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JP2012512888A - キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物 - Google Patents

キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2012512888

を有する化合物、およびそのエナンチオマーおよびジアステレオマー、医薬的に許容される塩は、Ｂｔｋの調節を含む、キナーゼの有用なモジュレーターである。

Description

本出願は、米国仮出願第６１／１３９、０４７号（２００８年１２月１９日出願）の優先権の利益を主張する。
本発明はキナーゼ阻害剤として、例えばブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、およびＩｔｋなどの別のＴｅｃファミリーキナーゼの制御に有用な縮合カルバゾールカルボキシアミド化合物に関連する。本発明は、縮合ヘテロ環式化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法を提供する。本発明はさらに、キナーゼのモジュレーション（modulation）と関連する症状の治療に有用な本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物および哺乳類におけるキナーゼ、例えばＢｔｋ、およびＩｔｋなどの別のＴｅｃファミリーキナーゼの阻害方法に関連する。
プロテインキナーゼはヒトの酵素において最大のファミリーであり、５００を超えるタンパク質を包含する。ＢｔｋはチロシンキナーゼのＴｅｃのメンバーであり、Ｂ細胞初期分化および成熟Ｂ細胞の活性化、シグナリングおよび生存のレギュレーターである。
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を通したＢ細胞シグナリングは、広い範囲の生物学的アウトプットに通じ、これはＢ細胞の分化段階に依存する。ＢＣＲシグナリングの規模および持続時間は正確に制御される必要がある。異常なＢＣＲ−仲介シグナリングはＢ細胞活性化の異常調節および／または多発性自己免疫疾患および／または炎症性疾患を引き起こす病原性自己抗体の形成を引き起こし得る。ヒトＢｔｋ変異はＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を引き起こす。この疾患はＢ細胞の成熟不全を伴い、免疫グロブリンの産生が減少し、Ｔ細胞非依存性免疫応答が損なわれ、ＢＣＲ刺激後の持続性のカルシウムシグナルが著しく減弱する。
Ｂｔｋ欠損マウスモデルにおいて、アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠が確立されてきた。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準的な前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋの欠損により疾患の進行が著しく改善されることが示された。さらに、Ｂｔｋ欠損マウスはコラーゲン誘発関節炎の発症に抵抗性があり、ブドウ球菌（Staphylococcus）誘発関節炎にも感染しにくい。
多くの証拠が、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の発症におけるＢ細胞および液性免疫系の役割を支持する。Ｂ細胞を枯渇するタンパクベースの治療方法（例えばＲｉｔｕｘａｎ）が開発され、数多くの自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療に対する重要なアプローチとなっている。ＢｔｋはＢ細胞の活性化に関与するため、Ｂｔｋ阻害剤はＢ細胞を介した病原性活性（例えば自己抗体の産生）の阻害剤として有用となり得る。
Ｂｔｋはまた、肥満細胞および単球においても発現されており、これらの細胞の機能に重要な役割を果たすことが示された。例えば、マウスにおけるＢｔｋの欠損はＩｇＥ−仲介肥満細胞活性化の障害（ＴＮＦ−アルファおよび別の炎症性サイトカインの放出の著しい減少）を伴い、ヒトにおけるＢｔｋ欠損は活性化単球によるＴＮＦ−アルファ産生の著しい減少を伴う。
故に、Ｂｔｋ活性の阻害はアレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患、例えば、限定されないが、ＳＬＥ、関節リュウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜様糸球体腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害（例えば、ギラン−バレー症候群）、尋常性天疱瘡、および喘息の治療に有用となり得る。
さらに、Ｂｔｋが、いくつかのＢ細胞腫瘍において、Ｂ細胞の生存の制御に関与することが報告された。例えば、ＢｔｋはＢＣＲ−Ａｂｌ陽性Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病細胞の生存に重要であることが示された。故に、Ｂｔｋ活性の阻害はＢ細胞性リンパ腫および白血病の治療に有用となり得る。
プロテインキナーゼの調節を含む治療が有効であると考えられる数多くの症状を考慮すると、Ｂｔｋなどのキナーゼを調節し得る新たな化合物およびこれらの化合物の使用方法が多種多様な患者に対し多大な治療上の効用を提供することは自明である。
プロテインキナーゼの阻害剤は広く求められており、プロテインキナーゼの調節に有効な化合物が数多く報告されている。例えば、特許公開ＷＯ ２００５／０４７２９０、ＷＯ ２００５／０１４５９９、ＷＯ ２００５／００５４２９、ＷＯ ２００６／０９９０７５、ＷＯ ２００６／０５３１２１、およびＵＳ ２００６／０１８３７４６は、Ｂｔｋ活性を含むプロテインキナーゼ活性を阻害すると言われるいくつかのイミダゾピラジン化合物を開示している。特許公開ＷＯ ２００８／０３３８５８は、種々のＢｔｋ結合化合物によりＢｔｋ活性を阻害する方法を開示している。特許公開ＵＳ ２００６／００８４６５０は、イミダゾピリミジン類およびピロロトリアジン類で例示されるプロテインキナーゼ阻害剤として使用され得る縮合ヘテロ環式化合物を開示している。さらに、いくつかのイミダゾピリダジンおよびイミダゾトリアジン化合物がＷＯ ２００７／０３８３１４（２００７年４月５日公開）およびＷＯ ２００８／００４５５３６（２００８年２月２１日公開）に開示されており、これらはいずれも本出願と同じ出願人による。
本発明は、Ｂｔｋおよび、Ｉｔｋなどの別のＴｅｃファミリーキナーゼを含むプロテインキナーゼの有効な阻害剤と認められる新しいクラスの置換縮合ヘテロ環式化合物に関連する。
本発明において、一般的に置換カルバゾール類、テトラヒドロカルバゾール類、および関連化合物として記述されるキナーゼ活性のモジュレーターが提供される。
本発明は、Ｂｔｋ阻害剤として有用であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用な式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグに方向付けられる。
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグの治療上の有効量を、かかる治療が必要なホストに投与することを含むＢｔｋの阻害方法を提供する。
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグの治療上の有効量を、かかる治療が必要なホストに投与することを含む増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患の治療方法を提供する。
本発明はまた、治療に用いるための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、ガンの治療薬を製造するための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこれらおよび別の特性は、本開示の以下において、その拡充形で記載される。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2012512888
 ［式中：
点線は単結合または二重結合であり、
Ａはハロ、０から３個のＢで置換されたＣ３−１０炭素環、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１４員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
ＢはＲ１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１）２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１）２、または−ＮＲ１１−Ｒ１であり；
Ｒ１は水素、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）r−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であり；
Ｄ１およびＤ２の１つはＤであり、他の１つはＨまたはハロであり；
Ｄは−Ｒ２、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ１１）２）r−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＲ１１−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｏ−Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｏ１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、またはＣＨ＝Ｎ−ＯＨであり；
ただしＤが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２のとき、Ａはハロではなく；
Ｒ２は水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）rＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）rＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）r−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であり；
Ｒ１１は独立して水素または０から１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＨ２−フェニル、または−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）であり；
または、Ｒ１１および同一の窒素原子上の別のＲ１１、Ｒ１、もしくはＲ２は結合してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、または４−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニルを形成してもよく；
Ｒａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）rＳＲｂ、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）rＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）rＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）rＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から１個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）r−（３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）であり、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の環式アセタール（ここでｎは１または２から選択される）を形成してもよく；
Ｒｂは水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
Ｒｃは０から１個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−（０から１個のＲｆで置換されたフェニル）であり；
Ｒｄは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｆは水素、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＨ３であり；
ｒは０、１、２、３、または４であり;
ｐは０、１、または２である］の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、塩、または医薬的に許容される塩から選択される化学物質を少なくとも１つ提供する。
本発明の別の態様において、
点線が単結合または二重結合であり；
Ａがハロ、０から３個のＢで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
ＢがＲ１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１）２、または−ＮＲ１１−Ｒ１であり；
Ｒ１が水素、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ１ａが水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）rＯＲｂ、−（ＣＨ２）rＳＲｂ、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）r−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であり；
Ｄ１とＤ２の１つがＤであり、他の１つがＨであり；
ＤがＲ２、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｒ−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、または−ＮＲ１１−Ｒ２であり；
Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａが水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）rＯＲｂ、−（ＣＨ２）rＳＲｂ、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）rＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）rＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）rＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）rＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）r−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であり；
Ｒ１１が独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
または、Ｒ１１および同一窒素原子上の別のＲ１１、Ｒ１、もしくはＲ２は結合してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、または４−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニルを形成してもよく；
Ｒａが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）rＯＲｂ、−（ＣＨ２）rＳＲｂ、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）rＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）rＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）rＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）rＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）r−（３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）であり、または近傍または同一炭素原子上の２つのＲａが式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の環式アセタール（ここでｎは１または２から選択される）を形成してもよく
Ｒｂが水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
ＲｃがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｄが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）Ｒｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｅが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルであり；
ｒが０、１、２、３、または４であり；
ｐが０、１、または２である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、
ＤがＲ２、−（ＣＨ２）r−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、または−ＮＲ１１−Ｒ２であり；
Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａが水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）r−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）（ここで、炭素環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）か；もしくは−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であり；
ｒが０、１、または２である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、
Ａがハロ、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
ＢがＲ１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１）２、または−ＮＲ１１−Ｒ１であり；
Ｒ１が水素、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、
Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）か；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはチアゾリルである）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、
Ａが０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）か；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはチアゾリルである）であり：
Ｒ１が水素、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）か;Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニルまたはチアゾリルである）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物が式（Iａ）または（Ｉｂ）：
Figure 2012512888
 の化合物である化合物または医薬的に許容されるその塩が提供される。
本発明の別の態様において、
Ｒａが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）r−（３から６員の炭素環）、または−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、またはベンゾフラザニルである）であり；
Ｒｂが水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
ＲｃがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｄが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｅが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）が（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
Figure 2012512888
 ［式中：
Ａは０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール（ここで、アリール基はフェニルまたはナフチルである）；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル基はピロリジニルまたはピペリジニルである）か；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基はピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルである）であり；
ＢはＲ１、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１）２、または−ＮＲ１１−Ｒ１であり；
Ｒ１は水素、トリフルオロメチル、０から１個のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジルまたはチアゾリルである）であり；
Ｄ１およびＤ２の１つはＤであり、他の１つは水素であり；
ＤはＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、または−ＮＲ１１−Ｒ２であり；
Ｒ２は水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである）であり；
Ｒ２ａは０から１個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル（ここで、アルキルはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、およびｔ−ブチルである）である］である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、
Ｄが−Ｒ２、−（ＣＨ２）r−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、または−ＮＲ１１−Ｒ２であり；
Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＲ２ａで置換された−Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａが水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）r−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）（ここで、炭素環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）か；（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であり；
ｒが０、１、または２である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、
Ａがハロ、０から３個のＢで置換されたＣ３−１０炭素環、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１４員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
ＢがＲ１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１）２、または−ＮＲ１１−Ｒ１であり；
Ｒ１が水素、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、
Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、エテニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル（オキサゾリジン−オン）、イミダゾリジニル（イミダゾリジン−オン）、ジオキサラニル、または
Figure 2012512888
 Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジザオリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはチアゾリルである）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、
Ａが、０から３個のＢで置換されたＣ６炭素環、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１４員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはクロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３]オキサジン−２−オン、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはチアゾリルである）であり；
Ｒ１が水素、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、イソインドリニル、イミダゾ[１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン、１，３−ジヒドロフロ[３，４−ｃ］ピリジン、フタラジン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、イソインドリニル、イソインドリン−１，３−ジオン、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
Figure 2012512888
 ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはインダゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オンピリジニルまたはチアゾリルである）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）が（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
Figure 2012512888
 である式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）が（Ｉｂ）または（Ｉｃ）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）が（Ｉｃ）：
Figure 2012512888
 である式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）が（Ｉｄ）：
Figure 2012512888
 である式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、
Ｒａが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から１個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）r−（３から６員の炭素環）、または−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、またはベンゾフラザニルである）であり；
Ｒｂが水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
Ｒｃが０から１個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または０から１個のＲｆで置換された（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｄが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｅが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｆが水素、ハロ、またはＮＨ２であり；
ｒが０または１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、
Ｒａが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）r−（３から６員の炭素環フェニル）、または−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はチアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジン−オンである）であり；
Ｒｂが水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）r−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
ＲｃがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｄが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルであり；
Ｒｅが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）r−フェニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）が式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
Figure 2012512888
 ［式中：
Ａは０から３個のＢで置換されたＣ３−１０炭素環（ここで、炭素環はシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである）、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール（ここで、アリール基はフェニルまたはナフチルである）; Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル基はクロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３]オキサジン−２−オン、ピロリジニルまたはピペリジニルである）か；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここでヘテロアリール基はピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルである）であり；
ＢはＲ１、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１）２、または−ＮＲ１１−Ｒ１であり；
Ｒ１は水素、トリフルオロメチル、０から１個のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジルまたはチアゾリルである）であり；
Ｄ１およびＤ２のうち、片方はＤであり、他方は水素であり；
ＤはＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、または−ＮＲ１１−Ｒ２であり；
Ｒ２は水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはテトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである）であり；
Ｒ２ａは０から１個のＲａで置換されたＣ１−４アルキル（ここで、アルキルはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、およびｔ−ブチルである）である］
である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）が式（Ｉｃ）：
Figure 2012512888
 ［式中：
Ｂ１はメチルまたはフッ素であり；
Ｂ２はＲ１ｂ、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１ｃ、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１ｄ、または−ＮＲ１１−Ｒ１ｅであり；
Ｒ１ｂは
Figure 2012512888
 （ただしいずれも０から３個のＲ１ａで置換されてよい）であり；
Ｒ１ｃはＣ１−６アルキル、０から２個のＲａで置換されたフェニル、シクロプロピル、ＣＨ２−テトラゾリル、またはピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル（いずれも０から２個のＲａで置換されてよい）であり；
Ｒ１ｄは０から１個のＲ１ａで置換されたチアゾリルであり；
Ｒ１ｅは０から１個のＲ１ａで置換されたキナゾリニルであり；
Ｒ１ａは水素、ハロ、ＣＮ、メチル、エチル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＣＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択され；
Ｄ２はＲ２、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｒ−Ｒ２、−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１−Ｒ２、または−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ２であり；
ただしＤ２は水素ではなく；
Ｒ２は水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ３−１０シクロプロピル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル（オキサゾリジン−オン）、イミダゾリジニル（イミダゾリジン−オン）、
Figure 2012512888
 Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアジアゾリルから選択される）であり；
Ｒ２ａは水素、−（ＣＨ２）rＯＲｂ、−（ＣＨ２）rＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）rＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピペリジニルから選択される）であり；
Ｒ１１は水素または０から１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒａは水素、−ＯＲｂ、−ＮＲ１１Ｒ１１、または−（ＣＨ２）r−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はイミダゾリルまたはモルホリニルである）であり；
Ｒｂは水素、または０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＲｃはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは水素、−ＯＲｅ、または−ＮＲｅＲｅであり；
Ｒｅは水素、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｆは水素、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＨ３である］である、式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。
本発明の別の態様において、Ｄ１が水素であり、Ｄ２がＤである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、Ｄ２が水素であり、Ｄ１がＤである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物である式（Ｉ）の化合物が提供される。別の態様の１つにおいては、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）の化合物である。別の態様の１つにおいては、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）の化合物である。
別の態様の１つにおいて、Ａはハロ、０から３個のＢで置換されたＣ３−１０炭素環、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１４員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリールである。
別の態様の１つにおいて、Ａが０から３個のＢで置換されたＣ６炭素環、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１４員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはクロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはチアゾリルである）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の態様の１つにおいて、０から３個のＢで置換されたＡがＣ３−１０炭素環（ここで、炭素環はシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである）、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式（ここで、アリール基はフェニルまたはナフチルである）；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル基はクロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３]オキサジン−２−オン、ピロリジニルまたはピペリジニルである）；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基はピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルである）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の態様の１つにおいて、ＢがＲ１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１）２、または−ＮＲ１１−Ｒ１である式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の態様の１つにおいて、ＢがＲ１、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１）２、または−ＮＲ１１−Ｒ１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の態様の１つにおいて、Ｂ１がメチルまたはフッ素であり；
Ｂ２がＲ１ｂ、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１ｃ、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１ｄ、−ＮＲ１１−Ｒ１ｅであり；
Ｒ１ｂが
Figure 2012512888
 （これらのいずれも０から３個のＲ１ａで置換される）である、式（Ｉｃ）の化合物が提供される。
別の態様の１つにおいて、Ｒ１が水素、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、イスインドリニル、イミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−８（７Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ[３，４−ｃ]ピリジン−３（２Ｈ）−オン、１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ]ピリジン、フタラジン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、イソインドリニル、イソインドリン−１，３−ジオン、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
Figure 2012512888
 ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはインダゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オンピリジニルまたはチアゾリルである）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の態様の１つにおいて、Ｒ１が水素、トリフルオロメチル、０から１個のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジルまたはチアゾリルである）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の態様の１つにおいて、Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、エテニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル（オキサゾリジン−オン）、イミダゾリジニル（イミダゾリジン−オン）、ジオキサラニル、または
Figure 2012512888
 である）；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジザオリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはチアゾリルである）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の態様の１つにおいて、Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはテトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の態様の１つにおいて、Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル（オキサゾリジン−オン）、イミダゾリジニル（イミダゾリジン−オン）、
Figure 2012512888
 から選択される）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリルから選択される）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の態様の１つにおいて、Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ３−１０シクロプロピル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル（オキサゾリジン−オン）、イミダゾリジニル（イミダゾリジン−オン）、
Figure 2012512888
 から選択される）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアジアゾリルから選択される）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の態様の１つにおいて、Ｒ２ａは水素、−（ＣＨ２）rＯＲｂ、−（ＣＨ２）rＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）rＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、−（ＣＨ２）r−（０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピペリジニルから選択される）である。
別の態様の１つにおいて、Ｄ１およびＤ２の１つはＤであり、他の１つはＨであるが、この場合、Ｄは水素ではない。
別の態様の１つにおいて、Ｄは−Ｒ２、−（ＣＨ２）r−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、または−ＮＲ１１−Ｒ２である。
別の態様の１つにおいて、Ｄは−Ｒ２、−（ＣＨ２）r−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、または−ＮＲ１１−Ｒ２である。
別の態様の１つにおいて、ＤはＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、または−ＮＲ１１−Ｒ２である。
別の態様の１つにおいて、Ｄ２は−Ｒ２、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｒ−Ｒ２、−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１−Ｒ２、または−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ２である。
別の態様の１つにおいて、Ｄ２は−Ｒ２、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｒ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１−Ｒ２、または−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ２である。
別の態様の１つにおいて、Ｄ２は−Ｒ２、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｒ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２、または−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ２である。
別の態様の１つにおいて、１つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明はまた、キナーゼの調節、例えばＢｔｋおよび別のＴｅｃファミリーキナーゼ（例えばＩｔｋ）の調節（特に阻害）に関連する疾患の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に方向付けられる。
本発明はさらに、かかる治療が必要な患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、キナーゼの調節（例えば、Ｂｔｋおよび別のＴｅｃファミリーキナーゼ（例えばＩｔｋ）の調節）に関連する疾患の治療方法に関連する。
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを製造するための工程および中間体を提供する。
本発明はまた、かかる治療が必要な患者に治療上有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを少なくとも１つ投与することを含む、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療方法を提供する。
本発明はまた、かかる治療が必要な患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、疾患（ここで、疾患は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、または移植片拒絶である）の治療方法を提供する。
本発明はまた、かかる治療が必要な患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患に伴う症状の治療方法を提供する。
本発明はまた、かかる治療が必要な患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、症状（ここで、症状は急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼新生血管（ocular neovasculization）、および幼児性血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、間接リュウマチ、乾癬性関節炎、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶、1型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡、および喘息から選択される）の治療方法を提供する。
本発明はまた、かかる治療が必要な患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、関節リウマチの治療方法を提供する。
本発明はまた、かかる治療が必要な患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、Ｂ細胞性疾患（B-cell mediated disease）の治療方法を提供する。
本発明はまた、かかる治療が必要な患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、Ｂ細胞性疾患（ここで、Ｂ細胞性疾患はＢｔｋ、Ｂｍｘ、Ｉｔｋ、ＴｘｋおよびＴｅｃから選択されるキナーゼにより調節される疾患である）の治療方法を提供する。
本発明はまた、かかる治療が必要な患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩を別の治療薬と組み合わせて投与することを含む、疾患の治療方法を提供する。
本発明はまた、治療に使用するための本発明の化合物または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
別の態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は本明細書中において例示される例またはそれらの例もしくは別の態様との組み合わせから選択される。
別の態様の１つにおいて、化合物は以下に記載されるＢｔｋアッセイにおいてＩＣ５０＜１０μＭを有する。
別の態様の１つにおいて、化合物は以下に記載されるＢｔｋアッセイにおいてＩＣ５０＜＝５ｎＭを有する。
本発明はまた、癌、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療薬の製造のための、本発明の化合物または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明は、本発明の意図および本質的な特性から逸脱せずに具体化することができる。本発明は、本明細書中に記載される好ましい様態および／または態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれのおよび全ての態様は、より好ましい態様を表すために、いずれの別の態様とも組み合わせて使用され得ると理解される。好ましい態様の各要素はそれ自体が独立した好ましい態様であることも自明である。さらに、１つの態様のいずれの要素はさらに別の態様を表すために、いずれの態様におけるいずれのまたは全ての別の要素と組み合わせるよう意図される。
（発明の詳細な説明）
以下は本明細書および添付の請求項において使用される用語の定義である。特に断らない限り、本明細書中の基または用語の最初の定義は、単独または別の基の一部として、本明細書中および請求項を通してその基または用語に適用される。
本発明の化合物は１つまたはそれ以上の非対称中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル型（エナンチオマーおよびジアステレオマーの）およびラセミ体が本発明に包含される。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体が本発明の化合物には存在し得るが、これらの全ての幾何異性体は本発明において考慮に入れられる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は本明細書中に記載されており、混合物または分離された異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離されてもよい。光学活性体の製造方法、例えばラセミ体の分割または光学活性な開始物質からの合成は技術的に周知である。具体的な立体化学または異性体が特に指示されていない限り、構造の全てのキラル型（エナンチオマーおよびジアステレオマーの）およびラセミ体および全ての幾何異性体が対象とされる。
いずれの変数（例えば、Ｒ３）がいずれの成分または化合物の式に１回以上記載される場合、各記載におけるその定義は別の全ての記載におけるその定義と独立しているものとする。故に、例えば、基が０から２個のＲ３で置換されると記載される場合、その基は最大２個のＲ３基で適宜置換されていてもよく、各記載におけるＲ３はＲ３の定義と独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容されるものとする。
置換基との結合が環における２つの原子を結ぶ結合と交差すると指示される場合、かかる置換基は、環のいずれの原子と結合してもよい。かかる置換基と与えられた式の化合物の残りの部分との結合を経由する原子が指示されることなく置換基が記載された場合、かかる置換基は置換基中のいずれの原子を通して結合してもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容されるものとする。
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン類）が存在する場合、酸化剤（例えばＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することにより、これらはＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物として得られてもよい。故に、全ての記載および請求された窒素原子は、記載の窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体を範囲に含むものとする。
当該技術分野で用いられる慣例により、本明細書中の構造式中で用いられる
Figure 2012512888
 は、一部分または置換基が中心または骨格構造に結合する位置である結合を示すために用いられる。
２つの文字または記号の間にないダッシュ「−」は、置換基が結合する位置を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して結合する。
式（Ｉ）の化合物の特定の部分（例えば、適宜置換されていてもよいヘテロアリール基）に関連する用語「適宜置換されていてもよい」は、０、１、２、またはそれ以上の置換基を持つ部分を意味する。例えば、「適宜置換されていてもよいアルキル」は、以下に定義されるように、「アルキル」および「置換アルキル」を包含する。１つまたはそれ以上の置換基を含むいずれの基についても、かかる基が、立体的に非現実的な、合成的に実行不可能な、および／または本質的に不安定な置換または置換パターンの導入を意図していないことは当業者に自明である。
本明細書中で用いられるように、用語「少なくとも１つの化学物質」は用語「化合物」と置き替えることができる。
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は指定された数の炭素を有する分岐または直鎖の脂肪族炭化水素基を意図する。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むよう意図される。さらに、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１から６個の炭素原子を持つアルキルを意味する。アルキル基は非置換または置換され、１つまたはそれ以上の水素が別の化学基で置き換えられていてもよい。アルキル基は、例えば、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、などである。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分岐構造、および炭化水素鎖上のいずれの安定な点における一つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素鎖を包含するよう意図される。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するよう意図される。アルケニルは、例えば、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニル、などである。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分岐構造、および炭化水素鎖上のいずれの安定な点における一つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を包含するよう意図される。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するよう意図され；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。
本明細書中において記号「ＣＯ２」が用いられた場合、当業者にはこれが
Figure 2012512888
 基を意味すると意図されると理解される。
用語「アルキル」が別の基と共に用いられる場合（例えば「アリールアルキル」）、この組み合わせは置換されたアルキルが含む少なくとも１つの置換基をより特異的に定義する。例えば、「アリールアルキル」は、少なくとも１つの置換基がアリール（例えばベンジル）である、上と同義の置換アルキル基を意味する。故に、用語アリール（Ｃ０−４）アルキルは、少なくとも１つのアリール置換基を含む置換低級アルキルを含み、さらに直接別の基と結合したアリール、即ちアリール（Ｃ０）アルキルを含む。用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つがヘテロアリールである、上と同義の置換アルキル基を意味する。
置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基に言及する場合、これらの基は、上の置換アルキル基で定義された１から３個の置換基で置換される。
用語「アルコキシ」は、本明細書中で定義されるように、アルキルまたは置換されたアルキルにより置換された酸素原子を意味する。例えば、用語「アルコキシ」は、例えば、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど）である。「低級アルコキシ」は１から４個の炭素を有するアルコキシ基を意味する。
選択される全ての基、例えばアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルは、当業者により製造され、安定な化合物として提供されることは自明である。
本明細書中で用いられる用語「置換された」は、指定された原子または基のいずれの１つまたはそれ以上の水素が指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただしこの場合、指定された原子の通常のバランスを超えないものとする。置換基がオキソ、またはケト（即ち、＝Ｏ）の場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香環上には存在しない。特に断らない限り、置換基は中心構造内に命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが有力な置換基としてリストアップされた場合、この置換基の中心構造への結合位置はアルキル部分にあると理解されるべきである。本明細書中で用いられる環二重結合は、近傍の２つの環上の原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物または有用な合成中間体が得られる場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの有用な純度となるような単離、およびそれに続く有効な治療薬への製剤化に耐え得る十分に強固な化合物を意味する。本発明に記載される化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、およびＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが望ましい。
用語「シクロアルキル」は環化したアルキル基、例えば単、二または多環式環構造を意味する。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどである。本明細書中で用いられるように、「炭素環」または「炭素環残基」はいずれの安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式もしくは二環式または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員の二環式もしくは三環式環（これらのいずれも飽和、一部不飽和、不飽和または芳香族でもよい）を意味すると意図される。かかる炭素環の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０]ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）である。上に記載したように、架橋された環はまた、炭素環（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）の定義に包含される。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルである。用語「炭素環」が用いられた場合、「アリール」も包含するよう意図される。架橋された環は、１つまたはそれ以上の炭素原子が非近傍の炭素原子を連結する場合に形成される。好ましい架橋は１つまたは２つの炭素原子による。架橋により単環式の環が必ず二環式の環に変換されることは記載しておくべきである。環が架橋されると、環上にある置換基が架橋上にも存在することがあり得る。
用語「アリール」は、環部分に６から１２個の炭素を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、およびナフチル基（それぞれ、置換されていてもよい）を意味する。
かくして、式（Ｉ）の化合物において、用語「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、および以下の環化合物
Figure 2012512888
 など（環のいずれの利用可能な原子において適宜置換されていてもよい）を含む。好ましいシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および
Figure 2012512888
 である。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロ置換基を有する置換されたアルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」はモノ、ビ、およびトリフルオロメチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」は、１つまたはそれ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」はＯＣＦ３を含む。
故に、アリール基の例として：
Figure 2012512888
 などが挙げられ、これらは利用可能ないずれの炭素または窒素原子において適宜置換されていてもよい。好ましいアリール基は、適宜置換されていてもよいフェニルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロシクリル」は、置換または非置換の非芳香族３から７員の単環式基、７から１１員の二環式基、および１０から１５員の三環式基（少なくとも１つの環は少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、これらのヘテロ原子を含む環は、好ましくはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む）を意味し、置き替えて用いてもよい。ヘテロ原子を含むかかる基の各環は、１つもしくは２つの酸素または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含んでいてもよく、ただしこの場合、各環の総ヘテロ原子数は４個またはそれ以下であり、さらにこの場合、該環は少なくとも１つの炭素原子を含む。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜四級化されていてもよい。縮合して二環式および三環式基を形成している環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和でもよい。ヘテロシクロ基はいずれの利用可能な窒素または炭素原子で結合していてもよい。用語「ヘテロ環」は「ヘテロアリール」基を含む。原子価の許容範囲ある限り、該環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、さらに適宜＝Ｏ（オキソ）で置換されていてもよい。
代表的な単環式ヘテロシクリル基は、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、1−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどである。代表的な二環式ヘテロシクロ基は、例えばキヌクリジニルである。さらに、単環式ヘテロシクリル基は、例えば
Figure 2012512888
 である。
用語「ヘテロアリール」は、置換または非置換の芳香族５または６員の単環式基、９または１０員の二環式基、および１１から１４員の三環式基を意味し、ただしこれらは少なくとも１つの環内に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、これらヘテロ原子含有環は好ましくはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１つまたは２つの酸素または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含んでいてもよく、ただしこの場合、各環の総ヘテロ原子数は４またはそれ以下であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を含む。縮合して二環式または三環式基を形成している環は炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和でもよい。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜四級化されていてもよい。二環式または三環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な（fully）芳香環を含まなければならないが、別の縮合環は芳香環でも非芳香環でもよい。ヘテロアリール基はいずれの環のいずれの利用可能な窒素または炭素原子で結合していてもよい。原子価の許容範囲である限り、該環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであれば、さらに適宜＝Ｏ（オキソ）で置換されていてもよい。
代表的なヘテロアリール基はピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどである。
代表的な二環式ヘテロアリール基は、例えばインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどである。
代表的な三環式ヘテロアリール基は、例えばカルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどである。
式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロアリール基は例えば
Figure 2012512888
 などであり、これらはいずれの利用可能な炭素または窒素原子において適宜置換されていてもよい。
特に断らない限り、特別に命名されたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル）またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル）に言及する場合、言及は上のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基で列挙されたものから選択される０から３個、好ましくは０から２個の置換基を必要に応じて含む環を包含するよう意図される。
用語「カルボシクリル」または「炭素環の」は、全ての環のすべての原子が炭素である飽和または不飽和の単環式または二環式環を意味する。故に、該用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。単環式炭素環は３から６個の環原子を有し、さらに典型的なものは５から６個の環原子を有する。二環式炭素環は７から１２の環原子を有し、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系の配列をとり、または９または１０個の有し、ビシクロ［５，６］または［６，６］系の配列をとる。単環式および二環式炭素環の例は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペントタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロへキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニルおよびナフチルである。この場合、炭素環の環はシクロアルキルおよびアリール基で列挙されたものから選択される置換基により置換されていてもよい。
用語「ヘテロ原子」は酸素、硫黄および窒素を含む。
本明細書中において、用語「不飽和」が環または基に言及するために用いられる場合、環または基は完全に不飽和であるか、部分的に不飽和である。
本明細書中全体を通し、基およびその置換基は、安定な部分および化合物、および医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するために当業者によって選択されてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、遊離体（非イオン化）で存在してもよく、または塩を形成してもよく、塩もまた本発明の範囲に包含される。特に記載がなければ、発明の化合物への言及が遊離体への言及およびその塩への言及を含むことは自明である。用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と共に形成される酸性および／または塩基性の塩を意味する。さらに、例えば、式（Ｉ）の化合物が塩基性部分（例えばアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環）、および酸性部分（例えばカルボン酸）を含む場合、用語「塩」は、双性イオン（分子内塩）を含む。医薬的に許容される（即ち、無毒性で生理的に許容される）塩が好ましく、それは例えば、許容される金属およびアミンの塩（陽イオンが塩の毒性または生物活性に大きく寄与しないもの）である。しかしながら、別の塩も、例えば、製造中に行われる単離または精製の過程に有用であり、故に、それらも本発明の範囲に考慮される。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば式（Ｉ）の化合物をある量の、例えば等量の酸または塩基と、塩が沈殿するような溶媒中で反応させることにより、または水性の溶媒中で反応させ次いで凍結乾燥することにより、形成してもよい。
代表的な酸付加塩は、例えば酢酸塩（酢酸、トリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と共に形成される）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ビスルホン酸塩、ボロン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホレート、カンホルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸と共に形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素と共に形成される）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸と共に形成される）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸と共に形成される）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば硫酸と共に形成される）、スルホン酸塩（例えば本明細書中で記載）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシレート、ウンデカン酸塩などである。
代表的な塩基性塩は、例えば、アンモニア塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；バリウム、亜鉛、アルミニウム塩；有機塩基の塩（例えば、有機アミン類）、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェンアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の医薬的に許容されるアミン類およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどの塩である。塩基性窒素含有基は低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）、およびその他のものなどの試薬により四級化されてもよい。好ましい塩はモノヒドロクロリド、硫酸水素塩、メタンスルホネート、ホスフェートまたは硝酸塩を含む。
本明細書中で使用される語句「医薬的に許容される」は、健全な判断の範囲内において、過度な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または別の問題もしくは合併症がなく、ヒトおよび哺乳類の組織と接触しての使用に適切であり、妥当なベネフィットリスク比に相応の化合物、物質、組成物、および／または投与剤形を意味する。
本明細書中で使用されるように、「医薬的に許容される塩」は、酸または塩基と塩を形成することによる修飾を受けた本開示の化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩は、例えば、限定されないが、アミンなどの塩基性基のミネラルまたは有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒な無機または有機酸から形成される本特許の塩のような、一般的に無毒な塩または四級アンモニア塩を含む。例えば、かかる一般的に無毒な塩は、無機酸に由来するもの、例えば塩酸、臭化水素、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸塩；および有機酸から製造される塩、例えば酢酸、プロピオン酸、スクシン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの塩である。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を含む本特許の化合物から、一般的な化学的方法により合成され得る。通常、かかる塩は、本発明の化合物の遊離酸または塩基体と化学量論量の適当な塩基または酸を水中、または有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中；通常、非水性溶媒中（例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい）で反応させることにより、製造することができる。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990に記載されており、参照によりここに取り込む。
本発明の全ての立体異性体は、混合物または純粋のまたは高純度の形でもよい。立体異性体は、１つまたはそれ以上のキラル原子を有することによる光学異性体である化合物、および１つまたはそれ以上の結合の回転が限定されることによる光学異性体（アトロプ異性体）である化合物を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての存在し得る立体異性体およびそれらの混合物を包含する。特に、ラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、物理的方法、例えば分別結晶法、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは晶出、またはキラルカラムクロマトグラフィによる分離により光学分割することができる。個々の光学異性体は、ラセミ化合物から一般的な方法、例えば光学活性な酸と塩を形成し、次いで結晶化することにより得ることができる。
本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全てのアイソトープを包含するよう意図される。アイソトープは、同じ原子番号を有しながら異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、これらに限定しないが、水素のアイソトープはジュウテリウムおよびトリチウムを含む。炭素のアイソトープは１３Ｃおよび１４Ｃを含む。アイソトープ標識された本発明の化合物は、適切なアイソトープ標識試薬を非標識試薬の代わりに用いることにより、当業者に周知の一般的方法または本開示と類似の方法により製造することができる。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本開示において考慮される。用語「プロドラッグ」は、対象への投与直後に、代謝的または化学的プロセスによる化学的変換を受け、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／または溶媒和物となる化合物を意味する。インビボにおいて変換を受け生物活性試薬（即ち、式（Ｉ）の化合物）となるあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神に包含されるプロドラッグである。例えば、カルボキシル基を含む化合物は、体内で加水分解され、式（Ｉ）の化合物を生成するプロドラッグとなる生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下で起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されることが望ましい。非経口投与は、エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。生理的に加水分解可能な式（Ｉ）の化合物のエステルは、例えば、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えばメトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチルおよび別の周知の生理的に加水分解可能なエステル、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられるものである。かかるエステルは、技術的に周知の一般的方法により製造されてもよい。
プロドラッグの様々な形が技術的に知られている。かかるプロドラッグ誘導体の例は：
a） Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, （Elsevier、 1985） and Methods in Enzymology、 Vol. 112, pp. 309−396, edited by K. Widder, et al. （Academic Press、 1985）；
b） A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard−Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs” by H. Bundgaard, pp. 113−191 （1991）；および
c） H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1−38 （1992）,
に記載されており、参照によりここに取り込む。
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、水素原子が別の部位に転置されており、その結果分子の原子間の化学結合が再配置される互変異性体の形で存在していてもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは自明である。さらに、本発明の化合物はトランスおよびシス異性体を有し得る。
さらに、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲に包含されることは当然である。溶媒和の方法は技術的に周知である。
（発明の有用性）
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調節（例えば、Ｂｔｋの調節）する。本発明の化合物により調節され得る別のタイプのキナーゼは、例えば、限定されないが、Ｔｅｃファミリーのもの、例えばＢｍｘ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、ＴｘｋおよびＴｅｃ、およびそれらの変異体である。
かくして、式（Ｉ）の化合物は、キナーゼ活性の調節、特にＢｔｋ活性の特異的な阻害またはＢｔｋおよびＩｔｋなどの別のＴｅｃファミリーキナーゼの阻害に関連する症状の治療に関し、有用性を有する。かかる症状は、細胞内シグナリングによりサイトカインレベルが調節されるＢ細胞性疾患を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物は、Ｂｔｋ活性およびＩｔｋなどの別のＴｅｃファミリーキナーゼに対し、Ｍｋ２活性に対するものと比べて有益な特異性を有し、好ましくは少なくとも２０倍から１０００倍以上特異的である。
本明細書中で用いられるように、用語「治療の」または「治療」は哺乳類、特にヒトの症状を治療することを包含し、さらに:
（ａ）哺乳類における症状の出現を予防または遅延させること（特に、哺乳類が罹患しやすい状態にありながら罹患していると診断されていない場合）；（ｂ）病態を阻止すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｃ）症状または病態の完全または部分的な減弱、および／または軽減、改善、緩和、または疾患もしくは障害および／またはその症状の治癒を含む。
ＢｔｋまたはＢｔｋおよび別のＴｅｃファミリーキナーゼの特異的な阻害剤としての活性の観点から、式（Ｉ）の化合物は、サイトカインに関連する症状、例えば、限定されないが、炎症性疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患；自己免疫疾患、例えばグレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬；骨破壊性障害、例えば骨吸収疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害；増殖性障害、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；新生血管障害、例えば固形腫瘍における新生血管障害、眼新生血管、および幼児性血管腫；感染症、例えば敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷による神経変性疾患、腫瘍およびウィルス性疾患、例えば転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＩＶ感染およびサイトメガロウイルス性網膜炎、ＡＩＤＳの治療に、それぞれ有用である。
さらに具体的には、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または障害は、限定されないが、例えば、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植臓器対個体反応疾患、エンドトキシンによる炎症反応、結核、アテローム動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵β細胞疾患;大量の好中球の浸潤を特徴とする疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および別の関節炎の症状、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、移植片拒絶、感染による発熱および筋肉痛、感染による二次的な悪液質、骨髄形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱（pyresis）、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷による神経変性疾患；新生血管障害、例えば固形腫瘍、眼新生血管、および幼児性血管腫；ウィルス性疾患、例えば急性肝炎ウィルス感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびサイトメガロウイルス性網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペス；脳卒中、心筋虚血、脳卒中、心臓発作による虚血、低酸素症（organ hyposia）、血管過形成（vascular hyperplasia）、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連する症状、および尋常性天疱瘡である。好ましい治療方法は、症状がクローン病、および潰瘍性大腸炎、移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡から選択されるものである。もしくは、好ましい治療方法は、症状が虚血再灌流障害、例えば脳卒中による脳虚血再灌流障害および心筋梗塞による心虚血再灌流障害から選択されるものである。別の好ましい治療方法において、症状は多発性骨髄腫である。
さらに、本発明のキナーゼ阻害剤は、誘導性の炎症性タンパク質、例えばプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２、別名シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の発現を阻害する。かくして、さらなるＢｔｋ−関連症状、例えば浮腫、痛覚消失、発熱および疼痛、例えば神経筋疼痛（neuromuscular pain）、頭痛、癌による疼痛、歯痛および関節痛が追加される。本発明の化合物はまた、レンチウィルス感染などの動物におけるウィルス感染、例えば、限定されないが、ウマ伝染性貧血ウィルス；またはレトロウィルス感染、例えばネコ免疫不全ウィルス、ウシ免疫不全ウィルス、およびイヌ免疫不全ウィルスの治療に用いることもできる。
本明細書中において、用語「Ｂｔｋ−関連症状」または「Ｂｔｋ−関連疾患または障害」が用いられる場合、それぞれは上で詳細に繰り返し定義された全ての症状、およびＢｔｋキナーゼ活性により冒されるいずれの別の症状をも包含するよう意図される。
故に、本発明は、治療を必要とする対象に治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、かかる症状の治療方法を提供する。「治療上有効量」は、単独または組み合わせでＢｔｋおよび別のＴｅｃファミリーキナーゼを阻害する、および／または疾患を治療するために投与された場合に効果的である化合物の量を包含するよう意図される。
Ｂｔｋキナーゼ関連症状の治療方法は、式（Ｉ）の化合物を単独、またはそれぞれの組み合わせおよび／またはかかる症状の治療に有用な別の適切な治療薬との組み合わせで投与することを含んでいてもよい。かくして、「治療上有効量」はまた、Ｂｔｋの阻害および／またはＢｔｋ関連疾患の治療に効果的な、請求項の化合物の組み合わせの量を包含するよう意図される。
かかる別の治療薬の代表的なものとして、例えば副腎皮質ステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤｓ）、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および別の免疫抑制剤；核移行抑制剤、例えばデオキシスパガリン（ＤＳＧ）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばイブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ；ステロイド、例えばプレドニゾンまたはデキサメタゾン；抗ウィルス剤、例えばアバカビル；抗増殖剤、例えばメトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）；細胞障害性薬物、例えばアザチプリンおよびシクロホスファミド；ＴＮＦ−α阻害剤、例えばテニダップ、抗−ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）またはその誘導体が挙げられる。
上記の別の治療薬は、本発明の化合物との組み合わせで用いられる場合、例えば、Physicians’ Desk Reference （PDR）に指示または当業者により決定される量で用いられてもよい。本発明の方法において、かかる別の治療薬は、本発明の化合物の投与に先立って、または同時に、または次いで投与されてもよい。本発明はまた、上で述べたように、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮγおよびＴＮＦ−α−介在症状を含むＢｔｋキナーゼ−関連症状を治療することができる医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、上で述べたように別の治療薬を含んでいてもよく、例えば、一般的な固形または液状の媒体または希釈剤、および目的の投与方法に適したタイプの医薬的添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など）を用い、医薬剤形の分野において周知の技術などによって製剤化されてもよい。
かくして、本発明はさらに、１つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類において生物学的に活性な薬剤の送達に関する技術分野において一般的に許容される媒体を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の種々の因子に従い製剤化される。これらの因子は、限定されないが、例えば、製剤化される活性薬剤のタイプおよび性質；薬物含有組成物を投与する対象；組成物の目的の投与経路；および標的の治療症状などである。医薬的に許容される担体は、例えば、水性および非水性の液状媒体、および種々の固形および半−固形投与剤形である。かかる担体は、活性薬剤に加え、数多くの異なる成分および添加剤を含み、かかる追加の成分は様々な、例えば活性薬剤の安定化、結合剤、などの当業者に周知の理由から製剤に含まれることになる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる因子についての記述は、容易に入手できる種々の情報源、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985などに見られ、参照によりその全体をここに取り込む。
式（Ｉ）の化合物は、治療する症状に応じて適切な方法で投与されてもよく、それらは部位特異的な治療の必要性または送達する薬剤の品質に依存する。局所投与は、一般的に皮膚関連疾患において好まれ、全身処置は癌、または前癌の状態において好まれるが、別の送達方式も考慮に入れられる。例えば、該化合物は、例えば錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップなどの液状製剤などの剤形により経口で；液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏などの剤形により局所的に；舌下から；口腔内で；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射、またはインフュージョン技術（例えば、滅菌注射用水溶液、または非水性溶液または懸濁液）などの非経口;吸入スプレーなどにより経鼻的に；クリーム剤または軟膏により局所的に、；坐薬などにより経直腸的に；またはリポソーム製剤により送達されてもよい。無毒の、医薬的に許容される媒体または希釈剤含む単位剤形で投与されてもよい。組成物は、即放または徐放に適した剤形で投与されてもよい。適切な医薬組成物にすることにより即放性もしくは徐放性にすることができ、特に、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置にすることにより、徐放性とすることができる。
局所投与用の代表的な組成物として、PLASTIBASE（登録商標）（ポリエチレンでゲル化されたミネラル油）などの局所用担体が挙げられる。
経口投与のための代表的な組成物は、例えば、容積を増すための結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、、技術的に周知の甘味料および香料を含む懸濁液であり；即放性の錠剤は、例えば結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖および／または別の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤、例えば技術的に周知のものを含む。本発明の化合物はまた、例えば成形、圧縮、凍結乾燥された錠剤などにより、舌下および／または口腔内投与により、経口で送達されてもよい。代表的な組成物は、速溶解性希釈剤、例えばマンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンを含んでもよい。また、かかる製剤は、高分子賦形剤、例えばセルロース（AVICEL（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；粘膜への接着を補助する賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、GANTREZ（登録商標））；放出を制御する薬剤、例えばポリアクリル共重合体（例えば、CARBOPOL 934（登録商標））を含んでいてもよい。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤、および安定剤もまた、製造および使用を簡便にするため、添加されてもよい。
経鼻噴霧剤または吸入投与用の代表的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールまたは別の適切な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、および／または技術的に周知のものなどの溶解または分散剤を含み得る液剤を含む。
局所投与用の代表的な組成物は、例えば、適切な無毒な、局所的に許容される希釈剤または溶解剤、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩水、または別の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば合成モノ−またはジグリセリド、および脂肪酸、例えばオレイン酸を含み得る注射可能な液剤または懸濁剤を含む。
代表的な直腸投与用の組成物は、例えば、適切な非刺激性の賦形剤、例えばココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール（これらは通常の温度において固形であるが、直腸腔においては液化および／または溶解し、薬剤を放出する）を含み得る坐薬を含む。
本発明の化合物の治療上有効量は当業者により決定されてもよく、哺乳類における代表的な投与量は、例えば、１日当たり約０．０５から１０００ｍｇ／ｋｇ；１−１０００ｍｇ／ｋｇ；１−５０ｍｇ／ｋｇ；５−２５０ｍｇ／ｋｇ；２５０−１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の活性化合物であり、これらは単回投与でも分割投与、例えば１日当たり１から４回に分けて投与してもよい。いずれの特定の対象における個別の投与量および投与回数は様々であり、種々の因子、例えば使用する個々の化合物の活性、化合物の代謝的安定性および作用の持続時間、対象の種、年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与形式および時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および特定の症状の重篤度に依存することは自明である。治療の好ましい対象は動物を含み、最も好ましくは哺乳類、例えばヒト、および家畜、例えばイヌ、ネコ、ウマなどである。故に、用語「患者」が本明細書中において用いられる場合、該用語はＢｔｋ酵素レベルを介して冒される全ての対象、もっとも好ましくは哺乳類を包含する。
（生物アッセイ）
ヒト組み換えＢｔｋ酵素アッセイ
Ｖ字底３８４−ウェルプレートに試験化合物、ヒト組み換えＢｔｋ（１ｎＭ、Invitrogen Corporation）、蛍光標識ペプチド（１．５μＭ）、ＡＴＰ（２０μＭ）、およびアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭ ＤＴＴ／１．６％ＤＭＳＯ）を加え、総体積を３０μＬとした。室温で６０分間インキュベート後、４５μｌの３５ｍＭ ＥＤＴＡを各サンプルに加えることにより、反応を停止させた。蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動で分離することにより、反応混合物をＣａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ ３０００（Caliper、ホプキントン、マサチューセッツ）で分析した。酵素不含コントロール反応（１００％阻害）および阻害剤不含コントロール（０％阻害）と比較することにより、阻害データを算出した。キナーゼ活性の５０％の阻害に必要な濃度（ＩＣ５０）を求めるために、用量反応曲線を作成した。化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し（濃度１０ｍＭ）、１１種類の濃度において評価した。
このアッセイを用い、以下の化合物のＩＣ５０値を求めた。結果は表１に示す。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
マウス脾臓Ｂ細胞増殖アッセイ
Ｂａｌｂ／ｃマウス（＜１２週齢）の脾臓をふるいを通してすりつぶし、ＲＢＣ溶解バッファー（Sigma−Aldrich Chemical Co、セントルイス、ミズーリ）により脾細胞から赤血球を除去した。ナイロンウールカラム（Wako、リッチモンド、ヴァージニア）でインキュベートすることにより、Ｔ細胞を枯渇させた。かくして得られた脾臓Ｂ細胞は、ＦＡＣＳで分析した結果、通常、＞９０％ ＣＤ１９＋であった。Ｂ細胞（ウェルあたり１Ｘ１０５細胞／９６−ウェル平底プレート、１０％熱非働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ、Summit Biotechnology、フォートコリンズ、コロラド）、１％ Ｌ−グルタミン（Invitrogen）、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Invitrogen）および５Ｘ１０−５Ｍ β−メルカプトエタノール（Sigma−Aldrich）／ＲＰＭＩ １６４０（Invitrogen、グランドアイランド、ニューヨーク））に、段階希釈した化合物をトリプリケートで加えた。細胞を１０μｇ／ｍｌのＡｆｆｉｎｉｐｕｒｅ Ｆ(ａｂ’)２フラグメント ヤギ抗−マウスＩｇＧ ＩｇＭ（Jackson Immunoresearch、ウェストグローブ、ペンシルベニア）で刺激した。培養細胞を７２時間インキュベート後、Ｐａｃｋａｒｄセルハーベスター（PerkinElmer、ボストン、マサチューセッツ）で細胞を回収する前に、最後の６時間、１μＣｉ／ウェルの３[Ｈ]−チミジン（PerkinElmer）でパルス標識し、液体シンチレーション（Packard TopCount NXT （PerkinElmer））でカウントした。最も強力なアナログは、１μＭ以下においても活性であった。
ヒト扁桃腺Ｂ細胞増殖アッセイ
通常の扁桃腺摘出を受けた患者から扁桃腺を切除した。扁桃腺組織を細かく刻み、ふるいを通してつぶし、単核細胞をフィコール密度勾配法（リンパ球分離メディウム；Mediatech Inc.、ハーンドン、ヴァージニア）により単離した。羊赤血球（ＳＲＢＣ、Colorado Serum Company;デンバー、コロラド）とロゼット形成させることにより、Ｔ細胞を単核細胞から枯渇させた。この方法により得られる扁桃腺Ｂ細胞は、ＦＡＣＳで分析した結果、通常、＞９５％ ＣＤ１９＋であった。Ｂ細胞（ウェルあたり１Ｘ１０５細胞／９６−ウェル平底プレート、１０％熱非働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ、Summit Biotechnology、フォートコリンズ、コロラド）、抗生剤／抗真菌剤（Invitrogen、１：１００希釈で使用）およびゲンタマイシン（Invitrogen、５μｇ／ｍｌ）／ＲＰＭＩ １６４０（Invitrogen、グランドアイランド、ニューヨーク））に段階希釈した化合物をトリプリケートで加えた。細胞を４０μｇ／ｍｌ ＡｆｆｉｎＰｕｒｅ Ｆ(ａｂ’)２フラグメント ヤギ抗ヒトＩｇＧ＋ＩｇＭ（Jackson Immunoresearch、ウェストグローブ、ペンシルベニア）／総体積０．２ｍＬで刺激した。培養細胞を７２時間インキュベート後、Ｐａｃｋａｒｄセルハーベスター（PerkinElmer、ボストン、マサチューセッツ）で細胞を回収する前に、最後の６時間、１μＣｉ／ウェルの３[Ｈ]−チミジン（PerkinElmer）でパルス標識し、液体シンチレーション（Packard TopCount NXT （PerkinElmer））でカウントした。
Ｂｔｋリン酸化アッセイ
Ｒａｍｏｓ細胞（〜６ｘ１０６細胞／ｍｌ）を、抗−ヒトＩｇＭ＋ＩｇＧ（Ｆ（ａｂ’)２フラグメント（Jackson ImmunoResearch、カタログ#109−006−127）、５０μｇ／ｍＬで正確に２分間３７℃で刺激する前に、Ｂｔｋ阻害剤の存在下で１時間３７℃でインキュベートした。細胞懸濁液に、等量の予め暖めておいたＢＤ ＰｈｏｓＦｌｏｗ Ｆｉｘ ｂｕｆｆｅｒ Ｉ（BD Biosciences、カタログ番号557870）を加えることにより、細胞を直ちに固定した。３７℃で１０分間インキュベート後、細胞を１回３ｍＬのＦＡＣＳ洗浄バッファー（１％ＦＢＳ／ＰＢＳ）で洗浄し、０．５ｍＬの冷ＢＤ（登録商標） Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（BD Biosciences、カタログ番号558050）を加え、氷上で３０分間インキュベートすることにより膜透過処理を行った。細胞をさらに２回３ｍＬのＢＤ ＦＡＣＳ ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒで洗浄し、１００μＬのＦＡＣＳ洗浄バッファーに再懸濁し、２０μＬ Ａｌｅｘａ６４７抗−Ｂｔｋ（ｐＹ５５１）（BD Biosciences、カタログ番号558134）で染色し、遮光し、室温で３０分間インキュベートし、３ｍｌのＦＡＣＳ洗浄バッファーで１回洗浄した。細胞を４００μｌのＦＡＣＳ洗浄バッファーで洗浄し、ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ（BD Biosciences）により分析した。Ａｌｅｘａ６４７（ＦＬ−４）蛍光強度の中央値(ＭＦＩ)データを収集し、阻害の算出に用いた。
Ｒａｍｏｓ ＦＬＩＰＲアッセイ
Ｒａｍｏｓ ＲＡ１ Ｂ細胞（ATCC CRL−1596、密度２ｘ１０６細胞／ｍｌ／５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Invitrogen 15630−130）、０．１％ＢＳＡ（Sigma A8577）／フェノールレッド不含ＲＰＭＩ（Invitrogen 11835−030）に、半分量のカルシウム負荷バッファー（プロベネシド感受性アッセイ用ＢＤバルクキット、# 640177）を加え、遮光し、室温で１時間インキュベートした。色素負荷細胞を沈殿させ（Beckmann GS−CKR、１２００ｒｐｍ、室温、５分間）、室温で５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ／フェノールレッド不含ＲＰＭＩに密度が１ｘ１０６細胞／ｍｌとなるよう懸濁した。この一部（１５０μｌ、１５０、０００／ウェル）を９６ウェル ポリ−Ｄ−リジンコートアッセイプレート（BD 35 4640）に播種し、簡単に遠心した（Beckmann GS−CKR、８００ｒｐｍ、５分間、中断なし）。５０μｌの化合物希釈液／０．４％ＤＭＳＯ／フェノールレッド不含ＲＰＭＩ＋５０ｍＭＨＥＰＥＳ＋１０％ＦＢＳをウェルに加え、プレートを遮光して１時間室温でインキュベートした。カルシウムレベルの測定前に、アッセイプレートを上記のように簡単に遠心した。
ＦＬＩＰＲ１（Molecular devices）を用い、ヤギ抗−ヒトＩｇＭ（Invitrogen AHI0601）を２．５μｇ／ｍＬになるよう加えることにより細胞を刺激した。細胞内カルシウム濃度の変化を１８０秒間測定し、％阻害を刺激のみの状態のカルシウムのピークレベルと比較して決定した。このアッセイによって評価したいくつかの化合物の生物活性を表２に示す。
Figure 2012512888
ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＲＡ１レポーターアッセイ
ＮＦＡＴ応答エレメント（ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＲＡ１、 Invitrogen、 K1434）の制御下におけるβ−ラクタマーゼレポーター遺伝子の安定的組み込みを含むＲａｍｏｓ Ｂ細胞（密度１００ｘ１０３細胞／ウェル）を試験化合物と共に３７℃で３０分間インキュベートし、２．５μｇ／ｍｌのＦ(ａｂ’)２抗−ヒトＩｇＭ（Jackson ImmunoResearch、109−006−129）で４．５時間、３７℃で刺激した。刺激後、ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒＴＭ−ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ sｕｂｓｔｒａｔｅ（CCF2/AM、またはCCF4/AM、Invitrogen）を各ウェルに加え、遮光し、室温で９０分間インキュベートした。アッセイプレートをＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔで分析し、基質を含む培地のみのブランク（細胞なし）から差し引かれた生発光値を得た。４６０ｎｍ／５３０ｎｍ発光比（励起４０５ｎｍ）を刺激量の算出に用いた。
ＫＬＨ抗原チャレンジおよび抗体測定
メスＢＡＬＢ／ｃマウス（６−８週齢）を２５０μｇキーホールリンペットヘモシニアン（ＫＬＨ）（Pierce、ロックフォード、イリノイ）／リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）により免疫した（腹腔内投与（ＩＰ））。適当なグループのマウスに、示したように試験化合物を投与した。免疫後１４日目に採血し、血清を分離し、抗−ＫＬＨ ＩｇＧ抗体価をＥＬＩＳＡにより測定した。手短には、９６ウェルプレートをＫＬＨ／ＰＢＳでコートし、ブロッキングし、試験血清のサンプルの段階希釈を加えた。キャプチャーされた抗−ＫＬＨ抗体をマウスＩｇＧ特異的な西洋ワサビペルオキシダーゼ−結合抗体（Southern Biotechnology Associates、 バーミンガム、アラバマ）およびＴＭＢペルオキシダーゼ基質システム（Kirkegaard and Perry Laboratories、ゲイサーズバーグ、メリーランド）を用いて検出した。これらのプレートの光学密度をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ ＥＬＩＳＡ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Molecular Devices、サニーベール、カリフォルニア）により定量化した。１日当たり２回投与された場合、実施例７６−１５の化合物は抗−ＫＬＨ ＩｇＧ反応を、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの投与量において、それぞれ２９％および５６％阻害した。
（製造方法）
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説される経路により製造され得る。２−ヒドラジノ安息香酸 １−１（Ｘは式（Ｉ）の置換基Ａ、またはブロモなど、かかる置換基の適切な前駆体のいずれかである）は、適当な溶媒中で、適当な触媒を用いて（例えば、エタノールと塩酸、または酢酸（この場合、溶媒が触媒としても作用し得る））、適切な温度において（例えば、溶媒の還流温度）、適切なシクロヘキサノン １−２（Ｙは式（Ｉ）の置換基Ｄ１および／またはＤ２、またはかかる置換基の前駆体のいずれかを表す）と反応し、対応するテトラヒドロカルバゾール誘導体 １−３（点線は単結合を表す）を提供し得る。この反応は、一般的にＦｉｓｃｈｅｒインド−ル合成として知られており、化学文献において周知である（例えば、J. Kamata et al.、Chem. Pharm. Bull. 2004、52、1071を参照）。もしくは、Ｆｉｓｃｈｅｒインド−ル合成は、２つの連続した過程により行われてもよい：１−１は適切な条件下（例えば、エタノールまたは水などの適当な溶媒中において、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒を適宜用いてもよい）において、１−２と反応し、ヒドラゾン １−４を形成し得、これは適切な条件下（例えば、エタノールと塩酸、酢酸と塩化亜鉛、またはトリフルオロ酢酸）において、さらに反応し、１−３を形成し得る（例えば、J. Lancelot et al、Chem. Pharm. Bull.1983、31、2652；X. Li and R. Vince、Bioorg. Med. Chem.2006、14、2942；またはG. Romeo et al.、Bioorg. Med. Chem.2006、14、5211を参照）。
Figure 2012512888
スキーム１に示される開始物質は、化学文献において周知の方法により製造することができる。例えば、化合物１−１は対応するアントラニル酸（例えば、、L. Street et al.、J. Med. Chem.1993、36、1529を参照）から製造することができる。別の例として、化合物１−２（Ｙは３位において結合しているエトキシカルボニルである）はエチル３−ヒドロキシ安息香酸（例えば、J. Hirsch et al.、J. Org. Chem.1986、51、2218参照）から製造され得る。
必要な場合、テトラヒドロカルバゾール １−３（点線は単結合を表す）は、適切な酸化条件下における処理（例えば、トルエンなどの適切な溶媒中、適切な温度において、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンによる処理（例えば、J. Kamata et al.、Chem. Pharm. Bull.2004、52、1071参照））により、カルバゾール １−３（点線は二重結合を表す）に変換され得る。このテトラヒドロカルバゾールのカルバゾールへの変換は、スキーム１で概説される、別の合成変換からなる異なる順序において、例えば構造１−５または１−６の段階において、行うこともできる。
カルボン酸 １−３は、化学文献において周知の方法により、カルボキシアミド １−５に変換され得る（例えば、１−３を塩化オキサリルまたはスルホニルクロリドで処理することにより酸塩化物に変化し、次いでアンモニアで処理する；またはカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリドなどのカップリング試薬、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの存在下においてアンモニアで処理する）。
Ｘがブロモなど、Ａの適切な前駆体である場合、化学文献で周知の方法により１−５は１−６に変換することができる。例えば、１−５（Ｘ＝Ｂｒ）をピペリジンと共に加熱することにより、１−６（Ａ＝１−ピペリジル）が得られる。また、１−５（Ｘ＝Ｂｒ）を適切な触媒（例えば（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下において、適切な塩基（例えば、炭酸カリウムまたはリン酸三カリウム）と共に、適切な溶媒または溶媒の混合物中（例えばトルエン、１，４−ジオキサン、またはトルエン−エタノール−水）で、適切なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルで処理することにより、１−６（Ａ＝例えば、適宜置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジル、気のリル、イソキノリル、などの芳香族基）に変換され得る。この反応は、一般的には鈴木カップリング反応として知られており、化学文献において周知である。もしくは、化合物１−５（Ｘ＝Ｂｒ）は、例えば、適切な触媒およびリガンドの組み合わせ（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィン）の存在下、酢酸カリウムなどの適切な塩基と共に、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中において（例えば、、L. Wang et al.、J. Med. Chem. 2007、50、4162参照）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）で処理することにより、ボロン酸エステル １−７（Ｂ(ＯＲ’)２は、例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである）に変換され得る。ボロン酸エステル１−７、または化学文献において周知の方法を用いたボロン酸エステルの加水分解により製造される、それに由来するボロン酸１−７（Ｒ’＝Ｈ）は、鈴木カップリング反応または上記の１−５から１−６への直接の変換に類似の反応を用いて、化合物１−６に変換することができる。
１−５から１−６への変換（Ａはアリールまたはヘテロアリール基である）の使用に適した多くのボロン酸およびボロン酸エステルは市販であるか、化学文献において周知の方法（例えば上記の１−５の１−７への変換）を用いて、対応するアリールまたはヘテロアリール誘導体、例えばブロミド、クロリドまたはトリフルオロメタンスルホネートから製造されてもよい。かかるアリールブロミド、クロリドまたはトリフルオロメタンスルホネートは、市販であるか、化学文献において周知であるか、もしくは周知の合成変換により製造することができる。
いくつかの場合において、例えば、望ましくない反応を防ぐ、または後続の合成変換のために溶解度を上昇させるために、構造１−５の第一アミドを異なる官能基に変換することが望ましいことがある。例をスキーム２に示す。例えば、適切な条件下においてオキシ塩化リンで処理することにより、化合物２−１（スキーム１化合物１−５と同じものである）は対応するニトリル２−２に変換され得る。化合物２−２（Ｘ＝Ｂｒ）は次いで、直接または中間体ボロン酸エステルもしくはボロン酸２−３への変換を経て化合物２−４に変換され、上記のように、次いで化学文献において周知の方法により、ニトリル２−４は加水分解されカルボキシアミド２−５となり得る。
Figure 2012512888
式（Ｉ）の化合物の置換基の取り扱いは、化学文献において周知の種々の方法により行うことができる。例えば、スキーム３に示すように、化合物１−５（Ｘは式（Ｉ）のＡまたはＡの前駆体である）の置換基Ｙがエステル、例えばエチルエステル（化合物３−１）である場合、このエステルは別の置換基に変換されてもよい（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基／水を用い、加水分解により対応する酸３−２に、次いで化学文献において周知の種々の方法を用いてアミド３−３に変換されてもよい）。
Figure 2012512888
別の取り扱いの例をスキーム４に示す。エチルエステル（化合物４−１）などのエステルは、化学文献において周知の一般的な方法により、アルコール、アルデヒドまたはケトンに変換されてもよい。例えば、エステルを水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で処理すると、一級カルビノール４−２が得られる。もしくは、アルキルマグネシウムハライドまたはアルキルリチウムなどの適当な有機金属試薬で処理することにより、エステルは三級カルビノール４−３（ＲおよびＲ’は同じである）に変換され得る。もしくは、エステルは、例えば、カルボン酸に加水分解し、Ｎ，Ｏ−ジアルキルヒドロキシアミドに変換し、この中間体を適当な有機金属試薬で処理することによりケトン４−４に変換され得る。ケトン４−４は、適当な有機金属試薬で処理することにより、三級アルコール４−３（ＲおよびＲ’は同一または異なる）に、または水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で処理することにより、二級アルコール４−５に変換され得る。または、一級アルコール４−２は、、アルデヒド４−６に変換され、これはさらに適当な有機金属試薬で処理することにより二級アルコール４−５に変換され得る。
Figure 2012512888
置換基の取り扱いの別の例をスキーム５に示す。これは化学文献において周知の変換を利用したものである。例えば、カルビノール５−１（ＲおよびＲ’は、例えば、水素またはアルキルであり；スキーム４で例示される変換を用いたエステルに由来する）は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下におけるアルキルハライドまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネートなどのアルキル化試薬による処理、またはトリフルオロ酢酸などの触媒存在下におけるカルビノールＲ１ＯＨによる処理により、エーテル５−２（Ｒ１＝例えば、アルキル）に変換され得る。もしくは、カルビノール５−１は、トリアルキルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下における酸無水物、酸塩化物もしくはカルバミルクロリドなどのアシル化試薬による処理、またはカルボジイミドもしくはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリドなどのカップリング試薬および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの存在下における酸による処理により、エステル５−３（Ｒ２＝例えば、アルキルまたはアリール）またはカルバメ−ト５−３（Ｒ２＝例えば、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ）に変換され得る。もしくは、カルビノール５−１は、誘導体５−４（Ｘはブロミド、メタンスルホネート、トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートなどの脱離基である）に変換され得る。化合物５−４は、次いで、適当なアミンＨＮＲ３Ｒ４で処理することにより、アミン５−５（Ｒ３およびＲ４は、例えば水素、アルキルまたはアリールであるか、Ｒ３およびＲ４はヘテロ環式環を形成する）に変換され得る。もしくは、化合物５−４は、アジ化ナトリウムによる処理により５−４（ＸはＮ３）を得、次いで水の存在下におけるトリフェニルホスフィンなどの還元剤による処理（一般的にはシュタウディンガー還元として知られる）により、一級アミン５−５（Ｒ３およびＲ４は共に水素）に変換され得る。化合物５−４はまた、例えば、適切な条件下におけるヘテロ環ＺＨによる処理により、ヘテロ環式誘導体５−６に変換され得る。構造５−６のＺの例は、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、およびイミダゾール−１−イルである。
Figure 2012512888
置換基の取り扱いの別の例をスキーム６に示す。これは化学文献において周知の変換を利用したものである。例えば、少なくとも１つの水素を水酸基のβ位に有するカルビノール６−１（Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、例えば、水素またはアルキルであってもよく；スキーム４に例示される変換を用いて合成される）は、例えば、酸触媒の存在下における脱水反応、またはヒドロキシルのメタンスルホネート、トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートなどの脱離基への変換、およびそれに次ぐ適切な塩基による処理により、アルケン６−２に変換され得る。アルケン６−２は、例えば、パラジウム活性炭などの適切な触媒の存在下における水素による処理により、二重結合が還元されることで６−３に変換され得る。もしくは、カルビノール６−１は、例えば、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下におけるトリアルキルシランによる処理により、直接６−３に還元され得る。もしくは、６−２のようなアルケンは、例えば、四酸化オスミウムの存在下における４−メチルモルホリンＮ−オキシドによる処理により、ジオール６−４に変換され得る。ジオール６−４は、化学文献において周知の方法により、モノエステルもしくはジエステル６−５（Ｒ１およびＲ２の１つまたは両方はアシル基である）、またはモノエーテルもしくはジエーテル６−５（Ｒ１およびＲ２の１つまたは両方は、例えば、アルキル基である）、またはモノカルバメ−トもしくはジカルバメ−ト６−５（Ｒ１およびＲ２はカルバミル基である）、またはＲ１およびＲ２が独立してアルキル、アシルもしくはカルバミルである化合物、またはＲ１およびＲ２が１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、もしくは１，３−ジオキソラン−２−オンなどのヘテロ環式環を形成する化合物に変換され得る。
Figure 2012512888
置換基の取り扱いの別の例をスキーム７に示す。これは化学文献において周知の変換を利用したものである。例えば、アルデヒドまたはケトン７−１（Ｒ＝水素または、例えば、アルキルであり、それぞれ、スキーム４に示される変換を用いて製造される）は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドもしくはナトリウムシアノボロヒドリドなどの還元剤の存在下におけるアミンＨＮＲ１Ｒ２による処理、またはアミンＨＮＲ１Ｒ２による処理（水を除去し、中間体イミンを形成する）に次ぐ適切な還元剤によるイミンの還元により、アミン７−２（例えば、Ｒ１およびＲ２は独立して水素もしくはアルキルであるか、Ｒ１およびＲ２は一緒になってピペリジン、ピロリジンもしくはモルホリンなどのヘテロ環式環を形成する）に変換され得る。もしくは、７−１は、適切な塩基の存在下におけるアルキルトリアリールホスホニウムハライドまたはジアルキルホスホネートなどの適切な試薬による処理により（これは、ウィティッヒ反応として、化学文献において周知である）、オレフィン７−３に変換され得る。得られたオレフィン７−３は、次いで、例えば、上記のスキーム６の６−２の変換により、種々の別の化合物に変換され得る。もしくは、３−クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、ペルオキシトリフルオロ酢酸、または過酸化水素および硫酸などの強酸の混合物などの酸化剤による処理により、バイヤー・ビリガー転移として化学文献において周知の反応により、７−１はフェノールエステルまたはカルビノールエステル７−４（Ｒ＝ホルミルまたはアシル）に変換され得る。化合物７−４（Ｒ＝ホルミルまたはアシル）は、周知の方法による加水分解により、フェノール類またはカルビノール７−４（Ｒ＝Ｈ）に変換され得る。フェノール類またはカルビノール７−４は、次いで、周知の方法を用い、例えば、エステル７−４（Ｒ＝アシル）、エーテル７−４（Ｒ＝例えばアルキル）またはカルバメ−ト７−４（Ｒ＝カルバミル）に変換され得る。
Figure 2012512888
置換基の取り扱いの別の例をスキーム８に示す。これは化学文献において周知の変換を利用したものである。カルボン酸８−１（例えば、スキーム３で示したように製造される）は、例えば、ジフェニルホスホラジデート（ジフェニルホスホリルアジド）で処理することにより、アシルアジド８−２に変換することができる、アシルアジドは、例えば、加熱することにより、単離することなくイソシアネート８−３に変換することができる。イソシアネートは、尿素化合物８−４（ＲおよびＲ’は独立して、例えば、水素またはアルキルであるか、一緒になってピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンなどの環を形成する）に変換され得る。もしくは、アシルアジド８−２をアルコールの存在下で加熱することにより、カルバメ−ト８−５（Ｒは、例えば、アルキルまたはベンジルである）が得られる。カルバメ−ト８−５は、加水分解、または（Ｒがベンジルの場合）、例えば、パラジウム活性炭などの触媒の存在下における水素もしくはギ酸アンモニウムによる処理、または臭化／酢酸による処理により、一級アミン８−６に変換され得る。これらの変換において、中間体アシルアジド８−２および／またはイソシアネート８−３を単離可能であるか、または、酸８−１の尿素化合物８−４もしくはカルバメート８−５への変換の全過程は中間体の単離をすることなく行うことも可能である。
Figure 2012512888
置換基の取り扱いの別の例をスキーム９に示す。化合物９−１（Ｙは式（Ｉ）のＤ１および／またはＤ２を表すか、Ｄ１および／またはＤ２の前駆体でもよい）のニトロ置換基（例えば、スキーム１の化合物１−５とニトロ−置換ベンゼンボロン酸の鈴木カップリング反応により製造される）を、周知の方法、例えばパラジウム活性炭などの触媒の存在下における水素による処理、または塩酸中の亜鉛もしくは塩化スズ（ＩＩ）などの還元剤による処理、または鉄／酢酸による処理により還元することで、対応するアニリン９−２が得られる。
Figure 2012512888
いずれのアミン置換基（例えば、スキーム５の５−５、スキーム７の７−２、スキーム８の８−６、スキーム９の９−２、ここで、アミンは一級または２級である）は、化学文献において周知の方法を用い、別の置換基に変換されてもよい。例として、カルボン酸、カルボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物と反応し、アミドが得られる変換；イソシアネート、アリールカルバメ−トまたはカルバミルクロリドと反応し、尿素化合物が得られる変換；クロロギ酸エステルと反応し、カルバメ−トが得られる変換；スルホニルハライドまたはスルホン酸無水物と反応し、スルホンアミドまたはスルホンイミドが得られる変換；スルファミルハライドと反応し、スルファミドが得られる変換；および適切な還元剤の存在下においてアルデヒドまたはケトンと反応し、アルキル化アミンが得られる変換が挙げられる。
かかるアミン置換基の別の変換の例として、アリールまたはヘテロアリールハライド（例えば、２−クロロピリジン、２−クロロキノリン、２−クロロイソキノリンまたは４−クロロキナゾリン）と、パラジウム触媒などの適切な触媒の存在下または非存在下において反応し、アリール化アミンが得られる変換が挙げられる。（パラジウム触媒を用いるものは、ブッフバルトアミノ化として、化学文献において周知である）。別の例として、例えば、ヒドロキシ酸またはラクトンまたはハロアシルクロリドまたはハロアルカン酸（ラクタムを形成するための）またはジビニルスルホン（チオモルホリンジオキシドを形成するための）などの二官能性試薬との適切な条件下における反応が挙げられる。かかる二官能性試薬との反応においては、１つの合成操作により両方の過程を完了させることができるか、または１つの官能基との反応後、中間体を単離し、次いで別の官能基との反応を行うこともできる。
置換基の取り扱いの別の例として、アリール基上の適切な置換基（例えばブロモ、クロロまたはトリフルオロメタンスルホネート）のアリールまたはヘテロアリール基への変換、例えば、既述の鈴木カップリング反応によるものが挙げられる。アリール基上の適切な置換基（例えばブロモ、クロロまたはトリフルオロメタンスルホネート）の取り扱いの別のさらなる例として、この置換基のアミンまたはアニリン置換基（適切な条件下における一級または二級アミンまたはアニリンによる処理による。これは化学文献において周知であり、パラジウム触媒などの適切な触媒の存在下で行われるときは、ブッフバルトアミノ化反応として知られる）への変換が挙げられる。アリール基上の適切な置換基（例えばブロモ、クロロまたはトリフルオロメタンスルホネート）の取り扱いの別のさらなる例として、この置換基を適切な条件下（化学文献において広く報告されている条件、例えば、銅（Ｉ）塩およびジアミンリガンドの存在下）において、一級もしくは二級アミドまたはラクタムと反応させることによりアミドに変換することが挙げられる。
合成変換の順序（例えば、化合物１−３のＸおよびＹ置換基およびカルボン酸基の取り扱いの順序）は、製造する化合物の性質に依存して様々であり、行われる反応条件における種々の置換基の安定性を考慮して当業者により決定されてもよい。
いくつかの場合において、開始物質または中間体の１つまたはそれ以上の官能基が、保護された形で存在することが望ましいことがある。かかる場合、保護基の除去は合成手順の適切な段階において行われてもよく、次いで、望むなら、官能基をさらに処置することができる。かかる保護基およびその使用および除去は、当業者に周知である。
上記の全ての変換および関連する変換において、反応は、溶解性、反応物および試薬との適合性、または沸点もしくは行うべき反応を促進する能力などの別の特性を考慮して選択される適切な溶媒中において行われてもよい。反応は通常、反応速度に適した状態となるよう選択される温度、通常外気温以下から溶媒の沸点までの温度、または反応を密閉管内で行うときは沸点より高い温度において行われる。記載の変換は化学文献において一般的に周知のものであり、有機合成分野の当業者は適当な溶媒、触媒、試薬、目的の変換の実行に適した条件、および目的の生成物を得るために用いられる変換の順序の適切な変動に精通している。
式（Ｉ）の点線が単結合を表しＤ１および／またはＤ２が存在する場合、または置換基Ｄ１および／またはＤ２がキラル中心を有する場合、または置換基Ａがキラル中心を有する場合、エナンチオマーが存在し得る。点線が単結合でありさらに置換基Ａ、Ｄ１および／またはＤ２の１つまたはそれ以上がキラル中心を有する場合、または点線が二重結合であり置換基Ａ、Ｄ１および／またはＤ２の２つまたはそれ以上がキラル中心を有する場合、ジアステレオマーが存在し得る。さらに、いくつかの場合において、いくつかの結合、特に置換基Ａと式（Ｉ）との結合の回転が制限される場合、キラル原子が存在しない場合においても、アトロプ異性体として知られる光学異性体が存在し得る。エナンチオマーまたはジアステレオマーに富む化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含む開始物質を用いる（例えば、スキーム１に概説される１−２、またはエナンチオマーを多く含む試薬と１−５もしくは１−７とのカップリング、またはエナンチオマーを多く含むアシル化試薬によるアミンもしくはヒドロキシル置換基のアシル化）ことにより製造することができる。もしくは、ラセミ体の開始物質または試薬を用い、次いでエナンチオマーまたはジアステレオマーを、例えば、キラルＨＰＬＣまたは化学文献において周知の方法を用いて分離することもできる。かかる分離は、合成手順のいずれの適切な段階において行われてもよく、または最終生成物である式（Ｉ）の化合物をエナンチオマーまたはジアステレオマーに分離してもよい。
（実施例）
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる中間体は、以下の実施例に示される方法およびそれに関連する方法により製造され得る。これらの実施例で用いられた方法および条件、および実際に製造された化合物は、これらに限定することではなく、式（Ｉ）の化合物が以下に製造され得るかを記載することを意図する。これらの実施例で用いられた開始物質および試薬は、本明細書中に記載の方法で製造されたものではない場合、通常、市販のものであるか、化学文献に報告されたものであるか、もしくは科学文献に記載された方法により製造されてもよい。
本明細書中の実施例において、用語「乾燥、濃縮する」は、通常、有機溶媒の溶液を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムにより乾燥させ、次いで、濾過、および濾液から溶媒を除去（通常、減圧下、および製造される物質の安定性に適した温度において）することを意味する。カラムクロマトグラフィは、プレパックシリカゲルカ−トリッジおよびイスコ（Ｉｓｃｏ）中圧クロマトグラフィ装置（Teledyne Corporation）を用いて行い、記載の溶媒または溶媒の混合物で溶出を行った。プラパラティブ高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）は、分離される物質の量に適したサイズの逆相カラム（Waters Sunfire C18、Waters Xbridge C18、Phenomenex Axia C18、YMC S5 ODSなど）を用いて、通常、０．０５％もしくは０．１％トリフルオロ酢酸または１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、メタノールまたはアセトニトリル／水の勾配増加条件で溶出し、カラムサイズおよび目的の分離に適した流速で行った。化学名はChemDraw Ultra（バ−ジョン9.0.5、（CambridgeSoft））を用いて決定した。以下の略語を用いた：

炭酸水素ナトリウム水溶液- 炭酸水素ナトリウム水溶液
ブライン- 飽和食塩水
ＤＣＭ- ジクロロメタン
ＤＩＥＡ- Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ- ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ- Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ- ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ- Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ- 酢酸エチル
ＨＯＡＴ- １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾ−ル
ＨＯＢＴ- １−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物
ｒｔ- 室温（通常、約２０−２５℃）
ＴＥＡ− トリエチルアミン
ＴＦＡ- トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ-テトラヒドロフラン
中間体１−１
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの製造
Figure 2012512888
０℃の３−ブロモ−２−メチルアニリン（１０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液をＴＥＡ（１４．９８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（１０．１６ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴加した。混合物をＤＣＭ（約１Ｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、濃縮して大半の溶媒を除去した。沈殿を濾過により回収し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（クロロメチル）ベンズアミドを白色の固形物として得た（８．０ｇ）。濾液をさらに濃縮し、生じた沈殿を濾過により回収し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、さらにＮ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（クロロメチル）ベンズアミドを白色の固形物として得（３．０６ｇ）、双方合わせて収率は６１％であった。
質量スペクトル：338、340、342.
濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを黄色の固形物として得た（２．０ｇ、１２％）。Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（クロロメチル）ベンズアミド（１１．０６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％油分散物、ヘキサンで予洗して用いる、１．７０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物で処理した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで水で処理した。沈殿を濾過により回収し、乾燥し、カラムクロマトグラフィ（上記を参照）により精製した物質と合わせて、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを黄色の固形物（９．４１ｇ、９５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.96 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.58 − 7.67 （2 H, m）, 7.49 − 7.57 （2 H, m）, 7.20 − 7.25 （1 H, m）, 7.15 （1 H, t, J＝7.9 Hz）, 4.72 （2 H, s）, 2.31 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 302, 304 （M+H）+.
中間体１−２
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−フルオロイソインドリン−１−オンの製造
Figure 2012512888
 工程１：５−フルオロ−２−メチル安息香酸（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６０６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液を７８℃で４時間加熱した。熱混合物を濾過し、濾液を濃縮し、未精製の２−（ブロモメチル）−５−フルオロ安息香酸を白色の固形物（７３０ｍｇ）として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.81 （1 H, dd, J＝9.2, 2.9 Hz）, 7.50 （1 H, dd, J＝8.5, 5.4 Hz）, 7.23 − 7.30 （1 H, m）, 4.98 （2 H, s）.
工程２：未精製の２−（ブロモメチル）−５−フルオロ安息香酸（３．０５g、１３．１mmol）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（１．６６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および６滴のＤＭＦで処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解し、３−ブロモ−２−メチルアニリン（１．７０５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＴＥＡ（２．１９ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をＤＣＭでトリチュレートし、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンズアミドを白色の固形物（０．９ｇ）として得た。母液を濃縮し、残渣を再びＤＣＭでトリチュレートし、さらなるＮ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンズアミドを白色の固形物（０．４６ｇ）として得た。母液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから７０:３０、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンのグラジエントで溶出）で精製し、さらなるＮ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンズアミドを桃色の固形物（１．１８ｇ）として得、総量は２．５４ｇ（４８％）だった。
質量スペクトル m/z 400, 402, 404 （M+H）+.
工程３：Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンズアミド（２．５４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９１３ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−フルオロイソインドリン−１−オンを白色の固形物（１．１８ｇ、５８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.59 − 7.65 （2 H, m）, 7.45 − 7.50 （1 H, m）, 7.33 （1 H, td, J＝8.6, 2.5 Hz）, 7.19 − 7.24 （1 H, m）, 7.15 （1 H, t, J＝7.9 Hz）, 4.68 （2 H, s）, 2.31 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 320, 322 （M+H）+.
中間体１−３
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−メトキシイソインドリン−１−オンの製造
Figure 2012512888
 工程１：メチル５−メトキシ−２−メチル安息香酸（１．００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０３７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（８１ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液を７７℃で３時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮し、メチル２−（ブロモメチル）−５−メトキシ安息香酸を黄色の固形物（１．４３５ｇ）として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.48 （1 H, d, J＝2.64 Hz）, 7.37 （1 H, d, J＝8.36 Hz）, 7.02 （1 H, dd, J＝8.58, 2.86 Hz）, 4.93 （2 H, s）, 3.95 （3 H, s）, 3.85 （3 H, s）.
工程２：メチル２−（ブロモメチル）−５−メトキシ安息香酸（１．４３５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチルアニリン（１．０３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１５８ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）混合物を８５℃で２時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）で精製し、メチル２−（（３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）メチル）−５−メトキシ安息香酸を黄色の油状物（３６１ｍｇ、１８％）として得た。
質量スペクトル m/z 364, 366 （M+H）+.
工程３：メチル２−（（３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）メチル）−５−メトキシ安息香酸（３６０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４２ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を水で処理し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）で精製し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−メトキシイソインドリン−１−オンを白色の固形物（２４６ｍｇ、７５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.62 （1 H, dd, J＝7.9, 1.1 Hz）, 7.46 （1 H, d, J＝2.4 Hz）, 7.42 （1 H, d, J＝8.4 Hz）, 7.15 − 7.26 （3 H, m）, 4.67 （2 H, s）, 3.92 （3 H, s）, 2.34 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 332, 334 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体１−１から１−３の製造に用いた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体２−１
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−オキソイソインドリン−５−カルボニトリルの製造
Figure 2012512888
 工程１：３−ブロモ−２−メチルアニリン（０．６７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液をトリメチルアルミニウム（２Ｍ／トルエン、１．８０１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。３−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（０．５７３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８．００ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、酒石酸カリウムナトリウム水溶液（フェ−リング試薬ＩＩ）および水で洗浄し、次いで乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（８０:２０ヘキサン−ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ベンズアミドを白色の固形物（１７０ｍｇ、１４％）として得、さらに精製することなく用いた。
質量スペクトル m/z 345, 347 （M+H）+.
工程２：Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（１７０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．１１９ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。２時間後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（９０:１０から５０:５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、６２％）を白色の固形物として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.07 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.82 − 7.89 （2 H, m）, 7.64 （1 H, dd, J＝7.8, 1.4 Hz）, 7.13 − 7.25 （2 H, m）, 4.78 （2 H, s）, 2.30 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 327, 329 （M+H）+.
中間体３−１
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−フルオロイソインドリン−１,３−ジオンの製造
Figure 2012512888
 ３−ブロモ−２−メチルアニリン（２００ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）および５−フルオロイソベンゾフラン−１,３−ジオン（１７９ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）混合物を１００℃で４．５時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから６０:４０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−フルオロイソインドリン−１,３−ジオンを白色の固形物（２３５ｍｇ、５９％）として得た。
質量スペクトル m/z 334, 336 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体３−１の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体４−１および４−２
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−１−オンおよび２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−１−オンの製造
Figure 2012512888
 ２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−１，３（２Ｈ）−ジオン（中間体、４．５ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム（２．６４ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに再溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシオクタヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−１−オンを黄色の固形物（３．９４ｇ、８７％）として得た。
質量スペクトル m/z 324, 326 （M+H）+.
さらに精製することなしに、この物質の一部（１．８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（６．４６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温でＴＦＡ（２．１４ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を滴下して溶液を処理し、室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−１−オン（中間体４−１、１．３５ｇ、７９％）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.48 − 7.53 （1 H, m）, 7.06 − 7.09 （2 H, m）, 3.78 （1 H, dd, J＝9.5, 5.7 Hz）, 3.19 （1 H, dd, J＝9.5, 2.4 Hz）, 2.64 − 2.70 （1 H, m）, 2.45 − 2.54 （1 H, m）, 2.30 （3 H, s）, 2.10 − 2.17 （1 H, m）, 1.80 − 1.88 （1 H, m）, 1.62 − 1.71 （2 H, m）, 1.56 − 1.62 （1 H, m）, 1.40 − 1.51 （1 H, m）, 1.31 （2 H, s）.
質量スペクトル m/z 308, 310 （M+H）+.
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−１−オン（中間体４−２、２２４ｍｇ、１３％）もまた、単離された。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.51 − 7.55 （1 H, m）, 7.05 − 7.14 （2 H, m）, 4.09 （2 H, t, J＝1.9 Hz）, 2.28 − 2.37 （4 H, m）, 2.28 （3 H, s）, １．７３ − 1.85 （4 H, m）.
質量スペクトル m/z 306, 308 （M+H）+.
中間体４−３および４−４
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オンおよび２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オンの製造
Figure 2012512888
 ２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１，３−ジオン（中間体３−２、１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム（２０３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。数分後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（２０３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、水をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、白色の固形物を得た。この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、数分間撹拌し、次いでトリエチルシラン（６．４０ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オン（中間体４−３、１３４ｍｇ、２８％）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.99 （1 H, d, J＝1.32 Hz）, 7.68 （1 H, dd, J＝7.91, 1.76 Hz）, 7.60 （1 H, dd, J＝7.69, 1.10 Hz）, 7.45 （1 H, d, J＝7.91 Hz）, 7.19 − 7.23 （1 H, m）, 7.15 （1 H, t, J＝7.69 Hz）, 4.68 （2 H, s）, 2.31 （3 H, s）, 1.39 （9 H, s）.
質量スペクトル m/z 358, 360 （M+H）+.
２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オン（中間体４−４、２５０ｍｇ、５２％）もまた、単離された。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.88 （1 H, d, J＝7.91 Hz）, 7.59 （2 H, dd, J＝8.13, 2.86 Hz）, 7.53 （1 H, s）, 7.20 − 7.23 （1 H, m）, 7.12 − 7.17 （1 H, m）, 4.69 （2 H, s）, 2.31 （3 H, s）, 1.40 （9 H, s）.
質量スペクトル m/z 358, 260 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体４−１から４−４の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体５−１
２−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン−１−オンの製造
Figure 2012512888
 工程１：５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン（５．００ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）およびスズ削りくず（shavings）（８．８４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）／酢酸（３０ｍＬ）および濃塩酸（１５ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。熱溶液を濾過し、残渣のスズ削りくずを酢酸で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。濃縮中に生じた沈殿を濾過により回収し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、５−メチルイソインドリン−１−オン（２．３ｇ、５０％）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.70 （1 H, d, J＝7.77 Hz）, 7.43 （1 H, s）, 7.35 （1 H, d, J＝7.77 Hz）, 4.46 （2 H, s）, 2.48 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 148.0 （M+H）+.
工程２：３，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（２．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、６−メチルイソインドリン−１−オン（１．１７３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７６ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２０３ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０７０ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（８０:２０ヘキサン−ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、２−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン−１−オン（７６０ｍｇ、３０％）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.68 （1 H, s）, 8.42 （1 H, s）, 7.84 （1 H, d, J＝7.77 Hz）, 7.37 （1 H, d, J＝7.77 Hz）, 7.34 （1 H, s）, 4.73 （2 H, s）, 2.50 （3 H, s）, 2.35 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 317, 319 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体５−１の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体６−１
２−（３−フルオロ−４−ヨ−ドピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オンの製造
Figure 2012512888
 ３−フルオロ−２，４−ジヨ−ドピリジン（３００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１−オン（１１４ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３８ｍｇ、１．７２０ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７．５８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合物を密閉チュ−ブ内で１１０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（８０:２０ヘキサン−ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、２−（３−フルオロ−４−ヨ−ドピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（１２５ｍｇ、４１％）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.86 − 8.06 （2 H, m）, 7.41 − 7.71 （4 H, m）, 5.04 （2 H, s）.
質量スペクトル m/z 354.9 （M+H）+.
中間体７−１
３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
Figure 2012512888
 ２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（３００ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチルアニリン（３４６ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）およびトリエトキシメタン（２７６ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を密閉チュ−ブ内で１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。溶液を水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９０:１０から５０:５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、粗生成物をヘキサンでトリチュレートし、３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを灰白色の固形物（１２０ｍｇ、２０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.28 （1 H, dd, J＝7.92, 1.10 Hz）, 7.77 − 7.82 （1 H, m）, 7.68 − 7.73 （2 H, m）, 7.47 − 7.52 （1 H, m）, 7.22 − 7.25 （1 H, m）, 7.13 − 7.17 （1 H, m）, 2.20 （6 H, s）.
質量スペクトル m/z 329, 331 （M+H）+.
中間体８−１
３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
Figure 2012512888
 １Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２００ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチルアニリン（２２８ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）、およびトリメトキシメタン（３９０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物を密閉チュ−ブ内で１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（９０:１０から５０:５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、３６％）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.37 （1 H, dd, J＝8.3, 1.2 Hz）, 7.97 （1 H, s）, 7.76 − 7.86 （2 H, m）, 7.72 （1 H, t, J＝4.6 Hz）, 7.57 （1 H, ddd, J＝8.0, 6.7, 1.5 Hz）, 7.21 − 7.28 （2 H, m）, 2.26 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 315, 317 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体８−１の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体９−１
３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
Figure 2012512888
 ２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチルアニリン（１．１９９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）およびトリエトキシメタン（０．９５５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物を密閉チュ−ブ内で１１０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（８０:２０から７０:３０ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを白色の固形物（１．２ｇ、５６％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.00 （1 H, dd, J＝8.4, 3.1 Hz）, 7.93 （1 H, s）, 7.81 （1 H, dd, J＝9.0, 4.8 Hz）, 7.74 （1 H, dd, J＝6.9, 2.3 Hz）, 7.50 − 7.58 （1 H, m）, 7.21 − 7.26 （2 H, m）, 2.25 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 333, 335 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体９−１の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体１０−１
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造
Figure 2012512888
 工程１：３−ブロモ−２−メチルアニリン（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびイソクロマン−１，３−ジオン（０．８７２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）を密閉チュ−ブ内で１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（８０:２０ヘキサン−ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを黄褐色の固形物（６３０ｍｇ、３６％）として得た。
質量スペクトル m/z 330, 332 （M+H）+.
工程２：２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（６３０ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム（２１７ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）で室温で処理した。１．５時間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ）を加えた。７時間後、混合物を濃縮し、残渣を水とＤＣＭで分液処理した。有機層を乾燥、濃縮し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを薄黄色の泡沫（６００ｍｇ、９５％）として得、さらに精製することなく用いた。
質量スペクトル m/z 332, 334 （M+H）+.
工程３：未精製の２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液をトリエチルシラン（１５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をゆっくりとＴＦＡ（１．３９２ｍＬ、１８．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（８０:２０から６０:４０ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエントで溶出）で精製し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンを白色の固形物（３８０ｍｇ、６７％）として得た。
質量スペクトル m/z 314, 316 （M+H）+.
中間体１１−１
（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンの製造
Figure 2012512888
 工程１：３−ブロモ−２−メチルアニリン（０．６３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（０．４５５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．８３０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１．２９８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の２:１ ＤＣＭ−ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をＤＩＥＡ（１．７７４ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。さらに１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（０．６ｅｑ、０．２２８ｇ）、ＥＤＣ（０．６４ｇ）、ＨＯＡＴ（０．４１ｇ）、およびＤＩＥＡ（０．８ｍＬ）を加え、混合物を室温で６日間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＤＣＭで分液処理し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭから９４:６ ＤＣＭ−メタノールのグラジエントで溶出）で精製し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミドを固形物（純度８０％、０．７６ｇ、６４％）として得た。
質量スペクトル m/z 280, 282 （M+H）+.
工程２：Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド（０．７０ｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．５ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（０．７９４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（０．３９５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（８５:１５から２０:８０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミドを白色の固形物（０．８１ｇ、８２％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 10.17 （1 H, s）, 7.51 （1 H, d, J＝2.6 Hz）, 7.49 （1 H, d, J＝2.6 Hz）, 7.44 （1 H, d, J＝1.1 Hz）, 7.18 （1 H, t, J＝8.0 Hz）, 7.10 （1 H, d, J＝1.1 Hz）, 4.75 （1 H, t, J＝5.4 Hz）, 4.52 （2 H, d, J＝5.3 Hz）, 3.63 （2 H, dq, J＝9.7, 7.0 Hz）, 3.35 − 3.44 （2 H, m）, 2.31 （3 H, s）, 1.05 （6 H, t, J＝7.0 Hz）.
質量スペクトル m/z 396, 398 （M+H）+.
工程３：Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド（０．８１ｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）の水溶液（１０．２ｍＬ）を１Ｍ塩酸（８．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。沈殿を濾過によって回収し、７−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンおよび７−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンの混合物（約１:１）である白色の固形物（０．３３ｇ）を得た（質量スペクトル m/z 322, 324 （M+H）+）。濾液を乾燥、濃縮し、７−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを白色の固形物（０．３４ｇ、６６％、少量の７−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンが混合している）として得た。
質量スペクトル m/z 304, 306 （M+H）+.
混合物は２時間、ＴＦＡと共に加熱還流することにより、７−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、ＴＦＡ塩に変換することができる。
中間体１２−１
（４−ブロモ−１Ｈ−インド−ル−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの製造
Figure 2012512888
 ４−ブロモ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．１２９ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（２１３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合物をＤＩＥＡ（０．３６４ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３９９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で撹拌した。１８．２５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過により黄褐色の固形物を除去し、１Ｍ塩酸、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄し、乾燥、濃縮し、（４−ブロモ−１Ｈ−インド−ル−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを黄褐色の固形物（２０５ｍｇ、６７％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.96 （s, 1 H） 7.46 （d, J＝7.9 Hz, 1 H） 7.27 （d, J＝7.5 Hz, 1 H） 7.06 − 7.17 （m, 1 H） 6.82 （s, 1 H） 3.85 （t, J＝6.8 Hz, 2 H） 3.55 （t, J＝6.8 Hz, 2 H） 1.93 − 2.04 （m, 2 H） 1.81 − 1.92 （m, 2 H）.
質量スペクトル m/z 293, 295 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体１２−１の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体１３−１
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イソインドリンの製造
Figure 2012512888
 ３−ブロモ−２−メチルアニリン（３７２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（クロロメチル）ベンゼン（３８５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）混合物を密閉チュ−ブ内でマイクロ波照射により１２０℃で２５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから３０:７０ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンのグラジエントで溶出）で精製し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イソインドリンを薄黄色の油状物（３６０ｍｇ、６３％）として得た。
質量スペクトル m/z 288, 290 （M+H）+.
中間体１４−１
８−メチル−２−フェニルクロマン−７−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩の製造
Figure 2012512888
 工程１：（Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−オ−ル（２．２２ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）および２−メチルベンゼン−１，３−ジオ−ル（２．０５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）懸濁液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５７ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（９０:１０から７５:２５ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）にかけ、４−シンナミル−２−メチルベンゼン−１，３−ジオ−ルおよび４，６−ジシンナミル−２−メチルベンゼン−１，３−ジオ−ルの混合物（２:１、１．９７ｇ）を得た。この物質（１．８９ｇ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２９９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理し、６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（９５:５から７０:３０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）により、８−メチル−２−フェニルクロマン−７−オ−ルを茶色の液体（純度約８５％、６７２ｍｇ、１７％）を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.35 − 7.50 （4 H, m）, 7.27 − 7.35 （1 H, m）, 6.79 （1 H, d, J＝8.36 Hz）, 6.38 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 5.07 （1 H, dd, J＝10.12, 2.42 Hz）, 4.64 （1 H, s）, 2.83 − 3.02 （1 H, m）, 2.71 （1 H, ddd, J＝16.01, 4.90, 3.74 Hz）, 2.16 − 2.27 （1 H, m）, 2.14 （3 H, s）, 1.86 − 2.04 （1 H, m）.
質量スペクトル m/z 241.0 （M+H）+.
工程２：トリフルオロメタンスルホン酸一水和物（０．６１３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を８−メチル−２−フェニルクロマン−７−オ−ル（６７１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９５:５から８５:１５ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、８−メチル−２−フェニルクロマン−７−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩を無色の液体（９２５ｍｇ、８９％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.28 − 7.61 （5 H, m）, 6.97 （1 H, d, J＝8.58 Hz）, 6.79 （1 H, d, J＝8.58 Hz）, 5.11 （1 H, dd, J＝10.23, 2.31 Hz）, 2.99 （1 H, ddd, J＝16.73, 11.11, 5.83 Hz）, 2.68 − 2.88 （1 H, m）, 2.17 − 2.32 （4 H, m）, 1.88 − 2.12 （1 H, m）.
質量スペクトル m/z 390.0 （M+H）+.
中間体１５−１
６−ブロモ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンの製造
Figure 2012512888
 工程１：アニリン（１．５０ｍＬ、１６．４２ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に加えた。室温で１０分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．７４ｇ、２２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。４日後、さらにアニリン（１．５０ｍＬ、１６．４２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．７４ｇ、２２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２日後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。相分離が起こり、その内、水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濃縮した。残渣をトルエン（２５ｍＬ）およびヘキサン（２５ｍＬ）で処理し、混合物を３０分間撹拌した。沈殿をトルエン−ヘキサン １：１混合物（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、４−ブロモ−２−（（フェニルアミノ）メチル）フェノ−ルを白色の固形物（２．６４ｇ、６４％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 8.70 （1 H, br. s.）, 7.18 − 7.46 （4 H, m）, 6.95 （1 H, t, J＝7.48 Hz）, 6.80 − 6.90 （2 H, m）, 6.77 （1 H, d, J＝8.58 Hz）, 4.39 （2 H, s）, 3.98 （1 H, br. s.）.
質量スペクトル m/z 278, 280 （M+H）+.
工程２：カルボニルジイミダゾール（０．８７４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０８８ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−（（フェニルアミノ）メチル）フェノ−ル（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２５ｍＬ）、１Ｍ 塩酸（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、シリカゲルパッドを通して濾過した。固形物を１:１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗い、濾液を濃縮し、６−ブロモ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンを白色の固形物（１．０９ｇ、１００％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 7.41 − 7.56 （3 H, m）, 7.30 − 7.41 （3 H, m）, 7.21 − 7.29 （1 H, m）, 7.01 （1 H, d, J＝8.80 Hz）, 4.80 （2 H, s）.
質量スペクトル m/z 304, 306 （M+H）+.
中間体１６−１
３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：エチル２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸（２．０４ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を室温で１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（４５．３ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下してメタノールを除去した。水性の残渣を１Ｍ塩酸で処理することによりｐＨを約１にした。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸を白色の固形物（１．６２ｇ、９４％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.26 （1 H, t, J＝7.92 Hz）, 6.75 （2 H, t, J＝7.92 Hz）, 2.55 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 153.1 （M+H）+.
工程２：２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸（１．３２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液（−２０℃）をテトラフルオロホウ酸 ジメチルエ−テル錯体（１．１０９ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１．６９９ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。混合物を０℃まで昇温させ、１時間撹拌し、次いで４０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。減圧下してアセトニトリルを除去し、水性の残渣をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を白色の固形物（１．６０ｇ、８０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.47 （1 H, d, J＝8.80 Hz）, 6.67 （1 H, d, J＝8.80 Hz）, 2.50 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 231, 233 （M−H）−.
工程３：塩化チオニル（０．１１１ｍＬ、１．５２４ｍｍｏｌ）をベンゾトリアゾ−ル（５９４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に室温で加え、混合物を３０分間撹拌した。３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（３２０ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固形物をＤＣＭ（３ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をアニリン（２ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）に溶解し、密閉チュ−ブ内でマイクロ波照射により１５０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）でトリチュレートし、３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドを淡色の固形物（２９０ｍｇ、６８％）として得た。
質量スペクトル m/z 306, 308 （M+H）+.
中間体１７−１
６−ブロモ−５−メチル−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンの製造
Figure 2012512888
 ３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（中間体１６−１、５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を室温で水素化アルミニウムリチウム（５０ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、慎重に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）で処理した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮し、４−ブロモ−３−メチル−２−（（フェニルアミノ）メチル）フェノ−ル（４５ｍｇ）を得た。精製することなしに、この物質をＤＣＭ（３ ｌＭ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（３０．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０９１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）で室温で処理し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９５:５から５０:５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、６−ブロモ−５−メチル−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン（２５ｍｇ）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.33 − 7.57 （6 H, m）, 6.88 （1 H, d, J＝8.88 Hz）, 4.82 （2 H, s）, 2.30 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 318, 320 （M+H）+.
中間体１８−１
６−ブロモ−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（３Ｈ）−オンの製造
Figure 2012512888
 ３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（中間体１６−１、４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１１．７７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）混合物を１００℃で４時間加熱した。ＴＦＡを減圧下して除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９５:５から７０:３０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、６−ブロモ−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（３Ｈ）−オン（２５ｍｇ、４５％）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.63 （1 H, d, J＝8.80 Hz）, 7.37 − 7.50 （3 H, m）, 7.29 − 7.35 （2 H, m）, 6.81 （1 H, d, J＝8.80 Hz）, 5.48 （2 H, s）, 2.80 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 318, 320 （M+H）+.
中間体１９−１
６−ブロモ−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオンの製造
Figure 2012512888
 工程１：３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（中間体１６−１、４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液をクロロギ酸エチル（０．０１５ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）で室温で処理し、混合物を１００℃で２時間加熱した。さらにクロロギ酸エチル（０．０１５ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９５:５から７０:３０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、６−ブロモ−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（１９ｍｇ、４４％）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.90 （1 H, d, J＝9.02 Hz）, 7.43 − 7.68 （3 H, m）, 7.27 − 7.40 （2 H, m）, 7.12 （1 H, d, J＝8.80 Hz）, 2.90 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 332, 334 （M+H）+.
中間体２０−１
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾ−ル−３−アミンの製造
Figure 2012512888
 工程１：３−ブロモ−２−メチルアニリン（１．６６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ安息香酸（１．８８３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（２．７４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）混合物をＤＩＥＡ（４．７ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．１５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で撹拌した。１９時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｍ塩酸（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−フルオロベンズアミドを黄褐色の綿毛状の針状物（４．１１ｇ、９９％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.34 − 8.50 （1 H, m）, 8.20 （1 H, td, J＝7.9, 1.8 Hz）, 7.96 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.50 − 7.59 （1 H, m）, 7.44 （1 H, dd, J＝8.0, 0.8 Hz）, 7.30 − 7.37 （1 H, m）, 7.21 （1 H, dd, J＝12.8, 7.9 Hz）, 7.12 （1 H, t, J＝8.0 Hz）, 2.45 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 308, 310 （M+H）+.
工程２：Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−フルオロベンズアミド（２．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン ２，４−ジスルフィド（ロ−ソン試薬、１．５７５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）混合物を加熱還流した。３．５時間後、溶液を室温に冷却し、濃縮し、暗黄色の固形物を得た。これをカラムクロマトグラフィ（９５:５から９０:１０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−フルオロベンゾチオアミドを黄色の固形物（１．８９２ｇ、９０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 9.18 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 8.23 （1 H, td, J＝8.0, 1.8 Hz）, 7.60 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.45 − 7.52 （1 H, m）, 7.43 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.23 − 7.30 （1 H, m）, 7.11 − 7.21 （2 H, m）, 2.41 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 324, 326 （M+H）+.
工程３：Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−フルオロベンゾチオアミド（５００ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液（黄色）を無水ヒドラジン（０．４８４ｍＬ、１５．４２ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃で加熱した。２時間２０分後、溶液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（８５:１５から５０:５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾ−ル−３−アミンを黄褐色のろう状の固形物（１６２ｍｇ、３５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 9.38 （1 H, br. s.）, 7.49 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.45 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.40 （2 H, d, J＝3.5 Hz）, 7.19 （1 H, dd, J＝7.9, 0.9 Hz）, 7.10 （1 H, dt, J＝8.1, 4.0 Hz）, 6.98 （1 H, t, J＝8.1 Hz）, 6.10 （1 H, s）, 2.49 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 302, 304 （M+H）+.
中間体２１−１
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インド−ル−１−カルボキシレートカルボキシレートの製造
Figure 2012512888
 工程１：６−ブロモ−１Ｈ−インド−ル（０．２５ｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１７８ｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）およびエタノール（２．５００ｍＬ）混合物をアルゴンでパ−ジし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で加熱した。１７時間後、混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機層を乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９５:５から６０:４０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インド−ルを白色の固形物（１７５．５ｍｇ、６５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.17 （1 H, br. s.）, 7.65 − 7.71 （2 H, m）, 7.56 − 7.62 （2 H, m）, 7.37 （1 H, t, J＝2.9 Hz）, 7.22 − 7.31 （3 H, m）, 6.44 （1 H, t, J＝2.0 Hz）.
質量スペクトル m/z 212.2 （M+H）+.
工程２：６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インド−ル（１７２ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４．８７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。２１時間後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．２Ｍ塩酸で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９５:５から５０:５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インド−ル−１−カルボキシレートを無色のガム（１９９．７ｍｇ、７９％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.39 （1 H, br. s.）, 7.54 − 7.67 （4 H, m）, 7.43 （1 H, dd, J＝8.1, 1.5 Hz）, 7.13 （2 H, t, J＝8.6 Hz）, 6.58 （1 H, d, J＝3.5 Hz）, 1.68 （9 H, s）.
質量スペクトル m/z 312.2 （M+H）+.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インド−ル−１−カルボキシレート（１８７．８ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（１１８ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。１８時間後、溶液をエ−テルで希釈し、２ｘ１０ｍＬ重硫酸ナトリウム水溶液（約１．５Ｍ）、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから９０:１０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インド−ル−１−カルボキシレートを白色のガラス状の泡沫（１３４ｍｇ、５７％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.39 （1 H, br. s.）, 7.59 − 7.68 （3 H, m）, 7.54 − 7.59 （1 H, m）, 7.48 − 7.53 （1 H, m）, 7.14 （2 H, t, J＝8.7 Hz）, 1.67 （9 H, s）.
中間体２２−１
３−（３−ブロモ−２−メチルベンジリデン）インドリン−２−オンの製造
Figure 2012512888
 工程１：（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（米国特許出願２００６／０１７３１８３で報告の方法により製造、５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（20ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨ−ドキソ−ル−３−（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、１．５８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物をエ−テル（約１００ｍＬ）で希釈し、５％重硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから５５:４５ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを無色の油状物（３４３ｍｇ、７０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.26 （1 H, s）, 7.78 （2 H, ddd, J＝9.7, 8.0, 1.2 Hz）, 7.20 − 7.27 （1 H, m）, 2.75 （3 H, s）.
工程２：３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびインドリン−２−オン（１３４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液をピペリジン（０．０９９ｍＬ,１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、８０−８５℃で加熱した。１５．２５時間後、溶液を室温に冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（８０:２０から３０:７０ヘキサン−酢酸エチルのグラジエントで溶出）で精製し、３−（３−ブロモ−２−メチルベンジリデン）インドリン−２−オンを鮮黄色の固形物（９４．９ｍｇ、３０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.89 （1 H, br. s.）, 7.85 （1 H, s）, 7.64 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.47 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.20 （1 H, td, J＝7.7, 1.1 Hz）, 7.07 − 7.16 （2 H, m）, 6.87 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 6.81 （1 H, td, J＝7.6, 1.0 Hz）, 2.43 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 314, 316 （M+H）+.
中間体２３−１
７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２H）−オンの製造
Figure 2012512888
 アジ化ナトリウム（０．４３１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１５ｍＬ,２３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物（０℃）にゆっくりと加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で慎重に反応を停止させた。水層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９０:１０ヘキサン−ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ)−オンを白色の固形物（６５０ｍｇ、６１％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.35 （1 H, br. s.）, 7.08 − 7.17 （1 H, m）, 6.98 − 7.06 （1 H, m）, 6.95 （1 H, d, J＝1.98 Hz）, 2.93 （2 H, t, J＝7.59 Hz）, 2.49 − 2.68 （2 H, m）. 質量スペクトル m/z 226, 228 （M+H）+.
中間体２４−１
７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２H）−オンの製造
Figure 2012512888
 ７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（中間体２３−１、６０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ヨ−ドベンゼン（１１８ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６．７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（I）（１０．１１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０００ｍＬ）混合物を１３０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９０:１０から６０:４０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４０ｍｇ、４７％）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.15 − 7.27 （4 H, m）, 7.04 − 7.13 （2 H, m）, 6.48 （1 H, d, J＝1.94 Hz）, 2.96 − 3.08 （2 H, m）, 2.73 − 2.84 （2 H, m）.
質量スペクトル m/z 320, 322 （M+H）+.
中間体２５−１
４−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インド−ルの製造
Figure 2012512888
 水素化ナトリウム（６０％油分散物、１１２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌し、４−ブロモ−１Ｈ−インド−ル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液で処理した。１−２分後、混合物を４−フルオロベンジルブロミド（０．３１８ｍＬ,２．５５ｍｍｏｌ）で処理し、わずかに濁った溶液を室温で撹拌した。２０時間後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび０．１Ｍ塩酸で分液処理し、水相を再びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９０:１０から５０:５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、４−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インド−ルを無色の油状物（４６１．４ｍｇ、純度８５％、５１％、約１５重量％の４−ブロモ−１，３−ビス（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インド−ルが混合）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.28 （1 H, dd, J＝7.6, 0.8 Hz）, 7.19 （1 H, d, J＝8.4 Hz）, 7.16 （1 H, d, J＝3.3 Hz）, 6.94 − 7.09 （5 H, m）, 6.60 （1 H, dd, J＝3.1, 0.9 Hz）, 5.28 （2 H, s）.
質量スペクトル m/z 304, 306 （M+H）+.
中間体２６−１
（５−ブロモナフタレン−１−イル）（４−フルオロフェニル）メタノンの製造
Figure 2012512888
 工程１：５−ブロモ−１−ナフトエ酸（Hausamann, Chem. Ber., 1876, 9, 1519に記載の方法により製造；２．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＴＥＡ（２．２２ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸イソブチル（１．０８８ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を室温で撹拌した。２５分後、混合物をさらにＴＥＡ（２．２２ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（０．７７７ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で撹拌した。２．５時間後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で処理した。混合物を濾過して層を分離し、その有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮し、５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドをペ−スト状固形物（１．０３ｇ、３０％、約３０％イソブチル−５−ブロモ−１−ナフトエートが混合）として得た。
質量スペクトル m/z 294, 296 （M+H）+.
さらに精製することなしに、この物質（１．０１ｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を氷上で撹拌し、２Ｍ （４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド／エ−テル（７．２１ｍＬ、１４．４２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を氷上で撹拌し、徐々に室温に昇温させた。１６時間後、混合物を１Ｍ塩酸で処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから８５:１５ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、（５−ブロモナフタレン−１−イル）（４−フルオロフェニル）メタノンを淡黄色の粘性の高い油状物（６５８ｍｇ、８３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.49 （1 H, d, J＝8.6 Hz）, 7.95 （1 H, d, J＝8.6 Hz）, 7.86 − 7.93 （3 H, m）, 7.74 （1 H, dd, J＝8.5, 7.2 Hz）, 7.64 − 7.68 （1 H, m）, 7.40 （1 H, dd, J＝8.5, 7.6 Hz）, 7.25 （2 H, t, J＝8.8 Hz）.
質量スペクトル m/z 329, 331 （M+H）+.
中間体２７−１
１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの製造
Figure 2012512888
 ３−ブロモ−２−メチルアニリン（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液をＴＥＡ（０．７４９ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで５−ブロモペンタノイルクロリド（１．０７２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を滴下して処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油分散物、ヘキサンで予洗して使用、０．４３０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸で酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥、濃縮し、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンを黄褐色の油状物（１．４ｇ、９７％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.49 − 7.54 （1 H, m）, 7.07 − 7.13 （2 H, m）, 3.38 − 3.60 （2 H, m）, 2.54 − 2.59 （2 H, m）, 2.26 （3 H, s）, 1.91 − 2.02 （4 H, m）.
質量スペクトル m/z 268, 270 （M+H）+.
中間体２８−１
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ３−ブロモ−２−メチルアニリン（２．００ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をＴＥＡ（３．００ｍＬ、２１．５０ｍｍｏｌ）、次いで、４−ブロモブタノイルクロリド（２．３９２ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液で処理し、得られた混合物を室温で撹拌した。２．５時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（６０％油分散物、０．８６０ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水、１Ｍ塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（８０:２０ヘキサン−ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキシアミド（９００ｍｇ、３３％）を白色の固形物として得た。
質量スペクトル m/z 254, 256 （M+H）+.
中間体２９−１および２９−２
７−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンおよび７−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンの製造
Figure 2012512888
 １Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸の代わりに４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を用いた点を除き、中間体１１−１の製造に用いた方法により、７−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンおよび７−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンの混合物（総収率５％）を製造した。
質量スペクトル m/z 318, 320 （M+H）+.
中間体３０−１
１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−ｍ−トリルイミダゾリジン−２−オンの製造
Figure 2012512888
 １，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン（１８５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、１−ｍ−トリルイミダゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．４０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１２０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．４μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）懸濁液を窒素でパ−ジし、密閉チュ−ブ内で１２０℃で加熱した。２１．５時間後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから５０:５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−ｍ−トリルイミダゾリジン−２−オンを白色の固形物（７０ｍｇ、７０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.51 − 7.54 （1 H, m）, 7.49 （1 H, s）, 7.34 （1 H, dd, J＝8.05, 1.94 Hz）, 7.24 （2 H, d, J＝8.05 Hz）, 7.11 （1 H, t, J＝7.91 Hz）, 6.90 （1 H, d, J＝7.49 Hz）, 3.98 − 4.04 （2 H, m）, 3.81 − 3.87 （2 H, m）, 2.38 （3 H, s）, 2.36 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 345, 347 （M+H）+.
中間体３０−２
１−ベンジル−３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イミダゾリジン−２−オンの製造
Figure 2012512888
 工程１：イミダゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を氷上で撹拌し、水素化ナトリウム（６０％油分散物、２６４ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で５０分間撹拌し、次いで（ブロモメチル）ベンゼン（０．６９１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、１−ベンジルイミダゾリジン−２−オンを白色の固形物（１６０ｍｇ、１６％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.22 − 7.39 （5 H, m）, 4.53 （1 H, br. s.）, 4.37 （2 H, s）, 3.25 − 3.46 （4 H, m）.
工程２：１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン（０．１４７ｍＬ、１．０６４ｍｍｏｌ）、１−ベンジルイミダゾリジン−２−オン（７５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．１１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５．１μL、０．０４３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１８１ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）混合物をアルゴンでバブリングしながら１分間超音波処理した。混合物を密閉チュ−ブ内で１２０℃で加熱した。１８．２５時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（２０:８０ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、１−ベンジル−３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イミダゾリジン−２−オンをろう状の白色固形物（３６ｍｇ、２５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.49 （1 H, dd, J＝7.9, 0.9 Hz）, 7.28 − 7.40 （5 H, m）, 7.19 （1 H, dd, J＝7.8, 1.0 Hz）, 7.08 （1 H, t, J＝7.9 Hz）, 4.46 （2 H, s）, 3.64 （2 H, dd, J＝8.8, 6.8 Hz）, 3.37 （2 H, dd, J＝8.8, 7.0 Hz）, 2.36 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 346.8 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体３０−１および３０−２の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体３１−１および３１−２
１−（３−ブロモ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾールおよび２−（３−ブロモ−２−メチルベンジル）−２Ｈ−インダゾールの製造
Figure 2012512888
 １−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（米国特許出願２００６／０１７３１８３に報告の方法により製造、２５０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール（１１２ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合物を撹拌しながら８０℃で加熱した。１８．２５時間後、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９５:５から６５:３５ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、１−（３−ブロモ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾールを油状物として得、直ちに結晶化した（中間体３１−１、７４ｍｇ、２６％）。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.06 （1 H, d, J＝0.9 Hz）, 7.76 （1 H, dt, J＝8.1, 1.0 Hz）, 7.48 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.30 − 7.37 （1 H, m）, 7.26 − 7.30 （1 H, m）, 7.16 （1 H, ddd, J＝8.0, 6.8, 1.0 Hz）, 6.93 （1 H, t, J＝7.8 Hz）, 6.70 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 5.61 （2 H, s）, 2.45 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 301, 303 （M+H）+.
２−（３−ブロモ−２−メチルベンジル）−２Ｈ−インダゾールもまた、淡黄色のガム（中間体３１−２、１６４ｍｇ、５８％）として得られた。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.68 − 7.76 （2 H, m）, 7.54 − 7.63 （2 H, m）, 7.28 （1 H, ddd, J＝8.2, 7.2, 1.1 Hz）, 6.97 − 7.10 （3 H, m）, 5.63 （2 H, s）, 2.37 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 301, 303 （M+H）+.
中間体３１−３
１−（３−ブロモ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの製造
Figure 2012512888
 １−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（２５０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３３６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（６０：４０ヘキサン−ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、１−（３−ブロモ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを白色の固形物（２３３ｍｇ、８２％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.14 （1 H, s）, 7.68 − 7.78 （1 H, m）, 7.56 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.36 − 7.44 （1 H, m）, 7.25 − 7.34 （2 H, m）, 7.03 （1 H, t, J＝7.8 Hz）, 6.82 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 5.58 （2 H, s）, 2.45 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 301, 303 （M+H）+.
中間体３２−１
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミンの製造
Figure 2012512888
 工程１:２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（０．５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（０．６２３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（４ｍＬ）混合物を１３０℃で加熱した。１５．２５時間後、混合物を室温に冷却した。得られた沈殿を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、乾燥し、７−メトキシキナゾリン−４−オ−ルを黄褐色の固形物（４７３ｍｇ、９０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 12.08 （1 H, br. s.）, 8.06 （1 H, s）, 8.03 （1 H, d, J＝9.5 Hz）, 7.03 − 7.14 （2 H, m）, 3.90 （3 H, s）.
工程２：７−メトキシキナゾリン−４−オ−ル（４００ｍｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（７ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を３時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで懸濁し、全ての固形物が溶解し、気体の産生が止まるまで炭酸水素ナトリウム水溶液と共に氷上で撹拌した。層を分離し、有機相を乾燥、濃縮し、４−クロロ−７−メトキシキナゾリンを薄黄色−黄褐色の固形物（４３８ｍｇ、９９％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.94 （1 H, s）, 8.15 （1 H, d, J＝9.7 Hz）, 7.29 − 7.37 （2 H, m）, 4.00 （3 H, s）.
工程３：４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチルアニリン（０．２５３ｍＬ、２．０５５ｍｍｏｌ）のイソプロパノ−ル（１１ｍＬ）混合物を塩化水素（４Ｍ／１，４−ジオキサン、０．３８５ｍＬ、１．５４１ｍｍｏｌ）で処理し、密閉チュ−ブ内でマイクロ波照射により１４０℃で４５分間加熱した。冷却すると沈殿が生じ、その沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥しＮ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミンの塩酸塩を黄褐色の固形物（２８１ｍｇ、６８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.65 （1 H, s）, 8.48 （1 H, d, J＝9.2 Hz）, 7.69 （1 H, dd, J＝8.0, 1.0 Hz）, 7.51 （1 H, dd, J＝9.4, 2.5 Hz）, 7.37 （1 H, dd, J＝7.9, 0.9 Hz）, 7.26 − 7.30 （1 H, m）, 7.24 （1 H, d, J＝2.4 Hz）, 4.08 （3 H, s）, 2.36 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 344, 346 （M+H）+.
濾液を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（７５:２５から２５:７５ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミンを灰白色の固形物（６１ｍｇ、１７％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.64 （1 H, s）, 7.76 （1 H, d, J＝9.0 Hz）, 7.62 （1 H, dd, J＝8.0, 0.8 Hz）, 7.51 （1 H, dd, J＝8.1, 0.9 Hz）, 7.08 − 7.20 （3 H, m）, 5.30 （1 H, s）, 3.96 （3 H, s）, 2.41 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 344, 346 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体３２−１の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体３３−１
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−メチルピリジン−２−アミンの製造
Figure 2012512888
 ３−ブロモ−２−メチルアニリン（２００ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メチルピリジン（１５５ｍｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）混合物を密閉チュ−ブ内でマイクロ波照射により１９０℃で４０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから８５:１５ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−メチルピリジン−２−アミンを黄色の固形物（１００ｍｇ、３４％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.05 （1 H, d, J＝5.3 Hz）, 7.38 （2 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.06 （1 H, t, J＝8.0 Hz）, 6.58 （1 H, d, J＝5.3 Hz）, 6.40 （1 H, s）, 6.23 （1 H, br. s.）, 2.37 （3 H, s）, 2.23 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 277, 279 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体３３−１の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体３４−１
３−ブロモ−２−フルオロアニリンの製造
Figure 2012512888
 １−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．１０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のエタノール−酢酸−水（２:２:１）（２５ｍＬ）溶液を鉄粉（１．３９６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、３−ブロモ−２−フルオロアニリンを茶色の油状物（８８０ｍｇ、９３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 6.85 − 6.92 （1 H, m）, 6.80 （1 H, td, J＝8.0, 1.2 Hz）, 6.66 − 6.73 （1 H, m）, 3.81 （2 H, br. s.）.
中間体３５−１
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：中間体３４−１（２０５ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）のギ酸（０．６１１ｍＬ、１６．１８ｍｍｏｌ）溶液を９０℃で５．５時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（８５:１５から７０:３０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）ホルムアミドを灰白色の固形物（２１６ｍｇ、９２％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.49 （1 H, s）, 8.27 − 8.37 （1 H, m）, 7.44 （1 H, br. s.）, 7.30 （1 H, ddd, J＝8.1, 6.6, 1.5 Hz）, 7.04 （1 H, td, J＝8.2, 1.5 Hz）, 1.58 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 218, 220 （M+H）+.
工程２：Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）ホルムアミド（２１６ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液をボラン・ジメチルスルフィド錯体（２．０Ｍ／ＴＨＦ、１．４８６ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２時間加熱還流した。１Ｍ塩酸を加え、混合物を再び１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを薄黄色の油状物（６０ｍｇ、３０％）として得た。
質量スペクトル m/z 204, 206 （M+H）+.
工程３：３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（３２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、化合物、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９０:１０から８０:２０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固形物（３５ｍｇ、６８％）として得た。
質量スペクトル m/z 326, 328 （M+H）+.
中間体３５−２
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミドの製造
Figure 2012512888
 ２−ブロモピリジン−４−アミン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液を氷上で撹拌し、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．３７６ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で２０．２５時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（８０:２０から２０:８０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミドを白色のガラス状固形物（５３２ｍｇ、７３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.29 （d, J＝5.5 Hz, 1 H） 8.14 （br. s., 1 H） 7.89 （dd, J＝8.8, 5.1 Hz, 2 H） 7.77 （d, J＝2.0 Hz, 1 H） 7.48 （dd, J＝5.7, 2.0 Hz, 1 H） 7.18 （t, J＝8.6 Hz, 2 H）.
質量スペクトル m/z 251, 253 （M+H）+.
中間体３５−３
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）アセトアミド
Figure 2012512888
 （３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタンアミン 塩酸塩（５００ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液を氷上で撹拌し、無水酢酸（０．２３５ｍＬ、２．４９５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で１７時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１Ｍ塩酸中で撹拌し、形成した沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）アセトアミドを白色の固形物（４３５ｍｇ、８５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.47 （dd, J＝6.6, 2.2 Hz, 1 H） 7.20 （ddd, J＝8.6, 4.6, 2.2 Hz, 1 H） 7.07 （t, J＝8.3 Hz, 1 H） 5.84 （br. s., 1 H） 4.38 （d, J＝5.9 Hz, 2 H） 2.04 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 246, 248 （M+H）+.
中間体３５−４
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（ジメチルアミノ）安息香酸（１００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）懸濁液を１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（０．１２０ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。３−ブロモ−２−メチルアニリン（０．０５３ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（０．２６４ｍＬ、１．５１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（８５:１５から６５:３５ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミドを薄黄色の固形物（７７ｍｇ、５３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 9.75 （s, 1 H） 7.85 （d, J＝9.0 Hz, 2 H） 7.49 （dd, J＝8.0, 1.0 Hz, 1 H） 7.30 （dd, J＝7.9, 0.9 Hz, 1 H） 7.15 （t, J＝7.9 Hz, 1 H） 6.75 （d, J＝9.0 Hz, 2 H） 2.99 （s, 6 H） 2.25 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 331, 333 （M−H）−.
以下の中間体もまた、中間体３５−１から３５−４の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体３６−１
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの製造
Figure 2012512888
 ３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（９７６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、塩化オキサリル（１．９５０ｍＬ、２２．２８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ１滴で処理すると、気体の産生が開始された。２．５時間後、溶液を１から２分加熱して沸騰させ、室温に冷却した。合わせて３時間後、溶液を濃縮し、３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリドを白色の固形物（１．００ｇ、９４％）として得た。この物質の一部（２００ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を氷冷した４−フルオロアニリン（０．０８１ｍＬ、０．８４２ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に加え、溶液を室温で６５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸中で撹拌し、生じた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドを灰白色の固形物（２２７．５ｍｇ、８０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 10.38 （s, 1 H） 8.29 （dd, J＝6.7, 2.1 Hz, 1 H） 8.01 （ddd, J＝8.6, 4.8, 2.2 Hz, 1 H） 7.75 （dd, J＝9.0, 5.1 Hz, 2 H） 7.55 （t, J＝8.6 Hz, 1 H） 7.20 （t, J＝8.9 Hz, 2 H）.
質量スペクトル m/z 312, 314 （M+H）+.
中間体３６−２
３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
Figure 2012512888
 ３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．００９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌し、塩化オキサリル（２．０１６ｍＬ、２３．０４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ１滴で処理すると、気体の産生が開始された。２．５時間後、溶液を加熱して１から２分間沸騰させ、室温に冷却した。合わせて３時間後、溶液を濃縮し、３−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリドを暗黄色の液体（１．０７８ｇ、９９％）として得た。これの一部（２００ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２Ｍ／メタノール、２．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで順に洗浄し、乾燥、濃縮し、３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを薄黄色の油状物（１９２ｍｇ、９３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.60 （ddd, J＝8.1, 6.5, 1.6 Hz, 1 H） 7.32 （ddd, J＝7.6, 5.9, 1.6 Hz, 1 H） 7.09 （td, J＝7.8, 0.7 Hz, 1 H） 3.14 （s, 3 H） 2.93 （d, J＝1.5 Hz, 3 H）.
質量スペクトル m/z 246, 248 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体３６−１および３６−２の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体３７−１
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの製造
Figure 2012512888
 ３−ブロモ−２−フルオロアニリン（中間体３４−１、１６０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３６８ｍＬ、２．１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を約−５℃で撹拌し、メタンスルホニルクロリド（０．０９８ｍＬ、１．２６３ｍｍｏｌ）で処理し、−５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを黄色の固形物（３０８ｍｇ、定量的収率）を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.70 （1 H, ddd, J＝8.1, 6.4, 1.5 Hz）, 7.33 （1 H, ddd, J＝8.1, 6.5, 1.6 Hz）, 7.15 （1 H, td, J＝8.1, 1.4 Hz）, 3.46 （6 H, s）.
質量スペクトル m/z 363, 365 （M+NH4）+.
中間体３８−１
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）尿素の製造
Figure 2012512888
 工程１：２−アミノ−４−メチルチアゾール（１１．４２ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（１２．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）で処理し、次いで、クロロギ酸フェニル（１５．６ｇ、０．１０ｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。残渣をカラムクロマトグラフィ（６０:４０ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、フェニル４−メチルチアゾール−２−イルカルバメ−トを白色の固形物（１２ｇ、５１％）として得た。
1H NMR （300 MHz, chloroform−d） δ 12.38 （bs, 1 H） 7.4７−7.40 （m, 2 H） 7.30−7.19 （m, 3 H） 6.52 （d, J ＝ 1.1 Hz, 1 H） 2.41 （d, J ＝ 0.8 Hz, 3 H）.
工程２：３−ブロモ−４−フルオロアニリン（２５０ｍｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を氷上で撹拌し、ＴＥＡ（０．３６７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）、次いでフェニル４−メチルチアゾール−２−イルカルバメ−ト（３０８ｍｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で７０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸中で撹拌し、生じた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）尿素を灰白色の固形物（４００ｍｇ、９２％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 9.62 （s, 1 H） 7.94 （dd, J＝6.3, 2.5 Hz, 1 H） 7.37 − 7.45 （m, 1 H） 7.32 （t, J＝8.7 Hz, 1 H） 6.67 （d, J＝1.1 Hz, 1 H） 2.23 （d, J＝1.1 Hz, 3 H）.
質量スペクトル m/z 330, 332 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体３８−１の製造に用いられた方法を用いて製造された。.
Figure 2012512888
中間体３９−１
６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの製造
Figure 2012512888
 ４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（国際特許出願ＷＯ ２００８／０２１８５１に報告の方法により製造、４００ｍｇ、１．９８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ） 溶液をＴＥＡ（０．６９３ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．２８２ｍＬ、２．３８７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を室温で７０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をエタノール（２５ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（３ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）で処理し、９０−９５℃で加熱した。４２．５時間後、混合物を室温に冷却し、減圧してエタノールを除去した。残渣のペ−ストを水に懸濁し、炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨを約８に調整した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを淡桃色の固形物（６３６ｍｇ、９５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 8.24 （2 H, dd, J＝8.9, 5.4 Hz）, 7.33 − 7.45 （4 H, m）, 2.57 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 305, 307 （M+H）+.
中間体４０−１
Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−ブロモ−４−メチルチアゾ−ル−２−イルアミンの製造
Figure 2012512888
 工程１：５−ブロモ−４−メチルチアゾ−ル−２−アミン（２．００ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を室温で少量ずつの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８７ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で終夜撹拌したが、相当量の開始物質が残存した。混合物を０℃に冷却し、ヘキサメチルジシラザンリチウム（１M／ＴＨＦ、２５．９ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８７ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間室温に昇温し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｍ塩酸で２回、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−メチルチアゾ−ル−２−イルカルバメ−ト（８１４ｍｇ、２７％）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 2.27 （3 H, s）, 1.53 （9 H, s）.
質量スペクトル m/z 293, 295 （M+H）+.
工程２：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６６７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−メチルチアゾ−ル−２−イルカルバメ−ト（８１４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３３９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−ブロモ−４−メチルチアゾ−ル−２−イルアミンを得た。
質量スペクトル m/z 393, 395 （M+H）+.
中間体４１−１
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造
Figure 2012512888
 工程１：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液メタンスルホン酸（１０ｍＬ）で処理し、０℃で冷却した。アジ化ナトリウム（０．９８４ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、０℃で２時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を２０％水酸化ナトリウムにより塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを白色の固形物（６５５ｍｇ、６０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.08 − 7.19 （2 H, m）, 6.92 − 6.99 （1 H, m）, 6.85 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 5.47 （1 H, s）, 2.92 （2 H, t, J＝7.6 Hz）, 2.49 − 2.58 （2 H, m）.
質量スペクトル m/z 148.1 （M+H）+.
３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンもまた、無色の油状物（１６２ｍｇ、１５％）として得られた。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.93 （1 H, dd, J＝7.8, 1.0 Hz）, 7.44 − 7.52 （1 H, m）, 7.35 （1 H, td, J＝7.6, 1.2 Hz）, 7.29 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 3.50 （2 H, t, J＝6.6 Hz）, 2.98 （2 H, t, J＝6.7 Hz）.
質量スペクトル m/z 148.1 （M+H）+.
工程２：１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン（３４０ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９４ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）混合物を窒素でパ−ジし、ヨウ化銅（Ｉ）（２５．９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃で３．５時間加熱した。混合物を、１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン（２．５９ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５０８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を用いた第２の反応の混合物と合わせ、ＤＣＭで希釈し、ＣＥＬＩＴＥで濾過した。濾液を５％水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを黄色の固形物（１４２ｍｇ、１１％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.15 （1 H, dd, J＝7.70, 1.10 Hz）, 7.55 （1 H, dd, J＝7.92, 1.10 Hz）, 7.46 − 7.51 （1 H, m）, 7.37 − 7.42 （1 H, m）, 7.24 − 7.28 （1 H, m）, 7.17 − 7.21 （1 H, m）, 7.09 − 7.16 （1 H, m）, 3.95 （1 H, ddd, J＝12.21, 10.12, 4.73 Hz）, 3.73 （1 H, ddd, J＝11.94, 6.33, 5.28 Hz）, 3.26 （1 H, ddd, J＝15.74, 10.23, 5.28 Hz）, 3.06 − 3.14 （1 H, m）, 2.36 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 316, 318 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体４１−１の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
以下の中間体はまた、中間体４１−１の製造に用いられた方法の工程２により製造された。
Figure 2012512888
中間体４２−１
１−（３−ブロモ−２−メチルベンジリデン）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの製造
Figure 2012512888
 工程１：（２−エチニルフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン（１８９ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１１ｍＬ、１．５１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物を窒素でパ−ジし、ヨウ化銅（Ｉ）（２．８８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２６．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を密閉したチュ−ブ内で６０℃で１．５時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、（２−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）エチニル）フェニル）メタノールを白色の固形物（１３０mｇ、５７％）として得た。1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.44 − 7.58 （4 H, m）, 7.39 （1 H, td, J＝7.54, 1.43 Hz）, 7.27 − 7.34 （1 H, m）, 7.00 − 7.09 （1 H, m）, 4.93 （2 H, d, J＝6.38 Hz）, 2.64 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 323, 325 （M+Na）+.
工程２：（２−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）エチニル）フェニル）−メタノール（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．３３２ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）混合物を６７℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから８０:２０ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンのグラジエントで溶出）で精製し、１−（３−ブロモ−２−メチルベンジリデン）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを薄黄色の固形物（３６ｍｇ、７２％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.00 − 8.06 （1 H, m）, 7.58 − 7.64 （1 H, m）, 7.32 − 7.41 （4 H, m）, 7.04 （1 H, t, J＝7.92 Hz）, 6.07 （1 H, s）, 5.49 （2 H, s）, 2.51 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 301, 303 （M+H）+.
中間体４３−１
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾ−ル−２−イル（イソプロピル）カルバメ−トの製造
Figure 2012512888
 工程１：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８．９０ｇ、１３２．４ｍｍｏｌ）を２−アミノ−５−ブロモチアゾ−ル臭化水素酸塩（２８．６４ｇ、１１０．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）懸濁液に少量ずつ２０分間かけて室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を０．５Ｍ塩酸（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で分液処理した。有機層を化合物、濃縮し、残渣を９０:１０ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾ−ル−２−イルカルバメ−トを白色の固形物（１９．５g、６３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.27 (s, 1 H） 1.60 （s, 9 H）.
質量スペクトル m/z 223, 225 （M+H）+.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾ−ル−２−イルカルバメ−ト(３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ)、イソプロパノ−ル(６．４０ｇ、１０７．４ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(５．６３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液をジエチルアゾジカルボキシレート(３．７４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ)を０℃で滴下して処理し、ゆっくりと室温に昇温させながら終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ(２０ｍＬ)に溶解し、濾過して不溶の固形物を除き、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾ−ル−２−イル（イソプロピル）カルバメ−トを薄黄色の油状物(３．１０ｇ、９０％)として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.34 (s, 1 H） 5.29 （m, 1 H） 1.59 （s, 9 H） 1.45 （d, 6.8 Hz, 6 H）. 質量スペクトル m/z 265, 267 （M+H−C4H9）+.
中間体４４−１および４４−２
２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−オンおよび(Ｚ)−３−ブロモ−Ｎ−(フロ[３,４−ｃ]ピリジン−１(３Ｈ)−イリデン）−２−メチルアニリンの製造
Figure 2012512888
 ２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−１，３(２Ｈ)−ジオン（４．７ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）のメタノール(２００ｍＬ）懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム(２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。混合物をＤＣＭおよびメタノールの混合液で数回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−４−(ヒドロキシメチル）−ニコチンアミドおよびＮ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−(ヒドロキシメチル）イソニコチンアミドの混合物を灰白色の固形物として得た。
質量スペクトル m/z 321, 323 （M+H）+.
精製することなしに、この物質をＴＨＦ(２５０ｍＬ)に懸濁し、トリフェニルホスフィン（ポリマー担持、３ｍｍｏｌ Ｐ/ｇレジン、１８．４４ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（６．４５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｃ］ピリジン−１−オンを白色の固形物（中間体４４−１、２．７ｇ、６０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 9.21 （1 H, d, J＝0.88 Hz）, 8.84 （1 H, d, J＝5.06 Hz）, 7.63 （1 H, dd, J＝7.70, 1.32 Hz）, 7.51 （1 H, dd, J＝5.06, 0.88 Hz）, 7.22 （1 H, dt, J＝7.70, 1.32 Hz）, 7.17 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 4.76 （2 H, s）, 2.31 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 303, 305 （M+H）+.
（Ｚ）−３−ブロモ−Ｎ−（フロ［３,４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−イリデン）−２−メチルアニリンもまた、白色の固形物（中間体４４−２、７６０ｍｇ、１７％）として得、これには異性体（Ｚ）−３−ブロモ−Ｎ−（フロ［３,４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−イリデン）−２−メチルアニリンも含まれていた。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 9.26 （1 H, s）, 8.80 （1 H, d, J＝5.06 Hz）, 7.42 （1 H, dd, J＝5.06, 0.88 Hz）, 7.31 − 7.35 （1 H, m）, 7.02 − 7.08 （2 H, m）, 5.39 （2 H, s）, 2.35 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 303, 305 （M+H）+.
中間体４５−１
１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 １−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（中間体４１−１０、１００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２９ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０３ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）および２８％アンモニア水のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９０:１０ ＤＣＭ−メタノールで溶出）で精製し、１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシアミドを白色の固形物（２６ｍｇ、２６％）として得た。
質量スペクトル m/z 297, 299 （M+H）+.
中間体４６−１
５−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸の製造
Figure 2012512888
 工程１：亜硝酸ナトリウム（２．４４８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１２ｍＬ）を２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（７．３０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３４ｍＬ）の−５℃の懸濁液に液温が０℃を超えない速度で滴下して加えた。得られた懸濁液を−５℃で１０分間撹拌し、次いで、激しく撹拌している塩化スズ（ＩＩ）（１３．４６ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１０ｍＬ）溶液（−５℃）に液温が０℃を超えない速度で滴下して加えた。得られた懸濁液を室温に昇温し、１時間撹拌した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、４−ブロモ−２−ヒドラジニル安息香酸塩酸塩を淡黄色の固形物（７．７９ｇ、８６％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 9.14 （br. s., 1 H） 7.79 （d, J＝8.35 Hz, 1 H） 7.34 （d, J＝1.76 Hz, 1 H） 7.13 （dd, J＝8.35, 1.76 Hz, 1 H）.
質量スペクトル m/z 231, 233 （M+H）+.
工程２：４−ブロモ−２−ヒドラジニル安息香酸塩酸塩（１６．３５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１７１ｍＬ）懸濁液を撹拌しながらエチル ３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（９．８８ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）で室温で処理した。混合物を２．５時間撹拌して還流し、次いで室温に冷却し、濃縮し、茶色の固形物を得た。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に懸濁し、沈殿を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、風乾し、５−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（１１．４６ ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに再懸濁し、沈殿を濾過により回収し、乾燥し、さらなる生成物（０．８２ｇ）を得、合わせて１２．２８ｇ（５８％）であった。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 13.10 （br. s., 1 H） 11.06 （s, 1 H） 7.50 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 7.19 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 4.07 − 4.15 （m, 2 H） 3.08 − 3.19 （m, 1 H） 2.99 − 3.08 （m, 1 H） 2.89 − 2.99 （m, 2 H） 2.79 − 2.89 （m, 1 H） 2.09 − 2.22 （m, 1 H） 1.75 − 1.89 （m, 1 H） 1.20 （t, J＝7.14 Hz, 3 H）.
質量スペクトル m/z 366.0, 368.0 （M+H）+.
以下の中間体はまた、適当なケトンをエチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの代わりに用いた点を除き、中間体４６−１の製造に用いられて方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体４７−１
エチル５−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートの製造
Figure 2012512888
 ５−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（中間体４６−１、１２．２８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７．７１ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．１６ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＤＣＭ（４:１，３３５ｍＬ）懸濁液を２８％水酸化アンモニウム水溶液（７．８３ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に懸濁した。沈殿を濾過により回収し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、エチル５−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（８．９２ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残渣をメタノールに懸濁した。固形物を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、風乾し、さらなる生成物（０．３９ｇ）を得、合わせて９．３１ｇ（７６％）であった。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.08 （s, 1 H） 8.02 （br. s., 1 H） 7.43 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 7.39 （br. s., 1 H） 7.14 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 4.02 − 4.17 （m, 2 H） 3.07 − 3.18 （m, 1 H） 2.97 − 3.06 （m, 1 H） 2.86 − 2.98 （m, 2 H） 2.77 − 2.86 （m, 1 H） 2.09 − 2.19 （m, 1 H） 1.72 − 1.86 （m, 1 H） 1.20 （t, J＝7.14 Hz, 3 H）.
質量スペクトル m/z 365, 367 （M+H）+.
以下の中間体はまた、中間体４６−１の代わりに中間体４６−２を用いた点を除き、中間体４７−１の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体４７−３
５−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ５−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（中間体４６−３、純度７０％、中間体４７−１の製造方法による不完全な反応で生じた中間体4７−3との混合物；３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）混合物をＨＯＡＴ（１．１６６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．６４２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、無水アンモニアガスで約２分間処理すると、極めて濃いスラリ−が形成された。混合物を３０分間撹拌し、次いで再びアンモニアガスで約１分間処理した。さらに１時間撹拌後、混合物を水およびＥｔＯＡｃ（固形物を溶解）で希釈した。層を分離し、水相を再びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回、次いで１Ｍ塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し５−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドを淡橙−黄褐色の固形物（２．４７ｇ、８４％、開始物質を産生する不完全な反応による生成物を含む）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 10.95 （1 H, s）, 8.02 （1 H, br. s.）, 7.44 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.38 （1 H, br. s.）, 7.14 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 2.99 （2 H, br. s.）, 2.75 （2 H, br. s.）, 1.78 （4 H, br. s.）.
質量スペクトル m/z 293, 295 （M+H）+.
中間体４８−１
エチル５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートの製造
Figure 2012512888
 エチル５−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（中間体４７−１、９．３１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１２．７３ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２７ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら３時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過により回収し、トルエンおよび水で洗浄し、風乾した。固形物をメタノールに懸濁し、沈殿を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、エチル５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（７．６８g）を得た。濾液を濃縮し、残渣をメタノールに懸濁した。沈殿を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、風乾し、さらなる生成物（０．６０ｇ）を得、合わせて８．２８ｇ（９０％）であった。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 12.03 （s, 1 H） 8.69 （d, J＝8.57 Hz, 1 H） 8.51 （d, J＝1.10 Hz, 1 H） 8.26 （br. s., 1 H） 7.93 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 7.87 （dd, J＝8.57, 1.54 Hz, 1 H） 7.63 （br. s., 1 H） 7.50 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 4.37 （q, J＝7.03 Hz, 2 H） 1.37 （t, J＝7.14 Hz, 3 H）.
質量スペクトル m/z 361, 363 （M+H）+.
以下の中間体はまた、中間体４７−１の代わりに適当な物質を用いた点を除き、中間体４８−１の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体４９−１
５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸の製造
Figure 2012512888
 エチル５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（中間体４８−１、１．８１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．６０１ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−エタノール−水（３:１:１、５０ｍＬ）懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水中で撹拌し、１Ｍ塩酸でｐＨ１−２に調整した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸を薄茶色の固形物（１．８４ｇ、純度約９０％、９９％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 12.95 （br. s., 1 H） 12.02 （s, 1 H） 8.69 （d, J＝8.53 Hz, 1 H） 8.47 （s, 1 H） 8.28 （br. s., 1 H） 7.94 （d, J＝8.28 Hz, 2 H） 7.87 （d, J＝8.28 Hz, 1 H） 7.65 （br. s., 1 H） 7.51 （d, J＝8.03 Hz, 1 H）.
質量スペクトル m/z 331, 333 （M−H）−.
以下の中間体はまた、中間体４８−１の代わりに適当な物質を用いた点を除き、中間体４９−１の製造に用いられて方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体５０−１
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの製造
Figure 2012512888
 ３−ブロモ−２−メチルアニリン（４．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．５５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．２２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４４．８ｍＬ）およびＤＭＳＯ（９．０ｍＬ）混合物に窒素を１０分間パ−ジした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム ＤＣＭ付加物（０．５２７ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物にさらに５分間窒素をパ−ジし、次いで２時間加熱還流した。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液と合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９５:５から８５:１５ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを薄黄色のろう状の固形物（４．４ｇ、８８％）として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.21 （1 H, dd, J＝7.3, 1.0 Hz）, 7.02 （1 H, t, J＝7.7 Hz）, 6.75 （1 H, dd, J＝7.8, 1.0 Hz）, 3.54 （2 H, br. s.）, 2.37 （3 H, s）, 1.34 （12 H, s）.
質量スペクトル m/z 233.3, 234.3, 235.3 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体５０−１の製造に用いられた方法、または密接に関連した方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
中間体５１−１および５１−２
６−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンおよび５−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの製造
Figure 2012512888
 未精製の２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−クロロイソインドリン−１，３−ジオン（中間体３−３、３．７７ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム（１．０１７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、生じた固形物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルシラン（１８．１２ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。数分後、混合物をゆっくりとＴＦＡ（４．３７ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。さらにＴＦＡ（４．３７ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（２５:７５ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）で精製し、固形物（２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−クロロイソインドリン−１−オンおよび２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−クロロイソインドリン−１−オン両方を含む）を得た。中間体５０−１の製造に用いた方法により、この物質（０．８５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を６−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンおよび５−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの混合物に変換し、カラムクロマトグラフィ（９５:５から７５:２５ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で分離した。
６−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（中間体５１−１、１２６ｍｇ、１３％）: 1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.94 （1 H, d, J＝1.9 Hz）, 7.83 （1 H, dd, J＝7.1, 1.8 Hz）, 7.57 （1 H, dd, J＝8.0, 1.9 Hz）, 7.44 （1 H, d, J＝8.0 Hz）, 7.27 − 7.33 （2 H, m）, 4.66 （2 H, s）, 2.41 （3 H, s）, 1.35 （12 H, s）.
質量スペクトル m/z 384, 386 （M+H）+.
５−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（中間体５１−２、３１５ｍｇ、３３％）: 1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.88 （1 H, d, J＝8.6 Hz）, 7.82 （1 H, dd, J＝7.1, 1.8 Hz）, 7.48 − 7.54 （2 H, m）, 7.27 − 7.32 （2 H, m）, 4.66 （2 H, s）, 2.41 （3 H, s）, 1.35 （12 H, s）.
質量スペクトル m/z 384, 386 （M+H）+.
中間体５２−１
４，４，５，５−テトラメチル−２−（８−メチル−２−フェニルクロマン−７−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの製造
Figure 2012512888
 ８−メチル−２−フェニルクロマン−７−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩（中間体１４−１、０．３００ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．２４６ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム ＤＣＭ付加物（０．０６６ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルフェロセン（０．０４５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．３４２ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合物を密閉チュ−ブ内で窒素下、８０℃で１５時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（９７．５:２．５から９５:５ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、４，４，５，５−テトラメチル−２−（８−メチル−２−フェニルクロマン−７−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを無色の液体（純度約８５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.35 − 7.46 （4 H, m）, 7.26 − 7.35 （2 H, m）, 6.92 （1 H, d, J＝7.48 Hz）, 5.11 （1 H, dd, J＝9.79, 2.31 Hz）, 2.98 （1 H, ddd, J＝16.84, 11.11, 6.16 Hz）, 2.70 − 2.83 （1 H, m）, 2.40 − 2.54 （3 H, m）, 2.15 − 2.30 （1 H, m）, 1.92 − 2.04 （1 H, m）, 1.34 （12 H, s）.
質量スペクトル m/z 351.1 （M+H）+.
以下の中間体もまた、中間体５２−１の製造に用いられた方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体５３−１
４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミドの製造
Figure 2012512888
 ２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（中間体５０−１、１．１０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液をＴＥＡ（０．７８９ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）、次いで４−フルオロベンゾイルクロリド（０．５７７ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で撹拌した。２２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、次いでブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミドをガラス状の泡沫（１．７０５ｇ、純度約９０％、９２％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.96 （d, J＝7.5 Hz, 1 H） 7.90 （dd, J＝8.6, 5.3 Hz, 2 H） 7.66 （dd, J＝7.4, 1.2 Hz, 1 H） 7.63 （br. s., 1 H） 7.22 − 7.29 （m, 1 H） 7.18 （t, J＝8.6 Hz, 2 H） 2.53 （s, 3 H） 1.36 （s, 12 H）.
質量スペクトル m/z 356.1 （M+H）+.
中間体５４−１
ｔｅｒｔ−ブチル−イソプロピル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾ−ル−２−イル）カルバメ−トの製造
Figure 2012512888
 ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾ−ル−２−イル（イソプロピル）カルバメ−ト（中間体４３−１、７．５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、２１．８ｍＬ、３４．８８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して処理した。得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．４９ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に昇温し、５０％塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をヘキサン（３０ｍＬ）でスラリー状にし、沈殿を濾過により回収し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル−イソプロピル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾ−ル−２−イル）カルバメ−トを黄色の固形物（４．１７ｇ、４８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.95 (s, 1 H） 5.37 （m, 1 H） 1.60 （s, 9 H） 1.44 （d, 6.7 Hz, 6 H） 1.34 （s, 12 H）.
中間体５５−１
２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−５−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの製造
Figure 2012512888
 ２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−５−メトキシイソインドリン−１−オン（中間体１−４、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ三臭化ホウ素のＤＣＭ（９００μＬ，０．９０ｍｍｏｌ）混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）で精製し、２−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−５−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを灰白色の固形物(６２ｍｇ、６５％)として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.27 （1 H, br. s.）, 7.64 （1 H, dd, J＝7.9, 0.9 Hz）, 7.59 （1 H, d, J＝8.4 Hz）, 7.44 （1 H, d, J＝7.3 Hz）, 7.25 （1 H, t, J＝7.9 Hz）, 6.98 （1 H, d, J＝1.5 Hz）, 6.93 （1 H, dd, J＝8.3, 2.1 Hz）, 4.77 （2 H, s）, 2.20 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 318, 320 （M+H）+.
中間体５６−１
１−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２(３Ｈ)−オンの製造
Figure 2012512888
 工程１：３−ブロモ−２−メチルアニリン(０．６２０ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム(５６５ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のアゼトニトリル（４．５ｍＬ）混合物を２−ブロモ−１−フェニルエタノン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で撹拌した。２４時間後、懸濁液を濾過し、沈殿を水に懸濁し、超音波処理し、再度濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、２−(３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ)−１−フェニルエタノンを灰白色の固形物(５０８ｍｇ、６７％)として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.00 − 8.06 （2 H, m）, 7.61 − 7.68 （1 H, m）, 7.53 （2 H, t, J＝7.6 Hz）, 6.94 − 7.01 （2 H, m）, 6.51 − 6.58 （1 H, m）, 5.06 （1 H, t, J＝4.1 Hz）, 4.62 （2 H, d, J＝4.4 Hz）, 2.40 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 304, 306 （M+H）+.
工程２：Congiu et al. （Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 989）の方法に従い、２−(３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−１−フェニルエタノン(２５０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ)を、カラムクロマトグラフィ（２５:７５ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）による精製を経て、１−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２(３Ｈ)−オンに、白色の固形物（５９ｍｇ、２２％)として変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.00 （1 H, s）, 7.70 （1 H, dd, J＝8.0, 1.0 Hz）, 7.59 （2 H, d, J＝7.3 Hz）, 7.34 − 7.43 （3 H, m）, 7.21 − 7.32 （3 H, m）, 2.27 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 329, 331 （M+H）+.
中間体５７−１
ラセミベンジル１−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバメ−トの製造
Figure 2012512888
 工程１:３−ブロモ−２−メチルアニリン(０．６６２ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）およびラセミ２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸(１．５２３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル(２５ｍＬ)溶液を１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾ−ル(０．８７８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン(１．８７７ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ(１．２３６ｇ、６．４５ｍｍｏｌ)で処理し、室温で撹拌した。２０．５時間後、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、１Ｍ塩酸水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過して綿状の白色の固形物を除去した。濾液を乾燥、濃縮し、残渣をエタノールから再結晶し、ラセミベンジル１−(３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−４−(メチルチオ)−１−オキソブタン−２−イルカルバメ−トを黄褐色の固形物(１．３３ｇ、６９％)として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.08 （1 H, br. s.）, 7.68 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.39 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.34 （5 H, s）, 7.04 （1 H, t, J＝8.0 Hz）, 5.58 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 5.14 （2 H, s）, 4.53 （1 H, q, J＝7.0 Hz）, 2.55 − 2.72 （2 H, m）, 2.28 （3 H, br. s.）, 2.17 − 2.27 （1 H, m）, 2.12 （3 H, s）, 2.01 − 2.10 （1 H, m）.
質量スペクトル m/z 451, 453 （M+H）+.
工程２：ラセミベンジル１−(３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメ−ト(１．３１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ)およびＤＣＭ（４ｍＬ）をヨ−ドメタン(７．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）で希釈し、混合物を室温で撹拌した。２４．５時間後、混合物（不溶性の赤みを帯びた油状物を含む溶液）を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで３回処理し、減圧下で濃縮し、ラセミ(３−(ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−(３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−４−オキソブチル）ジメチルスルホニウムヨ−ジドを橙−黄色のガラス状の泡沫(１．７５ｇ、９７％)として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 9.16 （1 H, br. s.）, 7.28 − 7.46 （7 H, m）, 6.99 （1 H, t, J＝8.0 Hz）, 6.71 （1 H, d, J＝6.8 Hz）, 5.11 （2 H, s）, 4.84 （1 H, br. s.）, 3.75 （1 H, br. s.）, 3.54 （1 H, br. s.）, 3.14 （3 H, br. s.）, 2.96 （3 H, s）, 2.75 （1 H, br. s.）, 2.33 − 2.41 （1 H, m）, 2.30 （3 H, br. s.）.
質量スペクトル m/z 465, 467 （M）+.
工程３：ラセミ(３−(ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−(３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−４−オキソブチル）ジメチルスルホニウムヨ−ジド(１．９６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ(３３ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、炭酸セシウム(２．６９ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を３回に分けて２５分間かけて処理した。４．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、ブラインで２回洗浄し、乾燥、濃縮し、ラセミベンジル１−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバメ−トを黄褐色の固形物(１．２４８ｇ、９４％)として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.52 − 7.58 （1 H, m）, 7.30 − 7.40 （5 H, m）, 7.10 （2 H, d, J＝5.1 Hz）, 5.47 （1 H, br. s.）, 5.15 （2 H, s）, 4.39 （1 H, ddd, J＝10.6, 8.3, 5.2 Hz）, 3.72 （1 H, td, J＝9.9, 6.4 Hz）, 3.60 （1 H, t, J＝9.4 Hz）, 2.27 （3 H, s）, 2.11 − 2.26 （2 H, m）.
質量スペクトル m/z 425, 427 （M+Na）+.
実施例１−１
４−ブロモ−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（中間体４９−１、１．８４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．３３４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（１．０６６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＤＣＭ−ＤＭＦ(４:１:１)(１２４ｍＬ)懸濁液を１−メチルピペラジン(１．６５６ｍＬ、１４．９１ｍｍｏｌ)で処理し、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ−２Ｍメタノールアンモニア、１００:０−９５:５−９２．５:７．５）で精製した。得られた固形物をＥｔＯＡｃで懸濁し、濾過により回収し、乾燥し、４−ブロモ−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド(１．５７ｇ、７６％)を得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.83 （s, 1 H） 8.57 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 8.20 （br. s., 1 H） 7.84 （d, J＝8.35 Hz, 1 H） 7.79 （s, 1 H） 7.56 （br. s., 1 H） 7.42 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 7.22 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 3.30 − 3.70 （m, 4 H） 2.19 − 2.39 （m, 4 H） 2.16 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 415, 417 （M+H）+.
以下の実施例および中間体もまた、実施例１−１の製造に用いられた方法、またはそれに密接に関連した方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例２−１
４−(５−アミノナフタレン−１−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム(２７．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ)およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．０Ｍ／トルエン、０．１４４ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン(８ｍＬ）溶液をアルゴンで１０分間パ−ジした。４−ブロモ−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１−１、５００ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ(１，３，２−ジオキサボロラン）(３３６ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム(１７７ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ)を加え、アルゴンによるパ−ジをさらに５分間続け、混合物を密閉チュ−ブ内で撹拌しながら８５−９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリルで処理し、濾過し、濾液を濃縮し、７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄色−黄褐色のガラス状の泡沫(６０２ｍｇ)として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.65 （s, 1 H） 8.86 （d, J＝8.3 Hz, 1 H） 8.25 （br. s., 1 H） 7.95 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 7.90 − 7.94 （m, 2 H） 7.58 （d, J＝7.5 Hz, 1 H） 7.16 （d, J＝6.8 Hz, 1 H） 3.36 − 3.72 （m, 4 H） 2.34 （br. s., 4 H） 2.21 （s, 3 H） 1.43 （s, 12 H）;脂肪性の不純物が見られた。
質量スペクトル m/z 463.34 （M+H）+.
工程２：７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（工程１により製造された粗生成物、４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、５−ブロモナフタレン−１−アミン(２１．６１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ)、および炭酸カリウム(１３．４５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ)のトルエン(１．５ｍＬ)およびエタノール(０．７５ｍＬ)混合物を[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ） ＤＣＭ錯体(５．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ)で処理し、アルゴンで約５分間パ−ジした。混合物を９０℃で１９時間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残渣をプラパラティブＨＰＬＣで濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理し、水相を再びＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせて乾燥、濃縮し、４−(５−アミノナフタレン−１−イル）−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを薄黄色の固形物（１３．１ｍｇ、４２％)として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.71 （s, 1 H） 8.22 − 8.27 （m, 2 H） 8.07 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 7.73 （s, 1 H） 7.55 （br. s., 1 H） 7.52 （dd, J＝8.6, 6.8 Hz, 1 H） 7.42 （dd, J＝6.9, 1.0 Hz, 1 H） 7.09 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 6.96 （dd, J＝8.2, 7.6 Hz, 1 H） 6.64 − 6.70 （m, 2 H） 6.49 （d, J＝8.3 Hz, 1 H） 6.38 （d, J＝8.1 Hz, 1 H） 5.85 （s, 2 H） 3.48 − 3.59 （m, 4 H） 2.17 − 2.37 （m, 4 H） 2.14 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 478.10 （M+H）+.
実施例２−２
４−(イソキノリン−１−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例２−１の工程２の方法を用いて、７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例２−１の工程１により製造した粗生成物、４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および１−クロロイソキノリン(１５．９２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ)を４−(イソキノリン−１−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド(６ｍｇ、２０％)に変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.82 （s, 1 H） 8.71 （d, J＝5.5 Hz, 1 H） 8.32 （br. s., 1 H） 8.15 （d, J＝7.7 Hz, 2 H） 8.06 （d, J＝5.3 Hz, 1 H） 7.80 （ddd, J＝8.2, 6.5, 1.5 Hz, 1 H） 7.77 （s, 1 H） 7.63 （br. s., 1 H） 7.46 − 7.55 （m, 2 H） 7.25 （d, J＝7.9 Hz, 1 H） 6.71 （dd, J＝8.2, 1.4 Hz, 1 H） 6.24 （d, J＝8.1 Hz, 1 H） 3.46 − 3.62 （m, 4 H） 2.18 − 2.34 （m, 4 H） 2.16 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 464.3 （M+H）+.
実施例２−３
４−(７−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−６−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例２−１の工程１の方法により製造、７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インド−ル（米国特許出願２００７／１１２００５により製造、１８．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．０８１ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）およびエタノール（０．２ｍＬ）混合物をアルゴンでパ−ジし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(７．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ)で処理し、９０℃で加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。得られたＴＦＡ塩を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理し、有機抽出物を乾燥、濃縮し、４−(７−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−６−イル）−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを灰白色の固形物(９ｍｇ、３０％)として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.99 （d, J＝7.5 Hz, 1 H） 7.68 （d, J＝0.9 Hz, 1 H） 7.52 （d, J＝7.9 Hz, 1 H） 7.39 （d, J＝3.5 Hz, 1 H） 7.25 （dd, J＝8.1, 1.1 Hz, 1 H） 7.21 （d, J＝7.5 Hz, 1 H） 7.08 （dd, J＝8.1, 6.4 Hz, 1 H） 6.92 （dd, J＝8.1, 1.5 Hz, 1 H） 6.63 （t, J＝3.3 Hz, 1 H） 3.77 （br. s., 2 H） 3.49 （br. s., 2 H） 2.51 （br. s., 2 H） 2.39 （br. s., 2 H） 2.30 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 470.1 （M+H）+.
実施例２−４
５−(１−カルバモイル−７−(モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−１−ナフトエ酸の製造
Figure 2012512888
 実施例２−１の方法を用いて、４−ブロモ−７−(モルホリン−４−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体１−４(ａ)）および４−ブロモ−１−ナフトエ酸（Hausamann, Chem. Ber., 1876, 9, 1519の方法により製造）を５−(１−カルバモイル−７−(モルホリン−４−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−１−ナフトエ酸に変換した（総収率４２％）。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 13.32 （br. s., 1 H） 11.80 （s, 1 H） 9.03 （d, J＝9.0 Hz, 1 H） 8.29 （br. s., 1 H） 8.08 − 8.17 （m, 2 H） 7.82 （dd, J＝8.7, 7.1 Hz, 1 H） 7.78 （s, 1 H） 7.64 （d, J＝6.4 Hz, 1 H） 7.61 （br. s., 1 H） 7.55 （d, J＝8.3 Hz, 1 H） 7.37 （dd, J＝8.3, 7.3 Hz, 1 H） 7.16 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 6.72 （dd, J＝8.3, 1.3 Hz, 1 H） 6.28 （d, J＝8.3 Hz, 1 H） 3.53 （br. s., 8 H）.
質量スペクトル m/z 494.3 （M+H）+.
以下の表中の実施例もまた、実施例２−１から２−４の製造に用いられた方法、またはそれらと密接に関連する方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
実施例３−１
４−(２−フルオロフェニル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−ブロモ−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１−１、２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニル−ボロン酸(０．１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のトルエン−エタノール(２：１，２．４ｍＬ)懸濁液を窒素で５分間パ−ジし、次いで９０℃で終夜加熱した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−(２−フルオロフェニル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を白色の固形物(２３ｍｇ、７０％)として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.79 （s, 1 H） 8.26 （br. s., 1 H） 8.06 （d, J＝7.91 Hz, 1 H） 7.86 （s, 1 H） 7.57 − 7.67 （m, 2 H） 7.55 （td, J＝7.58, 1.76 Hz, 1 H） 7.39 − 7.49 （m, 2 H） 7.13 （d, J＝7.69 Hz, 1 H） 7.07 − 7.11 （m, 1 H） 7.02 − 7.07 （m, 1 H） 3.81 （br. s., 4 H） 3.10 − 3.30 （m, 4 H） 2.79 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 431.2 （M+H）+.
実施例３−２
４−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−ブロモ−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１−１、３００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、テトラキス−(トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０．９ｍＬ、１．８０６ｍｍｏｌ)、および２−メチル−３−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（中間体５０−１、２５３ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）のトルエン−エタノール（４:１、１５ｍＬ）懸濁液を窒素で５分間パ−ジし、次いで７．５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣をクロロホルムおよび水で分液処理した。水相をクロロホルムで抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ−２Ｍメタノールアンモニア、１００:０から９５:５のグラジエントで溶出）で精製し、４−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物(２０７ｍｇ、６５％)として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.65 （s, 1 H） 8.16 （br. s., 1 H） 7.97 （d, J＝7.91 Hz, 1 H） 7.78 （s, 1 H） 7.48 （br. s., 1 H） 7.08 （t, J＝7.80 Hz, 1 H） 6.81 − 6.97 （m, 4 H） 6.49 − 6.65 （m, 1 H） 3.12 − 3.25 （m, 4 H） 2.92 − 3.10 （m, 4 H） 2.76 （s, 3 H） 1.70 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 442.2 （M+H）+.
実施例３−３
４−(４−メチルナフタレン−１−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−１の方法を用いて、４−ブロモ−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１−１、２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４−メチルナフタレンボロン酸(２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)を４−(４−メチルナフタレン−１−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに変換し、次いでＨＰＬＣによりＴＦＡ塩として単離した。この物質をＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をあわせ、乾燥、濃縮し、４−(４−メチルナフタレン−１−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド(２３ｍｇ、７９％)を得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.76 （s, 1 H） 8.26 （br. s., 1 H） 8.16 （d, J＝8.3 Hz, 1 H） 8.10 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 7.75 （s, 1 H） 7.52 − 7.62 （m, 3 H） 7.45 （d, J＝7.0 Hz, 1 H） 7.28 − 7.38 （m, 2 H） 7.11 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 6.67 （dd, J＝8.2, 1.4 Hz, 1 H） 6.37 （d, J＝8.1 Hz, 1 H） 3.32 − 3.67 （m, 4 H） 2.80 （s, 3 H） 2.16 − 2.35 （m, 4 H） 2.14 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 477.3（M+H）+.
実施例３−４および３−５
７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−(４−(２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ナフタレン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドおよび４−(４−アミノナフタレン−１−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−３の方法を用い、４−ブロモ−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１−１、２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４−(２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ナフタレン−１−イルボロン酸（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−(４−(２，２，２−トリフルオロアセトアミド)ナフタレン−１−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド(９．７ｍｇ、２８％)に変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.76 （s, 1 H） 11.63 （br. s., 1 H） 8.25 （br. s., 1 H） 8.09 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 8.04 （d, J＝8.3 Hz, 1 H） 7.75 （d, J＝7.5 Hz, 1 H） 7.73 （d, J＝0.7 Hz, 1 H） 7.54 − 7.61 （m, 3 H） 7.31 − 7.38 （m, 2 H） 7.14 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 6.63 （dd, J＝8.1, 1.5 Hz, 1 H） 6.33 （d, J＝8.1 Hz, 1 H） 3.44 − 3.56 （m, 4 H） 2.14 − 2.31 （m, 4 H） 2.11 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 574.3 （M+H）+.
４−(４−アミノナフタレン−１−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドも得られた(１４ｍｇ、５０％)。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.63 （s, 1 H） 8.15 （d, J＝8.3 Hz, 2 H） 8.01 （d, J＝7.5 Hz, 1 H） 7.68 （s, 1 H） 7.48 （br. s., 1 H） 7.32 （t, J＝7.3 Hz, 1 H） 7.11 − 7.23 （m, 3 H） 7.03 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 6.79 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 6.64 （d, J＝8.3 Hz, 1 H） 6.49 （d, J＝7.9 Hz, 1 H） 5.93 （s, 2 H） 3.34 − 3.60 （m, 4 H） 2.13 − 2.31 （m, 4 H） 2.10 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 478.3 （M+H）+.
実施例３−６および３−７
４−(６−クロロピリジン−３−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドおよび４−(６’−クロロ−２，３’−ビピリジン−５−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−２の方法を用い、４−ブロモ−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１−１、２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および６−クロロピリジン−３−イルボロン酸（１９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を４−(６−クロロピリジン−３−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を薄黄色の固形物(１１ｍｇ、２６％)として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.87 （s, 1 H） 9.85 （br. s., 1 H） 8.65 （d, J＝2.0 Hz, 1 H） 8.29 （br. s., 1 H） 8.13 （dd, J＝8.2, 2.5 Hz, 1 H） 8.09 （d, J＝7.9 Hz, 1 H） 7.90 （s, 1 H） 7.77 （d, J＝8.3 Hz, 1 H） 7.62 （br. s., 1 H） 7.30 （d, J＝8.3 Hz, 1 H） 7.16 （d, J＝7.9 Hz, 1 H） 7.10 （dd, J＝8.2, 1.4 Hz, 1 H） 3.03 − 3.27 （m, 8 H） 2.82 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 448.1 （M+H）+.
４−(６’−クロロ−２，３’−ビピリジン−５−イル)−７−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩も黄色の固形物(６ｍｇ、１１％)として得られた。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.89 （s, 1 H） 9.99 （br. s., 1 H） 9.26 （d, J＝2.4 Hz, 1 H） 8.96 （d, J＝2.2 Hz, 1 H） 8.66 （dd, J＝8.3, 2.4 Hz, 1 H） 8.35 （d, J＝8.1 Hz, 1 H） 8.30 （br. s., 1 H） 8.22 （dd, J＝8.1, 2.2 Hz, 1 H） 8.12 （d, J＝7.9 Hz, 1 H） 7.92 （s, 1 H） 7.72 （d, J＝8.6 Hz, 1 H） 7.62 （br. s., 1 H） 7.41 （d, J＝8.3 Hz, 1 H） 7.22 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 7.09 （dd, J＝8.2, 1.4 Hz, 1 H） 3.02 − 3.53 （m, 8 H） 2.82 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 525.2 （M+H）+.
実施例３−８
４−(４−メトキシフェニル)−６−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−１の方法を用い、４−ブロモ−６−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１−２、２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン酸（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を４−(４−メトキシフェニル)−６−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩(８ｍｇ、２２％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.84 （s, 1 H） 8.22 （br. s., 1 H） 8.03 （d, J＝7.69 Hz, 1 H） 7.83 （d, J＝8.35 Hz, 1 H） 7.53 − 7.62 （m, 4 H） 7.51 （dd, J＝8.57, 1.54 Hz, 1 H） 7.14 （d, J＝8.79 Hz, 2 H） 7.06 （d, J＝7.69 Hz, 1 H） 4.11 − 4.38 （m, 2 H） 3.88 （s, 3H） 3.10 − 3.28 （m, 4 H） 2.87 − 3.04 （m, 2 H） 2.81 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 443.3 （M+H）+.
実施例３−９
４−(２−フルオロフェニル)−７−(モルホリン−４−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−１の方法を用い、４−ブロモ−７−(モルホリン−４−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体１−４(ａ)、２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルボロン酸（１７．４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を４−(２−フルオロフェニル)−７−(モルホリン−４−カルボニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１５．９ｍｇ、６１％)に変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.76 （s, 1 H） 8.25 （br. s., 1 H） 8.06 （d, J＝7.9 Hz, 1 H） 7.82 （s, 1 H） 7.53 − 7.66 （m, 3 H） 7.40 − 7.48 （m, 2 H） 7.12 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 7.09 （dd, J＝8.2, 0.8 Hz, 1 H） 6.99 （dd, J＝8.2, 1.0 Hz, 1 H） 3.59 （br. s., 8 H）.
質量スペクトル m/z 418.2 （M+H）+.
実施例３−１０
５−(２−フルオロフェニル)−２−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−１の方法により、５−ブロモ−２−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（実施例１−３、３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を５−(２−フルオロフェニル)−２−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド ＴＦＡ塩に、白色の固形物(２５ｍｇ、６２％)として変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 10.92 （d, 1 H） 8.04 （br. s., 1 H） 7.62 （d, J＝7.47 Hz, 1 H） 7.42 − 7.50 （m, 1 H） 7.17 − 7.41 （m, 4 H） 6.76 − 6.89 （m, 1 H） 4.37 − 4.57 （m, 1 H） 4.09 − 4.29 （m, 2 H） 3.46 − 3.62 （m, 2 H） 2.83 − 3.15 （m, 6 H） 2.80 （s, 3 H） 2.10 − 2.42 （m, 1 H） 1.86 − 2.07 （m, 1 H） 1.68 − 1.84 （m, 1 H） 1.27 − 1.60 （m, 1 H）.
質量スペクトル m/z 435.3 （M+H）+.
実施例３−１１
エチル８−カルバモイル−５−(２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートの製造
Figure 2012512888
 エチル５−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（中間体４７−１、２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（１７．３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル(２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン(４．５ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム(１５．１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ)およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(５．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物を２分間窒素でパ−ジし、次いで、密閉チュ−ブ内で終夜加熱した。混合物を濾過、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液により塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、エチル８−カルバモイル−５−(２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートを薄黄色の固形物(１０ｍｇ、４４％)として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.10 （1 H, br. s.）, 7.31 − 7.44 （2 H, m）, 6.95 − 7.06 （3 H, m）, 4.10 − 4.22 （2 H, m）, 2.96 − 3.12 （2 H, m）, 2.80 （1 H, dddd, J＝17.52, 5.99, 3.08, 2.86 Hz）, 2.27 − 2.41 （1 H, m）, 2.15 − 2.27 （1 H, m）, 2.04 − 2.14 （1 H, m）, 1.69 − 1.85 （1 H, m）, 1.26 （3 H, t, J＝7.25 Hz）.
質量スペクトル m/z 399.1 （M+H）+.
実施例３−１２
エチル８−カルバモイル−５−(２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートの製造
Figure 2012512888
 実施例３−１の方法により、エチル５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（中間体４８−１、１．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルボロン酸（３９５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をエチル８−カルバモイル−５−(２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートに、白色の固形物(７２％)として変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.91 （1 H, s）, 8.46 （1 H, s）, 8.26 （1 H, br. s.）, 8.09 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.52 − 7.68 （4 H, m）, 7.39 − 7.49 （2 H, m）, 7.15 （2 H, d, J＝7.9 Hz）, 4.32 （2 H, q, J＝7.0 Hz）, 1.33 （3 H, t, J＝7.1 Hz）.
質量スペクトル m/z 377.1 （M+H）+.
実施例３−１３
４−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−２の方法を用い、４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体４８−３、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を４−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを灰白色の固形物(１０９ｍｇ、６４％)として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 7.93 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.57 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.33 （1 H, ddd, J＝8.2, 7.1, 1.2 Hz）, 7.16 （1 H, t, J＝7.8 Hz）, 6.98 − 7.02 （2 H, m）, 6.95 （1 H, dd, J＝7.9, 0.9 Hz）, 6.87 − 6.93 （1 H, m）, 6.72 （1 H, dd, J＝7.5, 0.9 Hz）, 1.85 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 316.2 （M+H）+.
実施例３−１４
５−(３−(４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−２の方法を用い、５−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（中間体４７−３、３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ−(２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（中間体５３−１、３６．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を５−(３−(４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル)−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドに、灰白色の固形物(５．７ｍｇ、１２％)として変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 8.04 − 8.15 （2 H, m）, 7.62 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.32 − 7.43 （3 H, m）, 7.27 （1 H, t, J＝7.6 Hz）, 7.09 （1 H, d, J＝7.3 Hz）, 6.73 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 4.06 （2 H, s）, 2.74 （2 H, br. s.）, 1.89 （3 H, s）, 1.65 − 1.75 （2 H, m）, 1.48 − 1.60 （2 H, m）.
質量スペクトル m/z 442.3 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例３−１から３−１４に記載された方法および類似の方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
実施例４−１および４−２
５−(２−(イソプロピルアミノ）チアゾ−ル−５−イル)−Ｎ２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２，８−ジカルボキシアミドおよび４−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾ−ル−５−イル）−Ｎ７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１，７−ジカルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ｔｅｒｔ−ブチル５−（８−カルバモイル−２−（１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）チアゾ−ル−２−イル（イソプロピル）カルバメ−ト（実施例３−１１１、３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥、濃縮し、５−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾ−ル−５−イル）−Ｎ２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２，８−ジカルボキシアミド（実施例４−１、１８ｍｇ、６１％）を白色の固形物として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.51 （1 H, d, J＝7.91 Hz）, 6.95 （1 H, d, J＝7.91 Hz）, 6.89 （1 H, s）, 3.81 − 3.89 （1 H, m）, 3.64 − 3.73 （1 H, m）, 2.79 − 3.07 （4 H, m）, 2.59 − 2.75 （3 H, m）, 2.27 （3 H, s）, 2.09 − 2.18 （2 H, m）, 1.97 − 2.06 （1 H, m）, 1.84 − 1.92 （2 H, m）, 1.70 − 1.83 （1 H, m）, 1.48 − 1.61 （2 H, m）, 1.27 （6 H, d, J＝6.15 Hz）.
質量スペクトル m/z 495.2 （M+H）+.
４−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾ−ル−５−イル）−Ｎ７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１，７−ジカルボキシアミドを白色の固形物（実施例４−２、５．２ｍｇ、１８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.04 − 8.10 （2 H, m）, 7.88 − 7.93 （1 H, m）, 7.52 − 7.58 （1 H, m）, 7.25 （1 H, s）, 7.14 − 7.20 （1 H, m）, 3.87 − 3.98 （2 H, m）, 2.88 − 2.97 （2 H, m）, 2.31 （3 H, s）, 2.15 − 2.24 （2 H, m）, 1.95 − 2.03 （2 H, m）, 1.64 − 1.79 （2 H, m）, 1.32 （6 H, d, J＝6.59 Hz）.
質量スペクトル m/z 491.2 （M+H）+.
以下の化合物はまた、実施例３−１２４の化合物から、実施例４−１の方法を用いて製造された：
Figure 2012512888
実施例５−１
４−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−２、４０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（０．０１６ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を白色の固形物（２２ｍｇ、６５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.76 （s, 1 H） 10.03 （s, 1 H） 8.25 （br. s., 1 H） 8.08 （d, J＝7.69 Hz, 1 H） 7.94 （d, J＝8.57 Hz, 2 H） 7.85 （s, 1 H） 7.47 − 7.61 （m, 4 H） 7.41 （t, J＝7.69 Hz, 1 H） 7.20 （d, J＝7.03 Hz, 1 H） 6.98 − 7.07 （m, 3 H） 2.93 − 3.50 （m, 8 H） 2.81 （s, 3 H） 1.90 （s, 3 H） 1.30 （s, 9 H）.
質量スペクトル m/z 602.4 （M+H）+.
実施例５−２
４−（３−アセトアミド−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−２、２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を塩化アセチル（４μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（３−アセトアミド−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を白色の固形物（１８ｍｇ、６６％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.69 （1 H, s）, 9.44 （1 H, s）, 8.18 （1 H, br. s.）, 8.00 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.78 （1 H, s）, 7.50 （2 H, d, J＝7.3 Hz）, 7.28 （1 H, t, J＝7.7 Hz）, 7.05 （1 H, d, J＝7.3 Hz）, 6.88 − 6.98 （2 H, m）, 6.83 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 2.86 − 3.11 （4 H, m）, 2.75 （3 H, s）, 2.02 （3 H, s）, 1.80 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 484.3 （M+H）+.
実施例５−３
４−（３−（５−フルオロピコリンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−２、１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、５−フルオロピコリン酸（４３．１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（４１．６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合物をＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で撹拌した。１８時間後、混合物をメタノールで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを濃縮して得た水性の残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥、濃縮し、４−（３−（５−フルオロピコリンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを薄灰色の粉末（１１１．５ｍｇ、９２％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.58 （d, J＝3.1 Hz, 1 H） 8.31 （dd, J＝8.8, 4.8 Hz, 1 H） 7.96 − 8.03 （m, 2 H） 7.82 （td, J＝8.6, 2.6 Hz, 1 H） 7.68 （d, J＝0.9 Hz, 1 H） 7.45 （t, J＝7.9 Hz, 1 H） 7.23 （dd, J＝7.5, 0.9 Hz, 1 H） 7.09 （d, J＝7.9 Hz, 1 H） 7.03 − 7.08 （m, 1 H） 6.95 − 7.00 （m, 1 H） 3.78 （br. s., 2 H） 3.49 （br. s., 2 H） 2.52 （br. s., 2 H） 2.40 （br. s., 2 H） 2.31 （s, 3 H） 2.04 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 565.2 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例５−１から５−３に記載された方法および類似の方法を用いて製造された。この表において、「開始物質」は適当な市販のカルボン酸または酸塩化物と反応させたアミンを意味する。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
実施例６−１
４−（１−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（１Ｈ−インド−ル−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−４７、５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液をＤＭＡＰ（３．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０１３ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）で順に処理した。混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで、さらなる４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０１３ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を１１１時間続けた。混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理し、水相を２回以上ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、乾燥、濃縮し、４−（１−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄色の固形物（１９．５ｍｇ、３１％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.51 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 8.03 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.84 （2 H, dd, J＝8.8, 5.3 Hz）, 7.68 （1 H, s）, 7.57 （1 H, t, J＝7.7 Hz）, 7.46 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.26 − 7.36 （3 H, m）, 7.20 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 6.96 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 6.86 （1 H, dd, J＝8.3, 1.3 Hz）, 6.19 （1 H, d, J＝4.0 Hz）, 3.77 （2 H, br. s.）, 3.46 （2 H, br. s.）, 2.51 （2 H, br. s.）, 2.38 （2 H, br. s.）, 2.30 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 574.3 （M+H）+.
実施例７−１
４−（３−（５−フルオロピコリンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの塩酸塩としての製造
Figure 2012512888
 ４−（３−（５−フルオロピコリンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５−３、３２．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液を塩化水素（４Ｍ／１，４−ジオキサン、０．１ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）で処理した。生じた固形物をさらなるＥｔＯＡｃに超音波処理して懸濁し、沈殿を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、４−（３−（５−フルオロピコリンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの塩酸塩を灰白色の粉末（３０．５ｍｇ、８８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.58 （d, J＝2.6 Hz, 1 H） 8.31 （dd, J＝8.8, 4.4 Hz, 1 H） 8.03 （d, J＝7.5 Hz, 1 H） 7.99 （d, J＝8.3 Hz, 1 H） 7.82 （td, J＝8.6, 2.6 Hz, 1 H） 7.76 （s, 1 H） 7.46 （t, J＝7.7 Hz, 1 H） 7.23 （d, J＝7.5 Hz, 1 H） 7.10 （s, 3 H） 3.32 − 3.61 （m, 4 H） 3.09 − 3.24 （m, 2 H） 2.94 （s, 3 H） 2.03 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 565.2 （M+H）+.
実施例８−１
４−（３−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−２、２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を４−イソシアナト−１，２−ジメチルベンゼン（８．３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（３−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を白色の固形物（１１ｍｇ、５３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 11.70 （s, 1 H） 8.87 （s, 1 H） 8.19 （br. s., 1 H） 8.00 （t, J＝7.40 Hz, 3 H） 7.78 （s, 1 H） 7.51 （br. s., 1 H） 7.27 （t, J＝7.78 Hz, 1 H） 7.19 （s, 1 H） 7.13 （d, J＝6.78 Hz, 1 H） 6.87 − 7.00 （m, 4 H） 6.81 （d, J＝8.03 Hz, 1 H） 3.34 − 3.57 （m, 4 H） 2.97 − 3.17 （m, 4 H） 2.69 （br. s., 3 H） 2.13 （s, 3 H） 2.09 （s, 3 H） 1.85 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 589.4（M+H）+.
実施例８−２
４−（２−メチル−３−（３−チアゾ−ル−２−イルウレイド）フェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−２、２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をフェニルチアゾ−ル−２−イルカルバメ−ト（１２．４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（２−メチル−３−（３−チアゾ−ル−２−イルウレイド）フェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を白色の固形物（１０ｍｇ、４５％、約１５％の４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドが混合）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.80 （s, 1 H） 8.58 （br. s., 1 H） 8.28 （br. s., 1 H） 8.08 （t, J＝7.40 Hz, 2 H） 7.87 （s, 1 H） 7.60 （br. s., 1 H） 7.36 − 7.44 （m, 2 H） 7.15 （d, J＝3.51 Hz, 1 H） 7.00 − 7.10 （m, 4 H） 6.88 （d, J＝8.28 Hz, 1 H） 2.98 − 3.56 （m, 8 H） 2.83 （br. s., 3 H） 1.94 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 568.3 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例８−１から８−２に記載された方法および組成物の類似の方法により製造された。この表において、「開始物質」は適当な尿素形成試薬と反応させたアミンを意味する。
Figure 2012512888
実施例９−１
４−（３−（イソプロピルアミノ）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−２、３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．１７０ｍＬ、２．３１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を水に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣで精製、凍結乾燥し、４−（３−（イソプロピルアミノ）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を白色の粉末（３１．７ｍｇ、５６％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.07 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.79 （1 H, s）, 7.58 − 7.66 （2 H, m）, 7.50 − 7.54 （1 H, m）, 7.11 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.03 （1 H, dd, J＝8.14, 1.54 Hz）, 6.82 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 3.84 （1 H, dt, J＝13.04, 6.57 Hz）, 3.37 − 3.69 （4 H, m）, 3.05 − 3.27 （4 H, m）, 2.94 （3 H, s）, 2.11 （3 H, s）, 1.50 （3 H, d, J＝6.38 Hz）, 1.45 （3 H, d, J＝6.60 Hz）.
質量スペクトル m/z 484.2 （M+H）+.
以下の化合物はまた、アセトンの代わりに適当なアルデヒドまたはケトンを用いて、実施例９−１に記載された方法およびその類似の方法により製造された。
Figure 2012512888
実施例１０−１
４−（２−メチル−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−２、２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をメタンスルホニルクロリド（４μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。さらにメタンスルホニルクロリドを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（２−メチル−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を白色の固形物（１６ｍｇ、４６％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.72 （s, 1 H） 8.21 （br. s., 1 H） 8.04 （d, J＝7.9 Hz, 1 H） 7.77 （s, 1 H） 7.63 （dd, J＝7.9, 1.1 Hz, 1 H） 7.53 （br. s., 1 H） 7.45 （t, J＝7.8 Hz, 1 H） 7.37 （d, J＝8.6 Hz, 1 H） 7.03 （d, J＝7.7 Hz, 1 H） 6.83 − 6.88 （m, 1 H） 6.76 − 6.83 （m, 1 H） 3.53 （s, 6 H） 2.93 − 3.20 （m, 8 H） 2.75 （s, 3 H） 1.97 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 598.2 （M+H）+.
実施例１０−２および１０−３
４−（３−（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの２個の回転異性体の製造
Figure 2012512888
 メタンスルホニルクロリド（１．３μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を４−（３−（イソプロピルアミノ）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩（実施例９−１、１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．２ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら加えた。３０分後、さらにメタンスルホニルクロリド（２．４μＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸（０．５６ｍＬ）で処理し、生じた固体をメタノールに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣで精製、凍結乾燥し、４−（３−（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの２個の回転異性体を、ＴＦＡ塩として別々に単離した。
異性体Ａ（３．３ｍｇ、３１％）、 1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 9.58 （1 H, s）, 7.81 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.68 （1 H, s）, 7.41 − 7.47 （1 H, m）, 7.32 − 7.37 （2 H, m）, 7.11 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.05 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 6.86 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 4.60 − 4.72 （1 H, m）, 3.66 （3 H, br. s.）, 3.05 （8 H, br. s.）, 2.90 （3 H, s）, 1.91 （3 H, s）, 1.40 （3 H, d, J＝6.60 Hz）, 1.12 （3 H, d, J＝6.82 Hz）.
質量スペクトル m/z 562.1 （M+H）+.
異性体Ｂ（２．９ｍｇ、２７％）、 1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 9.41 （1 H, br. s.）, 7.84 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.69 （1 H, s）, 7.46 （1 H, t, J＝7.81 Hz）, 7.36 （2 H, t, J＝8.25 Hz）, 7.13 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.05 （1 H, dd, J＝8.25, 1.21 Hz）, 6.92 （1 H, d, J＝8.36 Hz）, 4.71 − 4.82 （1 H, m）, 3.67 （3 H, br. s.）, 2.59 − 3.07 （11 H, m）, 1.90 （3 H, s）, 1.43 （3 H, d, J＝6.60 Hz）, 1.10 （3 H, d, J＝6.60 Hz）.
質量スペクトル m/z 562.2 （M+H）+.
実施例１０−４および１０−５
４−（３−（３−クロロプロピルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドおよび４−（３−（３−クロロ−Ｎ−（３−クロロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例１０−２および１０−３の方法を用い、４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−２、３３．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を４−（３−（３−クロロプロピルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１０−４、１２．６ｍｇ、２４％）に変換し、ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥により、そのＴＦＡ塩として単離した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.77 （1 H, s）, 9.79 （1 H, br. s.）, 9.41 （1 H, s）, 8.26 （1 H, br. s.）, 8.07 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 7.85 （1 H, s）, 7.53 − 7.62 （1 H, m）, 7.47 − 7.51 （1 H, m）, 7.41 （1 H, t, J＝7.70 Hz）, 7.21 （1 H, dd, J＝7.48, 1.10 Hz）, 7.03 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 6.97 （1 H, dd, J＝8.14, 1.32 Hz）, 6.83 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 3.80 （2 H, t, J＝6.49 Hz）, 3.36 − 3.64 （8 H, m）, 3.30 − 3.36 （2 H, m）, 2.82 （3 H, br. s.）, 2.18 − 2.29 （2 H, m）, 2.00 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 582.1 （M+H）+.
４−（３−（３−クロロ−Ｎ−（３−クロロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドのＴＦＡ塩もまた、白色の粉末（実施例１０−５、３．７ｍｇ、６％）として単離された。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.79 （1 H, s）, 9.85 （1 H, br. s.）, 8.28 （1 H, br. s.）, 8.11 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 7.84 （1 H, s）, 7.70 （1 H, dd, J＝7.92, 1.10 Hz）, 7.58 − 7.63 （1 H, m）, 7.55 （1 H, t, J＝7.81 Hz）, 7.45 （1 H, dd, J＝7.59, 0.99 Hz）, 7.09 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 6.92 （1 H, dd, J＝8.14, 1.54 Hz）, 6.83 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 3.76 − 4.04 （10 H, m）, 2.96 − 3.66 （5 H, m）, 2.81 （3 H, br. s.）, 2.23 − 2.35 （4 H, m）, 2.06 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 722.0 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例１０−１から１０−５に記載された方法により、適当なスルホニルクロリドを用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例１１−１
４−（３−（イソキノリン−１−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−２、３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および１−クロロイソキノリン（１９．４５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のイソプロパノ−ル（０．５ｍＬ）懸濁液を４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（３滴）で処理し、混合物を密閉チュ−ブ内でマイクロ波照射により１４０℃で４５分間加熱した。さらに４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（１滴）を加え、混合物を再び密閉チュ−ブ内でマイクロ波照射により１４０℃で６０分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理し、水相を２回以上ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、乾燥、濃縮し、４−（３−（イソキノリン−１−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（１６ｍｇ、３２％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.28 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 7.91 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 7.72 （1 H, d, J＝6.1 Hz）, 7.66 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 7.56 − 7.61 （2 H, m）, 7.48 （1 H, ddd, J＝8.0, 7.2, 0.8 Hz）, 7.44 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.34 （1 H, t, J＝7.8 Hz）, 7.22 （1 H, d, J＝8.0 Hz）, 7.14 （1 H, d, J＝6.7 Hz）, 7.06 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 6.97 （1 H, d, J＝6.1 Hz）, 6.94 （1 H, dd, J＝8.2, 1.5 Hz）, 3.71 （2 H, br. s.）, 3.42 （2 H, br. s.）, 2.45 （2 H, br. s.）, 2.32 （2 H, br. s.）, 2.23 （3 H, s）, 1.81 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 569.4 （M+H）+.
実施例１１−２
４−（２−メチル−３−（フタラジン−１−イルアミノ）フェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例１１−１の方法により（ただし、１４０℃、４５分間の加熱のみ）、４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−２、３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および１−クロロフタラジン（１９．５７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を４−（２−メチル−３−（フタラジン−１−イルアミノ）フェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに、薄黄色の固形物（７．３ｍｇ、１５％）として変換した。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.88 （1 H, br. s.）, 8.47 （1 H, d, J＝7.0 Hz）, 8.03 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.91 − 8.01 （3 H, m）, 7.70 （1 H, s）, 7.51 − 7.59 （1 H, m）, 7.47 （1 H, t, J＝7.7 Hz）, 7.24 − 7.34 （2 H, m）, 7.18 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.09 （1 H, dd, J＝8.1, 1.3 Hz）, 3.83 （2 H, br. s.）, 3.54 （2 H, br. s.）, 2.57 （2 H, br. s.）, 2.44 （2 H, br. s.）, 2.35 （3 H, s）, 1.96 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 570.4 （M+H）+.
実施例１１−３
４−（２−メチル−３−（キナゾリン−４−イルアミノ）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例１１−１の方法（ただし１４０℃で２回、３０分間加熱、１回、４５分間加熱）により、４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−１３、２６．４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および４−クロロキナゾリン（２０．６７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を４−（２−メチル−３−（キナゾリン−４−イルアミノ）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに、白色の固形物（８．０ｍｇ、２０％）として変換した。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.37 （1 H, s）, 8.31 （1 H, dd, J＝8.4, 0.9 Hz）, 7.86 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.75 − 7.83 （1 H, m）, 7.66 − 7.73 （1 H, m）, 7.56 （1 H, ddd, J＝8.3, 7.0, 1.2 Hz）, 7.49 （1 H, d, J＝8.4 Hz）, 7.35 − 7.46 （2 H, m）, 7.22 − 7.31 （2 H, m）, 7.12 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.00 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 6.84 − 6.92 （1 H, m）, 1.84 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 444.2 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例１１−１から１１−３に記載の方法により、実施例３−２を開始物質とし、クロロキナゾリン（中間体３２−１の工程１、２により製造）を適切に代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例１２−１
４−（３−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−（３−クロロプロピルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩（実施例１０−４、１０．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液をヘキサメチルジシラザンリチウム溶液（１Ｍ／ＴＨＦ、０．０９２ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）で室温で処理した。６０℃に加熱し、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、５時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（３−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドをＴＦＡ塩（３．５ｍｇ、３４％）として単離した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.77 （1 H, s）, 9.85 （1 H, br. s.）, 8.26 （1 H, br. s.）, 8.08 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.85 （1 H, s）, 7.61 （1 H, dd, J＝8.03, 0.99 Hz）, 7.48 （1 H, t, J＝7.70 Hz）, 7.30 − 7.34 （1 H, m）, 7.06 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 6.97 （1 H, dd, J＝8.25, 1.43 Hz）, 6.86 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 3.69 − 3.76 （2 H, m）, 3.29 − 3.64 （10 H, m）, 2.82 （3 H, s）, 2.42 − 2.48 （2 H, m）, 2.00 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 546.1 （M+H）+.
実施例１３−１および１３−２
４−（５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ナフタレン−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの２個のジアステレオマーの製造
Figure 2012512888
 ４−（５−（４−フルオロベンゾイル）ナフタレン−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−９６、３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素ナトリウム顆粒２粒で処理し、室温で撹拌した。９０分後、混合物を１Ｍ塩酸２滴で処理し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ナフタレン−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの２個のジアステレオマーを得た。ジアステレオマー１（実施例１３−１）は白色の粉末（１０．４ｍｇ、３１％）として単離された。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.23 （1 H, d, J＝8.6 Hz）, 7.99 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.48 − 7.61 （3 H, m）, 7.36 − 7.46 （3 H, m）, 7.31 （1 H, d, J＝8.4 Hz）, 7.19 （1 H, dd, J＝8.4, 7.0 Hz）, 7.12 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.02 （2 H, t, J＝8.8 Hz）, 6.59 （1 H, dd, J＝8.1, 1.5 Hz）, 6.51 （1 H, s）, 6.31 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 3.68 （2 H, br. s.）, 3.35 （2 H, br. s.）, 2.43 （2 H, br. s.）, 2.28 （2 H, br. s.）, 2.23 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 587.4 （M+H）+.
ジアステレオマー２（実施例１３−２）は白色の粉末（８ｍｇ、２３％）として単離された。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.19 （1 H, d, J＝8.6 Hz）, 7.99 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.61 （1 H, d, J＝6.8 Hz）, 7.59 （1 H, s）, 7.49 − 7.56 （1 H, m）, 7.43 （1 H, dd, J＝6.8, 0.7 Hz）, 7.38 （2 H, dd, J＝8.5, 5.4 Hz）, 7.26 − 7.32 （1 H, m）, 7.16 − 7.24 （1 H, m）, 7.11 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.00 （2 H, t, J＝8.8 Hz）, 6.61 （1 H, dd, J＝8.1, 1.3 Hz）, 6.58 （1 H, s）, 6.36 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 3.68 （2 H, br. s.）, 3.35 （2 H, br. s.）, 2.43 （2 H, br. s.）, 2.28 （2 H, br. s.）, 2.22 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 587.4 （M+H）+.
実施例１４−１
５−シクロヘキシル−Ｎ ２ −（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２，８−ジカルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ５−シクロヘキセニル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２，８−ジカルボキシアミド（実施例３−１１７、２８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を１０％パラジウム／活性炭（８０ｍｇ）と合わせ、水素雰囲気下（４５ｐｓｉ）で１時間振とうした。混合物を濾過し、固形物をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、５−シクロヘキシル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２，８−ジカルボキシアミドを灰白色の固形物（２８ｍｇ、定量的収率）。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.46 − 7.50 （1 H, m）, 6.91 （1 H, d, J＝8.05 Hz）, 3.89 − 3.98 （3 H, m）, 3.46 − 3.54 （2 H, m）, 3.13 （1 H, dd, J＝14.43, 4.16 Hz）, 2.95 − 3.06 （2 H, m）, 2.87 − 2.94 （1 H, m）, 2.65 − 2.73 （1 H, m）, 2.15 （1 H, dd, J＝11.10, 3.05 Hz）, 1.77 − 1.99 （8 H, m）, 1.47 − 1.61 （6 H, m）, 1.26 − 1.40 （2 H, m）.
質量スペクトル m/z 424.3 （M+H）+.
実施例１５−１
７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−ブロモ−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１−１、３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射により１７０℃で密閉チュ−ブ内で加熱した。混合物を室温に冷却し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を白色の固形物（２２ｍｇ、５６％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.61 （s, 1 H） 8.05 （d, J＝8.35 Hz, 2 H） 7.95 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 7.85 （d, J＝1.32 Hz, 1 H） 7.32 （dd, J＝8.13, 1.54 Hz, 2 H） 6.82 （d, J＝8.35 Hz, 1 H） 3.92 − 4.13 （m, 4 H） 3.21 − 3.57 （m, 6 H） 3.14 （d, J＝13.40 Hz, 6 H） 2.84 （s, 3 H） 1.66 （br. s., 2 H）.
質量スペクトル m/z 420.3 （M+H）+.
実施例１６−１
（Ｒ）−ベンジル１−（１−カルバモイル−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメ−トの製造
Figure 2012512888
 工程１：エチル５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（中間体４８−１、２．２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４５．４ｍＬ、４８７ｍｍｏｌ）懸濁液を１０５℃で１時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、濃縮し、茶色の固形物を得、これを水に懸濁した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、エチル５−ブロモ−８−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（２．０５ｇ、９８％）を薄茶色の固形物として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 12.78 （s, 1 H） 8.71 （d, J＝8.57 Hz, 1 H） 8.24 （s, 1 H） 7.95 （d, J＝8.57 Hz, 1 H） 7.89 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 7.61 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 4.39 （q, J＝7.10 Hz, 2 H） 1.37 （t, 2 H）.
質量スペクトル m/z 360, 362 （M+NH4）+.
工程２：炭酸セシウム（０．９６０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、（ＲＳ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．０５９ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５８ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、エチル５−ブロモ−８−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（０．８５ｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ベンジル ピペリジン−３−イルカルバメ−ト（０．４９３ｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）で懸濁した。混合物を窒素でパ−ジし、１００℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（８０：２０から６０：４０ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、（Ｒ）−エチル５−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−８−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートを茶色の固形物（０．６８ｇ、純度７０％、収率３７％）として得、さらに精製することなく用いた。
質量スペクトル m/z 497.2 （M+H）+.
工程３：（Ｒ）−エチル５−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−８−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（０．６７ｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３７９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の１０：１ エタノール−水（３３ｍＬ）溶液を８５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、乾燥し、（Ｒ）−５−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−８−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸を黄色の固形物（１３０ｍｇ、２１％）として得た。
質量スペクトル m/z 469.1 （M+H）+.
（Ｒ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−８−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸もまた、濾液から単離された（１５０ｍｇ、３３％）。
質量スペクトル m/z 335.2 （M+H）+.
工程４：（Ｒ）−５−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−８−シアノ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７４．５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５９．５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、および１−メチルピペラジン（０．０９２ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＤＣＭ−ＤＭＦ（４：１：１、６ｍＬ）溶液を室温で週末にかけて撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（１００：０から９２．５：７．５ ＤＣＭ−２Ｍメタノールアンモニアで溶出）で精製し、（Ｒ）−ベンジル１−（１−シアノ−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメ−トを黄色の固形物（６０ｍｇ）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 12.31 （s, 1 H） 8.09 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 7.82 （d, J＝8.35 Hz, 1 H） 7.64 （s, 1 H） 7.49 （d, J＝7.69 Hz, 1 H） 7.24 − 7.40 （m, 6 H） 6.93 （d, J＝8.35 Hz, 1 H） 4.87 − 5.11 （m, 2 H） 3.00 − 3.96 （m, 12 H） 2.83 （s, 3 H） 2.55 − 2.70 （m, 1 H） 1.73 − 2.08 （m, 3 H） 1.34 − 1.57 （m, 1 H）. ）.
質量スペクトル m/z 551.2 （M+H）+.
工程５：（Ｒ）−ベンジル１−（１−シアノ−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメ−ト（１０８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を２２％水酸化カリウム水溶液（０．２０８ｍＬ、０．９８１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで３０％過酸化水素水（０．２００ｍＬ、１．９６１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。水を加え、得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌し、固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、（Ｒ）−ベンジル１−（１−カルバモイル−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメ−トを灰白色の固形物（８９ｍｇ、８０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.17 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 7.81 （d, J＝8.35 Hz, 1 H） 7.66 （s, 1 H） 7.30 （d, J＝7.91 Hz, 1 H） 7.09 − 7.26 （m, 5 H） 6.82 （d, J＝8.35 Hz, 1 H） 4.90 − 5.03 （m, 2 H） 3.87 − 3.99 （m, 1 H） 3.57 − 3.68 （m, 1 H） 3.27 − 3.54 （m, 5 H） 3.06 − 3.19 （m, 4 H） 2.69 − 2.82 （m, 1 H） 2.47 − 2.65 （m, 1 H） 1.98 − 2.11 （m, 1 H） 1.83 − 1.97 （m, 2 H） 1.32 − 1.53 （m, 1 H）.
質量スペクトル m/z 569.3 （M+H）+.
実施例１７−１
（Ｒ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 （Ｒ）−ベンジル１−（１−カルバモイル−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメ−ト（実施例１６−１、８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１４．９７mg、０．０１４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５３．２ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）混合物を窒素流下で７５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、（Ｒ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（７５ｍｇ、９８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.13 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 7.86 （d, J＝8.35 Hz, 1 H） 7.68 （s, 1 H） 7.29 （d, J＝9.67 Hz, 1 H） 6.86 （d, J＝8.35 Hz, 1 H） 3.54 − 3.72 （m, 2 H） 3.24 − 3.53 （m, 5 H） 2.88 （s, 3 H） 2.11 − 2.29 （m, 1 H） 1.92 − 2.11 （m, 2 H） 1.44 − １．７３ （m, 1 H）.
質量スペクトル m/z 435.2 （M+H）+.
実施例１８−１
（Ｒ）−４−（３−アセトアミドピペリジン−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 （Ｒ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１７−１、２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−ＴＨＦ（２：１、３ｍＬ）溶液を塩化アセチル（４．９μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。ＴＦＡ塩として単離された生成物を、ＤＣＭおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し（Ｒ）−４−（３−アセトアミドピペリジン−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（１２ｍｇ、３９％）として得た。
1H NMR （500 MHz, エタノール−d6） δ 8.24 （d, J＝7.97 Hz, 1 H） 7.89 （d, J＝8.52 Hz, 1 H） 7.69 （s, 1 H） 7.32 （d, J＝9.35 Hz, 1 H） 6.90 （d, J＝8.52 Hz, 1 H） 4.21 − 4.32 （m, 1 H） 3.73 − 3.93 （m, 2 H） 3.42 − 3.72 （m, 5 H） 2.96 − 3.11 （m, 1 H） 2.39 − 2.63 （m, 4 H） 2.35 （s, 3 H） 2.06 − 2.15 （m, 1 H） 1.97 − 2.06 （m, 2 H） 1.95 （s, 3 H） 1.48 - 1.59 （m, 1H）.
質量スペクトル m/z 477.3 （M+H）+.
以下の化合物はまた、ベンゾイルクロリドを塩化アセチルの代わりに用い、実施例１８−１に記載された方法により製造された。
Figure 2012512888
実施例１９−１
（Ｒ）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−（３−（３−チアゾ−ル−２−イルウレイド）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 （Ｒ）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１７−１、２３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をフェニルチアゾ−ル−２−イルカルバメ−ト（１７．４９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で１．５時間、次いで７０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。単離されたＴＦＡ塩をＤＣＭおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理し、有機相を乾燥、濃縮し、（Ｒ）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−（３−（３−チアゾ−ル−２−イルウレイド）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（１４ｍｇ、４３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.27 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.87 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 7.68 （1 H, d, J＝1.1 Hz）, 7.28 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.18 （1 H, br. s.）, 6.93 （1 H, d, J＝3.7 Hz）, 6.87 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 4.25 （1 H, br.）, 3.82 （2 H, br.）, 3.41 − 3.68 （3 H, m）, 3.19 （3 H, br.）, 2.36 − 2.63 （4 H, m）, 2.33 （3H, s）, 1.84 − 2.20 （3 H, m）, 1.71 （1 H, br. s.）.
質量スペクトル m/z 561.3 （M+H）+.
実施例２０−１
７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：４−ブロモ−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例１−１、１１８．１ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３７．０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３６．４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、（ＲＳ）−プロリン（２４．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９１ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）、エタノール（１．５ｍＬ）および水（０．１９１ｍＬ）をアルゴンでパ−ジし、密閉チュ−ブ内で９５℃で加熱した。１７．５時間後、混合物を室温に冷却し、シリカゲルパッドを通して濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、１Ｍ塩酸で処理し、得られた沈殿を濾過により回収し、低純度の４−アジド−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、塩酸塩を薄茶色の固形物（３１．８ｍｇ、２７％）として得た。濾液をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−アジド−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を茶色の固形物（２０．７ｍｇ、１５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.37 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 7.97 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 7.73 （1 H, s）, 7.33 （1 H, dd, J＝8.14, 1.32 Hz）, 7.06 （1 H, d, J＝8.36 Hz）, 3.34 − 3.72 （6 H, m）, 3.26 （2 H, br. s.）, 2.96 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 378.2 （M+H）+.
工程２：低純度の４−アジド−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、塩酸塩（３１．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（６０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌した。１時間後、混合物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭから８０：２０ ＤＣＭ−メタノールのグラジエントで溶出）で精製し、４−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを薄茶色の固形物（１１．８ｍｇ、５６％）として得た。
質量スペクトル m/z 352.3 （M+H）+.
工程３： ４−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液を５−クロロペンタノイルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。３時間後、さらに５−クロロペンタノイルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で分液処理した。水相をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（５−クロロペンタンアミド）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を薄黄色の固形物（６．６ｍｇ、３４％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.15 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 7.96 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 7.77 （1 H, d, J＝0.88 Hz）, 7.27 − 7.38 （2 H, m）, 3.68 （2 H, br. s.）, 3.33 − 3.63 （4 H, m）, 3.12 − 3.29 （2 H, m）, 2.97 （3 H, s）, 2.68 （2 H, br. s.）, 1.98 （4 H, br. s.）.
質量スペクトル m/z 470.4 （M+H）+.
工程４：４−（５−クロロペンタンアミド）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩（６．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％油分散物、１２．７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３５分間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドをＴＦＡ塩、白色の粉末として得た（４．３ｍｇ、６９％）。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.03 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 7.96 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 7.79 （1 H, d, J＝0.88 Hz）, 7.36 （1 H, dd, J＝8.03, 1.43 Hz）, 7.17 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 3.84 − 3.93 （1 H, m）, 3.73 − 3.82 （1 H, m）, 3.34 − 3.64 （4 H, m）, 3.13 − 3.27 （2 H, m）, 2.97 （3 H, s）, 2.60 − 2.82 （2 H, m）, 2.08 − 2.25 （4 H, m）.
質量スペクトル m/z 434.4 （M+H）+.
実施例２１−１
４−（５−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−アジド−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（遊離塩基、実施例２０−１の工程１により製造した物質から製造、２４．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−Ｎ−フェニルブタンアミド（１７．５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃でナトリウム（６．７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．５ｍＬ）から製造したナトリウムエトキシド溶液に加えた。２時間後、混合物を室温に昇温し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、４−（５−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を薄黄色の粉末（２．６ｍｇ、１０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.19 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 7.85 （1 H, s）, 7.77 − 7.82 （2 H, m）, 7.41 （3 H, t, J＝7.70 Hz）, 7.17 − 7.23 （2 H, m）, 6.75 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 3.34 − 3.64 （4 H, m）, 3.09 − 3.27 （2 H, m）, 2.95 （3 H, s）, 2.48 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 537.3 （M+H）+.
実施例２２−１
７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−アジド−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（遊離塩基、実施例２０−１の工程１により製造された物質より製造、１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、エチニルベンゼン（３．２μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（０．４２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（１．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）溶液を４５度で終夜撹拌した。反応は完了せず、故に混合物を４５℃で４．５時間撹拌し、次いで、９５℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノールおよび１Ｍ塩酸（２：１）の混合物に溶解し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を白色の粉末（５．２ｍｇ、３３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.90 （1 H, s）, 8.16 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 8.00 − 8.04 （2 H, m）, 7.84 （1 H, s）, 7.50 − 7.55 （2 H, m）, 7.48 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 7.40 − 7.46 （1 H, m）, 7.36 （1 H, d, J＝8.80 Hz）, 7.20 （1 H, dd, J＝8.25, 1.43 Hz）, 3.33 − 3.68 （4 H, m）, 3.10 − 3.28 （2 H, m）, 2.95 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 480.3 （M+H）+.
実施例２３−１
８−カルバモイル−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸の製造
Figure 2012512888
 エチル８−カルバモイル−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（中間体３−１０、０， １．６３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた黄色の懸濁液を９０−９５℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸により酸性化した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、８−カルバモイル−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸を灰白色の固形物（1.496ｇ、92%）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 12.76 （br. s., 1 H） 11.84 （s, 1 H） 10.15 （s, 1 H） 8.38 （s, 1 H） 8.24 （br. s., 1 H） 8.03 − 8.13 （m, 3 H） 7.56 （br. s., 1 H） 7.46 − 7.54 （m, 2 H） 7.42 （t, J＝7.7 Hz, 1 H） 7.35 （t, J＝9.0 Hz, 2 H） 7.23 （dd, J＝7.5, 1.3 Hz, 1 H） 7.04 （d, J＝7.5 Hz, 1 H） 7.01 （d, J＝8.3 Hz, 1 H） 1.88 （s, 3 H）. 質量スペクトル m/z 482.1 （M+H）+.
実施例２３−２
８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸の製造
Figure 2012512888
 エチル８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（実施例３−１２、０．８ｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．２５５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−エタノール−水（３：１：１）（２５．０ｍＬ）懸濁液を４時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣を水に懸濁した。１Ｍ塩酸を加えることにより、ｐＨを１−２に調整した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸を黄色の固形物（５２０ｍｇ、７１％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 12.77 （br. s., 1 H） 11.87 （s, 1 H） 8.41 （m, 1 H） 8.26 （br. s., 1 H） 8.08 （d, J＝7.69 Hz, 1 H） 7.50 − 7.67 （m, 4 H） 7.40 − 7.49 （m, 2 H） 7.09 − 7.17 （m, 2 H）.
質量スペクトル m/z 349.1 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例２３−１に記載された方法により製造された。
Figure 2012512888
実施例２４−１
４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１，７−ジカルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ８−カルバモイル−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（実施例２３−１、３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（１２．７２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）混合物を２８％水酸化アンモニウム水溶液（０．０５２ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２３．８９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で撹拌した。２２．５時間後、混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥、濃縮し、４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１，７−ジカルボキシアミドを灰白色の固形物（９．６ｍｇ、２９％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.11 （d, J＝1.3 Hz, 1 H） 8.03 − 8.08 （m, 2 H） 8.01 （d, J＝7.9 Hz, 1 H） 7.51 − 7.55 （m, 1 H） 7.41 − 7.48 （m, 2 H） 7.29 （dd, J＝7.5, 1.3 Hz, 1 H） 7.24 （t, J＝8.8 Hz, 2 H） 7.08 − 7.12 （m, 2 H） 1.98 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 481.1 （M+H）+.
実施例２４−２
４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ ７− （１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１，７−ジカルボキシアミド
Figure 2012512888
 ８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（実施例２３−２、３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３．１１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８．４６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）、および１−メチルピペリジン−４−アミン（９．８３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＤＭＦ（４：１、２ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。単離した生成物をＤＣＭおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を乾燥、濃縮し、４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１，７−ジカルボキシアミドを白色の固形物（２５ｍｇ、６２％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.75 （s, 1 H） 8.24 （br. s., 1 H） 8.20 （s, 1 H） 8.13 （d, J＝7.69 Hz, 1 H） 8.05 （d, J＝7.91 Hz, 1 H） 7.52 − 7.68 （m, 3 H） 7.33 − 7.48 （m, 3 H） 7.13 （d, J＝7.69 Hz, 1 H） 7.05 （d, J＝8.35 Hz, 1 H） 3.64 − 3.80 （m, 1 H） 2.69 − 2.79 （m, 2 H） 1.87 − 2.00 （m, 2 H） 1.70 − 1.80 （m, 2 H） 1.48 − 1.65 （m, 2 H）.
質量スペクトル m/z 445.2 （M+H）+.
実施例２４−３
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ ２ −（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２，８−ジカルボキシアミド
Figure 2012512888
 実施例２４−２の方法を用い、８−カルバモイル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（中間体２３−３、２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２，８−ジカルボキシアミド（２５ｍｇ、６２％）に変換した。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.08 （1 H, br. s.）, 7.35 − 7.39 （2 H, m）, 6.99 （3 H, d, J＝8.35 Hz）, 6.20 （2 H, br. s.）, 3.28 − 3.43 （3 H, m）, 2.84 − 3.13 （2 H, m）, 2.54 − 2.62 （1 H, m）, 2.27 − 2.45 （3 H, m）, 2.18 （6 H, s）, 1.91 − 2.03 （1 H, m）, 1.74 − 1.86 （1 H, m）.
質量スペクトル m/z 441.1 （M+H）+.
以下の化合物もまた、開始物質として適当なカルボン酸（実施例２３−１から２３−３により製造）および適当なアミンを用い、実施例２４−１から２４−３に記載の方法により製造された。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
実施例２５−１
（２Ｓ）−２−（８−カルバモイル−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシアミド）−３−メチルブタン酸の製造
Figure 2012512888
 ８−カルバモイル−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（実施例２３−１、１９．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．７ｍｇ、０．０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノエート 塩酸塩（１０．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３６ｍＬ）混合物を室温で２１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、（２Ｓ）−２−（８−カルバモイル−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシアミド）−３−メチルブタン酸、ＴＦＡ塩（１５．３ｍｇ、５５％）を得た。
質量スペクトル m/z 581.0 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例２５−１に記載された方法により製造された。
Figure 2012512888
実施例２６−１
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ ２ −メトキシ−Ｎ ２ −メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２，８−ジカルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ８−カルバモイル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（中間体２３−３、７２０ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０８４ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）をクロロギ酸イソブチル（２６６ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。１０分間撹拌後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン 塩酸塩（１９０ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２，８−ジカルボキシアミドを白色の固形物（８０２ｍｇ、９３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 1.70 − 1.82 （m, 1 H） 1.90 − 1.99 （m, 1 H） 2.19 − 2.25 （m, 2 H） 2.32 − 2.42 （m, 1 H） 2.84 − 2.92 （m, 1 H） 3.05 − 3.19 （m, 1 H） 3.23 （s, 3 H） 3.70 （s, 3 H） 6.98 − 7.06 （m, 3 H） 7.35 − 7.42 （m, 2 H） 10.10 （s, 1 H）.
質量スペクトル m/z 414.2 （M+H）+.
実施例２７−１
２−アセチル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２，８−ジカルボキシアミド（実施例２６−１、７１９ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／ジエチルエ−テル、２．９０ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。２０分後、さらにメチルマグネシウムブロミド（２．９０ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分以上続けた。混合物を１Ｍ塩酸で処理し、ＤＣＭで４回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、得られた物質をＤＣＭでトリチュレートし、２−アセチル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドを灰白色の固形物（２１０ｍｇ、３３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.59 （1 H, d, J＝7.91 Hz）, 7.39 − 7.49 （2 H, m）, 7.01 − 7.09 （3 H, m）, 6.90 （1 H, d, J＝7.91 Hz）, 2.86 − 2.97 （3 H, m）, 2.24 − 2.33 （1 H, m）, 2.22 （3 H, s）, 2.01 − 2.18 （2 H, m）, 1.54 − 1.66 （1 H, m）.
質量スペクトル m/z 369.1 （M+H）+.
実施例２８−１および２８−２
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの２個のジアステレオマーの製造
Figure 2012512888
 ２−アセチル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（実施例２７−１、３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの２個にジアステレオマーを得た。それぞれを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびＤＣＭで分液処理し、乾燥、濃縮し、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドのラセミジアステレオマーを分離した。より極性の高いジアステレオマー（実施例２８−１）は白色の固形物（１０ｍｇ、３３％）であった。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 1.26 （d, J＝6.59 Hz, 3 H） 1.30 − 1.43 （m, 1 H） 1.78 − 1.89 （m, 1 H） 1.97 − 2.05 （m, J＝12.74 Hz, 1 H） 2.14 − 2.22 （m, 1 H） 2.24 − 2.35 （m, 1 H） 2.57 （dd, J＝16.04, 10.77 Hz, 1 H） 2.81 （dd, J＝16.48, 5.05 Hz, 1 H） 3.70 − 3.79 （m, 1 H） 6.96 − 7.04 （m, 3 H） 7.32 − 7.41 （m, 2 H） 10.05 （s, 1 H）.
質量スペクトル m/z 371.1 （M+H）+.
極性の低いジアステレオマー（実施例２８−２）も白色の固形物（８ｍｇ、２７％）であった。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 1.26 （d, J＝6.15 Hz, 3 H） 1.34 − 1.40 （m, 1 H） 1.42 − 1.53 （m, 1 H） 1.75 − 1.90 （m, 2 H） 2.24 − 2.35 （m, 1 H） 2.68 （dd, J＝16.26, 10.11 Hz, 1 H） 2.94 （dd, J＝16.26, 5.27 Hz, 1 H） 3.80 （s, 1 H） 6.96 − 7.05 （m, 3 H） 7.34 − 7.40 （m, 2 H） 10.05 （s, 1 H）.
質量スペクトル m/z 371.1 （M+H）+.
実施例２９−１
２−（１−アミノエチル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ２−アセチル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（実施例２７−１、３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２５．１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）懸濁液を５０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、当該溶出フラクションを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液により塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をあわせ、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、２−（１−アミノエチル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドのジアステレオマーの混合物を白色の固形物（２０ｍｇ、６７％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.59 （1 H, d, J＝7.47 Hz）, 7.39 − 7.49 （1 H, m）, 7.01 − 7.09 （2 H, m）, 6.89 （1 H, d）, 2.78 − 2.94 （2 H, m）, 2.46 − 2.61 （1 H, m）, 2.06 − 2.28 （2 H, m）, 1.77 − 1.94 （1 H, m）, 1.62 − 1.74 （1 H, m）, 1.26 − 1.40 （1 H, m）, 1.13 （3 H, d, J＝6.59 Hz）.
質量スペクトル m/z 370.1 （M+H）+.
以下の化合物もまた、適当なアミンを酢酸アンモニウムの代わりに用い、実施例２９−１に記載された方法により製造された。
Figure 2012512888
実施例３０−１
４−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 エチル８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（実施例３−１２、０．８１ｇ、２．１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６．９ｍＬ）溶液（０℃）を水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、３．０１ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で５時間撹拌した。さらに水素化アルミニウムリチウム（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をメタノールおよびＴＦＡで処理し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、低純度の４−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（０．７８g、開始物質が混合）を得た。これの少量をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドをＴＦＡ塩として単離した。
1H NMR （500 MHz, methanol-d4） δ 7.82 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 7.51 （1 H, s）, 7.44 − 7.50 （1 H, m）, 7.42 （1 H, td, J＝7.5, 1.9 Hz）, 7.25 − 7.30 （1 H, m）, 7.22 （1 H, t, J＝9.2 Hz）, 7.05 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 6.99 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 6.85 （1 H, dd, J＝8.0, 1.4 Hz）, 4.62 （2 H, s）.
質量スペクトル m/z 334.9 （M+H）+.
以下の実施例／中間体もまた、実施例３０−１に記載の方法により製造された。
Figure 2012512888
実施例３１−１
２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（中間体３０−３（ａ）、８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（中間体５０−４、１３０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、２Ｍリン酸三カリウム水溶液（０．３７１ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４．３０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）混合物を密閉バイアル内で１００℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭから９６：３．６：０．４ ＤＣＭ−メタノール−２８％水酸化アンモニウム水溶液のグラジエントで溶出）で精製し、２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドを薄黄色の固形物（６８ｍｇ、５３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.79 （1 H, d, J＝7.91 Hz）, 7.46 − 7.53 （1 H, m）, 7.38 − 7.44 （2 H, m）, 7.30 （1 H, dd, J＝7.91, 3.08 Hz）, 7.14 − 7.26 （3 H, m）, 6.77 （1 H, dd, J＝7.69, 2.86 Hz）, 4.59 − 4.74 （2 H, m）, 3.39 − 3.54 （3 H, m）, 2.72 − 2.80 （2 H, m）, 2.30 − 2.44 （2 H, m）, 1.80 − 2.10 （3 H, m）, 1.75 （3 H, d, J＝8.35 Hz）.
質量スペクトル m/z 466.1 （M+H）+.
実施例３１−２および３１−３
５−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドおよび（５−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル）ｍＥｔＯＡｃの製造
Figure 2012512888
 ５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（中間体３０−３（ａ）、５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体５０−１１、９７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、２Ｍリン酸三カリウム水溶液（０．２３２ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．９ｍｇ、７．７μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）混合物を密閉チュ−ブ内で１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を乾燥、濃縮し、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（８−カルバモイル−２−（ヒドロキシメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル）−２−メチルフェニルカルバモイル）安息香酸（質量スペクトル m/z 554.4 （M+H）+）を得た。精製することなしに、この物質を酢酸（４ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭから９０：９：１ ＤＣＭ−メタノール−２８％水酸化アンモニウム水溶液のグラジエントで溶出）で、次いでプレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、乾燥、濃縮し、５−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（実施例３１−２）を薄黄色の固形物（１８ｍｇ、１８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.05 （1 H, s）, 7.98 − 8.02 （1 H, m）, 7.86 − 7.91 （1 H, m）, 7.79 − 7.84 （1 H, m）, 7.33 − 7.45 （4 H, m）, 7.24 − 7.28 （2 H, m）, 6.89 − 6.94 （1 H, m）, 3.56 − 3.71 （2 H, m）, 2.91 （1 H, dd, J＝16.70, 4.83 Hz）, 2.48 − 2.61 （1 H, m）, 1.99 − 2.10 （2 H, m）, 1.88 − 1.99 （2 H, m）, 1.86 （3 H, s）, 1.43 − 1.55 （2 H, m）, 1.41 （9 H, s）.
質量スペクトル m/z 536.3 （M+H）+.
（５−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル）ｍＥｔＯＡｃ（実施例３１−３）もまた、薄黄色の固形物（１５ｍｇ、１４％）として得られた。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.05 （1 H, s）, 7.97 − 8.05 （1 H, m）, 7.86 − 7.91 （1 H, m）, 7.79 − 7.84 （1 H, m）, 7.33 − 7.41 （3 H, m）, 7.26 − 7.28 （1 H, m）, 4.00 − 4.13 （2 H, m）, 2.90 （2 H, td, J＝10.88, 5.05 Hz）, 2.46 − 2.71 （2 H, m）, 2.12 − 2.34 （2 H, m）, 2.08 （4 H, s）, 1.87 （3 H, d, J＝7.03 Hz）, 1.45 − 1.54 （1 H, m）, 1.41 （9 H, s）.
質量スペクトル m/z 578.3 （M+H）+.
実施例３１−４
４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−２の方法を用い、４−ブロモ−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３０−２、８００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（中間体５３−１、９７９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（５５０ｍｇ、４７％）に変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.50 （1 H, s）, 10.15 （1 H, s）, 8.21 （1 H, br. s.）, 8.05 − 8.15 （2 H, m）, 7.99 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.70 （1 H, s）, 7.46 − 7.57 （2 H, m）, 7.32 − 7.46 （3 H, m）, 7.22 （1 H, dd, J＝7.6, 1.0 Hz）, 6.97 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 6.80 − 6.93 （2 H, m）, 5.18 （1 H, t, J＝5.7 Hz）, 4.58 （2 H, d, J＝5.5 Hz）, 1.90 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 466.3 （M−H）−.
以下の化合物もまた、実施例３１−１から３１−４に記載の方法を用い、記載の開始物質から製造された。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
実施例３２−１
４−（２−フルオロフェニル）−７−（モルホリノメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３０−１、２２３ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２７９ｍＬ、２．００１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液をメタンスルホニルクロリド（０．１０４ｍＬ、１．３３４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、未精製の（８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチルメタンスルホネ−トを黄色のガラス状の泡沫（３００ｍｇ、純度約５０％）として得た。この物質の一部（８０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、モルホリン（８４ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で３日間加熱した。混合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（２−フルオロフェニル）−７−（モルホリノメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（９．６mg、２３％）を得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.94 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 7.59 （1 H, s）, 7.52 − 7.58 （1 H, m）, 7.48 − 7.52 （1 H, m）, 7.33 − 7.39 （1 H, m）, 7.30 （1 H, t, J＝9.0 Hz）, 7.21 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 7.14 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 6.99 （1 H, dd, J＝8.3, 1.5 Hz）, 3.81 （2 H, s）, 3.71 − 3.77 （4 H, m）, 2.66 （4 H, br. s.）.
質量スペクトル m/z 404.2 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例３２−１に記載された方法を用い、適当なアミンをモルホリンの代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例３３−１
７−（アミノメチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：４−ブロモ−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３０−２、３００mg、０．９４０mｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２６２ｍＬ、１．８８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．４ｍＬ）懸濁液をメタンスルホニルクロリド（０．０７７ｍＬ、０．９８７ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。これを炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、未精製の（５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチルメタンスルホネ−トを薄黄色の固形物（３９０ｍｇ、８９％）として得た。この物質をＤＭＦ（８．３ｍＬ）に懸濁し、アジ化ナトリウム（２７１ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で終夜撹拌後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、未精製の７−（アジドメチル）−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを薄黄色の固形物（３５０ｍｇ、９７％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.80 （1 H, s）, 8.62 （1 H, d, J＝8.4 Hz）, 8.22 （1 H, br. s.）, 7.88 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.83 （1 H, s）, 7.58 （1 H, br. s.）, 7.46 （1 H, d, J＝8.4 Hz）, 7.28 （1 H, dd, J＝8.1, 1.5 Hz）, 4.63 （2 H, s）.
工程２：７−（アジドメチル）−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３５０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２７ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）、および水（１８μＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物を７０℃で３．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ塩酸で分液処理した。水相のｐＨを水酸化ナトリウムペレットにより８−９に上昇させ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥、濃縮し、未精製の７−（アミノメチル）−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄色のガラス状の泡沫（３２０ｍｇ、９９％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.61 （1 H, br.）, 8.47 − 8.55 （1 H, m）, 8.19 （1 H, br. s.）, 7.81 − 7.84 （1 H, m）, 7.76 （1 H, s）, 7.63 − 7.66 （1 H, m）, 7.53 − 7.59 （2 H, m）, 7.41 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.27 （1 H, dd, J＝8.4, 1.3 Hz）, 3.90 （2 H, s）.
工程３：実施例３−２の方法を用い、未精製の７−（アミノメチル）−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３２０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）および中間体５０−４（３０９ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を未精製の７−（アミノメチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを薄黄色の固形物（純度約５０％、５７０ｍｇ、７７％）として得た。この内、少量をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、そのＴＦＡ塩を得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.64 （1 H, s）, 8.11 （3 H, br.）, 7.98 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.68 − 7.74 （2 H, m）, 7.62 （2 H, d, J＝4.0 Hz）, 7.57 （1 H, dd, J＝7.9, 1.1 Hz）, 7.51 （1 H, dd, J＝7.8, 3.6 Hz）, 7.44 （2 H, t, J＝7.6 Hz）, 7.27 （1 H, dd, J＝7.6, 1.0 Hz）, 6.96 − 7.08 （3 H, m）, 4.78 − 5.00 （2 H, m）, 4.06 （2 H, d, J＝5.3 Hz）, 1.76 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 483.2 （M+Na）+.
実施例３４−１
７−（アセトアミドメチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 未精製の７−（アミノメチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３３−１、６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３μＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液を無水酢酸（７．４μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、７−（アセトアミドメチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを灰白色の固形物（１２ｍｇ、３６％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.51 （1 H, s）, 8.29 − 8.45 （1 H, m）, 8.18 （1 H, br. s.）, 8.01 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.81 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.69 （2 H, d, J＝4.0 Hz）, 7.60 − 7.65 （2 H, m）, 7.57 （1 H, ddd, J＝7.9, 4.2, 4.0 Hz）, 7.50 （2 H, t, J＝7.8 Hz）, 7.34 （1 H, dd, J＝7.7, 1.1 Hz）, 6.94 − 7.06 （2 H, m）, 6.87 （1 H, dd, J＝8.3, 1.4 Hz）, 4.90 − 5.04 （2 H, m）, 4.35 （2 H, t, J＝5.2 Hz）, 1.89 （3 H, s）, 1.84 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 503.2 （M+H）+.
実施例３４−２
７−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 未精製の７−（アミノメチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３３−１、２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、グリコ−ル酸（８．２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１３．３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（２０．８１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−ＴＨＦ（２：１）（５ｍＬ）溶液をＤＩＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを濃縮し、得られた水性の懸濁液を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、７−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１７ｍｇ、５９％）を得た。。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.49 （1 H, s）, 8.22 − 8.28 （1 H, m）, 8.17 （1 H, br. s.）, 7.97 − 8.05 （1 H, m）, 7.81 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.69 （2 H, d, J＝3.7 Hz）, 7.54 − 7.66 （3 H, m）, 7.42 − 7.54 （2 H, m）, 7.28 − 7.38 （1 H, m）, 7.03 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 6.94 − 7.00 （1 H, m）, 6.86 − 6.94 （1 H, m）, 5.45 （1H, br.）, 4.88 − 5.05 （2 H, m）, 4.33 − 4.48 （2 H, m）, 3.88 （2 H, s）, 1.83 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 519.2 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例３４−１に記載された方法を用い、適当な酸無水物または酸塩化物を用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例３５−１
７−（（３−イソプロピルウレイド）メチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−（アミノメチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３３−１、３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および２−イソシアナトプロパン（０．０１９ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を４０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を乾燥、濃縮し、７−（（３−イソプロピルウレイド）メチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（５．８ｍｇ、１４％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.84 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.77 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.53 − 7.63 （2 H, m）, 7.38 − 7.51 （4 H, m）, 7.30 （1 H, dd, J＝7.2, 1.7 Hz）, 6.93 − 6.99 （2 H, m）, 6.85 （1 H, dd, J＝8.3, 1.4 Hz）, 4.79 − 4.91 （2 H, m）, 4.33 （2 H, s）, 3.69 − 3.78 （1 H, m）, 1.79 （3 H, s）, 1.03 （6 H, d, J＝6.4 Hz）.
質量スペクトル m/z 546.3 （M+H）+.
実施例３６−１
４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−７−（メチルスルホンアミドメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−（アミノメチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３３−１、６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３μＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液をメタンスルホニルクロリド（５．６μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をさらにカラムクロマトグラフィ（４０：６０ヘキサン−ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−７−（メチルスルホンアミドメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを灰白色の固形物（７ｍｇ、１８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.57 （1 H, s）, 8.19 （1 H, br. s.）, 8.02 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.81 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.73 （1 H, s）, 7.69 （2 H, d, J＝3.7 Hz）, 7.61 − 7.65 （1 H, m）, 7.54 − 7.61 （2 H, m）, 7.51 （2 H, t, J＝7.7 Hz）, 7.35 （1 H, dd, J＝7.5, 1.1 Hz）, 7.00 − 7.08 （2 H, m）, 6.93 − 6.99 （1 H, m）, 4.88 − 5.05 （2 H, m）, 4.26 （2 H, d, J＝5.9 Hz）, 2.87 （3 H, s）, 1.84 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 539.2 （M+H）+.
実施例３７−１
４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−７−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−（アミノメチル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３３−１、８０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタノイルクロリド（１０μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液で処理し、混合物を室温で３５分間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油分散物、２４．３２ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた残渣を５０℃で２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−７−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（２ｍｇ、３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.44 （1 H, s）, 8.11 （1 H, br. s.）, 7.95 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.73 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.62 （2 H, d, J＝3.7 Hz）, 7.46 − 7.57 （3 H, m）, 7.42 （2 H, t, J＝7.7 Hz）, 7.23 − 7.29 （1 H, m）, 6.90 − 6.99 （2 H, m）, 6.74 （1 H, dd, J＝8.1, 1.5 Hz）, 4.79 − 5.00 （2 H, m）, 4.25 − 4.51 （2 H, m）, 3.11 − 3.22 （2 H, m）, 2.19 − 2.29 （2 H, m）, 1.80 − 1.93 （2 H, m）, 1.77 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 529.2 （M+H）+.
実施例３８−１
７−（アセトアミドメチル）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：７−（アミノメチル）−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３３−１の工程２により製造、１６８ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１８４ｍＬ、１．３２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）懸濁液を無水酢酸（０．０８０ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび１Ｍ塩酸で分液処理した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。７−（アセトアミドメチル）−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを灰白色の固形物として得た。
質量スペクトル m/z 359.9 （M+H）+.
工程２：実施例３−２の方法を用い、７−（アセトアミドメチル）−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および中間体５０−８（３０．３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を７−（アセトアミドメチル）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに、白色の固形物（１９ｍｇ、５２％）として変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.51 （1 H, s）, 8.36 （1 H, t, J＝5.8 Hz）, 8.18 （1 H, br. s.）, 8.01 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.54 − 7.66 （4 H, m）, 7.49 （3 H, t, J＝7.6 Hz）, 7.33 （1 H, dd, J＝7.7, 1.1 Hz）, 6.93 − 7.07 （2 H, m）, 6.87 （1 H, dd, J＝8.1, 1.3 Hz）, 4.83 − 4.99 （2 H, m）, 4.27 − 4.43 （2 H, m）, 2.44 （3 H, s）, 1.89 （3 H, s）, 1.83 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 517.2 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例３８−１に記載の方法およびその類似の方法を用い、中間体５０−８の代わりに記載の開始物質を用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例３９−１
４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３１−４、０．５４ｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８．５ｍＬ）溶液を１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、０．７８４ｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）で室温で処理し、混合物を２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートし、固形物を濾過により回収し、乾燥し、４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを橙色の固形物（４５８ｍｇ、８５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.98 （1 H, s）, 10.16 （1 H, s）, 10.03 （1 H, s）, 8.23 − 8.32 （2 H, m）, 8.05 − 8.14 （3 H, m）, 7.60 （1 H, br. s.）, 7.49 − 7.55 （1 H, m）, 7.39 − 7.49 （2 H, m）, 7.32 − 7.39 （2 H, m）, 7.21 − 7.27 （1 H, m）, 7.09 （2 H, t, J＝8.1 Hz）, 1.88 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 466.3 （M+H）+.
工程２：４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液をピペリジン（１６．４６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４．１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、混合物をさらにピペリジン（１６．５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ）で再度処理した。終夜撹拌後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１４ｍｇ、３９％）を得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.06 （2 H, dd, J＝8.7, 5.4 Hz）, 7.98 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 7.63 （1 H, s）, 7.52 （1 H, d, J＝7.3 Hz）, 7.44 （1 H, t, J＝7.8 Hz）, 7.18 − 7.31 （3 H, m）, 7.07 （2 H, d, J＝7.5 Hz）, 6.96 − 7.02 （1 H, m）, 3.96 （2 H, s）, 2.72 − 2.88 （4 H, m）, 1.99 （3 H, s）, 1.63 − 1.75 （4 H, m）, 1.48 − 1.60 （2 H, m）.
質量スペクトル m/z 535.2 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例３９−１に記載された方法を用い、適当なアミンをピペリジンの代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例４０−１
４−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：４−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３０−１、１４７ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、３７３ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで２回洗浄し、乾燥、濃縮し、４−（２−フルオロフェニル）−７−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄褐色の固形物（純度約８０％、１６３ｍｇ、８７％）として得、さらに精製することなく用いた。
質量スペクトル m/z 333.1 （M+H）+.
工程２：未精製の４−（２−フルオロフェニル）−７−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２５．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液（０℃）を３０％過酸化水素水（０．０３９ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）および硫酸（０．０２０ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、さらに過酸化水素（０．１００ｍＬ）および硫酸（０．０５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。１６時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。ｐＨを約４に調整し、減圧下で有機溶媒を除去した。水性の残渣を水で希釈し、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し乾燥した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、４−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄褐色の固形物として得た（５．１ｍｇ、２１％）。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.81 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.45 − 7.64 （2 H, m）, 7.21 − 7.42 （2 H, m）, 7.03 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 6.90 − 6.99 （2 H, m）, 6.45 （1 H, dd, J＝8.58, 2.20 Hz）.
質量スペクトル m/z 321.0 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例４０−１の方法を用い、実施例３１−１１を実施例３０−１の代わりに開始物質として用いて製造した：
Figure 2012512888
実施例４１−１
７−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：４−ブロモ−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３０−２、１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の一部のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、１．９９３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥、濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートし、沈殿を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、乾燥、濃縮し、４−ブロモ−７−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄褐色の粉末（純度約８５％、９４８ｍｇ、８１％）として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 12.13 （1 H, s）, 10.14 （1 H, s）, 8.80 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 8.38 （1 H, d, J＝0.9 Hz）, 8.28 （1 H, br. s.）, 7.97 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.83 （1 H, dd, J＝8.3, 1.4 Hz）, 7.64 （1 H, br. s.）, 7.54 （1 H, d, J＝8.1 Hz）. 質量スペクトル m/z 317, 319 （M+H）+.
実施例３−２の方法を用い、４−ブロモ−７−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（７５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（中間体５０−４、８３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を７−ホルミル−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに変換し、灰色−緑色の粉末（純度約９０％、９７ｍｇ、８９％）として得。さらに精製することなく用いた。
質量スペクトル m/z 460.2 （M+H）+.
工程３：７−ホルミル−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）懸濁液を硫酸（４．２μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素水（０．０３２ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２３時間撹拌した。混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、７−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄褐色の粉末（３．６ｍｇ、１５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.90 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.86 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.65 − 7.76 （2 H, m）, 7.48 − 7.63 （3 H, m）, 7.42 （1 H, d, J＝6.6 Hz）, 7.03 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 6.98 （1 H, s）, 6.92 （1 H, d, J＝8.8 Hz）, 6.54 （1 H, d, J＝9.0 Hz）, 4.97 （2 H, s）, 1.94 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 448.1 （M+H）+.
実施例４２−１
８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル エチル カーボネートの製造
Figure 2012512888
 クロロギ酸エチル（８．１９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を４−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例４０−１、１８．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に加えた。１７時間後、さらにクロロギ酸エチル（８．１９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、またさらにクロロギ酸エチル（０．０５ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル エチル カーボネートを白色の固形物（７．０ｍｇ、２８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.44 （1 H, br. s.）, 7.62 （1 H, dd, J＝7.92, 1.98 Hz）, 7.41 − 7.57 （2 H, m）, 7.20 − 7.40 （4 H, m）, 7.16 （1 H, dd, J＝7.81, 1.65 Hz）, 6.79 − 6.92 （1 H, m）, 6.60 （2 H, br. s.）, 4.34 （2 H, q, J＝7.26 Hz）, 1.41 （3 H, t, J＝7.15 Hz）.
質量スペクトル m/z 393.0 （M+H）+.
実施例４３−１
８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル モルホリン−４−カルボキシレート
Figure 2012512888
 モルホリン−４−カルボニルクロリド（１１．２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を４−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例４０−１、１８．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に加えた。室温で２２時間撹拌後、さらにモルホリン−４−カルボニルクロリド（１１．２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル モルホリン−４−カルボキシレートを白色の固形物（７．９ｍｇ、２７％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 9.94 （1 H, br. s.）, 7.41 − 7.65 （3 H, m）, 7.33 （2 H, t, J＝8.14 Hz）, 7.20 （1 H, d, J＝8.58 Hz）, 6.92 − 7.15 （4 H, m）, 6.73 （1 H, dd, J＝8.58, 1.98 Hz）, 3.80 （4 H, t, J＝4.62 Hz）, 3.67 − 3.76 （2 H, m）, 3.62 （2 H, br. s.）.
質量スペクトル m/z 434.0 （M+H）+.
実施例４４−１
４−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 炭酸カリウム（２５．１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４．９μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を４−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例４０−１、１９．４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。１７時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、水（２ｘ５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１．９ｍｇ、９％）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.39 （1 H, br. s.）, 7.58 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.44 − 7.55 （2 H, m）, 7.28 − 7.39 （2 H, m）, 7.07 − 7.22 （2 H, m）, 7.00 （1 H, d, J＝2.20 Hz）, 6.65 （1 H, dd, J＝8.80, 2.42 Hz）, 6.57 （2 H, br. s.）, 3.88 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 335.0 （M+H）+.
実施例４４−２
７−（２−メトキシエトキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例４０−２、３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、７−（２−メトキシエトキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（１２．５ｍｇ、３５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.39 （1 H, s）, 8.17 （1 H, br. s.）, 7.95 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.54 − 7.64 （3 H, m）, 7.49 （3 H, t, J＝8.0 Hz）, 7.27 − 7.38 （2 H, m）, 7.00 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 6.91 （1 H, d, J＝8.8 Hz）, 6.59 （1 H, dd, J＝8.8, 2.4 Hz）, 4.91 （2 H, d, J＝3.3 Hz）, 4.12 （2 H, dd, J＝5.5, 3.1 Hz）, 3.63 − 3.75 （2 H, m）, 3.33 （3 H, s）, 2.44 （3 H, s）, 1.83 （3 H, s）. 質量スペクトル m/z 520.1 （M+H）+.
実施例４４−３
７−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例４０−２、３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６２．２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で４時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を塩化水素（４Ｍ／ジオキサン、１ｍＬ）で処理し、溶液を終夜室温で撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、７−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを灰白色の固形物（１６．５ｍｇ、４５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.39 （1 H, s）, 8.17 （1 H, br. s.）, 7.94 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.53 − 7.65 （3 H, m）, 7.49 （3 H, t, J＝7.8 Hz）, 7.27 − 7.39 （2 H, m）, 6.99 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 6.92 （1 H, d, J＝8.8 Hz）, 6.59 （1 H, dd, J＝8.8, 2.4 Hz）, 4.75 − 4.98 （3 H, m）, 3.95 − 4.07 （2 H, m）, 3.69 − 3.80 （2 H, m）, 2.44 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 506.0 （M+H）+.
実施例４４−４
ラセミ７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例４０−２、５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７ｍＬ）混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで、ラセミ（４，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホン酸（４６．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（５０：５０から８０：２０ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンのグラジエントで溶出）で精製し、ラセミ７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを薄黄色の固形物（３０ｍｇ、４８％）として得た。
質量スペクトル m/z 576.1 （M+H）+.
実施例４４−５および４４−６
７−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドおよび７−（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例４０−２、３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで２−（ブロモメチル）オキシラン（２７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃で３．５時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液をメタノールで処理し、室温で２時間撹拌し、次いで９０℃で１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、７−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例４４−５、４．７ｍｇ、１３％）を得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.83 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.72 （1 H, d, J＝0.7 Hz）, 7.46 − 7.52 （4 H, m）, 7.38 − 7.45 （1 H, m）, 7.04 − 7.12 （2 H, m）, 6.99 （1 H, d, J＝8.8 Hz）, 6.70 （1 H, dd, J＝8.7, 2.3 Hz）, 4.86 （2 H, d, J＝1.8 Hz）, 4.03 − 4.22 （3 H, m）, 3.53 − 3.65 （2 H, m）, 3.42 （3 H, s）, 2.50 （3 H, s）, 1.93 （3 H, s）. 質量スペクトル m/z 550.1 （M+H）+.
７−（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例４４−６、２．０ｍｇ、５%）もまた、単離された。
質量スペクトル m/z 563.1 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例４４−２に記載された方法により製造された：
Figure 2012512888
実施例４５−１
（Ｅ）−７−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：４−ブロモ−７−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例４１−１の工程１により製造、２００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン 塩酸塩（６５．７ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２３６ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）で処理し、８０−９０℃で加熱した。１７．５時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をメタノールで精製し、トリチュレートし、沈殿を濾過により回収し、メタノールで精製し、洗浄し、乾燥、濃縮し、（Ｅ）−４−ブロモ−７−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを灰色−黄褐色の固形物（１１０ｍｇ、５３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.87 （1 H, s）, 11.33 （1 H, s）, 8.65 （1 H, d, J＝8.4 Hz）, 8.32 （1 H, s）, 8.28 （1 H, br. s.）, 8.09 （1 H, s）, 7.92 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.64 （1 H, br. s.）, 7.58 （1 H, d, J＝8.6 Hz）, 7.51 （1 H, d, J＝8.1 Hz）.
質量スペクトル m/z 332, 334 （M+H）+.
工程２：実施例３−２の方法を用い、（Ｅ）−４−ブロモ−７−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（８２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）および６−メチル−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（中間体５０−８、９０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−７−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに、淡桃色の固形物（５２ｍｇ、４０％）として変換した。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.20 （1 H, s）, 8.00 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.82 （1 H, s）, 7.70 （1 H, s）, 7.49 − 7.59 （4 H, m）, 7.43 （1 H, dd, J＝6.7, 2.1 Hz）, 7.31 （1 H, dd, J＝8.3, 1.2 Hz）, 7.11 （2 H, d, J＝7.7 Hz）, 4.92 （2 H, s）, 2.50 （3 H, s）, 1.92 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 489.3 （M+H）+.
実施例４６−１
５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：５−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（中間体４９−３、２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０６７ｍＬ、１４．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をクロロギ酸イソブチル（０．８１０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（０．５７９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液で処理した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をＤＣＭでトリチュレートし、５−ブロモ−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２，８−ジカルボキシアミドを薄黄色の固形物（１．７３ｇ、７７％）として得た。
質量スペクトル m/z 380, 382 （M+H）+.
工程２：５−ブロモ−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２，８−ジカルボキシアミド（１．７３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液を水素化アルミニウムリチウム（０．２５９ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）で少量ずつ、３０分間かけて０℃で処理した。２０分後、さらに水素化アルミニウムリチウム（１２０ｍｇ）を少量ずつ加え、混合物を２０分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０．５Ｍ塩酸を滴下して処理し、得られた混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、濃縮し、５−ブロモ−２−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドを黄色の固形物（１．３１ｇ、９０％）として得、さらに精製することなく用いた。
質量スペクトル m/z 321, 323 （M+H）+.
工程３：未精製の５−ブロモ−２−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を酢酸アンモニウム（３．６０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９９０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）で室温で処理し、１０分間撹拌した。開始物質を溶解させるためにＴＨＦ（２ｍＬ）を加えたが、１時間後でも反応は観察されなかった。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５００ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により除去した。濾液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をあわせ、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、２−（アミノメチル）−５−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドを白色の固形物（１３０ｍｇ、１３％）として得、さらに精製することなく用いた。
質量スペクトル m/z 322, 324 （M+H）+.
工程４：２−（アミノメチル）−５−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（１３０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液を４−ブロモブタノイルクロリド（７４．８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０分間室温で撹拌し、ＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、５−ブロモ−２−（（４−ブロモブタンアミド）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドを白色の固形物（８０ｍｇ、４２％）として得た。
質量スペクトル m/z 470, 472, 474 （M+H）+.
工程５：５−ブロモ−２−（（４−ブロモブタンアミド）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（８０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％ミネラル油分散物、ヘキサンで予洗して使用、３４ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３０分間室温で撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（５％水酸化アンモニウム水溶液−メタノール−ＤＣＭで溶出）で精製し、５−ブロモ−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドを薄黄色の固形物として得（４０ｍｇ、６０％）、さらに精製することなく用いた。
質量スペクトル m/z 390, 392 （M+H）+.
工程６：実施例３−２の方法を用い、５−ブロモ−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および中間体５０−１（２２．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドに、白色の固形物（２ｍｇ、５％）として変換した。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.51 − 7.56 （1 H, m）, 6.94 − 7.01 （1 H, m）, 6.72 − 6.81 （2 H, m）, 6.57 （1 H, t, J＝6.59 Hz）, 3.44 − 3.53 （2 H, m）, 3.28 − 3.32 （7 H, m）, 2.84 （1 H, dd, J＝16.70, 4.83 Hz）, 2.36 − 2.50 （3 H, m）, 2.11 − 2.22 （1 H, m）, 1.96 − 2.10 （4 H, m）, 1.77 − 1.85 （3 H, m）, 1.65 （1 H, sxt）, 1.20 − 1.37 （2 H, m）.
質量スペクトル m/z 417.3 （M+H）+.
実施例４７−１
５−（２−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：メチル ２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（３．０６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（２．２３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１６．６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（６６．５ｍＬ）混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから９０：１０ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）し、メチル３−アミノ−２’−フルオロビフェニル−４−カルボキシレート（２．６３ｇ、８１％）を白色の固形物として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 7.90 （d, J ＝ 8.25 Hz, 1H）, 7.3８−7.46 （m, 1H）, 7.27−7.35 （m, 1H）, 7.08−7.22 （m, 2H）, 6.85 （s, 1H）, 6.82 （d, J ＝ 8.25 Hz, 1H）, 5.83 （br s, 1H）, 3.88 （s, 3H）.
質量スペクトル m/z 246.1 （M+H）+.
工程２：メチル３−アミノ−２’−フルオロビフェニル−４−カルボキシレート（０．４２５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．９ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ほぼ乾燥するまで濃縮した。６Ｍ塩酸（０．１ｍＬ）を０℃で溶液に加え、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、３−アミノ−２’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（０．３３８ｇ、８４％）を白色の固形物として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 7.87, d, 8.25, 1H）, 7.50 （t, J ＝ 7.97, 1H）, 7.4７−7.55 （m, 1H）, 7.2５−7.36 （m, 2H）, 6.92 （br s, 1H）, 6.76 （s, 1H）, 6.59 （d, J ＝ 7.70, 1H）.
質量スペクトル m/z 232.1 （M+H）+.
工程３：３−アミノ−２’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（０．１０４ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１．１３ｍＬ）溶液（−１０℃）を亜硝酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の水（１．１３ｍＬ）溶液で処理した。混合物を約０℃に３０分間保ち、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．３０６ｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）の水（１．１３ｍＬ）溶液で処理し、その間温度を０−３℃に保った。混合物を終夜撹拌し、温度が室温に上昇した。沈殿を濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄し、２’−フルオロ−３−ヒドラジニルビフェニル−４−カルボン酸をその塩酸塩（０．０６８ｇ、４８％）として白色の固形物として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 9.09 （br s, 1H）, 7.91 （d, J ＝ 8.25 Hz, 1H）, 7.58 （t, J ＝ 7.15 Hz, 1H）, 7.3８−7.49 （m, 1H）, 7.19−7.33 （m, 3H）, 7.12 （d, J ＝ 8.25 Hz, 1H）.
質量スペクトル m/z 247.1 （M+H）+.
工程４：２’−フルオロ−３−ヒドラジニルビフェニル−４−カルボン酸（０．３０６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（０．１８３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の酢酸（６．２ｍＬ）溶液を窒素下で２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ塩酸で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭでトリチュレートし、５−（２−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（０．１３２ｇ）を白色の固形物として得た。濾液をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから５０：５０ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンのグラジエントで溶出）で精製し、さらなる生成物（０．０２９ｇ、合わせて４１％）を得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 12.95 （br s, 1H）, 10.79 （s, 1H）, 7.68 （d, J ＝ 7.15, 1H）, 7.42−7.51 （m, 1H）, 7.24−7.34 （m, 3H）, 6.87 （d, J ＝ 7.15, 1H）, 2.67−2.82 （m, 2H）, 1.89−2.10 （m, 2H）, 1.65−1.81 （m, 2H）, 1.44−1.63 （m, 2H）.
質量スペクトル m/z 310.1 （M+H）+.
工程５：５−（２−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（０．０９７ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７２ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０５８ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液を２８％水酸化アンモニウム水溶液（０．０７３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜撹拌した。さらにＥＤＣ（０．０７２ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５８ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）および２８％水酸化アンモニウム水溶液（０．０７３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉チューブ内で５０℃で２日間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭから９８：２ ＤＣＭ−メタノールのグラジエントで溶出）で精製し、５−（２−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（０．０３０ｇ、３０％）を灰白色の固形物として得た。
質量スペクトル m/z 309.0 （M+H）+.
実施例４７−２
５−（２−フルオロフェニル）−３−フェノキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、フェノール（０．７１４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８２４ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１．０７ｍＬ）溶液をジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．４８ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５日間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから８０：２０ ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製した。粗生成物をＥｔＯＡｃで溶解し、溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで２回洗浄し、乾燥、濃縮し、８−フェノキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを無色の液体（０．４６８ｇ、３２％）として得た。
1H NMR （500 MHz, chloroform−d） δ 7.16 − 7.24 （2 H, m）, 6.81 − 6.89 （3 H, m）, 4.30 − 4.38 （1 H, m）, 3.85 − 3.93 （4 H, m）, 1.80 − 1.90 （6 H, m）, 1.50 − 1.59 （2 H, m）.
工程２：８−フェノキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．４６０ｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）および３Ｍ塩酸（５ｍＬ）溶液を室温で２日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、４−フェノキシシクロヘキサノンを無色の油状物（０．３４４ｇ、９２％）として得た。
1H NMR （500 MHz, chloroform−d） δ 7.22 − 7.27 （2 H, m）, 6.87 − 6.94 （3 H, m）, 4.62 − 4.66 （1 H, m）, 2.59 − 2.68 （2 H, m）, 2.19 − 2.30 （4 H, m）, 1.96 − 2.04 （2 H, m）.
質量スペクトル m/z 191.1 （M+H）+.
工程３：実施例４７−１の工程４および５の方法を用い、４−フェノキシシクロヘキサノンを５−（２−フルオロフェニル）−３−フェノキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドに変換（総収率２．１％）した。
1H NMR （500 MHz, DMSO−d6） δ 11.06 （1 H, s）, 8.13 （1 H, br. s.）, 7.71 （1 H, d, J＝7.1 Hz）, 7.26 − 7.53 （7 H, m）, 6.89 − 6.97 （4 H, m）, 4.65 − 4.78 （1 H, m）, 2.95 （2 H, t, J＝6.3 Hz）, 2.48 （1 H, dd, J＝15.4, 3.8 Hz）, 2.24 − 2.41 （1 H, m）, 2.13 （1 H, br. s.）, 1.91 − 2.04 （1 H, m）.
質量スペクトル m/z 401.2 （M+H）+.
中間体４７−３（ａ）
５−（２−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：実施例４７−１の工程４の方法を用い、２’−フルオロ−３−ヒドラジニルビフェニル−４−カルボン酸（０．１９０ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシシクロヘキサノン（０．１３２ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）を５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸に、薄黄色の固形物（０．０８９ｇ、３６％）として変換した。
質量スペクトル m/z 326.1 （M+H）+.
工程２：５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（０．０６９ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０７ｍＬ）溶液を塩化アンモニウム（０．０２３ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０５８ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８２ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４９ｍＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）で処理し、週末にかけて撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、５％塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインおよび１０％塩化リチウム水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮し、５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドを薄黄色の泡沫（０．０４５ｇ、６５％）として得た。
質量スペクトル m/z 325.1 （M+H）+.
工程３：実施例４７−２の工程１の方法を用い、５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（０．０９９ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−オール（０．０３５ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を５−（２−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド を薄黄色の泡沫（０．０５４ｇ、３４％）として得た。
質量スペクトル m/z 403.1 （M+H）+.
実施例４８−１
４−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ５−（２−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（実施例４７−１、０．０２４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３９ｍＬ）溶液を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（０．０３９ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を加熱還流した。４時間後、混合物を室温に冷却した。固形物を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、メタノールで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含む溶出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理、濃縮した。残渣をＤＣＭで３回洗浄し、有機相を合わせ、乾燥、濃縮し、４−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（０．００４５ｇ、１９％）を薄黄褐色の固形物として得た。
質量スペクトル m/z 305.0 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例４８−１に記載の方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例４９−１
７−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−４−（２−メチル−３−（1−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 エチル５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（中間体４８−１、０．２７５ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の溶液をチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、次いでエチルマグネシウムクロリド（２Ｍ／ＴＨＦ、３．８１ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷上で冷却し、水（１０ｍＬ）で処理した。３０分後、固形物を濾過により除去し、エーテル（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、４−ブロモ−７−（1−ヒドロキシシクロプロピル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄色の固形物（０．２２０ｇ、７９％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.65 （1 H, s）, 8.52 （1 H, d, J＝8.4 Hz）, 8.25 （1 H, br. s.）, 7.84 − 7.89 （2 H, m）, 7.61 （1 H, br. s.）, 7.45 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.13 （1 H, dd, J＝8.5, 1.7 Hz）, 6.11 （1 H, s）, 1.21 − 1.27 （2 H, m）, 1.06 − 1.11 （2 H, m）.
工程２：４−ブロモ−７−（1−ヒドロキシシクロプロピル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（０．１５１ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．０７９ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０７４ｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）溶液を１８時間室温で撹拌した。さあらにｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．０７９ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０７４ｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、ブラインで７回洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（９０：１０から５０：５０ ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、４−ブロモ−７−（1−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（０．１４４ｇ、６７％）を得た。
工程３：実施例３１−１の方法を用い、４−ブロモ−７−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（０．０５９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）および２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（中間体５０−４、０．０５４ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を７−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−４−（２−メチル−３−（1−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド （０．０４８ｇ、６０％）を得た。
工程４：７−（1−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）−４−（２−メチル−３−（1−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（０．０３９ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６６ｍＬ）溶液をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ／ＴＨＦ、０．０９８ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、混合物を上記の２２％のスケールで行った同一の反応混合物と合わせ、混合物を濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、部分的に濃縮した。水性の残渣をＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、７−（1−ヒドロキシシクロプロピル）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（２３．３ｍｇ、６０％）として得た。
1H NMR （500 MHz, DMSO−d6） δ 11.42 （1 H, s）, 8.18 （1 H, br. s.）, 7.98 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.80 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.72 （1 H, s）, 7.68 （2 H, d, J＝3.8 Hz）, 7.60 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.56 （1 H, ddd, J＝7.8, 4.1, 4.0 Hz）, 7.49 （2 H, t, J＝7.7 Hz）, 7.33 （1 H, d, J＝7.1 Hz）, 7.01 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 6.95 （1 H, d, J＝8.2 Hz）, 6.79 （1 H, d, J＝8.2 Hz）, 5.95 （1 H, s）, 4.90 − 5.02 （2 H, m）, 1.84 （3 H, s）, 1.07 − 1.15 （2 H, m）, 0.91 − 1.00 （2 H, m）.
質量スペクトル m/z 488.3 （M+H）+.
実施例５０−１
ベンジル８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−トの製造
Figure 2012512888
 ８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（実施例２３−２、３２０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（６０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）懸濁液（５０℃）をＴＥＡ（０．３１６ｍＬ、２．２６９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４９１ｍＬ、２．２６９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いでフェニルメタノール（０．９５１ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（３５：６５ ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製した。濃縮後の残渣をヘキサンで懸濁し、沈殿を濾過により回収し、ベンジル８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−トを灰白色の固形物（４００ｍｇ、８３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.50 （s, 1 H） 9.83 （s, 1 H） 8.15 （br. s., 1 H） 8.00 （s, 1 H） 7.91 （d, J＝7.69 Hz, 1 H） 7.45 − 7.64 （m, 3 H） 7.32 − 7.46 （m, 7 H） 7.03 （d, J＝7.91 Hz, 1 H） 6.87 − 6.98 （m, 2 H） 5.15 （s, 2 H）.
質量スペクトル m/z 454.1 （M+H）+.
以下の実施例／中間体もまた、実施例５０−１に記載の方法により製造された。
Figure 2012512888
実施例５１−１
ベンジル５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−トの製造
Figure 2012512888
 実施例３−２の方法を用い、ベンジル５−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−ト（中間体５０−４（ａ）、３００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（中間体５０−１、２３７ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）をベンジル５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−ト ＴＦＡ塩に変換し、プレパラティブＨＰＬＣによる精製を経て、白色の固形物（６０ｍｇ、１５％）として単離した。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.63 （1 H, dd, J＝7.7, 2.9 Hz）, 7.18 − 7.46 （8 H, m）, 6.82 （1 H, dd, J＝7.5, 2.8 Hz）, 5.10 （2 H, s）, 3.90 （1 H, br. s.）, 3.14 （1 H, d, J＝4.8 Hz）, 2.72 （1 H, br. s.）, 1.77 − 2.19 （6 H, m）, 1.51 − 1.68 （1 H, m）.
質量スペクトル m/z 469.3 （M+H）+.
実施例５１−２
ベンジル５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−トの製造
Figure 2012512888
 実施例３−２の方法を用い、ベンジル５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−ト（実施例５０−３、１．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（中間体５０−１、６３８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をベンジル５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−トに変換し、メタノールによるトリチュレートを経て灰白色の固形物として得た（純度約８０−８５％、８６０ｍｇ、６５％）。この一部をプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、そのＴＦＡ塩を得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.45 （1 H, s）, 9.81 （1 H, s）, 8.13 （1 H, br. s.）, 7.95 （1 H, s）, 7.89 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.29 − 7.51 （6 H, m）, 7.25 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.16 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 6.81 − 6.96 （3 H, m）, 6.65 （1 H, d, J＝8.8 Hz）, 5.14 （2 H, s）, 1.83 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 465.1 （M+H）+.
実施例５１−３
ベンジル８−カルバモイル−５−（２−メチル−３−（1−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−トの製造
Figure 2012512888
 実施例３１−１の方法を用い、ベンジル５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−ト（実施例５０−３、４００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）および２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（中間体５０−４、４１４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をベンジル８−カルバモイル−５−（２−メチル−３−（1−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−トに、白色の固形物（純度９０％、５３０ｍｇ、９０％）として変換した
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.58 （1 H, s）, 7.96 （1 H, d, J＝7.91 Hz）, 7.85 （1 H, br. s.）, 7.61 （2 H, d, J＝7.47 Hz）, 7.54 （2 H, d, J＝4.83 Hz）, 7.33 − 7.45 （7 H, m）, 7.06 （2 H, dd, J＝12.52, 8.13 Hz）, 6.93 （1 H, s）, 6.84 − 6.88 （1 H, m）, 5.22 （2 H, s）, 4.82 （2 H, s）, 1.94 （3 H, s）. 質量スペクトル m/z 581.3 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例５１−３に記載の方法を用い、中間体５０−１５を中間体５０−４の代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例５２−１
ベンジル８−カルバモイル−５−（３−（５−フルオロピコリンアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−トの製造
Figure 2012512888
 ベンジル５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−ト（実施例５１−２、１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、５−フルオロピコリン酸（４５．６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（４４．０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（８３ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−ＴＨＦ（８０：２０、１２ｍＬ）混合物をＤＩＥＡ（０．１５０ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を終夜室温で撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、ベンジル８−カルバモイル−５−（３−（５−フルオロピコリンアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−トを白色の固形物（４７ｍｇ、３６％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.48 （1 H, s）, 10.41 （1 H, s）, 9.83 （1 H, s）, 8.74 （1 H, d, J＝3.0 Hz）, 8.27 （1 H, dd, J＝8.8, 4.8 Hz）, 8.09 − 8.21 （1 H, m）, 7.96 − 8.03 （2 H, m）, 7.94 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 7.85 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.29 − 7.51 （7 H, m）, 7.15 − 7.21 （1 H, m）, 6.91 − 6.98 （2 H, m）, 6.79 （1 H, d, J＝8.8 Hz）, 5.16 （2 H, s）, 1.96 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 588.1 （M+H）+.
実施例５２−２
ベンジル ８−カルバモイル−５−（２−メチル−３−（ピコリンアミド）フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメートの製造
Figure 2012512888
 ベンジル ５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメート ＴＦＡ塩（実施例５１−１、５５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）、およびピコリノイルクロリド 塩酸塩（５０．４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を終夜室温で撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ で精製し、ベンジル８−カルバモイル−５−（２−メチル−３−（ピコリンアミド）フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメートをそのＴＦＡ塩として白色の固形物（２６ｍｇ、３９％）として単離した。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.59 （1 H, t, J＝4.8 Hz）, 8.14 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 7.89 − 7.99 （1 H, m）, 7.85 （1 H, dd, J＝9.9, 8.1 Hz）, 7.50 （2 H, dd, J＝7.7, 2.0 Hz）, 7.11 − 7.32 （6 H, m）, 7.01 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 6.74 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 4.96 （2 H, s）, 3.68 − 3.87 （1 H, m）, 2.96 − 3.10 （1 H, m）, 2.49 − 2.66 （1 H, m）, 1.82 − 2.11 （5 H, m）, １．７３ （1 H, br. s.）, 1.34 − 1.62 （1 H, m）.
質量スペクトル m/z 575.1 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例５２−１および５２−２に記載の方法を用い、適当なカルボン酸またはカルボン酸クロリドを用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例５３−１
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ウレイド−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ８−カルバモイル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（中間体２３−３、３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、アジドリン酸ジフェニル（５５．７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を５０℃で２時間熱した。混合物を室温に冷却し、２８％水酸化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）で処理した。２０分後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ウレイド−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドを白色の固形物（９ｍｇ、２８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 1.60 − 1.72 （m, 1 H） 1.79 − 1.89 （m, 1 H） 2.13 − 2.32 （m, 2 H） 2.68 （dd, J＝16.48, 7.25 Hz, 1 H） 3.13 （dd, J＝16.70, 5.27 Hz, 1 H） 3.98 − 4.09 （m, J＝6.15 Hz, 1 H） 4.58 （s, 1 H） 6.91 （d, J＝7.91 Hz, 1 H） 7.05 （t, J＝8.13 Hz, 2 H） 7.38 − 7.50 （m, 1 H） 7.60 （d, J＝7.91 Hz, 1 H）.
質量スペクトル m/z 385.1 （M+H）+.
実施例５４−１
７−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ベンジル８−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−ト（実施例５０−１、４００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／活性炭（９４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３３４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、７−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを定量的収率で得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.07 （s, 1 H） 8.11 （br. s., 1 H） 7.78 （d, J＝7.78 Hz, 1 H） 7.51 （d, J＝2.01 Hz, 2 H） 7.35 − 7.47 （m, 3 H） 6.93 （d, J＝7.78 Hz, 1 H） 6.79 − 6.84 （m, 1 H） 6.72 （d, J＝8.03 Hz, 1 H） 6.24 （dd, J＝8.41, 1.88 Hz, 1 H） 5.22 （s, 2 H）.
質量スペクトル m/z 320.1 （M+H）+.
実施例５４−２
７−アミノ−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ベンジル５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメート（実施例５０−３、２．１８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の臭化水素（３０−３５％／酢酸、１１．９ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）懸濁液を３０分間室温で撹拌した。混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥し、７−アミノ−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド 臭化水素酸塩を薄黄色の固形物（２．２０ｇ）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 12.02 （1 H, s）, 8.69 （1 H, d, J＝8.5 Hz）, 8.28 （1 H, br. s.）, 7.91 （1 H, d, J＝8.0 Hz）, 7.84 （1 H, d, J＝1.8 Hz）, 7.65 （1 H, br. s.）, 7.51 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 7.25 （1 H, dd, J＝8.4, 1.9 Hz）.
質量スペクトル m/z 304, 306 （M+H）+.
塩をＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。残渣の固形物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。濾液の有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。固形の残渣を濾過された固形物と合わせ、アセトンに溶解し、不溶の固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮し、７−アミノ−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド 臭化水素酸塩を薄黄色の固形物（１．６２ｇ、９６％）として得た。
実施例５４−３および５４−４
７−アミノ−４−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドおよび７−アミノ−６−ブロモ−４−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ベンジル５−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメ−ト（実施例５１−４、６５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の臭化水素（３０−３５％／酢酸、５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）溶液を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、濃縮した。残渣を少量のメタノールを含むＤＣＭに溶解し、溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と混合した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、残渣をヘキサンでトリチュレートした。残渣をカラムクロマトグラフィ（９７：２．７：０．３から９０：９：１ ＤＣＭ−メタノール−２８％水酸化アンモニウム水溶液のグラジエントで溶出）し、７−アミノ−４−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（実施例５４−３、４５ｍｇ、８８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.32 （1 H, s）, 7.89 （1 H, d, J＝8.35 Hz）, 7.57 （1 H, d, J＝7.91 Hz）, 7.49 − 7.55 （2 H, m）, 7.35 − 7.47 （3 H, m）, 7.04 （1 H, d, J＝7.47 Hz）, 6.93 （1 H, d, J＝8.35 Hz）, 6.74 （1 H, d, J＝1.76 Hz）, 6.46 （1 H, dd, J＝8.57, 1.98 Hz）, 4.79 （2 H, d, J＝2.20 Hz）, 3.84 （2 H, br. s.）, 1.96 （3 H, s）, 1.40 （9 H, s）.
質量スペクトル m/z 503.3 （M+H）+.
７−アミノ−６−ブロモ−４−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドもまた、白色の固形物（実施例５４−４、５ｍｇ、８％）として得られた。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.34 （1 H, s）, 7.89 （1 H, d, J＝7.91 Hz）, 7.53 − 7.59 （3 H, m）, 7.44 − 7.48 （2 H, m）, 7.35 （1 H, dd, J＝5.71, 3.08 Hz）, 7.05 − 7.08 （2 H, m）, 6.84 （1 H, s）, 4.83 （2 H, s）, 4.22 （2 H, br. s.）, 1.95 （3 H, s）, 1.40 （9 H, s）.
質量スペクトル m/z 581, 583 （M+H）+.
実施例５４−５、５４−６および５４−７
７−アミノ−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、７−（ベンジルアミノ）−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドおよび７−（ジベンジルアミノ）−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例５４−３および５４−４の方法を用い、ベンジル８−カルバモイル−５−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメート（実施例５２−３、７２０ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）を７−アミノ−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに変換し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、遊離塩基（実施例５４−５、３３０ｍｇ、５９％）に変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.02 （1 H, s）, 10.10 （1 H, s）, 8.00 − 8.17 （3 H, m）, 7.77 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.43 − 7.48 （1 H, m）, 7.29 − 7.42 （4 H, m）, 7.17 （1 H, d, J＝6.6 Hz）, 6.73 − 6.86 （2 H, m）, 6.60 （1 H, d, J＝8.8 Hz）, 6.21 （1 H, dd, J＝8.6, 2.0 Hz）, 5.17 （2 H, s）, 1.90 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 453.0 （M+H）+.
７−（ベンジルアミノ）−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５４−６、４．１ｍｇ、０．６％）もまた得られた。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.08 （1 H, br. s.）, 10.09 （1 H, s）, 8.02 − 8.12 （3 H, m）, 7.79 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.43 − 7.48 （1 H, m）, 7.25 − 7.41 （8 H, m）, 7.18 − 7.24 （1 H, m）, 7.16 （1 H, d, J＝6.2 Hz）, 6.84 （2 H, d, J＝7.9 Hz）, 6.61 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 6.28 − 6.36 （1 H, m）, 4.29 （2 H, s）, 1.89 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 543.0 （M+H）+.
７−（ジベンジルアミノ）−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５４−７、４．２ｍｇ、０．５％）も得られた。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.09 （1 H, s）, 10.04 （1 H, s）, 8.05 （3 H, dd, J＝8.8, 5.3 Hz）, 7.79 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.16 − 7.45 （15 H, m）, 7.12 （1 H, d, J＝6.2 Hz）, 7.04 （1 H, d, J＝2.2 Hz）, 6.83 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 6.57 （1 H, d, J＝8.8 Hz）, 6.33 （1 H, dd, J＝8.8, 2.2 Hz）, 4.71 （4 H, s）, 1.88 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 633.1 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例５４−１から５４−７に記載の方法を用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例５５−１
４−（２−フルオロフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５４−１、３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン 塩酸塩（２７．１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（４９．８ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）／ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）の混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（２−フルオロフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド ＴＦＡ塩を薄黄色の固形物（１１ｍｇ、２０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.28 （s, 1 H） 8.13 （br. s., 1 H） 7.85 （d, J＝7.91 Hz, 1 H） 7.41 − 7.59 （m, 3 H） 7.30 − 7.41 （m, 2 H） 7.25 （d, J＝2.20 Hz, 1 H） 6.97 （d, J＝7.91 Hz, 1 H） 6.89 （d, J＝0.88 Hz, 1 H） 6.67 （d, J＝2.20 Hz, 1 H） 3.70 − 3.82 （m, 2 H） 3.43 − 3.52 （m, 2 H） 3.08 − 3.19 （m, 2 H） 2.86 − 2.99 （m, 2 H） 2.80 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 403.2 （M+H）+.
以下の実施例／中間体もまた、実施例５５−１に記載の方法を用い、1−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタンを２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン 塩酸塩の代わりに用いて製造された（実施例５５−２の場合）。
Figure 2012512888
実施例５６−１
４−（２−フルオロフェニル）−７−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５４−１、３６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．０ｍＬ）をビニルスルホニルエテン（２０μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）で室温で処理した。反応混合物を１００℃で２６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（２−フルオロフェニル）−７−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄色の固形物（１４ｍｇ、２８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.26 （1 H, s）, 8.17 （1 H, br. s.）, 7.90 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.47 − 7.62 （3 H, m）, 7.37 − 7.46 （2 H, m）, 7.35 （1 H, d, J＝1.8 Hz）, 7.01 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 6.93 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 6.74 （1 H, dd, J＝9.0, 2.4 Hz）, 3.77 − 3.81 （4 H, m）, 3.08 − 3.19 （4 H, m）.
質量スペクトル m/z 438.1 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例５６−１に記載の方法を用い、実施例５４−５を実施例５４−１の代わりに開始物質として用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例５７−１
７−アセトアミド−４−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５４−１、２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−ＴＨＦ（２：１、３ｍＬ）溶液を塩化アセチル（６．７μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、７−アセトアミド−４−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド ＴＦＡ塩を白色の固形物（１３ｍｇ、４５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.95 （s, 1 H） 7.79 （d, J＝7.91 Hz, 1 H） 7.36 − 7.53 （m, 2 H） 7.13 − 7.33 （m, 2 H） 6.98 （d, J＝7.69 Hz, 2 H） 6.85 （d, J＝10.33 Hz, 1 H） 2.05 （s, 3 H）.
質量スペクトル m/z 360.3 （M+H）+.
実施例５７−２
７−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−アミノ−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５４−５、30ｍｇ、0.066ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸 塩酸塩（１３．９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１８．１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−ＴＨＦ（２：１、３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、７−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド ＴＦＡ塩を白色の固形物（２２ｍｇ、５０％）として得た。
1H NMR （500 MHz, methanol-d4） δ 8.02 （1 H, d, J＝1.1 Hz）, 7.96 （2 H, dd, J＝8.7, 5.4 Hz）, 7.84 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 7.42 （1 H, d, J＝7.2 Hz）, 7.34 （1 H, t, J＝7.6 Hz）, 7.12 − 7.21 （3 H, m）, 6.95 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 6.86 − 6.94 （2 H, m）, 4.04 （2 H, s）, 2.91 （s, 6H）, 1.90 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 538.1 （M+H）+.
実施例５７−３
７−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−アミノ−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５４−５、２１．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１０．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６７５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）で処理した。２時間後、溶液を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、７−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド ＴＦＡ塩（５．７ｍｇ、１５％）を得た。
質量スペクトル m/z 523.9 （M+H）+.
以下の実施例／中間体もまた、実施例５７−１から５７−３に記載の方法を用い、適当な酸または酸塩化物を用いて製造された。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
中間体５８−１
４−ブロモ−７−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−アミノ−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドヒドロブロミド（実施例５４−２、５００ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２２２ｍｇ、１．９４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物にトリメチルアルミニウム（２Ｍ／トルエン、５６２ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を室温で滴下して処理した。混合物を５０℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、水で処理した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、固形物を順にＤＣＭおよびメタノールで洗浄した。濾液を水で洗浄し、乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭから１０％アンモニア−メタノール−ＤＣＭのグラジエントで溶出）で精製し、４−ブロモ−７−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄色の固形物（２５０ｍｇ、４６％）として得た。
質量スペクトル m/z 418, 420 （M+H）+.
実施例５９−１および５９−２
４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（メチルスルホンアミド）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドおよび４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−アミノ−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５４−５、３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−ＴＨＦ（２：１、３ｍＬ）溶液をメタンスルホニルクロリド（１０μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（メチルスルホンアミド）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（実施例５９−１、３．５ｍｇ、９％）として得た。
1H NMR （500 MHz, methanol-d4） δ 7.91 − 8.01 （2 H, m）, 7.83 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 7.45 （1 H, d, J＝1.7 Hz）, 7.42 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 7.34 （1 H, t, J＝7.8 Hz）, 7.12 − 7.20 （3 H, m）, 6.95 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 6.88 （1 H, d, J＝8.6 Hz）, 6.73 （1 H, dd, J＝8.5, 2.1 Hz）, 2.85 （3 H, s）, 1.90 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 531.0 （M+H）+.
４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドもまた、白色の固形物（実施例５９−２、１４ｍｇ、２８％）として得られた。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.67 （1 H, s）, 10.08 （1 H, s）, 8.21 （1 H, br. s.）, 7.97 − 8.08 （3 H, m）, 7.79 （1 H, d, J＝1.8 Hz）, 7.53 （1 H, br. s.）, 7.48 （1 H, d, J＝7.3 Hz）, 7.26 − 7.39 （3 H, m）, 7.15 （1 H, d, J＝6.5 Hz）, 6.93 − 7.03 （2 H, m）, 6.86 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 3.46 （6 H, d, J＝9.0 Hz）, 1.86 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 607.2 （M−H）−.
以下の化合物もまた、実施例５９−１および５９−２に記載の方法を用い、実施例５４−１を実施例５４−５の代わりに開始物質として用いて製造された：
Figure 2012512888
実施例６０−１
７−（３−イソプロピルウレイド）−４−（２−メチル−３−（1−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−アミノ−４−（２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５４−１５、２９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および２−イソシアナトプロパン（０．０１９ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を室温で２．５時間「撹拌し、次いで、５０℃で２時間加熱した。さらに２−イソシアナトプロパンを加え、混合物を４０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを部分的に濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥、濃縮し、７−（３−イソプロピルウレイド）−４−（２−メチル−３−（1−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを淡桃色の固形物（１５ｍｇ、４３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.32 （1 H, s）, 9.97 （1 H, s）, 8.37 （1 H, s）, 8.13 （1 H, br. s.）, 7.88 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.81 （1 H, d, J＝1.8 Hz）, 7.76 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.40 − 7.48 （2 H, m）, 7.38 （1 H, t, J＝7.7 Hz）, 7.13 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.06 （1 H, s）, 6.82 − 6.92 （2 H, m）, 6.73 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 5.98 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 4.01 （3 H, s）, 3.68 − 3.81 （1 H, m）, 1.89 − 1.95 （3 H, m）, 1.07 （6 H, d）.
質量スペクトル m/z 524.3 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例６０−１に記載の方法を用い、実施例５４−５を実施例５４−１５の代わりに開始物質として用い、適当なイソシアン酸を２−イソシアナトプロパンの代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例６１−１
４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−アミノ−４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５４−５、１ｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）、アセトン（３．４ｍＬ、２０ｅｑ．）、および酢酸（０．４４３ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２２０ｍＬ）懸濁液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６３９ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で４時間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２０ｍｇ、１．１ｅｑ）および酢酸（０．１９ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを炭酸水素ナトリウム水溶液により塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートし、４−（３−（４−フルオロベンズアミド）−２−メチルフェニル）−７−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを灰白色の固形物（５２０ｍｇ、４８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.01 （1 H, s）, 10.09 （1 H, s）, 8.07 （3 H, dd, J＝8.8, 5.3 Hz）, 7.77 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.27 − 7.51 （5 H, m）, 7.17 （1 H, d, J＝6.2 Hz）, 6.73 − 6.88 （2 H, m）, 6.60 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 6.23 （1 H, dd, J＝8.8, 2.2 Hz）, 5.49 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 3.53 （1 H, dd, J＝13.8, 6.4 Hz）, 1.90 （3 H, s）, 1.04 − 1.21 （6 H, m）.
質量スペクトル m/z 495.1 （M+H）+.
以下の実施例／中間体もまた、実施例６１−１に記載の方法を用い、適当なアルデヒドまたはケトンをアセトンの代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例６２−１
４−（２−メチル−３−（1−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−アミノ−４−（２−メチル−３−（1−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５４−１４、６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をＴＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタノイルクロリド（２４．９２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液で処理した。混合物を４０分間室温で撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油分散物、４０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、ヘキサンで予洗して使用）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで６５℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（９９：０．９：０．１から９０：９：１ ＤＣＭ−メタノール−２８％水酸化アンモニウム水溶液のグラジエントで溶出）で精製し、４−（２−メチル−３−（1−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（５０ｍｇ、６６％）を白色の固形物として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.67 （1 H, s）, 7.96 （1 H, d, J＝7.47 Hz）, 7.91 （1 H, s）, 7.74 （1 H, d, J＝7.91 Hz）, 7.62 − 7.67 （1 H, m）, 7.52 − 7.58 （2 H, m）, 7.45 − 7.48 （2 H, m）, 7.38 − 7.42 （1 H, m）, 7.22 （1 H, dd, J＝8.79, 1.76 Hz）, 7.11 （2 H, d, J＝7.91 Hz）, 4.86 （2 H, s）, 3.90 − 4.02 （2 H, m）, 2.66 （2 H, t, J＝8.13 Hz）, 2.16 − 2.25 （2 H, m）, 1.94 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 515.3 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例６２−１に記載の方法により製造された。
Figure 2012512888
中間体６３−１
４−ブロモ−７−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−ブロモ−７−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体５８−１、８９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０５１ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。さらにジエチルアゾジカルボキシレート（０．０５１ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加え、１時間後にこの添加を再度繰り返した。混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭから９０：９：１ ＤＣＭ−メタノール−２８％水酸化アンモニウム水溶液のグラジエントで溶出）、次いでプレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、４−ブロモ−７−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄色の固形物（４４ｍｇ、５２％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.66 （1 H, d, J＝8.58 Hz）, 7.94 （1 H, d, J＝1.54 Hz）, 7.73 （1 H, d, J＝8.36 Hz）, 7.55 （1 H, dd, J＝8.80, 1.98 Hz）, 7.39 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 3.97 （2 H, t, J＝6.93 Hz）, 2.11 （2 H, t, J＝6.93 Hz）, 1.28 （6 H, s）.
質量スペクトル m/z 400, 402 （M+H）+.
中間体６４−１
４−ブロモ−７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例６２−１の方法を用い、７−アミノ−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例５４−２、６５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および２−ブロモクロロギ酸エチル（５３４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに、薄黄色の固形物（６８８ｍｇ、７１％）として変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.72 （1 H, s）, 8.55 （1 H, d, J＝8.88 Hz）, 8.20 （1 H, br. s.）, 8.02 （1 H, d, J＝2.22 Hz）, 7.82 （1 H, d, J＝8.32 Hz）, 7.52 − 7.60 （2 H, m）, 7.42 （1 H, d, J＝8.05 Hz）, 4.47 − 4.52 （2 H, m）, 4.14 − 4.20 （2 H, m）.
質量スペクトル m/z 374, 376 （M+H）+.
中間体６５−１
４−ブロモ−７−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−アミノ−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドヒドロブロミド（実施例５４−２、７００ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３８１ｍＬ、２．１８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を1−クロロ−２−イソシアナトエタン（２３０ｍｇ、２．１８２ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物をＮａＨ（６０％ミネラル油分散物、５８２ｍｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、混合物を水で希釈した。沈殿を濾過により回収し、乾燥し、メタノールでトリチュレートし、再度濾過により回収し、乾燥し、４−ブロモ−７−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを薄黄色の固形物（４１０ｍｇ、６０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.55 （1 H, s）, 8.46 （1 H, d, J＝8.80 Hz）, 8.16 （1 H, br. s.）, 7.92 （1 H, s）, 7.77 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 7.63 − 7.68 （1 H, m）, 7.52 （1 H, br. s.）, 7.36 − 7.41 （1 H, m）, 6.99 （1 H, s）, 3.92 − 3.98 （2 H, m）, 3.43 − 3.50 （2 H, m）.
質量スペクトル m/z 373, 375 （M+H）+.
実施例６６−１
４−（３−（５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３１−１の方法を用い、４−ブロモ−７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体６２−４、４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（中間体５０−１９、５１．３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を４−（３−（５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３０ｍｇ、５２％）に変換した。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.86 − 7.96 （3 H, m）, 7.46 − 7.53 （2 H, m）, 7.40 − 7.45 （1 H, m）, 7.35 （1 H, dd, J＝8.03, 2.01 Hz）, 7.25 − 7.32 （1 H, m）, 7.20 （1 H, dd, J＝8.53, 2.01 Hz）, 7.07 − 7.13 （2 H, m）, 4.92 （2 H, s）, 3.97 − 4.06 （2 H, m）, 2.66 （2 H, t, J＝8.03 Hz）, 2.18 − 2.29 （2 H, m）, 1.94 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 533.1 （M+H）+.
実施例６６−２
７−（イソプロピルアミノ）−４−（４−メチル−５−（５−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−２の方法を用い、４−ブロモ−７−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例６１−５、１９．０１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および５−メチル−２−（４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン（中間体５０−２０、２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を７−（イソプロピルアミノ）−４−（４−メチル−５−（５−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１８ｍｇ、６５％）に変換した。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.65 （1 H, s）, 8.46 （1 H, s）, 7.79 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 7.73 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.40 （1 H, s）, 7.36 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 6.96 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 6.80 （1 H, d, J＝8.58 Hz）, 6.74 （1 H, d, J＝1.98 Hz）, 6.35 − 6.54 （1 H, m）, 4.81 − 4.97 （2 H, m）, 3.53 − 3.82 （1 H, m）, 2.45 （3 H, s）, 1.97 （3 H, s）, 1.06 − 1.24 （6 H, m）.
質量スペクトル m/z 504.3 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例６６−１および６６−２に記載の方法およびそれらと密接に関連した方法を用い、記載の実施例および中間体を開始物質として製造された。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
実施例６７−１
７−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−４−（２−メチル−３−（1−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミノ）−４−（２−メチル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例６６−１５、５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を２Ｍ塩酸（４．４６ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、多少の不溶性の沈殿と共に乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭから９０：９：１ ＤＣＭ−メタノール−２８％水酸化アンモニウム水溶液のグラジエントで溶出）で精製し、７−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−４−（２−メチル−３−（1−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを橙色の固形物（２０ｍｇ、３９％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.90 （1 H, d, J＝7.49 Hz）, 7.79 （1 H, d, J＝7.77 Hz）, 7.67 − 7.74 （2 H, m）, 7.58 − 7.62 （1 H, m）, 7.49 − 7.55 （2 H, m）, 7.42 （1 H, dd, J＝6.94, 1.94 Hz）, 6.99 （1 H, d, J＝7.77 Hz）, 6.86 （1 H, d, J＝8.32 Hz）, 6.81 （1 H, d, J＝1.94 Hz）, 6.45 （1 H, dd, J＝8.74, 1.80 Hz）, 4.97 （2 H, s）, 3.88 − 3.93 （1 H, m）, 3.59 − 3.68 （2 H, m）, 3.36 − 3.39 （1 H, m）, 3.14 − 3.20 （1 H, m）, 1.95 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 521.3 （M+H）+.
実施例６７−２
ラセミ７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ラセミ７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例４４−４、３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のメタノール−ＤＭＳＯ溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（９．４ｍｇ、３２％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.39 （1 H, s）, 8.16 （1 H, br. s.）, 7.94 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.54 − 7.65 （3 H, m）, 7.49 （3 H, t, J＝7.9 Hz）, 7.25 − 7.38 （2 H, m）, 6.99 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 6.92 （1 H, d, J＝8.8 Hz）, 6.60 （1 H, d, J＝1.3 Hz）, 4.82 − 5.01 （3 H, m）, 4.60 − 4.71 （1 H, m）, 3.96 − 4.08 （1 H, m）, 3.76 − 3.96 （2 H, m）, 3.48 （2 H, t, J＝5.6 Hz）, 2.44 （3 H, s）, 1.77 − 1.88 （3 H, m）.
質量スペクトル m/z 536.1 （M+H）+.
実施例６８−１
４−ブロモ−７−（（ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４９ｍＬ）溶液を０℃でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．７９ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）で処理し、山吹色の懸濁液を形成した。１時間後、４−ブロモ−７−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例４１−１の工程１により製造、４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温に昇温し、３時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（７０：３０ ヘキサン−ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製した。粗物質をメタノールに懸濁し、沈殿を濾過により回収し、乾燥した。濾液を濃縮し、生じたさらなる固形物を濾過により回収し、乾燥し、先に得られた生成物と合わせ、４−ブロモ−７−ビニル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを薄茶色の固形物（１．６６ｇ、純度約９０％、５０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.68 （1 H, s）, 8.52 （1 H, d, J＝8.3 Hz）, 8.06 − 8.29 （1 H, m）, 7.79 − 7.88 （2 H, m）, 7.58 （1 H, br. s.）, 7.35 − 7.45 （2 H, m）, 6.78 − 6.98 （1 H, m）, 5.88 （1 H, d, J＝17.6 Hz）, 5.32 （1 H, d）. 質量スペクトル m/z 344, 346 （M+H）+.
工程２：４−ブロモ−７−ビニル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１．６６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（０．８３３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のアセトン（１７２ｍＬ）および水（１７．２ｍＬ）溶液を四酸化オスミウム、２．５ｗｔ％／ｔｅｒｔ−ブタノール（０．２３８ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで、さらなる４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（０．８ｅｑ．、０．４２ｇ）および四酸化オスミウム溶液（０．００４ｅｑ．、０．２ｍＬ）で処理した。混合物を週末にかけて撹拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（２．９９ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、固形物をアセトンおよびＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（７０：３０ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからＥｔＯＡｃ、次いで９５：５ ＥｔＯＡｃ−メタノールのグラジエントで溶出）で精製し、４−ブロモ−７−（（ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを灰白色の固形物（１．４７ｇ、８６％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.45 （1 H, s）, 8.33 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 8.00 （1 H, br. s.）, 7.58 − 7.68 （2 H, m）, 7.35 （1 H, br. s.）, 7.22 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.07 （1 H, d, J＝8.4 Hz）, 5.14 （1 H, d, J＝4.0 Hz）, 4.41 − 4.62 （2 H, m）, 3.32 （2 H, t, J＝5.7 Hz）.
質量スペクトル m/z 331, 333 （M+H−H2O）+.
中間体６９−１および６９−２
４−ブロモ−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの精製エナンチオマーの製造
４−ブロモ−７−（（ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例６８−１、４５３ｍｇ）をキラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＷｈｅｌｋＯ−１（Ｒ，Ｒ） ２５ｘ３ｃｍ、５ｍＭカラム、３５℃、７５：２５ 二酸化炭素−メタノール、１８０ｍＬ／分）で分離し、溶出の早いエナンチオマー（中間体６９−１、１８１Ｍｇ）および溶出の遅いエナンチオマー（中間体６９−２）を得た。エナンチオマー純度は、分析キラルクロマトグラフィによると、＞９９．５％であった。絶対配置は決定しなかった。
実施例７０−１
７−（（Ｒ，Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（２−メチル−３−（５−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−２の方法を用い、４−ブロモ−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例６８−１、４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および５−メチル−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（中間体５０−１８、４１．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を７−（（ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（２−メチル−３−（５−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに、白色の固形物（３０ｍｇ、４９％）として変換した。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.96 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.76 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.66 （1 H, d, J＝4.18 Hz）, 7.47 − 7.57 （3 H, m）, 7.38 − 7.44 （2 H, m）, 7.02 − 7.12 （3 H, m）, 4.81 − 4.85 （1 H, m）, 3.68 − 3.72 （2 H, m）, 2.52 （3 H, s）, 1.91 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 488.3 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例７０−１に記載の方法、およびそれらと密接に関連した方法を用い、記載の中間体を中間体５０−１８の代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
中間体７１−１
４−ブロモ−７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−ブロモ−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例６８−１、５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（１．７６ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ）混合物を室温で撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（７５：２５から５０：５０ ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で精製し、４−ブロモ−７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを薄黄色の固形物（４０ｍｇ、純度７５％、５４％）として得た。
質量スペクトル m/z 389, 391 （M+H）+.
実施例７２−１
７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−２の方法を用い、４−ブロモ−７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体７１−１、４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および６−メチル−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（中間体５０−８、３０．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに、白色の固形物（２３ｍｇ、純度８８％、４３％）として変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.60 （1 H, s）, 8.21 （1 H, br. s.）, 8.03 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.81 （1 H, s）, 7.55 − 7.64 （3 H, m）, 7.44 − 7.55 （3 H, m）, 7.34 （1 H, dd, J＝7.5, 1.1 Hz）, 6.98 − 7.07 （2 H, m）, 6.87 − 6.98 （1 H, m）, 5.11 − 5.20 （1 H, m）, 4.83 − 4.99 （2 H, m）, 4.32 （1 H, ddd, J＝8.0, 6.3, 1.5 Hz）, 3.56 − 3.67 （1 H, m）, 2.44 （3 H, s）, 1.83 （3 H, d, J＝2.9 Hz）, 1.51 （3 H, d, J＝3.7 Hz）, 1.43 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 568.2 （M+Na）+.
実施例７３−1
５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 氷浴で冷却しているエチル５−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（中間体４６−１、２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をメチルリチウム（１．６Ｍ／ジエチルエーテル、１７．１１ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物をゆっくりと１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）および氷（２０ｇ）で処理した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をＤＣＭでトリチュレートし、５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドを薄黄色の固形物（１．７２ｇ、８９％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.38 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 7.16 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 3.37 − 3.45 （1 H, m）, 2.90 − 2.97 （1 H, m）, 2.79 − 2.89 （1 H, m）, 2.54 − 2.64 （1 H, m）, 2.20 − 2.28 （1 H, m）, 1.80 − 1.90 （1 H, m, J＝11.94, 11.94, 4.95, 2.20 Hz）, 1.41 − 1.53 （1 H, m, J＝12.43, 12.43, 12.32, 5.28 Hz）, 1.30 （6 H, s）.
質量スペクトル m/z 351, 353 （M+H）+.
以下の中間体もまた、実施例７３−１に記載の方法を用い、中間体４８−１を中間体４６−１の代わりに開始物質として用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体７４−１
４−ブロモ−７−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体７３−２、３００ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液をトリエチルシラン（１．３８０ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）で、次いでゆっくりとＴＦＡ（０．６６６ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で４０分間撹拌した。得られた懸濁液をＤＣＭで希釈し、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、４−ブロモ−７−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（２８０ｍｇ、９８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.50 （1 H, br. s.）, 8.63 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.32 − 7.40 （3 H, m）, 7.22 （1 H, dd, J＝8.4, 1.3 Hz）, 5.97 （2 H, br. s.）, 3.02 − 3.18 （1 H, m）, 1.35 （6 H, d, J＝6.8 Hz）.
質量スペクトル m/z 331, 333 （M+H）+.
中間体７５−１
４−ブロモ−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体７３−２、１２０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０１３ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で週末にかけて撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣を、中間体７３−２（２０ｍｇ）を用いて行った反応で得られた残渣と合わせ、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、４−ブロモ−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（１１２ｍｇ、７７％）として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.53 （1 H, br. s.）, 8.68 （1 H, d, J＝8.36 Hz）, 7.59 （1 H, d, J＝1.10 Hz）, 7.36 − 7.44 （3 H, m）, 3.13 （3 H, s）, 1.64 （6 H, s）.
質量スペクトル m/z 361, 363 （M+H）+.
中間体７５−２
４−ブロモ−７−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体７３−２、３００ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１．４５ｍＬ）の混合物を終夜室温で撹拌した。得られた懸濁液を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、水で希釈した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、４−ブロモ−７−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（３２４ｍｇ、９６％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.65 （1 H, d, J＝8.58 Hz）, 7.77 （1 H, d, J＝1.10 Hz）, 7.75 （1 H, d, J＝8.14 Hz）, 7.44 （1 H, dd, J＝8.36, 1.54 Hz）, 7.40 （1 H, d）, 3.69 （2 H, t, J＝5.17 Hz）, 3.32 − 3.34 （2 H, m）, 1.68 （6 H, s）.
質量スペクトル m/z 413, 415 （M+Na）+.
以下の化合物もまた、中間体７５−１および７５−２に記載の方法を用い、実施例７０−１１を中間体４６−１の代わりに開始物質として用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例７６−1
５−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３１−１の方法を用い、５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（実施例７３−１、３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（中間体５０−１５、５１．９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を５−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（２５ｍｇ、５１％）に変換した。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 10.05 （1 H, s）, 7.88 （1 H, dd, J＝8.35, 2.20 Hz）, 7.53 − 7.59 （2 H, m）, 7.36 （1 H, dd, J＝7.47, 3.95 Hz）, 7.28 − 7.33 （2 H, m）, 7.26 − 7.28 （1 H, m）, 6.90 （1 H, t, J＝7.91 Hz）, 4.69 − 4.83 （2 H, m）, 2.90 （1 H, dd, J＝16.04, 5.05 Hz）, 2.54 − 2.67 （1 H, m）, 1.96 − 2.23 （3 H, m）, 1.93 （3 H, d, J＝17.14 Hz）, 1.74 − 1.89 （1 H, m）, 1.58 − 1.68 （1 H, m）, 1.39 （9 H, s）, 1.31 − 1.37 （1 H, m）, 1.23 − 1.26 （6 H, m）.
質量スペクトル m/z 550.3 （M+H）+.
実施例７６−２
７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−メチル−３−（８−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 実施例３−２の方法を用い、４−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体７３−２、３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および７−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（中間体５０−３０、４８．６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−メチル−３−（８−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（４．３ｍｇ、８．５％）に変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.20 （1 H, d, J＝8.6 Hz）, 7.94 （1 H, br. s.）, 7.77 （1 H, dd, J＝9.7, 7.9 Hz）, 7.66 − 7.70 （1 H, m）, 7.61 − 7.66 （1 H, m）, 7.49 （1 H, dd, J＝14.2, 5.8 Hz）, 7.28 − 7.36 （3 H, m）, 7.15 − 7.29 （2 H, m）, 6.93 − 7.00 （1 H, m）, 6.85 − 6.90 （1 H, m）, 6.79 （1 H, dd, J＝15.4, 7.7 Hz）, 6.57 （1 H, d, J＝8.4 Hz）, 4.76 （1 H, d, J＝12.5 Hz）, 1.52 − 1.60 （3 H, m）, 1.21 − 1.30 （6 H, m）.
質量スペクトル m/z 514.2 （M+Na）+.
以下の化合物もまた、実施例７６−１および７６−２に記載の方法およびそれらと密接に関連した方法を用い、記載の実施例および中間体を開始物質として用いて製造された。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
実施例７６−１５
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 10.60 （1 H, s）, 7.70 （1 H, d, J＝1.10 Hz）, 7.63 − 7.68 （2 H, m）, 7.52 （1 H, dd, J＝8.36, 4.40 Hz）, 7.44 − 7.48 （2 H, m）, 7.31 − 7.41 （2 H, m）, 7.21 （1 H, dd, J＝8.36, 1.76 Hz）, 7.06 − 7.11 （2 H, m）, 4.82 （2 H, s）, 2.01 （1 H, s）, 1.97 （3 H, s）, 1.66 （6 H, s）.
実施例７６−２５
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 10.57 （1 H, d, J＝15.19 Hz）, 8.38 − 8.43 （1 H, m）, 8.15 （1 H, d, J＝6.60 Hz）, 7.78 − 7.84 （2 H, m）, 7.68 − 7.72 （1 H, m）, 7.66 （1 H, dd, J＝7.92, 2.20 Hz）, 7.42 − 7.60 （4 H, m）, 7.27 （1 H, d）, 7.12 − 7.16 （1 H, m）, 6.90 − 7.08 （1 H, m）, 1.91 （3 H, d, J＝11.88 Hz）, 1.63 − 1.67 （6 H, m）.
実施例７６−３２
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 10.56 （1 H, s）, 7.86 （1 H, d, J＝8.36 Hz）, 7.67 （1 H, d, J＝1.32 Hz）, 7.64 （1 H, d, J＝7.92 Hz）, 7.41 − 7.44 （2 H, m）, 7.32 − 7.37 （1 H, m）, 7.19 （1 H, dd, J＝8.36, 1.54 Hz）, 7.00 − 7.10 （4 H, m）, 4.77 （2 H, s）, 3.90 （3 H, s）, 1.95 （3 H, s）, 1.63 （6 H, s）
実施例７６−５１
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 10.59 （1 H, d）, 8.18 （2 H, d, J＝7.26 Hz）, 7.71 （1 H, dd, J＝10.01, 0.99 Hz）, 7.65 （1 H, t, J＝7.70 Hz）, 7.41 − 7.59 （5 H, m）, 7.20 − 7.29 （1 H, m）, 7.07 （1 H, dd, J＝17.83, 7.70 Hz）, 6.87 − 7.15 （1 H, m）, 2.00 （1 H, d, J＝14.97 Hz）, 1.89 （3 H, d, J＝12.54 Hz）, 1.64 （6 H, s）.
実施例７７−１
４−（３−（５−フルオロピコリンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩（実施例６６−３、4０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、５−フルオロピコリン酸（１６．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１５．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（２９．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）混合物をＤＩＥＡ（０．２６５ｍＬ、１．５１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（３−（５−フルオロピコリンアミド）−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を薄茶色の固形物（２０ｍｇ、３７％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.47 （1 H, d, J＝2.8 Hz）, 8.21 （1 H, dd, J＝8.8, 4.5 Hz）, 7.85 − 7.91 （1 H, m）, 7.78 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 7.72 （1 H, td, J＝8.6, 2.9 Hz）, 7.33 （1 H, t, J＝7.8 Hz）, 7.09 − 7.16 （1 H, m）, 7.07 （1 H, d, J＝2.0 Hz）, 6.91 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 6.81 （1 H, d, J＝8.5 Hz）, 6.59 （1 H, dd, J＝8.8, 2.0 Hz）, 3.71 − 3.84 （2 H, m）, 3.44 − 3.55 （2 H, m）, 3.10 − 3.19 （2 H, m）, 2.91 − 3.04 （2 H, m）, 2.87 （3 H, s）, 1.93 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 537.1 （M+H）+.
実施例７７−２
Ｎ−（３−（1−カルバモイル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾ−ル−２−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩（実施例６６−３、３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−ＴＨＦ（２：１、３ｍＬ）溶液をチアゾ−ル−２−カルボニルクロリド、塩酸塩（８．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−（１−カルバモイル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）チアゾ−ル−２−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を白色の固形物（１９ｍｇ、５６％）として得た。
1H NMR （500 MHz, DMSO−d6） δ 11.24 （1 H, s）, 10.38 （1 H, s）, 8.09 − 8.14 （1 H, m）, 8.07 （1 H, d, J＝3.1 Hz）, 8.04 （1 H, d, J＝3.1 Hz）, 7.86 （1 H, d, J＝8.0 Hz）, 7.57 （1 H, d, J＝7.5 Hz）, 7.41 （1 H, br. s.）, 7.34 （1 H, t, J＝7.8 Hz）, 7.23 （1 H, d, J＝1.9 Hz）, 7.13 （1 H, d, J＝6.7 Hz）, 6.87 （1 H, d, J＝7.8 Hz）, 6.75 （1 H, d, J＝8.9 Hz）, 6.63 （1 H, dd, J＝8.9, 2.2 Hz）, 3.69 − 3.79 （2 H, m）, 3.43 − 3.50 （2 H, m）, 3.06 − 3.18 （2 H, m）, 2.87 − 2.97 （2 H, m）, 2.79 （3 H, br. s.）, 1.87 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 525.1 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例７７−１に記載の方法により製造された：
Figure 2012512888
実施例７８−１
７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（３−（５−フルオロピコリンアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例７０−４、２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、５−フルオロピコリン酸（１５．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１８．３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（２８．６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−ＴＨＦ（２：１、３ｍＬ）溶液をＤＩＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを濃縮し、得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（３−（５−フルオロピコリンアミド）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを灰白色の固形物（２０ｍｇ、５３％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.47 （1 H, s）, 10.38 （1 H, s）, 8.74 （1 H, d, J＝2.6 Hz）, 8.28 （1 H, dd, J＝8.8, 4.8 Hz）, 8.10 − 8.23 （1 H, m）, 7.95 − 8.04 （2 H, m）, 7.87 − 7.93 （1 H, m）, 7.72 （1 H, s）, 7.46 − 7.52 （1 H, m）, 7.43 （1 H, t, J＝7.6 Hz）, 7.18 （1 H, d, J＝6.6 Hz）, 6.97 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 6.82 − 6.92 （2 H, m）, 5.22 （1 H, t, J＝3.5 Hz）, 4.66 − 4.72 （1 H, m）, 4.56 − 4.64 （1 H, m）, 3.44 （2 H, t, J＝6.1 Hz）, 1.97 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 521.3 （M+Na）+.
以下の化合物もまた、実施例７８−１に記載の方法により製造された。
Figure 2012512888
実施例７９−１
４−（２−メチル−３−（６−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）フェニル）−７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−クロロ−６−メチルキナゾリン（中間体３２−１の工程１および２の方法により製造、１６．８１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および４−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体６５−１、２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（０．７５ｍＬ）懸濁液を塩化水素（４Ｍ／１，４−ジオキサン）（０．０１９ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理し、密閉チューブ内でマイクロ波照射により１４０℃で４５分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを濃縮し、その残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理し、水相をＥｔＯＡｃで２回以上抽出した。有機相を合わせ、乾燥、濃縮し、４−（２−メチル−３−（６−メチルキナゾリン−４−イルアミノ）フェニル）−７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄褐色の固形物（７．４ｍｇ、２０％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.43 （1 H, s）, 8.22 （1 H, s）, 7.97 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.84 （1 H, d, J＝1.3 Hz）, 7.67 − 7.77 （2 H, m）, 7.46 − 7.58 （2 H, m）, 7.36 （1 H, dd, J＝7.3, 1.5 Hz）, 7.21 − 7.30 （2 H, m）, 7.13 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 3.98 − 4.07 （2 H, m）, 2.65 （2 H, t, J＝8.1 Hz）, 2.60 （3 H, s）, 2.18 − 2.28 （2 H, m）, 1.96 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 541.5 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例７９−１に記載の方法を用い、適当なクロロキナゾリンを４−クロロ−６−メチルキナゾリンの代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例８０−１
７−（イソプロピルアミノ）−４−（２−メチル−３−（８−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−7（８Ｈ）−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．１８２ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液に窒素をパージし、４−ブロモ−７−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例６１−５、２５０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２０２ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４２ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を密閉チューブ内で撹拌しながら９０℃で５．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで分液処理した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（６０：４０から２０：８０ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ濃縮グラジエントで溶出）で精製し、７−（イソプロピルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを低純度の黄色の固形物（純度約３５％、１７０ｍｇ、２１％）として得、さらに精製することなく用いた。
質量スペクトル m/z 394.2 （M+H）+.
工程２：低純度の７−（イソプロピルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（６０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、７−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、ＴＦＡ塩（中間体１１−１、２２．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．０８０ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）のトルエン−エタノール（４：１、１．３ｍＬ）懸濁液を窒素下で終夜９０℃で加熱した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機相を乾燥、濃縮し、７−（イソプロピルアミノ）−４−（２−メチル−３−（８−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを薄黄色の固形物として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 10.83 − 10.99 （1 H, m）, 8.01 （1 H, br. s.）, 7.83 （1 H, dd, J＝4.5, 1.0 Hz）, 7.68 − 7.77 （1 H, m）, 7.59 − 7.67 （1 H, m）, 7.38 − 7.50 （3 H, m）, 7.24 − 7.38 （2 H, m）, 7.08 （1 H, dd, J＝8.4, 5.9 Hz）, 6.76 − 6.87 （1.55 H, m）, 6.73 （1 H, dd, J＝7.4, 1.9 Hz）, 6.48 （0.45 H, d, J＝8.8 Hz）, 6.13 − 6.29 （1 H, m）, 5.44 （1 H, t, J＝8.3 Hz）, 3.40 − 3.55 （1 H, m）, 1.70 （3 H, d, J＝11.4 Hz）, 1.09 （6 H, td, J＝5.8, 3.4 Hz）.
質量スペクトル m/z 491.3 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例８０−１に記載の方法を用い、中間体２９−１を中間体１１−１の代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例８１−１
４−（３−（８−フルオロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．５１ｍＬ、１．４３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）溶液に窒素をパージし、４−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド （実施例７３−1、２．０８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．８２６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．１７６ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を密閉チューブ内で撹拌しながら９０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（６０：４０ ヘキサン−ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）で分離し、７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを低純度の固形物（２．０３ｇ、７２％）として得、さらに精製することなく用いた。
質量スペクトル m/z 377.2 （M+H−H2O）+.
工程２：７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（純度約６０％、３５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−アミン（中間体３２−７、１７．６９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．０６７ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）およびエタノール（０．２００ｍＬ）混合物にアルゴンをパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）で処理し、密閉チューブ内で９０℃で１６．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、当該溶出フラクションを炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、室温で部分的に濃縮した。得られた水性の懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、４−（３−（８−フルオロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（１８．０ｍｇ、６１％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.41 （1 H, s）, 10.08 （1 H, s）, 8.56 （1 H, s）, 8.35 （1 H, d, J＝8.4 Hz）, 8.16 （1 H, br. s.）, 7.99 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.87 （1 H, s）, 7.70 （1 H, dd, J＝10.2, 8.3 Hz）, 7.60 （1 H, td, J＝8.1, 5.2 Hz）, 7.42 − 7.54 （3 H, m）, 7.28 （1 H, dd, J＝7.3, 1.3 Hz）, 7.11 （2 H, s）, 7.01 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 5.00 （1 H, s）, 1.85 （3 H, s）, 1.49 （6 H, s）.
質量スペクトル m/z 520.1 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例８１−１に記載の方法およびそれらと密接に関連した方法を用い、記載の中間体を中間体３２−７の代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
Figure 2012512888
実施例８１−１５
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 8.09 − 8.15 （1 H, m）, 7.61 − 7.68 （2 H, m）, 7.38 − 7.42 （2 H, m）, 7.22 − 7.33 （3 H, m）, 7.09 − 7.15 （1 H, m）, 6.86 − 6.93 （1 H, m）, 6.74 （1 H, t）, 4.03 − 4.09 （1 H, m）, 3.87 （3 H, d, J＝2.42 Hz）, 3.76 − 3.85 （1 H, m）, 3.18 − 3.30 （1 H, m）, 3.09 （1 H, ddd, J＝16.29, 5.39, 5.17 Hz）, 1.97 − 2.02 （3 H, m）, 1.61 − 1.66 （6 H, m）.
実施例８２−１
７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（３−（４−メトキシ−２−オキソ−2,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体８１−２５、７０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（３６２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、２７．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）混合物に窒素をパージし、マイクロ波照射により密閉チューブ内で１００℃で１時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、当該溶出フラクションを炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、表題化合物を白色の固形物（２０ｍｇ、２７％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.91 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 7.73 （1 H, d, J＝0.88 Hz）, 7.39 − 7.46 （2 H, m）, 7.31 − 7.34 （1 H, m）, 7.09 （1 H, dd, J＝8.47, 1.65 Hz）, 7.01 （1 H, d, J＝7.70 Hz）, 6.98 （1 H, d, J＝8.36 Hz）, 5.29 （1 H, s）, 4.37 − 4.49 （2 H, m）, 3.91 （3 H, s）, 1.90 （3 H, s）, 1.58 （3 H, s）, 1.57 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 492.0 （M+Na）+.
実施例８３−１および８３−２
（ＲＳ）−２−（８−カルバモイル−５−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチルブチレートおよび（ＲＳ）−１−（８−カルバモイル−５−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）エタン−１，２−ジイルジブチレートの製造
Figure 2012512888
 ７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例７０−１１、３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、酪酸無水物（２９μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（４８μＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＤＣＭ（１：１、２．４ｍＬ）溶液を終夜室温で撹拌した。さらに酢酸無水物（０．０３ｍＬ、３ｅｑ．）を加え、混合物を再度、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを部分的に濃縮し、得られた水性の懸濁液を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、（ＲＳ）−２−（８−カルバモイル−５−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチルブチレートを白色の固形物（実施例８３−１、１０．５ｍｇ、２８％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.53 （1 H, s）, 8.19 （1 H, br. s.）, 8.02 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.76 （1 H, d, J＝10.1 Hz）, 7.54 − 7.64 （3 H, m）, 7.50 （3 H, t, J＝7.0 Hz）, 7.34 （1 H, dd, J＝7.7, 1.1 Hz）, 6.93 − 7.06 （3 H, m）, 5.60 （1 H, dd, J＝8.9, 4.3 Hz）, 4.89 − 4.94 （2 H, m）, 4.82 − 4.89 （1 H, m）, 4.05 − 4.13 （2 H, m）, 2.44 （3 H, s）, 2.27 （2 H, td, J＝7.3, 1.1 Hz）, 1.83 （3 H, s）, 1.51 （2 H, qd, J＝7.3, 1.8 Hz）, 0.83 （3 H, td, J＝7.4, 2.2 Hz）.
質量スペクトル m/z 599.2 （M+Na）+.
（ＲＳ）−１−（８−カルバモイル−５−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）エタン−１，２−ジイルジブチレートもまた、白色の固形物（実施例８３−２、１６ｍｇ、４１%）として単離された。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.87 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.57 （2 H, d, J＝10.1 Hz）, 7.34 − 7.48 （4 H, m）, 7.30 （1 H, dd, J＝6.9, 1.9 Hz）, 6.89 − 7.06 （3 H, m）, 5.95 − 6.11 （1 H, m）, 4.80 （2 H, s）, 4.21 − 4.36 （2 H, m）, 2.38 （3 H, s）, 2.24 − 2.33 （2 H, m）, 2.19 （2 H, td, J＝7.3, 1.1 Hz）, 1.80 （3 H, s）, 1.44 − 1.63 （4 H, m）, 0.76 − 0.90 （6 H, m）.
質量スペクトル m/z 668.3 （M+Na）+.
実施例８３−３および８３−４
1−（８−カルバモイル−５−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）エタン−１，２−ジイルビス（２−アミノプロパノエート）および２−（８−カルバモイル−５−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル２−アミノプロパノエートの製造
Figure 2012512888
 ７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例７０−１１、３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１１．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４．１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。さらに２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１６ｍｇ）およびＥＤＣ（１７ｍｇ、１．５ｅｑ．）を加え、混合物を再度、室温で終夜撹拌した。ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、６０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。当該溶出フラクションを濃縮し、塩化水素（４Ｍ／１，４−ジオキサン）および水で処理し、混合物を凍結乾燥し、1−（８−カルバモイル−５−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）エタン−１，２−ジイルビス（２−アミノプロパノエート）、塩酸塩を白色の固形物（１７ｍｇ、３７％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.44 − 11.63 （1 H, m）, 8.43 （6 H, br. s.）, 8.17 （1 H, br. s.）, 7.93 − 8.06 （1 H, m）, 7.69 − 7.85 （1 H, m）, 7.34 − 7.62 （6 H, m）, 7.16 − 7.29 （1 H, m）, 6.86 − 7.09 （3 H, m）, 5.98 − 6.17 （1 H, m）, 4.72 − 4.96 （2 H, m）, 4.31 − 4.65 （2 H, m）, 3.96 − 4.25 （2 H, m）, 2.38 （3 H, s）, 1.76 （3 H, s）, 1.43 （3 H, dd, J＝7.0, 3.7 Hz）, 1.24 − 1.38 （3 H, m）.
質量スペクトル m/z 648.2 （M+H）+.
２−（８−カルバモイル−５−（２−メチル−３−（６−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル２−アミノプロパノエート、ＴＦＡ塩もまた、白色の固形物（４ｍｇ、９％）として単離された。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.85 − 7.91 （1 H, m）, 7.53 − 7.60 （2 H, m）, 7.38 − 7.48 （4 H, m）, 7.26 − 7.33 （1 H, m）, 7.02 − 7.09 （1 H, m）, 6.94 − 7.02 （2 H, m）, 5.90 − 5.97 （0.3 H, m）, 4.99 （0.7 H, dd, J＝7.3, 3.7 Hz）, 4.78 − 4.84 （2 H, m）, 3.72 − 4.42 （3 H, m）, 2.38 （3 H, s）, 1.75 − 1.82 （3 H, m）, 1.34 − 1.57 （3 H, m）.
質量スペクトル m/z 577.2 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例８３−１から８３−４に記載の方法を用い、適当な酸または酸無水物を用いて製造された。
Figure 2012512888
中間体８４−１
４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３−１３７、３．６ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、三臭化ホウ素（１Ｍ／ＤＣＭ、９４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を再び０℃に冷却し、メタノールでゆっくりと処理した。混合物を濃縮し、中性アルミナカラムクロマトグラフィ（９０：１０ ＥｔＯＡｃ−メタノールで溶出）で精製し、４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを淡色の固形物（２．０ｇ、５７％）として得た。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.75 （s, 1 H）, 10.08 （s, 1 H）, 8.25 （br. s., 1 H）, 8.05 （d, J＝7.6 Hz, 1 H）, 7.81 （s, 1 H）, 7.59 （br. s., 1 H）, 7.17 （m, 3 H）, 7.11 （d, J ＝ 7.6 Hz, 1 H）, 6.99 （dd, J ＝ 8.0, 1.2 Hz, 1 H）, 6.91 （t, J ＝ 7.2 Hz, 1 H）, 3.51 （br. s., 2 H）, 3.34 （m, 5 H）, 2.34 （br. s., 4 H）.
質量スペクトル m/z 447.0 （M+H）+.
実施例８５−１
４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（中間体８４−１、２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および高分子担持トリフェニルホスフィン（２．６３ｍｍｏｌ／ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン混合物を０℃でジエチルアゾジカルボキシレート（１９．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液、次いで５分後に、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を密閉チューブ内でマイクロ波照射により９０−１００℃で３０分間加熱した。得られた混合物を濾過し、固形物をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
質量スペクトル m/z 518.2 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例８５−１に記載の方法を用い、適当なアルコールを２−（ジメチルアミノ）エタノールの代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888
Figure 2012512888
実施例８６−１
４−（３−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−７−（メチルスルホンアミドメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ７−（アミノメチル）−４−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３３−１の工程２、１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１０ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＴＨＦ−ＤＣＭ（２５：２５：５０、６ｍＬ）懸濁液にメタンスルホニルクロリド（３７μＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、未精製の４−ブロモ−７−（メチルスルホンアミドメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを黄色の固形物（１３０ｍｇ、８８％）として得た。精製することなしに、実施例３−２の方法を用いて、この物質（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（中間体５０−５、２７．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を４−（３−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルフェニル）−７−（メチルスルホンアミドメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２２ｍｇ、５８％）に変換した。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 11.58 （1 H, s）, 8.20 （1 H, br. s.）, 8.03 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 7.70 − 7.78 （2 H, m）, 7.45 − 7.67 （6 H, m）, 7.36 （1 H, dd, J＝7.7, 1.1 Hz）, 7.00 − 7.07 （2 H, m）, 6.93 − 7.00 （1 H, m）, 4.86 − 5.04 （2 H, m）, 4.26 （2 H, d, J＝6.2 Hz）, 2.87 （3 H, s）, 1.84 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 557.1 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例８６−１に記載の方法およびそれらと密接に関連した方法を用い、記載の中間体を中間体５０−５の代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888
実施例８７−１
４−（３−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 1−（３−（1−カルバモイル−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（中間体８１−２７、４９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、０．２５２ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８．７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３０．９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。さらにジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、０．２５２ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８．７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３０．９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）と共に加え、混合物を再度、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、当該溶出フラクションを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ−メタノール−アンモニアで溶出）で精製し、４−（３−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（８ｍｇ、１５％）として得た。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 7.91 （1 H, d, J＝7.7 Hz）, 7.73 （1 H, d, J＝1.1 Hz）, 7.40 − 7.49 （2 H, m）, 7.33 （1 H, dd, J＝6.5, 2.3 Hz）, 7.07 （1 H, ddd, J＝8.5, 1.4, 1.3 Hz）, 7.01 （1 H, d, J＝7.9 Hz）, 6.94 （1 H, br. s.）, 3.84 − 4.13 （3 H, m）, 3.13 （3 H, 2 s）, 2.97 （3 H, 2 s）, 2.85 − 2.94 （1 H, m）, 2.74 − 2.83 （1 H, m）, 1.93 （3 H, s）, 1.57 （6 H, 2 s）.
質量スペクトル m/z 495.1 （M+H−H20）+.
実施例８８−１
４−（３−（３，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 ４−（３−（３，４−ジメチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例８１−２１、２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２７．０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）混合物を１０％パラジウム／活性炭（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。さらにギ酸アンモニウム（２７．０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。さらに、ギ酸アンモニウム（５７ｍｇ）および１０％パラジウム／活性炭（４０ｍｇ）を加え、６時間後、さらにギ酸アンモニウム（５７ｍｇ）を加えた。混合物を再度、終夜撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、当該溶出フラクションを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、４−（３−（３，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−メチルフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（１１ｍｇ、５５％）として得、生成物はジアステレオマーの混合物であった。
質量スペクトル m/z 452.1 （M+H−H2O）+.
実施例８９−１
４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−７−（メチルスルホニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
Figure 2012512888
 工程１：４−ブロモ−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（実施例３０−２、４０３ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２１９ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４３１ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ブラインで洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した。水相を濾過し、集めた沈殿を水で洗浄した。有機層および回収した沈殿を合わせ、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、溶液をナトリウムチオメトキシド（１１５ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）で精製し、４−ブロモ−７−（メチルチオメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（１６８ｍｇ、３８％）として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ 8.67 （1 H, d, J＝8.1 Hz）, 7.46 − 7.52 （2 H, m）, 7.36 − 7.41 （1 H, m）, 7.26 − 7.29 （1 H, m）, 3.87 （2 H, s）, 2.03 （3 H, s）. 質量スペクトル m/z 349, 351 （M+H）+.
工程２：４−ブロモ−７−（メチルチオメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１６８ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液を３−クロロペルオキシ安息香酸（１６６ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、有機相を分離した。水相中の不溶性の固形物を濾過により回収し、水で洗浄した。有機相および沈殿を合わせ、混合物を濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートし、４−ブロモ−７−（メチルスルホニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物（１８０ｍｇ、９８％）として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ xx. 質量スペクトル m/z 403, 405 （M+H）+.
工程３：トルエン−エタノールの代わりにＴＨＦを溶媒として用い、実施例３１−１の方法により、４−ブロモ−７−（メチルスルホニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−３−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体５０−２７、５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を４−（３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）−７−（メチルスルホニルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドに、白色の固形物（１６ｍｇ、２２％）として変換した。
1H NMR （400 MHz, methanol-d4） δ 8.20 − 8.28 （1 H, m）, 7.95 − 8.02 （2 H, m）, 7.82 − 7.89 （1 H, m）, 7.66 − 7.71 （1 H, m）, 7.56 − 7.66 （2 H, m）, 7.47 − 7.56 （1 H, m）, 6.97 − 7.33 （3 H, m）, 4.46 − 4.52 （2 H, m）, 2.84 （3 H, s）, 1.90 （3 H, s）.
質量スペクトル m/z 555.0 （M+H）+.
以下の化合物もまた、実施例８９−１に記載の方法およびそれらと密接に関連した方法を用い、記載の中間体を中間体５０−２７の代わりに用いて製造された。
Figure 2012512888

Claims (14)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2012512888
     ［式中：
    点線は単一または二重結合であり；
    Ａはハロ、０から３個のＢで置換されたＣ３−１０炭素環、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１４員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
    ＢはＲ１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１）２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１）２、または−ＮＲ１１−Ｒ１であり；
    Ｒ１は水素、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
    Ｒ１ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換される３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であり；
    Ｄ１およびＤ２の１つはＤであり他の１つはＨまたはハロであり；
    Ｄは−Ｒ２、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｒ−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＲ１１−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｏ−Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｏ１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、またはＣＨ＝Ｎ−ＯＨであり；
    ただしＤが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２のときＡはハロではなく、
    Ｒ２は水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
    Ｒ２ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換される３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であり；
    Ｒ１１は独立して水素もしくは０から１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＨ２−フェニル、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）であり；
    または、Ｒ１１および同一の窒素原子上の別のＲ１１、Ｒ１、もしくはＲ２は結合してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、または４−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニルを形成してもよく；
    Ｒａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から１個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）であるか、または近傍もしくは同一の炭素原子上にある２つのＲａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環式アセタ−ル（ここでｎは１または２から選択される）を形成し；
    Ｒｂは水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
    Ｒｃは０から１個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲｆで置換されたフェニル）であり；
    Ｒｄは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
    Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
    Ｒｆは水素、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＨ３であり；
    ｒは０，１，２，３、または４であり；
    ｐは０、１、または２である］の化合物、またはその塩。
  2. 点線が単結合または二重結合であり；
    Ａがハロ、０から３個のＢで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
    ＢがＲ１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１）２、−ＮＲ１１−Ｒ１であり；
    Ｒ１が水素、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
    Ｒ１ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換される３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であり；
    Ｄ１およびＤ２の１つがＤであり他の１つがＨであり；
    Ｄが−Ｒ２、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｒ−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、または−ＮＲ１１−Ｒ２であり；
    Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
    Ｒ２ａが水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換される３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、０から１個のＲａで置換された５から７員ヘテロ環）であり;
    Ｒ１１が独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか；
    または、Ｒ１１および同一の窒素原子上の別のＲ１１、Ｒ１、もしくはＲ２が結合してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは４−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニルを形成してもよく；
    Ｒａが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）であるか、または近傍または同一の炭素原子上の２つのＲａが式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環式アセタ−ル（ここでｎは１または２から選択される）を形成し；
    Ｒｂが水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
    ＲｃがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
    Ｒｄが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
    Ｒｅが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
    ｒが０、１、２、３、または４であり；
    ｐが０、１、または２である、請求項１の化合物。
  3. Ｄが−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、または−ＮＲ１１−Ｒ２であり；
    Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
    Ｒ２ａが水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）（ここで炭素環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである）であるか；（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であり；
    ｒが０、１、または２である、請求項１の化合物。
  4. Ａがハロ、０から３個のＢで置換されたＣ３−１０炭素環、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１４員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリールであり；
    ＢがＲ１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１）２、または−ＮＲ１１−Ｒ１であり；
    Ｒ１が、水素、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリールである、請求項１または２の化合物。
  5. Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、エテニル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル（オキサゾリジン−オン）、イミダゾリジニル（イミダゾリジン−オン）、ジオキサラニル、または
    Figure 2012512888
     である）；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここでヘテロアリールはピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジザオリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはチアゾリルである）である、請求項１から４のいずれかの化合物。
  6. Ａが、０から３個のＢで置換されたＣ６炭素環、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１４員のヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルはクロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここでヘテロアリールはピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルである）であり；
    Ｒ１が水素、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、イソインドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン、１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン、フタラジン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、イソインドリニル、イソインドリン−１，３−ジオン、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
    Figure 2012512888
    ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここでヘテロアリールはインダゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、ピリジニルまたはチアゾリルである）である請求項１から５のいずれかの化合物。
  7. 式Ｉの化合物が、式（Ｉ）が式（Ｉａ）または（Ｉｂ）である式（Ｉ）の化合物である請求項１から６のいずれかの化合物。
    Figure 2012512888
  8. Ｒａが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から１個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（３から６員の炭素環）もしくは−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）（ここでヘテロ環はピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニルまたはベンゾフラザニルである）であり；
    Ｒｂが水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
    Ｒｃが０から１個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲｆで置換されたフェニル）であり；
    Ｒｄが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
    Ｒｅが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
    Ｒｆが水素、ハロまたはＮＨ２であり；
    ｒが０または１である、請求項１から７のいずれかの化合物。
  9. Ｒａが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（３から６員の炭素環フェニル）もしくは−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）（ここでヘテロ環はチアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはピロリジン−オンである）であり；
    Ｒｂが水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
    ＲｃがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
    Ｒｄが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
    Ｒｅが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルである、請求項１から８のいずれかの化合物。
  10. 式（Ｉ）の化合物が（Ｉａ）または（Ｉｂ）
    Figure 2012512888
     であり；
    Ａが、０から３個のＢで置換されたＣ３−１０炭素環（ここで、炭素環はシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである）、０から３個のＢで置換されたＣ６−１０単環式または二環式アリール（ここで、アリール基はフェニルまたはナフチルである）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル基はクロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、ピロリジニルまたはピペリジニルである）、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＢで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基はピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルである）であり；
    ＢがＲ1、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ1、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ1、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１）２、または−ＮＲ１１−Ｒ１であり；
    Ｒ１が水素、トリフルオロメチル、０から１個のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキル、０から３個のＲ１ａで置換されたフェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ１ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジルまたはチアゾリルである）であり；
    Ｄ１およびＤ２の１つがＤであり他の１つが水素であり；
    ＤがＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２、または−ＮＲ１１−Ｒ２であり；
    Ｒ２が水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはテトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである）であり；
    Ｒ２ａがＣ１−４アルキル（ここで、アルキルは０から１個のＲａで置換されたメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよびｔ−ブチルである）である、請求項１から９のいずれかの化合物。
  11. 式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｃ）：
    Figure 2012512888
     ［式中：
    Ｂ１はメチルまたはフッ素であり；
    Ｂ２はＲ１ｂ、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１ｃ、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１ｄ、または−ＮＲ１１−Ｒ１ｅであり；
    Ｒ１ｂは
    Figure 2012512888
     （いずれも０から３個のＲ１ａで置換されていてもよい）であり；
    Ｒ１ｃはＣ１−６アルキル、０から２個のＲａで置換されたフェニル、シクロプロピル、ＣＨ２−テトラゾリルもしくはピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル（いずれも０から２個のＲａで置換されていてもよい）であり；
    Ｒ１ｄは０から１個のＲ１ａで置換されたチアゾリルであり；
    Ｒ１ｅは０から１個のＲ１ａで置換されたキナゾリニルであり；
    Ｒ１ａは水素、ハロ、ＣＮ、メチル、エチル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＣＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、から選択され；
    Ｄ２は−Ｒ２、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｒ−Ｒ２、−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ２、−ＮＲ１１−Ｒ２、または−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ２であり；
    ただし、Ｄ２は水素ではなく；
    Ｒ２は水素、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から３個のＲ２ａで置換されたＣ３−１０シクロプロピル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルはピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル（オキサゾリジン−オン）、イミダゾリジニル（イミダゾリジン−オン）、
    Figure 2012512888
     から選択される）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲ２ａで置換された５から１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアジアゾリルから選択される）であり；
    Ｒ２ａは水素、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここでヘテロ環はピリジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピペリジニルから選択される）であり；
    Ｒ１１は水素または０から１個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキルであり；
    Ｒａは水素、−ＯＲｂ、−ＮＲ１１Ｒ１１、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）（ここでヘテロ環はイミダゾリルまたはモルホリニルである）であり；
    Ｒｂは水素または０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキルであり；
    ＲｃはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒｄは水素、−ＯＲｅ、または−ＮＲｅＲｅであり；
    Ｒｅは水素、またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒｆは水素、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＨ３である］である、請求項１の化合物、またはその塩。
  12. 化合物が実施例において開示されたもの、またはその医薬的に許容される塩である請求項１の化合物。
  13. 請求項１から１１に記載の１つまたはそれ以上の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  14. 請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを含む治療方法で、対象の疾患が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、または移植片拒絶である治療方法。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015527388A (ja) * 2012-09-07 2015-09-17 ノバルティス アーゲー インドールカルボキサミド誘導体およびその使用
JP2016523908A (ja) * 2013-06-25 2016-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキサミド化合物
JP2016523907A (ja) * 2013-06-25 2016-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換されたテトラヒドロカルバゾールおよびカルバゾールカルボキサミド化合物
JP2017101020A (ja) * 2015-11-25 2017-06-08 宇部興産株式会社 高純度フェノール化合物の製造方法
JP2017531680A (ja) * 2014-10-24 2017-10-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 三環式アトロプ異性体の化合物
JP2017535536A (ja) * 2014-10-24 2017-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カルバゾール誘導体
JP2018500361A (ja) * 2014-12-30 2018-01-11 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としてのピコリンアミドの使用
JP2018532737A (ja) * 2015-10-21 2018-11-08 大塚製薬株式会社 ベンゾラクタム化合物
JP2019123740A (ja) * 2013-06-26 2019-07-25 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害薬としての一級カルボキサミド類

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007136790A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
EP2391602B1 (en) * 2008-12-19 2013-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
NZ598985A (en) 2009-09-04 2013-07-26 Biogen Idec Inc Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2011159857A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
BR112013018809B8 (pt) * 2011-01-25 2022-08-16 Mitsui Chemicals Agro Inc Método para produção de um derivado de ácido amido carboxílico aromático e derivado haleto de amida aromática
ES2590491T3 (es) * 2011-05-17 2016-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
WO2013156431A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted thiazole and thiadiazole derivatives
JP6182593B2 (ja) 2012-04-20 2017-08-16 アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
US9353087B2 (en) 2012-06-08 2016-05-31 Biogen Ma Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
AU2014256633B2 (en) 2013-04-25 2017-02-02 Beone Medicines I Gmbh Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2015035606A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Beigene, Ltd. Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
US10662193B2 (en) 2014-01-21 2020-05-26 Ac Immune Sa Carbazole and carboline compounds for use in the diagnosis, treatment, alleviation or prevention of disorders associated with amyloid or amyloid-like proteins
MD20160118A2 (ro) 2014-05-15 2017-04-30 Iteos Therapeutics Derivaţi ai pirolidin-2,5-dionei, compoziţii farmaceutice şi metode de utilizare ca inhibitori ai IDO1
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
ES2749679T3 (es) 2014-10-22 2020-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de pirrolotriazina amina sustituidos como inhibidores de PI3k
US10214537B2 (en) 2014-10-22 2019-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl amine compounds
LT3461821T (lt) 2014-10-24 2020-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Indolo karboksamido junginiai, naudotini kaip kinazės inhibitoriai
EP3042903B1 (en) 2015-01-06 2019-08-14 Impetis Biosciences Ltd. Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
BR112017019699A2 (pt) 2015-03-17 2018-09-04 Pfizer Inc. derivados substituídos por 3-indol, composições farmacêuticas e métodos para uso
BR112017019773A2 (pt) * 2015-03-18 2018-05-15 Bristol-Myers Squibb Company compostos heterocíclicos tricíclicos substituídos
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN105272903B (zh) * 2015-11-17 2018-07-10 江苏师范大学 系列含氟咔唑类化合物及其制备方法和应用
ES2928856T3 (es) 2015-11-19 2022-11-23 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3394033B1 (en) 2015-12-22 2020-11-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3028685A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP6993056B2 (ja) 2016-07-05 2022-02-15 ベイジーン リミテッド 癌治療のためのｐｄ－１アンタゴニスト及びｒａｆ阻害剤の組合せ
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7214632B2 (ja) 2016-07-21 2023-01-30 バイオジェン エムエー インク． ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤のコハク酸塩形態および組成物
EP4353322A3 (en) 2016-08-16 2024-07-31 BeiGene Switzerland GmbH Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
US11701357B2 (en) 2016-08-19 2023-07-18 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of B cell cancers using a combination comprising Btk inhibitors
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA46285A (fr) 2016-09-19 2019-07-31 Mei Pharma Inc Polythérapie
HUE064609T2 (hu) 2016-12-01 2024-04-28 Arvinas Operations Inc Tetrahidronaftalin és tetrahidroizokinolin származékok mint ösztrogénreceptor-lebontó anyagok
US10875843B2 (en) * 2016-12-20 2020-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing tetrahydrocarbazole carboxamide compound
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
MX391980B (es) 2016-12-22 2025-03-21 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo [4,5-c] piridina como inductores de internalización de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
TW201835049A (zh) 2016-12-22 2018-10-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
TWI774726B (zh) 2017-01-25 2022-08-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
TWI877099B (zh) 2017-06-26 2025-03-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗ｐｄ－１抗體或其抗原結合片段在製備治療用於患有肝細胞癌（ｈｃｃ）之藥物的用途
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
IL313101A (en) 2018-03-30 2024-07-01 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3790877T2 (ro) 2018-05-11 2023-08-31 Incyte Corp Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1
WO2020030754A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active mesoionic bicyclic heteroaromatic compounds
WO2020035565A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active mesoionic bicyclic heteroaromatic compounds
TW202045011A (zh) 2019-02-28 2020-12-16 瑞士商先正達農作物保護公司 具有含硫取代基之殺有害生物活性雜環衍生物
TW202446397A (zh) 2019-06-10 2024-12-01 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
BR112022003490A2 (pt) 2019-08-26 2022-05-24 Arvinas Operations Inc Método de tratamento do câncer de mama e mama metastático, método para degradação seletiva, método para inibir uma quinase, kit, composição líquida, e, método de produção de uma composição líquida
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
WO2021096849A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
AR120982A1 (es) 2020-01-06 2022-04-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterocíclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre
CN115335380B (zh) 2020-02-03 2024-08-02 百时美施贵宝公司 可用作irak4抑制剂的三环杂芳基化合物
KR20230009387A (ko) * 2020-04-10 2023-01-17 쥐비005 인코포레이티드 키나제 억제제
WO2022013417A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
WO2022017975A1 (en) 2020-07-18 2022-01-27 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
MX2023002492A (es) 2020-08-31 2023-03-09 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterociclicos activos como pesticidas con sustituyentes que contienen azufre.
UY39401A (es) 2020-09-01 2022-03-31 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de isoindolin-1-ona o 7h-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre
JP2023540953A (ja) 2020-09-02 2023-09-27 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 硫黄含有置換基を有する殺有害生物的に活性な複素環式誘導体
CN116234811A (zh) 2020-09-02 2023-06-06 先正达农作物保护股份公司 具有含硫取代基的杀有害生物活性的杂环衍生物
IL301155A (en) 2020-09-14 2023-05-01 Arvinas Operations Inc Crystalline forms of a compound for the targeted degradation of estrogen receptor
KR20230110514A (ko) * 2020-10-21 2023-07-24 아주라 오프탈믹스 엘티디 안구 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
JP2023548859A (ja) 2020-11-06 2023-11-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤ならびにその塩及び結晶形態を作製するためのプロセス
EP4384523A1 (en) 2021-08-10 2024-06-19 Syngenta Crop Protection AG 2,2-difluoro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-one derivatives as pesticides
UY40202A (es) 2022-04-01 2023-10-31 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de pirazolopiridina activos como pesticidas con sustituyentes que contienen azufre
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds
CN120476107A (zh) 2022-12-15 2025-08-12 先正达农作物保护股份公司 可用作杀有害生物剂的新型的二环-甲酰胺化合物
CN118993985A (zh) * 2023-05-17 2024-11-22 中国医学科学院药物研究所 一种具有抗肿瘤活性的化合物，其制备方法及制药用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008513500A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 グラクソ グループ リミテッド 化学物質

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
CA2461369A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn Company Arylsulphonyl-substituted tetrahydro-and-hexahydro-carbazoles as 5-ht-6 receptor ligands
GEP20084526B (en) 2003-04-11 2008-11-10 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
JP2007536217A (ja) * 2004-04-06 2007-12-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ケラチン染色化合物、それらを含有するケラチン染色組成物、及びそれらの使用
MX2007003371A (es) 2004-09-23 2007-05-07 Wyeth Corp Derivados de carbazol y ciclopentaindol para tratar infeccion con virus de hepatitis c.
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CA2587192A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
US20060173183A1 (en) 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
US7947835B2 (en) 2005-03-10 2011-05-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
US7723336B2 (en) * 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
NZ569050A (en) 2005-11-17 2010-11-26 Osi Pharm Inc Fused bicyclic mTOR inhibitors
US8518964B2 (en) 2005-11-22 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
US20100222345A1 (en) 2006-08-09 2010-09-02 Caroline Jean Diaz Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
CA2663178C (en) 2006-09-11 2016-01-12 Matrix Laboratories Ltd. Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
US7492329B2 (en) 2006-10-12 2009-02-17 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Composite material with chirped resonant cells
EP2074107A2 (en) 2006-10-27 2009-07-01 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
SE530889C2 (sv) 2007-02-27 2008-10-07 Scania Cv Abp Bränsletankarrangemang för ett fordon
DE102007056922A1 (de) 2007-11-27 2009-05-28 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Wasserführendes Hausgerät mit einer Wasserweiche
EP2231143B1 (en) 2007-12-13 2013-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5H-pyrido[4,3-b]indoles as INHIBITORS OF JANUS KINASES
CA2709784A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
EP2370407B1 (en) 2008-12-19 2014-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole and carboline kinase inhibitors
EP2391602B1 (en) * 2008-12-19 2013-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008513500A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 グラクソ グループ リミテッド 化学物質

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015527388A (ja) * 2012-09-07 2015-09-17 ノバルティス アーゲー インドールカルボキサミド誘導体およびその使用
JP2016523908A (ja) * 2013-06-25 2016-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキサミド化合物
JP2016523907A (ja) * 2013-06-25 2016-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換されたテトラヒドロカルバゾールおよびカルバゾールカルボキサミド化合物
JP2019123740A (ja) * 2013-06-26 2019-07-25 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害薬としての一級カルボキサミド類
JP2021001212A (ja) * 2013-06-26 2021-01-07 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害薬としての一級カルボキサミド類
JP2017531680A (ja) * 2014-10-24 2017-10-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 三環式アトロプ異性体の化合物
JP2017535536A (ja) * 2014-10-24 2017-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カルバゾール誘導体
JP2018500361A (ja) * 2014-12-30 2018-01-11 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としてのピコリンアミドの使用
JP2018532737A (ja) * 2015-10-21 2018-11-08 大塚製薬株式会社 ベンゾラクタム化合物
JP2021191757A (ja) * 2015-10-21 2021-12-16 大塚製薬株式会社 ベンゾラクタム化合物
JP7254127B2 (ja) 2015-10-21 2023-04-07 大塚製薬株式会社 ベンゾラクタム化合物
JP2017101020A (ja) * 2015-11-25 2017-06-08 宇部興産株式会社 高純度フェノール化合物の製造方法

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Publication number Publication date
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EP2391602A1 (en) 2011-12-07
AR074812A1 (es) 2011-02-16
US20120058996A1 (en) 2012-03-08
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AU2009335821A1 (en) 2010-07-15
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