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WO2006049211A1 - ２－アリール－２－フルオロアルカン酸及びそのエステル並びにそれらの製造方法 - Google Patents

２－アリール－２－フルオロアルカン酸及びそのエステル並びにそれらの製造方法 Download PDF

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WO2006049211A1
WO2006049211A1 PCT/JP2005/020217 JP2005020217W WO2006049211A1 WO 2006049211 A1 WO2006049211 A1 WO 2006049211A1 JP 2005020217 W JP2005020217 W JP 2005020217W WO 2006049211 A1 WO2006049211 A1 WO 2006049211A1
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WO
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group
aryl
formula
chemical
fluoro
Prior art date
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PCT/JP2005/020217
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshio Takeuchi
Hidehito Fujisawa
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University of Toyama NUC
Original Assignee
University of Toyama NUC
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Publication date
Application filed by University of Toyama NUC filed Critical University of Toyama NUC
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-aryl-2 fluoroalkanoic acid, its optically active substance and an ester thereof, 2-aryl 2-fluoroalkanoic acid ester, and a method for producing the optically active substance.
  • Non-patent Document 1 There are two types of optical isomers in 2-arylpropionic acids (ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, etc.) that are used as non-steroidal anti-inflammatory drugs. However, since these may be isomerized in vivo [Non-patent Document 1], the pharmacological activity and pharmacokinetics as an optically active substance cannot be strictly investigated. In contrast, attempts have been made to investigate pharmacological activity and pharmacokinetics as optically active substances by preventing in vivo isomerism by using compounds in which 2-position hydrogen of 2-arylpropionic acids is substituted with a fluorine atom. [Non-patent document 2, Non-patent document 3].
  • perchloryl fluoride is used when a fluorine atom is introduced into a compound, and for example, there is a production of fluorosalidomide [Patent Document 1].
  • Examples of the use of perchloryl fluoride to produce fluoralkanoic acids include a-fluoro 1-nitro 1-phenol substituted alkanoic acid esters, specifically a-fluoro-a-tro 13- There is a synthesis of ferrule ethyl pionate [Patent Document 2]. This use example can be applied only to compounds in which a specific substituent such as a -tro group is bonded to the carbon at the ⁇ -position of the carboxylic acid.
  • Patent Document 1 JP 2000-159761
  • Patent Document 2 JP-A 63-79854
  • Patent Document 1 J. Pharm. Pharmacol, 693, 35, 1983
  • Non-Patent Document 2 Tetrahedron, 52 (24), 8257-8262, 1996
  • Non-Patent Document 3 Tetrahedron, 52 (39), 12761-12774, 1996
  • Non-Patent Document 4 Summary of the 25th Fluorination Discussion Meeting, 258-260,2001
  • the photoactive form of the 2-position fluorine-substituted product of 2-aryl alkanoic acids such as 2-aryl propionic acid does not undergo racemization. Therefore, it is a useful compound for investigating the difference in biological activity among stereoisomers and the effect of introduction of fluorine atoms.
  • the necessary 2-aryl-fluoroalkanoic acids are selectively synthesized. It was necessary to establish a method.
  • the present invention provides a general formula
  • Z ring is absent, or represents a benzene ring or a bicyclic heterocyclic ring
  • R a represents a carboxyl protecting group
  • R 1 represents an optionally substituted alkyl group.
  • Ar is a phenyl group that may be substituted, a naphthyl group that may be substituted, or a formula that may be substituted
  • the present invention also provides a general formula
  • Ar a is phenyl, phenol, halogen and phenol, oxocyclopentylmethyl, alkenylamino, or 2_phenyl-1,3-dioxolane.
  • R represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • IT represents an alkyl group which may be substituted, or
  • Ar a represents a phenyl group
  • R represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • R 1 represents a branched alkyl group or an aralkyl group, respectively.
  • a chiral compound in which a fluorine atom is introduced into a structurally important asymmetric center of 2-arylalkanoic acid can be synthesized in a short process.
  • the novel 2-aryl 2-fluoroalkanoic acids produced by the method of the present invention can be expected to enhance the pharmacological action of antipyretic “analgesic” anti-inflammatory drugs and reduce side effects.
  • an aryl group refers to phenol and naphthyl; an aryloxy group refers to funoxy and naphthoxy; and an aryl hydrocarbon group refers to full carbon and naphthyl carbonate.
  • a heteroaryl group is an aromatic cyclic group containing a heteroatom such as pyridyl, fulleryl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazil, pyridazyl, pyrimidinyl; The group is an oxy group to which a heteroaryl group is bonded; the heteroarylcarbonyl group is a bond to a heteroaryl group.
  • An alkyl group is a C alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, tert-butyl; an alkoxy group is methoxy
  • alkellyl groups are bur (etul), allyl (2-probe)
  • alkyl group such as pinyl and butynyl
  • alkylamino group means methylamino
  • Mono- or di-C alkylamino groups such as tyramino and methylethylamino
  • -Luamino group means mono C alk eramino such as arylamine, isopropylamine, etc.
  • halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • V and alkyl groups are branched C-alkyl such as iso-propyl, iso-butyl, tert-butyl, etc.
  • Aralkyl refers to an aryl-C alkyl group such as benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, or trityl.
  • Z ring is absent, or represents a benzene ring or a bicyclic heterocyclic ring
  • R a represents a carboxyl protecting group
  • R 1 represents an optionally substituted alkyl group. , Each means.
  • Ar substituents in the general formulas [2] and [3] include alkyl groups, alkenyl groups, Lucinyl, alkoxyl, aryl, aroxy, aryl carbonate
  • Alkylamino group, alkenylamino group, and halogen atomic energy including one or more selected groups, alkyl group, aryl group, aryloxy group, arylcarbonyl group, alkellamino group, and one or more selected groups
  • carboxyl protecting group for R a include C such as methyl group, ethyl group, and t-butyl group.
  • Alkyl group such as benzyl group, diphenylmethyl group, and trityl group
  • the substituent represented by R 1 includes an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxyl group, an aryl group. And one or more groups selected from an aryloxy group, an arylcarbonyl group, a heteroaryl group, a heteroaryloxy group, a heteroarylcarbonyl group, a nitro group, and a halogen atom, and an aryl group (particularly a phenol group). I prefer that.
  • the 2-aryl alkanoic acid ester of the general formula [2] is mixed with a base as a solvent in an ether such as tetrahydrofuran (THF) at a low temperature, for example, 20 ° C or lower, preferably 40 ° C to 78 ° C.
  • a metal amide such as lithium dialkylamide (LDA), sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, etc. (the metal amide may be formed in the reaction solution), and then fluorinated.
  • Perchloryl (FCIO) preferably fluorinated perchlor
  • the 2-aryl alkanoic acid ester as a raw material has a ketone portion
  • a method of fluorinating the ketone portion after ketal protection is more preferred and may be mentioned as a method. .
  • the 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid ester of general formula [3] can be hydrolyzed to the corresponding 2-aryl 2-fluoroalkanoic acid.
  • 2-aryl 2 fluoroalkanoic acid is condensed with power rangeol (compound [5]) to give two corresponding diastereomers, which are separated by silica gel chromatography and then hydrolyzed. Then, an optically active substance can be obtained. Skip these steps 2
  • the compound of the present invention has the following general formula [1]
  • Ar a is phenyl / reoxy, phenol, halogen and phenyl, oxocyclopentylmethyl, alkenylamino, or 2_phenyl-1,3-dioxan-2-yl. Or a group substituted with
  • R represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • R 1 represents an optionally substituted alkyl group, respectively, or
  • Ar a represents a phenyl group
  • R represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • R 1 represents a branched alkyl group or an aralkyl group, respectively.
  • 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid and esters thereof, and optically active substances thereof can be obtained by the production method of the present invention described above.
  • a compound in which R 1 is an aralkyl group can also be produced by using N-fluorobenzenesulfonimide instead of perchloryl fluoride. Specific examples of the compounds are shown in Tables 3 and 4.
  • Methyl 2- (3-benzoylphenol) propanoate [2c] 1.0 g, ethylene glycol 0.85 mL, p-toluenesulfonic acid monohydrate 70 mg and toluene 20 mL heated for 18 hours I returned it. To the reaction mixture was added 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solution was concentrated.
  • ⁇ ⁇ ⁇ 66 '(HS' s) 66 '(HS ⁇ 6 ⁇ ' ⁇ ) ⁇ -99: 9 (OQD) ⁇ ⁇ - ⁇ ⁇
  • ⁇ ⁇ 8 ⁇ ') 00 ⁇ ⁇ ' (HS 's) 00 ⁇ ⁇ ' (HS 's) ⁇ 6' ( ⁇ ' ⁇ ) ⁇ -99: 9 ODOD) ⁇ ⁇ - ⁇ ⁇
  • fluorination of the asymmetric central site of 2-arylalkanoic acids can be performed in a short process.
  • compounds in which a fluorine atom is introduced at the chiral center have uses such as antipyretic, analgesic and anti-inflammatory drugs, enhanced side effects, reduced side effects, new optical resolution agents, and liquid crystal raw materials.

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Abstract

　本発明は、以下のスキームで示される２－アリール－２－フルオロアルカン酸エステルを短工程、高収率で製造する方法及び該方法等で製造される新規な２－アリール－２－フルオロアルカン酸類に係るものである。本発明で製造されるキラル中心にフッ素原子が導入された化合物は、解熱・鎮痛・消炎薬の薬理作用の増強、副作用の低減や、新規な光学分割剤、液晶原料などとして有用である。 　　【化１】 （式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基等を；Ｒaはカルボキシル保護基を；Ｒ1は置換されていてもよいアルキル基を、それぞれ意味する。）

Description

明 細 書
2—ァリール _ 2_フルォロアルカン酸及びそのエステル並びにそれらの 製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、新規な 2 ァリールー2 フルォロアルカン酸、その光学活性体及びそ れらのエステル並びに 2—ァリール 2—フルォロアルカン酸エステル、その光学活 性体の製造方法に関する。
背景技術
[0002] 非ステロイド系抗炎症薬として利用されている 2—ァリールプロピオン酸類 (イブプロ フェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フエノプロフェンなど）には、二種の光学 異性体が存在する。しかし、これらは生体内で異性ィ匕することがあるため [非特許文 献 1]、光学活性体としての薬理活性及び体内動態を厳密に調べることはできない。 これに対し、 2—ァリールプロピオン酸類の 2位水素をフッ素原子に置換した化合物 により生体内での異性ィ匕を防ぎ、光学活性体としての薬理活性及び体内動態を検討 する試みがなされている [非特許文献 2、非特許文献 3]。
[0003] 一方、フッ化過クロリルは、化合物にフッ素原子を導入する際に使用され、例えば、 フルォロサリドマイドの製造がある [特許文献 1]。フルォロアルカン酸類を製造するた めにフッ化過クロリルを使用した例として、 a—フルォロ一 a—ニトロ一 13—フエ-ル 置換アルカン酸エステル、具体的には、 a—フルオロー a -トロ— 13—フエ-ルプ 口ピオン酸ェチルの合成がある [特許文献 2]。この使用例は、カルボン酸の α位の 炭素に-トロ基といった特定の置換基が結合したィ匕合物のみ適応できる。
[0004] さらに、本発明者らはフ ニル酢酸ェチルを対応するエノールシリルエーテル体に 誘導した後、このエノールシリルエーテル体に、塩基として t-ブチルァミンの存在下、 フッ化過クロリルガスを作用させ 80%以上の収率で α フルオロフェ-ル酢酸ェチル が得られることを報告している [非特許文献 4]。
[0005] 特許文献 1：特開 2000-159761
特許文献 2：特開昭 63-79854 非特許文献 1 : J. Pharm. Pharmacol, 693, 35, 1983
非特許文献 2 : Tetrahedron, 52(24), 8257-8262, 1996
非特許文献 3 : Tetrahedron, 52(39), 12761-12774, 1996
非特許文献 4:第 25回フッ素化討論会要旨集、 258-260,2001
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 2 ァリールプロピオン酸などの 2 ァリールアルカン酸類の 2位フッ素置換体の光 学活性体は、ラセミ化が起こらない。従って、立体異性体間の生物活性の差異及び フッ素原子導入による効果を調べるために有用な化合物であるが、それには、まず 必要な 2—ァリ一ルー 2—フルォロアルカン酸類を選択的に合成する方法を確立す る必要があった。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、フッ化過クロリルを用いるフッ素化が、 2- ァリールアルカン酸類の 2位炭素の直接フッ素化に有用な方法であることを見出し、 さらに得られたフッ素化体の光学分割にも成功し、本発明を完成するに至った。
[0008] すなわち、本発明は 一般式
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 Arは置換されていてもよい式
[化 2]
Figure imgf000003_0002
(Z環は存在しな 、か、若しくはベンゼン環又は二環の複素環を意味する）で表され る基を; Raはカルボキシル保護基を; R1は置換されていてもよいアルキル基を、それ ぞれ意味する。 ) で表わされる 2—ァリールアルカン酸エステルに、塩基の存在下、フッ化過クロリルを 反応させることを特徴とする、一般式
[化 3]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Ar、 Ra及び R1は上記定義と同じである。 )
で表わされる 2—ァリール 2—フルォロアルカン酸エステルの製造方法を提供する ここで、 Arは置換されていてもよいフエ-ル基、置換されていてもよいナフチル基、 置換されていてもよい式
[化 4]
zN、
で表される基又は置換されて 、てもよ 、式
[化 5]
Figure imgf000004_0002
で表される基であることが好まし 、。
本発明は、また、一般式
[化 6]
Figure imgf000004_0003
R
(式中、 Araは、フエ-ルォキシで、フエ-ルカルポ-ルで、ハロゲン及びフエ-ルで、 ォキソシクロペンチルメチルで、アルケニルァミノで又は 2_フエニル- 1,3-ジォキソラン -2-ィルで置換されたフエ-ル基を若しくは式
[化 7]
Figure imgf000005_0001
で表される基を; Rは水素原子又はカルボキシル保護基を; ITは置換されていてもよ いアルキル基を、それぞれ意味するか、あるいは、
Araはフエニル基を; Rは水素原子又はカルボキシル保護基を; R1は分岐しているァ ルキル基又はァラルキル基を、それぞれ意味する。 )
で表わされる 2—ァリール 2—フルォロアルカン酸又はそのエステルを提供する。 発明の効果
[0010] 本発明の製造方法により、 2—ァリールアルカン酸類の構造的に重要な不斉中心 部位にフッ素原子が導入されたキラルイ匕合物を短工程で合成することができる。さら に、本発明の方法等で製造される新規な 2—ァリール 2—フルォロアルカン酸類は 、解熱'鎮痛 '消炎薬の薬理作用の増強、副作用の低減が期待できる。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本明細書において、ァリール基とは、フエ-ル及びナフチルを；ァリールォキシ基と は、フ ノキシ及びナフトキシを；ァリールカルボ-ル基とは、フ -ルカルポ-ル及 びナフチルカルボ-ルを；ヘテロァリール基とは、ピリジル、フラエル、チェニル、ピロ リル、イミダゾリル、ォキサゾリル、ピラジ -ル、ピリダジ -ル、ピリミジニルなどのへテロ 原子を含有する芳香族性の環式基を；ヘテロァリールォキシ基とは、ヘテロァリール 基が結合したォキシ基を;ヘテロァリールカルボニル基とは、ヘテロァリール基が結 合したカルボ-ル基を；アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、 iso-プロピル、ブ チル、 iso-ブチル、 tert-ブチルなどの C アルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ
1〜6
、エトキシ、プロポキシ、 iso-プロポキシ、ブトキシ、 iso-ブトキシ、 tert-ブトキシなどの C アルキルォキシ基を；ァルケ-ル基とは、ビュル（エテュル）、ァリル（2—プロべ-
1〜6
ル）、 1—プロべ-ル、 1ーメチルビニル、 1—ブテュル、 2 ブテュル、 3 ブテュル などの C ァルケ-ル基を；アルキ-ル基とは、ェチュル、 1 プロピエル、 2—プロ
2〜6
ピニル、ブチニルなどの c アルキ-ル基を；アルキルアミノ基とは、メチルァミノ、ェ
2〜6
チルァミノ、メチルェチルァミノなどのモノー又はジ C アルキルアミノ基を；ァルケ
1〜6
-ルァミノ基とは、ァリルァミノ、イソプロべ-ルァミノなどのモノ C ァルケ-ルァミノ
2〜6
基を;ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を;分岐して
V、るアルキル基とは、 iso-プロピル、 iso-ブチル、 tert-ブチルなどの分岐状 C アル
3〜6 キル基を；ァラルキルとは、ベンジル、フエネチル、ジフエ-ルメチル、トリチルなどの ァリール— C アルキル基をそれぞれ意味する。
1〜6
[0012] 本発明の製造方法のスキームは以下のとおりである。
[化 9]
スキーム 1
Figure imgf000006_0001
(式中、 Arは置換されていてもよい式
[化 10]
Figure imgf000006_0002
(Z環は存在しな 、か、若しくはベンゼン環又は二環の複素環を意味する）で表され る基を; Raはカルボキシル保護基を; R1は置換されていてもよいアルキル基を、それ ぞれ意味する。 )
[0013] 一般式 [2]及び [3]における Arの置換基としては、アルキル基、ァルケ-ル基、ァ ルキニル基、アルコキシル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基
、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ニトロ基
、アルキルアミノ基、アルケニルァミノ基及びハロゲン原子力 選ばれるひとつ以上の 基が挙げられ、アルキル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボニル基、 ァルケ-ルァミノ基及びノヽロゲン原子力 選ばれるひとつ以上の基であることが好ま しい。 Raのカルボキシル保護基としては、メチル基、ェチル基、 t-ブチル基などの C
1 アルキル基；ベンジル基、ジフヱ-ルメチル基、トリチル基などのァラルキル基が挙げ
6
られる。また、一般式 [2]及び [3]並びに一般式 [1] (後述）において R1で示される置 換基としては、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシル基、ァリール 基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォ キシ基、ヘテロァリールカルボニル基、ニトロ基及びハロゲン原子から選ばれるひと つ以上の基が挙げられ、ァリール基 (特にフエ-ル基)であることが好ま 、。
[0014] 一般式 [2]の 2 ァリールアルカン酸エステルに、溶媒としてエーテル類、例えば、 テトラヒドロフラン (THF)中、低温、例えば、 20°C以下、好ましくは 40°C 78°C で、塩基として、例えば、リチウムジアルキルアミド (LDA)、ナトリウムへキサメチルジ シラジド、カリウムへキサメチルジシラジドなどの金属アミド (金属アミドは反応液中で 生成させてもよい。）をカ卩えた後、フッ化過クロリル (FCIO )、好ましくは、フッ化過クロ
3
リルガスを反応させ、一般式 [3]の 2 ァリール 2 フルォロアルカン酸エステルを 製造することができる。
[0015] また、本製造方法において、原料である 2 ァリールアルカン酸エステルがケトン部 分を有する場合、例えば、ケトン部分をケタール保護した後にフッ素化する方法がよ り好まし 、方法として挙げられる。
[0016] スキーム 1で製造される 2 ァリール 2 フルォロアルカン酸エステルとして表 1及 び表 2に例示のものが挙げられる。
[0017] [表 1]
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0004
Figure imgf000008_0005
Figure imgf000008_0006
.TZ0Z0/S00Zdf/X3d L 6tO/900Z OAV [表 2]
Figure imgf000009_0001
Ar R1 R£
Figure imgf000009_0002
一般式 [ 3]の 2—ァリール - 2-フルォロアルカン酸エステルを加水分解して、対応 する 2—ァリール 2—フルォロアルカン酸とすることができる。ついで、 2—ァリール 2 フルォロアルカン酸を力レンジオール (ィ匕合物 [ 5] )と縮合することにより、それ ぞれ対応する 2種のジァステレオマーとし、これらをシリカゲルクロマトグラフィーなど により分離後、加水分解すれば、光学活性体を得ることができる。これらの工程をスキ ーム 2に す,
[0020] [化 11]
スキーム 2
Figure imgf000010_0001
Ar' ヽ COCI
[3] [4]
[1 B] (一)体
Figure imgf000010_0002
[1 B] (+)体
[0021] 本発明の化合物は、以下の一般式 [1]
[化 12]
Figure imgf000010_0003
(式中、 Araは、フエ二/レオキシで、フエ-ルカルポ-ルで、ハロゲン及びフエニルで、 ォキソシクロペンチルメチルで、アルケニルァミノで又は 2_フエニル- 1,3-ジォキソラン -2-ィルで置換されたフヱ-ル基を若しくは式
[化 13] Y。 ^
で表される基又は式
[化 14]
Figure imgf000011_0001
で表される基を； Rは水素原子又はカルボキシル保護基を； R1は置換基を有して 、て もよいアルキル基を、それぞれ意味するか、あるいは、
Araはフエニル基を; Rは水素原子又はカルボキシル保護基を; R1は分岐しているァ ルキル基又はァラルキル基を、それぞれ意味する。 )
で表される 2ーァリール - 2-フルォロアルカン酸及びそのエステル並びにそれらの 光学活性体である。これらは、上記した本発明の製造方法により得ることができる。ま た、 R1がァラルキル基である化合物は、フッ化過クロリルの代わりに N—フルォロベン ゼンスルホンイミドを用いることによつても製造することができる。具体的な化合物とし て表 3及び表 4に例示ものが挙げられる。
[表 3]
Ar VaZ 、c〇OR
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
O
CH. H [0023] [表 4]
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
実施例
[0024] 以下、本発明を実施例で説明する力 本発明はこれらに限定されるものではな！/
Figure imgf000014_0001
(zH8=f 'Ρ '
HZ)QZ'L
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εマ一 +γ
^ ([n 邈べ ( /
[S200] ίΙΖ0Ζ0/ζ00Ζάΐ/13ά 6tO/900Z OAV 無色結晶
融点： 85-87°C
IR(KBr)cm_1: 1740
1H NMR(CDC1 ) δ： 1.57(3H, d, J=7Hz), 3.66(3H, s), 3.85(1H, q, J=7Hz), 3.89(3H,
3
s), 7.10-7.15(2H, m), 7.39(1H, dd, J=2,8Hz), 7.65(1H, d, J=2Hz), 7.68(1H, s),7.71( 1H, s)
[0029] · 2- (3-フエノキシフエ-ル)プロパン酸メチル
無色油状
IR (ニート) cm— 1739
JH NMR (CDC1 ) δ： 1.48 (3Η, d, J=7 Hz), 3.66 (3H, s), 3.70 (1H, q, J=7 Hz), 6.85—
3
6.89 (1H, m), 6.97—7.13 (5H, m), 7.24-7.37 (3H, m)
[0030] · 2- (3-ベンゾィルフエ-ル)プロパン酸メチル
無色油状
IR (ニート） cm"1: 1660, 1738
JH NMR (CDC1 ) δ： 1.54 (3Η, d, J=7 Hz), 3.68 (3H, s), 3.81 (1H, q, J=7 Hz), 7.41—
3
7.83 (9H, m)
[0031] (2) -40°C,リチウムジイソプロピルアミド (LDA)1.5eq.のテトラヒドロフラン溶液 15m Lに、 2-(4-フエ-ル- 3-フルオロフェ -ル)プロパン酸メチル [2f] lgのテトラヒドロフラン 溶液 5mLを加えた。 10分ほど撹拌し、フッ化過クロリル (FC10 )を 1時間導入した。水を
3
加え、溶媒を留去した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶液を濃縮した。不溶物をセライト濾過で除いた。シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 : 1, W/W)で不純物を除き、 2-フルオロ- 2-(
4-フエ-ル- 3-フルオロフェ -ル)プロパン酸メチル [3f] 841mgを得た。
無色針状
融点： 67-70°C
IR (KBr) cm"1: 1748
JH NMR (CD OD) δ： 1.96 (3H, dd, J=2, 22 Hz), 3.81 (3H, s), 7.30-7.56 (8H, m)
3
[0032] 同様にして以下の化合物を得た (後述の実施例 3及び 4を参照)。 • 2-フルォロ- 2-(4-イソブチルフエ-ル)プロパン酸メチル [3a]
無色油状
IR (ニート） cm"1: 1743
1H NMR (CDCl ) δ： 0.90 (6Η, d, J=7 Hz), 1.81-1.91 (IH, m), 1.93 (3H, d, J=22 Hz
3
), 2.47 (2H, d, J=7 Hz), 3.77 (3H, s), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8 Hz) [0033] · 2-フルォロ- 2-(6-メトキシ 2-ナフチル)プロパン酸メチル [3d]
無色固体
融点： 94-96 °C
IR (KBr) cm"1: 1743
JH NMR (CDCl ) δ： 2.03 (3H, d, J=22 Hz), 3.77 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.13 (IH, d,
3
J=2 Hz), 7.17 (IH, dd, J=2, 9 Hz), 7.55 (IH, dd, J=2, 9 Hz), 7.74 (IH, s), 7.77 (IH, d, J=l Hz), 7.89 (IH, d, J=l Hz)
[0034] · 2-フルォロ- 2- (3-フエノキシフエ-ル)プロパン酸メチル [3b]
黄色油状
IR (ニート） cm"1: 1744
JH NMR (CDCl ) δ： 1.91 (3Η, d, J=22 Hz), 3.77 (3H, s), 6.93—7.03 (3H, m), 7.09—
3
7.26 (3H, m), 7.30—7.38 (3H, m)
[0035] (3) 2-フルォロ- 2-(4-フエ-ル- 3-フルオロフェ -ル)プロパン酸メチル [3f] 389mgを メタノール 20mLに溶解し、撹拌下、室温で 4%水酸ィ匕カリウム水溶液 5mLを滴下した。 3時間半後、溶媒を留去し、 10%塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出し、濃縮した。得られ た固体をクロ口ホルムで洗い、乾燥させ、無色固体の 2-フルォロ- 2-(4-フエ-ル- 3-フ ルォロフエ-ル)プロパン酸 [If] 349mgを得た。
融点： 97-100 °C
IR (KBr) cm"1: 1618, 3406
JH NMR (CD OD) δ： 1.86 (3H, d, J=22 Hz), 7.32-7.44 (6H, m), 7.47-7.54 (2H, m
3
)
[0036] 同様にして以下の化合物を得た。
• 2-フルォロ- 2-(4-イソブチルフエ-ル)プロパン酸 [la]
[9ΐ^ ]
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つ。 99- 鞭
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'P 'Ηΐ) Z6'L '(s 'Ηΐ) 9Z"Z '(s'HI) ZL'L 'PP Ή ΐ) zs'z '(ω Ή2) 8ΓΖ-ΪΓΖ '(s Ήε) ΐ6·ε zz=[ 'p Ήε) wz： 9 (\DQDWH HT
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つ。^ ΐ- 6ΐΐ: 鞭
[Ρΐ]邈べ ci l ( ^ - - 9)- ci / - [ζεοο]
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'(zH22=f 'P Ήε) Ζ8·ΐ '(ω 'Ηΐ) ΐ6·ΐ— ε8·ΐ '(ΖΗΖ=Γ 'Ρ 'Η9) 68 ： 9 (\DQDWH ΗΤ
S£f£ '3ΐΖΐ :τ_ωο ( ） HI
つ。（ - 89: 鞭
.TZ0Z0/S00Zdf/X3d 91· 6tO/900Z OAV スキーム 4
Figure imgf000018_0001
[1f] (+)体
[0041] (1) 2-フルォロ- 2- (4-フエ-ル- 3-フルオロフェ -ル)プロパン酸 [If] 337mgをテトラヒ ドロフラン lOmLに溶解し、ジメチルホルムアミド 10 /z Lをカ卩え、室温で塩化ォキサリル（ (COC1) )0.22mLを滴下した。 4時間撹拌後、溶媒などを留去し、泥状の化合物 [4f]を
2
得た。
[0042] (2)力レンジオール [5]をテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、化合物 [4f] 221mg、トリエ チルァミン (Et N)0.4mL、ジメチルァミノピリジン (DMAP)10mgを順次加えた。 15時間後
3
、セライト濾過により不溶物を除き、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (クロ口ホルム：酢酸ェチル =95 : 5，W/W)で精製し、化合物 [6]を得た (177mg、 191m gの 2種のジァステレオマーと、 46mgのそれらの混合物)。極性が低い方をィ匕合物 [6L] 、高い方を化合物 [6M]とした。
[0043] (3)化合物 [6L] 177mgをメタノール 5mLに溶解し、撹拌下、室温で 4%水酸化力リウ ム水溶液 5mLを滴下した。 50分後、溶媒を留去し、 10%塩酸を加え酢酸ェチルで抽出 した。アセトンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通すと、カレンジォー ルが溶出した。続いて、メタノール:アセトン = 1 : 1(W/W)を流すと、 2-フルォロ- 2-(4- フエ-ル- 3-フルオロフェ -ル)プロパン酸 [If]の (一)体が溶出した。エタノール：酢酸 ェチル = 1 : 1(W/W)で綿栓濾過後、溶液を濃縮し、無色固体の 2-フルォロ- 2-(4-フ ェ-ル -3-フルオロフェ -ル)プロパン酸 [If]の (一)体 65mgを得た。
[ α ] 25 -33.8(c = 1.0 in MeOH)
D
融点 111-113 °C
IR (KBr) cm"1: 1619, 3423
JH NMR (CD OD) δ： 1.86 (3H, d, J=22 Hz) 7.32-7.44 (6H, m), 7.47-7.54 (2H, m)
3
[0044] 同様に化合物 [6M]191mgをメタノール 5mLに溶解し、撹拌下、室温で 4%水酸化カリ ゥム水溶液 5mLを滴下した。 50分後、溶媒を留去し、 10%塩酸をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽 出した。アセトンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通すと、カレンジォ 一ルが溶出した。続いて、メタノール:アセトン = 1:1(W/W)を流すと、 2-フルォロ- 2-(4 -フエ-ル- 3-フルオロフェ -ル)プロパン酸 [If]の (+)体が溶出した。エタノール:酢酸 ェチル = 1:1 (W/W)で綿栓濾過後、溶液を濃縮し、無色固体の 2-フルォロ- 2-(4-フ ェ-ル -3-フルオロフ工 -ル)プロパン酸 [If]の (+)体 87mgを得た。
[ α ] 26 +33.9 (c = 1.0 in MeOH)
D
融点： 112-115 °C
IR (KBr) cm"1: 1619, 3410
JH NMR (CD OD) δ： 1.86 (3H, d, J=22 Hz), 7.32-7.44 (6H, m), 7.47-7.54 (2H, m)
3
[0045] 上記（1)〜（3)と同様にして以下の化合物を得た。
•2-フルォロ- 2-(4-イソブチルフエ-ル)プロパン酸 [la]の（一）体
無色固体
融点： 164-165 °C
[ α ] 27 -27.1 (c=l.l, EtOH)
D
IR (KBr) cm"1: 1716, 3421
1H NMR (CDCl ) δ： 0.89 (6H, d, J=7 Hz), 1.87 (3H, d, J=22 Hz), 1.83-1.91 (1H, m
3
), 2.47 (2H, d, J=7 Hz), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8 Hz)
•2-フルォロ- 2-(4-イソブチルフエ-ル)プロパン酸 [la]の（+ )体 無色固体
融点： 159-163 °C
[ α ] 25 +30.6 (c=1.0, EtOH)
D
IR (KBr) cm"1: 1716, 3419
1H NMR (CDCl ) δ： 0.89 (6H, d, J=7 Hz), 1.87 (3H, d, J=22 Hz), 1.83-1.91 (IH, m
3
), 2.47 (2H, d, J=7 Hz), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8 Hz)
[0046] · 2-フルォロ- 2-(6-メトキシ 2-ナフチル)プロパン酸 [Id]の（一）体
無色結晶
融点： 113-115 °C
[ α ] 26 -46.9 (c=1.0, MeOH)
D
IR (KBr) cm"1: 1739, 3442
JH NMR (CDCl ) δ： 2.04 (3H, d, J=22 Hz), 3.91 (3H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.57 (
3
IH, dd, J=2, 9 Hz), 7.73 (IH, s), 7.76 (IH, s), 7.92 (IH, d, J=l Hz)
•2-フルォロ- 2-(6-メトキシ 2-ナフチル)プロパン酸 [Id]の（+ )体
無色結晶
融点； 112-115 °C
[ α ] 26 +46.5 (c=1.0, MeOH)
D
IR (KBr) cm"1: 1737, 3447
JH NMR (CDCl ) δ： 2.04 (3H, d, J=22 Hz), 3.91 (3H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.57 (
3
IH, dd, J=2, 9 Hz), 7.73 (IH, s), 7.76 (IH, s), 7.92 (IH, d, J=l Hz)
[0047] · 2-フルォロ- 2- (3-フエノキシフエ-ル)プロパン酸 [lb]の（一）体
黄色油状
[ α ] 25 -3.1 (c=1.2, CHC1 )
D 3
IR (ニート） cm"1: 1729, 2990
1H NMR (CDCl ) δ： 1.92 (3H, d, J=23 Hz), 6.70-7.37 (9H, m)
3
•2-フルォロ- 2- (3-フエノキシフエ-ル)プロパン酸 [lb]の（+ )体
黄色油状
[ α ] 26 +3.2 (c=1.4, CHC1 ) IR (ニート） cm ： 1731, 2989
1H NMR (CDCl ) δ： 1.92 (3H, d, J=23 Hz), 6.70-7.37 (9H, m)
3
[0048] · 2-フルォ口- 2-(3-ベンゾィルフエ-ル)プロパン酸 [lc]の（一）体
黄色油状
[ α ] 25 -4.9 (c=0.9, CHC1 )
D 3
IR (ニート） cm"1: 1660, 1740, 2990
JH NMR (CDCl ) δ： 2.00(3H, d, J=22 Hz), 7.45-7.64(4H, m), 7.76-7.81(4H, m), 7.
3
99(1H, t, J=2 Hz)
•2-フルォ口- 2-(3-ベンゾィルフエ-ル)プロパン酸 [lc]の（+ )体
黄色油状
[ α ] 28 +4.9 (c=0.7, CHC1 )
D 3
IR (ニート） cm"1: 1660, 1734, 3066
JH NMR (CDCl ) δ： 2.00(3H, d, J=22 Hz), 7.45-7.64(4H, m), 7.76-7.81(4H, m), 7.
3
99(1H, t, J=2 Hz)
[0049] 実施例 3 :フルォロイブプロフェンのメチルエステル [2-フルォロ- 2-(4-イソブチルフ ェ -ル)プロパン酸メチル]の合成
—40°Cでテトラヒドロフラン 5mLにジイソプロピルアミン 0.05mL及び 1.6 M n-ブチル リチウム 0.24 mLを加え、撹拌する。 10分後、 2-(4-イソブチルフエ-ル)プロパン酸メチ ル 55 mgをカ卩え、撹拌を続ける。 10分後、希釈フッ化過クロリル (FC10 )ガスを 1時間
3
導入した。へキサンをカ卩え、ショートカラムで極性物質を除いた。シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1.W/W)で精製すると、無色油状の 2-フル ォロ- 2-(4-イソブチルフエ-ル)プロパン酸メチル [3a] 52 mg(93%)が得られた。
[0050] 実施例 4：フルォロナプロキセンのメチルエステル [2 -フルオロ- 2 - (3 -フエノキシフエ -ル)プロパン酸メチル]及びフルオロフエノプロフェンのメチルエステル [2-フルォロ -2-(3-フエノキシフエ-ル)プロパン酸メチル]の合成
実施例 3と同様にして、 2-(6-メトキシ -2-ナフチル)プロパン酸メチルから 2-フルォロ - 2-(6-メトキシ -2-ナフチル)プロパン酸メチル [3d](96%)、 2 -(3-フエノキシフエ-ル)プ 口パン酸メチルから 2 -フルォ口- 2 - (3 -フエノキシフエ-ル)プロパン酸メチル [3b](97%) を得た。
[0051] 実施例 5 :フルォロケトプロフェンのメチルエステル [2-フルォ口- 2-(3-ベンゾィルフ ェ -ル)プロパン酸メチル]の合成
フルォロケトプロフェンのメチルエステル (3c)の合成をスキーム 5に示したように行つ た。
[化 17]
スキーム 5
Figure imgf000022_0001
[3k] [3c]
[0052] (1) 2- (3-ベンゾィルフエ-ル)プロパン酸メチル [2c] 1.0g、エチレングリコール 0.85m L、 p-トルエンスルホン酸 · 1水和物 70mg及びトルエン 20mLの混合物を 18時間加熱還 流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mLを加え、酢酸ェチルで抽 出した。飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4: 1,W/W)にて精製し、無色油 状の 2-[3-(2-フエ-ル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)フエ-ル]プロパン酸メチル [2k]を得 た (収率 62%)。
IR (ニート） cm"1: 1737
JH NMR (CDC1 ) δ： 1.48 (3Η, d, J=7 Hz), 3.63 (3H, s), 3.71 (1H, q, J=7 Hz), 4.05
3
(4H, s), 7.21-7.39 (6H, m), 7.45-7.52 (3H, m)
[0053] (2)実施例 1 (2)と同様にして、 2-[3-(2-フエ-ル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)フエ- ル]プロパン酸メチル [2k]に、リチウムジイソプロピルアミド (LDA)の存在下、テトラヒド 口フラン (THF)中で、フッ化過クロリルを反応させ、 2-フルォロ- 2-[3-(2-フエニル- 1,3- ジォキソラン- 2-ィル)フエニル]プロパン酸メチル [3k]を得た (収率 79%)。
無色油状
IR (ニート） cm"1: 1742
1H NMR (CDCl ) δ： 1.91 (3Η, d, J=22 Hz), 3.74 (3H, s), 4.06 (4H, s), 7.24-7.37 (4
3
H, m), 7.40-7.52 (4H, m), 7.71 (1H, t, J=2Hz)
[0054] (3) 2-フルォロ 2- [3- (2-フエ-ル- 1,3-ジォキソラン- 2-ィル)フエ-ル]プロパン酸メ チル [3k]562mgのメタノール溶液 5mLに、 10%塩酸 5mLを加え、室温で 18時間攪拌し た。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを留去した。水 層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン /酢酸ェチル =4/l,W/W)にて精製することにより、無色油状の 2-フルオロ- 2-(3- ベンゾィルフエ-ル)プロパン酸メチル [3c]を得た (収率 93%)。
IR (ニート） cm"1: 1661, 1744
JH NMR (CDCl ) δ： 1.97 (3Η, d, J=22 Hz), 3.78 (3H, s), 7.46-7.66 (4H, m), 7.73-
3
7.81 (4H, m), 7.96 (1H, d, J=2 Hz)
[0055] 実施例 6：ロキソプロフェン誘導体のフッ素化
[化 18]
スキーム 6
Figure imgf000024_0001
[31]
[0056] (1) 2-[4-(2-ォキソシクロペンチルメチル)フエ-ル]プロパン酸'ナトリウム塩の二水 和物 [2gg] lgを 10%塩酸 10mLに溶解し、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。メタノール 20mLをカ卩ぇ撹拌しておく。塩 化チォニル lmLを滴下し、室温で 18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え中和し、メタノールを留去した。酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/ 酢酸ェチル =4/l,W/W)にて精製することにより、黄色油状の 2-[4_(2_ォキソシクロ ペンチルメチル)フエ-ル]プロパン酸メチル [2g]812 mg(95%)を得た。
[0057] (2)室温で、 2-[4-(2-ォキソシクロペンチルメチル)フエ-ル]プロパン酸メチル [2g]に エチレングリコール 704 μ Lをカ卩ぇ撹拌しておく。オルトギ酸ェチル 570 μ L、 Bu NBr 1
4 3
5 mgを順次カ卩えた。 80分後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mLに注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃 縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4: 1,W/W)にて 不純物を除き、黄色油状の化合物 [21] 948mgを得た。
[0058] (3)—40°C、リチウムジイソプロピルアミド (LDA)のテトラヒドロフラン (THF)15mL溶液 に化合物 [21] 948 mgのテトラヒドロフラン 5mL溶液を加えた。 10分間撹拌し、フッ化過 クロリル (FC10 )を 1時間導入した。塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、溶媒を留去した。
3
酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃 縮した。不溶物をセライト濾過で除いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：酢酸ェチル =95 : 5, W/W)にて不純物を除き、黄色油状の化合物 [31] (ジァステ レオマー混合物） 550mgを得た。
[0059] 実施例 7
(1) 2-フエ-ルブタン酸 5gをメタノール lOOmLに溶解し、氷冷下、塩化チォ -ル 3.4 mLを滴下した。 5分後、室温まで昇温した。 3時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和し、溶媒を留去した。酢酸ェチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、無色油状の 2-フエニル ブタン酸メチル 4.543gを得た。
IR (ニート） cm"1: 1736
'H-NMR (CDCl ) δ： 0.89 (t, J=14.7 Hz, 3H), 1.76—1.84 (m, 1H), 2.03—2.11 (m, 1H
3
), 3.45 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 7.24-7.32 (m, 5H)
[0060] 同様にして次の化合物を得た。
• 3-メチル -2-フエニルブタン酸メチル
無色油状
IR (ニート） cm—1： 1738
JH-NMR (CDCl ) δ： 0.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2.34 (qqd, J=
3
6.5, 6.7, 10.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 7.25-7.34 (m, 5H) [0061] (2) 2-フエ-ルブタン酸メチル 1.13 gをテトラヒドロフラン 20 mLに溶解し、 40でで リチウムジイソプロピルアミド 2モルをカ卩え、 10分後にフッ化過クロリルを 50分ほど導入 した。不溶物をセライトでろ過し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4: 1,W/W)で不純物を除き、黄色油状の 2-フルォ口- 2-フ ェ-ルブタン酸メチル 1.02 gを得た。
IR (ニート） cm"1： 1741
1H-NMR (CDC1 ) δ： 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.06—2.51 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.16—
3
7.53 (m, 5H)
[0062] 同様にして次の化合物を得た。
• 2-フルォ口- 3-メチル -2-フエニルブタン酸メチル
淡黄色油状物
IR (ニート） cm"1: 1739
JH-NMR (CDC1 ) δ： 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.68 (sepd, J=
3
6.8, 31.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 7.31-7.54 (m, 5H)
[0063] (3) 2-フルォロ- 2-フエ-ルブタン酸メチル 300mgをメタノール 20mLに溶解し、撹拌 下、 1N水酸ィ匕カリウム水溶液 3mLを滴下した。 22時間後溶媒を留去し、塩化メチレン で洗浄後、水層を塩酸で pHlにした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、淡黄色固体の 2-フルォロ- 2-フエ-ルブタン酸 260mgを得た。
融点： 38-43°C
IR (KBr) cm"1: 1696, 2978
JH-NMR (CDC1 ) δ： 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.13—2.51 (m, 2H), 7.32-7.55 (m, 5H)
3
[0064] 同様にして次の化合物を得た。
• 2-フルォ口- 3-メチル -2-フエ-ルブタン酸
淡黄色固体
融点： 67-74°C
IR (KBr) cm"1: 1701, 2977
1H-NMR (CDC1 ) δ： 0.77 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.67 (sepd, J=
3
6.9, 31.6 Hz, 1H), 7.31-7.55 (m, 5H)
[0065] (4) 2-フルォロ- 2-フエ-ルブタン酸 lgを無水塩化メチレン 20mLに溶解し、ジメチル ホルムアミド 1滴をカ卩えた。氷冷下、塩ィ匕ォキサリル lmLを滴下し、 19時間撹拌した。 溶媒を留去し、力レンジオール 935 mg、ジメチルァミノピリジン 10 mg、無水塩化メチレ ン 20mL、トリェチルァミン 2mLを順次カ卩えた。 23時間撹拌後、セライト濾過により不溶 Ηΐ 'ω) Ζ·ΐ— S9'I '(Ηΐ 'ω) ε·ΐ ΐ '(HS 's) 82"ΐ '(HS '^Η 8·9 = f 'Ρ) ZVl '(HS 8
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[0068] (5)化合物 [6hL](235mg)をメタノール Z水 Zテトラヒドロフラン (5mL/5mL/lmL)に溶 解し、水酸ィ匕カリウム 0.3gを加え、 2時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで洗 浄後、塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、黄 色油状の (+)-2-フルォロ- 2-フエ-ルブタン酸 127 mgを得た。
[ α ] 22 +3.5,c=1.0,CHCl
D 3
[0069] 同様して次の化合物を得た。
• (+)-2-フルォ口- 3-メチル -2-フエ-ルブタン酸
黄色油状
[ α ] 23 +6.2,c=0.12,CHCl
D 3
[0070] (6)化合物 [6hM](252mg)をメタノール Z水 Zテトラヒドロフラン (5mL/5mL/lmL)に溶 解し、水酸ィ匕カリウム 0.3gを加え、 2時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで洗 浄後、塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、黄 色油状 (一) -2-フルォロ- 2-フエ-ルブタン酸 137 mgを得た。
[ α ] 22 +4.5,c=1.0,CHCl
D 3
[0071] 同様して次の化合物を得た。
• (-)-2-フルォ口- 3-メチル -2-フエ-ルブタン酸
黄色油状
[ α ] 23 -6.2,c=0.10,CHCl
D 3
[0072] 実施例 8
(1) 2,3-ジフエ-ルプロパン酸 3gをメタノール 30 mLに溶解し、氷冷下、塩化チォ- ル 2mLを滴下した。 5分後、室温まで昇温した。 3時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で中和し、溶媒を留去した。酢酸ェチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、無色油状の 2,3 -ジフエ-ルプロパン酸メチル 3.2gを得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.64-0.75 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.
3
24-1.28 (m, IH), 1.55—1.60 (m, IH), 1.86—2.05 (m, 2H), 3.40 (dd, J=14.4, 17.0 Hz, IH), 3.65 (dd, J=14.4, 33.8 Hz, IH), 4.49 (dd, J=2.3, 7.7 Hz, IH), 7.2-7.7 (m, 10H) [0073] (2) 2,3-ジフエ-ルプロパン酸メチル lgをテトラヒドロフラン 20mLに溶解した。次に、 — 78°Cでリチウムジイソプロピルアミド溶液 (2M)3.2mLをカ卩えた。 10分後、テトラヒドロ フラン 10 mLに溶解した N-フルォロベンゼンスルホンイミド 1.4gをカ卩えた。 23時間撹 拌後（自然昇温により，室温にした)、へキサンを加え、セライト濾過をした。シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =4Zl,W/W)で不純物を除き、 淡黄色油状の 2-フルォ口- 2,3-ジフエ-ルプロパン酸メチル 0.9gを得た。
IR (ニート） cm- 1:1739
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.39 (dd, J = 14.5, 19.8 Hz, IH), 3.65 (dd, J = 14.5, 30.9 Hz,
3
IH), 3.69 (s, 3H), 7.18-7.58 (m, 10H)
[0074] (3) 2-フルォロ- 2,3-ジフエ-ルプロパン酸メチル 2.29gを水 Zメタノール Zテトラヒド 口フラン（lOmL/lOmL/lOmL)に溶解し、撹拌下、水酸化カリウム 2.3gをカ卩えた。 22時 間撹拌後溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、水層を塩酸で pHlにした。塩化メチ レンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、淡黄色固体の 2-フルォ口- 2,3-ジフ ェ-ルプロパン酸 1.7gを得た。
融点； 98-103 °C
IR (KBr) cm"1: 1707, 3031
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.41 (dd, J = 14.5, 19.7 Hz, IH), 3.67 (dd, J = 14.5, 30.8 Hz,
3
IH), 7.20-7.59 (m, 10H)
[0075] (4) 2-フルォロ- 2,3-ジフエ-ルプロパン酸 1.7gを無水塩化メチレン 40 mLに溶解し 、ジメチルホルムアミド 1滴をカ卩えた。氷冷下、塩ィ匕ォキサリル 1.2mLを滴下した。 4時 間撹拌後、溶媒を留去し、力レンジオール 1.19mg、ジメチルァミノピリジン 10mg、無水 塩化メチレン 40mL、トリェチルァミン 2mLを順次加えた。 24時間撹拌後、セライト濾過 により不溶物を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4: 1 ,W/W)で精製し、無色油状の化合物 [6j] (914mg)を得た。また、シリカゲルクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム Z酢酸ェチル =95Z5)により、ジァステレオマーを分割した（ 化合物 6jL及びィ匕合物 6jM)。
[0076] ，化合物 [6j] IR (ニート） cm"1: 1746
'化合物 [6jL] (低極性）
1H-NMR (CDC1 ) δ： 0.64-0.75 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.
3
24-1.28 (m, 1H), 1.55—1.60 (m, 1H), 1.86— 2.05 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 14.4, 17.0 H z, 1H), 3.65 (dd, J = 14.4, 33.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 2.3, 7.7 Hz, 1H), 7.2-7.7 (m, 10H)
•化合物 [6jM] (高極性）
JH-NMR (CDC1 ) δ： 0.64—0.75 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.
3
2-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.8— 2.1 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 14.8, 20.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.8, 31.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 7.7, 9.9 Hz, 1H), 7.2-7.7 (m, 10H) [0077] (5)化合物 [6jL] 63 mgをメタノール Z水 Zテトラヒドロフラン（3mL/3mL/lmL)に溶 解し、水酸ィ匕カリウム 0.2gを加え、 2時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで洗 浄後、塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、淡 黄色状の 2-フルォロ -2 , 3-ジフエ-ルプロパン酸の（ + )体 34mgを得た。
[ α ] 22 + 14, c = 0.5, CHC1
D 3
[0078] (6)化合物 [6jM] 60 mgをメタノール Z水 Zテトラヒドロフラン（3mL/3mL/lmL)に溶 解し、水酸ィ匕カリウム 0.2gを加え、 2時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで洗 浄後、塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、淡 黄色固体の 2-フルォ口- 2, 3-ジフエ-ルプロパン酸の（一)体 33mgを得た。
[ α ] 22— 14, c = 0.5, CHC1
D 3
産業上の利用可能性
[0079] 本発明の製造方法は、 2—ァリールアルカン酸類の不斉中心部位のフッ素化を短 工程で行うことができる。また、キラル中心にフッ素原子が導入された化合物は、解熱 ，鎮痛 '消炎薬の薬理作用の増強、副作用の低減や、新規な光学分割剤、液晶原料 などの用途がある。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式
[化 1]
Figure imgf000031_0001
(式中、 Arは置換されていてもよい式
[化 2]
Figure imgf000031_0002
(Z環は存在しな 、か、若しくはベンゼン環又は二環の複素環を意味する）で表され る基を; Raはカルボキシル保護基を; R1は置換されていてもよいアルキル基を、それ ぞれ意味する。 )
で表わされる 2—ァリールアルカン酸エステルに、塩基の存在下、フッ化過クロリルを 反応させることを特徴とする、一般式
[化 3]
Figure imgf000031_0003
(式中、 Ar、 Ra及び R1は上記定義と同じである。 )
で表わされる 2—ァリール 2—フルォロアルカン酸エステルの製造方法。
[2] Arが置換されていてもよいフエ-ル基、置換されていてもよいナフチル基、置換さ れていてもよい式
[化 4]
Figure imgf000031_0004
で表される基又は置換されて 、てもよ 、式
[化 5]
Figure imgf000032_0001
で表される基である、請求項 1に記載の 2—ァリール 2—フルォロアルカン酸エステ ルの製造方法。
一般式
[化 6]
Figure imgf000032_0002
(式中、 Araは、フエ-ルォキシで、フエニルカルボ-ルで、ハロゲン及びフエニルで、 ォキソシクロペンチルメチルで、アルケニルァミノで又は 2_フエニル- 1,3-ジォキソラン -2-ィルで置換されたフエ-ル基を若しくは式
[化 7]
Figure imgf000032_0003
で表される基又は式
[化 8]
Figure imgf000032_0004
で表される基を； Rは水素原子又はカルボキシル保護基を； R1は置換されてレ、てもよ いアルキル基を、それぞれ意味するか、あるいは、
Araはフエエル基を; Rは水素原子又はカルボキシル保護基を; R1は分岐しているァ ルキル基又はァラルキル基を、それぞれ意味する。 )
で表わされる 2—ァリール 2—フルォロアルカン酸又はそのエステル,
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