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JP2018532690A - ＲＥＴキナーゼ阻害物質としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物 - Google Patents

ＲＥＴキナーゼ阻害物質としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物 Download PDF

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Abstract

A、B、D、E、X1、X2、X3、およびX4が、本明細書に示される意味を有する、一般式Iの化合物ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩または溶媒和物が、本明細書において提供され、該化合物ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩または溶媒和物は、RETキナーゼ阻害物質であり、かつ、RETキナーゼにより媒介される疾患または障害を含む、RETキナーゼ阻害物質を用いて処置可能である疾患の処置および予防に有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2015年7月16日出願の米国特許仮出願第62/193,448号および2015年12月31日出願の米国特許仮出願第62/274,018号の優先権を主張するものであり、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、遺伝子導入時再構成(RET)キナーゼ阻害を示す新規化合物、該化合物を含む薬学的組成物、該化合物を作製するための方法、および治療における該化合物の使用に関する。より具体的には、RETキナーゼ阻害物質を用いて処置可能でありRET関連疾患および障害を含む疾患の処置および予防に有用な置換ピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物に関する。
RETは、いくつかの組織および細胞型の正常な発生、成熟、および維持に必要な、チロシンキナーゼスーパーファミリーに属する一回膜貫通型受容体である(Mulligan, L. M., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186(非特許文献１))。RETキナーゼの細胞外部分は、リガンド結合に関与する4つのカルシウム依存性カドヘリン様反復と、RET細胞外ドメインの正確なフォールディングに必要な膜近傍のシステインに富む領域とを含み、一方、受容体の細胞質部分は2つのチロシンキナーゼサブドメインを含む。
RETシグナル伝達は、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)ファミリーリガンド(GFL)の可溶性タンパク質の群の結合により媒介され、また、この群はニュールツリン(NTRN)、アルテミン(ARTN)、およびパーセフィン(PSPN)を含む(Arighi et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441-67(非特許文献2))。他の受容体チロシンキナーゼとは異なり、RETは、GFLに直接結合せず、さらなる共受容体、すなわち、グリコシルホスファチジルイノシトール結合により細胞表面に繋留される4つのGDNFファミリー受容体α(GFRα)ファミリーメンバーのうち1つを必要とする。GFLおよびGFRαファミリーメンバーは二成分複合体を形成し、二成分複合体はRETに結合し、脂質ラフトとして知られRETシグナル伝達が生じるコレステロールに富む膜サブドメインにRETを動員する。
リガンド-共受容体複合体の結合と同時に細胞内チロシン残基上でのRETの二量体化および自己リン酸化によってアダプタータンパク質およびシグナル伝達タンパク質が複数の下流経路を刺激する。アダプタータンパク質がこれらのドッキング部位に結合することで、Ras-MAPKおよびPI3K-Akt/mTORシグナル伝達経路が活性化されるか、または、RET媒介性機能のRET下方制御において機能するCBLファミリーのユビキチンリガーゼが動員される。
異常なRETの発現および/または活性が、異なるがん、および過敏性腸症候群(IBS)などの胃腸障害において示されている。
Mulligan, L. M., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186 Arighi et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441-67
置換ピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物が、RETキナーゼ阻害物質であり、がんを含む増殖性疾患などの疾患を処置するために有用であることがここで見出された。
したがって、一般式I:
Figure 2018532690
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書において提供され、式中、A、B、D、E、X1、X2、X3、およびX4は本明細書に定義の通りである。
一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される希釈剤または担体との混合物を含む、薬学的組成物も、本明細書において提供される。
細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞と、有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物とを接触させる段階を含む、方法も本明細書において提供される。
そのような処置を必要とする患者においてRET関連疾患または障害を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
そのような処置を必要とする患者においてがんを処置しかつ/または特定のがんに関連する転移を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
そのような処置を必要とする患者において過敏性腸症候群(IBS)および/またはIBSに関連する疼痛を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
化学療法的処置を含む処置に関連する下痢などの胃腸障害を予防または最小化することを含む支持療法をがん患者に対して行う方法であって、該患者に、治療有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も提供される。
治療における使用のための、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物も、本明細書において提供される。
がんの処置におけるおよび/または特定のがんに関連する転移の抑制における使用のための、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物も、本明細書において提供される。
過敏性腸症候群(IBS)またはIBSに関連する疼痛の処置における使用のための、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物も、本明細書において提供される。
化学療法的処置を含む処置に関連する下痢などの胃腸障害を予防または最小化することを含む支持療法をがん患者に対して行うことにおける使用のための、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物も提供される。
RETキナーゼ活性の阻害における使用のための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も、本明細書において提供される。
RET関連疾患または障害の処置における使用のための、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物も、本明細書において提供される。
がんの処置のためおよび/または特定のがんに関連する転移の抑制のための医薬の製造における、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も、本明細書において提供される。
過敏性腸症候群(IBS)またはIBSに関連する疼痛の処置のための医薬の製造における、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も、本明細書において提供される。
化学療法的処置を含む処置に関連する下痢などの胃腸障害を予防または最小化することを含む支持療法をがん患者に対して行うための医薬の製造における、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も、本明細書において提供される。
RETキナーゼ活性の阻害のための医薬の製造における、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も、本明細書において提供される。
RET関連疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も、本明細書において提供される。
それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、(a) がんがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連している(例えばRET関連がん)か否かを判定する段階; および(b) がんがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連している(例えばRET関連がん)と判定された場合に、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
それを必要とする患者においてがん(例えばRET関連がん、例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を処置するための薬学的組み合わせであって、(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) さらなる治療用物質、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質が、がんの処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的な使用のために別々の組成物または投薬として製剤化され、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、がんを処置する上で有効である、薬学的組み合わせも、本明細書において提供される。該組み合わせを含む薬学的組成物も本明細書において提供される。がんの処置のための医薬の調製のための該組み合わせの使用も本明細書において提供される。該組み合わせを同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための組み合わせ調製物として含む、それを必要とする患者におけるがんの処置方法のための商業的包装または製品も、本明細書において提供される。
抗がん薬に対する耐性獲得を逆転させるかまたは予防するための方法であって、抗がん薬に対する耐性獲得を発生させるかまたは有する危険性がある患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。いくつかの態様では、1回の抗がん薬が患者に投与される(例えば、1回の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と実質的に同時に患者に投与される)。
抗がん薬に耐性のあるがんの発生を個体において遅延させかつ/または予防する方法であって、有効量の抗がん薬の投与の前、途中、または後に該個体に有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
抗がん薬に対する耐性を発生させる可能性の増加を有する、がんを有する個体を処置する方法であって、該個体に(a) 有効量の一般式Iの化合物および(b) 有効量の抗がん薬を同時に投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対するがんの耐性を増加させる1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するRET関連がんを有する個体を処置する方法であって、別の抗がん薬(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRETキナーゼ阻害物質)の投与の前、途中、または後に一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も提供される。
RET関連がんを有する個体を処置する方法であって、別の抗がん薬(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRETキナーゼ阻害物質)の投与の前、途中、または後に一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も提供される。
それを必要とする患者において過敏性腸症候群(IBS)を処置するための方法であって、(a) IBSがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているか否かを判定する段階; および(b) IBSがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると判定された場合に、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
それを必要とする患者において過敏性腸症候群(IBS)を処置するための薬学的組み合わせであって、IBSの処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) さらなる治療用物質、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を投与することを含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、IBSを処置する上で有効である、薬学的組み合わせも、本明細書において提供される。該組み合わせを含む薬学的組成物も本明細書において提供される。IBSの処置のための医薬の調製のための該組み合わせの使用も本明細書において提供される。該組み合わせを同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための組み合わせ調製物として含む、それを必要とする患者におけるIBSの処置方法のための商業的包装または製品も、本明細書において提供される。
一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するための方法も本明細書において提供される。
本明細書に定義される化合物を調製する方法により得られる、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も、本明細書において提供される。
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。本発明において使用される方法および材料は本明細書に記載されており、当技術分野において公知である他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は例示的なものでしかなく、限定的であるようには意図されていない。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースのエントリー、および他の参考文献は、その全体が参照により組み入れられる。矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が優先する。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
発明の詳細な説明
一般式I:
Figure 2018532690
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書において提供され、式中、
X1はCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;
X2はCH、CF、またはNであり;
X3はCH、CF、またはNであり;
X4はCH、CF、またはNであり;
ここでX1、X2、X3、およびX4のうち0個、1個、または2個はNであり;
AはH、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3、またはシクロプロピルであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、hetCyca、および4-メトキシベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
hetCycaは、NおよびOより選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)NCH2C(=O)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、または(C1〜C6アルコキシ)CH2C(=O)で置換されていてもよく;
DはhetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり;
hetCyc1は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており;
hetCyc2は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
hetCyc9は、1〜3個の環窒素原子を有しかつオキソで置換されていてもよい、縮合9〜10員複素環であり;
Eは、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(h) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(n) Cyc1、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc4、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル-、
(u) hetCyc4C(=O)NH-、
(v) Ar2、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル-、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル-、
(gg) R1R2NC(=O)NH-、
(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
(kk) hetCyc5-SO2-、
(ll) R4R5NSO2-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(nn) hetCyc6、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル-、
(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル-、
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル-、
(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル-、
(uu) Ar2-O-、
(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル-、
(ww) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(yy) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
(zz) Ar4CH2OC(=O)-、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル-、ならびに
(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル-
であり;
Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) 該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) 該シクロアルキルはフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) 該シクロアルキルは、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり;
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''が独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
hetCyc4は、(a) N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ1〜2個のC1〜C6アルキル置換基で独立して置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、または(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで、該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc5は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり;
hetCyc6は、NおよびOより独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該環はオキソで置換されておりかつ該環はOHおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(C3〜C6シクロアルキル)CH2O-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R4およびR5は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;かつ
R6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり;
hetCyc8は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;かつ
Ar4は、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
本明細書において使用される、名詞の前の「1つの(a)」という用語は、特定の名詞が1つまたは複数であることを表す。例えば、「細胞」という語句は「1つまたは複数の細胞」を表す。
本明細書において使用される複合化学名では、置換基は通常、それが結合する基の前に名付けられる。例えば、メトキシエチル基は、メトキシ置換基を有するエチル骨格を含む。
「ハロゲン」という用語は、-F(本明細書においては「フルオロ」と呼ばれることがある)、-Cl、-Br、および-Iを意味する。
本明細書において使用される「アザ環」という用語は、環窒素原子を有する飽和複素環を意味する。
本明細書において使用される「C1〜C3アルキル」および「C1〜C6アルキル」という用語は、それぞれ1〜3個および1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例としてはメチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、1-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、2-メチル-2-プロピル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「C1〜C3アルコキシ」、「C1〜C4アルコキシ」、および「C1〜C6アルコキシ」という用語は、酸素原子上にある、それぞれ1〜3個、1〜4個、および1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
本明細書において使用される「フルオロC1〜C6アルキル」という用語は、1個の水素原子がフッ素で置き換えられた、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基を意味する。例としてはフルオロメチル、3-フルオロプロピル、および2-フルオロエチルが挙げられる。
本明細書において使用される「ジフルオロC1〜C6アルキル」という用語は、2個の水素原子がフッ素で置き換えられた、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基を意味する。例としてはジフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、および1,3-ジフルオロプロパ-2-イルが挙げられる。
本明細書において使用される「トリフルオロC1〜C6アルキル」という用語は、3個の水素原子がフッ素で置き換えられた、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基を意味する。例としてはトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、および3,3,3-トリフルオロプロピルが挙げられる。
本明細書において使用される「(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル」という用語は、1個の炭素原子が本明細書に定義される(C1〜C6アルコキシ)基で置換された、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基を意味する。例としてはメトキシメチル(CH3OCH2-)およびメトキシエチル(CH3OCH2CH2-)が挙げられる。
本明細書において使用される「ヒドロキシC1〜C6アルキル」という用語は、1個の炭素原子がヒドロキシ基で置換された、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。
本明細書において使用される「ヒドロキシC1〜C6アルコキシ」という用語は、1個の炭素原子がヒドロキシ基で置換された、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。
本明細書において使用される「(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル」という用語は、1個の炭素原子が本明細書に定義されるC1〜C6アルコキシ基で置換された、本明細書に定義されるヒドロキシ(C1〜C6アルキル)基を意味する。
本明細書において使用される「Cyc1(C1〜C6アルキル)」という用語は、1個の炭素原子が3〜6員シクロアルキル環で置換された、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。
本明細書において使用される「Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-」という用語は、C1〜C6アルキルが1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基であり、かつC1〜C6アルキル部分の1個の炭素原子がC3〜C6シクロアルキル基で置換されている、(C1〜C6アルキル)C(=O)-基を意味する。
本明細書において使用される「Ar2C1〜C6アルキル」という用語は、アルキル部分の1個の炭素原子がAr2で置換された、本明細書に定義されるC1〜C6アルキル基を意味する。
本明細書において使用される「(Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル」という用語は、アルキル部分の1個の炭素原子がAr2で置換された、本明細書に定義されるヒドロキシC1〜C6アルキル基を意味する。
本明細書において使用される「Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-」という用語は、C1〜C3アルキル部分が1〜3個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルキル基であり、1個の炭素原子がAr2で置換されている、C1〜C3アルキル(C=O)-基を意味する。
本明細書において使用される「(hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル」という用語は、1個の炭素原子がhetAr2で置換された、本明細書に定義されるヒドロキシC1〜C6アルキル基を意味する。
本明細書において使用される「hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-」という用語は、C1〜C3アルキル部分が1〜3個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルキル基であり、1個の炭素原子がhetAr2で置換されている、C1〜C3アルキル(C=O)-基を意味する。
本明細書において使用される「R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル」という用語は、1個の炭素原子がR1R2NC(=O)-基で置換された、C1〜C2アルキル基を意味する。
本明細書において使用される「R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-」という用語は、C1〜C3アルキル部分が1〜3個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルキル基であり、1個の炭素原子がR1R2N-基で置換されており、R1およびR2が一般式Iについて定義の通りである、C1〜C3アルキル(C=O)-基を意味する。
本明細書において使用される「(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル」という用語は、1個の炭素原子が(C1〜C6アルキル)SO2-基(例えば(CH3)2CH2SO2-基)で置換された、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基を意味する。
本明細書において使用される「(Ar4SO2)C1〜C6アルキル」という用語は、1個の炭素原子が(Ar4)SO2-基で置換された、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基を意味する。
本明細書において使用される「架橋複素環」という用語は、環の2個の共通の非隣接炭素原子が1個、2個、3個、または4個の炭素原子のアルキレン架橋により結合している、二環式複素環を意味する。架橋複素環系の例としては3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、および7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
本明細書において使用される「スピロ環」という用語は、各環が4〜7員環(共通炭素原子を含む)である、1個の共通炭素原子を通じてスピロ環式結合によってつながれた2個の環を有する基を意味する。
本明細書において使用される「ヘテロスピロ環」という用語は、各環が4〜6個の環原子(1個の環原子は両環に共通である)を有し、かつ1個または2個の環原子がNおよびOからなる群より選択されるヘテロ原子であるが、但しヘテロ原子が隣接していない、炭素原子を通じてスピロ環式結合によってつながれた2個の環を有する基を意味する。例としては2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、2-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン、7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン、1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,6-ジアザスピロ[4.5]デカン、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン、1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、および7-アザスピロ[3.5]ノナンが挙げられる。
本明細書において使用される「シクロアルキリジン環」という用語は二価炭素環を意味する。「イリジン」という接尾辞は、同じ炭素原子から2個の水素原子を除去することで飽和炭化水素から誘導される二価の基を意味する。
本明細書において使用される「化合物」という用語は、図示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むように意図されている。1つの特定の互変異性形態としての名称または構造によって本明細書において同定される化合物は、別途指定しない限り、他の互変異性形態を含むように意図されている。
本明細書において使用される「互変異性体」という用語は、原子の配列に関して構造が著しく異なるが、容易かつ速やかに平衡状態で存在する、化合物を意味する。本明細書において提供される化合物が異なる互変異性体として示されることがあり、また、化合物が互変異性形態を有する場合は、すべての互変異性形態が本発明の範囲内にあるように意図されており、化合物の命名が任意の互変異性体を排除するものではないということを理解すべきである。
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合した酸素を意味する。例えば、オキソ基で置換された複素環の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
本明細書において使用される「(N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル」という用語は、アルキル部分の1個の炭素原子が、ピリドン窒素上で1〜3個の炭素で置換された2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジンで置換された、本明細書に定義されるC1〜C3アルキル基を意味する。例としては1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンが挙げられる。
式Iの特定の態様では、X1はCH、CCH3、CF、またはCClであり、X2はCHまたはCFであり、X3はCHまたはCFであり、X4はCHまたはCFである。特定の態様では、X1、X2、X3、およびX4はそれぞれCHである。
式Iの特定の態様では、X1はCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり、X2はCH、CF、またはNであり、X3はCH、CF、またはNであり、X4がCH、CF、またはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち1個はNである。
式Iの特定の態様では、X1はNであり、X2はCHまたはCFであり、X3はCHまたはCFであり、X4はCHまたはCFである。特定の態様では、X1はNであり、X2、X3、およびX4はCHである。
式Iの特定の態様では、X1はCCH3であり、X2はCH、CF、またはNであり;X3はCH、CF、またはNであり、かつX4はCH、CF、またはNであり;ここでX2、X3、およびX4のうち1個はNである。特定の態様では、X1はCCH3であり、X2はNであり; X3はCHまたはCFであり、かつX4はCHまたはCFである。特定の態様では、X1はCCH3であり、X2はNであり、X3およびX4はCHである。
式Iの特定の態様では、X1はCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;X2はCH、CF、またはNであり;X3はCH、CF、またはNであり; かつX4はCH、CF、またはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち2個はNである。
式Iの特定の態様では、X1およびX2はNであり、かつX3およびX4はCHまたはCFである。特定の態様では、X1およびX2はNであり、かつX3およびX4はCHである。
特定の態様では、X1およびX3はNであり、かつX2およびX4はCHまたはCFである。特定の態様では、X1およびX3はNであり、かつX2およびX4はCHである。
特定の態様では、AはH、Cl、CN、Br、CH3、またはCH2CH3である。
特定の態様では、AはHである。
特定の態様では、AはClである。
特定の態様では、AはCNである。
特定の態様では、AはBrである。
特定の態様では、AはCH3である。
特定の態様では、AはCH3CH2-である。
特定の態様では、Aはシクロプロピルである。
特定の態様では、BはhetAr1であり、ここでhetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、hetCyca、および4-メチルベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
特定の態様では、BはhetAr1であり、ここでhetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
特定の態様では、hetAr1は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、hetCyca、および4-メトキシベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
特定の態様では、Bは、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、hetCyca、および4-メトキシベンジルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルである。
特定の態様では、Bは、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリルまたはイミダゾリルである。
特定の態様では、Bは、C1〜C6アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。
hetAr1の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
が挙げられる。
特定の態様では、DはhetCyc1であり、ここでhetCyc1は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されている。
特定の態様では、hetCyc1は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはアゼチジニル環であるか、あるいは、hetCyc1は、C3〜C6シクロアルキリデン環で置換されたピペラジニル環であるか、あるいは、hetCyc1は、オキソ基で置換されたピペラジニル環である。
特定の態様では、hetCyc1は、C1〜C3アルキルおよびトリフルオロC1〜C3アルキルより選択される基で置換されていてもよいピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはアゼチジニル環であるか、あるいは、hetCyc1はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、hetCyc1はピペラジン-2-オニルである。特定の態様では、hetCyc1は、C1〜C3アルキルおよびトリフルオロC1〜C3アルキルより選択される基で置換されていてもよいピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはモルホリニル環であるか、あるいは、hetCyc1はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されている。
特定の態様では、hetCyc1はピペリジニルまたはピペラジニルである。
特定の態様では、hetCyc1はピペラジニルである。
hetCyc1で表される場合のDの非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられ、星印はE基への結合点を示す。
D-E基の一態様では、DはhetCyc1であり、Eは水素である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはOHである。一態様では、hetCyc1は、環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はトリフルオロ1〜C3アルキルで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはRaRbN-であり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbはH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである。一態様では、hetCyc1は、環窒素原子を有する6員複素環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
D-E基の一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。一態様では、hetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する6員複素環であり、ここで該複素環はシクロプロピルで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-である。一態様では、hetCyc1は、環窒素原子を有する6員複素環であり、ここで該複素環はシクロプロピルで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)C(=O)-である。一態様では、hetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する6員複素環であり、ここで該複素環はシクロプロピルまたはC1〜C3アルキルで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはHC(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはCyc1、Cyc1C(=O)-、またはCyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-であり、ここで各場合において、Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) Cyc1は、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) Cyc1はフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) Cyc1は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはCyc1であり、ここでCyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、Cyc1は、OHで置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。DがhetCyc1であり、EがCyc1である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはCyc1C(=O)-であり、ここでCyc1は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、OHまたはハロゲンからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、シクロアルキルはフェニルで置換されている。DがhetCyc1であり、EがCyc1C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはCyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである。一態様では、Cyc1は、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、C3〜C6シクロアルキルである。一態様では、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-のアルキル部分は置換されていない。一態様では、Cyc1は置換されていない。DがhetCyc1であり、EがCyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4、hetCyc4C(=O)-、hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル、またはhetCyc4C(=O)NH-であり、ここで各場合において、hetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4、hetCyc4C(=O)-、hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル、またはhetCyc4C(=O)NH-であり、ここで各場合において、hetCyc4は、(a) 5〜6員複素環、(b) 7〜8員架橋複素環、(c) 8〜12員縮合二環式複素環、または(d) 7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一態様では、hetCyc4は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはテトラヒドロ-2H-チオピラニル1,1-ジオキシドである。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4であり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetCyc4は、N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該SはSO2に酸化されていてもよく、該複素環は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4であり、ここでhetCyc4は、N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該SはSO2に酸化されていてもよく、該複素環はOHまたはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4であり、ここでhetCyc4は、OおよびSより選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該SはSO2に酸化されていてもよく、該複素環はOHまたはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい。
DがhetCyc1であり、EがhetCyc4である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetCyc4は、(a) N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ1〜2個のC1〜C6アルキル置換基で独立して置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、または(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、(a) 5〜6員複素環、(b) 7〜8員架橋複素環、(c) 6〜12員縮合二環式複素環、または(d) 7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、(a) 4〜6員複素環、(b) 7〜8員架橋複素環、(c) 6〜12員縮合二環式複素環、または(d) 7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一態様では、Dはピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、(a) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であって、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、環、(b) 環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつC1〜C6アルキルより独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、あるいは(d) 環窒素原子を有する7〜10員スピロ環式複素環である。
一態様では、Dはピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であって、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、環である。一態様では、環は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
DがhetCyc1であり、EがhetCyc4C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、複素環は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は置換されていないかまたはC1〜C6アルキルで置換されている。一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環は置換されていない。
一態様では、Dはピペラジニルであり、EはhetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環は置換されていないかまたはC1〜C6アルキルで置換されている。一態様では、環は置換されていない。
DがhetCyc1であり、EがhetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキルであり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、複素環は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキルであり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は置換されていない。一態様では、Dはピペラジニルであり、hetCyc4は環窒素原子を有する4〜6員複素環である。一態様では、hetCyc4は環窒素原子を有する5〜6員複素環である。
DがhetCyc1であり、Eが(hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4C(=O)NH-であり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetCyc4は、(a) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であって、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する8〜12員縮合二環式複素環、あるいは(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環である。
DがhetCyc1であり、EがhetCyc4C(=O)NH-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2; Ar2C(=O)-; Ar2C1〜C6アルキル; (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル; またはAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分はOH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfは独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成し; Eの各場合において、Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルである。一態様では、Ar2は、ハロゲンおよびC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2; Ar2C(=O)-; Ar2C1〜C6アルキル; (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル; またはAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; Eの各場合において、Ar2は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一態様では、Ar2は、ハロゲンおよびC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は、ハロゲンからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一態様では、hetCyc1はピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである。DがhetCyc1であり、EがAr2である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2C(=O)-であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は、ハロゲン、またはNおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、フェニルである。一態様では、hetCyc1はピペラジニルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2C1〜C6アルキルであり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN、およびRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルである。一態様では、hetCyc1はピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、またはピペラジン-2-オニルである。一態様では、EはAr2C1〜C2アルキルであり、ここでAr2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、およびRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルである。
DがhetCyc1であり、EがAr2C1〜C6アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキルであり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は、ハロゲンからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一態様では、hetCyc1はピペラジニルである。
DがhetCyc1であり、Eが(Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りであり、該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfは独立してHおよびC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する。一態様では、hetCyc1はピペラジニルである。一態様では、Ar2は、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りであり、該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよ。一態様では、hetCyc1はピペラジニルである。
DがhetCyc1であり、EがAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetAr2C(=O)-; (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル; またはhetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfは独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成し; Eの各場合において、hetAr2は、5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR''は独立してHまたはC1〜C6アルキルである。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetAr2C(=O)-;(hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル; hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、ここで該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfは独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか; あるいはhetAr2C1〜C6アルキルであり、ここでEの各場合において、hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびヒドロキシC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一態様では、hetAr2は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはイソオキサゾリルである。一態様では、hetAr2は、C1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetAr2C(=O)-であり、ここでhetAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、hetCyc1はピペラジニルである。
DがhetCyc1であり、EがhetAr2C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキルであり、ここでhetAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetAr2は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する置換されていない5〜6員ヘテロアリール環である。一態様では、hetAr2はピリジニルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでhetAr2は一般式Iについて定義の通りであり、該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfは独立してHまたはC1〜C6アルキルである。一態様では、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-のアルキル部分は置換されていない。一態様では、hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、hetCyc1はピペラジニルである。
DがhetCyc1であり、EがhetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR1R2NC(=O)-;R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、ここで該アルキル部分はフェニルで置換されていてもよい; R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル; またはR1R2NC(=O)NH-であり、ここで各場合において、R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり、かつR2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(3〜6Cシクロアルキル)CH2O-である。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR1R2NC(=O)-;R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、ここで該アルキル部分はフェニルで置換されていてもよい; R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル; またはR1R2NC(=O)NH-であり、ここで各場合において、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、かつR2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、またはAr3C1〜C3アルキル-である。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR1R2NC(=O)-であり、ここでR1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり、かつR2は、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(3〜6Cシクロアルキル)CH2O-である。一態様では、hetCyc1はピロリジニル、ピペリジニル(C1〜C3アルキルで置換されていてもよい)、ピペラジニル、モルホリニル、またはアゼチジニルである。一態様では、hetCyc1はピロリジニル、ピペリジニル(C1〜C3アルキルで置換されていてもよい)、ピペラジニル、またはモルホリニルである。
DがhetCyc1であり、EがR1R2NC(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該C1〜C3アルキル部分はフェニルで置換されていてもよい。一態様では、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、かつR2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、または(C1〜C6アルコキシ)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR1R2NC(=O)C1〜C2アルキルである。一態様では、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、かつR2はC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR1R2NC(=O)NH-であり、ここでR1はHまたはC1〜C6アルキルであり、かつR2はC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはCH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C1〜C6アルキル)SO2-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc5-SO2-であり、ここでhetCyc5は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR4R5NSO2-であり、ここでR4およびR5は独立してHまたはC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR6C(=O)NH-であり、ここでR6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)、フェニル、またはhetCyc8である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc6であり、ここでhetCyc6は、NおよびOより独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該環はオキソで置換されており、該環は、OHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetAr2C1〜C6アルキルであり、ここでhetAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetAr2C1〜C6アルキルであり、ここでhetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; かつhetCyc1はピペラジニル(オキソで置換されていてもよい)、ピペリジニル、またはピロリジニルである。一態様では、hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、1〜2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、hetAr2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである。一態様では、hetAr2は、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいピリジルである。一態様では、hetAr2は、1〜2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、5員ヘテロアリール環である。
DがhetCyc1であり、EがhetAr2C1〜C6アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(hetCyc4)C1〜C6アルキルであり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Eは(hetCyc4)C1〜C6アルキルであり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は(C1〜C6アルキル)C(=O)-で置換されていてもよい。一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4(C1〜C2アルキル)であり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は(C1〜C6アルキル)C(=O)-で置換されていてもよい。
DがhetCyc1であり、Eが(hetCyc4)C1〜C6アルキルである場合の非限定的な態様としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり、ここで該アルコキシ部分は1〜3個のフルオロで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキルであり、ここで該シクロアルキルは1〜2個のフルオロで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(RgRhN)C1〜C6アルキルであり、ここでRgおよびRhは独立してHまたはC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2-O-であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C3〜C6シクロアルキル)SO2-であり、ここで該シクロアルキルはC1〜C6アルキルで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(Ar4SO2)C1〜C6アルキルであり、ここでAr4は式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar4は置換されていないフェニルである。DがhetCyc1であり、Eが(Ar4SO2)C1〜C6アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
D-E基の一態様では、DはhetCyc1であり(ここでhetCyc1は、2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、C3〜C6シクロアルキリデン環またはオキソ基で置換されていてもよい)、E基はD環の環窒素原子上にあり、ここでEは以下より選択される: (a) 水素、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(h) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(n) Cyc1、(o) Cyc1C(=O)-、(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(q) hetCyc4、(r) hetCyc4C(=O)-、(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル、(w) Ar2C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(aa) hetAr2C(=O)-、(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(dd) R1R2NC(=O)-、(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、(kk) hetCyc5-SO2-、(ll) R4R5NSO2-、(nn) hetCyc6、(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル、(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル、(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル、(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル、(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、(ww) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、(yy) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル、あるいは(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル。一態様では、Dはピペラジニル環である。
D-E基の一態様では、Dはピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、またはモルホリニルであり、いずれもC1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、またはトリフルオロC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、ここでEは以下より選択される: (a) 水素、(b) OH、(c) RaRbN-、(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、(m) HC(=O)-、(r) hetCyc4C(=O)-、(u) hetCyc4C(=O)NH-、(v) Ar2、(dd) R1R2NC(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、(gg) R1R2NC(=O)NH-、(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、(ll) R4R5NSO2-、(mm) R6C(=O)NH-、(nn) hetCyc6、または(uu) Ar2-O-。一態様では、Dはピペリジニル環である。
式Iの一態様では、DはhetCyc2であり、ここでhetCyc2は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、hetCyc2は、1〜2個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、hetCyc2は置換されていない。hetCyc2で表される場合のDの非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられ、星印はE基への結合点を示す。
式Iの一態様では、DはhetCyc2であり、Eは、(a) 水素、(b) OH、(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、(o) Cyc1C(=O)-、(w) Ar2C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、(aa) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2C(=O)-、(cc) hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、あるいは(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルである。
一態様では、DはhetCyc2であり、Eは水素である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc2であり、EはOHである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc2であり、EはRaRbN-であり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbはH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである。一態様では、DはhetCyc2であり、かつEはRaRbN-であり、ここでRaおよびRbはHである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc2であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc2であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc2であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc2であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc2であり、EはAr2C(=O)-であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。DがhetCyc2であり、EがAr2C(=O)である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc2であり、EはAr2C1〜C6アルキルであり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は置換されていないフェニルである。DがhetCyc2であり、EがAr2C1〜C6アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc2であり、EはhetAr2C(=O)-であり、ここでhetAr2は式Iについて定義の通りである。一態様では、hetAr2は、6員ヘテロアリール環であり、該6員ヘテロアリール環は、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルである。一態様では、hetAr2は、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである。DがhetCyc2であり、EがhetAr2C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc2であり、EはhetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfは独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成し、かつhetAr2は式Iについて定義の通りである。一態様では、EはhetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は置換されていない。一態様では、hetAr2は6員ヘテロアリール環であり、該6員ヘテロアリール環は、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、R'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルである。一態様では、hetAr2は、ハロゲンより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである。DがhetCyc2であり、EがhetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc2であり、EはR1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc2であり、EはhetAr2C1〜C6アルキルであり、ここでhetAr2は式Iについて定義の通りである。一態様では、EはhetAr2C1〜C6アルキルであり、ここで該アルキル部分は置換されていない。一態様では、hetAr2は6員ヘテロアリール環であり、該6員ヘテロアリール環は、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルである。一態様では、hetAr2は、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいピリジルである。DがhetCyc2であり、EがhetAr2C1〜C6アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc2であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり、ここで該アルコキシ部分は1〜3個のフルオロで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc2であり(ここでhetCyc2は、2個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、かつEはhetCyc2の環窒素原子上にあり、ここでEは(a) 水素、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(w) Ar2C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(aa) hetAr2C(=O)-、(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、または(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルである。
一態様では、DはhetCyc2であり(ここでhetCyc2は、1個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、かつEはhetCyc2の環炭素原子上にあり、ここでEは(b) OH、(c) RaRbN-、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbはH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、あるいは(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシである。
式Iの一態様では、DはhetCyc3であり、ここでhetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよい。一態様では、hetCyc3は置換されていない。DがhetCyc3で表される場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
Figure 2018532690
が挙げられ、星印はE基への結合点を示す。
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは、(a) 水素、(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、(o) Cyc1C(=O)-、(p) Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)、(r) hetCyc4C(=O)-、(w) Ar2C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(dd) R1R2NC(=O)、(ee) R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(mm) R6C(=O)NH-、(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、ならびに(zz) Ar4CH2OC(=O)-より選択される。
一態様では、DはhetCyc3(2個の環窒素原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環)であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、EはD環の環窒素原子上にあり、Eは、(a) 水素、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、(o) Cyc1C(=O)-、(p) Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)、(r) hetCyc4C(=O)-、(w) Ar2C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(dd) R1R2NC(=O)、(ee) R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、ならびに(zz) Ar4CH2OC(=O)-より選択される。
一態様では、DはhetCyc3であり(ここでhetCyc3は、1個の環窒素原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよい) かつ、EはD環の環炭素原子上にあり、かつEは以下より選択される: (a) 水素、(c) RaRbN-、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbはH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、および(mm) R6C(=O)NH-。
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは水素である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc3であり、かつEはRaRbN-であり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbはH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである。一態様では、RaおよびRbはHである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc3であり、EはCyc1C(=O)-であり、ここでCyc1は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Cyc1は置換されていない。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc3であり、EはCyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分はOH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、かつCyc1は一般式Iについて定義の通りである。
一態様では、DはhetCyc3であり、EはCyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は置換されておらず、Cyc1は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Cyc1は置換されていないC3〜C6シクロアルキルである。
DがhetCyc3であり、EがCyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc3であり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該環は置換されていない。DがhetCyc3であり、EがhetCyc4C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc3であり、EはAr2C(=O)-であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は置換されていない。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc3であり、EはAr2C1〜C6アルキルである。一態様では、Ar2は置換されていないフェニルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc3であり、EはAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分はOH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfは独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成し、かつAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、DはhetCyc3であり、EはAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は置換されていない。一態様では、Ar2は置換されていないフェニルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc3であり、EはR1R2NC(=O)-であり、ここでR1およびR2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、R2はH、または1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
が挙げられる。
一態様では、DはhetCyc3であり、かつEはR1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該C1〜C3アルキル部分はフェニルで置換されていてもよく、かつR1およびR2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、かつR2はH、または1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc3であり、EはR6C(=O)NH-であり、ここでR6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8である。一態様では、R6はC1〜C6アルコキシである。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは(C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
一態様では、DはhetCyc3であり、EはAr4CH2OC(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
Figure 2018532690
がある。
式Iの一態様では、Dは、hetCyc9であり、ここでhetCyc9は、1〜3個の環窒素原子を有しかつオキソで置換されていてもよい、縮合9〜10員複素環:
Figure 2018532690
であり、星印はE基への結合点を示す。
一態様では、一般式Iは式I-Aの化合物を含み、式中、X1はCHまたはCH3であり、X2はCHであり、X3はCHであり、X3はCHであり; かつA、B、D、およびEは一般式Iについて定義の通りである。
一態様では、一般式Iは式I-Bの化合物を含み、式中、X1はN、CH、またはCH3であり、X2はCHまたはNであり、X3はCHまたはNであり、X3はCHまたはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち1個はNであり; A、B、D、およびEは一般式Iについて定義の通りである。
一態様では、一般式Iは式I-Cの化合物を含み、式中、BはhetAr1であり、ここでhetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; X1、X2、X3、X4、A、D、およびEは一般式Iについて定義の通りである。
一態様では、一般式Iは式I-Dの化合物を含み、式中、DはhetCyc1またはhetCyc3であり、ここでhetCyc1は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、OHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており; hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく; X1、X2、X3、X4、A、B、およびEは一般式Iについて定義の通りである。式I-Dの一態様では、DはhetCyc1である。
式I-Dの一態様では、DはhetCyc1であり、ここでhetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; X1、X2、X3、X4、A、B、およびEは一般式Iについて定義の通りである。式I-Dの一態様では、DはhetCyc1であり、ここでhetCyc1はピペラジニルまたはピペリジニルであり、ここで該ピペリジニル環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、X1、X2、X3、X4、A、B、およびEは一般式Iについて定義の通りである。式I-Dの一態様では、DはhetCyc1であり、ここでhetCyc1はピペラジニルであり、X1、X2、X3、X4、A、B、およびEは一般式Iについて定義の通りである。
式I-Dの一態様では、DはhetCyc3であり、ここでhetCyc3はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、X1、X2、X3、X4、A、B、およびEは一般式Iについて定義の通りである。式I-Dの一態様では、DはhetCyc3であり、ここでhetCyc3は置換されていない。
一態様では、式Iは式I-Eの化合物を含み、式中、
X1はCHまたはNであり;
X2はCHまたはNであり;
X3はCHであり;
X4はCHであり;
ここでX1およびX2のうち0個、1個、または2個はNであり;
AはH、Cl、またはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1またはhetCyc3であり;
hetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する4〜6員複素環であり、ここで、該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており;
hetCyc3は、2個の環窒素原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
Eは、
(a) 水素、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、あるいは
(mm) R6C(=O)NH-
であり;
Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) 該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) 該シクロアルキルはフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) 該シクロアルキルは、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc4は、N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環であり、かつ、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、およびRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり;
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ(C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(C3〜C6シクロアルキル)CH2O-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
R6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり; かつ
hetCyc8は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよい。
式I-Eの一態様では、hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、Bは、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、ピラゾリルまたはイミダゾリルである。一態様では、BはC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである。
式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、Eは、(a) 水素、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、(o) Cyc1C(=O)-、(r) hetCyc4C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)- 、(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)- 、(dd) R1R2NC(=O)-、(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、あるいは(mm) R6C(=O)NHである-。いくつかのそのような態様では、Eは、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、(o) Cyc1C(=O)-、(r) hetCyc4C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキルである。
式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、Eは(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-である。
式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-である。
式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、EはhetCyc4C(=O)-である。式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピロリジニルである。
式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4はC1〜C6アルコキシで置換されていてもよいピロリジニルである。
式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。
式I-Eの一態様では、X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHである。
式I-Eの一態様では、AはCNである。
式I-Eの一態様では、AはClである。
一態様では、式Iは式I-Fの化合物を含み、式中、
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNまたはClであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1がピペラジニルであり;
Eは(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-であり; かつ
hetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。
式I-Fの一態様では、hetAr1は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリルである。一態様では、Bは、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、ピラゾリルまたはイミダゾリルである。式I-Fの一態様では、hetAr1は、C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。一態様では、Bは、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、ピラゾリルまたはイミダゾリルである。
式I-Fの一態様では、hetCyc4は、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい。
式I-Fの一態様では、AはCNである。
一態様では、式Iは式I-Gの化合物を含み、式中、
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1はピペラジニルであり;
Eは、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-であり; かつ
hetCyc4は、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい。
式I-Gの一態様では、Bは、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリルである。式I-Gの一態様では、Bは、C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。
式I-Gの一態様では、Eは(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。
式I-Gの一態様では、Eは(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-である。
式I-Gの一態様では、Eは(r) hetCyc4C(=O)-である。
一態様では、式Iは式I-Hの化合物を含み、式中、
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc3であり;
hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく; かつ
Eは一般式Iについて定義の通りである。
式I-Hの一態様では、Eは、(a) 水素; (e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル; (i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-; (j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-; (k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-; (o) Cyc1C(=O)-; (w) Ar2C(=O)-; あるいは(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-; あるいは(mm) R6C(=O)NH-である。
式I-Hの一態様では、Eは(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-または(o) Cyc1C(=O)-である。
一態様では、式Iは式I-Iの化合物を含み、式中、
X1、X2、X3、およびX4はCHであり;
AはH、Cl、またはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Eは、
(a) 水素、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、または
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2
であり;
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ(C(=O)、hetCyc7、Ar3、またはAr3C1〜C3アルキル-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり; かつ
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよい。
式I-Iの一態様では、hetAr1は、2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一態様では、式Iは式I-Iの化合物を含み、式中、
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNまたはClであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1はピペラジニルであり;
Eは、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(o) Cyc1C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、または(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキルであり; かつ
Ar2およびhetAr2は一般式Iについて定義の通りである。
一態様では、式Iは式I-Jの化合物を含み、式中、
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1はピペラジニルであり;
Eは、(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキルであり;
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり; かつ
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルである。
式I-Jの一態様では、hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、Bは、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、ピラゾリルまたはイミダゾリルである。一態様では、BはC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである。
式I-Jの一態様では、Eは、(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキルである。式I-Jの一態様では、EはhetAr2C1〜C6アルキルである。
式I-Jの一態様では、Bは、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリルである。式I-Jの一態様では、Bは、C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。
本明細書において提供される特定の化合物が、1個または複数の不斉中心を含みうるものであり、したがって、ラセミ混合物などの異性体混合物としてまたは鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離可能であるということが認識されよう。
さらに、一般式Iの化合物またはそれらの塩が溶媒和物の形態で単離可能であり、したがってあらゆる当該の溶媒和物が本発明の範囲内に含まれるということが認識されよう。例えば、一般式Iの化合物およびそれらの塩は、非溶媒和形態、および、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在しうる。
一般的Iの化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。さらに、一般式Iの化合物は、薬学的に許容される塩では必ずしもなく、かつ、一般式Iの化合物を調製および/もしくは精製するための、ならびに/または式Iの化合物の鏡像異性体を分離するための、中間体として有用でありうる、該化合物の他の塩も含む。塩の非限定的な例としては、式Iの化合物の一塩化物、二塩化物、トリフルオロ酢酸塩、およびジトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
一態様では、一般式Iの化合物は、実施例1〜567、569〜570、572、574〜654、および656〜744の化合物、ならびにその立体異性体ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。一態様では、実施例1〜567、569〜570、572、574〜654、および656〜744の化合物は遊離塩基形態である。一態様では、実施例1〜567、569〜570、572、574〜654、および656〜744の化合物は一塩化物、二塩化物、トリフルオロ酢酸塩、およびジトリフルオロ酢酸塩である。
いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は、強力かつ選択的なRET阻害を示す。例えば、本明細書において提供される化合物は、関連キナーゼに対する最小の活性で、野生型RETに対するナノモル効果を示し、KIF5B-RET融合およびV804Mゲートキーパー変異を含むRET変異体を選択する。
いくつかの態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、RETキナーゼを選択的に標的とする。例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的に比べてRETキナーゼを選択的に標的とすることができる。
いくつかの態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼに比べて少なくとも30倍の、RETキナーゼに対する選択性を示す。例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、RETキナーゼに対する、別のキナーゼに比べて少なくとも40倍の選択性; 少なくとも50倍の選択性; 少なくとも60倍の選択性; 少なくとも70倍の選択性; 少なくとも80倍の選択性; 少なくとも90倍の選択性; または少なくとも100倍の選択性を示す。いくつかの態様では、別のキナーゼに比べてのRETキナーゼに対する選択性は細胞アッセイ法(例えば本明細書に示される細胞アッセイ法)において測定される。
いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は、KDRキナーゼ(例えばVEGFR2)に比べてのRETキナーゼに対する選択性を示しうる。いくつかの態様では、KDRキナーゼに比べてのRETキナーゼに対する選択性が、ゲートキーパー変異体効果の損失なしに観察される。いくつかの態様では、KDRキナーゼに比べてのKIF5B-RETの阻害に対する選択性は少なくとも10倍(例えば少なくとも40倍の選択性; 少なくとも50倍の選択性; 少なくとも60倍の選択性; 少なくとも70倍の選択性; 少なくとも80倍の選択性; 少なくとも90倍の選択性; または少なくとも100倍)である(すなわち、本化合物のKIF5B-RETに対する効果はKDRに対する効果よりも高かった)。いくつかの態様では、KDRキナーゼに比べてのRETキナーゼに対する選択性は約30倍である。理論に拘束されるものではないが、強力なKDRキナーゼ阻害は、RETを標的とするマルチキナーゼ阻害物質(MKI)の共通の特徴であると考えられており、当該化合物について観察される用量制限毒性の原因でありうる。
いくつかの態様では、V804Mの阻害は、野生型RETについて観察される阻害と同様であった。例えば、V804Mの阻害は野生型RETの阻害の約2倍(例えば約5倍、約7倍、約10倍)以内であった(すなわち、本化合物の野生型RETおよびV804Mに対する効果は同様であった)。いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は、RET変異細胞に選択的な細胞毒性を示す。
いくつかの態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、胃腸吸収率の高さ、クリアランスの低さ、および薬物-薬物相互作用の可能性の低さのうち1つまたは複数を示す。
「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および/またはそれによって処置される患者に化学的および/または毒物学的に適合することを示す。
本明細書において提供される化合物は、該化合物を構成する1つまたは複数の原子の、非天然割合の原子同位体を含んでもよい。すなわち、原子、特に式Iの化合物に関して言及される場合の原子は、天然のまたは合成により製造される、天然存在度または同位体濃縮形態の、該原子のすべての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素に言及する場合は、1H、2H、3H、またはその混合物を指すものと理解され; 炭素に言及する場合は、11C、12C、13C、14C、またはその混合物を指すものと理解され; 窒素に言及する場合は、13N、14N、15N、またはその混合物を指すものと理解され; 酸素に言及する場合は、14O、15O、16O、17O、18O、またはその混合物を指すものと理解され; フルオロに言及する場合は、18F、19F、またはその混合物を指すものと理解される。したがって、本明細書において提供される化合物は、1つまたは複数の非放射性原子がその放射性濃縮同位体の1つで置き換えられた放射性化合物を包含する、1つまたは複数の原子の1つまたは複数の同位体を有する化合物、およびその混合物も含む。放射標識化合物は、治療用物質、例えばがん治療用物質、研究試薬、例えばアッセイ試薬、および診断剤、例えばインビボ画像化剤として有用である。本明細書において提供される化合物のすべての同位体変種は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。
スキーム1〜4は、例示目的で、本明細書において提供される化合物および主要中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明に関しては以下の実施例のセクションを参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路が使用可能であることを認識するであろう。特定の出発原料および試薬がスキームに示され、以下で説明されるが、種々の誘導体および/または反応条件を得るために他の出発原料および試薬で容易に代用することができる。さらに、以下に記載の方法により調製される多くの化合物を、当業者に周知である従来の化学反応を使用することで、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
Figure 2018532690
スキーム1は、AがCNであり、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが一般式Iについて定義の通りである、化合物13の合成、ならびに、AがCNであり、Dが一般式Iについて定義の通りであるが、但し、D環が、D環中の環窒素原子を通じて、X1、X2、X3、およびX4により規定される環に結合しており、X1、X2、X3、X4が式Iについて定義の通りであるが、但し、X1およびX2のうち少なくとも1つが窒素であり、B、X3、X4、およびEが一般式Iについて定義の通りである、化合物13aの合成に関する、一般的スキームを示す。
MSH試薬を市販の3-ブロモ-5-メトキシピリジンで処理することで化合物2を得る。アミノ化試薬O-メシチルスルホニルヒドロキシルアミン(MSH)はMendiola, J., et al., Org. Process Res. Dev. 2009, 13(2), 263-267に記載のように調製可能である。化合物2とプロピオル酸エチルとを反応させることで、通常は約2:1〜9:1の比で得られる化合物3Aおよび3Bの混合物であるピラゾロ[1,5-a]ピリジンを得ることができる。化合物3Aおよび3Bの混合物を高温にて48% HBrで処理した後、再結晶またはクロマトグラフィー精製を行うことで、副異性体としての化合物4Aおよび主異性体としての化合物4Bを単離することができる。
POCl3を使用して単離化合物4Bをホルミル基で官能化した後、精製することで化合物5を得ることができる。NH2OHを使用して化合物5のホルミル基をオキシム基に変換することで化合物6を得ることができる。無水酢酸を使用して化合物6のオキシム基をニトリル基に変換することで化合物7を得ることができる。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd2(dba)3、X-Phos、およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)を使用して、式hetAr1-B(ORa)(ORb)を有し、式中、hetAr1が一般式Iについて定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、対応するボロン酸エステルで化合物7を処理することで、B基を導入することによって、Bが一般式Iについて定義されるhetAr1である化合物8を得ることができる。化合物8を三塩化アルミニウムで処理することで化合物8のメトキシ基をヒドロキシ基に変換することによって化合物9を得ることができる。化合物9をトリフレート化試薬、例えば1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドで処理することで化合物9の遊離ヒドロキシ基をトリフレート基に変換することによって化合物10を得ることができる。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd2(dba)3、X-Phos、およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)を使用して、化合物10と、Zが-B(ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、対応するボロン酸エステル化合物11とをカップリングすることで、化合物12を調製することができる。ここで、化合物11のD環が置換されていない環窒素原子を含む場合は、窒素原子をカップリングの前に適切なアミン保護基で保護する。化合物12のD環上に存在する場合は、保護基を標準的条件下で除去する(例えば、化合物12を例えばHClを使用する酸性条件下で処理することでBoc保護基を除去する)ことで、EがHである化合物13を得ることができる。あるいは、以下に記載の条件などの標準的条件下で脱保護D環を官能化する(すなわち、適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理する)ことでE基を導入することによって、EがHではないことを除けばEが一般式Iについて定義の通りである化合物13を得ることもできる。
あるいは、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd(PPh3)4およびNa2CO3)を使用して、化合物10と化合物14とをカップリングすることで、化合物15を得ることもできる。適切なSNAr条件(例えば、任意でK2CO3などの塩基の存在下、および高温)下で化合物15と化合物16とを反応させることで化合物12aを得ることができる。ここで、化合物16のD環が第2の置換されていない環窒素原子を含む場合は、第2の窒素原子をカップリングの前に適切なアミン保護基で保護する。化合物12aのD環上に存在する場合は、保護基を標準的条件下で除去する(例えば、化合物12aを酸性条件、例えばHClで処理することでBoc基を除去する)ことで、EがHである化合物13aを得ることができる。あるいは、以下に記載の条件などの標準的条件下で脱保護D環を官能化する(例えば、適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理する)ことでE基を導入することによって、EがHではないことを除けばEが一般式Iについて定義の通りである化合物13aを得ることもできる。
Figure 2018532690
スキーム2は、AがCNであり、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが一般式Iについて定義の通りである、化合物13の合成に関する代替経路を示す。POCl3を使用して化合物4A(スキーム1と同様に調製)をホルミル基で官能化することで化合物17を得ることができる。NH2OHを使用してホルミル基をオキシム基に変換することで化合物18を得ることができる。無水酢酸を使用してオキシム基をニトリル基に変換することで化合物19を得ることができる。化合物19を三塩化アルミニウムで処理することで化合物19のメトキシ基をヒドロキシ基に変換することによって化合物20を得ることができる。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd(PPh3)4およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)を使用して、化合物20と、Zが-B(ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、対応するボロン酸エステル化合物11とをカップリングすることで、化合物21を調製することができる。ここで、化合物11のD環が置換されていない環窒素原子を含む場合は、窒素原子をカップリングの前に適切なアミン保護基で保護する。化合物21をトリフレート化試薬、例えば1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドで処理することで化合物21の遊離ヒドロキシ基をトリフレート基に変換することによって化合物22を得ることができる。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd2(dba)3、X-Phos、およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)を使用して、式hetAr1-B(ORa)(ORb)を有し、式中、hetAr1が一般式Iについて定義の通りでありかつ、RaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、対応するボロン酸エステルで化合物22を処理することで、B基を導入することによって、Bが一般式Iについて定義されるhetAr1である化合物12を得ることができる。化合物12のD環上に存在する場合は、保護基を標準的条件下で除去する(例えば、化合物12を酸性条件、例えばプロパン-2-オール中HClで処理することでBoc基を除去する)ことで、EがHである化合物13を得ることができる。あるいは、以下に記載の条件などの標準的条件下で脱保護D環を官能化する(すなわち、適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理する)ことでE基を導入することによって、EがHではないことを除けばEが一般式Iについて定義の通りである化合物13を得ることもできる。
Figure 2018532690
スキーム3は、AがClであり、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが一般式Iについて定義の通りである、化合物28の合成に関する一般的スキームを示す。N-クロロスクシンイミドを使用して化合物4B(スキーム1と同様に調製)を塩素化することで化合物23を得ることができる。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd(PPh3)4およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)下で、化合物23と、式hetAr1-B(ORa)(ORb)を有し、式中、hetAr1が一般式Iについて定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、適切なボロン酸エステルとをカップリングすることで、B基を導入することによって、Bが一般式Iについて定義されるhetAr1である化合物24を得ることができる。標準的条件下で、例えば化合物24をBBr3で処理することで化合物24のメトキシ基をヒドロキシ基に変換することによって化合物25を得ることができる。化合物25を塩基の存在下での適切なトリフレート化試薬、例えば1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドおよびDIEAで処理することで化合物25の遊離ヒドロキシ基をトリフレート基に変換することによって化合物26を得ることができる。標準的カップリング条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd(PPh3)4およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)を使用して、化合物26と、Zが-B(ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、対応するボロン酸エステル化合物11とをカップリングすることで、化合物27を調製することができる。ここで、化合物11のD環が置換されていない環窒素原子を含む場合は、窒素原子をカップリングの前に適切なアミン保護基で保護する。化合物27のD環上に存在する場合は、保護基を標準的条件下で除去する(例えば、化合物27を酸(例えばプロパン-2-オール中5〜6N HCl)で処理することでBoc基を除去する)ことで、EがHである化合物28を得ることができる。あるいは、以下に記載の条件などの標準的条件下で脱保護D環を官能化する(すなわち、適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理する)ことでE基を導入することによって、EがHではないことを除けばEが一般式Iについて定義の通りである化合物28を得ることもできる。
Figure 2018532690
スキーム4は、AがHであり、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが一般式Iについて定義の通りである、化合物33の合成に関する一般的スキームを示す。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd(PPh3)4およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)下で、化合物4B(スキーム1と同様に調製)と、式hetAr1-B(ORa)(ORb)を有し、式中、hetAr1が一般式Iについて定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、適切なボロン酸エステルとをカップリングすることで、B基を導入することによって、Bが一般式Iについて定義されるhetAr1である化合物29を得ることができる。化合物29を三塩化アルミニウムで処理することで化合物29のメトキシ基をヒドロキシ基に変換することによって化合物30を得ることができる。化合物33をTHFなどの適切な溶媒中にて、塩基の存在下でのトリフレート化試薬、例えば1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドおよびDIEAで処理することで化合物30の遊離ヒドロキシ基をトリフレート基に変換することによって、化合物31を得ることができる。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd(PPh3)4およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)下で、化合物31と化合物11とをカップリングすることで、化合物32を調製することができる。ここで、化合物11のD環が置換されていない環窒素原子を含む場合は、窒素原子をカップリングの前に適切なアミン保護基で保護する。化合物32のD環上に存在する場合は、保護基を標準的条件下で除去する(例えば、化合物32を酸性条件、例えばプロパン-2-オール中HCl下で処理することでBoc基を除去する)ことで、EがHである化合物33を得ることができる。あるいは、以下に記載の条件などの標準的条件下で脱保護D環を官能化する(すなわち、適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理する)ことでE基を導入することによって、EがHではないことを除けばEが一般式Iについて定義の通りである化合物33を得ることもできる。
当業者に周知の標準的化学反応を使用して、スキーム1〜4に記載の化合物13、13a、28、および33のいずれか1つのD環を官能化する(すなわち、適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理する)ことでE基を導入することができ、ここでEは、水素を除く一般式Iについて定義されるE基のいずれかである。本明細書において使用される「官能化」という用語は、Eが水素である式Iの化合物を適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理することで、Eが水素以外である式Iの化合物を得る、方法工程を意味する。
例えば、アミド誘導体(例えば、DはhetCyc1であり、ここでhetCyc1はピペラジニルであり、Eは以下である: 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-; 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-; (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-; Cyc1C(=O)-; Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-; hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-; Ar2C(=O)-; アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHおよびC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-; hetAr2C(=O)-; あるいは、アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-)を、脱保護アミノD環を有する化合物13をカルボン酸で(例えば、下記式を有する酸で: 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)OH; 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)OH; (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)OH; Cyc1C(=O)OH; Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)OH; hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)OH; Ar2C(=O)OH; 該アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHおよびC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)OH ; hetAr2C(=O)OH; あるいは、アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)OH )、従来のアミド結合形成条件を使用して処理することで、例えば、該カルボン酸を活性化剤(例えばHATU)で処理した後、脱保護アミノD環を有する化合物13を適切な溶媒(DMAなどの)中、塩基(例えばDIEAなどのアミン塩基)の存在下で加えることで得ることによって、官能化化合物13を得ることができる。化合物13a、28、および33について同じ化学反応を用いることで官能化化合物13a、28、および33をそれぞれ調製することができる。
別の例として、尿素誘導体(例えば、DがhetCyc1であり、ここでhetCyc1がピペラジニルであり、EがhetCyc4C(=O)-またはR1R2NC(=O)-である誘導体)を、DIEAの存在下およびDCMなどの溶媒中で化合物13のD環中の環窒素をトリホスゲンで最初に活性化した後、第一級または第二級アミン試薬(例えば式hetCyc4NH2またはR1R2NHを有する試薬)を加えることで調製することによって、官能化化合物13を得ることができる。化合物13a、28、および33について同じ化学反応を用いることで官能化化合物13a、28、および33をそれぞれ調製することができる。
別の例として、N-アルキル誘導体(例えば、DがhetCyc1であり、ここでhetCyc1がピペラジニルであり、Eが、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル; (C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル; Ar2C1〜C6アルキル; (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル; または(hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキルである、誘導体)を、周囲温度または高温にて溶媒中、DIEAなどの塩基の存在下で、EがHである化合物13を臭化アルキルもしくは塩化アルキル(例えば、XがBrもしくはClである、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル-X; (C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル-X; Ar2C1〜C6アルキル-X; (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-X; もしくは(hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-X)またはエポキシドで処理することで調製することによって、官能化化合物13を得ることができる。化合物13a、28、および33について同じ化学反応を用いることで官能化化合物13a、28、および33をそれぞれ調製することができる。
別の例として、DがhetCyc1であり(ここでhetCyc1が、2個の環窒素原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環が、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環がC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環がオキソ基で置換されており)、EがAr2C1〜C6アルキル、hetAr2C1〜C6アルキル、(hetCyc4)C1〜C6アルキル、または(C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキルである、式Iの化合物を、標準的な還元的アミノ化反応条件下で、例えば塩基および還元剤の存在下で、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、EがHである(ここでEがhetCyc1の環窒素原子上にある)化合物13を、式Ar2(C1〜C5アルキル)C(=O)H、hetAr2(C1〜C5アルキル)C(=O)H、(hetCyc4)(C1〜C5アルキル)C(=O)H、または(C3〜C6シクロアルコキシ)(C1〜C5アルキル)C(=O)Hを有する適切なアルデヒドで処理することで調製することができる。
別の例として、適切な溶媒中、アミン塩基(トリエチルアミンなどの)などの塩基の存在下で、EがHである化合物13を適切な塩化スルホニルで処理することでスルホンアミド誘導体を調製することによって、官能化化合物13を得ることができる。化合物13a、28、および33について同じ化学反応を用いることで官能化化合物13a、28、および33をそれぞれ調製することができる。
以下の工程を含む、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法が、本明細書においてさらに提供される:
(a) EがHであり、A、B、X1、X2、X3、X4、およびDが一般式Iについて定義の通りである、一般式Iの化合物を得るために、
AおよびBが一般式Iについて定義の通りである式:
Figure 2018532690
を有する対応する化合物と、式11:
Figure 2018532690
を有する対応する化合物とを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下でカップリングし、続いて、存在する場合はD環上の保護基を除去する工程であって、Zが-B(ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHもしくは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成し、
Figure 2018532690
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りである、工程; あるいは、
(b) Eが水素ではないことを除けば、A、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが一般式Iについて定義の通りである、一般式Iの化合物を得るために、
式:
Figure 2018532690
を有する対応する化合物を官能化する工程であって、
Figure 2018532690
部分が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、A、B、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りである、工程; あるいは、
(c) AがCNであり、Dが一般式Iについて定義の通りであるが但しD環が、D環中の環窒素原子を通じて、X1、X2、X3、およびX4により規定される環に結合しており、X1、X2、X3、X4が一般式Iについて定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素であり、Eが一般式Iについて定義の通りである、一般式Iの化合物を得るために、
B、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素である式15:
Figure 2018532690
を有する対応する化合物と、式17:
Figure 2018532690
を有する対応する化合物とを、塩基の存在下で反応させる工程であって、
Figure 2018532690
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りである、工程; あるいは、
(d) AがCNであり、EがHであり、B、X1、X2、X3、X4、およびDが一般式Iについて定義の通りである、一般式Iの化合物を得るために、
X1、X2、X3、X4、およびDが一般式Iについて定義の通りである式22:
Figure 2018532690
を有する化合物と、式:
Figure 2018532690
を有する対応するボロン酸エステルとを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下で反応させる工程であって、hetAr1が一般式Iについて定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたはCC6アルキルであるか、または、RaおよびRbは、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、工程; ならびに、
任意の保護基を除去し、任意でその薬学的に許容される塩を形成する工程。
方法(a)および(d)に関して、好適なパラジウム触媒としてはPd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、およびPd(PPh3)2Cl2が挙げられる。好適な配位子としてはX-PHOS(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル)、DIPHOS(1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン)、またはrac-BINAP(ラセミ-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)が挙げられる。塩基は例えばアルカリ金属のカルボネート、水酸化物、アルコキシド、またはアセテート、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、または酢酸カリウムでありうる。好都合な溶媒としては非プロトン性溶媒、例えばエーテル(例えばテトラヒドロフランもしくはp-ジオキサン)、トルエン、DMF、またはDMEが挙げられる。反応は周囲温度〜120℃、例えば80〜110℃の範囲の温度で好都合に行うことができる。
RET阻害物質として作用する試験化合物の能力を、実施例Aに記載のアッセイ法によって実証することができる。IC50を表5に示す。
一般式Iの化合物は、RETキナーゼ阻害物質であることがわかっており、RETキナーゼ阻害物質を用いて処置可能である疾患および障害、例えばRET関連疾患および障害、例えば、血液がんおよび固形腫瘍を含むがんなどの増殖性障害、ならびにIBSなどの胃腸障害を処置するために有用である。
本明細書において使用される「処置する」または「処置」という用語は、治療的または緩和的措置を意味する。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、疾患または障害または状態に関連する症状の全面的または部分的な軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化した(すなわち悪化していない)状況、疾患進行の遅延または減速、疾患状態(例えば疾患の1つまたは複数の症状)の寛解または緩和、および緩解(部分的であれ全面的であれ)が挙げられるがそれに限定されない。「処置」は、処置を受けない場合に予想される生存時間に比べて生存時間を延長することも意味しうる。
本明細書において使用される、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、互換的に使用されるものであり、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を意味する。いくつかの態様では、患者はヒトである。いくつかの態様では、対象は、処置および/または予防すべき疾患または障害の少なくとも1つの症状を経験しかつ/または示した。いくつかの態様では、対象は、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがん(RET関連がん)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたアッセイ法またはキットを使用して判定される)を有すると同定または診断されている。いくつかの態様では、対象は、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関して陽性である腫瘍(例えば規制機関の承認を受けたアッセイ法またはキットを使用して判定される)を有する。対象は、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関して陽性である腫瘍(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたアッセイ法またはキットを使用して陽性と同定される)を有する対象でありうる。対象は、その腫瘍がRET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する(例えば腫瘍が規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットまたはアッセイ法を使用してそうだと同定される)対象でありうる。いくつかの態様では、対象はRET関連がんを有すると疑われる。いくつかの態様では、対象は、該対象がRET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する(また任意で、臨床記録は、該対象を本明細書において提供されるいずれかの組成物で処置すべきであることを示す)。いくつかの態様では、患者は小児患者である。
本明細書において使用される「小児患者」という用語は、診断または処置の時点で21歳未満の患者を意味する。「小児」という用語を、新生児(誕生から人生最初の1ヶ月まで); 乳幼児(1ヶ月〜2歳); 児童(2歳〜12歳); および青年(12歳〜21歳(22歳の誕生日まで、但し22歳の誕生日を含まない))を含む様々な亜集団にさらに分類することができる。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; およびAvery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。いくつかの態様では、小児患者は出生から人生最初の28日まで、日齢29日から2歳未満まで、2歳から12歳未満まで、または12歳から21歳(22歳の誕生日まで、但し22歳の誕生日を含まない)までである。いくつかの態様では、小児患者は出生から人生最初の28日まで、日齢29日から1歳未満まで、月齢1ヶ月から4歳未満まで、月齢3ヶ月から月齢7ヶ月未満まで、月齢6ヶ月から1歳未満まで、1歳から2歳未満まで、2歳から3歳未満まで、2歳から7歳未満まで、3歳から5歳未満まで、5歳から10歳未満まで、6歳から13歳未満まで、10歳から15歳未満まで、または15歳から22歳未満までである。
特定の態様では、一般式Iの化合物は、本明細書に定義される疾患および障害(例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、およびがん)を予防するために有用である。本明細書において使用される「予防する」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは状態またはその症状の発症、再発、または伝播の全面的または部分的な予防を意味する。
本明細書において使用される「RET関連疾患または障害」という用語は、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼ(本明細書においてはRETキナーゼタンパク質もしくはRETキナーゼとも呼ばれる)の調節不全、またはそのいずれか(例えば1つもしくは複数)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のいずれかの種類の、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、RETキナーゼドメインの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全)に関連しているか、あるいはそれらを示す、疾患または障害を意味する。RET関連疾患または障害の非限定的な例としては、がん、および過敏性腸症候群(IBS)などの胃腸障害が例えば挙げられる。
本明細書において使用される「RET関連がん」という用語は、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼ(本明細書においてはRETキナーゼタンパク質もしくはRETキナーゼとも呼ばれる)の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているか、あるいはそれらを示す、がんを意味する。RET関連がんの非限定的な例は本明細書に記載されている。
「RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異(例えば、融合タンパク質の発現をもたらすRET遺伝子転座、野生型RETタンパク質に比べての少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むRETタンパク質の発現をもたらすRET遺伝子の欠失、または、1つもしくは複数の点変異を有するRETタンパク質の発現をもたらすRET遺伝子の変異、あるいは、野生型RETタンパク質に比べてのRETタンパク質中の少なくとも1つのアミノ酸の欠失をもたらすRETタンパク質をもたらすRET mRNAの代替スプライスバージョン)、あるいは、細胞中でRETタンパク質のキナーゼドメイン(例えばRETタンパク質の恒常的活性型キナーゼドメイン)の活性の病原性増加をもたらす、細胞中でRET遺伝子の過剰発現によるRETタンパク質または自己分泌活性の過剰発現をもたらすRET遺伝子増幅を意味する。別の例として、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、恒常的活性型であるRETタンパク質、または、当該の変異を含まないRET遺伝子によりコードされるタンパク質に比べて増加した活性を有するRETタンパク質をコードする、RET遺伝子の変異でありうる。例えば、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むRETの第1の部分と、パートナータンパク質の第2の部分(すなわち、RETではない部分)とを含む、融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子転座または染色体転座の結果でありうる。いくつかの例では、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、または発現もしくは活性の調節不全は、別のRET遺伝子による1つのRET遺伝子の遺伝子翻訳の結果でありうる。融合タンパク質の非限定的な例は表1に記載されている。RETキナーゼタンパク質の点変異/挿入の非限定的な例は表2に記載されている。RETキナーゼタンパク質の点変異のさらなる例としてはRET阻害物質耐性変異がある。RET阻害物質耐性変異の非限定的な例は表3および表4に記載されている。
「野生型(wildtype)」または「野生型(wild-type)」という用語は、RET関連疾患、例えばRET関連がんを有さない(また、任意で、RET関連疾患を発生させる危険性の増加を示さず、かつ/またはRET関連疾患を有する疑いがない)対象に見られるか、あるいは、RET関連疾患、例えばRET関連がんを有さない(また、任意で、RET関連疾患を発生させる危険性の増加を示さず、かつ/またはRET関連疾患を有する疑いがない)対象由来の細胞または組織に見られる、核酸(例えばRET遺伝子もしくはRET mRNA)またはタンパク質(例えばRETタンパク質)を表す。
「規制機関」という用語は、ある国での薬剤の医学的使用の承認に関するその国の機関を意味する。例えば、規制機関の非限定的な例としては米国食品医薬品局(FDA)がある。
そのような処置を必要とする患者においてがん(例えばRET関連がん)を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法が、本明細書において提供される。
本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、がん(例えばRET関連がん)は血液がんである。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、がん(例えばRET関連がん)は固形腫瘍である。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、がん(例えばRET関連がん)は肺がん(例えば小細胞肺がんもしくは非小細胞肺がん)、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、肺腺がん、細気管支肺細胞がん、多発性内分泌腫瘍症2A型もしくは2B型(それぞれMEN2AもしくはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん(例えば転移性結腸直腸がん)、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または子宮頸がんである。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、がん(例えばRET関連がん)は以下の群より選択される: 急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄球性白血病(AML)、青年期がん、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、心腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胆管がん、非浸潤性乳管がん、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、骨線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリーセル腫瘍、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇・口腔がん、肝がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨悪性線維性組織球腫、骨がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性扁平上皮頸部がん、正中線がん、口腔(mouth)がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性/骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、骨髄球性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔・副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔(oral)がん、口腔(oral cavity)がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔・鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体がん、形質細胞性新生物、胸膜肺芽腫、妊娠乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、扁平上皮頸部がん、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂・尿管移行細胞がん、原発不明がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ならびにウィルムス腫瘍。
いくつかの態様では、血液がん(例えば、RET関連がんである血液がん)は白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる)、および骨髄腫、例えば急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄球性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化型白血病(AUL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、三血球系脊髄形成異常を伴うAML(AML/TMDS)、混合型白血病(MLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)、および多発性骨髄腫(MM)からなる群より選択される。血液がんのさらなる例としては真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板減少症(ET)、および特発性原発性骨髄線維症(IMF/IPF/PMF)などの骨髄増殖性障害(MPD)が挙げられる。一態様では、血液がん(例えば、RET関連がんである血液がん)はAMLまたはCMMLである。
いくつかの態様では、がん(例えばRET関連がん)は固形腫瘍である。固形腫瘍(例えば、RET関連がんである固形腫瘍)の例としては、例えば甲状腺がん(例えば甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん)、肺がん(例えば肺腺がん、小細胞肺がん)、膵がん、膵管がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎細胞がん、頭頸部腫瘍、神経芽腫、および黒色腫が挙げられる。例えばNature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186を参照。
いくつかの態様では、がんは肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型または2B型(それぞれMEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される。
いくつかの態様では、患者はヒトである。
一般式Iの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、RET関連がんを処置するためにも有用である。
したがって、RET関連がん、例えば本明細書に開示される例示的なRET関連がんのいずれかと診断されたかまたはそれを有すると同定された患者を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
RETキナーゼの調節不全、RET遺伝子の調節不全、またはそのいずれか(例えば1つもしくは複数)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成の一因となりうる。例えば、RETキナーゼの調節不全、RET遺伝子の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RETキナーゼ、RET遺伝子、またはRETキナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異でありうる。転座としては、RETキナーゼドメインが関与する転座を挙げることができ、変異としては、RETリガンド結合部位が関与する変異を挙げることができ、増幅はRET遺伝子の増幅でありうる。他の調節不全としては、RET mRNAスプライスバリアントおよびRET自己分泌/パラ分泌シグナル伝達を挙げることができ、これらも腫瘍形成の一因となりうる。
いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型RETキナーゼの過剰発現(例えば自己分泌活性化を生じさせる)を含む。いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RET遺伝子、またはキナーゼドメイン部分もしくはキナーゼ活性を示すことができる部分を例えば含むその一部分を含んだ、染色体セグメントの過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RET遺伝子融合をもたらす1つまたは複数の染色体転座または染色体逆位を含む。いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が、非RETパートナータンパク質由来の残基を含む融合タンパク質であり、かつ最小限の機能的RETキナーゼドメインを含むという、遺伝子転座の結果である。
RET融合タンパク質の非限定的な例を表1に示す。
（表１）例示的なRET融合パートナーおよびがん
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いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RETキナーゼ中の1つまたは複数の欠失(例えば4位のアミノ酸の欠失)、挿入、または点変異を含む。いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RETキナーゼドメインの恒常的活性をもたらす、RETキナーゼからの1つまたは複数の残基の欠失を含む。
いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型RETキナーゼに比べての1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETキナーゼの産生をもたらすRET遺伝子中での少なくとも1つの点変異を含む(例えば、表2に列挙されるミスセンス点変異を参照)。
（表２）活性化RETキナーゼタンパク質点変異/挿入/欠失
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いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RETキナーゼドメインの恒常的活性をもたらす(野生型RETキナーゼに比べての)少なくとも1つの残基の欠失を伴うRETの選択的スプライシングバリアントである発現タンパク質をもたらす、RET mRNAのスプライスバリエーションを含む。
いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない1つまたは複数のRETキナーゼ阻害物質によるホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対する耐性が、野生型RETキナーゼまたは当該の変異を含まないRETキナーゼに比べて高い、野生型RETキナーゼに比べての1つまたは複数のアミノ酸の挿入または除去を伴うRETキナーゼの産生をもたらす、RET遺伝子中の1つまたは複数のアミノ酸の置換または挿入または欠失を伴うRETキナーゼの産生をもたらす、RET遺伝子中の少なくとも1つの点変異を含む。そのような変異は、任意で、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対するがん細胞または腫瘍の感受性を(例えば特定のRET阻害物質耐性変異を含まないがん細胞または腫瘍に比べて)減少させないことがある。そのような態様では、RET阻害物質耐性変異は、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRETキナーゼ阻害物質の存在下の場合に、当該のRETキナーゼ阻害物質の存在下での野生型RETキナーゼまたは当該の変異を有さないRETキナーゼに比べての、Vmaxの増加、ATPに関するKmの減少、および一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRETキナーゼ阻害物質に関するKDの増加のうち1つまたは複数を示す、RETキナーゼをもたらすことがある。
他の態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型RETキナーゼに比べての1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETキナーゼの産生をもたらし、かつ、野生型RETキナーゼまたは当該の変異を含まないRETキナーゼに比べての一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する耐性の増加を示す、RET遺伝子中での少なくとも1つの点変異を含む。そのような態様では、RET阻害物質耐性変異は、一般式Iの当該の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下での野生型RETキナーゼまたは当該の変異を有さないRETキナーゼに比べての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下でのVmaxの増加、Kmの減少、およびKDの減少のうち1つまたは複数を示す、RETキナーゼをもたらすことがある。
RET阻害物質耐性変異の例としては、ゲートキーパー残基、P-ループ残基、DFGモチーフの中または近傍の残基、およびATPクレフトソルベントフロント（ATP cleft solvent front）アミノ酸残基を含むがそれに限定されない、RETキナーゼの三次構造内のATP結合部位の中または近傍の点変異、挿入、または欠失を例えば挙げることができる。これらの種類の変異のさらなる例としては、活性化ループ中の残基、活性化ループ近傍のまたは活性化ループと相互作用する残基、活性型または不活性型酵素立体構造の一因となる残基を含むがそれに限定されない、酵素活性および/または薬物結合に影響しうる残基の変化、C-ヘリックスに先行するループ中およびC-ヘリックス中の変異、欠失、および挿入を含む変化が挙げられる。変化しうる(かつRET阻害物質耐性変異である)特定の残基または残基領域としては、ヒト野生型RETタンパク質配列(例えばSEQ ID NO: 1)に基づく表3に列挙されるものが挙げられるがそれに限定されない。RET阻害物質耐性変異位置のさらなる例を表4に示す。これらの残基に対する変化としては、1つまたは複数のアミノ酸の変化、配列内のまたは配列に隣接する挿入、および配列内のまたは配列に隣接する挿入を挙げることができる。
いくつかの態様では、一般式Iの化合物ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物は、既存の薬物処置(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない他のRETキナーゼ阻害物質)との組み合わせで、あるいはそれに続く追跡治療として投与することによって、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する耐性の増加をもたらす。例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがんを発生させる患者を処置する上で有用である。例示的なRETキナーゼ阻害物質(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない他のRETキナーゼ阻害物質)は本明細書に記載されている。いくつかの態様では、RETキナーゼ阻害物質はカボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ(levatinib)、ポナチニブ、ドビチニブ(dovitinib)、スニチニブ、フォレチニブ(foretinib)、BLU667、およびBLU6864からなる群より選択可能である。
いくつかの態様では、一般式Iの化合物ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物は、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する耐性の増加をもたらす。例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有すると同定されたがんを処置するために有用であろう。
（表３）RET阻害物質耐性変異
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1 Yoon et al., J. Med. Chem. 59(1):358-73, 2016
2 米国特許第8,629,135号
3 Cranston, et al., Cancer Res. 66(20):10179-87, 2006
4 Carlomagno, et al., Endocr. Rel. Cancer 16(1):233-41, 2009
（表４）RET阻害物質耐性変異のさらなる例示的なアミノ酸位置
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濾胞性甲状腺細胞から生じかつ最も一般的な甲状腺悪性腫瘍である甲状腺乳頭がん(PTC)におけるRETの発がん的役割が最初に記載された(Grieco et al., Cell, 1990, 60, 557-63)。PTCの約20〜30%は、プロモーターおよび恒常的発現型無関係遺伝子の5'部分をRETチロシンキナーゼドメインに連結する体細胞染色体再編成(転座または逆位)を内包しており(Greco et al., Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54)、これにより甲状腺細胞中でのPTCの異所性発現が促される。これまでに、リガンド非依存的なRETの二量体化および恒常的キナーゼ活性を誘導するタンパク質/タンパク質相互作用ドメインをいずれも実現する種々の融合パートナーが同定された(例えば表1参照)。PTCの発病におけるRET-PTC再編成の役割がトランスジェニックマウスにおいて確認された(Santoro et al., Oncogene, 1996, 12, 1821-6)。最近では、キメラ遺伝子KIF5B-RETの異なる変種を生じさせる、RET遺伝子が位置する10番染色体における10.6Mb挟動原体逆位が、肺腺がん患者の約2%において同定された(Ju et al., Genome Res., 2012, 22, 436-45; Kohno et al., 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi et al., Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson et al., 2012, Nature Med., 18, 382-4)。融合転写物が高度に発現され、すべての得られるキメラタンパク質は、ホモ二量体化を媒介するKIF5Bのコイルドコイル領域のN末端部分と、RETキナーゼドメイン全体とを含む。RET陽性患者はいずれも他の公知の発がん変化(EGFRまたはK-Ras変異、ALK転座などの)を内包せず、このことは、KIF5B-RET融合が肺腺がんのドライバー変異でありうるという可能性を裏づけている。KIF5B-RETの発がん能は、培養細胞株に融合遺伝子を遺伝子導入することで確認された。RET-PTC融合タンパク質について観察されたことと同様に、KIF5B-RETは恒常的にリン酸化され、NIH-3T3の形質転換およびBA-F3細胞のIL-3非依存的増殖を誘導する。しかし、ヒト肺腺がん細胞株LC-2/adの増殖において主要な役割を果たすことがわかったCCDC6-RET融合タンパク質などの、他のRET融合タンパク質が、肺腺がん患者において同定された(Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872-1876)。RET阻害物質は、RET再編成が関与する肺がんを処置する上で有用であることが示された(Drilon, A.E. et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8007))。RET融合タンパク質は、結腸直腸がんを有する患者においても同定された(Song Eun-Kee, et al. International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967-1975)。
傍濾胞カルシトニン産生細胞から生じる甲状腺髄様がん(MTC)において示されるように、RET配列の再編成以外に、RETがん原遺伝子の機能獲得型点変異も、発がん推進イベントとなる(de Groot, et al., Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells and Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122)。MTCの約25%は、RETの生殖系列活性化点変異により引き起こされる、神経内分泌器官を冒す遺伝性がん症候群の一群である、多発性内分泌腫瘍症2型(MEN2)を伴う。MEN2サブタイプ(MEN2A、MEN2B、および家族性MTC/FMTC)においては、RET遺伝子変異は、異なるMTCの悪性度および該疾患の臨床徴候を規定する、強力な表現型-遺伝子型の相関関係を示す。MEN2A症候群において、変異には、リガンド非依存的ホモ二量体化および恒常的RET活性化を生じさせる、システインに富んだ細胞外領域に位置する6つのシステイン残基のうち1つ(主にC634)が関与している。患者は、若年齢でMTCを発生させており(5〜25歳で発症)、褐色細胞腫(50%)および副甲状腺機能亢進症を発生させることもある。MEN2Bは、キナーゼドメインに位置するM918T変異によって主に引き起こされる。この変異は、RETを単量体状態で恒常的に活性化し、キナーゼによる基質認識を変化させる。MEN2B症候群は、MTC、褐色細胞腫(患者の50%)、および神経節腫の早期発症(1年未満)および非常に高悪性度の形態を特徴とする。FMTCにおいて、唯一の疾患徴候はMTCであり、通常は成人年齢で生じる。RET遺伝子全体にわたる多くの異なる変異が検出された。MTC症例の残り75%は散発例であり、そのうち約50%はRETの体細胞変異を内包する。最も高頻度の変異は、MEN2Bの場合と同様に最も高悪性度の表現型に関連しているM918Tである。結腸直腸がん(Wood et al., Science, 2007, 318, 1108-13)および小細胞肺がん(Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 1127-30)などの他の腫瘍におけるRETの体細胞点変異も記載されている。
RETシグナル伝達成分は、原発性乳房腫瘍中で発現され、かつ乳房腫瘍細胞株中のエストロゲン受容体-cc経路と機能的に相互作用することがわかった(Boulay et al., Cancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho et al., Oncogene, 2010, 29, 4648-57)。一方、GDNFファミリーリガンドによるRETの発現および活性化は、異なる種類のがん細胞による神経周囲浸潤において重要な役割を果たすことがあった(Ito et al., Surgery, 2005, 138, 788-94; Gil et al., J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi et al., Cancer, 2002, 94, 167-74)。
RETは浸潤性乳がんの30〜70%においても発現され、発現はエストロゲン受容体陽性腫瘍において相対的に高頻度である(Plaza-Menacho, I., et al., Oncogene, 2010, 29, 4648-4657; Esseghir, S., et al., Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741; Morandi, A., et al., Cancer Res., 2013, 73, 3783-3795; Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350)。
RET再編成の同定が、結腸直腸がんから樹立された(患者由来異種移植片)PDXのサブセットにおいて報告された。結腸直腸がん患者における当該イベントの頻度はまだ確定していないが、これらのデータは、この徴候における標的としてのRETの役割を示唆している(Gozgit et al., AACR Annual Meeting 2014)。研究は、RETプロモーターが結腸直腸がんにおいて高頻度でメチル化されること、および、RET発現を減少させると予測されるヘテロ接合ミスセンス変異が症例の5〜10%において同定されることを示した。このことは、RETが散発性結腸がんにおける腫瘍抑制因子のいくつかの特徴を有する可能性があることを示唆している(Luo, Y., et al., Oncogene, 2013, 32, 2037-2047; Sjoblom, T., et al., Science, 2006, 268-274; Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330-337)。
現在、ますます多くの腫瘍の種類が、腫瘍の進行および伝播を示唆しうる相当なレベルの野生型RETキナーゼを発現することが示されている。RETは膵管がんの50〜65%において発現され、発現は転移腫瘍および高悪性度腫瘍においてより高頻度である(Ito, Y, et al., Surgery, 2005, 138, 788-794; Zeng, Q., et al., J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664)。
造血系新生物では、RETは単球分化を伴う急性骨髄性白血病(AML)、およびCMMLにおいて発現される(Gattei, V. et al., Blood, 1997, 89, 2925-2937; Gattei, V., et al., Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210; Camos, M., Cancer Res. 2006, 66, 6947-6954)。最近の研究は、慢性骨髄単球性白血病(CMML)を有する患者において、RETが関与する稀な染色体再編成を同定した。CMMLは、RAS経路の活性化をもたらすキメラ細胞質腫瘍性タンパク質の発現をもたらすいくつかのチロシンキナーゼの再編成に高頻度で関連している(Kohlmann, A., et al., J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865)。RETの場合、RETをBCR(BCR-RET)と、または線維芽細胞増殖因子受容体1のがん遺伝子パートナー(FGFR1OP-RET)と連結する遺伝子融合は、早期造血前駆細胞中で形質転換性であったし、おそらくはRET媒介RASシグナル伝達の開始を通じて、これらの細胞の成熟を単球経路に向けて移行させることがあった(Ballerini, P., et al., Leukemia, 2012, 26, 2384-2389)。
RET発現は、前立腺がん、小細胞肺がん、黒色腫、腎細胞がん、および頭頸部腫瘍を含むいくつかの他の腫瘍の種類においても生じることが示された(Narita, N., et al., Oncogene, 2009, 28, 3058-3068; Mulligan, L. M., et al., Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332; Flavin, R., et al., Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905; Dawson, D. M., J Natl Cancer Inst, 1998, 90, 519-523)。
神経芽腫では、GFLによるRETの発現および活性化は、潜在的には他の神経栄養因子受容体と協力して、その発現が予後不良のマーカーであるN-Mycを下方制御するための腫瘍細胞分化において役割を果たす(Hofstra, R. M., W., et al., Hum. Genet. 1996, 97, 362-364; Petersen, S. and Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213-225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203-216)。
RETと交差反応する多標的阻害物質は公知である(Borrello, M.G., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17(4), 403-419; 国際特許出願番号WO 2014/141187、同WO 2014/184069、および同WO 2015/079251)。
したがって、がん(例えばRET関連がん)(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を含むRET関連がん)と診断された(あるいはそれを有すると同定された)患者を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法が、本明細書において提供される。RET関連がん(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知のRET関連がんのいずれか)(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を含むRET関連がん)を有すると同定または診断された患者(例えば、患者においてまたは該患者由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けた試験またはアッセイ法の使用を通じてRET関連がんを有すると同定または診断された患者)を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。いくつかの態様では、試験またはアッセイ法はキットとして提供される。
それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、(a) 該患者のがんがRET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がんを含むRET関連がん)であるか否かを判定する(例えば、患者においてまたは該患者由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用して、あるいは本明細書に記載のアッセイ法の非限定的な例のいずれかを行うことで)段階; および(b) がんがRET関連がんであると判定された場合に、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの態様は、対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である異なるRET阻害物質)を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様では、対象は、例えば腫瘍切除または放射線療法後に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質で以前に処置されたか、あるいは別の抗がん処置で以前に処置された。
患者(例えばRET関連がんを有すると疑われる患者、RET関連がんの1つもしくは複数の症状を呈する患者、またはRET関連がんを発生させる危険性の上昇を示す患者)を処置する方法であって、該患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えば次世代シーケンシング法、パイロシーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパート(break apart)FISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行うことで、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定する段階、および、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する(例えば特別にまたは選択的に投与する)段階を含む、方法も提供される。これらの方法において使用可能なさらなる非限定的なアッセイ法は本明細書に記載されている。さらなるアッセイ法は当技術分野において公知でもある。これらの方法のいくつかの態様は、対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である異なるRET阻害物質)を投与する段階をさらに含む。これらの方法のいくつかの態様では、対象は、例えば腫瘍切除または放射線療法後に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質で以前に処置されたか、あるいは別の抗がん処置で以前に処置された。
患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定するために、該患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えばインビトロアッセイ法)(例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパートFISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行う段階であって、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在によって、該患者がRET関連がんを有すると同定される、段階を通じて、RET関連がんを有すると同定または診断された患者において、RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がんを含むRET関連がん)を処置する際に使用するための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物も提供される。患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するか否かを判定するために、該患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えばインビトロアッセイ法)(例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパートFISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行う段階であって、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在によって、該患者がRET関連がんを有すると同定される、段階を通じて、RET関連がんを有すると同定または診断された患者において、RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を処置するための医薬の製造のための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様は、アッセイ法の実行を通じてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有すると判定された)患者に、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与すべきであることを、患者の臨床記録(例えばコンピュータ可読媒体)に記録する段階をさらに含む。
それを必要とする患者、あるいはRET関連がんを有すると同定または診断された患者(例えば、患者においてまたは試料由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットの使用を通じてRET関連がん(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知のRET関連がんのいずれか)を有すると同定または診断された患者)における、がん(例えばRET関連がん、例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)の処置における使用のための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。RET関連がんを有すると同定または診断された患者(例えば、患者においてまたは該患者由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットの使用を通じてRET関連がん(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知のRET関連がんのいずれか)を有すると同定または診断された患者)において、がん(例えばRET関連がん、例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を処置するための医薬の製造のための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者は、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するがん)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたアッセイ法またはキットを使用して判定される)を有すると同定または診断されている。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者は、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関して陽性(例えば規制機関の承認を受けたアッセイ法またはキットを使用して判定される)である腫瘍(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異に関して陽性である腫瘍)を有する。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者は、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関して陽性(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたアッセイ法またはキットを使用して陽性と同定される)である腫瘍(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異に関して陽性である腫瘍)を有する患者でありうる。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者は、その腫瘍がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する(例えば腫瘍が規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットまたはアッセイ法を使用してそうだと同定される)、患者(例えばその腫瘍が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有する患者)でありうる。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者はRET関連がんを有すると疑われる。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者は、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有する腫瘍)を有することを示す臨床記録を有する(また任意で、臨床記録は、該患者を本明細書において提供される一般式Iのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは組成物で処置すべきであることを示す)。
RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を患者が有することを示す臨床記録を有する患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、患者を処置する方法も提供される。RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を患者が有することを示す臨床記録を有する患者においてRET関連がんを処置するための医薬の製造のための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を患者が有することを示す臨床記録を有する患者においてRET関連がんを処置するための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。これらの方法および使用のいくつかの態様は、患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えばインビトロアッセイ法)(例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパートFISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行うことで、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するか否かを判定する段階、および、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すと同定されたという情報を患者の臨床ファイル(例えばコンピュータ可読媒体)に記録する段階をさらに含みうる。
対象を処置する方法も本明細書において提供される。本方法は、対象から得られた試料に対してアッセイ法を行うことで、該対象がRET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベル(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定する段階を含む。本方法はまた、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すと判定された対象に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、RET融合はKIF5B-RET融合およびCCDC6-RET融合より選択されうる。いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはその発現もしくは活性の調節不全は、RET融合タンパク質(例えば本明細書に記載のRET融合タンパク質のいずれか)の発現をもたらす遺伝子転座または染色体転座である。いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異(例えば本明細書に記載のいずれか1つまたは複数のRET点変異)である。RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異は、例えば以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳を生じさせうる: M918T、M918V、C634W、V804L、およびV804M。いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(例えば本明細書に記載の1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異の任意の組み合わせ)である。これらの方法のいくつかの態様は、対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である異なるRET阻害物質)を投与する段階をさらに含む。
RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有すると同定または診断された患者(例えば、患者においてまたは該患者由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットの使用を通じてRET関連がん(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知のRET関連がんのいずれか)を有すると同定または診断された患者)に対する治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む、患者のための処置を選択する方法(例えばインビトロ法)も提供される。いくつかの態様は、RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有すると同定または診断された患者に対して、選択された処置を行う段階をさらに含みうる。いくつかの態様は、RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有すると同定または診断された患者に対して、選択された処置を行う段階をさらに含みうる。いくつかの態様は、患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えばインビトロアッセイ法)(例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパートFISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行うことで、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定する段階、ならびに、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すと判定された患者を、RET関連がんを有すると同定および診断する段階をさらに含みうる。
治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む、患者のための処置を選択する方法であって、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定するために、該患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えばインビトロアッセイ法)(例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパートFISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行う段階、および、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すと判定された患者を、RET関連がんを有すると同定または診断する段階、および、RET関連がんを有すると同定または診断された該患者に対する治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療的処置を選択する段階を含む、方法も本明細書において提供される。いくつかの態様は、RET関連がんを有すると同定または診断された患者に対して、選択された処置を行う段階をさらに含む。
治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物の投与を含む処置のために患者を選択する方法であって、患者をRET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有すると選択、同定、または診断する段階、および、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む処置のために該患者を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、患者をRET関連がんを有すると同定または診断する段階は、該患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えばインビトロアッセイ法)(例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパートFISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行うことで、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定する段階、および、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された患者を、RET関連がんを有すると同定または診断する段階を含みうる。いくつかの態様では、処置を選択する方法は、RET関連がんの様々な処置の実行を含む臨床試験の一部として使用可能である。
本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者(例えばRET関連がんを有すると疑われる患者、RET関連がんの1つもしくは複数の症状を有する患者、および/またはRET関連がんを発生させる危険性の増加を示す患者) 由来の試料(例えば生体試料または生検試料(例えばパラフィン包埋生検試料))を使用する、患者がRET遺伝子の調節不全、またはRETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定するために使用されるアッセイ法は、例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、蛍光顕微鏡法、ブレイクアパートFISH分析、サザンブロット法、ウエスタンブロット法、FACS分析、ノーザンブロット法、ならびにPCR系増幅(例えばRT-PCRおよび定量的リアルタイムRT-PCR)を含みうる。当技術分野において周知のように、アッセイ法は通常、例えば少なくとも1つの標識核酸プローブ、または少なくとも1つの標識抗体もしくはその抗原結合性断片を用いて行われる。アッセイ法は、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための当技術分野において公知の他の検出方法を用いることができる(例えば本明細書に引用される参考文献を参照)。
腫瘍内科の分野では、がんを有する各患者を処置するために異なる処置形態の組み合わせを使用することが通常の慣行である。腫瘍内科において、本明細書において提供される組成物以外のこの併用処置または併用治療の他の構成要素は、例えば手術、放射線療法、ならびに、キナーゼ阻害物質、シグナル伝達阻害物質、およびモノクローナル抗体などの化学療法剤でありうる。したがって、一般式Iの化合物は、がん処置の補助剤として有用であることもあり、すなわち、1つまたは複数のさらなる治療または治療用物質、例えば、同じまたは異なる作用機序で作用する化学療法剤と組み合わせて使用可能である。
本明細書に記載のいずれかの方法のいくつかの態様では、一般式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、治療有効量の1つまたは複数のさらなる治療または治療用物質(例えば化学療法剤)より選択される少なくとも1つのさらなる治療用物質と組み合わせて投与される。
さらなる治療用物質の非限定的な例としては、他のRET標的治療用物質(すなわち他のRETキナーゼ阻害物質; 一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質)、受容体チロシンキナーゼ標的治療用物質、シグナル伝達経路阻害物質、チェックポイント阻害物質、アポトーシス経路調節物質(例えばオバタクラックス(obataclax)); 細胞毒性化学療法剤、血管新生標的療法、免疫標的剤、および放射線療法が挙げられる。
いくつかの態様では、他のRET標的治療剤は、RET阻害活性を阻害するマルチキナーゼ阻害物質である。いくつかの態様では、他のRET標的治療用阻害物質はRETキナーゼに対して選択的である。例示的なRET標的治療剤は、約1000nM未満、約500nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、または約1nM未満のRETキナーゼに対する阻害活性(IC50)を示しうる。
RET標的治療用物質の非限定的な例としてはアレクチニブ、アパチニブ、カボザンチニブ(XL-184)、ドビチニブ、レンバチニブ、モテサニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、シトラバチニブ(sitravatinib)(MGCD516)、スニチニブ、ソラフェニブ、バタラニブ、バンデタニブ、AUY-922(5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-N-エチル-4-[4-(モルホリノメチル)フェニル]イソオキサゾール-3-カルボキサミド)、BLU6864、BLU-667、DCC-2157、NVP-AST487(1-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[4-[6-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル]オキシフェニル]尿素)、PZ-1、RPI-1(1,3-ジヒドロ-5,6-ジメトキシ-3-[(4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-H-インドール-2-オン)、RXDX-105(1-(3-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)尿素)、SPP86(1-イソプロピル-3-(フェニルエチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)、およびTG101209(N-(1,1-ジメチルエチル)-3-[[5-メチル-2-[[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-ベンゼンスルホンアミド)が挙げられる。
他のRETキナーゼ阻害物質のさらなる例としては、いずれも参照により本明細書に組み入れられる米国特許第9,150,517号および同第9,149,464号ならびに国際公開番号WO 2014075035に記載の阻害物質が挙げられる。例えば、いくつかの態様では、他のRET阻害物質は、式I:
Figure 2018532690
の化合物またはその薬学的に許容される塩形態であり、式中、R1はC6〜C24アルキルまたはポリエチレングリコールである。いくつかの態様では、他のRET阻害物質は4-{5-[ビス-(クロロエチル)-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}酪酸ドデシルエステルである。
さらに他の治療用物質としては、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる、例えば米国特許第7,504,509号; 同第8,299,057号; 同第8,399,442号; 同第8,067,434号; 同第8,937,071号; 同第9,006,256号; および同第9,035,063号; 米国特許出願公開第2014/0121239号; 同第20160176865号; 同第2011/0053934号; 同第2011/0301157号; 同第2010/0324065号; 同第2009/0227556号; 同第2009/0130229号; 同第2009/0099167号; 同第2005/0209195号; 国際公開番号WO 2014/184069; 同WO 2014/072220; 同WO 2012/053606; 同WO 2009/017838; 同WO 2008/031551; 同WO 2007/136103; 同WO 2007/087245; 同WO 2007/057399; 同WO 2005/051366; 同WO 2005/062795; および同WO 2005/044835; ならびにJ. Med. Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876に記載の阻害物質などのRET阻害物質が挙げられる。
受容体チロシンキナーゼ(Trk)標的治療用物質の非限定的な例としてはアファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ(entrectinib)、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素、AG 879、AR-772、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZ623、DS-6051、Go 6976、GNF-5837、GTx-186、GW 441756、LOXO-101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、TPX-0005、およびTSR-011が挙げられる。さらなるTrk標的治療用物質としては、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第8,450,322号; 同第8,513,263号; 同第8,933,084号; 同第8,791,123号; 同第8,946,226号; 同第8,450,322号; 同第8,299,057号; および同第8,912,194号; 米国特許出願公開第2016/0137654号; 同第2015/0166564号; 同第2015/0051222号; 同第2015/0283132号; および同第2015/0306086号; 国際公開番号WO 2010/033941; 同WO 2010/048314; 同WO 2016/077841; 同WO 2011/146336; 同WO 2011/006074; 同WO 2010/033941; 同WO 2012/158413; 同WO 2014078454; 同WO 2014078417; 同WO 2014078408; 同WO 2014078378; 同WO 2014078372; 同WO 2014078331; 同WO 2014078328; 同WO 2014078325; 同WO 2014078323; 同WO 2014078322; 同WO 2015175788; 同WO 2009/013126; 同WO 2013/174876; 同WO 2015/124697; 同WO 2010/058006; 同WO 2015/017533; 同WO 2015/112806; 同WO 2013/183578; および同WO 2013/074518に記載の治療用物質が挙げられる。
Trk阻害物質のさらなる例は、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第8,637,516号、国際公開番号WO 2012/034091、米国特許第9,102,671号、国際公開番号WO 2012/116217、米国特許出願公開第2010/0297115号、国際公開番号WO 2009/053442、米国特許第8,642,035号、国際公開番号WO 2009092049、米国特許第8,691,221号、国際公開番号WO 2006131952に見ることができる。例示的なTrk阻害物質としては、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる、Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015に記載のGNF-4256; およびACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012に記載のGNF-5837(N-[3-[[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチレン)-1H-インドール-6-イル]アミノ]-4-メチルフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-尿素)が挙げられる。
Trk阻害物質のさらなる例としては、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2010/0152219号、米国特許第8,114,989号、および国際公開番号WO 2006/123113に開示される阻害物質が挙げられる。例示的なTrk阻害物質としては、いずれもその全体が参照により組み入れられるCancer 117(6):1321-1391, 2011に記載のAZ623; Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483, 2015に記載のAZD6918; Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012に記載のAZ64; Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009に記載のAZ-23((S)-5-クロロ-N2-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)-N4-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン); およびAZD7451が挙げられる。
Trk阻害物質としては、いずれもその全体が参照により組み入れられる米国特許第7,615,383号; 同第7,384,632号; 同第6,153,189号; 同第6,027,927号; 同第6,025,166号; 同第5,910,574号; 同第5,877,016号; および同第5,844,092号に記載の阻害物質を挙げることができる。
Trk阻害物質のさらなる例としては、Int. J. Cancer 72:672-679, 1997に記載のCEP-751; Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015に記載のCT327; 国際公開番号WO 2012/034095に記載の化合物; 米国特許第8,673,347号および国際公開番号WO 2007/022999に記載の化合物; 米国特許第8,338,417号に記載の化合物; 国際公開番号WO 2016/027754に記載の化合物; 米国特許第9,242,977号に記載の化合物; 米国特許出願公開第2016/0000783号に記載の化合物; PLoS One 9:e95628, 2014に記載のスニチニブ(N-(2-ジエチルアミノエチル)-5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1H-インドール-3-イリデン)メチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド); 国際公開番号WO 2011/133637に記載の化合物; 米国特許第8,637,256号に記載の化合物; Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014に記載の化合物; Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009に記載の化合物; ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015に記載の(R)-2-フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えば(4-((5-クロロ-4-(メチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン; PLoS One 8(12):e83380, 2013に記載のGTx-186およびその他; Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010に記載のK252a((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-10-ヒドロキシ-10-(メトキシカルボニル)-9-メチル-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1-オン); J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008に記載の4-アミノピラゾリルピリミジン、例えばAZ-23(((S)-5-クロロ-N2-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)-N4-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン)); Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007に記載のPHA-739358(ダヌセルチブ(danusertib)); J. Neurochem. 72:919-924, 1999に記載のGo 6976(5,6,7,13-テトラヒドロ-13-メチル-5-オキソ-12H-インドロ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-12プロパンニトリル); IJAE 115:117, 2010に記載のGW441756((3Z)-3-[(1-メチルインドール-3-イル)メチリデン]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン); J. Carcinog. 12:22, 2013に記載のミルシクリブ(milciclib)(PHA-848125AC); AG-879((2E)-3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-シアノ-2-プロペンチオアミド); アルチラチニブ(altiratinib)(N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド); カボザンチニブ(N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド); レスタウルチニブ((5S,6S,8R)-6-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-7,8,14,15-テトラヒドロ-5H-16-オキサ-4b,8a,14-トリアザ-5,8-メタノジベンゾ[b,h]シクロオクタ[jkl]シクロペンタ[e]-as-インダセン-13(6H)-オン); ドバチニブ(dovatinib)(4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]キノリン-2(1H)-オン モノ2-ヒドロキシプロパノエート水和物); シトラバチニブ(N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド); ONO-5390556;レゴラフェニブ(4-[4-({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド水和物); VSR-902Aが挙げられ、いずれの上記参考文献もその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
TrkA、TrkB、および/またはTrk C阻害物質として作用するTrk阻害物質の能力を、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第8,513,263号の実施例AおよびBに記載のアッセイ法を使用して試験することができる。
いくつかの態様では、シグナル伝達経路阻害物質として、Ras-Raf-MEK-ERK経路阻害物質(例えばビニメチニブ(binimetinib)、セルメチニブ、エンコラフィニブ(encorafinib)、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ)、PI3K-Akt-mTOR-S6K経路阻害物質(例えばエベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス)、ならびに他のキナーゼ阻害物質、例えばバリシチニブ、ブリガチニブ(brigatinib)、カプマチニブ(capmatinib)、ダヌセルチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルクソリチニブ、セマクサニブ、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS-088、NMS-1286937、PF 477736((R)-アミノ-N-[5,6-ジヒドロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1Hピロロ[4,3,2-ef][2,3]ベンゾジアゼピン-8-イル]-シクロヘキサンアセトアミド)、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108、およびTG101209(N-tert-ブチル-3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド)が挙げられる。
チェックポイント阻害物質の非限定的な例としてはイピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS-936559、BMS-956559、BMS-935559(MDX-1105)、AMP-224、およびペンブロリズマブが挙げられる。
いくつかの態様では、細胞毒性化学療法剤は三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンC、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンより選択される。
血管新生標的療法の非限定的な例としてはアフリベルセプトおよびベバシズマブが挙げられる。
いくつかの態様では、免疫標的剤はアルデスロイキン、インターフェロンα-2b、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセルTより選択される。
放射線療法の非限定的な例としては放射性ヨウ素療法、外照射、およびラジウム223療法が挙げられる。
さらなるキナーゼ阻害物質としては、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる、例えば米国特許第7,514,446号; 同第7,863,289号; 同第8,026,247号; 同第8,501,756号; 同第8,552,002号; 同第8,815,901号; 同第8,912,204号; 同第9,260,437号; 同第9,273,051号; 米国特許出願公開第2015/0018336号; 国際公開番号WO 2007/002325; 同WO 2007/002433; 同WO 2008/080001; 同WO 2008/079906; 同WO 2008/079903; 同WO 2008/079909; 同WO 2008/080015; 同WO 2009/012283; 同WO 2009/143018; 同WO 2009/143024; 同WO 2009/152083; 同WO 2010/111527; 同WO 2012/109075; 同WO 2014/194127; 同WO 2015/112806; 同WO 2007/110344; 同WO 2009/071480; 同WO 2009/118411; 同WO 2010/031816; 同WO 2010/145998; 同WO 2011/092120; 同WO 2012/101032; 同WO 2012/139930; 同WO 2012/143248; 同WO 2012/152763; 同WO 2013/014039; 同WO 2013/102059; 同WO 2013/050448; 同WO 2013/050446; 同WO 2014/019908; 同WO 2014/072220; 同WO 2014/184069; および同WO 2016/075224に記載の阻害物質が挙げられる。
キナーゼ阻害物質のさらなる例としては、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる、例えばWO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; およびWO 2014/011900に記載の阻害物質が挙げられる。
したがって、それを必要とする患者に、がんの処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) さらなる治療用物質、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、がんを処置する上で有効である、がんを処置するための薬学的組み合わせを投与する段階を含む、がんを処置する方法も本明細書において提供される。
いくつかの態様では、さらなる治療用物質は、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんにおける標準治療である上記で列挙した治療または治療用物質のうちいずれか1つを含む。
これらのさらなる治療用物質を一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物の1回または複数回用量と共に、同じまたは別々の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路によって、かつ/あるいは同じまたは異なる投与スケジュールで、当業者に公知の標準的な薬学的慣行に従って投与することができる。
(i) それを必要とする患者においてがん(例えばRET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん))を処置するための薬学的組み合わせであって、がんの処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) 少なくとも1つのさらなる治療用物質(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知の例示的なさらなる治療用物質のいずれか)、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、がんを処置する上で有効である、薬学的組み合わせ; (ii) 該組み合わせを含む薬学的組成物; (iii) がんの処置のための医薬の調製のための該組み合わせの使用; ならびに(iv) 該組み合わせを同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための組み合わせ調製物として含む、それを必要とする患者におけるがんの処置方法のための商業的包装または製品も、本明細書において提供される。一態様では、患者はヒトである。
本明細書において使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、2つ以上の有効成分の混合または組み合わせにより得られる薬学的治療を意味し、有効成分の固定的組み合わせおよび非固定的組み合わせの両方を含む。「固定的組み合わせ」という用語は、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1つのさらなる治療用物質(例えば化学療法剤)の両方が単一の組成物または剤形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定的組み合わせ」という用語は、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1つのさらなる治療用物質(例えば化学療法剤)が、同時に、同時進行で、または変動しうる時間制限を挟んで連続的に、それを必要とする患者に投与されうるように、別々の組成物または投薬として製剤化され、この投与によって患者の体内で2つまたはそれ以上の該化合物の有効レベルが実現されることを意味する。これらはカクテル療法、例えば3つまたはそれ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
したがって、がん(例えばRET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん))を処置する方法であって、それを必要とする患者に、がんの処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) さらなる治療用物質、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、がんを処置する上で有効である、がんを処置するための薬学的組み合わせを投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。一態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質は、別々の投薬として同時に投与される。一態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質は、別々の投薬として任意の順序で、合わせて治療有効量となる量で、例えば毎日のまたは断続的な投薬で連続的に投与される。一態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質は、組み合わせ投薬として同時に投与される。
そのような処置を必要とする患者においてRET(例えばRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)により媒介される疾患または障害を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。RET(例えばRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)により媒介される疾患または障害としては、過剰発現および/または異常活性レベルを含むRETの発現または活性に直接的または間接的に関連する任意の疾患、障害、または状態を挙げることができる。一態様では、疾患はがん(例えばRET関連がん)である。一態様では、がんは本明細書に記載のがんまたはRET関連がんのいずれかである。
腫瘍形成の遺伝的基礎は異なるがんの種類ごとに異なりうるが、転移に必要な細胞機序および分子機序はすべての固形腫瘍の種類で同様のようである。転移カスケード中に、がん細胞は、増殖阻害応答を失い、接着性の変化を被り、細胞外マトリックス成分を分解可能な酵素を産生する。これにより、腫瘍細胞が当初の腫瘍から脱離し、新たに形成された血管系を通じて循環に浸潤し、都合のよい遠隔部位に腫瘍細胞が遊走および血管外遊出し、そこで腫瘍細胞がコロニーを形成しうる。いくつかの遺伝子が転移の促進因子または抑制因子であると同定された。例えば、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)およびそのRET受容体チロシンキナーゼの過剰発現が、がんの増殖および転移に相関していた。例えばZeng, Q. et al. J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64を参照。
したがって、それを必要とする患者においてがんの転移の症状を抑制するため、予防するため、予防することに役立つため、または減少させるための方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。そのような方法は、本明細書に記載の1つまたは複数のがんの処置において使用可能である。例えば米国特許出願公開第2013/0029925号; 国際公開番号WO 2014/083567; および米国特許第8,568,998号を参照。いくつかの態様では、がんはRET関連がんである。いくつかの態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、さらなる治療との、またはキナーゼ阻害物質などの化学療法剤を含む別の治療用物質と組み合わせて使用される。
「転移」という用語は、当技術分野において公知の用語であり、対象または患者中の原発腫瘍から遠隔の部位における、原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含むさらなる腫瘍(例えば固形腫瘍)の形成を意味する。
RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有する患者において転移またはさらなる転移を発生させる危険性を減少させる方法であって、患者をRET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有すると選択、同定、または診断する段階、および、RET関連がんを有すると選択、同定、または診断された該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も提供される。RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有する患者において転移またはさらなる転移を発生させる危険性を減少させる方法であって、RET関連がんを有する患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も提供される。RET関連がんを有する患者における転移またはさらなる転移を発生させる危険性の減少を、処置前の該患者における転移またはさらなる転移を発生させる危険性と比較することができ、あるいは、処置を受けていないかまたは異なる処置を受けた、同様のまたは同じRET関連がんを有する患者または患者集団と比較することができる。
「転移を発生させる危険性」という語句は、原発腫瘍を有する対象または患者が、対象または患者中の原発腫瘍から遠隔の部位における、原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含むさらなる腫瘍(例えば固形腫瘍)を一定の期間において発生させる危険性を意味する。がんを有する対象または患者において転移を発生させる危険性を減少させるための方法は本明細書に記載されている。
「さらなる転移を発生させる危険性」という語句は、原発腫瘍、および原発腫瘍から遠隔の部位における、(原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含む)1つまたは複数のさらなる腫瘍を有する、対象または患者が、原発腫瘍から遠隔の、原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含む1つまたは複数のさらなる腫瘍を発生させる危険性を意味する。さらなる転移を発生させる危険性を減少させるための方法は本明細書に記載されている。
いくつかの態様では、腫瘍中の1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)の存在によって、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する腫瘍の耐性が高くなる。RET阻害物質耐性変異によって、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する腫瘍の耐性が高くなる場合に有用な方法を以下に記載する。例えば、がんを有する対象を処置する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象を同定する段階; および同定された該対象に、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置(例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む処置)を行う段階を含む、方法が、本明細書において提供される。1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有すると同定された対象を処置する方法であって、該対象に、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置(例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む処置)を行う段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象を同定する段階; および同定された該対象のための、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置(例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む処置)を選択する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有すると同定された対象のための、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置(例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む処置)を選択する段階を含む、方法も提供される。単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置のために、がんを有する対象を選択する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象を同定する段階; および、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置(例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む処置)のために、同定された該対象を選択する段階を含む、方法も提供される。単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置のために、がんを有する対象を選択する方法であって、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置(例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む処置)のために、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有すると同定された対象を選択する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対して、陽性応答を示す可能性を判定する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対して、陽性応答を示す可能性の減少を示すことを判定する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対して、陽性応答を示す可能性を判定する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対して、陽性応答を示す可能性の減少を示すことを判定する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象において、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置の有効性を予測する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有する該対象から得られた試料中で、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置が、がん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象において、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置の有効性を予測する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有する該対象から得られた試料中で、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置が、がん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定する段階を含む、方法も提供される。
がんを有する対象を処置する方法であって、(a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;(b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および(c) 該対象が少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば段階(a)において投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせて一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階; あるいは(d) 該対象がRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する場合、該対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与してもよい。
がんを有する対象を処置する方法であって、(a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;(b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および(c) 該対象が、少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば(a)において投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせて、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない異なるRET阻害物質((a)において投与されたRET阻害物質とは異なる)を投与する段階; あるいは(d) 該対象がRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する場合、該対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与してもよい。
がんを有する対象を処置する方法であって、(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および(c) 該対象が少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば該対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせて一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階; あるいは(d) 該対象がRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する場合、該対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与してもよい。
がんを有する対象を処置する方法であって、(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および(b) 該対象が少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば該対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせて、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない異なるRET阻害物質(該対象に以前に投与されたRET阻害物質とは異なる)を投与する段階; あるいは(d) 該対象がRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する場合、該対象に、別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与してもよい。
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、(a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階; (b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および(c) 該対象が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象のための、単剤療法としてのまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば段階(a)において投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせた一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択する段階; あるいは(d) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象のための、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象のための、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を選択する場合、本方法は、該対象のための数回用量の別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階をさらに含みうる。
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、(a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階; (b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および(c) 該対象が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象のための、単剤療法としてのまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば(a)において該対象に投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせた、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない異なるRET阻害物質((a)において該対象に投与されたRET阻害物質とは異なる)を選択する段階; あるいは(d) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象のための、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象のための、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を選択する場合、本方法は、該対象のための数回用量の別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階をさらに含みうる。
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; (b) 該対象が、少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象のための、単剤療法としてのまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば該対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせた一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択する段階; あるいは(c) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象のための、一般式Iの化合物でも薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を選択する場合、本方法は、該対象のための数回用量の別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階をさらに含みうる。
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; (b) 該対象が、少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象のための、単剤療法としてのまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば該対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせた、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない異なるRET阻害物質(該対象に以前に投与されたRET阻害物質とは異なる)を選択する段階; あるいは(c) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象のための、一般式Iの化合物でも薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を選択する場合、本方法は、該対象のための数回用量の別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階をさらに含みうる。
一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる対象の危険性を判定する方法であって、該対象から得られた試料中の細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有する細胞を有する対象を、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる可能性の増加を示すと同定する段階を含む、方法も提供される。一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる対象の危険性を判定する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有する細胞を有する対象を、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる可能性の増加を示すと同定する段階を含む、方法も提供される。一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんを有することを判定する段階を含む、方法も提供される。対象において一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんを有することを判定する段階を含む、方法も提供される。
本明細書に記載のいずれかの方法のいくつかの態様では、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異は、表3または表4に列挙されるRET阻害物質耐性変異のいずれか(例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)でありうる。
いくつかの態様では、腫瘍中の1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異の存在によって、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する腫瘍の耐性が高くなる。RET阻害物質耐性変異によって、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する腫瘍の耐性が高くなる場合に有用な方法を以下に記載する。例えば、がんを有する対象を処置する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象を同定する段階; および同定された該対象に、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置を行う段階を含む、方法が、本明細書において提供される。1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有すると同定された対象を処置する方法であって、該対象に、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置を行う段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象を同定する段階; および同定された該対象のための、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置を選択する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有すると同定された対象のための、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置を選択する段階を含む、方法も提供される。単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置のために、がんを有する対象を選択する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象を同定する段階; および単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置のために、同定された該対象を選択する段階を含む、方法も提供される。単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置のために、がんを有する対象を選択する方法であって、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置のために、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有すると同定された対象を選択する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対して、陽性応答を示す可能性を判定する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対して、陽性応答を示す可能性の減少を示すことを判定する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対して、陽性応答を示す可能性を判定する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対して、陽性応答を示す可能性の減少を示すことを判定する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象において、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置の有効性を予測する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有する該対象から得られた試料中で、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置が、がん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象において、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置の有効性を予測する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有する該対象から得られた試料中で、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置が、がん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定する段階を含む、方法も提供される。
がんを有する対象を処置する方法であって、(a)一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;(b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異((a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; および(c) 1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異((a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象に、単剤療法としてあるいは別の抗がん剤(例えば本明細書に記載のいずれかのRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、例えば(a)において投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)と組み合わせて、異なるRET阻害物質(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない、化合物、あるいは、段階(a)において投与されたものとは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与する段階; あるいは(d) RET阻害物質耐性変異((a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有さないがん細胞を有する対象に、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象に段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する場合、該対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは、段階(a)の化合物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与してもよい。
がんを有する対象を処置する方法であって、(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; (b) 1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象に、単剤療法としてあるいは別の抗がん剤(例えば本明細書に記載のいずれかのRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、例えば該対象に以前に投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)と組み合わせて、異なるRET阻害物質(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない、化合物、あるいは、該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与する段階; あるいは(c) RET阻害物質耐性変異(該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有さないがん細胞を有する対象に、以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象に段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する場合、該対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは、段階(a)の化合物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与してもよい。
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、(a) 該対象に、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階; (b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異((a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; および(c) 該対象が、RET阻害物質耐性変異((a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する場合に、該対象のための、単剤療法としてのあるいは別の抗がん剤(例えば本明細書に記載のいずれかのRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、例えば(a)において投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)と組み合わせた異なるRET阻害物質(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない化合物、あるいは、段階(a)において投与されたものとは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階; あるいは(d) 該対象が、RET阻害物質耐性変異((a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象のための、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象のための、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を選択する場合、本方法は、別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは、段階(a)の化合物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階をさらに含んでもよい。
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量が以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; (b) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する場合に、該対象のための、単剤療法としてのあるいは別の抗がん剤(例えば本明細書に記載のいずれかのRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、例えば該対象に以前に投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)と組み合わせた異なるRET阻害物質(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない化合物、あるいは、該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階; あるいは(c) 該対象がRET阻害物質耐性変異(該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象のための、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を選択する場合、本方法は、別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは、段階(a)の化合物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階をさらに含んでもよい。
一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる対象の危険性を判定する方法であって、該対象から得られた試料中の細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; および該対象が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有する細胞を有する場合に、該対象を一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる可能性の増加を示すと同定する段階を含む、方法も提供される。一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる対象の危険性を判定する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有する細胞を有する対象を、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる可能性の増加を示すと同定する段階を含む、方法も提供される。一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんを有することを判定する段階を含む、方法も提供される。対象において一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんを有することを判定する段階を含む、方法も提供される。
本明細書に記載のいずれかの方法のいくつかの態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異は、表3または表4に列挙されるRET阻害物質耐性変異のいずれかでありうる。
RET阻害物質(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知のいずれかのRET阻害物質)に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルを決定する方法を、当技術分野において公知の方法を使用して決定することができる。例えば、RET阻害物質に対するがん細胞の耐性レベルを、がん細胞の生存率に関するRET阻害物質(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知のいずれかのRET阻害物質)のIC50を求めることで評価することができる。他の例では、RET阻害物質に対するがん細胞の耐性レベルを、RET阻害物質(例えば本明細書に記載のいずれかのRET阻害物質)の存在下でのがん細胞の増殖速度を決定することで評価することができる。他の例では、RET阻害物質に対する腫瘍の耐性レベルを、RET阻害物質(例えば本明細書に記載のいずれかのRET阻害物質)による処置中の経時的な対象中の1つまたは複数の腫瘍の質量またはサイズを決定することで評価することができる。他の例では、RET阻害物質に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルを、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を含むRETキナーゼ(すなわち、対象のがん細胞または腫瘍中で発現されるのと同じRETキナーゼ)の活性を測定することで間接的に評価することができる。RET阻害物質に対する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、RET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍(例えば、同じRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍、任意のRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍、あるいは野生型RETタンパク質を発現するがん細胞または腫瘍)の耐性レベルに相対的である。例えば、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の決定された耐性レベルは、RET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍(例えば、同じRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍、任意のRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍、あるいは野生型RETタンパク質を発現するがん細胞または腫瘍)の耐性レベルの約1%超、約2%超、約3%超、約4%超、約5%超、約6%超、約7%超、約8%超、約9%超、約10%超、約11%超、約12%超、約13%超、約14%超、約15%超、約20%超、約25%超、約30%超、約35%超、約40%超、約45%超、約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約100%超、約110%超、約120%超、約130%超、約140%超、約150%超、約160%超、約170%超、約180%超、約190%超、約200%超、約210%超、約220%超、約230%超、約240%超、約250%超、約260%超、約270%超、約280%超、約290%超、または約300%超でありうる。
RETは、皮膚および腸における求心性侵害受容器の発生および生存において重要な役割を果たすと考えられる。RETキナーゼノックアウトマウスは、腸神経細胞を欠いていて、他の神経系異常を有しており、このことは、発生中に機能的RETキナーゼタンパク質産物が必要であることを示唆している(Taraviras, S. et al., Development, 1999, 126:2785-2797)。さらに、正常な結腸神経分布の欠如による結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病を有する患者の集団研究は、家族性および孤発性の両方の機能喪失型RET変異の割合が比較的高いことを示す(Butler Tjaden N., et al., Transl. Res., 2013, 162: 1-15)。過敏性腸症候群(IBS)は、先進国における個人の10〜20%が罹患する一般的な疾病であり、排便習慣異常、腹部膨満、および内臓過敏症を特徴とする(Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635)。IBSの病因は不明であるが、脳と胃腸管との間の障害、腸マイクロバイオームの障害、または炎症の増加によって生じると考えられている。結果として生じる胃腸変化は、正常な腸通過に影響を与えることで、下痢または便秘を生じさせる。さらに、多くのIBS患者においては、末梢神経系の感作によって内臓過敏症またはアロディニアが生じる(Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16: 1444-1454)。例えば米国特許出願公開第2015/0099762号を参照。
したがって、下痢優勢型の、便秘優勢型の、または交互型の排便パターン、機能性腹部膨満、機能性便秘、機能性下痢、不特定機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、および炎症性腸疾患を含む、過敏性腸症候群(IBS)と診断された(またはそれを有すると同定された)、患者を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法が、本明細書において提供される。
RET関連過敏性腸症候群(IBS)を有すると同定または診断された患者(例えば、患者においてまたは該患者由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットの使用を通じてRET関連過敏性腸症候群(IBS)を有すると同定または診断された患者)を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
IBSに関連する疼痛を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。いくつかの態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、IBSの1つまたは複数の症状を処置するために有用な別の治療用物質と組み合わせて投与される。
それを必要とする患者において過敏性腸症候群(IBS)を処置するための方法であって、(a) 該患者における過敏性腸症候群(IBS)がRET関連IBSであるか否かを判定する(例えば、患者においてまたは該患者由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用して、あるいは本明細書に記載のアッセイ法の非限定的な例のいずれかを行うことで)段階; および(b) IBSがRET関連IBSであると判定された場合に、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も提供される。
いくつかの態様では、本発明の化合物は、同じまたは異なる作用機序で作用する、過敏性腸症候群(IBS)を処置する上で有効な1つまたは複数のさらなる治療用物質または治療と組み合わせて過敏性腸症候群を処置するために有用である。少なくとも1つのさらなる治療用物質を一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に、同じまたは別々の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路によって、かつ同じまたは異なる投与スケジュールで、当業者に公知の標準的な薬学的慣行に従って投与することができる。
過敏性腸症候群(IBS)の処置のためのさらなる治療剤の非限定的な例としてはプロバイオティクス、繊維サプリメント(例えばサイリウム、メチルセルロース)、抗下痢薬(例えばロペラミド)、胆汁酸結合剤(例えばコレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム)、抗コリン薬および鎮痙薬(例えばヒヨスチアミン、ジサイクロミン)、抗うつ薬(例えば、イミプラミンもしくはノルトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、またはフルオキセチンもしくはパロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害物質(SSRI))、抗生物質(例えばリファキシミン)、アロセトロン、ならびにルビプロストンが挙げられる。
したがって、それを必要とする患者に、IBSの処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) さらなる治療用物質、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、IBSを処置する上で有効である、IBSを処置するための薬学的組み合わせを投与する段階を含む、過敏性腸症候群(IBS)を処置する方法も本明細書において提供される。一態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質は、別々の投薬として同時に投与される。一態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質は、別々の投薬として任意の順序で、合わせて治療有効量となる量で、例えば毎日のまたは断続的な投与で連続的に投与される。一態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質は、組み合わせ投薬として同時に投与される。
(i) それを必要とする患者において過敏性腸症候群を処置するための薬学的組み合わせであって、過敏性腸症候群の処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) 少なくとも1つのさらなる治療用物質(例えば過敏性腸症候群を処置するための本明細書に記載の、または当技術分野において公知の例示的なさらなる治療用物質のいずれか)、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、過敏性腸症候群を処置する上で有効である、薬学的組み合わせ; (ii) 該組み合わせを含む薬学的組成物; (iii) 過敏性腸症候群の処置のための医薬の調製のための該組み合わせの使用; ならびに(iv) 該組み合わせを同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための組み合わせ調製物として含む、それを必要とする患者における過敏性腸症候群の処置方法のための商業的包装または製品も、本明細書において提供される。一態様では、患者はヒトである。
本明細書において使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、2つ以上の有効成分の混合または組み合わせにより得られる薬学的治療を意味し、有効成分の固定的組み合わせおよび非固定的組み合わせの両方を含む。「固定的組み合わせ」という用語は、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1つのさらなる治療用物質(例えば、過敏性腸症候群を処置する上で有効な剤)の両方が単一の組成物または投薬の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定的組み合わせ」という用語は、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1つのさらなる治療用物質(例えば、過敏性腸症候群を処置する上で有効な剤)が、同時に、同時進行で、または変動しうる時間制限を挟んで連続的に、それを必要とする患者に投与可能になるように、別々の組成物または投薬として製剤化され、この投与によって患者の体内で2つまたはそれ以上の該化合物の有効レベルが実現されることを意味する。一態様では、式Iの化合物およびさらなる治療用物質は、連続的投与または同時投与に好適である別々の単位投薬として製剤化される。これらはカクテル療法、例えば3つまたはそれ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は、がん処置を受けた患者に対する支持療法のための剤として使用可能である。例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、下痢合併症もしくは便秘合併症および/または腹痛などの、1つまたは複数のがん療法による処置に関連する1つまたは複数の症状を減少させるために有用でありうる。例えば米国特許出願公開第2015/0099762号およびHoffman, J.M. et al. Gastroenterology (2012) 142:844-854を参照。したがって、本明細書において提供される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または組成物は、がん処置に関連する1つまたは複数の合併症(例えば下痢、便秘、または腹痛などの胃腸合併症)に対処するために患者に投与可能である。
いくつかの態様では、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、がん処置を受けた患者(例えば、免疫関連有害事象などのがん処置に関連する有害事象、または下痢、便秘、および腹痛を含む胃腸合併症を経験した患者)に投与することができる。例えば、本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、チェックポイント阻害物質の投与に関連する大腸炎またはIBSの処置において使用することができる。例えばPostow, M.A. et al. Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982を参照。いくつかのそのような態様では、本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、低いバイオアベイラビリティを示すように、かつ/または、胃腸管中での送達を標的とするように、製剤化することができる。例えば米国特許第6,531,152号を参照。
細胞中でRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該細胞と、一般式Iの化合物とを接触させる段階を含む、方法も提供される。一態様では、接触させる段階はインビトロである。一態様では、接触させる段階はインビボである。一態様では、接触させる段階はインビボであり、ここで本方法は、RETキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に、有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、細胞はがん細胞である。一態様では、がん細胞は本明細書に記載のいずれかのがんである。いくつかの態様では、がん細胞はRET関連がん細胞である。いくつかの態様では、細胞は胃腸細胞である。
哺乳動物細胞中でRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該細胞と、一般式Iの化合物とを接触させる段階を含む、方法も提供される。一態様では、接触させる段階はインビトロである。一態様では、接触させる段階はインビボである。一態様では、接触させる段階はインビボであり、ここで本方法は、RETキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に、有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、哺乳動物細胞は哺乳動物がん細胞である。一態様では、哺乳動物がん細胞は本明細書に記載のいずれかのがんである。いくつかの態様では、哺乳動物がん細胞はRET関連がん細胞である。いくつかの態様では、哺乳動物細胞は胃腸細胞である。
本明細書において使用される「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系中の指示された部分を一緒にすることを意味する。例えば、RETキナーゼと本明細書において提供される化合物とを「接触させる」ことは、RETキナーゼを有するヒトなどの個体または患者に本明細書において提供される化合物を投与すること、および、例えば、RETキナーゼを含む細胞調製物または精製調製物を含む試料に本明細書において提供される化合物を導入することを含む。
細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞と、有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物とを接触させる段階を含む、方法も本明細書において提供される。
「有効量」という語句は、そのような処置を必要とする患者に投与される際に、(i) RETキナーゼ関連疾患または障害を処置するために、(ii) 特定の疾患、状態、または障害の1つまたは複数の症状を減弱させるか、寛解させるか、または除去するために、あるいは(iii) 本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の1つまたは複数の症状の発症を遅延させるために十分である、化合物の量を意味する。そのような量に対応する一般式Iの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする患者の特質(例えば体重)などの要因に応じて異なるが、それでも当業者が日常的に決定することができる。
一般式Iの化合物は、薬剤として使用される場合、薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬学分野において周知の様式で調製することができ、局在的処置が望まれるかまたは全身的処置が望まれるかに応じて、かつ処置すべき区域に応じて、種々の経路で投与することができる。投与は局所投与(経皮投与、表皮投与、点眼投与、ならびに鼻腔内送達、膣内送達、および直腸送達を含む粘膜投与を含む)、肺内投与(例えば、噴霧器によるものを含む散剤もしくはエアロゾル剤の吸入もしくは吹送による投与; 気管内投与、または鼻腔内投与)、経口投与、あるいは非経口投与でありうる。経口投与としては、1日1回または1日2回(BID)の投与向けに製剤化された剤形を挙げることができる。非経口投与としては静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、または注射もしくは注入投与; あるいは頭蓋内投与、例えばくも膜下腔内投与または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は1回のボーラス投与の形態であってもよく、例えば連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の薬学的組成物および製剤としては経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、液滴剤、坐薬、スプレー剤、液剤、および散剤を挙げることができる。従来の薬学的担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などが必要であることまたは望ましいことがある。
有効成分としての一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体(賦形剤)との組み合わせを含む、薬学的組成物も、本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は局所投与に好適である。通常、本明細書において提供される組成物を作製する際には、有効成分を賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、または該担体内に例えばカプセル、サッシェ、紙、もしくは他の容器の形態で封入する。賦形剤は、希釈剤の役割を果たす場合、有効成分の媒体、担体、または媒質として作用する固体材料、半固体材料、または液体材料でありうる。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてもしくは液体媒質中で)、最大10重量%の有効化合物を例えば含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、滅菌注射用溶液剤、および滅菌包装散剤の形態でありうる。一態様では、本組成物は経口投与用に製剤化されている。一態様では、本組成物は錠剤またはカプセル剤として製剤化されている。
一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を単位剤形で製剤化することができ、各剤形は有効成分約5〜約1,000mg(1g)、より通常には約100mg〜約500mgを含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者用の単位投与量として好適な物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の有効物質(すなわち、本明細書において提供される一般式Iの化合物)を好適な薬学的賦形剤と共に含む。
いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は有効成分約5mg〜約50mgを含む。当業者は、これにより有効成分約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、約30mg〜約35mg、約35mg〜約40mg、約40mg〜約45mg、または約45mg〜約50mgを含む化合物または組成物が具現化されることを理解するであろう。
いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は有効成分約50mg〜約500mgを含む。当業者は、これにより有効成分約50mg〜約100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約350mg〜約400mg、または約450mg〜約500mgを含む化合物または組成物が具現化されることを理解するであろう。
いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は有効成分約500mg〜約1,000mgを含む。当業者は、これにより有効成分約500mg〜約550mg、約550mg〜約600mg、約600mg〜約650mg、約650mg〜約700mg、約700mg〜約750mg、約750mg〜約800mg、約800mg〜約850mg、約850mg〜約900mg、約900mg〜約950mg、または約950mg〜約1,000mgを含む化合物または組成物が具現化されることを理解するであろう。
有効化合物は広範な投与量範囲にわたって有効であることができ、薬学的有効量で一般に投与される。しかし、実際に投与される該化合物の量が、通常は、処置すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連の状況に従って医師により決定されるということが理解されよう。
がんまたは過敏性腸症候群(IBS)などのRET関連疾患または障害の処置において例えば有用な薬学的キットであって、治療有効量の本明細書において提供される化合物を含む薬学的組成物を含む1つまたは複数の容器を含む、キットが、本明細書において提供される。当業者には直ちに明らかなように、当該のキットは、所望であれば、1つまたは複数の様々な従来の薬学的キット構成要素を、例えば1つまたは複数の薬学的に許容される担体、さらなる容器、その他を備える容器をさらに含んでもよい。投与すべき成分の量、投与のための指針、および/または成分を混合するための指針を示す、インサートまたはラベルとしての説明書が、キットに含まれていてもよい。
当業者は、好適な、公知の、かつ一般に受け入れられた細胞モデルおよび/または動物モデルを使用するインビボ試験およびインビトロ試験がいずれも、所与の障害を処置または予防する試験化合物の能力を予測するものであることを認識するであろう。
当業者はさらに、健康な患者および/または所与の障害に罹患した患者における、ファースト・イン・ヒューマンの用量範囲試験および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床分野および医学分野において周知の方法に従って完了可能であることを認識するであろう。
以下の実施例によって本発明を説明する。
生物学的実施例
実施例A
RET酵素アッセイ法
一般式Iの化合物を、野生型およびV804M変異RETキナーゼを阻害する能力について、CisBioのHTRF(登録商標)KinEASE(商標)-TKアッセイ技術を使用してスクリーニングした。簡潔に言えば、EurofinsのN末端GSTタグ化組換えヒトRET細胞質ドメイン(aa 658-end)(0.25nM RET; カタログ番号14-570M)またはMilliporeのN末端GSTタグ化組換えヒトV804M変異RET細胞質ドメイン(aa 658-end)(0.25nM酵素; カタログ番号14-760)を、250nM TK基質ビオチン(CisBio、カタログ番号62TK0PECの一部)および1mM ATP、ならびに試験化合物と共に、25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.01% Triton X-100、および2% DMSOからなる8μL量の緩衝液中でインキュベートした。通常、化合物をDMSO中での3倍段階希釈で調製し、アッセイに加えることで適切な最終濃度を得た。22℃で30分間のインキュベーション後、31.25nM Sa-XL665および1× TK-ab-クリプテートをHTRF検出緩衝液(いずれもCisBioより、カタログ番号62TK0PECの一部)中に含む反応停止液8μLを加えることで反応を停止させた。22℃で1時間のインキュベーション後、反応の程度をPerkinElmer EnVisionマルチモードプレートリーダーを使用してHTRF二波長検出によって決定し、対照に対するパーセント(POC)を比率計測発光係数を使用して計算した。100 POCを、試験化合物を使用せずに決定し、0 POCを予め反応停止させた対照反応液を使用して決定した。POC値を4パラメータロジスティック曲線にフィッティングした。IC50は、フィッティング曲線においてPOCが50に等しくなる阻害物質濃度として規定される。このアッセイ法において試験した化合物のIC50値を表5に示す。
実施例B
RET細胞アッセイ法
RETキナーゼを阻害する化合物の細胞効果を、Kif5b-RET融合タンパク質を発現するHEK-293細胞中で判定した。簡潔に言えば、アッセイの前日に、Kif5b-RET融合タンパク質を発現するHEK-293細胞を96ウェルポリ-D-リジンコーティングプレート中に細胞50000個/ウェルでプレーティングした。細胞を試験化合物と共にDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)中、最終DMSO濃度0.5%で1時間インキュベートした。通常、化合物をDMSO中での3倍段階希釈で調製し、アッセイに加えることで適切な最終濃度を得た。1時間後、培地を取り除き、細胞を3.8%ホルムアルデヒドで20分間固定し、PBSで洗浄し、100%メタノールで10分間透過処理した。次にプレートをPBS-0.05% Tween20で洗浄し、LI-CORブロッキング溶液(LI-CORカタログ番号927-40000)で1時間ブロッキングした。プレートをPBS-0.05% Tween20で洗浄した後、抗リン酸化RET(Tyr1062)(Santa Cruzカタログ番号sc-20252-R)抗体および抗GAPDH(Milliporeカタログ番号MAB374)抗体と共に2時間インキュベートした。プレートをPBS-0.05%Tween20で洗浄し、抗ウサギ680(Molecular Probesカタログ番号A21109)および抗マウス800(LI-CORカタログ番号926-32210)二次抗体と共に1時間インキュベートした。すべての抗体を、0.05% Tweenを含むLI-CORブロック中で希釈した。プレートをPBS-0.05% Tween20で洗浄し、PBS 100μLを各ウェルに加え、プレートをLI-COR Aerius蛍光プレートリーダー上で読み取った。リン酸化RETシグナルをGAPDHシグナルに対して正規化した。100 POC(対照に対するパーセント)を、試験化合物を使用せずに決定し、0 POCを、1μMの対照阻害物質を使用して決定した。POC値を4パラメータロジスティック曲線にフィッティングした。IC50値は、曲線が50 POCを横切る地点とする。このアッセイ法において試験した化合物のIC50値を表5に示す。
実施例C
KDR細胞アッセイ法
KDRキナーゼを阻害する化合物の細胞効果を、誘導性ヒトKDRタンパク質を発現するHEK-293細胞中で判定した。簡潔に言えば、アッセイの前日に、KDRタンパク質を発現するHEK-293細胞を96ウェルコラーゲン(実施例番号2、88、290、291、295、297、298、299、332、333、および339の化合物)またはポリ-D-リジン(すべての他の試験化合物)コーティングプレート中に細胞40000個/ウェルでプレーティングした。細胞を4〜6時間インキュベートすることでプレートに接着させた後、タンパク質発現を1μg/mLドキシサイクリンを終夜加えることで誘導した。細胞を試験化合物と共にDMEM中、最終DMSO濃度0.25%で1時間インキュベートした。通常、化合物をDMSO中での3倍段階希釈で調製し、アッセイに加えることで適切な最終濃度を得た。1時間後、ウェルをVEGF(最終75ng/ml; 実施例番号2、88、290、291、295、297、298、299、332、333、339の化合物)またはVEGF(最終56ng/ml; すべての他の試験化合物)によって37℃で5分間刺激した。培地を吸引し、1倍溶解緩衝液35μLを加えた。プレートを1〜2分間振盪することで細胞溶解を完了させた。アッセイ法の準備ができるまで溶解液を-80℃で保管した。Meso Scale Diagnostics(メリーランド州ロックビル)から購入したリン酸化KDRキット(カタログ番号K151BOC)を製造者の説明書に従って使用してリン酸化KDRを測定した。すべての値を対照に対するパーセント(POC)として表す。POC値を4パラメータロジスティック曲線フィットにフィッティングした。IC50値は、曲線が50 POCを横切る地点とする。このアッセイ法において試験した化合物のIC50値を表5に示す。
（表５）実施例A、B、および/またはCのアッセイ法において試験した化合物のIC50値
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N/A = 入手不可能
合成例
合成中間体の合成
実施例P1およびP2
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(P1)および4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(P2)
Figure 2018532690
工程1: 1-アミノ-3-ブロモ-5-メトキシピリジン-1-イウム 2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネートの調製 0℃に冷却したO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(中間体R1、26.6g、117mmol)のDCM(570mL)溶液に3-ブロモ-5-メトキシピリジン(22.1g、117mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、追加の3-ブロモ-5-メトキシピリジン(250mg、1.39mmol)で処理し、0℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物をEt2O(600mL)で希釈し、0℃で10分間攪拌した後、減圧濾過し、Et2O(3×250mL)ですすいだ。濾液の体積を約1/3減少させることでさらなる析出物を得て、これを濾取した。両濾過ケークを減圧乾燥させて標記化合物(39.3g、収率83%)を得た。
Figure 2018532690
工程2: エチル 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレートおよびエチル 4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレートの調製 1-アミノ-3-ブロモ-5-メトキシピリジン-1-イウム 2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(33.24g、82.42mmol)のDMF(82mL)中磁気攪拌白色懸濁液に周囲温度でTEA(22.98mL、164.8mmol)を加えた後、プロピオル酸エチル(16.71mL、164.8mmol)を滴下した。2日間激しく攪拌した後、反応液を数回に分けて急速攪拌氷水(820mL)に加えることでゆっくりと反応停止させた。混合物を周囲温度で10分間攪拌した後、減圧濾過した。収集した固体を水ですすぎ、風乾させて、6-Br異性体を主異性体(21g)とする異性体比約4:1(1H NMRによる)の標記化合物を橙色固体として得た。湿潤固体異性体混合物(約75% w/w)をさらに精製せずに工程3において直接使用した。MS (apci) m/z = 298.9, 300.9 (M+H)。位置異性体比を1H NMR(CDCl3)でのMeO化学シフトδ 3.98(6-Br異性体)対3.83(4-Br異性体)により求めた。
工程3: 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(P1)および4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(P2)の調製 工程2のエチル 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレートおよびエチル 4-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレートの異性体混合物(15g、50.1mmol)を48% HBr(114mL)に攪拌しながら加えた後、80℃で90分間加熱し、続いて周囲温度で終夜攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいだ。水性濾液および濾過ケークを独立して処理した。濾過ケークをMTBEに取り込み、減圧濾過して不溶性不純物を除去した。MTBE濾液を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P1)をベージュ色固体(約98:2 6-/4- Br; 5.08g)として得た。
Figure 2018532690
これとは別に、当初の水性反応混合物濾液をEtOAc(2×500mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をDCM(50mL)に取り込んだ後、濾過して不溶性固体を除去した。DCM濾液を減圧濃縮した後、シリカクロマトグラフィー(0→50% EtOAc/ヘキサン)を行って、2回目の6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P1)を白色固体(上部Rfスポット、2.06g)として、また、副異性体標記化合物4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P2)も白色固体(下部Rfスポット、1.32g)として得た。
Figure 2018532690
中間体P3
Figure 2018532690
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P1、0.75g、3.303mmol)のDMF(33mL)中0℃溶液にPOCl3(0.92mL、9.909mmol)をゆっくりと加えた。反応液を周囲温度に昇温させ、4時間攪拌した後、H2O(30mL)で希釈した。得られた懸濁液を1M NaOH(水溶液)でpH 9〜10に塩基性化した後、1時間攪拌し、減圧濾過し、続いてH2O(25mL)およびMTBE(50mL)で順次すすいで標記化合物(収率0.76g、90%)を得た。MS (apci) m/z = 256.9 (M+H)。
中間体P4
Figure 2018532690
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: (E)-6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド オキシムの調製 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド(中間体P3、0.76g、3.0mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.31g、4.5mmol)のEtOH(40mL)懸濁液に水(20mL)を加え、反応液を50℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水に懸濁させた後、飽和NaHCO3(水溶液)で処理し、減圧濾過した。固体をH2O(25mL)およびMTBE(50mL)で順次すすいで標記化合物(0.68g、収率84%)を得た。MS (apci) m/z = 271.9 (M+H)。
工程2: 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 (E)-6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド オキシム(17.15g、63.50mmol)の無水酢酸(707mL、7.49mol)溶液を120℃で終夜加熱した。続いて蒸留して無水酢酸を除去した後、残渣を減圧乾燥させて標記化合物(15.92g、収率99.4%)を得た。
Figure 2018532690
中間体P5
Figure 2018532690
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
工程1: 4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P4、50g、198.4mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(49.53g、238.0mmol)のジオキサン(660mL)溶液に2M Na2CO3(水溶液)(297.5mL、595.1mmol)を加えた。反応混合物を窒素で20分間スパージした後、Pd(PPh3)4(4.584g、3.967mmol)を導入し、続いて窒素でさらに5分間スパージした。反応液を80℃で18時間加熱した後、周囲温度に冷却し、激しく2時間攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、H2O(2×300mL)およびMTBE(3×300mL)で順次すすいだ後、終夜減圧乾燥させて標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(52.62g)。MS (apci), m/z = 254.1 (M+H)。
工程2: 4-ヒドロキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(52.62g, 207.8mmol)のDCE(2L)懸濁液にAlCl3(92.86g、696.42mmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間攪拌した。追加のAlCl3(2.5g、18.75mmol)を導入し、反応液を終夜還流させた。周囲温度に冷却後、反応混合物をDCE(1L)で希釈し、次に数回のH2O(5×500mL)で反応停止させた。混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、得られた懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを真空オーブン(40℃)中で乾燥させて標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(43.69g)。
Figure 2018532690
工程3: 3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネートの調製 4-ヒドロキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(43.69g、182.6mmol)のDMA(365mL)懸濁液にDIEA(63.6mL、365.3mmol)、続いて1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(71.77g、200.9mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間攪拌した後、H2O(4L)にゆっくりと注いだ。得られた懸濁液を2時間攪拌した後、減圧濾過した。濾過ケークをH2O(3×500mL)ですすぎ、終夜風乾させた。次に濾過ケークをDCM(1.6L)に溶解させ、得られた二相混合物を相分離した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、セライト(登録商標)を通じて濾過し、DCMですすいだ。一緒にした有機層を濃縮して標記化合物を純度90%の黄褐色固体(64.3g、収率95%)として得た。標記化合物の純度をシリカクロマトグラフィー(0→90%アセトン/ヘキサン)によって95%超にさらに向上させることができる。
Figure 2018532690
中間体P6
Figure 2018532690
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5、500mg、1.35mmol)のジオキサン(13mL)溶液を2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(451mg、2.02mmol)、Pd(PPh3)4(77.8mg、0.0673mmol)、続いて2M Na2CO3(水溶液)(3367μL、6.73mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、激しく攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを水(3×5mL)ですすぎ、続いて終夜減圧乾燥させて標記化合物(285mg、収率67%)を得た。MS (apci), m/z = 319.0 (M+H)。
中間体P7
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
工程1: 4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジンの調製 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P1; 2.00g、227.1mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.02g、208.1mmol)のジオキサン(10mL)溶液に2M Na2CO3(水溶液)(8.1mL、17.6mmol)およびPd(PPh3)4(4.584g、3.967mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間掃流し、密封し、90℃で4時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、30分間攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水(2×20mL)およびEt2O(2×10mL)で順次すすいで粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (apci), m/z = 229.1 (M+H)。
工程2: 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オールの調製 4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(2.1g、9.2mmol)をDCE(50mL)に懸濁させ、AlCl3(6.134g、46.00mmol)で処理した。得られた反応混合物を90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をTHF(50mL)中Na2SO4・10H2Oで反応停止させ、2時間攪拌し、次に濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を飽和NH4Cl(水溶液)(50mL)に取り込み、EtOAc(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をPS紙を通じて濾過し、減圧濃縮して粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (apci) m/z = 215.1 (M+H)。
工程3: 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネートの調製 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オール(1.0g、4.67mmol)、DIEA(4.1mL、23.3mmol)、および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(2.2g、6.07mmol)のTHF(20mL)懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→20% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物(757mg、収率47%)を得た。MS (apci) m/z = 346.9 (M+H)。
中間体P8
Figure 2018532690
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
工程1: 6-ブロモ-3-クロロ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジンの調製 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(部分HBr塩としての中間体P1; 1000mg、4.40mmol)のDCM(16mL)溶液に周囲温度でNCS(433.59mg、3.247mmol)を加えた。終夜攪拌後、追加のNCS(125mg、0.936mmol)を導入し、反応液をさらに2時間攪拌した。次に混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、主成分が標記化合物である2つの成分の85:15混合物(1106mg)を得た。
Figure 2018532690
この粗混合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程2: 3-クロロ-4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジンの調製 耐圧管中で6-ブロモ-3-クロロ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(550mg、2.10mmol)のジオキサン(7mL)懸濁液を1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(656mg、3.15mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(3155μL、6.31mmol)、およびPd(PPh3)4(122mg、0.105mmol)で処理した。得られた混合物を窒素でスパージした後、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(393mg、収率71%)を得た。
Figure 2018532690
工程3: 3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オールの調製 3-クロロ-4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(1.0g、3.807mmol)のDCM中1M BBr3(19.03mL、19.03mmol)中懸濁液を周囲温度で終夜、続いて40℃でさらに22時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(100mL)およびMeOH(10mL)で反応停止させた。得られた混合物をDCM(100mL)およびDCM中10% MeOH(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した(1959mg)。MS (apci) m/z = 249.0 (M+H)。
工程4: 3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネートの調製 3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オール(0.95g、3.82mmol)のDCM(20mL)懸濁液にDIEA(1.33mL、7.64mmol)、続いて1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(1.50g、4.20mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で終夜攪拌し、続いてDCM(20mL)で希釈し、水(50mL)で反応停止させた。水相をDCM(3×50mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(860mg、収率59%)を得た。
Figure 2018532690
中間体P9
Figure 2018532690
3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧管中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P8; 150mg、0.394mmol)のジオキサン(3mL)溶液を2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(132mg、0.591mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(985μL、1.97mmol)、およびPd(PPh3)4(22.8mg、0.0197mmol)で順次処理した。反応混合物を窒素でスパージした後、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、激しく攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを水(10mL)およびMTBE(3×5mL)で順次すすぎ、続いて減圧乾燥させて標記化合物(79mg、収率61%)を得た。MS (apci), m/z = 327.9 (M+H)。
中間体P10
Figure 2018532690
4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド
4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P2; 5.0g、22mmol)のDMF(220mL)溶液を0℃に冷却した後、POCl3(6.2mL、66mmol)でゆっくりと処理した。反応液を周囲温度に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(220mL)で反応停止させ、6M NaOH(水溶液)でpH 9〜10に塩基性化した。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濾過した。固体を水(3×50mL)およびMTBE(3×50mL)で順次すすいだ。収集した固体をDCM(500mL)に懸濁させ、超音波処理浴中で30分間攪拌した後、減圧濾過した。濾過ケークを水(300mL)に取り込み、DCM(2×300mL)で抽出している間に、濾液を保持した。有機抽出物と保持されたDCM濾液とを一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させた後、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(4.84g、収率86%)を得た。MS (apci), m/z = 256.9 (M+H)。
中間体P11
Figure 2018532690
4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド オキシムの調製 4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド(中間体P10; 4.84g、19.0mmol)のEtOH(253mL)懸濁液に周囲温度で水(127mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.98g、28.5mmol)を加えた。50℃で終夜攪拌後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(150mL)に懸濁させた後、飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)でゆっくりと反応停止させた。周囲温度で1時間攪拌後、懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークをH2O(500mL)およびMTBE(100mL)で順次すすいで標記化合物を2:1 E/Z混合物(5.13g、定量的収率)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (apci) m/z = 271.9 (M+H)。
工程2: 4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 無水酢酸(172.9mL、1833mmol)中の工程1のE/Z混合物(4.95g、18.33mmol)を140℃で25時間攪拌した後、周囲温度に冷却した。得られた懸濁液を氷浴中で15分間さらに冷却した後、減圧濾過し、水(200mL)およびMTBE(300mL)で順次すすいで標記化合物(3.74g、収率81%)を得た。
Figure 2018532690
中間体P12
Figure 2018532690
4-ブロモ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P11; 1500mg、5.951mmol)のDCE(10mL)懸濁液にAlCl3(2380mg、17.85mmol)を加え、反応混合物を80℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をTHF中Na2SO4・10H2O(100mL)で反応停止させ、次に終夜攪拌した後、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(963mg、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 238.0 (M-H)。
中間体P13
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で4-ブロモ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P12; 419mg、1.76mmol)のジオキサン(30mL)溶液をtert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(824mg、2.12mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(1764μL、3.53mmol)、およびPd(PPh3)4(20.4mg、0.0176mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で5分間スパージした後、100℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液)(20mL)およびブライン(2mL)で希釈し、次にEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をPS紙を通じて濾過した後、減圧濃縮して粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。MS (apci) m/z = 421.1 (M+H)。
中間体P14
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P13; 750mg、1.78mmol)、DIEA(1553μL、8.92mmol)、および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(828mg、2.32mmol)をTHF(20mL)中で一緒にし、周囲温度で終夜攪拌した。続いて反応液を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(20→100% EtOAc/ヘキサン)で直接精製して標記化合物(723mg、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 553.1 (M+H)。
中間体P15
Figure 2018532690
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で4-ブロモ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P12; 500mg、2.10mmol)のジオキサン(10mL)溶液を3,3-ジメチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン(中間体R11; 974mg、2.52mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(2100μL、4.20mmol)、およびPd(PPh3)4(24.3mg、0.0210mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で5分間スパージした後、100℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水およびブライン(各2mL)で希釈し、次にEtOAc(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をPS紙を通じて濾過した後、減圧濃縮して粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した(510mg、収率58%)。MS (apci), m/z = 419.1 (M+H)。
中間体P16
Figure 2018532690
3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P15; 510mg、1.22mmol)のTHF(20mL)懸濁液にDIEA(439μL、2.44mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(480mg、1.34mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(0→100% EtOAc/ヘキサン)で直接精製して標記化合物(611mg、収率91%)を得た。
中間体R1
Figure 2018532690
O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン
工程1: tert-ブチル (メシチルスルホニル)オキシカルバメートの調製 2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(10.0g、45.72mmol)およびtert-ブチル ヒドロキシカルバメート(6.088g、45.72mmol)のMTBE(100mL)中0℃溶液にTEA(14.46mL、48.01mmol)を攪拌しながら滴下した。得られた懸濁液を0℃でさらに30分間攪拌した後、周囲温度に昇温させた。次に反応液を水(100mL)で希釈し、1N HCl(水溶液)でpH 4に調整した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して最初に標記化合物を帯黄色油状物として得て、これを終夜高真空乾燥させたところ白色固体(12.89g、収率89%)になった。
Figure 2018532690
工程2: O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(中間体R1、MSH)の調製 TFA(117mL、1521mmol)に0℃でtert-ブチル (メシチルスルホニル)オキシカルバメート(39.0g、124mmol)を25分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で1.5時間攪拌した後、砕氷(5×約200mL)および水(2×125mL)を順次加えて反応停止させた。得られた濃厚懸濁液を周囲温度で5分間激しく攪拌した。濾過ケークを完全乾燥させることなく、固体を慎重な減圧濾過により収集し、続いて、濾液がpH 6に達するまで水(4L)ですすいだ(注意: 爆発の危険性が周囲温度の乾燥化合物に存在する)。湿潤濾過ケークをDCM(150mL)に取り込み、得られた二相溶液を分離した。DCM層をMgSO4で30分間乾燥させた後、濾過し、DCM(420mL)ですすいで標記化合物をDCM中0.22M溶液として得た。
中間体R2
Figure 2018532690
tert-ブチル 7-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート
耐圧管中でtert-ブチル 4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(177mg、0.835mmol)および2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(100mg、0.418mmol)のDMSO(1.4mL)溶液を150℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(3×25mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(91mg、収率53%)を得た。
Figure 2018532690
表Aに示すボロラン中間体を、中間体R2の合成に使用した方法に従って、適切な出発原料を使用して調製した。
（表Ａ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
中間体R9
Figure 2018532690
tert-ブチル ((1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
耐圧管中でtert-ブチル (1R,3r,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルカルバメート(378mg、1.67mmol)および2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(200mg、0.835mmol)のDMSO(3mL)溶液を150℃で3日間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、得られた懸濁液を濾過し、水ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(228mg、収率64%)を得た。
Figure 2018532690
中間体R10
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
工程1: tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製 周囲温度で、4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン(1000mg、4.164mmol)のDCM(20mL)懸濁液をDIEA(1451μL、8.328mmol)、続いてBoc無水物(1064μL、4.581mmol)で処理した後、終夜攪拌した。続いて反応混合物を水(50mL)で希釈した後、DCM(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(1363mg、収率96%)を得た。
Figure 2018532690
工程2: tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中でtert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1363mg、4.006mmol)のジオキサン溶液をビス(ピナコラト)ジボロン(1526mg、6.009mmol)、KOAc(1179mg、12.02mmol)、およびPdCl2(dppf)・DCM(327.1mg、0.4006mmol)で処理した。混合物を窒素で1分間スパージした後、密封し、100℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をEtOAc(75mL)/水(50mL)/ブライン(25mL)の混合物で希釈し、得られた乳濁液をセライト(登録商標)を通じて濾過し、EtOAcですすいだ。二相濾液を分離し、有機相をブラインで洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(1437mg、収率93%)を得た。
Figure 2018532690
中間体R11
Figure 2018532690
3,3-ジメチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(850mg、2.95mmol)およびTEA(1233μL、8.85mmol)のDCM(10mL)中混合物に3,3-ジメチルブタノイルクロリド(486μL、3.54mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜攪拌し、続いてMeOH(1mL)で反応停止させ、減圧濃縮し、水(5mL)に取り込み、超音波処理した。固体を濾取し、水(2mL)およびヘキサン(3×5mL)で洗浄して標記化合物(938mg、収率82%)を得た。
中間体P17
Figure 2018532690
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P4; 0.200g、0.793mmol)のDCE(7.93mL)中室温溶液をAlCl3(0.529g、3.97mmol)で処理した後、80℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(100mL)で反応停止させ、DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→75% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(78.6mg、収率42%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 237.9 (M+H)。
中間体P18
Figure 2018532690
4-ヒドロキシ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P17; 1.00g、4.20mmol)のジオキサン(42.0mL)中室温溶液を1-(4-メトキシベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.98g、6.30mmol)および2M K2CO3水溶液(4.20mL、8.402mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.401g、0.842mmol)およびPd2(dba)3(0.192g、0.210mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(Biotage Isolera、80g、Isco RediSep、勾配溶離液としてDCM中0→10% MeOH)で精製して標記化合物(1.06g、収率73%)を得た。
中間体P19
Figure 2018532690
3-シアノ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
4-ヒドロキシ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P18; 1.057g、3.061mmol)のDCM(15.3mL)中室温溶液を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(2.187g、6.121mmol)およびDIEA(1.6mL、9.2mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水で反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→50% DCM/EtOAc)で精製して標記化合物(958mg、収率66%)を得た。
中間体P20
Figure 2018532690
6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P17; 0.250g、1.05mmol)のジオキサン(10.5mL)中室温溶液を1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.350g、1.58mmol)および2M K2CO3水溶液(1.10mL、2.10mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.100g、0.210mmol)およびPd2(dba)3(0.0481g、0.0525mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1:1 DCMおよびヘキサンを粗材料に加え、固体を濾過して標記化合物(0.135g、収率51%)を得た。MS (apci) m/z = 254.1 (M+H)。
中間体P21
Figure 2018532690
3-シアノ-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P20; 0.135g、0.533mmol)のDCM(2.67mL)中室温溶液を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.209g、0.586mmol)およびDIEA(0.186mL、1.07mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水で反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→50% DCM/EtOAc)で精製して標記化合物(125mg、収率61%)を得た。MS (apci) m/z = 386.0 (M+H)。
中間体P22
Figure 2018532690
6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P17; 0.250g、1.05mmol)のジオキサン(10.5mL)中室温溶液を1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.350g、1.58mmol)および2M K2CO3水溶液(1.10mL、2.10mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.100g、0.210mmol)およびPd2(dba)3(0.0481g、0.0525mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1:1 DCMおよびヘキサンを粗材料に加え、固体を濾過して標記化合物(0.192g、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 254.1 (M+H)。
中間体P23
Figure 2018532690
3-シアノ-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P22; 0.192g、0.757mmol)のDCM(3.79mL)中室温溶液を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.298g、0.833mmol)およびDIEA(0.264mL、1.51mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水で反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→50% DCM/EtOAc)で精製して標記化合物(189mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 386.0 (M+H)。
中間体P24
Figure 2018532690
3-ヨード-4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P7、工程1; 1.90g、8.32mmol)およびPPTS(0.209g、0.832mmol)のDCM(20mL)中室温溶液をNIS(1.97g、8.74mmol)で処理した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、2N NaOH水溶液で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてヘキサン中0→50% EtOAc)で精製して標記化合物(2.4g、収率81%)を得た。MS (apci) m/z = 355.0 (M+H)。
中間体P25
Figure 2018532690
4-メトキシ-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-ヨード-4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P24; 2.4g、6.78mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(2.84mL、20.3mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.553g、0.678mmol)、およびK2CO3(4.68g、33.9mmol)のDMF(67.8mL)中混合物をアルゴンでスパージした後、密封し、100℃で18時間攪拌した。反応混合物を水(60mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてヘキサン中50→100% EtOAcを使用)、次に逆相HPLC(勾配溶離液として5→95%水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物(500mg、収率31%)を得た。MS (apci) m/z = 243.1 (M+H)。
中間体P26
Figure 2018532690
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オール
4-メトキシ-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P25; 500mg、2.06mmol)のDCE(20.6mL)中室温溶液をAlCl3(1.38g、10.3mmol)で処理した後、80℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(100mL)で反応停止させ、DCM中20% iPrOHで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(390mg、収率83%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 229.1 (M+H)。
中間体P27
Figure 2018532690
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オール(中間体P26; 0.390g、1.71mmol)のDCM(17.1mL)中室温溶液をDIEA(0.613mL、3.42mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.671g、1.88mmol)で処理した。反応混合物を室温で5日間攪拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として25→75% EtOAc/ヘキサン)で直接精製して標記化合物(400mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 361.0 (M+H)。
中間体R12
Figure 2018532690
(R)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸
工程1: (S)-4-ベンジル-3-(2-フェニルアセチル)オキサゾリジン-2-オンの調製 (S)-(-)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(1.34g、7.57mmol)のTHF(100mL)溶液を-78℃に冷却した後、THF中1.0Mリチウムビス(トリエチルシリル)アミド(7.95mL、7.95mmol)で処理した。反応混合物を-78℃で30分間攪拌し、次に室温で16時間攪拌した後、水で反応停止させた。得られた二相混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→60% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(1.55g、収率69%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 252 [(M-CO2)+1]。
工程2: (S)-4-ベンジル-3-((R)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)オキサゾリジン-2-オンの調製 (S)-4-ベンジル-3-(2-フェニルアセチル)オキサゾリジン-2-オン(工程1; 1.55g、5.25mmol)のDCM(50mL)中室温溶液をN2でスパージした後、0℃に冷却した。得られた脱気溶液を塩化チタン(IV)(0.604mL、5.51mmol)で処理し、0℃で5分間攪拌した後、DIEA(1.01mL、5.77mmol)で処理した。得られた混合物を0℃で1時間攪拌した後、DCM中0.60M 1,3,5-トリオキサン(10mL、6.04mmol)および追加の塩化チタン(IV)(0.604mL、5.51mmol)で順次処理した。反応混合物を0℃でさらに4時間攪拌した後、飽和NH4Clで反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% DCM-アセトン)で精製して標記化合物(1.22g、収率71%)を純粋な形で得た。
Figure 2018532690
工程3: (R)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸の調製 (S)-4-ベンジル-3-((R)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)オキサゾリジン-2-オン(工程2; 1.22g、3.75mmol)のTHF(40mL)中冷(0℃)溶液を30%(w/w)H2O2水溶液(3.60mL、37.5mmol)および2M LiOH水溶液(3.75mL、7.50mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を2M KOH水溶液(3.75mL、7.50mmol)で処理し、2時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を1M Na2SO3水溶液(5mL)で処理し、次に減圧濃縮して揮発性有機物を除去した。得られた水性残渣をEt2Oで希釈し、1M NaOH水溶液で洗浄した。水性抽出物を、4M HCl水溶液を使用してpH 2に酸性化し、4:1 DCM/iPrOHで抽出した。一緒にしたDCM/iPrOH抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物(355.6 mg、収率57%)を純粋な形で得た。
Figure 2018532690
中間体R13
Figure 2018532690
tert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
工程1: tert-ブチル 3-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの調製 亜鉛末(10um未満、98+%; 0.353g、5.40mmol)のTHF(10mL)中室温懸濁液を1,2-ジブロモエタン(0.0310mL、0.360mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.0457mL、0.360mmol)で処理した後、60℃で15分間攪拌した。得られた混合物をtert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(1.02g、3.60mmol)のDMA(10mL)溶液で処理し、60℃でさらに15分間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を2,5-ジブロモピリジン(0.896g、3.78mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.147g、0.180mmol)、およびCuI(0.0343g、0.180mmol)で処理し、アルゴンでスパージし、密封し、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した後、濾過した。濾液を追加のEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(357.6 mg、収率32%)を純粋な形で得た。
Figure 2018532690
工程2: tert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの調製 tert-ブチル 3-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(工程1; 153.5mg、0.4901mmol)のジオキサン(4.9mL)中室温溶液をビス(ピナコラト)ジボロン(136.9mg、0.5391mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(40.02mg、0.04901mmol)、およびCH3CO2K(144.3mg、1.470mmol)で処理した。得られた混合物をアルゴンでスパージし、密封し、100℃で16時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(176.0mg、収率99.7%)を得た。MS (apci) m/z = 279.1; (M(BOH)+1)。
中間体R13について記載の方法に従い、工程1においてtert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレートを適切なヨウ化アルキルで代替して、表DDの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。適切な勾配溶離液をクロマトグラフィーにおいて用いて生成物を中間体R13の場合と同様に精製することで、標記化合物を純粋な形で得た。
（表ＤＤ）
Figure 2018532690
中間体R16
Figure 2018532690
1-(5-ボロノピリジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(2.0g、9.0mmol)のDMSO(18mL)中室温溶液を4-エチルピペリジン-4-カルボン酸(4.7g、30mmol)およびK2CO3(5.0g、36mmol)で処理した後、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、得られた混合物を20% MeOH/DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、不純物を含む標記化合物(4.2g、定量的収率)を得た。この材料をさらに精製せずに使用した。MS (apci) m/z = 279.1 (M+H)。
中間体R17
Figure 2018532690
(6-(4-エチル-4-(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸
1-(5-ボロノピリジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸(中間体R16; 2.45g、8.81mmol)のDMA(35.2mL)中室温溶液をDIEA(8.44mL、48.5mmol)、プロパン-2-アミン(2.25mL、26.4mmol)、およびHATU(8.37g、22.0mmol)で処理した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、20% MeOH/DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→80% ACN/水)で精製して標記化合物(1.0g、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 320.2 (M+H)。
中間体R18
Figure 2018532690
(S)-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸
(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(1.5g、7.25mmol)のDMA(36.2mL)中室温溶液をDIEA(5.05mL、29.0mmol)で処理し、室温で20分間攪拌した後、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(2.92g、14.5mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。DIEA(5mL、29.0mmol)および(S)-3-メトキシピロリジン(3.66g、36.2mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、20% MeOH/DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→40% ACN/水)で精製して標記化合物(1.0g、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 335.1 (M+H)。
中間体R19
Figure 2018532690
1-エチル-3-ビニル-1H-ピラゾール
1-エチル-3-ヨードピラゾール(2.52g、11.4mmol)の4:1ジオキサン/水(100mL)中室温溶液をビニルトリフルオロホウ酸カリウム(1.67g、12.5mmol)、XPhos(0.107g、0.225mmol)、およびPd2(dba)3(0.0516g、0.0563mmol)で処理した後、アルゴンでスパージし、密封し、100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出し、濾過した。濾液を追加のDCMで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(689.1mg、収率50%)を得た。MS (apci) m/z = 123.1 (M+H)。
中間体R20
Figure 2018532690
1,3-ジエチル-1H-ピラゾール
1-エチル-3-ビニル-1H-ピラゾール(中間体R19; 689.1mg、5.641mmol)のMeOH(28mL)中室温溶液を10% Pd/C(600.3mg、0.2820mmol)で処理した。得られた混合物をN2、次にH2で数分間スパージした後、H2雰囲気下、周囲温度および周囲圧力で16時間攪拌した。得られた混合物をGF/F紙を通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物(453.3mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 125.2 (M+H)。
中間体R21
Figure 2018532690
4-ブロモ-1,3-ジエチル-1H-ピラゾール
1,3-ジエチル-1H-ピラゾール(中間体R20; 390.2mg、3.142mmol)のACN(30mL)中室温溶液をNBS(559.2mg、3.142mmol)で処理した後、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(418.2 mg、収率66%)を得た。
Figure 2018532690
中間体R22
Figure 2018532690
1-エチル-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-ブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール(404.4mg、2.139mmol)のTHF(21mL)中-78℃溶液を、ヘキサン中2.5M n-BuLi(1198μL、2.995mmol)を滴下して処理した。得られた混合物を-78℃で30分間攪拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(916.4μL、4.492mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、飽和NH4Clで処理した。二相混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(324.5mg、収率64%)を得た。
Figure 2018532690
中間体R22について記載の方法に従い、4-ブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾールを適切な市販のブロモピラゾールで代替して(特記の場合を除く)、表EEの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。適切な勾配溶離液をクロマトグラフィーにおいて用いて生成物を中間体R22の場合と同様に精製することで、標記化合物を純粋な形で得た。
（表ＥＥ）
Figure 2018532690
*中間体R21から調製。
中間体R27
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(6-クロロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.336mmol)のジオキサン(4mL)中室温溶液をビス(ピナコラト)ジボロン(93.8mg、0.369mmol)、Pd(OAc)2(9.05mg、0.0403mmol)、X-Phos(28.8mg、0.0604mmol)、およびKOAc(98.9mg、1.01mmol)で処理した。得られた混合物をアルゴンでスパージし、密封し、90℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を定量的収率と仮定して精製せずに次の工程に使用した。MS (apci) m/z = 208 (M(B(OH)2-BOC)。
合成例の調製
実施例1
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 10.0g、26.9mmol)およびtert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(12.6g、32.3mmol)のジオキサン(250mL)中混合物に2M Na2CO3(水溶液)(14.3g、135mmol)を加え、反応混合物を窒素で15分間スパージした後、Pd2(dba)3(1.23g、1.35mmol)およびX-Phos(2.57g、5.39mmol)を導入した。混合物を窒素でさらに5分間スパージした後、80℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をH2O(1.5L)に注ぎ、2時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、H2O(3×200mL)、MTBE(4×100mL)、およびヘキサン(4×100mL)で順次すすいで、終夜の減圧乾燥後に標記化合物を固体(12g、収率92%)として得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
実施例2
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例1、12.0g、24.77mmol)のMeOH(12mL)およびDCM(50mL)溶液にHCl(iPrOH中5〜6M、49.53mL、247.7mmol)を加えた。周囲温度で21時間攪拌後、反応液をMeOH(50mL)およびDCM(50mL)で希釈した。反応が完了したことをLCMSが示すまで、懸濁液を周囲温度で攪拌した。反応混合物を濾過し、Et2O(5×50mL)ですすいだ後、45℃の真空オーブン中で19時間乾燥させて標記化合物(9.97g、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 385.1 (M+H)。
実施例2a
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例1、1.26g、2.60mmol)の20% MeOH/DCM(50mL)溶液にジオキサン中4N HCl(10mL)を加えた。得られた混合物を終夜攪拌した後、水で処理し、20% MeOH/DCM(3×50mL)で抽出した。相分離の後、一緒にした有機抽出物および水層を独立してさらに処理した。水層を飽和NaHCO3(水溶液)で処理し、得られた懸濁液を減圧濾過し、水およびヘキサンですすいで標記化合物(600mg)を得た。反応液からの一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して2回目の標記化合物(243mg)を得た。この2回の生成物を一緒にして標記化合物(843 mg、収率84%)を得た。MS (apci) m/z = 385.1 (M+H)。
実施例3
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-(メチルスルホニル)プロパン酸(12mg、0.078mmol)およびHATU(30mg、0.078mmol)を周囲温度でDMA(325μL)に溶解させた。25分後、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例2a、25mg、0.065mmol)を1回で加えた後、DIEA(34μL、0.20mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を氷冷MeOH(1mL)およびEt2O(3mL)で順次すすいで標記化合物(18mg、収率52%)を得た。MS (apci) m/z = 519.0 (M+H)。
実施例4
Figure 2018532690
((S)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(S)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸(8.18mg、0.0492mmol)およびHATU(18.7mg、0.0492mmol)を周囲温度でDMA(164μL)に溶解させた。25分後、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2、15mg、0.033mmol)を1回で加えた後、DIEA(29μL、0.16mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(5→50% ACN/水)で直接精製して標記化合物(16.8mg、収率94%)を得た。MS (apci) m/z = 533.1 (M+H)。
実施例3および4の合成について記載の様式と同様の様式で、3-(メチルスルホニル)プロパン酸または(S)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸を適切な酸出発原料で代替して、表Bの化合物を調製した。
（表Ｂ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例22
Figure 2018532690
4-(6-(4-(2-(tert-ブチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル (2-(4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(実施例18、10mg、0.017mmol)のDCM(0.1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(167μL、0.84mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(9mg、収率93%)を得た。MS (apci) m/z = 498.2 (M+H)。
実施例23
Figure 2018532690
(S)-4-(6-(4-(3-アミノ-3-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
(S)-tert-ブチル (3-(4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-1-フェニルプロピル)カルバメート(実施例17、18mg、0.028mmol)のDCM(0.1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(285μL、1.4mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(17mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 532.2 (M+H)。
実施例24
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-フェニルシクロペンタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1-フェニルシクロペンタンカルボン酸(12.5mg、0.0656mmol)およびHATU(24.9mg、0.0656mmol)を周囲温度でDMA(273μL)に溶解させ、反応混合物を25分間攪拌した後、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(25mg、0.0547mmol)およびDIEA(47.6μL、0.273mmol)をそれぞれ1回で加えた。終夜攪拌後、得られた懸濁液をEtOAc(0.5mL)で希釈し、減圧濾過し、EtOAc(3×0.5mL)およびEt2O(1mL)で順次すすいで標記化合物を白色固体(21mg、収率68%)として得た。MS (apci) m/z = 557.2 (M+H)。
実施例24の合成に使用した方法に従い、1-フェニルシクロペンタンカルボン酸を適切な酸出発原料で代替して、表Cの化合物を調製した。
（表Ｃ）
Figure 2018532690
実施例30
Figure 2018532690
(S)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(0.030g、0.0780mmol)およびL-(+)-乳酸(0.00729mL、0.0975mmol)のDMF(2.60mL)溶液にHATU(0.0386g、0.101mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した後、水(10mL)で反応停止させた。次に反応混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出し、一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→7%のMeOH中5% NH4OH/DCM)で精製して標記化合物(0.010g、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 457.2 (M+H)。
実施例30の合成に使用した方法に従い、L-(+)-乳酸を適切な酸出発原料で代替して、表Dの化合物を調製および精製した。
（表Ｄ）
Figure 2018532690
実施例33
Figure 2018532690
4-(6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(30mg、0.066mmol)のDCM(1mL)中混合物に周囲温度でN-メチルモルホリン(14μL、0.13mmol)、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸(9.2mg、0.079mmol)、およびHATU(25mg、0.066mmol)を順次加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濃縮し、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFA入りの水)で精製して標記化合物(17mg、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 484.2 (M+H)。
実施例33の合成について記載の方法に従い、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸を適切な酸出発原料で代替して、かつ、別途記載がない限りは、精製された標記化合物がTFA塩として得られるように、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFAまたは0.04 v/v% NH4OH入りの水)を用いて、表Eの化合物を調製した。
（表Ｅ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例53
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.065mmol)のDMF(2.17mL)溶液にDIEA(0.0114mL、0.065mmol)、(R)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(8.6mg、0.065mmol)、およびHBTU(27.1mg、0.0715mmol)を加えた。反応混合物を40℃に加熱し、終夜攪拌した後、水で反応停止させた。反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0128g、収率40%)を得た。MS (apci) m/z = 499.3 (M+H)。
実施例53の合成に使用した方法に従い、(R)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸を適切な酸出発原料で代替して、表Fの化合物を調製および精製した。
（表Ｆ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例64
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(30mg、0.078mmol)およびTEA(54μL、0.39mmol)のDMF(3mL)溶液に2-クロロアセチルクロリド(9.3μL、0.117mmol)を加えた。反応液を周囲温度で1時間攪拌した後、ピロリジン(51.6μL、0.62mmol)を加え、反応液をさらに2時間攪拌した。反応混合物を水(15mL)で反応停止させ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0244g、収率63%)を得た。
Figure 2018532690
実施例65
Figure 2018532690
4-(6-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(40mg、0.10mmol)およびピリジン(33.7μL、0.42mmol)のDCM(4mL)溶液に3,3-ジメチルブチリルクロリド(0.97mL、0.21mmol)を加えた。反応液を周囲温度で2時間攪拌した後、水(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→20% MeOHおよびDCM中NH4OH)で精製して標記化合物(0.0327g、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 483.2 (M+H)。
実施例66
Figure 2018532690
4-(6-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)のDCM(2mL)溶液に塩化イソブチリル(3.5mg、0.033mmol)およびTEA(30μL、0.22mmol)を加えた。反応液を周囲温度で1時間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で精製して標記化合物(9mg、収率91%)を得た。MS (apci) m/z = 455.1 (M+H)。
実施例67
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)のDCM(2mL)溶液に塩化プロピオニル(3.0mg、0.033mmol)およびTEA(30μL、0.22mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で精製して標記化合物(5mg、収率52%)を得た。MS (apci) m/z = 441.1 (M+H)。
実施例67の合成に使用した方法に従い、塩化プロピオニルを適切な酸ハロゲン化物出発原料で代替して、表Gの化合物を調製および精製した。
（表Ｇ）
Figure 2018532690
実施例70
Figure 2018532690
4-(6-(4-ブチリルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(13mg、0.028mmol)のDCM(2mL)溶液に塩化ブチリル(4.5mg、0.043mmol)およびTEA(40μL、0.28mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水(5mL)で反応停止させ、DCM(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で精製して標記化合物(9mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 455.2 (M+H)。
実施例70の合成について記載の様式と同様の様式で、塩化ブチリルを適切な酸ハロゲン化物出発原料で代替して、かつ、適切なACN/水勾配溶離液を逆相クロマトグラフィーに用いて、表Hの化合物を調製および精製した。
（表Ｈ）
Figure 2018532690
実施例75
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)のDCM(2mL)溶液に3-メチルブタノイルクロリド(5.9mg、0.049mmol)およびTEA(46μL、0.33mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜攪拌した後、水(5mL)で反応停止させ、PSフリット中にてDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、得られた粗残渣をMeOH(0.3mL)に取り込み、超音波処理した。得られた固体を減圧濾過により収集し、Et2O(3×2mL)で洗浄し、風乾させて標記化合物(12mg、収率78%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
実施例75の合成に使用した方法に従い、3-メチルブタノイルクロリドを適切な酸ハロゲン化物出発原料で代替して、表Iの化合物を調製および精製した。
（表Ｉ）
Figure 2018532690
実施例79
Figure 2018532690
4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.130mmol)のDMF(4.34mL)溶液に3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(210μL、0.195mmol)、DMAP(55.6mg、0.455mmol)、およびEDC-HCl(31.2mg、0.163mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50%、20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(51.1mg、収率80%)を得た。
Figure 2018532690
実施例79の合成に使用した方法に従い、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸を適切な酸出発原料で代替して、表Jの化合物を調製および精製した。
（表Ｊ）
Figure 2018532690
実施例82
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(35mg、0.0910mmol)のDMF(910μL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(13.9mg、0.0.0912mmol)、DMAP(33.4mg、0.273mmol)、およびEDC-HCl(21.8mg、0.114mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、次にEtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(0→60%、ACN/水)で精製して標記化合物(32.8mg、収率67%)を得た。
Figure 2018532690
実施例82a
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(19mg、0.037mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(29μL、0.15mmol)を加えた。混合物を減圧濃縮して標記化合物(22mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 519.1 (M+H)。
実施例83
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.0390mmol)のDMF(390μL)溶液に(R)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(9.73mg、0.0585mmol)、DMAP(14.3mg、0.117mmol)、およびEDC-HCl(11.6mg、0.0605mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物をMeOHで希釈し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)を使用して直接精製して標記化合物(9.2mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 533.2 (M+H)。
実施例84
Figure 2018532690
(S)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.0390mmol)のDMF(390μL)溶液に(S)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(9.73mg、0.0585mmol)、DMAP(14.3mg、0.117mmol)、およびEDC-HCl(11.6mg、0.0605mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物をMeOHで希釈し、次に逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)を使用して直接精製して標記化合物(4.0mg、収率19.2%)を得た。MS (apci) m/z = 533.0 (M+H)。
実施例85
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.065mmol)のDMF(2.2mL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(11.5mg、0.098mmol)、DMAP(28mg、0.23mmol)、最後にEDC-HCl(15.6mg、0.081mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、次にEtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%、20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(7.7mg、収率24.2%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
実施例85a
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(17mg、0.035mmol)のDCM(2mL)溶液にiPrOH中5M HCl(21μL、0.11mmol)を加えた。混合物を減圧濃縮し、高真空乾燥させて標記化合物(18mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
実施例86
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-メトキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(10mg、0.021mmol)のTHF(1mL)溶液にNaH(1.7mg、0.041mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で20分間攪拌した。MeI(41μL、0.041mmol)を加え、反応液を周囲温度で1時間攪拌した後、水(1mL)で反応停止させた。得られた混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で精製して標記化合物(5.5mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 499.1 (M+H)。
実施例87
Figure 2018532690
4-(6-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.0219mmol)のDCM(2mL)溶液にシクロプロピルメタンスルホニルクロリド(4.4mg、0.028mmol)、続いてTEA(30μL、0.22mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水(1mL)で反応停止させ、PSフリット中にてDCM(3×5mL)で抽出した。一緒にしたDCM抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で精製して標記化合物(10.1mg、収率87%)を得た。MS (apci) m/z = 503.1 (M+H)。
実施例87の合成に使用した方法に従い、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドを適切な塩化スルホニル出発原料で代替して、かつ、適切なACN/水勾配溶離液を逆相クロマトグラフィー精製に用いて、表Kの化合物を調製した。
（表Ｋ）
Figure 2018532690
実施例92
Figure 2018532690
4-(6-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)中0℃溶液に滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、ピペリジン-4-オール(3.3mg、0.033mmol)を加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc(0.5mL)で希釈し、減圧濾過し、固体をEtOAc(3×0.5mL)ですすいで標記化合物を白色固体(16mg、収率93%)として得た。MS (apci) m/z = 512.2 (M+H)。
実施例93
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(328μL + 100μLリンス)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(328μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で1時間攪拌後、ピペリジン(4.9μL、0.049mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して、所望の生成物を主に含む固体を得て、これをMTBE(2mL)でトリチュレートして標記化合物(7.0mg、収率43%)を得た。MS (apci) m/z = 496.1 (M+H)。
実施例94
Figure 2018532690
4-(6-(4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(428μL)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(328μL)中0℃溶液に滴下した。混合物を0℃で1時間攪拌した後、3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩(7.8mg、0.049mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。次に反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して、所望の生成物を主に含む固体を得て、これをMTBE(2mL)でトリチュレートして標記化合物(2.2mg、収率13%)を得た。
Figure 2018532690
実施例95
Figure 2018532690
4-(6-(4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(46μL、0.26mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)中0℃溶液に滴下し、4時間攪拌した後、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(4.4mg、0.033mmol)を1回で加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、3時間攪拌した。追加の7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(4.4mg、0.033mmol)を加え、反応混合物をさらに2時間攪拌することで、LCMSが示す完了に到達した。次に反応混合物を最小量の温DMSOに溶解させ、逆相クロマトグラフィー(C18、5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.5mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 508.1 (M+H)。
実施例96
Figure 2018532690
(R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.0650mmol)およびDIEA(68.0μL、0.390mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(325μL)懸濁液をトリホスゲン(9.65mg、0.0325mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(325μL)中0℃溶液に滴下した。この反応混合物を0℃で1.5時間攪拌後、(R)-2-アミノブタン-1-オール(6.96mg、0.0780mmol)を加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。次に反応混合物をDMSO(0.5mL)で希釈し、昇温させ(粒子状物質を溶解させるために)、当初量の1/2に減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→50% ACN/水)で精製し、標記化合物(11.3mg、収率34%)を得た。MS (apci) m/z = 500.1 (M+H)。
実施例97
Figure 2018532690
(S)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で30分間攪拌後、(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(4.5mg、0.033mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。次を反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、5→50% ACN/水)で直接精製して標記化合物を白色固体(11.7mg、収率68%)として得た。
Figure 2018532690
実施例96および97の合成について記載の様式と同様の様式で、(R)-2-アミノブタン-1-オールまたは(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩を適切なアミン出発原料で代替して、表Lの化合物を調製した。
（表Ｌ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例125
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.260mmol)およびDIEA(136μL、0.780mmol)のDCM(1.30mL)懸濁液を周囲温度でピロリジン-1-カルボニルクロリド(52mg、0.39mmol)で処理した。懸濁液を周囲温度で終夜攪拌し、減圧濃縮してDCMの大部分を除去した後、熱DMSO(1mL)で希釈した。得られた溶液を逆相クロマトグラフィー(5→60%、ACN/水)で直接精製して標記化合物(66.4mg、収率53%)を得た。
Figure 2018532690
実施例125a
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例125、50mg、0.10mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(29μL、0.15mmol)を加えた。30分後、混合物を減圧濃縮して標記化合物を白色固体(55mg、定量的収率)として得た。MS (apci) m/z = 482.0 (M+H)。
実施例126
Figure 2018532690
4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.039mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDCM(195μL)中混合物に周囲温度で2-イソシアナトプロパン(3.3mg、0.039mmol)を1回で加えた。得られた混合物を終夜攪拌した後、EtOAc(0.5mL)で希釈した。得られた懸濁液を減圧濾過し、EtOAc(2mL)およびMTBE(1mL)で順次すすいだ。単離した固体をDMSOに取り込み、逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/水)で精製して標記化合物(7.9mg、収率43%)を得た。
Figure 2018532690
実施例127
Figure 2018532690
4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(16mg、0.035mmol)およびDIEA(30μL、0.17mmol)のDCM(175μL)懸濁液にイソシアナトベンゼン(4.6mg、0.038mmol)を加える。得られた混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、EtOAc(0.5mL)で希釈し、減圧濾過し、EtOAc(2mL)ですすいで標記化合物(18mg、収率100%)を得た。MS (apci) m/z = 504.1 (M+H)。
実施例127の合成に使用した方法に従い、イソシアナトベンゼンを適切なイソシアネート出発原料で代替して、表Mの化合物を調製した。
（表Ｍ）
Figure 2018532690
実施例130
Figure 2018532690
4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(30mg、0.066mmol)のDMF(1.0mL)溶液に(4-ニトロフェニル)カルボノクロリデート(18.88mg、0.094mmol)、DMAP(1.91mg、0.016mmol)、およびDIEA(83μL、0.47mmol)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、2-メトキシ-N-メチル-エタンアミン(7.65mg、0.086mmol)を1回で加えた。反応混合物を45℃で12時間攪拌した後、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFA入りの水)で直接精製して標記化合物(10mg、収率25%)を得た。MS (ES-API Pos) m/z = 500.4 (M+H), 522.3 (M+Na)。
実施例130の合成について記載の方法に従い、2-メトキシ-N-メチル-エタンアミンを適切なアミン出発原料で代替して、表Nの化合物を調製した。別途記載がない限りは、標記化合物がTFA塩として得られるように、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFAまたは0.04 v/v% NH4OH入りの水)によってすべての化合物を同様に精製した。
（表Ｎ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例137
Figure 2018532690
N-(tert-ブチル)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-スルホンアミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)のDCM(2mL)溶液にtert-ブチルスルファモイルクロリド(4.5mg、0.026mmol)、続いてTEA(30μL、0.22mmol)を加えた。混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水で反応停止させ、PSフリット中にてDCMで抽出した。一緒にしたDCM抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→80% ACN/水)で精製して標記化合物(2.6mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
実施例138
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)のDCM(2mL)溶液にピロリジン-1-スルホニルクロリド(5.6mg、0.033mmol)、続いてTEA(46μL、0.33mmol)を加えた。混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水で反応停止させ、PSフリット中にてDCMで抽出した。一緒にしたDCM抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→80% ACN/水)で精製して標記化合物(13mg、収率77%)を得た。MS (apci) m/z = 518.1 (M+H)。
実施例139
Figure 2018532690
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.0328mmol)のDMF(0.2mL)およびTEA(22.9μL、0.164mmol)溶液を(ブロモメチル)ベンゼン(11.2mg、0.0656mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.3mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 475.1 (M+H)。
実施例140
Figure 2018532690
4-(6-(4-(4-クロロフェネチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(20mg、0.044mmol)、1-(2-ブロモエチル)-4-クロロベンゼン(12mg、0.052mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(39μL、0.22mmol)のDMA(219μL)中混合物を65℃で終夜、次に100℃でさらに2日間加熱して、LCMSが示す完了に到達した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.5mg、収率19%)を得た。MS (apci) m/z = 523.0 (M+H)。
実施例141
Figure 2018532690
4-(6-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例140のクロマトグラフィー精製プロセスからの副生成物として、標記化合物を白色固体(1.8mg、収率9.7%)として単離した。MS (apci) m/z = 413.1 (M+H)。
実施例142
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.065mmol)および3-ブロモ-1-メチルピロリジン-2-オン(23mg、0.13mmol)のDMF(1.3mL)溶液にCs2CO3(42mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、終夜攪拌した。周囲温度に冷却し、水(10mL)で希釈した後、反応液のpHを1M HCl(水溶液)で8に調整し、続いてEtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→10% MeOH/DCM)で精製して標記化合物(2.8mg、収率8.8%)を得た。MS (apci) m/z = 482.1 (M+H)。
実施例143
Figure 2018532690
2-(4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(30mg、0.066mmol)のACN(1mL)混合物に周囲温度でK2CO3(18mg、0.13mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(9.6mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌し、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFA入りの水)で精製して標記化合物(23mg、収率60%)を得た。MS (ES-API Pos) m/z = 470.3 (M+H)。
実施例143の合成について記載の方法に従い、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドを適切なハロゲン化アルキルで代替して、表Oの化合物を調製した。別途記載がない限りは、標記化合物がTFA塩として得られるように、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFAまたは0.04 v/v% NH4OH入りの水)によってすべての化合物を同様に精製した。
（表Ｏ）
Figure 2018532690
実施例147
Figure 2018532690
4-(6-(4-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.0650mmol)および(2R,3R)-2-メチル-3-フェニルオキシラン(8.73mg、0.0650mmol)のメタノール(325μL)中混合物を密封バイアル中で攪拌し、75℃で40時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、5→50% ACN/水)で直接精製して標記化合物(17.0mg、収率50%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
実施例147の合成について記載の様式と同様の様式で、(2R,3R)-2-メチル-3-フェニルオキシランを適切なオキシラン出発原料で代替して、表Pの化合物を調製した。
（表Ｐ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例155
Figure 2018532690
4-(6-(4-((1r,2r)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.065mmol)および7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(6.4mg、0.065mmol)のメタノール(325μL)中混合物を密封バイアル中、75℃で40時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を冷MeOH(325μL)で希釈し、減圧濾過し、冷MeOHおよびEt2O(各1mL)で順次すすいで標記化合物(19.9mg、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 483.2 (M+H)。
実施例155の合成に使用した方法に従い、7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタンを適切なオキシラン出発原料で代替して、表Qの化合物を調製した。固体生成物をすすぐための溶媒として冷MeOHのみを用いるかまたは冷MeOHおよびEt2Oを用いて、該実施例に記載の方法と同様にすべての化合物を精製した。
（表Ｑ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例166
Figure 2018532690
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート
tert-ブチル 7-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(中間体R2; 91mg、0.219mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 62.6mg、0.169mmol)に加えた。得られた混合物を2M Na2CO3(水溶液)(421μL、0.843mmol)およびPd(PPh3)4(9.74mg、0.00843mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で掃流した後、密封し、90℃で終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をH2O(10mL)とDCM(10mL)との間で分配した。相分離し、水層をDCM(2×10mL)で抽出した後、有機層を一緒にし、濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(0→100% EtOAc/ヘキサン、続いて0→10% MeOH/EtOAc)で精製したところ、Ph3POが混入した標記化合物が得られ、Ph3POをMTBEによるトリチュレーションで除去して標記生成物(19.4mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 511.2 (M+H)。
実施例167
Figure 2018532690
4-(6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(18.7mg、0.0366mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(293μL、1.46mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、濾過した。単離した固体をEt2O(3mL)ですすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(15.5mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 411.1 (M+H)。
実施例168
Figure 2018532690
4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のACN(0.4mL)溶液にDIEA(22μL、0.12mmol)、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(4.9mg、0.041mmol)、およびHATU(12mg、0.031mmol)を順次加えた。反応混合物を周囲温度で2日間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.8mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 511.1 (M+H)。
実施例169
Figure 2018532690
4-(6-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.0103mmol)のDCM(0.4mL)溶液にDIEA(10.8μL、0.0621mmol)および3,3-ジメチルブタノイルクロリド(2.17μL、0.0155mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で2日間攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを水(1mL)およびEt2O(2×1mL)で順次すすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(3.2mg、収率61%)を得た。MS (apci) m/z = 509.2 (M+H)。
実施例170
Figure 2018532690
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(中間体R3; 48mg、0.12mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(236μL、0.47mmol)、およびPd(PPh3)4(5.5mg、0.0047mmol)を3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 35mg、0.0943mmol)のジオキサン(0.4mL)溶液に順次加えた。得られた反応混合物を窒素で掃流した後、密封し、90℃で終夜攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、H2O(5mL)で希釈した。激しく攪拌後、得られた懸濁液をDCM(2×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン、次に0→10% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物(12.1mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 497.1 (M+H)。
実施例171
Figure 2018532690
4-(6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(11mg、0.022mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(301μL、1.5mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。LCMSは、出発原料が引き続き存在することを示した。追加のiPrOH中5M HCl(0.2mL)を加えた。反応液を終夜攪拌した後、濾過した。濾過ケークをEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(7.6mg、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 397.1 (M+H)。
実施例172
Figure 2018532690
4-(6-((1S,4S)-5-(3,3-ジメチルブタノイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(6mg、0.0128mmol)のDCM(0.4mL)懸濁液にDIEA(13.4μL、0.0767mmol)および3,3-ジメチルブタノイルクロリド(2.7μL、0.019mmol)を順次加えた。得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した後、MeOH(0.1mL)で反応停止させた。溶液を部分減圧濃縮した後、シリカクロマトグラフィー(0→10% MeOH/EtOAc)で直接精製して標記化合物(5.0mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 495.2 (M+H)。
実施例173
Figure 2018532690
tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 41.3mg、0.111mmol)のジオキサン(1mL)溶液にtert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(中間体R4; 60mg, 0.144mmol)を加えた。得られた混合物を2M Na2CO3(水溶液)(278μL、0.56mmol)およびPd(PPh3)4(6.42mg、0.0056mmol)で処理した後、窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、H2O(10mL)で希釈し、濾過した。単離した固体をMTBEに溶解させた。水相をDCM(10mL)で洗浄し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製したところ、Ph3POが混入した標記化合物が得られ、Ph3POをMTBE(3mL)によるトリチュレーションで除去して標記化合物(15.8mg、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 511.1 (M+H)。
実施例174
Figure 2018532690
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(14.7mg、0.0288mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(305μL、1.53mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で2時間攪拌後、追加のiPrOH中5M HCl(0.3mL、1.50mmol)を加え、攪拌を終夜続けた。固体を濾取し、Et2O(3mL)ですすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(10mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 411.1 (M+H)。
実施例175
Figure 2018532690
4-(6-(8-(3,3-ジメチルブタノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(4.5mg、0.00931mmol)のDCM(0.4mL)溶液にDIEA(9.7μL、0.056mmol)および3,3-ジメチルブタノイルクロリド(2.0μL、0.014mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークをEt2O(3×1mL)ですすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(4.7mg、収率99%)を得た。MS (apci) m/z = 509.2 (M+H)。
実施例176
Figure 2018532690
tert-ブチル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 53.7mg、0.145mmol)、tert-ブチル (1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(中間体R8; 70mg、0.174mmol)、およびPd(PPh3)4(8.4mg、0.0072mmol)のジオキサン(1.2mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(362μL、0.72mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で掃流し、密封した後、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(3mL)で希釈した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を追加の水ですすいで標記化合物(57.9mg、収率83%)を得た。MS (apci) m/z = 499.1 (M+H)。
実施例177
Figure 2018532690
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(56mg、0.112mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(449μL、2.25mmol)を加えた。周囲温度で3日間攪拌後、得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2O(3mL)ですすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(44.7mg、収率84%)を得た。MS (apci) m/z = 399.1 (M+H)。
実施例178
Figure 2018532690
(R)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.0212mmol)を(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(4.9mg、0.042mmol)のDMA(0.4mL)溶液、DIEA(22μL、0.13mmol)、およびHATU(12.1mg、0.032mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.6mg、定量的収率)で得た。MS (apci) m/z = 497.0 (M+H)。
実施例178の合成に使用した方法に従い、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸を適切な酸出発原料で代替して、かつ、DMA(またはDMF)を溶媒として使用して、表Rの化合物を調製した。
（表Ｒ）
Figure 2018532690
実施例183
Figure 2018532690
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のDMA(0.4mL)溶液をDIEA(15μL、0.085mmol)および2-メトキシアセチルクロリド(3.5mg、0.032mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で終夜攪拌した。LCMSは反応進行を示さず、酸ハロゲン化物の酸への分解が疑われた。したがって、反応混合物をHATU(20mg、0.0526mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度でさらに2時間攪拌した後、LCMSはカルボニトリル出発原料の消費完了を示した。反応混合物をクロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8.5mg、収率85%)を得た。MS (apci) m/z = 471.1 (M+H)。
実施例184
Figure 2018532690
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(8mg、0.017mmol)のDCM(0.3mL)溶液をDIEA(11.82μL、0.068mmol)および塩化ベンゾイル(3.9μL、0.034mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で2日間攪拌した。反応混合物を減圧濾過し、固体をEt2O(3×1mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(4.8mg、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 503.1 (M+H)。
実施例185
Figure 2018532690
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(40mg、0.085mmol)のDMA(0.5mL)溶液をDIEA(59μL、0.34mmol)および塩化イソブチリル(13.4μL、0.13mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(5→80%、ACN/水)で直接精製して標記化合物(26.4mg、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
実施例185a
Figure 2018532690
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド塩酸塩
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド(26.4mg、0.056mmol)のDCM/MeOHの4:1溶媒混合物(3mL)中溶液をiPrOH中5M HCl(113μL、0.56mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で10分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEt2O(5mL)で希釈し、減圧濃縮して標記化合物(30.3mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
実施例186
Figure 2018532690
3-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-1,1-ジメチル尿素
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.02121mmol)のDCM(0.2mL)およびDIEA(18μL、0.11mmol)懸濁液に周囲温度でジメチルカルバミン酸クロリド(4.9μL、0.053mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、追加のDIEA(20μL、0.1148mmol)およびジメチルカルバミン酸クロリド(10μL、0.1090mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度でさらに4日間攪拌した後、ACNで希釈し、逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(6.4mg、収率64%)を得た。MS (apci) m/z = 470.2 (M+H)。
実施例187
Figure 2018532690
1-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル尿素
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のDCM(0.2mL)およびDIEA(18μL、0.11mmol)懸濁液に2-イソシアナトプロパン(2.7mg、0.032mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濾過した。単離した固体をEt2Oですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(7.3mg、収率71%)を得た。MS (apci) m/z = 484.2 (M+H)。
実施例188
Figure 2018532690
イソプロピル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のDCM(0.2mL)およびDIEA(18μL、0.11mmol)懸濁液にイソプロピルカルボノクロリデート(3.9mg、0.032mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濾過した。単離した固体をEt2Oですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(5.7mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
実施例189
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中でDMSO(0.3mL)中の4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 13.6mg、0.043mmol)および1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(21.6mg、0.13mmol)を組み合わせた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製した。標記化合物を含むクロマトグラフィー画分を一緒にし、減圧濃縮した後、MTBEでトリチュレートして標記化合物(6.3mg、収率32%)を得た。MS (apci) m/z = 467.1 (M+H)。
実施例190
Figure 2018532690
(S)-4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で、DMSO(0.3mL)を添加した4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)および(S)-3-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(26.0mg、0.14mmol)を組み合わせた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.4mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 483.0 (M+H)。
実施例191
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-(ピペリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン塩酸塩(29mg、0.14mmol)のMeOH(0.5mL)溶液を塩基性樹脂(Stratospheres MP-HCO3、100mg、0.18mmol/g)を通じて濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をDMSO(0.3mL)に取り込み、4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)を収容するマイクロ波容器に加えた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(9.7mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 469.1 (M+H)。
実施例192
Figure 2018532690
tert-ブチル ((1R,3s,5S)-8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 45.4mg、0.12mmol)、tert-ブチル ((1R,3s,5S)-8-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(中間体R5; 63mg、0.15mmol)、およびPd(PPh3)4(7.1mg、0.0061mmol)のジオキサン(1.2mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(306μL、0.61mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(13mL)で希釈し、EtOAc(2×17mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で精製して標記化合物(32.7mg、収率51%)を得た。MS (apci) m/z = 525.2 (M+H)。
実施例193
Figure 2018532690
4-(6-((1R,3s,5S)-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル ((1R,3s,5S)-8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(31mg、0.0591mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(414μL、2.07mmol)を加えた。周囲温度で4時間攪拌後、LCMSによれば反応は完了したようであった。懸濁液を濾過し、固体をEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(23.5mg、収率80%)を得た。MS (apci) m/z = 425.1 (M+H)。
実施例194
Figure 2018532690
tert-ブチル ((1R,3r,5S)-8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 75mg、0.202mmol)、tert-ブチル ((1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(中間体R9; 104mg、0.242mmol)、およびPd(PPh3)4(11.7mg、0.0101mmol)のジオキサン(2mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(505μL、1.01mmol)で処理した。得られた反応混合物をN2でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(3mL)およびEtOAc(5mL)で希釈し、攪拌した。得られた乳濁液を濾過し、濾液を追加の水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で精製して標記化合物(25.9mg、収率24%)を得た。MS (apci) m/z = 525.1 (M+H)。
実施例195
Figure 2018532690
4-(6-((1R,3r,5S)-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル ((1R,3r,5S)-8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(24.8mg、0.0473mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(407μL、2.03mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、得られた懸濁液を濾過し、固体をEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(16.8mg、収率71%)を得た。MS (apci) m/z = 425.1 (M+H)。
実施例196
Figure 2018532690
4-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 44.9mg、0.121mmol)、1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール(中間体R6; 81mg、0.133mmol)、およびPd(PPh3)4(7.0mg、0.0061mmol)のジオキサン(1.2mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(303μL、0.61mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をH2O(3 mL)およびEtOAc(5mL)で希釈し、30分間攪拌し、減圧濾過し、収集した固体を水(20mL)およびEtOAc(20mL)で順次すすいだ。単離した固体を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で精製して標記化合物(14.0mg、収率29%)を得た。MS (apci) m/z = 400.1 (M+H)。
実施例197
Figure 2018532690
4-(6-(4-イソブトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中でDMSO(0.2mL)中の4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.0471mmol)および4-イソブトキシピペリジン(22.2mg、0.141mmol)を一緒にし、125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(17.1mg、収率80%)を得た。MS (apci) m/z = 456.1 (M+H)。
実施例198
Figure 2018532690
4-(6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中でDMSO(0.2mL)中の4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 17mg、0.0534mmol)および4-メトキシピペリジン(18.5mg、0.160mmol)を一緒にし、125℃で30分間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製した。標記化合物を含むクロマトグラフィー画分を一緒にし、減圧濃縮し、MTBE(1mL)でトリチュレートして標記生成物(12.4mg、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 414.1 (M+H)。
実施例199
Figure 2018532690
4-(6-((1R,3r,5S)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 35mg、0.094mmol)、(1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(中間体R7; 33mg、0.100mmol)、およびPd(PPh3)4(5.4mg、0.0047mmol)のジオキサン(0.7mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(236μL、0.47mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、H2O(7mL)で希釈し、DCM(2×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→10% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物(3.5mg、収率9%)を得た。MS (apci) m/z = 426.1 (M+H)。
実施例200
Figure 2018532690
4-(6-((1R,3r,5S)-3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(1R,3r,5S)-3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(25mg、0.141mmol)のMeOH(0.5mL)溶液を塩基性樹脂(Stratospheres MP-HCO3、100mg、1.8mmol/g)を通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をDMSO(0.3mL)に取り込み、4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)を収容するマイクロ波容器に加えた。得られた濃厚懸濁液を125℃で2時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.7mg、収率52%)を得た。MS (apci) m/z = 440.1 (M+H)。
実施例201
Figure 2018532690
tert-ブチル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 30mg、0.094mmol)をtert-ブチル (4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(61mg、0.28mmol)のDMSO(0.4mL)溶液で処理した。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(41mg、収率85%)を得た。MS (apci) m/z = 513.1 (M+H)。
実施例202
Figure 2018532690
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(40mg、0.0780mmol)のEtOH(1mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(2mL、10mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、得られた懸濁液を濾過し、固体をEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(29.8mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 413.1 (M+H)。
実施例203
Figure 2018532690
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(8mg、0.016mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(11.48μL、0.066mmol)および塩化イソブチリル(2.6μL、0.025mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた混合物をクロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(7.0mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 483.1 (M+H)。
実施例204
Figure 2018532690
tert-ブチル 8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)およびtert-ブチル 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(34.0mg、0.14mmol)をDMSO(0.4mL)に懸濁させた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(17.0mg、収率67%)を得た。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
実施例205
Figure 2018532690
4-(6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(16mg、0.030mmol)のEtOH(0.1mL)およびDCM(0.1mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(208μL、1.04mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌後、得られた懸濁液を減圧濃縮して標記化合物(14.9mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 439.1 (M+H)。
実施例206
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(2-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.0098mmol)およびDIEA(22μL、0.12mmol)のDMA(0.2mL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.7mg、0.015mmol)およびHATU(4.5mg、0.012mmol)を順次加えた。周囲温度で45分間攪拌後、反応混合物を水(0.2mL)で反応停止させ、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.1mg、収率59%)を得た。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
実施例207
Figure 2018532690
4-(6-(2-イソブチリル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.01mmol)およびDIEA(10.2μL、0.058mmol)のDMA(0.2mL)溶液に塩化イソブチリル(1.5μL、0.015mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、水(3mL)で希釈し、さらに1時間攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを水ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(1.9mg、収率38%)を得た。MS (apci) m/z = 509.2 (M+H)。
実施例208
Figure 2018532690
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.0471mmol)およびtert-ブチル 2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(34.0mg、0.141mmol)をDMSO(0.2mL)に懸濁させた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(16.0mg、収率63%)を得た。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
実施例209
Figure 2018532690
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(15mg、0.028mmol)のEtOH(0.1mL)およびDCM(0.1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(195μL、0.98mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(13.9mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 439.1 (M+H)。
実施例210
Figure 2018532690
4-(6-(2-((R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.0098mmol)およびDIEA(10μL、0.059mmol)のDMA(0.2mL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.7mg、0.015mmol)およびHATU(4.5mg、0.012mmol)を順次加えた。周囲温度で1時間攪拌後、追加のHATU(4mg、0.011mmol)および(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(2mg、0.018mmol)を加え、反応混合物をさらに90分間攪拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(1:1ジアステレオマー混合物、1.11mg、収率21%。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H))、ならびに以下の実施例211および212に列挙する個々のジアステレオ異性体を得た。
実施例211
Figure 2018532690
4-(6-((S)-2-((R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例210において調製したジアステレオマー混合物を、5→80% ACN/水を勾配溶離液として使用する逆相クロマトグラフィー分離で精製した。Rfが高い方の単一のジアステレオマー異性体を単離して標記化合物(0.25mg、収率4.7%)を得た。スピロ環の絶対キラルセンスを任意に帰属させた。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
実施例212
Figure 2018532690
4-(6-((R)-2-((R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例210において調製したジアステレオマー混合物を、5→80% ACN/水を勾配溶離液として使用する逆相クロマトグラフィー分離で精製した。Rfが低い方の単一のジアステレオマー異性体を単離して標記化合物(0.52mg、収率9.8%)を得た。スピロ環の絶対キラルセンスを任意に帰属させた。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
実施例213
Figure 2018532690
4-(6-(2-イソブチリル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.01mmol)およびDIEA(10.2μL、0.058mmol)のDMA(0.2mL)溶液に塩化イソブチリル(1.55μL、0.015mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、水(3mL)で希釈し、3時間攪拌した。反応混合物をDCMで抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した後、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で精製して標記化合物(4.3mg、収率86%)を得た。MS (apci) m/z = 509.1 (M+H)。
実施例214
Figure 2018532690
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)およびtert-ブチル 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(32.0mg、0.14mmol)をDMSO(0.2mL)に懸濁させた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。次に反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(14.0mg、収率57%)を得た。
Figure 2018532690
実施例215
Figure 2018532690
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(13mg、0.025mmol)のEtOH(0.1mL)およびDCM(0.1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(198μL、0.99mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌後、得られた懸濁液をDCMで希釈し、さらに2日間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物(11.0mg、収率89%)を得た。MS (apci) m/z = 425.1 (M+H)。
実施例216
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(2-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.010mmol)およびDIEA(11μL、0.060mmol)のDMA(0.2mL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.8mg、0.015mmol)、次にHATU(4.6mg、0.012mmol)を順次加えた。周囲温度で45分間攪拌後、反応混合物を水(0.2mL)で反応停止させ、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.7mg、収率70%)を得た。
Figure 2018532690
実施例217
Figure 2018532690
4-(6-(2-ベンゾイル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5.4mg、0.011mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(11.4μL、0.065mmol)および塩化ベンゾイル(2.5μL、0.022mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、水(0.1mL)で反応停止させ、2日間攪拌した。反応混合物を水(2mL)で希釈し、減圧濾過した。単離した固体を水ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(3.8mg、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 529.2 (M+H)。
実施例217の合成に使用した方法に従い、塩化ベンゾイルを適切な酸塩化物出発原料で代替して、表Sの化合物を調製した。
（表Ｓ）
Figure 2018532690
実施例220
Figure 2018532690
4-(6-(2-アセチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(6.0mg、0.012mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(13μL、0.072mmol)およびDCM中1M塩化アセチル(24μL、0.024mmol)で処理した。周囲温度で1時間攪拌後、反応液を水(0.1mL)で反応停止させ、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.8mg、収率85%)を得た。MS (apci) m/z = 467.1 (M+H)。
実施例221
Figure 2018532690
4-(6-(2-イソブチリル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.010mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(10.5μL、0.060mmol)および塩化イソブチリル(1.6μL、0.015mmol)で処理した。周囲温度で終夜攪拌後、反応液を水(3mL)で反応停止させ、さらに3時間攪拌した。反応混合物をDCMで抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.4mg、収率85%)を得た。MS (apci) m/z = 495.1 (M+H)。
実施例222
Figure 2018532690
イソプロピル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5.0mg、0.010mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(11μL、0.060mmol)およびトルエン中1Mイソプロピルカルボノクロリデート(20μL、0.020mmol)で処理した。周囲温度で4時間攪拌した後、反応液を水(0.1mL)で反応停止させ、追加の水(2mL)で希釈し、減圧濾過し、固体を水ですすいだ。固体を減圧乾燥させて標記化合物(2.9mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 511.2 (M+H)。
Figure 2018532690
実施例223
Figure 2018532690
tert-ブチル 2-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート
マイクロ波容器中でtert-ブチル 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(85mg、0.38mmol)、DIEA(44μL、0.25mmol)、および4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 40mg、0.13mmol)のDMSO(1mL)中混合物を125℃で2時間のマイクロ波照射に供した。周囲温度に冷却後、反応混合物を逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/水)で直接精製して標記化合物(12mg、収率18%)を得た。MS (apci) m/z = 525.2 (M+H)。
実施例224
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.0471mmol)およびモルホリン(12.3μL、0.128mmol)のDMSO(0.2mL)中混合物を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製した。標記化合物を含むクロマトグラフィー画分を一緒にし、濃縮し、MTBE(2mL)でトリチュレートして標記化合物(4.0mg、収率22%)を得た。MS (apci) m/z = 386.1 (M+H)。
実施例225
Figure 2018532690
(S)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)イソブチルアミド
工程1: (S)-4-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.314mmol)、(S)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバメート(0.252g、1.26mmol)、および炭酸カリウム(0.174g、1.26mmol)のDMSO(6.28mL)中混合物を110℃で終夜攪拌した。次に反応混合物を1M HCl(水溶液)でpH 7に酸性化し、得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいだ。単離した固体を20% MeOH/DCM(5mL)に溶解させ、ジオキサン中4M HCl(1mL)で処理し、減圧濃縮して粗標記化合物を固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した(0.106g、収率85%)。MS (apci) m/z = 399.2 (M+H)。
工程2: (S)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)イソブチルアミドの調製 (S)-4-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(30mg、0.075mmol)およびDIEA(0.079mL、0.45mmol)のDMA(2.5mL)溶液にイソ酪酸(13.3mg、0.15mmol)およびHATU(57.3mg、0.15mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(14.4mg、収率39%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
実施例226
Figure 2018532690
(R)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)イソブチルアミド
工程1: (R)-4-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.314mmol)、tert-ブチル (R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イル-カルバメート(0.252g、1.26mmol)、および炭酸カリウム(0.174g、1.26mmol)のDMSO(6.28mL)中混合物を110℃で終夜攪拌した。反応混合物を1M HCl(水溶液)でpH 7に酸性化し、得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいだ。単離した固体を20% MeOH/DCM(5mL)に溶解させ、ジオキサン中4M HCl(1mL)で処理し、濃縮して粗標記化合物を固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (apci) m/z = 399.2 (M+H)。
工程2: (R)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)イソブチルアミドの調製 (R)-4-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(30mg、0.075mmol)およびDIEA(0.066mL、0.38mmol)のDMA(2.5mL)溶液にイソ酪酸(13.3mg、0.15mmol)およびHATU(57.3mg、0.15mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0131g、収率37%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
実施例227
Figure 2018532690
(R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルモルホリン-2-カルボキサミド
工程1: (R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.314mmol)のDMSO(3.14mL)溶液を(R)-モルホリン-2-カルボン酸塩酸塩(0.211g、1.26mmol)および炭酸カリウム(0.347g、2.51mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を1M HCl(水溶液)の添加によりpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(0.091g、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 430.0 (M+H)。
工程2: (R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルモルホリン-2-カルボキサミドの調製 (R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMA(1.9mL)溶液にDIEA(0.051mL、0.29mmol)、プロパン-2-アミン(6.9mg、0.12mmol)、およびHATU(56mg、0.15mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCMから0→10% MeOH/DCMまでの4段階分離)で精製して標記化合物(0.0069g、収率25%)を得た。MS (apci) m/z = 471.2 (M+H)。
実施例228
Figure 2018532690
(S)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルモルホリン-2-カルボキサミド
工程1: (S)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.31mmol)のDMSO(3.14mL)溶液を(S)-モルホリン-2-カルボン酸塩酸塩(0.211g、1.26mmol)および炭酸カリウム(0.347g、2.51mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。反応混合物を1M HCl(水溶液)でpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(0.100g g、収率74%)を得た。MS (apci) m/z = 430.0 (M+H)。
工程2: (S)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルモルホリン-2-カルボキサミドの調製 (S)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMA(1.9mL)溶液にDIEA(0.051mL、0.29mmol)、プロパン-2-アミン(6.9mg、0.12mmol)、およびHATU(55.3mg、0.146mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCMから0→10% MeOH/DCMまでの4段階分離)で精製して標記化合物(5.6mg、収率20.0%)を得た。MS (apci) m/z = 471.2 (M+H)。
実施例229
Figure 2018532690
(R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-3-カルボキサミド
工程1: (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 300mg、0.942mmol)のDMSO(9.42mL)溶液を(R)-ピペリジン-3-カルボン酸(487mg、3.77mmol)および炭酸カリウム(521mg、3.77mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(0.272g、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 428.2 (M+H)。
工程2: (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-3-カルボキサミドの調製 (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMA(2mL)溶液にプロパン-2-アミン(6.9mg、0.12mmol)、DIEA(0.051mL、0.29mmol)、およびHATU(55.3mg、0.15mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0147g、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
実施例230
Figure 2018532690
(S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-3-カルボキサミド
工程1: (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 100mg、0.31mmol)のDMSO(3mL)溶液を(S)-ピペリジン-3-カルボン酸(162mg、1.26mmol)および炭酸カリウム(174mg、1.26mmol)で処理した。得られた懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)の添加によってpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(32.9mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 428.2 (M+H)。
工程2: (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-3-カルボキサミドの調製 (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸(30mg、0.070mmol)のDMA(2.3mL)溶液にプロパン-2-アミン(8.3mg、0.14mmol)、DIEA(0.061mL、0.35mmol)、およびHATU(53.4mg、0.14mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0204g、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
実施例231
Figure 2018532690
(S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
工程1: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 1.00g、3.14mmol)のDMSO(31.4mL)溶液をピペリジン-4-カルボン酸(1.623g、12.57mmol)および炭酸カリウム(1.737g、12.57mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(1.077g、収率80%)を得た。MS (apci) m/z = 428.2 (M+H)。
工程2: (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミドの調製 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMA(2mL)溶液に(S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン(13.2mg、0.12mmol)、DIEA(0.051mL、0.29mmol)、およびHATU(44.5mg、0.12mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0151g、収率49%)を得た。MS (apci) m/z = 523.2 (M+H)。
実施例231の合成について記載の方法に従い、(S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミンを適切なアミン出発原料で代替して、表Tの化合物を調製および精製した。
（表Ｔ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例242
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMF(2mL)溶液にDIEA(0.0102mL、0.058mmol)、3,3,3-トリフルオロプロピルアミン(6.6mg、0.058mmol)、およびHBTU(24.4mg、0.064mmol)を加えた。40℃で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.017g、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 523.1 (M+H)。
実施例243
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.025g、0.05849mmol)のDMF(2mL)溶液にDIEA(0.0102mL、0.0585mmol)、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(5.8mg、0.0585mmol)、およびHBTU(0.0244g、0.0643mmol)を加えた。40℃で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→80% ACN/水)で精製して標記化合物(8.8mg、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 509.1 (M+H)。
実施例244
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソブチル-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMF(2mL)溶液にN-メチルイソブチルアミン(5.1mg、0.058mmol)、DIEA(0.010mL、0.058mmol)、およびHBTU(24.4mg、0.064mmol)を順次加えた。30℃で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、次にEtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.019g、収率64%)を得た。MS (apci) m/z = 497.2 (M+H)。
実施例244の合成について記載の方法に従い、N-メチルイソブチルアミンを適切なアミン出発原料で代替して、表Uの化合物を調製および精製した。
（表Ｕ）
Figure 2018532690
実施例248
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.100g、0.23mmol)のTHF(4mL)溶液を-5℃に冷却した後、TEA(0.098mL、0.70mmol)およびエチルカルボノクロリデート(0.11mL、1.170mmol)で処理した。得られた反応混合物を30分間攪拌した後、ピロリジン(0.097mL、1.17mmol)を加えた。-5℃で30分間攪拌後、反応混合物を周囲温度で4時間攪拌し、次にさらに数滴のTEAおよびピロリジンを加えた。得られた反応混合物を周囲温度でさらに1時間攪拌した後、水で反応停止させ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0045g、収率4%)を得た。MS (apci) m/z = 481.1 (M+H)。
実施例249
Figure 2018532690
2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-イソプロピルアセトアミド
工程1: 2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.309g、0.97mmol)のDMSO(9.7mL)溶液を2-(ピペリジン-4-イル)酢酸(0.556g、3.88mmol)および炭酸カリウム(0.537g、3.88mmol)で処理した。得られた懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(0.1924g、収率45%)を得た。MS (apci) m/z = 442.2 (M+H)。
工程2: 2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-イソプロピルアセトアミドの調製 2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸(0.025g、0.0566mmol)のDMA(1.89mL)溶液にプロパン-2-アミン(0.00669g、0.113mmol)、DIEA(0.049mL、0.283mmol)、およびHATU(0.0431g、0.113mmol)を順次加えた。周囲温度で30分間攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.014g、収率51%)を得た。MS (apci) m/z = 483.3 (M+H)。
実施例250
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド
工程1: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.45g、1.41mmol)、4-メチルピペリジン-4-カルボン酸(0.81g、5.66mmol)、および炭酸カリウム(0.78g、5.66mmol)のDMSO(14mL)中混合物を110℃で終夜攪拌した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで粗標記生成物を固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (apci) m/z = 442.2 (M+H)。
工程2: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミドの調製 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸(25mg、0.056mmol)のDMA(1.9mL)溶液に3,3,3-トリフルオロプロピルアミン(12.8mg、0.11mmol)、DIEA(0.050mL、0.28mmol)、およびHATU(43.1mg、0.11mmol)を加えた。周囲温度で30分間攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0234g、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 537.2 (M+H)。
実施例250の合成について記載の方法に従い、3,3,3-トリフルオロプロピルアミンを適切なアミン出発原料で代替して、表Vの化合物を調製および精製した。
（表Ｖ）
Figure 2018532690
実施例254
Figure 2018532690
メチル 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.060g、0.188mmol)、メチル 4-メチル-4-ピペリジンカルボキシレート(0.119g、0.754mmol)、および炭酸カリウム(0.104g、0.754mmol)のDMSO(1.88mL)中混合物を110℃で終夜加熱した。次に反応混合物のpHを飽和NaHCO3(水溶液)で7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水およびヘキサンですすいで標記化合物(0.0451g、収率50%)を得た。MS (apci) m/z = 456.2 (M+H)。
実施例255
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド
工程1: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.300g、0.942mmol)、4-エチルピペリジン-4-カルボン酸(0.593g、3.77mmol)、および炭酸カリウム(0.521g、3.77mmol)のDMSO(9.4mL)中混合物を110℃で終夜加熱した。次に反応混合物のpHを飽和NaHCO3(水溶液)で7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいで標記化合物(0.176g、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 456.2 (M+H)。
工程2: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミドの調製 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸(25mg、0.055mmol)のDMA(1.83mL)溶液に3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン(12.4mg、0.11mmol)、DIEA(0.0478mL、0.274mmol)、およびHATU(41.7mg、0.110mmol)を順次加えた。周囲温度で1.5時間攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0072g、収率24%)を得た。MS (apci) m/z = 551.2 (M+H)。
実施例255の合成について記載の方法に従い、3,3,3-トリフルオロプロピルアミンを適切なアミン出発原料で代替して、以下の表Wの化合物を調製および精製した。
（表Ｗ）
Figure 2018532690
実施例259
Figure 2018532690
(R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド
工程1: (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.300g、0.9425mmol)のDMSO(9.425mL)溶液を(R)-ピロリジン-3-カルボン酸(0.4340g、3.770mmol)および炭酸カリウム(0.5210g、3.770mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を水およびブラインで希釈した後、減圧濾過し、固体を水およびヘキサンですすいで標記化合物(0.31g、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 414.1 (M+H)。
工程2: (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミドの調製 (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(25mg、0.060mmol)のDMA(2.0mL)溶液に3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン(13.7mg、0.121mmol)、DIEA(0.0527mL、0.30mmol)、およびHATU(46.0mg、0.12mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(18.5mg、収率59%)を得た。MS (apci) m/z = 509.1 (M+H)。
実施例259の合成について記載の方法に従い、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンを適切なアミン出発原料で代替して、表Xの化合物を調製および精製した。
（表Ｘ）
Figure 2018532690
実施例262
Figure 2018532690
(S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド
工程1: (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.300g、0.9425mmol)のDMSO(9.425mL)溶液を(S)-ピロリジン-3-カルボン酸(0.434g、3.77mmol)および炭酸カリウム(0.521g、3.77mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を水およびブラインで希釈した後、減圧濾過し、固体を水およびヘキサンですすいで標記化合物(0.523g、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 414.2 (M+H)。
工程2: (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミドの調製 (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(0.025g、0.0605mmol)のDMA(2.02mL)溶液に3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン(0.0137g、0.121mmol)、DIEA(0.0527mL、0.302mmol)、およびHATU(0.0460g、0.121mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0141g、収率45%)を得た。MS (apci) m/z = 509.2 (M+H)。
実施例262の合成について記載の方法に従い、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンを適切なアミン出発原料で代替して、表Yの化合物を調製および精製した。
（表Ｙ）
Figure 2018532690
実施例265
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中でジオキサン(20mL)中のtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 150mg、0.271mmol)、1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(133mg、0.543mmol)、Pd(PPh3)4(31.4mg、0.0271mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(679μL、1.36mmol)を窒素でスパージした後、密封し、攪拌しながら100℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、濾過し、固体を水およびEt2Oですすいだ後、風乾させて標記化合物(124mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 521.2 (M+H)。
実施例266
Figure 2018532690
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.231mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(231μL、1.15mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(111mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 421.1 (M+H)。
実施例267
Figure 2018532690
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.020mmol)のDMF(0.2mL)溶液に3-メチルブタノイルクロリド(3.7mg、0.030mmol)およびTEA(8.5μL、0.061mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.4mg、収率33%)を得た。MS (apci) m/z = 505.1 (M+H)。
実施例268
Figure 2018532690
(R)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.020mmol)のDMF(0.2mL)溶液に3-メチルブタノイルクロリド(3.7mg、0.030mmol)およびTEA(8.5μL、0.061mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.4mg、収率33%)を得た。MS (apci) m/z = 555.1 (M+H)。
実施例269
Figure 2018532690
(S)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: (S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニルクロリドの調製 (S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(200mg、1.45mmol)およびDIEA(1.52mL、8.72mmol)のDCM(3.48mL)懸濁液にトリホスゲン(129mg、0.436mmol)を30分かけて小分けして加えた。得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌して標記化合物をDCM中微分散液(0.25M)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程2: (S)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(20mg、0.0405mmol)およびDIEA(42.4μL、0.243mmol)のDCM(405μL)中混合物にDCM中(S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニルクロリド(0.25M、195μL、0.0486mmol)を加えた。反応液を周囲温度で3日間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(1.8mg、収率8%)を得た。MS (apci) m/z = 548.1 (M+H)。
実施例270
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中でジオキサン(2mL)中のtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 150mg、0.271mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(113mg、0.543mmol)、Pd(PPh3)4(31.4mg、0.0271mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(679μL、1.36mmol)を組み合わせた。得られた反応混合物を窒素でスパージした後、密封し、100℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(10mL)で希釈し、濾過した。固体を水(2×5mL)およびEt2O(2×5mL)で洗浄し、風乾させて標記化合物(108mg、収率82%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
実施例271
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.206mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(206μL、1.03mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、得られた懸濁液を濾過した。単離した固体をEt2O(2×5mL)で洗浄した後、風乾させて標記化合物(95mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 385.1 (M+H)。
実施例272
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)のDMF(328μL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(7.5mg、0.049mmol)、HATU(25mg、0.066mmol)、およびTEA(23μL、0.16mmol)を順次加えた。周囲温度で1時間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で精製して標記化合物(4.3mg、収率25%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
実施例273
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.22mmol)のDMF(0.2mL)溶液を3-メチルブタノイルクロリド(4.0mg、0.033mmol)およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。周囲温度で1時間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で精製して標記化合物(5.7mg、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 469.1 (M+H)。
実施例274
Figure 2018532690
(S)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(20mg、0.0437mmol)およびDIEA(45.7μL、0.262mmol)のDCM(437μL)溶液を(S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニルクロリド(実施例269、工程1、0.25M、210μL、0.0525mmol)およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。周囲温度で3日間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で精製して標記化合物(2.9mg、収率13%)を得た。MS (apci) m/z = 512.2 (M+H)。
実施例275
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 250mg、0.673mmol)、tert-ブチル 4-(3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(299mg、0.741mmol)、Pd(PPh3)4(19.5mg、0.0168mmol)、および2M K2CO3(水溶液)(2020μL、4.04mmol)のジオキサン(2693μL)中混合物を窒素でスパージした後、密封し、85℃で12時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をEtOAc(10mL)と2M K2CO3(水溶液)(10mL)との間で分配し、相を分離した。乳化有機相をPVDF(0.45μm)ディスクを通じて濾過し、濾液をブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(0.11g、収率32%)を得た。MS (apci) m/z = 499.2 (M+H)。
実施例276
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例275、110mg、0.221mmol)のDCM(4mL)溶液にiPrOH中5M HCl(2206μL、11.0mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮してほぼ乾固させた。残渣をEt2Oで処理し、濃縮し、減圧乾燥させて標記化合物(104mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 399.1 (M+H)。
実施例277
Figure 2018532690
4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(4.51mg、0.0382mmol)およびHATU(14.5mg、0.0382mmol)をDMA(159μL)に溶解させ、混合物を周囲温度で10分間攪拌した。6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例276、15mg、0.0318mmol)を1回で加えた後、DIEA(27.7μL、0.159mmol)を加えた。45分間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.2mg、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 499.2 (M+H)。
実施例278
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(5.8mg、0.038mmol)およびHATU(15mg、0.038mmol)をDMA(159μL)に溶解させ、周囲温度で10分間攪拌した。6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例276、15mg、0.032mmol)を1回で加えた後、DIEA(28μL、0.16mmol)を加えた。90分間攪拌後、反応液を逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(9.3mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 533.1 (M+H)。
実施例279
Figure 2018532690
4-(6-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例276、15mg、0.0318mmol)のDCM(159μL)中混合物にDIEA(27.7μL、0.159mmol)、続いて3,3-ジメチルブタノイルクロリド(5.14mg、0.0382mmol)を加えた。周囲温度で45分間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.7mg、収率78%)を得た。MS (apci) m/z = 497.1 (M+H)。
実施例280
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例276、20mg、0.0424mmol)およびDIEA(44.3μL、0.255mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(212μL)懸濁液をトリホスゲン(6.30mg、0.0212mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(212μL)中0℃溶液に滴下し、反応混合物を2時間攪拌した後、ピロリジン(3.02mg、0.0424mmol)を1回で加えた。反応混合物を周囲温度で2日間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(C18、5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(16.2mg、収率76%)を得た。MS (apci) m/z = 496.2 (M+H)。
実施例281
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 2.00g、5.39mmol)、(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ボロン酸(2.49g、8.08mmol)、Pd(PPh3)4(0.124g、0.108mmol)、およびK3PO4(3.43g、16.2mmol)をジオキサン(20mL)中で組み合わせた。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、100℃で終夜加熱した後、周囲温度に冷却した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、PSフリット中にて数回のDCMで抽出した。一緒にしたDCM抽出物を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(0.148g、収率6%)を得た。MS (apci) m/z = 386.1 (M+H-Boc)。
工程2: 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩の調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(140mg、0.289mmol)のDCM(10mL)溶液にiPrOH中5M HCl(173μL、0.867mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で6時間攪拌した後、Et2O(10mL)で希釈した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、風乾させて標記化合物(92mg、収率70%)を得た。MS (apci) m/z = 386.0 (M+H)。
実施例282
Figure 2018532690
(R)-4-(2-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(12mg、0.262mmol)のDMF(105μL)溶液を(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(0.0133g、0.151mmol)、HATU(19.9mg、0.0524mmol)、およびTEA(18.2μL、0.131mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→65% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.8mg、収率79.4%)を得た。MS (apci) m/z = 520.1 (M+H)。
実施例283
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.22mmol)のDMF(0.2mL)溶液をTEA(9.1μL、0.065mmol)および3-メチルブタノイルクロリド(3.9mg、0.033mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.1mg、収率30%)を得た。MS (apci) m/z = 470.1 (M+H)。
実施例284
Figure 2018532690
(R)-4-(2-(4-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.22mmol)のDMF(87μL)溶液に(R)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(11mg、0.065mmol)、DMAP(2.7mg、0.022mmol)、DIEA(11μL、0.065mmol)、およびEDC-HCl(17mg、0.087mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→65% ACN/水)を使用して直接精製して標記化合物(6.8mg、収率58%)を得た。MS (apci) m/z = 534.1 (M+H)。
実施例285
Figure 2018532690
(R)-4-(2-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)およびEDC-HCl(17mg、0.087mmol)のDMF(0.2mL)溶液を(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(7.7mg、0.065mmol)、DMAP(2.7mg、0.022mmol)、およびTEA(15μL、0.11mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→55% ACN/水)を使用して直接精製して標記化合物(6.2mg、収率59%)を得た。MS (apci) m/z = 486.1 (M+H)。
実施例286
Figure 2018532690
(S)-4-(2-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(20mg、0.044mmol)およびDIEA(46μL、0.26mmol)のDCM(436μL)中混合物を(S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニルクロリド(実施例269、工程1、0.25M、209μL、0.052mmol)で処理した。反応液を周囲温度で3日間攪拌し、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.5mg、収率20%)を得た。MS (apci) m/z = 513.1 (M+H)。
実施例287
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 100mg、0.269mmol)、tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(105mg、0.269mmol)、Na2CO3(143mg、1.35mmol)、およびPd(PPh3)4(15.6mg、0.0135mmol)を4:1ジオキサン/水(4mL)中で組み合わせた。得られた反応混合物をアルゴンで10分間掃流した後、引き続きアルゴン雰囲気下、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、減圧濃縮した。粗残渣をDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配し、一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。MS (apci) m/z = 486.2 (M+H)。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程2: 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩の調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(131mg、0.270mmol)のDCM(4mL)溶液を周囲温度でTFA(2mL)によって処理した。得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濃縮した。粗残渣をiPrOHのDCM中20%溶液(50mL)に溶解させ、10% NaHCO3(水溶液)(50mL)で抽出した。水層を分離した後、iPrOHのDCM中20%溶液(50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗残渣を最初にシリカクロマトグラフィー(DCM中10% MeOH、次に2% TEAを含むDCM中5% MeOHで溶離)、次に逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で2回精製して標記化合物(0.051g、収率49%)を得た。MS (apci) m/z = 386.0 (M+H)。
実施例288
Figure 2018532690
(R)-4-(5-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.052mmol)のDMF(4mL)溶液をD-(-)-マンデル酸(11.84mg、0.07784mmol)、HATU(19.9mg、0.0524mmol)、およびDIEA(90.38μL、0.5189mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(1:4 ヘキサン/EtOAc)で精製して標記化合物(0.016g、収率60%)を得た。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
実施例289
Figure 2018532690
(S)-4-(5-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(32mg、0.083mmol)およびDIEA(87μL、0.50mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(415μL)懸濁液を0℃に冷却した後、トリホスゲン(11mg、0.037mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(415μL)中0℃溶液に滴下した。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(11mg、0.083mmol)を1回で加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー(溶離液としてEtOAc中5% MeOH)で直接精製して標記化合物(0.023g、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 513.3 (M+H)。
実施例290
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 25mg、0.0673mmol)、tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(34.0mg、0.0875mmol)、Pd(PPh3)4(7.78mg、0.00673mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(362μL、0.723mmol)をジオキサン(0.3mL)中で組み合わせた。得られた反応混合物を窒素でスパージした後、密封し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、ブライン(1mL)で希釈し、数回のDCMで抽出した。一緒にしたDCM抽出物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(28mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 215.1 (M+H-Boc)。
実施例291
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(28mg、0.049mmol)のDCM(1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(49μL、0.24mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濾過した。単離した固体をDCMおよびEt2Oで洗浄し、風乾させて標記化合物(19mg、収率86%)を得た。MS (apci) m/z = 384.1 (M+H)。
実施例292
Figure 2018532690
4-(4-(4-(2-メトキシアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.0219mmol)のDCM(0.1mL)溶液をTEA(30.5μL、0.219mmol)および2-メトキシアセチルクロリド(4.76mg、0.0438mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(5.2mg、収率52.1%)を得た。MS (apci) m/z = 456.1 (M+H)。
実施例293
Figure 2018532690
4-(4-(4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(35mg、0.077mmol)のDCM(0.5mL)溶液を酢酸2-クロロ-2-オキソエチル(31.41mg、0.23mmol)およびTEA(30.5μL、0.219mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、MeOH(0.2mL)およびNaOH(383.46μL、0.383mmol)を加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。反応液を(1mL)で反応停止させ、PSフリット中にて数回のDCMで抽出した。DCM抽出物を減圧濃縮し、粗残渣を1:1 DCM/MeOH(1mL)に溶解させ、iPrOH中5M HCl(46μL、0.23mmol)で処理した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をDCM(2mL)に取り込み、超音波処理した。懸濁液を減圧濾過し、固体をDCM(2mL)およびEt2O(3×2mL)で順次すすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(27mg、収率80%)を得た。MS (apci) m/z = 442.0 (M+H)。
実施例294
Figure 2018532690
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(12mg、0.026mmol)のDCM(1mL)溶液を3,3-ジメチルブタノイルクロリド(11mg、0.079mmol)およびTEA(18μL、0.13mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、水(1mL)で反応停止させ、PSフリット中にて数回のDCM(3×5mL)で抽出した。一緒にしたDCM抽出物を減圧濃縮した後、MeOH(0.5mL)に取り込み、超音波処理した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2O(3×2mL)ですすいで標記化合物(10mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 482.2 (M+H)。
実施例294の合成について記載の方法に従い、3,3-ジメチルブタノイルクロリドを適切な酸塩化物出発原料で代替して、表Zの化合物を調製および精製した。
（表Ｚ）
Figure 2018532690
実施例297
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(6mg、0.014mmol)のDCM(0.2mL)溶液にTEA(10μL、0.071mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(29μL、0.029mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で精製して標記化合物(6.2mg、収率94%)を得た。MS (apci) m/z = 462.1 (M+H)。
実施例298
Figure 2018532690
メチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)、メチルカルボノクロリデート(6.2mg、0.066mmol)、およびTEA(18μL、0.13mmol)をDCM(0.1mL)中で組み合わせ、周囲温度で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で精製して標記化合物(5.1mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 442.2 (M+H)。
実施例299
Figure 2018532690
4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)-N-メチルピペラジン-1-スルホンアミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.0219mmol)のDCM(0.2mL)溶液をTEA(30.5μL、0.219mmol)およびメチルスルファモイルクロリド(110μL、0.110mmol)で処理し、周囲温度で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で精製して標記化合物(1.2mg、収率12%)を得た。MS (apci) m/z = 477.2 (M+H)。
実施例300
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 30mg、0.0808mmol)のジオキサン(0.8mL)溶液をtert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体R10; 46.9mg、0.121mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(202μL、0.404mmol)、およびPd(PPh3)4(4.67mg、0.00404mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(5mL)で希釈し、よく攪拌した。得られた懸濁液を追加の水(3mL)で希釈し、水性懸濁液をDCM(2×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(23.4 mg、収率60%)を得た。
Figure 2018532690
実施例301
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(22.3mg、0.0462mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(305μL、1.52mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌後、得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2O(2mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(17.0mg、収率81%)を得た。MS (apci) m/z = 383.1 (M+H)。
実施例302
Figure 2018532690
4-(4-(1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(8mg、0.0176mmol)のDCM(0.4mL)溶液を3,3-ジメチルブタノイルクロリド(3.68μL、0.0264mmol)およびDIEA(12.2μL、0.0703mmol)で処理し、得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)で反応停止させた後、減圧下で部分濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(6.5mg、収率77%)を得た。MS (apci) m/z = 481.2 (M+H)。
実施例303
Figure 2018532690
4-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(8mg、0.018mmol)のDCM(0.4mL)溶液を2-(ジメチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩(4.2mg、0.026mmol)およびDIEA(18μL、0.11mmol)で処理し、得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)で反応停止させ、減圧下で部分濃縮した後、逆相クロマトグラフィー(5→75% MeCN/水)で精製して標記化合物(2.4mg、収率29%)を得た。MS (apci) m/z = 468.1 (M+H)。
実施例304
Figure 2018532690
(S)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P16; 0.030g、0.055mmol)のジオキサン(4mL)溶液を(S)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(0.021g、0.082mmol)および2M K2CO3(水溶液)(0.055mL、0.11mmol)で処理した。得られた反応混合物をN2で5分間掃流した後、X-Phos(0.0052g、0.011mmol)およびPd2(dba)3(0.0025g、0.0027mmol)を反応混合物に加えた。混合物を窒素でさらに5分間掃流した後、窒素雰囲気下、80℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(5.4mg、収率18%)を得た。MS (apci) m/z = 526.2 (M+H)。
実施例305
Figure 2018532690
(R)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.030g、0.0546mmol)のジオキサン(4mL)溶液を(R)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(0.0206g、0.0819mmol)および2M K2CO3(水溶液)(0.0546mL、0.109mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で5分間掃流した後、X-Phos(0.00520g、0.0109mmol)およびPd2(dba)3(0.00250g、0.00273mmol)を加えた。反応混合物を窒素でさらに5分間掃流した後、窒素雰囲気下、80℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0161g、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 526.2 (M+H)。
実施例306
Figure 2018532690
(R)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P16; 0.200g、0.3639mmol)のジオキサン(15mL)溶液をtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.1606g、0.5459mmol)および2M K2CO3(水溶液)(0.3639mL、0.7278mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で5分間掃流した後、X-Phos(0.03470g、0.07278mmol)およびPd2(dba)3(0.01666g、0.01820mmol)を加えた。反応混合物を窒素でさらに5分間掃流した後、窒素雰囲気下、80℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製した。所望の質量(LCMSによる)のtert-ブチル 4-(3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを含む画分を一緒にし、減圧濃縮し、20% MeOH/DCM(25mL)に溶解させ、ジオキサン中4N HCl(5mL)で処理し、終夜攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)で反応停止させ、10% MeOH/DCM(3×50 mL)で抽出した。有機抽出物および水性抽出物を別々に処理した。有機抽出物を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、保存した。水層を濾過し、収集した不溶性固体を別途MeOH(50mL)およびDCM(50mL)で洗浄した。当初の抽出および固体洗浄の両方からの有機濾液を一緒にし、減圧濃縮して標記化合物(0.1663g、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 468.1 (M+H)。
工程2: (R)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(0.030g、0.06416 mmol)および(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オール(0.0134mL、0.1283mmol)のDMF(1.283mL、0.0645mmol)溶液をCs2CO3(0.04181g、0.128mmol)で処理した。得られた混合物を80℃で加熱し、終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、pHを1N HCl(水溶液)で8に調整した後、EtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0131g、収率38%)を得た。MS (apci) m/z = 540.2 (M+H)。
実施例307
Figure 2018532690
(S)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(0.030g、0.0645mmol)および(R)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オール(0.01344mL、0.1283mmol)のDMF(1.283mL、0.0645mmol)溶液をCs2CO3(0.04181g、0.128mmol)で処理した。得られた混合物を80℃で加熱し、終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、pHを1N HCl(水溶液)で8に調整し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0133g、収率38%)を得た。MS (apci) m/z = 540.2 (M+H)。
実施例308
Figure 2018532690
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(20mg、0.036mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾール(15mg、0.073mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(3.0mg、0.0036mmol)、およびCs2CO3(59mg、0.18mmol)をジオキサン(0.2mL)中で一緒にし、N2でスパージし、密封し、100℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(1mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/0.1% HCl入りの水)で精製して標記化合物(2mg、収率11%)を得た。MS (apci) m/z = 482.3 (M+H)。
実施例309
Figure 2018532690
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P16; 20mg、0.036mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(15mg、0.073mmol)、Pd(PPh3)4(4.2mg、0.0036mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(91μL、0.18mmol)をジオキサン(0.2mL)中で組み合わせ、N2でスパージし、密封し、100℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却し、終夜攪拌した後、反応混合物を水(1mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→95% ACN/水)で精製して標記化合物(4.6mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 482.1 (M+H)。
実施例310
Figure 2018532690
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P16; 20mg、0.036mmol)、5-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(15mg、0.073mmol)、Pd(PPh3)4(4.2mg、0.0036mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(91μL、0.18mmol)をジオキサン(0.2mL)中で組み合わせた。反応混合物をN2でスパージし、密封し、100℃で3時間加熱した後、周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水(1mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した後、MeOH(0.2mL)でトリチュレートした。得られた懸濁液を減圧濾過し、単離した固体をEt2Oですすぎ、風乾させて標記化合物(7mg、収率40%)を得た。MS (apci) m/z = 482.1 (M+H)。
実施例311
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P7; 750mg、2.17mmol)、(6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(998mg、3.25mmol)、Pd(PPh3)4(250mg、0.217mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(5.42mL、10.8mmol)をジオキサン(20mL)中で組み合わせた。得られた反応混合物を窒素でスパージした後、密封し、100℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、PSフリット中にて数回のDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(826mg、収率83%)を得た。MS (apci) m/z = 460.1 (M+H)。
実施例312
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(820mg、1.78mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(1784μL、8.92mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜撹拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2O(2×5mL)で洗浄した後、風乾させて標記化合物(640mg、収率99%)を得た。MS (apci) m/z = 360.1 (M+H)。
実施例313
Figure 2018532690
(R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルエタノン
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(24.6mg、0.0568984mmol)のDCM(1.2mL)溶液をD-(-)-マンデル酸(12.99mg、0.08535mmol)、HATU(21.63mg、0.05690mmol)、およびDIEA(99.11μL、0.5690mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→80% DCM/アセトン)で精製して標記化合物(13.2mg、収率47%)を得た。MS (apci) m/z = 494.1 (M+H)。
実施例313の合成について記載の様式と同様の様式で、D-(-)-マンデル酸を適切な酸出発原料で代替して、表AAの化合物を調製した。
（表ＡＡ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例320
Figure 2018532690
(R)-2-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(17.4mg、0.040mmol)のDMF(1.2mL)溶液を(R)-(-)-2-クロロマンデル酸(9.0mg、0.048mmol)、HATU(18.4mg、0.048mmol)、およびDIEA(70μL、0.40mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、EtOAc(10mL)で希釈した。反応混合物を水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→80% DCM/アセトン)で精製して標記化合物(8.6mg、収率40%)を得た。MS (apci) m/z = 528.1 (M+H)。
実施例320の合成について記載の方法に従い、D-(-)-マンデル酸を適切な酸出発原料で代替して、表BBの化合物を調製した。
（表ＢＢ）
Figure 2018532690
実施例323
Figure 2018532690
N-メチル-4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(50.4mg、0.117mmol)およびDIEA(122μL、0.699mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(0.5mL)懸濁液を0℃に冷却した後、トリホスゲン(13.8mg、0.0466mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(1.1mL)中0℃溶液に滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、N-メチルアニリン(13.9μL、0.128mmol)を1回で加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→80% DCM/アセトン)で精製して標記化合物(13.1mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 493.1 (M+H)。
実施例324
Figure 2018532690
(R)-2-(4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1-フェニルエタノール
密閉管中で6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(22.1mg、0.0615mmol)および(R)-(+)-スチレンオキシド(8.43μL、0.0738mmol)のメタノール(1.2mL)中混合物を75℃で終夜加熱した。続いて反応混合物を周囲温度に冷却し、シリカクロマトグラフィー(10→90% DCM/アセトン)で直接精製して標記化合物(7.8mg、収率27%)を得た。MS (apci) m/z = 480.1 (M+H)。
実施例325
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P8; 150mg、0.394mmol)のジオキサン(3mL)溶液をtert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(230mg、0.591mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(985μL、1.97mmol)、およびPd(PPh3)4(22.8mg、0.0197mmol)で処理した。反応混合物を窒素で掃流し、密封し、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、減圧濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した固体(131mg)として標記化合物を得た。その固体混合物をMTBE(3mL)に懸濁させ、超音波処理した後、減圧濾過して標記化合物(75.7mg、収率39%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 494.0 (M+H)。
実施例326
Figure 2018532690
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.14mmol)をEtOH(0.5mL)およびDCM(0.5mL)に懸濁させた後、iPrOH中5M HCl(0.5mL、2.8mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。得られた懸濁液を減圧濃縮した。固体をEt2O中で超音波処理した後、減圧乾燥させて標記化合物(75mg、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 394.0 (M+H)。
実施例327
Figure 2018532690
(R)-1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(8.0mg、0.017mmol)のDCM(0.5mL)溶液をD-(-)-マンデル酸(3.13mg、0.0206mmol)、HATU(7.82mg、0.0206mmol)、およびDIEA(29.85μL、0.1714mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(5→60% DCM/アセトン)で直接精製して標記化合物(3.9mg、収率43%)を得た。MS (apci) m/z = 528.1 (M+H)。
実施例328
Figure 2018532690
1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(10mg、0.021mmol)および2-(ジメチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩(5.1mg、0.032mmol)のDCM(0.4mL)溶液をDIEA(22μL、0.13mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)の添加によって反応停止させ、減圧下で部分濃縮した後、逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で精製して標記化合物(6.2mg、収率60%)を得た。MS (apci) m/z = 479.0 (M+H)。
実施例329
Figure 2018532690
1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシエタノン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のDCM(0.4mL)溶液を2-メトキシアセチルクロリドのDCM(2.9μL、0.032mmol)およびDIEA(19μL、0.11mmol)中10M溶液で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)の添加によって反応停止させた。得られた懸濁液を超音波処理し、減圧濾過し、収集した固体をEt2O(2×1mL)ですすいで標記化合物(7.2mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 466.0 (M+H)。
実施例329の合成について記載の方法に従い、2-メトキシアセチルクロリドを適切な酸塩化物出発原料で代替して、表CCの化合物を調製および精製した。超音波処理をMeOHまたはEt2Oを使用して行った。
（表ＣＣ）
Figure 2018532690
実施例332
Figure 2018532690
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン塩酸塩(8.9mg、0.021mmol)のDCM(1mL)溶液をピリジン(8.4μL、0.10mmol)およびメタンスルホン酸無水物(4.3mg、0.025mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で6日間攪拌した。追加のピリジン(0.1mL、1.19mmol)およびメタンスルホン酸無水物(20mg、0.115mmol)を加え、反応混合物をさらに18時間攪拌した。粗反応混合物をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(1.5mg、収率15%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 472.0 (M+H)。
実施例333
Figure 2018532690
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧管中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P8; 15mg、0.039mmol)のジオキサン(0.5mL)溶液を(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(13mg、0.059mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(98μL、0.20mmol)、およびPd(PPh3)4(2.3mg、0.0020mmol)で処理した。反応混合物を窒素で掃流し、密封した後、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(25mL)、次にMeOH/DCMの5:95溶液(2×25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、減圧濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/水)で直接精製して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した固体(9.0mg)として標記化合物を得た。その材料を分取薄層シリカクロマトグラフィー(10:90 MeOH中0.2M NH3:DCM)により精製した。下部バンドを単離し、10:90 MeOH/NH4OH入りのDCMに懸濁させた後、濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物(7.1mg、収率44%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 408.1 (M+H)。
実施例333a
Figure 2018532690
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩
耐圧管中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P8; 95mg、0.250mmol)のジオキサン(3mL)溶液を(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(82.7mg、0.374mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(624μL、1.25mmol)、およびPd(PPh3)4(14.4mg、0.0125mmol)で処理した。反応混合物を窒素で掃流し、密封した後、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、MeOH/DCMの10:90溶液(3×25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/0.1N HCl入りの水)で精製した。生成物をEt2O(5mL)中でトリチュレートした後、濾過した。単離した固体をEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(69.3mg、収率58%)を得た。MS (apci) m/z = 408.0 (M+H)。
実施例334
Figure 2018532690
tert-ブチル 8-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート
耐圧管中で3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P9; 8mg、0.024mmol)およびtert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート塩酸塩(52mg、0.24mmol)のDMSO(3mL)溶液を150℃で2日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8.0mg、収率63%)を得た。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
実施例335
Figure 2018532690
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩
t-ブチル 8-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(実施例334、7.3mg、0.0140mmol)のiPrOH中5M HCl(562μL、2.81mmol)中混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物(6.2mg、収率90%)を得た。MS (apci) m/z = 420.1 (M+H)。
実施例336
Figure 2018532690
1-(8-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(5mg、0.010mmol)および2-(ジメチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩(2.4mg、0.015mmol)のDCM(0.4mL)溶液をDIEA(11μL、0.061mmol)で処理し、得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)の添加によって反応停止させ、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で精製して標記化合物(2.1mg、収率12%)を得た。MS (apci) m/z = 505.1 (M+H)。
実施例337
Figure 2018532690
tert-ブチル 3-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート
マイクロ波バイアル中で3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P9; 5mg、0.015mmol)およびtert-ブチル 3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(9.1mg、0.046mmol)のDMSO(0.2mL)溶液を130℃で5時間、次に150℃で6時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2.6mg、収率34%)を得た。
Figure 2018532690
実施例338
Figure 2018532690
3-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン二塩酸塩
t-ブチル 3-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(実施例337、1.24mg、0.00245mmol)のiPrOH中5M HCl(98.0μL、0.490mmol)中混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物(0.98mg、収率84%)を得た。MS (apci) m/z = 406.0 (M+H)。
実施例339
Figure 2018532690
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧管中で3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P9; 16mg、0.0488mmol)およびピロリジン(40.8μL、0.488mmol)のDMA(0.5mL)溶液を110℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/0.1% TFAを含む水)で直接精製して標記化合物をTFA塩(27mg)として得て、続いてこれをMeOHに溶解させ、塩基性樹脂(Stratospheres SPE HCO3-MP樹脂、100mg、0.18mmol/g)を通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物(13.3mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 379.0 (M+H)。
実施例340
Figure 2018532690
4-(6-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧管中で3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P9; 10mg、0.031mmol)および7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(12mg、0.092mmol)のDMA(0.3mL)溶液を110℃で終夜加熱した。追加の7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(12mg、0.092mmol)をDIEA(18μL、0.15mmol)と共に加えた。反応混合物を110℃で7日間加熱した後、周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、ブライン(2×25mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で精製して標記化合物(10mg、収率37%)を得た。MS (apci) m/z = 405.0 (M+H)。
実施例341
Figure 2018532690
4-(6-(4-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(12.9mg、0.0656mmol)およびHATU(24.9mg、0.0656mmol)を室温でDMA(273μL)に溶解させた。25分後、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 25mg、0.0547mmol)およびDIEA(47.6μL、0.273mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→85% ACN/水)で直接精製して標記化合物(22.6mg、収率71%)を得た。MS (apci) m/z = 563.3 (M+H)。
実施例341について記載の方法に従い、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸を適切なカルボン酸出発原料で代替して、表FFの化合物を調製した。各反応の進行をLCMSで追跡し、反応時間を必要に応じて調整した。適切な勾配溶離液をクロマトグラフィーにおいて用いて生成物を(記載がある場合を除き)実施例341の場合と同様に精製することで、標記化合物を純粋な形で得た。
（表ＦＦ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
*実施例342: 反応混合物を直接クロマトグラフィーにかける代わりに、それをEtOAcでトリチュレートし、標記化合物を濾過により単離し、固体をEtOAcおよびEt2Oですすぎ、減圧乾燥させた。
実施例33の合成について記載の方法に従い、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸を適切なカルボン酸出発原料で代替して、表GGの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を必要に応じて調整した。0.1 v/v% TFA入りの適切な勾配溶離液を用いる逆相分取HPLCで生成物を精製して、標記化合物をTFA塩として純粋な形で得た。
（表ＧＧ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例371
Figure 2018532690
(S)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 15mg、0.033mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をTEA(14μL、0.098mmol)および(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイルクロリド(12mg、0.049mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(13mg、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 601.1 (M+H)。
実施例372
Figure 2018532690
(R)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例371について概説した手法を使用し、(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイルクロリドを(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイルクロリドで代替して、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)による精製後に標記化合物を純粋な形で単離した(16mg、収率61%)。MS (apci) m/z = 601.2 (M+H)。
実施例373
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノール)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50.3mg、0.110mmol)のDCM(1.10mL)中室温溶液を(R)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸(中間体R12; 21.9mg、0.132mmol)、HATU(50.2mg、0.132mmol)、およびDIEA(191.6μL、1.10mmol)で処理した。反応液を室温で終夜攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(10→90% DCM/アセトン)で直接精製して標記化合物(32.0mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 533.2 (M+H)。
実施例374
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 25mg、0.055mmol)、1-メチルシクロプロパン-1-スルホニルクロリド(8.45mg、0.0547mmol)、およびTEA(76μL、0.55mmol)のDMA(500μL)中混合物を70℃で20時間攪拌した。粗反応混合物をシリカクロマトグラフィー(0.2% MeOH/DCM中0.2% NH4OH)で直接精製して標記化合物(8.5mg、収率31%)を得た。MS (apci) m/z = 503.2 (M+H)。
実施例375
Figure 2018532690
(S)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-フェニルピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 25mg、0.055mmol)およびDIEA(57μL、0.33mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)懸濁液をトリホスゲン(8.1mg、0.027mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(273μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で90分間攪拌後、反応混合物を(S)-3-フェニルピロリジン塩酸塩(15mg、0.082mmol)で処理し、次に室温で48時間攪拌した。得られた混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(9.5mg、収率31%)を得た。MS (apci) m/z = 558.2 (M+H)。
実施例375の合成について記載の方法に従い、(S)-3-フェニルピロリジン塩酸塩を適切なアミン出発原料で代替して、表HHの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を必要に応じて調整した。適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィーで生成物を精製して、標記化合物を純粋な形で得た。
（表ＨＨ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例130の合成について記載の方法に従い、2-メトキシ-N-メチル-エタンアミンを適切なアミン出発原料で代替して、表IIの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を必要に応じて調整した。適切な勾配溶離液を用いる逆相分取HPLCで生成物を精製して、標記化合物を純粋な形で得た。
（表ＩＩ）
Figure 2018532690
実施例388
Figure 2018532690
4-(6-(4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-ニトロフェニル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 100mg、0.219mmol)のDMA(2mL)中室温懸濁液をDIEA(114μL、0.656mmol)および4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(66.1mg、0.328mmol)で順次処理した。混合物を室温で4時間攪拌し、その時点でLCMSは標記化合物が主生成物として形成されたことを示した。MS (apci) m/z = 550 (M+H)。反応混合物を6つの等しい画分に分割し、1つの画分を工程2に直接使用した。残り5つの部分を保存し、表JJに列挙する各化合物の調製に使用した。
工程2: 4-(6-(4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 3-シクロプロピルピロリジン(6.1mg、0.055mmol)のDMA(0.1mL)およびDIEA(19μL、0.11mmol)中室温溶液を4-ニトロフェニル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(工程1の懸濁液の1/6; 約20mg、0.036mmol)のDIEA/DMA(約0.35mL、約0.33M)懸濁液で処理した。得られた混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(1mL)で希釈した後、濾過した。固体濾過ケークを水ですすいだ後、ACNに溶解させ、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→90% ACN/水)で精製して標記化合物(5.6mg、収率29%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 522.2 (M+H)。
実施例388の合成の工程2に記載の方法に従い、3-シクロプロピルピロリジンを適切なアミン出発原料で代替して、表JJの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を必要に応じて調整した。適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィーで化合物を精製して、標記化合物を純粋な形で得た。
（表ＪＪ）
Figure 2018532690
実施例392
Figure 2018532690
4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.018g、0.0394mmol)の乾燥DMF(0.3mL)およびTEA(54.9μL、0.394mmol)中室温溶液を2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(0.0197g、0.118mmol)で処理した。反応混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加の2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(1当量)およびTEA(1当量)を加えた。反応混合物を75℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、得られた反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(7.4mg、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 471.2 (M+H)。
実施例392の合成について記載の方法に従い、DMFまたはDMAを反応溶媒として使用して、かつ、2-(2-ブロモエトキシ)プロパンを適切なハロゲン化アルキル出発原料で代替して、表KKの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間/温度を適宜調整した。いくつかの場合では、75℃で24時間の後に追加当量のハロゲン化アルキル/TEA(1〜5当量)の添加を必要とした。適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＫＫ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
*実施例401: ハロゲン化アルキル(2-(クロロメチル)-4,6-ジメチルピリミジン)1.5当量、TEA 10当量のみを使用し、室温で行ったが、それ以外は同様の手法に従った。
実施例402
Figure 2018532690
4-(6-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0199g、0.0435mmol)の乾燥DMF(1mL)中室温溶液をCs2CO3(0.0425g、0.131mmol)および4-ブロモテトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド(0.0185g、0.0870mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で4時間、次に75℃で終夜攪拌した後、追加の4-ブロモテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(20mg、0.939mmol)およびCs2CO3(40mg、0.301mmol)を加えた。75℃で3日間の後、このプロセスを繰り返し、4-ブロモテトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド(35mg、0.164mmol)およびCs2CO3(60mg、0.451mmol)を加えた後、75℃でさらに24時間攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.2mg、収率19%)を得た。MS (apci) m/z = 562.1 (M+2 Na)。
実施例403
Figure 2018532690
4-(6-(4-(2-(イソプロピルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 25mg、0.055mmol)、2-((2-クロロエチル)スルホニル)プロパン(18.7mg、0.109mmol)、およびTEA(76μL、0.55mmol)の乾燥DMA(500μL)中室温混合物を70℃で3日間攪拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー(溶離液として2% MeOH/DCM中0.02% NH4OH)で直接精製して標記化合物(8.6mg、収率30%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
実施例403の合成について記載の方法に従い、2-((2-クロロエチル)スルホニル)プロパンを適切なハロゲン化アルキルで代替して、表LLの化合物を調製した。反応の完了をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。別途記載がない限り、シリカクロマトグラフィー(溶離液として2% MeOH/DCM中0.02% NH4OH)に従って標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＬＬ）
Figure 2018532690
*DMAの減圧除去、続いてEtOAcによるトリチュレーションおよび濾過の後に単離。
**ハロゲン化アルキル4当量を使用。
実施例407
Figure 2018532690
4-(6-(4-(2-シクロプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0185g、0.0404mmol)の乾燥DMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(56.3μL、0.404mmol)および(2-クロロエトキシ)シクロプロパン(0.0146g、0.121mmol)で処理した。反応混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加の(2-クロロエトキシ)シクロプロパン(1当量)、およびKI(20.1mg、0.121mmol)入りのDMF(0.2mL)を加えた。反応液を75℃で48時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.4mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
実施例408
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 20mg、0.044mmol)のDMF(300μL)およびTEA(61μL、0.44mmol)中室温溶液を1-ヨードプロパン(8.5μL、0.087mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、追加の1-ヨードプロパン(8.5μL、0.087mmol; 1当量)を加えた。HPLCが完了を示すまで反応液を室温で攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12mg、収率64%)を得た。MS (apci) m/z = 427.2 (M+H)。
実施例408の合成について記載の方法に従い(特記の場合を除く)、1-ヨードプロパンを適切なハロゲン化アルキル出発物で代替して、表MMの化合物を調製した。反応をHPLCでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。いくつかの場合では、終夜攪拌後に追加のハロゲン化アルキル(1当量)/TEA(1.2当量)を必要とした。適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＭＭ）
Figure 2018532690
*反応を75℃で行った。
実施例412
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-メトキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例158; 6.2mg、0.0140mmol)の乾燥THF(0.2mL)中冷(0℃)溶液にNaH(ミネラルオイル中60% w/w分散液; 1.12mg、0.0280mmol)を加え、反応混合物を0℃で10分間攪拌した。CH3I(THF中1M; 1.74μL、0.0280mmol)を0℃混合物に加えた。反応混合物を0℃で終夜攪拌した。反応液を水およびCHCl3で反応停止させた。二相混合物を分離し、水相をCHCl3で抽出し、一緒にした有機抽出物をPSフリットを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として25→90% ACN/水)で精製して標記化合物(2.8mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 457.1 (M+H)。
実施例412の合成について記載の方法に従い、(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例158)を適切なアルコールで代替して、表NNの化合物を調製した。反応の完了をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。適切な勾配を使用するC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＮＮ）
Figure 2018532690
*実施例413では反応停止/ワークアップにDCMを用いた。
実施例418
Figure 2018532690
4-(6-(4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0199g、0.0435mmol)のDMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(60.6μL、0.435mmol)および2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(0.0279g、0.131mmol)で処理した。反応混合物を65℃で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.6mg、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 449.2 (M+H)。
実施例419
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0203g、0.0444mmol)の乾燥DMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(61.9μL、0.444mmol)および1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(0.0280g、0.133mmol)で処理した。得られた懸濁液を70℃で終夜攪拌した後、追加の乾燥DMF(0.2mL)、TEA(50μL、0.359mmol)、および2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(19.8μL、0.133mmol)を加えた。得られた溶液を70℃で3日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.8mg、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 467.1 (M+H)。
実施例420
Figure 2018532690
4-(6-(4-(2-(tert-ブトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0175g、0.0383mmol)の乾燥DMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(53.3μL、0.383mmol)および2-(tert-ブトキシ)エチル メタンスルホネート(0.0150g、0.0765mmol)で処理した。反応混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加の2-(tert-ブトキシ)エチル メタンスルホネート(7.5mg、0.0.0383mmol)および乾燥DMF(0.2mL)を加えた。反応液を75℃で48時間、次に85℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8.7mg、収率47%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
実施例421
Figure 2018532690
(R)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
工程1: (S)-1-フェニルエチル メタンスルホネートの調製 (S)-1-フェニルエタノール(0.95g、7.78mmol)およびTEA(2.17mL、15.6mmol)のDCM(10mL)中冷(0℃)溶液を20分間にわたって塩化メタンスルホニル(1.07g、9.33mmol)で処理した。得られた反応混合物を室温に昇温させた。室温混合物を水(2mL)で反応停止させ、一緒にした有機抽出物を相分離クロマトグラフィーを使用して分離し、減圧濃縮した。得られた油状物を工程2に直接使用した。
工程2: (R)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩の調製 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.05303g、0.1159mmol)の乾燥DMF(0.9mL)中室温溶液をCs2CO3(0.3778g、1.159mmol)および(S)-1-フェニルエチル メタンスルホネート(0.1393g、0.3478mmol)で処理した。得られた混合物を70℃で終夜攪拌した後、追加の(S)-1-フェニルエチル メタンスルホネート(50μL)を加えた。反応温度を80℃に上昇させ、反応液をさらに24時間攪拌した。反応混合物を水/DCMで反応停止させた。一緒にした有機抽出物を分離し、PS紙を通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99%、ACN/0.01% HCl入りの水)で精製して標記化合物を二HCl塩(11.2mg、収率20%)として得た。MS (apci) m/z = 489.2 (M+H)。
実施例422
Figure 2018532690
(S)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
実施例421の合成について記載の方法に従い、工程1において(S)-1-フェニルエタノールを(R)-1-フェニルエタノールで代替して、工程2において(S)-1-フェニルエチル メタンスルホネートを(R)-1-フェニルエチル メタンスルホネートで代替して、かつ、メタンスルホネート試薬(6当量)およびCs2CO3(13当量)の両方の量を増加させて、標記化合物を調製した。C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99%、ACN/0.01% HCl入りの水)に従って標記化合物を二HCl塩(13.7mg、収率25%)として純粋な形で単離した。MS (apci) m/z = 489.2 (M+H)。
実施例423
Figure 2018532690
4-(6-(4-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 30.00mg、78.04mmol)および5-フルオロニコチンアルデヒド(14.64mg、117.06mmol)のDMF(1.00mL)中室温混合物をTEA(32.45mL、234.12mmol)で処理した。混合物を酢酸でpH 6に酸性化した後、25℃で2時間攪拌した。NaBH3CN(9.808mg、156.08mmol)を反応混合物に加えた。得られた混合物を25℃で10時間攪拌した。反応混合物を濾過して微粒子を除去し、濾液を分取HPLC(10mM NH4(HCO3)/ACN)で精製して標記化合物(14.8mg、収率38%)を得た。MS (apci) m/z = 494.1 (M+H), 516.1 (M+Na)。
実施例423の合成について記載の方法に従い、5-フルオロニコチンアルデヒドを適切なアルデヒドで代替して、表OOの化合物を調製した。反応の完了をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。適切な勾配溶離液を使用する分取HPLCに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＯＯ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例464
Figure 2018532690
4-(6-(4-(2-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50mg、0.11mmol)のDMF(1.1mL)中室温懸濁液を2-ホルミルベンゾニトリル(22mg、0.16mmol)およびTEA(46μL、0.33mmol)で処理した。混合物を酢酸でpH 6に酸性化した後、室温で2時間攪拌した。NaBH3CN(14mg、0.22mmol)を反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を短時間昇温させ、濾過して微粒子を除去し、濾液をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% ACN/水)で精製して標記化合物(24.8mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 500.2 (M+H)。
実施例464の合成について記載の方法に従い、2-ホルミルベンゾニトリルを適切なアルデヒドで代替して、表PPの化合物を調製した。反応の完了をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。特記の場合を除き、適切な勾配溶離液を使用するC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＰＰ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
*水性ワークアップにより精製。EtOAcと水との間で分配し、水性抽出物を飽和NaHCO3で中和し(pH 7に)、次にEtOAcで抽出し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後、クロマトグラフィー精製を行った。
実施例471
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 10mg、0.022mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をニコチンアルデヒド(3.5mg、0.033mmol)、Me4N(AcO)3BH(14mg、0.22mmol)、およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(6.5mg、収率63%)を得た。MS (apci) m/z = 476.1 (M+H)。
実施例472
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.128g、0.280mmol)の乾燥DMA(3mL)中室温溶液をTEA(117μL、0.840mmol)、Me4N(AcO)3BH(147mg、0.560mmol)、および2-ピリミジンカルボキシアルデヒド(60.5mg、0.560mmol)で処理した。得られた混合物を室温で3日間攪拌した後、追加のTEA(39μL、0.280mmol)、Me4N(AcO)3BH(73.5mg、0.187mmol)、および2-ピリミジンカルボキシアルデヒド(20.2mg、0.28mmol)を加えた。室温でさらに24時間攪拌後、反応混合物を水およびCHCl3で反応停止させ、20分間攪拌した。得られた二相混合物をPSフリットを通じて濾過し、水層をCHCl3で洗浄した。有機濾液を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として15→90% ACN/水)で精製して標記化合物(60mg、収率45%)を得た。MS (apci) m/z = 477.1 (M+H)。
実施例473
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 10mg、0.022mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(3.5mg、0.033mmol)、Me4N(AcO)3BH(12mg、0.044mmol)、およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(5.5mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
実施例474
Figure 2018532690
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.125g、0.273mmol)の乾燥DMA(2.5mL)中室温溶液をTEA(114μL、0.820mmol)、Me4N(AcO)3BH(144mg、0.547mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(0.0750g、0.547mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、水およびCHCl3で反応停止させ、30分間攪拌した。得られた二相混合物をPSフリットを通じて濾過し、水層をCHCl3で洗浄した。有機濾液を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→90% ACN/水)で精製して標記化合物(56mg、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 506.0 (M+H)。
実施例475
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0208g、0.0455mmol)の乾燥DMF(0.4mL)中室温溶液をTEA(19.0μL、0.136mmol)、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(15.0μL、0.091mmol)、およびMe4N(AcO)3BH(23.9mg、0.091mmol)で処理した。得られた混合物を80℃で終夜攪拌した後、追加のジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(15.0μL、0.091mmol)を加えた。LCMSが完了を示すまで反応混合物を80℃で攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.4mg、収率21%)を得た。MS (apci) m/z = 469.1 (M+H)。
実施例476
Figure 2018532690
4-(6-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.018g、0.0394mmol)の乾燥DMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(16.5μL、0.118mmol)、シクロブタノン(10.0μL、0.0787mmol)、およびMe4N(AcO)3BH(20.7mg、0.0787mmol)で処理した。混合物を70℃で終夜攪拌した後、追加のシクロブタノン(10.0μL、0.0787mmol)およびTEA(25μL、0.179mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8mg、収率46%)を得た。MS (apci) m/z = 439.2 (M+H)。
実施例477
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(オキセタン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例2a; 34.3mg、0.0892mmol)の乾燥DCM(1.8mL)中室温溶液をオキセタン-3-カルボアルデヒド(11.5mg、0.134mmol)、NaBH(AcO)3(28.4mg、0.134mmol)、および酢酸(25.5μL、0.446mmol)で処理した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHと飽和NaHCO3との間で分配した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(8mg、収率46%)を得た。MS (apci) m/z = 455.2 (M+H)。
実施例477の合成について記載の方法に従い、オキセタン-3-カルボアルデヒドを適切なアルデヒドで代替して、表QQの化合物を調製した。反応の完了をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。適切な勾配溶離液を使用するC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＱＱ）
Figure 2018532690
実施例480
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例2a; 41.6mg、0.108mmol)の乾燥DCM(1.1mL)中室温溶液をtert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメート(28.1mg、0.162mmol)、次にNaBH(AcO)3(34.4mg、0.162mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を1:1 DCM/TFA(1.1mL)に溶解させ、室温で30分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHと飽和NaHCO3との間で分配した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(24.5mg、収率51%)を得た。MS (apci) m/z = 442.2 (M+H)。
実施例481
Figure 2018532690
4-(6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例480; 18.0mg、0.0408mmol)のギ酸(308μL)中室温溶液をホルムアルデヒド(91.9μL、1.22mmol)で処理し、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHと飽和NaHCO3との間で分配した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(9.8mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 456.2 (M+H)。
実施例482
Figure 2018532690
4-(6-(4-ベンジル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 50mg、0.16mmol)のDMSO(785μL)中室温溶液を1-ベンジルピペラジン-2-オン(59.8mg、0.314mmol)およびK2CO3(65.1mg、0.471mmol)で処理した。得られた混合物を150℃で4時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をC18逆相クロマトグラフィー(5→65% ACN/水)で直接精製して標記化合物(42.4mg、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 489.2 (M+H)。
実施例483
Figure 2018532690
4-(6-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 (1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(実施例170; 75mg、0.15mmol)を室温で1:1 DCM/TFA(2.0mL)に溶解させた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(59.8mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 397.2 (M+H)。
工程2: 4-(6-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-(6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(59.8mg、0.151mmol)のDCM(1.5mL)中室温溶液をTEA(102μL、0.754mmol)および臭化ベンジル(53.7μL、0.453mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/ACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(35.3mg、収率48%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 487.2 (M+H)。
実施例483の合成について記載の方法に従い、(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(実施例170)を適切なアミノ出発原料で代替して、表RRの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整して、標記化合物を純粋な形で得た。
（表ＲＲ）
Figure 2018532690
実施例486
Figure 2018532690
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレートの調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 48.1mg、0.151mmol)のs-BuOH(1.5mL)中室温混合物を3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(31.5mg、0.159mmol)およびDIEA(132μL、0.756mmol)で処理した。反応混合物を130℃で16時間攪拌した後、溶解性の問題を軽減するためにDMSO(1mL)を加えた。反応混合物を130℃でさらに24時間攪拌した後、追加の3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(32mg、0.16mmol)およびDIEA(132μL、0.756mmol)を加えた。反応混合物を130℃でさらに60時間攪拌した後、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製せずに工程2に直接持ち越した。MS (apci) m/z = 497.2 (M+H)。
工程2: 4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート残渣を1:1 DCM/TFA(2.0mL)に溶解させ、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(59.9mg、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 397.2 (M+H)。
実施例487
Figure 2018532690
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 6-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレートの調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 38.7mg、0.122mmol)のDMSO(1.2mL)中室温混合物を3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(25.3mg、0.128mmol)およびDIEA(106μL、0.608mmol)で処理した。反応混合物を130℃で16時間攪拌した後、追加の3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(25mg、0.13mmol)およびDIEA(106μL、0.608mmol)を加えた。反応混合物を130℃でさらに60時間攪拌した後、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製せずに工程2に直接持ち越した。MS (apci) m/z = 497.2 (M+H)。
工程2: 4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 tert-ブチル 6-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレートを1:1 DCM/TFA(2.0mL)に溶解させ、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(48.2mg、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 397.2 (M+H)。
実施例488
Figure 2018532690
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレートの調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 48.1mg、0.151mmol)のDMSO(1.2mL)中室温混合物をtert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(49.9mg、0.235mmol)およびDIEA(102μL、0.587mmol)で処理した。反応混合物を130℃で60時間攪拌した後、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% DCM/アセトン)で精製して標記化合物を得て、これを工程2に直接持ち越した。MS (apci) m/z = 511.2 (M+H)。
工程2: 4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 tert-ブチル 8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレートを1:1 DCM/TFA(2.0mL)に溶解させ、室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(20.4mg、収率42%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 411.1 (M+H)。
実施例489
Figure 2018532690
4-(6-(6-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例486; 59.9mg、0.151mmol)のDCM(1.5mL)中室温溶液をTEA(102μL、0.755mmol)および臭化ベンジル(53.8μL、0.453mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(9.3mg、収率13%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 487.2 (M+H)。
実施例489の合成について記載の方法に従い、4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルを適切なアミノ出発原料で代替して、表SSの化合物を調製した。遊離塩基ワークアップ後に標記化合物を純粋な形で単離した(すなわち、最終シリカクロマトグラフィー精製を省略した)。
（表ＳＳ）
Figure 2018532690
実施例492
Figure 2018532690
4-(6-(2-(シクロプロパンカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例215; 5.4mg、0.011mmol)のDMA(0.2mL)中室温溶液をDIEA(11.4μL、0.065mmol)、次にシクロプロパンカルボニルクロリド(3.0μL、0.033mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水(2mL)で希釈し、終夜攪拌した。反応混合物を減圧濾過した。単離した固体を水およびEt2Oですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(3.9mg、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 493.1 (M+H)。
実施例492の合成について記載の方法に従い、シクロプロパンカルボニルクロリドを適切な酸塩化物出発原料で代替して、DMFまたはDMAを反応溶媒として、DIEAまたはTEAを塩基として使用して、表TTの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。別途記載がない限り、水性反応停止の後に濾過により標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＴＴ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
*水性反応停止の後に、適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィー精製に反応混合物を直接供して、標記化合物を純粋な形で得た。
実施例499
Figure 2018532690
シクロペンチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例215; 8mg、0.016mmol)のDMA(0.3mL)中室温溶液をDIEA(28μL、0.16mmol)、次にシクロペンチルカルボノクロリデート(12mg、0.080mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で3日間攪拌した後、水(2mL)で希釈した。得られた白色懸濁液を濾過した。固体を収集し、水およびEt2Oですすぎ、減圧乾燥させた。粗固体をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→100% アセトン/ヘキサン)で精製して標記化合物(2.1mg、収率24%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 537.2 (M+H)。
実施例500
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例215; 5.6mg、0.011mmol)のDMA(0.2mL)中室温溶液をDIEA(12μL、0.068mmol)およびピロリジン-1-カルボニルクロリド(3.0mg、0.023mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水(2mL)で希釈した。反応混合物を終夜攪拌した後、懸濁液を濾過した。固体を収集し、水およびEt2Oですすいだ。濾液を再度濾過し、固体を水およびEt2Oですすいだ。収集した固体を一緒にし、減圧乾燥させて標記化合物(2.1mg、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 522.2 (M+H)。
実施例500の合成について記載の方法に従い、ピロリジン-1-カルボニルクロリドを適切な酸ハロゲン化物出発原料で代替して、表UUの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間/温度を適宜調整した。特記の場合を除き、濾過後に標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＵＵ）
Figure 2018532690
*C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→90% ACN/水)で精製。
実施例503
Figure 2018532690
4-(6-(2-ベンジル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテートの調製 tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(実施例214; 56mg、0.11mmol)のDCM(4.0mL)中室温溶液をTFA(2mL、26mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物を推定上のTFA塩(45mg、定量的収率)として得た。この材料をさらに精製せずに工程2に持ち越した。MS (apci) m/z = 425.2 (M+H)。
工程2: 4-(6-(2-ベンジル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート(45mg、0.1mmol)のDMF(2mL)中室温溶液を臭化ベンジル(40.3μL、0.317mmol)およびTEA(102μL、0.754mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、追加の臭化ベンジル(37.7μL、0.339mmol)およびTEA(30.6μL、0.226mmol)を加えた。得られた混合物を室温でさらに5時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(DCM/MeOH(50:1)、次に DCM/MeOH(25:1)の階段状勾配で溶離)で精製して標記化合物(10mg、収率18%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 515.2 (M+H)。
実施例504
Figure 2018532690
tert-ブチル 9-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレート
マイクロ波容器中でtert-ブチル 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレート(95.89mg、0.3770mmol)およびDIEA(43.89μL、0.2513mmol)のDMSO(1.00mL)中室温溶液を4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 40.00mg、0.1257mmol)で処理し、125℃で2時間のマイクロ波照射に供した。室温に冷却後、反応混合物を逆相分取HPLC(勾配溶離液として10→80% ACN/水を使用)で直接精製して標記化合物(10mg、収率14%)を得た。MS (apci) m/z = 553.3 (M+H)。
実施例504の合成について記載の方法に従い、tert-ブチル 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレートを適切なアミン出発原料で代替して、表VVの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を必要に応じて調整した。適切な勾配溶離液を用いる逆相分取HPLCで生成物を精製して、標記化合物を純粋な形で得た。
（表ＶＶ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例537
Figure 2018532690
4-(6-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 9-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレート(実施例504、3mg、0.005mmol)のDCM(133μL)中室温混合物をiPrOH中HCl[5N、IPA](109μL、0.543mmol)で処理した。室温で2時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(2.85mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 453.2 (M+H)。
実施例537の合成について記載の方法に従い、9-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレートを表VVの適切なt-ブチルカルボキシレートで代替して、表WWの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、添加のタイミングおよび反応時間を必要に応じて調整した。生成物を減圧濾過により単離して標記化合物を純粋な形で得た。
（表ＷＷ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例554
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.012mmol)の乾燥DMF(200μL)およびTEA(16μL、0.12mmol)中室温溶液をMTBE中0.1Mヨードメタン(240μL、0.024mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(1.7mg、収率33%)を得た。MS (apci) m/z = 439.1 (M+H)。
554の合成について記載の方法に従い(特記の場合を除く)、4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩を表WWの適切なアミン二塩酸塩出発原料で代替して、表XXの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間および反応温度を適宜調整した。適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＸＸ）
Figure 2018532690
*24時間後に追加のヨードメタン(1当量)、TEA(1当量)、およびDMFを加え、さらに48時間後、すべての他の場合における記載と同様に反応混合物を精製した。
実施例558
Figure 2018532690
4-(6-(2-ベンジル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例549; 25mg、0.052mmol)のDMF(2mL)中室温溶液を臭化ベンジル(20μL、0.32mmol)およびTEA(712μL、0.517mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(DCM/MeOH(50:1)、次に DCM/MeOH(25:1)の階段状勾配で溶離)で精製して標記化合物(8mg、収率31%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 501.2 (M+H)。
実施例559
Figure 2018532690
4-(6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(実施例526; 7.5mg、0.015mmol)を1:1 DCM/TFA(0.3mL)に溶解させた。反応混合物を4:1 DCM/iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(6mg、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 397.1 (M+H)。
実施例560
Figure 2018532690
4-(6-(6-ベンジル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例559; 6.0mg、0.0151mmol)のDCM(0.3mL)中室温溶液をTEA(10.3μL、0.755mmol)および臭化ベンジル(5.39μL、0.0454mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(4.4mg、収率54%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 487.2 (M+H)。
実施例561
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルピペリジン-4-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(実施例231、工程1; 25mg、0.058mmol)のDMA(2mL)中室温溶液に2-(イソプロピルアミノ)エタノール(0.014mL、0.12mmol)、DIEA(0.051mL、0.29mmol)、およびHATU(45mg、0.12mmol)を順次加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、次にEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩(4.7mg、収率15%)として得た。MS (apci) m/z = 513.3 (M+H)。
実施例562
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート
実施例561の反応の副生成物として標記化合物を単離した(8.8mg、収率33%)。MS (apci) m/z = 455.2 (M+H)。
実施例563
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(実施例231、工程1; 25mg、0.058mmol)のDMA(2mL)溶液にO-シクロプロピルメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.015g、0.12mmol)、DIEA(0.061mL、0.35mmol)、およびHATU(45mg、0.12mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(8.5mg、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 497.2 (M+H)。
実施例563の合成について記載の方法に従い、O-シクロプロピルメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩を適切なアミンで代替して、表YYの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。適切な勾配溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＹＹ）
Figure 2018532690
実施例567
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.030g、0.094mmol)のDMSO(6.28mL)中室温溶液を4-(メチルスルホニル)ピペリジン(0.062g、0.38mmol)およびK2CO3(0.10g、0.75mmol)で処理し、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3の添加によってpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいで標記化合物(26mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 462.1 (M+H)。
実施例568
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-スルホン酸
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.314mmol)のDMSO(2.4mL)中室温溶液をピペリジン-4-スルホン酸(0.16g、0.94mmol)およびK2CO3(0.13g、0.94mmol)で処理した後、110℃で終夜攪拌した。反応混合物を1M HClでpH 7に調整した。得られた懸濁液をナイロン膜を通じて減圧濾過し、水ですすいで標記化合物(85mg、収率78%)を得た。MS (apci) m/z = 462.1 (M-H)。
実施例569
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミド
工程1: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-スルホニルクロリドの調製 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-スルホン酸(実施例568; 0.025g、0.054mmol)のDCE(1.1mL)中室温混合物をSOCl2(0.020mL、0.27mmol)およびDMF(0.027mL、0.054mmol)で順次処理した。得られた混合物を還流温度で3時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮して粗標記化合物(25mg、収率96%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程2: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミドの調製 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-スルホニルクロリド(工程1から; 25mg、0.052mmol)のDCM(2.6mL)およびDIEA(45μL、0.259mmol)中室温溶液をイソプロピルアミン(8.9μL、0.10mmol)で処理した。室温で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(DCM中0→10% MeOH)で精製して標記化合物(12.2mg、収率45%)を得た。MS (apci) m/z = 505.2 (M+H)。
実施例570
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 30mg、0.094mmol)のDMSO(471μL)中室温溶液を2-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン二塩酸塩(35mg、0.14mmol)およびK2CO3(39mg、0.28mmol)で処理した。得られた混合物を100℃で1時間、次に150℃で12時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をC18逆相クロマトグラフィー(5→40% ACN/水)で直接精製して標記化合物(15mg、収率33%)を得た。MS (apci) m/z = 475.2 (M+H)。
実施例571
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.300g、0.942mmol)のDMSO(9.42mL)中室温溶液をアゼチジン-3-カルボン酸(0.381g、3.77mmol)およびK2CO3(飽和)(0.521g、3.77mmol)で処理した後、110℃で終夜攪拌した。反応混合物を1M HClでpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水で洗浄して標記化合物(0.281g、収率74.6%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 400.2 (M+H)。
実施例572
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルアゼチジン-3-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(実施例571; 25mg、0.0626mmol)のDMA(2.09mL)中室温溶液にDIEA(54.5μL、0.313mmol)、プロパン-2-アミン(7.4mg、0.125mmol)、およびHATU(47.6mg、0.125mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として20% MeOH/EtOAc中DCMの0→50%勾配)で精製して標記化合物(8.7mg、収率31%)を得た。MS (apci) m/z = 441.2 (M+H)。
実施例573
Figure 2018532690
2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)酢酸
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.225g、0.707mmol)のDMSO(7.07mL)中室温溶液をアゼチジン-3-イル-酢酸塩酸塩(0.4296g、2.83mmol)およびK2CO3(0.782g、5.66mmol)で処理した後、110℃で終夜攪拌した。反応混合物を1M HClでpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水で洗浄して標記化合物(0.393g、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 414.2 (M+H)。
実施例574
Figure 2018532690
2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-N-イソプロピルアセトアミド
2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)酢酸(実施例573; 50mg、0.121mmol)のDMA(2.42mL)中室温溶液をDIEA(0.105mL、0.605mmol)、プロパン-2-アミン(14.3mg、0.242mmol)、およびHATU(92.0mg、0.242mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として20% MeOH/EtOAc中DCMの0→50%勾配)で精製して標記化合物(4.6mg、収率8%)を得た。MS (apci) m/z = 455.2 (M+H)。
実施例575
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 55.3mg、0.150mmol)の4:1ジオキサン/水(1.5mL)中室温溶液を2-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-5-ボロン酸(61.4mg、0.298mmol)、Pd2(dba)3(6.82mg、0.00745mmol)、XPhos(14.2mg、0.0298mmol)、およびK2CO3(61.8mg、0.447mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンでスパージし、密封した後、100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を4:1 DCM/iPrOHで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(18.1mg、収率32%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 384.1 (M+H)。
実施例576
Figure 2018532690
4-(6-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例575; 18.1mg、0.0472mmol)のDCM(1.0mL)中室温溶液をTEA(32.0μL、0.236mmol)および臭化ベンジル(16.8μL、0.142mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(15.6mg、収率70%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 474.2 (M+H)。
実施例577
Figure 2018532690
4-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの調製 3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 89.5mg、0.241mmol)の4:1ジオキサン:水(2.5mL)中室温溶液をtert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(中間体R13; 174mg、0.482mmol)、Pd2(dba)3(11.0mg、0.0120mmol)、XPhos(23mg、0.0482mmol)、およびK2CO3(100mg、0.723mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンでスパージし、密封し、100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を4:1 DCM/iPrOHで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。MS (apci) m/z = 356.1 ((M-Boc)+1)。
工程2: 4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを1:1 DCM/TFA(2.0mL)で希釈し、室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(12.7mg、収率15%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 356.1 (M+H)。
実施例577の合成について記載の方法に従い、工程1のtert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを表DDの適切なボロン酸エステルで代替して、表ZZの化合物を調製した。反応の進行をLCMSで追跡し、反応時間を必要に応じて調整した。実施例577の合成について記載の方法に従い、適切な固定相および勾配溶離液を使用して、各工程の生成物を精製した。
（表ＺＺ）
Figure 2018532690
実施例580
Figure 2018532690
4-(6-(1-ベンジルアゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例577; 12.7mg、0.0357mmol)のDCM(0.7mL)中室温溶液をTEA(24.2μL、0.179mmol)および臭化ベンジル(12.7μL、0.107mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(4.1mg、収率26%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 446.2 (M+H)。
実施例580の合成について記載の方法に従い、4-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルを表ZZの適切なアミンで代替して、表AAAの化合物を調製した。実施例580の合成について記載の方法に従い、適切な勾配溶離液を使用して、生成物を精製した。
（表ＡＡＡ）
Figure 2018532690
実施例583
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例578; 31.3mg、0.0847mmol)の1:1 DCM/MeOH(1.7mL)中室温溶液を4-ホルミルテトラヒドロピラン(19.3mg、0.169mmol)、NaBH(AcO)3(35.9mg、0.169mmol)、および酢酸1滴で処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で直接精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(29.0mg、収率73%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 468.2 (M+H)。
実施例584
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例583に使用した方法と同様の方法に従って、但し、4-ホルミルテトラヒドロピランをピリミジンカルボキシアルデヒドで代替して、標記化合物を純粋な形で得た(24.2mg、収率46%)。MS (apci) m/z = 462.2 (M+H)。
実施例585
Figure 2018532690
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例266; 20mg、0.041mmol)の乾燥DMA(400μL)中室温溶液をTEA(76μL、0.55mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(0.0203g、0.122mmol)で処理した。得られた反応混合物を75℃で終夜攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(溶離液として15→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.4mg、収率60%)を得た。MS (apci) m/z = 507.2 (M+H)。
実施例586
Figure 2018532690
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例266; 10mg、0.020mmol)およびMe4N(AcO)3BH(16mg、0.061mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(3.3mg、0.030mmol)およびTEA(8.5μL、0.061mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2.4mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 512.2 (M+H)。
実施例587
Figure 2018532690
4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例271; 21mg、0.046mmol)の乾燥DMA(400μL)中室温溶液をTEA(64μL、0.46mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(23mg、0.138mmol)で処理した。得られた反応混合物を75℃で終夜攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(溶離液として15→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.4mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 471.2 (M+H)。
実施例588
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例271; 10mg、0.022mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(3.5mg、0.033mmol)、Me4N(AcO)3BH(17mg、0.066mmol)、およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2.3mg、収率22%)を得た。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
実施例589
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P19; 0.538g、1.13mmol)のジオキサン(28.2mL)中室温溶液をtert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.658g、1.69mmol)および2M K2CO3(1.13mL、2.25mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.107g、0.225mmol)およびPd2(dba)3(0.0516g、0.0563mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、減圧濾過して標記化合物(0.615g、収率92%)を得た。MS (apci) m/z = 591.3 (M+H)。
実施例590
Figure 2018532690
6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例589; 0.615g、1.04mmol)のDCM(10.4mL)中室温溶液をTFA(5.21mL、1.04mmol)で処理し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をDCMで希釈し、減圧濃縮して残留TFAを除去した。残渣をDCM中10% MeOHと飽和NaHCO3との間で分配し、水相をDCM中10% MeOHで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(0.489g、収率96%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 491.2 (M+H)。
実施例591
Figure 2018532690
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例590; 0.240g、0.489mmol)のDMA(4.89mL)中室温溶液をTEA(0.341mL、2.45mmol)および臭化ベンジル(0.116mL、0.978mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水で反応停止させ、二相混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(0.284 g、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 581.2 (M+H)。
工程2: 4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(0.284g、0.489mmol)をTFA(9.78mL、4.89mmol)で処理した。反応液を70℃で終夜攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCM(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3(60mL)および水(5mL)で処理した。二相混合物を20% MeOH/DCM(50mL)で希釈し、得られた懸濁液を減圧濾過した。二相濾液を分離し、有機相を保存した。水性抽出物を20% MeOH/DCMで洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/H2O)で精製して標記化合物(0.221g、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 461.2 (M+H)。
実施例592
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例591; 0.014g、0.030mmol)の乾燥DMF(1mL)中室温溶液をCs2CO3(0.050g、0.15mmol)および(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オール(16μL、0.15mmol)で処理した。得られた混合物を70℃で6時間攪拌した後、水で反応停止させた。二相混合物をDCMで抽出した後、PSフリットを通じて濾過した。次に一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(10.6mg、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 533.2 (M+H)。
実施例593
Figure 2018532690
(S)-4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(R)-4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例592)の合成について記載の方法に従い、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オールを(R)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オールで代替して、標記化合物を調製した。粗材料をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(17.4mg、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 533.2 (M+H)。
実施例594
Figure 2018532690
tert-ブチル 3-(4-(4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例591; 0.1165、0.2530mmol)の乾燥DMF(0.5mL)中室温溶液をCs2CO3(0.3778g、1.159mmol)およびtert-ブチル 3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.1271g、0.5059mmol)で処理した。得られた混合物を耐圧管中に密封し、70℃で終夜攪拌した後、水で反応停止させた。二相混合物をEtOAc、次にCHCl3で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99%、ACN/水)で精製して標記化合物(26mg、収率17%)を得た。MS (apci) m/z = 616.2 (M+H)。
実施例595
Figure 2018532690
6-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 3-(4-(4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(実施例594; 0.024g、0.039mmol)の乾燥DCM(0.2mL)中室温溶液をiPrOH中5M HCl(39μL、0.19mmol)で処理した。室温で2日間攪拌後、追加のiPrOH中5M HCl(7.8μL、0.038mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物を二塩酸塩(25mg、定量的収率)として得た。MS (apci) m/z = 516.2 (M+H)。
実施例596
Figure 2018532690
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例595; 0.007g、0.012mmol)の乾燥DMF(300μL)中室温溶液をTEA(17μL、0.12mmol)および2-ヨードプロパン(3.6μL、0.036mmol)で処理した。反応混合物を70℃で終夜攪拌した後、勾配溶離液として5→85% ACN/水を使用するC18逆相クロマトグラフィーで直接精製し、次に勾配溶離液として70→99% ACN/0.1%ギ酸入りの水を使用するC18逆相クロマトグラフィーでさらに精製して、標記化合物(1.6mg、収率24%)を得た。MS (apci) m/z = 558.2 (M+H)。
実施例597
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチル-N-イソプロピルピペリジン-4-カルボキサミド
3-シアノ-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P21; 0.030g、0.078mmol)のジオキサン(1.95mL)中室温溶液を(6-(4-エチル-4-(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体R17; 0.037g、0.12mmol)および2M K2CO3(0.078mL、0.16mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.0074g、0.016mmol)およびPd2(dba)3(0.0036g、0.0039mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(DCM中0→10% MeOH)で精製して標記化合物(0.0187g、収率47%)を得た。MS (apci) m/z = 511.3 (M+H)。
実施例598
Figure 2018532690
(S)-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P21; 0.030g、0.078mmol)のジオキサン(1.95mL)中室温溶液を(S)-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体R18; 0.039g、0.12mmol)および2M K2CO3(0.078mL、0.16mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.0074g、0.016mmol)およびPd2(dba)3(0.0036g、0.0039mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として20% MeOH/EtOAc中DCMの0→50%勾配)で精製して標記化合物(24.2mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 526.3 (M+H)。
実施例599
Figure 2018532690
1-(5-(3-シアノ-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチル-N-イソプロピルピペリジン-4-カルボキサミド
3-シアノ-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P23; 0.030g、0.078mmol)のジオキサン(1.95mL)中室温溶液を(6-(4-エチル-4-(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体R17; 0.037g、0.12mmol)および2M K2CO3(0.078mL、0.16mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.0074g、0.016mmol)およびPd2(dba)3(0.0036g、0.0039mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として20% MeOH/EtOAc中DCMの0→50%勾配)で精製して標記化合物(0.0357g、収率89%)を得た。MS (apci) m/z = 511.3 (M+H)。
実施例600
Figure 2018532690
(S)-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P23; 0.030g、0.078mmol)のジオキサン(1.9mL)中室温溶液を(S)-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体R18; 0.039g、0.12mmol)および2M K2CO3(0.078mL、0.16mmol)で処理し、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.0074g、0.016mmol)およびPd2(dba)3(0.0036g、0.0039mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として20% MeOH/EtOAc中DCMの0→50%勾配)で精製して標記化合物(7.7mg、収率19%)を得た。MS (apci) m/z = 526.3 (M+H)。
実施例601
Figure 2018532690
6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 98.6mg、0.178mmol)の4:1ジオキサン/水(2.0mL)中室温溶液を1-エチル-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(中間体R22; 46.3mg、0.196mmol)、Pd2(dba)3(8.17mg、0.00892mmol)、XPhos(17.0mg、0.0357mmol)、およびK2CO3(飽和)(74.0mg、0.535mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンでスパージし、密封し、100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を4:1 DCM/iPrOHで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→60% DCM-アセトン)で精製して標記化合物(44.6mg、収率61%)を得た。MS (apci) m/z = 413.2 (M+H)。
工程2: 6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(工程1; 44.6mg、0.108mmol)の1:1 DCM/TFA(3.0mL)中室温溶液を室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(44.6mg、収率61%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 591.3 (M+H)。
実施例601の合成について記載の方法に従い、1-エチル-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを表EEの適切なボロン酸エステル出発原料で代替して、表BBBの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。
（表ＢＢＢ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例609
Figure 2018532690
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例601; 28.8mg、0.0698mmol)のDCM(1.4mL)中室温溶液をTEA(47.4μL、0.349mmol)および臭化ベンジル(24.9μL、0.209mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(17.9mg、収率51%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 503.2 (M+H)。
特記の場合を除き、実施例609の合成について記載の方法に従い、6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルを適切なアミノ出発原料で代替して、表CCCの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整して、標記化合物を純粋な形で得た。
（表ＣＣＣ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
*TFA塩を遊離塩基化するために、水性遊離塩基化工程を、勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOHを使用するシリカクロマトグラフィーで代替した。
実施例617
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 60.0mg、0.11mmol)の4:1ジオキサン/水(8mL)中室温溶液を3-シクロプロピル-1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(40mg、0.16mmol)、K2CO3(30mg、0.22mmol)、XPhos(10mg、0.022mmol)、およびPd2(dba)3(5.0mg、0.0054mmol)で処理した。混合物をアルゴンで10分間スパージし、密封し、90℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン中30→50% EtOAcを使用)で精製して標記化合物(0.032g、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 525.3 (M+H)。
実施例618
Figure 2018532690
6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例617; 32mg、0.061mmol)のDCM(4mL)中室温溶液をTFA(2mL、0.40mmol)で処理し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をDCM中20% iPrOHに溶解させ、10% NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を十分な純度で得た(0.024g、収率92%)。MS (apci) m/z = 425.2 (M+H)。
実施例619
Figure 2018532690
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例618; 12mg、0.028mmol)のDMF(2mL)中室温溶液を臭化ベンジル(10.7μL、0.0905mmol)およびTEA(19.7μL、0.141mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてEtOAc中20%ヘキサン)で精製して標記化合物(10mg、収率69%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 515.2 (M+H)。
実施例620
Figure 2018532690
6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(12mg、0.028mmol)のDMF(2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(11mg、0.099mmol)および酢酸(17mg、0.28mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物(10mg、収率69%)を得た。MS (apci) m/z = 516.3 (M+H)。
実施例621
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 150mg、0.271mmol)、3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(85.1mg、0.407mmol)、Pd(PPh3)4(31.4mg、0.0271mmol)、および2M Na2CO3(679μL、1.36mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をN2(ガス)でスパージした後、密封し、100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をPS紙を通じて濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶離液として0→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(124mg、収率94%)を得た。MS (apci) m/z = 486.2 (M+H)。
実施例621の合成について記載の方法に従い、3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾールを適切なボロン酸エステルで代替して、表DDDの化合物を調製した。
（表ＤＤＤ）
Figure 2018532690
実施例623
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.413mmol)、CH3I(38.6μL、0.619mmol)、およびCs2CO3(538mg、1.65mmol)のDMF(2mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を水(20mL)で希釈し、得られた析出物を減圧濾過した。固体を水およびヘキサンで洗浄した後、風乾させて、標記化合物(182mg、収率88%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 499.2 (M+H)。
実施例624
Figure 2018532690
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.247mmol)のDCM(2mL)中室温溶液をiPrOH中5M HCl(49.4μL、0.247mmol)で処理した。反応液を室温で72時間攪拌した後、濾過した。固体をEt2Oで洗浄し、風乾させて標記化合物(50mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 386.1 (M+H)。
実施例624に使用した方法と同様の方法を使用して、tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを適切なBoc保護ピペラジン化合物で代替して、表EEEの化合物を調製した。反応をLCMSで追跡し、反応時間を必要に応じて調整した。
（表ＥＥＥ）
Figure 2018532690
*出発原料tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを実施例621に従って調製した。
実施例628
Figure 2018532690
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例624; 12mg、0.0262mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をTEA(10.9μL、0.0785mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(4.04μL、0.0340mmol)で処理した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(6.8mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
実施例629
Figure 2018532690
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例628の合成について記載の方法に従い、6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩を6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例625)で代替して、標記化合物を調製した(3.3mg、収率32%)。C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)に従って標記化合物を純粋な形で単離した(3.3mg、収率32%)。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
実施例630
Figure 2018532690
4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例626; 10mg、0.026mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をTEA(18μL、0.13mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(8.7mg、0.052mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜、次に60℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.4mg、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 471.2 (M+H)。
実施例631
Figure 2018532690
4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(実施例625; 5mg、0.012mmol)の乾燥DMA(0.2mL)中室温溶液をTEA(16.5μL、0.12mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(6mg、0.036mmol)で処理した。反応混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加のTEA(7.2μL、0.052mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(6mg、0.036mmol)を加えた。反応の完了をLCMSが示すまで、得られた混合物を75℃で36時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2mg、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 472.2 (M+H)。
実施例632
Figure 2018532690
4-(6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例624; 8mg、0.02mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をDIEA(12.2μL、0.0698mmol)およびブロモエタン(5μL、0.067mmol)で処理した。反応混合物を50℃で15時間攪拌した後、追加のDIEA(20μL、0.114mmol)およびブロモエタン(5μL、0.067mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で4日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.2mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 414.1 (M+H)。
実施例632の合成について記載の方法に従い、ブロモエタンを適切なハロゲン化アルキルで代替して、表FFFの化合物を調製した。反応をLCMSで追跡し、反応時間ならびに追加のDIEAおよびハロゲン化アルキルの添加を必要に応じて調整した。適切な勾配溶離液を使用するC18逆相クロマトグラフィーによって精製を実現することで、標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＦＦＦ）
Figure 2018532690
実施例635
Figure 2018532690
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(実施例625; 6mg、0.014mmol)の乾燥DMA(0.4mL)中室温溶液をTEA(6μL、0.043mmol)、Me4N(AcO)3BH(7.5mg、0.028mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(4mg、0.0284mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、追加のTEA(4μL、0.22mmol)、Me4N(AcO)3BH(7.5mg、0.028mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(4mg、0.0284mmol)を加えた。反応液を室温で84時間攪拌した後、水およびCHCl3で反応停止させ、室温で30分間攪拌した。得られた混合物をPSフリットを通じて濾過し、有機物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(1.3mg、収率18%)を得た。MS (apci) m/z = 507.1 (M+H)。
実施例636
Figure 2018532690
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例626; 40mg、0.087mmol)のDMF(0.4mL)中室温溶液をTEA(61μL、0.44mmol)、6-メトキシニコチンアルデヒド(36mg、0.26mmol)、およびMe4N(AcO)3BH(23mg、0.087mmol)で処理した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(30mg、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 506.2 (M+H)。
実施例636の合成について記載の方法に従い、6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩および6-メトキシニコチンアルデヒドを表DDDの適切なピペラジン、および適切な市販のアルデヒドで代替して、表GGGの化合物を調製した。反応をLCMSで追跡し、反応時間を必要に応じて調整した。各実施例において、適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
（表ＧＧＧ）
Figure 2018532690
実施例639
Figure 2018532690
4-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例281; 15mg、0.033mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液を(ブロモメチル)ベンゼン(8.4mg、0.049mmol)およびTEA(14μL、0.098mmol)で処理した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水を使用)で直接精製して標記化合物(9.5mg、収率61%)を得た。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
実施例640
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(6-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 100mg、0.269mmol)、tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(131mg、0.269mmol)、Na2CO3(143mg、1.35mmol)、およびPd(PPh3)4(15.6mg、0.0135mmol)の4:1ジオキサン/水(4mL)中混合物をアルゴンでスパージした後、90℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。水性抽出物をEtOAcで洗浄し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(50-50%ヘキサン/EtOAc、続いて25-75%ヘキサン/EtOAcの階段状勾配で溶離)で精製して標記化合物(13mg、収率10%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 485.1 (M+H)。
実施例641
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル 4-(6-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例640; 13mg、0.027mmol)のDCM(4mL)中室温溶液をTFA(2mL、0.4mmol)で処理し、室温で4時間攪拌した。反応混合物を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で直接精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(9mg、収率87%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 385.1 (M+H)。
実施例642
Figure 2018532690
(R)-4-(5-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例641; 9mg、0.023mmol)のDMF(4mL)中室温溶液をD-(-)-マンデル酸(5.34mg、0.351mmol)、HATU(8.90mg、0.023mmol)、およびDIEA(40.8μL、0.234mmol)で処理した。反応液を室温で16時間攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(100% EtOAc、続いてEtOAc中5% MeOHの階段状勾配溶離液を使用)で直接精製して標記化合物(3.2mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
実施例643
Figure 2018532690
(S)-(3-メトキシピロリジン-1-イル)(4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(実施例312; 28.4mg、0.0657mmol)およびDIEA(114μL、0.657mmol)のDCM(500μL)懸濁液をトリホスゲン(7.80mg、0.0263mmol)のDCM(273μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で1時間攪拌後、反応混合物を(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(9.94mg、0.0723mmol)で処理し、次に室温で16時間攪拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として40→100% DCM/アセトン)で直接精製して標記化合物(13.5mg、収率42%)を得た。MS (apci) m/z = 487.1 (M+H)。
実施例644
Figure 2018532690
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
tert-ブチル 4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例325; 1.55g、3.13mmol)の1:1 DCM/TFA(15.0mL)中室温溶液を室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(716mg、収率58%)を得た。MS (apci) m/z = 494.2 (M+H), 495.2 (M+2), Clパターンを伴う。
実施例645
Figure 2018532690
(S)-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(実施例326; 14.1mg、0.0302mmol)およびDIEA(52.6μL、0.302mmol)のDCM(500μL)懸濁液をトリホスゲン(3.59mg、0.0121mmol)のDCM(500μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で1時間攪拌後、反応混合物を(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(4.57mg、0.0332mmol)で処理し、次に室温で16時間攪拌した。得られた混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として40→100% DCM/アセトン)で精製して標記化合物(7.2mg、収率46%)を得た。MS (apci) m/z = 521.1 (M+H), 522.1 (M+2H)。
実施例646
Figure 2018532690
1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例644; 51.7mg、0.131mmol)のDCM(1.3mL)中室温溶液をDIEA(45.7μL、0.263mmol)およびイソバレリルクロリド(19.2μL、0.158mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で直接精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(48.9mg、収率78%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 478.1 (M+H), 479.1 (M+2H)。
実施例647
Figure 2018532690
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例644; 52.3mg、0.133mmol)のDCM(1.3mL)中室温溶液をTEA(90.1μL、0.664mmol)および臭化ベンジル(47.3μL、0.398mmol)で順次処理した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→25% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で直接精製して標記化合物(43.5mg、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 484.1 (M+H), 485.1 (M+2H)。
実施例648
Figure 2018532690
1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルブタン-2-オール
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例644; 52.6mg、0.134mmol)のMeOH(1.3mL)中室温溶液を1,2-エポキシ-3-メチルブタン(13.8mg、0.160mmol)で処理した。得られた混合物を密封し、80℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→25% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(46.2mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 480.2 (M+H), 481.2 (M+2), Clパターンを伴う。
実施例649
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-ブロモ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例311; 0.203g、0.442mmol)のDMF(4mL)中冷(0℃)溶液をNBS(0.0865g、0.486mmol)で処理した。室温で1時間攪拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてヘキサン中0→50% EtOAc)で精製して標記化合物(0.157g、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 538.0 (M+H)。
実施例650
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体27; 250mg、0.694mmol)、tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(297mg、0.763mmol)、Na2CO3(368mg、3.47mmol)、およびPd(PPh3)4(40.1mg、0.0347mmol)の4:1ジオキサン/水(4mL)中混合物をアルゴンで10分間スパージした後、アルゴン雰囲気下、90℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてヘキサン中50→100% EtOAcを使用)で精製して標記化合物(225mg、収率69%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 485.1 (M+H)。MS (apci) m/z = 474.2 (M+H)。
実施例651
Figure 2018532690
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
tert-ブチル 4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例650; 1.55g、3.13mmol)のDCM(4.0mL)中室温溶液をTFAで処理した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(151mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 374.2 (M+H)。
実施例652
Figure 2018532690
(R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルエタン-1-オン
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例651; 20mg、0.054mmol)のDMF(4mL)中室温溶液をD-(-)-マンデル酸(12mg、0.080mmol)、HATU(20mg、0.054mmol)、およびDIEA(93μL、0.54mmol)で処理した。反応液を室温で16時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(EtOAc中25%ヘキサン、続いて100% EtOAcの階段状勾配を使用)で精製して標記化合物(20mg、収率74%)を得た。MS (apci) m/z = 508.2 (M+H)。
実施例653
Figure 2018532690
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例651; 17mg、0.0455mmol)のDMF(2mL)中室温溶液を臭化ベンジル(17.3μL、0.0905mmol)およびTEA(31.7μL、0.146mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(EtOAc中25%ヘキサン、続いて100% EtOAcの階段状勾配溶離液を使用)で精製して標記化合物(16mg、収率76%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 464.2 (M+H)。
実施例654
Figure 2018532690
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例651; 21mg、0.56mmol)のDMF(2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(0.021g、0.20mmol)、TEA(39μL、0.28mmol)、およびNaBH(AcO)3(28.4mg、0.134mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した後、酢酸(10当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(20mg、収率77%)を得た。MS (apci) m/z = 465.2 (M+H)。
実施例655
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ビニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(3-ブロモ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例649; 0.220g、0.409mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(350mg、1.23mmol)、Pd2(dba)3(59.9mg、0.0654mmol)、XPhos(62.3mg、0.131mmol)、およびK2CO3(169mg、1.23mmol)の4:1ジオキサン/水(8mL)中室温懸濁液をアルゴンでスパージした後、アルゴン雰囲気下、90℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮した後、EtOAcで希釈し、水で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてヘキサン中30→75% EtOAc)で精製して標記化合物(120mg、収率61%)を得た。MS (apci) m/z = 486.1 (M+H)。
実施例656
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ビニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例655; 0.120g、0.247mmol)のEtOAc(6mL)中室温溶液を10% Pd/C(0.0263g、0.0247mmol)で処理した後、H2で10分間スパージし、H2雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物をGF/F紙を通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物(120mg、定量的収率)を十分な純度で得た。MS (apci) m/z = 488.1 (M+H)。
実施例657
Figure 2018532690
3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
tert-ブチル 4-(5-(3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例656; 0.120g、0.246mmol)のDCM(4.0mL)中室温溶液をTFA(2mL)で処理した後、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(70mg、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 388.2 (M+H)。
実施例658
Figure 2018532690
(R)-1-(4-(5-(3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例657; 27mg、0.070mmol)のDMF(4mL)中室温溶液をD-(-)-マンデル酸(16mg、0.10mmol)、HATU(26mg、0.070mmol)、およびDIEA(121μL、0.70mmol)で処理した。反応液を室温で16時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(EtOAc中1:2ヘキサン、続いてEtOAc中1:4ヘキサンの階段状勾配を使用)で精製して標記化合物(20mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 522.2 (M+H)。
実施例659
Figure 2018532690
(S)-(4-(5-(3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例657; 38mg、0.098mmol)およびDIEA(102μL、0.59mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(490μL)懸濁液をトリホスゲン(13mg、0.044mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(490μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で30分間攪拌後、反応混合物を(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(13mg、0.098mmol)で処理し、次に室温で48時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(30mg、収率59%)を得た。MS (apci) m/z = 515.2 (M+H)。
実施例660
Figure 2018532690
3-シクロプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
密封容器中でtert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ビニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例655; 0.100g、0.206mmol)のDCE(2mL)中-35℃溶液をヘキサン中1.0Mジエチル亜鉛(4.12mL、4.12mmol)およびジヨードメタン(0.332mL、4.12mmol)で順次処理した。得られた混合物を室温にした後、75℃で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してtert-ブチル 4-(5-(3-シクロプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。粗材料を1:2 TFA/DCM(3mL)を直ちに懸濁させ、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(1.1mg、収率1.3%)を得た。MS (apci) m/z = 400.2 (M+H)。
実施例661
Figure 2018532690
(S)-4-(6-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(S)-4-(6-(4-(2-アミノ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(実施例50; 7mg、0.014mmol)の無水MeOH(0.4mL)中懸濁液をホルムアルデヒド(20.3μL、0.27mmol)およびMe4N(AcO)3BH(21.3mg、0.0811mmol)で順次処理した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、追加のホルムアルデヒド(5μL、0.066mmol)およびMe4N(AcO)3BH(5mg、0.019mmol)を導入した。周囲温度でさらに3日間攪拌後、混合物を水およびCHCl3で反応停止させ、次にPSフリット中でCHCl3で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、得られた残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として水中25→80% ACN)で精製して標記化合物(3mg、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 546.3 (M+H)。
実施例662
Figure 2018532690
イソブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50mg、0.11mmol)、イソブチルカルボノクロリデート(28μL、0.22mmol)、DMAP(1.3mg、0.011mmol)、およびDIEA(98□L、0.55mmol)のDCM(1.0mL)溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてDCM中0→20%アセトン)で精製して標記化合物(4.2mg、収率8%)を得た。MS (apci) m/z = 484.9 (M+H)。
実施例663
Figure 2018532690
(R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 34mg、0.074mmol)の無水DMA(0.9mL)懸濁液を(R)-1-フルオロ-4-(1-イソシアナトエチル)ベンゼン(14.7mg、0.089mmol)およびTEA(52μL、0.37mmol)で処理した。LCMSでモニタリングしている間、得られた反応混合物を完了まで周囲温度で攪拌した。混合物をC18逆相クロマトグラフィー(20→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で直接精製して標記化合物(29.2mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 550.3 (M+H)。
実施例664
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-(フェニルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 19.6mg、0.0429mmol)、((2-クロロエチル)スルホニル)ベンゼン(26.3mg、0.129mmol)、およびTEA(59.7μL、0.429mmol)の乾燥DMA(500μL)中混合物を75℃で終夜攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.2mg、収率43%)を得た。MS (apci) m/z = 553.2 (M+H)。
実施例665
Figure 2018532690
4-(6-(4-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.125g、0.273mmol)の乾燥DMA(500μL)中懸濁液をTEA(40.7μL、0.292mmol)、Me4N(AcO)3BH(23.0mg、0.0876mmol)、6-(ジメチルアミノ)ニコチンアルデヒド(13.2mg、0.0876mmol)、および氷酢酸1滴で順次処理した。周囲温度で終夜攪拌後、混合物を水/CHCl3で反応停止させ、PSフリット中でCHCl3によって抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として水中20→80% ACN)で精製して標記化合物(15mg、収率50%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
実施例666
Figure 2018532690
4-(6-(4-((5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 100mg、0.219mmol)のDCM(3mL)懸濁液をDIEA(95.5μL、0.547mmol)で処理した。周囲温度で5分間攪拌後、混合物を5-フルオロ-6-メトキシニコチンアルデヒド(37.3mg、0.241mmol)およびNaBH(AcO)3(92.7mg、0.437mmol)で順次処理した。室温で12時間攪拌後、反応混合物をDCMで希釈し、10% Na2CO3(水溶液)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として10% MeOH/1% NH4OH入りのDCM)で精製して標記化合物(85mg、収率74%)を得た。MS (apci) m/z = 524.2 (M+H)。
実施例667
Figure 2018532690
4-(6-(4-((5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 30mg、0.066mmol)のDCM(1mL)懸濁液をDIEA(29μL、0.16mmol)で処理した。周囲温度で5分間攪拌後、混合物を3-クロロ-5-ホルミル-2-メトキシピリジン(17mg、0.098mmol)およびNaBH(AcO)3(28mg、0.13mmol)で順次処理した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。塩をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で処理し、周囲温度で10分間攪拌した。有機抽出物を分離し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(29mg、収率82%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 540.2 (M+H)。
実施例667の合成について記載の方法に従い、3-クロロ-5-ホルミル-2-メトキシピリジンを適切なアルデヒド出発原料で代替して、表HHHの化合物を調製および精製した。
（表ＨＨＨ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例682
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50mg、0.109mmol)のDMF(1093μL)懸濁液を1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド(22.5mg、0.164mmol)およびTEA(45.7μL、0.328mmol)で処理した。混合物をAcOHで約pH 6に酸性化した後、周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物をNaBH3CN(10.3mg、0.164mmol)で処理し、周囲温度で2日間攪拌した。得られた懸濁液を昇温させて微粒子を溶解させ、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→60% ACN/水)で直接精製して、標記化合物を不純物と共に得た。C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→45% ACN/0.1% HCl(水溶液)入りの水)でさらに精製して標記化合物を二塩酸塩(11.2mg、収率19%)として純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 506.2 (M+H)。
実施例683
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50mg、0.109mmol)のDMF(1093μL)懸濁液を1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボアルデヒド(22.5mg、0.164mmol)およびTEA(45.7μL、0.328mmol)で処理した。混合物をAcOHで約pH 6に酸性化した後、周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物をNaBH3CN(10.3mg、0.164mmol)で処理し、周囲温度で2日間攪拌した。得られた懸濁液を昇温させて微粒子を溶解させ、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% ACN/水)で直接精製して半純粋な標記化合物を得た。この半純粋材料をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% ACN/0.1% HCl(水溶液)入りの水)でさらに精製して標記化合物を二塩酸塩(20.2mg、収率32%)として純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 506.2 (M+H)。
実施例684
Figure 2018532690
(S)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: (S)-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネートの調製 (S)-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール(1g、8.61mmol)、硫黄(0.276g、8.61mmol)、TsCl(1.81g、9.47mmol)、およびKOH(s)(0.725g、12.9mmol)のTHF(10mL)中混合物を周囲温度で終夜攪拌した。得られた懸濁液をガラスフリットを通じて濾過し、THFですすいだ。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として100% DCM)で精製して標記化合物(1.33g、収率57%)を得た。
Figure 2018532690
工程2: (S)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50mg、0.109mmol)、(S)-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(工程1; 35.5mg、0.131mmol)、およびTEA(76.2μL、0.547mmol)の混合物を1:1 DCM:DMA(2mL)に溶解させた。90℃で終夜攪拌後、追加の(S)-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(工程1; 35.5mg、0.131mmol)およびTEA 1滴を加え、反応液をさらに1日攪拌して完了に到達した。粗混合物を逆相クロマトグラフィー(5→50% ACN/水)で直接精製して標記化合物(26.5mg、収率50%)を得た。MS (apci) m/z = 483.2 (M+H)。
実施例685
Figure 2018532690
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの調製 5-ブロモ-2-フルオロピリジン(0.175mL、1.70mmol)、tert-ブチル 3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(0.512g、2.56mmol)、およびカリウムt-ブトキシド(0.287g、2.56mmol)のトルエン(17.0mL)中混合物を終夜還流させた。周囲温度に冷却後、混合物をEtOAcおよび水で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣(607mg、定量的収率)をさらに精製せずに持ち越した。
工程2: 1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-2-オンの調製 tert-ブチル 4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(607mg、1.70mmol)のTFA(8mL、1.70mmol)およびDCM(8.52mL)中混合物を周囲温度で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95%ヘキサン:EtOAc)で精製して標記化合物(208mg、収率48%)を得た。MS (apci) m/z = 258.0 (M+2), 臭素同位体比と一致。
工程3: 1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-オンの調製 1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-2-オン(208mg、0.812mmol)および6-メトキシニコチンアルデヒド(0.134g、0.975mmol)のDCE(8.12mL)中混合物を周囲温度で10分間攪拌した後、NaBH(AcO)3(0.344g、1.62mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度でさらに2時間攪拌した後、DCMおよび水で抽出した。水性抽出物を追加のDCMで逆抽出した。一緒にしたDCM抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% EtOAc:ヘキサン)で精製して標記化合物(274mg、収率89%)を得た。MS (apci) m/z = 377.0 (M+), 379.1 (M+2), 臭素同位体比と一致。
工程4: 4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-オンの調製 1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(274mg、0.726mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(738mg、2.91mmol)、KOAc(143mg、1.45mmol)、およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2(59.3mg、0.0726mmol)のジオキサン(7.26mL)中混合物を90℃で終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をGF/F紙を通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95%ヘキサン:EtOAc)で精製して標記化合物(60mg、収率20%)を得た。MS (apci) m/z = 425.2 (M+H)。
工程5: 4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 45mg、0.12mmol)、4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-オン(62mg、0.15mmol)、Pd2(dba)3(5.6mg、0.0061mmol)、X-Phos(12mg、0.024mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(0.15mL、0.303mmol)のジオキサン(0.61mL)中混合物をArで5分間脱気した。混合物を90℃で3時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をGF/F紙を通じて濾過し、次に減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/0.1% TFAを含む水)で精製して標記化合物をTFA塩(27mg)として得た。TFA塩をDCMと飽和Na2CO3(水溶液)との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(20.4mg、収率32%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
実施例686
Figure 2018532690
4-(6-(2-ベンジル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 30mg、0.094mmol)および2-ベンジルヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(44mg、0.19mmol)のDMSO(471μL)中室温混合物を150℃で28時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8.1mg、収率15%)を得た。MS (apci) m/z = 530.2 (M+H)。
実施例687
Figure 2018532690
4-(6-(6-(6-メトキシニコチノイル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
周囲温度で4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例486; 21mg、0.053mmol)、2-メトキシ-5-ピリジンカルボン酸(12.2mg、0.0795mmol)、およびHATU(22.2mg、0.0583mmol)のDCM(530μL)中混合物をDIEA(46.3μL、0.265mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFAを含む水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩をDCMと飽和NaHCO3(水溶液)との間で分配した。DCM抽出物を保存し、水性抽出物をDCMで逆抽出した。DCM抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(19.1mg、収率68%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 532.2 (M+H)。
実施例687の合成について記載の様式と同様の様式で、2-メトキシ-5-ピリジンカルボン酸を適切なカルボン酸出発原料で代替して、表IIIの化合物を調製、精製、および遊離塩基化した。各実施例における反応の進行をLCMSで追跡し、反応時間を必要に応じて調整した。
（表ＩＩＩ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例692
Figure 2018532690
4-(6-(6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.10g、0.31mmol)のDMSO(5mL)溶液をtert-ブチル 3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(69mg、0.35mmol)およびK2CO3(0.22g、1.6mmol)で処理した。得られた混合物を90℃で終夜攪拌した後、追加のtert-ブチル 3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(70mg、0.36mmol)およびK2CO3(0.1g、0.73mmol)を導入した。反応混合物を90℃でさらに24時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた後、濾過し、減圧濃縮した。単離した固体をDCM(2.5mL)に溶解させ、iPrOH中5M HCl(0.3mL)で処理し、周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標記化合物を二塩酸塩として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した(133.7mg、収率89%)。MS (apci) m/z = 397.2 (M+H)。
工程2: 4-(6-(6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(工程1; 26mg、0.055mmol)のDMA(1mL)溶液をTEA(23.2μL、0.166mmol)、NaBH(AcO)3(17.6mg、0.0831mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(11.4mg、0.0831mmol)で処理した。得られた混合物を室温で2日間攪拌した後、水で反応停止させた。混合物をDCMで抽出し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配として20→80% ACN/水)で精製して標記化合物(5.3mg、収率19%)を得た。MS (apci) m/z = 518.2 (M+H)。
実施例693
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-(ピリジン-2-イルメチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例692の調製および精製のために工程2で使用した方法と同様の方法に従い、6-メトキシニコチンアルデヒドをピコリンアルデヒドで代替して、標記化合物を純粋な形で得た(7.4mg、収率26%)。MS (apci) m/z = 488.2 (M+H)。
実施例694
Figure 2018532690
4-(6-(6-(2-エトキシエチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例692、工程1; 20mg、0.0426mmol)のDMA(500μL)溶液をTEA(59.4μL、0.426mmol)および1-ブロモ-2-エトキシエタン(16.1μL、0.128mmol)で処理した。得られた混合物を75℃で終夜攪拌した後、周囲温度に冷却し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2mg、収率10%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
実施例695
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-プロピル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例692、工程1; 20mg、0.0426mmol)のDMA(500μL)溶液をTEA(5.94μL、0.0426mmol)および1-ヨードプロパン(7.24mg、0.0426mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2mg、収率10%)を得た。MS (apci) m/z = 439.2 (M+H)。
実施例696
Figure 2018532690
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例266; 21mg、0.043mmol)のDMA(0.5mL)溶液をTEA(17.8μL、0.128mmol)、Me4N(AcO)3BH(16.8mg、0.0638mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(7mg、0.05mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、追加のTEA(20μL、0.144mmol)、Me4N(AcO)3BH(10mg、0.038mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(7.01mg、0.0511mmol)を導入した。反応混合物をさらに3日間攪拌した後、水/CHCl3で反応停止させた。反応停止させた混合物をPSフリット中でCHCl3によって抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→80% ACN/水)で精製して標記化合物(6.9mg、収率30%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
実施例697
Figure 2018532690
6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 1-アミノ-3,5-ジブロモピリジン-1-イウム 2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホネートの調製 O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(中間体R1; 409g、1.90mol)のDCM(2L)溶液に0〜5℃で3,5-ジブロモピリジン(320g、1.35mol)のDCM(2.5L)溶液を加えた。反応液をこの温度で16時間攪拌した後、エーテル(5L)を0〜5℃で加えた。懸濁液を濾過し、濾過ケークをEt2O(4L)で洗浄して標記生成物(500g、収率82%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
Figure 2018532690
工程2: 4,6-ジブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 1-アミノ-3,5-ジブロモピリジン-1-イウム 2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(40g、88.5mmol)のジオキサン(400mL)中混合物にアクリロニトリル(10.72g、202mmol)およびDIEA(14.8g、11.5mmol)を加えた後、周囲温度で3時間攪拌した。2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(41.8g、184mmol)を反応混合物に加え、周囲温度で3時間攪拌した。反応混合物を水(1.6L)に注ぎ、濾過し、得られた固体をシリカクロマトグラフィー(溶離液 = EtOAc/石油エーテル1:2)で精製して標記生成物を白色固体(13.8g、収率52%)として得た。
Figure 2018532690
工程3: 1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの調製 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(20.00g、69.16mmol)、6-メトキシニコチンアルデヒド(10.43g、76.08mmol)、および酢酸(0.40mL、6.916mmol)の無水DCM(350mL)中冷(0℃)溶液を、約1分間隔で2回に分けて加えたNaBH(OAc)3(21.99g、103.7mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲル(40g)およびセライト(登録商標)(40g)の添加により反応停止させた。反応停止させた混合物を周囲温度で5分間攪拌した後、活性炭(20g)を導入した。周囲温度で10分間攪拌後、セライト(登録商標)を上に乗せたシリカゲルプラグ(100g)を通じて混合物を濾過し、プラグをアセトンのDCM中70%溶液(5×250mL)ですすいだ。得られた濾液を減圧濃縮した。粗残渣をヘプタン(80mL)で希釈し、溶液を飽和NaHCO3(水溶液)(300mL)でゆっくりと処理した。二相懸濁液を氷浴中で内温10℃に冷却した後、減圧濾過し、濾過ケークを最小量の冷水および冷ヘプタンですすいだ。濾過ケークをMTBEに溶解させ、減圧濃縮し、真空オーブン中で乾燥させて標記化合物(20.66g、収率73%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 411.2 (M+H)。
工程4: 6-ブロモ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4,6-ジブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(55mg、0.18mmol)、1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(67mg、0.16mmol)、Pd(PPh3)4(5.3mg、0.0046mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(15μL、135mmol)のDMF(1.8mL)中混合物を60℃で終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー(溶離液として1→10% DCM:MeOH)で直接精製して標記化合物(79mg、収率86%)を得た。MS (apci) m/z = 505.1 (M+1)。1H NMRは7:1の選択性を示した。
Figure 2018532690
工程5: 6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-ブロモ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(24mg、0.0476mmol)、1-イソプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(13.5mg、0.0571mmol)、Pd(PPh3)4(1.37mg、0.00119mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(59.5μL、0.119mmol)のジオキサン(476μL)中混合物を90℃で終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/1% TFA入りのACN)で直接精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩をDCMと飽和NaHCO3(水溶液)との間で分配した。水層をDCMで逆抽出した後、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(15.7mg、収率62%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 534.4 (M+H)。
実施例698
Figure 2018532690
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)の調製 6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例590; 250mg、0.510mmol)のTFA(10.2mL、5.10mmol)溶液を65℃で終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物を減圧濃縮して標記化合物(288mg、収率94%)を得て、これをさらに精製または解析せずに次の工程に使用した。
工程2: 4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(288mg、0.481mmol)の乾燥DMA(3mL)溶液をTEA(213μL、1.53mmol)、Me4N(AcO)3BH(201mg、0.765mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(84.0mg、0.612mmol)で処理した。混合物を室温で終夜攪拌した後、水およびCHCl3で反応停止させた。混合物をCHCl3で抽出し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を、最初に勾配溶離液として15→50 ACN/1% HCl入りの水を使用するC18逆相クロマトグラフィーで精製し、次に勾配溶離液として5→50% ACN/0.1%ギ酸入りの水を使用するC18逆相クロマトグラフィーで精製して、標記化合物(40mg、収率16%)を得た。MS (apci) m/z = 492.2 (M+H)。
実施例699
Figure 2018532690
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(実施例698、工程1; 6mg、0.0162mmol)の乾燥DMA(900μL)中室温溶液をTEA(22.6μL、0.162mmol)および2-(ブロモメチル)-6-メトキシピリジン(9.82mg、0.0486mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、追加のTEA(1μL、0.01mmol)および2-(ブロモメチル)-6-メトキシピリジン(2mg、0.01mmol)を導入した。反応が完了したことをLCMSが示すまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として15→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で直接精製して標記化合物(2.5mg、収率51%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 492.2 (M+H)。
実施例700
Figure 2018532690
(R)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例698; 工程2; 18mg、0.0366mmol)の2-メトキシエタノール(1mL)溶液をCs2CO3(40mg、0.123mmol)および(R)-2-メチルオキシラン(7.7μL、0.110mmol)で順次処理した。混合物を75℃で40時間攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物を濾過して無機材料(Cs2CO3)を除去し、濾液をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で直接精製して標記化合物(13mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 550.3 (M+H)。
実施例701
Figure 2018532690
(S)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例698; 工程2; 23mg、0.0468mmol)の2-メトキシエタノール(500μL)溶液をCs2CO3(45.7mg、0.140mmol)および(S)-2-メチルオキシラン(8.2mg、0.140mmol)で順次処理した。得られた混合物を75℃で攪拌し、完了についてLCMSでモニタリングした。完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、次にDCMで希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させた。二相混合物をDCMで抽出し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→70% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(14.6mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 550.3 (M+H)。
実施例702
Figure 2018532690
6-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例698; 工程2; 11.8mg、0.02401mmol)の乾燥DMA(500μL)溶液をCs2CO3(78.2mg、0.240mmol)および1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(12.3μL、0.110mmol)で順次処理した。得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、追加の1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(12μL、0.110mmol)を導入した。周囲温度で24時間攪拌後、追加の1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(12.3μL、0.110mmol)を導入し、反応の完了をLCMSでモニタリングした。完了後、反応混合物を水/CHCl3で反応停止させ、二相混合物をPSフリット中でCHCl3によって抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として15→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(1.9mg、収率14%)を得た。MS (apci) m/z = 564.3 (M+H)。
実施例703
Figure 2018532690
6-(1-(2-(イソプロピルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例698; 工程2; 23mg、0.047mmol)の乾燥DMA(500μL)溶液をCs2CO3(91mg、0.28mmol)および2-((2-クロロエチル)スルホニル)プロパン(24mg、0.14mmol)で順次処理した。得られた混合物を60℃で終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をCHCl3で希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させた。得られた二相混合物をPSフリット中でCHCl3によって抽出した。次に一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→70% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(14mg、収率48%)を得た。MS (apci) m/z = 626.3 (M+H)。
実施例703の合成について記載の方法と同様の方法を使用して、2-((2-クロロエチル)スルホニル)プロパンを適切なハロゲン化アルキル出発原料で代替して、かつ、60℃〜75℃の範囲の温度を使用して、表JJJの化合物を調製した。各実施例における反応の進行をLCMSでモニタリングし、反応時間を必要に応じて調整した。完了後、反応液をCHCl3、および水または飽和NH4Cl(水溶液)を使用して反応停止させ、次に、C18逆相クロマトグラフィー精製において適切な勾配溶離液を使用する実施例703に記載の方法と同様の方法を使用してワークアップおよび精製した。
（表ＪＪＪ）
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690
実施例711
Figure 2018532690
6-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
工程1: tert-ブチル 3-(4-(3-シアノ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの調製 4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例698; 工程2; 60mg、0.12mmol)のDMA(1mL)溶液をCs2CO3(240mg、0.73mmol)およびtert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(100mg、0.370mmol)で順次処理した。得られた混合物を60℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させた。得られた二相混合物をCHCl3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→15% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物(70mg、収率89%)を得た。MS (apci) m/z = 647.3 (M+H)。
工程2: 6-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)の調製 tert-ブチル 3-(4-(3-シアノ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(工程1; 70mg、0.11mmol)のDCM(1mL)懸濁液をiPrOH中5M HCl(110μL、0.54mmol)で処理した。得られた懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した。混合物を1M HCl(水溶液)を使用して可溶化し、1M NaOH(水溶液)を使用してpH 7に調整した。二相混合物をDCMで抽出し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物(4.4mg、収率7%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 547.3 (M+H)。
実施例712
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例698; 工程2; 0.070g、0.142mmol)およびCs2CO3(0.199g、0.610mmol)のDMA(1mL)中混合物をtert-ブチル 4-ブロモピペリジン-1-カルボキシレート(113mg、0.427mmol)で順次処理した。得られた混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加のCs2CO3(278mg、0.142mmol)およびtert-ブチル 4-ブロモピペリジン-1-カルボキシレート(38mg、0.142mmol)を導入した。得られた混合物を75℃で3時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→10% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物(113mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 675.3 (M+H)。
実施例713
Figure 2018532690
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例712; 113mg、0.167mmol)のDCM(1mL)溶液をiPrOH中5M HCl(200μL、0.837mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を1M HCl(水溶液)を使用して可溶化した後、1M NaOH(水溶液)で処理した。得られた懸濁液を減圧濃縮し、粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→70% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(42.3mg、収率52%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 575.3 (M+H)。
実施例714
Figure 2018532690
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例712; 8mg、0.01mmol)のギ酸(89.4μL、2.37mmol)およびホルムアルデヒド(35.6μL、0.474mmol)溶液を密封し、90℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、次にC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をビスTFA塩(3.8mg、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 589.3 (M+H)。
実施例715
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン塩酸塩の調製 冷(0℃)TFA(2mL)をtert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.5g、4.0mmol)に加え、混合物を周囲温度で10分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジオキサン中4N HCl(5mL)で処理した。反応混合物を減圧濃縮し、ACNで共沸した後、高真空乾燥させて標記化合物(1.7g、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 278.2 (M+H)。
工程2: 1-(2-メトキシエチル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジンの調製 周囲温度で4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン塩酸塩(工程1; 1.5g、4.8mmol)のDMF(19mL)溶液をK2CO3(2.3g、17mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.1mL、12mmol)で順次処理した。得られた混合物を70℃で3時間、次に周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を5% iPrOH/DCM(100mL)に懸濁させ、周囲温度で5〜10分間攪拌した。混合物をGF/F紙を通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮および乾燥させた。得られた残渣をヘキサン(5mL)でトリチュレートして標記化合物(2.43g、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 336.2 (M+H)。
工程3: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中でtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 100mg、0.181mmol)、1-(2-メトキシエチル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(60.7mg、0.181mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(9.37mg、0.00905mmol)、XPhos(17.3mg、0.0362mmol)、およびK2CO3(飽和)(75.0mg、0.543mmol)の4:1ジオキサン/水(1.81mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージし、耐圧管を密封した。反応混合物を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を5% iPrOH/DCM溶液(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製せずに持ち越した。MS (apci) m/z = 611.9, 612.8 (M+H)。
工程4: 6-(1-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩の調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートのTFA(2mL)中室温溶液を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→80% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をTFA塩として純粋な形で得た。TFA塩を、MeOH数滴を含むDCM(1mL)に懸濁させた後、ジオキサン中4N HCl(2mL)で処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮および乾燥させて、標記化合物を二塩酸塩(45mg、収率43%)として純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 511.9 (M+H)。
工程5: (R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-(1-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(31mg、0.053mmol)のDMF(1.1mL)溶液をD-α-ヒドロキシイソ吉草酸(7.5mg、0.064mmol)、HATU(24.2mg、0.0636mmol)、およびDIEA(46.2μL、0.265mmol)で処理した。得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を5% MeOH/DCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させた後、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として8% MeOH/2% NH4OH(水溶液)入りのDCM)で精製して標記化合物(20mg、収率62%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 611.9, 612.9 (M+1)。
実施例716
Figure 2018532690
(R)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例636; 8mg、0.0158mmol)、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オール(2.91mg、0.0190mmol)、およびCs2CO3(25.8mg、0.0791mmol)のDMA(200μL)中混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.3mg、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 578.3 (M+H)。
実施例717
Figure 2018532690
(S)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例624; 21.3mg、0.0465mmol)の乾燥DMF(500μL)溶液をDIEA(24.3μL、0.139mmol)、HATU(26.5mg、0.0697mmol)、および(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(10.6mg、0.0697mmol)で順次処理した。得られた溶液を周囲温度で4日間攪拌し、その間に、反応を完了に導くために、追加量のDIEA、HATU、および(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸を加えた(それぞれ1当量/日、各試薬を追加で合計3当量)。反応混合物を水/CHCl3で反応停止させ、得られた二相混合物をPSフリット中でCHCl3によって抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0.1%ギ酸入りの水中25→80% ACN)で精製して標記化合物(2.3mg、収率10%)を得た。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
実施例718
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例717の調製および精製のために工程2で使用した方法と同様の方法に従い、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸を(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸で代替して、標記化合物を純粋な形で得た(2.6mg、収率11%)。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
実施例719
Figure 2018532690
(S)-4-(6-(4-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例717の調製および精製のために工程2で使用した方法と同様の方法に従い、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸を(S)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸で代替して、追加の試薬の添加を省略して、かつ、乾燥剤としてPSフリットよりもむしろ無水Na2SO4を使用して、標記化合物を純粋な形で得た(6.3mg、収率32%)。MS (apci) m/z = 534.2 (M+H)。
実施例720
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例717の調製および精製のために工程2で使用した方法と同様の方法に従い、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸を(R)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸で代替して、かつ、追加の試薬の添加を省略して、標記化合物を純粋な形で得た(4.3mg、収率18%)。MS (apci) m/z = 534.2 (M+H)。
実施例721
Figure 2018532690
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例624; 20.1mg、0.0439mmol)の乾燥DMA(500μL)溶液をTEA(18.3μL、0.132mmol)、Me4N(AcO)3BH(17.3mg、0.0658mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(9.02mg、0.0658mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、追加のTEA(6.1μL、0.044mmol)、Me4N(AcO)3BH(11.5mg、0.044mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(6.01mg、0.044mmol)を導入した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、追加のTEAおよび6-メトキシニコチンアルデヒド(各20μL)で処理した。反応混合物をさらに3日間攪拌した後、水/CHCl3で反応停止させた。反応停止させた混合物をPSフリット中でCHCl3によって抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として15→80% ACN/水)で精製して標記化合物(2.7mg、収率12%)を得た。MS (apci) m/z = 506.8 (M+H)。
実施例722
Figure 2018532690
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例624; 21.7mg、0.0473mmol)の乾燥DMA(500μL)溶液をTEA(19.8μL、0.142mmol)、Me4N(AcO)3BH(18.7mg、0.071mmol)、およびピコリンアルデヒド(6.8μL、0.071mmol)で順次処理した。得られた混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、追加のTEA(6.6μL、0.048mmol)、Me4N(AcO)3BH(12.5mg、0.047mmol)、およびピコリンアルデヒド(4.5μL、0.047mmol)を導入した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水/CHCl3で反応停止させた。反応停止させた混合物をPSフリット中でCHCl3によって抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として15→90% ACN/水)で精製して標記化合物(4.4mg、収率20%)を得た。MS (apci) m/z = 477.2 (M+H)。
実施例723
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中でtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 100mg、0.181mmol)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール(48.9mg、0.217mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(9.37mg、0.00905mmol)、XPhos(17.3mg、0.0362mmol)、およびK2CO3(飽和)(75.0mg、0.543mmol)の4:1ジオキサン/水(1.81mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージした。容器を密封し、反応混合物を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として2→40%アセトン/DCM)で精製して標記化合物(80mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 502.2 (M+H)。
工程2: 6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩の調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(78g、156mmol)のTFA(2mL)溶液を周囲温度で30分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCM(1mL)に溶解させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)で処理した。得られた懸濁液を周囲温度で10分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、ACNで共沸して標記化合物を二塩酸塩として純粋な形で得て、これをさらに精製せずに持ち越した。MS (apci) m/z = 402.1 (M+H)。
工程3: (R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテートの調製 6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(42mg、0.0885mmol)のDCM(3mL)溶液をDIEA(61.7μL、0.354mmol)、D-α-ヒドロキシイソ吉草酸(12.5mg、0.106mmol)、およびHATU(40.4mg、0.106mmol)で処理した。得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をビストリフルオロ酢酸塩(15mg、収率28%)として純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 502.2 (M+H)。
実施例724
Figure 2018532690
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート
工程1: 6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 AcOH数滴を含む6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例723、工程2; 37mg、0.0780mmol)のMeOH(7.8mL)および水(2mL)溶液を5% iPrOH/DCM(30mL)で抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄した。次に、中和有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を遊離塩基(28mg、収率90%)として得た。MS (apci) m/z = 502.2 (M+H)。
工程2: 4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテートの調製 6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(28.0mg、0.0697mmol)のMeOH(2.0mL)溶液を6-メトキシニコチンアルデヒド(19.1mg、0.139mmol)、NaBH(AcO)3(41mg、0.209mmol)、およびAcOH 2〜3滴で順次処理した。得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。未反応出発原料の約60%が混合物中にとどまった。したがって、追加の酢酸(0.5mL)を加え、反応混合物をさらに24時間攪拌したが、これにより反応を完了に導くことはできなかった。したがって混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をDCM(10mL)に再懸濁させ、6-メトキシニコチンアルデヒド(30.7mg、0.224mmol)、NaBH(AcO)3(65.8mg、0.336mmol)、およびAcOH(1mL)で再処理した。得られた混合物を周囲温度で36時間攪拌した後、水で反応停止させた。反応停止させた混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をモノトリフルオロ酢酸塩(12.7mg、収率12%)として得た。MS (apci) m/z = 523.2 (M+H)。
実施例725
Figure 2018532690
6-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中でtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 50mg、0.0905mmol)、2,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール(26.0mg、0.109mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(4.68mg、0.00452mmol)、XPhos(8.63mg、0.0181mmol)、およびK2CO3(飽和)(37.5mg、0.271mmol)の4:1ジオキサン/水(0.91mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージした。耐圧管を密封し、反応混合物を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として30%アセトン/DCM)で精製して標記化合物(58.2mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 516.2 (M+H)。
工程2: 6-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩の調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(45mg、0.087mmol)のTFA(2mL)溶液を周囲温度で20分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCM(2mL)に溶解させ、HClのジオキサン中4N溶液(2mL)で処理した。周囲温度で10分間攪拌後、懸濁液を減圧濃縮して標記化合物を二塩酸塩として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(41mg、収率96%)。MS (apci) m/z = 416.2 (M+H)。
工程3: 4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテートの調製 6-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(45mg、0.108mmol)のメタノール(1083μL、0.108mmol)中混合物を6-メトキシニコチンアルデヒド(29.7mg、0.217mmol)、Na(OAc)3BH(63.7mg、0.325mmol)、および酢酸2〜3滴で順次処理した。得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌して、LCMSによる変換率約50%に到達した。混合物を追加の6-メトキシニコチンアルデヒド(29.7mg、0.217mmol)、Na(OAc)3BH(63.7mg、0.325mmol)、および酢酸数滴で再処理し、周囲温度で48時間攪拌した。反応は依然として完了に至らなかった(LCMS)。追加の酢酸(0.5mL)を加え、混合物を周囲温度でさらに24時間攪拌した。これにより反応を完了に導くことはできなかった。混合物を追加の酢酸(0.5mL)で再処理し、45℃で4時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をDCE(5mL)に取り込んだ後、6-メトキシニコチンアルデヒド(29.7mg、0.217mmol)、Na(OAc)3BH(63.7mg、0.325mmol)および酢酸数滴で再処理した。得られた混合物を周囲温度で攪拌した。24時間後、混合物をDCM(15mL)で希釈し、ブライン(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(5→75%アセトン/ヘキサン)で精製して標記生成物を固体(10.1mg、収率17.4%)として得た。MS (apci) m/z = 537.2 (M+H)。
実施例726
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中でtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 200mg、0.362mmol)、Cu(I)I(13.8mg、0.0724mmol)、PdCl2(PPh3)2(25.4mg、0.0362mmol)、TEA(151μL、1.09mmol)、およびPPh3(4.75mg、0.0181mmol)のDMF(1.45mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージした。スパージした混合物をエチニルトリメチルシラン(60.2μL、0.434mmol)で処理し、再度N2(ガス)で5分間スパージした後、容器を密封した。反応混合物を65℃で6時間、次に周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄した後、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として2→40% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(142mg、収率78%)を得た。MS (apci) m/z = 501.2 (M+H)。
工程2: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(140mg、0.280mmol)のMeOH(2.8mL)溶液をK2CO3粉末(11.6mg、0.0839mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc(50mL)と水(10mL)との間で分配した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として10→70%アセトン/DCM)で精製して標記化合物(121.3mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 492.2 (M+H)。
工程3: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(55mg、0.13mmol)の1:1 t-BuOH:H2O(2mL)中スラリーをCuSO4(4.1mg、0.026mmol)、ナトリウム(R)-5-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-オレート(13mg、0.064mmol)、および(アジドメチル)トリメチルシラン(17mg、0.13mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で15時間攪拌した後、追加の(アジドメチル)トリメチルシラン(10mg、0.076mmol)、およびナトリウム (R)-5-((S)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-オレート(13mg、0.064mmol)、CuSO4(4.1mg、0.026mmol)を導入した。次に混合物を周囲温度でさらに3日間攪拌した後、混合物を水(20mL)で希釈した。水性混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して中間体tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-((トリメチルシリル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(MS apci (m/z) = 558.3 (M+H))および未反応アルキンを得た。粗混合物をTHF(2mL)に溶解させ、THF中1M TBAF(128μL、0.13mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、EtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(約41mg、収率66%、LCMSに基づく%および総質量; MS (apci) m/z = 486.2 (M+H))および何らかの未反応アルキンの2:1混合物を得た。粗混合物を精製せずに次の工程に使用した。
工程4: 6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテートの調製 不純なtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(41mg、0.084mmol)のTFA(2mL)溶液を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して、標記化合物を工程3から持ち越した未反応アルキンと共に2:1比で得た。不純な混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して純粋な標記化合物のTFA塩(27mg、工程2からの全体的収率42%)を単離した。MS (apci) m/z = 385.9, 386.9 (M+H)。
実施例727
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート
工程1: 6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩の調製 6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート(実施例726、工程4; 27mg、0.0541mmol)のジオキサン中4N HCl(2mL)溶液を周囲温度で5分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、MeOHで共沸して標記化合物(22mg、収率96%)を得た。この材料をさらに精製または解析せずに工程2に直接使用した。
工程2: (R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテートの調製 6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(22mg、0.0521mmol)のDMF(1.5mL)懸濁液をDIEA(45.4μL、0.261mmol)、D-α-ヒドロキシイソ吉草酸(7.39mg、0.0626mmol)、およびHATU(23.8mg、0.0626mmol)で処理した。得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を5% MeOH/DCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を2:1 MeOH:TFA(2.25mL)でトリチュレートした。形成された析出物を濾取した後、ACN(0.5mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物をトリフルオロ酢酸塩(12mg、収率38%)として純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 485.8, 486.9 (M+H)。
実施例728
Figure 2018532690
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
工程1: 4-メトキシ-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 耐圧管中で6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P4; 1.0g、3.97mmol)、Cu(I)I(0.151g、0.793mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.278g、0.397mmol)、TEA(1.66mL、11.9mmol)、およびPPh3(52mg、0.198mmol)のDMF(16mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージした。スパージした混合物をエチニルトリメチルシラン(659μL、4.76mmol)で処理し、N2(ガス)で洗い流した後、容器を密封した。反応混合物を65℃で6時間、次に周囲温度で終夜攪拌した。室温で反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄した後、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として2→40% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(700mg、収率66%)を得た。
Figure 2018532690
工程2: 6-エチニル-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-メトキシ-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(工程1; 0.7g、2.60mmol)のMeOH(26mL)溶液をK2CO3粉末(0.108g、0.780mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc(100mL)と水(30mL)との間で分配した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(530mg、定量的収率)を得て、これをさらに精製せずに持ち越した。
Figure 2018532690
工程3: 6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 臭化イソプロピル(1.43mL、15.2mmol)およびアジ化ナトリウム(989mg、15.2mmol)の1:2 t-BuOH:H2O(3mL)中混合物を80℃で2時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を6-エチニル-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(300mg、1.52mmol)およびCu(I)I(29.0mg、0.152mmol)で処理した。得られた反応混合物を80℃で16時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をACNでトリチュレートした。形成された析出物を濾取した後、ACNですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(294mg、収率69%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 283.0 (M+H)。
工程4: 4-ヒドロキシ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの2つのバッチ(合計290mg)を以下の記載のように処理して標記化合物を得た。
バッチ1: 6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(150mg、0.531mmol)を1,2-ジクロロエタン(5.3mL、0.531mmol)に懸濁させ、80℃に加熱した。50℃で混合物は透明溶液になった。得られた溶液を50℃に冷却し、AlCl3(283mg、2.13mmol)で処理し、激しく攪拌しながら還流温度で4時間加熱した。次に混合物を周囲温度で終夜、80℃で3時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、Na2SO4-10H2O(3355mg、10.4mmol)のTHF(20mL)中混合物に注いだ。
バッチ2: 6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの第2のバッチ(140mg)も先の記載のように処理して標記化合物の第2の粗バッチを得た。2つの反応から得た粗生成物を一緒にし、シリカクロマトグラフィー(1→10% MeOH/DCM)で精製して標記化合物(出発原料290mgから200mg、収率71.6%)を得た。MS (APCI+) m/z 269.1 (M+1)。
工程5: 3-シアノ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネートの調製 4-ヒドロキシ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(200mg、0.746mmol)およびDIEA(649μL、3.73mmol)のTHF(7.46μL)中周囲温度溶液を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(533mg、1.49mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で6時間攪拌した後、冷凍庫中で3日間保管した。混合物を水(20mL)に注ぎ、DCM(100mL)で抽出した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として10→90% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(220mg、収率74%)を得た。
Figure 2018532690
工程6: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中で3-シアノ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(50mg、0.12mmol)、tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(49mg、0.12mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(6.5mg、0.0062mmol)、XPhos(12mg、0.025mmol)、K2CO3(飽和)(52mg、0.37mmol)の4:1ジオキサン/水(1.25mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージし、続いて容器を密封した。反応混合物を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→40%アセトン/DCM)で精製して標記化合物(60mg、収率94%)を得た。MS (apci) m/z = 513.8 (M+H)。
実施例729
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート
工程1: 6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩の調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例728、工程6; 59mg、0.11mmol)のTFA(2mL)溶液を周囲温度で1時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をDCM(1mL)に溶解させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)で処理した。得られた懸濁液を周囲温度で10分間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物(55mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 413.9 (M+H)。
工程2: (R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテートの調製 6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(50mg、0.111mmol)のDMF(1.5mL)懸濁液をDIEA(96.8μL、0.556mmol)、D-α-ヒドロキシイソ吉草酸(15.8mg、0.133mmol)、およびHATU(50.7mg、0.133mmol)で処理した。得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を5% MeOH/DCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をトリフルオロ酢酸塩(12mg、収率17%)として純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 513.9 (M+H)。
実施例730
Figure 2018532690
6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(実施例728、工程5; 50mg、0.12mmol)、1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(実施例697、工程3; 61mg、0.15mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(6.5mg、0.0062mmol)、XPhos(12mg、0.025mmol)、K2CO3(飽和)(52mg、0.37mmol)の4:1ジオキサン/水(1.25mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージし、続いて容器を密封した。反応混合物を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を5% MeOH/DCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70%アセトン/DCM)、次にまたC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をビストリフルオロ酢酸塩(55mg、収率58%)として得た。MS (apci) m/z = 534.8, 535.8 (M+H)。
実施例731
Figure 2018532690
6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
工程1: 1-(ピリジン-2-イルメチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの調製 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(3g、10.4mmol)のDCM(85mL)溶液をピコリンアルデヒド(1.22g、11.4mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、NaBH(OAc)3(4.40g、20.7mmol)を導入した。得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで順次洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた濃厚油状物を最小沸点EtOAcに溶解させ、得られた溶液を冷却した。形成された結晶を減圧濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、高真空乾燥させて標記化合物(2.88g、収率73%)を純粋な形で得た。
Figure 2018532690
工程2: 6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)の調製 耐圧管中で3-シアノ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(実施例728、工程5; 50mg、0.12mmol)、1-(ピリジン-2-イルメチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(工程1; 57mg、0.15mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(6.5mg、0.0062mmol)、XPhos(12mg、0.025mmol)、K2CO3(飽和)(52mg、0.37mmol)の4:1ジオキサン/水(1.25mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージし、続いて容器を密封した。反応混合物を90℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を5% MeOH/DCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→80% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をビストリフルオロ酢酸塩(3mg、収率3%)として得た。MS (apci) m/z = 504.8 (M+H)。
実施例732
Figure 2018532690
6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
工程1: 2-((4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジンの調製 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(1.0g、3.5mmol)、2-(クロロメチル)ピリミジン塩酸塩(0.68g、4.1mmol)、およびCs2CO3(2.8g、8.6mmol)のDMF(6mL)溶液を周囲温度で終夜攪拌した後、LCMSが反応の完了を示すまで50℃で攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をMTBE(20mL)で希釈し、1:1水:飽和NaHCO3(水溶液)(5mL)およびブライン(3×5mL)で順次抽出した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→25% DCM-MeOH)で精製して標記化合物(500mg、収率38%)を得た。
Figure 2018532690
工程2: 6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)の調製 耐圧管中で3-シアノ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(実施例728、工程5; 50mg、0.12mmol)、2-((4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン(工程1; 57mg、0.15mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(6.5mg、0.0062mmol)、XPhos(12mg、0.025mmol)、およびK2CO3(飽和)(52mg、0.37mmol)の4:1ジオキサン/水(1.25mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージし、容器を密封した。反応混合物を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を5% MeOH/DCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→80% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をビストリフルオロ酢酸塩(42mg、収率46%)として得た。MS (apci) m/z = 505.8, 506.8 (M+H)。
実施例733
Figure 2018532690
6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 6-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P17; 2.0g、8.40mmol)のDMA(33.6mL)溶液をK2CO3(飽和)(3.48g、25.2mmol)で処理し、周囲温度で10分間攪拌した後、温度を0℃に低下させた。次に0℃混合物をクロロ(メトキシ)メタン(0.766mL、10.1mmol)の滴下により処理した。得られた混合物を0℃で10分間攪拌した後、混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ、周囲温度で1時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、単離した固体を水ですすぎ、保存した。濾液をDCM(4×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物残渣をACN/ヘキサンでトリチュレートした。トリチュレーションによる固体と保存した固体とを一緒にして標記化合物(2.34mg、収率99%)を得た。
Figure 2018532690
工程2: 4-(メトキシメトキシ)-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(1.22g、4.32mmol)、Cu(I)I(0.165g、0.865mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.304g、0.432mmol)、TEA(1.81mL、13.0mmol)、およびPPh3(56.7mg、0.216mmol)のDMF(17mL)溶液をN2(ガス)で5分間スパージした。スパージした混合物をエチニルトリメチルシラン(659μL、4.76mmol)で処理し、再度N2(ガス)で5分間スパージした。反応混合物をN2(ガス)雰囲気下、周囲温度で5時間攪拌した。得られた混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×70mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄した後、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→25% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(1.1g、収率85%)を得た。
Figure 2018532690
工程3: 6-エチニル-4-(メトキシメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-(メトキシメトキシ)-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(1.1g、3.67mmol)のMeOH(37mL)溶液をK2CO3粉末(0.152g、1.10mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc(150mL)と水(30mL)との間で分配した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→40% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(760mg、収率91%)を得た。
Figure 2018532690
工程4: 6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(メトキシメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 1-ブロモ-2-メトキシエタン(901.6μL、9.59mmol)およびアジ化ナトリウム(623.7mg、9.59mmol)の1:2 t-BuOH:H2O (1.92mL)中混合物を80℃で2時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を6-エチニル-4-(メトキシメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(218mg、0.96mmol)およびCu(I)I(18.27mg、0.096mmol)で処理した。得られた反応混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水(50mL)で希釈した。得られた懸濁液を周囲温度で30分間攪拌した。形成された析出物を濾取した後、水(2×10mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(316mg、収率100%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 328.9, 329.9 (M+H)。
工程5: 4-ヒドロキシ-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩の調製 6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(メトキシメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(315mg、0.959mmol)のTHF(4mL)懸濁液を4N HCl(水溶液)で処理し、周囲温度で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を高真空乾燥させて標記化合物を塩酸塩(257mg、収率84%)として得た。MS (apci) m/z = 284.9 (M+H)。
工程6: 3-シアノ-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネートの調製 4-ヒドロキシ-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(工程5; 255mg、0.795mmol)のTHF(7.46μL)中周囲温度溶液をDIEA(831μL、4.77mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)-メタンスルホンアミド(568mg、1.59mmol)で順次処理した。得られた混合物を周囲温度で2時間攪拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→55%アセトン/DCM)で精製して標記化合物(380mg、定量的収率)を得た。
Figure 2018532690
工程7: 6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 耐圧管中で3-シアノ-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(50mg、0.12mmol)、1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(実施例697、工程3; 59mg、0.14mmol)、Pd2(dba)3(6.2mg、0.0060mmol)、XPhos(11mg、0.024mmol)、K2CO3(飽和)(50mg、0.36mmol)の4:1ジオキサン/水(1.20mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージし、続いて容器を密封した。反応混合物を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を5% MeOH/DCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70%アセトン/DCM)で精製し、単離した固体をMeOHでトリチュレートして標記化合物(4.5mg、収率7%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 551.2 (M+H)。
実施例734
Figure 2018532690
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中で3-シアノ-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(実施例733、工程6; 150mg、0.360mmol)、tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(154mg、0.396mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(18.6mg、0.0180mmol)、XPhos(34.4mg、0.0721mmol)、およびK2CO3(飽和)(149mg、1.08mmol)の混合物を4:1ジオキサン/水(3.60mL)中で一緒にした。混合物をN2(ガス)で5分間スパージし、容器を密封した。反応混合物を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→40%アセトン/DCM)で精製し、続いて単離した固体をMeOHでトリチュレートして標記化合物(130mg、収率68%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 530.2 (M+H)。
工程2: 6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩の調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(128mg、0.242mmol)のTFA(3mL)溶液を周囲温度で1時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をDCM(1mL)に溶解させ、ジオキサン中4N HCl(3mL)で処理した。得られた懸濁液を周囲温度で5分間攪拌した後、混合物を減圧濃縮して標記化合物(130mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 430.2 (M+H)。
工程3: (R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(40mg、0.0796mmol)のDMF(1.6mL)溶液をD-α-ヒドロキシイソ吉草酸(11.3mg、0.0955mmol)、HATU(36.3mg、0.0955mmol)、およびDIEA(69.3μl、0.398mmol)で処理した。得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を5% MeOH/DCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→55%アセトン/DCM)で精製して標記化合物(2mg、収率5%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 530.2 (M+H)。
実施例735
Figure 2018532690
4-(5-(3-シアノ-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソブチルピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例734、工程2; 40mg、0.0796mmol)のDCM(2.65mL)溶液をTEA(66.6μL、0.478mmol)で処理し、周囲温度で15分間攪拌した。反応混合物を1-イソシアナト-2-メチルプロパン(9.87μL、0.0876mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、水(1mL)で反応停止させた。反応停止させた反応混合物をDCM(3×10mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をMeOH(2mL)でトリチュレートした。得られた固体を濾過し、追加のMeOH(1mL)で洗浄し、標記化合物(2mg、収率5%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 529.2 (M+H)。
実施例736
Figure 2018532690
4-(5-フルオロ-6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 150mg、0.404mmol)、(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(89.9mg、0.566mmol)、Pd2(dba)3(18.5mg、0.0202mmol)、XPhos(38.5mg、0.0808mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(0.505mL、1.01mmol)のジオキサン(2.0mL)中混合物をアルゴンで5分間スパージした。容器を密封し、反応混合物を90℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→10% DCM:MeOH)で直接精製して標記化合物(36mg、純度27%)を純粋な形で得た。
工程2: 4-(5-フルオロ-6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(0.036g、0.107mmol)、1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン(26.6mg、0.128mmol)、およびK2CO3(29.6mg、0.214mmol)のDMSO(1.07mL)中混合物を80℃で終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をDCMと水との間で分配した。有機抽出物を水およびブラインで順次洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩をDCMに溶解させ、飽和Na2CO3(水溶液)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(29.2mg、収率52%)を得た。MS (apci) m/z = 524.2 (M+H)。
実施例737
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例281; 10mg、0.022mmol)のDMA(0.1mL)溶液をピコリンアルデヒド(3.0mg、0.028mmol)、Me4N(AcO)3BH(8.6mg、0.033mmol)、およびTEA(9.1μL、0.065mmol)で順次処理した。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→70% ACN/水)、続いてC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→70% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で直接精製して標記化合物(1.2mg、収率12%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 477.2 (M+H)。
実施例738
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例291; 25mg、0.055mmol)のDMA(0.1mL)溶液をピコリンアルデヒド(7.6mg、0.071mmol)、Me4N(AcO)3BH(22mg、0.082mmol)、およびTEA(23μL、0.16mmol)で順次処理した。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(23mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 475.2 (M+H)。
実施例739
Figure 2018532690
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例291; 10mg、0.022mmol)のDMA(0.1mL)溶液をピリミジン-2-カルボアルデヒド(3.1mg、0.028mmol)、Me4N(AcO)3BH(8.6mg、0.033mmol)、およびTEA(9.2μL、0.066mmol)で順次処理した。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(6.5mg、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
実施例740
Figure 2018532690
4-(4-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例291; 25mg、0.055mmol)のDMA(0.1mL)溶液を6-メトキシニコチンアルデヒド(3.9mg、0.028mmol)、Me4N(AcO)3BH(8.6mg、0.033mmol)、およびTEA(9.2μL、0.066mmol)で順次処理した。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→65% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2.3mg、収率21%)を得た。MS (apci) m/z = 505.2 (M+H)。
実施例741
Figure 2018532690
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例644; 49.9mg、0.127mmol)の1:1 DCM:MeOH(1.2mL)混合物をDIEA(29μL、0.16mmol)で処理した。5分間攪拌後、混合物を2-ピリミジンカルボキシアルデヒド(27.4mg、0.253mmol)、NaBH(AcO)3(53.7mg、0.253mmol)、およびAcOH数滴で順次処理した。得られた混合物を周囲温度で5日間攪拌し、その最初の3日間に追加の試薬2-ピリミジンカルボキシアルデヒド(27mg)、NaBH(AcO)3(54mg)、およびAcOH(2滴)を24時間間隔で3回導入した。完了がLCMSにより確定された後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。塩を4:1 DCM:iPrOHに溶解させ、飽和NaHCO3(水溶液)で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(41.9mg、収率68%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 486.2, 487.2 (M+H)。
実施例742
Figure 2018532690
3-クロロ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧容器中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(52.7mg、0.138mmol)(中間体P8; 52.7mg、0.138mmol)の4:1ジオキサン:水(1.4mL)溶液を1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(実施例697、工程3; 62.5mg、0.152mmol)、Pd2(dba)3(6.3mg、0.0069mmol)、XPhos(13.2mg、0.028mmol)、およびK2CO3(水溶液)(57.4mg、0.415mmol)で処理した。混合物をAr(ガス)でスパージした後、容器を密封した。反応混合物を90℃で16時間攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物を4:1 DCM:iPrOHで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。塩を4:1 DCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で処理した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(49mg、収率69%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 515.2, 516.2 (M+H)。
実施例743
Figure 2018532690
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P27; 52.0mg、0.144mmol)の4:1ジオキサン:水(1.4mL)溶液を2-((4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン(実施例732、工程1; 60.5mg、0.159mmol)、Pd2(dba)3(6.6mg、0.0069mmol)、XPhos(13.8mg、0.029mmol)、およびNa2CO3(飽和)(45.9mg、0.433mmol)で処理した。混合物をAr(ガス)でスパージした後、反応容器を密封した。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物を4:1 DCM:iPrOHで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。塩を4:1 DCM:iPrOHに溶解させ、飽和NaHCO3(水溶液)で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(36.9mg、収率59%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 466.2 (M+H)。
実施例744
Figure 2018532690
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P27; 50.1mg、0.139mmol)の4:1ジオキサン:水(1.4mL)溶液を1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(実施例697、工程3; 62.8mg、0.153mmol)、Pd2(dba)3(6.4mg、0.0070mmol)、XPhos(13.3mg、0.028mmol)、およびNa2CO3(飽和)(44.2mg、0.417mmol)で処理した。混合物をAr(ガス)でスパージした後、反応容器を密封した。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物を4:1 DCM:iPrOHで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。次に塩を4:1 DCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で処理した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(43.6mg、収率63%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 495.2 (M+H)。
略語
Figure 2018532690
Figure 2018532690
Figure 2018532690

Claims (160)

  1. 一般式I:
    Figure 2018532690
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
    式中、
    X1はCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;
    X2はCH、CF、またはNであり;
    X3はCH、CF、またはNであり;
    X4はCH、CF、またはNであり;
    ここでX1、X2、X3、およびX4のうち0個、1個、または2個はNであり;
    AはH、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3、またはシクロプロピルであり;
    BはhetAr1であり;
    hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、hetCyca、および4-メトキシベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
    RaおよびRbは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
    hetCycaは、NおよびOより選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)NCH2C(=O)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、または(C1〜C6アルコキシ)CH2C(=O)で置換されていてもよく;
    DはhetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり;
    hetCyc1は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており;
    hetCyc2は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
    hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
    hetCyc9は、1〜3個の環窒素原子を有しかつオキソで置換されていてもよい、縮合9〜10員複素環であり;
    Eは、
    (a) 水素、
    (b) OH、
    (c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
    (d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
    (e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル-、
    (f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
    (g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
    (h) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル-、
    (i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
    (l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (m) HC(=O)-、
    (n) Cyc1、
    (o) Cyc1C(=O)-、
    (p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (q) hetCyc4、
    (r) hetCyc4C(=O)-、
    (s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
    (t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル-、
    (u) hetCyc4C(=O)NH-、
    (v) Ar2、
    (w) Ar2C(=O)-、
    (x) Ar2C1〜C6アルキル-、
    (y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
    (z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
    (aa) hetAr2C(=O)-、
    (bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
    (cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
    (dd) R1R2NC(=O)-、
    (ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
    (ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル-、
    (gg) R1R2NC(=O)NH-、
    (hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
    (jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
    (kk) hetCyc5-SO2-、
    (ll) R4R5NSO2-、
    (mm) R6C(=O)NH-、
    (nn) hetCyc6、
    (oo) hetAr2C1〜C6アルキル-、
    (pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル-、
    (qq) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル-、
    (rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル-、
    (ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル-、
    (tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル-、
    (uu) Ar2-O-、
    (vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル-、
    (ww) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル-、
    (xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
    (yy) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
    (zz) Ar4CH2OC(=O)-、
    (aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル-、ならびに
    (bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル-
    であり;
    Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) 該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) 該シクロアルキルはフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) 該シクロアルキルは、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
    hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、OH、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
    hetCyc4は、(a) N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ1〜2個のC1〜C6アルキル置換基で独立して置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、または(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
    hetCyc5は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり;
    hetCyc6は、NおよびOより独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該環はオキソで置換されておりかつ該環はOHおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
    R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり;
    R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(3〜6Cシクロアルキル)CH2O-であり;
    Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
    hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
    Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
    R4およびR5は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
    R6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり;
    hetCyc8は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく; かつ
    Ar4は、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
  2. DがhetCyc1である、請求項1に記載の化合物。
  3. hetCyc1が、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはアゼチジニル環であるか、あるいは、hetCyc1が、C3〜C6シクロアルキリデン環で置換されたピペラジニル環であるか、あるいは、hetCyc1が、オキソ基で置換されたピペラジニル環である、請求項2に記載の化合物。
  4. hetCyc1がピペラジニルである、請求項3に記載の化合物。
  5. Eが、
    (a) 水素、
    (d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
    (e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
    (i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
    (l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (n) Cyc1、
    (o) Cyc1C(=O)-、
    (p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (q) hetCyc4、
    (r) hetCyc4C(=O)-、
    (s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
    (t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル、
    (w) Ar2C(=O)-、
    (x) Ar2C1〜C6アルキル、
    (y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
    (z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
    (aa) hetAr2C(=O)-、
    (bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
    (cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
    (dd) R1R2NC(=O)-、
    (ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
    (ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、
    (hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
    (jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
    (kk) hetCyc5-SO2-、
    (ll) R4R5NSO2-、
    (mm) R6C(=O)NH-、
    (oo) hetAr2C1〜C6アルキル、
    (pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル、
    (qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、
    (rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル、
    (ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル、
    (tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル、
    (vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、
    (ww) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
    (aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル、あるいは
    (bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル
    である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Eが、
    (d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
    (e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
    (i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (o) Cyc1C(=O)-、
    (r) hetCyc4C(=O)-、
    (x) Ar2C1〜C6アルキル、
    (y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、または
    (oo) hetAr2C1〜C6アルキル
    である、請求項5に記載の化合物。
  7. Eが、
    (x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキル
    である、請求項6に記載の化合物。
  8. EがhetAr2C1〜C6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
  9. hetAr2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである、請求項8に記載の化合物。
  10. EがhetCyc4C(=O)-であり、hetCyc4が、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環が、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
  11. hetCyc4が、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環がC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい、請求項10に記載の化合物。
  12. hetCyc1がピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルである、請求項3に記載の化合物。
  13. Eが、
    (a) 水素、
    (b) OH、
    (c) RaRbN-、
    (f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
    (g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
    (k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
    (m) HC(=O)-、
    (r) hetCyc4C(=O)-、
    (u) hetCyc4C(=O)NH-、
    (v) Ar2、
    (dd) R1R2NC(=O)-、
    (ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、
    (gg) R1R2NC(=O)NH-、
    (mm) R6C(=O)NH-、
    (nn) hetCyc6、
    (oo) hetAr2C1〜C6アルキル、または
    (uu) Ar2-O-
    である、請求項12に記載の化合物。
  14. DがhetCyc2である、請求項1に記載の化合物。
  15. Eが、
    (a) 水素、
    (b) OH、
    (c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
    (d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
    (e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
    (f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
    (i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
    (o) Cyc1C(=O)-、
    (w) Ar2C(=O)-、
    (x) Ar2C1〜C6アルキル、
    (y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
    (aa) hetAr2C(=O)-、
    (cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
    (ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、あるいは
    (oo) hetAr2C1〜C6アルキル、あるいは
    (qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル
    である、請求項14に記載の化合物。
  16. DがhetCyc3である、請求項1に記載の化合物。
  17. Eが、
    (a) 水素、
    (c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
    (d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
    (e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
    (i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
    (o) Cyc1C(=O)-、
    (p) Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)、
    (r) hetCyc4C(=O)-、
    (w) Ar2C(=O)-、
    (x) Ar2C1〜C6アルキル、
    (y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
    (z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
    (dd) R1R2NC(=O)-、
    (ee) R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
    (mm) R6C(=O)NH-、
    (xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
    (zz) Ar4CH2OC(=O)-、あるいは
    (oo) hetAr2C1〜C6アルキル
    である、請求項16に記載の化合物。
  18. hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. hetAr1が、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルまたはイミダゾリルである、請求項18に記載の化合物。
  20. hetAr1が、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、請求項19に記載の化合物。
  21. X1がN、CH、またはCH3であり、X2がCHまたはNであり、X3がCHまたはNであり、X4がCHまたはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち1個がNである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
  22. X1がNであり、かつ
    X2、X3、およびX4がCHである、
    請求項21に記載の化合物。
  23. X1がCCH3であり、
    X2がCH、CF、またはNであり;
    X3がCH、CF、またはNであり; かつ
    X4がCH、CF、またはNであり;
    ここでX2、X3、およびX4のうち1個がNである、
    請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
  24. X1がCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;
    X2がCH、CF、またはNであり;
    X3がCH、CF、またはNであり; かつ
    X4がCH、CF、またはNであり、
    ここでX1、X2、X3、およびX4のうち2個がNである、
    請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
  25. X1およびX2がNであり、X3およびX4がCHまたはCFである、請求項24に記載の化合物。
  26. X1およびX3がNであり、X2およびX4がCHまたはCFである、請求項24に記載の化合物。
  27. X1がCHまたはCH3であり、X2、X3、およびX4がCHである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
  28. AがH、Cl、CN、Br、CH3、またはCH2CH3である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
  29. AがHである、請求項28に記載の化合物。
  30. AがClである、請求項28に記載の化合物。
  31. AがCNである、請求項28に記載の化合物。
  32. X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
    AがCNまたはClであり;
    BがhetAr1であり;
    hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
    DがhetCyc1であり; かつ
    hetCyc1がピペラジニルである、
    請求項1に記載の化合物。
  33. X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
    AがCNであり;
    BがhetAr1であり;
    hetAr1が、2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
    DがhetCyc1であり;
    hetCyc1がピペラジニルであり;
    Eが、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-であり; かつ
    hetCyc4が、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環がC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい、
    請求項1に記載の化合物。
  34. X1、X2、X3、およびX4がCHであり;
    AがH、Cl、またはCNであり;
    BがhetAr1であり;
    hetAr1が、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
    DがhetCyc1であり;
    hetCyc1が、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環が、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
    Eが、
    (a) 水素、
    (i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
    (k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
    (ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、または
    (ii) (C1〜C6アルキル)SO2-
    であり;
    R1がHまたはC1〜C6アルキルであり;
    R2が、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ(C(=O)、hetCyc7、Ar3、またはAr3C1〜C3アルキル-であり;
    Cyc3が、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
    Ar3が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり; かつ
    hetCyc7が、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環がC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、
    請求項1に記載の化合物。
  35. X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
    AがCNであり;
    hetAr1が、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
    DがhetCyc1であり;
    hetCyc1がピペラジニルであり;
    Eが、(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキルであり;
    Ar2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり; かつ
    hetAr2が5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環が、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''が独立してHまたはC1〜C3アルキルである、
    請求項1に記載の化合物。
  36. hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項35に記載の化合物。
  37. hetAr1が、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、請求項36に記載の化合物。
  38. EがhetAr2C1〜C6アルキルである、請求項35〜37のいずれか一項に記載の化合物。
  39. hetAr2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである、請求項38に記載の化合物。
  40. hetAr2が、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいピリジルである、請求項39に記載の化合物。
  41. 実施例1〜567、569〜570、572、574〜654、および656〜744のうちいずれか1つより選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  42. 請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  43. 以下の工程を含む、請求項1に記載の一般式Iの化合物の調製のための方法:
    (a) EがHであり、A、B、X1、X2、X3、X4、およびDが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
    AおよびBが請求項1に定義の通りである式:
    Figure 2018532690
    を有する対応する化合物と、式11:
    Figure 2018532690
    を有する化合物とを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下でカップリングし、続いて、存在する場合はD環上の保護基を除去する工程であって、Zが-B(ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHもしくは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成し、
    Figure 2018532690
    環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、X1、X2、X3、およびX4が式Bについて定義の通りである、工程; あるいは、
    (b) Eが水素ではないことを除けば、A、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
    式:
    Figure 2018532690
    を有する対応する化合物を官能化する工程であって、
    Figure 2018532690
    部分が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、A、B、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りである、工程; あるいは、
    (c) AがCNであり、Dが請求項1に定義の通りであるが但しD環が、D環中の環窒素原子を通じて、X1、X2、X3、およびX4により規定される環に結合しており、X1、X2、X3、X4が請求項1に定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素であり、Eが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
    B、X1、X2、X3、およびX4が請求項1に定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素である式15:
    Figure 2018532690
    を有する対応する化合物と、式17:
    Figure 2018532690
    を有する対応する化合物とを、塩基の存在下で反応させる工程であって、
    Figure 2018532690
    環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りである、工程; あるいは、
    (d) AがCNであり、EがHであり、B、X1、X2、X3、X4、およびDが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
    X1、X2、X3、X4、およびDが請求項1に定義の通りである式22:
    Figure 2018532690
    を有する対応する化合物と、式:
    Figure 2018532690
    を有するボロン酸エステルとを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下で反応させる工程であって、hetAr1が請求項1に定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、工程; ならびに、
    任意の保護基を除去し、任意で、その薬学的に許容される塩を形成するまたはその遊離塩基もしくは塩の溶媒和物を単離する工程。
  44. それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、該患者に、有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物、または請求項42に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
  45. それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、(a) 該がんがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているか否かを判定する段階; および(b) 該がんがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると判定された場合に、該患者に、治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物、または請求項42に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
  46. 患者においてRET関連がんを処置する方法であって、RET関連がんを有すると同定または診断された患者に治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、あるいは該患者に請求項42に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
  47. 患者においてRET関連がんを処置する方法であって、
    該患者のがんがRET関連がんであるか否かを判定する段階; および
    RET関連がんを有すると判定された患者に、治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項42に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
  48. RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を患者が有することを示す臨床記録を有する該患者に、治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項42に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、患者を処置する方法。
  49. RET関連がんを有すると同定または診断された患者のための、治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項42に記載の薬学的組成物の投与を含む処置を選択する段階を含む、患者のための処置を選択する方法。
  50. がんを有する患者のための処置を選択する方法であって、
    該患者のがんがRET関連がんであるか否かを判定する段階; および
    RET関連がんを有すると判定された患者のための、治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項42に記載の薬学的組成物の投与を含む処置を選択する段階
    を含む、方法。
  51. 治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項42に記載の薬学的組成物の投与を含む処置のために患者を選択する方法であって、
    RET関連がんを有する患者を同定する段階; および
    治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項42に記載の薬学的組成物の投与を含む処置のために該患者を選択する段階
    を含む、方法。
  52. 治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項42に記載の薬学的組成物の投与を含む処置のために、がんを有する患者を選択する方法であって、
    該患者のがんがRET関連がんであるか否かを判定する段階; および
    治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項42に記載の薬学的組成物の投与を含む処置のために、RET関連がんを有すると判定された患者を選択する段階
    を含む、方法。
  53. 前記患者のがんがRET関連がんであるか否かを判定する段階が、該患者由来の試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するアッセイ法を行う段階を含む、請求項47、50、および52のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記患者から試料を得る段階
    をさらに含む、請求項53に記載の方法。
  55. 前記試料が生検試料である、請求項54に記載の方法。
  56. 前記アッセイ法が、シーケンシング法、免疫組織化学法、酵素結合免疫吸着検定法、および蛍光インサイチューハイブリダイゼーション法(FISH)からなる群より選択される、請求項53〜55のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記FISHがブレイクアパート(break apart)FISH分析である、請求項56に記載の方法。
  58. 前記シーケンシング法がパイロシーケンシング法または次世代シーケンシング法である、請求項56に記載の方法。
  59. 前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、該RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異である、請求項53〜58のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項59に記載の方法: 2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、919、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064、および1096。
  61. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項60に記載の方法: 32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、および1064。
  62. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項61に記載の方法: S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、I602V、R600Q、K603Q、K603E、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、A866W、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G、およびM1064T。
  63. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうち1つまたは複数において存在する、請求項59に記載の方法。
  64. 前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項53〜58のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記RET遺伝子融合が、BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、PPKAR1A-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、およびMPRIP-RETからなる群より選択される、請求項54に記載の方法。
  66. 前記RET関連がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型または2B型(それぞれMEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される、請求項46、47、および50〜65のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記がんが、RET融合の肺がんまたは甲状腺髄様がんである、請求項66に記載の方法。
  68. 前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項66に記載の方法。
  69. 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される、請求項44〜68のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記患者にさらなる治療を行うまたは治療用物質を投与する段階をさらに含む、請求項44〜69のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記さらなる治療または前記治療用物質が、放射線療法、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節物質、シグナル伝達阻害物質、免疫標的治療、および血管新生標的治療より選択される、請求項70に記載の方法。
  72. 前記さらなる治療用物質が、1つまたは複数のキナーゼ標的治療剤より選択される、請求項71に記載の方法。
  73. 請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記さらなる治療用物質が、別々の投薬として同時に投与される、請求項70〜72のいずれか一項に記載の方法。
  74. 請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記さらなる治療用物質が、別々の投薬として任意の順序で連続的に投与される、請求項70〜72のいずれか一項に記載の方法。
  75. 患者においてRET関連がんを処置するための医薬の製造のための、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  76. 前記RET関連がんが、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、請求項75に記載の使用。
  77. 前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、該RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異である、請求項76に記載の使用。
  78. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項77に記載の使用: 2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、919、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064、および1096。
  79. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項78に記載の使用: 32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、および1064。
  80. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項79に記載の使用: S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、A866W、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G、およびM1064T。
  81. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうち1つまたは複数において存在する、請求項77に記載の使用。
  82. 前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項76に記載の使用。
  83. 前記RET遺伝子融合が、BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、PPKAR1A-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、およびMPRIP-RETからなる群より選択される、請求項82に記載の使用。
  84. 前記RET関連がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型または2B型(それぞれMEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神の経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される、請求項75〜83のいずれか一項に記載の使用。
  85. 前記がんが、RET融合の肺がんまたは甲状腺髄様がんである、請求項84に記載の方法。
  86. 前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項84に記載の使用。
  87. 前記医薬が経口投与のために製剤化される、請求項75〜86のいずれか一項に記載の使用。
  88. RET関連がんを有すると同定または診断された患者を処置する際に使用するための、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  89. 前記RET関連がんが、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、請求項86に記載の化合物。
  90. 前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、該RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異である、請求項89に記載の化合物。
  91. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項90に記載の化合物: 2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、919、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064、および1096。
  92. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項91に記載の化合物: 32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、および1064。
  93. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項92に記載の化合物: S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、A866W、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G、およびM1064T。
  94. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうち1つまたは複数において存在する、請求項90に記載の化合物。
  95. 前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項89に記載の化合物。
  96. 前記RET遺伝子融合が、BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、PPKAR1A-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、およびMPRIP-RETからなる群より選択される、請求項95に記載の化合物。
  97. 前記RET関連がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型または2B型(それぞれMEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神の経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される、請求項86〜96のいずれか一項に記載の化合物。
  98. 前記がんが、RET融合の肺がんまたは甲状腺髄様がんである、請求項97に記載の方法。
  99. 前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項97に記載の化合物。
  100. 哺乳動物細胞中でRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該哺乳動物細胞と、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを接触させる段階を含む、方法。
  101. 前記接触させる段階がインビボで行われる、請求項99に記載の方法。
  102. 前記接触させる段階がインビトロで行われる、請求項99に記載の方法。
  103. 前記哺乳動物細胞が哺乳動物がん細胞である、請求項99〜102のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記哺乳動物がん細胞が哺乳動物RET関連がん細胞である、請求項103に記載の方法。
  105. 前記細胞が、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、請求項99〜104のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、該RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異である、請求項105に記載の方法。
  107. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項106に記載の方法: 2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、919、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064、および1096。
  108. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項107に記載の方法: 32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、および1064。
  109. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項108に記載の方法: S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、R600Q、I602V、K603Q、K603C、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、A866W、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G、およびM1064T。
  110. 前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうち1つまたは複数において存在する、請求項105に記載の方法。
  111. 前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項105に記載の方法。
  112. 前記RET遺伝子融合が、BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、PPKAR1A-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBR1-RET、KIAA1217-RET、およびMPRIP-RETからなる群より選択される、請求項111に記載の方法。
  113. 患者において過敏性腸症候群を処置する方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項42に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
  114. それを必要とする患者において過敏性腸症候群に関連する疼痛を減少させるための方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項42に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
  115. それを必要とする患者においてがんの転移を抑制するための方法であって、該患者に、治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項42に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
  116. 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、請求項115に記載の方法。
  117. 以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
    (a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;
    (b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階; および
    (c) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階; あるいは
    (d) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する場合に、該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階。
  118. 段階(c)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、請求項117に記載の方法。
  119. 段階(c)の抗がん剤が、段階(a)において投与されたのと同じRET阻害物質である、請求項118に記載の方法。
  120. 前記対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質のさらなる用量が投与され、前記方法が、(e) 該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、請求項117に記載の方法。
  121. 段階(e)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、請求項120に記載の方法。
  122. 段階(e)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項121に記載の方法。
  123. 以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
    (a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;
    (b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階;
    (c) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する場合に、該対象に単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、(a)のRET阻害剤とは異なる、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を投与する段階; あるいは
    (d) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階。
  124. 段階(c)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、請求項123に記載の方法。
  125. 段階(c)の抗がん剤が、段階(a)において投与されたのと同じRET阻害物質である、請求項124に記載の方法。
  126. 前記対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質のさらなる用量が投与され、前記方法が、(e) 別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、請求項123に記載の方法。
  127. 段階(e)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、請求項126に記載の方法。
  128. 段階(e)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項127に記載の方法。
  129. 以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
    (a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階; および
    (b) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階; あるいは
    (d) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階。
  130. 段階(b)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、請求項129に記載の方法。
  131. 段階(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質である、請求項130に記載の方法。
  132. 前記対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与された前記RET阻害物質のさらなる用量が投与され、前記方法が、(d) 該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、請求項131に記載の方法。
  133. 段階(d)の抗がん剤が別の抗がん剤である、請求項132に記載の方法。
  134. 段階(d)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項133に記載の方法。
  135. 以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
    (a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階; および
    (b) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する場合に、該対象に単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、該対象に以前に投与されたものとは異なる、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を投与する段階; あるいは
    (c) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階。
  136. 段階(b)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、請求項135に記載の方法。
  137. 段階(b)の抗がん剤が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない前記対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質である、請求項136に記載の方法。
  138. 前記対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量が投与され、前記方法が、該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、請求項135に記載の方法。
  139. 段階(c)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、請求項138に記載の方法。
  140. 段階(c)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項139に記載の方法。
  141. 以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
    (a)一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;
    (b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階; および
    (c) (a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、異なるRET阻害物質を投与する段階; あるいは
    (d) (a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する対象に、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する段階。
  142. 段階(c)の異なるRET阻害物質が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない化合物である、請求項141に記載の方法。
  143. 段階(c)の異なるRET阻害物質が、段階(a)において投与されるものとは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項141に記載の方法。
  144. 段階(c)の抗がん剤が、異なるRET阻害物質である、請求項141に記載の方法。
  145. 段階(c)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項144に記載の方法。
  146. 段階(c)の抗がん剤が、段階(a)において投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項144に記載の方法。
  147. 前記対象に、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量が投与され、前記方法が、(e) 該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、請求項141に記載の方法。
  148. 段階(e)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、請求項147に記載の方法。
  149. 段階(e)の抗がん剤が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質である、請求項148に記載の方法。
  150. 段階(e)の抗がん剤が、段階(a)の化合物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項148に記載の方法。
  151. 以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
    (a) がんを有しかつ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階;
    (b) 該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、異なるRET阻害物質を投与する段階; あるいは
    (c) 該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する対象に対して、以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する段階。
  152. 段階(b)の異なるRET阻害物質が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない化合物である、請求項151に記載の方法。
  153. 段階(b)の異なるRET阻害物質が、前記対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項151に記載の方法。
  154. 段階(b)の抗がん剤がRET阻害物質である、請求項151に記載の方法。
  155. 段階(b)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項151に記載の方法。
  156. 段階(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項151に記載の方法。
  157. 前記対象に、該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量が投与され、前記方法が、(d) 該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、請求項151に記載の方法。
  158. 段階(d)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、請求項157に記載の方法。
  159. 段階(d)の抗がん剤が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質である、請求項158に記載の方法。
  160. 段階(d)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項158に記載の方法。
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