TWI757465B

TWI757465B - 含有納呋拉啡之錠劑化醫藥組成物

Info

Publication number: TWI757465B
Application number: TW107111446A
Authority: TW
Inventors: 皆神賢; 高木卓; 太田琴惠; 堀內保秀
Original assignee: 日商東麗股份有限公司
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2018-03-31
Publication date: 2022-03-11
Also published as: EP3603643A1; CA3057820C; BR112019016802A2; US20210000817A1; WO2018181920A1; US11071734B2; ES2902123T3; CA3057820A1; KR102631066B1; KR20190129880A; EP3603643B1; EP3603643A4; CN110494139A; TW201842909A; JPWO2018181920A1; JP7153197B2; CN110494139B

Abstract

本發明之目的係提供一種含有納呋拉啡(nalfurafine)或其藥理學上可容許的酸加成鹽的錠劑化醫藥組成物，其成形性及類似物之品質管理優異。本發明係提供一種錠劑化醫藥組成物，其含有納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽、結合劑成分、及載體，其中含有0.1~10μg上述納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽，其中上述結合劑成分之重量係相對於上述納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量為100,000~2,000,000重量%，且相對於獲得的醫藥組成物之總重量為5~20重量%或20,000~500,000重量%，且相對於獲得的醫藥組成物之總重量為1~5重量%。

Description

含有納呋拉啡之錠劑化醫藥組成物

本發明係關於一種含有納呋拉啡(nalfurafine)或其藥理學上可容許的酸加成鹽作為有效成分，具有可處理的成形性，且類似物(analog)之品質管理為容易的高純度醫藥組成物。

對於醫藥品固形製劑，需要一定的成形性使於製造時或醫療現場的處理時不會形體變化而產生粉塵等。尤其是每1錠所含的有效成分之重量極低，以低含量顯示藥效的高活性有效成分，由粉塵發生所致的對醫療工作者的暴露的抑制、於一包化包裝與來自粉塵的其他劑的污染抑制的觀點來看，賦予一定的成形性為重要的。

又，作為品質管理的另一態樣，可列舉為了使源自有效成分的類似物之生成所致的副作用發生的風險降低減，類似物的管理為重要的品質管理項目。實際上，於被稱為ICH的日美EU醫藥品規制協調會議，詳細規定類似物應管理的閾值(非專利文獻1)。然而，一般而言，每1錠的投予量所含的有效成分少，於高活性的有效成分之製劑化，因構成製劑的醫藥品添加物會妨礙有效成分的分析，提供類似物之管理為容易的高純度固形製劑係極為困難。

為本發明之有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽係對中樞性的癢顯示強力止癢作用的選擇性類鴉片(opioid)κ受體促效劑，呈軟膠囊劑上市。其有效成分之含量係每1錠的有效成分為2.5μg，為極低含量之高活性有效成分。

於專利文獻1已記載含有納呋拉啡鹽酸鹽的注射劑、軟膠囊劑、錠劑等。於本專利已記載藉由對鹽酸納呋拉啡添加選自特定之抗氧化劑、增效劑(synergist)、醣類或界面活性劑的物質而使安定性提升。

於專利文獻2已揭示含有甘露糖醇及低取代度羥丙基纖維素之保存安定性優異的納呋拉啡鹽酸鹽之固形製劑。於本專利記載使納呋拉啡鹽酸鹽溶解的結合劑溶液對甘露糖醇噴霧而調製造粒物的步驟。已記載藉由添加作為結合劑成分之羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等之聚合物而安定性改善。

於專利文獻3已記載含有甘露糖醇及交聯聚维酮(crospovidone)或羧甲澱粉鈉(carboxymethyl starch sodium)之保存安定性及口腔內之崩散度(disintegration)優異的納呋拉啡鹽酸鹽之錠劑。於本專利已記載將使納呋拉啡鹽酸鹽溶解的結合劑溶液對乳糖及結晶纖維素之混合粉末噴霧而調製造粒物的步驟。就結合劑成分而言，已記載羥丙基纖維素(HPC-SL(註冊商標)、日本曹達)。

於專利文獻4已記載對成形性低的醣類，噴霧成形性高的醣類作為結合液而製造之崩散度高的口腔內崩散錠。

於非專利文獻2、非專利文獻3已記載關於乳糖、麥芽糖醇及具有一定黏度的羥丙基纖維素的規格。

先前技術文獻 專利文獻

專利文獻1 國際公開第99/002158號公報

專利文獻2 國際公開第08/133330號公報

專利文獻3 國際公開第10/047381號公報

專利文獻4 國際公開第95/020380號公報

非專利文獻

非專利文獻1 ICH-Q3關於含有新有效成分之醫藥品中製劑雜質的指南

非專利文獻2 日本藥典15修訂版

非專利文獻3 日本醫藥品添加物協會編集、「醫藥品添加物事典2016」、藥事日報社股份有限公司、2016年2月18日

然而，於專利文獻1，雖揭示含有納呋拉啡鹽酸鹽的製劑，但納呋拉啡鹽酸鹽之含量為100μg，為本發明所含的0.1~10μg之10倍以上。因專利文獻1所揭示的製劑中有效成分含量高，有效成分與類似物容易被分離，且源自醫藥品添加劑的分析妨礙亦降低，因而不具有所謂提供為本案發明之課題的高純度錠劑化的醫藥組成物的課題。

於專利文獻2已記載納呋拉啡鹽酸鹽與羥丙基纖維素(HPC-SL(註冊商標)、2%水溶液之黏度3~5.9mPa‧s、日本曹達)一起溶解於水的結合劑溶液對甘露糖醇噴霧而調製造粒物的步驟。然而，並未記載任何有關使用於本案發明發現的特定黏度之20℃中的2%水溶液的黏度為大於5.9mPa‧s的羥丙基纖維素進行造粒，以及對於類似物之分析妨礙，故未暗示藉由使用特定黏度之羥丙基纖維素等之結合劑成分而獲得高純度錠劑化的醫藥組成物。

於專利文獻3已記載將納呋拉啡鹽酸鹽水溶液作為造粒液而對甘露糖醇噴霧而調製造粒物的步驟，獲得的錠劑於口腔內顯示快速崩散度。然而，關於錠劑之成形性未被記載，又關於特定之結合劑成分對分析妨礙的影響並無任何記載。

於專利文獻4已記載將為成形性高的醣類的山梨糖醇、麥芽糖、乳糖、果糖作為結合液而對為成形性低的醣類的甘露糖醇、乳糖、白糖、葡萄糖、木糖醇噴霧所製造之崩散度高的口腔內崩散錠。然而，因專利文獻4所記載的有效成分與納呋拉啡不同，對於類似物之分析妨礙性的影響依然不清楚。再者，關於有效成分之摻合量，亦約60μg~約21mg，有效成分之含量為多的，亦未記載關於兼具良好的成形性及高純度。

另一方面，於非專利文獻2及非專利文獻3已記載關於乳糖、麥芽糖醇以及具有一定黏度的羥丙基纖維素的規格。規格中雖規定砷、重金屬等之雜質的閾值，但並未嚴格地設定至可適用於含有納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽的超低含量之錠劑的品質管理。

因此，本發明係以提供下列醫藥組成物為目的，該醫藥組成物係於含有有效成分納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽的醫藥組成物，具有可處理的成形性，且類似物之管理為容易的高純度錠劑化的醫藥組成物。

發明者等人發現，於醫藥組成物中使含有0.1~10μg納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽而錠劑化之際，藉由控制特定的結合劑成分的重量，可兼具良好成形性及類似物之品質管理，遂而完成發明。

即，本發明係關於下述之(1)~(7)之發明。

(1)一種錠劑化醫藥組成物，其含有納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽、選自包含麥芽糖、麥芽糖醇、糊精及聚三葡萄糖(pullulan)的群組之結合劑成分、及載體；其含有0.1~10μg上述納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽；上述結合劑成分之重量係相對於上述納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量為100,000~2,000,000重量%，且相對於獲得的醫藥組成物之總重量為5~20重量%。

(2)一種錠劑化醫藥組成物，其含有納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽、包含20℃中的2%水溶液之黏度為大於5.9mPa‧s的羥丙基纖維素的結合劑成分、及載體；其含有0.1~10μg上述納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽；上述結合劑成分之重量係相對於上述納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量為20,000~500,000重量%，且相對於獲得的醫藥組成物之總重量為1~5重量%。

(3)如(1)記載之醫藥組成物，其中上述結合劑成分之重量係相對於上述納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量為100,000~400,000重量%。

(4)如(2)記載之醫藥組成物，其中上述結合劑成分之重量係相對於上述納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量為20,000~100,000重量%。

(5)如(1)~(4)中任一項記載之醫藥組成物，其含有1~5μg上述納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽。

(6)如(1)~(5)中任一項記載之醫藥組成物，其中上述載體係選自包含甘露糖醇、葡萄糖、無水結晶果糖、乳糖及麥芽糖醇的群組。

(7)一種錠劑，其包含如(1)~(6)中任一項記載之醫藥組成物。

依據本發明，可提供成形性及類似物之品質管理優異，且含有納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽的錠劑化醫藥組成物，並可提高作為醫藥品之有用性及安全性。

圖1係納呋拉啡鹽酸鹽水溶液、比較例1(PVP)及參考例2(HPC-H)之層析圖間的波峰比較。

圖2係納呋拉啡鹽酸鹽水溶液、參考例13(無水結晶果糖)、參考例14(乳糖)及比較例10(白糖)之層析圖間的波峰比較。

圖3係實施例1~6及比較例11之層析圖間的波峰比較。

用以實施發明之形態

以下，針對用以實施本發明之實施形態加以說明。惟，本發明並未被限定於以下之實施形態。

本發明中的錠劑係將粉體壓縮而成形的固形狀之製劑，可為經口錠劑或非經口錠劑之任一者。具體而言，可列舉速放性錠劑、腸溶性錠劑、持續釋放性錠劑、口腔內崩散錠及微錠(mini-tablet)。

本發明之有效成分為納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽。就藥理學上可容許的酸加成鹽而言，可列舉例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽及磷酸鹽等之無機酸鹽；乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽及酞酸鹽等之有機羧酸鹽以及甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽及樟腦磺酸鹽等之有機磺酸鹽等，其中尤以鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽及甲烷磺酸鹽為較佳，鹽酸鹽因容易取得而為最佳。

本發明中的醫藥組成物，若為經錠劑化，可將為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽被以任何方式分錠；且亦包含：對於1個錠劑，含有全部的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽者、或對如微錠的複數個錠劑，分割必要量的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽而含有者。又，本發明中的醫藥組成物係以含有0.1~10μg納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之方式而被錠劑化，更佳為以含有1~5μg的方式被錠劑化。

用於本發明的結合劑成分，於將有效成分作成粉末或水溶液的情形，為具有將含有有效成分的粒子彼此接著的特性之麥芽糖醇、麥芽糖、糊精、聚三葡萄糖及20℃中的2%水溶液之黏度為大於5.9mPa‧s的羥丙基纖維素，且使用一般販售者即可。由接著性或類似物管理之觀點，此等之結合劑成分於錠劑化醫藥組成物中之最適合的摻合量不同。

羥丙基纖維素係依聚合度而溶解性不同。因此，越高聚合度之羥丙基纖維素越對溶媒的溶解性變低，更發揮作為結合劑成分的機能。因此，本發明中的羥丙基纖維素係顯示聚合度高，且20℃中的2%水溶液之黏度為大於5.9mPa‧s的性質。就20℃中的2%水溶液之黏度為大於5.9mPa‧s的羥丙基纖維素而言，可列舉例如，HPC-L(日本曹達股份有限公司製)、HPC-M(日本曹達股份有限公司製)、HPC-H(日本曹達股份有限公司製)。

於選自包含麥芽糖、麥芽糖醇、糊精及聚三葡萄糖的群組的情形，本發明之結合劑成分之醫藥組成物中的摻合量係相對於納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量為100,000~2,000,000重量%，較佳為100,000~400,000重量%，且相對於醫藥組成物之總重量為5~20重量%。於相對於納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量，低於100,000重量%的情形，或於相對於醫藥組成物之總重量，低於5重量%的情形，成形性變得不充分。再者，於相對於納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量，超過2,000,000重量%的情形，或於相對於醫藥組成物之總重量，超過20重量%的情形，由於檢測出較多源自結合劑成分的分析波峰，故類似物管理變得困難。

又，於20℃中的2%水溶液之黏度大於5.9mPa‧s的羥丙基纖維素的情形，醫藥組成物中之結合劑成分的摻合量係相對於納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量為20,000~500,000重量%，較佳為20,000~100,000重量%，且相對於醫藥組成物之總重量為1~5重量%。於相對於納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量，低於20,000重量%的情形，或於相對於醫藥組成物之總重量，低於1重量%的情形，成形性變得不充分。再者，於相對於納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量，超過500,000重量%的情形，或於相對於醫藥組成物之總重量，超過5重量%的情形，由於檢測出較多源自結合劑成分的分析波峰，故類似物管理變得困難。

本發明之載體係稀釋有效成分的添加劑，以使錠劑大小變得容易服藥，只要為高純度的醫藥品添加劑，則可無限制地使用。載體之中，尤以甘露糖醇、葡萄糖、無水結晶果糖、乳糖及麥芽糖醇係於納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽及其類似物之分析的純度為高的而較佳。

本發明之錠劑化醫藥組成物係意指使用下列記載之高效液相層析(以下，有時稱為HPLC)的分析法分析錠劑時，納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽及其類似物的保持時間20~75分鐘以內，去除納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽及其類似物的波峰，對有效成分換算，未觀察到1%以上的雜質的成分量，更佳為未觀察到0.1%以上之雜質的成分量。此等雜質之基準係由ICH規定的雜質之安全性確認及報告的閾值而設定(非專利文獻1)。

<HPLC條件>

試料調製：於醫藥組成物中添加水，使測定時之納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽的濃度成為1μg/mL，適當攪拌而提取。將此提取液離心分離，將上清液作為測定試料。

標準液調製：添加水而溶解，使納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之濃度成為1μg/mL，作為測定試料。

檢測器：紫外線吸光光度計(測定波長：280nm)

管柱：於內徑4.6mm、長度250mm之不鏽鋼管中填充5μm的十八烷基矽烷基化矽膠。

移動相A液：50mM磷酸二氫鈉水溶液/乙腈=95/5(v/v)

移動相B液：50mM磷酸二氫鈉水溶液/乙腈=60/40(v/v)

管柱溫度：40℃附近之一定溫度

流量：1.0mL/分鐘

分析時間：20分鐘至75分鐘

濃度梯度：

HPLC之梯度條件

表1係呈示HPLC條件的各時間的移動相A及B之體積%變化(梯度條件)。

又，自獲得的HPLC波峰，使用以下之式1及2，算出參考例、比較例及實施例中的雜質之成分量，自其中求得成分量為最大的雜質。

參考例1~10及比較例1~10中的雜質之成分量(%)=(試料中之各成分的HPLC波峰的面積值/標準液中之納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之HPLC波峰的面積值)×100%‧‧‧式1

實施例1~5及比較例11中的雜質之成分量(%)=(試料中之各成分的HPLC波峰的面積值/分析時間內之HPLC波峰之面積值的總和)×100%‧‧‧式2

本發明之錠劑化醫藥組成物中，除上述成分之外，於無損本發明之效果的範圍內，可因應需要添加一般製劑製造所使用的各種添加劑。就此種添加劑而言，可列舉例如賦形劑、崩散劑、潤滑劑、包衣劑、流動化劑、矯味劑、香料、著色劑及甘味劑等。

就崩散劑而言，可列舉例如，交聯聚维酮、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)、羧甲澱粉鈉及低取代度羥丙基纖維素等。

就潤滑劑而言，可列舉例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸鋁、酒石酸鉀鈉、輕質無水矽酸、卡那巴蠟(carnauba wax)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、含水二氧化矽、硬化油及硬化菜籽油等。

就包衣劑而言，可列舉例如，羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲乙基纖維素鈉及聚乙烯醇等。

就流動化劑而言，可列舉例如，滑石、含水二氧化矽及輕質無水矽酸等。

就矯味劑而言，可列舉例如，麩胺酸、反丁烯二酸、琥珀酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、氯化鈉及薄荷醇等。

就香料而言，可列舉例如，柳橙、香草、草莓及優酪乳風味的香料及薄荷醇等。

就著色劑而言，可列舉例如，氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑氧化鐵、滑石、食用紅色3號、食用黃色5號及食用藍色1號等之食用色素以及核黃素等。

就甘味劑而言，可列舉例如，阿斯巴甜、糖精、甘草苷酸二鉀及甜菊等。

本發明之錠劑化醫藥組成物之製造方法可藉由歷經濕式造粒步驟或乾式造粒步驟或乾式混合步驟且進行壓縮成形而製造。

於濕式造粒步驟，將結合劑成分呈液體或懸浮狀態而添加的方法並未限定，可列舉例如，將結合劑成分溶解或懸浮於水或藥理學上可容許的溶媒，將獲得的液體(溶液或懸浮液)添加於載體而獲得造粒物的方法。於此情形，可使有效成分溶解於結合劑成分之溶液而製造造粒物，亦可將造粒物與有效成分混合。

又，於濕式造粒步驟，將結合劑成分以固體添加的方法並未限定，可列舉例如，將結合劑成分與載體混合，對此混合物噴霧藥理學上可容許的溶媒而獲得造粒物的方法。於此情形，有效成分可以作為溶液與溶劑一起噴霧，亦可將有效成分與造粒物混合。

於濕式造粒步驟，使用一般使用的裝置，可列舉例如，流動層造粒機、轉動流動層造粒機、攪拌造粒機、圓筒押出造粒機或濕式押出造粒機等。作為有效成分之溶解或懸浮溶媒，例如使用水的情形，流動層造粒機、轉動流動層造粒機或攪拌造粒機為適合的。

於乾式造粒步驟，添加結合劑成分的方法並未限定，可列舉例如，將有效成分、結合劑成分及載體以混合機混合的混合物、或將乾式混合物壓縮成片(flake)狀而粉碎成適當大小的方法。

於乾式造粒步驟，使用一般使用的裝置，可列舉例如結塊法(slugging method)或軋輥壓緊機法(roller compactor method)。

於乾式混合步驟，可列舉將有效成分、結合劑成分、載體混合，將此混合物進行壓縮成形的方法。

又，藉由在醫藥組成物含有作為著色劑之黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵或黑氧化鐵，可使固形製劑中之光安定性進一步提升。著色劑之添加方法並無限定，但可為粉末或懸浮於水或藥理學上可容許的溶媒而進行添加。

壓縮成形係使用一般所使用的裝置，可列舉例如單發式打錠機、旋轉式打錠機等。打錠之際之成型壓力只要具有不成為處理上的問題的程度之錠劑的硬度即可，並未特別限制。

本發明之錠劑化醫藥組成物係具有抑制由於粉塵發生對醫療從業者的暴露、於一包化包裝中與源自粉塵的其他劑的污染抑制的一定成形性。此種錠劑之硬度係例如，若直徑為6mmφ以上，40N以上即可，更佳為50N以上。就其他例而言，直徑不足6mmφ的情形，20N以上即可，更佳為30N以上。

實施例

以下，為了明瞭本發明之優異效果，使用比較例、參考例及實施例加以說明，但本發明並未受此等例限制。又，於參考例及比較例，為了明確區別源自納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽的波峰、及源自結合劑成分等之有效成分以外的波峰，進行未添加有效成分的實驗。

(比較例1)

作為假設每100mg含有相當1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將985mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學)於袋內混合，作成混合試料。接著，將聚乙烯吡咯啶酮(PVP)(Kollidon(註冊商標)30、BASF公司製)10mg溶解於200μL之水而作成結合劑成分之溶液，將此一邊添加至混合試料一邊以乳鉢造粒而調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出成為最大的雜質之成分量。

(比較例2)

除了將比較例1之PVP替換為羥丙基甲基纖維素(HPMC2910、信越化學股份有限公司製)以外，係以與比較例1同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將985mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學)於袋內混合，作成混合試料。接著，使10mg羥丙基甲基纖維素(HPMC2910、信越化學股份有限公司製)溶解於200μL之水而作成結合劑成分之溶液，一邊將其添加至混合試料，一邊乳鉢造粒而調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出成為最大的雜質之成分量。

(比較例3)

除了將比較例1之PVP替換為20℃中的2%水溶液之黏度為3~5.9mPa‧s的羥丙基纖維素(HPC-SL、日本曹達股份有限公司製)以外，係以與比較例1同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將985mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、 ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學)於袋內混合，作成混合試料。接著，將20℃中的2%水溶液之黏度為3~5.9mPa‧s的羥丙基纖維素(HPC-SL、日本曹達股份有限公司製)10mg溶解於200μL之水而作成結合劑成分之溶液，一邊將其添加至混合試料，一邊乳鉢造粒而調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出成為最大的雜質之成分量。

(參考例1)

除了將比較例1之PVP替換為20℃中的2%水溶液之黏度為6~10mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)以外，係以與比較例1同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將985mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學)於袋內混合，作成混合試料。接著，將20℃中的2%水溶液之黏度為6~10mPa‧s的羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)10mg溶解於200μL之水而作成結合劑成分之溶液，一邊將其添加至混合試料，一邊乳鉢造粒而調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf 加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出成為最大的雜質之成分量。

(參考例2)

除了將比較例1之PVP替換為20℃中的2%水溶液之黏度為1000~4000mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-H、日本曹達股份有限公司製)以外，係以與比較例1同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將985mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學)於袋內混合，作成混合試料。接著，將20℃中的2%水溶液之黏度為1000~4000mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-H、日本曹達股份有限公司製)10mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，一邊將其添加至混合試料，一邊乳鉢造粒而調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出成為最大的雜質之成分量。

作為結合劑成分之各種高分子的效果

表2係呈示作為比較例1~3以及參考例1及2中的結合劑成分之依各種高分子的不同對錠劑成形性及錠劑化醫藥組成物之純度的影響者。如表2所示，添加20℃中的2%水溶液之黏度為大於5.9mPa‧s的羥丙基纖維素的參考例1及2之錠劑，成形性高，保持時間20~75分鐘以內，換算為對有效成分，因未觀察到雜質之成分量為1%以上的波峰，為高純度錠劑化醫藥組成物。

(比較例4)

除了將參考例1之甘露糖醇之摻合量設為895mg，將羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)之摻合量替換為100mg以外，係以與參考例1同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將895mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學)於袋內混合，作成混合試料。接著，將20℃中的2%水溶液之黏度為6~10mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)100mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，一邊將其添加至混合試料，一邊乳鉢造粒而調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出成為最大的雜質之成分量。

(參考例3)

除了將參考例1之甘露糖醇之摻合量設為945mg，將羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)之摻合量替換為50mg以外，係以與參考例1同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將945mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學)於袋內混合，作成混合試料。接著，將20℃中的2%水溶液之黏度為6~10mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)50mg溶解於200μL之水而作成結合劑成分之溶液，一邊將其添加至混合試料，一邊乳鉢造粒而調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出成為最大的雜質之成分量。

(參考例4)

除了將參考例1之甘露糖醇之摻合量設為955mg，將羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)之摻合量替換為40mg以外，係以與參考例1同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將945mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學)於袋內混合，作成混合試料。接著，將20℃中的2%水溶液之黏度為6~10mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)50mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，一邊將其添加至混合試料，一邊乳鉢造粒而調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出成為最大的雜質之成分量。

(參考例5)

除了將參考例1之甘露糖醇之摻合量設為965mg，將羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)之摻合量替換為30mg以外，係以與參考例1同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將965mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學)於袋內混合，作成混合試料。接著，將20℃中的2%水溶液之黏度為6~10mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)30mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，一邊將其添加至混合試料，一邊乳鉢造粒而調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出成為最大的雜質之成分量。

(參考例6)

除了將參考例1之甘露糖醇之摻合量設為975mg，將羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)之摻合量替換為20mg以外，係以與參考例1同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將975mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學)於袋內混合，作成混合試料。接著，將20℃中的2%水溶液之黏度為6~10mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)20mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，一邊將其添加至混合試料，一邊乳鉢造粒而調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出成為最大的雜質之成分量。

(參考例7)

除了將參考例1之甘露糖醇之摻合量設為985mg，將羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)之摻合量替換為10mg以外，係以與參考例1同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將985mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與10mg硬脂酸鎂(太平化學)於袋內混合，作成混合試料。接著，將20℃中的2%水溶液之黏度為6~10mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)20mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，一邊將其添加至混合試料，一邊乳鉢造粒而調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出成為最大的雜質之成分量。

(比較例5)

除了將參考例1之甘露糖醇之摻合量設為990mg，將羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)之摻合量替換為5mg以外，係以與參考例1同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將990mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學)於袋內混合，作成混合試料。接著，將20℃中的2%水溶液之黏度為6~10mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)20mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，一邊將其添加至混合試料，一邊乳鉢造粒而調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出成為最大的雜質之成分量。

使用20℃中的2%水溶液之黏度為大於5.9mPa‧s的羥丙基纖維素作為結合劑的情形之冀望的添加量範圍

表3係呈示藉由變更比較例4及5以及參考例3~7中的結合劑成分相對於有效成分的重量比率及醫藥組成物中之結合劑成分之摻合比而對錠劑成形性及錠劑化醫藥組成物之純度的影響者。如表3所示，參考例3~7之20℃中的2%水溶液之黏度為大於5.9mPa‧s的羥丙基纖維素之醫藥組成物中的摻合比係於1~5重量%之範圍可兼具成形性及高純度。

(層析圖間之波峰比較)

如圖1所示，以使用高效液相層析的分析法分析參考例2及比較例1之錠劑，比較該等之層析圖時，參考例2為20~75分鐘以內，換算為對有效成分，因未觀察到雜質之成分量為1%以上之波峰，故為高純度錠劑化醫藥組成物。

(比較例6)

作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將945mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)於袋內混合，作成混合試料。接著使山梨糖醇(ROCKETJAPAN公司製)50mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，將其添加至混合試料並同時進行乳鉢造粒，調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)(有效成分之假設含量1μg/錠劑)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，自此造粒物0.5g(有效成分之假設含量5μg)以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。

(比較例7)

除了將比較例6之山梨糖醇替換為乳糖(乳糖一水合物、DMV-Fonterra Excipients公司製)以外，係以與比較例6同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將945mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)於袋內混合，作成混合試料。接著，使乳糖50mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，將其添加至混合試料並進行乳鉢造粒，調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)(有效成分之假設含量1μg/錠劑)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g(有效成分之假設含量5μg)以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰之面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。

(比較例8)

除了將比較例6之山梨糖醇替換為無水結晶果糖(DANISCO JAPAN股份有限公司製)以外，係以與比較例6同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將945mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)於袋內混合，作成混合試料。接著，使50mg無水結晶果糖溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，將其添加至混合試料並進行乳鉢造粒，調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)(有效成分之假設含量1μg/錠劑)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g(有效成分之假設含量5μg)以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰之面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。

(比較例9)

除了將比較例6之山梨糖醇替換為麥芽糖(林原股份有限公司製)以外，係以與比較例6同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，945mg將甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)於袋內混合，作成混合試料。接著，使麥芽糖50mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，將其添加至混合試料並進行乳鉢造粒，調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)(有效成分之假設含量1μg/錠劑)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g(有效成分之假設含量5μg)以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰之面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。

(參考例8)

除了將比較例6之山梨糖醇替換為聚三葡萄糖(林原股份有限公司製)以外，係以與比較例6同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將945mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)於袋內混合，作成混合試料。接著，使聚三葡萄糖50mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，將其添加至混合試料並進行乳鉢造粒，調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)(有效成分之假設含量1μg/錠劑)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g(有效成分之假設含量5μg)以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰之面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。

(參考例9)

除了將比較例6之山梨糖醇替換為糊精(日澱化學股份有限公司製)以外，係以與比較例6同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將945mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、 ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)於袋內混合，作成混合試料。接著，使糊精50mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，將其添加至混合試料並進行乳鉢造粒，調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)(有效成分之假設含量1μg/錠劑)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g(有效成分之假設含量5μg)以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰之面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。

(參考例10)

除了將比較例6之山梨糖醇替換為甘露糖醇(ROCKETJAPAN公司製)以外，係以與比較例6同樣之方法實驗。具體而言，作為假設每100mg含有相當於1μg的為有效成分的納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之錠劑，將945mg甘露糖醇(PEALITOL(註冊商標)50C、ROCKETJAPAN公司製)與5mg硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)於袋內混合，作成混合試料。接著，使甘露糖醇50mg溶解於200μL之水，而作成結合劑成分之溶液，將其添加至混合試料並進行乳鉢造粒，調製造粒物。將此造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)(有效成分之假設含量1μg/錠劑)。此錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。又，將自此造粒物0.5g(有效成分之假設含量5μg)以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰之面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。

作為結合劑成分之各種醣類的效果

表4係呈示比較例6~9及參考例8~10中的利用結合劑成分不同而對錠劑的成形性及錠劑化醫藥組成物之純度的影響者。如表4所示，與比較例6~9相比，參考例8~10之聚三葡萄糖、糊精及甘露糖醇，係於成形性及高純度可兼具。

(參考例11)

將納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽假設添加量設為10μg，於離心管中置入甘露糖醇1g，添加蒸餾水10mL而攪拌，將獲得的上清液作為參考例11。將參考例11以HPLC進行分析，將獲得的波峰之面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。如表5所示，參考例11之最大雜質之成分量為0.00%。

(參考例12)

除了將參考例11之甘露糖醇替換為葡萄糖(SAN-EI GEN F.F.I.股份有限公司製)以外，係以同樣之方法作成參考例12。具體而言，將納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽設定假設添加量10μg，於離心管中置入葡萄糖(SAN-EI GEN F.F.I.股份有限公司製)1g並添加蒸餾水10mL而攪拌，將獲得的上清液作為參考例12。又，以與參考例11同樣之方法實驗，將獲得的波峰之面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。如表5所示，參考例12之最大雜質之成分量為0.00%。

(參考例13)

除了將參考例11之甘露糖醇替換為無水結晶果糖(DANISCO JAPAN股份有限公司製)以外，係以同樣之方法作成參考例13。具體而言，將納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽設定假設添加量10μg，於離心管中置入無水結晶果糖(DANISCO JAPAN股份有限公司製)1g並添加蒸餾水10mL而攪拌，將獲得的上清液作為參考例13。又，以與參考例11同樣之方法實驗，將獲得的波峰之面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。如表5所示，參考例13之最大雜質之成分量為0.00%。

(參考例14)

除了將參考例11之甘露糖醇替換為乳糖(乳糖一水合物、DMV-Fonterra Excipients製)以外，係以同樣方法作成參考例14。具體而言，將納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽設定假想添加量10μg，於離心管中置入乳糖(乳糖一水合物、DMV-Fonterra Excipients製)1g並添加蒸餾水10mL而攪拌，將獲得的上清液作為參考例14。又，以與參考例11同樣之方法實驗，將獲得的波峰之面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。如表5所示，參考例14之最大雜質之成分量為0.35%。

(參考例15)

除了將參考例11之甘露糖醇替換為麥芽糖醇(林原股份有限公司製)以外，係以同樣方法作成參考例15。具體而言，將納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽設定假想添加量10μg，於離心管中置入麥芽糖醇(林原股份有限公司製)1g並添加蒸餾水10mL而攪拌，將獲得的上清液作為參考例15。又，以與參考例11同樣之方法實驗，將獲得的波峰之面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。如表5所示，參考例15之最大雜質之成分量為0.32%。

(比較例10)

除了將參考例11之甘露糖醇替換為白糖(鈴粉末藥品股份有限公司製)以外，係以同樣方法作成比較例10。具體而言，納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽設為假設添加量10μg，於離心管中置入白糖(鈴粉末藥品股份有限公司製)1g並添加蒸餾水10mL而攪拌，將獲得的上清液作為比較例10。又，以與參考例11同樣之方法實驗，將獲得的波峰之面積值與1μg/mL納呋拉啡鹽酸鹽之面積值比較，算出最大雜質之成分量。如表5所示，比較例10之最大雜質之成分量為1.28%。

作為載體之各種醣類的純度

表5係呈示參考例11~15及比較例10中的利用載體不同而對錠劑化醫藥組成物之純度的影響者。

(層析圖之比較)

如圖2所示，以使用高效液相層析的分析法，分析參考例13、14及比較例10之錠劑，比較該等之層析圖時，因參考例13及14為20~75分鐘以內，換算為對有效成分，未觀察到雜質成分量為1%以上之波峰，因此為高純度錠劑化醫藥組成物。

關於白糖，換算為對有效成分而觀察到雜質之成分量為1%以上之波峰，相對於此，在乳糖及麥芽糖醇以及為單醣類的甘露糖醇、葡萄糖及無水結晶果糖中稍微有波峰出現，獲得高純度錠劑化醫藥組成物，其效果於單醣類中更為顯著。

(實施例1)

秤量97.895份甘露糖醇(PEALITOL200SD(註冊商標)、ROCKETJAPAN公司製)，投入至乳鉢。對此顆粒，一邊滴加於蒸餾水溶解有0.005份納呋拉啡鹽酸鹽(Toray股份有限公司製)、0.1份硫代硫酸鈉水合物(國產化學股份有限公司製)、1份20℃中的2%水溶液之黏度為6~10mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)的液體一邊以乳鉢混合，於檢體乾燥器中，於45℃乾燥2小時而獲得造粒顆粒。於此添加1份硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)並於袋內混合。將獲得的造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)，設為實施例1。為實施例1之結合劑成分的羥丙基纖維素之重量係相對於錠劑化醫藥組成物為1重量%，相對於納呋拉啡鹽酸鹽成為20,000重量%。

將實施例1之錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。如表6所示，實施例1之錠劑之硬度為93N，若依照成形性之基準，則為◎。

又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰之面積值與分析時間內之波峰面積值之總和比較，算出最大雜質之成分量。如表6所示，實施例1之最大雜質之成分量為0.20%，若依照高純度之基準，則為○。

(實施例2)

除了將實施例1之甘露糖醇(PEALITOL200SD(註冊商標)、ROCKETJAPAN公司製)之添加量變更為93.895份，將20℃中的2%水溶液之黏度為6~10mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)的添加量變更為5份以外，係以與實施例1同樣之方法，調製6mmφ錠劑(1錠)。具體而言，秤量93.895份甘露糖醇(PEALITOL200SD(註冊商標)、ROCKETJAPAN公司製)，投入至乳鉢。對此顆粒，一邊滴加於蒸餾水溶解有0.005份納呋拉啡鹽酸鹽(Toray股份有限公司製)、0.1份硫代硫酸鈉水合物(國產化學股份有限公司製)、5份20℃中的2%水溶液之黏度為6~10mPa‧s之羥丙基纖維素(HPC-L、日本曹達股份有限公司製)一邊以乳鉢混合，於檢體乾燥器中，於45℃乾燥2小時獲得造粒顆粒。於此添加1份硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)，並於袋內混合。將獲得的造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)，設為實施例2。又，對於實施例2之最大雜質之成分量及錠劑之硬度，進行同樣之測定。實施例2之結合劑成分的羥丙基纖維素之重量係相對於錠劑化醫藥組成物為5重量%，相對於納呋拉啡鹽酸鹽成為100,000重量%。

又，如表6所示，實施例2之最大雜質之成分量為0.25%，若按照高純度之基準，則為○。又，如表6所示，實施例2之錠劑之硬度為119N，若按照成形性之基準，則為◎。

(實施例3)

秤量93.895份甘露糖醇(PEALITOL200SD(註冊商標)、ROCKETJAPAN公司製)、5份麥芽糖醇(powder Mabitto、林原股份有限公司製)，投入至乳鉢。對此顆粒，一邊滴加於蒸餾水溶解有0.005份納呋拉啡鹽酸鹽(Toray股份有限公司製)、0.1份硫代硫酸鈉水合物(國產化學股份有限公司製)的液體，一邊以乳鉢混合，於檢體乾燥器中，於45℃乾燥2小時而獲得造粒顆粒。於此添加1份硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)，並於袋內混合。將獲得的造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑，設為實施例3。實施例3之結合劑成分的麥芽糖醇之重量係相對於錠劑化醫藥組成物為5重量%，相對於納呋拉啡鹽酸鹽成為100,000重量%。

將實施例3之錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。如表6所示，實施例3之錠劑之硬度為117N，若按照成形性之基準，則為◎。

又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取以HPLC進行分析，將獲得的波峰之面積值與分析時間內之波峰面積值的總和比較，算出最大之雜質成分量。如表6所示，實施例3之最大雜質之成分量為0.28%，若按照高純度之基準，則為○。

(實施例4)

除了將實施例3之甘露糖醇(PEALITOL200SD(註冊商標)、ROCKETJAPAN公司製)之添加量變更為78.895份，將麥芽糖醇(powder Mabitto、林原股份有限公司製)之添加量變更為20份以外，係以與實施例3同樣之方法調製6mmφ錠劑(1錠)。具體而言，秤量78.895份甘露糖醇(PEALITOL200SD(註冊商標)、ROCKETJAPAN公司製)、20份麥芽糖醇(powder Mabitto、林原股份有限公司製)，投入至乳鉢。對此顆粒，一邊滴加於蒸餾水溶解有0.005份納呋拉啡鹽酸鹽(Toray股份有限公司製)、0.1份硫代硫酸鈉水合物(國產化學股份有限公司製)的液體，一邊以乳鉢混合，於檢體乾燥器中，於45℃乾燥2小時而獲得造粒顆粒。於此添加1份硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)，並於袋內混合。將獲得的造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑，設為實施例4。又，對於實施例4之最大雜質之成分量及錠劑之硬度，進行同樣之測定。實施例4之結合劑成分的麥芽糖醇之重量係相對於錠劑化醫藥組成物為20重量%，相對於納呋拉啡鹽酸鹽成為400,000重量%。

又，如表6所示，實施例4之最大雜質之成分量為0.60%，若按照高純度之基準，則為○。又，如表6所示，實施例4之錠劑之硬度為183N，若按照成形性之基準，則為◎。

(實施例5)

除了將實施例3之麥芽糖醇變更為聚三葡萄糖(日本藥典聚三葡萄糖、林原股份有限公司製)以外，係以與實施例3同樣之方法實驗。具體而言，秤量93.895份甘露糖醇(PEALITOL200SD(註冊商標)、ROCKETJAPAN公司製)、5份聚三葡萄糖(日本藥典聚三葡萄糖、林原股份有限公司製)，投入至乳鉢中。對此顆粒，一邊滴加於蒸餾水溶解有0.005份納呋拉啡鹽酸鹽(Toray股份有限公司製)、0.1份硫代硫酸鈉水合物(國產化學股份有限公司製)的液體，一邊以乳鉢混合，於檢體乾燥器中，於45℃乾燥2小時而獲得造粒顆粒。於此添加1份硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)，並於袋內混合。將獲得的造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑，設為實施例5。又，對於實施例5之最大雜質之成分量及錠劑之硬度，進行同樣之測定。實施例5之結合劑成分的聚三葡萄糖之重量係相對於錠劑化醫藥組成物為5重量%，相對於納呋拉啡鹽酸鹽成為100,000重量%。

又，如表6所示，實施例5之最大雜質之成分量為0.24%，若按照高純度之基準，則為○。又，如表6所示，實施例5之錠劑之硬度為87N，若按照成形性之基準，則為◎。

(實施例6)

除了將實施例4之麥芽糖醇變更為聚三葡萄糖(日本藥典聚三葡萄糖、林原股份有限公司製)以外，係以與實施例4同樣之方法實驗。具體而言，秤量78.895份甘露糖醇(PEALITOL200SD(註冊商標)、ROCKETJAPAN公司製)、20份聚三葡萄糖(日本藥典聚三葡萄糖、林原股份有限公司製)，投入至乳鉢中。對此顆粒，一邊滴加於蒸餾水溶解有0.005份納呋拉啡鹽酸鹽(Toray股份有限公司製)、0.1份硫代硫酸鈉水合物(國產化學股份有限公司製)的液體，一邊以乳鉢混合，於檢體乾燥器中，於45℃乾燥2小時而獲得造粒顆粒。於此添加1份硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)，並於袋內混合。將獲得的造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑，設為實施例6。又，對於實施例6之最大雜質之成分量及錠劑之硬度，進行同樣之測定。實施例6之結合劑成分的聚三葡萄糖之重量係相對於錠劑化醫藥組成物為20重量%，相對於納呋拉啡鹽酸鹽成為400,000重量%。

又，如表6所示，實施例4之最大雜質之成分量為0.50%，若按照高純度之基準，則為○。又，如表6所示，實施例4之錠劑之硬度為161N，若按照成形性之基準，則為◎。

(比較例11)

秤量87.1464份乳糖(Pharmatose200M(註冊商標)、DMV-Fonterra Excipients製)、8.75份低取代度羥丙基纖維素(L-HPC)(LH-11、信越化學股份有限公司製)部，投入至乳鉢。對於此顆粒，一邊滴加於蒸餾水溶解有0.0036份納呋拉啡鹽酸鹽(Toray股份有限公司製)、0.1份硫代硫酸鈉水合物(國產化學股份有限公司製)、3份羥丙基甲基纖維素(HPMC2910、信越化學股份有限公司製)的液體，一邊以乳鉢混合，於檢體乾燥器中，於45℃乾燥2小時而獲得造粒顆粒。於此添加1份硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司製)，並於袋內混合。將獲得的造粒物100mg於油壓機以100kgf加壓而調製6mmφ錠劑(1錠)。比較例11之結合劑成分的羥丙基纖維素之重量係相對於錠劑化醫藥組成物為3重量%，相對於納呋拉啡鹽酸鹽成為83,333重量%。

將比較例11之錠劑之硬度以硬度計(岡田精工股份有限公司製、PC-30)進行測定。如表6所示，比較例11之錠劑之硬度為46N，若按照成形性之基準，則為○。

又，將自此造粒物0.5g以水5mL提取的提取物以HPLC進行分析，將獲得的波峰之面積值與分析時間內之波峰面積值之總和比較，算出最大之雜質之成分量。表6係呈示比較例6~9及參考例8~10中的利用結合劑成分的不同而對錠劑之成形性及錠劑化醫藥組成物之純度的影響者。如表6所示，比較例11之最大之雜質的成分量為15.59%，若按照高純度之基準，則為×。

再者，如圖3所示，於使用高效液相層析的分析法，分析實施例1~6之錠劑，比較該等之層析圖時，任一者皆為20~75分鐘以內，換算為對有效成分，因未觀察到雜質之成分量為1%以上之波峰，而為高純度錠劑化醫藥組成物。

含有有效成分的錠劑之實證

產業上之可利用性

依據本發明，於含有納呋拉啡鹽酸或其藥理學上可容許的酸加成鹽的錠劑化醫藥組成物，可兼具成形性的確保及類似物管理的容易度。據此，類似物之檢測精密度提升，成為可測定些微量的類似物。

Claims

一種錠劑化醫藥組成物，其含有納呋拉啡(nalfurafine)或其藥理學上可容許的酸加成鹽、結合劑成分、及載體，該結合劑成分選自包含麥芽糖醇、糊精及聚三葡萄糖(pullulan)的群組，其含有0.1~10μg該納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽，該結合劑成分之重量係相對於該納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量為100,000~2,000,000重量%，且相對於獲得的醫藥組成物之總重量為5~20重量%。
一種錠劑化醫藥組成物，其含有納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽、包含20℃中的2%水溶液之黏度為大於5.9mPa‧s的羥丙基纖維素的結合劑成分、及載體，其含有0.1~10μg該納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽，該結合劑成分之重量係相對於該納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量為20,000~500,000重量%，且相對於獲得的醫藥組成物之總重量為1~5重量%。
如請求項1之醫藥組成物，其中該結合劑成分之重量係相對於該納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量為100,000~400,000重量%。
如請求項2之醫藥組成物，其中該結合劑成分之重量係相對於該納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽之重量為20,000~100,000重量%。
如請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其含有1~5μg該納呋拉啡或其藥理學上可容許的酸加成鹽。
如請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其中該載體係選自包含甘露糖醇、葡萄糖、無水結晶果糖、乳糖及麥芽糖醇的群組。
一種錠劑，其包含如請求項1至6中任一項之醫藥組成物。