JP2026009040A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】新規な医薬組成物を提供する。【解決手段】本発明の一態様に係る医薬組成物は、非晶質のエボカルセトと、担体および／または塩基性添加剤とを含んでいる。【選択図】図１

Description

本発明は、医薬組成物に関する。

エボカルセトは、一般名：２－｛４－［（３Ｓ）－３－｛［（１Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル］アミノ｝ピロリジン－１－イル］フェニル｝酢酸で表される化合物である。エボカルセトはカルシウム受容体作動薬として機能し、日本国では二次性副甲状腺機能亢進症や高カルシウム血症の治療薬として承認されている。エボカルセト含有医薬を開示している特許文献の一例として、特許文献１が挙げられる。

国際公開第２０１５／０３４０３１号

特許文献１が開示しているのは、エボカルセトの結晶である。一般的に、薬物動態学においては、結晶性の物質よりも非晶質の物質の方が、溶解性、経口吸収性などに優れていることが知られている。この点において、非晶質のエボカルセトを有効成分とする医薬の開発が望まれていた。しかし、非晶質のエボカルセトは安定性が低く、結晶に変化しやすいという短所があった。また、非晶質のエボカルセトからは、類縁体が生成しやすいという短所もあった。

本発明の一態様は、非晶質のエボカルセトを含有する新規な医薬組成物を提供することを課題とする。

本発明には、下記の態様が含まれる。
＜１＞
非晶質のエボカルセトと、担体および／または塩基性添加剤とを含んでいる、
医薬組成物。
＜２＞
上記医薬組成物に含まれているエボカルセトの全量を１００重量％とすると、上記非晶質のエボカルセトが占める割合は、１０重量％以上である、
＜１＞に記載の医薬組成物。
＜３＞
上記担体は、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマーおよびアクリル系ポリマーからなる群より選択される１種類以上である、
＜１＞または＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞
上記担体は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポビドンおよびポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト重合体からなる群より選択される１種類以上である、
＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜５＞
上記塩基性添加剤は、ＤＬ－酒石酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ－アルギニン、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム（イソアスコルビン酸ナトリウム）、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、コハク酸二ナトリウム六水和物、水酸化ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、ピロリン酸四ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、タルク、メグルミン、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウムからなる群より選択される１種類以上である、
＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜６＞
エボカルセトと、担体および／または塩基性添加剤とを含んでいる、
固体分散体。
＜７＞
上記固体分散体に含まれているエボカルセトの全量を１００重量％とすると、非晶質のエボカルセトが占める割合は、１０重量％以上である、
＜６＞に記載の固体分散体。
＜８＞
上記担体は、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマーおよびアクリル系ポリマーからなる群より選択される１種類以上である、
＜６＞または＜７＞に記載の固体分散体。
＜９＞
上記担体は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポビドンおよびポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト重合体からなる群より選択される１種類以上である、
＜６＞～＜８＞のいずれかに記載の固体分散体。
＜１０＞
上記塩基性添加剤は、ＤＬ－酒石酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ－アルギニン、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム（イソアスコルビン酸ナトリウム）、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、コハク酸二ナトリウム六水和物、水酸化ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、ピロリン酸四ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、タルク、メグルミン、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウムからなる群より選択される１種類以上である、
＜６＞～＜９＞のいずれかに記載の固体分散体。
＜１１＞
下記工程１および／または工程２を有する、非晶質のエボカルセトを含んでいる医薬組成物の製造方法：
工程１：エボカルセトおよび担体を接触させる工程；
工程２：エボカルセトおよび塩基性添加剤を接触させる工程。
＜１２＞
上記工程１は、下記の工程を有する、＜１１＞に記載の製造方法：
工程１ａ：エボカルセトおよび担体を溶媒に溶解させて混合する工程；
工程１ｂ：上記工程１ａで得られた混合液から溶媒を除去する工程。
＜１３＞
エボカルセトと、担体および／または塩基性添加剤と含んでいる固体分散体の製造方法であって、
下記工程１および／または工程２を有する、製造方法：
工程１：エボカルセトおよび担体を接触させる工程；
工程２：エボカルセトおよび塩基性添加剤を接触させる工程。
＜１４＞
下記工程１および／または工程２を有する、非晶質のエボカルセトの安定性を向上させる方法：
工程１：エボカルセトおよび担体を接触させる工程；
工程２：エボカルセトおよび塩基性添加剤を接触させる工程。

本発明の一態様によれば、非晶質のエボカルセトを含有する新規な医薬組成物が提供される。

担体の種類によるエボカルセトの非晶質化の程度を検討したＸＲＰＤスペクトルである。 担体の含有率によるエボカルセトの非晶質化の程度を検討したＸＲＰＤスペクトルである。担体としては、コポビドンを使用している。 担体の含有率によるエボカルセトの非晶質化の程度を検討したＸＲＰＤスペクトルである。担体としては、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルおよびヒドロキシプロピルセルロースを使用している。

本発明の一実施形態について、以下に説明する。ただし、本発明は、以下に説明する各構成に限定されない。本発明は、特許請求の範囲に示した範囲で種々に変更できる。本発明の技術的範囲は、本明細書に開示されている複数の技術的手段を適宜組合せて得られる実施形態または実施例にも及ぶ。このとき、複数の技術的手段は、複数の実施形態または実施例にわたって開示されていてもよい。

本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ～Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意図する。

〔１．医薬組成物〕
本発明の一態様に係る医薬組成物は、非晶質のエボカルセトおよび担体を含んでいる。特許文献１などの従来技術が開示しているエボカルセトは結晶であるところ、本発明者らは、エボカルセトと担体とを組合せることによって、エボカルセトの少なくとも一部を非晶質化できる（または非晶質として維持できる）ことを見出した。

本発明の他の態様に係る医薬組成物は、非晶質のエボカルセトおよび塩基性添加剤を含んでいる。本発明者らが見出したところによると、非晶質のエボカルセトと塩基性添加剤とを組合せることによって、エボカルセトからの類縁体の生成を低減できる。

このように、医薬組成物は、非晶質のエボカルセトおよび担体を含んでいてもよいし、非晶質のエボカルセトおよび塩基性添加剤を含んでいてもよいし、非晶質のエボカルセト、担体および塩基性添加剤を含んでいてもよい。以下、これらの成分について詳述する。

［１．１．エボカルセト］
医薬組成物に含まれているエボカルセトは、少なくとも一部が非晶質である。本明細書において、エボカルセトの結晶性は、特許文献１の記載に準じてＸＲＰＤによって判断する。エボカルセトは、特許文献１に記載されたＡ型結晶が安定形であることが知られている（特許文献１の段落００６６）。したがって、本明細書においては、エボカルセトのうちＡ型結晶になっていない部分が存在することをもって、非晶質のエボカルセトが含まれていると見做す。

本明細書において、エボカルセトのＡ型結晶に特徴的なピークとは、２θ＝１２．７°、１７．３°、１８．６°、１９．１°、２０．５°、２２．６°、２４．５°、２８．１°（いずれも±０．２°の誤差を許容する）である。このときのＸＲＰＤの測定条件の例は、本願実施例を参照。

エボカルセトにおいて非晶質が占める割合（重量％）は、ＸＲＰＤスペクトルから算出されたエボカルセトのＡ型結晶の割合（重量％）を１００重量％から減じることにより求める。エボカルセトのＡ型結晶の割合は、サンプルのＸＲＰＤスペクトルにおける２θ＝１８．６±０．２°の面積値を、検量線に当てはめて算出する。より詳細な手順の例は、本願実施例を参照。

一実施形態において、医薬組成物に含まれているエボカルセトの全量を１００重量％とすると、非晶質のエボカルセトが占めている割合の下限は、１０重量％以上、２０重量％以上、３０重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上または９０重量％以上でありうる。非晶質のエボカルセトが占めている割合の上限は、１００重量％以下でありうる。

一実施形態において、医薬組成物に含まれているエボカルセトの全量を１００重量％とすると、結晶性のエボカルセトが占めている割合の上限は、９０重量％以下、８０重量％以下、７０重量％以下、６０重量％以下、５０重量％以下、４０重量％以下、３０重量％以下、２０重量％以下または１０重量％以下でありうる。結晶性のエボカルセトが占めている割合の下限は、０重量％以上でありうる。

一実施形態において、医薬組成物に含まれているエボカルセトの全量を１００重量％とすると、Ａ型結晶のエボカルセトが占めている割合の上限は、９０重量％以下、８０重量％以下、７０重量％以下、６０重量％以下、５０重量％以下、４０重量％以下、３０重量％以下、２０重量％以下または１０重量％以下でありうる。Ａ型結晶のエボカルセトが占めている割合の下限は、０重量％以上でありうる。

［１．２．担体］
担体は、エボカルセトを非晶質化する（または非晶質として維持する）成分である。一実施形態において、担体は、エボカルセトを含んでいる固体分散体のマトリクスを担っている。

一実施形態において、担体は、ポリマーである。ポリマーの例としては、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマー、アクリル系ポリマーが挙げられる。

セルロース系ポリマーの例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、セラセフェート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステルが挙げられる。一実施形態において、セルロース系ポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選択される１種類以上である。

ビニル系ポリマーの例としては、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が挙げられる。一実施形態において、ビニル系ポリマーは、ポビドン、コポビドンおよびポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト重合体からなる群より選択される１種類以上である。

アクリル系ポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーが挙げられる。

医薬組成物における担体の含有量の下限は、エボカルセトの含有量を１重量部とすると、０．１重量部以上、０．３重量部以上、０．５重量部以上、０．７重量部以上、１重量部以上、３重量部以上、５重量部以上、７重量部以上または１０重量部以上でありうる。医薬組成物における担体の含有量の上限は、エボカルセトの含有量を１重量部とすると、５０重量部以下、４５重量部以下、４０重量部以下、３５重量部以下、３０重量部以下、２５重量部以下、２０重量部以下、１５重量部以下または１０重量部以下でありうる。

担体は、１種類のみを用いてもよいし、２種類以上を用いてもよい。一実施形態において、担体は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポビドンおよびポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト重合体からなる群より選択される１種類以上である。２種類以上の単体の組合せの例としては、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルおよびヒドロキシプロピルセルロースの組合せ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルおよびポビドンの組合せが挙げられる。

担体を２種類用いるとき、それらの含有量の比率は、特に限定されない。医薬組成物が担体Ａおよび担体Ｂを含んでいるとして、担体Ｂの含有量の下限は、担体Ａの含有量を１００重量部とすると、０．０１重量部以上、０．０５重量部以上、０．１重量部以上、０．５重量部以上、１重量部以上、２．５重量部以上、５重量部以上、７．５重量部以上、１０重量部以上、２５重量部以上、５０重量部以上、７５重量部以上、１００重量部以上、１２５重量部以上、１５０重量部以上、１７５重量部以上、２００重量部以上、２５０重量部以上、３００重量部以上、３５０重量部以上、４００重量部以上、４５０重量部以上、５００重量部以上、１，０００重量部以上、５，０００重量部以上、１０，０００重量部以上、５０，０００重量部以上、１００，０００重量部以上、５００，０００重量部以上または１，０００，０００重量部以上でありうる。担体Ｂの含有量の上限は、担体Ａの含有量を１００重量部とすると、０．０１重量部以下、０．０５重量部以下、０．１重量部以下、０．５重量部以下、１重量部以下、２．５重量部以下、５重量部以下、７．５重量部以下、１０重量部以下、２５重量部以下、５０重量部以下、７５重量部以下、１００重量部以下、１２５重量部以下、１５０重量部以下、１７５重量部以下、２００重量部以下、２５０重量部以下、３００重量部以下、３５０重量部以下、４００重量部以下、４５０重量部以下、５００重量部以下、１，０００重量部以下、５，０００重量部以下、１０，０００重量部以下、５０，０００重量部以下、１００，０００重量部以下、５００，０００重量部以下または１，０００，０００重量部以下でありうる。

［１．３．塩基性添加剤］
塩基性添加剤は、エボカルセトの類縁体の生成を低減する成分である。塩基性添加剤とは、水溶液または懸濁液が塩基性を呈する添加剤を表す。塩基性添加剤は、１種類のみを用いてもよいし、２種類以上を用いてもよい。

塩基性添加剤の例としては、有機酸の金属塩、無機酸の金属塩、リン酸の金属塩、ケイ酸の金属塩、金属水酸化物、塩基性アミノ酸、塩基性多糖類、その他の塩基性添加剤が挙げられる。これらの例における金属は、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）およびアルミニウムからなる群より選択される１種類以上であってもよい。

有機酸の金属塩の例としては、ＤＬ－酒石酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム（イソアスコルビン酸ナトリウム）、コハク酸二ナトリウム六水和物、安息香酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウムが挙げられる。無機酸の金属塩の例としては、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウムが挙げられる。リン酸の金属塩の例としては、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムが挙げられる。ケイ酸の金属塩の例としては、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウムが挙げられる。金属水酸化物の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルが挙げられる。塩基性アミノ酸の例としては、Ｌ－アルギニンが挙げられる。塩基性多糖類の例としては、アルギン酸ナトリウムが挙げられる。その他の塩基性添加剤の例としては、メグルミン、タルクが挙げられる。

一実施形態において、塩基性添加剤は、固体分散体に含まれている。一実施形態において、塩基性添加剤は、医薬組成物に含まれているが、固体分散体には含まれていない。このような形態の例としては、粉末化した固体分散体と塩基性添加剤とを打錠してなる錠剤が挙げられる。エボカルセトの類縁体の生成を低減する観点からは、塩基性添加剤を含有する医薬組成物は、塩基性添加剤を固体分散体に含有させるよりも、固体分散体とは別に（例えば後末として）錠剤に含有させる方が好ましい。

医薬組成物における塩基性添加剤の含有量の下限は、医薬組成物の重量を１００重量％とすると、０．１重量％以上、０．５重量％以上または１重量％以上でありうる。医薬組成物における塩基性添加剤の含有量の上限は、医薬組成物の重量を１００重量％とすると、２０重量％以下、１５重量％以下、１０重量％以下、５重量％以下または３．５重量％以下でありうる。

［１．４．その他の成分］
医薬組成物は、エボカルセト、担体および塩基性添加剤以外のその他の成分を含んでいてもよい。その他の成分の例としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、界面活性剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、コーティング剤が挙げられる。

賦形剤の例としては、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。

崩壊剤の例としては、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンが挙げられる。

流動化剤の例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクが挙げられる。

界面活性剤の例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。

結合剤の例としては、ヒプロメロース、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。

酸味料の例としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸が挙げられる。

発泡剤の例としては、重曹が挙げられる。

甘味剤の例としては、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンが挙げられる。

香料の例としては、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールが挙げられる。

着色剤の例としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号が挙げられる。

緩衝剤の例としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン、リン酸、ホウ酸またはそれらの塩が挙げられる。さらなる緩衝剤の例としては、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウムが挙げられる。

滑沢剤の例としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。

コーティング剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール（マクロゴール６０００など）、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、タルク、酸化チタンが挙げられる。

［１．５．医薬組成物の形態］
医薬組成物の剤型は、特に限定されず、経口製剤でありうる。経口製剤は、固形製剤であることが好ましい。固形製剤の例としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤が挙げられる。これらの中では、錠剤が好ましく、口腔内崩壊錠がより好ましい。

医薬組成物が錠剤である場合、その硬度は、目的により適宜調整できる。錠剤の硬度は、例えば、２０～３００Ｎが好ましい。錠剤を打錠するときの打錠圧は、０．５～２０ｋＮであってよい。

錠剤の寸法は、目的に応じて適宜決定してよい。錠剤の長径は、３～１５ｍｍであってよい。錠剤の厚みは、１～５ｍｍであってよい。

錠剤が口腔内崩壊錠である場合には、崩壊時間が短いことが好ましい。一実施形態において、錠剤（口腔内崩壊錠など）の崩壊時間は、９０秒以下または６０秒以下でありうる。錠剤の崩壊時間は、日本薬局方に従って測定する。

錠剤の表面には、錠剤刻印および／または錠剤印字を施してもよい。錠剤刻印および／または錠剤印字される内容の例としては、有効成分名、有効成分含有量、剤形、製品番号、バーコード、二次元コードが挙げられる。

錠剤印字を施す際には、素錠またはフィルムコート錠の表面に直接印字する。錠剤印字を施す方法の例としては、インクを用いた印字方法が挙げられる（版式転写印刷、グラビア印刷、オフセット印刷、インクジェット印刷など）。錠剤印字に使用するインクは、染料および／または顔料を含む可食インクから選択できる。錠剤印字に使用するインク色は、１色であってもよいし、識別性を高めるために２色以上であってもよい。錠剤印字を施す他の方法の例としては、レーザーを用いた印字方法が挙げられる。

医薬組成物は、包装材により包装されていてもよい。包装の例としては、ＰＴＰ包装、ストリップ包装、ビン充填、アルミ包装が挙げられる。

錠剤などの医薬組成物を収容するＰＴＰ包装の材料の例としては、樹脂（ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネートなど）、金属（アルミニウムなど）が挙げられる。これらの材料は、１種類のみを用いてもよいし、複数種類を組合せて用いてもよい。材料の組合せの例としては、ポリ塩化ビニルとポリ塩化ビニリデンとの積層体、ポリ塩化ビニルとポリクロロトリフルオロエチレンとの積層体が挙げられる。公知の方法によりポケットを設けた樹脂シートを成形し、当該ポケットに錠剤などを収容した後、アルミニウム箔で蓋をすれば、錠剤などをＰＴＰ包装できる。

ＰＴＰ包装は、アルミピローによって二次包装されていてもよい。アルミピローには、乾燥剤および／または脱酸素剤がさらに収容されていてもよい。乾燥剤の例としては、塩化カルシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、シリカゲル、ゼオライトが挙げられる。脱酸素剤の例としては、鉄系の脱酸素剤（鉄粉など）、有機系の脱酸素剤（アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、ヒドロキノン、カテコールなど）が挙げられる。乾燥剤および／または脱酸素剤は、１種類のみを用いてもよいし、複数種類を組合せて用いてもよい。また、乾燥剤および脱酸素剤を組合せて用いてもよい。乾燥剤および脱酸素剤を組合せた製品の例としては、ファーマキープ（登録商標）（三菱ガス化学株式会社）が挙げられる。

一実施形態において、医薬組成物は、ガラス製またはプラスチック製のボトルに充填されている。プラスチック製ボトルの材料の例としては、ＰＴＰ包装用の樹脂として上記に例示したものが挙げられる。一実施形態において、医薬組成物は、アルミ包装により１回分ごとに分包されていてもよい。アルミ包装は、アルミピローによって二次包装されていてもよい。アルミピローには、上述した乾燥剤および／または脱酸素剤がさらに収容されていてもよい。

〔２．固体分散体〕
本発明の一態様は、エボカルセトおよび担体を含んでいる、固体分散体である。本発明の他の態様は、エボカルセトおよび塩基性添加剤を含んでいる、固体分散体である。固体分散体は、エボカルセト、担体および塩基性添加剤を含んでいてもよい。本明細書において、固体分散体とは、当業者が通常に理解するところのものを表す。

通常、固体分散体においては、ポリマーなどの担体がマトリクスとなり、その中に有効成分が分散している。有効成分の運動が担体により制限されたり、有効成分－担体間の相互作用が生じたりするために、固体分散体においては、有効成分の結晶化が抑制される。それゆえ、一般的には、固体分散体において有効成分の少なくとも一部は、非晶質である。したがって、本発明の一態様に係る固体分散体においては、エボカルセトの少なくとも一部が非晶質であってもよい。

固体分散体に含まれているエボカルセトに関する記載は、〔１〕節の記載が援用される。一実施形態において、固体分散体に含まれているエボカルセトの全量を１００重量％とすると、非晶質のエボカルセトが占めている割合の下限は、１０重量％以上でありうる。

固体分散体に含まれている担体に関する記載は、〔１〕節の記載が援用される。一実施形態において、担体は、ポリマーである。ポリマーの例としては、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマー、アクリル系ポリマーが挙げられる。担体の組合せおよび含有量の比率については、〔１〕節の記載が援用される。

固体分散体に含まれている塩基性添加剤に関する記載は、〔１〕節の記載が援用される。一実施形態において、塩基性添加剤は、ＤＬ－酒石酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ－アルギニン、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム（イソアスコルビン酸ナトリウム）、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、コハク酸二ナトリウム六水和物、水酸化ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、ピロリン酸四ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、タルク、メグルミン、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウムからなる群より選択される１種類以上である。

〔３．医薬組成物または固体分散体の製造方法〕
本発明の一態様に係る医薬組成物の製造方法は、工程１を有する。工程１とは、エボカルセトおよび担体を接触させる工程である。工程１を経ることによって、非晶質のエボカルセトを含んでいる医薬組成物が得られる。

本発明の一態様に係る固体分散体の製造方法は、工程１を有する。工程１とは、エボカルセトおよび担体を接触させる工程である。工程１を経ることによって、エボカルセトおよび担体を含んでいる固体分散体が得られる。上述の通り、固体分散体においては、通常、エボカルセトの少なくとも一部は非晶質になっている。

工程１において、担体と接触させるエボカルセトは、非晶質であってもよいし、結晶性であってもよい。結晶性のエボカルセトを原料に使用したとしても、工程１を経ることにより、その少なくとも一部が非晶質となることは、本願実施例において実証されている。

一実施形態において、工程１では、溶媒中においてエボカルセトおよび担体を接触させる。溶媒は、エボカルセトおよび担体に対する溶解度がある程度高いものが好ましい。一実施形態においては、エボカルセトおよび／または担体の２５℃における溶解度が０．１０ｍｇ／ｍＬ以上、０．１５ｍｇ／ｍＬ以上または０．３０ｍｇ／ｍＬ以上である溶媒を使用する。このような溶媒の例としては、メタノール、アセトン、無水エタノール、イソプロピルアルコールが挙げられる。一実施形態において、溶媒は、上述の溶媒またはその組合せであり、それ以外の溶媒を含んでいない。好ましくは、溶媒は、メタノールである。一実施形態において、溶媒は、ジクロロメタンを含んでいない。これは、医薬品の残留溶媒としてのジクロロメタンは厳しく制限されているためである（例えば、厚生労働省通知「医薬品の残留溶媒ガイドラインについて」平成１０年３月３０日 医薬審第３０７号を参照）。

一実施形態において、工程１は、下記の副工程を有する。
・工程１ａ：エボカルセトおよび担体を溶媒に溶解させて混合する工程。
・工程１ｂ：工程１ａで得られた混合液から溶媒を除去する工程。

工程１ａにおいて使用できる溶媒の例は、上述した通りである。工程１ａにおける溶媒の量、温度、混合手段などは、当業者であれば適宜設定できる。

工程１ｂにおいて、溶媒を除去する方法は、特に限定されない。一例としては、真空乾燥、噴霧乾燥が挙げられる。乾燥条件などは、当業者であれば適宜設定できる。

他の実施形態において、工程１では、溶媒の非存在下においてエボカルセトおよび担体を接触させる。

一実施形態において、工程１は、下記の副工程を有する。
・工程１ｃ：エボカルセトおよび担体を、溶媒の非存在下において加熱溶融する工程。
・工程１ｄ：工程１ｃで得られた溶融物を冷却する工程。

工程１ｃにおいて、加熱温度は、エボカルセトが分解しない温度であれば特に限定されない。担体を選択することにより、エボカルセトの融点以下の温度で溶融させることが好ましい。加熱溶融条件などは、当業者であれば適宜設定できる。

工程１ｄにおいて、冷却方法は、特に限定されない。冷却条件などは、当業者であれば適宜設定できるが、冷却速度を速める必要は必ずしもなく、常温まで放冷してもよい。

一実施形態において、工程１は、下記の副工程を有する。
・工程１ｅ：エボカルセトおよび担体の混合物を、溶媒の非存在下において粉砕する工程。

工程１ｅにおいて、粉砕方法は、特に限定されない。一例としては、ボールミル、ロッドミルが挙げられる。粉砕条件などは、当業者であれば適宜設定できる。

本発明の他の態様に係る医薬組成物の製造方法は、工程２を有する。工程２とは、エボカルセトおよび塩基性添加剤を接触させる工程である。工程２を経ることによって、エボカルセトからの類縁体の生成が低減される。この製造方法によって得られる医薬組成物に含まれているエボカルセトの少なくとも一部は、非晶質であってよい。

本発明の一態様に係る固体分散体の製造方法は、工程２を有する。工程２とは、エボカルセトおよび塩基性添加剤を接触させる工程である。工程２を経ることによって、エボカルセトおよび担体を含んでいる固体分散体が得られる。上述の通り、固体分散体においては、通常、エボカルセトの少なくとも一部は非晶質になっている。

工程１において、担体と接触させるエボカルセトは、非晶質であってもよいし、結晶性であってもよい。

上述した製造方法に使用する担体もしくは塩基性添加剤ならびにそれらの配合量に関しては、〔１〕節および〔２〕節の記載を援用する。製造方法によって得られる医薬組成物または固体分散体に含まれているエボカルセトに関しても、〔１〕節および〔２〕節の記載を援用する。

〔４．非晶質のエボカルセトの安定性を向上させる方法〕
本発明の一態様は、非晶質のエボカルセトの安定性を向上させる（とりわけ、エボカルセトを非晶質化させ、これを維持する）方法である。この方法は、〔３〕節に記載の工程１を有する。工程１に関連する事項は、〔１〕～〔３〕節の記載を援用する。

一実施形態において、この方法は、製造工程を経た医薬組成物または固体分散体に含まれているエボカルセトを、非晶質のエボカルセトとする方法である。一実施形態において、この方法は、結晶性のエボカルセト（Ａ型結晶のエボカルセトなど）を非晶質に変化させる方法である。一実施形態において、この方法は、エボカルセトを非晶質のまま維持する方法である。

一実施形態において、この方法は、非晶質のエボカルセトの割合を増加させる。この方法を実施する前後において、エボカルセトの全量に対して非晶質のエボカルセトが占める割合を、それぞれＸ１重量％およびＸ２重量％とすると、Ｘ２－Ｘ１の値は、１０ポイント以上、２０ポイント以上、３０ポイント以上、４０ポイント以上、５０ポイント以上、６０ポイント以上、７０ポイント以上、８０ポイント以上または９０ポイント以上でありうる。

一実施形態において、この方法は、保存前後における非晶質のエボカルセトの結晶化を抑制する。保存の前後において、エボカルセトの全量に対して非晶質のエボカルセトが占める割合を、それぞれＹ１重量％およびＹ２重量％とすると、Ｙ１－Ｙ２の値は、５０ポイント以下、４０ポイント以下、３０ポイント以下、２０ポイント以下、１０ポイント以下または５ポイント以下でありうる。

本発明の一態様は、エボカルセトの安定性を向上させる（とりわけ、類縁体の生成を低減する）方法である。この方法は、〔３〕節に記載の工程２を有する。工程２に関連する事項は、〔１〕～〔３〕節の記載を援用する。

一実施形態において、この方法は、製造工程を経た医薬組成物または固体分散体に含まれているエボカルセトからの、類縁体（総類縁量など）の生成を低減する方法である。本明細書において、エボカルセトに由来する類縁体は、ＨＰＬＣによって測定する。具体的な方法の例は、本願実施例を参照されたい。

一実施形態において、この方法は、エボカルセトに由来する総類縁の量を減少させる。この方法を実施する場合の総類縁の量をＺ１重量％、実施しない場合の総類縁の量をＺ２重量％とすると、Ｚ２－Ｚ１の値は、０．１ポイント以上、０．２ポイント以上、０．３ポイント以上、０．４ポイント以上、０．５ポイント以上、０．６ポイント以上、０．７ポイント以上、０．８ポイント以上、０．９ポイント以上または１ポイント以上でありうる。一実施形態において、上記の差は、製造直後における差である。一実施形態において、上記の差は、所定条件にて保存した後における差である。所定条件の例としては、本願実施例で採用した条件が挙げられる。

〔非晶質のエボカルセトの定量方法〕
エボカルセトに含まれている非晶質の割合は、エボカルセトのＡ型結晶の割合を定量することにより算出した。具体的な方法は下記の通りである。
１． エボカルセトのＡ型結晶の含有率が既知である標準サンプルを調製した。
２． 標準サンプルをＸＲＰＤ測定して標準スペクトルを得た。測定条件は下記の通りであった。
・装置（D8 ADVANCE、Bruker）
・測定条件
・Ｘ線：Ｃｕ－Ｋα線
・管電圧：４０ｋＶ
・管電流：４０ｍＡ
・測定範囲：２θ＝２．０°～４０．０°
・スキャンスピード：０．８ｓｅｃ／ｓｔｅｐ
・ステップサイズ：０．０１８°
３． それぞれの標準スペクトルにおいて、１８．６±０．２°のピークの面積値を求めた。Ａ型結晶の含有率を横軸、面積値を縦軸とするグラフに測定値をプロットし、最小二乗法により回帰直線を作成した。この回帰直線を検量線とした。
４． 実施例に係るサンプルをＸＲＰＤ測定して、測定用スペクトルを得た。測定条件は、工程２と同じである。
５． 測定用スペクトルにおいて、２θ＝１８．６±０．２°のピークの面積値を求めた。この面積値を検量線に当てはめ、エボカルセトのＡ型結晶の割合（重量％）を求め、これをＸとした。非晶質のエボカルセトの割合は、１００－Ｘ（重量％）と計算した。

〔実施例１〕
担体の種類によるエボカルセトの非晶質化の程度を比較検討した。検討に利用した担体は、下記の通りである。
・担体１：エチルセルロース（ETHOCEL STD 7FP Premium、セルロース系ポリマー）
・担体２：コポビドン（Kollidon VA64、ビニル系ポリマー）
・担体３：ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL、セルロース系ポリマー）
・担体４：ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（AQOAT AS-LG、セルロース系ポリマー）
・担体５：ポビドン（Kollidon 25、ビニル系ポリマー）
・担体６：ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト重合体（Soluplus、ビニル系ポリマー）

［実施例１－１］
下記の手順によりエボカルセトを含んでいる医薬組成物を調製し、非晶質のエボカルセトの割合を計測した。
１． １００ｍｇのＡ型結晶のエボカルセトおよび１ｇの担体１を、２００ｍＬのメタノールに溶解させた。
２． 真空乾燥によって溶液から溶媒を除去し、固形物を得た。真空乾燥には、濃縮遠心機（スピンドライヤースタンダードVC-96R）を利用した。遠心条件は、温度：３５℃、回転数：１８００ｒｐｍとし、真空ポンプを使用しながら乾燥させた。
３． 得られた固形物を乳鉢で粉砕し、ＸＲＰＤのサンプルとした。上述の方法により、サンプルに含まれている非晶質のエボカルセトの割合を求めた。

［実施例１－２～１－６］
使用する担体を、担体２～６にそれぞれ変更した以外は、実施例１－１と同様の手順によりエボカルセトを含んでいる医薬組成物を調製し、非晶質のエボカルセトの割合を計測した。

［結果］

各実施例について、非晶質のエボカルセトの割合を表１に示す。同表から分かるように、いずれの実施例においても、少なくとも一部のエボカルセトが非晶質になっていた。特に、担体４（ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）または担体５（ポビドン）を配合した場合には、エボカルセトの全量が非晶質になっていた。このことから、各実施例において得られた固形物は、少なくとも一部が固体分散体になっていたと言える。参考として、各実施例のＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。

〔実施例２〕
担体の含有率によるエボカルセトの非晶質化の程度を検討した。担体としては、担体５（ポビドン）を使用した。

［実施例２－１～２－４］
Ａ型結晶のエボカルセトおよび担体５を、表２に記載の割合で用意した。これらを使用して、実施例１－１と同様にエボカルセトを含んでいる医薬組成物を調製し、非晶質のエボカルセトの割合を計測した。

［結果］

各実施例について、非晶質のエボカルセトの割合を表２に示す。同表から分かるように、いずれの実施例においても、少なくとも一部のエボカルセトが非晶質になっていた。特に、担体５をエボカルセトの１０倍量配合した場合には、エボカルセトの全量が非晶質になっていた。このことから、各実施例において得られた固形物は、少なくとも一部が固体分散体になっていたと言える。参考として、各実施例のＸＲＰＤスペクトルを図２に示す。

〔実施例３〕
担体の含有率によるエボカルセトの非晶質化の程度を検討した。担体としては、担体４（ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）および担体３（ヒドロキシプロピルセルロース）の組合せを使用した。

［実施例３－１～３－３］
Ａ型結晶のエボカルセト、担体４および担体３を、表３に記載の割合で用意した。これらを使用して、実施例１－１と同様にエボカルセトを含んでいる医薬組成物を調製し、非晶質のエボカルセトの割合を計測した。

［結果］

各実施例について、非晶質のエボカルセトの割合を表３に示す。同表から分かるように、いずれの実施例においても、少なくとも一部のエボカルセトが非晶質になっていた。特に、担体４および担体３を合計でエボカルセトの１０倍量配合した場合には、エボカルセトの全量が非晶質になっていた。このことから、各実施例において得られた固形物は、少なくとも一部が固体分散体になっていたと言える。参考として、各実施例のＸＲＰＤスペクトルを図３に示す。

〔実施例４〕
エボカルセトおよび塩基性添加剤を組合せて、保存後における類縁体の含有量を測定した。

（サンプルの調製）
１． １００ｍｇのＡ型結晶のエボカルセトおよび１０ｇのポビドン（担体５）を、２００ｍＬのメタノールに溶解させた。
２． 真空乾燥によって溶液から溶媒を除去し、固体分散体を得た。真空乾燥には、濃縮遠心機（スピンドライヤースタンダードVC-96R）を利用した。遠心条件は、温度：３５℃、回転数：１８００ｒｐｍとし、真空ポンプを使用しながら乾燥させた。
３． 粉末にした固体分散体と、塩基性添加剤とを混合した。塩基性添加剤としては、炭酸マグネシウム（協和化学工業株式会社）を使用した。塩基性添加剤の配合量は、表４に記載の通りであった。このようにして、試験用のサンプルを調製した。

（保存安定性試験）
サンプルを合成ゼオライト系乾燥剤（ＭＳ－タブレット、株式会社東海化学工業所）とともにポリエチレン製ボトルに収容し、アルミニウムピローにさらに収容した。包装したサンプルを所定条件にて保存し、保存後における総類縁量を測定した。保存条件は、下記のいずれかであった。
・６０℃にて１週間または３週間
・４０℃、７５％ＲＨにて１箇月間

総類縁量は、ＨＰＬＣにより測定した。具体的な測定条件は、下記の通りであった。
・測定装置：LC-20A（株式会社島津製作所）
・カラム：YMC Pack Pro C18 RS 46×150mm，3μm（株式会社ワイエムシィ）
・送液速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
・カラム温度：４０℃
・移動相Ａ：トリフルオロ酢酸（１０００倍稀釈）を添加した水
・移動相Ｂ：アセトニトリル
・移動相は、移動相Ａと移動相Ｂの混合比を下記の通り変更して濃度勾配制御した。
注入後の時間（分） 移動相Ａ（％） 移動相Ｂ（％）
０～３５ ９０→５５ １０→４５
３５～４７ ５５→２０ ４５→８０
４７～５２ ２０ ８０
・検出波長：２５７ｎｍ

［結果］
結果を表４に示す。表中、配合成分の単位はｍｇである。また、総類縁量の単位は重量％である。

表４から分かるように、塩基性添加剤を配合しない参考例と比較して、配合した実施例においては、総類縁量が減少している。この結果から、塩基性添加剤には、エボカルセトを安定化させ、類縁の生成を低減する効果があることが示唆される。

〔実施例５〕
実施例４と同様の実験系において塩基性添加剤の含有量を変化させて、保存後における類縁体の含有量を測定した。

（サンプルの調製）
実施例４と同様の手順によりサンプルを調製した。ただし、塩基性添加剤（炭酸マグネシウム、協和化学工業株式会社）の配合量は、表５に記載の通り変更した。また、実施例５－５においては、塩基性添加剤を固体分散体の粉末と混合するのではなく、固体分散体の成分として含有させた後に粉末化した。すなわち、実施例４に記載の調製方法の工程１において、エボカルセト、ポビドンとともに塩基性添加剤を固体分散体の材料とした。

（保存安定性試験）
サンプルを合成ゼオライト系乾燥剤（ＭＳ－タブレット、株式会社東海化学工業所）とともにポリエチレン製ボトルに収容し、アルミニウムピローにさらに収容した。包装したサンプルを所定条件にて保存し、保存後における総類縁量を測定した。保存条件は、下記のいずれかであった。
・６０℃にて３週間
・４０℃、７５％ＲＨにて１箇月間

［結果］
結果を表５に示す。表中、塩基性添加剤の配合量の単位はｍｇである（括弧内はサンプルの全量に占める重量割合である）。また、総類縁量の単位は重量％である。

表４から分かるように、塩基性添加剤を配合しない参考例と比較して、配合した実施例においては、少なくとも一つの保存条件において総類縁量が減少している。この結果から、塩基性添加剤には、エボカルセトを安定化させ、類縁体の生成を低減する効果があることが示唆される。

実施例５－１～５－４を比較すると、塩基性添加剤の好適な配合量は、例えば０．５～３．５重量％でありうる。実施例５－４と実施例５－５とを比較すると、塩基性添加剤は、固体分散体に含有させるよりも、固体分散体とは別に（例えば後末として）錠剤に含有させる方が好ましいことが示唆される。

〔処方例〕
●エボカルセト含有口腔内崩壊錠の処方例
固体分散体末 １１．０ｍｇ
（エボカルセト含有量：１．０ｍｇ、２．０ｍｇまたは４．０ｍｇ）
ポビドン １０．０ｍｇ
速崩壊性顆粒 ７８．５ｍｇ
（国際公開第２０１７／２１７４９４号の実施例１に記載のもの）
Ｄ－マンニトール ２１．０ｍｇ
クロスポビドン ７．０ｍｇ
エチルセルロース ４．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．４ｍｇ
アスパルテーム １．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．７ｍｇ
合計 １３５．０ｍｇ

●エボカルセト含有口腔内崩壊錠の製造例
１． 上述の各成分のうち、ステアリン酸マグネシウム以外を混合した。
２． 混合物にステアリン酸マグネシウムを加えてさらに混合した。
３． 得られた混合物を単発打錠機（HANDTAB-100、市橋精機株式会社）により打錠した。打錠圧は、５ｋＮであった。このようにして、口腔内崩壊錠を得た。

●得られた口腔内崩壊錠の特性
錠径：７．０ｍｍ
錠厚：３．５ｍｍ
硬度：５４Ｎ
崩壊時間：３０秒

本発明は、エボカルセトを含んでいる医薬組成物などに利用できる。

Claims (14)

1. 非晶質のエボカルセトと、担体および／または塩基性添加剤とを含んでいる、
   医薬組成物。
2. 上記医薬組成物に含まれているエボカルセトの全量を１００重量％とすると、上記非晶質のエボカルセトが占める割合は、１０重量％以上である、
   請求項１に記載の医薬組成物。
3. 上記担体は、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマーおよびアクリル系ポリマーからなる群より選択される１種類以上である、
   請求項１に記載の医薬組成物。
4. 上記担体は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポビドンおよびポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト重合体からなる群より選択される１種類以上である、
   請求項１に記載の医薬組成物。
5. 上記塩基性添加剤は、ＤＬ－酒石酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ－アルギニン、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム（イソアスコルビン酸ナトリウム）、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、コハク酸二ナトリウム六水和物、水酸化ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、ピロリン酸四ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、タルク、メグルミン、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウムからなる群より選択される１種類以上である、
   請求項１に記載の医薬組成物。
6. エボカルセトと、担体および／または塩基性添加剤とを含んでいる、
   固体分散体。
7. 上記固体分散体に含まれているエボカルセトの全量を１００重量％とすると、非晶質のエボカルセトが占める割合は、１０重量％以上である、
   請求項６に記載の固体分散体。
8. 上記担体は、セルロース系ポリマー、ビニル系ポリマーおよびアクリル系ポリマーからなる群より選択される１種類以上である、
   請求項６に記載の固体分散体。
9. 上記担体は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポビドンおよびポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト重合体からなる群より選択される１種類以上である、
   請求項６に記載の固体分散体。
10. 上記塩基性添加剤は、ＤＬ－酒石酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ－アルギニン、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム（イソアスコルビン酸ナトリウム）、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、コハク酸二ナトリウム六水和物、水酸化ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、ピロリン酸四ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、タルク、メグルミン、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウムからなる群より選択される１種類以上である、
    請求項６に記載の固体分散体。
11. 下記工程１および／または工程２を有する、非晶質のエボカルセトを含んでいる医薬組成物の製造方法：
    工程１：エボカルセトおよび担体を接触させる工程；
    工程２：エボカルセトおよび塩基性添加剤を接触させる工程。
12. 上記工程１は、下記の工程を有する、請求項１１に記載の製造方法：
    工程１ａ：エボカルセトおよび担体を溶媒に溶解させて混合する工程；
    工程１ｂ：上記工程１ａで得られた混合液から溶媒を除去する工程。
13. エボカルセトと、担体および／または塩基性添加剤と含んでいる固体分散体の製造方法であって、
    下記工程１および／または工程２を有する、製造方法：
    工程１：エボカルセトおよび担体を接触させる工程；
    工程２：エボカルセトおよび塩基性添加剤を接触させる工程。
14. 下記工程１および／または工程２を有する、非晶質のエボカルセトの安定性を向上させる方法：
    工程１：エボカルセトおよび担体を接触させる工程；
    工程２：エボカルセトおよび塩基性添加剤を接触させる工程。