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WO2005046696A1 - フェニルアラニン誘導体の固体分散体または固体分散体医薬製剤 - Google Patents

フェニルアラニン誘導体の固体分散体または固体分散体医薬製剤 Download PDF

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Publication number
WO2005046696A1
WO2005046696A1 PCT/JP2004/016942 JP2004016942W WO2005046696A1 WO 2005046696 A1 WO2005046696 A1 WO 2005046696A1 JP 2004016942 W JP2004016942 W JP 2004016942W WO 2005046696 A1 WO2005046696 A1 WO 2005046696A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
solid dispersion
alkyl group
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/016942
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Higuchi
Hirokazu Hagio
Kenichi Ogawa
Akira Yabuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AT04818537T priority patent/ATE495746T1/de
Priority to JP2005515473A priority patent/JP4780522B2/ja
Priority to KR1020067010072A priority patent/KR101118930B1/ko
Priority to DE602004031144T priority patent/DE602004031144D1/de
Priority to DK04818537.5T priority patent/DK1683524T3/da
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to EP04818537A priority patent/EP1683524B1/en
Priority to CA2546115A priority patent/CA2546115C/en
Priority to PL04818537T priority patent/PL1683524T3/pl
Publication of WO2005046696A1 publication Critical patent/WO2005046696A1/ja
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Priority to US11/433,589 priority patent/US8518441B2/en
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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides

Definitions

  • the present invention provides a solid dispersion or a solid dispersion medicament of a phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having ⁇ 4 integrin inhibitory action and useful as a therapeutic agent for inflammatory bowel disease and the like. Relates to the formulation.
  • the present invention also relates to a soluble pharmaceutical preparation of the above derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Non-patent Document 1 a poorly soluble drug is dispersed in a polymer to form a solid dispersion to improve the solubility and absorbability.
  • Giseofolvin is dispersed in a water-soluble high-molecular-weight polyethylene glycol polymer to form a solid dispersion, and its solubility is improved.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof targeted in the present invention is a compound having ⁇ 4 integrin inhibitory action and useful as a therapeutic agent for inflammatory bowel disease and the like.
  • this publication describes tablets and capsules containing the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • solid dispersions or solid dispersion pharmaceutical formulations there is no disclosure of solid dispersions or solid dispersion pharmaceutical formulations.
  • it does not disclose a soluble drug formulation.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a poorly soluble drug and has room for improving solubility and absorbability.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02/16329
  • An object of the present invention is to provide a form and a pharmaceutical preparation having improved solubility and absorbability of the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present inventors have found that the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be dissolved in an amorphous state. High quality The present inventors have found that the solubility is improved and the absorbability is improved by forming a solid dispersion with a child substance.
  • the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved in a solubilizer.
  • the present inventors have also found that the solubility is improved and the absorbability is improved by dispersing the present invention. In that case, surfactant or pharmaceutically acceptable oil may be added.
  • the present invention relates to the formula (1)
  • A represents one of the groups represented by the following formulas (2), (3), (3-1) or (3-2), and [0007]
  • Arm is a cyclic alkyl group or aromatic ring containing 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 are the same or different hydrogen atoms, Group, a rogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower alkynyl group, a substituted lower alkyl group, a cyclic alkyl group ( A heteroatom in the ring), a lower alkyl group substituted with an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkyl group substituted with a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), or a lower alkyl substituted with an aryl group Group, lower alkyl group substituted with heteroaryl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring) and lower alkylthio group, aryl Lower alkoxy group
  • B represents any of a hydroxyl group, a lower alkoxy group, and a hydroxylamino group
  • E represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkyl group substituted with a cyclic alkyl group (which may contain a heteroatom in the ring), or a lower alkyl group substituted with an aryl group. Any one of lower alkyl groups substituted with a heteroaryl group,
  • D is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a heteroatom in the ring), an aryl group, a heteroaryl group, or a cyclic alkyl group (which may contain a heteroatom in the ring)
  • J and J ′ each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group, or a nitro group, which may be the same or different.
  • the present invention relates to a solid dispersion characterized by squeezing.
  • the solid dispersion may be processed through one or more steps selected from, for example, a mixing step, a granulating step, a kneading step, a tableting step, a capsule filling step, and a coating step.
  • a mixing step a granulating step
  • a kneading step a tableting step
  • a capsule filling step a coating step.
  • the present invention also relates to a solid dispersion pharmaceutical preparation obtained by coating a core component containing the solid dispersion with a coating agent.
  • the present invention also provides the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (dissolved or dispersed in an organic solvent together with 0 water-soluble high molecular weight substance, and then the organic solvent is removed or heated under GO heating. Or dissolved in a water-soluble polymer substance and then cooled, or dissolved or dispersed in a water-soluble polymer substance under GiO heating and pressure and then cooled, or (iv) a water-soluble polymer substance
  • the present invention relates to a method for producing a solid dispersion, characterized by adopting any step of mixing with a substance and then pulverizing.
  • the present invention also relates to a solubilized pharmaceutical preparation comprising the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solubilizer.
  • lower such as a lower alkyl group is Means a group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkyl, alkenyl, and alkynyl groups as components such as alkyl, alkyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkanol, and alkylamino groups must be linear or branched. Can do.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc., preferably having 1 to 16 carbon atoms. More preferably, it is 1 to 4.
  • alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, and a pentenyl group, and the number of carbon atoms is 2-6, more preferably 2-4.
  • alkyl group include an ethynyl group, a propyl group, and a butur group, and the number of carbon atoms is 2-8, more preferably 2-4.
  • the cyclic alkyl group means a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a norbornyl group, an adamantyl group, a cyclohexenyl group, and the like. More preferably 3-5, more preferably 3-8.
  • Examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, and the like, and the number of carbon atoms is preferably 16 to 16, more preferably 114.
  • heteroatoms include nitrogen, oxygen, and io.
  • the halogen atom represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Examples of the halogenoalkyl group include a chloromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, and a pentafluoromethyl group.
  • Examples of the halogenoalkoxy group include a trichloromethoxy group and a trifluoromethoxy group.
  • Examples of the hydroxyalkyl group include a hydroxymethyl group and a hydroxyethyl group.
  • Examples of the cyclic alkyl group which may contain a hetero atom in the ring may be substituted or unsubstituted.
  • Examples of the cyclic alkyl group include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a piperidyl group, a piperazil group, a morpholinyl group, and a pyrrolidinyl group.
  • a 4- to 8-membered ring such as a tetrahydrofural group or a uracil group is preferable, and a 5- to 7-membered ring is more preferable.
  • the aryl group means a substituted or unsubstituted aryl group, and includes a phenyl group, a 1 naphthyl group, a 2-naphthyl group, etc., preferably a phenyl group and a substituted phenyl group, Atoms, alkoxy groups, alkyl groups, hydroxyl groups, halogenoalkyl groups, and halogenoalkoxy groups are particularly preferred as substituents.
  • Heteroaryl group means a substituted or unsubstituted heteroaryl group, pyridyl group, birazyl group, pyrimidyl group, pyrazolyl group, pyrrolyl group, triazyl group, furyl group, chenyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, indolyl group, quinolyl group , Isoquinolyl group, benzimidazolyl group, imidazolyl group, etc., preferably pyridyl group, virazyl group, pyrimidyl group, furyl group, chael group, imidazolyl group and substituted pyridyl group, furyl group, chael group A halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, or a halogenoalkoxy group is particularly preferred as a substituent.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with an aryl group include a substituted or unsubstituted benzyl group, a substituted or unsubstituted phenethyl group, and the like, such as a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group.
  • the group is particularly preferred as a substituent.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with a heteroaryl group include, for example, a pyridylmethyl group, and a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferable as a substituent.
  • alkanoyl group examples include a formyl group, a acetyl group, a propanoyl group, a butanol group and a pinoloyl group.
  • aroyl group examples include a substituted or unsubstituted benzoyl group, a pyridylcarbo ol group and the like, and a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferable as a substituent.
  • Examples of the halogenoalkanoyl group include a trichloroacetyl group and a trifluoroacetyl group.
  • Examples of the alkylsulfol group include a methanesulfol group and an ethanesulfol group.
  • Examples of the arylsulfol group include a benzenesulfol group and a p-toluenesulfol group.
  • Examples of the heteroaryl sulfo group include a pyridyl sulfo group.
  • Examples of the halogenoalkyl sulfonyl group include a trifluoromethane sulfo group.
  • alkyloxycarbon group examples include a methoxycarbon group, an ethoxycarbon group, and a tertiary butoxycarbon group.
  • substituted alkoxy carb group examples include a benzyloxy carbo yl group and a 9 fluor methoxy carboxy group.
  • Examples of the substituent ruberamoyl group include a methylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, a substituted phenolcarbamoyl group, and the like, and a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group Particularly preferred as a substituent.
  • Examples of the substituted thiocarbamoyl group include a methylthio group rubamoyl group, a phenylthiocarbamoyl group, a substituted thiol group carbamoyl group, and the like.
  • the substituted amino group means a mono-substituted or di-substituted amino group
  • examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with an aryl group, and a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group.
  • An example of the ammonium group is a trialkyl ammonium group.
  • the fluoranine compound represented by the formula (1) of the present invention contains an asymmetric carbon, an optical isomer may be considered, but the compound shown in the present invention is an optical isomer. Also included. However, the L form is preferred.
  • diastereomers and diastereomeric mixtures thereof are also included for compounds in which diastereomer exists.
  • the phenylalanine compound represented by the formula (1) of the present invention contains a mobile hydrogen atom, various tautomers may be considered. However, the compound shown in the present invention has this tautomerism. It also includes the body.
  • the carboxyl group in the compound of the present invention may be substituted with an appropriate substituent that is converted into a carboxyl group in vivo. As such a substituent, for example, a lower alkoxy carbo yl group is used. Can be mentioned.
  • the salt is pharmaceutically acceptable.
  • an acidic group such as a carboxyl group in the formula against , Salts with alkali metals (sodium, potassium, ammonium, etc.), salts with alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), aluminum salts, zinc salts, organic amines (triethylamine, ethanolamine, morpholine) And salts with basic amino acids (eg arginine, lysine).
  • salts with inorganic acids hydroochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic carboxylic acids acetic acid, citrate, benzoic acid, maleic acid
  • Salts with fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, etc. and salts with organic sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.).
  • a method for forming a salt the compound of formula (1) and a necessary acid or base are mixed in an appropriate amount ratio in a solvent or a dispersing agent, or cation exchange or anion is performed from other salt forms. It can also be obtained by ion exchange.
  • the compounds of the present invention also include solvates of the compound represented by formula (1), such as hydrates and alcohol adducts.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by the method described in WO02-16329 (Patent Document 1).
  • the content described in WO02-16329 is included in the description of this specification.
  • Specific examples of the compound (I) include Example 213 in WO02-16329 (Patent Document 1).
  • R1 represents a methyl group or an ethyl group
  • R2, R3, R4 force hydrogen atom A halogen atom, a hydroxyl group, a substituted lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a substituted lower alkynyl group, a heteroaryl group, a hydroxy lower alkyl group, an amino group substituted with a lower alkyl group, a lower alkyl group Or a substituted lower alkyl group, a substituted lower alkenyl group, or a substituted lower alkynyl group.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably used, preferably in WO02-16329 (Patent Document: Examples described in 0, 108, 162, 169, 122, 66, 91, 99 , 89, 75, 147,
  • Example 196 described in WO02-16329 (Patent Document 1). This compound [hereinafter, simply, compound (A) and!, U] is shown below. [0021] [6]
  • the “solid dispersion” in the present invention refers to a dispersion of a drug in a water-soluble polymer in an amorphous state. It has been found that the solubility of a drug can be improved in the present invention by adopting such a form.
  • the solubility in the phosphate buffer (pH 6.8) described in USP (US Pharmacopoeia) 24 is preferably 1.5 times or more, more preferably 2 times the solubility of the drug. The thing showing more than double is desirable.
  • the solubility is, for example, maintained at 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • the water-soluble polymer substance used in the present invention is not particularly limited as long as it is water-soluble and can dissolve or disperse compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Various synthetic polymers and natural polymers are used. Examples of these water-soluble polymeric substances include celluloses and derivatives thereof (for example, methyl cellulose, hydroxypropenoremethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorerose, hydroxypropinoremethinoresenolate phthalate, hydroxypropinoremethinorecellulose acetate.
  • water-soluble polymer substance examples include methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, and polypyrrolidone.
  • methyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose are more preferably used. These polymer substances can be used alone or in combination.
  • the ratio of the compound (I) and the water-soluble polymer in the solid dispersion or solid dispersion pharmaceutical preparation of the present invention is 0.1-100 parts by weight of the latter with respect to 1 part by weight of the former. It is preferably 0.25 to 20 parts by weight, more preferably 0.5 to 10 parts by weight.
  • the solid dispersion of the present invention can be prepared by, for example, a solvent method, a melting method, a heat-pressure melt kneading method, or a mixed grinding method.
  • the solvent method is a method in which compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved or dispersed in an organic solvent together with a water-soluble polymer substance, and then the organic solvent is removed by a conventional method.
  • the organic solvent used in the solvent method is not particularly limited as long as it dissolves or disperses Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • organic solvents include aliphatic halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform), alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol), ketones (eg, acetone, methylethyl).
  • Ketones ethers (eg, jetyl ether, dibutyl ether), aliphatic hydrocarbons (eg, n-hexane, cyclohexane, n-heptane) , Aromatic hydrocarbons (for example, benzene, toluene, xylene), organic acids (for example, acetic acid, propionic acid), esters (for example, ethyl acetate), amides (for example, dimethylformamide, dimethylacetamide) , And mixed solvents thereof.
  • organic solvents halogenated hydrocarbons, alcohols, and mixed solvents thereof are preferable. More preferred are dichloromethane, methanol, ethanol and mixed solvents thereof.
  • Examples of the organic solvent used in the solvent method include a mixed solvent of the above organic solvent and water.
  • compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is organically mixed.
  • a method of dissolving in a solvent and further dissolving or dispersing a water-soluble polymer substance in the organic solvent, and distilling off the organic solvent under reduced pressure or normal pressure, or Compound (I) or a pharmaceutical thereof An organically acceptable salt is dissolved in an organic solvent, and a water-soluble polymer substance is dissolved or dispersed in the organic solvent. After granulating or mixing using a fluid bed granulator, spray dryer, Boule container mixer, V-type mixer, etc., the organic solvent is distilled off under reduced pressure or normal pressure by a conventional method. A method is mentioned.
  • the removal of the organic solvent can be performed, for example, by drying under reduced pressure or drying by heating.
  • the processing pressure, processing temperature, processing time, and other conditions vary depending on the compound used, water-soluble high molecular weight material, organic solvent, etc., but the processing pressure is ImmHg—normal pressure, and the processing temperature is room temperature of 250 ° C. C,
  • the processing time is within the range of a few minutes to a few days.
  • the melting method refers to a method in which compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved or dispersed in a water-soluble polymer substance under heating and then cooled.
  • Examples of the method for dissolving or dispersing include a method in which the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a water-soluble polymer substance is heated to a melting point or soft point or higher and stirred.
  • plasticizers eg, polyethylene glycol, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, propylene glycol, triethyl taenoate, castor oil, triacetin
  • surfactants eg, sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sucrose
  • Polyoxyl phosphate 40 polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, sorbitan monostearate, sorbitan monopalmitate
  • the solid dispersion pharmaceutical preparation by the melting method is produced using, for example, a heated stirring granulator.
  • a mixture of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-soluble polymer substance is prepared in advance. If necessary, the above-mentioned plasticizer or surfactant may be added to this mixture.
  • Conditions such as processing temperature and processing time vary depending on the compound used, water-soluble polymer substance, additives, etc. Processing temperature is room temperature-300 ° C, processing time is a few minutes "H several hours Also, the cooling temperature is in the range of –100 ° C—room temperature.
  • the heat and pressure melt kneading method refers to a method in which compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-soluble polymer substance are mixed under heating and pressure.
  • the processing screw speed, processing temperature, processing time, and other conditions vary depending on the compound used, water-soluble polymer material, additives, etc., but the processing screw speed is 10-500 rpm, and the processing temperature is room temperature.
  • the processing time at 300 ° C. is in the range of several minutes to several tens of hours.
  • the solid dispersion obtained by the heat-pressure melt-kneading method is produced using, for example, a biaxial etatruder or a kneader equipped with a heating device. Specifically, for example, it is manufactured as follows.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a water-soluble polymer substance and, if necessary, the aforementioned additives are mixed in advance. This is fed at a powder feed rate of 10-200g-gZ. Process screw speed 50-300rpm, process temperature 25 ° C-300 ° C. This plastic-like solid dispersion is pulverized using a pulverizer to obtain a solid dispersion.
  • the mixed pulverization method is a method in which compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with a water-soluble polymer, and then compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amorphous state. ⁇ How to grind so that it becomes.
  • Mixing and pulverization can be performed by a conventional method using a mixer and a pulverizer.
  • the pulverization is preferably carried out by using a water-soluble polymer and compound (I) in a cutter mill, ball mill, hammer mill, mortar or the like.
  • the solid dispersion in the present invention is used as it is as a powder, fine granules, or granules.
  • a formulation for example, mixing step, granulation step, kneading step, tableting step, capsule filling step, coating step
  • the mixing step refers to, for example, a step of mixing the solid dispersion of the present invention with another compound using a mixing device or the like
  • the granulation step is, for example, granulating and mixing the solid dispersion of the present invention.
  • the kneading step refers to, for example, the step of kneading the solid dispersion of the present invention with a kneading device or the like
  • the tableting step refers to, for example, the solid dispersion of the present invention.
  • the capsule filling step refers to, for example, the step of capsule-filling the solid dispersion of the present invention with a force filling device or the like
  • the coating step is an example. For example, it refers to the process of coating the solid dispersion of the present invention with a coating apparatus using a coating agent.
  • excipients e.g., sugars (e.g., lactose, sucrose, bud sugar, reduced maltose, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalose), denpenes and derivatives thereof (e.g., Partially pregelatinized starch, dextrin, pullulan, corn starch, potato starch), celluloses (eg, crystalline cellulose, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose 'canolemellose sodium, hydroxypropinorecellulose), magnesium aluminate metasilicate, (Silicon dioxide, light anhydrous caustic acid, amino acid, etc.), coloring agents, flavoring agents (eg sucrose, assartame, manntol, dextran, saccharin, menthol, citrate, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, amatya, wiki , Ethanol, fructose, key Ritol
  • sugars e.
  • the core component containing the solid dispersion may be particles of the solid dispersion itself, or may be granulated together with other formulation ingredients. Good.
  • the core component is the solid dispersion itself, it is preferable to pulverize and size the solid dispersion.
  • pulverize and size the solid dispersion for example, using agitation granulator, fluidized bed granulator, extrusion granulator, Bole container mixer, V-type mixer, spray dryer, etc. Preference is given to stirring granulation, fluidized bed granulation, extrusion granulation, spray drying (spray dry) granulation.
  • the solid dispersion pharmaceutical preparation of the present invention may contain a foaming agent.
  • a foaming agent those containing a foaming agent are preferred.
  • the foaming agent is not particularly limited, but it is usually preferable to comprise a reagent that acts as a diacid-carbon source and a reagent that induces the release of diacid-carbon.
  • Reagents that act as a carbon source include pharmaceutically acceptable mono- or dibasic salts of carbonic acid, such as alkali metal carbonates or alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate. Carbonates; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, magnesium carbonate, barium carbonate; sodium glycine carbonate and the like. These mono- or dibasic salts of carbonic acid may be used alone or as a mixture of two or more.
  • sodium bicarbonate is preferable.
  • the agent that induces the release of carbon dioxide include pharmaceutically acceptable organic acids and salts and acid anhydrides thereof such as succinic acid, tartaric acid, citrate, malic acid, ascorbic acid, maleic acid, Examples include fumaric acid, adipic acid, citrate anhydride, succinic anhydride, monosodium citrate, disodium citrate, sodium dihydrogen phosphate, oxalic acid, potassium dihydrogen phosphate, and the like. These may be used alone or as a mixture of two or more. Of these, tartaric acid, citrate, and ascorbic acid are preferred, and tartaric acid is particularly preferred.
  • the ratio is preferably 0.01-1 part by weight, more preferably 0.01-1 part by weight, and more preferably 0.06-50 parts by weight with respect to 1 part by weight of the former.
  • the ratio of the mono- or dibasic salt of carbonic acid as an agent acting as a carbonic acid source to organic acids and their salts and anhydrides is 1 part by weight of the former and the latter is the former.
  • the latter is 0.01-100 parts by weight, preferably 0.1-50 parts by weight, and more preferably 0.25-25 parts by weight.
  • a Bole container mixer or a V-type mixing device it is preferable to use a Bole container mixer or a V-type mixing device, or to mix them by hand shaking.
  • solid dispersion pharmaceutical preparation of the present invention a method of adding a foaming agent to a solid dispersion, tableting it and adding it as a pharmaceutical preparation, and adding it together with raw materials and formulation ingredients during granulation and The method of mixing with the granule obtained after granulation is mentioned.
  • the granulated granule and the foaming agent are to be granulated together, for example, using agitation granulator, fluidized bed granulator, extrusion granulator, spray drying, etc., agitation granulation, fluidized bed granulation Granulate, extrusion granulation, spray drying (spray dry) granulation.
  • agitation granulation, fluidized bed granulation Granulate, extrusion granulation, spray drying (spray dry) granulation When adding granules obtained after granulation, it is preferable to mix using a Bole container mixer, V-type mixing device, stirring granulation and fluidized bed granulation.
  • the following coating agent may be applied.
  • any coating agent commonly used in the pharmaceutical field can be used, for example, acrylic acid derivatives (for example, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer).
  • S methacrylic acid copolymer LD, aminoalkyl methacrylate copolymer E), cellulose derivatives (eg, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxyethylenosenololose , Hydroxypropenoresenorelose, hydroxypropinoresmethinoresenorose, methinoresenorelose, methinoreshydroxyethylenosesenorose, ono dry, canolemelose force Shiumu, carmellose sodium), vinyl derivatives (e.g., poly Bulle pyrrolidone, Po Li Bulle alcohol, poly Bulle ⁇ Setter Rougier chill ⁇
  • vinyl derivatives e.g., poly Bulle
  • aminoalkyl methacrylate copolymer E hydroxypropylmethyl cellulose, methinoresenorellose, methinorehydroxyethinorenorose, ono dry
  • canolemellose examples include calcium, sodium carmellose, polybulur pyrrolidone, polybulal alcohol, dextrin, pullulan, gelatin, agar, and gum arabic.
  • a plasticizer eg, polyethylene glycol, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, propylene glycol, triethyl taenoate
  • Castor oil triacetin
  • a light-shielding agent for example, acid titanium, iron trioxide
  • the coating amount is such that the dissolution rate of the solid dispersion does not change so much, and the solid content coverage of the preparation is, for example, 0.1-20% by weight, preferably 0.5-10% by weight, more preferably Is 1-7% by weight.
  • the soluble pharmaceutical preparation of the present invention is a soluble pharmaceutical preparation containing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solubilizing agent. May contain acceptable oils.
  • Soluble agents in soluble pharmaceutical preparations include propylene carbonate, propylene glycol, polyethylene glycols (eg, polyethylene glycol 600, etc.), triethyl citrate, and mono fatty acid glycerin (eg, monostrength glyceryl purinate, glyceryl monooleate).
  • Nonionic surfactants include polyoxyethylene surfactants (for example, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl phenol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene monofatty acid, polyoxyethylene monopolyoxyethylene).
  • Glycol fatty acid ester polyoxyethylene glycerol fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene-polyoxypropylene glycol polyoxyethylene glyceride, polyoxyethylene sterol, polyoxyethylene vegetable oil, polyoxyethylene hydrogenated vegetable oil), alkyldarco Side, alkyl maltoside, alkylthiodarcoside, lauryl macrogol glyceride, polyglycol fatty acid ester, Esters, sucrose ethers, glycerides, and the like. Also included are reaction mixtures of at least one member of the group consisting of fatty acids, glycerides, vegetable oils, hydrogenated vegetable oils, hydrogenated vegetable oils and sterols with polyhydric alcohols.
  • ionic surfactants include bile salts, amino acids, alkyl ammonium salts, fatty acids condensates of oligopeptides or polypeptides, phospholipids, lysophospholipids, etc.
  • Hydrophobic surfactants include polyoxy Examples include ethylene alkyl ether, bile acid, acetylated glycerol fatty acid ester, lactate ester, and propylene glycol diglyceride.
  • Preferred examples include polyoxyethylene-type surfactants, and more preferred are polyoxyethylene hydrogenated castor oil (eg, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, 60, 100 (HCO50, 60, 100), polyoxyethylene Examples thereof include mono fatty acids (for example, polyoxyl 40 stearate) and polyoxyethylene-polyoxypropylene glycol (for example, pull mouth nick, PEP101).
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil eg, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, 60, 100 (HCO50, 60, 100
  • polyoxyethylene examples thereof include mono fatty acids (for example, polyoxyl 40 stearate) and polyoxyethylene-polyoxypropylene glycol (for example, pull mouth nick, PEP101).
  • oils in soluble pharmaceutical preparations include myristic acid, oleic acid, soybean oil, mono fatty acid sorbitan (for example, sorbitan monooleate), formatyl ester of fatty acid (for example, oleic acid glycerin ester, Power prillic acid glycerol ester
  • Glyceryl lauryl ester polyoxyethylene hydrogenated castor oil (for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 30).
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 30.
  • a glycerin ester of a fatty acid having 6 to 18 carbon atoms eg glyceryl oleate.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 30).
  • solubilizer alone has a solubilizing effect, it is preferably used in combination with a pharmaceutically acceptable surfactant or oil.
  • polyoxyethylene-type surfactant and darisylline ester of fatty acid having 6 to 18 carbon atoms polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sorbitan fatty acid ester, or propylene glycol fatty acid ester
  • a soluble pharmaceutical preparation comprising a combination with an acceptable oil.
  • any one of (0 polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, GO oleic acid glycerin ester, force prillic acid glycerin ester, lauric acid glycerin ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 30 A soluble pharmaceutical preparation comprising a combination of these pharmaceutically acceptable oils can be mentioned.
  • each component of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt, surfactant, solubilizer, or pharmaceutically acceptable oil of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 1, it is preferable that the weight ratio is 1 to 100, the surfactant is 0.1 to 20, and the pharmaceutically acceptable oil is 0.1 to 20.
  • the solubilized pharmaceutical preparation is produced by dispersing and dissolving Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a solubilizer using a stirrer, homogenizer, high-pressure homogenizer, ultrasonic wave, ultrasonic homogenizer. The method of doing is mentioned.
  • a surfactant or pharmaceutically acceptable oil is contained, the surfactant or pharmaceutically acceptable oil is contained in Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solubilizer thereof.
  • the method of manufacturing by adding and mixing is mentioned.
  • the soluble pharmaceutical preparation is preferably administered as a solution, an emulsion, a preparation filled in a capsule, or a preparation in which a drug is adsorbed on an excipient.
  • the emulsion is formed by mixing the above-mentioned solution with an appropriate aqueous diluent or diluting with the dilution.
  • the preparation filled in the capsule include filling the aforementioned liquid into gelatin.
  • a solid dispersion or a solid dispersion pharmaceutical preparation capable of rapidly decomposing and dissolving in the stomach of a preparation containing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a soluble preparation Including pharmaceutical preparations.
  • the solid dispersion or solid dispersion pharmaceutical preparation of the present invention greatly improves pharmacokinetic parameters such as bioavailability, and has an oral absorbency much superior to suspensions and normal tablets. Show.
  • the soluble pharmaceutical preparation of the present invention improves the pharmacokinetic parameters such as bioavailability, and shows the oral absorbability much superior to that of suspensions and normal tablets.
  • compound (A) is Example 196 of WO02-16329 (Patent Document 1).
  • Example 2 Solid dispersion (Polyvinylpyrrolidone 0.5 times amount)
  • Example 4 Solid dispersion (polyvinylpyrrolidone 5 times amount) About 227 g of dichloromethane and about 57 g of methanol were shaken and dissolved in 3 g of compound (A) and 15 g of polybutyrrolidone (Kollidon K30, BASF). The solvent was distilled off using a spray dryer at an inlet temperature of 80 ° C, hot air flow rate 38-46mmH 0, spray speed 8.2gZmin.
  • the medium was distilled off to obtain a solid dispersion.
  • Compound (A) (15 g) and methylcellulose (Metroses SM4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (7.5 g) were dissolved in dichroic methane (about 222 g) and methanol (about 58 g). The solvent was removed using a spray dryer at an inlet temperature of 80 ° C, hot air flow rate of 40 mmH 0, and spray speed of 6 gZmin.
  • the solvent was distilled off using a liner and a solid dispersion was obtained.
  • Example 9 Solid dispersion (hydroxypropylmethylcellulose phthalate 5 times amount) Compound (A) 3g and hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP HP55, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 15g dichloromethane about 229g, methanol about 57g well Shake to dissolve. This liquid was sprayed at an inlet temperature of 80 ° C, hot air flow rate 34-38mmH 0, spray speed 8.1gZmin. The solvent was distilled off using a pre-dryer to obtain a solid dispersion.
  • HPMCP HP55 hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • the medium was distilled off to obtain a solid dispersion.
  • Hydroxypropyl methylcellulose (TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 10 g was mixed with 80 g of dichloromethane and 120 g of methanol, and well mixed by shaking. In 36.7 g of this solution, 0.3 g of compound (A) was added and well shaken to dissolve. To this solution, 0.3 g of croscarmellose sodium was added and shaken. The solvent was distilled off with a rotary evaporator, and the mixture was further pulverized with a mortar to obtain a solid dispersion.
  • Methylcellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 55 g of methanol is added to 205 g of methanol to wet the entire methylcellulose, and then 820 g of dichloromethane is stirred and dissolved. Then, 22 g of Compound (A) is added and stirred. Dissolved. The solution prepared here was used as a spray solution described later.
  • the spray liquid 1, OOOg prepared above was granulated with a stirring granulator while spraying under a nitrogen stream, and after the spraying was finished, the mixture was stirred and dried under reduced pressure to obtain coarse granules. Further, it was further dried with a fluid bed dryer as needed.
  • the obtained coarse granules were sized using a sizing machine such as a speed mill.
  • the sized granules were tableted with 0.5% magnesium stearate to obtain plain tablets.
  • the obtained uncoated tablets were film-coated with hydroxypropylmethylcellulose to obtain a solid dispersion pharmaceutical preparation.
  • a spray solution was prepared in the same manner as in Example 14, and in a fluidized bed granulator (FLO-1: Freund Industries) PC-10 188g, Ac-D Sol 50g, H-11 63g, Ceraus KG-802 125g , Granulated lactose (DCL-11: DMV) l lOg, mixed and dried, sprayed with 1,237g of spray liquid, fluidized bed granulated, and after spraying, dried in fluidized bed granulator Granules were obtained.
  • the obtained granules were tableted with 0.5% magnesium stearate added to obtain plain tablets.
  • the obtained uncoated tablets were film-coated with hydroxypropylmethylcellulose to obtain a solid dispersion pharmaceutical preparation.
  • Example 16 Solid dispersion pharmaceutical preparation (methylcellulose spray spray granulation)
  • Dichloromethane 3.6 kg, methanol 0.9 kg, methylcellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0.5 kg was stirred and dissolved, and Ac-D G Sol 116g was added and dispersed. Further, 2.4 kg of dichloromethane and 0.6 kg of methanol were added, and 200 g of compound (A) was added to dissolve and disperse.
  • the solution obtained here was spray-dried with a spray dryer (TCSD: Nippon Vehicle) to obtain a spray-dried powder.
  • TCSD Nippon Vehicle
  • Methyl cellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Add 658 g of methanol to 175 g and moisten the whole methyl cellulose. Add 2635 g of dichloromethane and stir to dissolve, then add 35 g of compound (A) and stir. Dissolved. The solution prepared here was used as a spray solution described later.
  • Example 18 Solid Dispersion Pharmaceutical Formulation (Hydroxypropylmethylcellulose Stirring Granulation) Hydroxypropylmethylcellulose (TC-5E: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 116 g of methanol was added to 302 g of methanol to wet the entire hydroxypropylmethylcellulose. After adding 705 g of dichloromethan and stirring to dissolve, 33 g of compound (A) was added and dissolved by stirring. The solution prepared here was used as a spray solution described later.
  • PCS PC-10 112g Ac-Di-Sol 30g, LH-11 38g, Ceraus KG-802 75g, lactose 200M 51g in an agitation granulator, circulate about 80 ° C hot water, stir and mix And dried. Thereafter, 525 g of the spray liquid prepared above was sprayed with a stirring granulator while spraying under a nitrogen stream, and after the spraying was finished, the mixture was stirred under reduced pressure and dried to obtain coarse granules. Further, it was additionally dried with a fluidized bed dryer as needed. The obtained coarse granules were sized using a sizing machine such as a speed mill.
  • Example 19 Solid Dispersion Pharmaceutical Formulation (Methylcellulose Fluidized Bed Granulation) Methylcellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 312.5 g of methanol was added to about 1139 g of methanol to wet the entire methylcellulose, and dichloromethane was added to about 4552. After adding lg and stirring and dissolving, 250.0 g of compound (A) was added and dissolved by stirring. The solution prepared here was used as a spray solution described later.
  • the powder was dried by a fluidized bed granulator to obtain granules.
  • the obtained granules were tableted by adding 0.5% magnesium stearate to obtain plain tablets.
  • the obtained uncoated tablets were film-coated with hydroxypropylmethylcellulose to obtain a solid dispersion pharmaceutical preparation.
  • Example 20 Solid dispersion pharmaceutical preparation (methylcellulose fluidized bed granulation)
  • Methylcellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Add about 825.0 g of methanol to 225.1 g and moisten the whole methylcellulose. Add about 3300.0 g of dichloromethane to this, stir and dissolve, then add 150.1 g of compound (A). And dissolved by stirring. The solution prepared here was used as a spray solution described later.
  • the obtained granules were tableted by adding 0.5% magnesium stearate to obtain plain tablets.
  • the obtained uncoated tablet was film-coated with hydroxypropylmethylcellulose to obtain a solid dispersion pharmaceutical preparation.
  • Example 21 Solid dispersion pharmaceutical preparation (methylcellulose fluidized bed granulation)
  • Methylcellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Add about 728.2g of methanol to 198.0g and wet the whole methylcellulose. Add about 2906.7g of dichloromethane to this, stir to dissolve, add 132.0g of compound (A). And dissolved by stirring. The solution prepared here was used as a spray solution described later.
  • PC-10 70.0g in fluidized bed granulator (FLO-1: Freund Sangyo) Charge Ac-Di-Sol 44.8g, Avicel PH102 84.0g, granulated lactose (DCL-11: DMV) 47.3g, mix and dry, spray 3733.0g of spray liquid, granulate fluidized bed, and finish spraying Then, it dried with the fluid bed granulator and obtained the granule.
  • the obtained granules were tableted with 0.5% magnesium stearate to obtain plain tablets.
  • the obtained uncoated tablets were film-coated with hydroxypropylmethylcellulose to obtain a solid dispersion pharmaceutical preparation.
  • Methyl cellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Add about 550.0 g of methanol to 150.0 g and moisten the whole methyl cellulose, add about 2200.0 g of dichloromethane, stir and dissolve, then add compound (A) lOO.Og And dissolved by stirring.
  • the solution prepared here was used as a spray solution described later.
  • PC-10 140.0g, Ac-Di-Sol 44.8g, Avicel PH102 84.0g, DCLll 55. lg are charged into a fluidized bed granulator (FLO-1: Freund Industries). After mixing and drying, spray liquid g was sprayed and fluidized bed granulated, and after the spraying was finished, it was dried with a fluidized bed granulator to obtain granules.
  • FLO-1 Freund Industries
  • the obtained granules were tableted by adding 0.5% magnesium stearate to obtain plain tablets.
  • the obtained uncoated tablet was film-coated with hydroxypropylmethylcellulose to obtain a solid dispersion pharmaceutical preparation.
  • Methyl cellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Add about 412.5 g of methanol to 112.5 g and moisten the whole methyl cellulose. Add about 1650.0 g of dichloromethane, stir and dissolve, then add 75.0 g of compound (A). And dissolved by stirring. The solution prepared here was used as a spray solution described later.
  • LH11 in the fluidized bed granulator (FLO-1: Freund Industries) 56.0 g was added, and after mixing and drying, 2100 g of the spray liquid was sprayed for fluidized bed granulation, and after the spraying was finished, it was dried with a fluidized bed gran
  • Example 24 Solid dispersion pharmaceutical preparation (methylcellulose fluidized bed granulation) Methyl cellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Add about 555.0 g of methanol to 150.0 g and moisten the whole methyl cellulose. Add about 2220.0 g of dichloromethane, stir and dissolve, then add 75.0 g of compound (A). And dissolved by stirring. The solution prepared here was used as a spray solution described later.
  • Cellulose (LH11: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 56.0 was charged, mixed and dried, then sprayed with 2100 g of the spray liquid, granulated in a fluidized bed, and after spraying, dried in a fluidized bed granulator to obtain granules.
  • the obtained granules were tableted by adding 0.5% magnesium stearate to obtain plain tablets.
  • the obtained uncoated tablet was film-coated with hydroxypropylmethylcellulose to obtain a solid dispersion pharmaceutical preparation.
  • Methylcellulose (SM4: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 792.0 g of methanol is added to 216.0 g of the cellulose, and the entire methylcellulose is moistened. 3169.8 g of dichloromethane is added to this, stirred, dissolved, and then 144.0 g of compound (A) is added. Added and dissolved by stirring. The solution prepared here was used as a spray solution described later.
  • CMCNa carmellose sodium
  • Carmellose sodium (CMCNa) powder 2.0g was accurately weighed and water was added to 400mL to prepare a 0.5% CMCNa solution.
  • 0.2 g of compound (A) was accurately weighed and mixed well with the CMCNa solution in an agate mortar to make lOOmL to prepare a CMCNa suspension.
  • DCL-ll DMV
  • Crystalline cellulose Avicel PH-301: Asahi Kasei Kogyo
  • Croscarmellose sodium Ac-D To Sol: Asahi Kasei Kogyo
  • Compound (A) is precisely weighed in O.lg, added to approximately 30 mL of polyethylene glycol 400 (Japanese fat), sonicated and dissolved, then made into 50 mL of polyethylene glycol 400 for intravenous administration. A liquid was prepared.
  • compound (A) is precisely weighed and added to about 80 mL of polyethylene glycol 400 (Japanese fat), sonicated and dissolved, and then polyethylene glycol 400 is made into OOmL and administered for intravenous administration.
  • polyethylene glycol 400 Japanese fat
  • sonicated Japanese fat
  • polyethylene glycol 400 is made into OOmL and administered for intravenous administration.
  • Example 1-11 The powder obtained in 11 was evaluated for crystallinity with a powder X-ray measurement apparatus. Conditions for powder X-ray diffraction pattern measurement are shown below.
  • Target Cu fully automatic monochromator
  • FIG. 1 shows the results of powder X-ray diffraction analysis of the solid dispersion of Example 1. It is clear from FIG. 1 that Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the solid dispersion does not have a crystal structure.
  • Test Example 2 Solid dispersion (methylcellulose)
  • Example 12 The flange end of a 10 mL syringe was covered with parafilm, and 5 mL of purified water was injected. In this flange, 0.07 g of the solid dispersion (methylcellulose) of Example 12 was accurately weighed and put. Insert the plunger into the flange up to the gasket, shake well, use an oral sonde, and forcibly fasting into the stomach of a beagle dog 10 mg Zbody (lOmg as a compound (A) per litter) After the administration, the inside of the sonde was washed into the stomach with 30 mL of purified water. Plasma samples were collected before administration and at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration.
  • the amount of lOmgZbody was swallowed and swallowed, and 20 mL of purified water was given.
  • Plasma samples were collected before and 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after the start of administration.
  • Example 25 Accurately weigh 0.26 g of the soluble ⁇ pharmaceutical preparation of Example 25, fill it into a No. 2 hard capsule, put it directly into the mouth of a beagle dog under fasting (lOmgZbody), and give 20 mL of purified water It was. Plasma samples were collected before administration and 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 hours after administration.
  • Example 19 1 One tablet of each 24 solid dispersion pharmaceutical preparation was fasted and swallowed directly into the oral cavity of a beagle dog to give 30 mL of purified water. Plasma samples were collected before and 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after the start of administration.
  • Example 26 One tablet of the solid dispersion pharmaceutical preparation of Example 26 was swallowed in an amount of 40 mg Zbody directly in the mouth of a beagle dog under fasting to give 50 mL of purified water. Plasma samples were collected before and 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after the start of administration.
  • CMCNa carmellose sodium
  • Comparative Example 2 One normal tablet of Comparative Example 2 was fasted and swallowed in the amount of lOmgZbody directly into the mouth of a beagle dog to give 20 mL of purified water. Plasma samples were collected before administration and 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after the start of administration.
  • Example 12-13 which is a solid dispersion of the present invention
  • Example 25 which is a soluble pharmaceutical preparation
  • Comparative Examples 1 and 2 (ii) Solid dispersion of the present invention In the case of using Examples 14 and 18 and Comparative Examples 1 and 2 which are body pharmaceutical preparations
  • Example 12-13 which is a solid dispersion of the present invention
  • Example 25 which is a soluble pharmaceutical preparation and Comparative Examples 1 and 2
  • Example 14-1 18 and Comparative Examples 1 and 2 The solid dispersion pharmaceutical preparation of the present invention
  • Example 14-1 18 and Comparative Examples 1 and 2 Each of the pharmacokinetic parameters (Cmax) in Example 19 1-24, which is a solid dispersion pharmaceutical preparation of the present invention, is used.
  • Tmax, AUC, BA are shown in Table 1, Table 2 and Table 3.
  • Cmax indicates the maximum blood concentration of each drug
  • Tmax indicates the time until the maximum blood concentration is reached
  • AUC indicates the blood concentration curve of each drug until 8 hours after the start of administration. The area under the line is indicated
  • BA indicates the bioavailability.
  • the solid dispersion and the pharmaceutical composition of the solid dispersion of the present invention are the CMCNa suspension of Comparative Example 1 and the comparison. It can be seen that the oral absorption is much better than the normal tablet of Example 2.
  • solubilized pharmaceutical preparation of the present invention also has a better oral absorbability than the CMCNa suspension of Comparative Example 1 and the normal tablet of Comparative Example 2.
  • a solid dispersion pharmaceutical preparation or a solid dispersion pharmaceutical preparation having high solubility and oral absorption of the compound (I) which is a poorly soluble drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and solubilization A pharmaceutical formulation is provided.
  • Solid dispersion pharmaceutical formulation or solid content of the present invention Powdered pharmaceutical preparations and soluble pharmaceutical preparations have ⁇ 4 integrin inhibitory action, and ⁇ 4 inflammatory diseases in which integrin-dependent adhesion processes are involved in the pathology, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, systemic Systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, siedallen syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection treatment or prevention of dislocation Useful as an agent.
  • FIG. 1 is an explanatory diagram showing a powder X-ray diffraction chart of Example 1.
  • FIG. 2 Oral administration of the solid dispersions of Examples 12 and 13, the soluble pharmaceutical preparation of Example 25, the suspension obtained in Comparative Example 1, and the normal tablet obtained in Comparative Example 2
  • FIG. 3 is an explanatory diagram showing changes in plasma concentration of Compound A when administered to beagle dogs.
  • FIG. 3 Compound obtained when the solid dispersion pharmaceutical preparation of Example 14 1-18, the suspension obtained in Comparative Example 1 and the normal tablet obtained in Comparative Example 2 were administered to an orally administered beagle dog.
  • FIG. 6 is an explanatory diagram showing changes in plasma concentration of A.
  • FIG. 4 is an explanatory diagram showing changes in plasma concentration of Compound A when the solid dispersion pharmaceutical preparation of Example 19-24 is administered to orally administered beagle dogs.
  • FIG. 5 is an explanatory diagram showing changes in plasma concentration of Compound A when the solid dispersion pharmaceutical preparation of Example 26 is administered to an orally administered beagle dog.

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Abstract

　式（１）で表されるフェニルアラニン化合物[式中、Aは式（２）等、Bはアルコキシ基等、Ｅは水素原子等、Dは置換されたフェニル基等、T、U、およびVはカルボニル基等、Armはベンゼン環等、R1はアルキル基等、R2、R3、R4は同一または異なって、水素原子、置換されたアミノ基等、JおよびJ'は水素原子等を表す。]またはその医薬的に許容される塩と水溶性高分子物質を含む固体分散体または固体分散体医薬製剤、及びその製造方法並びに、化合物（I）またはその医薬的に許容される塩および溶解剤を含有する可溶化医薬製剤。この固体分散体医薬製剤又は可溶化医薬製剤によれば、難溶性薬物である式（１）で表されるフェニルアラニン化合物を有効成分としているが、溶解性および経口吸収性が高い医薬製剤が得られる。

Description

明 細 書
フエ二ルァラニン誘導体の固体分散体または固体分散体医薬製剤 技術分野
[0001] 本発明は、《4インテグリン阻害作用を有し、炎症性腸疾患等の治療剤として有用 なフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容される塩の固体分散体または固 体分散体医薬製剤に関する。また、上記誘導体またはその医薬的に許容される塩の 可溶ィ匕医薬製剤に関する。
背景技術
[0002] 従来から、難溶性薬物を高分子に分散させて固体分散体として、溶解性や吸収性 を改善することが知られている。例えば、グリゼオフルビン (Griseofolvin)を水溶性高 分子物質のポリエチレングリコールポリマーに分散させ、固体分散体とし、その溶解 性等を改善して 、る例が知られて 、る（非特許文献 1)。
ところで、本発明で対象とする式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容さ れる塩は、《4インテグリン阻害作用を有し、炎症性腸疾患等の治療薬として有用な 化合物であり、特許文献 1の記載に従って製造することができるが、この公報には式（ 1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を配合した錠剤やカプセル剤 等が記載されているが、固体分散体または固体分散体医薬製剤については開示さ れていない。また、可溶ィ匕医薬製剤に関しても開示されていない。式（1)で表される 化合物またはその医薬的に許容される塩は、難溶性薬物であり、溶解性や吸収性を 改善する余地があった。
[0003] 特許文献 1：国際公開第 02/16329号パンフレット
非特許文献 l Pharm. Sci., 60, 9, ppl281-1302, (1971)
発明の開示
[0004] 本発明は、式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩の溶解性や 吸収性を向上させた形態及び医薬製剤を提供することを目的とする。
[0005] 本発明者らは、上記課題を製剤学的観点から解決しようと種々検討した結果、式（ 1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を非晶質状態で水溶性高分 子物質との固体分散体となすことによりその溶解性が改善され、吸収性も改善される ことを見出し、本発明を完成した。
また、式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を、溶解剤に溶解
、分散させることにより溶解性が改善され、吸収性も改善されることをも見出し、本発 明を完成した。その場合、界面活性剤または医薬的に許容される油を添加してもよい
[0006] すなわち、本発明は、式（1)
[化 1]
Figure imgf000004_0001
( 1 )
[式中、 Aは下記式（2)、（3)、（3— 1)又は（3— 2)で表される基のいずれかを表し、 [0007] [化 2]
Figure imgf000004_0002
(式中 Armは酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0、 1、 2 、 3または 4個含んだ環状アルキル基または芳香環である。式（3-2)中の実線と点線 の複合線は、単結合、または二重結合をあらわす。また、 U、 V、 Xは C(=0)、 S(=0)、
2
C(- R5)(- R6)、 C(=C(R5)(R6))、 C(=S)、 S(=0)、 P(=0)(- OH)ゝ P(- H)(=0)のいずれかを 表し、 Wは C(-R7)、窒素原子のいずれかを表し、
ここで、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7はそれぞれ同じでも異なってもよぐ水素原子、 ノ、ロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、低級アルケ -ル基、置換された低級ァルケ-ル基、低級アルキニル基、置換された低級アルキ -ル基、環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良い）、ァリール基、ヘテロァ リール基、環状アルキル基 (環中にへテロ原子を含んでも良い）で置換された低級ァ ルキル基、ァリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロァリール基で置換された 低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環状アルキル基 (環中 にへテロ原子を含んでも良 ヽ）で置換された低級アルコキシ基および低級アルキル チォ基、ァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、へ テロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、環状ァ ルキル (環中にヘテロ原子を含んでも良い)ォキシ基、ァリールォキシ基、ヘテロァリ ールォキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級ァルケ-ル基、ヒドロキシ低 級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級 アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シァノ基、置換または無置換 アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルォキシカルボ-ル基、置換または無置換の 力ルバモイル基、低級アルカノィル基、ァロイル基、低級アルキルスルホニル基、置 換または無置換スルファモイル基、アンモ-ゥム基のいずれかを表し、また、 R5及び R6は結合して環を形成してもよぐ場合により、環中に 1または 2個の酸素原子、窒素 原子、硫黄原子を含んでいてよぐ
Bはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルァミノ基の 、ずれかを表し、
Eは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アル キル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良 ヽ)で置換された低級アルキル基、ァリール 基で置換された低級アルキル基、ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基の いずれかを表し、
Dは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基 (環 中にヘテロ原子を含んでも良い）、ァリール基、ヘテロァリール基、環状アルキル基（ 環中にヘテロ原子を含んでも良 、）で置換された低級アルキル基、ァリール基で置 換された低級アルキル基、ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、低級ァ ルコキシ基、環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良 ヽ)で置換された低級 アルコキシ基、ァリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロァリール基で置換 された低級アルコキシ基、環状アルキル (環中にヘテロ原子を含んでも良 ヽ）ォキシ 基、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキ シ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲ ノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シァノ基、置換または無 置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルォキシカルボニル基、置換または無置 換のカルバモイル基、低級アルカノィル基、ァロイル基、低級アルキルチオ基、低級 アルキルスルホ-ル基、置換または無置換スルファモイル基の!/、ずれかを表す。 また、 E及び Dは結合して環を形成してもよぐ場合により、環中に 1または 2個の酸 素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい。
Tは原子間結合、 C(=0)、 C(=S)、 S(=0)、 S(=0)、 N(H)- C(=0)、 N(H)- C(=S)のいず
2
れかを表し、
J及び J'はそれぞれ同じでも異なってもよぐ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ ル基、低級アルキルォキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。 ]
で表されるフエ-ルァラニン化合物 [以下、単に化合物 (I)というほたはその医薬的に 許容される塩が非晶質状態で水溶性高分子物質中に分散されて！ヽることを特徴とす る固体分散体に関する。
本発明は、又、上記固体分散体が、例えば、混合工程、造粒工程、練合工程、打 錠工程、カプセル充填工程、コーティング工程カゝら選ばれる 1以上の工程を経て製 剤加工されてなる固体分散体医薬製剤に関する。
本発明は、又、上記固体分散体を含む核成分をコーティング剤で被覆してなる固 体分散体医薬製剤に関する。
本発明は、又、上記化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩を、 (0水溶性高 分子物質と共に有機溶媒に溶解または分散させた後、有機溶媒を除去するか、 GO 加熱下で水溶性高分子物質に溶解または分散させた後、冷却するか、 GiO加熱及び 加圧下で水溶性高分子物質に溶解または分散させた後、冷却するか、または、 (iv) 水溶性高分子物質と共に混合した後、粉砕するか、のいずれかの工程を採用するこ とを特徴とする固体分散体の製造方法に関する。 本発明は、又、上記化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩および溶解剤を含 有する可溶化医薬製剤に関する。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本明細書中の式（1)、（2)、（3)、（3— 1)及び（3— 2)の各基の定義において、低級 アルキル基等の「低級」という語は、炭素数が 1一 6の基を意味し、好ましくは炭素数 1 一 4である。アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ 基、アルカノィル基、アルキルアミノ基等の成分としてのアルキル基、ァルケ-ル基、 アルキニル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。アルキル基の例としてはメ チル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリーブチル基、 ターシャリーブチル基、ペンチル基、へキシル基などが挙げられ、炭素数 1一 6が好 ましぐより好ましくは、 1一 4である。ァルケ-ル基はビニル基、プロぺニル基、ブテ- ル基、ペンテニル基等が挙げられ、炭素数 2— 6が好ましぐより好ましくは、 2— 4で ある。アルキ-ル基としてはェチニル基、プロピ-ル基、ブチュル基等が挙げられ、 炭素数 2— 8が好ましぐより好ましくは、 2— 4である。環状アルキル基は、置換また は無置換の環状アルキル基を意味し、例としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、 シクロペンチル基、シクロへキシル基、ノルボルニル基、ァダマンチル基、シクロへキ セニル基等が挙げられ、炭素数 3— 8が好ましぐより好ましくは、 3— 5である。アルコ キシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基等が 挙げられ挙げられ、炭素数 1一 6が好ましぐより好ましくは、 1一 4である。
[0012] ヘテロ原子としては窒素、酸素、ィォゥ等が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素、塩 素、臭素、ヨウ素を示している。ハロゲノアルキル基としてはクロロメチル基、トリクロ口 メチル基、トリフルォロメチル基、トリフルオルェチル基、ペンタフルォロメチル基等が 挙げられる。ハロゲノアルコキシ基としてはトリクロロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基 等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル 基等が挙げられる。環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基は、置換また は無置換のどちらでもよぐ例としては、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ピペリ ジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラ-ル基、ゥ ラシル基等の 4一 8員環が好ましぐより好ましくは 5— 7員環である。 [0013] ァリール基は、置換または無置換のァリール基を意味し、フエ-ル基、 1 ナフチル 基、 2—ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフエニル基及び置換されたフエニル基で あり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロ ゲノアルコキシ基が特に置換基として好まし 、。ヘテロァリール基は置換または無置 換のヘテロァリール基を意味し、ピリジル基、ビラジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、 ピロリル基、トリアジル基、フリル基、チェニル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基 、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾリル基等が 挙げられ、好ましくはピリジル基、ビラジル基、ピリミジル基、フリル基、チェ-ル基、ィ ミダゾリル基及び置換されたピリジル基、フリル基、チェ-ル基等であり、ハロゲン原 子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基 が特に置換基として好まし 、。ァリール基で置換された低級アルキル基はたとえば、 置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のフ ネチル基等があげられ、 ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノア ルコキシ基が特に置換基として好まし 、。ヘテロァリール基で置換された低級アルキ ル基の例としては例えばピリジルメチル基が挙げられノヽロゲン原子、アルコキシ基、 アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基とし て好ましい。
[0014] アルカノィル基としては、ホルミル基、ァセチル基、プロパノィル基、ブタノィル基、ピ ノ ロイル基等が挙げられる。ァロイル基としてはそれぞれ置換または無置換のベンゾ ィル基、ピリジルカルボ-ル基等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル 基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい 。ハロゲノアルカノィル基としては、トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基等が 挙げられる。アルキルスルホ-ル基としては、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル 基等があげられる。ァリールスルホ-ル基としてはベンゼンスルホ-ル基、 p—トルエン スルホ -ル基等が挙げられる。ヘテロァリールスルホ-ル基としては、ピリジルスルホ -ル基等があげられる。ハロゲノアルキルスルホ-ル基としては、トリフルォロメタンス ルホ -ル基等が挙げられる。アルキルォキシカルボ-ル基としては、メトキシカルボ- ル基、エトキシカルボ-ル基、ターシャリーブトキシカルボ-ル基等、またァリール置 換アルコキシカルボ-ル基としてはべンジルォキシカルボ-ル基、 9 フルォレ -ルメ トキシカルボ-ル基等があげられる。
[0015] 置換力ルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、フエ-ルカルバモイル基、置 換フエ-ルカルバモイル基、等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル 基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい 。置換チォカルバモイル基としては、メチルチオ力ルバモイル基、フエ-ルチオカル バモイル基、置換フエ-ルチオ力ルバモイル基等が挙げられノヽロゲン原子、アルコキ シ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換 基として好ましい。本明細書において置換アミノ基とは、モノ置換あるいは、ジ置換ァ ミノ基を示し、その置換基としては、低級アルキル基、ァリール基で置換された低級ァ ルキル基、ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノィル基、ァ ロイル基、ハロゲノ低級アルカノィル基、低級アルキルスルホニル基、ァリールスルホ -ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、ハロゲノアルキルスルホ-ル基、低級アルキ ルォキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルキルォキシカルボ-ル基、置換また は無置換の力ルバモイル基、置換または無置換のチォカルバモイル基が挙げられる 。アンモ-ゥム基としては例えばトリアルキルアンモ-ゥム基が挙げられる。
[0016] また本発明の式（1)で示されるフ 二ルァラニンィ匕合物は、不斉炭素を含む為、光 学異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの光学異性体も含んでい る。ただし、 L体が好ましい。
また、ジァテステレマーが存在する化合物については、そのジァステレオマー及び ジァステレオマー混合物も含まれる。また、本発明の式（1)で示されるフエニルァラ- ン化合物は移動性の水素原子を含む為、種々の互変異性体も考えられるが、本発 明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。また、本発明化合物におけ るカルボキシル基は、生体内でカルボキシル基に変換される適当な置換基により置 換されていてもよぐそのような置換基としては、例えば低級アルコキシカルボ-ル基 が挙げられる。
[0017] 本発明の式（1)で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に 許容しうるものであればよぐ例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては 、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、アンモ-ゥム等）との塩、アルカリ土類金属 (カル シゥム、マグネシウム等）との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機アミン（トリェチルアミ ン、エタノールァミン、モルホリン、ピぺリジン、ジシクロへキシルァミン等）との塩、塩 基性アミノ酸 (アルギニン、リジン等）との塩を挙げることができる。
また、式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、無機酸 (塩酸、硫酸 、リン酸など）との塩、有機カルボン酸 (酢酸、クェン酸、安息香酸、マレイン酸、フマ ル酸、酒石酸、コハク酸等）との塩、有機スルホン酸 (メタンスルホン酸、 p—トルエンス ルホン酸等）との塩を挙げることができる。塩を形成する方法としては、式（1)の化合 物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の 塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによつても得られる。
また、本発明の化合物は式（1)で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、ァ ルコール付加物等も含んで 、る。
化合物（I)またはその医薬的に許容される塩は、 WO02-16329 (特許文献 1)記載の 方法により製造することができる。 WO02-16329公報の記載内容は、本明細書の記載 に含まれるものとする。また、化合物（I)の具体例としては、 WO02-16329 (特許文献 1 )記載の実施例 1一 213が挙げられる。
化合物（I)またはその医薬的に許容される塩において、式（1)で表されるフエ-ル ァラニンィ匕合物として、 R1がメチル基あるいはェチル基を表し、 R2、 R3、 R4力 水素 原子、ハロゲン原子、水酸基、置換された低級アルキル基、置換された低級ァルケ- ル基、置換された低級アルキニル基、ヘテロァリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、低級アルキル基で置換された力ルバモイル 基のいずれかを表す (ここで、置換された低級アルキル基、置換された低級ァルケ- ル基、置換された低級アルキニル基における置換基としては、アミノ基、低級アルキ ル基で置換されたァミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ-ル基、シァノ基 、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホ-ル基が挙げられる）化合物が好ましい 化合物（I)またはその医薬的に許容される塩において、好適には、 WO02-16329 ( 特許文献： 0記載の実施例 1、 108、 162、 169、 122、 66, 91、 99、 89、 75、 147、
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
剛 [6100]
ひ 69請 OOZdf/ェ:) d 01· 9699 00 OAV P T/JP2004/016942 [化 5]
Figure imgf000013_0001
最適には WO02-16329 (特許文献 1)記載の実施例 196である。本化合物 [以下、単 に化合物 (A)と!、う]を下記に示す。 [0021] [ィ匕 6]
Figure imgf000014_0001
(A)
[0022] 本発明における「固体分散体」とは、水溶性高分子に薬物を非晶質状態で分散さ せたものをいう。このような形態をすることにより、本発明では、薬物の溶解度を向上 させることができることを見出した。固体分散体化することにより、好適には、 USP (米 国薬局方) 24記載のリン酸緩衝液 (pH6.8)における溶解度が、薬物の溶解度の 1. 5 倍以上、より好適には 2倍以上を示すものが望ましい。ここで、溶解度は、例えば、 USP24記載のリン酸緩衝液（pH6.8) 500mLを 37±0.5°Cに保持しながら、ここに固体 分散体として化合物 (I)を 20mg相当入れ、 50rpmで 60分後の薬物の溶出量を求める こと〖こより決定することができる。
[0023] 本発明で用いられる水溶性高分子物質としては、水溶性であり、かつ化合物（I)ま たはその医薬的に許容される塩を溶解または分散できるものであれば特に制限はな ぐ各種合成高分子および天然高分子が用いられる。これら水溶性高分子物質とし ては、セルロース類およびその誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ ノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレ口 ースフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースアセテートサクシネート、カノレボシ キメチノレエチノレセノレロース、カノレボキシノレメチノレセノレロースナトリウム、ヒドロキシェチ ルセルロース、酢酸フタル酸セルロース）；合成高分子（例えば、ポリエチレングリコー ル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルァセタールジェチルァミノ アセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E、アミノアルキルメタクリルコポリマ 一 RS、メタクリル酸コポリマー L、メタクリル酸コポリマー LD、メタクリル酸コポリマー S、 カルボキシルビ二ルポリマー）；天然高分子及び糖類 (例えば、アラビアゴム、アルギ ン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント 、キサンタンガム）等が好まし 、ものとして挙げられる。
水溶性高分子物質としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポ リビュルピロリドン等が挙げられる力 特に、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースがより好ましく用いられる。これら高分子物質は単独または混合して用 いることがでさる。
[0024] 本発明の固体分散体または固体分散体医薬製剤における化合物 (I)と水溶性高分 子物質との割合は、前者の 1重量部に対して後者が 0. 1— 100重量部であるのが好 ましぐ好適には 0. 25— 20重量部であり、さらに好適には 0. 5— 10重量部の範囲 から選ばれる。
本発明の固体分散体は、例えば、溶媒法、溶融法、加熱加圧溶融混練法、混合粉 砕法により調製できる。
溶媒法とは、化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩を、水溶性高分子物質と 共に有機溶媒に溶解または分散させた後、有機溶媒を常法により除去する方法であ る。
有機溶媒に溶解または分散させる方法としては、
(0化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩のみを有機溶媒に溶解または分散さ せ、この溶液を水溶性高分子物質に分散させる方法、および、
(ii)化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩を、水溶性高分子物質と共に有機溶 媒に溶解または分散させる方法が挙げられる。
[0025] 溶媒法に用いられる有機溶媒としては、化合物 (I)またはその医薬的に許容される 塩を溶解または分散するものであれば特に制限はない。このような有機溶媒としては 、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ口ホル ム）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール）、ケトン類（例えば 、アセトン、メチルェチルケトン）、エーテル類（例えば、ジェチルエーテル、ジブチル エーテル）、脂肪族炭化水素類 (例えば、 n-へキサン、シクロへキサン、 n-ヘプタン） 、芳香族炭化水素類 (例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン)、有機酸類 (例えば、酢 酸、プロピオン酸）、エステル類 (例えば、酢酸ェチル）、アミド類 (例えば、ジメチルホ ルムアミド、ジメチルァセトアミド）、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。これらの有 機溶媒の中で、ハロゲンィ匕炭化水素類、アルコール類、それらの混合溶媒が好適で ある。更に好適には、ジクロロメタン、メタノール、エタノール及びそれらの混合溶媒が 挙げられる。
また溶媒法に用いられる有機溶媒として、上記有機溶媒と水との混合溶媒も挙げら れる。
[0026] 化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩を水溶性高分子物質に分散かつ吸着 させる方法として、具体的には、化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩を有機 溶媒に溶解させ、さらに水溶性高分子物質を該有機溶媒に溶解または分散させ、こ の有機溶媒を常法により、減圧下または常圧下で留去する方法、または、化合物 (I) またはその医薬的に許容される塩を有機溶媒に溶解させ、さらに水溶性高分子物質 を該有機溶媒に溶解または分散させ、その混合液を賦形剤、崩壊剤等の助剤と共に 、攪拌造粒装置、流動層造粒装置、スプレードライ装置、ボーレコンテナミキサー、 V 型混合装置等の装置を用いて、造粒または混合を行った後、有機溶媒を常法により 、減圧下または常圧下で留去する方法が挙げられる。
有機溶媒の除去としては、例えば、減圧乾燥または加熱乾燥することにより行うこと ができる。処理圧力、処理温度、処理時間等の条件は、使用する化合物、水溶性高 分子物質、有機溶媒等により異なるが、処理圧力としては、 ImmHg—常圧、処理温 度としては、室温一 250°C、処理時間としては、数分一数日の範囲内である。
[0027] 溶融法とは、化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩を加熱下で水溶性高分 子物質に溶解または分散させた後、冷却する方法をいう。溶解または分散させる方 法としては、化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩、または、水溶性高分子物 質の融点もしくは軟ィ匕点以上に加熱して撹拌する方法が挙げられる。この場合、可 塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エス テル、プロピレングリコール、タエン酸トリエチル、ヒマシ油、トリァセチン）や界面活性 剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ショ糖脂肪酸エステル、ステア リン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、モノステアリン酸ソルビ タン、モノパルミチン酸ソルビタン）を添加剤として添加することができる。
溶融法による固体分散体医薬製剤は、例えば加熱付き攪拌造粒装置を用いて製 造される。
具体的には、化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩と水溶性高分子物質との 混合物を予め調製する。この混合物には必要に応じて、前述の可塑剤や界面活性 剤等を添加してもよい。処理温度、処理時間等の条件は、使用する化合物、水溶性 高分子物質、添加剤等により異なる力 処理温度としては、室温一 300°C、処理時間 としては、数分一" H数時間の範囲内である。また、冷却温度としては、— 100°C—室 温の範囲内である。
[0028] 加熱加圧溶融混練法とは、化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩と水溶性 高分子物質を加熱及び加圧下で混合する方法をいう。処理スクリュー回転数、処理 温度、処理時間等の条件は、使用する化合物、水溶性高分子物質、添加剤等により 異なるが、処理スクリュー回転数としては、 10— 500rpm、処理温度としては、室温一 300°C、処理時間としては、数分一十数時間の範囲内である。加熱加圧溶融混練法 による固体分散体は、例えば加熱装置を備えた二軸エタストルーダー、混練機等を 用いて製造される。具体的には、例えば以下のようにして製造される。
化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩と水溶性高分子物質及び必要に応じ て前述の添加剤を予め混合する。これを粉体供給速度 10— 200g— gZ分で供給す る。処理スクリュー回転数 50— 300rpm、処理温度 25°C— 300°Cで行う。このプラス チック様の固体分散体を、粉砕機を用いて粉砕し、固体分散体を得る。
混合粉砕法とは、化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩を水溶性高分子物 質と共に混合した後、化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩が非晶質状態とな るように粉砕する方法を ヽぅ。
混合および粉砕は、混合機および粉砕機を用いて常法で行うことができる。ここで、 粉砕は水溶性高分子と化合物 (I)をカッターミル、ボールミル、ハンマーミル、乳鉢等 により行うことが好ましい。
[0029] 本発明における固体分散体は、そのまま散剤、細粒剤、顆粒剤として使用すること ができるが、常法に従って、さらに製剤に加工する工程 (例えば、混合工程、造粒ェ 程、練合工程、打錠工程、カプセル充填工程、コーティング工程)を経て、錠剤や力 プセル剤等の固体分散体医薬製剤にすることができる。ここで、混合工程とは、例え ば、本発明の固体分散体を他の化合物と混合装置等によって混合する工程をいい、 造粒工程とは、例えば、本発明の固体分散体を造粒混合装置等によって造粒する 工程をいい、練合工程とは、例えば本発明の固体分散体を練合装置等によって練合 する工程をいい、打錠工程とは、例えば、本発明の固体分散体を打錠装置等によつ て打錠する工程をいい、カプセル充填工程とは、例えば、本発明の固体分散体を力 プセル充填装置等によってカプセル充填する工程をいい、コーティング工程とは、例 えば、本発明の固体分散体にコーティング剤を用いてコーティング装置等によってコ 一ティングする工程をいう。
製剤化するにあたっては、必要に応じて、賦形剤 (糖類 (例えば、乳糖、白糖、ブド ゥ糖、還元麦芽糖、マン-トール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース）、デンプ ン類およびその誘導体 (例えば、部分 α化デンプン、デキストリン、プルラン、トウモロ コシデンプン、馬鈴薯デンプン）、セルロース類 (例えば、結晶セルロース、微結晶セ ルロース、結晶セルロース 'カノレメロースナトリウム、ヒドロキシプロピノレセルロース）、メ タケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、アミノ酸等）、着色 剤、矯味剤（例えば、ショ糖、ァスノ ルテーム、マン-トール、デキストラン、サッカリン 、メントール、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、アマチヤ、ウイキヨウ、エタ ノール、果糖、キシリトール、グリチルリチン酸、精製白糖、 L-グルタミン酸、シクロデ キストリン）、崩壊剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロ ピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、 α化デンプン、メチルセルロース、了 ルギン酸ナトリウム、カルボキシルメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、 カルメロースナトリウム、結晶セルロース、結晶セルロース 'カルメロースナトリウム）、 滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケィ酸、ステアリン酸力 ルシゥム、酸化マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ショ糖脂肪酸 エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、モノス テアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン)等の添加剤を加えることができる
[0031] 本発明の固体分散体医薬製剤における、固体分散体を含む核成分は、固体分散 体そのものの粒子であってもよ 、し、他の製剤化成分と共に造粒したものであっても よい。
核成分が固体分散体そのものであるときは、固体分散体を粉砕し整粒するのが好 ましい。他の製剤化成分と共に造粒するものであるときは、例えば、撹拌造粒装置、 流動層造粒装置、押し出し造粒装置、ボーレコンテナミキサー、 V型混合装置、スプ レードライ装置等を用いて、撹拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、噴霧乾燥 (スプ レードライ)造粒するのが好ま 、。
[0032] また、本発明固体分散体医薬製剤は、発泡剤を含有してもよぐ本発明の固体分 散体医薬製剤において、発泡剤を含有するものは好ましい。
本発明において発泡剤は、特に限定されるものでないが、通常、二酸ィ匕炭素源とし て作用する試剤と、二酸ィ匕炭素の放出を誘発する試剤とからなるのがよい。二酸ィ匕 炭素源として作用する試剤としては、医薬として許容され得る炭酸のモノ又はジ塩基 性塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等 のアルカリ金属カーボネイト又はアルカリ金属ビカーボネイト；炭酸カルシウム、炭酸 マグネシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属カーボネイト;炭酸グリシンナトリウ ム等が挙げられる。これら炭酸のモノ又はジ塩基性塩は単独で使用してもよぐ 2種 以上の混合物を使用してもよい。なかでも、炭酸水素ナトリウムが好ましい。また、二 酸化炭素の放出を誘発する試剤としては、医薬として許容され得る有機酸並びにそ れらの塩及び酸無水物、例えばコハク酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、ァスコルビン 酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、クェン酸無水物、コハク酸無水物、クェン酸 一ナトリウム、クェン酸ニナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、シユウ酸、リン酸二水素 カリウム等が挙げられる。これらは単独で使用してもよぐ 2種以上の混合物を使用し てもよい。なかでも、酒石酸、クェン酸、ァスコルビン酸が好ましぐ特に酒石酸が好ま しい。
本発明の固体分散体または固体分散体医薬製剤における化合物 (A)と発泡剤と の割合は、前者の 1重量部に対して後者が 0.001— 200重量部であるのが好ましぐ好 適には 0.01— 1重量部であり、さらに好適には 0.06— 50重量部の範囲力 選ばれる。 また、二酸ィ匕炭素源として作用する試剤としての炭酸のモノまたはジ塩基性塩と有 機酸並びにそれらの塩及び酸無水物との割合は前者の 1重量部に対して後者が前 者の 1重量部に対して後者が 0.01— 100重量部であるのが好ましぐ好適には 0.1— 50重量部であり、さらに好適には 0.25— 25重量部の範囲力 選ばれる。炭酸のモノま たはジ塩基性塩と有機酸並びにそれらの塩及び酸無水物の混合方法としてボーレコ ンテナミキサー、 V型混合装置を用いて混合もしくは手振りにて混合するのが好まし い。
本発明の固体分散体医薬製剤では、固体分散体に発泡剤を添加し、打錠して医 薬製剤としてもよぐ発泡剤の添加方法として造粒時に原料及び製剤化成分と共に 添加する方法及び造粒後に得られた顆粒に混合する方法が挙げられる。
造粒した顆粒と発泡剤を共に造粒するものであるときは、例えば、撹拌造粒装置、 流動層造粒装置、押し出し造粒装置、スプレードライ等を用いて、撹拌造粒、流動層 造粒、押し出し造粒、噴霧乾燥 (スプレードライ)造粒することができる。造粒後に得ら れた顆粒を添加する場合にはボーレコンテナミキサー、 V型混合装置、攪拌造粒及 び流動層造粒を用いて混合するのが好まし 、。
その後、次に述べるコーティング剤を施してもよい。
本発明の固体分散体医薬製剤における、コーティング剤としては、当製剤分野で 常用されているものであればいずれも使用でき、例えば、アクリル酸誘導体 (例えば、 メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー S、メタアクリル酸コポリマー LD、 アミノアルキルメタクリレートコポリマー E)、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク シネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシ ェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロー ス、メチノレセノレロース、メチノレヒドロキシェチノレセノレロース、オノ ドライ、カノレメロース力 ルシゥム、カルメロースナトリウム）、ビニール誘導体 (例えば、ポリビュルピロリドン、ポ リビュルアルコール、ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート）、デンプン（デ キストリン、プルラン)、天然高分子及び糖類 (例えば、セラック、ゼラチン、寒天、ァラ ビアゴム）が挙げられる。これらコーティング基剤は、 1または 2以上用いることができる 好適には、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、メチノレセノレロース、メチノレヒドロキシェチノレセノレロース、オノ ドライ、カノレメロース カルシウム、カルメロースナトリウム、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、デキ ストリン、プルラン、ゼラチン、寒天、アラビアゴムが挙げられる。
[0034] コーティングに際してはフィルム基材の造膜性を助け、新しい特徴を付与するため に、例えば、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、グリセ リン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、タエン酸トリエチル、ヒマシ油、トリァセチ ン）、または遮光剤（例えば酸ィ匕チタン、三二酸ィ匕鉄）を併用することもできる。
ここで、コーティングの量は固体分散体の溶出速度があまり変化しない程度の量で あり、製剤の固形分被覆率が、例えば 0.1— 20重量％、好適には 0.5— 10重量％、更に 好適には、 1一 7重量％である。
[0035] 本発明における可溶ィ匕医薬製剤は、化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩 と溶解剤を含有する可溶ィ匕医薬製剤であるが、さらに、界面活性剤または医薬的〖こ 許容される油を含有してもよ ヽ。
可溶ィ匕医薬製剤における溶解剤としては、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール類（例えば、ポリエチレングリコール 600等）、クェン酸トリェチ ル、モノ脂肪酸グリセリン (例えば、モノ力プリン酸グリセリン、モノォレイン酸グリセリン )、トリカプリリン、ポリソルベート 80、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油類、グリセリン、ォリーブ油、ソルビタンォレイン酸エステル、ソルビタンラウリン酸 エステル、ジエチレングリコールモノェチルエーテル、中鎖脂肪酸トリダリセライド、ォ レイルアルコール、ォレイン酸、力プリン酸、塩酸、乳酸が挙げられ、好適には、炭酸 プロピレン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、タエン酸トリエチル、モ ノカプリン酸グリセリン、モノォレイン酸グリセリンが挙げられる。
[0036] ここで、可溶ィ匕医薬製剤における界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、ィォ ン性界面活性剤及び疎水性界面活性剤などが使用できる。 非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン型界面活性剤（例えば、ポリオキ シエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフエノール、ポリオキシェ チレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンモノ脂肪酸、ポリオキシエチレンモノポリォキ シエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセオール脂肪酸エステ ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン—ポリオキシプ ロピレングリコールポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンステロール、ポリ ォキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油）、アルキルダルコシド、ァ ルキルマルトシド、アルキルチオダルコシド、ラウリルマクロゴルグリセリド、ポリグリセォ ール脂肪酸エステル、ショ糖エステル、ショ糖エーテル、グリセリド等が挙げられる。ま た、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油、水素化植物油およびステロールから なる群の少なくとも 1種と多価アルコールとの反応混合物も挙げられる。
イオン性界面活性剤としては、胆汁酸塩、アミノ酸、アルキルアンモ-ゥム塩、オリゴ ペプチドまたはポリペプチドの脂肪酸縮合物、リン脂質、リゾリン脂質等が挙げられる 疎水性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、胆汁酸、ァセ チル化グリセロール脂肪酸エステル、乳酸エステル、プロピレングリコールジグリセリド が挙げられる。
好適には、ポリオキシエチレン型界面活性剤が挙げられ、さらに好適には、ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 50、 60, 100 ( HCO50、 60、 100)、ポリオキシエチレンモノ脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシ ル 40)、ポリオキシエチレン—ポリオキシプロピレングリコール（例えば、プル口ニック、 PEP101)が挙げられる。
可溶ィ匕医薬製剤における医薬的に許容される油としては、ミリスチン酸、ォレイン酸 、大豆油、モノ脂肪酸ソルビタン (例えば、モノォレイン酸ソルビタン）、脂肪酸のダリ セリンエステル（例えば、ォレイン酸グリセリンエステル、力プリル酸グリセリンエステル
、ラウリル酸グリセリンエステル）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油 10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 30)が挙げられる。 好適には、炭素数 6— 18の脂肪酸のグリセリンエステル (例えば、ォレイン酸グリセ リンエステル、力プリル酸グリセリンエステル、ラウリル酸グリセリンエステル）、ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 10、ポリオキシェ チレン硬化ヒマシ油 30)が挙げられる。
[0038] 溶解剤単独でも可溶ィ匕効果を有するが、医薬的に許容される界面活性剤または油 と組み合わせて用いるのが好まし 、。
好適には、（0ポリオキシエチレン型界面活性剤と、 GO炭素数 6— 18の脂肪酸のダリ セリンエステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピ レンダリコール脂肪酸エステルのいずれかの医薬的に許容される油とを組み合わせ てなる可溶ィ匕医薬製剤が挙げられる。
さらに好適には、（0ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60と、 GOォレイン酸グリセリンェ ステル、力プリル酸グリセリンエステル、ラウリル酸グリセリンエステル、ポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油 10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 30のいずれかの医薬的に許 容される油とを組み合わせてなる可溶ィ匕医薬製剤が挙げられる。
[0039] 化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩、界面活性剤、溶解剤、医薬的に許容 される油の各成分の割合は、化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩を 1とした 場合に、溶解剤は 1一 100、界面活性剤は 0. 1— 20、医薬的に許容される油は 0. 0 1一 20の重量比の範囲であるのが好ましい。
可溶化医薬製剤の製造方法としては、化合物 (I)またはその医薬的に許容される 塩を溶解剤に攪拌機、ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波、超音波ホモ ジナイザーを用い分散、溶解させることにより製造する方法が挙げられる。界面活性 剤、医薬的に許容される油を含有する場合には、化合物 (I)またはその医薬的に許 容される塩、溶解剤の中に界面活性剤または医薬的に許容される油を添加、混合さ せることにより製造する方法が挙げられる。
可溶ィ匕医薬製剤は、液剤、ェマルジヨン、カプセルに充填されている製剤、賦形剤 上に薬物を吸着させた製剤として投与することが好ましい。
[0040] ェマルジヨンは、上述の液剤を適当な水性の希釈剤と混合するか又は該希釈で希 釈して形成させる。 カプセルに充填されている製剤は、例えば、ゼラチンに前述の液 剤を充填することが挙げられる。 本発明には、化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩を含有する製剤を、胃内 で速やかに分解、溶解させることが可能な固体分散体もしくは固体分散体医薬製剤 、または可溶ィ匕医薬製剤を含む。
本発明の固体分散体または固体分散体医薬製剤は、生物学的利用率等の薬物動 態学的パラメーターを大幅に改善し、懸濁剤や通常錠剤よりも非常に優れた経口吸 収性を示す。また、本発明の可溶ィ匕医薬製剤は、生物学的利用率等の薬物動態学 的パラメーターを改善し、懸濁剤や通常錠剤よりも非常に優れた経口吸収性を示す 本発明の固体分散体、固体分散体医薬製剤、可溶化医薬製剤につき、実施例を 挙げて説明する力 本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、下記において、化合物 (A)は、 WO02-16329 (特許文献 1)の実施例 196であ る。
[0041] (実施例 1)固体分散体 (ポリビニルピロリドン 0.1倍量）
化合物（A) 15gとポリビュルピロリドン（コリドン K30、 BASF) 1.5gをジクロロメタン約 230g、メタノール約 57gをカ卩えよく振り混ぜ溶解させた。この液を入口温度 80°C、熱風 流量 42— 48mmH 0、スプレー速度 8.3gZminでスプレードライヤーを用いて溶媒を留
2
去させ、固体分散体とした。
(実施例 2)固体分散体 (ポリビニルピロリドン 0.5倍量）
化合物（A) 15gとポリビュルピロリドン（コリドン K30、 BASF) 7.5gをジクロロメタン約 227g、メタノール約 56gをカ卩えよく振り混ぜ溶解させた。この液を入口温度 80°C、熱風 流量 40— 48mmH 0、スプレー速度 7.9gZminでスプレードライヤーを用いて溶媒を留
2
去させ、固体分散体とした。
(実施例 3)固体分散体 (ポリビニルピロリドン 1倍量）
化合物（A) 10gとポリビュルピロリドン（コリドン K30、 BASF) 10gをジクロロメタン約 226g、メタノール約 58gをカ卩えよく振り混ぜ溶解させた。この液を入口温度 80°C、熱風 流量 38— 44mmH 0、スプレー速度 7.7gZminでスプレードライヤーを用いて溶媒を留
2
去させ、固体分散体とした。
[0042] (実施例 4)固体分散体 (ポリビニルピロリドン 5倍量） 化合物（A) 3gとポリビュルピロリドン（コリドン K30、 BASF) 15gをジクロロメタン約 227g、メタノール約 57gをカ卩えよく振り混ぜ溶解させた。この液を入口温度 80°C、熱風 流量 38— 46mmH 0、スプレー速度 8.2gZminでスプレードライヤーを用いて溶媒を留
2
去させ、固体分散体とした。
(実施例 5)固体分散体 (メチルセルロース 1倍量）
化合物（A) 3gとメチルセルロース (メトローズ SM4、信越化学工業） 3gをジクロ口メタ ン約 220g、メタノール約 55gを加えよく振り混ぜ溶解させた。この液を入口温度 80°C、 熱風流量 36— 40mmH 0、スプレー速度 lOgZminでスプレードライヤーを用いて溶媒
2
を留去させ、固体分散体とした。
(実施例 6)固体分散体 (メチルセルロース 0.1倍量）
化合物（A) 30gとメチルセルロース（メトローズ SM4、信越化学工業） 3gをジクロロメ タン約 220g、メタノール約 55gをカ卩えよく振り混ぜ溶解させた。この液を入口温度 80°C 、熱風流量 36— 40mmH 0、スプレー速度 lOgZminでスプレードライヤーを用いて溶
2
媒を留去させ、固体分散体とした。
(実施例 7)固体分散体 (メチルセルロース 0.5倍量）
化合物（A) 15gとメチルセルロース（メトローズ SM4、信越化学工業） 7.5gをジクロ口 メタン約 222g、メタノール約 58gをカ卩えよく振り混ぜ溶解させた。この液を入口温度 80 °C、熱風流量 40mmH 0、スプレー速度 6gZminでスプレードライヤーを用いて溶媒を
2
留去させ、固体分散体とした。
(実施例 8)固体分散体 (ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5倍量）
化合物（A) 3gとヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ TC-5E、信越化学 工業） 15gをジクロロメタン約 218g、メタノール約 56gをカ卩えよく振り混ぜ溶解させた。こ の液を入口温度 80°C、熱風流量 36— 40mmH 0、スプレー速度 9gZminでスプレード
2
ライヤ一を用いて溶媒を留去させ、固体分散体とした。
(実施例 9)固体分散体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 5倍量） 化合物（A) 3gとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP HP55、信 越化学工業） 15gをジクロロメタン約 229g、メタノール約 57gをカ卩えよく振り混ぜ溶解さ せた。この液を入口温度 80°C、熱風流量 34— 38mmH 0、スプレー速度 8.1gZminでス プレードライヤーを用いて溶媒を留去させ、固体分散体とした。
[0044] (実施例 10)固体分散体 (ポリエチレングリコール 5倍量）
化合物（A) 3gとポリエチレングリコール 6000 (PEG6000、 日本油脂） 15gをジクロロメ タン約 228g、メタノール約 57gをカ卩えよく振り混ぜ溶解させた。この液を入口温度 80°C 、熱風流量 36— 44mmH 0、スプレー速度 8.2gZminでスプレードライヤーを用いて溶
2
媒を留去させ、固体分散体とした。
(実施例 11)固体分散体 (ポリビニルピロリドン 5倍量）
化合物（A) 100gとポリビュルピロリドン（コリドン K30) 500gをビニール袋に入れ、手 振りで約 200回混合した。この混合粉体をバレル温度 80°C、スクリュー回転数 192rpm に設定したニーダ一に約 19gZ分の速度で定量供給し、固形物を得た。この固形物 を粉砕機を用いて粉砕し、固体分散体とした。
(実施例 12)固体分散体 (メチルセルロース）
メチルセルロース（SM- 4、信越化学工業） 10gにジクロロメタン 80g、メタノール 120gを 加え、よく混合させ溶解させた。この液 26.8gの中に化合物 (A) 0.3gをカ卩えよく振り混 ぜ溶解させた。この液の中にクロスカルメロースナトリウム (Ac- Di-sol、旭化成工業） 0.3gを加え、振り混ぜた。これをロータリーエバボレーターで溶媒を留去させ、さらに 乳鉢で粉砕し、固体分散体とした。
[0045] (実施例 13)固体分散体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5R、信越化成工業） 10gにジクロロメタン 80g、メタノール 120gをカ卩え、よく振り混ぜ溶解させた。この液 36.7gの中に化合物（A) 0.3gを加えよく振り混ぜ溶解させた。この液の中にクロスカルメロースナトリウム 0.3gを 加え、振り混ぜた。これをロータリーエバボレーターで溶媒を留去させ、さらに乳鉢で 粉砕し、固体分散体とした。
(実施例 14) 固体分散体医薬製剤 (メチルセルロース 撹拌造粒）
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 55gにメタノール 205gを入れてメチル セルロース全体を湿潤し、これ〖こジクロロメタン 820gを入れて、攪拌し溶解後、化 合物 (A) 22gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレ 一液とした。攪拌造粒装置 (深江バウテック: LFS- 2)の槽内に、部分 α化デンプン（ PCS PC- 10 :旭化成工業） 150g、クロスカルメロースナトリウム（Ac- Di- Sol:旭化成ェ 業) 40g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース (LH-11 :信越ィ匕学工業） 70g、結晶 セルロース（セォラス KG- 802：旭化成工業） 100g、乳糖（200M： DMV) 88gを仕込み 、約 80°C温水を循環させて攪拌し、混合および乾燥させた。その後、前述で調製した スプレー液 1, OOOgを窒素気流下で噴霧させながら攪拌造粒装置で造粒し、噴霧終 了後、減圧攪拌乾燥して粗顆粒を得た。また必要に応じて適宜、流動層乾燥機で追 加乾燥した。得られた粗顆粒はスピードミル等の整粒機で整粒した。整粒された顆粒 は 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し素錠を得た。また、得られた素錠 はヒドロキシプロピルメチルセルロースにてフィルムコーティングをして、固体分散体 医薬製剤を得た。
(実施例 15)固体分散体医薬製剤 (メチルセルロース 流動層造粒）
実施例 14と同様にスプレー液を調製し、流動層造粒装置 (FLO-1 :フロイント産業） 内に PC- 10 188g、 Ac- Dト Sol 50g、し H- 11 63g、セォラス KG- 802 125g、造粒 乳糖 (DCL-11 : DMV) l lOgを仕込み、混合および乾燥後、スプレー液 1, 237gを噴 霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒装置で乾燥して顆粒を得た。得られ た顆粒は、 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得た。また、得ら れた素錠はヒドロキシプロピルメチルセルロースにてフィルムコーティングして、固体 分散体医薬製剤を得た。
(実施例 16)固体分散体医薬製剤 (メチルセルロース ススプレードライ造粒） ジクロロメタン 3. 6kg、メタノール 0. 9kg、メチルセルロース（SM4 :信越化学ェ 業） 0. 5kgを攪拌して溶解し、 Ac-Dト Sol 116gを添加して分散し、更にジクロロメ タン 2. 4kg、メタノール 0. 6kgを追加で添加後、化合物（A) 200gを添加して、溶 解および分散させた。ここで得られた溶液をスプレードライヤー (TCSD :日本車輛）に て、噴霧乾燥してスプレードライ粉末を得た。再度この粉体 0. 76kgをジクロロメタン 5. 6kgおよびメタノール 1. 4kgに溶解させ、スプレードライヤーで噴霧乾燥して、ス プレードライ粉末が得られた。得られたスプレードライ粉末 82g、LH-ll 50g、造粒 乳糖（DCL- 11 : DMV) 316g、結晶セルロース（アビセル PH- 301：旭化成工業） 50gを それぞれ混合し、更にステアリン酸マグネシウム 2. 5gを添加して混合した粉体を、打 錠し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースにてフィルムコーティングして、固体分散体 医薬製剤を得た。
[0047] (実施例 17)固体分散体医薬製剤 (メチルセルロース 撹拌造粒）
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 175gにメタノール 658gを入れてメチル セルロース全体を湿潤し、これ〖こジクロロメタン 2635gを入れて、攪拌し溶解後、化 合物 (A) 35gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレ 一液とした。攪拌造粒装置 (深江バウテック: LFS- 2)の槽内に、 PC- 10 83g、 Ac-Di-Sol 26g、LH- 11 39g、セォラス KG- 802 77g、乳糖 200M 103gを仕込み 、約 80°C温水を循環させて攪拌し、混合および乾燥させた。その後、前述で調製した スプレー液 1, 100gを窒素気流下で噴霧させながら攪拌造粒装置で造粒し、噴霧終 了後、減圧攪拌乾燥して粗顆粒を得た。また必要に応じて適宜流動層乾燥装置で 追加乾燥した。得られた粗顆粒はスピードミル等の整粒機で整粒した。整粒された顆 粒は 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し素錠を得た。また、得られた素 錠はヒドロキシプロピルメチルセルロースにてフィルムコーティングをして、固体分散 体医薬製剤を得た。
[0048] (実施例 18)固体分散体医薬製剤 (ヒドロキシプロピルメチルセルロース 撹拌造粒） ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC- 5E：信越化学工業） 116gにメタノール 302gを入れてヒドロキシプロピルメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタ ン 705gを入れて、攪拌し溶解後、化合物 (A) 33gを添加し、攪拌して溶解させた 。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。攪拌造粒装置内に、 PCS PC- 10 112g、 Ac- Di- Sol 30g、 LH- 11 38g、セォラス KG- 802 75g、乳糖 200M 51gを仕込み、約 80°C温水を循環させて攪拌し、混合および乾燥させた。その後、前 述で調製したスプレー液 525gを窒素気流下で噴霧させながら攪拌造粒装置で造粒 し、噴霧終了後、減圧攪拌乾燥して粗顆粒を得た。また必要に応じて適宜、流動層 乾燥機で追加乾燥した。得られた粗顆粒はスピードミル等の整粒機で整粒した。整 粒された顆粒は 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し素錠を得た。また、 得られた素錠はヒドロキシプロピルメチルセルロースにてフィルムコーティングをして、 固体分散体医薬製剤を得た。 [0049] (実施例 19)固体分散体医薬製剤 (メチルセルロース 流動層造粒） メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 312.5gにメタノール約 1139gを入れてメチ ルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン約 4552. lgを入れて、攪拌し溶解後 、化合物 (A) 250.0gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述 のスプレー液とした。流動層造粒装置 (FLO-1 :フロイント産業)の槽内に、部分 α化 デンプン（PCS PC-10：旭化成工業） 56.0g、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol ：旭化成工業) 44.8g、結晶セルロース（アビセル PH102 :旭化成工業) 84.0g、マンニト ール (マンニット P:東和化成工業) 22.4gを仕込み、吸気温度 90°Cで混合および乾燥 後スプレーエアー圧 0.15Mpa、スプレー速度 30gZminでスプレー液 3500gを噴霧して 流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒装置で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒 は、 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得た。また、得られた素 錠はヒドロキシプロピルメチルセルロースにてフィルムコーティングして、固体分散体 医薬製剤を得た。
[0050] (実施例 20)固体分散体医薬製剤 (メチルセルロース 流動層造粒）
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 225.1gにメタノール約 825.0gを入れてメ チルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン約 3300.0gを入れて、攪拌し溶解 後、化合物 (A) 150.1gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後 述のスプレー液とした。流動層造粒機 (FLO-1：フロイント産業）内に PC-10 56.0g、 Ac-Di-Sol 44.8g、アビセル PH102 84.0g、マンニット P 22.4gを仕込み、混合およ び乾燥後、スプレー液 4200gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機 で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒は、 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して 打錠し、素錠を得た。また、得られた素錠はヒドロキシプロピルメチルセルロースにて フィルムコーティングして、固体分散体医薬製剤を得た。
(実施例 21)固体分散体医薬製剤 (メチルセルロース 流動層造粒）
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 198.0gにメタノール約 728.2gを入れてメ チルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン約 2906.7gを入れて、攪拌し溶解 後、化合物 (A) 132.0gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後 述のスプレー液とした。流動層造粒機 (FLO-1：フロイント産業）内に PC-10 70.0g、 Ac-Di-Sol 44.8g、アビセル PH102 84.0g、造粒乳糖（DCL- 11 : DMV) 47.3gを仕込 み、混合および乾燥後、スプレー液 3733.0gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、 流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒は、 0.5%ステアリン酸マグネシ ゥムを添加して打錠し、素錠を得た。また、得られた素錠はヒドロキシプロピルメチル セルロースにてフィルムコーティングして、固体分散体医薬製剤を得た。
[0051] (実施例 22)固体分散体医薬製剤 (メチルセルロース 流動層造粒）
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 150.0gにメタノール約 550.0gを入れてメ チルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン約 2200.0gを入れて、攪拌し溶解 後、化合物 (A) lOO.Ogを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後 述のスプレー液とした。流動層造粒機 (FLO-1：フロイント産業）内に PC-10 140.0g、 Ac-Di-Sol 44.8g、アビセル PH102 84.0g、 DCLll 55. lgを仕込み、混合および乾 燥後、スプレー液 gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥し て顆粒を得た。
得られた顆粒は、 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得た。ま た、得られた素錠はヒドロキシプロピルメチルセルロースにてフィルムコーティングして 、固体分散体医薬製剤を得た。
(実施例 23)固体分散体医薬製剤 (メチルセルロース 流動層造粒）
メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 112.5gにメタノール約 412.5gを入れてメ チルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン約 1650.0gを入れて、攪拌し溶解 後、化合物 (A) 75.0gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述 のスプレー液とした。流動層造粒機 (FLO-1：フロイント産業）内に PC-10 140.0g、 Ac-Di-Sol 44.8g、アビセル PH102 84.0g、 DCL- 11 57.4g、低置換度ヒドロキシプロ ピルセルロース (LH11 :信越ィ匕学工業) 56.0gを仕込み、混合および乾燥後、スプレ 一液 2100gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を 得た。得られた顆粒は、 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得 た。また、得られた素錠はヒドロキシプロピルメチルセルロースにてフィルムコーティン グして、固体分散体医薬製剤を得た。
[0052] (実施例 24)固体分散体医薬製剤 (メチルセルロース 流動層造粒） メチルセルロース（SM4 :信越化学工業） 150.0gにメタノール約 555.0gを入れてメ チルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン約 2220.0gを入れて、攪拌し溶解 後、化合物 (A) 75.0gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述 のスプレー液とした。流動層造粒機 (FLO-1：フロイント産業）内に PC-10 140.0g、 Ac-Di-Sol 44.8g、アビセル PH102 84.0g、 DCL- 11 57.4g、低置換度ヒドロキシプロ ピル
セルロース (LH11 :信越ィ匕学工業) 56.0を仕込み、混合および乾燥後、スプレー液 2100gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た 。得られた顆粒は、 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得た。ま た、得られた素錠はヒドロキシプロピルメチルセルロースにてフィルムコーティングして 、固体分散体医薬製剤を得た。
(実施例 25)可溶化医薬製剤
12N塩酸を 2mLとり炭酸プロピレン（昭和電工）で 20mLとした。この液 6mLをとり、 炭酸プロピレンで 10mLとした。化合物（A)を 0.3003gとり 0.72molZLの塩酸入りの炭 酸プロピレン 1. 514gで溶解させ、さらにポリエチレングリコール 400 6. OOgを加え、 よく混合させ、可溶ィ匕医薬製剤を調製した。
(実施例 26)固体分散体医薬製剤 (発泡製剤）
メチルセルロース（SM4：信越化学工業 (株）） 216.0gにメタノール 792.0gを入れてメ チルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン 3169.8gを入れて、攪拌し、溶解 後、化合物 (A) 144.0gを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述 のスプレー液とした。流動層造粒機 (FLO-1 :フロイント産業)の槽内に、部分 α化デ ンプン (PCS PC-10：旭化成工業 (株）） 56.0g、クロスカルメロースナトリウム（ Ac-Di-Sol：旭化成工業 (株)) 44.8g、結晶セルロース (アビセル PH- 102:旭化成工業（ 株)） 84.0g、マンニトール (マンニット P:東和化成 (株)） 22.4gを仕込み、吸気温度 90 °Cで混合および乾燥後スプレーエアー圧 0.15Mpa、スプレー速度 30gZminでスプレ 一液 4230gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を 得た。得られた顆粒 150gに炭酸水素ナトリウム及び L-酒石酸を質量比 1:1にて手振り で混合したものを 15g添カ卩し、 V型混合機 (Mix well blender V-10：徳寿工作所)にて 7 分間， 30rpmにて混合した.さらに 0.5%ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を行 い、発泡製剤である固体分散体医薬製剤を得た。
[0054] 比較例として、カルメロースナトリウム（CMCNa)懸濁液、および通常錠剤を挙げて 説明する。
(比較例 1) CMCNa懸濁液
カルメロースナトリウム（CMCNa)粉末 2.0gを精密に量り、水を加え 400mLとし 0.5% の CMCNa溶液を調製した。
別に、化合物 (A) 0.2gを精密に量り、メノウ乳鉢で CMCNa溶液とよく混和させながら 、 lOOmLとし、 CMCNa懸濁液を調製した。
(比較例 2) 通常錠剤
化合物（A) 0.3g、造粒乳糖 (DCL-ll : DMV) 2.7g、結晶セルロース（アビセル PH- 301：旭化成工業） 1.35g、クロスカルメロースナトリウム (Ac- Dト Sol :旭化成工業） 0.15g、ステアリン酸マグネシウム 0.02gを量り、ボルテックミキサーで混合させた。この 粉末を打錠し、通常錠剤を得た。
[0055] 生物学的利用率算出のために用いた静脈注射用液について説明する。
(参考例 1) 静脈内投与用液
化合物 (A)を O.lg精密に量り、ポリエチレングリコール 400 (日本油脂）約 30mLに加 え、超音波処理を行い、溶解させた後、ポリエチレングリコール 400をカ卩ぇ 50mLとし、 静脈内投与用液を調製した。
(参考例 2) 静脈内投与用液
化合物 (A)を 0.4g精密に量り、ポリエチレングリコール 400 (日本油脂）約 80mLに加 え、超音波処理を行い、溶解させた後、ポリエチレングリコール 400をカ卩ぇ lOOmLとし 、静脈内投与用液を調製した。
[0056] 本発明の固体分散体、固体分散体医薬製剤、および可溶医薬製剤の効果につい て試験例で説明する。
(試験例 1)
実施例 1一 11で得られた粉末を粉末 X線測定装置にて結晶性の有無について評 価を行った。粉末 X線回折パターン測定における条件を下記に示す。 Target： Cu全自動モノクロメータ
Voltage :45kV
Current： 45mV
Slit ：発散 1/2 °
：散乱 1/2 °
：受光 0.15mm
Scan speed： 2° I mm
2 Θ range : 5— 40°
実施例 1一 11はいずれも同じ分析結果を示した。一例として、実施例 1の固体分散 体における粉末 X線回折の分析結果を図 1に示す。固体分散体中の化合物 Aまたは その医薬的に許容される塩が結晶構造をとらないことは、図 1から明らかである。 (試験例 2) 固体分散体 (メチルセルロース）
10mL用のシリンジのフランジ先端をパラフィルムで覆い、精製水 5mLを注入した。こ のフランジ内に実施例 12の固体分散体 (メチルセルロース） 0.07gを正確に量り、投 入した。プランジャーをフランジ内にガスケット部まで挿入し、十分振とうさせ、経口用 ゾンデを用い、絶食下、強制的にビーグル犬の胃内に 10mgZbody(l個体あたりィ匕 合物 (A)量として lOmgの意、以下同様)の量を投与し、投与後ゾンデ内を精製水 30 mLで胃内に洗い流した。投与前、投与開始 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24時間後の血 漿サンプルを採取した。
(試験例 3) 固体分散体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
10mL用のシリンジのフランジ先端をパラフィルムで覆い、精製水 5mLを注入した。こ のフランジ内に実施例 13の固体分散体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 0.1285gを正確に量り、投入した。プランジャーをフランジ内にガスケット部まで挿入し 、十分振とうさせ、経口用ゾンデを用い、絶食下、強制的にビーグル犬の胃内に lOmgZbodyの量を投与し、投与後ゾンデ内を精製水 30mLで胃内に洗い流した。投 与前、投与開始 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24時間後の血漿サンプルを採取した。 (試験例 4) 固体分散体医薬製剤
実施例 14一 18の各固体分散体医薬製剤を 1錠、絶食下、直接ビーグル犬の口腔 内に lOmgZbodyの量を入れて嚥下させ、精製水 20mLを与えた。投与前、投与開始 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24時間後の血漿サンプルを採取した。
[0058] (試験例 5) 可溶化医薬製剤
実施例 25の可溶ィ匕医薬製剤 0.26gを正確に量り、 2号硬カプセルに充填し、これを 絶食下で直接ビーグル犬の口腔内に入れて嚥下させ（lOmgZbody)、精製水 20mL を与えた。投与前、投与開始 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24時間後の血漿サンプルを採 取した。
(試験例 6) 固体分散体医薬製剤
実施例 19一 24の各固体分散体医薬製剤を 1錠、絶食下、直接ビーグル犬の口腔 内に 40mgZbodyの量を入れて嚥下させ、精製水 30mLを与えた。投与前、投与開始 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24時間後の血漿サンプルを採取した。
(試験例 7) 固体分散体医薬製剤 (発泡剤含有）
実施例 26の固体分散体医薬製剤を 1錠、絶食下、直接ビーグル犬の口腔内に 40mgZbodyの量を入れて嚥下させ、精製水 50mLを与えた。投与前、投与開始 0.25 、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24時間後の血漿サンプルを採取した。
(比較試験例 1) CMCNa懸濁液
比較例 1のカルメロースナトリウム（CMCNa)懸濁液 5mLを経口用ゾンデを用い、強 制的にビーグル犬の胃内に lOmgZbodyの量を投与し、投与後ゾンデ内を精製水 30 mLで胃内に洗い流した。投与前、投与開始 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24時間後の血 漿サンプルを採取した。
[0059] (比較試験例 2)通常錠剤
比較例 2の通常錠剤を 1錠、絶食下、直接ビーグル犬の口腔内に lOmgZbodyの量 を入れて嚥下させ、精製水 20mLを与えた。投与前、投与開始 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6 、 8、 24時間後の血漿サンプルを採取した。
(参考試験例 1)静脈内投与用液
参考例 1の静脈内投与用液を絶食下、ビーグル犬の静脈内に lOmgZbodyの量を 投与し、投与前、投与開始 2、 10、 30、 60分、 2、 4、 6、 8、 24時間後の血漿サンプルを 採取した。 (参考試験例 2)静脈内投与用液
参考例 2の静脈内投与用液を絶食下、ビーグル犬の静脈内に 40mgZbodyの量を 投与し、投与前、投与開始 2、 10、 30、 60分、 2、 4、 6、 8、 24時間後の血漿サンプルを 採取した。
[0060] (0本発明の固体分散体である実施例 12— 13、可溶ィ匕医薬製剤である実施例 25、 および比較例 1、 2を用いた場合、 (ii)本発明の固体分散体医薬製剤である実施例 1 4一 18および比較例 1、 2を用いた場合、 (iii)本発明の固体分散体医薬製剤である 実施例 19一 24を用いた場合、（iv)本発明の固体分散体医薬製剤である実施例 26を 用いた場合における、各薬物動態学的パラメーター（Cmax, Tmax, AUC, BA)を表 1 、表 2、表 3並びに表 4に示す。
(0本発明の固体分散体である実施例 12— 13、可溶ィ匕医薬製剤である実施例 25 、および比較例 1、 2を用いた場合、 (ii)本発明の固体分散体医薬製剤である実施例 14一 18および比較例 1、 2を用いた場合、 (iii)本発明の固体分散体医薬製剤である 実施例 19一 24を用いた場合における、各薬物動態学的パラメーター（Cmax, Tmax, AUC, BA)を表 1、表 2並びに表 3に示す。
ここで、 Cmaxは、各薬物の最高血中濃度を示し、 Tmaxは最高血中濃度に到達する までの時間を示し、 AUCは、投与開始から 8時間経過後までの各薬物の血中濃度曲 線下面積を示し、 BAは、生物学的利用利用率を示す。
[0061] [表 1]
Figure imgf000035_0001
'*l ： 6例の平均値土 SE
'*2 ： 3例の平均値土 SE
[0062] [表 2] 検体 Cmax Tmax AUC0_8 BA
(ng/ mL) (hr) (ng · hr/ mL) (%)
実施例 1 669 ±223.9 1.1 1538±222.2 48
実施例 15*1 1038± 129.2 0.7 1500± 134.6 47
実施例 1 675± 149.9 0.7 1224±209.0 38
実施例 17*1 1076±314.6 0.7 1447±227.4 44
実施例 1 673±173.3 0.8 1222± 122.3 39
比較例 I*1 25±7.7 4.8 49±12.5 2
比較例 2 25±18.9 1.7 63 ±49.5 2
； 6例の平均値土 SE
¾ ： 3例の平均値土 SE [0063] [表 3]
Figure imgf000036_0001
6例の平均値土 SE
[0064] [表 4]
Figure imgf000036_0002
[0065] 表 1、表 2、表 3及び表 4の薬物動態学的パラメーターから明らかなように、本発明の 固体分散体および固体分散体医薬製剤は、比較例 1の CMCNa懸濁剤および比較 例 2の通常錠剤よりも非常に優れた経口吸収性を有していることがわかる。
また、本発明の可溶化医薬製剤も、比較例 1の CMCNa懸濁剤および比較例 2の通 常錠剤よりも優れた経口吸収性を有して 、ることがわかる。
[0066] 本発明により、難溶性薬物である化合物 (I)またはその医薬的に許容される塩の溶 解性および経口吸収性が高い固体分散体医薬製剤または固体分散体医薬製剤、 および可溶化医薬製剤が提供される。本発明の固体分散体医薬製剤または固体分 散体医薬製剤、および可溶ィ匕医薬製剤は《4インテグリン阻害作用を有し、《4イン テグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症 性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シエーダレン症候群、喘息、乾 せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫 瘍転移、移植拒絶 ヽずれカゝの治療剤または予防剤として有用である。
図面の簡単な説明
[図 1]実施例 1の粉末 X線回折のチャートを示す説明図である。
[図 2]実施例 12および 13の固体分散体、実施例 25の可溶ィ匕医薬製剤、比較例 1で 得られた懸濁液、並びに比較例 2で得られた通常錠剤を、経口投与ビーグル犬に投 与したときの、化合物 Aの血漿中濃度推移を示す説明図である。
[図 3]実施例 14一 18の固体分散体医薬製剤、比較例 1で得られた懸濁液、並びに 比較例 2で得られた通常錠剤を、経口投与ビーグル犬に投与したときの、化合物 Aの 血漿中濃度推移を示す説明図である。
[図 4]実施例 19一 24の固体分散体医薬製剤を、経口投与ビーグル犬に投与したとき の、化合物 Aの血漿中濃度推移を示す説明図である。
[図 5]実施例 26の固体分散体医薬製剤を、経口投与ビーグル犬に投与したときの、 化合物 Aの血漿中濃度推移を示す説明図である。

Claims

請求の範囲
[1] 式 (1)
[化 1]
Figure imgf000038_0001
( 1 )
[式中、 Aは下記式（2)、（3)、（3— 1)又は（3— 2)で表される基のいずれかを表し、 [化 2]
Figure imgf000038_0002
(式中 Armは酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0、 1、 2 、 3または 4個含んだ環状アルキル基または芳香環である。式（3-2)中の実線と点線 の複合線は、単結合、または二重結合をあらわす。また、 U、 V、 Xは C(=0)、 S(=0)、
2
C(- R5)(- R6)、 C(=C(R5)(R6))、 C(=S)、 S(=0)、 P(=0)(- OH)ゝ P(- H)(=0)のいずれかを 表し、 Wは C(-R7)、窒素原子のいずれかを表し、
ここで、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7はそれぞれ同じでも異なってもよぐ水素原子、 ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、低級アルケ ニル基、置換された低級ァルケ-ル基、低級アルキニル基、置換された低級アルキ ニル基、環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良い）、ァリール基、ヘテロァ リール基、環状アルキル基 (環中にへテロ原子を含んでも良い）で置換された低級ァ ルキル基、ァリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロァリール基で置換された 低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環状アルキル基 (環中 にへテロ原子を含んでも良 ヽ）で置換された低級アルコキシ基および低級アルキル チォ基、ァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、へ テロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、環状ァ ルキル (環中にヘテロ原子を含んでも良い)ォキシ基、ァリールォキシ基、ヘテロァリ ールォキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級ァルケ-ル基、ヒドロキシ低 級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級 アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シァノ基、置換または無置換 アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルォキシカルボ-ル基、置換または無置換の 力ルバモイル基、低級アルカノィル基、ァロイル基、低級アルキルスルホニル基、置 換または無置換スルファモイル基、アンモ-ゥム基のいずれかを表し、また、 R5及び R6は結合して環を形成してもよぐ場合により、環中に 1または 2個の酸素原子、窒素 原子、硫黄原子を含んでいてよぐ
Bはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルァミノ基のいずれかを表し、 Eは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アル キル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良 ヽ)で置換された低級アルキル基、ァリール 基で置換された低級アルキル基、ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基の いずれかを表し、
Dは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基 (環 中にヘテロ原子を含んでも良い）、ァリール基、ヘテロァリール基、環状アルキル基（ 環中にヘテロ原子を含んでも良 、）で置換された低級アルキル基、ァリール基で置 換された低級アルキル基、ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、低級ァ ルコキシ基、環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良 ヽ)で置換された低級 アルコキシ基、ァリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロァリール基で置換 された低級アルコキシ基、環状アルキル (環中にヘテロ原子を含んでも良 ヽ）ォキシ 基、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキ シ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲ ノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シァノ基、置換または無 置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルォキシカルボニル基、置換または無置 換のカルバモイル基、低級アルカノィル基、ァロイル基、低級アルキルチオ基、低級 アルキルスルホ-ル基、置換または無置換スルファモイル基の!/、ずれかを表す。 また、 E及び Dは結合して環を形成してもよぐ場合により、環中に 1または 2個の酸 素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい。
Tは原子間結合、 C(=0)、 C(=S)、 S(=0)、 S(=0)
2、 N(H)- C(=0)、 N(H)- C(=S)のいず れかを表し、
J及び J'はそれぞれ同じでも異なってもよぐ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ ル基、低級アルキルォキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。 ]
で表されるフエ-ルァラニン化合物またはその医薬的に許容される塩が非晶質状態 で水溶性高分子物質中に分散されて!ヽることを特徴とする固体分散体。
[2] 水溶性高分子物質が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボシキメチルェチルセルロー ス、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシェチルセルロース、酢酸フタ ル酸セルロースから選ばれるセルロース類又はその誘導体；ポリエチレングリコール、 ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルァセタールジェチルアミノア セテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E、アミノアルキルメタクリルコポリマー RS、メタクリル酸コポリマー L、メタクリル酸コポリマー LD、メタクリル酸コポリマー S、力 ルポキシルビ二ルポリマー力も選ばれる合成高分子；アラビアゴム、アルギン酸ナトリ ゥム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント、キサンタ ンガム力も選ばれる天然高分子または糖類力 選ばれる 1以上の高分子物質である 請求項 1記載の固体分散体。
[3] 水溶性高分子物質が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド ロキシプロピノレセノレロース、ポリエチレングリコーノレ、ポリビニノレアノレコーノレ、ポリビニ ルピロリドン力 選ばれる 1以上の高分子物質である請求項 1記載の固体分散体。
[4] 式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩と水溶性高分子物質と の重量比が、 1 : 0. 1一 1 : 100である請求項 1一 3のいずれか 1項に記載の固体分散 体。
[5] 式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩と水溶性高分子物質と の重量比が、 1 : 0. 25— 1 : 20である請求項 1一 3のいずれか 1項に記載の固体分散 体。
[6] 式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩と水溶性高分子物質と の重量比が、 1 : 0. 5— 1 : 10である請求項 1一 3のいずれか 1項に記載の固体分散 体。
[7] 式（1)で表されるフエ二ルァラニンィ匕合物またはその医薬的に許容される塩が、 式（1)において、
R1がメチル基あるいはェチル基を表し、
R2、 R3、 R4が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換された低級アルキル基、置 換された低級ァルケ-ル基、置換された低級アルキ-ル基、ヘテロァリール基、ヒドロ キシ低級アルキル基、低級アルキル基で置換されたァミノ基、低級アルキル基で置 換された力ルバモイル基のいずれかを表す（ここで、置換された低級アルキル基、置 換された低級アルケニル基、置換された低級アルキ-ル基、における置換基としては 、アミノ基、低級アルキル基で置換されたァミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ カルボ-ル基、シァノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホ-ル基が挙げら れる）、
化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項 1一 6のいずれか 1項に記載 の固体分散体。
[8] 式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩が、式 (A)で表されるィ匕 合物またはその医薬的に許容される塩である請求項 1一 6のいずれか 1項に記載の 固体分散体。
[化 3]
Figure imgf000042_0001
請求項 1一 8記載のいずれか 1項記載の固体分散体が、製剤加工されてなる固体 分散体医薬製剤。
請求項 1一 8記載のいずれか 1項記載の固体分散体と発泡剤を含む固体分散体医 薬製剤。
請求項 1一 8記載のいずれか 1項記載の固体分散体を含む核成分をコーティング 剤で被覆してなる固体分散体医薬製剤。
コーティング剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E、ヒドロキシプロピルメチ ノレセノレロース、メチノレセノレロース、メチノレヒドロキシェチノレセノレロース、オノ ドライ、力 ルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコ ール、デキストリン、プルラン、ゼラチン、寒天及びアラビアゴム力も選ばれる 1以上の コーティング剤である請求項 11記載の固体分散体医薬製剤。
式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を、水溶性高分子物質 と共に有機溶媒に溶解または分散させた後、有機溶媒を除去することを特徴とする 固体分散体の製造方法。
式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を、加熱下で水溶性高 分子物質に溶解または分散させた後、冷却することを特徴とする固体分散体の製造 方法。
式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を、加熱及び加圧下で 水溶性高分子物質に溶解または分散させた後、冷却することを特徴とする固体分散 体の製造方法。 [16] 式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を、水溶性高分子物質 と共に混合した後、粉砕することを特徴とする固体分散体の製造方法。
[17] 有機溶媒が、ハロゲンィ匕炭化水素類、アルコール類から選ばれる 1以上の有機溶 媒である請求項 13記載の固体分散体の製造方法。
[18] 請求項 1記載の式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩および 溶解剤を含有することを特徴とする可溶化医薬製剤。
[19] 請求項 1記載の式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶解 剤、および界面活性剤を含有することを特徴とする可溶化医薬製剤。
[20] 医薬的に許容される油を含有する請求項 18または 19記載の可溶化医薬製剤。
[21] 溶解剤が、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クェン 酸トリエチル、モノ力プリル酸グリセリン、モノォレイン酸グリセリン力も選ばれる請求項
18— 20のいずれか 1項記載の可溶ィ匕医薬製剤。
[22] 界面活性剤が、ポリオキシエチレン型界面活性剤である請求項 19または 20記載の 可溶化医薬製剤。
[23] 医薬的に許容される油が、炭素数 6— 18の脂肪酸のグリセリンエステル、ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル及びプロピレングリコール脂肪 酸エステルから選ばれる請求項 20記載の可溶化医薬製剤。
[24] 界面活性剤が、ポリオキシエチレン型界面活性剤であり、医薬的に許容される油が
、炭素数 6— 18の脂肪酸のグリセリンエステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソ ルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルの 、ずれかである請 求項 20記載の可溶化医薬製剤。
[25] 請求項 1記載の式（1)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩力 請 求項 8記載の式 (A)で表される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求 項 18— 24のいずれか 1項記載の可溶化医薬製剤。
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