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KR20100020000A - ７-알키닐-１,８-나프티리돈의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 - Google Patents

７-알키닐-１,８-나프티리돈의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 Download PDF

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KR20100020000A
KR20100020000A KR1020097025888A KR20097025888A KR20100020000A KR 20100020000 A KR20100020000 A KR 20100020000A KR 1020097025888 A KR1020097025888 A KR 1020097025888A KR 20097025888 A KR20097025888 A KR 20097025888A KR 20100020000 A KR20100020000 A KR 20100020000A
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안토인 알람
산드린 비스카라트
이자벨 블랑
프랑소와즈 보노
올리비에 두클로스
게리 맥 코르트
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 7-알키닐-1,8-나프티리돈의 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009076549767-PCT00027
상기 식 중, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에 정의된 것과 같다.
7-알키닐-1,8-나프티리돈의 유도체, VEGFR-3, 티로신 키나제

Description

７-알키닐-１,８-나프티리돈의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 {DERIVATIVES OF 7-ALKYNYL-1,8-NAPHTHYRIDONES, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE OF SAME IN THERAPEUTICS}
본 발명은 7-알키닐-1,8-나프티리돈 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
Figure 112009076549767-PCT00001
상기 식 중,
(1) R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자이거나, 또는 C1-C7 알킬기, -CO-(C1-C7) 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기 (여기서, 상기 알킬 및 시클로알킬기는 할로겐 원자 및 히드록실 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 할로겐 원자, 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록실, -할로알콕 시, -할로알킬, -CN 또는 -NRR'기 (여기서, R 및 R'는 하기 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐기이거나, 또는 할로겐 원자, C1-C4 알킬기 및 -NRR'기 (여기서, R 및 R'는 하기 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 상기 헤테로아릴의 질소 원자를 비롯한 임의의 위치에서 임의로 치환된 헤테로아릴기이거나, 또는
(2) R1 및 R2는, 그들을 갖는 탄소 원자와 함께, C4-C8 시클로알킬기, 또는 N, O 및 S 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고 (상기 헤테로시클릭기는 페닐기와 융합될 수 있음);
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬기 또는 C3-C7 알킬기 (여기서, 최소 3개의 탄소 원자는 고리화되고, 상기 알킬기는 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, -NRR', -할로알킬 및 -SO2-(C1-C4)알킬기 (식 중, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로시클릭기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로시클릭기는 4개 내지 8개의 구성원을 포함하고, N, O 및 S 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭기는 옥소기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로아릴기는 5개 또는 6개의 구성원을 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함함)이고;
R4는 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기이고;
R 및 R'는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또한 그의 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 또는 염기, 특히 제약상 허용가능한 산 또는 염기로 염화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염도 본 발명에 포함된다. 상기 염들은 유리하게는 제약상 허용가능한 산 또는 염기로 제조되나, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 정제하거나 또는 단리하기 위해서 사용될 수 있는 기타 산 또는 염기의 염도 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 회합 또는 조합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 문맥상, 그리고 본문에서 다르게 언급되지 않는 한:
- 용어 "알킬기"는 1개 내지 7개의 탄소 원자 (유리하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자)를 포함하고, 직쇄인 포화 지방족 기이거나, 알킬쇄가 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 경우, 직쇄, 분지쇄이거나 또는 부분적으로 고리화될 수 있는 포화 지방족 기를 의미하는 것으로 의도된다. 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프 로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메틸렌시클로프로필, 메틸렌시클로헥실, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 헵틸 등의 기를 언급할 수 있다;
- 용어 "시클로알킬기"는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하고, 모든 탄소 원자가 상기 고리 내에 포함되는 시클릭 알킬기를 의미하는 것으로 의도된다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 기를 언급할 수 있다;
- 용어 "알콕시기"는 -O-알킬기 (여기서, 알킬기는 상기 정의된 것과 같음)를 의미하는 것으로 의도된다;
- 용어 "할로겐 원자" 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 의도된다;
- 용어 "할로알킬기"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미하는 것으로 의도된다; 예로서, -CF3를 언급할 수 있다;
- 용어 "할로알콕시기"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 의미하는 것으로 의도된다; 예로서, -OCF3를 언급할 수 있다;
- 용어 "아릴기"는 모노시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐기를 의미하는 것으로 의도된다;
- 용어 "헤테로아릴기"는 5개 또는 6개의 구성원을 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족기를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐 및 티 아졸릴 기를 언급할 수 있다;
- 용어 "헤테로시클릭기"는 4개 내지 8개의 구성원을 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클릭 알킬기를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티에닐 기를 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 하기와 같이 정의되는 하위군의 화합물을 언급할 수 있다:
(3) R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자이거나, 또는 C1-C7 알킬기, -CO-(C1-C7)알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기 (여기서, 상기 알킬 및 시클로알킬기는 할로겐 원자 및 히드록실 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 할로겐 원자, 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록실, -OCF3, -CF3, -CN 또는 -NRR'기 (여기서, R 및 R'는 하기 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐기이거나, 또는 헤테로아릴의 질소 원자를 비롯한 임의의 위치에서 할로겐 원자, C1-C4 알킬기 및 -NRR'기 (여기서, R 및 R'는 하기 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴기이거나, 또는
(4) R1 및 R2는, 그들을 갖는 탄소 원자와 함께, C4-C8 시클로알킬기, 또는 N, O 및 S 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 포화 헤테 로시클릭기를 형성하고 (상기 헤테로시클릭기는 페닐기와 융합될 수 있음),
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬기 또는 C3-C7 알킬기 (여기서, 최소 3개의 탄소 원자는 고리화되고, 상기 알킬기는 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, -NRR', -CF3 및 -SO2-(C1-C4)알킬기 (식 중, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로시클릭기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로시클릭기는 4개 내지 8개의 구성원을 포함하고, N, O 및 S 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭기는 옥소기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로아릴기는 5개 또는 6개의 구성원을 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함함)이고;
R4는 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기이고;
R 및 R'는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 하기와 같이 정의되는 하위군의 화합물을 언급할 수 있다:
(1) R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자이거나, 또는 C1-C7 알킬기, -CO-(C1-C7)알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기 (여기서, 상기 알킬기는 히드록실 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 하나 이상의 C1-C4 알콕시기로 임의로 치환되는 페닐기이거나, 또는 헤테로아릴기이거나, 또는
(2) R1 및 R2는, 그들을 갖는 탄소 원자와 함께, C4-C8 시클로알킬기, 또는 N, O 및 S 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고/거나 (상기 헤테로시클릭기는 페닐기와 융합될 수 있음),
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬기 또는 C3-C7 알킬기 (여기서, 최소 3개의 탄소 원자는 고리화되고, 상기 알킬기는 히드록실, 알콕시, -NRR', 할로알킬 및 -SO2-(C1-C4)알킬기 (식 중, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로시클릭기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로시클릭기는 4개 내지 8개의 구성원을 포함하고, N 및 O 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭기는 옥소기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴기 (여기서, n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴기는 5개 또는 6개의 구성원을 포함하고, 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함함)이고/거나;
R4는 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기이고/거나;
R 및 R'는 각각 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬기이다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 하기와 같이 정의되는 또다른 하위군의 화합물을 언급할 수 있다:
(1) R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자이거나, 또는 C1-C7 알킬기, -CO-(C1-C7)알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기 (여기서, 상기 알킬기는 히드록실 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 하나 이상의 C1-C4 알콕시기로 임의로 치환되는 페닐기이거나, 또는 헤테로아릴기이거나, 또는
(2) R1 및 R2는, 그들을 갖는 탄소 원자와 함께, C4-C8 시클로알킬기, 또는 산소 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고/거나 (상기 헤테로시클릭기는 페닐기와 융합될 수 있음);
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬기 또는 C3-C7 알킬기 (여기서, 최소 3개의 탄소 원자는 고리화되고, 상기 알킬기는 히드록실, 알콕시, -NRR', 할로알킬 및 -SO2-(C1-C4)알킬기 (식 중, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로시클릭기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로시클릭기는 4개 내지 8개의 구성원을 포함하고, N 및 O 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭기는 옥소기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴기 (여기서, n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴기는 5개 또는 6개의 구성원을 포함하고, 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함함)이고/거나;
R4는 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기이고/거나;
R 및 R'는 각각 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬기이다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 하기와 같이 정의되는 제3 하위군의 화합물을 언급할 수 있다:
(1) R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자이거나, 또는 C1-C7 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기 (상기 알킬기는 히드록실 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 하나 이상의 C1-C4 알콕시기로 임의로 치환되는 페닐기이거나, 또는 헤테로아릴기이거나, 또는
(2) R1 및 R2는, 그들을 갖는 탄소 원자와 함께, C4-C8 시클로알킬기를 형성하고/거나;
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬기 또는 C3-C7 알킬기 (여기서, 최소 3개의 탄소 원자는 고리화되고, 상기 알킬기는 히드록실, 알콕시, 할로알킬 및 -SO2-(C1-C4)알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로시클릭기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로시클릭기는 4개 내지 8개의 구성원을 포함하고, N 및 O 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭기는 옥소기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴기 (여기서, n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴기는 5개 또는 6개의 구성원을 포함하고, 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함함)이고/거나;
R4는 C1-C4 알킬기이고/거나;
R 및 R'는 각각 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬기이다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중,
(1) R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자이거나, 또는 C1-C7 알킬기, -CO-(C1-C7)알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기 (여기서, 상기 알킬기는 히드록실 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 하나 이상의 C1-C4 알콕시기로 임의로 치환되는 페닐기이거나, 또는 헤테로아릴기이거나, 또는
(2) R1 및 R2는, 그들을 갖는 탄소 원자와 함께, C4-C8 시클로알킬기, 또는 N, O 및 S 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭기를 형성하는 (상기 헤테로시클릭기는 페닐기와 융합될 수 있음) 하위 군의 화합물을 언급할 수 있다.
특히, 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, R1 및/또는 R2가 피리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 피라지닐 또는 이미다졸릴 기인 하위군의 화합물을 언급할 수 있다.
특히, 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, R1 및 R2가 그들을 갖는 탄소 원자와 함께 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐 기로부터 선택되는 헤테로시클릭기 (여기서, 상기 헤테로시클릭기는 페닐기와 융합될 수 있음)를 형성하는 하위군의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, R3이 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬기 또는 C3-C7 알킬기 (여기서, 최소 3개의 탄소 원자는 고리화되고, 상기 알킬기는 히드록실, 알콕시, -NRR', 할로알킬 및 -SO2-(C1-C4)알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 것과 같음)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로시클릭기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로시클릭기는 4개 내지 8개의 구성원을 포함하고, N 및 O 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭기는 옥소기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴기 (여기서, n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴기는 5개 또는 6개의 구성원을 포함하고, 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함함)인 하위군의 화합물을 언급할 수 있다.
특히, 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, R3이 C3-C7 알킬기 (여기서, 최소 3개의 탄소 원자는 고리화되고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 메틸렌시클로프로필 기로부터 선택됨)인 하위군의 화합물을 언급할 수 있다.
특히, 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, R3이 -(CH2)n-헤테로시클릭기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로시클릭기는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 피롤리디닐 기로부터 선택됨)인 하위군의 화합물을 언급할 수 있다.
특히, 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, R3이 -(CH2)n-헤테로아릴기 (여기서, n은 1이고, 헤테로아릴기는 피리디닐기임)인 하위군의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, R4가 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기인 하위군의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, R 및 R'가 각각 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬기인 하위군의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화합물 중, 특히 하기 화합물들을 언급할 수 있다:
- 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-[(1-히드록시시클로펜틸)에티닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-메틸펜트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3-시클로펜틸-3-히드록시프로프-1-인-1-일)-1-에틸-N-메 틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3-시클로프로필-3-히드록시프로프-1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- 2-아미노-1-에틸-7-[(1-히드록시시클로부틸)에티닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3,4-디히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- 2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-4-메톡시-3-(메톡시메틸)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-(시클로프로필메틸)-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-페닐부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(3-티에닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(3-메톡시페닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-(3-메톡 시프로필)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-시클로펜틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-이소프로필-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-이소부틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- 2-아미노-7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-페닐부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-(테트라히드로피란-4-일)-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-시클로헥실-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(1,3-티아졸-2-일)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(메톡시메틸)펜트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4- 옥소-1-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-피라진-2-일부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3-시클로프로필-3-히드록시-4-메톡시부트-1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(2-티에닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-시클로펜틸-7-(3,4-디히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(4-에톡시-3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (-)-2-아미노-1-(시클로프로필메틸)-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (+)-2-아미노-1-(시클로프로필메틸)-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (+)-2-아미노-7-(3,4-디히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (-)-2-아미노-7-(3,4-디히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (-)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-페닐부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (+)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-페닐부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (-)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-(3-메톡시 프로필)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (+)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (-)-2-아미노-1-시클로펜틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (+)-2-아미노-1-시클로펜틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (-)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-이소프로필-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (+)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-이소프로필-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (-)-2-아미노-1-시클로헥실-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (+)-2-아미노-1-시클로헥실-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (-)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (+)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (-)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥 소-1-프로필-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (+)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (-)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (+)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (+)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(메톡시메틸)펜트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (-)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(메톡시메틸)펜트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
- (+)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(3-티에닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 및
- (-)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(3-티에닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 1에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009076549767-PCT00002
상기 반응식 1에 따라, 화학식 II의 2,6-디할로니코틴산 (여기서, 기 X는 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 또는 브롬)이고, 상업적으로 이용가능하거나 또는 당업자에 공지된 방법에 따라 제조함)을 20 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서, 양성자성 용매, 예컨대 알코올 또는 물에서, 그리고 임의로 밀봉한 시험관에서, 화학식 R3-NH2의 아민 (여기서, R3은 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 정의된 것과 같음)으로 위치 2에서 일치환시킨다. 화학식 III의 2-아미노니코틴산 유도체를 수득하고, 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 중에서, 문헌 [G. OLAH et al., in Synthesis (1973), 487]에 기술된 것과 같이, 또는 당업자에게 공지된 기타 방법, 예컨대 문헌 [MUKAIYAMA and TANAKA in Chem. Lett. (1976), 303] 또는 [YISHIKAWA and SASAKI in Chem. Lett. (1976), 1407]에 기술된 방법에 의해 이를 상온에서 시아누릴 플루오라이드의 작용을 통해 화학식 IV의 산 플루오라이드로 변환시킨다. 이후, 반응성이 높으나 안정한 화학식 IV의 아실 플루오라이드를 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매에서 화학식 V의 N-치환된 시아노아세트아미드와 반응시킨다.
2 당량의 수소화나트륨을 사용하는 경우, 상온에서 밤새 둔 후, 화학식 VI의 β-케토 시아노아세트아미드를 수득하고, 그 후 극성 용매, 예컨대 n-부탄올, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드에서, 90 내지 125 ℃의 온도로 가열하거나 (방법 A), 또는 상온에서 비양성자성 용매에서, 바람직하게는 테트라히드로푸란에서, 칼륨 tert-부톡시드와 같은 강염기로 처리하여 (방법 B), 화학식 VII의 아미노피리디노[2,3-b]피리디논으로 고리화시킨다.
2 당량의 수소화나트륨을 유도체 IV와 유도체 V의 축합 단계에서 사용하고, 10 내지 16 시간 동안 상온에서 1/3 당량의 NaH를 도입하는 경우, 생성된 탈양성자화된 화합물 VI은 반응계에서 상기 온도에서 높은 수율로 고리화되어, 화학식 VII의 아미노피리디노[2,3-b]피리돈을 직접 제공한다 (방법 C).
화학식 V의 N-알킬시아노아세트아미드는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 0 ℃ 이하의 온도에서 시아노아세트산을 알킬 클로로포르메이트 (예컨대, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트)와 반응시킨 후, 생성된 혼 합된 무수물 중간체를 과량의 화학식 R4-NH2의 아민 (여기서, R4는 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 정의된 것과 같음)과 반응시켜 제조한다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 피리디노[2,3-b]피리디논을 수득하기 위해서, 화학식 VII의 할로겐화된 중간체를 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 VIII의 프로파르길 알코올 R1R2CH(OH)CCH의 적합한 유도체 (여기서, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 것과 같음)와 커플링시킨다. 예를 들어, 중간체 VII은 PdCl2(PPh3)2, 요오드화구리, 트리에틸아민 및 디메틸포름아미드의 존재 하에, 80 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서, 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 반응에서 화학식 VIII의 적절한 알킨과 사용된다. 상기 반응은 밀봉한 시험관에서, 마이크로웨이브 조사 하에 실시할 수 있다.
필요한 경우, 반응식 1에 제시된 반응 단계 동안, 기 R1, R2 및 R3 상에 위치한 히드록실기 또는 일부 반응성 관능기는 당업자에게 공지되고, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 기술된 것과 같은 보호기로 일시적으로 보호될 수 있다.
반응식 1에서, 출발 화합물 및 반응물들은, 그들의 제조 방법이 기술되지 않은 경우, 상업적으로 이용가능하거나 또는 문헌에 기술되어 있거나, 또는 상기 문헌에 기술된 방법에 따라, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
그의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 또한 반응식 1에 정의된 화학식 VII의 화합물이다. 상기 화합물은 화학식 I의 화합물에 대한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조를 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라 단지 설명하기 위한 것이다. 예시된 화합물의 수는 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 보여주는 하기 표에 제시된 수를 가리킨다.
하기 약어 및 실험식을 사용하였다:
CuI: 요오드화구리
CH2Cl2: 디클로로메탄
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS : 액체 크로마토그래피/질량 분석법
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
Et3N: 트리에틸아민
h: 시간
HCl:염산
MHz: 메가헤르쯔
MeOH:메탄올
MgSO4: 황산마그네슘
NaCl: 염화나트륨
NH4Cl: 염화암모늄
NH4OH: 수산화암모늄
NaHCO3: 중탄산나트륨
Na2SO4: 황산나트륨
ppm: 백만분의 일
THF: 테트라히드로푸란
실시예 1: 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3- 메틸부트 -1-인-1-일)-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드 (화합물 No . 2)
1.1: 2-( 아미노에틸 )-6- 클로로니코틴산
물 중 에틸아민 (70%, 180 mL)의 용액 중 2,6-디클로로니코틴산 (18.0 g, 84.4 mmol)의 용액을 상온에서 72 시간 동안 교반하였다. 이후, 과량의 아민을 감압 하에 증발시키고, 생성물이 침전할 때까지 아세트산 수용액 (10%)을 첨가하였다. 베이지색 고체를 스핀-여과-건조시키고, 냉수로 헹구고, 오븐에서 건조시켰다. 10.5 g의 목적 생성물을 수득하였다. 융점: 158 내지 160 ℃. 수율: 62%.
1.2: 2-( 아미노에틸 )-6- 클로로니코틴산 플루오라이드
피리딘 (2 mL, 24.8 mmol) 및 2,4,6-트리플루오로트리아진 (4.2 mL, 49.8 mmol)을 디클로로메탄 (125 mL) 중 2-(아미노에틸)-6-클로로니코틴산 (5.0 g, 24.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 (50 mL)으로 헹구고, 여과액을 얼음-냉수 (60 mL)로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 5.01 g의 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다. 수율: 99%.
1.3: N- 메틸시아노아세트아미드
에틸 클로로포르메이트 (12.28 mL, 128.44 mmol)를 -30 ℃로 냉각시킨, 무수 THF (100 mL) 중 시아노아세트산 (10.0 g, 116.38 mmol, 99%) 및 트리에틸아민 (16.3 mL, 116.9 mmol)의 용액에 적가한 후, 혼합물을 -30 ℃에서 1 시간 30분 동안 교반하였다. 메틸아민 가스로 포화시킨 메탄올 (300 mL)을 적가한 후, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성물을 실리카겔 (디클로로메탄:메탄올 (95:5)의 혼합물로 용리함)로 여과, 정제하였다. 10.0 g의 생성물을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 99 ℃. 수율: 87%.
방법 A (하기 1.4 및 1.5)
1.4: 3-[6- 클로로 -2-( 에틸아미노 )-3- 피리디닐 ]-2- 시아노 -3-히드록시-N- 메틸 -2-프 로펜아미 드
광유 중 수소화나트륨 (3.98 g, 100 mmol, 60%)을 0 내지 5 ℃로 냉각시킨, 무수 디메틸포름아미드 (100 mL) 중 N-메틸시아노아세트아미드 (9.80 g, 100 mmol) 의 용액에 소량씩 첨가하였다. 수소가 더이상 배출되지 않으면, 혼합물을 10분간 상온에서 교반한 후, 다시 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 이후, 디메틸포름아미드 (60 mL) 중 2-(아미노에틸)-6-클로로니코틴산 플루오라이드 (10.09 g, 49.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 매질을 상온에서 밤새 교반하였다. 아세트산 (2.85 mL, 49.8 mmol)을 첨가하고, 휘발성 화합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고, 생성물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5)의 혼합물로 2회, 에틸 아세테이트:THF (2:1)의 혼합물로 1회 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 19.0 g의 생성물을 수득하고, 상기 생성물은 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다.
1.5: 2-아미노-7- 클로로 -1-에틸-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3-카 르복스아미 드
n-부탄올 (600 mL) 중 단계 1.4의 마지막에 수득한 조 생성물 (19.0 g, 49.8 mmol)의 용액을 110 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 고체를 메탄올에서 처리하였다. 이어서, 고체를 스핀-여과-건조시키고, 오븐에서 건조시켰다. 7.9 g의 목적 생성물을 연황색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 283 내지 286 ℃. 수율: 57%.
방법 C (1.4 및 1.5 대신 하기 1.6)
1.6: 2-아미노-7- 클로로 -1-에틸-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3-카 르복스아미 드
광유 중 수소화나트륨 (0.394 g, 9.95 mmol, 60%)을 0 내지 5 ℃로 냉각시킨 무수 디메틸포름아미드 (7 mL) 중 N-메틸시아노아세트아미드 (0.483 g, 4.93 mmol)의 용액에 소량씩 첨가하였다. 상기 온도에서 10분간 교반을 계속한 후, 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2-(아미노에틸)-6-클로로니코틴산 플루오라이드 (1.0 g, 4.93 mmol)의 용액을 첨가하였다. 매질을 밤새 상온에서 교반한 후, 수소화나트륨 (0.197 g, 4.93 mmol, 60%)을 소량씩 첨가하였다. 상기 온도에서 10분간 교반을 계속한 후, 아세트산 (0.56 mL, 9.78 mmol)을 첨가하였다. 이후, 물 (60 mL)을 첨가하고, 고체를 스핀-여과-건조시키고, 물로 헹군 후, 오븐에서 건조시켰다. 1.30 g의 목적 생성물을 수득하였다. 융점: 283 내지 284 ℃. MH+ = 281. 수율: 94%.
Figure 112009076549767-PCT00003
1.7: 2-아미노-1-에틸-7-(3- 메틸 -3- 트리메틸실라닐옥시부트 -1-인-1-일)-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드
2 L의 3-목 플라스크에, 2-아미노-7-클로로-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (40.7 g, 0.145 mole) 및 [(1,1-디메틸-2-프로피닐)옥시]트리메틸실란 (56.2 mL, 0.290 mol)을 디메틸포름아미드 (365 mL) 및 트리에틸아민 (365 mL)의 혼합물에 연속해서 주입하였다. 반응 혼합물에 15분간 아르곤을 살포한 후, CuI (0.983 g, 5.16 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드 (5.1 g, 7.2 mmol)를 연속해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 15 시간 동안 가열한 후, 감압 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/NaHCO3 수성 혼합물 (500 mL, V/V = 1/1)에 흡수시키고, 셀라이트 완충액 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹궜다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한 후 (3×50 mL), 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 반응물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:에틸 아세테이트 구배 (80:20→50:50), 이후 디클로로메탄:메탄올 구배 (95:5→90:10)로 용리)로 정제하여 36.2 g의 목적 생성물 (수율: 62.3%) 및 다음 단계에서 기술된 7.4 g의 탈실릴화 생성물 (수율: 15.5%)을 수득하였다.
1.8: 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3- 메틸부트 -1-인-1-일)-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드
2-아미노-1-에틸-7-(3-메틸-3-트리메틸실라닐옥시부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (15 g, 37.4 mmol)를 테트라히드로푸란 (815 mL)에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 13.0 g의 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 삼수화물 (41.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 상온에서 교반하였다. 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란/물의 혼합물에 흡수시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 15 g의 조 생성물을 수득하고, 뜨거운 조건 하에 1 L의 메탄올에 용해시킨 후, 6.75 g의 활성탄을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼 합물을 셀라이트로 여과하고, 진공 하에 증발시킨 후, 11.9 g의 목적 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 255 ℃. MH+=329. 수율: 82.9%.
Figure 112009076549767-PCT00004
실시예 2: (±)-2-아미노-1-에틸-7-[(3- 히드록시테트라히드로푸란 -3-일) 에티 닐]-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드 (화합물 No . 7)
2.1: (±)-3- 에티닐테트라히드로 -3- 푸란올
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-옥소테트라히드로푸란 (4.97 mmol; 제조는 문헌 [Tetrahedron 1991, 47, 6975-6982]에 기술됨)의 용액을 앞서 0 ℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (10 mmol, 알드리치 (Aldrich)) 중 0.5 M 에티닐마그네슘 브로마이드의 상업적으로 이용가능한 용액 (20 mL)에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 4 시간 동안 상온에서 교반하고, NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 합하고, NaCl의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, (±)-3-에티닐테트라히드로-3-푸란올 (319 mg, 2.79 mmol)을 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율 57%).
2.2: (±)-2-아미노-1-에틸-7-[(3- 히드록시테트라히드로푸란 -3-일) 에티닐 ]-N-메틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드
디메틸포름아미드/트리에틸아민 혼합물 (17 mL, V/V; 2/1) 중 2-아미노-7-클 로로-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (0.3 g, 2.24 mmol)의 현탁액을 10 mL 마이크로웨이브 시험관에 두었다. 상기 현탁액에 10분간 아르곤을 살포한 후, (±)-3-에티닐테트라히드로-3-푸란올 (0.319 g, 2.79 mmol), CuI (0.043 g, 0.23 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드 (0.079 g, 0.11 mmol)를 연속적으로 첨가하였다.
밀봉한 시험관을 마이크로웨이브 (씨이엠 애퍼레이터스 (CEM apparatus), 디스커버 모델 (Discover model))에 두고, 혼합물을 90 ℃에서 압력 하에 60분간 가열한 후 (P=100W), 냉각시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 흡수하고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 이후 포화 수성 NaCl로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올의 구배 (98:2→95:5)로 용리)로 정제하였다. 0.412 g의 목적 생성물을 연황색 고체 형태로 수득하였다. 융점: 253 ℃. MH+=357. 수율: 52%.
Figure 112009076549767-PCT00005
실시예 3: (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸부트 -1-인-1-일)-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드 (화합물 No . 8)
3.1: (±)-1- 메톡시 -2- 메틸 -3-부틴-2-올의 제조
테트라히드로푸란 중 0.5 M 에티닐 마그네슘 클로라이드 (또는 브로마이드)의 상업적으로 이용가능한 용액 (1400 mL, 0.7 mol)을 아르곤 하에 3-목 플라스트에 흘려넣었다. 용액을 빙조로 2 ℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (600 mL) 중 메톡시아세톤 (30 g, 0.327 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다 (발열). 혼합물을 2 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음/포화 수성 NH4Cl의 혼합물에 부었다. 상기 혼합물을 에테르로 추출한 후, 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 제한적인 진공 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 38 g의 갈색 오일 (정량적 조 수율)의 형태로 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
3.2: (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸부트 -1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드
DMF/Et3N 혼합물 (20 mL, V/V; 1/1) 중 2-아미노-7-클로로-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (3 g, 10.69 mmol)의 현탁액을 80 mL 마이크로웨이브 시험관에 두었다. 상기 현탁액에 10분간 아르곤을 살포한 후, (±)-1-메톡시-2-메틸-3-부틴-2-올 (1.83 g, 16.03 mmol), CuI (0.081 g, 0.43 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드 (0.375 g, 0.53 mmol)를 연속해서 첨가하였다.
상기 밀봉한 시험관을 마이크로웨이브 오븐 (씨이엠 애퍼레이터스, 디스커버 모델)에 두고, 혼합물을 압력 하에 90 ℃에서 60분간 가열한 후 (P=100W), 냉각시 키고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/THF의 혼합물에 흡수시킨 후, 0.1 N 수성 HCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
수득한 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (고체 침전물; 시클로헥산:에틸 아세테이트 구배 (30:70→20:80)로 용리함)로 정제하였다. 2.49 g의 목적 생성물을 연황색 고체 형태로 수득하였다.
상기 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 백색 결정을 수득할 수 있다.
융점: 211 ℃. MH+=358. 수율: 65%.
Figure 112009076549767-PCT00006
실시예 4: (±)-2-아미노-7-(3- 시클로펜틸 -3- 히드록시프로프 -1-인-1-일)-1-에틸-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드 (화합물 No . 10)
4.1: (±)-1- 시클로펜틸프로프 -2-인-1-올
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 시클로펜탄카르복스알데히드 (0.87 mL, 8.15 mmol; 알드리치)의 용액을 앞서 0 ℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (10 mmol, 알드리치) 중 에티닐마그네슘 브로마이드의 상업적으로 이용가능한 0.5 M 용액 (18 mL)에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 합하고, NaCl 의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 0.931 g의 (±)-1-시클로펜틸프로프-2-인-1-올을 연갈색 오일의 형태로 수득하였다 (수율: 92%).
4.2: (±)-2-아미노-7-(3- 시클로펜틸 -3- 히드록시프로프 -1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드
디메틸포름아미드/트리에틸아민의 혼합물 (25 mL, V/V; 2.5/1) 중 2-아미노-7-클로로-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (1 g, 3.56 mmol)의 현탁액을 10 mL 마이크로웨이브 시험관에 두었다. 상기 현탁액에 10분간 아르곤을 살포한 후, (±)-1-시클로펜틸프로프-2-인-1-올 (0.931 g, 7.5 mmol), CuI (0.068 g, 0.36 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드 (0.125 g, 0.18 mmol)를 연속해서 첨가하였다.
밀봉한 시험관을 마이크로웨이브 오븐 (씨이엠 애퍼레이터스, 디스커버 모델)에 두고, 혼합물을 압력 하에 80 ℃에서 17분간 가열하였다 (P=50 W). 혼합물을 증발에 의해 건조시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 흡수하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 이후 포화 수성 NaCl로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올의 구배 (98:2→95:5)로 용리)로 정제하였다. 0.73 g의 목적 생성물을 연황색 고체 형태로 수득하였다. 융점: 253 ℃. MH+: 369. 수율: 56%.
Figure 112009076549767-PCT00007
실시예 5: (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸부트 -1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-(피리딘-2- 일메틸 )-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드 (화합물 No . 47)
5.1: 6- 클로로 -2-[(피리딘-2- 일메틸 )아미노]니코틴산
2,6-디클로로니코틴산 (4 g, 20.83 mmol, 알드리치) 및 2-(아미노메틸)피리딘 (10.74 mL, 104.17 mmol)을 tert-부탄올 (40 mL)을 포함하는 80 mL 밀봉한 시험관에 두었다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고, 혼합물을 아세트산 수용액 (10%)에 부어 산성화시켰다. 침전물을 여과하여 단리하고, 감압 진공 하에 오븐에서 건조시킨 후, 4.35 g의 목적 생성물을 황색 분말 형태로 수득하였다 (수율: 79%).
5.2: 6- 클로로 -2-[(피리딘-2- 일메틸 )아미노] 니코티노일 플루오라이드
트리에틸아민 (2.27 mL, 16.31 mmol) 및 2,4,6-트리플루오로트리아진 (1.65 mL, 19.57 mmol)을 디클로로메탄 (90 mL) 중 6-클로로-2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]니코틴산 (4.3 g, 16.31 mmol)의 현탁액에 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄/얼음-냉수의 혼합물을 첨가하였다. 유기상을 빙냉 NaHCO3 (수성)로 3회 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 3.97 g의 목적 생성물을 오렌지색 고체 형태로 수득하였다. 수율: 92%.
5.3: 2-아미노-7- 클로로 -N- 메틸 -4-옥소-1-(피리딘-2- 일메틸 )-1,4- 디히드로 -1,8-나 프티 리딘-3- 카르복스아미드
광유 중 수소화나트륨 (1.12 g, 28.06 mmol, 60%)을 0 내지 5 ℃로 냉각시킨, 무수 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 N-메틸시아노아세트아미드 (1.31 g, 13.36 mmol) (1.3에 따라 제조함)의 용액에 분획하여 첨가하였다. 상기 온도에서 10분간 교반을 계속한 후, 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 6-클로로-2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]니코티노일 플루오라이드 (3.55 g, 4.93 mmol)의 용액을 첨가하였다. 매질을 밤새 상온에서 교반한 후, 수소화나트륨 (0.561 g, 14.03 mmol, 60%)을 분획하여 첨가하였다. 상기 온도에서 1 시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 이에 따른 혼합물을 아세트산의 수용액 (10%)으로 pH 5 내지 6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하여 단리하고, 오븐에서 건조시킨 후, 3.98 g의 목적 생성물을 베이지색 고체 형태로 수득하였다. MH+=344. 수율: 87%.
Figure 112009076549767-PCT00008
5.4: (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4- 메톡시 -3- 메틸부트 -1-인-1-일)-N- 메틸 -4-옥소-1-(피리딘-2- 일메틸 )-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드 히드로클로라이드
디메틸포름아미드 (20 mL) 및 트리에틸아민 (5.7 mL)의 혼합물 중 2-아미노-7-클로로-N-메틸-4-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르 복스아미드 (1 g, 2.91 mmol)의 현탁액을 80 mL 마이크로웨이브 시험관에 두었다. 상기 현탁액에 아르곤을 살포한 후, (±)-1-메톡시-2-메틸-3-부틴-2-올 (0.498 g, 4.36 mmol), CuI (0.055 g, 0.29 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (0.102 g, 0.15 mmol)를 연속해서 첨가하였다.
밀봉한 시험관을 마이크로웨이브 오븐 (씨이엠 애퍼레이터스, 디스커버 모델)에 두고, 혼합물을 압력 하에 80 ℃에서 45분간 가열한 후 (P=100W), 냉각시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 흡수시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 후 (3회), 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
수득한 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (고체 침전물; CH2Cl2/MeOH/NH4OH (수성)의 구배 (98/2/0.2→95/5/0.5)로 용리)로 정제하였다. 에테르에서 분쇄한 후, 0.425 g의 목적 생성물을 황색 고체 형태로 수득하였다. 융점: 169 ℃. MH+=422. 수율: 35%.
Figure 112009076549767-PCT00009
실시예 6: (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-피라진-2- 일부트 -1-인-1-일)-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드 (화합물 No . 48)
6.1: (±)-2-피라진-2- 일부트 -3-인-2-올
테트라히드로푸란 (31.90 mmol, 알드리치) 중 에티닐마그네슘 클로라이드의 0.5 M 용액을 테트라히드로푸란 (50 m)으로 희석시킨 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 이후, 1-피라진-2-일에탄온 (3 g, 24.56 mmol, 랭카스터 (Lancaster))을 수회 분획으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조로 다시 냉각시키고, NH4Cl 수용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 오일 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 구배 (70:30→50:50)로 용리)로 정제하고, 2.9 g의 목적 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다 (수율: 80%).
6.2: (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-피라진-2- 일부트 -1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드
DMF/Et3N 혼합물 (25 mL, V/V; 2.5/1) 중 2-아미노-7-클로로-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (1 g, 3.56 mmol)의 현탁액을 10 mL 마이크로웨이브 시험관에 두었다. 상기 현탁액에 10분간 아르곤을 살포한 후, (±)-2-피라진-2-일부트-3-인-2-올 (0.792 g, 5.34 mmol), CuI (0.068 g, 0.36 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드 (0.125 g, 0.18 mmol)를 연속해서 첨가하였다.
밀봉한 시험관을 마이크로웨이브 오븐 (씨이엠 애퍼레이터스, 디스커버 모델)에 두고, 혼합물을 80 ℃에서 2×45분간 압력 하에 가열하였다 (P=50 W). 상온 으로 복귀한 후, 혼합물을 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 흡수하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 이후 포화 수성 NaCl로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물 실리카 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 구배 (100:0→98:2)로 용리)로 정제하였다. 0.2 g의 순수하지 않은 목적 생성물을 갈색 고체 형태로 수득하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 구배 (20:80→0:100)로 용리)로 추가로 정제한 후, 최종적으로 0.068 g의 목적 생성물을 황색 고체 형태로 수득하였다. 융점 = 271 ℃. MH+=393. 수율: 4.9%.
Figure 112009076549767-PCT00010
실시예 7: (±)-2-아미노-7-(3- 시클로프로필 -3-히드록시-4- 메톡시부트 -1-인-1-일)-1-에틸-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드 (화합물 No . 50)
7.1: (±)-2- 시클로프로필 -1- 메톡시부트 -3-인-2-올
7.1.1: N- 메톡시 -N- 메틸 -2- 메톡시아세트아미드
0 ℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (250 mL) 중 N-메틸-O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드의 용액에 트리에틸아민 (35.96 mL, 258 mmol)을 첨가한 후, 디클로로메탄 (250 mL) 중 메톡시아세틸 클로라이드 (알드리치, 14 g, 129 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하면서, 상온으로 회복하도록 하였다. 1 N의 HCl 수용액을 첨가한 후, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 13.14 g의 목적 생성물을 오일 형태로 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (조 수율: 76%).
7.1.2: 1- 메톡시 -4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인-2-온
테트라히드로푸란 (250 mL) 중 트리메틸실릴아세틸렌 (14.75 mL, 103.62 mmol)의 용액을 -70 ℃까지 냉각시킨 후, 헥산 중 n-BuLi (64.76 mL, 103.62 mmol)의 1.6 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25분간 -70 ℃에서 교반한 후, 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-2-메톡시아세트아미드 (13.14 g, 98.69 mmol)의 용액을 빠르게 첨가하였다. 첨가하는 동안, 온도가 -50 ℃로 상승하였고, 이후 냉각조를 제거하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 13.4 g의 1-메톡시-4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-온을 연갈색 오일 형태로 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (조 수율: 80%).
7.1.3: (±)-2- 시클로프로필 -1- 메톡시 -4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인-2-올
시클로프로필마그네슘 브로마이드 (0.5 M, 52.85 mL, 26.43 mmol, 알드리치)를 에테르 (160 mL) 중 1-메톡시-4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-온 (3 g, 17.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 물/얼음 조로 냉각시키고, NH4Cl (수성) 및 에틸 아세테이트의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 구배 (100:0→80:20)로 용리)로 정제하여, 1.9 g의 (±)-2-시클로프로필-1-메톡시-4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-올을 오일 형태로 수득하였다 (수율: 51%).
7.1.4: (±)-2- 시클로프로필 -1- 메톡시부트 -3-인-2-올
탄산칼륨 (10.9 mg, 0.08 mmol)을 메탄올 중 (±)-2-시클로프로필-1-메톡시-4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-올 (1.67 g, 7.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물의 혼합물에 흡수시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 0.434 g의 (±)-2-시클로프로필-1-메톡시부트-3-인-2-올을 오일 형태로 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (조 수율: 40%).
7.2: (±)-2-아미노-7-(3- 시클로프로필 -3-히드록시-4- 메톡시부트 -1-인-1-일)-1-에틸-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드
디메틸포름아미드 (8.4 mL) 및 트리에틸아민 (3 mL)의 혼합물 중 2-아미노-7-클로로-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (0.47 g, 1.68 mmol)의 현탁액을 10 mL 마이크로웨이브 시험관에 두었다. 상기 현탁액에 10분간 아르곤을 살포한 후, (±)-2-시클로프로필-1-메톡시부트-3-인-2-올 (0.433 g, 3.09 mmol), CuI (0.032 g, 0.17 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라 듐(II)디클로라이드 (0.059 g, 0.08 mmol)를 연속해서 첨가하였다.
밀봉한 시험관을 마이크로웨이브 오븐 (씨이엠 애퍼레이터스, 디스커버 모델)에 두고, 혼합물을 압력 하에 80 ℃에서 30분간 가열한 후 (P=50W), 냉각시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 이후 포화 수성 NaCl로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올의 구배 (100:0→97:3)로 용리)로 정제하였다. 에테르에서 분쇄하고 여과한 후, 0.316 g의 목적 생성물을 연황색 고체 형태로 수득하였다. 융점: 208 ℃. MH+=385. 수율: 49%.
Figure 112009076549767-PCT00011
실시예 8: (±)-2-아미노-1- 시클로펜틸 -7-(3,4-디히드록시-3- 메틸부트 -1-인-1-일)-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드 (화합물 No . 53)
8.1: (±)-2- 메틸부트 -3-인-1,2- 디올
상업적으로 이용가능한 테트라히드로푸란 중 에티닐마그네슘 클로라이드의 0.5 M 용액을 테트라히드로푸란 (200 mL)으로 희석시킨 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 이후, 테트라히드로푸란 (200 m) 중 히드록시아세톤의 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, NH4Cl 수용액을 첨 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다 (대략 200 mbar). 최종적으로, 20 g의 목적 생성물을 갈색 오일 형태로 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (정량적 조 수율).
8.2: 2-( 아미노시클로펜틸 )-6- 클로로니코틴산
2,6-디클로로니코틴산 (15 g, 70.31 mmol, 알드리치) 및 시클로펜틸아민 (34.7 mL, 351.56 mmol)을 tert-부탄올 (40 mL)을 포함하는 밀봉한 시험관에 두었다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고, 생성물을 아세트산 수용액 (10%)에 부어 산성화시킨 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 에테르/펜탄의 혼합물로 처리하여 5 g의 목적 생성물을 회백색 고체 형태로 수득하였다 (수율: 29.5%).
8.3: 2-( 아미노시클로펜틸 )-6- 클로로니코틴산 플루오라이드
피리딘 (0.34 mL, 4.15 mmol) 및 2,4,6-트리플루오로트리아진 (0.53 mL, 6.23 mmol)을 디클로로메탄 (12 mL) 중 2-(아미노시클로펜틸)-6-클로로니코틴산 (1.0 g, 4.15 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기상을 NaHCO3 빙냉 수용액으로 2회 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 1 g의 생성물을 갈색 오일 형태로 수득하고, 다음 단계에서 즉시 사용하였다 (정량적 조 수율).
방법 A (하기 8.4)
8.4: 3-[6- 클로로 -2-( 시클로펜틸아미노 )-3- 피리디닐 ]-2- 시아노 -3-히드록시-N-메틸-2- 프로펜아미드 + 2-아미노-7- 클로로 -1- 시클로펜틸 -N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드 로-1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드
광유 중 수소화나트륨 (0.349 g, 8.72 mmol, 60%)을 0 내지 5 ℃로 냉각시킨, 무수 DMF (10 mL) 중 N-메틸시아노아세트아미드 (제조방법이 1.3에 기술되어 있음) (0.427 g, 4.36 mmol)의 용액에 소량씩 첨가하였다. 더이상 수소가 발생하지 않으면, 혼합물을 10분간 상온에서 교반한 후, 다시 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 이후, DMF (10 mL) 중 2-(아미노시클로펜틸)-6-클로로니코틴산 플루오라이드 (1.0 g, 4.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 매질을 정상 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 광유 중 수소화나트륨 (0.174 mg, 4.35 mmol, 60%)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/0.1 N HCl 수성 혼합물에 붓고, 침전물을 여과하여 단리하였다. 물로 헹구고 오븐에서 건조시킨 후, 3-[6-클로로-2-(시클로펜틸아미노)-3-피리디닐]-2-시아노-3-히드록시-N-메틸-2-프로펜아미드 및 2-아미노-7-클로로-1-시클로펜틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드의 2/1 혼합물로 구성되는 1.2 g의 녹색빛 고체를 수득하였다.
방법 B (하기 8.5)
8.5: 2-아미노-7- 클로로 -1- 시클로펜틸 -N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드
상업적으로 이용가능한 테트라히드로푸란 (7.48 mmol; 알드리치) 중 칼륨 tert-부톡시드의 1.0 M 용액을 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 8.4에 기술된 혼합물 (1.2 g, 3.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분간 상온에서 교반한 후, 0.1 N HCl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 에테르에서 분쇄하고 오븐에서 건조시킨 후, 0.53 g의 목적 생성물을 황색 고체 형태로 수득하였다 (수율: 44%). 융점: 256 내지 258 ℃. MH+=321.
8.6: (±)-2-아미노-1- 시클로펜틸 -7-(3,4-디히드록시-3- 메틸부트 -1-인-1-일)-N- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드
2-아미노-7-클로로-1-시클로펜틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]-나프티리딘-3-카르복스아미드 (15 g, 53.44 mmol) 및 (±)-2-메틸부트-3-인-1,2-디올 (11.11 g, 83.39 mmol)을 500 mL의 3-목 플라스크에서 디메틸포름아미드 (267 mL) 및 트리에틸아민 (104 mL)의 혼합물에 연속해서 도입하였다. 반응 혼합물에 15분간 아르곤을 살포한 후, CuI (1.02 g, 5.34 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드 (1.87 g, 2.67 mmol)를 연속해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 30분간 가열한 후, 감압 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름/물의 혼합물에 흡수시키고, 불용물을 여과하였다. 20 g의 고체를 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피 (테트라히드로푸란/메탄올의 혼합물에 용해 후 고체 침전, 이후 디클로로메탄/메탄올의 구배 (99:1→80:20)로 용리)로 정제하여 7.5 g의 목적 생성물을 베이지색 고체 형태로 수득하였다. 융점: 210.5 ℃. MH+: 385. 수율: 42%.
Figure 112009076549767-PCT00012
하기 표 1은 본 발명에 따른 일부 화학식 I의 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 보여준다. 표에서:
- 별표 "*"는 R1 및 R2이 함께 고리 (헤테로사이클 또는 시클로알킬)를 형성하는 경우, 이를 통해 상기 고리가 아세틸렌 결합의 인접 탄소에 부착되는 탄소를 가리키고,
- Me 및 Et은 각각 메틸 및 에틸기이고,
- "염" 컬럼에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물인 반면, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물이고,
- Mp 컬럼은 화합물의 융점 (℃)을 나타내고,
- LC/MS 컬럼에서, 하기를 연속해서 표시하였다: 사용한 고성능 액체 분석 크로마토그래피 방법 (A, B 또는 C) (하기 상세 설명함), 화합물의 체류 시간 (분으로 표시) 및 질량 분석법으로 확인한 MH+ 피크.
● 방법 A:
컬럼: 크로마실 (Kromasil), 50×2.1 mm, 3.5 μm.
용매 A: H2O/ACN/TFA (1000/30/0.5); 용매 B: ACN/TFA (1000/0.5); 유속 = 0.5 mL/분.
구배: 100/0 (0분)→0/100 (12분)→0/100 (15분).
검출: 220 nM.
이온화: ESI+.
● 방법 B:
컬럼: 제미니 (Gemini), 50×3 mm, 3 μm.
용매 A: H2O + 0.1% HCO2H; 용매 B: ACN + 0.1% HCO2H; 유속 = 1 mL/분.
구배: 95/5 (0분)→0/100 (5.5분)→0/100 (7.5분).
검출: 220 nM.
이온화: ESI+.
● 방법 C:
컬럼: 크로마실, 50×2.1 mm, 3.5 μm.
용매 A: CH3CO2NH4 5 mM; 용매 B: ACN; 유속 = 0.5 mL/분.
구배: 100/0 (0분)→0/100 (13분)→0/100 (16분).
검출: 220 nM.
이온화: ESI+.
- 키랄 LC 컬럼에서, 광학적으로 순수한 화합물 (거울상이성질체 순도 > 95%)에 대해서 하기를 연속해서 표시하였다: 사용한 고성능 액체 분석 크로마토그래피 방법 (D 또는 E) (하기 상세 설명함) 및 화합물의 체류 시간 (분으로 표시).
● 방법 D:
컬럼: 키랄팩 AD-H, 250×4.6 mm, 5 μM.
용매 A: 2-프로판올/TFA (1000/1); 용매 B: 헵탄/2-프로판올 (1000/30).
등용매: 50% A + 50% B.
유량: 0.8 mL/분.
검출: 220 nM.
● 방법 E:
컬럼: 키랄팩 AD-H, 250×4.6 mm, 5 μM.
용매 A: 2-프로판올/TFA (1000/1); 용매 B: 헵탄/2-프로판올 (1000/30).
등용매: 20% A + 80% B.
유량: 0.8 mL/분.
검출: 220 nM.
- 키랄성 컬럼에서, "/"는 비키랄 화합물, (±)는 라세미 혼합물 형태의 화합물, (-)는 광학적으로 순수한 좌선성 거울상이성질체 (거울상이성질체 순도 > 95%) 형태의 화합물, (+)는 광학적으로 순수한 우선성 거울상이성질체 (거울상이성질체 순도 > 95%)형태의 화합물이다. 광학적으로 순수한 화합물의 경우, 20 ℃에서 측정한 광학 회전값은 화합물 및 사용 용매의 농도 c로 괄호 안에 표시하였다.
광학적으로 순수한 거울상이성질체를 얻기 위해서, 상응하는 라세미 혼합물은 이동상으로서
- CO2/2-프로판올 (70%/30%) (유속: 60 mL/분, 압력: 100 bar), 또는
- 0.3% TFA와 이소헥산/에탄올 (70/30)의 혼합물 (유속: 120 mL/분)
을 사용하는 키랄 정지상 (키랄팩 AD-H 컬럼, 250×21 mm, 5 mm) 정제용 크로마토그래피로 정제하였다.
용리 및 증발 후, 각각의 거울상이성질체를 단리하고, 각각의 화학적 순도 및 거울상이성질체 순도는 당업자에게 공지된 분석 방법에 의해 측정하였다.
Figure 112009076549767-PCT00013
Figure 112009076549767-PCT00014
Figure 112009076549767-PCT00015
Figure 112009076549767-PCT00016
Figure 112009076549767-PCT00017
Figure 112009076549767-PCT00018
Figure 112009076549767-PCT00019
Figure 112009076549767-PCT00020
Figure 112009076549767-PCT00021
본 발명에 따른 화합물은 VEGFR-3 효소에 대한 그의 억제 효과를 측정하기 위한 약리학적 분석의 대상이다.
ELISA 에 의한 VEGFR -3의 티로신 키나제 활성의 측정
VEGFR-3의 효소 활성은 기질 폴리 Glu-Tyr의 인산화 강도를 측정함으로써 ELISA 검정으로 평가하였다. 생성물의 효과는 효소의 전체 활성을 50％ 감소시키는 농도 (IC50)로 정량화하였다. IC50 값을 측정하기 위해서, 생성물을 3 내지 1000 nM의 농도로 DMSO로 희석하였다. 조작 전날, 폴리 Glu-Tyr 기질 125 μL (1× PBS 중 250 μg/mL, Ca2 + 또는 Mg2 + 또는 중탄산나트륨 없음)을 ELISA 플레이트 (예를 들어, SIGMA 단백질 티로신 키나제 검정 키트의 ELISA 플레이트, 참고 번호 PTK-101)의 각 웰에 침착시켰다. 이후, 플레이트를 접착 필름으로 덮고, 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 플레이트를 뒤집어서 웰을 비우고, 완충 용액 300 μL (PBS + 0.05％ 트윈 20)를 첨가하여 세척하고, 플레이트를 37 ℃에서 2 시간 동안 추가로 인큐베이션하여 건조시켰다. 반응 혼합물 90 μL를 각 웰에 침착시켰다. 상기 혼합물은 ATP 30 μM 및 목적 농도의 억제제가 첨가된 1× 키나제 완충액을 포함하였다. 이후, ATP를 함유하지 않은 키나제 완충액으로 사전 희석된 VEGFR-3-TK 20 μL (셀 시그널링 (Cell Signaling), 참고 번호 7790)를 첨가하였다 (효소를 함유하지 않은 완충액 20 μL가 첨가된 음성 대조군은 제외). 이후, 플레이트를 부드럽게 진탕시키면서 상온에서 30분간 인큐베이션하였다. 완충 용액 (세척 당 300 μL/웰)로 3회 세정한 후, 항포스포티로신-HRP 항체 (1/30 000) 100 μL를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 부드럽게 진탕시키면서 상온에서 30분간 다시 인큐베이션하였다. 완충 용액 (세척 당 300 μL/웰)으로 3회 세척한 후, 물 20 mL 중 OPD 기질, 하나의 OPD 정제 및 하나의 우레아 정제 (어두운 곳에서 즉석으로 제조)를 웰 당 100 μL 첨가하여 기질의 인산화를 확인하였다. 상온에서 어두운 곳에서 7분간 인큐베이션한 후, 웰 당 1.25 M (2.5 N) H2SO4 100 μL를 첨가하여 반응을 중단시키고, 492 nm에서 흡광도를 판독하였다. 전체 활성은 VEGFR-3의 존재 (자극됨) 및 부재 (자극되지 않음)하에 인큐베이션한 샘플에서 수득한 광학 밀도에서의 차이로 평가하였다.
본 발명에 따른 화합물은 10 μM 미만, 그 중 대부분은 1 μM의 IC50 값을 나타낸다. 예로서, 표 1의 일부 화합물의 IC50 값을 하기 표 2에 표시하였다.
Figure 112009076549767-PCT00022
따라서, 본 발명에 따른 화합물이 VEGFR-3 효소에 대한 억제 활성을 가지며, 이로써 의약, 특히 VEGFR-3 억제제인 의약의 제조에 사용될 수 있는 것으로 보인다.
따라서, 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 그와 제약상 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염, 또는 심지어 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물, 또한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 의약이다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 화학요법제의 조합물을 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는
- 알킬화제,
- 삽입제,
- 항미세소관제,
- 항유사분열제,
- 항대사물질,
- 항증식제,
- 항생제,
- 면역조절제,
- 소염제,
- 키나제 억제제,
- 항혈관신생제,
- 항혈관제 및
- 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬
및 상기 언급한 제제 또는 유도체의 전구약물
로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 화학요법제와의 혼합물로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 방사선 치료와 조합하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물과 상기 언급한 화학요법제 및/또는 방사선의 조합은 본 발명의 또다른 대상이다.
상기 언급한 화학요법제 및/또는 방사선은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 치료는 치료할 환자에 따라 의사가 조정할 것이다.
이들 의약은 치료적으로, 특히
- 암 및 그의 전이, 예컨대 교아세포종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 카포시 육종, 피부 혈관육종, 고형 종양, 림프종, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 비-소세포암을 비롯한 폐암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 두경부암, 간암, 난소암, 기도 및 흉부의 암, VEGFR-3을 발현시키거나 또는 혈관신생 또는 림프혈관신생 과정을 수반하는 기타 종양의 치료 및 예방, 또는
- VEGFR-3에 연계된 비-종양 증식성 질환 및 병리학적 혈관신생, 예컨대 관절증, 재협착, 건선, 혈관종, 림프관종, 녹내장, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 간 경변증, 아테롬성 동맥경화증, 장기 이식거부, 또는 혈관신생 또는 림프혈관신생 과정을 수반하는 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막증 또는 황반 변성의 치료 및 예방, 또는
- 또한 염증 (만성 또는 비-만성), 미생물 감염 및 자가면역성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염의 치료 및 예방 또는
- 또한 희귀 질환, 예컨대 림프관평활근종증의 치료
에 사용된다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 임의의 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위해 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안구내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국부, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식편을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 국부 적용을 위해 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태에서 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물: 50.0 mg
만니톨: 223.75 mg
크로스카멜로스 나트륨: 6.0 mg
옥수수 전분: 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스: 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트: 3.0 mg
또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 상기 나타낸 병리상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Claims (21)

  1. 염기, 또는 산과의 부가염, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112009076549767-PCT00023
    상기 식 중,
    (1) R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자이거나, 또는 C1-C7 알킬기, -CO-(C1-C7) 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기 (여기서, 상기 알킬 및 시클로알킬기는 할로겐 원자 및 히드록실 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 할로겐 원자, 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록실, 할로알콕시, 할로알킬, -CN 또는 -NRR'기 (여기서, R 및 R'는 하기 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐기이거나, 또는 할로겐 원자, C1-C4 알킬기 및 -NRR'기 (여기서, R 및 R'는 하기 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 상기 헤테로아릴의 질소 원자를 비롯한 임의의 위치에서 임의로 치환된 헤테로아릴기이거나, 또는
    (2) R1 및 R2는, 그들을 갖는 탄소 원자와 함께, C4-C8 시클로알킬기, 또는 N, O 및 S 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고 (상기 헤테로시클릭기는 페닐기와 융합될 수 있음);
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬기 또는 C3-C7 알킬기 (여기서, 최소 3개의 탄소 원자는 고리화되고, 상기 알킬기는 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, -NRR', -할로알킬 및 -SO2-(C1-C4)알킬기 (식 중, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로시클릭기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로시클릭기는 4개 내지 8개의 구성원을 포함하고, N, O 및 S 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭기는 옥소기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로아릴기는 5개 또는 6개의 구성원을 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함함)이고;
    R4는 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기이고;
    R 및 R'는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    (1) R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자이거나, 또는 C1-C7 알킬기, -CO-(C1-C7)알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기 (여기서, 상기 알킬기는 히드록실 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐기이거나, 또는 헤테로아릴기이거나, 또는
    (2) R1 및 R2는, 그들을 갖는 탄소 원자와 함께, C4-C8 시클로알킬기, 또는 N, O 및 S 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고 (상기 헤테로시클릭기는 페닐기와 융합될 수 있음),
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬기 또는 C3-C7 알킬기 (여기서, 최소 3개의 탄소 원자는 고리화되고, 상기 알킬기는 히드록실, 알콕시, -NRR', 할로알킬 및 -SO2-(C1-C4)알킬기 (식 중, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로시클릭기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로시클릭기는 4개 내지 8개의 구성원을 포함하고, N 및 O 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭기는 옥소기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴기 (여기서, n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴기는 5개 또는 6개의 구성원을 포함하고, 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함함)이고;
    R4는 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기이고;
    R 및 R'는 각각 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬기인
    것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산과의 부가염, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    (1) R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자이거나, 또는 C1-C7 알킬기, -CO-(C1-C7)알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기 (여기서, 상기 알킬기는 히드록실 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 하나 이상의 C1-C4 알콕시기로 임의로 치환되는 페닐기이거나, 또는 헤테로아릴기이거나, 또는
    (2) R1 및 R2는, 그들을 갖는 탄소 원자와 함께, C4-C8 시클로알킬기, 또는 산소 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고 (상기 헤테로시클릭기는 페닐기와 융합될 수 있음);
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬기 또는 C3-C7 알킬기 (여기서, 최소 3개의 탄소 원자는 고리화되고, 상기 알킬기는 히드록실, 알콕시, -NRR', 할로알킬 및 -SO2-(C1-C4)알킬기 (식 중, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 것과 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로시클릭기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로시클릭기는 4개 내지 8개의 구성원을 포함하고, N 및 O 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로 시클릭기는 옥소기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴기 (여기서, n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴기는 5개 또는 6개의 구성원을 포함하고, 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함함)이고;
    R4는 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기이고;
    R 및 R'는 각각 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬기인
    것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산과의 부가염, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    (1) R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자이거나, 또는 C1-C7 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기 (여기서, 상기 알킬기는 히드록실 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 하나 이상의 C1-C4 알콕시기로 임의로 치환되는 페닐기이거나, 또는 헤테로아릴기이거나, 또는
    (2) R1 및 R2는, 그들을 갖는 탄소 원자와 함께, C4-C8 시클로알킬기를 형성하고;
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬기 또는 C3-C7 알킬기 (여기서, 최소 3개의 탄소 원자는 고리화되고, 상기 알킬기는 히드록실, 알콕시, 할로알킬 및 -SO2- (C1-C4)알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로시클릭기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로시클릭기는 4개 내지 8개의 구성원을 포함하고, N 및 O 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭기는 옥소기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴기 (여기서, n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴기는 5개 또는 6개의 구성원을 포함하고, 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함함)이고;
    R4는 C1-C4 알킬기이고;
    R 및 R'는 각각 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬기인
    것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산과의 부가염, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    (1) R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자이거나, 또는 C1-C7 알킬기, -CO-(C1-C7)알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기 (여기서, 상기 알킬기는 히드록실 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 하나 이상의 C1-C4 알콕시기로 임의로 치환되는 페닐기이거나,또는 헤테로아릴기이거나, 또는
    (2) R1 및 R2는, 그들을 갖는 탄소 원자와 함께, C4-C8 시클로알킬기, 또는 N, O 및 S 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭기를 형성하는 (상기 헤테로시클릭기는 페닐기와 융합될 수 있음)
    것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산과의 부가염, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬기 또는 C3-C7 알킬기 (여기서, 최소 3개의 탄소 원자는 고리화되고, 상기 알킬기는 히드록실, 알콕시, -NRR' 및 할로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 것과 같음)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로시클릭기 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로시클릭기는 4개 내지 8개의 구성원을 포함하고, N 및 O 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭기는 옥소기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴기 (여기서, n은 0 또는 1이고, 헤테로아릴기는 5개 또는 6개의 구성원을 포함하고, 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함함)인 것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산과의 부가염, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4가 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기인 것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산과의 부가염, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R 및 R'가 각각 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4 알킬기인 것을 특징으로 하는, 염기, 또는 산과의 부가염, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    - 2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-[(1-히드록시시클로펜틸)에티닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-메틸펜트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3-시클로펜틸-3-히드록시프로프-1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3-시클로프로필-3-히드록시프로프-1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - 2-아미노-1-에틸-7-[(1-히드록시시클로부틸)에티닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3,4-디히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - 2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-4-메톡시-3-(메톡시메틸)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-(시클로프로필메틸)-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-페닐부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(3-티에닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(3-메톡시페닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-시클로펜틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-이소프로필-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-이소부틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - 2-아미노-7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-페닐부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-(테트라히드로피란-4-일)-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-시클로헥실-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(1,3-티아졸-2-일)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(메톡시메틸)펜트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스 아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-피라진-2-일부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3-시클로프로필-3-히드록시-4-메톡시부트-1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(2-티에닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-시클로펜틸-7-(3,4-디히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(4-에톡시-3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-에틸-N- 메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (±)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (-)-2-아미노-1-(시클로프로필메틸)-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (+)-2-아미노-1-(시클로프로필메틸)-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (+)-2-아미노-7-(3,4-디히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (-)-2-아미노-7-(3,4-디히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (-)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-페닐부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (+)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-3-페닐부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (-)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (+)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (-)-2-아미노-1-시클로펜틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (+)-2-아미노-1-시클로펜틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (-)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-이소프로필-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (+)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1-이소프로필-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (-)-2-아미노-1-시클로헥실-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (+)-2-아미노-1-시클로헥실-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (-)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (+)-2-아미노-1-에틸-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (-)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (+)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (-)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (+)-2-아미노-7-(3-히드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-N-메틸-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (+)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(메톡시메틸)펜트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (-)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(메톡시메틸)펜트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    - (+)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(3-티에닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 및
    - (-)-2-아미노-1-에틸-7-[3-히드록시-3-(3-티에닐)부트-1-인-1-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  10. X가 할로겐 원자이고, R3 및 R4는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 하기 화학식 VII의 화합물.
    Figure 112009076549767-PCT00024
  11. 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것이 특징으로 하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112009076549767-PCT00025
    (식 중, X는 할로겐 원자이고, R3 및 R4는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같음)
    Figure 112009076549767-PCT00026
    (식 중, R1 및 R2는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같음)
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물과
    - 알킬화제,
    - 삽입제,
    - 미세소관제,
    - 항유사분열제,
    - 항대사물질,
    - 항증식제,
    - 항생제,
    - 면역조절제,
    - 소염제,
    - 키나제 억제제,
    - 항혈관신생제,
    - 항혈관제 및
    - 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬
    으로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제와의 조합물.
  15. VEGFR-3이 연관된 임의의 질환 치료용 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 암 및 그의 전이의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 교아세포종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 카포시 육종, 피부 혈관육종, 고형 종양, 림프종, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 비-소세포암을 비롯한 폐암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 두경부암, 간암, 난소암, 기도 및 흉부의 암, 또는 VEGFR-3을 발현시키거나, 또는 혈관신생 또는 림프혈관신생 과정을 수반하는 기타 종양의 치료 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. VEGFR-3에 연계된 비-종양 증식성 질환 및 병리학적 혈관신생의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 관절증, 재협착, 건선, 혈관종, 림프관종, 녹내장, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 간 경변증, 아테롬성 동맥경화증, 장기 이식거부, 또는 혈관신생 또는 림프혈관신생 과정을 수반하는 안질환의 치료 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 만성 또는 비-만성 염증, 미생물 감염 및 자가면역성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  21. 희귀 질환, 예컨대 림프관평활근종증의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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