な用量は担当
の臨床医により決定され、投与される化合物の効力、患
者の年齢、体重、状態および反応に依存する。

以下は式ＩおよびIIの化合物を製造する例である。列
挙した立体化学構造は特に指示しない限り相対的立体化
学構造である。シス／トランスという語は、それぞれモ
ノ置換されている場合の（すなわちＲ＝Ｈ）β−ラクタ
ムの３−位および４−位における相対的配向を表す。

実施例１ 23.96mL（17.39g,172mmol）のジイソプロピルアミン
を230mLの乾燥THFに−78℃で窒素下に溶解することによ
り、新たにリチウム ジイソプロピルアミド（LDA）を
調製した。103.9mL（166mmol,ヘキサン中1.6Mにおい
て）のｎ−ブチルリチウムを添加し、−78℃で１時間撹
拌した。この低温溶液に乾燥THF 195mL中の５−フェニ
ル吉草酸エチルエステル32.58g（158mmol）を約１時間
にわたって、反応温度を−65℃より低く維持しながら添
加した。−78℃で１時間撹拌し、次いで乾燥CH₂Cl₂ 350
mL中の４−メトキシベンジリジンアニシジン38.13g（15
8mmol）を添加した。反応物を徐々に室温となすと、生
じた沈殿は溶解し始める。反応混合物を室温で16時間撹
拌した。混合物を1.2Lの1N塩酸（HCl）水溶液と1Lのエ
ーテルの間を分配した。エーテル層を300mLの1N HClで
洗浄した。酸層を合わせて1Lのエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を合わせてMgSO₄で乾燥させ、真空中で濃
縮した。残渣（35.08g、55％）を約200mLの酢酸エチル
−ヘキサン（1:1）から結晶化して、表題のラセミ化合
物32.05gのを灰白色結晶として得た。融点＝90-93℃。

同様な方法で、表４および表4Aに示した下記の化合物
を製造することができる： 実施例２ 工程1:39.1mL（117.2mmol）の臭化エチルマグネシウム
を、（−）−10−（ジイソプロピルスルホンアミド）イ
ソボルネオール（参照：オッポルツァー（Oppolzer）
ら，Tet.Lett.,25（1984）,p5885）31.00g（97.6mmol）
の、乾燥THF 370mL中における溶液に０℃で添加した。
混合物を０℃で0.5時間、次いで室温で0.5時間撹拌し
た。この混合物に37.74mL（39.67g,117.2mmol）の５−
フェニル吉草酸無水物を０℃で添加し、室温で一夜撹拌
した。この混合物を1Lの半飽和NaHCO₃に注入し、ヘキサ
ン800mLずつで２回抽出した。ヘキサン層を合わせてNa₂
SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣（57.35g）を
３分して約800gのSiO₂上での２％酢酸エチル−CH₂Cl₂に
より溶離するクロマトグラフィー処理を行い、目的とす
るエステル（42.07g,90.2％）を得た。FAB MS:（Ｍ＋
１）479。

工程2:実施例１と同様な方法で工程１のエステルを処理
し、エーテル層を200mLの1N HCl水溶液で洗浄し、MgSO₄
で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を1kgのSiO₂上で2
0％酢酸エチル−ヘキサンにより溶離するクロマトグラ
フィー処理を行い、回収された上記アルコール24.19g
（79％）および表題の鏡像異性体に富むβ−ラクタム2
5.66g（66％）を得た。このラクタムを、キラルセル（C
hiralce1、商標）ODカラム（ダイセル・ケミカル・イン
ダストリーズ社、ニュージャージー州フォート・リー）
上で10％イソプロパノール−ヘキサンにより溶離するク
ロマトグラフィーによってさらに富化することができ
る。得られた純粋な鏡像異性（3S,4S）化合物をエーテ
ル−ヘキサンから結晶化して、白色固体を得た。融点＝
84-85℃、［α］_D ²⁵＝−98.0°（MeOH）。

同様な方法で下記の純粋な鏡像異性（3R,4R）化合物
（実施例2A）を製造することもできる。

（融点＝84-85℃;FAB MS:（Ｍ＋１）402.2;［α］_D ²⁵＝
＋98.0°（MeOH）。

実施例３ 0.68mL（0.58g,4.11mmol）のリチウム イソプロピル
シクロヘキシルアミンを20mLのTHFに−78℃で窒素下に
溶解することにより、新たにリチウム イソプロピルシ
クロヘキシルアミド（LICA）溶液を調製した。2.58mL
（4.03mmol）のｎ−ブチルリチウム（1.6M、アルドリッ
ヒより、ワイオミング州ミルウォーキー）を添加し、−
78℃で１時間撹拌した。この溶液に乾燥THF 5mL中の実
施例1Kの化合物1.04g（2.61mmol）を添加した。−78℃
で２時間後に2.8mL（2.89g,16mmol）のヘキサメチルリ
ン酸トリアミドを添加し、次いで0.33mL（641mg,4.11mm
ol）のヨウ化エチルを−78℃で添加した。混合物を室温
で一夜撹拌した。40mLの1N HCl水溶液で反応を停止し、
CH₂Cl₂ 50mLずつで２回抽出した。CH₂Cl₂層を合わせて5
0mLの1N HCl水溶液および50mLのNa₂SO₃で順次洗浄し
た。MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を40gの
SiO₂上で20％酢酸エチル−ヘキサンにより溶離するクロ
マトグラフィー処理を行い、0.95g（83％）の表題化合
物を無色の油として得た。FAB MS:（Ｍ＋１）426.4。

同様な方法で、表５および表5Aに示した下記の化合物
を製造することもできる： 実施例４ 乾燥THF 2mL中の実施例1Vのトランスβ−ラクタム100
mg（0.30mmol）を、乾燥THF 0.5mL中のLDA（1.5M、アル
ドリッヒより、ワイオミング州ミルウォーキー）1.22mL
（0.32mmol）の溶液に−78℃で窒素下に添加した。−78
℃で５分間撹拌し、次いで低温において約0.3mLの酢酸
により反応を停止した。混合物を30mLの酢酸エチルと20
mLの水の間で分配した。有機層を20mLの10％NaHCO₃水溶
液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、真空中で濃縮して、98m
gの油性白色固体を得た。残渣をSiO₂上で20％酢酸エチ
ル−ヘキサンにより溶離するクロマトグラフィー処理を
行い、表題のシスβ−ラクタム26mgを白色固体として得
た。融点＝141.3-142.3℃。

実施例５ 実施例１のラセミ体シスβ−ラクタム32.05g（79.8mm
ol）を500mLのTHFに溶解した。1.79g（16.0mmol）のカ
リウム ｔ−ブトキシドを添加し、０℃で1.5時間撹拌
した。反応混合物を600mLの1N HCl水溶液と1.2Lのエー
テルの間で分配した。水層を400mLのエーテルで抽出し
た。エーテル層を合わせてMgSO₄で乾燥させ、真空中で
濃縮して、シスおよびトランスβ−ラクタムの混合物
（2.7:1）32.0gを得た。シリカゲルHPLCクロマトグラフ
ィーにより10％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、純粋
なトランスβ−ラクタムを単離した。酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化して、白色結晶を得た。融点＝96.0−9
7.5℃。

実施例５と同様な方法で、表６および表6Aに示した下
記の化合物を製造することができる： 実施例６ 実施例3Gのβ−ラクタム200mg（0.47mmol）を4mLのEt
OAcに溶解し、約10mgの10％Pd/Cを添加した。１気圧で
４時間、水素添加した。混合物をセライトにより濾過
し、濃縮した。残渣を40gのSiO₂上で20％EtOAc−ヘキサ
ンにより溶離するクロマトグラフィー処理を行い、表題
のβ−ラクタム188mg（94％）を無色の油として得た。C
l MS:（Ｍ＋１）428.1。

実施例７ Ｎ−（４−メトキシベンジリジン）−アニリン4.33g
（.0205mol）およびトリブチルアミン7.6g（0.0410mo
l）の、ヘプタン40mL中における溶液に、還流下で５−
フェニルバレロイルクロリド4.03g（0.0205mol）の、ヘ
プタン15mL中における溶液を、約２時間にわたって少量
ずつ添加し、次いで溶液をさらに４時間還流した。溶剤
を蒸発させ、残渣を150mLのEtOAcに装入した。1N HCl）
30mLで２回）、飽和NaHCO₃（30mLで１回）およびブライ
ン（30mLで１回）で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥させ、
蒸発させて、7.69gの半固体を得た。ヘキサン中の15％E
tOAcから再結晶して、3.08gの表題化合物を得た。融点7
5-76℃。母液からクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ
キサン中の５％酢酸エチル）および再結晶により、さら
に2.31gを得た。

実施例７と同様な方法で、表７および表7Aに示した下
記の化合物を製造することができる： 実施例８ 前記実施例1AKのシスβ−ラクタム981mg（3.01mmol）
および炭素上10％パラジウム20mgの、酢酸エチル10mL中
における混合物を、１気圧の水素ガス下に室温で24時間
撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、真空中で濃
縮した。残渣を50gのSiO₂上で40％酢酸エチル−ヘキサ
ンにより溶離するクロマトグラフィー処理を行い、表題
化合物818mg（92％）を帯黄色固体として得た。融点14
2.0-142.5℃。

同様な方法で表８および表8Aに示した下記の化合物を
製造することができ、また常法により化合物8Aのアミノ
基および化合物8Bのアミノ基をｔ−ブトキシカルボニル
（BOC）基で保護して、それぞれ化合物8Gおよび8Hを得
ることができる： 実施例９ 工程1:5−フェニルバレリアン酸（89.9g,0.504mol）お
よびチオニルクロリド（89.3mL,1.225mol）を混和し、7
0℃に加熱し、１時間還流した。過剰のチオニルクロリ
ドを真空蒸留し（50-100mmHg）、得られた残渣に200mL
の乾燥トルエンを添加した。再び真空蒸留し、次いで粗
製５−フェニルバレロイルクロリドに188mLの乾燥THFを
添加し、得られた溶液をそのまま次の工程に用いた。

工程2:76g（0.4289mol）のＲ−（＋）−４−ベンジルオ
キサゾリジノンおよび1.3Lの乾燥THFを乾燥窒素雰囲気
下で混和した。得られた溶液を−78℃に冷却し、ヘキサ
ン中の1.6M n−ブチルリチウム溶液278mLを30-40分間に
わたって添加した。さらに30分間撹拌し、次いで工程１
の生成物を45分間にわたって添加した。混合物を０℃に
昇温させ、１時間撹拌した。673.6mLのK₂CO₃（1M水溶
液）を添加することにより反応混合物の反応を停止し、
１時間撹拌した。真空下に30-35℃でTHFを留去した。残
渣を1Lの水で希釈し、800mLずつ３回のCH₂Cl₂で抽出し
た。有機抽出液を合わせて800mLの水、次いで800mLのブ
ラインで洗浄した。有機抽出液をMgSO₄で乾燥させ、濾
過し、次いで真空中で濃縮して、油を得た。この油を20
0mLのヘキサンに溶解し、次いで真空下にヘキサンを留
去した。このヘキサン処理をさらに２回反復し、次いで
油を1.7mLのCH₂Cl₂に溶解した。得られた溶液をそのま
ま次の工程に用いた。

工程3:工程２の溶液を乾燥窒素雰囲気下に−５℃ないし
０℃に冷却した。反応混合物の温度を−６℃ないし−３
℃に維持しながら129.8mLのジ−ｎ−ブチルホウ素トリ
フレートを添加した。添加後に混合物を10分間撹拌し、
次いで同様に温度を−６℃ないし−３℃に維持しながら
97.12mLのジイソプロピルエチルアミンを添加した。添
加後に混合物を０℃で30分間撹拌し、次いで混合物を−
78℃に冷却し、30分間撹拌した。57.4mLのｐ−アニスア
ルデヒドを添加し、混合物を−78℃で30分間、次いで０
℃で１時間撹拌した。温度を０−５℃に維持しながら68
8.2mLのpH7緩衝液（68gのKH₂PO₄、12gのNaOHおよび800m
Lの水）の添加により混合物の反応を停止し、次いで473
mLの30％H₂O₂を添加し、得られた混合物を０℃で１時間
撹拌した。混合物をヘキサン：酢酸エチル（1:1）600mL
ずつで３回抽出し、有機抽出液を合わせて、800mLの飽
和NaHCO₃（水溶液）、次いで800mLのブラインで洗浄し
た。有機抽出液をNaSO₄で乾燥させ、蒸発させて油を得
た。この油をヘキサン／酢酸エチル（1:1）から結晶化
して、176gの生成物を白色固体として得た。

工程4:工程３の生成物（170g,0.36mol）、1595mLのTHF
および400mLの水を混和し、この混合物を撹拌し、約３
℃に冷却した。226mL（2.156mol）の30％H₂O₂を15分間
にわたって混合物に添加し、次いでLiOH（36.2g,0.862m
ol）の、水400mL中における溶液を、30分間にわたって
添加した。反応混合物を０−５℃で３時間撹拌した。温
度を27℃以下に維持しながら、亜硫酸ナトリウム272g
の、水850mL中における溶液を70分間にわたって添加し
た。溶剤を真空下に濃縮し、7Lの水を添加した。トルエ
ン1.7Lずつで４回抽出した。3N HClにより水層をpH2.4
に酸性化した。酢酸エチル2.6Lで１回、1.7Lずつで２回
抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせてブラインで洗浄
し、NaSO₄で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させて、生
成物を白色固体112gとして得た。

工程5:工程４の生成物（19.47g,62mmol）、400mLのアセ
トニトリル、9.49g（62mmol）の１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（HOBT）、22.91g（186mmol）のｐ−アニ
シジンおよび14.05g（68.2mmol）のジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（DCC）を混和した。反応混合物を40℃で
４時間撹拌し、出発原料が消費されたことをTLC（6:4
ヘキサン／酢酸エチル）により確認した。混合物をその
容量の1/3に濃縮し、300mLの水と300mLの酢酸エチルの
間で分配した。有機層を濾過し、次いで200mLの1N HC
l、次いで飽和NaHCO₃ 100mLずつで２回、およびブライ
ン100mLずつで２回洗浄した。有機層をNaSO₄で乾燥さ
せ、濃縮して、生成物を褐色固体24gとして得た。

工程6:工程５の生成物（115g,0.2745mol）および2.3Lの
THFを乾燥窒素雰囲気下に混和し、−70℃に冷却した。
トリ−ｎ−ブチルホスフィン137mL（0.551mol）の、THF
113mL中における溶液、および163mL（1.03mol）のジエ
チルアゾジカルボキシレート（DEAD）を２時間にわたっ
て添加しながら、混合物を撹拌した。混合物を室温にま
で昇温させ、一夜撹拌した。溶剤を真空下に除去した。
シリカゲルのプラグによりCH₂Cl₂／ヘキサン／酢酸エチ
ル（70:24:6）を溶離剤として用いて残渣を濾過した。
溶剤を蒸発させ、残渣を調製用HPLC（シリカゲル、15％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（3R,4S）鏡
像異性体として純粋な表題化合物88gを得た。［α］_D ²⁵
＝−19.3°（MeOH）。

実施例10 1:1エタノール：酢酸エチルに溶解した実施例7AUの化
合物（0.686g.0.0012mol）を0.70gの炭素上10％Pdによ
り50psi（約3.5kg/cm²）で16時間、水素添加した。得ら
れた生成物をクロマトグラフィー処理して（シリカゲ
ル、80:20 ヘキサン：酢酸エチル）、0.432gの表題化
合物を得た。融点160-161℃。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる： 実施例10A 実施例11 フラスコに実施例7Jの化合物（27g,73.6mmol）、アセ
トン（0.6L）、水（1.3mL,73.6mmol）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸・１水和物（15.4g,81.1mmol）を装填し
た。この溶液を22℃で5.5時間撹拌し、生成物を濾過に
より採取した（34.1g）。メタノールから再結晶して表
題化合物26.0g（収率79％）を得た。融点200-202℃。

実施例12 実施例11の生成物（0.60g,1.36mmol）、トリエチルア
ミン（0.14g,1.4mmol）の、CH₂Cl₂（2mL）中における溶
液に、フェニルアセチルクロリド（0.310g,2.0mmol）を
0.5時間にわたって滴加した。５時間後に反応混合物を
濃縮乾固し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ,2:1
ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、0.27g（収率5
1％）の表題化合物を得た。融点217-218℃。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる： 実施例13 実施例11の生成物（0.80g,1.8mmol）、CH₂Cl₂（15m
L）および30％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液
（2.36mL,3.64mmol）の２相混合物に、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド（0.515g,2.7mmol）を添加した。２時
間後に、反応混合物を1N HClで１回、H₂Oで２回洗浄
し、有機層をMgSO₄で乾燥させた。濃縮後に酢酸エチル
から再結晶して、0.38g（収率50％）の表題化合物を得
た。融点204-205℃。

実施例14 実施例11の生成物（0.8g,1.8mmol）、メタノール（20
mL）およびトリエチルアミン（0.19g,1.8mmol）の溶液
に、フェニルアセトアルデヒド（0.44g,3.6mmol）を添
加した。0.25時間後に、NaBH₃CN（0.172g,2.7mmol）お
よびZnCl₂（0.174g,1.3mmol）を反応物に添加した。3.5
時間後に、塩化アンモニウムにより反応を停止し、真空
中で部分的に濃縮し、CH₂Cl₂に溶解した。有機層を水で
２回洗浄し、乾燥および濃縮して、粗生成物を得た。CH
₂Cl₂から再結晶して、0.44g（収率65％）の表題化合物
を得た。融点138-139.5℃。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる： 実施例15 49mLテトラブチルアンモニウムフルオリド49mL,49mmo
l,THF中1M）を、THF（25mL）中の実施例1ASの化合物
（5.1g,9.8mmol）の溶液に室温で添加した。混合物を一
夜撹拌した。TLC（50％EtOAc/ヘキサン）は出発原料の
消費を示した。反応混合物を分液ろうとに移し、飽和塩
化アンモニウムとエーテルの間で分配し、エーテルで抽
出した。エーテル抽出液を合わせて水およびブラインで
洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残
渣を得た。クロマトグラフィーSiO₂、30-40％EtOAc/ヘ
キサン）により3.31gの表題化合物を得た。融点91-92
℃。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる： 実施例16 MnO₂（0.64g,7.4mmol）を、実施例15Aの生成物（0.20
g,0.5mmol）の、CH₂Cl₂（50mL）中における溶液に室温
で添加した。混合物を一夜撹拌した。TLC（20％EtOAc/
ヘキサン）は出発原料の消費を示した。混合物をセライ
トにより濾過し、フィルターケークをCH₂Cl₂で十分に洗
浄した。濾液を濃縮して、0.19g（95％）の表題化合物
を得た。融点129-130℃。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる： 実施例16A 実施例17 ｍ−クロロ過安息香酸（.16g,.092mmol）を、実施例1
AUの化合物（0.31g,0.74mmol）の、CH₂Cl₂（4mL）中に
おける溶液に室温で添加した。TLC（50％EtOAc/ヘキサ
ン）により反応を監視した。出発原料が消費された時点
で（約１時間）、Ca(OH)₂（0.1g,1.3mmol）を添加し
た。混合物をさらに15分間撹拌した。混合物をセライト
により濾過し、フィルターケークをCH₂Cl₂で十分に洗浄
した。さらさらした粉末が得られるのに十分なシリカゲ
ルを用いて、濾液をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲ
ルおよび５％MeOH/CH₂Cl₂を充填したクロマトグラフィ
ーカラムに、得られた粉末を装填した。５％MeOH/CH₂Cl
₂で溶離して、0.26gの表題スルホキシド（実施例17）、
融点134-135℃、および0.50gの同族スルホンを得た。

実施例17A 実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる： 実施例18 実施例1AWの化合物（1.72g,3.49mmol）、20mLのTHFお
よび3N HCl（20mL）の混合物を一夜還流した。TLC（50
％EtOAc/ヘキサン）により反応を監視した。出発原料が
消費された時点で混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO₃で
中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水お
よびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過
し、濃縮して固体を得た。CH₂Cl₂/MeOHから再結晶し
て、0.322gの表題化合物を得た。融点190.5-191.5℃。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる。

実施例18A 実施例19 NaBH₃CN（0.19g,3.0mmol）およびZnCl₂（0.21g,1.5mm
ol）の、メタノール中における溶液を、実施例16Aの生
成物（1.0g,2.5mmol）およびモルホリン（0.44mL,5.0mm
ol）の、THF中における溶液に室温で添加した。TLC（50
％EtOAc/ヘキサン）により反応を監視した。出発原料が
消費された時点で混合物を0.1N NaOH（120mL）で希釈
し、有機溶剤を回転蒸発器により除去した。得られた溶
液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、水およ
びブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、
濃縮して固体を得た。Et₂O／ヘキサンから再結晶して、
0.81g（69％）の表題化合物を得た。融点100-101℃。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる： 実施例20 実施例1ARの化合物（1.10g,2.95mmol）、15％H₂O
₂（0.45mL）の、酢酸（3mL）中における溶液を100℃に
3.5時間、TLC監視（５％MeOH/CH₂Cl₂）を行いながら加
熱した。出発原料が消費された時点で室温に冷却し、飽
和Na₂CO₃で中和し、酢酸エチルで希釈した。混合物を濾
過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で
乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をクロマ
トグラフィー処理して（シリカゲル、10％MeOH/CH₂C
l₂）、表題化合物を得た。FAB MS（Ｍ＋１）＝389。

実施例21 新たに調製したAgO（0.40g,1.73mmol）を、実施例15A
の生成物（0.46g,1.15mmol）およびヨウ化メチル（0.21
mL,3.45mmol）の、乾燥DMF（5mL）中における溶液に添
加した。TLC（50％EtOAc/ヘキサン）により監視しなが
ら混合物を40-45℃に加熱した。出発化合物が消費され
たことをTLCが示すまで、比例する量のAgOおよびヨウ化
メチルを添加した。室温に冷却し、水と酢酸エチルの間
で分配し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を
合わせて水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥
させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をクロマトグ
ラフィー処理して（シリカゲル、30％Et₂O／ヘキサ
ン）、表題化合物を得た。FAB MS（Ｍ＋１）＝416。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる： 実施例21A 実施例22 新たに調製したジョーンズ試薬（8mL）を、実施例16
の生成物2.76g,6.94mmol）の、アセトン（80mL）中にお
ける溶液に、反応混合物の温度を15-20℃に維持しなが
ら滴加した。TLC（５％MeOH/CH₂Cl₂）により監視した。
出発化合物が消費された時点でメタノールにより反応を
停止した。残渣を濃縮し、残渣をCH₂Cl₂と水の間で分配
した。CH₂Cl₂で抽出し、抽出液を合わせて水、10％Na₂S
O₃（水溶液）およびブラインで洗浄し、次いで無水Na₂S
O₄で乾燥させた。濾過および濃縮して、2.90gの表題化
合物を得た。融点64-65℃。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる： 実施例22A 実施例23 EDCl（0.2g,1.03mmol）を、実施例22Aの生成物0.30g,
0.72mmol）、Ｎ−メチルモリホリン（0.11mL,0.94mmo
l）、モルホリン（0.13mL,0.42mmol）およびHOBT（0.12
g,0.87mmol）の、CH₂Cl₂（8mL）中における溶液に室温
で添加した。混合物を一夜撹拌した。TLC（５％MeOH/CH
₂Cl₂）により監視した。出発化合物が消費された時点で
CH₂Cl₂により希釈し、1M HCl、水で洗浄し、無水Na₂SO₄
で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をクロ
マトグラフィー処理して（SiO₂、３％MeOH/CH₂Cl₂）、
0.3g（収率86％）の表題化合物を得た。融点61-62℃。

実施例24 EDCl（0.2g,1.03mmol）を、実施例22Aの生成物（0.30
g,0.72mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（0.11mL,0.94mmo
l）、エタノール（0.1mL,1.44mmol）およびHOBT（0.12
g,0.87mmol）の、CH₂Cl₂（8mL）中における溶液に室温
で添加した。混合物を一夜撹拌した。TLC（５％MeOH/CH
₂Cl₂）により監視した。出発化合物が消費された時点で
CH₂Cl₂により希釈し、1M HCl、水で洗浄し、無水Na₂SO₄
で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をクロ
マトグラフィー処理して（SiO₂、３％MeOH/CH₂Cl₂）、
0.33g（収率100％）の表題化合物を得た。融点76-77
℃。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる。

実施例24A 実施例25 メタンスルホニルクロリド（0.05mL,0.67mmol）を、
実施例8Bの生成物（0.26g,0.67mmol）、ピリジン（３
滴）の、CH₂Cl₂（5mL）中における溶液に、０℃で添加
した。混合物を一夜撹拌した。TLC（50％EtOAc/ヘキサ
ン）により監視した。出発化合物が消費された時点でCH
₂Cl₂により希釈し、0.5M HCl、５％NaHCO₃、水およびブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮して残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー処
理して（SiO₂,50％EtOAc/ヘキサン）、0.18g（収率58
％）の表題化合物を得た。FAB MS（Ｍ＋１）＝465。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる： 実施例26 アセチルクロリド（0.04mL,0.57mmol）を、実施例8C
の生成物（0.20g,0.52mmol）およびトリエチルアミン
（0.11mL,0.79）の、CH₂Cl₂（3mL）中における溶液に室
温で添加した。TLC（50％EtOAc/ヘキサン）により監視
した。出発原料が消費された時点で（約３時間）CH₂Cl₂
により希釈し、５％NaHCO₃、水およびブラインで洗浄
し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化
合物0.19g（収率85％）を得た。融点153-154℃。

実施例27 実施例16の生成物（0.6g,1.5mmol）、塩酸ヒドロキシ
ルアミン（0.4g,4.5mmol）、酢酸ナトリウム（0.4g,4.5
mmol）、メタノール（12mL）および水（5mL）の懸濁液
を一夜還流した。TLC（50％EtOAc/ヘキサン）により監
視した。出発原料が消費された時点で蒸発乾固し、残渣
を水と酢酸エチルの間で分配し、EtOAcで抽出し、抽出
液を合わせて水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で
乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をクロマ
トグラフィー処理して（シリカゲル、20％EtOAc/ヘキサ
ン）、表題化合物、融点98-99℃；および実施例27Aの化
合物を得た： 実施例28 実施例17の生成物（3.2g,7.38mmol）、CH₂Cl₂（15m
L）、無水トリフルオロ酢酸（15mL）の溶液を15分間還
流した。TLC（100％EtOAc）により反応を監視した。出
発原料が消費された時点で大部分の溶剤を除去し、室温
に冷却し、蒸発させて残渣を得た。残渣を50％トリエチ
ルアミン／メタノール溶液（30mL）に溶解し、15分間撹
拌し、回転蒸発器により蒸発乾固した。残渣をCH₂Cl₂に
溶解し、NH₄Cl（飽和）で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥さ
せ、濾過し、さらさらした粉末が得られるのに十分なシ
リカゲル（SiO₂ 1g/mmol支持体）上に濃縮した。シリカ
ゲルおよび30％EtOAc/ヘキサンを充填したクロマトグラ
フィーカラムに、この粉末を装填した。30-60％EtOAc/
ヘキサンで溶離して、2.65g（89％）の残渣を得た。Et₂
O／CH₂Cl₂から再結晶して、表題化合物を得た。融点134
-135℃。

実施例29 実施例28の生成物（1.81g,4.49mmol）をTHF（25mL）
に溶解し、０℃に冷却した。1N NaOH（5.39mL,5.39mmo
l）およびアンモニア水溶液（16.8mL,5.39mmol）を添加
したのち、コロロックス（cholorox）（6.7mL,5.39mmo
l）を添加した。TLC（50％EtOAc/ヘキサン）により反応
を監視した。出発原料が消費された時点でEtOAcにより
希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥
させ、濃縮してスルフィンアミン（1.88g）を得た。

このスルフィンアミン（1.88g,4.49mmol）をCH₂Cl
₂（50mL）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（1.70g,9.8
8mmol）を添加した。TLC（50％EtOAc/ヘキサン）により
反応を監視した。出発原料が消費された時点で固体Ca(O
H)₂（1.78g,24.0mmol）により反応を停止し、20分間撹
拌し、濾過し、さらさらした粉末が得られるのに十分な
シリカゲル（SiO₂ 1g/mmol支持体）上に濃縮した。シリ
カゲルおよび50％EtOAc/ヘキサンを充填したクロマトグ
ラフィーカラムに、この粉末を装填した。50％EtOAc/ヘ
キサンで溶離して、0.49g（24％）の表題化合物を得
た。融点174-176℃。

実施例30 BBr₃（5.15mL,5.15mmol,CH₂Cl₂中1M）を、実施例7Oの
化合物（0.768g,2.06mmol）の、CH₂Cl₂（25mL）中にお
ける溶液に０℃で添加した。TLC（30％EtOAc）により反
応を監視した。出発原料が消費された時点でNaHCO₃（飽
和）およびメタノールにより反応を停止し、30分間撹拌
し、NaHCO₃（飽和）および水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾
燥させ、濾過し、さらさらした粉末が得られるのに十分
なシリカゲル（SiO₂ 1g/mmol支持体）上に濃縮した。シ
リカゲルおよび100％EtOAcを充填したクロマトグラフィ
ーカラムに、この粉末を装填した。100％EtOAc、次いで
５％MeOH/EtOAcで溶離して、0.234g（32％）の表題化合
物を得た。Cl MS（Ｍ＋１）＝359。

実施例31 実施例16の生成物（0.23g,0.6mmol）、エチレングリ
コール（0.2mL,3.6mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸お
よびトルエン（5mL）の混合物を一夜撹拌した。1H NMR
およびTLC（50％EtOAc/ヘキサン）により反応を監視し
た。室温に冷却し、NaHCO₃（飽和）、水およびブライン
で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮して、0.27g（1
00％）の表題化合物を得た。E1 MS（Ｍ）＝443。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる： 実施例31A 実施例32 実施例8Fの化合物388mg（1.00mmol）およびクロラミ
ン−T NaI 180mg（1.20mmol）の、DMF 4.6mL中における
溶液を撹拌した。377mg（1.2mmol）のクロラミン−Ｔを
添加し、室温で18時間撹拌した。反応物を30mLの1N HCl
と30mLの酢酸エチルの間で分配した。有機層を10％Na₂S
O₃水溶液で洗浄し、有機溶液をMgSO₄で乾燥させた。真
空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理して（シ
リカゲル、40％酢酸エチル−ヘキサン）170mgの表題化
合物、Cl MS（Ｍ＋１）＝514、および41mgのジヨード同
族体（実施例32A）を得た： 実施例33 実施例8Eの化合物400mg（0.96mmol）の、酢酸25mLお
よび水5mL中における溶液を０℃で撹拌し、水4.7mL中の
NaNO₂ 133mg（1.92mmol）を添加した。０℃で20分間撹
拌し、水9mL中のNaN₃ 212mg（3.26mmol）を添加し、室
温にまで昇温させながら３時間撹拌した。酢酸エチルで
希釈し、NH₄OHで中和した。酢酸エチル層をMgSO₄で乾燥
させ、濃縮して残渣を得た。残渣をエーテル−ヘキサン
から再結晶して表題化合物を得た。融点＝80-84℃。

実施例34 実施例8Fの化合物300mg（0.77mmol）を3mLのCH₂Cl₂に
溶解し、98μＬ（120mg,0.80mmol）の３−カルボメトキ
シプロピオニルクロリドおよび146μＬ（109mg,0.84mmo
l）のヒューニッヒ塩基（Ｈnig′Base）を添加した。
室温で1.5時間撹拌した。再度全量の酸クロリドおよび
ヒューニッヒ塩基を添加し、さらに１時間撹拌した。反
応物を酢酸エチルと1N HClの間で分配した。酢酸エチル
層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をク
ロマトグラフィー処理し（SiO₂、40％酢酸エチル−ヘキ
サン）、グレード１の塩基性アルミナで濾過し、50％酢
酸エチル−ヘキサンで溶離して、334mg（86％）の表題
化合物を得た。El MS（Ｍ＋）＝501.25。

実施例35 ベンジルブロミド（0.44g）を、実施例15Bの化合物
（1.0g）の、K₂CO₃（0.715％）含有アセトン（15mL）中
における溶液に添加した。反応物を26時間、加熱還流し
た。次いで反応混合物を水に注入し、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して、目的生成物（0.908g,収率74％）を得た。融
点115-116℃。

実質的に同じ方法で下記の化合物を製造することがで
きる： 実施例36 実施例7AIの化合物（0.19g）を−20℃に冷却した。こ
れにトルエン中のジエチル亜鉛溶液（1.1M溶液4.3mL）
を添加し、次いでジヨードメタン（2.56g）を添加し
た。反応混合物を３時間にわたって徐々に周囲温度にま
で昇温させた。次いで反応混合物を45℃に５分間加温し
た。反応混合物を冷却したのちNH₄Cl水溶液で処理し、
生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブ
ラインで洗浄し、濃縮して残渣を得た。残渣をクロマト
グラフィー（SiO₂、酢酸エチル／ヘキサン（3:7）によ
り精製して、表題化合物（0.17g,収率88％）を得た。

元素分析値： 計算−C,78.42;H,6.58;N,3.39 測定−C,78.32;H,6.48;N,3.61 実施例37 ５−フェニル吉草酸（89.9g,0.504mol）およびSOCl₂
（89.3mL,1.225mol）を、冷却器および乾燥チューブ付
きの500mL丸底フラスコ中で混和した。フラスコを70℃
に加熱し、反応物を１時間還流状態に維持した。過剰の
SOCl₂を真空蒸留し（50-100mmHg）、残りの混合物に200
mLの乾燥トルエンを添加した。再度真空蒸留してトルエ
ンおよび残留SOCl₂を除去した。188mLの乾燥THFを反応
容器内に残存する粗製酸クロリドに添加し、得られた溶
液をそのまま次の工程に用いた。

76g（0.4289mol）のＲ−（＋）−４−ベンジルオキサ
ゾリジノンおよび1.3Lの乾燥THFを乾燥窒素雰囲気下に
混和した。得られた溶液を−78℃に冷却し、ヘキサン中
の1.6M n−ブチルリチウム溶液278mLを30-40分間にわた
って添加した。添加後に混合物をさらに30分間撹拌し
た。工程（ａ）で得た５−フェニルバレロイルクロリド
の溶液を45分間にわたって添加した。混合物を０℃に加
温し、１時間撹拌した。673.6mLのK₂CO₃（1M水溶液）の
添加により反応混合物を反応停止させ、１時間撹拌し
た。THFを真空下に30-35℃で留去した。残渣を1Lの水で
希釈し、CH₂Cl₂ 800mLずつで３回抽出した。有機抽出液
を合わせて800mLの水、次いで800mLのブラインで洗浄し
た。有機抽出液をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、次いで真
空中で濃縮して油を得た。この油を200mLのヘキサンを
溶解し、次いでヘキサンを真空下に留去した。このヘキ
サン処理をさらに２回反復し、次いで油を1.7mLのCH₂Cl
₂に溶解した。得られた溶液をそのまま次の工程に用い
た。

工程（ｂ）で得た生成物の溶液を乾燥窒素雰囲気下で
−５℃ないし０℃に冷却した。反応混合物の温度を−６
℃ないし−３℃に維持する速度で129.8mLのジ−ｎ−ブ
チルホウ素トリフレートを添加した。添加後に混合物を
10分間撹拌し、次いで反応混合物の温度を−６℃ないし
−３℃に維持する速度で97.12mLのジイソプロピルエチ
ルアミンを添加した。添加後に混合物を０℃で30分間撹
拌し、次いで混合物を−78℃に冷却し、30分間撹拌し
た。57.4mLのｐ−アニスアルデヒドを添加し、混合物を
−78℃で30分間、次いで０℃で１時間撹拌した。温度を
０−５℃に維持しながら、688.2mLのpH7緩衝液（68g KH
₂PO₄、12g NaOHおよび800mLの水）を添加することによ
り混合物の反応を停止し、次いで473mLの30％H₂O₂を添
加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物
をヘキサン：酢酸エチル（1:1）600mLずつで３回抽出し
た。有機抽出液を合わせて、800mLの飽和NaHCO₃（水溶
液）、次いで800mLのブラインで洗浄した。有機抽出液
をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて油を得た。こ
の油をヘキサン／酢酸エチル（1:1）から結晶化して、1
76gの生成物を白色固体として得た。

工程（ｃ）の生成物（170g,0.36mol）、1595mLのTHF
および400mLの水を混和し、混合物を撹拌し、約３℃に
冷却した。226mL（2.156mol）の30％H₂O₂を15分間にわ
たって混合物に添加し、次いでLiOH（36.2g,0.862mol）
の、水400mL中における溶液を30分間にわたって添加し
た。反応混合物を０−５℃で３時間撹拌した。温度を27
℃以下に維持しながら、Na₂SO₃ 272gの、水850mL中にお
ける溶液を70分間にわたって添加した。大部分の溶剤を
真空下で留去し、7Lの水を添加した。トルエン1.7Lずつ
で４回抽出した。水層を3N HClによりpH2.4に酸性化し
た。酢酸エチル2.6Lで１回、1.7Lで２回抽出した。酢酸
エチル抽出液を合わせてブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥させ、濾過し、次いで蒸発させて生成物を白色固体11
2gとして得た。

工程（ｄ）の生成物（19.47g,62mmol）、400mLのアセ
トニトリル、9.49g（62mmol）の１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（HOBT）、22.91g（186mmol）のｐ−アニ
シジンおよび14.05g（68.2mmol）のジシクロヘキサンカ
ルボジイミド（DCC）を混和した。反応混合物を40℃で
４時間撹拌し、出発原料の消費をTLC（6:4 ヘキサン／
酢酸エチル）により確認した。混合物をその容量の1/3
に濃縮し、300mLの水と300mLの酢酸エチルの間で分配し
た。有機層を濾過し、次いで200mLの1N HCl、次いで飽
和NaHCO₃ 100mLずつで２回、そしてブライン100mLずつ
で２回洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮し
て、生成物を固体24gとして得た。

工程（ｅ）の生成物（115g,0.2745mol）および2.3Lの
THFを乾燥窒素雰囲気下で混和し、−70℃に冷却した。
混合物を撹拌し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン137mL
（0.551mol）の、THF 113mL中における溶液、および163
mL（1.03mol）のジエチルアゾジカルボキシレート（DEA
D）を同時に２時間にわたって添加した。混合物を室温
にまで昇温させ、一夜撹拌した。溶剤を真空下で除去し
た。シリカゲルのプラグにより、溶離剤としてCH₂Cl₂／
ヘキサン／酢酸エチル（70:24:6）を用いて残渣を濾過
した。溶剤を蒸発させ、残渣を調製用HPLC（シリカゲ
ル、15％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、β−
ラクタム生成物88g（収率80％）を得た。

実施例38 実施例37、工程（ｂ）の生成物33.7g（0.1mol）の、C
H₂Cl₂200mL中における溶液を−20℃に冷却した。この低
温溶液を撹拌し、11mL（0.1mol）のTiCl₄を添加した。
混合物を−20℃で10分間撹拌し、次いで30mL（２当量）
のテトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）を10分間に
わたって徐々に添加し、その間温度を−10℃より低く維
持した。混合物を−15℃ないし−10℃で70分間撹拌し、
次いで24mL（２当量）のｐ−アニスアルデヒドを添加し
た。−15℃ないし−10℃で１時間撹拌し、次いで混合物
を40分間撹拌しながら10℃に昇温させた。600mLの10％
酒石酸水溶液の添加により反応を停止し、次いで600mL
の酢酸エチルを添加した。十分に撹拌し、次いで層を分
離し、水層をさらに200mLの酢酸エチルで抽出した。有
機抽出液を合わせて水、飽和NaHCO₃（水溶液）およびブ
ラインで順次洗浄した。有機溶液を無水Na₂SO₄で乾燥さ
せ、濾過し、次いで濃縮して残渣を得た。残渣を100mL
の酢酸エチル＋210mLのヘキサンの混合物から結晶化し
て、目的化合物36.8gを得た。これを実施例37の工程
（ｄ）に用いることができる。

実施例39 実施例37、工程（ｅ）の生成物500g（0.85mol）を170
0mLのCH₂Cl₂に溶解し、次いで4.0g（12mmol）の硫酸水
素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加した。混合物
を10-20℃に冷却しながら撹拌し、50％NaOH水溶液（200
g）を添加した。60g（285mmol）の2,6−ジクロロベンゾ
イルクロリドを混合物に撹拌下で30分間にわたって徐々
に添加した。15-20℃で３時間、撹拌を続け、次いで混
合物を2000mLの冷水に注入した。層を分離し、有機層を
中心pHになるまで水で洗浄した。塩化メチレン溶液を蒸
留して容量を800mLに減少させた。溶液を加熱還流し、8
00mLのヘプタンを添加した。高温溶液を０℃に冷却した
ところ、結晶化した。生成物を濾取して、116gのジクロ
ロベンゾエート生成物を得た。

工程（ａ）の生成物500g（0.85mol）を250g（1.1mo
l）のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、2000m
LのCH₂Cl₂および8000mLのメチル ｔ−ブチルエーテル
と混和した。混合物を15-20℃に冷却しながら撹拌し、
次いで1000mLの50％NaOH水溶液を10分間にわたって添加
した。混合物を４時間撹拌し、次いで5000mLの水および
4kgの氷に注入した。層を分離し、有機層を中性pHにな
るまで水で洗浄した。溶剤を蒸留して容量を2000mLに減
少させ、次いで濾過した。濾液を蒸発させて残渣とな
し、この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
より精製して、粗生成物を得た。この生成物を６容量の
メチル ｔ−ブチルエーテルおよびヘプタンの1:2混合
物から０℃で結晶化して、生成物（240g）を得た。

実施例40 実施例37、工程（ｂ）の生成物3.23g（10mmol）を、5
0mLのCH₂Cl₂に溶解し、次いで−20℃に冷却しながら窒
素雰囲気下に撹拌した。CH₂Cl₂中の1M TiCl₄溶液10mL
（10mmol）を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで1.
5mL（10mmol）のTMEDAを添加した。混合物を−25℃ない
し−20℃で１時間撹拌し、次いでアニスアルデヒドおよ
びｐ−アニシジンから誘導されたシッフ塩基4.8g（20mm
ol）を、CH₂Cl₂ 50mL中の溶液として30分間にわたって
徐々に添加した。混合物を−20℃で30分間撹拌し、次い
で徐々に０℃に昇温させた。０℃で撹拌しながら、反応
が完了するまでHPLC（ゾルバックス（Zorbax、登録商
標）Silカラム、1:4酢酸エチル／ヘキサン）により監視
した。50mLの10％酒石酸水溶液中へ注入することにより
混合物の反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機抽
出液を飽和NaHCO₃（水溶液）およびブラインで順次洗浄
した。有機溶液を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、次い
で濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから
結晶化して、精製された生成物を得た。

工程（ａ）の生成物0.505g（0.89mmol）の、CH₂Cl₂ 2
5mL中における溶液を０℃で撹拌し、次いでTHF中の1Mビ
ストリメチルシリルアミド溶液1.77mL（1.77mmol）で処
理した。混合物を０℃に昇温させながら撹拌し、次いで
HPLCにより判定して出発原料が消失するまで（一般に1-
1.5時間）撹拌を続けた。10％酒石酸（水溶液）中へ注
入することにより混合物の反応を停止した。有機層を飽
和NaHCO₃（水溶液）およびブラインで順次洗浄し、次い
で無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、濃縮して表題化合
物を得た。

以下の処方は本発明の投与形態の幾つかを例示するも
のである。それぞれにおいて“有効化合物”という語
は、式ＩまたはIIの化合物、好ましくは（3R,4S）−1,4
−ビス−（４−メトキシフェニル）−３−（３−フェニ
ルプロピル）−２−アゼチジノンを表す。ただしこの化
合物の代わりに同様に有効量の他の式ＩまたはIIの化合
物を用いることができる。

例Ａ 調製法 成分１および２を適切なミキサー内で10-15分間混合
する。この混合物を成分３と共に顆粒化する。湿潤顆粒
を必要に応じて粗い篩（たとえば1/4″、0.63cm）で微
粉砕する。湿潤顆粒を乾燥させる。この乾燥顆粒を必要
に応じて篩別し、成分４と混合し、そして10-15分間混
合する。成分５を添加し、１−３分間混合する。混合物
を適宜な打錠機によって適切なサイズおよび重量にプレ
スする。

例Ｂ カプセル剤 No. 成分 mg／錠 mg／錠 １ 有効化合物 100 500 ２ 乳糖、米国薬局方 106 123 ３ コーンスターチ、食品用 40 70 ４ ステアリン酸マグネシウムNF 4 7 合計 250 700 調製法 成分１、２および３を適切なブレンダー内で10-15分
間混合する。成分４を添加し、１−３分間混合する。こ
の混合物を適切なカプセル封入機によって適切な二個構
成ハードゼラチンカプセルに充填する。

前記の試験法により、対応する実施例番号で次表に示
す好ましい化合物につき、下記のインビトロおよびイン
ビボデータが得られた。インビトロACATデータについて
は負の抑制率（％）は見掛けの刺激を表し、一方、正の
数値は阻害を表す。インビボ結果については、データは
対照に対する変化率（％）として報告され、従って負の
数値が正の脂質低下作用を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 31/495 31/495 31/535 31/535 31/695 31/695 Ｃ０７Ｄ 205/085 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０５ 401/04 ２０５ 403/04 ２０５ 403/04 ２０５ 405/04 ２０５ 405/04 ２０５ 405/10 ２０５ 405/10 ２０５ 409/04 ２０５ 409/04 ２０５ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｓ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｍ 9:00 // Ｃ０７Ｍ 9:00 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 205/08 Ｌ (72)発明者 シルヴェンガダム，ティルヴェティプラ ン・ケイ アメリカ合衆国ニュージャージー州 08820，エディソン，ラヴェンダー・ド ライブ 14 (72)発明者 タン，チョウ−ホン アメリカ合衆国ニュージャージー州 07922，バークレー・ハイツ，パインウ ッド・クレセント 30 (72)発明者 リー，ジュニン アメリカ合衆国ニュージャージー州 07081，スプリングフィールド，チュー ダー・コート ５ (72)発明者 マキャリスター，ティモシー アメリカ合衆国ニュージャージー州 08863，フォーズ，チューリップ・ドラ イブ ５，アパートメント ３ユー (72)発明者 コロン，スィザー アメリカ合衆国ニュージャージー州 07065，ローウェイ，アプガー・テラス 849 (72)発明者 バートン，デレック・エイチ・アール アメリカ合衆国テキサス州77840，カレ ッジ・ステーション，ファイアーサイ ド・サークル 210 (72)発明者 ブリスロウ，ロナルド アメリカ合衆国ニュージャージー州 07631，エングルウッド，ブロード・ア ベニュー 275 (72)発明者 ダガー，サンディープ アメリカ合衆国ニュージャージー州 08859，パーリン，チェルシー・コート 23 (72)発明者 ヴァカーロ，ウェイン アメリカ合衆国ニュージャージー州 08540，プリンストン，クェーカー・ブ リッジ・ロード 4240

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式の構造を有する化合物またはその薬剤
   学的に許容しうる塩： ［式中の Ａは下記のものである： −CH＝CH−B; −Ｃ≡Ｃ−B; −(CH₂)_p−Ｘ−Ｂ（ここでｐは０、１または２であり、
   Ｘは結合、−NH−または−Ｓ（Ｏ）_0-2である）； ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換
   ヘテロアリールもしくはＷ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリ
   ール（これらにおいてヘテロアリールはピロリル、ピリ
   ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イ
   ミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキ
   サゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリ
   ールについてはそれらのＮ−オキシドよりなる群から選
   ばれ、Ｗは環炭素原子上の１−３個の置換基であって、
   低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキ
   シ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アル
   コキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミ
   ノ）低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキ
   ル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−CF₃、−OCF
   ₃、ベンジル、R₁₄−ベンジル、ベンジルオキシ、R₁₄−
   ベンジルオキシ、フェノキシ、R₁₄−フェノキシ、ジオ
   キソラニル、NO₂、−NR₁₀R₁₁、NR₁₀R₁₁（低級アルキ
   ル）−、NR₁₀R₁₁（低級アルコキシ）−、OH、ハロゲ
   ノ、−NHC(O)OR₅、−NHC(O)R₅、R₆O₂SNH−、(R₆O₂S)₂N
   −、−S(O)₂NH₂、−S(O)_0-2R₁₀、ｔ−ブチルジメチルシ
   リルオキシメチル、C(O)R₁₂および よりなる群から選ばれ、かつ置換ヘテロアリール環窒素
   原子上に置換基が存在する場合には、それらは低級アル
   キル、低級アルコキシ、−C(O)OR₅、−C(O)R₅、OH、NR
   ₁₀R₁₁（低級アルキル）−、NR₁₀R₁₁（低級アルコキシ）
   −、−S(O)₂NH₂および２−（トリメチルシリル）エトキ
   シメチルよりなる群から選ばれる）； −Ｃ（Ｏ）−B;または （ここでｋは１または２である）； Ｄは下記のものである： Ｂ′−(CH₂)_mＣ（Ｏ）−（ここでｍは１、２、３、４ま
   たは５である）； Ｂ′−(CH₂)_q−（ここでｑは２、３、４、５または６で
   ある）； Ｂ′−(CH₂)_e−Ｚ−(CH₂)_r−（ここでＺは−Ｏ−、−Ｃ
   （Ｏ）−、フェニレン、−NR₈−または−S(O)_0-2であ
   り、ｅは０、１、２、３、４または５であり、かつｒは
   １、２、３、４または５であり、ただしｅとｒの和は
   １、２、３、４、５または６である）； Ｂ′−（C₂−C₆アルケニレン）−;B′−（C₄−C₆アルカ
   ジエニレン）−； Ｂ′−(CH₂)_t−Ｚ−（C₂−C₆アルケニレン）−（ここで
   Ｚは上記に定めたものであり、かつｔは０、１、２また
   は３であり、ただしｔとアルケニレン鎖中の炭素原子の
   数との和は２、３、４、５または６である）； Ｂ′−(CH₂)_f−Ｖ−(CH₂)_g−（ここでＶはC₃−C₆シクロ
   アルキレンであり、ｆは１、２、３、４または５であ
   り、かつｇは０、１、２、３、４または５であり、ただ
   しｆとｇの和は１、２、３、４、５または６である）； Ｂ′−(CH₂)_t−Ｖ−（C₂−C₆アルケニレン）−もしくは
   Ｂ′−（C₂−C₆アルケニレン）−Ｖ−(CH₂)_t−（ここで
   Ｖおよびｔは上記に定めたものであり、ただしｔとアル
   ケニレン鎖中の炭素原子の数との和は２、３、４、５ま
   たは６である）； Ｂ′−(CH₂)_a−Ｚ−(CH₂)_b−Ｖ−(CH₂)_d−（ここでＺお
   よびＶは上記に定めたものであり、かつａ、ｂおよびｄ
   は互いに無関係に０、１、２、３、４、５または６であ
   り、ただしａ、ｂおよびｄの和は０、１、２、３、４、
   ５または６である）； Ｔ−(CH₂)_s−（ここでＴは炭素原子３−６個のシクロア
   ルキルであり、かつｓは１、２、３、４、５または６で
   ある）；または ナフチルメチル、ヘテロアリールメチルもしくはＷ−置
   換ヘテロアリールメチル（これらにおいてヘテロアリー
   ルおよびＷは上記に定めたものである）； Ｂは下記のものである： Ｂ′はナフチル、ヘテロアリールもしくはＷ−置換ヘテ
   ロアリール（これらにおいてヘテロアリールは上記に定
   めたものである）または下記のものである： Ｒは水素、フルオロ、C₁−C₁₅アルキル、C₁−C₁₅アルケ
   ニル、C₁−C₁₅アルキニルまたはＢ−(CH₂)_h（ここでｈ
   は０、１、２または３である）である； R₁、R₂およびR₃は互いに無関係に、Ｈ、低級アルキル、
   ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ
   アルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニ
   ルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級アルキ
   ル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカン
   ジオイル、アリルオキシ、−CF₃、−OCF₃、ベンジル、R
   ₁₄−ベンジル、ベンジルオキシ、R₁₄−ベンジルオキ
   シ、フェノキシ、R₁₄−フェノキシ、ジオキソラニル、N
   O₂、−NR₁₀R₁₁、NR₁₀R₁₁（低級アルキル）−、NR₁₀R₁₁
   （低級アルコキシ）−、OH、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲ
   ノ、−NHC(O)OR₅、−NHC(O)R₅、R₆O₂SNH−、(R₆O₂S)₂N
   −、−S(O)₂NH₂、−S(O)_0-2R₁₀、ｔ−ブチルジメチルシ
   リルオキシメチル、C(O)R₁₂、 よりなる群から選ばれるか、またはR₁は水素であり、か
   つR₂およびR₃はそれらが結合している隣接炭素原子と一
   緒にジオキソラニル環を形成する； R₁′、R₂′およびR₃′は互いに無関係に、Ｈ、低級アル
   キル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アル
   コキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカ
   ルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級ア
   ルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキルアルカン
   ジオイル、アリルオキシ、−CF₃、−OCF₃、ベンジル、R
   ₁₄−ベンジル、ベンジルオキシ、R₁₄−ベンジルオキ
   シ、フェノキシ、R₁₄−フェノキシ、ジオキソラニル、N
   O₂、−NR₁₀R₁₁、NR₁₀R₁₁（低級アルキル）−、NR₁₀R₁₁
   （低級アルコキシ）−、OH、ハロゲノ、−NHC(O)OR₅、
   −NHC(O)R₅、R₆O₂SNH−、(R₆O₂S)₂N−、−S(O)₂NH₂、−
   S(O)_0-2R₁₀、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、
   C(O)R₁₂、 よりなる群から選ばれるか、またはR₁′は水素であり、
   かつR₂′およびR₃′はそれらが結合している隣接炭素原
   子と一緒にジオキソラニル環を形成する； R₄は （式中のｎは０、１、２または３である）、インダニ
   ル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒド
   ロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまた
   はキノリルである； R₅は低級アルキル、フェニル、R₁₄−フェニル、ベンジ
   ルまたはR₁₄−ベンジルである； R₆はOH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R₁₄−フ
   ェニルまたはR₁₄−ベンジルである； R₇は低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−
   NR₁₀R₁₁、−NHC(O)OR₅、−NHC(O)R₅、NO₂、−CN、−
   N₃、−SH、−S(O)_0-2−（低級アルキル）−、−COOR₉、
   −CONR₁₀R₁₁、−COR₁₂、フェノキシ、ベンジルオキシ、
   −OCF₃またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシであり、
   ｎが２または３である場合、R₇基は同一でも異なっても
   よい； R₈はＨ、低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは−
   C(O)R₉である； R₉はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級ア
   ルキルである； R₁₀およびR₁₁は互いに無関係にＨおよび低級アルキルか
   ら選ばれる； R₁₂はＨ、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
   シ、 −NR₁₀R₁₁、低級アルキル、フェニルまたはR₁₄−フェニ
   ルである； R₁₃は−Ｏ−、−CH₂−、−NH−または−Ｎ（低級アルキ
   ル）−である；ならびに R₁₄は低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO₂、−
   NR₁₀R₁₁、OHまたはハロゲノよりなる群から互いに無関
   係に選ばれる、１−３個の基である］。
2. 【請求項２】（3R,4S）−1,4−ビス−（４−メトキシフ
   ェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−２−アゼチ
   ジノンである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. 【請求項３】薬剤学的に許容しうるキャリヤー中におけ
   る、コレステロール低下に有効な量の次式の構造を有す
   る化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩からなる血
   清コレステロール低下用薬剤組成物： ［式中の R₂₀は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−
   置換ナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、
   Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールお
   よびＷ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、これら
   においてヘテロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリ
   ミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、
   チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよ
   びフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリールについて
   はそれらのＮ−オキシドよりなる群から選ばれ； R₂₁、R₂₂およびR₂₃は互いに無関係にＨまたはR₂₀から選
   ばれ； Ｗは、下記よりなる群から互いに無関係に選ばれる１−
   ３個の置換基であり：低級アルキル、ヒドロキシ低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコ
   キシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、
   （低級アルコキシイミノ）低級アルキル、低級アルカン
   ジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリル
   オキシ、−CF₃、−OCF₃、ベンジル、R₁₄−ベンジル、ベ
   ンジルオキシ、R₁₄−ベンジルオキシ、フェノキシ、R₁₄
   −フェノキシ、ジオキソラニル、NO₂、−NR₁₀R₁₁、NR₁₀
   R₁₁（低級アルキル）−、NR₁₀R₁₁（低級アルコキシ）
   −、OH、ハロゲノ、−NHC(O)OR₅、−NHC(O)R₅、R₆O₂SNH
   −、(R₆O₂S)₂N−、−S(O)₂NH₂、−S(O)_0-2R₁₀、ｔ−ブ
   チルジメチルシリルオキシメチル、C(O)R₁₂、 Ｅ、ＦおよびＧは互いに無関係に、結合：C₃−C₆シクロ
   アルキレン；C₁−C₁₀アルケニレン；C₁−C₁₀アルキニレ
   ン；フェニル、Ｗ−置換フェニル、ヘテロアリールおよ
   びＷ−置換ヘテロアリール（これらにおいてヘテロアリ
   ールは上記に定めたものである）よりなる群から互いに
   無関係に選ばれる１個もしくは２個以上の置換基により
   置換された上記のアルキレン、アルケニレンもしくはア
   ルキニレン鎖；−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO₂−、−N
   R₈、−11 O）−、C₃−C₆シクロアルキレン、フェニレ
   ン、Ｗ−置換フェニレン、ヘテロアリーレンおよびＷ−
   置換ヘテロアリーレンよりなる群から互いに無関係に選
   ばれる１個もしくは２個以上の基により中断された上記
   のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖；
   またはフェニル、Ｗ−置換フェニル、ヘテロアリールお
   よびＷ−置換ヘテロアリールよりなる群から互いに無関
   係に選ばれる１個もしくは２個以上の置換基により置換
   された上記の中断されたアルキレン、アルケニレンもし
   くはアルキニレン鎖であるか；あるいはR₂₁−ＥおよびR
   ₂₂−Ｆのうち一方はハロゲノ、OH、低級アルコキシ、−
   OC(O)R₅、−NR₁₀R₁₁、−SHまたは−Ｓ（低級アルキル）
   よりなる群から選ばれ； R₅は低級アルキル、フェニル、R₁₄−フェニル、ベンジ
   ルまたはR₁₄−ベンジルであり； R₆でOH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R₁₄−フ
   ェニルまたはR₁₄−ベンジルであり； R₈はＨ、低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは−
   C(O)R₉であり； R₉はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級ア
   ルキルであり； R₁₀およびR₁₁は互いに無関係にＨおよび低級アルキルか
   ら選ばれ； R₁₂はＨ、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
   シ、 −NR₁₀R₁₁、低級アルキル、フェニルまたはR₁₄−フェニ
   ルであり； R₁₃は−Ｏ−、−CH₂−、−NH−または−Ｎ（低級アルキ
   ル）−であり； R₁₄は低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO₂、−
   NR₁₀R₁₁、OHまたはハロゲノよりなる群から互いに無関
   係に選ばれる、１−３個の基であり； ただしＧが結合である場合はR₂₃はＨではなく、かつR₂₃
   がＷ−置換フェニルである場合はＷはｐ−ハロゲノでは
   ない］。
4. 【請求項４】Ｒが水素であり、かつＤとＡがトランスの
   相対的立体化学構造を有する請求の範囲第１項に記載の
   化合物の製法であって、次式のヒドロキシアミド： （式中のＤ、ＡおよびR⁴は請求の範囲第１項に定めたも
   のである）を、（ｉ）ジアルキルアゾジカルボキシレー
   トおよびトリアルキルホスフィンで処理するか；または （ii）ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイルクロリド、
   水性塩基および相間移動触媒で処理し、次いで得られた
   ジ−もしくはトリ−クロロベンゾエートを水性塩基およ
   び相間移動触媒で処理するか；または （iii）ジアルキルクロロホスフェート、水性塩基およ
   び相間移動触媒で処理するか；または （iv）ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイルクロリドお
   よびアルカリ金属水素化物で処理する ことにより環化することよりなる方法。
5. 【請求項５】Ｒが水素であり、かつＤとＡがトランスの
   相対的立体化学構造を有する請求の範囲第１項に記載の
   化合物の製法であって、 （ａ）次式の化合物： をTiCl₄およびテトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）
   でエノール化し、次いで式Ａ−CH＝Ｎ−R⁴（式中のＡお
   よびR⁴は前記に定めたものである）のイミンと縮合さ
   せ、その際上記の基 は次式のキラル助剤： （これらの式中のR¹⁸およびR¹⁹は互いに無関係にナフチ
   ルおよびベンジルよりなる群から選ばれる）を表し；そ
   して （ｂ）工程（ａ）の生成物を非求核性強塩基で処理する
   ことにより環化することよりなる方法。