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JP2019031570A - シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法 - Google Patents

シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明は、嚢胞性線維症などのＣＦＴＲに媒介される疾患の処置に有用な化合物の製造方法の提供。【解決手段】本発明は、嚢胞性線維症などのＣＦＴＲに媒介される疾患の処置に有用な、（Ｒ）−１−（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１）などの化合物の製造方法を特徴とする。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本願は、２０１２年５月１２日出願の米国仮出願番号６１／３３３,８７０；２０１０年４月２２日出願の６１／３２７,０９５；２０１０年４月２２日出願の６１／３２７,０５７；２０１０年４月２９日出願の６１／３２９,４９３；２０１０年４月２２日出願の６１／３２７,０９１；２０１０年４月２９日出願の６１／３２９,５１０；２０１０年４月２２日出願の６１／３２７,０９９；および２０１０年４月２９日出願の６１／３２９,５００に優先権を主張し、全出願の全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
本発明の技術分野
本発明は、嚢胞性線維症などのＣＦＴＲに媒介される疾患の処置に有用な化合物の製造方法を特徴とする。
本発明の背景
ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性の上皮細胞を含む様々な細胞タイプで発現される、ｃＡＭＰ／ＡＴＰに媒介される陰イオンチャネルであり、それは、膜を介する陰イオンの流動および他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞では、正常なＣＦＴＲの機能は、呼吸および消化組織を含む体全体の電解質輸送の維持に決定的である。ＣＦＴＲは、各々６個の膜貫通らせんおよびヌクレオチド結合ドメインを含む膜貫通ドメインの縦列反復からなるタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸で構成される。２個の膜貫通ドメインは、チャネルの活性および細胞内輸送を制御する複数のリン酸化部位を有する大型で極性の制御性（Ｒ）−ドメインにより連結されている。
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、同定され、配列決定された（非特許文献１; 非特許文献２), (非特許文献３参照）。この遺伝子の欠陥は、ＣＦＴＲに突然変異を引き起こし、ヒトの最も一般的な致死性遺伝疾患である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）をもたらす。嚢胞性線維症は、米国で約２,５００人の新生児につき１人を冒している。一般的な米国の集団内で、１千万人に上る人々が明白な病的作用を伴わずに欠陥遺伝子の単一コピーを有する。対照的に、２つのコピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、慢性肺疾患を含むＣＦの衰弱性かつ致死性の作用に苦しんでいる。
嚢胞性線維症の患者において、呼吸上皮に内在性に発現されるＣＦＴＲにおける突然変異は、頂端の陰イオン分泌の減少を導き、イオンおよび流体の輸送に不均衡をもたらす。結果的な陰イオン輸送の減少は、肺における粘液の蓄積の増強およびそれに伴う微生物感染に貢献し、それは、最終的にＣＦ患者の死亡を引き起こす。呼吸器疾患に加えて、ＣＦの患者は、典型的には胃腸の問題および膵臓の機能不全に罹患し、それは、処置されなければ、死亡を招く。加えて、嚢胞性線維症の男性の大部分は不妊であり、嚢胞性線維症の女性の間では妊孕性は低い。２コピーのＣＦ関連遺伝子の重篤な作用とは対照的に、単一コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラおよび下痢による脱水症に対する耐性の上昇を示し、おそらくこれが集団内でのＣＦ遺伝子の比較的高い頻度の説明となる。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、様々な病原性突然変異を明らかにした（非特許文献４; 非特許文献５; および非特許文献６; 非特許文献７）。今日までに、ＣＦ遺伝子中に＞１０００個の病原性突然変異が同定された（非特許文献８）。最も優勢な突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８番目のフェニルアラニンの欠失であり、一般的にΔＦ５０８−ＣＦＴＲと呼ばれる。この突然変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％に生じており、重篤な疾患と関連する。他の突然変異には、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄが含まれる。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質の正しい折り畳みを妨げる。これは、この突然変異タンパク質をＥＲから出られなくし、細胞膜に輸送されなくする。結果的に、膜に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞で観察されるものよりも遙かに少ない。輸送の障害に加えて、この突然変異は、チャネル開閉の欠陥をもたらす。膜のチャネル数の減少および開閉の欠陥が、一体となって上皮を介する陰イオン輸送の減少を導き、イオンおよび流体の輸送に欠陥を導く（非特許文献９）。しかしながら、研究は、たとえ野生型ＣＦＴＲよりも低くても、膜中の数が減少したΔＦ５０８−ＣＦＴＲは機能性であることを示した（非特許文献１０; Denning et al., supra; 非特許文献１１)。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送、合成および／またはチャネル開閉の欠陥をもたらすＣＦＴＲの他の病原性突然変異は、上方または下方制御されて陰イオン分泌を変化させ得、疾患の進行および／または重篤度を改変し得る。
ＣＦＴＲは陰イオンに加えて様々な分子を輸送するが、この役割（陰イオンの輸送）が、上皮を介するイオンおよび水の輸送の重要なメカニズムにおける１つの要素に相当する。他の要素には、上皮Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルが含まれ、これらは細胞への塩素の取り込みを担う。
これらの要素は、一体となって作用し、それらの選択的発現および細胞内での局在により、上皮を介する定方向輸送を達成する。塩素吸収は、頂端膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲ、並びに、細胞の側底表面に発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌ−チャネルの協調的活動により起こる。管腔側からの塩素の二次的能動輸送は、細胞内塩素の蓄積を導き、それは、Ｃｌ−チャネルを介して受動的に細胞を離れることができ、方向性の輸送をもたらす。側底面のＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネル、並びに、管腔側のＣＦＴＲの配置が、管腔側のＣＦＴＲを介する塩素の分泌を調和させる。水自体はおそらく決して能動輸送されないので、その上皮を介する流動は、ナトリウムと塩素の総体流により生成される小さい経上皮浸透圧勾配に依存する。
上記の通り、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正しく折り畳まれるのを妨げ、これは、この突然変異タンパク質をＥＲから出られなくし、細胞膜に輸送されなくすると考えられる。結果的に、不十分な量の成熟タンパク質が細胞膜に存在し、上皮組織内の塩素輸送は有意に減少する。実際に、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体のＥＲプロセシングの欠陥の細胞現象は、ＣＦ疾患のみならず、幅広い他の単独疾患（isolated disease）および遺伝疾患の根底にある基礎であると示された。ＥＲ機構が機能不全になり得る２つの道筋は、タンパク質のＥＲ排出への共役の喪失が分解を導くもの、または、これらの欠陥のある／誤って折り畳まれたタンパク質のＥＲ蓄積によるものである［非特許文献１２; 非特許文献１３; 非特許文献１４; 非特許文献１５; 非特許文献１６]。
（Ｒ）−１−（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドは、特許文献１（該刊行物の全体を出典明示により本明細書の一部とする）に、ＣＦＴＲ活性のモジュレーターとして、従って嚢胞性線維症などのＣＦＴＲに媒介される疾患の処置に有用であると開示された。しかしながら、本明細書に記載のシクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の経済的な製造方法に対する必要性が残っている。
米国特許出願公開第２００９０１３１４９２号明細書
Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386 Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362 Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073 Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369 Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870 Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080 Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451 http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727 Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528 Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50 Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745- 751 (1999) Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003) Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002) Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000) Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)
本発明の要旨
本明細書に記載の通り、本発明は、嚢胞性線維症などのＣＦＴＲに媒介される疾患の処置に有用なＣＦＴＲ矯正物質（corrector）の製造方法を提供する。そのような化合物には、下記の構造：

を有する（Ｒ）−１−（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（以後「化合物１」）が含まれる。
化合物１およびその医薬的に許容し得る組成物は、例えば嚢胞性線維症などのＣＦＴＲに媒介される疾患の処置またはその重篤度の低減に有用である。化合物１は、実質的な結晶形または無定形などの、いくつかの異なる固体の形態で存在し得る。
本発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用するとき、断りのない限り、以下の定義を適用する。
本明細書で使用する用語「ＣＦＴＲ」は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子または制御活性のあるその突然変異を意味し、ΔＦ５０８ ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲを含むがこれらに限定されない（例えば、ＣＦＴＲ突然変異には、http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ 参照）。
本明細書で使用する用語「調節する」は、例えば活性を、測定可能な量で増加または減少させることを意味する。
本明細書で使用する用語「化学的に安定」は、化合物１の固体の形態が、特定の条件、例えば、４０ｏＣ／７５％相対湿度に、特定の期間、例えば、１日間、２日間、３日間、１週間、２週間またはそれ以上にわたり付されたときに、１つまたはそれ以上の異なる化合物に分解しないことを意味する。いくつかの実施態様では、化合物１の固体の形態の２５％未満が分解し、いくつかの実施態様では、化合物１の形態の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０.５％未満が特定の条件下で分解する。いくつかの実施態様では、検出可能な量の化合物１の固体の形態は分解しない。
本明細書で使用する用語「物理的に安定」は、化合物１の固体の形態が、特定の条件、例えば、４０ｏＣ／７５％相対湿度に、特定の期間、例えば、１日間、２日間、３日間、１週間、２週間またはそれ以上にわたり付されたときに、１つまたはそれ以上の異なる化合物１の物理的形態（例えば、ＸＲＰＤ、ＤＳＣなどで測定して異なる固体の形態）に変化しないことを意味する。いくつかの実施態様では、化合物１の固体の形態の２５％未満が、特定の条件に付されたときに、１つまたはそれ以上の異なる物理的形態に変化する。いくつかの実施態様では、化合物１の形態の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０.５％未満が、特定の条件に付されたときに、１つまたはそれ以上の化合物１の異なる物理的形態に変化する。いくつかの実施態様では、検出可能な量の化合物１の固体の形態は、１つまたはそれ以上の化合物１の異なる物理的形態に変化しない。
本明細書で使用する用語「約」および「およそ」は、組成物または投与形の成分の用量、量または重量パーセントと関連して使用されるとき、特定された用量、量または重量パーセントから得られるものと同等の薬理効果を提供すると当業者により認識される用量、量または重量パーセントを意味する。特に、用語「約」および「およそ」は、当業者により決定される、特定の値に対して許容し得る誤差を意味し、それは、その値がどのように測定または決定されたかに部分的に依存する。ある種の実施態様では、用語「約」および「およそ」は、１、２、３または４の標準偏差を意味する。ある種の実施態様では、用語「約」および「およそ」は、所定の値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０.５％、０.１％または０.０５％以内を意味する。
断りのない限り、本明細書に記載の構造は、その構造のすべての異性体も含むと意図する（例えば、エナンチオマー、ジアスレテオマーおよび幾何（または立体構造））；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および、（Ｚ）および（Ｅ）立体構造異性体。従って、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアスレテオマーおよび幾何（または立体構造）の混合物は、本発明の範囲内にある。化合物１のすべての互変異性体は、本発明に含まれる。例えば、化合物１は、その両方が本発明に含まれる互変異性体として存在し得る：
加えて、断りのない限り、本明細書に記載の構造は、１個またはそれ以上の同位体的に富化された原子の存在によってのみ異なる化合物も含むと意図する。例えば、１個またはそれ以上の水素原子がジュウテリウムまたはトリチウムで置き換えられている、または、１個またはそれ以上の炭素原子が１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素で置き換えられている化合物１は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または、改善された治療プロフィールを有する化合物として有用である。
Ｐと略される用語「保護基」は、本明細書で使用するとき、後続の化学反応における化学選択性を得るために、官能基の化学修飾により分子に導入される任意の化学基を表す。アルコール保護基の非限定的な例には、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリチル（Ｔｒ）およびトリメチルシリル（ＴＭＳ）が含まれる。ある実施態様では、保護基は、構造−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を有するＢｎである。
略号「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを表す。略号「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールを表す。略号「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを表す。略号「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを表す。略号「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを表す。略号「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを表す。Ｐｄ（ｄｂａ）２中にあるような略号「ｄｂａ」は、ジベンジリデンアセトンを表す。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２中にあるような略号「ｄｐｐｆ」は、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを表す。
ある態様では、本発明は、式Ｉ：
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物の製造方法を特徴とし、それは、
ａ）第１の有機溶媒中、式ＩＡ
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
Ｈａｌはハライドである］
の化合物を、式ＩＢ：
（式中、ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族である）
の化合物と反応させ、式ＩＣ：
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物を形成させる；および、
ｂ）第２の有機溶媒中、化合物ＩＣから−ＣＯ２ＲＪ基を除去し、式Ｉの化合物を形成させる、
の各段階を含む。
他の実施態様では、本発明は、環Ａが融合したヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである上記方法を特徴とする。他の実施態様では、環Ａは、
から選択される。他の実施態様では、環Ａは、
である。
他の実施態様では、本発明は、ＸがＣＮである上記方法を特徴とする。他の実施態様では、ＸはＣＯ２Ｅｔである。
他の実施態様では、本発明は、ｍが０である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、ＲＪがＣ１−６脂肪族である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、ＲＪは−ＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施態様では、本発明は、ＨａｌがＢｒである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、第１の有機溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、第１の有機溶媒は、アセトニトリル、トルエン、ベンゼンまたはキシレン類から選択される。他の実施態様では、第１の有機溶媒はトルエンである。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）が遷移金属触媒の存在下で実施される上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ａ）は、パラジウム触媒の存在下で実施される。他の実施態様では、段階ａ）は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択されるパラジウム触媒の存在下で実施される。他の実施態様では、段階ａ）は、Ｐｄ（ｄｂａ）２の存在下で実施される。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）が約５０℃ないし９０℃で実施される上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ａ）は、約６０℃ないし８０℃で実施される。他の実施態様では、段階ａ）は、約７０℃で実施される。
他の実施態様では、本発明は、第２の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、第２の有機溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、第２の有機溶媒はジメチルスルホキシドである。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）が無機酸の存在下で実施される上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｂ）は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸またはホウ酸から選択される無機酸の存在下で実施される。他の実施態様では、段階ｂ）は、塩酸の存在下で実施される。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）が約５５℃ないし９５℃で実施される上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｂ）は、約６５℃ないし８５℃で実施される。他の実施態様では、段階ｂ）は、約７５℃で実施される。
他の態様では、本発明は、式ＩＩ：
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｈａｌは、ハライドであり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
ｎは、両端を含めて１ないし４の整数である］
の化合物の製造方法を特徴とし、それは、
ａ）第１の有機溶媒中、式ＩＩＡ
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
Ｈａｌはハライドである］
の化合物を、式ＩＩＢ：
［式中、
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族である］
の化合物と反応させ、式ＩＩＣ：
［式中、各々独立して：
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物を形成させる、
ｂ）第２の有機溶媒中、化合物ＩＩＣから−ＣＯ２ＲＪ基を除去し、式Ｉ：
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物を形成させる、
ｃ）塩基の存在下で、式Ｉの化合物を、式ＩＩＤ
［式中、各々独立して、
Ｈａｌはハライドであり；そして、
ｑは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物と反応させ、式ＩＩＥ：
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ｎは、両端を含めて１ないし４の整数である］
の化合物を生成させる、
ｄ）式ＩＩＥの化合物を、水酸化物塩基および酸と連続的に反応させ、式ＩＩＦ：
［式中、各々独立して：
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
ｎは、両端を含めて１ないし４の整数である］
の化合物を生成させる、および、
ｅ）式ＩＩＦの化合物を、ハロゲン化剤と、第３の有機溶媒中で反応させ、式ＩＩの化合物を形成させる、
の各段階を含む。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）において、第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、第１の有機溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、第１の有機溶媒はトルエンである。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）において、ｍが０である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）において、ＨａｌがＢｒである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）において、環Ａが融合した複素環またはヘテロアリール環である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、環Ａは、
から選択される。他の実施態様では、環Ａは、
である。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）において、ＸがＣＮである上記方法を特徴とする。他の実施態様では、ＸはＣＯ２Ｅｔである。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）において、ＲＪがＥｔである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＣにおいて、環Ａが
であり、ｍが０であり、ＸがＣＮであり、そして、ＲＪがＥｔである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）において、第２の溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、第２の溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、第２の溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
他の実施態様では、本発明は、式Ｉ中、環Ａが
であり、ｍが０であり、ＸがＣＮである、上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｃ）において、塩基が無機塩基である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、塩基は、水酸化物である。他の実施態様では、塩基は、ＮａＯＨである。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＤにおいて、ｑが１である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＤにおいて、一方のＨａｌがＣｌであり、他方のＨａｌがＢｒである、上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｄ）において、塩基がＮａＯＨである上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｄ）において、酸はＨＣｌである。
他の実施態様では、本発明は、段階ｄ）において、水酸化物塩基との反応を約６０℃ないし１００℃で行う上記方法を特徴とする。他の実施態様では、水酸化物との反応は、約７０℃ないし９０℃で行う。他の実施態様では、水酸化物との反応は、約８０℃で行う。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＥにおいて、環Ａが
であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＣＮである、上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｅ）において、第３の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｅ）において、第３の有機溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、段階ｅ）において、第３の有機溶媒はトルエンである。
他の実施態様では、本発明は、段階ｅ）において、ハロゲン化剤がＳＯＣｌ２である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｅ）を約４０℃ないし８０℃で行う上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｅ）は、約５０℃ないし７０℃で行う。他の実施態様では、段階ｅ）は、約６０℃で行う。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＦにおいて、環Ａが
であり、ｍが０であり、ｎが１である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩにおいて、環Ａが
であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ＨａｌがＣｌである上記方法を特徴とする。
他の態様では、本発明は、式ＩＩＩ
［式中、各々独立して、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールにより置換されていることもあるＣ１−６脂肪族であり；
Ｐは、保護基であり；そして、
ｏは、０ないし３の整数である］
の化合物の製造方法を特徴とし、それは、
ａ）式ＩＩＩＡ：
［式中、各々独立して、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；そして、
ｏは、０ないし３の整数である］
の化合物を、ハロゲン化剤と、第１の有機溶媒中で反応させ、式ＩＩＩＢ：
［式中、各々独立して、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｏは、０ないし３の整数であり；そして、
Ｈａｌはハライドである］
の化合物を形成させる、
ｂ）式ＩＩＩＢの化合物を、第２の有機溶媒中、式ＩＩＩＣ：
［式中、Ｐは保護基である］
の化合物と反応させ、続いて、還元および酸処理により、式ＩＩＩＤ：
［式中、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｏは、０ないし３の整数であり；
Ｈａｌはハライドであり；
Ｐは保護基であり；そして、
は陰イオンである］
の化合物を形成させる、
ｃ）式ＩＩＩＤの化合物を、塩基の存在下で中和し、式ＩＩＩＤ−ａ：
［式中、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｏは、０ないし３の整数であり；
Ｈａｌはハライドであり；そして、
Ｐは保護基である］
の化合物を形成させる、
ｄ）式ＩＩＩＤ−ａの化合物を、第３の溶媒中で、式ＩＩＩＥ：
［式中、各々独立して：
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールにより置換されていることもあるＣ１−６脂肪族である］
の化合物と、触媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩの化合物を形成させる、
の各段階を含む。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩＡにおいて、ｏが１である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、ｏは１であり、Ｒ２はＦである。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）において、ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）において、第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、第１の有機溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、第１の有機溶媒は酢酸エチルである。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）を約２℃ないし４２℃で行う上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ａ）は、約１２℃ないし３２℃で行う。他の実施態様では、段階ａ）は、約２２℃で行う。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩＢにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、ＨａｌがＢｒである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩＣにおいて、Ｐがベンジルである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）において、第２の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｂ）において、第２の有機溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、段階ｂ）において、第２の有機溶媒はトルエンである。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）において、式ＩＩＩＣの化合物との反応を約６０℃ないし１００℃で行う上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｂ）において、式ＩＩＩＣの化合物との反応は、約７０℃ないし９０℃で行う。他の実施態様では、段階ｂ）において、式ＩＩＩＣの化合物との反応は約８０℃で行う。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）において、還元を水素で実施する上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）において、酸がｐ−トルエンスルホン酸である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩＤにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、ＨａｌがＢｒであり、Ａ−がＴｏｓ−であり、Ｐがベンジルである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩＥにおいて、Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ（ベンジル）である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｃ）において、塩基が無機塩基である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｃ）において、塩基がＮａＨＣＯ３である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｄ）において、第３の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｄ）において、第３の有機溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、段階ｄ）において、第３の有機溶媒はアセトニトリルである。
他の実施態様では、本発明は、段階ｄ）を約６０℃ないし１００℃で行う上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｄ）は、約７０℃ないし９０℃で行う。他の実施態様では、段階ｄ）は約８０℃で行う。
他の実施態様では、本発明は、段階ｄ）において、触媒がパラジウム触媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｄ）において、触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される。他の実施態様では、段階ｄ）において、触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
他の態様では、本発明は、式ＩＶ
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１およびＲ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールで置換されていることもあるＣ１−６脂肪族であり；
Ｐは保護基であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；
ｎは、両端を含めて１ないし４の整数であり；そして、
ｏは、両端を含めて１ないし３の整数である］
の化合物の製造方法を特徴とし、それは、
ａ）式ＩＩＩＡ：
［式中、各々独立して、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；そして、
ｏは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物を、ハロゲン化剤と、第１の有機溶媒中で反応させ、式ＩＩＩＢ：
［式中、各々独立して：
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｏは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
Ｈａｌはハライドである］
の化合物を形成させる、
ｂ）式ＩＩＩＢの化合物を、第２の有機溶媒中、式ＩＩＩＣ：
［式中、Ｐは保護基である］
の化合物と反応させ、続いて、還元および酸処理により、式ＩＩＩＤ：
［式中、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｏは、両端を含めて０ないし３の整数であり；
Ｈａｌはハライドであり；
Ｐは保護基であり；そして
は陰イオンである］
の化合物を形成させる、
ｃ）式ＩＩＩＤの化合物を、塩基の存在下で中和し、式ＩＩＩＤ−ａ：
［式中、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｏは、両端を含めて０ないし３の整数であり；
Ｈａｌはハライドであり；そして、
Ｐは保護基である］
の化合物を形成させる、
ｄ）式ＩＩＩＤの化合物を、第３の有機溶媒中、式ＩＩＩＥ：
［式中、各々独立して、
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールで置換されていることもあるＣ１−６脂肪族である］
の化合物と、触媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩ：
［式中、各々独立して：
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールで置換されていることもあるＣ１−６脂肪族であり；
Ｐは保護基であり；そして、
ｏは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物を形成させる、
ｅ）式ＩＩＩの化合物を、第４の有機溶媒中、式ＩＩ：
［式中、各々独立して：
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｈａｌはハライドであり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
ｎは、両端を含めて１ないし４の整数である］
の化合物と反応させ、式ＩＶの化合物を形成させる、
の各段階を含む。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＶにおいて、環Ａが、
から選択される上記方法を特徴とする。他の実施態様では、式ＩＶにおいて、環Ａは、
である。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＶにおいて、ｍが０である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、式ＩＶにおいて、ｎは１である。他の実施態様では、式ＩＶにおいて、ｏは１であり、Ｒ２はＦである。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＶにおいて、Ｐがベンジルである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＶにおいて、Ｒ３がＯＰにより置換されていることもあるＣ４脂肪族である、上記方法を特徴とする。他の実施態様では、式ＩＶにおいて、Ｒ３は
である。他の実施態様では、式ＩＶにおいて、Ｒ３は
である。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＶにおいて、環Ａが
であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、Ｐがベンジルであり、Ｒ３が
である、上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）において、ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）において、第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ａ）において、第１の有機溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、段階ａ）において、第１の有機溶媒は酢酸エチルである。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）を、約２℃ないし４２℃で行う上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ａ）は、約１２℃ないし３２℃で行う。他の実施態様では、段階ａ）は、約２２℃で行う。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩＢにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、ＨａｌがＢｒである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩＣにおいて、Ｐがベンジルである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）において、第２の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｂ）において、第２の有機溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、段階ｂ）において、第２の有機溶媒はトルエンである。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）において、式ＩＩＩＣの化合物との反応を約６０℃ないし１００℃で行う上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｂ）において、式ＩＩＩＣの化合物との反応は、約７０℃ないし９０℃で行う。他の実施態様では、段階ｂ）において、式ＩＩＩＣの化合物との反応は、約８０℃で行う。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）において、還元を水素で実施する上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）において、酸がｐ−トルエンスルホン酸である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩＤにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、ＨａｌがＢｒであり、Ａ−がＴｏｓ−であり、Ｐがベンジルである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩＥにおいて、Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ（ベンジル）である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｃ）において、塩基が無機塩基である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｃ）において、塩基がＮａＨＣＯ３である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｄ）において、第３の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｄ）において、第３の有機溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、段階ｄ）において、第３の有機溶媒はアセトニトリルである。
他の実施態様では、本発明は、段階ｄ）を約６０℃ないし１００℃で行う上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｄ）は、約７０℃ないし９０℃で行う。他の実施態様では、段階ｄ）は、約８０℃で行う。
他の実施態様では、本発明は、段階ｄ）において、触媒がパラジウム触媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｄ）において、触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される。他の実施態様では、段階ｄ）において、触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
他の実施態様では、本発明は、段階ｅ）において、環Ａが
であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ＨａｌがＣｌである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｅ）において、第４の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｅ）において、第４の有機溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、段階ｅ）において、第４の有機溶媒はジクロロメタンである。
他の実施態様では、本発明は、段階ｅ）を約−２０℃ないし２０℃で行う上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｅ）は、約−１０℃ないし１０℃で行う。他の実施態様では、段階ｅ）は、約０℃で行う。
他の実施態様では、本発明は、段階ｅ）において、式ＩＩの化合物を、酸前駆物質をハロゲン化することによりインサイチュ（in situ）で製造し、単離せずに式ＩＩＩの化合物と反応させる、上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、２個の保護基を式ＩＶの化合物から除去し、式ＩＶＡ
の化合物を形成させることをさらに含む、上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、保護基を水素化により除去する。
他の態様では、本発明は、化合物１：
の製造方法を特徴とし、それは、
ａ）化合物２：
を、ブロム化剤と反応させ、化合物３：
を形成させる、
ｂ）化合物３を化合物４：
と反応させ、続いて還元し、化合物５：
を形成させ、続いて、化合物５を塩基で中和し、化合物５ａ：
を得る、
ｃ）化合物５ａを化合物６：
と、触媒の存在下で反応させ、化合物７：
を形成させる、
ｄ）化合物７を、化合物８：
と反応させ、化合物９：
を形成させる、および、
ｅ）２個のＢｎ保護基を除去し、化合物１を形成させる、
の各段階を含む。
他の実施態様では、本発明は、段階ａ）において、ブロム化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）において、還元を水素で実施する上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）において、塩基が無機塩基である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｂ）において、塩基がＮａＨＣＯ３である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｃ）において、触媒がパラジウム触媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階ｃ）において、触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される。他の実施態様では、段階ｃ）において、触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
他の実施態様では、本発明は、段階ｄ）において、酸前駆物質を単離せずにハロゲン化することにより、化合物８をインサイチュで製造する、上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階ｅ）において、Ｂｎ保護基を水素化により除去する上記方法を特徴とする。
他の態様では、本発明は、式２３：
［式中、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式２３の化合物およびこれに付随する定義を特徴とし、ここで、環Ａは、融合したヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである。他の実施態様では、環Ａは、
から選択される。他の実施態様では、環Ａは、
である。
他の実施態様では、本発明は、式２３の化合物およびそれに付随する定義を特徴とし、ここで、ＸはＣＮである。他の実施態様では、ＸはＣＯ２Ｅｔである。
他の実施態様では、本発明は、式２３の化合物およびそれに付随する定義を特徴とし、ここで、ｍは０である。
他の実施態様では、本発明は、式２３の化合物およびそれに付随する定義を特徴とし、ここで、ＲＪはＣ１−６脂肪族である。他の実施態様では、ＲＪは−ＣＨ２ＣＨ３である。
他の態様では、本発明は、化合物
を特徴とする。
他の態様では、本発明は、化合物
を特徴とする。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の製造方法
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩおよびＩＶの化合物は、スキーム１−３の方法により製造し得る。
スキーム１. 式ＩおよびＩＩの化合物
ａ＝Ｐｄ（０）触媒；ｂ＝酸；ｃ＝塩基；ｄ＝水酸化物塩基；ｅ＝酸；ｆ＝ハロゲン化剤；
式中、環Ａ、Ｒ１、ｍ、Ｘ、ＲＪ、Ｈａｌ、ｑおよびｎは、上記定義の通りである。
スキーム１中、ハロゲン化アリールＩＡを、エステルＩＢと、遷移金属触媒の存在下、適する溶媒（例えば、トルエン）中で反応させ、エステルＩＣを製造する。エステルＩＢおよびＩＣ中、Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり得る。ＩＣを適する溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））中、酸で処理し、Ｉを製造する。Ｉをジハロゲン化物ＩＩＤと塩基の存在下で反応させ、シクロアルキリデンＩＩＥを得る。シアン化物または残っているエステル基（Ｘの実体による）の加水分解により、カルボン酸ＩＩＦを得、それをハロゲン化し、酸ハロゲン化物ＩＩを得る。
ある実施態様では、ＩＡは購入できる。ある実施態様では、環Ａは、５員のジオキシル環である。ある実施態様では、ＩＡ中のＨａｌはＢｒである。ある実施態様では、ＩＡおよびＩＩＢの反応は、トルエン中、Ｐｄ（０）触媒、例えばＰｄ（ｄｂａ）２の存在下で行う。さらなる実施態様では、この反応は、アルキルホスフィン、例えばｔ−Ｂｕ３Ｐ、および、リン酸塩、例えばＮａ３ＰＯ４の存在下で行う。他の実施態様では、ＩＡおよびＩＩＢの反応は、約７０℃で行う。他の実施態様では、ＲＪはＥｔである。
ある実施態様では、ＩＣのＩへの脱エステル化は、無機酸を用いて行う。さらなる実施態様では、無機酸はＨＣｌである。この変換は、適当な非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、約７５℃で行う。
ある実施態様では、ＩをＮａＯＨおよびジハロゲン化アルキルと反応させ、シクロアルキリデンを適する溶媒（例えばＭＴＢＥ）中に得る。この方法は、適当なジハロゲン化アルキルを選択することにより、いくつかのスピロ環式環に適用できる。例えば、Ｉを、例えば１−ブロモ−３−クロロプロパンと反応させることにより、スピロ環式ブタン環を製造できる。反応の熱力学がより好ましいと考えられるので、混合されたブロモおよびクロロジハロゲン化物が、経済的スケールで最も良好に機能することが見出された。
ある実施態様では、ＩＩＥは、水および塩基（例えばＮａＯＨ）の存在下、適する溶媒（例えば、エタノール）中、カルボン酸ＩＩＦに加水分解される。続いて、ＨＣｌなどの酸による処理により、ＩＩＦを得る。他の実施態様では、ＩＩＦを、トルエンから再結晶することにより後処理する。
ある実施態様では、ＩＩＦをＩＩに変換するハロゲン化剤は、塩化チオニルである。他の実施態様では、塩化チオニルを、トルエン中、約６０℃でＩＩＦに添加する。ある実施態様では、この段階はＩＩとアミンＩＩＩのカップリング（下記参照）に直接進み、同じ反応容器中で実施される。
スキーム１および上記または本願の他の箇所に記載の実施態様に従ってＩＩを形成させることには、いくつかの非限定的な利点がある。これらの利点は、ＩＩを経済的スケールで製造するときに一層明白であり、以下のものを含む。総合的反応に５段階しか要さず、これは、以前に報告されたもの（即ち、アリールカルボン酸から出発し、メチルアルコールに還元し、塩化メチルに変換し、ＮａＣＮと反応させる）よりも少ない。この合成経路は、ＣＮまたはエステル基（即ち、Ｘ）を、別個の塩素化反応を伴わずに導入する。ＩＩＥのＩＩＦへの加水分解の共溶媒としてエタノールを使用することは、均一な反応混合物をもたらし、反応のサンプリングおよびモニタリングをより容易にする。ＩＩＦをトルエンから再結晶することは、以前に報告されたようにジシクロヘキシルアミン（ＤＣＡ）塩を形成する必要性を排除する。
スキーム２. 式ＩＩＩの化合物
ａ＝ハロゲン化剤；ｂ＝Ｚｎ（ＩＩ）触媒；ｃ＝Ｈ２、Ｐｔ；ｄ＝酸；ｅ＝塩基；ｆ＝Ｐｄ（ＩＩ）触媒；
式中、Ｒ２、ｏ、Ｈａｌ、
およびＰは、上記定義の通りである。
ある実施態様では、ＩＩＩＡ中、Ｒ２はＦであり、アミン基に対してメタである。他の実施態様では、ＩＩＩＡを、Ｎ−ブロモスクシンイミドで、適する溶媒（例えば酢酸エチル）中、約２２℃でブロム化する。
他の実施態様では、ＩＩＩＢをエポキシドＩＩＩＣと反応させ、開環反応をＩＩＩＢのアミン基で実施し、ＩＩＩＤを形成させる。ある実施態様では、ＩＩＩＣ中の保護基Ｐはベンジル（Ｂｎ）である。他の実施態様では、エポキシドＩＩＩＣはキラルである。ある実施態様では、ＩＩＩＣは（Ｒ）ＩＩＩＣである。他の実施態様では、ＩＩＩＣは（Ｓ）ＩＩＩＣである。ある実施態様では、開環反応は、適当な溶媒（例えばトルエン）中、約８０℃で実施する。他の実施態様では、開環反応は、Ｚｎ（ＩＩ）触媒（例えばＺｎ（ＣｌＯ４）２）の存在下で実施する。他の実施態様では、ＩＩＩＢからＩＩＩＤへの変換は、エポキシドＩＩＩＣによる開環反応と、続く水素化、および、その後のＩＩＩＤを形成させる酸処理を含む。さらなる実施態様では、水素化は、Ｈ２／Ｐｔ（Ｓ）／Ｃを用いて実施する。さらなる実施態様では、
がトシレート陰イオンであるように、酸はトルエンスルホン酸である。
他の実施態様では、アルキンＩＩＩＥを、ＩＩＩＤと、適する溶媒（例えばアセトニトリル）中、約８０℃でカップリングする。他の実施態様では、このカップリング反応は、Ｐｄ（ＩＩ）触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下で行う。最初の反応は閉環をもたらさず、ＩＩＩＤ上のハライドを置き換えるのみである。閉環は、別のＰｄ（ＩＩ）触媒、例えば（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２を、適する溶媒（例えばアセトニトリル）中で用いる反応を介して達成される。ある実施態様では、閉環は、約８０℃で行う。ある実施態様では、アルキンＩＩＩＥ中のＲ３は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＢｎである。ある実施態様では、カップリング反応の生成物を単離せず、アセトニトリルに取り、（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２と反応させる。
スキーム２および上記および本願の他の箇所に記載の実施態様に従って化合物ＩＩＩを形成させることには、いくつかの非限定的な利点がある。これらの利点は、ＩＩＩを経済的スケールで製造するときに一層明白であり、以下のものを含む。総合的な段階の数が、以前に開示されたものと比較して、ほんの３段階に減らされた。他の利点には、クロマトグラフィーおよび保護基由来の副生成物の排除が含まれる。
スキーム３. 式ＩＶの化合物
ａ＝ハロゲン化剤；ｂ＝非プロトン性溶媒；
式中、環Ａ、Ｒ１、ｍ、ｎ、ｈａｌ、Ｒ２、ｏ、ＰおよびＲ３は、上記定義の通りである。
適当な溶媒（例えばジクロロメタン（ＤＣＭ））中でのＩＩとＩＩＩの酸−塩基反応は、化合物１の保護されたアナログをもたらす。ある実施態様では、酸ハロゲン化物ＩＩを、スキーム１に記載の通りに同じ反応容器中でＩＩＦから製造し、単離しない。他の実施態様では、酸をベースとする反応を、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下で実施する。ある実施態様では、ＴＥＡの量は、ＩＩに対して２当量である。ある実施態様では、約０℃で約４時間の反応時間、そして、室温に終夜温めた後、水を混合物に添加し、さらに３０分間撹拌する。有機相を分離し、反応溶媒を留去することによりＩＶを単離する。ある実施態様では、ＩＶをシリカパッドでの濾過により回収する。
他の実施態様では、スキーム４に従い、式ＩＶの化合物を脱保護し、式ＩＶａの化合物を形成し得る。
スキーム４. 式ＩＶの化合物の脱保護
ａ＝Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ；
式中、環Ａ、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｒ２、ｏ、Ｒ３およびＰは、上記定義の通りである。
ある実施態様では、水素加圧は３Ｂａｒである。他の実施態様では、水素化の撹拌速度を８００ｒｐｍに高める。他の実施態様では、急速な水素取り込みが静まった後、水素化容器を約５０℃に２日間加熱する。他の実施態様では、この２日間の後、さらなる触媒を添加し、水素化をさらに４日間継続する。他の実施態様では、ＩＶを適する溶媒（例えばＴＨＦ）に溶解する。
他の実施態様では、スキーム５に従い、酸ハロゲン化物部分７を、アミン部分８とカップリングし、化合物９を形成させ、続いて脱保護することにより、化合物１を製造し得る。
スキーム５. 化合物１の製造
ここで、化合物７は、スキーム６に従い製造する。
スキーム６
ここで、化合物８は、スキーム７に従い製造する。
スキーム７
使用、製剤および投与
医薬的に許容し得る組成物
本発明の他の態様では、医薬的に許容し得る組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物１形態Ａまたは無定形の化合物１を含み、医薬的に許容し得る担体、補助剤または媒体を含むこともある。ある種の実施態様では、これらの組成物は、１種またはそれ以上のさらなる治療剤をさらに含むこともある。
上記の通り、本発明の医薬的に許容し得る組成物は、医薬的に許容し得る担体、補助剤または媒体をさらに含み、これらは、本明細書で使用するとき、所望の特定の投与形に適するように、任意かつすべての溶媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) は、医薬的に許容し得る組成物の製剤化において使用される様々な担体およびそれを製造するための既知の技法を開示している。例えば、望まれない生物学的作用を奏することにより、または、その他の方法で医薬的に許容し得る組成物の任意の他の成分と有害に相互作用することにより、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合でない限り、その使用は本発明の範囲内にあると企図される。医薬的に許容し得る担体として供し得る物質の例には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤用ワックス；油、例えば、落下精油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；アガー；緩衝化剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェン不含水；等張塩水；リンガー液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液が含まれるが、これらに限定されず、他の非毒性の適合性の滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、並びに、着色剤、離型剤（releasing agent）、被覆剤、甘味料、香味料、保存料および抗酸化剤も、製剤化する者の判断に従って、組成物中に存在できる。
化合物および医薬的に許容し得る組成物の使用
また他の態様では、本発明は、ＣＦＴＲに関係する症状、疾患または障害の処置方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、ＣＦＴＲ活性の欠損に関係する症状、疾患または障害の処置方法を提供し、その方法は、本明細書に記載の化合物１を含む組成物を、それを必要としている対象、好ましくは哺乳動物に投与することを含む。
本明細書で使用する「ＣＦＴＲに媒介される疾患」は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙に誘起されるＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘症、膵炎、膵機能不全、精管の先天性両側性欠如（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性の不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解の欠損、例えば、プロテインＣ欠乏症、Ｉ型遺伝性血管浮腫、脂質処理の欠損、例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型低身長症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、Ｉ型グリカノシス（glycanosis）ＣＤＳ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、神経骨端軟骨性（neurophyseal）ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン病、脊髄小脳失調症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィー、並びに、海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理の欠陥による）、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ症またはシェーグレン症、骨粗鬆症、骨減少症、骨の治癒および骨の成長（骨の修復、骨再生、骨吸収の減少および骨沈着の増加を含む）、ゴーハム（Gorham）症候群、塩素チャネル病、例えば、先天性筋強直症（トムソンおよびベッカー型（Thomson and Becker forms））、ＩＩＩ型バーター症候群、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および、原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）（内臓逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても知られる）、内臓逆位を伴わないＰＣＤおよび繊毛の形成不全を含む、繊毛の構造および／または機能の遺伝性障害の用語）から選択される疾患である。他の実施態様では、ＣＦＴＲに媒介される疾患は、嚢胞性線維症、肺気腫、ＣＯＰＤまたは骨粗鬆症である。他の実施態様では、ＣＦＴＲに媒介される疾患は、嚢胞性線維症である。
ある実施態様では、本発明は、有効量の本明細書に記載の化合物１を含む組成物をヒトに投与する段階を含む、ヒトのＣＦＴＲに媒介される疾患の処置方法を提供する。
本発明によると、化合物１形態Ａまたは無定形の化合物１またはその医薬的に許容し得る組成物の「有効量」は、上記の疾患のいずれかを処置するか、またはその重篤度を低減するのに有効な量である。
化合物１またはその医薬的に許容し得る組成物は、上記の疾患の１つまたはそれ以上を処置するか、またはその重篤度を低減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与し得る。
ある実施態様では、本明細書に記載の化合物１またはその医薬的に許容し得る組成物は、呼吸および非呼吸上皮の頂端膜の残存ＣＦＴＲ活性を示す患者における、嚢胞性線維症の処置またはその重篤度の低減に有用である。上皮表面の残存ＣＦＴＲ活性の存在は、当分野で知られている方法、例えば、標準的な電気生理学、生化学または組織化学的技法をを使用して、容易に検出できる。そのような方法は、インビボまたはエクスビボの電気生理学的技法、汗または唾液のＣｌ−濃度の測定、または、細胞表面密度をモニタリングするエクスビボの生化学または組織化学的技法を使用して、ＣＦＴＲ活性を同定する。最も一般的な突然変異であるΔＦ５０８についてヘテロ接合型またはホモ接合型の患者を含む、様々な異なる突然変異についてヘテロ接合型またはホモ接合型の患者において、そのような方法を使用して、残存ＣＦＴＲ活性を容易に検出できる。
ある実施態様では、本明細書に記載の化合物１またはその医薬的に許容し得る組成物は、残存ＣＦＴＲ活性を示すある種の遺伝子型、例えば、クラスＩＩＩ突然変異（制御または開閉の障害）、クラスＩＶ突然変異（コンダクタンスの変化）またはクラスＶ突然変異（合成の減少）（Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000）の患者における、嚢胞性線維症の処置またはその重篤度の低減に有用である。残存ＣＦＴＲ活性を示す他の患者の遺伝子型には、これらのクラスの１つについてホモ接合型、または、クラスＩ突然変異、クラスＩＩ突然変異またはクラス分類のない突然変異を含む任意の他のクラスの突然変異とのヘテロ接合型の患者が含まれる。
ある実施態様では、本明細書に記載の化合物１またはその医薬的に許容し得る組成物は、ある種の臨床的表現型、例えば、上皮の頂端膜における残存ＣＦＴＲ活性の量に典型的に相関する中度ないし軽度の臨床的表現型の患者における、嚢胞性線維症の処置またはその重篤度の低減に有用である。そのような表現型には、膵機能不全を示す患者、または、特発性膵炎および精管の先天性両側性欠如または軽度の肺疾患と診断された患者が含まれる。
正確な必要量は、種、齢および対象の全般的状態、感染の重篤度、特定の物質、その投与様式などに応じて、対象毎に異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与量の均一さのために、投与単位形に製剤化される。本明細書で使用する「投与単位形」という表現は、処置される患者に適当な、物理的に別個の物質の単位を表す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、正常な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが理解されよう。特定の患者または生物のための特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重篤度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の齢、体重、全般的健康、性別および食餌；投与の時間、投与の経路、および、用いる特定の化合物の排出速度；処置の期間；用いる特定の化合物と組み合わせて、または、同時に使用される薬物、および、医学分野で周知の類似の要因を含む、様々な要因に依存する。本明細書で使用する用語「患者」または「対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の医薬的に許容し得る組成物は、処置される感染の重篤度に応じて、経口で、直腸に、非経腸で、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所に（粉末、軟膏またはドロップ剤（drop）として）、頬側に、口内または鼻腔内スプレーとしてなど、ヒトおよび他の動物に投与できる。ある実施態様では、本発明の化合物を、１日当たり対象の体重の約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇないし約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１回またはそれ以上の回数で、経口または非経腸で投与し、所望の治療効果を達成し得る。
ある実施態様では、単位投与形における化合物１の投与量は、１００ｍｇないし１,０００ｍｇである。他の実施態様では、化合物１の投与量は、２００ｍｇないし９００ｍｇである。他の実施態様では、化合物１の投与量は３００ｍｇないし８００ｍｇである。他の実施態様では、化合物１の投与量は、４００ｍｇないし７００ｍｇである。他の実施態様では、化合物１の投与量は、５００ｍｇないし６００ｍｇである。
注射可能製剤、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化し得る。無菌注射可能製剤は、非毒性の非経腸的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１,３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。許容し得る媒体および溶媒の中で、用い得るものは、水、リンガー液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は、慣習的に、溶媒または懸濁媒として用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の刺激性の低い固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射可能製剤の製造に使用する。
注射可能製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターでの濾過により、または、使用前に無菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌できる。
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適する非刺激性の補助剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または、外界温度では固体であるが、体温では液体であり、従って直腸または膣腔内で融解し、活性化合物を放出する坐剤ワックスと混合することにより製造できる坐剤である。
経口投与用の固体投与形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体投与形では、活性化合物を少なくとも１種の不活性の医薬的に許容し得る補助剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）賦形剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸類、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保水剤、例えば、グリセロール、ｄ）分散剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよび一ステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、および、ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形は緩衝剤も含み得る。
類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの補助剤を使用して、ソフトおよびハードゼラチンカプセルの充填物としても用い得る。錠剤、糖衣錠（dragees）、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形は、腸溶性被覆および医薬製剤の分野で周知の他の被覆などの被覆および殻を用いて製造できる。それらは、場合により、乳白剤（opacifying agents）を含有してもよく、腸管のある部分でのみ、または、そこで優先的に、場合により遅延して、有効成分を放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例には、重合性物質およびワックスが含まれる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの補助剤を使用して、ソフトおよびハードゼラチンカプセルの充填物としても用い得る。
活性化合物は、１種またはそれ以上の上記の補助剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形は、腸溶性被覆、放出制御被覆および医薬製剤の分野で周知の他の被覆などの被覆および殻を用いて製造できる。そのような固体投与形では、活性化合物を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。そのような投与形は、また、通常の実務の通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠の滑沢剤および他の打錠助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形は、緩衝剤も含み得る。それらは、場合により、乳白剤を含有してもよく、腸管のある部分でのみ、または、そこで優先的に、場合により遅延して、有効成分を放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例には、重合性物質およびワックスが含まれる。
本明細書に記載の化合物１またはその医薬的に許容し得る組成物は、併用療法に用いることができる、即ち、化合物１を、１種またはそれ以上の他の所望の治療剤または医学的処置と同時に、それに先立ち、またはそれに続いて投与できることも、理解されよう。併用レジメンで用いる特定の療法（治療剤または処置）の組合せについて、所望の治療剤および／または処置の適合性および達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。用いる療法は、同じ障害に所望の効果を達成し得るか（例えば、本発明の化合物は、同じ障害の処置に使用される他の物質と同時に投与され得る）、または、それらは異なる効果を達成し得る（例えば、有害作用の制御）ことも理解されよう。本明細書で使用するとき、特定の疾患または症状を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または症状に適切である」ものとして知られている。
ある実施態様では、さらなる物質は、粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、感染症治療薬、抗炎症薬、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、または、栄養剤から選択される。
ある実施態様では、さらなる治療剤は抗生物質である。本発明で有用な例示的な抗生物質には、トブラマイシン（トブラマイシン吸入用粉末（ＴＩＰ）を含む）、アジスロマイシン、アズトレオナム（アズトレオナムのエアロゾル化形態を含む）、アミカシン（そのリポソーム製剤を含む）、シプロフロキサシン（その吸入投与に適する製剤を含む）、レボフロキサシン（そのエアロゾル化形態を含む）および２種の抗生物質の組合せ、例えば、ホスホマイシンおよびトブラマイシンが含まれる。
他の実施態様では、さらなる物質は、粘液溶解薬（mucolyte）である。本発明で有用な例示的粘液溶解薬には、プルモザイム（Pulmozyme）（登録商標）が含まれる。
他の実施態様では、さらなる物質は、気管支拡張薬である。例示的な気管支拡張薬には、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、サルメテロールまたは硫酸テトラブリン（tetrabuline）が含まれる。
他の実施態様では、さらなる物質は、肺気道表面の液体を回復するのに有効である。っそのような物質は、細胞内外の塩の動きを改善し、肺気道の粘液の水分を多くし、従って、より容易に除去されるようにする。例示的には、そのような物質には、高張食塩水、デヌホソル四ナトリウム（［［（３Ｓ,５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］［［［（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−５−（２,４−ジオキソピリミジン−１−イル）−３,４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］オキシ−ヒドロキシホスホリル］リン酸水素塩）またはブロンチトール（bronchitol）（マンニトールの吸入用製剤）が含まれる。
他の実施態様では、さらなる物質は、抗炎症薬、即ち、肺の炎症を低減できる物質である。本発明で有用な例示的なそのような物質には、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入用グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキンまたはシンバスタチンが含まれる。
他の実施態様では、さらなる物質は、化合物１以外のＣＦＴＲモジュレーター、即ち、ＣＦＴＲ活性を調節する作用を有する物質である。例示的なそのような物質には、アタルレン（ataluren）（「ＰＴＣ１２４（登録商標）」；３−［５−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、シナプルチド（sinapultide）、ランコブチド（lancovutide）、デペレスタット（depelestat）（ヒト組換え好中球エラスターゼ阻害剤）、コビプロストン（cobiprostone）（７−｛（２Ｒ,４ａＲ,５Ｒ,７ａＲ）−２−［（３Ｓ）−１,１−ジフルオロ−３−メチルペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル｝ヘプタン酸）およびＮ−（５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドが含まれる。
他の実施態様では、さらなる物質は栄養剤である。例示的な栄養剤には、パンクレアーゼ（登録商標）、パンクレアカルブ（Pancreacarb）（登録商標）、ウルトラーゼ（Ultrase）（登録商標）またはクレオン（登録商標）を含むパンクレリパーゼ（膵臓の酵素の補充）、リプロトマーゼ（Liprotomase）（登録商標）（以前のトリジテク（Trizytek）（登録商標））、アクアデクス（Aquadeks）（登録商標）または吸入用グルタチオンが含まれる。ある実施態様では、さらなる栄養剤はパンクレリパーゼである。
他の実施態様では、さらなる物質は、ゲンタマイシン、クルクミン、シクロホスファミド、４−フェニルブチレート、ミグルスタット、フェロジピン、ニモジピン、フィロキシンＢ（Philoxin B）、ゲニステイン、アピゲニン、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰモジュレーター、例えば、ロリプラム、シルデナフィル、ミルリノン、タダラフィル、アムリノン、イソプロテレノール、アルブテロールおよびアルメテロール（almeterol）、デオキシスパガリン、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えば、エポキソミシン、ラクタシスチンなどから選択される化合物である。
他の実施態様では、さらなる物質は、ＷＯ２００４０２８４８０、ＷＯ２００４１１０３５２、ＷＯ２００５０９４３７４、ＷＯ２００５１２０４９７またはＷＯ２００６１０１７４０に開示されている化合物である。
他の実施態様では、さらなる物質は、ＣＦＴＲ調節活性を示すベンゾ（ｃ）キノリジニウム（quinolizinium）誘導体またはＣＦＴＲ調節活性を示すベンゾピラン誘導体である。
他の実施態様では、さらなる物質は、ＵＳ７２０２２６２、ＵＳ６９９２０９６、ＵＳ２００６０１４８８６４、ＵＳ２００６０１４８８６３、ＵＳ２００６００３５９４３、ＵＳ２００５０１６４９７３、ＷＯ２００６１１０４８３、ＷＯ２００６０４４４５６、ＷＯ２００６０４４６８２、ＷＯ２００６０４４５０５、ＷＯ２００６０４４５０３、ＷＯ２００６０４４５０２またはＷＯ２００４０９１５０２に開示されている化合物である。
他の実施態様では、さらなる物質は、ＷＯ２００４０８０９７２、ＷＯ２００４１１１０１４、ＷＯ２００５０３５５１４、ＷＯ２００５０４９０１８、ＷＯ２００６０９９２５６、ＷＯ２００６１２７５８８またはＷＯ２００７０４４５６０に開示されている化合物である。
これらの組合せは、嚢胞性線維症を含む本明細書に記載の疾患の処置に有用である。これらの組合せは、本明細書に記載のキットにおいても有用である。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の有効成分として含む組成物で通常投与される量を超えない。好ましくは、本明細書に開示される組成物におけるさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の有効成分として含む組成物中に通常存在する量の約５０％ないし１００％の範囲にある。
本明細書に記載の本発明がより詳細に理解され得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示目的だけのためであると理解されるべきであり、本発明をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例
方法と材料
ビトリド（Vitride）（登録商標）（ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド［またはＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２］、６５ｗｇｔ％溶液、トルエン中）は、Aldrich Chemicals から購入した。３−フルオロ−４−ニトロアニリンは Capot Chemicals から購入した。５−ブロモ−２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソールは、Alfa Aesar から購入した。２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸は、Saltigo（Lanxess Corporation の提携会社）から購入した。
本願中のどこでも、化合物の名称が化合物の構造を正しく記載していない場合、構造が名称に取って代わり、基準となる。
化合物１の合成
酸部分
（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−酢酸エチル−アセトニトリルの合成
リアクターを窒素でパージし、トルエン９００ｍＬを入れた。溶媒を１６時間以上窒素で拡散して脱気した。次いで、リアクターにＮａ３ＰＯ４（１５５.７ｇ、９４９.５ｍｍｏｌ）を入れ、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（７.２８ｇ、１２.６６ｍｍｏｌ）を入れた。ヘキサン中のｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの１０％ｗ／ｗ溶液（５１.２３ｇ、２５.３２ｍｍｏｌ）を、窒素パージした滴下漏斗から１０分間かけて２３℃で加えた。混合物を５０分間撹拌し、そのとき、５−ブロモ−２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール（７５ｇ、３１６.５ｍｍｏｌ）を１分間かけて添加した。さらに５０分間撹拌した後、混合物にエチルシアノアセテート（７１.６ｇ、６３３.０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、水（４.５ｍＬ）を一度に加えた。混合物を４０分間かけて７０℃に加熱し、反応体から生成物への変換割合をＨＰＬＣで１−２時間毎に分析した。完全な変換が観察された後（典型的には、５−８時間後に完全な変換）、混合物を２０−２５℃に冷却し、セライトパッドで濾過した。セライトパッドをトルエン（２Ｘ４５０ｍＬ）ですすぎ、併せた有機物を、減圧下、６０−６５℃で３００ｍＬに濃縮した。濃縮物にＤＭＳＯ２２５ｍＬを加え、減圧下、７０−８０℃で、溶媒の活発な蒸留が終わるまで濃縮した。溶液を２０−２５℃に冷却し、段階２に備えてＤＭＳＯで９００ｍＬに希釈した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルの合成
上記からの（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−酢酸エチル−アセトニトリルのＤＭＳＯ溶液に、３Ｎ ＨＣｌ（６１７.３ｍＬ、１.８５ｍｏｌ）を、２０分間かけて加え、その間に内部温度を＜４０℃に維持した。次いで、混合物を７５℃に１時間かけて加熱し、ＨＰＬＣにより１−２時間毎に％変換を分析した。＞９９％の変換が観察されたとき（典型的には、５−６時間後）、反応を２０−２５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（２Ｘ５２５ｍＬ）で抽出し、抽出中に完全な相分離が可能になるように十分な時間をかけた。合わせた有機抽出物を５％ＮａＣｌ（２Ｘ３７５ｍＬ）で洗浄した。次いで、冷却したレシーバーフラスコを備えた、１.５−２.５Ｔｏｒｒの真空蒸留に適する設備に溶液を移した。溶液を真空下、＜６０℃で濃縮し、溶媒を除去した。次いで、得られた油状物から（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを、１２５−１３０℃（オーブン温度）および１.５−２.０Ｔｏｒｒで蒸留した。（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを澄んだ油状物として、５−ブロモ−２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール（２段階）から収率６６％で、ＨＰＬＣ純度９１.５％ＡＵＣ（９５％のｗ／ｗアッセイに相当する）で単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルの合成
５０％ｗ／ｗ ＮａＯＨの原液を、窒素で拡散して１６時間以上脱気した。適量のＭＴＢＥを同様に数時間脱気した。窒素でパージしたリアクターに、脱気したＭＴＢＥ（１４３ｍＬ）を入れ、続いて（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（４０.９５ｇ、２０７.７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２.２５ｇ、１０.３８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物の体積を記録し、混合物を窒素で拡散して３０分間脱気した。十分に脱気したＭＴＢＥを加え、混合物を脱気前の元の体積に戻した。２３.０℃で撹拌中の混合物に、脱気した５０％ｗ／ｗ ＮａＯＨ（１４３ｍＬ）を１０分間かけて加え、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン（４４.７ｇ、３１１.６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応をＨＰＬＣで１時間間隔で％変換について分析した。試料を採取する前に、撹拌を止め、相を分離させた。上部の有機相を分析用に試料採取した。＞９９％の％変換が観察されたとき（典型的には２.５−３時間後）、反応混合物を１０℃に冷却し、温度を＜−２５℃に維持する速度で水（４６１ｍＬ）を加えた。温度を２０−２５℃に調節し、相を分離した。注釈：完全な相分離のために十分な時間が許されるべきである。水相をＭＴＢＥ（１２３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１６３ｍＬ）および５％ＮａＣｌ（１６３ｍＬ）で洗浄した。ＭＴＢＥ中の（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルの溶液を真空下、４０−５０℃で１６４ｍＬに濃縮した。溶液にエタノール（２５６ｍＬ）を加え、真空下、５０−６０℃で再度１６４ｍＬに濃縮した。エタノール（２５６ｍＬ）を加え、混合物を真空下、５０−６０℃で１６４ｍＬに濃縮した。得られた混合物を２０−２５℃に冷却し、次の段階に備えてエタノールで２６６ｍＬに希釈した。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
１−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸の合成
先の段階からのエタノール中の（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルの溶液に、６Ｎ ＮａＯＨ（２７７ｍＬ）を２０分間かけて加え、７７−７８℃の内部温度に４５分間かけて加熱した。反応の進行をＨＰＬＣにより１６時間後に監視した。注釈：（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルおよび（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルの部分的加水分解に由来する第一級アミドの両方の消費が監視された。＞９９％の％変換が観察されたとき（典型的には、１６時間後に１００％の変換）、反応混合物を２５℃に冷却し、エタノール（４１ｍＬ）およびＤＣＭ（１６４ｍＬ）を加えた。溶液を１０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（２９０ｍＬ）を＜２５℃の温度を維持する速度で加えた。２０−２５℃に温めた後、相を分離させた。下部の有機相を回収し、上部の水相をＤＣＭ（１６４ｍＬ）で逆抽出した。注釈：水相は高濃度の無機塩のために抽出の前後にいくらか濁った。有機物を合わせ、真空下で１６４ｍＬに濃縮した。トルエン（３２８ｍＬ）を加え、混合物を１６４ｍＬに７０−７５℃で濃縮した。混合物を４５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（３６４ｍＬ）を加え、６０℃で２０分間撹拌した。溶液を２５℃に冷却し、仕上げ（polish）濾過し、残存する無機塩を除去した。ＭＴＢＥ（１２３ｍＬ）を使用してリアクターをすすぎ、固体を回収した。次の段階に備えて、合わせた有機物をきれいなリアクターに移した。
１−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸の単離
先の段階からの１−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸の溶液を、真空下で１６４ｍＬに濃縮し、トルエン（３２８ｍＬ）を加え、７０−７５℃で１６４ｍＬに濃縮した。次いで、混合物を１００−１０５℃に加熱し、均一な溶液を得た。この温度で３０分間撹拌した後、２時間かけて溶液を５℃に冷却し、５℃で３時間維持した。次いで、混合物を濾過し、リアクターおよび回収した固体を冷１：１トルエン／ｎ−ヘプタン（２Ｘ１２３ｍＬ）で洗浄した。物質を真空下、５５℃で１７時間乾燥させ、１−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸をオフホワイト色結晶性固体として提供した。１−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を、（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（単離を含む３段階）からの収率７９％、ＨＰＬＣ純度９９.０％ＡＵＣで単離した。ESI-MS m/z 計算値 242.04, 実測値 241.58 (M+1)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
酸部分の代替的合成
（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノールの合成
購入できる２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１.０当量）を、トルエン（１０体積）中でスラリー化する。ビトリド（登録商標）（２当量）を、滴下漏斗で、温度を１５−２５℃に維持する速度で添加する。添加の終了時に、温度を４０℃に２時間高め、次いで１０％（ｗ／ｗ）ａｑ.ＮａＯＨ（４.０当量）を、温度を４０−５０℃に維持しながら、添加漏斗で注意深く添加する。さらに３０分間撹拌した後、層を４０℃で分離させる。有機相を２０℃に冷却し、次いで水（２ｘ１.５体積）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗製（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノールを得、それを次の段階で直接使用する。
５−クロロメチル−２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソールの合成
（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノール（１.０当量）を、ＭＴＢＥ（５体積）に溶解する。触媒量のＤＭＡＰ（１ｍｏｌ％）を添加し、ＳＯＣｌ２（１.２当量）を滴下漏斗で添加する。リアクターの温度を１５−２５℃に維持する速度でＳＯＣｌ２を添加する。温度を３０℃に１時間高め、次いで２０℃に冷却し、次いで水（４体積）を滴下漏斗で添加し、温度を３０℃未満に維持する。さらに３０分間撹拌した後、層を分離させる。有機層を撹拌し、１０％（ｗ／ｖ）ａｑ. ＮａＯＨ（４.４体積）を添加する。１５ないし２０分間撹拌した後、層を分離させる。次いで、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗製５−クロロメチル−２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソールを得、それを次の段階で直接使用する。
（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルの合成
ＤＭＳＯ（１.２５体積）中の５−クロロメチル−２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール（１当量）の溶液を、ＤＭＳＯ（３体積）中のＮａＣＮ（１.４当量）のスラリーに、温度を３０−４０℃に維持しながら添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで水（６体積）を添加し、続いてＭＴＢＥ（４体積）を添加する。３０分間撹拌した後、層を分離する。水層をＭＴＢＥ（１.８体積）で抽出する。合わせた有機層を水（１.８体積）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗製（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（９５％）を得、それを次の段階で直接使用する。
残りの段階は、酸部分の合成について上記したのと同じである。
アミン部分
２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリンの合成
フラスコに３−フルオロ−４−ニトロアニリン（１.０当量）を入れ、続いて酢酸エチル（１０体積）を入れ、撹拌し、全ての固体を溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.０当量）を、２２℃の内部温度を維持するように少しずつ添加した。反応終了時に、反応混合物をロータリーエバポレーターで、真空で濃縮した。残渣を蒸留水（５体積）でスラリー化し、スクシンイミドを溶解し除去した。（スクシンイミドは、水での後処理によっても除去できる。）水をデカンタし、固体を２−プロパノール（５体積）中で終夜スラリー化した。得られたスラリーを濾過し、湿ったケーキを２−プロパノールで洗浄し、真空オーブン中、５０℃で、終夜、Ｎ２流で、一定重量に達するまで乾燥させた。黄色がかった褐色の固体を単離した（５０％収率、９７.５％ＡＵＣ）。他の不純物は、ブロモ−位置異性体（１.４％ＡＵＣ）およびジ−ブロモ付加体（１.１％ＡＵＣ）であった。1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ 8.19 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (br. s, 2 H), 6.64 (d, 1 H, J = 14.3 Hz).
（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールのｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
徹底的に乾燥させたフラスコに、Ｎ２下で、以下のものを入れた：活性化粉末状４Ａモレキュラー・シーブ（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリンを基準として５０ｗｔ％）、２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリン（１.０当量）、過塩素酸亜鉛二水和物（２０ｍｏｌ％）およびトルエン（８体積）。混合物を室温で３０分間以下で撹拌した。最後に、トルエン（２体積）中の（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（２.０当量）を、定常流で添加した。反応を８０℃（内部温度）に加熱し、約７時間、または、２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリンが＜５％ＡＵＣになるまで撹拌した。
反応を室温に冷却し、セライト（５０ｗｔ％）を添加し、続いて酢酸エチル（１０体積）を添加した。得られた混合物を濾過し、セライトおよび篩を除去し、酢酸エチル（２体積）で洗浄した。濾液を塩化アンモニウム溶液（４体積、２０％ｗ／ｖ）で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液（４体積ｘ２.５％ｗ／ｖ）で洗浄した。有機層を真空で、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られたスラリーをイソプロピルアセテート（１０体積）に溶解し、この溶液を Buchi の水素化反応器（hydrogenator）に移した。
水素化反応器に５ｗｔ％Ｐｔ（Ｓ）／Ｃ（１.５ｍｏｌ％）を入れ、混合物をＮ２下、３０℃（内部温度）で撹拌した。反応にＮ２を、続いて水素を流した。水素化反応器の圧力を水素１Ｂａｒに合わせ、混合物を迅速に（＞１２００ｒｐｍ）撹拌した。反応終了時に、触媒をセライトのパッドで濾過し、ジクロロメタン（１０体積）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残っているイソプロピルアセテートをジクロロメタン（２体積）で追い出し、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（１０体積）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１.２当量）を添加し、終夜撹拌した。生成物を濾過し、ジクロロメタン（２体積）で洗浄し、吸引乾燥させた。湿ったケーキを乾燥トレーに移し、真空オーブンに入れ、４５℃で、Ｎ２流で、一定重量に達するまで乾燥させた。（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールのｐ−トルエンスルホン酸塩をオフホワイト色固体として単離した。
キラル純度は、＞９７％ｅｅと測定された。
（３−クロロ−３−メチルブト−１−イニル）トリメチルシランの合成
プロパルギルアルコール（１.０当量）を容器に入れた。水性塩酸（３７％、３.７５体積）を添加し、撹拌を始めた。固体アルコールの溶解中に、穏やかな吸熱（５−６℃）が観察される。得られた混合物を終夜（１６時間）撹拌すると、ゆっくりと暗赤色になった。３０Ｌのジャケット付き容器に水（５体積）を入れ、次いでそれを１０℃に冷却した。反応混合物をゆっくりと吸引により水に移し、混合物の内部温度を２５℃より低く維持した。ヘキサン（３体積）を添加し、得られた混合物を０.５時間撹拌した。相を分離させ、水相（ｐＨ＜１）を流し出し、廃棄した。ロータリーエバポレーターを使用して有機相を真空で濃縮し、生成物を赤色油状物としてもたらした。
（４−（ベンジルオキシ）−３,３−ジメチルブト−１−イニル）トリメチルシランの合成
方法Ａ
この部分のすべての当量と体積の記述は、２５０ｇの反応を基準とする。削り屑状マグネシウム（６９.５ｇ、２.８６ｍｏｌ、２.０当量）を、３Ｌの４口リアクターに入れ、磁気スターラーで、窒素下、０.５時間撹拌した。リアクターを氷水浴に浸した。ＴＨＦ（１.８Ｌ、７.２体積）中の塩化プロパルギル（２５０ｇ、１.４３ｍｏｌ、１.０当量）の溶液を、内部発熱（約１０℃）が観察されるまで、ゆっくりと撹拌しながらリアクターに添加した。グリニャール試薬形成を、１Ｈ−ＮＭＲ分光法を使用するＩＰＣにより確認した。一旦発熱が鎮まったら、残りの溶液をゆっくりと添加し、＜１５℃のバッチ温度を維持した。添加は約３.５時間を要した。得られた暗緑色の混合物を、２Ｌの蓋付きビンにデカンタした。
この部分のすべての当量と体積の記述は、５００ｇの反応を基準とする。２２Ｌのリアクターに、ＴＨＦ（１.５Ｌ、３体積）中のベンジルクロロメチルエーテル（９５％、３７５ｇ、２.３１ｍｏｌ、０.８当量）の溶液を入れた。リアクターを氷水浴で冷却した。上記の通りに製造した２つのグリニャール試薬のバッチを合わせ、次いで、ベンジルクロロメチルエーテル溶液にゆっくりと滴下漏斗で添加し、バッチ温度を２５℃より低く維持した。添加は１.５時間を要した。反応混合物を終夜（１６時間）撹拌した。
この部分のすべての当量と体積の記述は、１ｋｇの反応を基準とする。１５％塩化アンモニウム溶液を、３０Ｌジャケット付きリアクターで準備した（水８.５ｋｇ中１.５ｋｇ、１０体積）。溶液を５℃に冷却した。上記の通りに製造した２個のグリニャール反応混合物を合わせ、次いで、ヘッダー容器を介して塩化アンモニウム溶液に移した。発熱がこのクエンチにおいて観察され、それを、内部温度を２５℃より低く維持するように実施した。一度移動が完了したら、容器のジャケットの温度を２５℃に設定した。ヘキサン（８Ｌ、８体積）を添加し、混合物を０.５時間撹拌した。相分離後、水相（ｐＨ９）を流し出し、廃棄した。残っている有機相を水（２Ｌ、２体積）で洗浄した。２２Ｌロータリーエバポレーターを使用して有機相を真空で濃縮し、粗生成物を橙色油状物として提供した。
方法Ｂ
削り屑状マグネシウム（１０６ｇ、４.３５ｍｏｌ、１.０当量）を２２Ｌリアクターに入れ、次いで、ＴＨＦ（７６０ｍＬ、１体積）に懸濁した。バッチ温度が２℃に達するように、容器を氷水浴中で冷却した。ＴＨＦ（４.５Ｌ,６体積）中の塩化プロパルギル（７６０ｇ、４.３５ｍｏｌ、１.０当量）の溶液をゆっくりとリアクターに添加した。１００ｍＬを添加した後、添加を止め、グリニャール試薬の開始を示す１３℃の発熱が観察されるまで混合物を撹拌した。一旦発熱が鎮まったら、さらに５００ｍＬの塩化プロパルギル溶液をゆっくりと添加し、バッチ温度を＜２０℃に維持した。グリニャール試薬形成をＩＰＣにより１Ｈ−ＮＭＲ分光法を使用して確認した。残りの塩化プロパルギル溶液をゆっくりと添加し、バッチ温度を＜２０℃に維持した。添加は約１.５時間を要した。得られた暗緑色の溶液を０.５時間撹拌した。グリニャール試薬形成をＩＰＣにより１Ｈ−ＮＭＲ分光法を使用して確認した。未希釈のベンジルクロロメチルエーテルをリアクターの滴下漏斗に入れ、次いで、滴下してリアクターに添加し、バッチ温度を２５℃より低く維持した。添加は１.０時間を要した。反応混合物を終夜撹拌した。方法Ａと同じ手順および相対的な量の物質を使用して水性の後処理および濃縮を実施し、生成物を橙色油状物として得た。
４−ベンジルオキシ−３,３−ジメチルブト−１−インの製造
３０Ｌのジャケット付きリアクターにメタノール（６体積）を入れ、次いで５℃に冷却した。水酸化カリウム（８５％、１.３当量）をリアクターに添加した。水酸化カリウムが溶解する際に、１５−２０℃の発熱が観察された。ジャケットの温度を２５℃に設定した。メタノール（２体積）中の４−ベンジルオキシ−３,３−ジメチル−１−トリメチルシリルブト−１−イン（１.０当量）の溶液を添加し、得られた混合物を、ＨＰＬＣで監視して反応が完了するまで撹拌した。２５℃での典型的な反応時間は３−４時間である。反応混合物を水（８体積）で希釈し、次いで０.５時間撹拌した。ヘキサン（６体積）を添加し、得られた混合物を０.５時間撹拌した。相を分離させ、次いで水相（ｐＨ１０−１１）を流しだし、廃棄した。有機相を水（８体積）中のＫＯＨ（８５％、０.４当量）の溶液で、続いて水（８体積）で洗浄した。次いで、ロータリーエバポレーターを使用して有機相を濃縮し、表題物質を黄色−橙色の油状物として得た。この物質の典型的な純度は８０％の範囲であり、主として単一の不純物が存在した。1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 7.28 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.35 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 1.91 (s, 1 H), 1.25 (s, 6 H).
Ｎ−ベンジルグリコール化−５−アミノ−２−（２−ベンジルオキシ−１,１−ジメチルエチル）−６−フルオロインドールの合成
方法Ａ
（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）−３,３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールの合成
（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールのｐ−トルエンスルホン酸塩を、固体をジクロロメタン（５体積）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５体積）中で澄んだ有機層が得られるまで撹拌することにより、遊離塩基化した。得られた層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５体積）で、続いて塩水で洗浄し、真空で濃縮し、（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール遊離塩基を油状物として得た。
酢酸パラジウム（０.０１当量）、ｄｐｐｂ（０.０１５当量）、ＣｕＩ（０.０１５当量）および炭酸カリウム（３当量）をアセトニトリル（１.２体積）に懸濁した。１５分間撹拌した後、アセトニトリル（０.２体積）中の４−ベンジルオキシ−３,３−ジメチルブト−１−イン（１.１当量）の溶液を添加する。混合物に窒素ガスを１時間拡散させ、次いでアセトニトリル（４.１体積）中の（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール遊離塩基（１当量）の溶液を添加する。混合物に窒素ガスをさらに１時間拡散させ、次いで８０℃に加熱する。反応の進行をＨＰＬＣにより監視し、反応は通常３−５時間で完了する。混合物を室温に冷却し、次いでセライトで濾過する。ケーキをアセトニトリル（４体積）で洗浄する。合わせた濾液を乾燥するまで共沸させ、次いで混合物を次のリアクターに仕上げ濾過する。かくして得られた（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）−３,３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールのアセトニトリル溶液を、さらに加工せずに次の手順（環状化）に直接使用する。
Ｎ−ベンジルグリコール化−５−アミノ−２−（２−ベンジルオキシ−１,１−ジメチルエチル）−６−フルオロインドールの合成
ビス−アセトニトリルジクロロパラジウム（０.１当量）およびＣｕＩ（０.１当量）をリアクターに入れ、次いでアセトニトリル（全部で９.５体積）中の上記で得られる（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）−３,３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール（１当量）の溶液に懸濁する。混合物を窒素ガスで１時間拡散させ、次いで８０℃に加熱する。反応の進行をＨＰＬＣにより監視し、反応は、典型的には１−３時間で完了した。混合物をセライトで濾過し、ケーキをアセトニトリルで洗浄する。酢酸エチル（７.５体積）への溶媒交換を実施する。酢酸エチル溶液をＮＨ３−ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ２.５体積）で、続いて１０％塩水（２.５体積）で洗浄する。次いで、酢酸エチル溶液をシリカゲル（１.８ｗｔ当量）およびＳｉ−ＴＭＴ（０.１ｗｔ当量）と６時間撹拌する。濾過後、得られる溶液を濃縮する。残った油状物をＤＣＭ／ヘプタン（４体積）に溶解し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製する。次いで、かくして得られる油状物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４体積）から結晶化する。結晶性（Ｒ）−１−（５−アミノ−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールは、典型的には収率２７−３８％で得られる。1H NMR -(400 MHz, DMSO) δ 7.38-7.34 (m, 4 H), 7.32-7.23 (m, 6 H), 7.21 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.06 (s, 1 H), 5.13 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.54 (s, 2 H), 4.46 (br. s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.33 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 4.09-4.04 (m, 2 H), 3.63 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 9.8, 4.4 Hz), 3.43 (dd, 1H, J = 9.8, 5.7 Hz), 1.40 (s, 6 H).
Ｎ−ベンジルグリコール化−５−アミノ−２−（２−ベンジルオキシ−１,１−ジメチルエチル）−６−フルオロインドールの合成
方法Ｂ
酢酸パラジウム（３３ｇ、０.０４当量）、ｄｐｐｂ（９４ｇ、０.０６当量）および炭酸カリウム（１.５ｋｇ、３.０当量）をリアクターに入れる。遊離塩基の油状物ベンジルグリコール化４−アンモニウム−２−ブロモ−５−フルオロアニリン（１.５ｋｇ、１.０当量）をアセトニトリル（８.２Ｌ、４.１体積）に溶解し、次いでリアクターに添加した。混合物を窒素ガスで１時間以上拡散した。アセトニトリル中の４−ベンジルオキシ−３,３−ジメチルブト−１−イン（７０％、１.１ｋｇ、１.０５当量）の溶液を混合物に添加し、次いで、それを窒素ガスで１時間以上拡散させた。混合物を８０℃に加熱し、次いで終夜撹拌した。ＨＰＬＣによるＩＰＣを実施し、反応は１６時間後に完了すると判定された。混合物を環境温度に冷却し、次いでセライトパッド（２２８ｇ）で濾過した。リアクターおよびセライトパッドをアセトニトリル（２ｘ２Ｌ、２体積）で洗浄した。合わせた相を溶媒８Ｌが回収されるまで２２Ｌロータリーエバポレーターで濃縮し、アセトニトリル７Ｌ（３.５体積）中に粗生成物を残す。
ビス−アセトニトリルジクロロパラジウム（１４４ｇ、０.１５当量）をリアクターに入れた。粗製の溶液をリアクターに戻し、ロータリーエバポレーターのバルブをアセトニトリル（４Ｌ、２体積）で洗浄した。合わせた溶液を窒素ガスで１時間以上拡散させた。反応混合物を１６時間以上８０℃に加熱した。ＨＰＬＣによる工程制御は、出発物質の完全な消費を示す。反応混合物をセライト（３００ｇ）で濾過した。リアクターおよびフィルターケーキをアセトニトリル（３Ｌ、１.５体積）で洗浄した。合わせた濾液を回転蒸発により油状物に濃縮した。油状物を酢酸エチル（８.８Ｌ、４.４体積）に溶解した。溶液を２０％塩化アンモニウム（５Ｌ、２.５体積）で、続いて５％塩水（５Ｌ、２.５体積）で洗浄した。シリカゲル（３.５ｋｇ、１.８ｗｔ.ｅｑ.）を有機相に添加し、それを終夜撹拌した。Deloxan THP II 金属捕捉剤（３５８ｇ）およびヘプタン（１７.６Ｌ）を添加し、得られた混合物を３時間以上撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。フィルターケーキをヘプタン（２５Ｌ）中の３０％酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−ベンジルグリコール化−５−アミノ−２−（２−ベンジルオキシ−１,１−ジメチルエチル）−６−フルオロインドールを茶色のペーストとして得た（１.４ｋｇ）。
化合物１の合成
ベンジル保護化合物１の合成
１−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１.３当量）をトルエン（２.５体積、１−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を基準として）でスラリー化した。塩化チオニル（ＳＯＣｌ２、１.７当量）を滴下漏斗で添加し、混合物を６０℃に加熱した。得られた混合物を２時間撹拌した。トルエンおよび過剰のＳＯＣｌ２をロータリーエバポレーターで留去した。さらなるトルエン（２.５体積、１−（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を基準として）を添加し、混合物を１体積のトルエンまで蒸留した。ＤＣＭ（４体積）中の（Ｒ）−１−（５−アミノ−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）の溶液を０℃に冷却した。トルエン（１体積）中の酸塩化物溶液を、バッチ温度を１０℃より低く維持しながら添加する。反応の進行をＨＰＬＣにより監視し、反応は、通常数分で完了する。２５℃に温めた後、反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３（３.５体積）、１Ｍ ＮａＯＨ（３.５体積）および１Ｍ ＨＣｌ（５体積）で洗浄する。メタノール（２体積）への溶媒交換を実施し、得られるメタノール中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの溶液を、さらに加工せずに次の段階（水素化分解）に使用する。
化合物１の合成
５％パラジウム／チャコール（約５０％乾重量、０.０１当量）を、適切な水素化容器に入れる。上記で得られるメタノール（２体積）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２,２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド溶液を注意深く添加し、続いてメタノール中の３Ｍ ＨＣｌ溶液を添加する。容器を窒素ガスで、次いで水素ガスでパージする。ＨＰＣＬ分析で測定して反応が完了するまで、混合物を激しく撹拌する。典型的な反応時間は３−５時間である。反応混合物をセライトで濾過し、ケーキをメタノール（２体積）で洗浄する。イソプロパノール（３体積）への溶媒交換を実施する。粗製のＶＸ−６６１を７５％ＩＰＡ−ヘプタン（４体積、即ち、１体積のヘプタンを３体積のＩＰＡに添加する）で結晶化し、得られる結晶を５０％ＩＰＡ−ヘプタン（即ち、２体積のヘプタンを混合物に添加する）で成熟させる。２段階のアシル化／水素化分解手順からの典型的な化合物４の収率は、６８％ないし８４％の範囲である。直前に記載したのと同じ手順に従って、化合物４をＩＰＡ−ヘプタンから再結晶できる。
化合物１は、出典明示により本明細書の一部とする米国公開特許出願ＵＳ２００９０１３１４９２に記載のいくつかの合成経路の１つによっても製造し得る。
下記の表１０は、化合物１の分析データを記載する。
表１０
アッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ矯正（correction）特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための光学的膜電位方法
光学的膜電位アッセイは、蛍光変化の測定装置、例えば電位差／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) “Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets” Drug Discov Today 4(9): 43１−439を参照のこと）と組み合わせて、GonzalezおよびTsienに記載の膜電位感受性ＦＲＥＴセンサーを利用した（Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80、およびGonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77を参照のこと）。
これらの電位感受性アッセイは、膜可溶性の電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２（３）と、蛍光リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥ（それは、原形質膜の外側膜に結合して、ＦＲＥＴ供与体として作用する）の間の、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負電荷のＤｉＳＢＡＣ２（３）が原形質膜を通過して再分布するのを誘発し、それによってＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達量が変化する。蛍光放射の変化を、９６または３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞をベースとするスクリーニングを行うよう設計された、統合された液体処理システム（handler）および蛍光検出器であるＶＩＰＲ（登録商標）ＩＩを使用して監視した。
１．矯正化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと関係する輸送障害を矯正する小分子を同定するために、単一付加（single−addition）ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。細胞を、試験化合物の存在または非存在（ネガティブコントロール）下、３７℃で１６時間、血清不含有培地中でインキュベートした。ポジティブコントロールとして、３８４ウェルプレートに播いた細胞を、２７℃で１６時間インキュベートし、“温度−矯正”ΔＦ５０８−ＣＦＴＲとした。その後、細胞をクレブスリンゲル溶液で３回すすぎ、電位感受性色素を添加した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、１０μＭフォルスコリンおよびＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（２０μＭ）を、各ウェルにＣｌ−不含有媒体と共に添加した。Ｃｌ−不含有媒体の添加は、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答してＣｌ−排出を促進し、その結果の膜脱分極を、ＦＲＥＴをベースとする電位感受性色素を使用して光学的に監視した。
２．増強化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を同定するために、二重付加（double−addition）ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。最初の添加中、試験化合物を含むか、または含まないＣｌ−不含有培地を各ウェルに添加した。２２秒後、２−１０μＭフォルスコリンを含むＣｌ−不含有培地の２回目の添加を行い、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。両方の添加後の細胞外Ｃｌ−濃度は２８ｍＭであって、それは、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答してＣｌ−排出を促進し、結果としての膜脱分極を、ＦＲＥＴをベースとする電位感受性色素を使用して光学的に監視した。
３．溶液
浴溶液＃１：ＮａＣｌ １６０ｍＭ、ＫＣｌ ４.５ｍＭ、ＣａＣｌ２ ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ＮａＯＨでｐＨ７.４。
塩化物不含有浴溶液：浴溶液＃１中の塩化物塩を、グルコン酸塩で置き換える。
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ原液として製造し、−２０℃で貯蔵した。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ原液として製造し、−２０℃で貯蔵した。
４．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に使用する。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加したダルベッコの改変イーグルス培地中で、３７℃、５％ＣＯ２中、湿度９０％で維持する。全ての光学的アッセイのために、細胞を、３８４ウェルのマトリゲル被覆プレート中、３０,０００／ウェルで播種し、３７℃で２時間培養し、その後、増強剤アッセイのために２７℃で２４時間培養した。矯正アッセイのために、細胞を１６−２４時間、化合物有りおよび無しで、２７℃または３７℃で培養する。
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための電気生理的アッセイ
１．ウッシング（Ussing）チャンバーアッセイ
ウッシングチャンバー実験を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する分極上皮細胞で行い、光学的アッセイで同定したΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターをさらに特徴解析した。Costar Snapwell 細胞培養インサート上に増殖したＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞を、ウッシングチャンバー（Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA）にマウントし、単層を、電位固定システム（Department of Bioengineering, University of Iowa, IA および Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA）を用いて継続的に短絡させた。２ｍＶパルスを適用して経上皮電気抵抗を測定した。これらの条件下で、ＦＲＴ上皮細胞は、４ＫΩ／ｃｍ２またはそれ以上の抵抗を示した。溶液を２７℃に維持し、空気をバブリングさせた。電極オフセット電位および流体抵抗を、無細胞インサートを使用して矯正した。これらの条件下で、電流は、頂端膜で発現されるΔＦ５０８−ＣＦＴＲを介したＣｌ−の流動を反映する。ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェースおよびAcqKnowledgeソフトウェア（v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA）を使用して、ＩＳＣをデジタル方式で得た。
２．矯正化合物の同定
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜へのＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に使用し、一方、頂端ＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウムで置き換え（ＮａＯＨを用いてｐＨ７.４に滴定）、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全ての実験を、無傷の単層で行った。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、フォルスコリン（１０μＭ）、ＰＤＥ阻害剤、ＩＢＭＸ（１００μＭ）を添加し、次いでＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（５０μＭ）を添加した。
他の細胞タイプで観察されるように、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＦＲＴ細胞の低温でのインキュベートは、細胞膜でのＣＦＴＲの機能的密度を増大する。矯正化合物の活性を決定するために、細胞を１０μＭの試験化合物と共に２４時間３７℃でインキュベートし、その後、３回洗浄して、記録した。化合物処理した細胞におけるｃＡＭＰおよびゲニステインに媒介されるＩＳＣを、２７℃および３７℃の対照に対して標準化し、活性％として表した。細胞と矯正化合物のプレインキュベーションは、３７℃対照と比較して、ｃＡＭＰおよびゲニステインに媒介されるＩＳＣを顕著に増大させた。
３．増強化合物の同定
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜へのＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲル溶液を基底側膜に使用し、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で透過性にし、一方、頂端側ＮａＣｌを等モルの（ＮａＯＨでｐＨ７.４に滴定された）グルコン酸ナトリウムで置き換え、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全ての実験をナイスタチン透過処理の３０分後に行った。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養インサートの両側に添加した。推定上のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の有効性を、公知の増強剤ゲニステインのそれと比較した。
４．溶液
側底溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１.２）、ＭｇＣｌ２（１.２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２.４）、ＫＨＰＯ４（０.６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。ＮａＯＨを使用して溶液をｐＨ７.４に滴定した。
頂端溶液（ｍＭ）：側底溶液と同じ。ただし、ＮａＣｌをグルコン酸Ｎａ（１３５）で置き換えた。
５．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するFisherラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を、我々の光学的アッセイから同定された推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターのウッシングチャンバー実験に使用した。細胞をCostar Snapwell細胞培養インサート上で培養し、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＣｏｏｎの改変Ｈａｍ Ｆ−１２培地中で３７℃および５％ＣＯ２で５日間培養した。化合物の増強剤活性を特徴解析するのに使用する前に、細胞を２７℃で１６〜４８時間インキュベートし、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを矯正した。矯正化合物の活性を決定するために、細胞を、２７℃または３７℃で化合物の有無下、２４時間インキュベートした。
６．全細胞（Whole−cell）記録
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現する、温度および試験化合物で矯正されたＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（ＩΔＦ５０８）を、穿孔パッチホールセル記録を使用して監視した。簡潔に述べると、ＩΔＦ５０８の電位固定記録を、Axopatch 200B パッチクランプ増幅器（Axon Instruments Inc., Foster City, CA）を使用して室温で実施した。全ての記録をサンプリング周波数１０ｋＨｚで取得し、１ｋＨｚの低域フィルターにかけた。ピペットは、細胞内液で満たすと５〜６ＭΩの抵抗を有した。これらの記録条件下で、室温でのＣｌ−の計算逆転電位（ＥＣｌ）は−２８ｍＶであった。すべての記録は、シール抵抗＞２０ＧΩおよび直列抵抗＜１５ＭΩであった。パルス発生、データ取得および分析を、Clampex 8 に接続された Digidata 1320 A/D インターフェースを備えたＰＣ（Axon Instruments Inc.）を使用して行った。浴は、食塩水＜２５０μｌを含み、重力駆動の潅流システムを使用して速度２ｍｌ／分で連続的に洗い流した。
７．矯正化合物の同定
細胞膜中の機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を増加させる矯正化合物の活性を求めるために、我々は、上記の穿孔パッチ記録技術を使用して、矯正化合物で２４時間処理した後の電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを十分に活性化するために、１０μＭフォルスコリンおよび２０μＭゲニステインを細胞に添加した。我々の記録条件下では、２７℃で２４時間インキュベートした後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベートした後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、細胞膜中のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温インキュベーションの公知の効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するために、細胞を１０μＭ試験化合物と共に３７℃で２４時間インキュベートし、電流密度を２７℃および３７℃の対照と比較した（％活性）。記録前に、細胞を細胞外記録培地で３回洗浄して、残留試験化合物を除去した。１０μＭ矯正化合物と共にプレインキュベートすると、ｃＡＭＰおよびゲニステインに依存した電流が３７℃の対照に比べて有意に増加した。
８．増強剤化合物の特定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞において巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増加させるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の能力もまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調べた。光学的アッセイから特定された増強剤は、光学的アッセイにおいて観察された類似の作用強度および効力でＩΔＦ５０８の用量依存的増加を惹起した。試験したすべての細胞において、増強剤の適用前および適用中の逆転電位は、約−３０ｍＶであった。約−３０ｍＶは、計算したＥＣｌ（−２８ｍＶ）である。
９．溶液
細胞内液（ｍＭ）：アスパラギン酸Ｃｓ（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）及び２４０μｇ／ｍｌアンホテリシンＢ（ＣｓＯＨを用いてｐＨ７.３５に調節した）。
細胞外液（ｍＭ）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ＨＣｌを用いてｐＨ７.３５に調節した）。
１０．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を全細胞記録に使用する。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコ中の２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコの改変イーグル培地中で３７℃、５％ＣＯ２および湿度９０％で維持する。全細胞記録の場合、２,５００〜５,０００細胞をポリ−Ｌ−リジンコートしたカバーガラス上に播き、２７℃で２４〜４８時間培養した後、増強剤の活性を試験するのに使用した。さらに、矯正化合物の活性を測定するために、矯正化合物の有無下、３７℃でインキュベートした。
１１．単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞中で安定に発現された温度−矯正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの単一チャネル活性、および増強剤化合物の活性を、切り出したインサイドアウト膜パッチを使用して観察した。簡潔に述べると、単一チャネル活性の電位固定記録を、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器（Axon Instruments Inc.）を用いて室温で行った。全ての記録をサンプリング周波数１０ｋＨｚで取得し、４００Ｈｚの低域フィルターにかけた。パッチピペットは、Corning Kovar Sealing #7052 ガラス（World Precision Instruments,Inc., Sarasota, FL）から作製され、細胞外液で満たすと５〜８ＭΩの抵抗を有した。切り出し後に１ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰおよび７５ｎＭ ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニット（ＰＫＡ；Promega Corp. Madison, WI）を添加することによってΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。チャネル活性が安定化された後、重力駆動微小潅流システムを使用してパッチを洗い流した。流入液をパッチに隣接して置き、１〜２秒以内に溶液を完全に交換した。急速な洗い流し中にΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤Ｆ−（１０ｍＭ ＮａＦ）を浴溶液に添加した。これらの記録条件下で、チャネル活性は、パッチ記録の期間（最高６０分間）を通して一定のままであった。細胞内液から細胞外液に移動する陽電荷（反対方向に移動する陰イオン）によって生成される電流を正電流として示す。ピペット電位（Ｖｐ）を８０ｍＶで維持した。
２個以下の活性チャネルを含む膜パッチからチャネル活性を分析した。最高同時開口数によって、実験過程中の活性チャネル数を決定した。単一チャネルの電流振幅を測定するために、１２０秒のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性から記録されたデータを１００Ｈｚで「オフライン」でフィルターし、次いでそれを使用して、Bio-Patch Analysisソフトウェア（Bio−Logic Comp. France）を用いてマルチガウシアン関数に当てはめた全点振幅（all−point amplitude）ヒストグラムを構築した。合計の微小電流および開口率（Ｐｏ）を、１２０秒のチャネル活性から決定した。Bio-Patchソフトウェアを使用して、または、関係式Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、およびＮ＝パッチ中の活性チャネル数）から、Ｐｏを決定した。
１２．溶液
細胞外液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）およびＨＥＰＥＳ（１０）（Ｔｒｉｓ塩基を用いてｐＨ７.３５に調節した）。
細胞内液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）およびＴｒｉｓ塩基（１４）（ＨＣｌを用いてｐＨ７.３５に調節した）。
１３．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切り出された膜のパッチクランプ記録に使用する。１７５ｃｍ２培養フラスコ中の２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコの改変イーグル培地中で３７℃、５％ＣＯ２および湿度９０％で細胞を維持する。単一チャネル記録の場合、２,５００〜５,０００細胞をポリ−Ｌ−リシンコートしたカバーガラス上に播き、使用前に２７℃で２４〜４８時間培養した。
上記の方法を使用して、化合物１の活性、すなわちＥＣ５０を測定した。それを表１１に示す。
本発明は、以下のものも含む。
［発明１］
式Ｉ：
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物の製造方法であって、
ａ）第１の有機溶媒中、式ＩＡ
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
Ｈａｌはハライドである］
の化合物を、式ＩＢ：
（式中、ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族である）
の化合物と反応させ、式ＩＣ：
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物を形成させる；および、
ｂ）第２の有機溶媒中、化合物ＩＣから−ＣＯ２ＲＪ基を除去し、式Ｉの化合物を形成させる、
の各段階を含む、方法。
［発明２］
環Ａが融合したヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、発明１に記載の方法。
［発明３］
環Ａが、
である、発明１に記載の方法。
［発明４］
ＸがＣＮである、発明１に記載の方法。
［発明５］
ＸがＣＯ２Ｅｔである、発明１に記載の方法。
［発明６］
ＲＪがＣ１−６脂肪族である、発明１ないし発明５のいずれかに記載の方法。
［発明７］
ＨａｌがＢｒである、発明１ないし発明６のいずれかに記載の方法。
［発明８］
第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明１ないし発明７のいずれかに記載の方法。
［発明９］
第１の有機溶媒がトルエンである、発明１ないし発明８のいずれかに記載の方法。
［発明１０］
段階ａ）がパラジウム触媒の存在下で実施される、発明１ないし発明９のいずれかに記載の方法。
［発明１１］
段階ａ）が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択されるパラジウム触媒の存在下で実施される、発明１ないし発明１０のいずれかに記載の方法。
。
［発明１２］
段階ａ）がＰｄ（ｄｂａ）２の存在下で実施される、発明１ないし発明１１のいずれかに記載の方法。
［発明１３］
段階ａ）が約５０℃ないし９０℃で実施される、発明１ないし発明１２のいずれかに記載の方法。
［発明１４］
段階ａ）が約７０℃で実施される、発明１ないし発明１３のいずれかに記載の方法。
［発明１５］
第２の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明１ないし発明１４のいずれかに記載の方法。
［発明１６］
第２の有機溶媒がジメチルスルホキシドである、発明１ないし発明１５のいずれかに記載の方法。
［発明１７］
段階ｂ）が無機酸の存在下で実施される、発明１ないし発明１６のいずれかに記載の方法。
［発明１８］
段階ｂ）が約５５℃ないし９５℃で実施される、発明１ないし発明１７のいずれかに記載の方法。
［発明１９］
段階ｂ）が約７５℃で実施される、発明１ないし発明１８のいずれかに記載の方法。
［発明２０］
式ＩＩ：
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｈａｌは、ハライドであり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
ｎは、両端を含めて１ないし４の整数である］
の化合物の製造方法であって、
ａ）第１の有機溶媒中、式ＩＩＡ
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
Ｈａｌはハライドである］
の化合物を、式ＩＩＢ：
［式中、
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族である］
の化合物と反応させ、式ＩＩＣ：
［式中、各々独立して：
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物を形成させる、
ｂ）第２の有機溶媒中、化合物ＩＩＣから−ＣＯ２ＲＪ基を除去し、式Ｉ：
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物を形成させる、
ｃ）塩基の存在下で、式Ｉの化合物を、式ＩＩＤ
［式中、各々独立して、
Ｈａｌはハライドであり；そして、
ｑは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物と反応させ、式ＩＩＥ：
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ｎは、両端を含めて１ないし４の整数である］
の化合物を生成させる、
ｄ）式ＩＩＥの化合物を、水酸化物塩基および酸と連続的に反応させ、式ＩＩＦ：
［式中、各々独立して：
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
ｎは、両端を含めて１ないし４の整数である］
の化合物を生成させる、および、
ｅ）式ＩＩＦの化合物を、ハロゲン化剤と、第３の有機溶媒中で反応させ、式ＩＩの化合物を形成させる、
の各段階を含む方法。
［発明２１］
段階ａ）において、第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明２０に記載の方法。
［発明２２］
段階ａ）において、第１の有機溶媒がトルエンである、発明２０または発明２１に記載の方法。
［発明２３］
段階ａ）において、ＨａｌがＢｒである、発明２０ないし発明２２のいずれかに記載の方法。
［発明２４］
段階ａ）において、環Ａが融合した複素環またはヘテロアリール環である、発明２０ないし発明２３のいずれかに記載の方法。
［発明２５］
段階ａ）において、環Ａが
である、発明２０ないし発明２４のいずれかに記載の方法。
［発明２６］
段階ａ）において、ＸがＣＮである、発明２０ないし発明２５のいずれかに記載の方法。
［発明２７］
段階ａ）において、ＸがＣＯ２Ｅｔである、発明２０ないし発明２６のいずれかに記載の方法。
［発明２８］
段階ａ）において、ＲＪがＥｔである、発明２０ないし発明２７のいずれかに記載の方法。
［発明２９］
式ＩＩＣにおいて、環Ａが
であり、ｍが０であり、ＸがＣＮであり、ＲＪがＥｔである、発明２０ないし発明２８のいずれかに記載の方法。
［発明３０］
段階ｂ）において、第２の溶媒が非プロトン性溶媒である、発明２０ないし発明２９のいずれかに記載の方法。
［発明３１］
段階ｂ）において、第２の溶媒がジメチルスルホキシドである、発明２０ないし発明３０のいずれかに記載の方法。
［発明３２］
式Ｉ中、環Ａが
であり、ｍが０であり、ＸがＣＮである、発明２０ないし発明３１のいずれかに記載の方法。
［発明３３］
段階ｃ）において、塩基が無機塩基である、発明２０ないし発明３２のいずれかに記載の方法。
［発明３４］
式ＩＩＤにおいて、一方のＨａｌがＣｌであり、他方のＨａｌがＢｒである、発明２０ないし発明３３のいずれかに記載の方法。
［発明３５］
段階ｄ）において、塩基がＮａＯＨである、発明２０ないし発明３４のいずれかに記載の方法。
［発明３６］
段階ｄ）において、酸がＨＣｌである、発明２０ないし発明３５のいずれかに記載の方法。
［発明３７］
段階ｄ）において、水酸化物塩基との反応を約６０℃ないし１００℃で行う、発明２０ないし発明３６のいずれかに記載の方法。
［発明３８］
式ＩＩＥにおいて、環Ａが
であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＣＮである、発明２０ないし発明３７のいずれかに記載の方法。
［発明３９］
段階ｅ）において、第３の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明２０ないし発明３８のいずれかに記載の方法。
［発明４０］
段階ｅ）において、第３の有機溶媒がトルエンである、発明２０ないし発明３９のいずれかに記載の方法。
［発明４１］
段階ｅ）において、ハロゲン化剤がＳＯＣｌ２である、発明２０ないし発明４０のいずれかに記載の方法。
［発明４２］
段階ｅ）を約４０℃ないし８０℃で行う、発明２０ないし発明４１のいずれかに記載の方法。
［発明４３］
式ＩＩＦにおいて、環Ａが
であり、ｍが０であり、ｎが１である、発明２０ないし発明４２のいずれかに記載の方法。
［発明４４］
式ＩＩにおいて、環Ａが
であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ＨａｌがＣｌである発明２０ないし発明４３のいずれかに記載の方法。
［発明４５］
式ＩＩＩ
［式中、各々独立して、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールにより置換されていることもあるＣ１−６脂肪族であり；
Ｐは、保護基であり；そして、
ｏは、０ないし３の整数である］
の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩＩＡ：
［式中、各々独立して、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；そして、
ｏは、０ないし３の整数である］
の化合物を、ハロゲン化剤と、第１の有機溶媒中で反応させ、式ＩＩＩＢ：
［式中、各々独立して、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｏは、０ないし３の整数であり；そして、
Ｈａｌはハライドである］
の化合物を形成させる、
ｂ）式ＩＩＩＢの化合物を、第２の有機溶媒中、式ＩＩＩＣ：
［式中、Ｐは保護基である］
の化合物と反応させ、続いて、還元および酸処理により、式ＩＩＩＤ：
［式中、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｏは、０ないし３の整数であり；
Ｈａｌはハライドであり；
Ｐは保護基であり；そして、
は陰イオンである］
の化合物を形成させる、
ｃ）式ＩＩＩＤの化合物を、塩基の存在下で中和し、式ＩＩＩＤ−ａ：
［式中、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｏは、０ないし３の整数であり；
Ｈａｌはハライドであり；そして、
Ｐは保護基である］
の化合物を形成させる、
ｄ）式ＩＩＩＤ−ａの化合物を、第３の溶媒中で、式ＩＩＩＥ：
［式中、各々独立して：
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールにより置換されていることもあるＣ１−６脂肪族である］
の化合物と、触媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩの化合物を形成させる、
の各段階を含む、方法。
［発明４６］
式ＩＩＩＡにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦである、発明４５に記載の方法。
［発明４７］
段階ａ）において、ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである、発明４５または発明４６に記載の方法。
［発明４８］
段階ａ）において、第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明４５ないし発明４７のいずれかに記載の方法。
［発明４９］
段階ａ）において、第１の有機溶媒が酢酸エチルである、発明４５ないし発明４８のいずれかに記載の方法。
［発明５０］
段階ａ）を約２℃ないし４２℃で行う、発明４５ないし発明４９のいずれかに記載の方法。
［発明５１］
式ＩＩＩＢにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、ＨａｌがＢｒである、発明４５ないし発明５０のいずれかに記載の方法。
［発明５２］
式ＩＩＩＣにおいて、Ｐがベンジルである、発明４５ないし発明５１のいずれかに記載の方法。
［発明５３］
段階ｂ）において、第２の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明４５ないし発明５２のいずれかに記載の方法。
［発明５４］
段階ｂ）において、第２の有機溶媒がトルエンである、発明４５ないし発明５３のいずれかに記載の方法。
［発明５５］
段階ｂ）において、式ＩＩＩＣの化合物との反応を約６０℃ないし１００℃で行う、発明４５ないし発明５４のいずれかに記載の方法。
［発明５６］
段階ｂ）において、還元を水素で実施する、発明４５ないし発明５５のいずれかに記載の方法。
［発明５７］
段階ｂ）において、酸がｐ−トルエンスルホン酸である、発明４５ないし発明５６のいずれかに記載の方法。
［発明５８］
式ＩＩＩＤにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、ＨａｌがＢｒであり、
がＴｏｓ−であり、Ｐがベンジルである、発明４５ないし発明５７のいずれかに記載の方法。
［発明５９］
式ＩＩＩＥにおいて、Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ（ベンジル）である、発明４５ないし発明５８のいずれかに記載の方法。
［発明６０］
段階ｃ）において、塩基が無機塩基である、発明４５ないし発明５９のいずれかに記載の方法。
［発明６１］
段階ｄ）において、第３の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明４５ないし発明６０のいずれかに記載の方法。
［発明６２］
段階ｄ）において、第３の有機溶媒がアセトニトリルである、発明４５ないし発明６１のいずれかに記載の方法。
［発明６３］
段階ｄ）を約６０℃ないし１００℃で行う、発明４５ないし発明６２のいずれかに記載の方法。
［発明６４］
段階ｄ）において、触媒がパラジウム触媒である、発明４５ないし発明６３のいずれかに記載の方法。
［発明６５］
段階ｄにおいて、触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される、発明４５ないし発明６４のいずれかに記載の方法。
［発明６６］
段階ｄにおいて、触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である、発明４５ないし発明６５のいずれかに記載の方法。
［発明６７］
式ＩＶ
［式中、各々独立して、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１およびＲ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールで置換されていることもあるＣ１−６脂肪族であり；
Ｐは保護基であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；
ｎは、両端を含めて１ないし４の整数であり；そして、
ｏは、両端を含めて１ないし３の整数である］
の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩＩＡ：
［式中、各々独立して、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；そして、
ｏは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物を、ハロゲン化剤と、第１の有機溶媒中で反応させ、式ＩＩＩＢ：
［式中、各々独立して：
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｏは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
Ｈａｌはハライドである］
の化合物を形成させる、
ｂ）式ＩＩＩＢの化合物を、第２の有機溶媒中、式ＩＩＩＣ：
［式中、Ｐは保護基である］
の化合物と反応させ、続いて、還元および酸処理により、式ＩＩＩＤ：
［式中、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｏは、両端を含めて０ないし３の整数であり；
Ｈａｌはハライドであり；
Ｐは保護基であり；そして
は陰イオンである］
の化合物を形成させる、
ｃ）式ＩＩＩＤの化合物を、塩基の存在下で中和し、式ＩＩＩＤ−ａ：
［式中、
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｏは、両端を含めて０ないし３の整数であり；
Ｈａｌはハライドであり；そして、
Ｐは保護基である］
の化合物を形成させる、
ｄ）式ＩＩＩＤの化合物を、第３の有機溶媒中、式ＩＩＩＥ：
［式中、各々独立して、
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールで置換されていることもあるＣ１−６脂肪族である］
の化合物と、触媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩ：
［式中、各々独立して：
Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールで置換されていることもあるＣ１−６脂肪族であり；
Ｐは保護基であり；そして、
ｏは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物を形成させる、
ｅ）式ＩＩＩの化合物を、第４の有機溶媒中、式ＩＩ：
［式中、各々独立して：
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｈａｌはハライドであり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
ｎは、両端を含めて１ないし４の整数である］
の化合物と反応させ、式ＩＶの化合物を形成させる、
の各段階を含む、方法。
［発明６８］
式ＩＶにおいて、環Ａが、
である、発明６７に記載の方法。
［発明６９］
式ＩＶにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦである、発明６７または発明６８に記載の方法。
［発明７０］
式ＩＶにおいて、Ｐがベンジルである、発明６７ないし発明６９のいずれかに記載の方法。
［発明７１］
式ＩＶにおいて、Ｒ３がＯＰにより置換されていることもあるＣ４脂肪族である、発明６７ないし発明７０のいずれかに記載の方法。
［発明７２］
式ＩＶにおいて、Ｒ３が
である、発明６７ないし発明７１のいずれかに記載の方法。
［発明７３］
式ＩＶにおいて、Ｒ３が
である、発明６７ないし発明７２のいずれかに記載の方法。
［発明７４］
式ＩＶにおいて、環Ａが
であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、Ｐがベンジルであり、Ｒ３が
である、発明６７ないし発明７３のいずれかに記載の方法。
［発明７５］
段階ａ）において、ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである、発明６７ないし発明７４のいずれかに記載の方法。
［発明７６］
段階ａ）において、第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明６７ないし発明７５のいずれかに記載の方法。
［発明７７］
段階ａ）において、第１の有機溶媒が酢酸エチルである、発明６７ないし発明７６のいずれかに記載の方法。
［発明７８］
段階ａ）を、約２℃ないし４２℃で行う、発明６７ないし発明７７のいずれかに記載の方法。
［発明７９］
式ＩＩＩＢにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、ＨａｌがＢｒである、発明６７ないし発明７８のいずれかに記載の方法。
［発明８０］
式ＩＩＩＣにおいて、Ｐがベンジルである、発明６７ないし発明７９のいずれかに記載の方法。
［発明８１］
段階ｂ）において、第２の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明６７ないし発明８０のいずれかに記載の方法。
［発明８２］
段階ｂ）において、第２の有機溶媒がトルエンである、発明６７ないし発明８１のいずれかに記載の方法。
［発明８３］
段階ｂ）において、式ＩＩＩＣの化合物との反応を約６０℃ないし１００℃で行う、発明６７ないし発明８２のいずれかに記載の方法。
［発明８４］
段階ｂ）において、還元を水素で実施する、発明６７ないし発明８３のいずれかに記載の方法。
［発明８５］
段階ｂ）において、酸がｐ−トルエンスルホン酸である、発明６７ないし発明８４のいずれかに記載の方法。
［発明８６］
式ＩＩＩＤにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、ＨａｌがＢｒであり、
がＴｏｓ−であり、Ｐがベンジルである、発明６７ないし発明８５のいずれかに記載の方法。
［発明８７］
式ＩＩＩＥにおいて、Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ（ベンジル）である、発明６７ないし発明８６のいずれかに記載の方法。
［発明８８］
段階ｃ）において、塩基が無機塩基である、発明６７ないし発明８７のいずれかに記載の方法。
［発明８９］
段階ｄにおいて、第３の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明６７ないし発明８８のいずれかに記載の方法。
［発明９０］
段階ｄにおいて、第３の有機溶媒がアセトニトリルである、発明６７ないし発明８９のいずれかに記載の方法。
［発明９１］
段階ｄを約６０℃ないし１００℃で行う、発明６７ないし発明９０のいずれかに記載の方法。
［発明９２］
段階ｄにおいて、触媒がパラジウム触媒である、発明６７ないし発明９１のいずれかに記載の方法。
［発明９３］
段階ｄにおいて、触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される、発明６７ないし発明９２のいずれかに記載の方法。
［発明９４］
段階ｄにおいて、触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である、発明６７ないし発明９３のいずれかに記載の方法。
［発明９５］
段階ｅにおいて、環Ａが
であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ＨａｌがＣｌである、発明６７ないし発明９４のいずれかに記載の方法。
［発明９６］
段階ｅにおいて、第４の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明６７ないし発明９５のいずれかに記載の方法。
［発明９７］
段階ｅにおいて、第４の有機溶媒がジクロロメタンである、発明６７ないし発明９６のいずれかに記載の方法。
［発明９８］
段階ｅを約−２０℃ないし２０℃で行う、発明６７ないし発明９７のいずれかに記載の方法。
［発明９９］
段階ｅにおいて、式ＩＩの化合物を、酸前駆物質をハロゲン化することによりインサイチュで製造し、単離せずに式ＩＩＩの化合物と反応させる、発明６７ないし発明９８のいずれかに記載の方法。
［発明１００］
２個の保護基を式ＩＶの化合物から除去し、式ＩＶＡ
の化合物を形成させることをさらに含む、発明６７ないし発明９９のいずれかに記載の方法。
［発明１０１］
保護基を水素化により除去する、発明１００に記載の方法。
［発明１０２］
化合物１：
の製造方法であって、
ａ）化合物２：
を、ブロム化剤と反応させ、化合物３：
を形成させる、
ｂ）化合物３を化合物４：
と反応させ、続いて還元し、化合物５：
を形成させ、続いて、化合物５を塩基で中和し、化合物５ａ：
を得る、
ｃ）化合物５ａを化合物６：
と、触媒の存在下で反応させ、化合物７：
を形成させる、
ｄ）化合物７を、化合物８：
と反応させ、化合物９：
を形成させる、および、
ｅ）２個のＢｎ保護基を除去し、化合物１を形成させる、
の各段階を含む、方法。
［発明１０３］
段階ａ）において、ブロム化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである、発明１０２に記載の方法。
［発明１０４］
段階ｂ）において、還元を水素で実施する、発明１０２または発明１０３に記載の方法。
［発明１０５］
段階ｃ）において、触媒がパラジウム触媒である、発明１０２ないし発明１０４のいずれかに記載の方法。
［発明１０６］
段階ｃ）において、触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される、発明１０２ないし発明１０５のいずれかに記載の方法。
［発明１０７］
段階ｃ）において、触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である、発明１０２ないし発明１０６のいずれかに記載の方法。
［発明１０８］
段階ｄ）において、酸前駆物質を単離せずにハロゲン化することにより、化合物８をインサイチュで製造する、発明１０２ないし発明１０７のいずれかに記載の方法。
［発明１０９］
段階ｅ）において、Ｂｎ保護基を水素化により除去する、発明１０２ないし発明１０８のいずれかに記載の方法。
［発明１１０］
式２３：
［式中、
環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
の化合物。
［発明１１１］
環Ａが、融合したヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、発明１１０に記載の化合物。
［発明１１２］
環Ａが、
である、発明１１０または発明１１１に記載の化合物。
［発明１１３］
ＸがＣＮである、発明１１０ないし発明１１２のいずれかに記載の化合物。
［発明１１４］
ＸがＣＯ２Ｅｔである、発明１１０ないし発明１１３のいずれかに記載の化合物。
［発明１１５］
ＲＪがＣ１−６脂肪族である、発明１１０ないし発明１１４のいずれかに記載の化合物。
［発明１１６］
化合物
。
［発明１１７］
化合物
。
本明細書に記載の本発明がより詳細に理解され得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示目的だけのためであると理解されるべきであり、本発明をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。

Claims (117)

  1. 式Ｉ：
    ［式中、各々独立して、
    環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
    Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
    ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
    の化合物の製造方法であって、
    ａ）第１の有機溶媒中、式ＩＡ
    ［式中、各々独立して、
    環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
    Ｈａｌはハライドである］
    の化合物を、式ＩＢ：
    （式中、ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族である）
    の化合物と反応させ、式ＩＣ：
    ［式中、各々独立して、
    環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
    Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
    ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
    の化合物を形成させる；および、
    ｂ）第２の有機溶媒中、化合物ＩＣから−ＣＯ２ＲＪ基を除去し、式Ｉの化合物を形成させる、
    の各段階を含む、方法。
  2. 環Ａが融合したヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
  3. 環Ａが、
    である、請求項１に記載の方法。
  4. ＸがＣＮである、請求項１に記載の方法。
  5. ＸがＣＯ２Ｅｔである、請求項１に記載の方法。
  6. ＲＪがＣ１−６脂肪族である、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の方法。
  7. ＨａｌがＢｒである、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の方法。
  8. 第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の方法。
  9. 第１の有機溶媒がトルエンである、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の方法。
  10. 段階ａ）がパラジウム触媒の存在下で実施される、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の方法。
  11. 段階ａ）が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択されるパラジウム触媒の存在下で実施される、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の方法。
    。
  12. 段階ａ）がＰｄ（ｄｂａ）２の存在下で実施される、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の方法。
  13. 段階ａ）が約５０℃ないし９０℃で実施される、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の方法。
  14. 段階ａ）が約７０℃で実施される、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の方法。
  15. 第２の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の方法。
  16. 第２の有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の方法。
  17. 段階ｂ）が無機酸の存在下で実施される、請求項１ないし請求項１６のいずれかに記載の方法。
  18. 段階ｂ）が約５５℃ないし９５℃で実施される、請求項１ないし請求項１７のいずれかに記載の方法。
  19. 段階ｂ）が約７５℃で実施される、請求項１ないし請求項１８のいずれかに記載の方法。
  20. 式ＩＩ：
    ［式中、各々独立して、
    環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｈａｌは、ハライドであり；
    Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
    ｎは、両端を含めて１ないし４の整数である］
    の化合物の製造方法であって、
    ａ）第１の有機溶媒中、式ＩＩＡ
    ［式中、各々独立して、
    環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
    Ｈａｌはハライドである］
    の化合物を、式ＩＩＢ：
    ［式中、
    Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
    Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族である］
    の化合物と反応させ、式ＩＩＣ：
    ［式中、各々独立して：
    環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
    Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
    ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
    の化合物を形成させる、
    ｂ）第２の有機溶媒中、化合物ＩＩＣから−ＣＯ２ＲＪ基を除去し、式Ｉ：
    ［式中、各々独立して、
    環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
    Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
    ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
    の化合物を形成させる、
    ｃ）塩基の存在下で、式Ｉの化合物を、式ＩＩＤ
    ［式中、各々独立して、
    Ｈａｌはハライドであり；そして、
    ｑは、両端を含めて０ないし３の整数である］
    の化合物と反応させ、式ＩＩＥ：
    ［式中、各々独立して、
    環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；
    Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
    Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
    ｎは、両端を含めて１ないし４の整数である］
    の化合物を生成させる、
    ｄ）式ＩＩＥの化合物を、水酸化物塩基および酸と連続的に反応させ、式ＩＩＦ：
    ［式中、各々独立して：
    環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
    ｎは、両端を含めて１ないし４の整数である］
    の化合物を生成させる、および、
    ｅ）式ＩＩＦの化合物を、ハロゲン化剤と、第３の有機溶媒中で反応させ、式ＩＩの化合物を形成させる、
    の各段階を含む方法。
  21. 段階ａ）において、第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項２０に記載の方法。
  22. 段階ａ）において、第１の有機溶媒がトルエンである、請求項２０または請求項２１に記載の方法。
  23. 段階ａ）において、ＨａｌがＢｒである、請求項２０ないし請求項２２のいずれかに記載の方法。
  24. 段階ａ）において、環Ａが融合した複素環またはヘテロアリール環である、請求項２０ないし請求項２３のいずれかに記載の方法。
  25. 段階ａ）において、環Ａが
    である、請求項２０ないし請求項２４のいずれかに記載の方法。
  26. 段階ａ）において、ＸがＣＮである、請求項２０ないし請求項２５のいずれかに記載の方法。
  27. 段階ａ）において、ＸがＣＯ２Ｅｔである、請求項２０ないし請求項２６のいずれかに記載の方法。
  28. 段階ａ）において、ＲＪがＥｔである、請求項２０ないし請求項２７のいずれかに記載の方法。
  29. 式ＩＩＣにおいて、環Ａが
    であり、ｍが０であり、ＸがＣＮであり、ＲＪがＥｔである、請求項２０ないし請求項２８のいずれかに記載の方法。
  30. 段階ｂ）において、第２の溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項２０ないし請求項２９のいずれかに記載の方法。
  31. 段階ｂ）において、第２の溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項２０ないし請求項３０のいずれかに記載の方法。
  32. 式Ｉ中、環Ａが
    であり、ｍが０であり、ＸがＣＮである、請求項２０ないし請求項３１のいずれかに記載の方法。
  33. 段階ｃ）において、塩基が無機塩基である、請求項２０ないし請求項３２のいずれかに記載の方法。
  34. 式ＩＩＤにおいて、一方のＨａｌがＣｌであり、他方のＨａｌがＢｒである、請求項２０ないし請求項３３のいずれかに記載の方法。
  35. 段階ｄ）において、塩基がＮａＯＨである、請求項２０ないし請求項３４のいずれかに記載の方法。
  36. 段階ｄ）において、酸がＨＣｌである、請求項２０ないし請求項３５のいずれかに記載の方法。
  37. 段階ｄ）において、水酸化物塩基との反応を約６０℃ないし１００℃で行う、請求項２０ないし請求項３６のいずれかに記載の方法。
  38. 式ＩＩＥにおいて、環Ａが
    であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＣＮである、請求項２０ないし請求項３７のいずれかに記載の方法。
  39. 段階ｅ）において、第３の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項２０ないし請求項３８のいずれかに記載の方法。
  40. 段階ｅ）において、第３の有機溶媒がトルエンである、請求項２０ないし請求項３９のいずれかに記載の方法。
  41. 段階ｅ）において、ハロゲン化剤がＳＯＣｌ２である、請求項２０ないし請求項４０のいずれかに記載の方法。
  42. 段階ｅ）を約４０℃ないし８０℃で行う、請求項２０ないし請求項４１のいずれかに記載の方法。
  43. 式ＩＩＦにおいて、環Ａが
    であり、ｍが０であり、ｎが１である、請求項２０ないし請求項４２のいずれかに記載の方法。
  44. 式ＩＩにおいて、環Ａが
    であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ＨａｌがＣｌである請求項２０ないし請求項４３のいずれかに記載の方法。
  45. 式ＩＩＩ
    ［式中、各々独立して、
    Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールにより置換されていることもあるＣ１−６脂肪族であり；
    Ｐは、保護基であり；そして、
    ｏは、０ないし３の整数である］
    の化合物の製造方法であって、
    ａ）式ＩＩＩＡ：
    ［式中、各々独立して、
    Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；そして、
    ｏは、０ないし３の整数である］
    の化合物を、ハロゲン化剤と、第１の有機溶媒中で反応させ、式ＩＩＩＢ：
    ［式中、各々独立して、
    Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    ｏは、０ないし３の整数であり；そして、
    Ｈａｌはハライドである］
    の化合物を形成させる、
    ｂ）式ＩＩＩＢの化合物を、第２の有機溶媒中、式ＩＩＩＣ：
    ［式中、Ｐは保護基である］
    の化合物と反応させ、続いて、還元および酸処理により、式ＩＩＩＤ：
    ［式中、
    Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    ｏは、０ないし３の整数であり；
    Ｈａｌはハライドであり；
    Ｐは保護基であり；そして、
    は陰イオンである］
    の化合物を形成させる、
    ｃ）式ＩＩＩＤの化合物を、塩基の存在下で中和し、式ＩＩＩＤ−ａ：
    ［式中、
    Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    ｏは、０ないし３の整数であり；
    Ｈａｌはハライドであり；そして、
    Ｐは保護基である］
    の化合物を形成させる、
    ｄ）式ＩＩＩＤ−ａの化合物を、第３の溶媒中で、式ＩＩＩＥ：
    ［式中、各々独立して：
    Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールにより置換されていることもあるＣ１−６脂肪族である］
    の化合物と、触媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩの化合物を形成させる、
    の各段階を含む、方法。
  46. 式ＩＩＩＡにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦである、請求項４５に記載の方法。
  47. 段階ａ）において、ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである、請求項４５または請求項４６に記載の方法。
  48. 段階ａ）において、第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項４５ないし請求項４７のいずれかに記載の方法。
  49. 段階ａ）において、第１の有機溶媒が酢酸エチルである、請求項４５ないし請求項４８のいずれかに記載の方法。
  50. 段階ａ）を約２℃ないし４２℃で行う、請求項４５ないし請求項４９のいずれかに記載の方法。
  51. 式ＩＩＩＢにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、ＨａｌがＢｒである、請求項４５ないし請求項５０のいずれかに記載の方法。
  52. 式ＩＩＩＣにおいて、Ｐがベンジルである、請求項４５ないし請求項５１のいずれかに記載の方法。
  53. 段階ｂ）において、第２の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項４５ないし請求項５２のいずれかに記載の方法。
  54. 段階ｂ）において、第２の有機溶媒がトルエンである、請求項４５ないし請求項５３のいずれかに記載の方法。
  55. 段階ｂ）において、式ＩＩＩＣの化合物との反応を約６０℃ないし１００℃で行う、請求項４５ないし請求項５４のいずれかに記載の方法。
  56. 段階ｂ）において、還元を水素で実施する、請求項４５ないし請求項５５のいずれかに記載の方法。
  57. 段階ｂ）において、酸がｐ−トルエンスルホン酸である、請求項４５ないし請求項５６のいずれかに記載の方法。
  58. 式ＩＩＩＤにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、ＨａｌがＢｒであり、
    がＴｏｓ−であり、Ｐがベンジルである、請求項４５ないし請求項５７のいずれかに記載の方法。
  59. 式ＩＩＩＥにおいて、Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ（ベンジル）である、請求項４５ないし請求項５８のいずれかに記載の方法。
  60. 段階ｃ）において、塩基が無機塩基である、請求項４５ないし請求項５９のいずれかに記載の方法。
  61. 段階ｄ）において、第３の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項４５ないし請求項６０のいずれかに記載の方法。
  62. 段階ｄ）において、第３の有機溶媒がアセトニトリルである、請求項４５ないし請求項６１のいずれかに記載の方法。
  63. 段階ｄ）を約６０℃ないし１００℃で行う、請求項４５ないし請求項６２のいずれかに記載の方法。
  64. 段階ｄ）において、触媒がパラジウム触媒である、請求項４５ないし請求項６３のいずれかに記載の方法。
  65. 段階ｄにおいて、触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される、請求項４５ないし請求項６４のいずれかに記載の方法。
  66. 段階ｄにおいて、触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である、請求項４５ないし請求項６５のいずれかに記載の方法。
  67. 式ＩＶ
    ［式中、各々独立して、
    環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｒ１およびＲ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールで置換されていることもあるＣ１−６脂肪族であり；
    Ｐは保護基であり；
    ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；
    ｎは、両端を含めて１ないし４の整数であり；そして、
    ｏは、両端を含めて１ないし３の整数である］
    の化合物の製造方法であって、
    ａ）式ＩＩＩＡ：
    ［式中、各々独立して、
    Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；そして、
    ｏは、両端を含めて０ないし３の整数である］
    の化合物を、ハロゲン化剤と、第１の有機溶媒中で反応させ、式ＩＩＩＢ：
    ［式中、各々独立して：
    Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    ｏは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
    Ｈａｌはハライドである］
    の化合物を形成させる、
    ｂ）式ＩＩＩＢの化合物を、第２の有機溶媒中、式ＩＩＩＣ：
    ［式中、Ｐは保護基である］
    の化合物と反応させ、続いて、還元および酸処理により、式ＩＩＩＤ：
    ［式中、
    Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    ｏは、両端を含めて０ないし３の整数であり；
    Ｈａｌはハライドであり；
    Ｐは保護基であり；そして
    は陰イオンである］
    の化合物を形成させる、
    ｃ）式ＩＩＩＤの化合物を、塩基の存在下で中和し、式ＩＩＩＤ−ａ：
    ［式中、
    Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    ｏは、両端を含めて０ないし３の整数であり；
    Ｈａｌはハライドであり；そして、
    Ｐは保護基である］
    の化合物を形成させる、
    ｄ）式ＩＩＩＤの化合物を、第３の有機溶媒中、式ＩＩＩＥ：
    ［式中、各々独立して、
    Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールで置換されていることもあるＣ１−６脂肪族である］
    の化合物と、触媒の存在下で反応させ、式ＩＩＩ：
    ［式中、各々独立して：
    Ｒ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪであり；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    Ｒ３は、ＯＨ、ＯＰ、−Ｏ−Ｃ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールで置換されていることもあるＣ１−６脂肪族であり；
    Ｐは保護基であり；そして、
    ｏは、両端を含めて０ないし３の整数である］
    の化合物を形成させる、
    ｅ）式ＩＩＩの化合物を、第４の有機溶媒中、式ＩＩ：
    ［式中、各々独立して：
    環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｈａｌはハライドであり；
    Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    ｍは、両端を含めて０ないし３の整数であり；そして、
    ｎは、両端を含めて１ないし４の整数である］
    の化合物と反応させ、式ＩＶの化合物を形成させる、
    の各段階を含む、方法。
  68. 式ＩＶにおいて、環Ａが、
    である、請求項６７に記載の方法。
  69. 式ＩＶにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦである、請求項６７または請求項６８に記載の方法。
  70. 式ＩＶにおいて、Ｐがベンジルである、請求項６７ないし請求項６９のいずれかに記載の方法。
  71. 式ＩＶにおいて、Ｒ３がＯＰにより置換されていることもあるＣ４脂肪族である、請求項６７ないし請求項７０のいずれかに記載の方法。
  72. 式ＩＶにおいて、Ｒ３が
    である、請求項６７ないし請求項７１のいずれかに記載の方法。
  73. 式ＩＶにおいて、Ｒ３が
    である、請求項６７ないし請求項７２のいずれかに記載の方法。
  74. 式ＩＶにおいて、環Ａが
    であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、Ｐがベンジルであり、Ｒ３が
    である、請求項６７ないし請求項７３のいずれかに記載の方法。
  75. 段階ａ）において、ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである、請求項６７ないし請求項７４のいずれかに記載の方法。
  76. 段階ａ）において、第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項６７ないし請求項７５のいずれかに記載の方法。
  77. 段階ａ）において、第１の有機溶媒が酢酸エチルである、請求項６７ないし請求項７６のいずれかに記載の方法。
  78. 段階ａ）を、約２℃ないし４２℃で行う、請求項６７ないし請求項７７のいずれかに記載の方法。
  79. 式ＩＩＩＢにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、ＨａｌがＢｒである、請求項６７ないし請求項７８のいずれかに記載の方法。
  80. 式ＩＩＩＣにおいて、Ｐがベンジルである、請求項６７ないし請求項７９のいずれかに記載の方法。
  81. 段階ｂ）において、第２の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項６７ないし請求項８０のいずれかに記載の方法。
  82. 段階ｂ）において、第２の有機溶媒がトルエンである、請求項６７ないし請求項８１のいずれかに記載の方法。
  83. 段階ｂ）において、式ＩＩＩＣの化合物との反応を約６０℃ないし１００℃で行う、請求項６７ないし請求項８２のいずれかに記載の方法。
  84. 段階ｂ）において、還元を水素で実施する、請求項６７ないし請求項８３のいずれかに記載の方法。
  85. 段階ｂ）において、酸がｐ−トルエンスルホン酸である、請求項６７ないし請求項８４のいずれかに記載の方法。
  86. 式ＩＩＩＤにおいて、ｏが１であり、Ｒ２がＦであり、ＨａｌがＢｒであり、
    がＴｏｓ−であり、Ｐがベンジルである、請求項６７ないし請求項８５のいずれかに記載の方法。
  87. 式ＩＩＩＥにおいて、Ｒ３がＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ（ベンジル）である、請求項６７ないし請求項８６のいずれかに記載の方法。
  88. 段階ｃ）において、塩基が無機塩基である、請求項６７ないし請求項８７のいずれかに記載の方法。
  89. 段階ｄにおいて、第３の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項６７ないし請求項８８のいずれかに記載の方法。
  90. 段階ｄにおいて、第３の有機溶媒がアセトニトリルである、請求項６７ないし請求項８９のいずれかに記載の方法。
  91. 段階ｄを約６０℃ないし１００℃で行う、請求項６７ないし請求項９０のいずれかに記載の方法。
  92. 段階ｄにおいて、触媒がパラジウム触媒である、請求項６７ないし請求項９１のいずれかに記載の方法。
  93. 段階ｄにおいて、触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される、請求項６７ないし請求項９２のいずれかに記載の方法。
  94. 段階ｄにおいて、触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である、請求項６７ないし請求項９３のいずれかに記載の方法。
  95. 段階ｅにおいて、環Ａが
    であり、ｍが０であり、ｎが１であり、ＨａｌがＣｌである、請求項６７ないし請求項９４のいずれかに記載の方法。
  96. 段階ｅにおいて、第４の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項６７ないし請求項９５のいずれかに記載の方法。
  97. 段階ｅにおいて、第４の有機溶媒がジクロロメタンである、請求項６７ないし請求項９６のいずれかに記載の方法。
  98. 段階ｅを約−２０℃ないし２０℃で行う、請求項６７ないし請求項９７のいずれかに記載の方法。
  99. 段階ｅにおいて、式ＩＩの化合物を、酸前駆物質をハロゲン化することによりインサイチュで製造し、単離せずに式ＩＩＩの化合物と反応させる、請求項６７ないし請求項９８のいずれかに記載の方法。
  100. ２個の保護基を式ＩＶの化合物から除去し、式ＩＶＡ
    の化合物を形成させることをさらに含む、請求項６７ないし請求項９９のいずれかに記載の方法。
  101. 保護基を水素化により除去する、請求項１００に記載の方法。
  102. 化合物１：
    の製造方法であって、
    ａ）化合物２：
    を、ブロム化剤と反応させ、化合物３：
    を形成させる、
    ｂ）化合物３を化合物４：
    と反応させ、続いて還元し、化合物５：
    を形成させ、続いて、化合物５を塩基で中和し、化合物５ａ：
    を得る、
    ｃ）化合物５ａを化合物６：
    と、触媒の存在下で反応させ、化合物７：
    を形成させる、
    ｄ）化合物７を、化合物８：
    と反応させ、化合物９：
    を形成させる、および、
    ｅ）２個のＢｎ保護基を除去し、化合物１を形成させる、
    の各段階を含む、方法。
  103. 段階ａ）において、ブロム化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである、請求項１０２に記載の方法。
  104. 段階ｂ）において、還元を水素で実施する、請求項１０２または請求項１０３に記載の方法。
  105. 段階ｃ）において、触媒がパラジウム触媒である、請求項１０２ないし請求項１０４のいずれかに記載の方法。
  106. 段階ｃ）において、触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される、請求項１０２ないし請求項１０５のいずれかに記載の方法。
  107. 段階ｃ）において、触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である、請求項１０２ないし請求項１０６のいずれかに記載の方法。
  108. 段階ｄ）において、酸前駆物質を単離せずにハロゲン化することにより、化合物８をインサイチュで製造する、請求項１０２ないし請求項１０７のいずれかに記載の方法。
  109. 段階ｅ）において、Ｂｎ保護基を水素化により除去する、請求項１０２ないし請求項１０８のいずれかに記載の方法。
  110. 式２３：
    ［式中、
    環Ａは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
    Ｒ１は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立して選択され；
    ＲＪは、水素またはＣ１−６脂肪族であり；
    Ｘは、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
    Ｒは、Ｃ１−６脂肪族またはアリールであり；そして、
    ｍは、両端を含めて０ないし３の整数である］
    の化合物。
  111. 環Ａが、融合したヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１１０に記載の化合物。
  112. 環Ａが、
    である、請求項１１０または請求項１１１に記載の化合物。
  113. ＸがＣＮである、請求項１１０ないし請求項１１２のいずれかに記載の化合物。
  114. ＸがＣＯ２Ｅｔである、請求項１１０ないし請求項１１３のいずれかに記載の化合物。
  115. ＲＪがＣ１−６脂肪族である、請求項１１０ないし請求項１１４のいずれかに記載の化合物。
  116. 化合物
    。
  117. 化合物
    。
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