JP2008169218A

JP2008169218A - エナンチオマー的に純粋なシクロアルカノ−インドール−、アザインドール−またはピリミド［１，２ａ］インドール−カルボン酸の中間体

Info

Publication number: JP2008169218A
Application number: JP2008021569A
Authority: JP
Inventors: Jan-Bernd Dr Lenfers; ヤン−ベルント・レンフアース; Peter Dr Fey; ペーター・フアイ; Paul Naab; パウル・ナープ; Kai Van Dr Laak; カイ・フアン・ラーク
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1996-04-04
Filing date: 2008-01-31
Publication date: 2008-07-24
Also published as: ES2202506T3; NO971513L; HU9700698D0; NO20003784L; EP0799829B1; NO971513D0; SG60050A1; ZA972831B; DE59710487D1; NO308301B1; MX9702446A; AU722592B2; IL120591A0; CA2201435C; IL120591A; HUP9700698A1; CN1184109A; KR970069988A; SK42897A3; JP4235268B2

Abstract

【課題】本発明は、エナンチオマー的に純粋なシクロアルカノインドールカルボン酸またはアザインドールカルボン酸またはピリミド［１，２ａ］インドールカルボン酸の製造に有利に使用できる化合物も提供。
【解決手段】一般式（ＩＶ）
【化１】

［式中、
Ｔは、炭素原子数が４から１２のシクロアルキルを表すか、或は炭素原子数が１２以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そして
Ｒ^６は、Ｄ−もしくはＬ−メンチル基またはｔ−ブチルを表す］
で表される化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗アテローム性動脈硬化活性を示すシクロアルカノインドール誘導体およびアザインドール誘導体およびピリミド［１，２ａ］インドール誘導体の合成において重要な中間体として用いることのできる化合物に関する。

このような化合物は、代表的には、エナンチオマー的に純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙｐｕｒｅ）シクロアルカノ−インドールカルボン酸およびアザインドールカルボン酸およびピリミド［１，２ａ］インドールカルボン酸およびそれらの活性化（ａｃｔｉｖａｔｅｄ）誘導体を製造する方法に使用できる。このエナンチオマー的に純粋なシクロアルカノ−インドールカルボン酸およびアザインドール−カルボン酸およびそれらの活性化誘導体は通常方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶析などによるジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ）分離で相当するエナンチオマーに分離可能であることは公知である。

そのような方法は下記の如き欠点を数多く有する：クロマトグラフィーによるジアステレオマー分離およびジアステレオマーの分別晶析は両方とも高い装置要求を伴う。加うるに、このようなケースでは、「悪質」なジアステレオマーが一般に５０％生じ、これはもはや元の調製過程に再循環不能である。

このように収率が５０％失われると、「副生成物」を５０％処分する必要があること以外に、（大）産業規模工程の経済効率がかなり悪化する。更に、キラリティーを持つ（ｃｈｉｒａｌ）通常の補助試薬は一般に少量でも非常に高価であり、その上、これを調製することができるとしても通常複雑な合成路によってのみである。

ここに、一般式（Ｉ）

［式中、
Ａは、式

で表される基を表し、これらの基中の、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは、同一もしくは異なり、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、各々の炭素原子数が６以下の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または炭素原子数が６以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、ここで、これら自身ヒドロキシルでか或は炭素原子数が４以下の線状もし
くは分枝アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^１およびＲ^２は、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、ピリジル環、または式

で表される環を形成しており、ここで、
Ｒ^５は、水素、または炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、または４員から８員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン基を形成しており、ここで、
Ｒ^１／Ｒ^２およびＲ^３／Ｒ^４で挙げた環系は全部、任意に、同一もしくは異なる様式で、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルでか、各々の炭素原子数が６以下の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルでか、または自身がヒドロキシルまたは炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されていてもよい炭素原子数が６以下の線状もしくは分枝アルキルで、３置換まで置換されていてもよく、
Ｔは、炭素原子数が４から１２のシクロアルキルを表すか、或は炭素原子数が１２以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そして
Ｑは、ヒドロキシルまたは活性化用（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）基を表す］
で表されるエナンチオマー的に純粋なシクロアルカノ−インドールカルボン酸およびアザインドールカルボン酸およびピリミド［１，２ａ］インドール−カルボン酸およびそれらの活性化誘導体およびそれらの塩類は、最初に、一般式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ^６は、酸素原子と一緒になって、キラリティーを持つアルコールの残基を表す］
で表される化合物を塩基存在下の不活性溶媒中で一般式（ＩＩＩ）
Ｔ−Ｚ（ＩＩＩ）
［式中、
Ｔは、上に示した意味を有し、そして
Ｚは、典型的な脱離基、例えば臭素、塩素、ヨウ素、メシル、トシルまたはトリフルオロメチルスルホニル、好適にはヨウ素または臭素を表す］
で表される化合物によるジアステレオ選択的（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）アルキル化で一般式（ＩＶ）

［式中、
ＴおよびＲ^６は、上に示した意味を有する］
で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物に変化させた後、これをハロゲン化で一般式（Ｖ）

［式中、
ＴおよびＲ^６は、上に示した意味を有し、そして
Ｒ^７は、ハロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素、好適には臭素を表す］
で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物に変化させ、これをさらなる段階で一般式（ＶＩ）
Ａ−Ｈ（ＶＩ）
［式中、
Ａは、上に示した意味を有する］
で表される化合物と反応させることで一般式（ＶＩＩ）

［式中、
Ａ、ＴおよびＲ^６は、上に示した意味を有する］
で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物を生じさせ、そして
Ｑ＝ＯＨの一般式（Ｉ）で表される化合物の場合、加水分解を実施し、そして
Ｑ＝活性化用基の場合、エナンチオマー的に純粋な酸から出発して活性化用試薬と反応させると、
得られることを見出した。

これをさらなる段階でＤ−もしくはＬ−フェニルグリシノールと反応させると、一般式（ＶＩＩＩ）

で表される化合物が生じ、これらは各場合とも薬剤で活性を示す化合物である。

本発明に従う方法は、例として下記の図式で描写可能である：

本発明に従う方法では、驚くべきことに、大きな装置要求なしに非常に良好な収率および高い純度で所望のエナンチオマー的に純粋なシクロアルカノ−インドールカルボン酸およびアザインドール−カルボン酸およびピリミド−インドールカルボン酸およびそれらの活性化誘導体が得られる。

基Ｒ^６の配置と使用するハロゲン化アルキル（ＩＩ）の立体効果により、化合物（ＩＩ）のアルキル化が、初めて、ジアステレオ選択的に高い収率および簡潔な様式で進行する。化合物（ＩＶ）が高いジアステレオマー過剰量（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃｅｘｃｅｓｓ）で生じて反応混合物から直接析出して来る結果として、粗生成物の簡単な晶析を行うことでも、式（ＩＶ）で表される化合物がジアステレオマー的に純粋な形態で得られる。

本発明に従う方法のさらなる利点は、溶媒と塩基を適切に選択することによって望まれないジアステレオマーをエピメル化で所望のジアステレオマー（これは今度は直接結晶化する）にすることができる点である。このようにして、エピメル化と晶析を繰り返すことにより、母液からさらなる（望まれる）ジアステレオマー的に純粋な生成物を得ることができる。この母液をアルキル化段階に直接加えることにより、本方法全体を循環過程の形態で最適にすることができる。

本発明に従う方法のさらなる利点は、一般式（Ｖ）で表されるハロゲン置換化合物が、驚くべきことに、カルボン酸官能に対して２位に位置する炭素原子の所でラセミ化が起こることなく、一般式（ＶＩ）で表される化合物と反応して一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を与えることである。

本発明に従う方法のさらなる利点は、カルボン酸官能に対して２位に位置する炭素原子の所でラセミ化が起こることなく、Ｑ＝活性化用基、好適には塩素である一般式（Ｉ）で表される化合物が反応して一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物が生じることである。

更に、本発明に従う方法の大きな利点は、出発化合物が非常に容易に入手可能な点である。これらは、比較的簡単な構成ブロックから良好な収率で製造可能であり、装置要求も低い。更に、本発明に従う方法では、一般式（Ｉ）で表される化合物の、多量に存在している公知ラセミ化合物を、相当するエナンチオマーに変化させることができる。本発明に従う方法では、少ない合成段階を用いて、本発明に従う一般式（Ｉ）で表される化合物を従来技術で公知の方法を用いた場合よりもかなり高い全体収率で生じさせることができる。

この上に示した定義に関連して、Ｒ^６は、キラリティーを持つアルコールの残基、例えば（＋）−もしくは（−）−メンチル、（＋）−もしくは（−）−ボルニル、（＋）−もしくは（−）−イソボルニルまたは（−）−８−フェニルメンチルなどを表す。Ｒ^６は、好適には（＋）−もしくは（−）−メンチルを表す。

本発明の文脈において、活性化用基（Ｑ）は一般に塩化物、臭化物、メシレート、トシレートまたは三フッ化物を表す。塩化物が好適である。

本発明に従う方法を用いて、好適には、
Ａが、式

で表される基を表し、ここで、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが、同一もしくは異なり、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、各々の炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、ここで、これら自身ヒドロキシルでか或は炭素原子数が３以下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^１およびＲ^２が、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、ピリジル環、または式

で表される環を形成しており、ここで、
Ｒ^５が、水素、または炭素原子数が３以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、
Ｒ^３およびＲ^４が、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、或はシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテンまたはオキソシクロオクテン基を形成しており、ここで、
Ｒ^１／Ｒ^２およびＲ^３／Ｒ^４で挙げた環系は全部、任意に、同一もしくは異なる様式で、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルでか、各々の炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルでか、または自身がヒドロキシルまたは炭素原子数が３以下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されていてもよい炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルキルで、２置換まで置換されていてもよく、
Ｔが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを表すか、或は炭素原子数が１０以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そして
Ｑが、ヒドロキシルを表すか或は活性化用基を表す、
一般式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの塩類を製造する。

本発明に従う方法を用いて、特に好適には、
Ａが、式

で表される基を表し、ここで、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭが、同一もしくは異なり、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、各々の炭素原子数が３以下の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または炭素原子数が３以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、ピリジル環、または式

で表される環を形成しており、ここで、
Ｒ^５が、水素またはメチルを表し、
Ｒ^３およびＲ^４が、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、或はシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテンまたはオキソシクロオクテン基を形成しており、ここで、
Ｒ^１／Ｒ^２およびＲ^３／Ｒ^４で挙げた環系は全部、任意に、同一もしくは異なる様式で、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルでか、各々の炭素原子数が３以下の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルでか、または自身がヒドロキシル、メトキシまたはエトキシで置換されていてもよい炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルキルで、２置換まで置換されていてもよく、
Ｔが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを表すか、或は炭素原子数が６以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そして
Ｑが、ヒドロキシルまたは活性化用基を表す、
一般式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの塩類を製造する。

上述した方法を用いて、非常に特に好適には、
Ａが、式

で表される基を表し、そして
Ｒ^３およびＲ^４＝フェニル環であり、
パラ位に^＊ＣＨ−Ｔ−ＣＯＱ基を有し、そして
Ｑ＝塩素である、
一般式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの塩類を製造する。

一般式（ＩＩ）で表される化合物のアルキル化で用いるに適切な溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなど、或は炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油溜分など、或はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロ−メタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど、或は酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタン、メタノールまたはエタノールなどが含まれる。上記溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジメチルホルムアミドが好適である。

このアルキル化を、大気圧下−２０℃から＋１００℃の温度、好適には−１０℃から＋３０℃で、適宜保護ガス雰囲気下、この上に挙げた溶媒中で実施する。

このジアステレオ選択的アルキル化で用いるに適切な塩基は通常の塩基性化合物である。これらには、アルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムなど、アルカリ金属のアミド類、例えばナトリウムアミドなど、アルカリ金属のアルコキサイド類、例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムエトキサイドまたはカリウム第三ブトキサイドなど、或は有機アミン類、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンなど、或は有機リチウム化合物、例えばブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどが含まれる。カリウム第三ブトキサイドが好適である。

このジアステレオ選択的アルキル化では、上記塩基を、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルを基準にして１モルから１０モル、好適には１．２モルから３モルの量で用いる。

一般式（ＩＶ）で表される化合物のハロゲン化で用いるに適切な溶媒は、反応条件下で変化しない通常の溶媒である。これらには、好適には、テトラクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アセトニトリル、酢酸、硫酸、ニトロベンゼン、１，２−ジク
ロロエタン、ジクロロメタン、トリクロロメタンなどが含まれる。

このハロゲン化では通常のハロゲン化剤、例えば臭素、塩素、ＮＢＳ、ＮＣＳ、ジクロロジメチルヒダントイン、ジブロモジメチルヒダントイン、トリクロロイソシアヌール酸、クロラミン−Ｔなどを用いるのが適切である。

適切なフリーラジカル開始剤は、例えばＡＩＢＮ、パーオキサイド類、例えばジベンゾイルパーオキサイド、ｔ−ブチルヒドロパーオキサイド、ジラウリルパーオキサイド、ｔ−ブチルパーオキサイド、過安息香酸ブチル、過しゅう酸ジ−ｔ−ブチル、および光化学方法などである。

このハロゲン化を、適宜加圧下２０℃から１８０℃の温度で、適宜保護ガス雰囲気下、この上に挙げた溶媒中で実施する。このハロゲン化を好適には７０℃から１３０℃で実施する。

このハロゲン化では、上記ハロゲン化剤を、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルを基準にして活性ハロゲンが０．８モルから１．７モルになるように用いる。

一般式（ＶＩ）で表される化合物のアルキル化で用いるに適切な溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなど、或は炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油溜分など、或はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど、或は酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンなどが含まれる。上記溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジメチルホルムアミド、トルエンおよびテトラヒドロフランが好適である。

適切な塩基は一般に無機もしくは有機塩基である。これらには、好適にはアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど、アルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化バリウムなど、アルカリ金属の炭酸塩およびアルカリ金属の水素炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなど、アルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸カルシウムなど、或はアルカリ金属のアルコキサイドまたはアルカリ土類金属のアルコキサイド類、例えばナトリウムメトキサイドもしくはカリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイドもしくはカリウムエトキサイド、またはカリウム第三ブトキサイドなど、或は有機アミン類（トリアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アミン類）、例えばトリエチルアミンなど、或は複素環、例えば１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリンなどが含まれる。また、アルカリ金属、例えばナトリウムなど、或はそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウムなどを塩基として用いることも可能である。炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよびカリウム第三ブトキサイド、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯが好適である。

このアルキル化では、上記塩基を、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルを基準にして１モルから１０モル、好適には１．２モルから３モルの量で用いる。

一般式（ＶＩＩ）で表される化合物における、キラリティーを持つ基Ｒ^６の除去では、通常の有機カルボン酸、例えば酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など、或は無機酸、例えば臭化水素酸、塩酸または硫酸など、或は上記酸の混合物が使用に適切である。酢酸、蟻酸、臭化水素酸および／または硫酸が好適である。酢酸／硫酸の混合物、そしてまた蟻酸／臭化水素酸の混合物、そして蟻酸／硫酸の混合物が非常に特に好適である。

上記酸またはそれらの混合物を有利には溶媒として用い、従ってこれらを大過剰量で用いる。

この除去は０℃から＋１５０℃、好適には４０℃から１００℃の温度範囲で進行する。

これは一般に大気圧下で実施可能であるが、任意にまた大気圧以上の圧力または減圧（例えば０．５から３バール）下で行うことも可能である。

上記酸を水中またはこの上に挙げた溶媒中、特に水／トルエン、水／イソプロパノール、水／メタノールまたは水／エタノール混合物中の塩基で中和した後、通常方法で処理を行う。

この中和で用いるに適切な塩基は、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどである。水酸化ナトリウムが好適である。

一般式（Ｉ）で表される化合物の活性化で用いるに適切な溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなど、或は炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油溜分など、或はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど、或は酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンなどが含まれる。上記溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジメチルホルムアミド、トルエンおよびジクロロメタンが好適である。

この活性化では、通常の活性化剤、例えば塩化オキサリル、三塩化燐、五塩化燐、トリクロロイソシアヌール酸、塩化チオニル、三臭化燐、五臭化燐、塩化メシル、塩化トシル、ホスゲン、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化スルフリルなどを用いるのが適切である。塩化チオニル、塩化オキサリルおよびホスゲンが好適である。

この活性化を、任意に加圧下−２０℃から１２０℃の温度で、適宜保護ガス雰囲気下、この上に挙げた溶媒中で実施する。この活性化を好適には−２０℃から８０℃で実施する。

この活性化では、活性化用試薬を、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルを基準にして１モルから１０モルの量で用いるか、或は任意に溶媒として用いてもよい。

この活性化を、任意に塩基、例えば有機アミン類（トリアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アミン類）、例えばトリエチルアミンなど、或は複素環、例えば１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリンな
どを添加して実施する。この活性化誘導体は、適宜、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のカルボン酸塩から出発して、それらを例えば塩化オクザリルなどと反応させることでも調製可能である。

一般式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ^６は、キラリティーを持つアルコールの残基を表す］
で表される化合物は、文献に開示されている方法に従い、一般式（ＩＸ）

で表される化合物をキラリティーを持つアルコール類でエステル化すると得られる。

一般式（ＩＸ）で表される化合物は本質的に公知であるか或は通常方法で調製可能である。

Ｑがｔ−ブトキシを表す一般式（Ｉ）で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物は新規であり、これの調製は、最初に、一般式（Ｘ）

［式中、
Ｔは、上に示した意味を有する］
で表されるラセミ型カルボン酸を不活性溶媒中で（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−フェニルエチルアミンと反応させた後、そのフェネチルアンモニウム塩の晶析に続くこの塩の加水分解で、一般式（ＸＩ）

［式中、
Ｔは、上に示した意味を有する］
で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物に変化させた後、これを、酸存在下の不活性溶媒中でイソブテンを用いたさらなる段階で、エナンチオマー的に純粋なエステル（ＸＩＩ）

［式中、
Ｔは、上に示した意味を有する］
に変化させた後、このエステル（ＸＩＩ）をハロゲン化で一般式（ＸＩＩＩ）

［式中、
Ｔは、上に示した意味を有し、そして
Ｒ^７は、典型的な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレートまたはメシレート、好適には臭素を表す］
で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物に変化させ、さらなる段階で一般式（ＶＩ）
Ａ−Ｈ（ＶＩ）
［式中、
Ａは、上に示した意味を有する］
で表される化合物と反応させることで一般式（Ｉ）

［式中、
ＡおよびＴは、上に示した意味を有し、そして
Ｑは、ｔ−ブチルを表す］
で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物を生じさせ、そして
Ｑ＝ＯＨの一般式（Ｉ）で表される化合物の場合、加水分解を実施する、
ことで行うことができる。

第三ブチルエステルは、一般に、この上に示した溶媒の１つおよび／または水またはそれらの混合物の存在下、好適にはジオキサンまたはテトラヒドロフランの存在下、酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸で鹸化を受ける。

一般式（Ｘ）で表される化合物は、文献に開示されている相当するエステルに文献に開示されている方法に従う加水分解を受けさせると生じる。

実施例Ｉ
２（Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニル）−酢酸

洗浄塔（ｗａｓｈｉｎｇｔｏｗｅｒ）を取り付けた４０ｌの撹拌容器に入れた４ｌのジオキサンに２（Ｒ，Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニル）−酢酸ｔ−ブチルを２．０ｋｇ（７．２モル）溶解させる。濃塩酸を４．５ｌ添加した後、その混合物を変換が完了するまで（３時間）５０℃で撹拌する。この反応混合物を氷と一緒に混合した後、濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１２に調整する。水を添加して固体を完全に溶解させた後、その混合物を酢酸で洗浄し、その有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄した後、水相を一緒にして冷却しながら濃塩酸でｐＨ＝１に調整する。この混合物を酢酸エチルで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮する。
収量：１．２７ｋｇ；理論値の８１％
融点：９２℃
Ｒ_ｆ＝０．２０（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ＝０．９８（ｍ，１Ｈ）；１．２０−１．７１（ｍ，６Ｈ）；１．８２−２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，２Ｈ）；１１．９０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

実施例ＩＩ
（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニル）−酢酸

４．８ｌの水に実施例Ｉで得た化合物を５６０ｇ（２．５７モル）入れた懸濁液に撹拌しながらＴＨＦを２．４ｌおよびトリエチルアミンを１２９．７ｇ（１．２８モル）加える。その結果として生じた溶液を６０℃に加熱し、（Ｓ）−（−）−フェネチルアミンを１５５．４ｇ（１．２８ミリモル）加え、その結果として生じた懸濁液を６０℃で２時間撹拌する。この反応混合物を２０℃に冷却し、沈澱物を吸引濾別し、２．４ｌの水／ＴＨＦ（２：１）で洗浄した後、減圧下で乾燥させる。
収量：３６０ｇのフェネチルアンモニウム塩；理論値の４１．３％。

３ｌの水にフェネチルアンモニウム塩を７４５ｇ（２．２モル）懸濁させ、希塩酸（１：１）で酸性（ｐＨ＝１）にした後、３０分間撹拌する。その油状懸濁液を各場合とも１ｌのジクロロメタンを用いて３回洗浄し、そこでその有機相を一緒にして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮すると、その残渣が結晶化して来る。
収量：４７５ｇ；実施例番号Ｉのラセミ化合物を基準にして理論値の３７．３％ｅｅ：９６．３％（ＨＰＬＣ）
融点：６６℃

この上に記述した如きフェネチルアンモニウム塩をＴＨＦから結晶化させることで純粋なエナンチオマーを得る：
ｅｅ：＞９９．５％（ＨＰＬＣ）
比旋光：［α］^２０ _Ｄ＝＋５９．５５（エタノール／ｃ＝０．８５）
ｅｅ値を測定するためのＨＰＬＣ方法は下記の通りである：
カラム：ＣｈｉｒａｃｅｌＯＪ（Ｄａｉｃｅｌ）
粒子サイズ：１０μ
充填：２５０ｘ２ｍｍ（Ｇｒｏｍ）
可動相：ｎ−ヘプタン：２−プロパノール＝９７．３
流量：０．２ｍｌ／分
入り口圧力：２２バール

実施例ＩＩＩ
（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニル）酢酸ｔ−ブチル

１．４ｌのジクロロメタンに実施例ＩＩで得た化合物を４６５ｇ（２．１３モル）入れた溶液に濃硫酸を６ｍｌ加えた後、約１０℃の温度を確立する。Ｄｅｗａｒフラスコ内
にイソブテンを５５０ｍｌ（５モル）凝縮させた後、上記出発材料の溶液に一度に加える。この反応混合物を一晩撹拌する。濃硫酸を更に６ｍｌそしてイソブテンを５００ｍｌ加えて一晩撹拌することで反応を完了させる。炭酸カリウムを４０ｇ加えた後、その混合物を３時間撹拌し、そして次に水を２ｌ加えると、最初に激しいガス発生が起こる。この混合物を各場合とも２ｌのジクロロメタンを用いて３回洗浄し、その有機相を一緒にして５ｌの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することで油状物を得、これはゆっくりと結晶化する。
収量：４８０ｇ；理論値の８２％
融点：４５℃
Ｒ_ｆ＝０．９０（トルエン：酢酸エチル＝８：２）

実施例ＩＶ
（Ｓ）−２−（４−ブロモメチルフェニル）−２−シクロペンチル−酢酸ｔ−ブチル

１０ｌのフラスコ内で、還流下、３．４ｌのテトラクロロメタンに実施例ＩＩＩで得た化合物を４８０ｇ（１．７５モル）溶解させた後、全体量が３１１ｇ（１．７５モル）のＮＢＳの中の７０ｇを加えそしてＡＩＢＮを１４ｇ（０．０８５モル）加える。約１時間還流させた後に反応が始まり、減衰後更にＮＢＳを５０ｇづつに分割して加える。この混合物を５時間還流させそして次に室温に一晩放置した後、処理の目的で０℃に冷却し、スクシニミドを吸引濾別した後、６００ｍｌのテトラクロロメタンで洗浄する。その濾液を一緒にして濃縮し、残存溶媒を減圧下で一定重量になるまで除去する。
粗収量：５７０ｇ；理論値の約１００％
ＨＰＬＣ：６８．８％（出発材料が１５．５％でジブロモ化合物が１０．１％）カラムクロマトグラフィーで高純度物質を得る
Ｒ_ｆ＝０．４２（石油エーテル、酢酸エチル＝２０／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ＝０．９８（ｍ，１Ｈ）；１．２２−１．７１（ｍ，６Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｄ，１Ｈ）；４．４９（ｓ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。

実施例Ｖ
２−（４−トリル）−酢酸（Ｌ）−メンチル

ｐ−トリル酢酸を３．１５ｋｇおよびトルエンを９．４５ｌ導入する。撹拌および冷却しながらＬ−メントールを３．１１５ｋｇおよびメタンスルホン酸を２１．４ｍｌ加える。次に、この混合物を還流温度にまで加熱して、分水器により、相当量の水を１６から２０時間かけて分離する。この混合物を室温に冷却した後、４．４１ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と一緒に１回そして各場合とも４．４１ｌの水と一緒に２回撹拌する。その有機相から溶媒を除去することにより、所望化合物を５．７２５ｋｇ得る（ＧＣ９９．９％、保持時間１９．４９分）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ）；４．５５（１Ｈ，ｔｘｄ）；３．５（２Ｈ，ｓ）；２．８（３Ｈ，ｓ）；０．６５（３Ｈ，ｓ）。

実施例ＶＩ
２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（４−トリル）−酢酸（Ｌ）−メンチル

室温で３．７５ｌのＤＭＦにカリウム第三ブトキサイドを１．５７５ｋｇ溶解させる。この混合物を１０℃に冷却し、この温度で４５分かけて、実施例Ｖで得た化合物を２．６７８ｋｇ流し込んだ後、０．３７５ｌのＤＭＦで濯ぐ。次に、充分に冷却しながら１から２時間かけて１．６５８ｋｇの臭化シクロペンチルをポンプ輸送する。この懸濁液を冷却なしで更に１時間撹拌した後、−７℃に冷却する。−１０℃に到達した時点で、この混合物に正確なジアステレオマーを種晶として加えた後、更に−７℃に冷却する。−７℃に到達した時点で、この温度で上記混合物を更に３から４時間撹拌する。この反応懸濁液を１．５ｋｇの氷と６ｋｇの水から成る混合物に入れることで処理を行う。次に、このバッチを０から２℃で一晩撹拌する。その懸濁液を吸引濾別しそしてその結晶を全体で２．５ｌの水で洗浄することにより、これの処理を行う。その結晶を真空乾燥キャビネット内に入れて４５℃で乾燥させることにより、８５対１５のジアステレオマー混合物を３．２８９ｋｇ得る。

３０から３５℃で２１．７５ｌのメタノールに、この上に記述した如く調製した混合物を４．３４５ｋｇ溶解させる。正確なジアステレオマーを種晶として加えて室温に冷却した後、その混合物を一晩撹拌しそして次の朝０から５℃に冷却する。この温度に１から２時間置いた後、その結晶を吸引濾別し、乾燥または再結晶を行う。メタノールを用いた晶析を１回または２回繰り返すことにより、ジアステレオマー純度が≧９９．５％の材料を調製することができる（ＧＣ保持時間２２．６１分）。

このジアステレオマー的に純粋な表題化合物の収率は、シクロペンチル化に続く純粋な晶析段階全体に渡って６５−７０％であるが、再結晶を行いそしてその母液にＤＭＦ中のカリウム第三ブトキサイドを用いたエピメル化を受けさせてその粗ジアステレオマー混合物の再結晶を行うと、収率を７５−８０％にまで高めることができる。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＣＨ−シグナル，ｐｐｍ）：１２８．９０；１２８．９２；７３．９６；５７．８５；４６．９２；４２．１３；３１．２８；２５．９６。

実施例ＶＩＩ
２−（Ｓ）−２−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−シクロペンチル−酢酸（Ｌ）−メンチル

１３．７４ｌのクロロベンゼンに実施例ＶＩで得た化合物を１．４０ｋｇ入れて８０℃に加熱する。次に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを０．６１８ｋｇ加えた後、その混合物を更に加熱して８５℃にする。次に、この温度でＡＩＢＮを２０．４ｇ加えることで反応を開始させる。反応開始後に温度が上昇して９０から１０５℃になったが、その後降下して再び約８５℃になる。この混合物を更に全体で２時間反応させる。次に、その容器の内容物を室温に冷却した後、更に１時間撹拌する。沈澱して来た結晶を吸引濾別した後、その濾液から溶媒を除去する。残存する油状物はＨＰＬＣ分析に従い６１．２％の純度（保持時間：１４．６８分）である。１．６９ｋｇ得る。この混合物は粗状態で次のアルキル化で使用可能である。クロマトグラフィーに続く晶析で融点が５７−５８℃の白色粉末を得、これは正確なＣＨ分析値を示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：７．３（４Ｈ，ｓ）；４．６５（１Ｈ，ｔｘｄ）；４．４５（２Ｈ，ｓ）；３．３５（１Ｈ，ｄ）；０．６５（３Ｈ，ｄ）。

実施例ＶＩＩＩ
２（Ｓ）−２−シクロペンチル−２［４−（２，４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）メチル］フェニル−酢酸Ｌ−メンチル

窒素雰囲気下で反応を実施する。４．１３ｌのジメチルホルムアミドにカルボリンを４８０ｇ（２．４４モル）懸濁させた後、撹拌しながら、２８７．７ｇのカリウム第三ブトキサイドを１ｌのジメチルホルムアミドに溶解させて加える。この反応溶液を加熱して３０℃にする。３０分後、このバッチを２０℃に冷却する。次に、内部温度が３５℃を越えないような様式で、１．５６ｌのジメチルホルムアミドに溶解させて６９％濃度の臭化メンチルエステルを１．７０７ｋｇ（２．６９モル）滴下する。更に１５分の反応時間後、この反応溶液を、１０％濃度の塩化ナトリウム溶液が１．８ｌで酢酸エチルが１３ｌの混合物に注ぎ込む。２０分間撹拌した後、酢酸エチル相を分離して、１０％濃度の塩化ナトリウムを各場合とも３ｌ用いて２回抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下約４０℃で酢酸エチルを留出させる。そのシロップ状残渣を４．
４ｌのメタノールで取り上げた後、還流下で３０分間そして室温で１２時間撹拌する。沈澱して来た結晶を吸引濾別し、メタノールで洗浄した後、減圧下４０℃で乾燥させる。収量：９４７ｇ（理論値の７０．６％）
融点：１４２℃

実施例ＩＸ
２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）メチル］フェニル酢酸

実施例ＶＩＩＩで得た化合物９４７ｇ（１．７２モル）を２．４ｌの蟻酸と混合する。撹拌しながら臭化水素酸水溶液（４８％濃度）を１．２１ｌ滴下する。その結果として生じた懸濁液を９５−９８℃で６時間撹拌した後、室温に冷却する。その反応溶液を撹拌しながら１．６ｌのイソプロパノールおよび３．２ｌの水と混合する。穏やかに冷却しながら４５％濃度の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５を確立する（水酸化ナトリウム溶液の消費量：５．２ｋｇ）。その沈澱物を吸引濾別し、５．７ｌの水で２回洗浄した後、吸引乾燥させる。次に、その水で湿っている生成物を２．６ｌのイソプロパノールに入れて室温で２時間撹拌する。その結晶を吸引濾別し、２．８ｌのイソプロパノールで洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥させる。
収量：５７４ｇ（理論値の８１％）
融点：１９７−１９９℃

実施例Ｘ
２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）−メチル］フェニルアセチルクロライド

３ｌの塩化メチレンに実施例ＩＸで得た化合物を３５０ｇ（０．８５モル）入れた懸
濁液を撹拌しながら還流にまで加熱する。１時間かけて塩化チオニルを９５ｍｌ（１５５ｇ、１．３モル）滴下した後、その混合物を還流温度で更に２時間撹拌する。次に、この反応溶液を室温に冷却し、結晶化が始まるまで減圧下２５−３０℃で濃縮した後、２．５
ｌのトルエンと混合する。減圧下３０−４０℃の温度で溶媒を更に２．３ｌ留出させる。このバッチを約２０℃に冷却した後、トルエンを１．２ｌ加える。この懸濁液を０−５℃に冷却し、この温度で１時間撹拌し、吸引濾過し、１．４ｌのトルエンで洗浄した後、吸引乾燥させる。このトルエンで湿っている生成物をさらなる特徴付けなしに反応させる。

実施例ＸＩ
Ｎ−［２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）−メチル］フェニルアセチル１−（Ｒ）−フェニルグリシノール

２０ｌのフランジ（ｆｌａｎｇｅ）フラスコに、トルエンで湿っている酸クロライドを４５８ｇ、Ｒ−フェニルグリシノールを１２５ｇおよびトルエンを８．５リットル入れて撹拌する。２０℃で開始して１５分かけてトリエチルアミンを２３５ｍｌ（１７１ｇ、１．７モル）滴下する。次に、この混合物を６０−６５℃で１時間撹拌し、室温に冷却した後、この温度で８時間撹拌する。沈澱して来た結晶を吸引濾別し、トルエンで洗浄した後、吸引乾燥させる。このトルエンで湿っている結晶を１１リットルのエタノールに入れ、加熱して１５分間沸騰させることでエタノールを７．５リットル留出させた後、加熱沸騰下で水を８リットル加える。この混合物を還流温度で更に１５分間撹拌する。このフラスコの内容物を２０℃に冷却する。その結晶を吸引濾別し、各場合とも３．５リットルの水を用いて３回洗浄した後、減圧下８０℃で乾燥させる。この乾燥させた粗生成物の再結晶を約４リットルのメチルエチルケトンを用いて行う。
収量：３８３ｇ（理論値の８５％）
融点：２２１℃

実施例ＸＩＩ
２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］−インドール−９−イル）−メチル）フェニル］酢酸Ｌ−メンチル

３００ｍｌのジメチルホルムアミドに２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］インドールを４１．９ｇ（０．２モル）および炭酸水素ナトリウムを３３．６ｇ入れる。この混合物を１２０℃に加熱した後、３０−７０℃で１０分間かけて、１３５ｍｌのジメチルホルムアミドに実施例ＸＩＩで得た化合物（臭化物）が１２８．１ｇ（０．２モル、６８％濃度）入っている溶液を滴下する。この混合物を１２０℃で４０分間撹拌した後、この反応混合物を室温で半濃度（ｓｅｍｉ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）の塩化ナトリウム溶液２．２ｌの中に注ぎ込む。２．２ｌの酢酸エチルで抽出した後、その有機相を半濃度の塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮を５０℃で行う。
収量：１６５．４ｇ（理論値の７０．４％）
ＨＰＬＣ：４６．９％

実施例ＸＩＩＩ
塩酸２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］−インドール−９−イル）−メチル）フェニル］酢酸メンチル

５０℃で１．６ｌのアセトンに実施例ＸＩＩで得た粗生成物を１６５．４ｇ（０．１４モル）溶解させる。１５から２０℃で１０分かけて半濃度の塩酸を８０ｍｌ（０．４８モル）滴下した後、その混合物を約１０℃で２時間撹拌する。沈澱して来た固体を吸引濾別し、少量のアセトンで洗浄した後、減圧下５０℃で乾燥させる。
収量：６０．７ｇ（ピリミドインドールを基準にして理論値の３９．３％）
ＨＰＬＣ：７６．１％

実施例ＸＩＶ
２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］−インドール−９−イル）−メチル）フェニル］酢酸

１４６ｍｌの蟻酸と４３ｍｌの４８％濃度臭化水素酸に実施例ＸＩＩで得た化合物を６０．７ｇ（０．１０モル、７６．１％純度）溶解させて還流（１０９℃）で６時間撹拌すると、この反応混合物は最初激しく発泡する。冷却しながら室温で１時間かけてイソプロパノールを９４ｍｌおよび水を１８７ｍｌ加えた後、濃水酸化ナトリウム溶液を１９０ｍｌ加えることで、この混合物のｐＨを５に調整する。この混合物を２時間撹拌し、その固体を吸引濾別し、各場合とも１００ｍｌのイソプロパノールを用いて３回そして各場合とも１００ｍｌの水を用いて３回洗浄する。その残渣を３１０ｍｌのイソプロパノールと一緒に１時間撹拌し、吸引濾別し、少量のイソプロパノールで洗浄した後、減圧下５０℃で乾燥させる。
収量：３６．９ｇ（理論値の約１００％）
ＨＰＬＣ：９２．１％

実施例ＸＶ
２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］−インドール−９−イル）−メチル）フェニル］アセチルクロライド

３０６ｍｌのジクロロメタンに実施例ＸＩＶで得た化合物を３７．１ｇ（０．０９モル）入れた溶液に、３９℃で１０分間かけて、塩化チオニルを１０ｍｌ（０．１４モル）滴下し、その結果として生じる気体を洗浄塔に送り込む。その混合物を還流下で２時間撹拌し、そして減圧下４０℃の浴温度で揮発性部分を留出させる。その残存する濃密な懸濁液を２７０ｍｌのトルエンと混合し、減圧下５０℃で濃縮した後、その残渣を２７０ｍｌのトルエンと一緒にして室温で２時間撹拌する。生成物を吸引濾別し、少量のトルエンで洗浄した後、減圧下で乾燥させる。
収量：４７ｇ（トルエンで湿っている）

実施例ＸＶＩ
Ｎ−［２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］−インドール−９−イル）−メチル）フェニルアセチル］−（Ｒ）−フェニルグリシノール

８１０ｍｌのトルエンに実施例ＸＶで得たトルエンで湿っている粗生成物（４７ｇ、約０．０８モル）を懸濁させる。Ｄ−フェニルグリシノールを１１．８ｇ（０．０８６モル）およびトリエチルアミンを２３ｍｌ（０．１６６モル）加えた後、その混合物を６１から６３℃で１時間撹拌する。その固体を室温で吸引濾別した後、５００ｍｌの水および５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と一緒にして２時間撹拌する。その固体を吸引濾別し、１５０ｍｌの水で洗浄した後、減圧下５０℃で乾燥させる。

この粗生成物（３２．３ｇ）を１ｌのメチルエチルケトンに加熱沸騰下で溶解させ、吸引で熱濾過して不溶部分を除去し、その濾液を濃縮して約２００ｍｌにした後、氷浴で冷却する。析出して来た生成物を吸引濾別し、減圧下５０℃で乾燥させ、２ｌのメタノールに加熱沸騰下で溶解させ、吸引で熱濾過した後、１５０ｍｌになるまで濃縮を行う。室温で沈澱して来た生成物を吸引濾別し、１５０ｍｌのメタノールで洗浄した後、減圧下５０℃で乾燥させる。
収量：１４．９ｇ（理論値の３４．６％）
ＨＰＬＣ：９９．９％
融点：１９５−２００℃。

本発明の特徴および態様は以下のとおりである。

１．一般式（Ｉ）

［式中、
Ａは、式

で表される基を表し、ここで、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭは、同一もしくは異なり、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、各々の炭素原子数が６以下の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または炭素原子数が６以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、ここで、これら自身ヒドロキシルでか或は炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^１およびＲ^２は、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、ピリジル環、または式

で表される環を形成しており、ここで、
Ｒ^５は、水素、または炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、または４員から８員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン基を形成しており、ここで、
Ｒ^１／Ｒ^２およびＲ^３／Ｒ^４で挙げた環系は全部、任意に、同一もしくは異なる様式で、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルでか、各々の炭素原子数が６以下の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルでか、または自身がヒドロキシルまたは炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されていてもよい炭素原子数が６以下の線状もしくは分枝アルキルで、３置換まで置換されていてもよく、
Ｔは、炭素原子数が４から１２のシクロアルキルを表すか、或は炭素原子数が１２以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そして
Ｑは、ヒドロキシルまたは活性化用基を表す］
で表されるエナンチオマー的に純粋なシクロアルカノインドールカルボン酸およびアザインドールカルボン酸およびピリミド［１，２ａ］インドールカルボン酸およびそれらの活性化誘導体およびそれらの塩類を製造する方法であって、最初に、一般式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ^６は、酸素原子と一緒になって、キラリティーを持つアルコールの残基を表す］
で表される化合物を塩基存在下の不活性溶媒中で一般式（ＩＩＩ）
Ｔ−Ｚ（ＩＩＩ）
［式中、
Ｔは、上に示した意味を有し、そして
Ｚは、典型的な脱離基、例えば臭素、塩素、ヨウ素、メシル、トシルまたはトリフルオロメチルスルホニル、好適にはヨウ素または臭素を表す］
で表される化合物によるジアステレオ選択的アルキル化で一般式（ＩＶ）

［式中、
Ａ、ＴおよびＲ^６は、上に示した意味を有する］
で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物を生じさせ、そして
Ｑ＝ＯＨの一般式（Ｉ）で表される化合物の場合、加水分解を実施し、そして
Ｑ＝活性化用基の場合、エナンチオマー的に純粋な酸から出発して活性化用試薬と反応させる、
ことによる方法。

２．Ｒ^１およびＲ^２が、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、ピリジル環、または式

で表される環を形成しており、ここで、
Ｒ^５が、水素、または炭素原子数が３以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、
Ｒ^３およびＲ^４が、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、或はシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテンまたはオキソシクロオクテン基を形成しており、ここで、
Ｒ^１／Ｒ^２およびＲ^３／Ｒ^４で挙げた環系は全部、任意に、同一もしくは異なる様式で、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルでか、各々の炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルでか、または自身がヒドロキシルまたは炭素原子数が３以下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されていてもよい炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルキルで、２置換まで置換されていてもよく、
Ｔが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを表すか、或は炭素原子数が１０以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そして
Ｑが、ヒドロキシルを表すか或は活性化用基を表す、
第１項記載の式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの塩類を製造する第１項記載の方法。

３．Ｒ^１およびＲ^２が、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、ピリジル環、または式

で表される環を形成しており、ここで、
Ｒ^５が、水素またはメチルを表し、
Ｒ^３およびＲ^４が、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、或はシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテンまたはオキソシクロオクテン基を形成している、
第１項記載の式（Ｉ）で表される化合物を製造する第１項記載の方法。

４．Ａが、式

で表される基を表し、そして
Ｒ^３およびＲ^４＝フェニル環であり、
パラ位に^＊ＣＨ−Ｔ−ＣＯＱ基を有し、そして
Ｑ＝塩素である、
第１項記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する第１項記載の方法。

５．一般式（Ｉ）

［式中、
Ａは、式

で表される環を形成しており、ここで、
Ｒ^５は、水素、または炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、これらを連結させている二重結合を含めて一緒になって、フェニル環、または４員から８員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン基を形成しており、ここで、
Ｒ^１／Ｒ^２およびＲ^３／Ｒ^４で挙げた環系は全部、任意に、同一もしくは異なる様式で、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルでか、各々の炭素原子数が６以下の線状もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルでか、または自身がヒドロキシルまたは炭素原子数が４以下の線状もしくは分枝アルコキシで置換されていてもよい炭素原子数が６以下の線状もしくは分枝アルキルで、３置換まで置換されていてもよく、
Ｔは、炭素原子数が４から１２のシクロアルキルを表すか、或は炭素原子数が１２以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そして
Ｑは、ヒドロキシルまたは活性化用基を表す］
で表されるエナンチオマー的に純粋なシクロアルカノインドールカルボン酸およびアザインドールカルボン酸およびピリミド［１，２ａ］インドールカルボン酸およびそれらの誘導体およびそれらの塩類を製造する方法であって、最初に、一般式（Ｘ）

［ここで、
Ｔは、上に示した意味を有する］
に変化させた後、このエステル（ＸＩＩ）をハロゲン化で一般式（ＸＩＩＩ）

［式中、
ＡおよびＴは、上に示した意味を有し、そして
Ｑは、ｔ−ブチルを表す］
で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物を生じさせ、そして
Ｑ＝ＯＨの一般式（Ｉ）で表される化合物の場合、加水分解を実施する、
ことを特徴とする方法。

６．Ｔ＝イソプロピルの化合物を除く一般式（ＩＶ）

［式中、
Ｔは、炭素原子数が４から１２のシクロアルキルを表すか、或は炭素原子数が１２以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そして
Ｒ^６は、Ｄ−もしくはＬ−メンチル基またはｔ−ブチルを表す］
で表される中間体。

７．一般式（Ｖ）

［式中、
Ｒ^６は、Ｄ−もしくはＬ−メンチル基を表すか或はｔ−ブチル基を表し、
Ｔは、炭素原子数が４から１２のシクロアルキルを表すか、或は炭素原子数が１２以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そして
Ｒ^７は、臭素を表す］
で表される中間体。

８．Ｑがフェニルグリシノールの残基を表す、
第１項記載の式（Ｉ）で表されるエナンチオマー的に純粋な活性化合物を製造するための第６および７項記載中間体の使用。

９．一般式（Ｉ）

［式中、
Ａは、

を表し、そして
Ｔは、炭素原子数が４−１２のシクロアルキルを表すか、或は炭素原子数が１２以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そして
Ｑは、ヒドロキシルまたは臭素を表す］
で表される中間体およびそれらの塩類。

１０．一般式ＶＩＩ

［式中、
ＡおよびＴは、第９項で示した意味を有し、そして
Ｒ^６は、Ｄ−もしくはＬ−メンチルを表す］
で表される中間体。

１１．ａ）式

で表される（Ｓ）−２−（４−ブロモメチルフェニル）−２−シクロペンチル−酢酸ｔ−ブチル、
ｂ）式

で表される２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（４−トリル）−酢酸（Ｌ）−メンチル、
ｃ）式

で表される２−（Ｓ）−２−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−シクロペンチル−酢酸（Ｌ）−メンチル、
ｄ）式

で表される２（Ｓ）−２−シクロペンチル−２［４−（２，４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）メチル］−フェニル酢酸Ｌ−メンチル、
ｅ）式

で表される２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）メチル］フェニルアセチルクロライド、
ｆ）式

で表される２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］−インドール−９−イル）−メチル）フェニル］酢酸Ｌ−メンチル、
ｇ）式

で表される２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］−インドール−９−イル）−メチル）フェニル］酢酸メンチル、
ｈ）式

で表される２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］−インドール−９−イル）−メチル）フェニル］アセチルクロライド、
から成る群の中間体。

Claims

Ｔ＝イソプロピルの化合物を除く一般式（ＩＶ）

［式中、
Ｔは、炭素原子数が４から１２のシクロアルキルを表すか、或は炭素原子数が１２以下の線状もしくは分枝アルキルを表し、そして
Ｒ^６は、Ｄ−もしくはＬ−メンチル基またはｔ−ブチルを表す］
で表される化合物。
ａ）式

で表される（Ｓ）−２−（４−ブロモメチルフェニル）−２−シクロペンチル−酢酸ｔ−ブチル、
ｂ）式

で表される２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（４−トリル）−酢酸（Ｌ）−メンチル、
ｃ）式

で表される２−（Ｓ）−２−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−シクロペンチル−酢
酸（Ｌ）−メンチル、
ｄ）式

で表される２（Ｓ）−２−シクロペンチル−２［４−（２，４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）メチル］−フェニル酢酸Ｌ−メンチル、
ｅ）式

で表される２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル）メチル］フェニルアセチルクロライド、
ｆ）式

で表される２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］−インドール−９−イル）−メチル）フェニル］酢酸Ｌ−メンチル、
ｇ）式

で表される２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］−インドール−９−イル）−メチル）フェニル］酢酸メンチル、および
ｈ）式

で表される２−（Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］−インドール−９−イル）−メチル）フェニル］アセチルクロライド、
から成る群より選ばれる化合物。