[go: up one dir, main page]

ME00961B - Derivati-7 alkinil-1,8-naftiridoni, njihova priprema i njihova primjena u liječenju - Google Patents

Derivati-7 alkinil-1,8-naftiridoni, njihova priprema i njihova primjena u liječenju

Info

Publication number
ME00961B
ME00961B MEP-2009-346A MEP34609A ME00961B ME 00961 B ME00961 B ME 00961B ME P34609 A MEP34609 A ME P34609A ME 00961 B ME00961 B ME 00961B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
oxo
dihydro
hydroxy
amino
methyl
Prior art date
Application number
MEP-2009-346A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Antoine Alam
Sandrine Biscarrat
Isabelle Blanc
Françoise Bono
Olivier Duclos
Cort Gary Mc
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of ME00961B publication Critical patent/ME00961B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

         Ovaj pronalazak se odnosi na derivate7-alkinil-1,8-naftiridona opšte formule (I) u kojoj R 1 , R 2 , R 3  iR 4  su kao što je opisano u prijavi. Pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje i upotrebu ovog jedinjenja u terapiji.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 7-alkinil-1,8-naftiridoni, njihovu pripremu i njihovu primenu u terapiji.
Ovaj pronalazak ima za predmet jedinjenja koja odgovaraju formuli (I) :
u kojoj
R1 i R2
(1) odgovaraju nezavisno jedan od drugog:
- ili jednom atomu vodonika
- ili jednoj alkil grupi od C1-C7, jednoj –CO-alkil od C1-C7 ili jednoj grupi cikloalkila od C3-C8, gde su pomenute grupe alkil i cikloalkil eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena i grupa hidroksi i alkoksi.
- ili jednoj grupi fenil eventualno supstituisanoj sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena, alkil grupa od C1-C4, alkoksi od C1-C4, hidroksi, -halogenoalkoksi, halogenoalkil, –CN, NRR ́, gde R i R ́ su takvi kao što je dole opisano,
- ili jednoj heteroaril grupi supstituisanoj u ili kojoj od pozicija, gde se podrazumeva i atom azota pomenutog heteroarila, sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena, alkil grupa C1-C4, i grupa -NRR ́, ili su R i R ́ takvi kao što je dole opisano.
(2) ili R1 i R2 formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi :
- ili jednu grupu cikloalkil C4-C8
- ili jednu zasićenu heterocikličnu grupu od 4 do 8 članova koji podrazumevaju jedan heteroatom izabran izmedju atoma N,O i S.
i pomenute heterociklične grupe mogu biti fuzionisane sa jednom fenil grupom ;
R3 odgovara :
- ili jednoj alkil grupi C1-C7 linearnoj ili razgranatoj ili ili jednoj alkil grupi C3-C7 gde su najmanje 3 atoma ugljenika ciklizovani, pomenute grupe alkil su eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena i grupa hidroksi, alkoksi, -NRR ́, -halogenalkil i –SO2-(C1-C4)alkil, gde su R i R ́ takvi kao što je dole definisano;
- ili jednoj grupi –(CH2)n-heterocikličnoj, gde je n = 0, 1, 2 ili 3 i gde heterociklična grupa sadrži između 4 i 8 članova i sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između atoma N, O i S, gde su pomenute heterociklične grupe eventualno supstituisane sa jednom grupom okso,
- ili jednoj grupi –(CH2)n-heteroaril, gde je n = 0, 1, 2 ili 3 i gde grupa heteroaril sadrži 5 ili 6 članova i sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između azota, kiseonika i sumpora ;
R4 odgovara jednom atomu vodonika, jednoj grupi alkil od C1-C4 ili jednoj grupi alkoksi od C1-C4 ;
R i R ́ nezavisno jedan od drugog odgovaraju jednom atomu vodonika, jednoj grupi alkil od C1-C4.
Jedinjenja formule (I) mogu nositi jedan ili više atoma asimetričnog ugljenika. Mogu dakle postojati u formi enantiomera ili dijastereoizomera. Ovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove smeše, gde se podrazumevaju i njihove racemske smeše, čine deo ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu postojati u obliku baze ili su salifikovane kiselinama ili bazama, naročito kiselinama ili bazama farmaceutski prihvatljivim. Ove adicione soli čine deo ovog pronalaska. Ove soli su prevashodno pripremljene sa kiselinama ili bazama farmaceutski prihvatljivim, ali i drugim korisnim kiselinama ili bazama, na primer za prečišćavanje ili izolaciju jedinjenja formule (I), i podjednako čine deo pronalaska.
Jedinjenja u skladu sa pronalaskom mogu podjednako postojati u obliku hidrata ili solvata, podrazumevajući oblike asocijacije ili kombinacije sa jednim ili više molekula vode ili rastvarača. Ovi hidrati i solvati čine podjednko deo ovog pronalaska.
U svetlu ovog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno u tekstu, podrazumeva se :
- jedna grupa alkil : jedna grupa alifatična zasićena sa od 1 do 7 atoma ugljenika (pogodno je od 1 do 4 atoma ugljenika) koja može biti linearna, ili, kad alkil niz podrazumeva najmanje 3 atoma ugljenika, može biti linearna, razgranata ili parcijalno ciklizovana. Kao primeri, mogu se navesti grupe metil, etil, propil, izopropil, butil, izo-butil, terc-butil, metilen-ciklopropil, metilen-cikloheksil, pentil, 2,2-dimetilpropil, heksil, heptil, itd. ;
- jedna grupa cikloalkil : jedna ciklična grupa alkil koja sadrži od 3 do 8 atoma ugljenika i gde su svi ugljenikovi atomi angažovani u prstenu. Mogu se navesti grupe ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil ;
- jedna grupa alkoksi : jedna grupa –O-alkil, gde grupa alkil je kao što je gore navedeno ;
- jedan atom halogena: jedan fluor, jedan hlor, jedan brom ili jedan jod ;
- jedna grupa halogenalkil : jedna grupa alkil gde su jedan ili više atoma vodonika supstituisani sa jednim atomom halogena ; kao primer može se navesti -CF3 ;
- jedna grupa halogenalkoksi : jedna grupa alkoksi gde su jedan ili više atoma vodonika supstituisani sa jednim atomom halogena ; kao primer može se navesti -OCF3 ;
- jedna grupa aril : jedna monociklična aromatična grupa kao što je grupa fenil ;
- jedna grupa heteroaril : jedna aromatična grupa koja sadrži od 5 do 6 članova i podrazumeva jedan ili više heteroatoma izabranih između azota, kiseonika i sumpora. Mogu se, naprimer, navesti grupe piridinil, furanil, tienil, pirimidil, pirazinil i tiazolil; i
- jedna grupa heterocikloična: jedna alkil ciklična grupa koja se sastoji od 4 do 8 članova i sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Mogu se navesti na primer grupe piperidinil, pirolidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil i tetrahidrotienil.
Medju jedinjenjima formule (I) predmeta ovog pronalska, mogu se navesti podgrupe jedinjenja koje se definišu kao što sledi :
R1 i R2
(3) odgovaraju, nezavisno jedan od drugog :
- ili jednom atomu vodonika,
- ili jednoj grupi alkil od C1-C7, jednoj grupi –CO-alkil od C1-C7, ili jednoj grupi cikloalkil od C3-C8, gde su pomenute alkil i cikloalkil grupe eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena i grupa hidroksi i alkoksi,
- ili jednoj grupi fenil evenutalno supstituisanoj sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena, grupa alkil od C1-C4, alkoksi od C1-C4, hidroksi, -OCF3, -CF3, -CN, NRR ́, gde su R i R ́ kao što je gore definisano,
- ili jednoj grupi heteroaril eventualno supstituisanoj u ili kojim pozicijama, ovde se misli na jedan atom azota pomenutog heteroarila, sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena, grupa alkil od C1-C4 i grupa NRR ́ gde su R i R ́ kao što je dole definisano,
(4) ili R1 i R2 formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi :
- ili jednu grupu cikloalkil od C4-C8 ;
- ili jednu grupu zasićenu heterocikličnu od 4 do 8 članova koja sadrži heteroatom odabran od atoma N, O i S,
i rečene heterociklične grupe mogu biti fuzionisane sa jednom grupom fenil ;
R3 odgovara :
- ili jednoj grupi alkil od C1-C7 linearnoj ili razgranatoj ili jednoj grupi alkil od C3-C7 gde su najmanje 3 atoma ugljenika ciklizovana, pomenute grupe alkil su eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena i grupa hidroksi, alkoksi, -NRR ́, -CF3, i SO2-(C1-C4)alkil, gde su R i R ́ kao što je napred definisano,
- ili jednoj grupi –(CH2)n-heterocikličnoj, gde je n = 0, 1, 2 ili 3 i gde grupa heterociklična sadrži između 4 i 8 članova i sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između atoma N, O i S, gde su pomenute heterociklične grupe eventualno supstituisane sa jednom grupom okso,
- ili jednoj grupi –(CH2)n-heteroaril gde je n = 0, 1, 2 ili 3 i grupa heteroaril sadrži 5 ili 6 članova i sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između azota, kiseonika i sumpora ;
R4 odgovara jednom atomu vodonika, jednoj grupi alkil od C1-C4 ili jednoj grupi alkoksi od C1-C4 ;
R i R ́ nezavisno jedan od drugog odgovaraju jednom atomu vodonika, jednoj grupi alkil od C1-C4.
Medju jedinjejima formule (I) predmeta pronalaska, može se navesti jedna podgrupa jedinjenja definisana kao što sledi :
R1 i R2
(1) odgovaraju, nezavisno jedan od drugog :
- ili jednom atomu vodonika,
- ili jednoj grupi alkil od C1-C7, jednoj grupi –CO-alkil od C1-C7, ili jednoj grupi cikloalkil od C3-C8, gde su pomenute alkil i cikloalkil grupe eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena i grupa hidroksi i alkoksi,
- ili jednoj grupi fenil evenutalno supstituisanoj sa jednom ili više grupa alkoksi od C1-C4,
- ili jednoj grupi heteroaril,
(2) ili R1 i R2 formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi :
- ili jednu grupu cikloalkil od C4-C8 ;
- ili jednu grupu heterocikličnu zasićenu sa od 4 do 8 članova koji sadrže jedan heteroatom izabran između atoma N, O ili S,
- i pomenute grupe heterociklične mogu biti fuzionisane sa jednom grupom fenil ;
i/ili
R3 odgovara :
-ili jednoj grupi alkil od C1-C7 linearnoj ili razgranatoj ili jednoj grupi alkil od C3-C7 gde su najmanje 3 atoma ugljenika ciklizovana, pomenute grupe alkil su eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi, alkoksi, NRR ́, halogenoalkil i SO2-(C1-C4)alkil, gde su R i R ́ kao što je napred definisano,
- ili jednoj grupi –(CH2)n-heterocikličnoj gde je n = 0, 1, 2 ili 3 i gde heterociklična grupa sadrži između 4 i 8 članova i sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između atoma N, O i S, gde su pomenute heterociklične grupe eventualno supstituisane sa jednom grupom okso,
- ili jednoj grupi –(CH2)n-heteroaril gde je n = 0, 1, 2 ili 3 i gde grupa heteroaril sadrži 5 ili 6 članova i sadrži jedan ili više heteroatoma azota;
i/ili
R4 odgovara jednoj grupi alkil od C1-C4 ili jednoj grupi alkoksi od C1-C4 ;
i/ili
R i R ́ svaki odgovaraju jednoj grupi alkil od C1-C4 linearnoj ili razgranatoj.
Među jedinjenjima formule (I) predmeta ovog pronalaska, može se navesti jedna druga podgrupa jedinjenja koja su definisana kao što sledi :
R1 i R2
(1) odgovaraju, nezavisno jedan od drugog :
- ili jednom atomu vodonika,
- ili jednoj grupi alkil od C1-C7, jednoj grupi –CO-alkil od C1-C7, ili jednoj grupi cikloalkil od C3-C8, gde su pomenute alkil i cikloalkil grupe eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi i alkoksi,
- ili jednoj grupi fenil evenutalno supstituisanoj sa jednom ili više grupa alkoksi od C1-C4, ili
- jednoj grupi heteroaril,
(2) ili R1 i R2 formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi :
- ili jednu grupu cikloalkil od C4-C8 ;
- ili jednu grupu heterocikličnu zasićenu od 4 do 8 članova koja sadrži jedan heteroatom kiseonika.
i pomenute heterociklične grupe mogu biti fuzionisane sa jednom grupom fenil ;
i/ili
R3 odgovara :
- ili jednoj grupi alkil od C1-C7 linearnoj ili razgranatoj ili jednoj grupi alkil od C3-C7 gde su najmanje 3 atoma ugljenika ciklizovana, pomenute grupe alkil su eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi, alkoksi, NRR ́, halogenoalkil i SO2-(C1-C4)alkil, gde su R i R ́ kao što je napred definisano,
- ili jednoj grupi –(CH2)n-heterocikličnoj gde je n = 0, 1, 2 ili 3 i gde grupa heterociklična sadrži između 4 i 8 članova i sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između atoma N, O i gde su pomenute grupe heterociklične eventualno supstituisane sa jednom grupom okso,
- ili jednoj grupi –(CH2)n-heteroaril, gde n = 0 ili 1 i gde grupa heteroaril sadrži 5 ili 6 članova i sadrži jedan ili više heteroatoma azota;
R4 odgovara jednoj grupi alkil od C1-C4 ili jednoj grupi alkoksi od C1-C4 ;
i/ili
- R i R ́ svaki odgovaraju jednoj grupi alkil od C1-C4 linearnoj ili razgranatoj ;
Među jedinjenjima formule (I) predmeta ovog pronalaska, može se navesti jedna treća podgurpa jedinjenja koja su definisana kako sledi :
R1 i R2
(1) odgovaraju, nezavisno jedan od drugog :
- ili jednom atomu vodonika,
- ili jednoj grupi alkil od C1-C7, ili jednoj grupi cikloalkil od C3-C8, gde su pomenute grupe alkil eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi i alkoksi,
- ili jednoj grupi fenil eventualno supstituisanoj sa jednom ili više grupa alkoksi od C1-C4,
- ili jednoj grupi heteroaril,
(2) ili R1 i R2 formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi :
- ili jednu grupu cikloalkil od C4-C8 ;
i/ili
R3 odgovara :
-ili jednoj grupi alkil od C1-C7 linearnoj ili razgranatoj ili jednoj grupi alkil od C3-C7 gde su najmanje 3 atoma ugljenika ciklizovana, pomenute grupe alkil su eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi, alkoksi, halogenoalkil i SO2-(C1-C4)alkil ;
- ili jednoj grupi –(CH2)n-heterocikličnoj, gde n = 0, 1, 2 ili 3 i gde grupa heterociklična sadrži između 4 i 8 članova i sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između atoma N, O i S, gde su pomenute heterociklične grupe eventualno supstituisane sa jednom grupom okso,
- ili jednoj grupi –(CH2)n-heteroaril, gde n = 0, 1, 2 ili 3 i grupa heteroaril sadrži 5 ili 6 članova i sadrži jedan ili više heteroatoma azota ;
i/ili
R4 odgovara jednoj grupi alkil od C1-C4 ;
i/ili
- R i R ́ nezavisno jedan od drugog odgovaraju jednoj grupi alkil od C1-C4 linearnoj ii razgranatoj;
Među jedinjenjima formule (I) predmeta ovog pronalaska, može se navesti jedna podgurpa jedinjenja za koja R1 i R2
(1) odgovaraju nezavisno jedan od drugog :
-ili jednom atomu vodonika,
-ili jednoj grupi alkil od C1-C7, ili jednoj grup-CO-alkil od C1-C7 ili jednoj grupi cikloalkil od C3-C8, gde su pomenute grupe eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi i alkoksi,
- ili jednoj grupi fenil eventualno supstituisanoj sa jednom ili više grupa alkoksi od C1-C4,
- ili jednom heteroarilu,
(2) ili R1 i R2 formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi :
- ili jednu grupu cikloalkil od C4-C8 ;
- ili jednu grupu heterocikličnu zasićenu od 4 do 8 članova koja sadrži jedan heteroatom izabran izmežu atoma N, O ili S.
i pomenute grupe heterociklične mogu biti fuzionisane sa jednom grupom fenil ;
Naročito, medju jedinjenjima formule (I) predmeta ovog pronalaska, mogu se navesti podgrupe jedinjenja za koja R1 i/ili R2 odgovaraju jednoj grupi piridinil, tienil, tiazolil ili pirazinil ili imidazol.
Naročito, među jedinjenjima formule (I) predmeta pronalaska, mogu se navesti podgrupe za koje R1 i R2 formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi, jedan heterocikl zabran između jedne grupe tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil, pomenute heterociklične grupe mogu biti fuzionisane sa jednom grupom fenil.
Među jedinjenjima formule (I) predmeta pronalaska, mogu se navesti podgrupe jedinjeja za koja R3 odgovara :
- ili jednoj grupi alkil od C1-C7 linearnoj ili razgranatoj ili jednoj grupi alkil od C3-C7 gde su najmanje 3 atoma ugljenika ciklizovana, pomenute grupe alkil su eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi, alkoksi, -NRR ́, halogenalkil i SO2-(C1-C4)alkil, gde su R i R ́ takvi kao što je napred definisano ;
- ili jednoj grupi –(CH2)n-heterocikličnoj, gde n = 0, 1, 2 ili 3 i gde grupa heterociklična sadrži između 4 i 8 članova i sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između atoma N i O, gde su pomenute grupe heterociklične eventualno supstituisane sa jednom grupom okso,
- ili jednoj grupi –(CH2)n-heteroaril, gde n = 0, 1, 2 ili 3 i grupa heteroaril sadrži 5 ili 6 članova i sadrži jedan ili više heteroatoma azota.
Naročito, medju jedinjenjima formule (I) predmeta pronalaska, može se navesti jedna podgrupa jedinjenja za koja R3 odgovara jednoj grupi alkil od C3-C7 gde su najmanje 3 atoma ugljenika ciklizovana odabrana između grupa ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i metilen-ciklopropil.
Naročito, medju jedinjenjima formule (I) predmeta ovog pronalaska, može se navesti jedna podgrupa jedinjenja za koja R3 odgovara jednoj grupi –(CH2)n-heterocikličnoj, gde n = 0, 1, 2, ili 3 i gde je grupa heterociklična izabrana između grupa tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil ili pirolidinil.
Naročito, medju jedinjenjima formule (I) predmeta ovog pronalaska, može se navesti jedna podgrupa jedinjenja za koja R3 odgovara jednoj grupi –(CH2)n-heteroaril, gde n = 1 i gde grupa heteroaril predstavlja grupu piridinil.
Medju jedinjenjima formule (I) predmeta ovog pronalaska, može se navesti jedna podgrupa jedinjenja za koja R4 odgovara jednoj grupi alkil od C1-C4 ili jednoj grupi alkoksi od C1-C4;
Medju jedinjenjima formule (I) predmeta ovog pronalaska, može se navesti jedna podgrupa jedinjenja za koja R i R' odgovaraju svaki za sebe jednoj grupi alkil od C1-C4 ili jednoj grupi alkoksi na C1-C4 ;
Medju jedinjenjima formule (I) predmeta ovog pronalaska može se navesti jedna podgrupa jedinjenja za koja R i R' odgovaraju svaki jednoj grupi alkil od C1-C4 linearnoj ili razgranatoj.
Među jedinjejima predmeta ovog pronalaska možemo naročito navesti sledeća jedinjenja:
• 2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4- dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil- 7 -[(1-hidroksiciklopentil)etinil]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksibut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil-7 -(3-hidroksi-3-metilpent-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3-ciklopentil-3-hidroksiprop-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3-ciklopropil-3-hidroksiprop-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• 2-amino-1-etil-7 -[(1-hidroksiciklobutil)etinil]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3,4-dihidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• 2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-4-metoksi-3-(metoksimetil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-( ciklopropilmetil)- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1 etil- 7 -[3-hidroksi-3-(3-tienil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(3-metoksifenil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-(3-metoksipropil)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-ciklopentil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-izopropil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-izobutil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• 2-amino- 7 -(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-(3-metoksipropil)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-(tetrahidropiran-4-il)- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-cikloheksil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(1,3-tiazol-2-il)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(metoksimetil)pent-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-[3-(2-oksopirolidin-1-il)propil]-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-propil-1 ,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1.4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1.4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-3-pirazin-2-ilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,.4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3-ciklopropil-3-hidroksi-4-metoksibut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(2-tienil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(2-metoksifenil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-ciklopentil- 7 -(3,4-dihidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7-( 4-etoksi-3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1.4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino-1-(trans-4-hidroksicikloheksil)- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid
• (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (- )-2-amino-1-(ciklopropilmetil)- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1.4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid
• (+ )-2-amino-1-( ciklopropilmetil)- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid
• (+ )-2-amino- 7 -(3,4-dihidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (- )-2-amino- 7 -(3,4-dihidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (- )-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (+)-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (- )-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-(3-metoksipropil)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (+)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-(3-metoksipropil)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (- )-2-amino-1-ciklopentil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid
• (+)-2-amino-1-ciklopentil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (-)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-izopropil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (+ )-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-izopropil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (- )-2-amino-1-cikloheksil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut -1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1.4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (+ )-2-amino-1-cikloheksil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (- )-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (+ )-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid
• (- )-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-propil-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (+)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-propil-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (-)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (+ )-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-(2.2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (+ )-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(metoksimetil)pent-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (- )-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(metoksimetil)pent-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (+ )-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(3-tienil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
• (- )-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-3-(3-tienil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
U skladu sa pronalaskom jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena prema postupku predstavljenom u šemi 1.
Šema 1
Prema šemii 1, jedna 2,6-dihalogenonikotinska kiselina formule (II) gde grupe X odgovaraju atomu halogena (najpogodnije je hlora ili broma), i koja je dostupna komercijalno, ili koja je poznata ljudima iz struke, je monosupstituisana u poziciji 2 jednim aminom formule R3-NH2 (gde je R3 takav kao što je prethodno definisano u skladu sa jedinjenjima formule (I) predmetima pronalaska) na temperaturi koja se kreće od 20oC do 150oC, u jednom protičkom rastvaraču kao što je jedan alkohol, voda i eventualno u zatvorenoj tubi. Dobija se jedan derivat 2-aminonikotinski formule (III), koji se transformiše u florid kiseline formule (IV) akcijom fluorida cijanuril na sobnoj temperaturi, uz prisustvo jedne baze kao što je trietilamin ili piridin i u jednom inertnom rastvaraču kao što je dihlorometan, kao što je opisano kod G. OLAH et coll. u Synthesis (1973), 487, ili drugim metodama poznatim ljudima iz struke, kao što su one opisane kod MUKAIYAMA i TANAKA u Chem. Lett. (1976), 303 ili kod ISHIKAWA i SASAKI u Chem. Lett. (1976), 1407. Floridi acila formule (IV), vrlo reaktivni ali stabilni, su stavljeni na kraju u reakciju sa jednim cijanoacetamidom N-supstituisanom formule (V) uz prisustvo jedne jake baze kao što je hidrid natrijuma u jednom polarnom aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilformamid.
Ako se upotrebe dva ekvivalenta natrijum hidrida, posle jedne noći na sobnoj temperaturi, dobija se jedan β-ceto-cijanoacetamid formule (VI), koji se na kraju ciklizuje u amino-piridino[2,3-b]piridinon formule (VII), ili zagrevanjem na temperaturi između 90oC i 125oC u jednom polarnom rastvaraču kao što je n-butanol, dimetilsulfoksid ili dimetilformamid (metod A) ili tretiranjem na sobnoj temperaturi sa jednom jakom bazom kao što je terc-butilat kalijuma u aprotičnom rastvaraču pogodno je tetrahidrofuranu (metoda B).
Kad se upotrebe dva ekvivalenta natrijuma hidrida u etapi kondenzacije derivata (IV) sa jednim derivatom (V), tada se uvodi jedan treći ekvivalent NaH posle mešanja između 10 i 16 sati na sobnoj temperaturi, jedinjenje (VI) deprotonovano koje je dobijeno, se ciklizuje in situ na toj istoj temperaturi sa dobrim prinosom kako bi se direktno dobio amino-piridino[2,3-b]piridon formule (VII) (metoda C).
N-alkilcijanoacetimidi formule (V) su pripremljeni reakcijom cijanosirćetne kiseline sa jednim hloroformijatom alkila (kao što su etil ili izobutil) uz prisustvo jedne baze kao što je trietilamin, na temperaturi nižoj ili jednakoj od 0 oC, onda se stavljaju u reakciju intemedijer anhidrida mešanog sastava sa viškom amina formule R4-NH2, (gde R4 je kao što je prethodno definisano u skladu sa jedinjenjenjima formule (I) predmeta pronalaska).
Da bi se dobio jedan piridino[2,3-b]piridinon formule (I), predmeta ovog pronalaska, halogenizovani intermedijar formule (VII) se kupluje prema metodama poznatima ljudima iz struke, sa jednim odgovarajućim derivatom propagilnog alkohola R1R2CH(OH)CCH formule (VIII) gde su R1 i R2 takvi kao što je definisano za jedinjenje formule (I). Na primer, intermedijer (VII) je angažovan u jednoj reakciji kuplovanja Sonogashira sa odgovarajućim alkinom formule (VIII) u prisustvu PdCl2(PPh3)2, jodida bakra trietilamina i dimetilformamida, na jednoj temperaturi između 80 oC i 120 oC. Ova reakcija može biti realizovana u jednoj zapečaćenoj cevi i pod mikrotalasima.
Ako je neophodno, tokom etapa predstavljenih u šemi 1, grupe hidroksi ili određene reaktivne funkcije vezane za grupe R1 i R2 i R3 mogu biti privremeno zaštićene zaštitnim grupama poznatim ljudima iz struke, opisanim u ‹‹ Protective Groups in Organic Synthesis ›› Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. New York).
U šemi 1, polazna jedinjenja i reagensi, kad njihov način pripreme nije opisan, raspoloživi su na tržištu ili opisani u literaturi, ili mogu biti pripremljena prema metodama koje su opisane ili su poznate ljudima iz struke.
Pronalazak prema jednom od svojih drugih aspekata, podjednako ima za predmet jedinjenja formule (VII) definisana u šemi 1. Ova jedinjenja su korisna kao intermedijari sinteze jedinjenja formule (I).
Sledeći primeri opisuju pripremu određenih jedinjenja u skladu sa pronalaskom. Ovi primeri nisu ograničavajući i ilustracija su ovog pronalska. Broj jedinjenja pored primera je u skladu sa onim datim u tabeli koja ilustruje hemijske strukture i fizička svojstva određenih jedinjenja u skladu sa pronalaskom.
Korišćene su sledeće skraćenice i formule :
CuI jodid bakra
CH2Cl2 dihlormetan
CLHP tečna hromatografija visoke performanse
CL/SM tečna hromatografija/ spektrometar mase
DMF dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
Et3N trietilamin
h sat(i)
HCl hlorovodonična kiselina
MHz MegaHerc
MeOH metanol
MgSO4 magnezijum sulfat
NaCl natrijum hlorid
NH4Cl amonijum hlorid
NH4OH amonijum hidroksid
NaHCO3 natrijum hidrogenkarbonat
Na2SO4 natrijum sulfat
ppm delova u milionu
THF tetrahidrofuran
Primer 1 : 2-amino-1-etil-7-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)-N- metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid (Jedinjenje no 2)
1.1 : Kiselina 2-(aminoetil)-6-hloronikotinska
Na sobnoj temeparturi, meša se u trajanju od 72 sata jedan rastvor od 18,0 g (64,4 mmola) kiseline 2,6-dihloronikotinske u 180 ml rastvora etilamina od 70 % u vodi. Višak amina se zatim upari pod smanjenim pritisakom, zatim se doda vodeni rastvor sirćetne kiseline od 10 % do precipitacije proizvoda. Dobijena bež čvrsta supstanca se ocedi, ispere sa hladnom vodomu i suši u sušnici. Dobija se 10,5 g željenog proizvoda. Tačka topljenja : 158-160 °C. Prinos = 62%.
1.2: Fluorid kiseline 2-(aminoetil)-6-hloronikotinske
U suspenziju od 5,0 g (24,8 mmola) kiseline 2-(aminoetil)-6-hloronikotinske u 125 ml dihlorometana, doda se 2 ml (24,8 mmola) piridina i 4,2 ml (49,8 mmola) 2,4,6-trifluor-triazina. Smeša se meša u trajanju od 3 sata na sobnoj temperaturi i zatim se filtrira. Čvrsta supstanca se ispere sa dihlorometanom i fitrat se ispere dva puta sa 60 ml ledene vode. Organska faza se suši sa Na2SO4, i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom, dobija se 5,01 g proizvoda u obliku oranž ulja. Prinos = 99 %.
1.3 : N-metilcijanoacetamid
U jedan rastvor ohlađen na -30°C od 10,0 g (118,38 mmola) kiseline cijanosirćetne od 99 % i 16,3 ml (116,9 mmola) trietilamina u 100 ml THF anhidrovane, doda se kap po kap 12,28 ml (128,44 mmola) etil hloroformijata I zatim se meša na -30 oC u trajanju od 1 sata I trideset minuta. Zatim se doda kap po kap 300 ml metanola zasićenog sa gasovitim metilaminom i zatim se meša na sobnoj temepaerturi tokom noći,. Rastvarači se upare pod smanjenim pritiskom I proizvod se prečisti filtracijom na silica gelu uz eluiranje sa smešom dihlorometan : methanol (95 : 5). Dobija se 10,0 g proizvoda u obliku bež čvrste supstance. Tačka topljenja = 99 oC. Prinos = 87 %
Metod A (tačke 1.4 i 1.5 napred)
1.4 3-[6-hloro-2-(etilamino)-3-piridinil]-2-cijano-3-hidroksi-N-metil-2-propenamid
U rashlađen rastvor na -5 oC od 9,80 g (100 mmola) N-metilcijano-acetamida u 100 ml dimetilformamida anhidrovanog, doda se u malim porcijama. 3,98 g (100 mmola) natrijum hidrida 60 % u mineralnom ulju. Nakon uklanjanja vodonika, smeša se meša u trajanju od 10 minuta na sobnoj temperaturi, zatim se ohladi ponovo do 0 – 5 °C. Zatim se doda rastvor od 10,09 g (49,8 mmola) fluorida kiseline 2-(aminoetil) hloronikotinske u 60 ml dimetilformamida i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se 2,85 ml (49,8 mmola) sirćetne kiseline i isparljivi deo se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se preuzme sa vodom i ekstrahuje dva puta sa smešom dihlorometan : metanol (95:5) zatim jedanput sa smešom etil acetat : THF (2:1). Organske faze se spoje i suše sa MgSO4, zatim se rastvarači upare pod smanjenim pritiskom. Dobija se 19,0 g proizvoda koji se koristi u sledećoj etapi.
1.5: 2-amino-7-hloro-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamida
Zagreva se u trajanju od 48 sati na 110 oC, rastvor od 19,0 g sirovog proizvoda dobijenog u etapi 7.4 (49,8 mmola) u 600 ml n-butanola. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se usitnu tretiranjem sa metanolom. Čvrsti ostatak se zatim ocedi i suši u sušnici. Dobija se 7,9 g željenog proizvoda u obliku bledo žute čvrste supstance. Tačka topljenja: 283-286 °C. Prinos = 57 %.
Metod C (tačka 1.6 napred umesto 1.4 i 1.5).
1.6: 2-amino-7-hloro-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
U jedan rastvor, ohlađen na 0-5 oC, od 483 g (4,93 mmol) N-metilcijano-acetamida u 7 ml dimetilformamida anhidrovanog, doda se u malim porcijama, 0,394 g (9,95 mmola) natrijum hidrida od 60% u mineralnom ulju. Nastavi se sa mešanjem na istoj temperature u trajanju od deset minuta i zatim se doda rastvor od 1,0 g (4,93 mmol) fluorida kiseline 2-(aminoetil)-6-hloronikotinske u 5 ml dimetilformamida. Smeša se meša preko noći na sobnoj temperature i zatim se u malim porcijama doda 0,197 g (4,93 mmol) natrijum hidrida od 60%. Nastavi se sa mešanjem na istoj temperature u trajanju od 10 minuta i zatim se doda 0,56 ml (9,78 mmol) sirćetne kiseline. Zatim se doda 60 ml vode i čvrsti ostatak se ocedi i ispere sa vodom I zatim suši u sušnici. Dobija se 1,30 g željenog proizvoda. Tačka topljenja: 283-284 oC.
MH+ = 281. Prinos: 94 %.
NMR 1H (DMSO-d6, 400MHz) : δ 11,75 (s, < 1H, veoma uvećan); 11,00 (q, 1H uvećan); 8;45 (d, 1H); 8,10 (s, 1H uvećan); 7,40 (d, 1H); 4,40 (q, 2H); 2,80 (d, 3H), 1,25 (1,3H).
1.7: 2-amino-1-etil-7-(3-metil-3-trimetilsilaniloksi-but-1-in-1-il)-N-metil- okso-1,4- dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
U trogrli balon od 2 l, uvede se uzastopno 40,7 g 2-amino-7-hloro-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-karboksamida (0,145 mola) i 56,2 ml [(1,1-dimetil-2-propinil)-oksi]trimetilsilana (0,290 mola) u smeši od 366 ml dimetilformamida i 365 ml trietilamina. Uvodi se argon da klobuće u trajanju od 15 minuta u reakcionoj smeši i zatim se uzastopno dodaje 0,983 g CuI (5,16mmola) i 5,1 g bis(trifenilfosfin)paliadijuma(II)dihlorida (7,2 mmola). Reakciona smeša se zagreva u trajanju od 15 sati na 90 oC, zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se preuzme sa 500 ml smeše etil acetat/NaHCO3aq (V/V 1/1) i filtrira na tamponu celita uz ispiranje sa etil acetatom. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom (3 x 50 ml) zatim se organske faze spoje, suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Sirovi reakcioni proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje sa gradijentom dihlorometan : etil acetat 80 : 20 do 50 : 50 zatim sa gradijentom dihlorometan: metanol 95 : 5 do 90 : 10) kako bi se doili 36,2 g željenog proizvoda (prinos = 62,3%) kao i 7,4 g destilovanog proizvoda opisanog u sledećoj etapi (prinos = 15,5%).
1.8 : 2-amino-1-etil-7-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
Rastvori se 15 g 2-amino-1-etil-7-(3-metil-3-trimetilsilaniloksi-but-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamida (37,4 mmola) u 815 ml tetrahidrofurana. Rastvor se ohladi na 0 oC I zatim se doda 13,0 g tetrabutilamonijum fluorid trihidrata (41,2 mmol). Reakciona smeša se u trajanju od 15 minuta na sobnoj temperature. Osuši se do suva ostatak se preuzme sa smešom etil acetate/tetrahidrofuran/voda. Vodena faza se ekstrahuje u dihlorometanu i zatim se organske faze spoje, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Dobija se 15 g sirovog proizvoda koji se rastvori na toplo u 1 l metanola i doda se 6,75 g aktiviranog ugljenika i smeša se meša na 70 oC u trajanju od 5 h. Filtrira se na celitu i nakon uparavanja pod smanjenim pritiskom dobija se 11,9 g željenog proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
Tačka topljenja = 255 oC. MH+ = 329. Prinos = 82,9 %.
NMR 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ u ppm) : δ 11,75 (s, < 1H, veoma uvećan); (q, 1H, uvećan); 8;40 (d, 1H); 8,00 (s, 1H uvećan); 7,40 (d, 1H); 5,62 (s, 1H, uvećan); 4,4 (q,2H); 2,75(d, 3H); 1,45 (s,6H); 1,20(t, 3H).
Primer 2: (±)-2-amino-l-etil-7-[(3-hidroksitetrahidrofuran-3-il)etinil]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8 -naftiridin-3-karboksamid
(Jedinjenje n o7)
2.1 : (±)-3-etiniltetrahidro-3-furanol
Rastvor od 3-oksotetrahidrofurana (4,97 mmola; dobijanje opisano u Tetrahedron 1991,47,6975-6982) u 20 ml telrahidrofurana se doda u 20 ml komercijalnog rastvora etinilmagnezijum bromida 0,5 M u tetrahidrofuranu (10 mmola, Aldrich) prethodno ohlčaženom na 0 oC. Zatim se meša 4 sata na sobnoj temperaturi i doda se zasićeni rastvor NH4Claq. Ekstrahuje se etil acetat i zatim se organske faze spoje, isperu sa zasićenim rastvorom NaClaq, suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Nakon prečišćavanja hromatografijom na koloni silika gela , dobija se 319 mg (2,79 mmola) (±)-3-etiniltetrahidro-3-furanola u obliku žutog ulja u prinosu od 57%.
2.2 : (±)-2-amino-l-etil-7-[(3-hidroksitetrahidrofuran-3-il)etinil]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8 -naftiridin-3-karboksamid
U mikrotalasnu cev od 10 ml, stavi se suspenzija od 0,3 g (2,24 mmola) 2-amino-7-hloro-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-karboksamida u 17 ml smeše dimetilformamid/trietilamin (V/V : 2/1). Argon se uvede da klokoće u ovoj suspenziji u trajanju od 10 minuta i zatim se uzastopno dodaje 0,319 g (2,79 mmola) (±)-3-etiniltetrahidro-3-furanola, 0,043 g CuI (0,23 mmola) i 0,079 g bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (0,11 mmol).
Zapečaćenu cev stavimo da se greje pod mikrotalasima (instrument CEM, model Discover) i smeša se meša pod smanjenim pritisko na 90 oC u trajanju od 60 minuta(P = 100 W) zatim se ohladi i upari do suva. Preuzme se sa etil acetatom i organska faza se ispere uzastopno sa NaHCO3aq zatim sa NaClaq zasićenim, suši sa natrijum sulfatom ; filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa gradijentom dihlorometan : metanol, 98 : 2 do 95 : 5). Dobija se 0,412 g željenog proizvoda u obliku bledo žute čvrste supstance.
Tačka topljenja = 253 oC. MH+ = 357. Prinos = 52 %.
NMR 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ u ppm): δ 11,75 (s, < 1H, veoma uvećan); 11,00 (q, 1H, uvećan); 8,45 (d, 1H); 8,00 (s, 1H uvećan); 7,4 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 4,55-4,30 (m, 3H); 3,95-3,80 (m, 4H); 2,8(d, 3H); 2,20 (m, 1 H); 1,9-1,35 (m, 8 H); 1,25(t, 3H)
Primer 3: (±)-2-amino-1-etil-7-{3-hidroksi-4-metoksi-3-metil-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid (Jedinjenje n o8)
3.1 : Dobijanje (±)-1-metoksi-2-metil-3-butin-2-ol
U trogrli balon pod argonom, izlije se 1400 ml (0,7 mola) komercijalnog rastvora etinil magnezijum hlorida (ili bromida) 0,5 M u tetrahidrofuranu. Ohladi se na 2 oC na ledenom kupatilu i polako se ubaci rastvor od 30 g (0,327 mola) metoksiacetona u 600 ml tetrahidrofurana (egzotermno). Meša se u trajanju od 1 sata na 2 oC zatim se izlije na smešu led/NH4Claq zasićeni. Ekstrahuje se u etru i zatim se organske faze spoje, suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Dobija se željeni proizvod u obliku ulja boje kestena 38 g (kvantitativan bruto prinos) koje se koristi bez prečišćavanja u sledećoj etapi.
3.2 : (±)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
U mikrotalasnu cev od 80 ml, stavi se suspenzija od 3 g (10,69 mmol) 2-amino-7-hloro-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-karboksamida u 20 ml smeše DMF/Et3N(V/V; 1/1). Argon se uvede da klokoće u ovoj suspenziji u trajanju od 10 minuta i zatim se uzastopno dodaje 1,83 g (±)-1-metoksi-2-metil-3-butin-2-ol (16,03 mmol), 0,081 g CuI (0,43 mmol) i 0,375 (0,43 mmola) i 0,375 g bis(trifenilfosfinpaliadijum(II)dihlororida (0,53 mmola).
Zapečaćena cev se stavi da se greje pod mikrotalasima (instrument CEM, model Discover) i smeša se zagreva pod pritiskom na 90 oC u trajanju od 60 minuta (P = 100W), zatim se ohladi i upari do suva. Ostatak se preuzme sa smešom etil acetat/THF i zatim ispere sa vodenim rastvorom HCl 0,1N. Organska faza se suši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom.
Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (čvrsti ostatak, eluiranje sa gradijentom cikloheksan : etil acetat, 30 : 70 do 20 : 80). Dobija se 2,49 g željenog proizvoda u obliku čvrste supstance bledo žute boje.
Proizvod se može rekristalizovati u etanolu kako bi se dobili beli kristali.
Tačka topljenja = 211 oC. MH+ = 358. Prinos = 65 %.
NMR 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ u ppm): δ 11,75 (s, < 1H, veoma uvećan); (q, 1H, uvećan; 8,45 (d, 1H); 8,00 (s, 1H uvećan); 7.4 (d, 1H); 5,6 (s, 1H); 4,4 (q, 2H), 3,5-3,3 (m+s, 5H); 2,8 (d, 3H); 1.45 (s, 3H); 1,2 (t, 3H).
• Primer 4: (±)-2-amino-7-(3-ciklopentil-3-hidroksiprop-1-in-1-etil-N-metil-4-okso-1,4dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid (Jedinjenje n o10)
4.1: (±)-1-ciklopentilprop-2-in-1-ol
Rastvor od 0,87 ml ciklopentankarboksaldehida (8,15 mmol ; Aldrich) u 10 ml tetrahidrofurana se doda u 18 ml komercijalnog rastvora etinilmagneziujm bromida 0,5 M u tetrahidrofuranu (10 mmola, Aldrich) prethodno ohlađenom na 0 oC. Zatim se meša još 2 sata na sobnoj temperaturi i doda se zasićeni rastvor NH4Claq. Ekstrahuje se sa etil acetatom i zatim se organske faze spoje, isperu sa zasićenim rastvorom NaClaq, suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Dobija se 0,931 g (±)-1-ciklopentilprop-2-in-1-ol u obliku ulja boje svetlog kestena u prinosu od 92%.
4.2 : (±)-2-amino-7-(3-ciklopentil-3-hidroksiprop-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
U jednu cev za mikr talase od 10 ml, stavi se suspenzija od 1 g (3,56 mmol) 2-amino-7-hloro-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-karboksamida u 25 ml smeše dimetilformamid/trietilamin (V/V; 2.5/1). Argon se uvede da klokoće u ovoj suspenziji u trajanju od 10 minuta i zatim se uzastopno dodaje 0,931 g (7,5 mmola) (±)-1-ciklopentilprop-2-in-1-ol, 0,068 g CuI (0,36 mmola) i 0,125 g bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihlororida (0,18 mmola). Zapečaćena cev se stavi pod mikrotalase (instrument CEM, Discover) i smeša se zagreva pod pritiskom na 80 oC u trajanju od 17 minuta ( P = 50 W). Upari se do suva i zatim se preuzme sa etil acetatom. Organska faza se ispira uzastopno sa NaHCO3aq zatim NaClaq zasićenim, suši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografski na silika gelu (eluiranje sa gradijentom dihlorometan : metanol 98 : 2 do 95 : 5). Dobija se 0,73 g želejnog proizvoda u obliku bledo žute čvrste supstance.
Tačka topljenja = 253 oC. MH+ = 369. Prinos = 56 %.
NMR 1H (DMS0-d6, 400MHz, δ u ppm): δ 11,75 (s, < 1H, veoma veliko;); 11,00 (q, 1H, veliko); 8,45 (d, 1H); 8,00 (s, 1H veliko), 7,45 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 4,4 (q,2H); 3,95-3,80 (m, 4H); 2,8 (d, 3H); 2,35-2,10 (m, 2 H); 1,45 (s, 3H); 1,25 (I, 3H).
Primer 5 : (±)-2-amino-7-(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid (Jedinjenje n o47)
5.1 : kiselina 6-hloro-2-[(piridin-2-ilmetil)amino]nikotinska
U zapečaćenu cev od 80 ml koja sadrži 40 ml terc-butanola, stavi se 4g kiseline 2,6-dihloronikotinske (20,83 mmola, Aldrich) i 10,74 ml 2-(aminometil)piridina (104,17 mmola). Zagreva se na 100 oC preko noći i upari do suva. Ostatak se preuzme sa vodom i zakiseli dodavanjem vodenog rastvora sirćetne kiseline od 10 %. Precipitat se izoluje filtracijom i zatim se suši u sušnici pod smanjenim pritiskom, kako bi se doili 4,35 g željenog proizvoda u obliku žutog praha (prinos = 79%).
5.2 : Fluorid 6-hloro-2-[(piridin-2-ilmetil)amino]nikotinoila
U suspenziju od 4,3 g kiseline 6-hloro-2-[(piridin-2-ilmetil)amino]nikotinske (16,31 mmola) u 90 ml dihlorometana, doda se uzastopno 2,27 ml trietilamina (16,31 mmola) i 1,65 ml 2,4,6-trifluorotriazina (19,57 mmola). Smeša se meša u trajanju od 1 sata na sobnoj temperaturi i zatim se doda smeša dihlorometan/voda ledena. Organska faza se ispere 3 puta sa NaHCO3aq ledenim i zatim suši sa Na2SO4, filtrira I koncentruje pod vakuumom. Dobija se 3,97 g željenog proizvoda u obliku oranž čvrste supstance. Prinos = 92 %.
5.3 : 2-amino- 7 -hloro-N-metil-4-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamida
U rastvor ohlađen na 0-5 oC od1,31 g (13,36 mmola) N-metill acetamida (pripremljen prema 1.3) u 20 ml dimetilformamida anhidrovanog, doda se u frakcijama 1,12 g (28.06 mmola) natrijum hidrida od 60 % u mineralnom ulju. Pristupi se mešanju na istoj temperature u trajanju od 10 minuta i zatim se doda rastvor od 3,55 g (4,93 mmola) fluorida 6-hloro-2-[(piridin-2-ilmetil)amino]nikotinske u 20 ml dimetilformamida. Meša se preko noći na sobnoj temperature i zatim se doda 0,561 g (14,03 mmola) natrijum hidrida od 60 %. Nastavi se sa mešanjem na istoj temperaturi u trajanju od 1 h i zatim se reakciona smeša izlije na led i zakiseli do pH 5-6 sa vodenim rastvorom sirćetne kiseline od 10%. Precipitat se izoluje filtracijom I zatim se suši u sušnici. Dobija se 3,98 g želejnog proizvoda u obliku bež supstance. MH+ = 344. Prinos = 87 %.
NMR 1 H (DMSO-d6, 400 MHz, δ un ppm) : δ 9,20 (s, < 1 H, veoma uvećan); 8,85 (s, 1H); 8,30(m, 1 H); 8,10-7,85 (m, 2H,uvećan); 7,80(d, 1H);7,75(s, 1H,uvećan);6,90 1H); 4,90 (s, 2H); 2,95 (s, 3H).
5.4: Hlorhidrat (±)-2-amino-7-(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbutil-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
U jednu cev za mikrotalase od 80 ml, stavi se suspenzija od 1 g 2-amino-7-hloro-N-metil-4-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid (2,91 mmola) u smeši od 20 ml dimetilformamida i 5,7 trietilamina. Stavi se da klokoće argon u ovoj suspenziji i doda se uzastopno 0,498 g (±)-1-metoksi-2-metil-3-butin-2-ola (±)(4,36 mmola), 0,055 g CuI (0,29 mmola) i 0,102 g bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihlorida (0,15 mmol).
Zapečaćena cev se stavi pod mikro talase (instrument CEM, model Discover) I smeša se zagreva pod pritiskom na 80 °C u trajanju od 45 minuta (P = 100W), zatim se ohladi i upari do suva. Ostatak se preuzme sa etil acetatom i vodom. Organska faza se ekstrahuje sa etil acetatom (3 puta), zatim se organske faze spoje, suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom.
Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (čvrsti ostatak ; eluiranje sa gradijentom CH2Cl2/MeOH/NH4OHaq, 98/2/0,2 do 95/5/0,5). Nakon usitnjavanja tretiranjem u etru, dobija se 0,425 g želejnog proizvoda u obliku čvrste žute supstance.
Tačka topljenja = 169 oC. MH+ = 422. Prinos = 35 %.
NMR 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ u ppm): δ 11,65 (s, < 1H, veoma uvećan); (q, 1H, uvećan); 8,50-8,35 (m, 2H); 8,00 (s, 1H, uvećan); 7,75 (ddd, 1H); 7,45-7,20 (m, 3H); 5,80 (s, 2H, uvećan); 5,70 (s, 1H); 3,45-3,25 (m+s, 5H); 2,80 (d, 3H); 1,40 (s, 3H).
Primer 6 : (±)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroksi-3-pirazin-2-ilbut-1-in-1-il)- N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid (Jedinjenje no 48)
6.1 : (±)-2-pirazin-2-ilbut-3-in-2-ol
Rastvor etinilmagnezijum hlorida 0,5 M u tetrahidrofuranu (31,90 mmola, Aldrich) se rastvori sa 50 ml tetrahidrofurana i zatim se ohladi do 0 oC. Zatim se doda u nekoliko frakcija, 3 g 1-pirazin-2-iletanona (24,56 mmola, Lancaster) i meša se na 0 °C u trajanju od 4 sata. Ponovo se ohladi na ledenom kupatilu i polako se doda rastvor NH4Claq. Ekstrahuje se 2 puta sa etil acetatom i zatim se organske faze spoje, suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Uljani ostatak se prečisti hromatografijom na silica gelu (eluiranje sa gradijentom cikloheksan : etil acetate, 70 : 30 do 50 : 50) i dobija se 2,9 g željenog proizvoda u obliku žutog ulja (prinos = 80%).
6.2: (±)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroksi-3-pirazin-2-ilbutil-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
U jednu cev za mikro talasime od 10 ml, stavi se suspenzija od 1 g (3,56 mmol) 2-amino-7-hloro-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-karboksamida u 25 ml smeše DMF/Et3N (V/V ; 2,5/1). Stavi se da klokoće argon u ovoj suspenziji u trajanju od 10 minuta I doda se uzastopno 0,792 g (±)-2-pirazin-2-ilbut-3-in-2-ol (5,34 mmola), 0,068 g CuI (0,36 mmola) i 0,125 g bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (0,18mmola).
Zapečaćenu cev stavimo pod mikrotalase (instrument CEM, model Discover) i smeša se zagreva pod pritisko na 80 °C u trajanju od 2 x 45 min (P = 50 W). Nakon povratka na sobnu temperature, upari se do suva i preuzme sa etil acetatom. Organska faza se ispere uzastopno sa NaHCO3aq zatim NaClaq zasićenim, suši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa gradijentom dihlorometan : metanol, 100 : 0 do 98 : 2). Dobija se 0,2 g željenog proizvoda u obliku kestenjaste čvrste supstance. Izvodi se novo prečiđćavanje hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa gradijentom cikloheksan : etil acetat, 20: 80 do 0: 100) da bi se doili na kraju 0,068 g željenog proizvoda u obliku žute čvrste supstance.
Tačka topljenja = 271 oC. MH+ = 393. Prinos = 4.9 %.
NMR 1H (DMS –d6, 400MHz, δ u ppm): δ 11,75 (s, < 1H, veoma uvećano); 11,00 (q, 1H, uvećano); 9,0 (s, 1H); 8,65 (m, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,00 (s, 1H uvećano); 7,40 (d, 1H); 6,85 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 2,75 (d, 3H); 1,80 (s. 3H); 1,20 (t, ,3H).
• Primer 7 : (±)-2-amino-7-(3-ciklopropil-3-hidroksi-4-metoksibut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid (Jedinjenje n 050)
7.1 : (±)-2-ciklopropil-1-metoksibut-3-in-2-o1
7.1.1 : N-metoksi-N-metil-2-metoksiacetamid
U jedan rastvor hlorhidrata N-metil-O-metilhidroksiamina u 250 ml dihlorometana ohlađen na 0 oC, doda se 35,96 ml trietilamina (258 mmola) i zatim jedan rastvor od 14 g metoksiacetil hlorida (Aldrich, 129 mmol) u 250 ml dihlorometana. Meša se u trajanju od 3 sata I ostavi da se popne na sobnu temperaturu. Doda s erastvor HClaq 1N i zatim s eorganska faza ispere sa vodom, suši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 13,14 g želejnog proizvoda u obliku ulja koje se koristi bez prečišćavanja (bruto prinos = 76 %).
7.1.2 : 1-metoksi-4-(trimetilsilil)but-3-in-2-on
Rastvor od 14,75 ml trimetilsililacetilena (103,62 mmola) u 250 ml tatrahidrofurana se ohladi na -70 oC zatim se doda 64,76 ml rastvora n-BuLi 1,6 M (103,62 mmola) u heksanu. Meša se 25 minuta na – 70 oC, zatim se brzo doda rastvor od 13,14 g N-metoksi-N-metil-2-metoksiacetamida (98,69 mmola) u 250 ml tatrahidrofurana. Nakon adicije, temperatura se popne na -50 oC zatim se izvadi iz hladnog kupatila i meša u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se ratvor HClaq 1N i zatim se ekstrahuje 4 puta sa etil acetatom. Organske faze se spoje , suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju do suva. Dobija se 13,4 g 1-metoksi-4-(trimetilsilil)but-3-in-2-ona u obliku svetlo braon ulja koje se koristi bez daljeg prečišćavanja (bruto prinos = 80%).
7.1.3 : (±)-2-ciklopropil-1-metoksi-4-(trimetilsilil)but-3-in-2-on
U rastvor od 3 g 1-metoksi-4-(trimetilsilil)but-3-in-2-ona (17,62 mmola) u 160 ml etra, doda se 52,85 ml bromide ciklopropilmagnezijuma 0,5 M (26,43 mmola, Aldrich). Meša se na sobnoj temperaturi preko noći i zatim se smeša ohladiod na vodenom kupatilu voda/led I doda se rastvor NH4Claq i etil acetatet. Ekstrahuje se 3 puta sa etil acetatom i zatim se organske faze spoje, suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju do suva. Uljani ostatak se prećisti hromatografijom na koloni silica gela uz eluiranje sa gradijentom cikloheksan: etil acetate, 100 : 0 do 80 : 20 kako bi se doili 1,9 g (±)-2-ciklopropil-1-metoksi-4-(bimetilsilil)but-3-in-2-ol u obliku ulja sa prinosom od 51%.
7.1.4 : (±)-2-ciklopropil-1-metoksibutil-3-in-2-ol
U rastvor od 1,67 g (±)-2-ciklopropil-1-metoksi-4-(trimetilsilil)but-3-in-2-ol (7,86 mmol) u metanolu, doda se 10,9 mg kalijum karbonata (0,08 mmol) i meša se preko noći na sobnoj temperature. Metanol se upari i preuzme se sa smešom etil acetate/voda. Ekstrahuje se 3 puta sa etil acetatom i zatim se organske faze spoje, suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Dobija se 0,434 g (±)-2-ciklopropil-1-metoksibut-3-in-2-ol u obliku ulja koje se koristi bez daljeg prečišćavanja (bruto prinos = 40 %).
7.2: (±)-2-amino-7-(3-ciklopropil-3-hidroksi-4-metoksibut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
U cev za mikrotalase od 10 ml, stavi se suspenzija od (1,68 mmola) 2-amino-7-hloro-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-karbaksamida u smeši od 8,4 ml dimetilformamida i 3 ml trietilamina. Stavi se da klokoće argon u suspenziji u trajanju od 10 minuta i zatim se doda uzastopno 0,433 g (±)-2-ciklopropil-1-metoksibut-3-in-2-ol (3,09 mmola), 0,032 g CuI (0,17 mmola) i 0,059 g bis(trifenilffosfin) paladijum(II)dihlorida (0,08 mmola).
Zapečaćena cev se stavi pod mikrotalase (instrument CEM, model Discover) i smeša se zagreva pod pritiskom na 80 oC u trajanju od 30 minuta (P = 50 W) zatim se ohladi i upari do suva. Preuzme se sa etil acetatom i organska faza se ispere uzastopno sa NaHCO3aq i zatim NaClaq zasićenim, suši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečesti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom dihlorometan : metanol, 100 : 0 do 97 : 3. Nakon usitnjavanja tretiranjem sa etrom i filtriranja, dobija se 0,316 g željenog proizvoda u obliku bledo žute čvrste supstance.
Tačka topljenja = 208 oC. MH+ = 385. Prinos = 49 %.
NMR 1H (DMSO-d8, 400MHz, δ u ppm): δ 11,75 (s, < 1H, veoma uvećan); 11 (q, 1H, uvećan); 8,45 (d, 1H); 8,00 (s, 1H uvećan); 7,40 (d, 1H); 5,60 (s, 1H); 4,4 (q, 2H), 3,50 (s, 2H); 3,40 (s, 3H); 2,75 (d, 3H): 1,20 (t, 3H); 0,6-0,3 (m, 4H).
Primer 8 : (±)-2-amino-1-ciklopentil-7-(3,4-dihidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid (Jedinjenje n o 53)
8.1 (±)-2-metilbut-3-in-1,2-diol
Komercijalni rastvor etinilmagnezijum hlorida 0,5 M u tetrahidrofuranu se razblaži sa 200 ml tetrahidrofurana i zatim se ohladi na 0 oC. Zatim se doda rastvor hidroksiacetona u 200 ml tetrahidrofurana i meša se na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Reakciona smeša se ohladi i zatim se doda rastvor NH4aq. Ekstrahuje se 3 puta sa etil acetatom i zatim se organske faze spoje, suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom (oko 200 mbar). Na kraju se dobija 20 g željenog proizvoda u obliku braon ulja koje se koristi bez daljeg prečišćavanja (kvantitativan bruto prinos)
8.2 : Kiselina 2-(aminociklopentil)-6-hloronikotinska
U graduisanu cev koja sadrži 40 ml terc-butanola, stavi se 15 g kiseline 2,6-dihloronikotinske (70,31 mmola, Aldrich) i 34,7 ml ciklopentilamina (351,56 mmola). Zagreva se na 100 °C preko noći i upari do suva. Ostatak se preuzme sa vodom i zakiseli dodavanjem vodenog rastvora sirćetne kiseline od 10%, zatimse ekstrahuje sa hloroformom. Organske faze se spoje, suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Čvrsti ostatak se usitni tretiranjem sa smešom eter/pentan kako bi se doili 5 g želejnog proizvoda u obliku bele čvrste supstance (prinos = 29,5%).
8.3 : Fluorid kiseline 2-(aminociklopentil)-6-hloronikotinske
U suspenziju od 1,0 g (4,15 mmola) kiseline 2-(aminociklopentil)-6-hloronikotinske u 12 ml dihlorometana, doda se 0,34 ml (4,15 mmol piridina i 0,53 ml (6,23 mmola) 2,4,5-trifluoro-triazina. Meša se u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim se razblaži sa dihlorometanom. Organska faza se ispere 2 puta sa rastvorom NaHCO3aq ledenim i zatim se suši sa Na2SO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobija se 1 g proizvoda u obliku braon ulja koje se odmah koristi u sledećoj etapi. Kvantitativan prinos.
Metod A (tačke 8.4 napred)
8.4 : 3-[6-hloro-2-(ciklopentilamino)-3-piridinil]-2-cijano-3-hidroksi-N-metil-2-propenamid + 2-amino-7-hloro-1-ciklopentil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
Rastvor ohlađen na 0-5 oC od 0,427 g (4,36 mmol) N-metilcijano acetamida (priprema opisana u 1.3) u 10 ml DMF anhidrovanog, doda se u malim porcijama 0,349 g (8,72 mmola) natrijum hidrida od 60 % u mineralnom ulju. Nakon oslobađanja vodonika, smeša s emeša u trajanju od 10 sati minuta na sobnoj temperaturi, zatim se ohladi iznova na 0-5 oC. Zatim se doda rastvor od 1,0 g (4,15 mmol) fluorida kiseline 2-(aminociklopentil)-6-hloronikotinske u 10 ml DMF i meša se na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Doda se 0,174 mg (4,35 mmola) natrijum hidrida od 60 % u mineralnom ulju i meša se na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se izlije na smešu led/HClaq 0,1 N i precipitat se izoluje precipitacijom. Nakon ispiranja sa vodom i sušenja u sušnici dobija se zelenkasta čvrsta supstanca od .1,2 g koja se sastoji od smeše 2/1 3-[6-hloro- 2 -( ciklopentilamino)-3-piridinil]- 2 -cijano-3-hidroksi -N-metil-2-propenamida i 2-amino-7-hloro-1-ciklopentil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamida.
Metod B (tačka 8.5 napred).
8.5 : 2-amino-7-hloro-1-ciklopentil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
U rastvor od 1,2 g smeše opisane pod 8.4 (3,74 mmola) u 40 ml tetrahidrofurana anhidrovanog, doda se komercijalni rastvor kalijum terc-butilata 1,0 M u tetrahidrofuranu (7,48 mmola; Aldrich). Tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi doda se vodeni ratsvor 0,1N HClaq i ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Organske faze se suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Nakon usitnjavanja tretiranjem u etru i sušenja u sušnici, dobija se 0,53 g željenog proizvoda u obliku žute čvrste supstance (prinos = 44%). Tačka topljenja = 256-258 °C. MH+ = 321.
8.6: (±)-2-amino-1-ciklopentil-7-(3,4-dihidroksi-3-metilbut-1-in-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid
U trogrli balon od 500 ml, uvede se uzastopno 15 g 2-amino-7-hloro-1-ciklopentil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-karboksamida (53,44 mmol) i 11,11 g (±)-2-metilbut-3-in-1,2-diola (83,39 mmola) u smeši od 267 ml dimetilformamida i 104 ml trietilamina. Uvede se argon da klokoće u trajanju od 15 minuta i zatim se uzastopno dodaje 1,02 g CuI (5,34 mmol) i 1,87 g bis(trifenilfosfin)paladijum (II)dihlorida (2,67 mmola). Reakciona smeša se zagreva u trajanju od 30 minuta na 100 oC i zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se preuzme sa smešom hloroform/voda i nerastvorni deo se filtrira. Dobija se 20 g čvrste supstance koja se prečisti hromatografijom na silika gelu (čvrsti ostatak nakon rastvaranja u smeši tetrahidrofuran/metanol i zatim eluiranja sa gradijentom dihlorometan/lmetanol, 99 : 1 do 80 : 20) kako bi se doili 7,5 g željenog prizvoda u obliku bež čvrste supstance.
Tačka topljenja = 210.5 oC. MH+ = 385. Prinos= 42 %.
NMR 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ u ppm) : δ 11,6 (s, < 1H, veoma uvećan): 11,05 (q, 1H, uvećan); 8,40 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 5,5 (s, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,0 (t, 1H); (m, 2H); 2.80(d, 3H); 2,3-2,1 (m,4H); 2,05-1,8(m, 2H); 1,75-1,5 (m, 2H); 1,4(s, 3H)
Tabela 1 koja sledi ilustruje hemijske strukture i fizičke osobine nekih jedinjenja formule (I) prema pronalasku. U ovoj tabeli :
- zvezdica « * » označava, u slučajevima kada R1 i R2 formiraju zajedno jedan prsten (heterocikl ili cikloalkil), vezivni ugljenik prstenova sa ugljenikom koji je pored acetilenske veze,
la liaison acetylenique,
- Me i Et predstavlja redom grupu metil i etil,
- u koloni «so », «-» predstvalja jedinjenje u obliku slobodne baze, dok «HCl» predstavlja jedinjenje u obliku hlorhidrata,
- kolona PF označava Tačku toljenja, i oC jedinjenja, i
- u koloni CL/SM, označeni su uzastopno, analitička metoda tečne hromatografije visoke performanse koja je korišćena (A, B ili C) i detalji su dati niže, retenciono vreme jedinjenja izraženo u minutama, pik MH+ identifikovan masenom spektrometrijom.
. Metod A :
Kolona : Kromasil, 50x2,1 mm, 3.5 µm
Rastvarač A: H2O/ACN/TFA (1000/30/0.5); rastvarač B: CAN/TFA (1000/0.5); protok = 0,5 ml/mn
Gradijent: 100/0 (0 min) do 0/100 (15 min)
Detekcija: 220 nM
Jonizacija: ESI+
Metod B
Kolona : Kromasil, 50x3 mm, 3 µm
Rastvarač A: H2O + 0,1% HCO2H; rastvarač B: CAN + 0,1% HCO2H; protok = 1 ml/mn
Gradijent: 95/5 (0 min) do 0/100 (5,5 min) do 0/100 (7,5 min)
Detekcija: 220 nM
Jonizacija: ESI+
Metod C :
Kolona: Kromasil, 50x2,1 mm, 3,5 µm
Rastvarač A : CH3CO2NH4 5 mM; rastvarač B : ACN; protok = 0,5 ml/mn Gradijent: 100/0 (0 min) do 0/100 (13 min) do 0/100 (16 min)
Detekcija : 220 nM
Jonizacija : ESI+
- u koloni CL hiralnoj, chirale, označena su uzastopno jedinjenja koja su optički čista (enantiomerske čistoće > 95%), analitički metod tečne hromatografije visoke performanse (D ili E) je detaljno opisan niže, retenciono vreme jedinjenja je izraženo u minutama.
metod D :
Kolona : Chiralpak AD-H, 250x4,6 mm, 5 µM
Rastvarač A: 2-propanol/TFA (1000/1); rastvarač B: heptan/2-propanol (1000/30)
Isokratski: 50% A + 50% B
Protok: 0.8 ml/mn
Detekcija: 220 nM
Metod E:
Kolona hiralpak AD-H, 250x4,6 mm, 5 µM
Rastvarač A: 2-propanol/TFA (1000/1); rastvarač B: heptan/2-propanol (1000/30)
Isokratski: 20% A + 80% B
Protok: 0,8 ml/mn
Detekcija: 220 nM
- u koloni hiralnosti , « /» predstavlja ahiralno jedinjenje u obliku racemske smeše, (- ) predstavlja jedinjenje u obliku levogirog enantiomera čistog (enantiomerske čistoće > 95%), i (+) predstavlja jedinjenje u obliku desnogirog enantiomera čistog (enantiomerske čistoće > 95%). U slučajevima jedinjenja koja su optički čista, merenje rotacione moći je vršeno na 20 oC i dato je u zagradama, koncentracija c jedinjenja i rastvarača
Za dobijanje optički čistih enantiomera, odgovarajuće racemske smeše su podvrgnute preparativnoj hromatografiji na stacionarnoj hiralnoj fazi (kolona Chiralpak AD-H, 250x21 mm, 5 mm) uz upotrebu mobilne faze :
- ili CO2/2-propanol (70%/30%), sa protokom od 60 ml/min pod pritiskom od 100 bar
- ili smešom izoheksan/etanol (70/30) sa 0,3% TFA i protokom od 120 ml/min.
nakon eluiranja i uparavanja, izoluje se svaki izomer gde je čistoća svakog enantiomera određena prema analitičkim metodama poznatim ljudima iz struke.
Tabela 1
Jedinjenja prema pronalasku su postala predmet farmaceutskih istraživanja koja obezbeđuju definisanje njihovog inhibitornog dejstva na enzim VEGFR-3.
Mere aktivnosti tirozin kinaze VEGFR-3 postupkom ELISA
Enzimska aktivnost VEGFR-3 je procenjena putem jednog testa ELISA merom intenziteta fosforizacije supstrata poli Glu-Tir. Efekti proizvoda su kvantifikovani koncentracijom koja dovodi do pada totalne aktivnosti enzima za 50 % (IC50). Za određivanje IC50, proizvod je pomešan sa jednom gamom koncentracije koja se kreće od 3 do 1000 nM. Uoči manipulacije, 125 μl supstrata poli Gli-Tir (250 μg/ml u PBS 1x bez Ca2+, Mg2+ ni natrijum bikarbonata) su položeni u zasebne posude jedne ploče ELISA (naprimer jedna ploča ELISA kita SIGMA Protein Tirosine Kinase Assaz, Ref. PTK-101). Ploča je na kraju prekrivena jednim adhezivom i inkubirana tokom jedne noći na 37oC. Sutradan, posude su ispražnjene okretanjem, isprane ubacivanjem 300 μl rastvora u pufer (PBS + 0.05 % Tween 20) i osušena jednom novom inkubacijom tokom 2 sata na 37oC. Reaktivne smeša od 90 μl je položena u svaku posudu. Ova smeša sadrži pufer kinaze 1X obogaćen sa 30 μM ATP i inhibitor željene koncentracije. Na kraju 20 μl VEGFR-3-TK (Cell signaling, Ref. 7790), prethodno pomešan u puferu kinaze bez ATP, će biti dodat (sa izuzetkom koje su se pokazale negativnim prilikom kontrole ili 20 μl pufera sa enzimom koji su dodati). Ploče su na kraju inkubirane uz blago mešanje na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Posle 3 ispiranja sa rastvorom u puferu (300 μl / posudi prilikom pranja), 100 μl antitela anti-Phospho tzrosine-HRP (1 / 30 000) su ubačene u svku posudu ponovo i ploče su inkubirane tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi uz blago mešanje. Posle 3 pranja u rastvoru pufera (300 μl / posudi prilkom pranja) fosforizacija supstrata je potstaknuta dodavanjem 100 μl po posudi supstrata OPD, 1 pastila OPD i jedna pastila uree u 20 ml vode (spoljašnja priprema u odsustvu svetlosti). Nakon inkubiranja od 7 minuta na sobnoj temperaturi i bez prisustva svetlosti reakcija se zaustavlja sa 100 μl H2SO4 od 1,25 M (2,5N) po otvoru i apsorpcija je meri na 492 nm. Totalna aktivnost je procenjena razlikom u optičkoj gustini postignutoj na inkubiranim uzorcima uz prisustvo (stimulisano) i uz odsustvo (nestimulisano) VEGFR-3.
Jedinjenja u skladu sa pronalaskom odgovaraju Cl50 manjoj od 10 μM, posebno za većinu manjoj od 1 μM. U svetlu primera Cl50 nekih jedinjenja iz tabele 1 su prikazana u dole prikazanoj tabli 2.
-
N° jedinjenja
CI50 (nM)
(tabela 1)
2
23
3
46
11
37
12
21
16
257
24
6
37
34
46
40
47
65
60
43
62
14
70
5
72
23
80
2
81
38
Izgledalo je znači, da jedinjenja u skladu sa pronalaskom imaju jednu inhibitorsku aktivnost na enzim VEGFR-3; Dakle mogu se koristiti za dobijanje leka , posebno lekova inhibitora VEGFR-3.
Takodje, prema jednom od svojih aspekata, pronalazak ima za predmet lekove koji sadrže jedno jedinjenje formule (I) ili jednu adicionu so ovog poslednjeg sa jednom kiselinom ili jednom bazom farmaceutski prihvatljivom ili još jedan hidrat ili jedan solvat kao i jedan enantiomer ili stereoizomer, ovde se podrazumevaju njihove smeše, jedinjenja formule (I).
Jedan drugi aspekt ovog pronalaska podrazumeva asocijaciju između najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku i najmanje jednog agensa hemoterapije :
Zapravo jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti sama ili u smeši sa najmanje jednim agensom hemoterapije koji mogu biti odabrani od:
· alkilirajući agensi,
· interhelatni agensi,
· antimikrotubularni agensi,
· antimitotički agensi,
· antimetabolički agensi,
· anti-profiletarni agensi,
· antibiotski agensi,
· imunomodulatorni agensi
· anti-inflamtorni agensi,
· inhibitori kinaza,
· anti-angiogenski agensi,
· antivaskularni agensi,
· hormoni estrogena ili androgena,
i prelekovi gore navedenih agenasa ili derivata.
Podjednako je moguće kombinovati jedinjenja u skladu sa pronalaskom sa jednim lečenjem putem zračenja.
Kombinacije jedinjenja pronalaska sa hemoterapijskim agensima, gore navedenim, i/ili zračenja su zaseban predmet ovog pronalaska.
Agensi hemoterapije, gore navedeni, i/ili zračenja, mogu biti davani simultano, odvojeno ili sekvencijalno. Lečenje će biti prilagođeno od strane lekara i u funkciji bolesti koja se leči.
Ovi lekovi nalaze svoju primenu u terapiji, naročito u terapiji i/ili prevenciji :
- kancera ili njihovih metastaza kao što su : glioblastomi, multipli mielomi, mielodisplazički sindromi, sarkomi Kaposi, kožni angiosarkomi, čvrsti tumori, limfomi, melanomi, kanceri dojke, kolorektalni kanceri, kanceri pluća ovde se misli na kancere ne-malih ćelija, kanceri pankreasa, kanceri prostate, kanceri bubrega, kanceri glave i vrata, kancer jetre, kanceri jajnika, kanceri respiratornog trakta i grudnog koša, ostali tumori koji pokazuju VEGFR-3 ili implikuju jedan proces angiogeneze ili limfangiogeneze,
- profiletarne neonkološke bolesti, angiogenske patologije vezane za VEGFR-3 kao što su : artroze, restenoze, psorijaze, hemangiomi, limfagiomi, glaukomi, glomurolonefriti, nefropatije dijabetske, nefroskleroze, mikroangiopatski sindromi trombički, ciroze jetre, arteroskleroze, odbacivanje novog organa, bolesti oka koje uključuju - jedan proces angiogeneze ili limfangiogeneze, kao što je dijabetska retinopatija ili maskularna degeneracija.
- ili još, jedno lečenje i prevencija zapaljenja (hronična ili ne) infekcija mikroorganizmima i bolesti autoimnog sistema, kao što je reumatski poliartritis,
- ili još u lečenju retkih oboljenja kao što je limfagiolejomiomatoza.
Prema još jednom od svojih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske oblike, koji sadrže kao aktivni princip, jedno jedinjenje u skladu sa pronalaskom. Ovi farmaceutski oblici sadrže jednu efikasnu dozu, u skladu sa pronalaskom, ili jednu so faramaceutski prihvatljivu, jedan hidrid ili solvat pomenutog jedinjenja, kao i najmanje jedan farmacetuski prihvatljiv ekscipijent.
Pomenuti ekscipijenti su izabrani prema farmaceutskom obliku i željenom načinu davanja, između uobičajenih ekscipijenata poznatih ljudima iz struke.
U farmaceutskim oblicima ovog pronalaska, za davanje oralnim putem, sublingvalno, potkožno, intramuskularno, intravenozno, površinski, lokalno, intrahealno, intranazalno, transdermički ili rektalno, aktivni princip formule (I) kao što je gore opisano, ili njegova so, solvat ili hidrat eventualno, mogu se davati na unitaran način, kao smeša sa klasičnim farmaceutskim ekscipijentima, životinjama i ljudima za lečenje ili prevenciju problema ili gore navedenih bolesti.
Farmaceutski oblici unitarnog davanja koji su odgovarajući podrazumevaju oblike za oralno davanje u vidu tableta, tvrdih i mekih kapsula, prahova, granula i oralnih rastvora ili suspenzija, i oblici za načine davanja sublingvalno, bukalno, intratrahealno, intraokularno, intranazalno, inhalacijom, oblici za davanje površinski, transdermički, potkožno, intramuskularno ili intravenozno, oblici za davanje rektalno i implanti. Za površinsku upotrebu, mogu se koristiti jedinjenja u skladu sa pronalaskom u vidu krema, gelova, pomada ili losiona.
Kao primer, jedan unitarni oblik davanja jednog jedinjenja u skladu sa pronalaskom, u obliku tablete može sadržati sledeće sastojke :
Jedinjenje u skladu sa pronalaskom 50,00 mg
Manitol 223,75 mg
Natrijum kroskarmeloza 6,0 mg
Kukuruzni skrob 15,0 mg
Hidroksipropil-metilceluloza 2,25 mg
Stearat magnezijum 3,0 mg
Ovaj pronalazak, prema jednom od svojih aspekata, podrazumeva takođe jednu metodu lečenja patologija gore navedenih, koji podrazumeva davanje, jednom pacijentu, jedne efikasne doze jednog jedinjenja u skladu sa pronalaskom ili njegovih soli farmaceutski prihvatljivih ili hidrata ili solvata.
163-1.DOC dec/2009

Claims (21)

1.Jedinjenje koje odgovara formuli (I) u kojoj R1 i R2 (1)odgovaraju nezavisno jedan od drugog: -ili jednom atomu vodonika -ili jednoj alkil grupi C1-C7, jednoj grupi –CO-alkil od C1-C7 ili jednoj grupi cikloalkil od C3-C8, gde su pomenute grupe alkil i cikloalkil eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena i grupa hidroksi i alkoksi. -ili jednoj grupi fenil eventualno supstituisanoj sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena, alkil grupa od C1-C4, alkoksi od C1-C4, hidroksi, -halogenoalkoksi, halogenoalkil, –CN, NRR ́, gde R i R ́ su takvi kao što je dole opisano, -ili jednoj heteroaril grupi supstituisanoj u ili kojoj od pozicija, gde se podrazumeva i atom azota pomenutog heteroarila, sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena, alkil grupa C1-C4, i grupa -NRR ́, ili su R i R ́ takvi kao što je dole opisano. (2) ili R1 i R2 formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi : - ili jednu grupu cikloalkil C4-C8; - ili jednu zasićenu heterocikličnu grupu od 4 do 8 članova koji podrazumevaju jedan heteroatom izabran izmedju atoma N,O i S. i pomenute heterociklične grupe mogu biti fuzionisane sa jednom fenil grupom ; R3 odgovara : - ili jednoj alkil grupi C1-C7 linearnoj ili razgranatoj ili jednoj alkil grupi C3-C7 gde su najmanje 3 atoma ugljenika ciklizovani, pomenute grupe alkil su eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između atoma halogena i grupa hidroksi, alkoksi, -NRR ́, -halogenalkil i –SO2-(C1-C4)alkil, gde su R i R ́ takvi kao što je dole definisano; - ili jednoj grupi –(CH2)n-heterocikličnoj, gde n = 0, 1, 2 ili 3 i gde heterociklična grupa sadrži između 4 i 8 članova i sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između atoma N, O i S, gde su pomenute heterociklične grupe eventualno supstituisane sa jednom grupom okso, - ili jednoj grupi –(CH2)n-heteroaril, gde n = 0, 1, 2 ili 3 i gde grupa heteroaril sadrži 5 ili 6 članova i sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između azota, kiseonika i sumpora ; R4 odgovara jednom atomu vodonika, jednoj grupi alkil od C1-C4 ili jednoj grupi alkoksi od C1-C4 ; R i R ́ nezavisno jedan od drugog odgovaraju jednom atomu vodonika, jednoj grupi alkil od C1-C4. u obliku baze ili adicione soli kiseline kao i enantiomeri, diastereoizomeri, kao i bjihove smeše.
2.Jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, karakteristična po tome što R1 i R2 (1)odgovaraju, nezavisno jedan od drugog : - ili jednom atomu vodonika, - ili jednoj grupi alkil od C1-C7, jednoj grupi –CO-alkil od C1-C7, ili jednoj grupi cikloalkil od C3-C8, gde su pomenute alkil i cikloalkil grupe eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između atoma grupa hidroksi i alkoksi, - ili jednoj grupi fenil evenutalno supstituisanoj sa jednom ili više grupa izabranih između grupa alkoksi od C1-C4, - ili jednoj grupi heteroaril, (2) ili R1 i R2 formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi : - ili jednu grupu cikloalkil od C4-C8 ; - ili jednu grupu zasićenu heterocikličnu od 4 do 8 članova koja sadrži heteroatom odabran od atoma N, O i S, i rečene heterociklične grupe mogu biti fuzionisane sa jednom grupom fenil ; R3 odgovara : - ili jednoj grupi alkil od C1-C7 linearnoj ili razgranatoj ili jednoj grupi alkil od C3-C7 gde su najmanje 3 atoma ugljenika ciklizovana, pomenute grupe alkil su eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi, alkoksi, -NRR ́, halogenoalkil i SO2-(C1-C4)alkil, gde su R i R ́ kao što je napred definisano, - ili jednoj grupi –(CH2)n-heterocikličnoj, gde n = 0, 1, 2 ili 3 i gde grupa heterociklična sadrži između 4 i 8 članova i sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između atoma N i O S, gde su pomenute heterociklične grupe eventualno supstituisane sa jednom grupom okso, - ili jednoj grupi –(CH2)n-heteroaril, gde n = 0 ili 1 i gde grupa heteroaril sadrži 5 ili 6 članova i sadrži jedan ili više heteroatoma azota; R4 odgovara jednoj grupi alkil od C1-C4 ili jednoj grupi alkoksi od C1-C4 ; R i R ́ svaki odgovaraju jednoj grupi alkil C1-C4 linearnoj ili razgranatoj. u obliku baze ili adicione soli kiseline kao i enantiomeri, diastereoizomeri, kao i bjihove smeše.
3.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, karakterističan po tome što R1 i R2 (1) odgovaraju, nezavisno jedan od drugog : - ili jednom atomu vodonika, - ili jednoj grupi alkil od C1-C7, jednoj grupi –CO-alkil od C1-C7, ili jednoj grupi cikloalkil od C3-C8, gde su pomenute alkil eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi i alkoksi, -ili jednoj grupi fenil evenutalno supstituisanoj sa jednom ili više grupa alkoksi od C1-C4, -ili jednoj grupi heteroaril, (2)ili R1 i R2 formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi : - ili jednu grupu cikloalkil od C4-C8 ; -ili jednu grupu heterocikličnu zasićenu od 4 do 8 članova koji sadrže jedan heteroatom kiseonika, i pomenute grupe heterociklične mogu biti fuzionisane sa jednom grupom fenil ; R3 odgovara : -ili jednoj grupi alkil od C1-C7 linearnoj ili razgranatoj ili jednoj grupi alkil od C3-C7 gde su najmanje 3 atoma ugljenika ciklizovana, pomenute grupe alkil su eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi, alkoksi, NRR ́, halogenoalkil i SO2-(C1-C4)alkil, gde su R i R ́ kao što je napred definisano, - ili jednoj grupi –(CH2)n-heterocikličnoj gde n = 0, 1, 2 ili 3 i gde heterociklična grupa sadrži između 4 i 8 članova i sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između atoma N, O i S, gde su pomenute heterociklične grupe eventualno supstituisane sa jednom grupom okso, - ili jednoj grupi –(CH2)n-heteroaril gde n = 0, 1, 2 ili 3 i gde grupa heteroaril sadrži 5 ili 6 članova i sadrži jedan ili više heteroatoma azota; R4 odgovara jednoj grupi alkil od C1-C4 ili jednoj grupi alkoksi od C1-C4 ; R i R ́ svaki odgovaraju jednoj grupi alkil od C1-C4 linearnoj ili razgranatoj. u obliku baze ili adicione soli kiseline kao i enantiomeri, diastereoizomeri, kao i bjihove smeše.
4.Jedinjenje formule 1, karakteristično po tome što R1 i R2 (1)odgovaraju, nezavisno jedan od drugog : -ili jednom atomu vodonika, - ili jednoj grupi alkil od C1-C7, jednoj grupi cikloalkil od C3-C8, gde su pomenute grupe alkil eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi i alkoksi, - ili jednoj grupi fenil evenutalno supstituisanoj sa jednom ili više grupa alkoksi od C1-C4, - ili jednoj grupi heteroaril, (2)ili R1 i R2 formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi jednu grupu cikloalkil od C4-C8 ; R3 odgovara : - ili jednoj grupi alkil od C1-C7 linearnoj ili razgranatoj ili jednoj grupi alkil od C3-C7 gde su najmanje 3 atoma ugljenika ciklizovana, pomenute grupe alkil su eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi, alkoksi, halogenoalkil i SO2-(C1-C4)alkil; - ili jednoj grupi –(CH2)n-heterocikličnoj, gde je n = 0, 1, 2 ili 3 i gde grupa heterociklična sadrži između 4 i 8 članova i sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između atoma N, O i gde su pomenute grupe heterociklične eventualno supstituisane sa jednom grupom okso, - ili jednoj grupi –(CH2)n-heteroaril, gde n = 0 ili 1 i gde grupa heteroaril sadrži 5 ili 6 članova i sadrži jedan ili više heteroatoma azota; R4 odgovara jednoj grupi alkil od C1-C4; -R i R ́ svaki odgovaraju jednoj grupi alkil od C1-C4 linearnoj ili razgranatoj ; u obliku baze ili adicione soli kiseline kao i enantiomeri, diastereoizomeri, kao i njihove smeše.
5.Jedinjenje opšte formule (I) prema zahtevu 1, karakteristično po tome što R1 i R2 (1)odgovaraju, nezavisno jedan od drugog : - ili jednom atomu vodonika, - ili jednoj grupi alkil od C1-C7, ili jednoj grupi –CO-alkil C1-C7 ili jednoj grupi cikloalkil od C3-C8, gde su pomenute grupe alkil eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi i alkoksi, - ili jednoj grupi fenil eventualno supstituisanoj sa jednom ili više grupa alkoksi od C1-C4, - ili jednoj grupi heteroaril, (2)ili R1 i R2 formiraju zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi : - ili jednu grupu cikloalkil od C4-C8 ; - ili jednu zasićenu heterocikličnu grupu od 4 do 8 članova koji podrazumevaju jedan heteroatom izabran izmedju atoma N,O i S. i pomenute heterociklične grupe mogu biti fuzionisane sa jednom fenil grupom ; u obliku baze ili adicione soli kiseline kao i enantiomeri, diastereoizomeri, kao i njihove smeše.
6.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, karakteristično po tome što R3 odgovara : -ili jednoj grupi alkil od C1-C7 linearnoj ili razgranatoj ili grupi alkil od C3-C7 gde su najmanje 3 atoma ugljenika ciklizovana, pomenute grupe alkil su eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između grupa hidroksi, alkoksi, -NRR' halogenoalkil gde R i R' su kao što je definisano napred; ili jednoj grupi –(CH2)n-heterocikličnoj, gde n = 0, 1, 2 ili 3 i gde grupa heterociklična sadrži između 4 i 8 članova i sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između atoma N i O, gde pomenute heterociklične grupe su eventualno supstituisane sa jednom grupom okso, -ili jednoj grupi –(CH2)n-heteroaril, gde n = 0 ili 2 i gde grupa heteroaril sadrži 5 ili 6 članova i sadrži jedan ili više heteroatoma azota ; u obliku baze ili adicione soli kiseline kao i enantiomeri, diastereoizomeri, kao i njihove smeše.
7.Jedinjenje prema zahtevu 1, karakteristično po tome što R4 odgovara jednoj grupi alkil od C1-C4 ili jednoj grupi alkoksi od C1-C4; u obliku baze ili adicione soli kiseline kao i enantiomeri, diastereoizomeri, kao i njihove smeše.
8.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, karakteristično po tome što R i R ́ svaki odgovaraju jednoj grupi alkil od C1-C4 linearnoj ili razgranatoj; u obliku baze ili adicione soli kiseline kao i enantiomeri, diastereoizomeri, kao i njihove smeše.
9.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, karakteristično po tome što je odabrano od: • 2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4- dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil- 7 -[(1-hidroksiciklopentil)etinil]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksibut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil-7 -(3-hidroksi-3-metilpent-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3-ciklopentil-3-hidroksiprop-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3-ciklopropil-3-hidroksiprop-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • 2-amino-1-etil-7 -[(1-hidroksiciklobutil)etinil]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3,4-dihidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • 2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-4-metoksi-3-(metoksimetil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-( ciklopropilmetil)- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1 etil- 7 -[3-hidroksi-3-(3-tienil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(3-metoksifenil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-(3-metoksipropil)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-ciklopentil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-izopropil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-izobutil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • 2-amino- 7 -(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-(3-metoksipropil)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-(tetrahidropiran-4-il)- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-cikloheksil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(1,3-tiazol-2-il)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(metoksimetil)pent-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-[3-(2-oksopirolidin-1-il)propil]-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-propil-1 ,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1.4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1.4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-3-pirazin-2-ilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,.4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3-ciklopropil-3-hidroksi-4-metoksibut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(2-tienil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(2-metoksifenil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-ciklopentil- 7 -(3,4-dihidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7-( 4-etoksi-3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1.4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino-1-(trans-4-hidroksicikloheksil)- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid • (±)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (- )-2-amino-1-(ciklopropilmetil)- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1.4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid • (+ )-2-amino-1-( ciklopropilmetil)- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid • (+ )-2-amino- 7 -(3,4-dihidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (- )-2-amino- 7 -(3,4-dihidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (- )-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (+)-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (- )-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-(3-metoksipropil)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (+)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-(3-metoksipropil)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (- )-2-amino-1-ciklopentil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid • (+)-2-amino-1-ciklopentil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (-)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-izopropil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (+ )-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-izopropil-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (- )-2-amino-1-cikloheksil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut -1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1.4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (+ )-2-amino-1-cikloheksil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (- )-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (+ )-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1.8-naftiridin-3-karboksamid • (- )-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-propil-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (+)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-propil-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (-)-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (+ )-2-amino- 7 -(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-okso-1-(2.2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (+ )-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(metoksimetil)pent-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (- )-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(metoksimetil)pent-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (+ )-2-amino-1-etil- 7 -[3-hidroksi-3-(3-tienil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid • (- )-2-amino-1-etil- 7 -(3-hidroksi-3-(3-tienil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksamid u obliku baze ili adicione soli kiseline kao i enantiomeri, diastereoizomeri, kao i njihove smeše.
10.Jedinjenej formule (VII) u kojoj X je jedan atom halogena i R3 i R4 su kao što je definisano u prethodnim zahtevima.
11.Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema jedno od zahteva 1 do 9, karakterističan po tome što se dovede u reakciju jedinjenje opšte formule (VII) u kojoj X je jedan atom halogena i R3 i R4 su kao što je definisano u prethodnim zahtevima. sa jedinjenjem formule (VIII) u kojoj R1 i R2 su kao što je definisano u prethodnim zahtevima.
12.Lek, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje opšte formule (I) prema nekom od zahteva 1 do 9, ili adicionu so ovog jedinjenja sa kiselinom koja je farmaceutski prihvatljiva, ili enantiomer, diastereoizomer ili smešu jedinjenja formule (I).
13.Farmaceutski oblik, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje opšte formule (I) prema nekom od zahteva 1 do 9, ili adicionu so ovog jedinjenja sa kiselinom koja je farmaceutski prihvatljiva, ili enantiomer, diastereoizomer ili smešu ovog jedinjenja, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
14.Asocijacija najmanje jednog jedinjenja formule (I) prema nekom od zahteva 1 do 9 sa najmanje jednim hemioterapijskim agensom odabranim od : ·alkilirajući agensi, ·interhelatni agensi, ·antimikrotubularni agensi, ·antimitotički agensi, ·antimetabolički agensi, ·anti-profiletarni agensi, ·antibiotski agensi, ·imunomodulatorni agensi ·anti-inflamtorni agensi, ·inhibitori kinaza, ·anti-angiogenski agensi, ·antivaskularni agensi, ·hormoni estrogena ili androgena.
15.Upotreba jedinjenja formule (I) prema nekom od zahteva 1 do 9 za dobijanje leka namenjenog lečenju svih bolesti u kojima je uključen VEGFR-3.
16.Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema nekom od zahteva 1 do 9 za dobijanje leka namenjenog lečenju i/ili prevenciji kancera i njegovih metastaza.
17.Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 16 za dobijanje leka namenjenog lečenji i/ili prevenciji bolesti kao što su glioblastomi, multipli mielomi, mielodisplazički sindromi, sarkomi Kaposi, kožni angiosarkomi, čvrsti tumori, limfomi, melanomi, kanceri dojke, kolorektalni kanceri, kanceri pluća ovde se misli na kancere ne-malih ćelija, kanceri pankreasa, kanceri prostate, kanceri bubrega, kanceri glave i vrata, kancer jetre, kanceri jajnika, kanceri respiratornog trakta i grudnog koša, ostali tumori koji pokazuju VEGFR-3 ili uključuju jedan proces angiogeneze ili limfangiogeneze,
18.Upotreba jedinjenja formule (I) prema nekom od zahteva 1 do 9 za dobijanje leka namenjenog lečenju i/ili prevenciji proliferativnih bolesti ne onkoloških i angiogenskih patologija vezanih za VEGFR-3
19.Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 18 za dobijanje leka namenjenog lečenju i/ili prevenciji bolesti kao što su artroze, restenoze, psorijaze, hemangiomi, limfagiomi, glaukomi, glomurolonefriti, nefropatije dijabetske, nefroskleroze, mikroangiopatski sindromi trombički, ciroze jetre, arteroskleroze, odbacivanje novog organa, bolesti oka koje uključuju - jedan proces angiogeneze ili limfangiogeneze.
20.Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema nekom od zahteva 1 do 9 za dobijanje leka namenjenog lečenju i/ili prevenciji zapaljenja hroničnih ili ne, infekcija mikroorganizmima i bolesti autoimnog sistema, kao što je reumatski poliartritis,
21.Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema nekom od zahteva 1 do 9 za dobijanje leka namenjenog lečenju i/ili prevenciji retkih oboljenja kao što je limfagiolejomiomatoza.
MEP-2009-346A 2007-06-13 2008-06-11 Derivati-7 alkinil-1,8-naftiridoni, njihova priprema i njihova primjena u liječenju ME00961B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0704192A FR2917412B1 (fr) 2007-06-13 2007-06-13 Derives de 7-alkynyl, 1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2008/000793 WO2009007535A2 (fr) 2007-06-13 2008-06-11 Derives de 7 -alkynyl-1.8-naphthyrid0nes, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00961B true ME00961B (me) 2012-06-20

Family

ID=38870275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-346A ME00961B (me) 2007-06-13 2008-06-11 Derivati-7 alkinil-1,8-naftiridoni, njihova priprema i njihova primjena u liječenju

Country Status (44)

Country Link
US (1) US8470847B2 (me)
EP (1) EP2158201B1 (me)
JP (1) JP5343072B2 (me)
KR (1) KR101517636B1 (me)
CN (1) CN101679427B (me)
AP (1) AP2590A (me)
AR (1) AR066954A1 (me)
AT (1) ATE505469T1 (me)
AU (1) AU2008274099B2 (me)
BR (1) BRPI0814035B1 (me)
CA (1) CA2690337C (me)
CL (1) CL2008001775A1 (me)
CO (1) CO6150150A2 (me)
CR (1) CR11157A (me)
CY (1) CY1111631T1 (me)
DE (1) DE602008006188D1 (me)
DK (1) DK2158201T3 (me)
DO (1) DOP2009000264A (me)
EA (1) EA016939B1 (me)
EC (1) ECSP099791A (me)
ES (1) ES2365073T3 (me)
FR (1) FR2917412B1 (me)
GT (1) GT200900309A (me)
HN (1) HN2009003402A (me)
HR (1) HRP20110515T1 (me)
IL (1) IL202640A (me)
JO (1) JO2682B1 (me)
MA (1) MA31567B1 (me)
ME (1) ME00961B (me)
MX (1) MX2009013515A (me)
MY (1) MY157754A (me)
NI (1) NI200900211A (me)
NZ (1) NZ581839A (me)
PA (1) PA8781701A1 (me)
PE (1) PE20090307A1 (me)
PL (1) PL2158201T3 (me)
PT (1) PT2158201E (me)
SI (1) SI2158201T1 (me)
SV (1) SV2009003429A (me)
TN (1) TN2009000483A1 (me)
TW (1) TWI405762B (me)
UA (1) UA96994C2 (me)
UY (1) UY31152A1 (me)
WO (1) WO2009007535A2 (me)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2917413B1 (fr) * 2007-06-13 2009-08-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2933700B1 (fr) 2008-07-08 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2952934B1 (fr) 2009-11-23 2012-06-22 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2954943B1 (fr) * 2010-01-07 2013-03-01 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones arylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2955109B1 (fr) * 2010-01-08 2012-09-07 Sanofi Aventis Derives de 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2965263A1 (fr) 2010-09-24 2012-03-30 Sanofi Aventis Derives de thienopyridine nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2524915A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi 2-Amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
JP5748210B2 (ja) * 2011-05-26 2015-07-15 日本化薬株式会社 複素環化合物の製造方法
PT2874625T (pt) * 2012-07-17 2017-08-16 Sanofi Sa Uso de inibidores vegfr-3 para tratar carcinoma hepatocelular
CN108558869B (zh) * 2018-05-10 2019-04-09 西安培华学院 用于治疗肝癌的化合物及其制剂
CN110981869A (zh) * 2019-12-10 2020-04-10 天津科技大学 一种1,8-双氮杂色酮的合成方法及其在抗糖尿病药物中的应用
CN116509854B (zh) * 2023-04-26 2025-05-23 浙江省中医院、浙江中医药大学附属第一医院（浙江省东方医院） 一种萘啶酮衍生物的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE258437T1 (de) * 1995-08-02 2004-02-15 Darwin Discovery Ltd Chinolone und deren therapeutische verwendung
WO1999038867A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 Suntory Limited 1-cycloalkyl-1,8-naphthyridin-4-one derivatives with phosphodiesterase iv inhibitory activity
WO2002094823A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Merck Frosst Canada & Co. 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
JP2008501628A (ja) 2004-06-02 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 インドール誘導体およびがんの治療用途
FR2917413B1 (fr) * 2007-06-13 2009-08-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
UA96994C2 (ru) 2011-12-26
US8470847B2 (en) 2013-06-25
BRPI0814035B1 (pt) 2021-10-26
CA2690337C (fr) 2015-08-11
AP2010005099A0 (en) 2010-02-28
JO2682B1 (en) 2013-03-03
DK2158201T3 (da) 2011-08-01
US20100144757A1 (en) 2010-06-10
CR11157A (es) 2010-03-23
UY31152A1 (es) 2009-01-30
ATE505469T1 (de) 2011-04-15
CN101679427A (zh) 2010-03-24
EA016939B1 (ru) 2012-08-30
JP2010529178A (ja) 2010-08-26
JP5343072B2 (ja) 2013-11-13
AP2590A (en) 2013-02-04
HN2009003402A (es) 2012-02-27
NI200900211A (es) 2010-07-15
EA201070009A1 (ru) 2010-06-30
NZ581839A (en) 2011-05-27
PT2158201E (pt) 2011-07-05
ES2365073T3 (es) 2011-09-21
PL2158201T3 (pl) 2011-09-30
WO2009007535A2 (fr) 2009-01-15
CY1111631T1 (el) 2015-10-07
CO6150150A2 (es) 2010-04-20
MA31567B1 (fr) 2010-08-02
HRP20110515T1 (hr) 2011-08-31
FR2917412A1 (fr) 2008-12-19
HK1141790A1 (en) 2010-11-19
CL2008001775A1 (es) 2009-09-25
CN101679427B (zh) 2013-02-20
TWI405762B (zh) 2013-08-21
FR2917412B1 (fr) 2009-08-21
DOP2009000264A (es) 2009-12-15
PA8781701A1 (es) 2009-01-23
CA2690337A1 (fr) 2009-01-15
EP2158201B1 (fr) 2011-04-13
DE602008006188D1 (de) 2011-05-26
GT200900309A (es) 2012-01-26
SV2009003429A (es) 2010-02-05
TW200911802A (en) 2009-03-16
BRPI0814035A2 (pt) 2020-08-04
WO2009007535A3 (fr) 2009-04-09
TN2009000483A1 (fr) 2011-03-31
SI2158201T1 (sl) 2011-07-29
AU2008274099A1 (en) 2009-01-15
MY157754A (en) 2016-07-15
KR101517636B1 (ko) 2015-05-04
ECSP099791A (es) 2010-01-29
IL202640A (en) 2014-01-30
AU2008274099B2 (en) 2013-05-16
PE20090307A1 (es) 2009-04-20
MX2009013515A (es) 2010-01-27
EP2158201A2 (fr) 2010-03-03
AR066954A1 (es) 2009-09-23
KR20100020000A (ko) 2010-02-19
IL202640A0 (en) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00961B (me) Derivati-7 alkinil-1,8-naftiridoni, njihova priprema i njihova primjena u liječenju
CN104024252B (zh) 用于治疗肺动脉高压的双环杂环衍生物
JP7221861B2 (ja) オルトミクソウイルス感染症を治療するのに有用な縮合三環式ピリダジノン化合物
HUP0302367A2 (hu) HIV Integráz inhibitorokként hasznos aza- és poliazanaftalenil-karboxamidok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ES2366629T3 (es) Derivados de 7-alquinil-1,8-naftiridonas, su preparación y su aplicación en terapéutica.
CA2711614A1 (en) Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
WO2025139240A1 (zh) Parp7抑制剂及其用途
CN103228656B (zh) 3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物
HK1141790B (en) Derivatives of 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, preparation method thereof and use of same in therapeutics
HK1143590B (en) Derivatives of 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, preparation method thereof and use of same in therapeutics