JP2018115130A - エルロチニブ塩酸塩含有医薬組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含有する医薬組成物の製造方法であって、Ｂ型結晶の生成が抑制される製造方法を提供する。【解決手段】エルロチニブ塩酸塩含有医薬組成物の製造方法において、造粒に供するエルロチニブ塩酸塩としてＡ型結晶を用い、かつ造粒を湿式で行う製造方法。医薬組成物は、デンプングリコール酸ナトリウム、及び／又はクロスカルメロースナトリウムや、ラウリル硫酸ナトリウム、及び／又はショ糖脂肪酸エステルを含むことができる。湿式造粒は、好ましくは流動層造粒である。また、医薬組成物は、代表的には錠剤である。【選択図】なし

Description

本発明は、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含有する医薬組成物の製造方法に関する。

エルロチニブ塩酸塩は、上皮増殖因子受容体−チロシンキナーゼを選択的に阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示す薬剤である。エルロチニブ塩酸塩の結晶形としては、Ａ型結晶、Ｂ型結晶、及びＥ型結晶が知られている。Ｂ型結晶は安定であるため、エルロチニブ塩酸塩のＢ型結晶を含み、Ａ型結晶を含まない医薬組成物が提案されている（特許文献１）。また、エルロチニブ塩酸塩を含有する医薬製剤としては、タルセバ錠（中外製薬株式会社）が知られているが（非特許文献１）、タルセバ錠はエルロチニブ塩酸塩のＢ型結晶を有効成分としており、Ａ型結晶を含まない。
ここで、エルロチニブ塩酸塩は水難溶性であることから、バイオアベイラビリティを向上させるためには、できるだけ水への溶解性が高い結晶形を使用することが求められる。この点、Ａ型結晶はＢ型結晶より水への溶解性が高いため、バイオアベイラビリティを向上させる観点からは、Ａ型結晶を使用することが望ましい。

特許第４６８９９１６号公報

タルセバ錠 医薬品インタビューフォーム

上記の背景技術に加えて、本発明者らの検討により、Ａ型結晶は不安定であるため製剤の製造時や保管時などにＢ型結晶に転移し易いことが判明した。従って、本発明は、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含有する医薬組成物の製造方法であって、Ｂ型結晶の生成が抑制される製造方法を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
(i) エルロチニブ塩酸塩を含む、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの医薬組成物を製造する方法において、原料のエルロチニブ塩酸塩としてＡ型結晶を用い、かつ造粒を湿式で行うことにより、乾式造粒する場合に比べて、Ｂ型結晶の生成が顕著に抑制される。
(ii) 崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウム、及び／又はクロスカルメロースナトリウムを配合する場合は、Ａ型結晶からＢ型結晶への転移が一層効果的に抑制される。
(iii) 界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、及び／又はショ糖脂肪酸エステルを配合する場合は、Ａ型結晶からＢ型結晶への転移が一層効果的に抑制される。

本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の（１）〜（６）を提供する。
（１） エルロチニブ塩酸塩含有医薬組成物の製造方法において、造粒に供するエルロチニブ塩酸塩としてＡ型結晶を用い、かつ造粒を湿式で行う製造方法。
（２） 前記医薬組成物が、デンプングリコール酸ナトリウム、及び／又はクロスカルメロースナトリウムを含む、（１）に記載の製造方法。
（３） 前記医薬組成物が、ラウリル硫酸ナトリウム、及び／又はショ糖脂肪酸エステルを含む、（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４） エルロチニブ塩酸塩含有医薬組成物の製造方法において、造粒に供するエルロチニブ塩酸塩としてＡ型結晶を用い、かつ造粒を湿式で行う製造方法であり、この医薬組成物がデンプングリコール酸ナトリウム、及び／又はクロスカルメロースナトリウムを含み、かつラウリル硫酸ナトリウム、及び／又はショ糖脂肪酸エステルを含む、製造方法。
（５） 湿式造粒が流動層造粒である、（１）〜（４）の何れかに記載の製造方法。
（６） 前記医薬組成物が錠剤である、（１）〜（５）の何れかに記載の製造方法。
（７） （１）〜（６）の何れかに記載の方法で製造された医薬組成物。

本発明の製造方法によれば、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含む医薬組成物であって、Ｂ型結晶を含まないか、実質的に含まない、又はＢ型結晶の比率が極めて少ない医薬組成物を製造することができる。また、本発明方法で製造した医薬組成物は、保管中の結晶転移も抑制されている。
本発明方法は、湿式造粒法を採用するという簡単な方法でエルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶からＢ型結晶への結晶転移を抑制できる点で、非常に有用である。

また、崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウムやクロスカルメロースナトリウムを用いる場合には、Ａ型結晶からＢ型結晶への転移が一層効果的に抑制される。
また、界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムやショ糖脂肪酸エステルを用いる場合には、Ａ型結晶からＢ型結晶への転移が一層効果的に抑制される。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、エルロチニブ塩酸塩を含む医薬組成物を製造する方法において、造粒に供するエルロチニブ塩酸塩としてＡ型結晶を用い、かつ造粒を湿式で行う方法である。

エルロチニブ塩酸塩
エルロチニブ塩酸塩は、化学名が、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン モノヒドロクロリドである化合物である。エルロチニブ塩酸塩は、例えば、粉体のものを使用することができる。
原料のエルロチニブ塩酸塩としては、Ａ型結晶を用いる。Ａ型結晶は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて反射角度２θで表した際の特徴的なピークが５．６°±０．２°である。また概ね、５．６°±０．２°、９．８°±０．２°、１８．９°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２３．５°±０．２°にピークを有する。さらに概ね、５．６°±０．２°、９．８°±０．２°、１１．３°±０．２°、１８．９°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．２°±０．２°、２４．６°±０．２°、２５．４°±０．２°、２６．２°±０．２°、及び２９．３°±０．２°にピークを有する。
また、エルロチニブ塩酸塩のＢ型結晶は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて反射角度２θで表した際の特徴的なピークが６．２°±０．２°である。また概ね、６．２°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．１°±０．２°、２５．１°±０．２°、及び２６．９°±０．２°にピークを有する。さらに概ね、６．２°±０．２°、１２．５°±０．２°、１３．４°±０．２°、１７．０°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．５°±０．２°、２５．１°±０．２°、及び２６．９°±０．２°にピークを有する。
エルロチニブ塩酸塩は、医薬組成物が錠剤である場合、１錠中に１〜１０００ｍｇ程度含まれるように使用することができ、特に、１錠中に２５ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇ含まれるように使用することができる。

湿式造粒
本発明方法では、造粒法として湿式造粒法を採用することにより、Ｂ型結晶の生成が抑制される。湿式造粒法の種類は限定されず、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動造粒法、押出造粒法、破砕造粒法などが挙げられる。中でも、流動層造粒法が好ましい。
湿式造粒で用いる造粒液は、特に限定されず、水、エタノールなどを用いることができる。また、造粒促進のために、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ゼラチンのような粘着性のある物質や、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン・ポリオキシエチレンブロック共重合体、ポリオキシル３５ヒマシ油などの界面活性剤を水、エタノールなどの溶媒に溶解させたものを用いることもできる。
湿式造粒の条件は、医薬造粒物の製造に一般に用いられる条件とすることができる。

医薬組成物
本発明において、医薬組成物は、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられる。
錠剤は、常法により、得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、打錠することにより製造することができる。このとき、造粒物のみを打錠することもでき、或いは、造粒物と添加物（例えば、滑沢剤など）とを混合して打錠することもできる。錠剤は、通常の錠剤の他、口腔内崩壊錠、チュアブル錠などであってもよい。また、口腔内で吸収される舌下錠、バッカル錠、トローチ錠などであってもよい。
また、得られた造粒物を、そのまま、又は必要に応じてコーティングを施して、顆粒剤として使用することができる。
また、得られた造粒物を、そのまま、又は必要に応じて添加物と混合して、カプセル（硬カプセル）に充填することにより、カプセル剤を製造することができる。

添加物
造粒に供する原料は、有効成分のエルロチニブ塩酸塩の他に、賦形剤を含むことができる。また、結合剤、崩壊剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、界面活性剤、香料、着色料などの添加物の１以上をさらに含んでいてよい。
また、錠剤やカプセル剤の製造において、造粒物と混合される添加物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、界面活性剤、香料、着色料などの添加物の１以上を含むことができる。
賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、界面活性剤、香料、着色料などの添加物は、それぞれ、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

（賦形剤）
賦形剤としては、例えば、乳糖、乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖（デキストロース）、トレハロースのような糖類；マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンのようなデンプン類；結晶セルロースのようなセルロース類；デキストリン；プルラン；アラビアゴム；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムのような無機賦形剤などが挙げられる。

（結合剤）
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）のようなセルロース類；ポリビニルピロリドン（ポビドン）；デンプン；ゼラチン；トラガントゴム；ポリビニルアルコール；ポリビニルエーテルなどが挙げられる。

（崩壊剤）
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン；カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースのようなセルロース類；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチのようなデンプン類；デキストリン；ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
中でも、結晶転移が一層効果的に抑制される点で、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。

デンプングリコール酸ナトリウム、及び／又はクロスカルメロースナトリウムは、造粒物に配合してもよく、造粒物と混合される添加物として配合してもよく、両者に配合してもよい。結晶転移を効果的に抑制できる点で、造粒物に配合するか、又は両者に配合するのが好ましい。
デンプングリコール酸ナトリウム、及び／又はクロスカルメロースナトリウムの合計配合量は、医薬組成物の全量（医薬組成物がコーティングを有する錠剤である場合は素錠の全量、医薬組成物がコーティングを有する顆粒剤である場合はコーティングで被覆する前の顆粒の全量、医薬組成物がカプセル剤である場合はカプセルに充填された顆粒の全量（但し、コーティングを有する顆粒が充填されている場合は、コーティングで被覆する前の顆粒の全量））に対して、約０．５〜１０重量％が好ましく、これにより結晶転移が非常に効果的に抑制される。

（滑沢剤）
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、酒石酸カリウムナトリウム、マイクロクリスタリンワックスなどが挙げられる。

（界面活性剤）
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン・ポリオキシエチレンブロック共重合体、ポリオキシル３５ヒマシ油などが挙げられる。中でも、結晶転移が一層効果的に抑制される点で、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルが好ましい。

ラウリル硫酸ナトリウム、及び／又はショ糖脂肪酸エステルは、造粒物に配合してもよく、造粒物と混合される添加物として配合してもよく、両者に配合してもよい。結晶転移を効果的に抑制できる点で、造粒物に配合するか、又は両者に配合するのが好ましい。
ラウリル硫酸ナトリウム、及び／又はショ糖脂肪酸エステルの合計配合量は、得られる錠剤の全量（医薬組成物がコーティングを有する錠剤である場合は素錠の全量、医薬組成物がコーティングを有する顆粒剤である場合はコーティングで被覆する前の顆粒の全量、医薬組成物がカプセル剤である場合はカプセルに充填された顆粒の全量（但し、コーティングを有する顆粒が充填されている場合は、コーティングで被覆する前の顆粒の全量））に対して、約０．５〜５重量％が好ましく、約１〜３重量％がより好ましい。これにより結晶転移が非常に効果的に抑制される。

（甘味剤）
甘味剤としては、例えば、マンニトール、デンプン糖、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムカリウム、クエン酸ナトリウム、スクラロースなどが挙げられる。

（矯味剤）
矯味剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニンなどが挙げられる。

（流動化剤）
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられる。

（香料）
香料としては、例えば、ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、ｌ−メントール、ハッカ油などが挙げられる。

（着色料）
着色料としては、例えば、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。

結晶比率
上記の通り、Ａ型結晶は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて反射角度２θで表して５．６°±０．２°に特徴的なピークを有する結晶であり、Ｂ型結晶は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて反射角度２θで表して６．２°±０．２°に特徴的なピークを有する結晶である。
本発明において、Ａ型結晶に対するＢ型結晶のピーク比（Ｂ型／Ａ型）は、Ｘ線粉末回折パターンから、Ａ型結晶に特徴的な２θ＝５．６°±０．２°のピークの強度と、Ｂ型結晶に特徴的な２θ＝６．２°±０．２°のピークの強度を測定し、これらの強度から計算されるピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）をいう。

上記説明した本発明の製造方法により、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含み、Ｂ型結晶を含まず、又は実質的に含まず、又はＢ型結晶の比率が極めて少ない造粒物が得られる。また、この造粒物から、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含み、Ｂ型結晶を含まず、又は実質的に含まず、又はＢ型結晶の比率が極めて少ない錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの医薬組成物が得られる。
上記Ｂ型結晶の比率が極めて少ないとは、すなわち医薬組成物製造直後のＡ型結晶に対するＢ型結晶のピーク比（Ｂ型／Ａ型）が、例えば１．５以下であり、また好ましくは０．８以下であり、さらに好ましくは０．２以下であることを指す。または、アルミ袋内に密封し、温度６０℃、相対湿度６０％の下で２週間保管後のＡ型結晶に対するＢ型結晶のピーク比（Ｂ型／Ａ型）が、例えば３以下であり、また好ましくは１．５以下であり、さらに好ましくは０．３以下であることを指す。

以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
（１）造粒法の検討
実施例１（流動層造粒）
流動層造粒装置ＭＰ―０１（パウレック株式会社製）にて、Ａ型結晶のエルロチニブ塩酸塩８１．９６ｇ、乳糖水和物（２００Ｍ、ＤＭＶ）８１．５４ｇ、結晶セルロース（１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）１０５．０ｇ、デンプンクリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ）２１．０ｇを混合後、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇを精製水１９４ｇに溶解させた水溶液をスプレーし流動層造粒を行った。流動層造粒工程で得られた造粒物を、７０℃で乾燥した。乾燥した造粒物を篩２２号で整粒した後、整粒品にステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社）４．５ｇを加えポリ袋で手混合し、Ａ型結晶のエルロチニブ塩酸塩を含む打錠前粉末を得た。打錠機（ｖｅｌａ５、株式会社菊水製作所）を用い、１錠１００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。

実施例２（湿式練合）
乳鉢にて、Ａ型結晶のエルロチニブ塩酸塩２７．３２ｇ、乳糖水和物（２００Ｍ、ＤＭＶ）２７．１８ｇ、結晶セルロース（１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）３５．０ｇ、デンプンクリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ）７．０ｇを混合後、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）２．０ｇを精製水１４ｇに溶解させた水溶液を滴下し、乳棒にて撹拌造粒を行った。得られた造粒物を７０℃で乾燥した。乾燥した造粒物を篩２２号で整粒した後、整粒品にステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社）１．５ｇを加えポリ袋で手混合し、Ａ型結晶のエルロチニブ塩酸塩を含む打錠前粉末を得た。その後、実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。

比較例１（乾式造粒）
ポリ袋にて、Ａ型結晶のエルロチニブ塩酸塩２７．３２ｇ、乳糖水和物（２００Ｍ、ＤＭＶ）２７．１８ｇ、結晶セルロース（１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）３５．０ｇ、デンプンクリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ）７．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）２．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社）０．７５ｇを混合した。混合粉末をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社）に投入し、圧縮成型を行った後、パワーミル（Ｐ−０４Ｓ、株式会社ダルトン）にて粉砕を行った。得られた粉末にステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社）０．７５ｇを加えポリ袋で手混合し、Ａ型結晶のエルロチニブ塩酸塩を含む打錠前粉末を得た。その後、実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。

（結晶転移率の測定）
実施例１、２、及び比較例１で得た各錠剤をアルミ袋内に密封し、温度６０℃、相対湿度６０％の下で２週間静置した。その後、錠剤中のエルロチニブ塩酸塩の結晶形を、ＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折装置（Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ、ブルカー・エイエックス株式会社）により測定した。測定サンプルをメノウ乳鉢で軽く粉砕後、サンプルカップにパッキングし、当該装置にセットした。管電圧と管電流をそれぞれ４０ｋＶと４０ｍＶに設定し、走査軸２θの２°から４０°の範囲でスキャニングを行った。得られたＸ線粉末回折パターンから、Ａ型結晶に特徴的な２θ＝５．６°±０．２のピークの強度と、Ｂ型結晶に特徴的な２θ＝６．２°±０．２のピークの強度を測定し、ピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）を算出した。
結果を表１に示す。

乾式造粒した場合（比較例１）、Ａ型結晶のピーク強度に対して約３倍のピーク強度を有するＢ型結晶が検出され、Ｂ型結晶への相転移が進行していることが確認されたが、湿式造粒した場合は（実施例１、２）、Ｂ型結晶の生成が顕著に抑制された。

（２）崩壊剤の種類の検討
実施例２（デンプングリコール酸ナトリウム）
上記の実施例２は、崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウムを用いている。

実施例３（クロスカルメロースナトリウム）
実施例２のデンプンクリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ）７．０ｇの代わりに、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社）７．０ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。

実施例４（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）
実施例２のデンプンクリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ）７．０ｇの代わりに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ２１、信越化学工業株式会社）７．０ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。

実施例５（クロスポビドン）
実施例２のデンプンクリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ）７．０ｇの代わりに、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ）７．０ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。

実施例６（カルメロース）
実施例２のデンプンクリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ）７．０ｇの代わりに、カルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学）７．０ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。

実施例７（部分アルファ化デンプン）
実施例２のデンプンクリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ）７．０ｇの代わりに、部分アルファ化デンプン（ＰＣ−１０、旭化成）７．０ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。

（結晶転移率の測定）
実施例２〜７で得た各錠剤をアルミ袋内に密封し、温度６０℃、相対湿度６０％の下で２週間静置した。錠剤製造直後、及び２週間静置後に、段落００３２と同様の測定条件にてＸ線粉末回折を行い、Ｘ線粉末回折パターンから、Ａ型結晶に特徴的な２θ＝５．６°±０．２のピークの強度と、Ｂ型結晶に特徴的な２θ＝６．２°±０．２のピークの強度を測定し、ピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）を算出した。実施例５〜７は、製造直後にのみＸ線粉末回折を行った。
結果を表２に示す。

何れの崩壊剤を使用した場合も、Ｂ型への結晶転移が抑制された。中でも、デンプングリコール酸ナトリウム、又はクロスカルメロースナトリウムを使用した場合は、結晶転移が特に効果的に抑制されており、製造直後には、Ｂ型結晶への転移は実質的に認められなかった。

（３）界面活性剤の種類の検討
実施例２（ラウリル硫酸ナトリウム）
上記の実施例２は、界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムを用いている。

実施例８（ショ糖脂肪酸エステル）
実施例２のラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）２．０ｇの代わりに、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ株式会社）２．０ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。

実施例９（ポリソルベート８０）
実施例２のラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）２．０ｇの代わりに、ポリソルベート８０（関東化学）２．０ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。

実施例１０（ポリオキシエチレン(１９６）ポリオキシプロピレン(６７)グリコール）
実施例２のラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）２．０ｇの代わりに、ポリオキシエチレン(１９６）ポリオキシプロピレン(６７)グリコール（コリフォールＰ４０７、ＢＡＳＦ）２．０ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。

実施例１１（ポリオキシル３５ヒマシ油）
実施例２のラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）２．０ｇの代わりに、ポリオキシル３５ヒマシ油（コリフォールＥＬ）２．０ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。

（結晶転移率の測定）
実施例２、８〜１１で得た各錠剤をアルミ袋内に密封し、温度６０℃、相対湿度６０％の下で２週間静置した。錠剤製造直後、及び静置後に、段落００３２と同様の測定条件にてＸ線粉末回折を行い、Ｘ線粉末回折パターンから、Ａ型結晶に特徴的な２θ＝５．６°±０．２のピークの強度と、Ｂ型結晶に特徴的な２θ＝６．２°±０．２のピークの強度を測定し、ピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）を算出した。実施例９〜１１は、製造直後にのみＸ線粉末回折を行った。
結果を以下の表３に示す。

何れの界面活性剤を使用した場合も、Ｂ型への結晶転移が抑制された。中でも、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルを使用した場合は、結晶転移が特に効果的に抑制されていた。

本発明の製造方法によれば、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含む錠剤を、湿式造粒するという簡単な方法で効率よく製造することができる。エルロチニブ塩酸塩は水難溶性の薬物であるが、Ａ型結晶は水溶性が比較的高いため、本発明方法は非常に有用なものである。

Claims (6)

1. エルロチニブ塩酸塩含有医薬組成物の製造方法において、造粒に供するエルロチニブ塩酸塩としてＡ型結晶を用い、かつ造粒を湿式で行う製造方法。
2. 前記医薬組成物が、デンプングリコール酸ナトリウム、及び／又はクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記医薬組成物が、ラウリル硫酸ナトリウム、及び／又はショ糖脂肪酸エステルを含む、請求項１に記載の製造方法。
4. エルロチニブ塩酸塩含有医薬組成物の製造方法において、造粒に供するエルロチニブ塩酸塩としてＡ型結晶を用い、かつ造粒を湿式で行う製造方法であり、この医薬組成物がデンプングリコール酸ナトリウム、及び／又はクロスカルメロースナトリウムを含み、かつラウリル硫酸ナトリウム、及び／又はショ糖脂肪酸エステルを含む、製造方法。
5. 湿式造粒が流動層造粒である、請求項１〜４の何れかに記載の製造方法。
6. 前記医薬組成物が錠剤である、請求項１〜５の何れかに記載の製造方法。