JP2010529178A

JP2010529178A - ７−アルキニル−１，８−ナフチリドン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｏｎｅ）の誘導体、それらの調製方法および治療におけるそれらの使用

Info

Publication number: JP2010529178A
Application number: JP2010511680A
Authority: JP
Inventors: アラム，アントワンヌ; ビスカラ，サンドリーヌ; ブラン，イザベル; ボノ，フランソワーズ; デユクロ，オリビエ; マツコート，ゲイリー
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2007-06-13
Filing date: 2008-06-11
Publication date: 2010-08-26
Anticipated expiration: 2028-06-11
Also published as: IL202640A0; SI2158201T1; PL2158201T3; FR2917412B1; CY1111631T1; GT200900309A; EP2158201B1; EA016939B1; CA2690337C; AU2008274099A1; NZ581839A; MY157754A; FR2917412A1; WO2009007535A2; IL202640A; ECSP099791A; PT2158201E; PE20090307A1; AR066954A1; HRP20110515T1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する７−アルキニル−１，８−ナフチリドンの誘導体に関し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、本明細書で定義される通りである。本発明はまた、それらの調製方法および治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、７−アルキニル−１，８−ナフチリドン誘導体、それらの調製およびそれらの治療上の使用に関する。

本発明の対象は、式（Ｉ）に対応する化合物であり、

式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、
（１）互いに独立に、
水素原子であり、
またはＣ_１−Ｃ_７アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であり（前記アルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
またはハロゲン原子およびＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシル、−ハロアルコキシ、−ハロアルキル、−ＣＮもしくは−ＮＲＲ’基から選択される１つもしくは複数の基で場合によって置換されているフェニル基であり（ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
またはヘテロアリールの窒素原子上を含む任意の位置において、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基および−ＮＲＲ’基から選択される１つもしくは複数の基で場合によって置換されているヘテロアリール基であり（ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
（２）またはＲ_１およびＲ_２は、それらを有する炭素原子と一緒に、
Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルキル基を形成し、
もしくはＮ、ＯおよびＳ原子から選択されるヘテロ原子を含む４員から８員の飽和複素環式基を形成し（前記複素環式基は、フェニル基と縮合している可能性がある）、
Ｒ_３は、
直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_７アルキル基であり（その少なくとも３個の炭素原子は環化されており、前記アルキル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲＲ’、−ハロアルキルおよび−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており、ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環式基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、複素環式基は４員および８員の間を含み、Ｎ、ＯおよびＳ原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記複素環式基は、オキソ基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、ヘテロアリール基は５員または６員を含み、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む）、
Ｒ_４は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、
ＲおよびＲ’は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である。

式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物を含むそれらの混合物も、本発明の一部である。

式（Ｉ）の化合物は、塩基形態で存在することができ、または酸もしくは塩基で、特に薬学的に許容できる酸もしくは塩基で塩化された形態で存在することができる。かかる付加塩は、本発明の一部である。これらの塩は、薬学的に許容できる酸または塩基を用いて有利に調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために使用することができる他の酸または塩基も、本発明の一部である。

本発明の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態で、即ち１つもしくは複数の水分子と、または溶媒との混合物または組合せの形態で存在することができる。かかる水和物および溶媒和物も、本発明の一部である。

本発明の文脈では、本文書で別段言及されない限り、
−「アルキル基」という用語は、１個から７個の炭素原子（有利には１個から４個の炭素原子）を含有し、直鎖であり、またはアルキル鎖が少なくとも３個の炭素原子を含有する場合には、直鎖であり、分岐であり、もしくは部分的に環化されている可能性がある飽和脂肪族基を意味するものである。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロヘキシル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル等の基を挙げることができる。
−「シクロアルキル基」という用語は、３個から８個の炭素原子を含有し、全ての炭素原子が環に含まれている環式アルキル基を意味するものである。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を挙げることができる。
−「アルコキシ基」という用語は、アルキル基が先に定義される通りの−Ｏ−アルキル基を意味するものである。
−「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものである。
−「ハロアルキル基」という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味するものであり、例えば−ＣＦ_３を挙げることができる。
−「ハロアルコキシ基」という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を意味するものであり、例えば−ＯＣＦ_３を挙げることができる。
−「アリール基」という用語は、フェニル基などの単環式の芳香族基を意味するものである。
−「ヘテロアリール基」という用語は、５員または６員を含み、窒素、酸素および硫黄から選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を含む芳香族基を意味するものである。例えば、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピリミジル、ピラジニルおよびチアゾリル基を挙げることができる。
−「複素環式基」という用語は、４員および８員の間を含み、窒素、酸素および硫黄から選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を含む環式アルキル基を意味するものである。例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチエニル基を挙げることができる。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中でも、以下の通り定義される化合物のサブグループを挙げることができる。

Ｒ_１およびＲ_２は、
（３）互いに独立に、
水素原子であり、
またはＣ_１−Ｃ_７アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であり（前記アルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
またはハロゲン原子およびＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシル、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮもしくは−ＮＲＲ’基から選択される１つもしくは複数の基で場合によって置換されているフェニル基であり（ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
またはヘテロアリールの窒素原子上を含む任意の位置において、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基および−ＮＲＲ’基から選択される１つもしくは複数の基で場合によって置換されているヘテロアリール基であり（ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
（４）またはＲ_１およびＲ_２は、それらを有する炭素原子と一緒に、
Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルキル基を形成し、
もしくはＮ、ＯおよびＳ原子から選択されるヘテロ原子を含む４員から８員の飽和複素環式基を形成し（前記複素環式基は、フェニル基と縮合している可能性がある）、
Ｒ_３は、
直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_７アルキル基であり（その少なくとも３個の炭素原子は環化されており、前記アルキル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲＲ’、−ＣＦ_３および−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており、ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環式基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、複素環式基は４員および８員の間を含み、Ｎ、ＯおよびＳ原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記複素環式基は、オキソ基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、ヘテロアリール基は５員または６員を含み、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む）、
Ｒ_４は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、
ＲおよびＲ’は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である。

Ｒ_１およびＲ_２は、
（１）互いに独立に、
水素原子であり、
またはＣ_１−Ｃ_７アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であり（前記アルキル基は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
または１つもしくは複数のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基で場合によって置換されているフェニル基であり、
またはヘテロアリール基であり、
（２）またはＲ_１およびＲ_２は、それらを有する炭素原子と一緒に、
Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルキル基を形成し、
もしくはＮ、ＯおよびＳ原子から選択されるヘテロ原子を含む４員から８員の飽和複素環式基を形成し（前記複素環式基は、フェニル基と縮合している可能性がある）、
および／または
Ｒ_３は、
直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_７アルキル基であり（その少なくとも３個の炭素原子は環化されており、前記アルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲＲ’、ハロアルキルおよび−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており、ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環式基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、複素環式基は４員および８員の間を含み、ＮおよびＯ原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記複素環式基は、オキソ基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール基であり（ｎ＝０または１であり、ヘテロアリール基は５員または６員を含み、１つまたは複数の窒素ヘテロ原子を含む）、
および／または
Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、
および／または
ＲおよびＲ’は、それぞれ直鎖または分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基である。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中でも、以下の通り定義される化合物の別のサブグループを挙げることができる。

Ｒ_１およびＲ_２は、
（１）互いに独立に、
水素原子であり、
またはＣ_１−Ｃ_７アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であり（前記アルキル基は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
または１つもしくは複数のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基で場合によって置換されているフェニル基であり、
またはヘテロアリール基であり、
（２）またはＲ_１およびＲ_２は、それらを有する炭素原子と一緒に、
Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルキル基を形成し、
もしくは酸素ヘテロ原子を含む４員から８員の飽和複素環式基を形成し（前記複素環式基は、フェニル基と縮合している可能性がある）、
および／または
Ｒ_３は、
直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_７アルキル基であり（その少なくとも３個の炭素原子は環化されており、前記アルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲＲ’、ハロアルキルおよび−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており、ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環式基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、複素環式基は４員および８員の間を含み、ＮおよびＯ原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記複素環式基は、オキソ基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール基であり（ｎ＝０または１であり、ヘテロアリール基は５員または６員を含み、１つまたは複数の窒素ヘテロ原子を含む）、
および／または
Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、
および／または
ＲおよびＲ’は、それぞれ直鎖または分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基である。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中でも、以下の通り定義される化合物の第３のサブグループを挙げることができる。

Ｒ_１およびＲ_２は、
（１）互いに独立に、
水素原子であり、
またはＣ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であり（前記アルキル基は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
または１つもしくは複数のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基で場合によって置換されているフェニル基であり、
またはヘテロアリール基であり、
（２）またはＲ_１およびＲ_２は、それらを有する炭素原子と一緒にＣ_４−Ｃ_８シクロアルキル基を形成し、
および／または
Ｒ_３は、
直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_７アルキル基であり（その少なくとも３個の炭素原子は環化されており、前記アルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキルおよび−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環式基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、複素環式基は４員および８員の間を含み、ＮおよびＯ原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記複素環式基は、オキソ基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール基であり（ｎ＝０または１であり、ヘテロアリール基は５員または６員を含み、１つまたは複数の窒素ヘテロ原子を含む）、
および／または
Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基であり、
および／または
ＲおよびＲ’は、それぞれ直鎖または分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基である。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ_１およびＲ_２が、
（１）互いに独立に、
水素原子であり、
またはＣ_１−Ｃ_７アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であり（前記アルキル基は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
または１つもしくは複数のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基で場合によって置換されているフェニル基であり、
またはヘテロアリール基であり、
（２）またはＲ_１およびＲ_２が、それらを有する炭素原子と一緒に、
Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルキル基を形成し、
もしくはＮ、ＯおよびＳ原子から選択されるヘテロ原子を含む４員から８員の飽和複素環式基を形成する（前記複素環式基は、フェニル基と縮合している可能性がある）化合物のサブグループを挙げることができる。

より具体的には、本発明の対象となる式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ_１および／またはＲ_２が、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、ピラジニルまたはイミダゾリル基である化合物のサブグループを挙げることができる。

より具体的には、本発明の対象となる式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ_１およびＲ_２が、それらを有する炭素原子と一緒に、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基から選択される複素環式基を形成する（前記複素環式基は、フェニル基と縮合している可能性がある）化合物のサブグループを挙げることができる。

本発明の対象となる式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ_３が、
直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_７アルキル基であり（その少なくとも３個の炭素原子は環化されており、前記アルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲＲ’、ハロアルキルおよび−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており、ＲおよびＲ’は以下に定義の通りである）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環式基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、複素環式基は４員および８員の間を含み、ＮおよびＯ原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記複素環式基は、オキソ基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール基である（ｎ＝０または１であり、ヘテロアリール基は５員または６員を含み、１つまたは複数の窒素ヘテロ原子を含む）化合物のサブグループを挙げることができる。

より具体的には、本発明の対象となる式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ_３がＣ_３−Ｃ_７アルキル基であり（その少なくとも３個の炭素原子は環化されている）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびメチレンシクロプロピル基から選択される化合物のサブグループを挙げることができる。

より具体的には、本発明の対象となる式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ_３が−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環式基である（ｎ＝０、１、２または３であり、複素環式基はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニル基から選択される）化合物のサブグループを挙げることができる。

より具体的には、本発明の対象となる式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ_３が−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール基である（ｎ＝１であり、ヘテロアリール基はピリジニル基である）化合物のサブグループを挙げることができる。

本発明の対象となる式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ_４がＣ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基である化合物のサブグループを挙げることができる。

本発明の対象となる式（Ｉ）の化合物の中でも、ＲおよびＲ’が、それぞれ直鎖または分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基である化合物のサブグループを挙げることができる。

本発明の対象となる化合物の中でも、特に以下の化合物を挙げることができる。

・２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルペント−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・２−アミノ−１−エチル−７−［（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−（メトキシメチル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（３−チエニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−イソブチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−フェニルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ペント−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−ピラジン−２−イルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−シクロペンチル−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（４−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ペント−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ペント−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（３−チエニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（３−チエニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に提示の方法に従って調製することができる。

図１によれば、基Ｘがハロゲン原子（好ましくは塩素または臭素）である、市販のまたは当業者に公知の方法に従って調製される式（ＩＩ）の２，６−ジハロニコチン酸は、２０℃および１５０℃の間の温度で、アルコールまたは水などのプロトン性溶媒中、場合によって封止管中、２位において式Ｒ_３−ＮＨ_２（Ｒ_３は本発明の対象である式（Ｉ）の化合物に関して先に定義される通りである）のアミンで一置換されている。式（ＩＩＩ）の２−アミノニコチン性誘導体を得、それをＧ．ＯＬＡＨらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７３）、４８７頁に記載のように、またはＭＵＫＡＩＹＡＭＡおよびＴＡＮＡＫＡのＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６年）、３０３頁もしくはＩＳＨＩＫＡＷＡおよびＳＡＳＡＫＩのＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６年）、１４０７頁に記載のものなどの当業者に公知の他の方法によって、周囲温度でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒下で、フッ化シアヌリルの作用を介して式（ＩＶ）の酸フッ化物に変換する。その後、高度に反応性があるが安定な式（ＩＶ）のフッ化アシルは、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中、式（Ｖ）のＮ−置換シアノアセトアミドと反応する。

２当量の水素化ナトリウムが使用される場合、周囲温度に終夜置いた後、式（ＶＩ）のβ−セト（ｃｅｔｏ）シアノアセトアミドを得、その後それを、ｎ−ブタノール、ジメチルスルホキシドもしくはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、９０℃および１２５℃の間の温度に加熱することによって（方法Ａ）、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基を用いて、非プロトン性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中、周囲温度で処理することによって（方法Ｂ）、式（ＶＩＩ）のアミノピリジノ［２，３−ｂ］ピリジノンに環化する。

誘導体（ＩＶ）を誘導体（Ｖ）と縮合するステップで、２当量の水素化ナトリウムが使用され、次いで周囲温度で１０時間および１６時間の間で撹拌した後、３当量のＮａＨが導入される場合、形成した脱プロトン化化合物（ＶＩ）は、この温度において良好な収率でｉｎｓｉｔｕ環化し、その結果式（ＶＩＩ）のアミノピリジノ［２，３−ｂ］ピリドンが直接得られる（方法Ｃ）。

式（Ｖ）のＮ−アルキルシアノアセトアミドは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃以下の温度で、シアノ酢酸をクロロギ酸アルキル（クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルなど）と反応させることによって調製され、次いで、形成した混合無水中間体は、式Ｒ_４−ＮＨ_２（Ｒ_４は、本発明の対象である式（Ｉ）の化合物に関して先に定義される通りである）の過剰のアミンと反応する。

本発明の対象である式（Ｉ）のピリジノ［２，３−ｂ］ピリジノンを得るために、当業者に公知の方法に従って、式（ＶＩＩ）のハロゲン化中間体を、式（ＶＩＩＩ）のプロパルギルアルコールＲ_１Ｒ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＣＨ（Ｒ_１およびＲ_２は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである）の適切な誘導体とカップリングさせる。例えば、中間体（ＶＩＩ）は、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ヨウ化銅、トリエチルアミンおよびジメチルホルムアミドの存在下、８０℃および１２０℃の間の温度で、式（ＶＩＩＩ）の適切なアルキンとの薗頭カップリング反応で使用される。この反応は、封止管中、マイクロ波放射線下で実施することができる。

必要に応じて、スキーム１に提示の反応ステップ中、基Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３上に位置するヒドロキシル基または特定の反応性官能基を、当業者に公知の保護基を用いて、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、第２版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ）に記載のように、一時的に保護することができる。

図１では、出発化合物および反応物は、それらの調製方法が記載されていない場合、市販されており、もしくは文献に記載されており、またはそれらに記載されている方法、もしくは当業者に公知の方法に従って調製することができる。

本発明の態様の１つによれば、本発明の対象は、図１に定義の式（ＶＩＩ）の化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物のための合成中間体として使用することができる。

以下の実施例は、本発明のいくつかの化合物の調製を例示する。これらの実施例は限定的なものではなく、単に本発明を例示するものである。例示の化合物の番号は、本発明のいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を例示する以下の表に与えられているものを参照する。

以下の略語および実験式が使用される。
ＣｕＩヨウ化銅
ＣＨ_２Ｃｌ_２ジクロロメタン
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
Ｅｔ_３Ｎトリエチルアミン
ｈ時間
ＨＣｌ塩酸
ＭＨｚメガヘルツ
ＭｅＯＨメタノール
ＭｇＳＯ_４硫酸マグネシウム
ＮａＣｌ塩化ナトリウム
ＮＨ_４Ｃｌ塩化アンモニウム
ＮＨ_４ＯＨ水酸化アンモニウム
ＮａＨＣＯ_３炭酸水素ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４硫酸ナトリウム
ｐｐｍパーツパーミリオン
ＴＨＦテトラヒドロフラン

２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号２）
１．１：２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸
２，６−ジクロロニコチン酸１８．０ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）の７０％のエチルアミン水溶液１８０ｍｌ中溶液を、周囲温度で７２時間撹拌する。次いで、過剰のアミンを減圧下でとばし、次いで生成物が沈殿するまで、１０％の酢酸水溶液を添加する。ベージュ色の固体を、回転濾過して乾燥させ、冷水ですすぎ、オーブン内で乾燥させる。予期した生成物１０．５ｇを得る。融点：１５８−１６０℃。収率＝６２％。

１．２：２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸フッ化物
ピリジン２ｍｌ（２４．８ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロトリアジン４．２ｍｌ（４９．８ｍｍｏｌ）を、２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸５．０ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１２５ｍｌ中懸濁液に添加する。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで濾過する。固体をジクロロメタン５０ｍｌですすぎ、濾液を氷冷水６０ｍｌで２回洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下でとばす。生成物５．０１ｇを、オレンジ色の油の形態で得る。収率＝９９％。

１．３：Ｎ−メチルシアノアセトアミド
クロロギ酸エチル１２．２８ｍｌ（１２８．４４ｍｍｏｌ）を、−３０℃に冷却した、９９％のシアノ酢酸１０．０ｇ（１１６．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１６．３ｍｌ（１１６．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１００ｍｌ中溶液に滴加し、次いで混合物を−３０℃で１時間３０分撹拌する。次いで、メチルアミンガスで飽和したメタノール３００ｍｌを滴加し、次いで混合物を周囲温度で終夜撹拌する。溶媒を減圧下でとばし、生成物をシリカゲルで濾過し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）混合物で溶出することによって精製する。生成物１０．０ｇを、ベージュ色の固体の形態で得る。融点＝９９℃。収率＝８７％。

方法Ａ（以下の１．４および１．５の段階）
１．４：３−［６−クロロ−２−（エチルアミノ）−３−ピリジニル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド
鉱油中６０％の水素化ナトリウム３．９８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を、０−５℃に冷却した、Ｎ−メチルシアノアセトアミド９．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中溶液に少量ずつ添加する。水素が放出されなくなったら、混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで０−５℃に再び冷却する。次いで、２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸フッ化物１０．０９ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド６０ｍｌ中溶液を添加し、媒体を周囲温度で終夜撹拌する。酢酸２．８５ｍｌ（４９．８ｍｍｏｌ）を添加し、揮発性化合物を減圧下でとばす。残渣を水に溶解し、生成物をジクロロメタン：メタノール（９５：５）混合物で２回抽出し、次いで酢酸エチル：ＴＨＦ（２：１）混合物で１回抽出する。混合有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下でとばす。生成物１９．０ｇを得、その生成物を次のステップでそのまま使用する。

１．５：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
ステップ１．４の最後に得られた粗生成物１９．０ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール６００ｍｌ中溶液を、１１０℃で４８時間加熱する。溶媒を減圧下でとばし、得られた固体をメタノール中で粉末にする。その後、固体を回転濾過して乾燥させ、オーブン内で乾燥させる。予期した生成物７．９ｇを、薄黄色固体の形態で得る。融点：２８３−２８６℃。収率＝５７％。

方法Ｃ（１．４および１．５の代わりに以下の１．６の段階）
１．６：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
鉱油中６０％の水素化ナトリウム０．３９４ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）を、０−５℃に冷却した、Ｎ−メチルシアノアセトアミド０．４８３ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド７ｍｌ中溶液に少量ずつ添加する。この温度で１０分間撹拌を継続し、次いで２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸フッ化物１．０ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍｌ中溶液を添加する。媒体を周囲温度で終夜撹拌し、次いで６０％の水素化ナトリウム０．１９７ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。この温度で１０分間撹拌を継続し、次いで酢酸０．５６ｍｌ（９．７８ｍｍｏｌ）を添加する。次いで水６０ｍｌを添加し、固体を回転濾過して乾燥させ、水ですすぎ、次いでオーブン内で乾燥させる。予期した生成物１．３０ｇを得る。融点：２８３−２８４℃。ＭＨ^＋＝２８１。収率＝９４％。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ広幅）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。

１．７：２−アミノ−１−エチル−７−（３−メチル−３−トリメチルシラニルオキシブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２ｌの３つ口フラスコ中、２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド４０．７ｇ（０．１４５モル）および［（１，１−ジメチル−２−プロピニル）オキシ］トリメチルシラン５６．２ｍｌ（０．２９０ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３６５ｍｌおよびトリエチルアミン３６５ｍｌの混合物に逐次的に入れる。反応混合物をアルゴンで１５分間分散し、次いでＣｕＩ０．９８３ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド５．１ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。反応混合物を９０℃で１５時間加熱し、次いで減圧真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチル／ＮａＨＣＯ_３水溶液混合物（Ｖ／Ｖ＝１／１）５００ｍｌに溶解し、酢酸エチルですすぎながらセライト緩衝剤で濾過する。水相をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗反応物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル勾配、８０：２０から５０：５０、次いでジクロロメタン：メタノール勾配、９５：５から９０：１０で溶出）によって精製して、予期した生成物３６．２ｇ（収率＝６２．３％）および次のステップに記載の脱シリル化生成物７．４ｇ（収率＝１５．５％）を得る。

１．８：２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−１−エチル−７−（３−メチル−３−トリメチルシラニルオキシブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド１５ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン８１５ｍｌに溶解する。溶液を０℃に冷却し、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物１３．０ｇ（４１．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、周囲温度で１５分間撹拌する。それを蒸発させて乾燥させ、残渣を酢酸エチル／テトラヒドロフラン／水の混合物に溶解する。水相をジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物１５ｇを得、それをメタノール１ｌ中、加熱条件下で可溶化し、次いで活性炭６．７５ｇを添加し、混合物を７０℃で５時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、真空下で蒸発させた後、予期した生成物１１．９ｇを白色固体の形態で得る。

融点＝２５５℃。ＭＨ^＋＝３２９。収率＝８２．９％。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，δ単位ｐｐｍ）：δ １１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ，広幅）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；５．６２（ｓ，１Ｈ，広幅）；４．４（ｑ，２Ｈ）；２．７５（ｄ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，６Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。

（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）エチニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号７）
２．１：（±）−３−エチニルテトラヒドロ−３−フラノール
３−オキソテトラヒドロフラン（４．９７ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９１年、４７、６９７５−６９８２頁に記載の調製）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ中溶液を、予め０℃に冷却した、市販の０．５Ｍ臭化エチニルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中溶液２０ｍｌに添加する。次いで混合物を周囲温度で４時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を混合し、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィーによる精製の後、（±）−３−エチニルテトラヒドロ−３−フラノール３１９ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を黄色油の形態で、収率５７％で得る。

２．２：（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）エチニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド０．３ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド／トリエチルアミン混合物（Ｖ／Ｖ；２／１）１７ｍｌ中懸濁液を、１０ｍｌのマイクロ波管に入れる。この懸濁液をアルゴンで１０分間分散し、次いで（±）−３−エチニルテトラヒドロ−３−フラノール０．３１９ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ０．０４３ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．０７９ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。

封止管をマイクロ波（ＣＥＭａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｍｏｄｅｌ）中に置き、混合物を、９０℃で６０分間、圧力下で加熱し（Ｐ＝１００Ｗ）、次いで冷却して、蒸発させて乾燥させる。残渣を酢酸エチルで溶解し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール勾配、９８：２から９５：５で溶出）によって精製する。予期した生成物０．４１２ｇを、薄黄色固体の形態で得る。

融点＝２５３℃。ＭＨ^＋＝３５７。収率＝５２％。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，δ単位ｐｐｍ）：δ １１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ，広幅）；７．４（ｄ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；４．５５−４．３０（ｍ，３Ｈ）；３．９５−３．８０（ｍ，４Ｈ）；２．８（ｄ，３Ｈ）；２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．９−１．３５（ｍ，８Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。

（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号８）
３．１：（±）−１−メトキシ−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
市販の０．５Ｍの塩化（または臭化）エチニルマグネシウムのテトラヒドロフラン中溶液１４００ｍｌ（０．７ｍｏｌ）を、アルゴン下で３つ口フラスコに流し入れる。溶液を氷浴で２℃に冷却し、メトキシアセトン３０ｇ（０．３２７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６００ｍｌ中溶液をゆっくり添加する（発熱）。混合物を２℃で１時間撹拌し、次いで氷／飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液混合物上に注ぐ。その後の混合物をエーテルで抽出し、次いで有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、制限真空下で濃縮する。予期した生成物を、褐色油３８ｇ（粗収量）の形態で得、それをその後の精製なしに次のステップで使用する。

３．２：（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド３ｇ（１０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／Ｅｔ_３Ｎ混合物（Ｖ／Ｖ；１／１）２０ｍｌ中懸濁液を、８０ｍｌのマイクロ波管に入れる。この懸濁液をアルゴンで１０分間分散し、次いで（±）−１−メトキシ−２−メチル−３−ブチン−２−オール１．８３ｇ（１６．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ０．０８１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．３７５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。

封止管をマイクロ波オーブン（ＣＥＭａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｍｏｄｅｌ）内に置き、混合物を、９０℃で６０分間、圧力下で加熱し（Ｐ＝１００Ｗ）、次いで冷却して、蒸発させて乾燥させる。残渣を酢酸エチル／ＴＨＦ混合物に溶解し、次いで０．１ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。

得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（固体析出；シクロヘキサン：酢酸エチル勾配、３０：７０から２０：８０で溶出）によって精製する。予期した生成物２．４９ｇを、薄黄色固体の形態で得る。

生成物をエタノールから再結晶させて、白色結晶を得ることができる。

融点＝２１１℃。ＭＨ^＋＝３５８。収率＝６５％。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，δ単位ｐｐｍ）：δ １１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ，広幅）；７．４（ｄ，１Ｈ）；５．８（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；３．５−３．３（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；２．８（ｄ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）。

（±）−２−アミノ−７−（３−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１０）
４．１：（±）−１−シクロペンチルプロプ−２−イン−１−オール
シクロペンタンカルボキサルデヒド（８．１５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）０．８７ｍｌのテトラヒドロフラン１０ｍｌ中溶液を、予め０℃に冷却した、市販の臭化エチニルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中０．５Ｍ溶液１８ｍｌに添加する。次いで混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を混合し、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。（±）−１−シクロペンチルプロプ−２−イン−１−オール０．９３１ｇを褐色油の形態で、収率９２％で得る。

４．２：（±）−２−アミノ−７−（３−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド１ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド／トリエチルアミン混合物（Ｖ／Ｖ；２．５／１）の２５ｍｌ中懸濁液を、１０ｍｌのマイクロ波管に入れる。この懸濁液を、アルゴンで１０分間分散し、次いで（±）−１−シクロペンチルプロプ−２−イン−１−オール０．９３１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ０．０６８ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．１２５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。

封止管をマイクロ波オーブン（ＣＥＭａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｍｏｄｅｌ）内に置き、混合物を、８０℃で１７分間、圧力下で加熱する（Ｐ＝５０Ｗ）。混合物を蒸発させて乾燥させ、次いで残渣を酢酸エチルで溶解する。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール勾配、９８：２から９５：５で溶出）によって精製する。予期した生成物０．７３ｇを、薄黄色固体の形態で得る。

融点＝２５３℃。ＭＨ^＋＝３６９。収率＝５６％。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，δ単位ｐｐｍ）：δ １１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ，広幅），７．４５（ｄ，１Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；３．９５−３．８０（ｍ，４Ｈ）；２．８（ｄ，３Ｈ）；２．３５−２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。

（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号４７）
５．１：６−クロロ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ニコチン酸
２，６−ジクロロニコチン酸４ｇ（２０．８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−（アミノメチル）ピリジン１０．７４ｍｌ（１０４．１７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌを入れた８０ｍｌの封止管に入れる。混合物を１００℃で終夜加熱し、蒸発させて乾燥させる。残渣を水に溶解し、１０％の酢酸水溶液を注ぐことによって混合物を酸性にする。沈殿物を濾過によって単離し、減圧真空下、オーブン内で乾燥させた後、予期した生成物４．３５ｇを、黄色粉末の形態で得る（収率＝７９％）。

５．２：６−クロロ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ニコチノイルフッ化物
トリエチルアミン２．２７ｍｌ（１６．３１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロトリアジン１．６５ｍｌ（１９．５７ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ニコチン酸４．３ｇ（１６．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン９０ｍｌ中懸濁液に逐次的に添加する。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでジクロロメタン／氷冷水の混合物を添加する。有機相を氷冷ＮａＨＣＯ_３水溶液で３回洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。予期した生成物３．９７ｇを、オレンジ色の固体の形態で得る。収率＝９２％。

５．３：２−アミノ−７−クロロ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
鉱油中、６０％の水素化ナトリウム１．１２ｇ（２８．０６ｍｍｏｌ）を、０−５℃に冷却した、Ｎ−メチルシアノアセトアミド１．３１ｇ（１３．３６ｍｍｏｌ）（１．３に従って調製する）の無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中溶液に、少しずつ添加する。この温度で１０分間撹拌を継続し、次いで６−クロロ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ニコチノイルフッ化物３．５５ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２０ｍｌ中溶液を添加する。媒体を周囲温度で終夜撹拌し、次いで６０％の水素化ナトリウム０．５６１ｇ（１４．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。この温度で１時間分撹拌を継続し、次いで反応混合物を氷上に注ぎ、その後の混合物を１０％の酢酸水溶液でｐＨ５−６の酸性にする。沈殿物を濾過によって単離し、オーブン内で乾燥させた後、予期した生成物３．９８ｇをベージュ色の固体の形態で得る。ＭＨ^＋＝３４４。収率＝８７％。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，δ単位ｐｐｍ）：δ ９．２０（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｍ，１Ｈ）；８．１０−７．８５（ｍ，２Ｈ，広幅）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ，広幅）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）。

５．４：（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
２−アミノ−７−クロロ−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド１ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２０ｍｌおよびトリエチルアミン５．７ｍｌの混合物中懸濁液を、８０ｍｌのマイクロ波管に入れる。この懸濁液をアルゴンで分散し、次いで（±）−１−メトキシ−２−メチル−３−ブチン−２−オール０．４９８ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ０．０５５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．１０２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。

封止管をマイクロ波オーブン（ＣＥＭａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｍｏｄｅｌ）内に置き、混合物を、８０℃で４５分間、圧力下で加熱し（Ｐ＝１００Ｗ）、次いで冷却し、蒸発させて乾燥させる。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解する。水相を酢酸エチルで抽出し（３回）、次いで有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。

得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（固体析出；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ水溶液勾配、９８／２／０．２から９５／５／０．５で溶出）によって精製する。エーテル中で粉末にした後、予期した生成物０．４２５ｇを黄色固体の形態で得る。

融点＝１６９℃。ＭＨ^＋＝４２２。収率＝３５％。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，δ単位ｐｐｍ）：δ １１．６５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．５０−８．３５（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ，広幅）；７．７５（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．４５−７．２０（ｍ，３Ｈ）；５．８０（ｓ，２Ｈ，広幅）；５．７０（ｓ，１Ｈ）；３．４５−３．２５（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．４０（ｓ，３Ｈ）。

（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−ピラジン−２−イルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号４８）
６．１：（±）−２−ピラジン−２−イルブト−３−イン−２−オール
塩化エチニルマグネシウムのテトラヒドロフラン（３１．９０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中０．５Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン５０ｍｌで希釈し、次いで０℃に冷却する。次いで１−ピラジン−２−イルエタノン（２４．５６ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）３ｇを、いくつかの画分で添加し、混合物を０℃で４時間撹拌する。混合物を氷浴で再度冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液をゆっくり添加する。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた油性残渣をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル勾配、７０：３０から５０：５０で溶出）によって精製し、予期した生成物２．９ｇを黄色油の形態で得る（収率＝８０％）。

６．２：（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−ピラジン−２−イルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド１ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／Ｅｔ_３Ｎ混合物（Ｖ／Ｖ；２．５／１）２５ｍｌ中懸濁液を、１０ｍｌのマイクロ波管に入れる。この懸濁液を、アルゴンで１０分間分散し、次いで（±）−２−ピラジン−２−イルブト−３−イン−２−オール０．７９２ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ０．０６８ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．１２５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。

封止管をマイクロ波オーブン（ＣＥＭａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｍｏｄｅｌ）内に置き、混合物を、８０℃で２×４５分間、圧力下で加熱する（Ｐ＝５０Ｗ）。周囲温度に戻した後、混合物を蒸発させて乾燥させ、残渣を酢酸エチルで溶解する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール勾配、１００：０から９８：２で溶出）によって精製する。不純な予期した生成物０．２ｇを、褐色固体の形態で得る。さらなる精製を、シリカカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル勾配、２０：８０から０：１００で溶出）によって実施し、最後に、予期した生成物０．０６８ｇを黄色固体の形態で得る。

融点＝２７１℃。ＭＨ^＋＝３９３。収率＝４．９％。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，δ単位ｐｐｍ）：δ １１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｍ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ，広幅）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；２．７５（ｄ，３Ｈ）；１．８０（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。

（±）−２−アミノ−７−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号５０）
７．１：（±）−２−シクロプロピル−１−メトキシブト−３−イン−２−オール
７．１．１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−メトキシアセトアミド
トリエチルアミン３５．９６ｍｌ（２５８ｍｍｏｌ）、その後塩化メトキシアセチル１４ｇ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２５０ｍｌ中溶液を、０℃に冷却した、Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩のジクロロメタン２５０ｍｌ中溶液に添加する。混合物を３時間撹拌しながら周囲温度に戻す。ＨＣｌの１Ｎ水溶液を添加し、次いで有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。予期した生成物１３．１４ｇを、油の形態で得、それをその後の精製なしに使用する（粗収率＝７６％）

７．１．２：１−メトキシ−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−２−オン
トリメチルシリルアセチレン１４．７５ｍｌ（１０３．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中溶液を、−７０℃に冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（１０３．６２ｍｍｏｌ）のヘキサン中１．６Ｍ溶液６４．７６ｍｌを添加する。混合物を−７０℃で２５分間撹拌し、次いでＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−メトキシアセトアミド１３．１４ｇ（９８．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中溶液を急速に添加する。添加の間、温度を−５０℃に上昇し、次いで冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で２時間撹拌する。ＨＣｌの１Ｎ水溶液を添加し、次いで酢酸エチルで４回抽出を実施する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。１−メトキシ−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−２−オン１３．４ｇを薄褐色の油の形態で得、それをその後の精製なしに使用する（粗収率＝８０％）。

７．１．３：（±）−２−シクロプロピル−１−メトキシ−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−２−オール
０．５Ｍの臭化シクロプロピルマグネシウム５２．８５ｍｌ（２６．４３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１−メトキシ−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−２−オン３ｇ（１７．６２ｍｍｏｌ）のエーテル１６０ｍｌ中溶液に添加する。混合物を、周囲温度で終夜撹拌し、次いで水／氷浴で冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および酢酸エチルを添加する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。油性残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン：酢酸エチル勾配、１００：０から８０：２０で溶出して精製して、（±）−２−シクロプロピル−１−メトキシ−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−２−オール１．９ｇを油の形態で、収率５１％で得る。

７．１．４：（±）−２−シクロプロピル−１−メトキシブト−３−イン−２−オール
炭酸カリウム１０．９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を、（±）−２−シクロプロピル−１−メトキシ−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−２−オール（７．８６ｍｍｏｌ）１．６７ｇのメタノール中溶液に添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌する。メタノールをとばし、残渣を酢酸エチル／水混合物で溶解し、生成物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。（±）−２−シクロプロピル−１−メトキシブト−３−イン−２−オール０．４３４ｇを油の形態で得、その後の精製なしに使用する（粗収率＝４０％）。

７．２：（±）−２−アミノ−７−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド０．４７ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド８．４ｍｌおよびトリエチルアミン３ｍｌの混合物中懸濁液を、１０ｍｌのマイクロ波管に入れる。この懸濁液をアルゴンで１０分間分散し、次いで（±）−２−シクロプロピル−１−メトキシブト−３−イン−２−オール０．４３３ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ０．０３２ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．０５９ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。

封止管をマイクロ波オーブン（ＣＥＭａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｍｏｄｅｌ）内に置き、混合物を、８０℃で３０分間、圧力下で加熱し（Ｐ＝５０Ｗ）、次いで冷却し蒸発させて乾燥させる。残渣を酢酸エチルで溶解し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール勾配、１００：０から９７：３で溶出して精製する。エーテル中で粉末化し、濾過した後、予期した生成物０．３１６ｇを薄黄色固体の形態で得る。

融点＝２０８℃。ＭＨ^＋＝３８５。収率＝４９％。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，δ単位ｐｐｍ）：δ １１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ，広幅）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；５．６０（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｄ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）；０．６−０．３（ｍ，４Ｈ）。

（±）−２−アミノ−１−シクロペンチル−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号５３）
８．１：（±）−２−メチルブト−３−イン−１，２−ジオール
市販の塩化エチニルマグネシウムのテトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン２００ｍｌで希釈し、次いで０℃に冷却する。次いでヒドロキシアセトンのテトラヒドロフラン２００ｍｌ中溶液を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物を冷却し、次いでＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する（約２００ｍｂａｒ）。最後に、予期した生成物２０ｇを褐色油の形態で得、それをその後の精製なしに使用する（粗収量）。

８．２：２−（アミノシクロペンチル）−６−クロロニコチン酸
２，６−ジクロロニコチン酸１５ｇ（７０．３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびシクロペンチルアミン３４．７ｍｌ（３５１．５６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌを入れた封止管に入れる。混合物を１００℃で終夜加熱し、蒸発させて乾燥させる。残渣を水に溶解し、１０％の酢酸水溶液に注ぐことによって生成物を酸性にし、次いで混合物をクロロホルムで抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。固体残渣をエーテル／ペンタン混合物中で粉末化して、予期した生成物５ｇをオフホワイト色の固体の形態で得る（収率＝２９．５％）。

８．３：２−（アミノシクロペンチル）−６−クロロニコチン酸フッ化物
ピリジン０．３４ｍｌ（４．１５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロトリアジン０．５３ｍｌ（６．２３ｍｍｏｌ）を、２−（アミノシクロペンチル）−６−クロロニコチン酸１．０ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１２ｍｌ中懸濁液に添加する。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈する。有機相を氷冷ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。生成物１ｇを褐色油の形態で得、それを次のステップで直接使用する。粗収量。

方法Ａ（以下の８．４の段階）
８．４：３−［６−クロロ−２−（シクロペンチルアミノ）−３−ピリジニル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド＋２−アミノ−７−クロロ−１−シクロペンチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
鉱油中６０％の水素化ナトリウム０．３４９ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）を、０−５℃に冷却したＮ−メチルシアノアセトアミド０．４２７ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）（１．３に記載の調製）の無水ＤＭＦ１０ｍｌ中溶液に少量ずつ添加する。水素が放出されなくなったら、混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで０−５℃に再度冷却する。次いで２−（アミノシクロペンチル）−６−クロロニコチン酸フッ化物１．０ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ中溶液を添加し、媒体を通常温度で１時間撹拌する。鉱油中６０％の水素化ナトリウム０．１７４ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌する。反応混合物を氷／０．１ＮのＨＣｌ水溶液混合物上に注ぎ、沈殿物を濾過によって単離する。水ですすぎ、オーブンで乾燥させた後、３−［６−クロロ−２−（シクロペンチルアミノ）−３−ピリジニル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−プロペンアミドおよび２−アミノ−７−クロロ−１−シクロペンチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドの２／１混合物からなる緑色がかった固体１．２ｇを得る。

方法Ｂ（以下の８．５の段階）
８．５：２−アミノ−７−クロロ−１−シクロペンチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
市販のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（７．４８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中１．０Ｍ溶液を、８．４に記載の混合物１．２ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中溶液に添加する。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いでＨＣｌの０．１Ｎ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。エーテル中で粉末化し、オーブン内で乾燥させた後、予期した生成物０．５３ｇを黄色固体の形態で得る（収率＝４４％）。融点＝２５６−２５８℃。ＭＨ^＋＝３２１。

８．６：（±）−２−アミノ−１−シクロペンチル−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−７−クロロ−１−シクロペンチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド１５ｇ（５３．４４ｍｍｏｌ）および（±）−２−メチルブト−３−イン−１，２−ジオール１１．１１ｇ（８３．３９ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌの３つ口フラスコ中、ジメチルホルムアミド２６７ｍｌおよびトリエチルアミン１０４ｍｌの混合物に逐次的に入れる。反応混合物を、アルゴンで１５分間分散し、次いでＣｕＩ１．０２ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド１．８７ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。反応混合物を１００℃で３０分間加熱し、次いで減圧真空下で濃縮する。残渣をクロロホルム／水混合物に溶解し、不溶性材料を濾別する。固体２０ｇを得、それをシリカクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／メタノール混合物中での可溶化、次いでジクロロメタン／メタノール勾配、９９：１から８０：２０での溶出後の固体析出）によって精製して、予期した生成物７．５ｇをベージュ色の固体の形態で得る。

融点＝２１０．５℃。ＭＨ^＋＝３８５。収率＝４２％。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，δ単位ｐｐｍ）：δ １１．６（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．０５（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；５．５（ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ）；５．０（ｔ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；２．３−２．１（ｍ，４Ｈ）；２．０５−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．７５−１．５（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｓ，３Ｈ）。

以下の表１は、本発明の式（Ｉ）のいくつかの化合物の化学構造および物理的特性を例示するものである。この表では、
−アスタリスク「^＊」は、Ｒ_１およびＲ_２が一緒に環（複素環またはシクロアルキル）を形成する場合、前記環がアセチレン結合の隣接する炭素にそれを介して結合している炭素を示し、
−ＭｅおよびＥｔは、それぞれメチル基およびエチル基であり、
−「塩」の欄では、「−」は、遊離塩基の形態の化合物であり、「ＨＣｌ」は、塩酸塩の形態の化合物であり、
−Ｍｐの欄は、化合物の融点（℃）を示し、
−ＬＣ／ＭＳの欄では、以下が順に示される。：使用され以下に詳説される分析的高速液体クロマトグラフィー法（Ａ、ＢまたはＣ）、分で表される化合物の保持時間、および質量分析によって同定されるＭＨ^＋ピーク。
−方法Ａ：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ
溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０００／３０／０．５）；溶媒Ｂ：ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０００／０．５）；流速＝０．５ｍｌ／分
勾配：１００／０（０分）から０／１００（１２分）、それから０／１００（１５分）
検出：２２０ｎＭ
イオン化：ＥＳＩ＋
−方法Ｂ：
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ、５０×３ｍｍ、３μｍ
溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ；流速＝１ｍｌ／分
勾配：９５／５（０分）から０／１００（５．５分）、それから０／１００（７．５分）
検出：２２０ｎＭ
イオン化：ＥＳＩ＋
−方法Ｃ：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ
溶媒Ａ：ＣＨ_３ＣＯ_２ＮＨ_４５ｍＭ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ；流速＝０．５ｍｌ／分
勾配：１００／０（０分）から０／１００（１３分）、それから０／１００（１６分）
検出：２２０ｎＭ
イオン化：ＥＳＩ＋
−キラルＬＣの欄では、以下の、光学的に純粋な化合物（エナンチオマー純度＞９５％）、使用され以下に詳説される分析的高速液体クロマトグラフィー法（ＤまたはＥ）、および分で表される化合物の保持時間について順に示される。
−方法Ｄ：
カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μＭ
溶媒Ａ：２−プロパノール／ＴＦＡ（１０００／１）；溶媒Ｂ：ヘプタン／２−プロパノール（１０００／３０）アイソクラティック：５０％Ａ＋５０％Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
検出：２２０ｎＭ
−方法Ｅ：
カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μＭ
溶媒Ａ：２−プロパノール／ＴＦＡ（１０００／１）；溶媒Ｂ：ヘプタン／２−プロパノール（１０００／３０）アイソクラティック：２０％Ａ＋８０％Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
検出：２２０ｎＭ
−キラリティの欄では、「／」はアキラル化合物であり、（±）はラセミ混合物の形態の化合物であり、（−）は光学的に純粋な左旋性エナンチオマー（エナンチオマー純度＞９５％）の形態の化合物であり、（＋）は光学的に純粋な右旋性エナンチオマー（エナンチオマー純度＞９５％）の形態の化合物である。光学的に純粋な化合物の場合、２０℃で測定される旋光度の値は、丸括弧の間の、使用する化合物および溶媒の濃度ｃで示される。

光学的に純粋なエナンチオマーを得るために、移動相として、ＣＯ_２／２−プロパノール（７０％／３０％）、流速６０ｍｌ／分、圧力１００ｂａｒまたはイソヘキサン／エタノール（７０／３０）混合物、ＴＦＡ０．３％および流速１２０ｍｌ／分を使用して、対応するラセミ混合物を、キラル固定相での予備クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム、２５０×２１ｍｍ、５ｍｍ）にかける。

溶出および蒸発の後、各エナンチオマーを単離し、それぞれの化学的純度およびエナンチオマー純度を、当業者に公知の分析法によって決定する。

本発明の化合物を、ＶＥＧＦＲ−３酵素に対するそれらの阻害作用を決定するための薬理アッセイの対象とした。

ＥＬＩＳＡによるＶＥＧＦＲ−３のチロシンキナーゼ活性の測定
ＶＥＧＦＲ−３の酵素活性を、ＥＬＩＳＡアッセイで、基質であるポリＧｌｕ−Ｔｙｒのリン酸化強度を測定することによって評価する。生成物の作用は、酵素の全活性を５０％低減する濃度（ＩＣ５０）によって定量化する。ＩＣ５０値を決定するために、生成物を、ＤＭＳＯ中３ｎＭから１０００ｎＭにわたる濃度範囲で希釈する。操作の前日、ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質（１×ＰＢＳ中２５０μｇ／ｍｌ、Ｃａ^２＋またはＭｇ^２＋または重炭酸ナトリウムなし）１２５μｌを、ＥＬＩＳＡプレート（例えば、ＳＩＧＭＡＰｒｏｔｅｉｎＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉｎａｓｅＡｓｓａｙキットのＥＬＩＳＡプレート、ＰＴＫ−１０１参照）の各ウェルに置く。次いでプレートを接着フィルムで被覆し、３７℃で終夜インキュベートする。翌日、プレートをひっくり返すことによって各ウェルを空にし、緩衝液（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）３００μｌを添加することによって洗浄し、３７℃で２時間プレートをさらにインキュベーションすることによって乾燥させる。反応混合物９０μｌを、各ウェル上に置く。この混合物は、３０μＭのＡＴＰおよび所望の濃度の阻害剤を添加した１×キナーゼ緩衝液を含有する。次に、ＡＴＰなしのキナーゼ緩衝液で予め希釈したＶＥＧＦＲ−３−ＴＫ（Ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇ、７７９０参照）２０μｌを添加する（酵素なしの緩衝液２０μｌが添加される陰性対照のウェルを除く）。次いで、プレートを周囲温度で３０分間穏やかに撹拌してインキュベートする。緩衝液で３回すすいだ後（洗浄１回につき３００μｌ／ウェル）、抗ホスホチロシン−ＨＲＰ抗体（１／３００００）１００μｌを各ウェルに添加し、プレートを周囲温度で３０分間穏やかに撹拌して再度インキュベートする。緩衝液で３回洗浄した後（洗浄１回につき３００μｌ／ウェル）、１ウェル当たりＯＰＤ基質１００μｌ、水２０ｍｌ中ＯＰＤ錠剤１個および尿素錠剤１個（暗室で即席で調製）を添加することによって、基質のリン酸化を明らかにする。周囲温度で７分間、暗室でインキュベートした後、１ウェル当たり１．２５Ｍ（２．５Ｎ）のＨ_２ＳＯ_４１００μｌを添加することによって反応を停止し、吸光度を４９２ｎｍで読み取る。全ての活性を、ＶＥＧＦＲ−３の存在下（刺激）およびそれなしで（非刺激）インキュベートしたサンプルで得た光学密度の差異によって評価する。

本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示し、そのほとんどは１μＭ未満である。例えば、表１のいくつかの化合物のＩＣ５０値を、以下の表２に示す。

したがって、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ−３酵素に対する阻害活性を有し、したがって本発明の化合物は医薬品の調製に、特にＶＥＧＦＲ−３を阻害する医薬品の調製に使用できると思われる。

したがって、本発明の態様の別の１つによれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容できる酸もしくは塩基との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の、それらの混合物を含む水和物もしくは溶媒和物およびエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬品である。

本発明の別の態様は、本発明の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの化学療法薬剤との組合せを含む。

特に本発明の化合物は、単独で使用することができ、または
・アルキル化剤、
・挿入剤、
・抗微小管剤、
・抗有糸分裂剤、
・代謝拮抗剤、
・抗増殖剤、
・抗生物質、
・免疫調節剤、
・抗炎症剤、
・キナーゼ阻害剤、
・抗血管新生剤、
・抗血管剤（ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒａｇｅｎｔ）、
・エストロゲンおよびアンドロゲンホルモン
から選択することができる少なくとも１つの化学療法薬剤、および先に挙げた薬剤もしくは誘導体のプロドラッグとの混合物として使用することができる。

本発明の化合物を放射線治療と組み合わせることも可能である。

本発明の化合物と、先に挙げた化学療法薬剤および／または放射線との組合せは、本発明の別の対象である。

先に挙げた化学療法薬剤および／または放射線は、同時に、別個にまたは連続的に投与することができる。治療は、治療を受ける患者により、医師によって調節されよう。

これらの医薬品は、特に、
−膠芽腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、カポジ肉腫、皮膚血管肉腫、固形腫瘍、リンパ腫、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞癌を含む肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、気道および胸部癌、ＶＥＧＦＲ−３を発現する、または血管形成の過程もしくはリンパ管形成の過程に関与する他の腫瘍などの癌およびそれらの転移、
−関節症、再狭窄、乾癬、血管腫、リンパ管腫、緑内障、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化症、血栓性微小血管症性症候群、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、臓器移植拒絶反応、糖尿病性網膜症または黄斑変性症などの血管形成またはリンパ管形成の過程に関与する眼疾患などの、ＶＥＧＦＲ−３に関連する非腫瘍性増殖性疾患および病的血管新生
の治療および／または予防において、
−または炎症（慢性または非慢性）、微生物による感染および関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療および予防において、
−またはリンパ脈管筋腫症などのまれな疾患の治療において、治療的に使用される。

本発明の態様の別の１つによれば、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含有する。

前記賦形剤は、所望の医薬形態および投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物では、先の式（Ｉ）の有効成分またはその可能な塩、溶媒和物もしくは水和物は、単位投与形態で、通常の医薬賦形剤との混合物として、先の障害または疾患を治療または予防するために、動物およびヒトに投与することができる。

適切な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル、粉剤、顆粒剤および経口用溶剤または懸濁剤などの経口投与形態、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態ならびにインプラントを含む。局所適用では、本発明の化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションとして使用することができる。

例えば、錠剤形態における本発明の化合物の単位投与は、以下の成分を含むことができる。
本発明の化合物５０．０ｍｇ
マンニトール２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇ

本発明の態様の別の１つによれば、本発明はまた、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、先に示す病理を治療する方法に関する。

Claims

塩基形態または酸との付加塩形態の、式（Ｉ）に対応する化合物、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物

［式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、
（１）互いに独立に、
水素原子であり、
またはＣ_１−Ｃ_７アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であり（前記アルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
またはハロゲン原子およびＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、−ＣＮもしくは−ＮＲＲ’基から選択される１つもしくは複数の基で場合によって置換されているフェニル基であり（ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
またはヘテロアリールの窒素原子上を含む任意の位置において、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基および−ＮＲＲ’基から選択される１つもしくは複数の基で場合によって置換されているヘテロアリール基であり（ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
（２）またはＲ_１およびＲ_２は、それらを有する炭素原子と一緒に、
Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルキル基を形成し、
もしくはＮ、ＯおよびＳ原子から選択されるヘテロ原子を含む４員から８員の飽和複素環式基を形成し（前記複素環式基は、フェニル基と縮合している可能性がある）、
Ｒ_３は、
直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_７アルキル基であり（その少なくとも３個の炭素原子は環化されており、前記アルキル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲＲ’、−ハロアルキルおよび−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており、ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環式基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、複素環式基は４員および８員の間を含み、Ｎ、ＯおよびＳ原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記複素環式基は、オキソ基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、ヘテロアリール基は５員または６員を含み、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む）、
Ｒ_４は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、
ＲおよびＲ’は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である］。
Ｒ_１およびＲ_２が、
（１）互いに独立に、
水素原子であり、
またはＣ_１−Ｃ_７アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であり（前記アルキル基は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシから選択される１つもしくは複数の基で場合によって置換されているフェニル基であり、
またはヘテロアリール基であり、
（２）またはＲ_１およびＲ_２が、それらを有する炭素原子と一緒に、
Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルキル基を形成し、
もしくはＮ、ＯおよびＳ原子から選択されるヘテロ原子を含む４員から８員の飽和複素環式基を形成し（前記複素環式基は、フェニル基と縮合している可能性がある）、
Ｒ_３が、
直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_７アルキル基であり（その少なくとも３個の炭素原子は環化されており、前記アルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲＲ’、ハロアルキルおよび−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており、ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環式基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、複素環式基は４員および８員の間を含み、ＮおよびＯ原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記複素環式基は、オキソ基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール基であり（ｎ＝０または１であり、ヘテロアリール基は５員または６員を含み、１つまたは複数の窒素ヘテロ原子を含む）、
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、
ＲおよびＲ’が、それぞれ直鎖または分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基である
ことを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、
（１）互いに独立に、
水素原子であり、
またはＣ_１−Ｃ_７アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であり（前記アルキル基は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
または１つもしくは複数のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基で場合によって置換されているフェニル基であり、
またはヘテロアリール基であり、
（２）またはＲ_１およびＲ_２が、それらを有する炭素原子と一緒に、
Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルキル基を形成し、
もしくは酸素ヘテロ原子を含む４員から８員の飽和複素環式基を形成し（前記複素環式基は、フェニル基と縮合している可能性がある）、
Ｒ_３が、
直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_７アルキル基であり（その少なくとも３個の炭素原子は環化されており、前記アルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲＲ’、ハロアルキルおよび−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており、ＲおよびＲ’は、以下に定義の通りである）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環式基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、複素環式基は４員および８員の間を含み、ＮおよびＯ原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記複素環式基は、オキソ基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール基であり（ｎ＝０または１であり、ヘテロアリール基は５員または６員を含み、１つまたは複数の窒素ヘテロ原子を含む）、
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、
ＲおよびＲ’が、それぞれ直鎖または分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基である
ことを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、
（１）互いに独立に、
水素原子であり、
またはＣ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であり（前記アルキル基は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
または１つもしくは複数のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基で場合によって置換されているフェニル基であり、
またはヘテロアリール基であり、
（２）またはＲ_１およびＲ_２が、それらを有する炭素原子と一緒にＣ_４−Ｃ_８シクロアルキル基を形成し、
Ｒ_３が、
直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_７アルキル基であり（その少なくとも３個の炭素原子は環化されており、前記アルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキルおよび−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環式基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、複素環式基は４員および８員の間を含み、ＮおよびＯ原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記複素環式基は、オキソ基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール基であり（ｎ＝０または１であり、ヘテロアリール基は５員または６員を含み、１つまたは複数の窒素ヘテロ原子を含む）、
Ｒ_４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基であり、
ＲおよびＲ’が、それぞれ直鎖または分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基であることを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、
（１）互いに独立に、
水素原子であり、
またはＣ_１−Ｃ_７アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であり（前記アルキル基は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されている）、
または１つもしくは複数のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基で場合によって置換されているフェニル基であり、
またはヘテロアリール基であり、
（２）またはＲ_１およびＲ_２が、それらを有する炭素原子と一緒に、
Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルキル基を形成し、
もしくはＮ、ＯおよびＳ原子から選択されるヘテロ原子を含む４員から８員の飽和複素環式基を形成する（前記複素環式基は、フェニル基と縮合している可能性がある）
ことを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物。
Ｒ_３が、
直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基もしくはＣ_３−Ｃ_７アルキル基であり（その少なくとも３個の炭素原子は環化されており、前記アルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲＲ’およびハロアルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており、ＲおよびＲ’は以下に定義の通りである）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−複素環式基であり（ｎ＝０、１、２または３であり、複素環式基は４員および８員の間を含み、ＮおよびＯ原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記複素環式基は、オキソ基で場合によって置換されている）、
または−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール基である（ｎ＝０または１であり、ヘテロアリール基は５員または６員を含み、１つまたは複数の窒素ヘテロ原子を含む）
ことを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物。
Ｒ_４がＣ_１−Ｃ_４アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であることを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物。
ＲおよびＲ’が、それぞれ直鎖または分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基であることを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物。
・２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルペント−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・２−アミノ−１−エチル−７−［（１−ヒドロキシシクロブチル）エチニル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−（メトキシメチル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（３−チエニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−イソブチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−フェニルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ペント−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−ピラジン−２−イルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−メトキシブト−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−シクロペンチル−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（４−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（±）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−エチル−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ペント−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ペント−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（＋）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（３−チエニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・（−）−２−アミノ−１−エチル−７−［３−ヒドロキシ−３−（３−チエニル）ブト−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
式（ＶＩＩ）の化合物

［式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１から９のいずれか一項に定義の通りである］。
式（ＶＩＩ）の化合物

［式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１から１０のいずれか一項に定義の通りである］
を、式（ＶＩＩＩ）の化合物

［式中、Ｒ_１およびＲ_２は請求項１から１０の一項に定義の通りである］
と反応させることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と薬学的に許容できる酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物を含むことを特徴とする医薬品。
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容できる塩、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
請求項１から９のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、
・アルキル化剤、
・挿入剤、
・抗微小管剤、
・抗有糸分裂剤、
・代謝拮抗剤、
・抗増殖剤、
・抗生物質、
・免疫調節剤、
・抗炎症剤、
・キナーゼ阻害剤、
・抗血管新生剤、
・抗血管剤、
・エストロゲンおよびアンドロゲンホルモン
から選択される少なくとも１つの化学療法薬剤との組合せ。
ＶＥＧＦＲ−３が関与する任意の疾患の治療に使用する医薬品の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
癌およびそれらの転移の治療および／または予防に使用する医薬品の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
膠芽腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、カポジ肉腫、皮膚血管肉腫、固形腫瘍、リンパ腫、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞癌を含む肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、気道および胸部癌、またはＶＥＧＦＲ−３を発現する、または血管形成の過程もしくはリンパ管形成の過程に関与する他の腫瘍の治療および／または予防に使用する医薬品の調製における、請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
ＶＥＧＦＲ−３に関連する非腫瘍性増殖性疾患および病的血管新生の治療および／または予防に使用する医薬品の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
関節症、再狭窄、乾癬、血管腫、リンパ管腫、緑内障、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化症、血栓性微小血管症性症候群、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、臓器移植拒絶反応、または血管形成またはリンパ管形成の過程に関与する眼疾患の中の疾患の治療および／または予防に使用する医薬品の調製における、請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
慢性または非慢性炎症、微生物による感染および関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療および／または予防に使用する医薬品の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）に記載の化合物の使用。
リンパ脈管筋腫症などのまれな疾患の治療および／または予防に使用する医薬品の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）に記載の化合物の使用。