JP2018108950A

JP2018108950A - レボセチリジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠

Info

Publication number: JP2018108950A
Application number: JP2016256841A
Authority: JP
Inventors: 康史福原; Yasushi Fukuhara; 和輝伊東; Kazuteru Ito
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-12-28
Filing date: 2016-12-28
Publication date: 2018-07-12

Abstract

【課題】レボセチリジン塩酸塩を含有し、口腔内崩壊性、味、及び安定性に優れる口腔内崩壊錠を提供する。【解決手段】レボセチリジン塩酸塩、及び水不溶性炭酸塩を含有する口腔内崩壊錠。水不溶性炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムが挙げられる。水不溶性炭酸塩の含有量は、口腔内崩壊錠の全量に対して、約０．１〜２０重量％とすることができる。本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊性に優れると共に、レボセチリジン塩酸塩特有の酸刺激がマスキングされており、また、レボセチリジン塩酸塩の分解が抑制されている。【選択図】なし

Description

本発明は、レボセチリジン塩酸塩を含有する口腔内崩壊錠に関する。

レボセチリジン塩酸塩は、ヒスタミンＨ_１受容体拮抗作用を有し、アレルギー性疾患治療剤として用いられている。レボセチリジン塩酸塩を含有する医薬製剤としては、ザイザル錠（グラクソ・スミスクライン株式会社）が知られている（非特許文献１）。
ここで、近年、高齢化社会の到来や服薬コンプライアンスの向上のため、水無しでも服用できる口腔内崩壊錠の意義が重要視されるようになってきた。口腔内崩壊錠は、適度な溶解性と強度を兼ね備えることが必要であり、また、味などの服用感が良いことが必要である。

レボセチリジン塩酸塩は、苦みと塩酸塩由来の酸刺激を有しているため、口腔内崩壊錠とするためには、味のマスキングが必要である。レボセチリジン塩酸塩の味をマスキングすることは種々提案されている。
例えば、特許文献１は、医薬組成物において、レボセチリジン塩酸塩とグリチルリチン酸塩とを共存させることにより、レボセチリジン塩酸塩の苦みをマスキングできることを開示している。
また、特許文献２は、レボセチリジン塩酸塩を含む第一処方の組成物と、マンニトールを含む第二処方の組成物とを用いて２重層構造の製剤とすることにより、レボセチリジン塩酸塩の苦みをマスキングできることを開示している。
また、特許文献３は、レボセチリジン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠にクエン酸塩を配合することにより、レボセチリジン塩酸塩の苦みをマスキングできることを開示している。

しかし、特許文献１、２は、レボセチリジン塩酸塩の苦みをマスキングする技術を開示しているだけであり、酸刺激をマスキングすることを教えていない。また、これらの文献の製剤は口腔内崩壊錠ではない。
また、特許文献３も、レボセチリジン塩酸塩の苦みをマスキングする技術を開示しているだけであり、酸刺激をマスキングすることを教えていない。また、同文献が教える製剤は口腔内崩壊錠であるが、クエン酸塩の効果は苦みのマスキングだけであり、崩壊性には何ら効果を示さない。
従って、レボセチリジン塩酸塩の酸刺激がマスキングされていると共に、優れた崩壊性を有する口腔内崩壊錠が求められている。

成分を工夫することで錠剤の口腔内崩壊性を向上させることが提案されている。例えば、特許文献４は、薬剤を含むマイクロカプセルと発泡性崩壊剤を含む口腔内崩壊錠を開示している。発泡性崩壊剤としては、水溶性及び水不溶性の炭酸塩を例示しているが、効果を実証しているのは、水溶性の炭酸水素ナトリウムだけである。
また、特許文献４は、発泡性崩壊剤は、心地よいしゅーしゅーする感じ又は泡立つ感じを与えることにより、種々の薬物を含有する錠剤の摂取を快適なものとして、摂取し易くすることを開示している。しかし、同文献は、薬物として、レボセチリジン塩酸塩を記載しておらず、従って、レボセチリジン塩酸塩特有の酸刺激をマスキングすることを開示していない。

また、製造工程を工夫することで崩壊性を向上させることも提案されている。例えば、特許文献５は、薬剤、水溶性結合剤、及び水溶性賦形剤を含む乾燥状態の錠剤原料を錠剤形態として次の工程に移行させる際に、その形態を維持可能な硬度とするために必要最低限の低圧力で加圧する工程と、得られた錠剤に吸湿させる工程と、得られた加湿錠剤を乾燥させる工程とを備える方法を開示している。しかし、この方法は工程が煩雑である。

特許第４４９３８４７号公報特許第４７２４３６７号公報特開２０１６−９４３６４号特許第３４１２６９４号公報特許第２９１９７７１号公報

ザイザル錠医薬品インタビューフォーム

上記の通り、レボセチリジン塩酸塩は、苦みと酸刺激を有しているため、口腔内崩壊錠とするためには、レボセチリジン塩酸塩の不快味のマスキングが必要である。しかし、レボセチリジン塩酸塩の酸刺激を抑制する方法は知られておらず、レボセチリジン塩酸塩の不快味が抑制された口腔内崩壊錠が望まれていた。また、口腔内崩壊錠は、成分の不快味が抑えられているだけでなく、口腔内で速やかに崩壊することが必要である。さらに、レボセチリジン塩酸塩は、酸化分解し、類縁物質を生じ易いため、類縁物質の生成を抑制する工夫が必要である。従って、実用可能なレボセチリジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠を製造するためには、これら３つの課題の全てを解決することが必要である。
即ち、本発明は、レボセチリジン塩酸塩を含有し、口腔内崩壊性、味、及び安定性の全てにおいて優れる口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、レボセチリジン塩酸塩を含有する錠剤に、炭酸塩の中でも特に水不溶性炭酸塩を配合することにより、レボセチリジン塩酸塩による酸刺激がマスキングされ、錠剤の口腔内崩壊性が向上し、しかもレボセチリジン塩酸塩の安定性が向上することを見出した。即ち、レボセチリジン塩酸塩を含有する錠剤に、水不溶性炭酸塩を配合するだけで、実用的なレボセチリジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠を製造する上での上記３つの課題を一度に解決することができる。

すなわち、本発明は、以下の（１）〜（２）を提供する。
（１）レボセチリジン塩酸塩、及び水不溶性炭酸塩を含有する口腔内崩壊錠。
（２）水不溶性炭酸塩が、炭酸カルシウム、及び／又は炭酸マグネシウムである（１）に記載の口腔内崩壊錠。

本発明の錠剤は、レボセチリジン塩酸塩と水不溶性炭酸塩を含むことにより、口腔内崩壊錠として実用できる適度な崩壊性を有する。本発明の口腔内崩壊錠は、水不溶性炭酸塩という汎用の成分を配合するだけの簡単な手法で崩壊性が向上しており、特殊な組成や煩雑な製造工程を要しない点で、非常に有用なものである。
また、レボセチリジン塩酸塩は酸刺激を有しているため、本来、口腔内崩壊錠にすることに適していない。この点、本発明のレボセチリジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠は、このような酸刺激がマスキングされており、非常に有用なものである。
また、レボセチリジン塩酸塩は、酸化分解して類縁物質が生じ易いが、本発明の口腔内崩壊錠は、レボセチリジン塩酸塩の分解が抑制されており、非常に安定である。
このように、本発明は、口腔内崩壊錠に、水不溶性炭酸塩を配合するだけで、口腔内崩壊性、味、及び安定性における課題が全て解決されるという点で優れている。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の口腔内崩壊錠は、レボセチリジン塩酸塩と水不溶性炭酸塩を含む錠剤である。

レボセチリジン塩酸塩
レボセチリジン塩酸塩は、化学名が、２−（２−{４−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）フェニルメチル］ピペラジン−１−イル}エトキシ）酢酸二塩酸塩である化合物である。レボセチリジン塩酸塩は、例えば、粉体のものを使用することができる。

レボセチリジン塩酸塩の含有量は、１錠中に０．５〜２５０ｍｇ程度とすることができ、特に、１錠中に５ｍｇとすることができる。

水不溶性炭酸塩
水不溶性炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。中でも、炭酸マグネシウムが好ましい。
水不溶性炭酸塩は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

水不溶性炭酸塩の含有量は、錠剤の全量（本発明の錠剤がコーティングを有する場合は素錠の全量）に対して、０．１重量％以上が好ましく、１重量％以上がより好ましく、３重量％以上がさらにより好ましい。また、水不溶性炭酸塩の含有量は、錠剤の全量（本発明の錠剤がコーティングを有する場合は素錠の全量）に対して、２０重量％以下が好ましく、１５重量％以下がより好ましく、１０重量％以下がさらにより好ましい。

添加物
本発明の錠剤は、有効成分のレボセチリジン塩酸塩と、水不溶性炭酸塩に加えて、種々の添加物を含むことができる。添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、着色料などの内服用錠剤に使用される任意の添加物を使用できる。添加物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

（賦形剤）
賦形剤としては、例えば、乳糖、乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖（デキストロース）、トレハロースのような糖類；マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンのようなデンプン類；結晶セルロースのようなセルロース類；デキストリン；プルラン；アラビアゴム；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムのような無機賦形剤などが挙げられる。

（結合剤）
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）のようなセルロース類；ポリビニルピロリドン（ポピドン）；デンプン；ゼラチン；トラガントゴム；ポリビニルアルコール；ポリビニルエーテルなどが挙げられる。

（崩壊剤）
崩壊剤としては、例えば、クロスポピドン；カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースのようなセルロース類；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチのようなデンプン類；デキストリン；ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。

（滑沢剤）
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、酒石酸カリウムナトリウム、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン・ポリオキシエチレンブロック共重合体（ポロキサマーなど）などが挙げられる。

（甘味剤）
甘味剤としては、例えば、マンニトール、デンプン糖、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムカリウム、クエン酸ナトリウム、スクラロースなどが挙げられる。

（矯味剤）
矯味剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニンなどが挙げられる。

（流動化剤）
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられる。

（香料）
香料としては、例えば、ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、ｌ−メントール、ハッカ油などが挙げられる。

（着色料）
着色料としては、例えば、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。

口腔内崩壊錠
本発明の錠剤の口腔内での崩壊時間は、４０秒以内が好ましく、３０秒以内がより好ましい。

製造方法
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は特に限定されない。例えば、レボセチリジン塩酸塩を含む医薬組成物を、常法に従い、湿式又は乾式で造粒し、必要に応じて乾燥、整粒した後、得られた造粒物を打錠するか、又は得られた造粒物と添加物とを混合して打錠する方法により製造することができる。湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動造粒法、押出造粒法、破砕造粒法、練合造粒法などが挙げられ、乾式造粒法としては、圧片造粒法、ブリケット造粒法、溶融造粒法などが挙げられる。また、造粒せずに全成分を打錠する直接打錠法も採用できる。
レボセチリジン塩酸塩を含む医薬組成物を造粒した後、添加物と混合して打錠する場合、水不溶性炭酸塩は、医薬組成物に配合してもよく、添加物に配合してもよく、両方に配合してもよい。医薬組成物を湿式造粒する場合は、水不溶性炭酸塩を添加物の方に配合することが望ましい。

以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

（１）口腔内崩壊錠の製造
レボセチリジン塩酸塩、β-シクロデキストリンを流動層造粒機で混合し、水で造粒した後、乾燥を行った。乾燥物を２２号篩で整粒し、Ｄ−マンニトール（グラニュトールＦ）、クロスポピドン（ＣＬ−Ｆ）、結晶セルロース（ＫＧ−８０２）、各種炭酸塩、スクラロース、及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠した。
実施例１〜５の錠剤の組成を表１に示し、比較例１〜６の錠剤の組成を表２に示す。表１、２中の成分量は、１錠当たりの含有量（ｍｇ）である。

（２）評価
口腔内崩壊性
実施例１〜５、及び比較例１〜６で得た各錠剤を、２名の被験者が服用し、口腔内で崩壊するまでの時間を測定した。崩壊するまでに要した時間の平均値を表１、表２に示す。
水不溶性の炭酸カルシウム又は炭酸マグネシウムを含む実施例１〜５の錠剤は２７〜２９秒の適度な崩壊時間を示し、これらの崩壊時間は、水溶性の炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムを含む比較例２〜６の錠剤に比べて、明らかに短かった。また、実施例１〜５の錠剤は、炭酸塩を含まない比較例１の錠剤に比べても、崩壊までの時間が短かった。

酸刺激のマスキング
実施例１〜５、及び比較例１〜６で得た各錠剤を、２名の被験者が服用して、口腔内で崩壊させ、酸刺激に対するマスキング効果の有無を評価した。結果を表１、表２に示す。
水不溶性炭酸塩を配合した場合は、何れも酸刺激が感じられなかった。一方、水溶性炭酸塩のうち炭酸ナトリウムを配合した場合は、酸刺激が感じられた。

類縁物質生成抑制
実施例１〜３、及び比較例１〜５で得た各錠剤を温度４０℃、相対湿度７５％の条件下で４週間静置した。静置前、２週間後、及び４週間後に、高速液体クロマトグラフィーを行い、レボセチリジン塩酸塩の主要な類縁物質である４−クロロベンゾフェノンの生成量（％）を下記ＨＰＬＣ条件で測定した。
（ＨＰＬＣ条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：フェニル化シリカゲル
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：ｐＨ３．０の１−オクタンスルホン酸ナトリウム緩衝液及びメタノールの混液
流量：０．６５ｍＬ／ｍｉｎ

水不溶性炭酸塩を配合した実施例１〜３の錠剤は、４週間後にも類縁物質がほとんど生成していなかった。一方、水溶性炭酸塩を配合した場合は、炭酸塩を配合しない場合と同程度に類縁物質が生成した。

本発明の口腔内崩壊錠は、汎用の成分を配合するだけで製造できる点で、非常に有用なものである。また、レボセチリジン塩酸塩特有の酸刺激がマスキングされており、この点でも口腔内崩壊錠として有用なものである。さらに、レボセチリジン塩酸塩は、一般に、製剤化時や保管時に分解して類縁物質が生じ易いが、本発明の口腔内崩壊錠は、非常に安定である。

Claims

レボセチリジン塩酸塩、及び水不溶性炭酸塩を含有する口腔内崩壊錠。
水不溶性炭酸塩が、炭酸カルシウム、及び／又は炭酸マグネシウムである請求項１に記載の口腔内崩壊錠。