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JP2005538187A - 新規キヌクリジン誘導体及びその使用方法 - Google Patents

新規キヌクリジン誘導体及びその使用方法 Download PDF

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JP2005538187A JP2005502013A JP2005502013A JP2005538187A JP 2005538187 A JP2005538187 A JP 2005538187A JP 2005502013 A JP2005502013 A JP 2005502013A JP 2005502013 A JP2005502013 A JP 2005502013A JP 2005538187 A JP2005538187 A JP 2005538187A
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Abstract

本発明は、新規キヌクリジン誘導体及び医薬としてこれを使用する方法に関する。その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系(CNS)、末梢神経系(PNS)のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。

Description

本発明は、新規キヌクリジン誘導体及び医薬としてこれを使用する方法に関する。その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系(CNS)、末梢神経系(PNS)のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レセプター、すなわちムスカリン性アセチルコリンレセプター(mAChR)及びニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)を介してその生物学的効果を発揮する。
ムスカリン性アセチルコリンレセプターは、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコチン性アセチルコリンセプターを定量的に支配することが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざす多くの研究がムスカリン性アセチルコリンレセプターモジュレーターの合成に集まっている。
確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠陥、ドパミン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因すると考えられる。
Brown等の非特許文献1には、コレステロール生合成の阻害剤として有用な3-置換されたキヌクリジン誘導体の合成が記載されている。ニコチン及び(又は)モノアミンレセプターへの作用は報告されていない。
Brown等: Quinuclidine Inhibitors of 2,3-Oxidosqualene Cyclase-Lanosterol Synthase: Optimization from Lipid Profiles; J. Med. Chem. 1999 421306-1311。
発明の要旨
本発明は、ニコチン性及び（又は）モノアミンレセプターの新規モジュレーターである新規キヌクリジン誘導体を提供することに関し、このモジュレーターは、コリン作動性レセプター及び特にニコチン性アセチルコリンレセプター, モノアミンレセプター、特にセロトニンレセプター (5-HTR), ドパミンレセプター(DAR) 及びノルエピネフリンレセプター(NER)、及びにセロトニン(5-HT), ドパミン(DA) 及びノルエピネフリン (NE)に対する生体アミン輸送体に関連する疾患又は障害の治療に有効である。
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系(CNS)、末梢神経系(PNS)のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内レセプターイメージング（画像化）（neuroimaging）用診断器具又は監視剤(monitoring agent)として有用であって、そして本発明の化合物は標識された及び標識されていない形で使用することができる。
したがって, その第一の局面で、本発明は、
Figure 2005538187
｛式中、
------ は任意の二重結合を示し、
n は1, 2 又は3であり、
X は、-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-,-NH-, -N(アルキル)-, -C(=O)-, -C(=S)-,
Figure 2005538187
から選ばれる架橋基を示し、そして
A は単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基を示し、これは場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基又は別の単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基によって1回以上置換され, この付加的な単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい、
但しこの際,
XがO又はSを示す場合、
A はフェニルでなく、またフェニル基以外の基によって置換されたフェニルでもない（すなわちビフェニル基である。）。｝
で表わされるキヌクリジン誘導体又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る付加塩、又はそのオニウム-塩を提供する。
別の局面で、本発明は、本発明のキヌクリジン誘導体の治療上有効な量を含む薬学的調合物を提供する。
第三の局面で、本発明は、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態―――この疾患又は障害又は病態はコリン作動性レセプターモジュレーターに応答する―――の治療、予防又は緩和用薬学的調合物/薬剤の製造に本発明のキヌクリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法に関する。
別の局面で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はニコチン性アセチルコリンレセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のキヌクリジン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和する方法を提供する。
本発明のそして他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかである。
発明の詳細な説明
キヌクリジン誘導体
その第一の局面で, 本発明は、式 I
Figure 2005538187
｛式中、
------ は任意の二重結合を示し、
n は1, 2 又は3であり、
X は、-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-,-NH-, -N(アルキル)-, -C(=O)-, -C(=S)-,
Figure 2005538187
から選ばれる架橋基を示し、そして
A は単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基を示し、これは場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基又は別の単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基によって1回以上置換され, この付加的な単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい、
但しこの際,
XがO又はSを示す場合、
A はフェニルでなく、またフェニル基以外の基によって置換されたフェニルでもない(すなわちXがO又はSを示し、そしてAがフェニル基を示す場合, このフェニル基はビフェニル基のみでなければならない)。｝
で表わされる新規キヌクリジン誘導体又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る付加塩、又はそのオニウム-塩を提供する。
好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は式 Iで表わされる化合物（式中、 ------ は単（共有）結合を示す。）である。
別の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は、 式 Iで表わされる化合物（式中、n は1, 2 又は3である。）である。
第三の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は、式 Iで表わされる化合物（式中、X は-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-, 及び -CH2-から選ばれる架橋基を示す。）である。 より好ましい実施態様において、Xは-O-, -O-CH2-, 及び -O-CH2-CH2-から選ばれる架橋基を示す。
第四の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は式 Iで表わされる化合物（式中、A は、フェニル; インダニル, 特に 4-インダニル 及び 5-インダニル; インデニル, 特に 1-インデニル, 2-インデニル 及び 3-インデニル; ナフチル, 特に1-ナフチル及び2-ナフチル; 5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフチル, 特に 5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル及び5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル; アズレニル, 特に 1-アズレニル, 2-アズレニル及び3-アズレニル; 及び フルオレニル, 特に 1-フルオレニル, 2-フルオレニル, 3-フルオレニル及び4-フルオレニル; 及びアントラセニル, 特に1-アントラセニル及び2-アントラセニルから選ばれる単環状又は多環炭素環状基を示し、この炭素環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1又は2回置換されている。）である。
第五の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は、式 Iで表わされる化合物（式中、A はフェニル; インデニル, 特に 1-インデニル, 2-インデニル 及び 3-インデニル; ナフチル, 特に 1-ナフチル 及び 2-ナフチル; アズレニル, 特に 1-アズレニル, 2-アズレニル 及び 3-アズレニル; 及び アントラセニル, 特に 1-アントラセニル 及び 2-アントラセニルから選ばれる芳香族単環状又は多環状炭素環状基を示し、この芳香族炭素環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1又は2回置換されている。）である。
最も好ましい実施態様において、式 Iで表わされる本発明のキヌクリジン誘導体は、
(±)-3-(2-フェニルフェニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(3-フェニルフェニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(4-フェニルフェニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(4-フェニルフェニル-メトキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン又は
(±)-3-(5-インダニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
又はその対掌体, 又はその薬学的に許容し得る付加塩、又はそのオニウム-塩である。
第六の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は、式 Iで表わされる化合物（式中、Aはピリジル, 特に ピリド-2-イル, ピリド-3-イル及びピリド-4-イル; チエニル, 特にチエン-2-イル 及び チエン-3-イル; フラニル, 特にフラン-2-イル 及び フラン-3-イル; ピリダジニル, 特に ピリダジン-3-イル及びピリダジン-4-イル; チアゾリル, 特にチアゾール-2-イル, チアゾール-4-イル及びチアゾール-5-イル; チアジアゾリル, 特に1,3,4-チアジアゾール-2-イル, 1,3,4-チアジアゾール-5-イル, 1,2,4-チアジアゾール-3-イル及び1,2,4-チアジアゾール-5-イル; キノリニル, 特に キノリン-2-イル, キノリン-3-イル, キノリン-4-イル, キノリン-5-イル 及び キノリン-6-イル; キノキサリニル, 特に キノキサリン-2-イル 及び キノキサリン-3-イル; ベンズイミダゾリル, 特に ベンズイミダゾール-2-イル; ベンズオキサゾリル, 特に ベンズオキサゾール-2-イル; ベンズチアゾリル, 特に ベンズチアゾール-2-イルから選ばれる単環状又は多環状ヘテロ環状基を示し、この単環状又は多環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基又は別の単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基によって1回以上置換され, この付加的な単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されてよい。）である。
第七の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は式 Iで表わされる化合物（式中、Aはピリジル, 特に ピリド-2-イル, ピリド-3-イル 及び ピリド-4-イル; チエニル, 特に チエン-2-イル 及び チエン-3-イル; フラニル, 特に フラン-2-イル 及び フラン-3-イル; ピリダジニル, 特に ピリダジン-3-イル 及び ピリダジン-4-イル; チアゾリル, 特に チアゾール-2-イル, チアゾール-4-イル 及び チアゾール-5-イル; チアジアゾリル, 特に 1,3,4-チアジアゾール-2-イル, 1,3,4-チアジアゾール-5-イル, 1,2,4-チアジアゾール-3-イル及び1,2,4-チアジアゾール-5-イルから選ばれる単環状ヘテロ環状基を示し、この単環状ヘテロ環状基は、場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, フェニル, 2-チエニル, 3-チエニル, 2-フラニル, 3-フラニル及び 3-ピリジニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換され, このフェニル基, 2-チエニル基, 3-チエニル基, 2-フラニル基, 3-フラニル基及び 3-ピリジニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1又は2回置換されていてよい。）である。
最も好ましい実施態様において、式 Iで表わされる本発明のキヌクリジン誘導体は、
(±)-3-(3,4,5-トリクロロ-チエン-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(5-フェニル-チアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-[5-(3-チエニル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-[5-(2-チエニル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-[5-(3-フラニル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-[5-(3-ピリジル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(6-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-[6-(3-チエニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-[6-(2-チエニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-[6-(2-フラニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-[6-(3-フラニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-[6-(3-ピリジル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(5-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン又は
(±)-3-[5-(2-チエニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン
又はその対掌体, 又はその薬学的に許容し得る付加塩、又はそのオニウム-塩である。
第八の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は、式 Iで表わされる化合物（式中、Aはインドリル, 特に インドール-2-イル 及び インドール-3-イル; イソインドリル, 特に イソインドール-2-イル; キノリニル, 特にキノリン-2-イル, キノリン-3-イル, キノリン-4-イル, キノリン-5-イル及びキノリン-6-イル; キノキサリニル, 特に キノキサリン-2-イル 及び キノキサリン-3-イル; ベンズイミダゾリル, 特に ベンズイミダゾール-2-イル; ベンズオキサゾリル, 特にベンズオキサゾール-2-イル; ベンズチアゾリル, 特に ベンズチアゾール-2-イル; ベンズイソチアゾリル, 特に ベンズイソチアゾール-3-イル; ベンズトリアゾリル, 特に1,2,3-ベンズトリアゾール-1-イル; イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル, 特に イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル; ジベンゾフラニル, 特に ジベンゾフラン-2-イルから選ばれる多環状ヘテロ環状基を示し、この単環状ヘテロ環状基は、場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, フェニル, 2-チエニル, 3-チエニル, 2-フラニル, 3-フラニル及び 3-ピリジニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換され, このフェニル基, 2-チエニル基, 3-チエニル基, 2-フラニル基, 3-フラニル基及び 3-ピリジニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1又は2回置換されていてよい。）である。
最も好ましい実施態様において、式 Iで表わされる本発明のキヌクリジン誘導体は、
(±)-3-[(1,3-ジオン)-2-イソインドリル-メトキシ]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-[(1,3-ジオン)-2-イソインドリル-エトキシ]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(2-キノリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(2-キノリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン メチリウムヨーダイド;
(±)-3-(6-キノリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(2-キノキサリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(2-キノキサリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン メチリウムヨーダイド;
(±)-3-(3-クロロ-2-キノキサリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(3-メトキシ-2-キノキサリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(ベンズオキサゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
(±)-3-(1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン又は
(±)-3-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン
又はその対掌体, 又はその薬学的に許容し得る付加塩、又はそのオニウム-塩である。
別の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は、式 II
Figure 2005538187
｛式中、
------ が任意の二重結合を示し、
n が1, 2 又は3であり、
Xが-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-,-NH-, -N(アルキル)-, -C(=O)-, -C(=S)-,
Figure 2005538187
から選ばれる架橋基を示し、そして
YがO, S, SO2 又はNR’ （式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）を示す。｝
で表わされる化合物である。
この局面のより好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は、式 IIで表わされる化合物（式中、 ------ は単（共有）結合を示す。）である。
別の局面のより好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は、式 II で表わされる化合物（式中、nは1, 2 又は3である。）である。
この局面の第三の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は、式 IIで表わされる化合物（式中、Xは-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-, 及び -CH2-から選ばれる架橋基を示す。）である。
この局面の第四の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は式IIで表わされる化合物[式中、Y はO, S, SO2 又はNR’, （式中、R’ は水素又 アルキルを示す。）を示す。]である。
最も好ましい実施態様において、式 IIで表わされる本発明のキヌクリジン誘導体は、(±)-3-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン又はその対掌体, 又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのオニウム塩である。
また別の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は式 III
Figure 2005538187
｛式中、
------ は任意の二重結合を示し、
n は1, 2 又は3であり、
Xは-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-,-NH-, -N(アルキル)-, -C(=O)-, -C(=S)-,
Figure 2005538187
から選ばれる架橋基を示し、そして
B は単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基を示し、これは場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基又は別の単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基によって1回以上置換され, この付加的な単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝
で表わされる化合物である。
この局面のより好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は式 IIIで表わされる化合物（式中、 ------ は単（共有）結合を示す。）である。
この局面の別の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は式 IIIで表わされる化合物（式中、n は1, 2 又は3である。）である。
この局面の第三の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は式 IIIで表わされる化合物（式中、X は-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-及び -CH2-から選ばれる架橋基を示す。）である。
この局面の第四の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は式 IIIで表わされる化合物（式中、Bは単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基を示し、これは場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基又は別の単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基によって1回以上置換され, この付加的な単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。）である。
この局面の第五の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は式 IIIで表わされる化合物（式中、B はフェニル基を示し、このフェニルは場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1又は2回置換されている。）である。
最も好ましい実施態様において、式 IIIで表わされる本発明のキヌクリジン誘導体 は、(±)-3-(2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン又はその対掌体, 又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのオニウム塩である。
ここに記載した実施態様の２個以上のあらゆる組み合わせは、本発明の範囲内であるとみなされる。
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。したがってトリハロメチル基はたとえばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び同様なトリハロ-置換されたメチル基を示す。
本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（C1-18-アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（C1-6-アルキル：低級アルキル）、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはC1-4-アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の好ましい具体例において、アルキルはC1-3-アルキル基を示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（C3-7-シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記に定義された通りのシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基が置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。
本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- ”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りである。好ましいアルコキシ基の例はメトキシ及びエトキシを含む。
本発明の範囲において、 ヒドロキシ-アルコキシ基は上記に定義された通りのアルコキシ 基を示し、このアルコキシ 基は1個以上のヒドロキシ基によって置換されている。 本発明の好ましいヒドロキシ-アルコキシ基は、2-ヒドロキシ-エトキシ, 3-ヒドロキシ-プロポキシ, 4-ヒドロキシ-ブトキシ, 5-ヒドロキシ-ペントキシ及び 6-ヒドロキシ-ヘキソキシを含む。
本発明の範囲において、シクロアルコキシ基は“シクロアルキル-O-“ 基を示し、 このシクロアルキルは上記に定義された通りである。
本発明の範囲において、アルコキシ-アルキル基は“アルキル-O-アルキル-“ 基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ-アルキル基の例は、メトキシ-メチル, メトキシ-エチル, エトキシ-メチル, 及び エトキシ-エチルを含む。
本発明の範囲において、 アルコキシ-アルコキシ基は“アルキル-O-アルキル-O-“ 基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ-アルコキシ基の例は、メトキシ-メトキシ, メトキシ-エトキシ, エトキシ-メトキシ及びエトキシ-エトキシを含む。
本発明の範囲において、 シクロアルコキシ-アルキル基は“シクロアルキル-O-アルキル“ 基を示し、この際シクロアルキル及びアルキルは上記に定義された通りである。
本発明の範囲において、シクロアルコキシ-アルコキシ基は“シクロアルキル-O-アルキル-O-“ 基を示し、この際シクロアルキル及びアルキルは上記に定義された通りである。
本発明の範囲において、単- 又は多環状炭素環状基は、環原子として炭素のみを有する単- 又は多環状炭素環状基である。その環構造は、特に芳香族 (すなわちアリール基)であるか, あるいは飽和又は一部飽和されていてよい。
本発明の好ましい単- 又は多環状炭素環状基は、フェニル; インダニル, 特に 4-インダニル 及び 5-インダニル; インデニル, 特に1-インデニル, 2-インデニル及び3-インデニル; ナフチル, 特に1-ナフチル及び 2-ナフチル; 5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフチル, 特に5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル及び 5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル; アズレニル, 特に1-アズレニル, 2-アズレニル及び3-アズレニル; フルオレニル, 特に 1-フルオレニル, 2-フルオレニル, 3-フルオレニル及び 4-フルオレニル; 及び アントラセニル, 特に1-アントラセニル及び2-アントラセニルを含む。
単- 又は多環状炭素環状基は、特に芳香族基(アリール)であることができる。本発明の好ましいアリール基は、フェニル; インデニル, 特に 1-インデニル, 2-インデニル 及び 3-インデニル; ナフチル, 特に 1-ナフチル 及び 2-ナフチル; アズレニル, 特に 1-アズレニル, 2-アズレニル 及び 3-アズレニル; 及び アントラセニル, 特に 1-アントラセニル 及び 2-アントラセニルを含む。
本発明の範囲において、単- 又は多環状ヘテロ環状基はその環構造中にヘテロ原子１個以上を有する単- 又は多環状化合物である。“多-ヘテロ環状基”なる用語はヘテロ原子１個以上を有する、ベンゾ-融合された５- 及び ６-員のヘテロ環状環を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素(N), 酸素(O), 及びイオウ(S)を含む。環構造1個 以上が特に芳香族(すなわちヘテロアリール)であることができる。
本発明の好ましい単環状ヘテロ環状基は、ピリジル, 特に ピリド-2-イル, ピリド-3-イル及びピリド-4-イル; チエニル, 特に チエン-2-イル 及び チエン-3-イル; フラニル, 特に フラン-2-イル 及び フラン-3-イル; ピリダジニル, 特に ピリダジン-3-イル 及び ピリダジン-4-イル; チアゾリル, 特に チアゾール-2-イル, チアゾール-4-イル 及び チアゾール-5-イル; 及び チアジアゾリル, 特に1,3,4-チアジアゾール-2-イル, 1,3,4-チアジアゾール-5-イル, 1,2,4-チアジアゾール-3-イル 及び 1,2,4-チアジアゾール-5-イルを含む。
本発明の好ましい多環状ヘテロ環状基は、インドリル, 特に インドール-2-イル 及び インドール-3-イル; イソインドリル, 特に イソインドール-2-イル; キノリニル, 特に キノリン-2-イル, キノリン-3-イル, キノリン-4-イル, キノリン-5-イル 及び キノリン-6-イル; キノキサリニル, 特に キノキサリン-2-イル 及び キノキサリン-3-イル; ベンズイミダゾリル, 特に ベンズイミダゾール-2-イル; ベンズオキサゾリル, 特に ベンズオキサゾール-2-イル; ベンズチアゾリル, 特に ベンズチアゾール-2-イル; ベンズイソチアゾリル, 特に ベンズイソチアゾール-3-イル; ベンズトリアゾリル, 特に 1,2,3-ベンズトリアゾール-1-イル; イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル, 特に イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル; 及び ジベンゾフラニル, 特に ジベンゾフラン-2-イルを含む。
薬学的に許容し得る塩
本発明のキヌクリジン誘導体を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明のキヌクリジン誘導体のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を包含している。この様な塩は従来公知のかつ当該技術分野で記載されている方法で製造することができる。
その他の酸、たとえばシュウ酸−−これ自体、薬学的に許容し得るとは考えられていない−−は、本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に適している。
本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩の例は、以下のものに限定されることなく、アニオン基を含む本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リジン塩及びアンモニウム塩等々を含む。このようなカチオン塩は、従来公知のかつ当該技術分野で記載されている方法で製造することができる。
本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に許容し得る塩（アザ−オニウム塩）として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル-オニウム塩, 特に メチル- 及び エチル-オニウム塩; シクロアルキル-オニウム塩, 特に シクロプロピル-オニウム塩; 及びシクロアルキルアルキル-オニウム塩, 特にシクロプロピル-メチル-オニウム塩を含む。
立体異性体
本発明のキヌクリジン誘導体は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形(±)で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
本発明のキヌクリジン誘導体はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
他の光学的異性体分割法は技術上周知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
製造方法
本発明のキヌクリジン誘導体を、化学合成に通常の方法、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明で記載される方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
ここに記載される反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
生物学的活性
本発明は新規キヌクリジン誘導体に関し、これはニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)に於けるコリン作動性リガンド及び（又は）モノアミンレセプター、特に生体アミン輸送体、たとえばセロトニンレセプター (5-HTR), ドパミンレセプター(DAR) 及びノルエピネフリンレセプター(NER) のモジュレーター、及びにセロトニン(5-HT), ドパミン(DA) 及びノルエピネフリン (NE)に対する生体アミン輸送体のモジュレーターであることがわかっている。また好ましいキヌクリジン誘導体は、 実施例にを示したように選択的α7活性を示す。本発明の化合物は特にレセプターのアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト及びアロステリックモジュレーターであることができる。
その薬理学的プロフィールの故に、本発明のキヌクリジン誘導体はCNS関連疾患、PNS関連疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌性疾患、神経変性に関連する疾患、炎症に関連する疾患、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は病態の治療に有効であるといえる。
更に好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は中枢神経系に関連する疾患、障害又は病態の治療に有効である。このような疾患又は障害は不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、精神病、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック (periferic)ニューロパシー,自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケを含む。
好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体が使用される中枢神経系に関連する疾患、障害又は病態は認知障害、精神病、統合失調症及び（又は）鬱病である。
他の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は症状の病態に有効である。
更に好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は内分泌性障害、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有効であることができる。
好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は神経変性疾患、たとえば一次的無酸素症及び誘発された神経変性の治療に有効である。
また別の実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性疾患、障害又は病態の治療に有効である。
その他の好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は苦痛は軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は習慣的特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛の治療に有効である。苦痛は特に神経障害性苦痛、慢性頭痛、中心性疼痛、 糖尿病性神経障害に, 治療後神経痛に又は末梢神経傷害に関連する苦痛であることができる。
最後に、本発明のキヌクリジン誘導体は依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状の治療に有効である。このような依存性物質は、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む。依存性物質からの禁断症状は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きがない、心拍数の減少及び食欲の増加及び体重増加によって特徴づけられるトラウマ的体験である。
本発明において、“治療”なる用語は禁断症状の処置、阻止、予防及び緩和並びに依存性物質の自発的に減少した摂取量を生じる処置を含む。
その他の観点において、本発明のキヌクリジン誘導体は診断剤として、たとえば種々の組織でニコチンレセプターの同定及び局在化用診断剤として使用される。
薬学的調合物
本発明の別の局面で、本発明は、本発明のキヌクリジン誘導体の治療上有効な量を含む新規薬学的調合物を提供する。
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
好ましい実施態様において、本発明は、更に本発明のキヌクリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、調合物中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
本発明の薬学的調合物を所望の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。薬学的調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
治療法
その薬理学的プロフィールの故に、本発明のキヌクリジン誘導体はCNS関連疾患、PNS関連疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌性疾患、神経変性に関連する疾患、炎症に関連する疾患、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は病態の治療に有効であるといえる。
別の局面で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態-----この疾患、障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する------を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のキヌクリジン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
本発明の範囲において、用語“治療”は処置、阻止、予防又は緩和を含み、そして用語“疾患”は当該疾患に関連する病気、疾患、障害及び病態を含む。
適する投薬量は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者(subject involved)及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり有効物質約０．１〜５００ｍｇ、更に好ましくは１日あたり有効物質約１０〜７０ｍｇの範囲内であって、１日１回又は２回投与されると現在考えられている。
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
例１
製造例
通則: 空気に敏感な試薬又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。
方法 A
(±)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩
(化合物 A1)
2-ナフトール(5.0 g, 34.5 mmol), (±)-3-キヌクリジノール (2.94 g, 23.1 mmol), トリフェニルホスフィン (9.0 g, 34.5 mmol) 及びテトラヒドロフラン (100 ml) の混合物に、 ジエチルアゾジカルボキシレート (5.4 ml, 34.5 mmol)を室温で30 分間添加する。反応混合物を、20 時間50°Cで攪拌させる。水酸化ナトリウム水溶液(100 ml, 1 M)を添加する。混合物をジクロロメタン (3 x 100 ml)で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1) を用いてクロマトグラフィー分離して、目的化合物を生じる。対応する塩がフマル酸によって飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によって得られる。収量3.7 g (43%)。 融点（Mp） 140.9-141.6°C。
(±)-3-(4-フェニルフェニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 A2)
4-フェニルフェノールから方法Aにしたがって製造。Mp 173.5-185.1°C。
(±)-3-(3-フェニルフェニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン遊離塩基 (化合物 A3)
3-フェニルフェノールから方法Aにしたがって製造。生成物を油状物として単離する。
(±)-3-(2-フェニルフェニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 A4)
2-フェニルフェノールから方法Aにしたがって製造。Mp 125.4°C。
(±)-3-(6-キノリンオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 A5)
6-ヒドロキシキノリンから方法Aにしたがって製造。Mp 146.0-147.0°C。
(±)-3-(5-インダニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 A6)
5-インダノールから方法Aにしたがって製造。Mp 149.3-150.5°C。
(±)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 A7)
5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトールから方法Aにしたがって製造。Mp 109.7-111.3°C。
方法B
(±)-2-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルオキシ)-キノリン フマル酸塩 (化合物 B1)
(±)-3-キヌクリジノール (2.0 g, 15.7 mmol), 2-クロロキノリン (2.6 g, 15.7 mmol) 及びDMF (30 ml)の混合物を、室温で攪拌する。水酸化ナトリウム (0.94 g, 23.6 mmol, 60% in oil) を少しづつ分けて添加する。反応混合物を、1.5 時間50°Cで攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(50 ml, 1 M) を添加し、ついでジエチルエーテル (3 x 50 ml)で抽出する。一緒にされたエーテル相（ethereal phases）を、水酸化ナトリウム水溶液 (2 x 50 ml, 1 M)で洗浄する。 対応する塩がフマル酸によって飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によって得られる。 収量4.62 g (79%)。 Mp 160.0-160.5°C。
(±)-3-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B2)
2,6-ジクロロベンゾチアゾールから方法Bにしたがって製造。Mp 203-205°C。
(±)-3-(ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩
(化合物 B3)
2-クロロベンゾチアゾールから方法Bにしたがって製造。Mp 173.7-174.2°C。
(±)-2-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルオキシ )-3-クロロ-キノキサリン フマル酸塩
(化合物 B4)
2.3-ジクロロキノキサリンから方法Bにしたがって製造。Mp 120.8-122.1°C。
(±)-3-(1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B5)
2-クロロ-1-メチルベンゾイミダゾールから方法Bにしたがって製造。 Mp 184.9-185.9°C。
(±)-3-(ベンズオキサゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B6)
2-クロロベンズオキサゾールから方法Bにしたがって製造。Mp 187.2-188.8°C。
(±)-2-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルオキシ )-キノキサリン フマル酸塩 (化合物 B7)
2-クロロキノキサリンから方法Bにしたがって製造。Mp 127.7-128.5°C。
(±)-3-(6-フェニルピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B8)
3-クロロ-6-フェニルピリダジンから方法Bにしたがって製造。 Mp 168.5-172.0°C。
(±)-3-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B9)
2-クロロ-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾールから方法Bにしたがって製造。 Mp 168.5-172.0°C。
(±)-3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B10)
反応温度として0°Cを用いて2,5-ジブロモチアゾールから方法Bにしたがって製造。 Mp 157.8-162.1°C。
(±)-3-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B11)
3-クロロ-1,2-ベンゾイソチアゾールから方法Bにしたがって製造。Mp 172.3-173.6°C。
(±)-3-(5-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B12)
3-クロロ-5-フェニル-1,2,4-チアジアゾールから方法Bにしたがって製造。. Mp 155.0-159.3°C。
(±)-3-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B13)
3,6-ジブロモピリダジンから方法Bにしたがって製造。 Mp 152.8°C。
(±)-3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B14)
3,6-ジクロロピリダジンから方法Bにしたがって製造。Mp 164-164.5°C。
(±)-3-(3,4,5-トリクロロ-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩
(化合物 B15)
条件: カリウムtert-ブトキサイド, クラウンエーテル (18:6)を用いて,テトラクロロチオフェンから方法Bにしたがって製造。Mp 188-189.4°C。
(±)-3-(3-メトキシ-2-キノキサリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B16)
(±)-2-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルオキシ)-3-クロロ-キノキサリン (化合物 B4; 1.38 g, 4.76 mmol), 炭酸セシウム(1.55 g, 4.76 mmol) 及びメタノール (15 ml)の混合物を、3 時間45°Cで攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1 M)を 添加し、ついでジエチルエーテル (3 x 50 ml)で抽出する。対応する塩がフマル酸によって飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によって得られる。収量 0.51 g, 27%。Mp 168.5-170.0°C。
(±)-3-[5-(3-チエニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B17)
2-クロロ-5-(3-チエニル)-1,3,4-チアジアゾールから方法Bにしたがって製造。Mp 186-188°C。
(±)-3-[(1,3-ジオン)-2-イソインドリル-メトキシ]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B18)
N-(2-ブロモメチル)-フタルイミドから方法Bにしたがって製造。Mp 212-213°C。
(±)-3-[(1,3-ジオン)-2-イソインドリル-エトキシ]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン 遊離塩基 (化合物 B19)
N-(2-ブロモエチル)-フタルイミドから方法Bにしたがって製造。遊離塩基, 油状物として単離。
(±)-3-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 B20)
1-(クロロメチル)-1H-ベンゾトリアゾールから方法Bにしたがって製造。 Mp 163.3-164.5°C。
方法 C
(±)-2-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルオキシ )-キノキサリン メチリウムヨーダイド塩 (化合物 C1)
(±)-3-(キノキサリン-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン (1.27 g, 5.0 mmol) 及びジクロロメタン (10 ml)の混合物を-70°Cで添加する: ジクロロメタン (1.5 ml)中に溶解されたヨウ化メチル(0.31 g, 5.0 mmol) を10分かけて添加する。反応を-70°Cで40分間攪拌する。反応混合物を、室温で3 時間攪拌させる。沈殿をろ過によって単離する。Mp 229-230°C。
(±)-2-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルオキシ)-キノリン メチリウムヨーダイド (化合物 C2)
(±)-2-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルオキシ)-キノリンから方法C にしたがって製造。Mp 156.6-175.2°C。
(±)-3-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン メチリウムヨーダイド
(化合物 C3)
(±)-3-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタンから方法C にしたがって製造。Mp 180.1-186.4°C。
方法 D
(±)-3-(5-フェニル-チアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 D1)
(±)-3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン(1.25 g, 4.32 mmol), フェニルボロン酸(0.791 g, 6.48 mmol), Pd(PPh3)4(0.150 g, 0.13 mmol), 炭酸カリウム水溶液 (6.5 ml, 2 M), 1,3-プロパンジオール(0.97 ml, 13.0 mmol) 及び 1,2-ジメトキシエタン (30 ml)の混合物を、15時間還流攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1 M) を添加し、混合物を酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1) を用いてクロマトグラフィー分離して、目的化合物を生じる。 収量 3.7 g (43%)。対応する塩がフマル酸によって飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によって得られる。Mp 170.9-172.2°C。
(±)-3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 D2)
方法Dにしたがって製造。Mp 84.3-86.3°C。
(±)-3-[5-(3-チエニル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 D3)
方法Dにしたがって製造。Mp 68.5-74.3°C。
(±)-3-[5-(2-チエニル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 D4)
方法Dにしたがって製造。Mp 152.6-154.9°C。
(±)-3-[5-(3-フラニル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 D5)
方法Dにしたがって製造。Mp 127.6-136.2°C。
(±)-3-[5-(3-ピリジル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 D6)
方法Dにしたがって製造。Mp 82.7-86.0°C。
(±)-3-[6-(3-チエニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 D7)
(±)-3-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタンから方法Dにしたがって製造。Mp 197.9°C.
(±)-3-[6-(2-チエニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 D8)
(±)-3-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタンから方法Dにしたがって製造。 Mp 180.3-191.1°C。
(±)-3-[6-(2-フラニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 D9)
(±)-3-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタンから方法Dにしたがって製造。Mp 175.8-178.2°C。
(±)-3-[6-(3-フラニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩
(化合物 D10)
(±)-3-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタンから方法Dにしたがって製造。Mp 224.8-225.4°C。
(±)-3-[6-(3-ピリジル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 D11)
(±)-3-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタンから方法Dにしたがって製造。 Mp 137.2-143.2°C。
方法 E
(±)-3-(4-フェニルフェニル-メトキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 E1)
(±)-3-キヌクリジノール (2.0 g, 15.7 mmol), 4-フェニルベンジルクロライド (3.2 g, 15.7 mmol), 水素化ナトリウム, 60%油状物として (1.26 g, 31.4 mmol) 及び DMF (30 ml)の混合物を、 50°Cで4.5 時間置く。 水酸化ナトリウム水溶液 (100 ml, 1 M)を添加する。混合物をジエチルエーテル (3 x 50 ml)で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1) を用いてクロマトグラフィー分離して、目的化合物を生じる。 収量 2.0 g (29%)。
対応する塩がフマル酸によって飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によって得られる。Mp 159.8-160.4°C。
この化合物を、(±)-3-(ビフェニル-4-イル-メトキシ)-キヌクリジンと呼ぶこともできる。
方法 F
(±)-3-(2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩 (化合物 F1)
DMF (30 ml)中に6-クロロ-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (J. Heterocycl. Chem. 39, 737, 2002にしたがって製造 ) (3.6 g, 15.7 mmol), (±)-3-キヌクリジノール 2.0 g, 15.7 mmol)を有する混合物に、水素化ナトリウム(1.26 g, 31.4 mmol)を20分かけて室温で加え, ついで50°Cで4 時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (100 ml, 1 M)を添加する。混合物をジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1)を用いてクロマトグラフィー分離して、目的化合物を生じる。収量 2.9 g (57%).
対応する塩がフマル酸によって飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によって得られる。Mp 211-216°C。
方法 G
(±)-3-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン フマル酸塩
(化合物 G1)
(±)-3-キヌクリジノール (3.0 g, 23.6 mmol), 2-ヒドロキシじジベンゾフラン (4.3 g, 23.6 mmol), トリフェニルホスフィン (9.29 g, 35.4 mmol) 及び THFの混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート(6.3 ml, 35.4 mmol) を40分の時間をかけて室温で添加する。混合物を50°Cで7日間攪拌する。 水酸化ナトリウム水溶液 (100 ml, 1 M) を添加する。混合物をジクロロメタン (3 x 100 ml)で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1)を用いてクロマトグラフィー分離して、目的化合物を生じる。収量 2.0 g (29%)。
対応するフマル酸塩がフマル酸によって飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によって得られる。Mp 131.3-133.8°C。
この化合物を(±)-3-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-キヌクリジンと呼ぶこともできる。
生物学的活性
ラット脳での3H-α- ブンガロトキシン結合の試験管内阻害
この例で、ニコチンレセプターのα7-サブタイプに結合する本発明の化合物の親和性を測定する。
α- ブンガロトキシンは、Elapidae snake Bungarus multicinctusの毒液から単離されたペプチドである。 これは神経単位- 及び神経筋- ニコチンレセプターに対して高い親和性を有し、そこで強力なアンタゴニストとして作用する。
3H-α- ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα7- サブユニットイソホルム及び神経筋接合部中に見い出されるα1イソホルムによって産生されるニコチン性アセチルコリンレセプターを標識する
組織調製物
0-4°Cで調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g） から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて118 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM MgSO4及び 2.5 mM CaCl2 (pH 7.5) を有する20 mM ヘペス緩衝液15ml中で10秒間ホモジナイズする。組織浮遊液を10分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液20ｍｌ中で、10分間27.000×g で遠心分離して2回洗滌し、最終ペレットを0．01％ＢＳＡを含有する新鮮な緩衝液（原組織1gあたり35ml）中に再浮遊させ、結合アッセイに使用する。
アッセイ
ホモジナート500 μlを有するアリコートを、テスト溶液25 μl及び 3H-α- ブンガロトキシン（最終濃度2 nM）25 μlに加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。非特異的結合を（−）-ニコチン（1 mM、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを0.05% PEIを含有する氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも6時間0.1% PEI中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液2 x 5 ml洗滌する。
フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。
テスト値をIC50として表わす（3H-α- ブンガロトキシンの特異結合を50%阻害するテスト物質の濃度）。
その結果を下記表1に示す。
表 1
3H-α-ブンガロトキシン結合の阻害
Figure 2005538187

Claims (36)

  1. 式 I
    Figure 2005538187
     ｛式中、
    ------ は任意の二重結合を示し、
    n は1, 2 又は3であり、
    X は、-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-,-NH-, -N(アルキル)-, -C(=O)-, -C(=S)-,
    Figure 2005538187
     から選ばれる架橋基を示し、そして
    A は単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基を示し、これは場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基又は別の単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基によって1回以上置換され, この付加的な単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい、
    但しこの際,
    XがO又はSを示す場合、
    A はフェニルでなく、またフェニル基以外の基によって置換されたフェニルでもない。｝
    で表わされるキヌクリジン誘導体又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る付加塩、又はそのオニウム-塩。
  2. ------ が単 (共有)結合を示す、請求項1記載のキヌクリジン誘導体。
  3. n が1, 2 又は3である、請求項1又は2記載のキヌクリジン誘導体。
  4. X が-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S- 及び -CH2-から選ばれる架橋基を示す、請求項1-3のいずれか1つに記載のキヌクリジン誘導体。
  5. A がフェニル;
    インダニル, 特に4-インダニル及び5-インダニル;
    インデニル, 特に1-インデニル, 2-インデニル及び3-インデニル;
    ナフチル, 特に1-ナフチル及び2-ナフチル;
    5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフチル, 特に5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル及び5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル;
    アズレニル, 特に1-アズレニル, 2-アズレニル及び3-アズレニル及び
    フルオレニル, 特に1-フルオレニル, 2-フルオレニル, 3-フルオレニル及び4-フルオレニル及び
    アントラセニル, 特に1-アントラセニル及び2-アントラセニル
    から選ばれる単環状又は多環炭素環状基を示し、
    この炭素環状基は、場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1又は2回置換されている、
    請求項1-4のいずれか1つに記載のキヌクリジン誘導体。
  6. Aがフェニル;
    インデニル, 特に1-インデニル, 2-インデニル及び3-インデニル;
    ナフチル, 特に1-ナフチル及び2-ナフチル;
    アズレニル, 特に1-アズレニル, 2-アズレニル及び3-アズレニル及び
    アントラセニル, 特に1-アントラセニル及び2-アントラセニル
    から選ばれる芳香族単環状又は多環状炭素環状基を示し、
    この芳香族炭素環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1又は2回置換されている、
    請求項1-4のいずれか1つに記載のキヌクリジン誘導体。
  7. 当該誘導体が、
    (±)-3-(2-フェニルフェニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(3-フェニルフェニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(4-フェニルフェニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(4-フェニルフェニル-メトキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン又は
    (±)-3-(5-インダニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン、
    又はその対掌体, 又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのオニウム塩である、請求項5記載のキヌクリジン誘導体。
  8. A が、
    ピリジル, 特にピリド-2-イル, ピリド-3-イル及びピリド-4-イル;
    チエニル, 特にチエン-2-イル及びチエン-3-イル;
    フラニル, 特にフラン-2-イル及びフラン-3-イル;
    ピリダジニル, 特にピリダジン-3-イル及びピリダジン-4-イル;
    チアゾリル, 特にチアゾール-2-イル, チアゾール-4-イル及びチアゾール-5-イル;
    チアジアゾリル, 特に1,3,4-チアジアゾール-2-イル, 1,3,4-チアジアゾール-5-イル,
    1,2,4-チアジアゾール-3-イル及び1,2,4-チアジアゾール-5-イル;
    キノリニル, 特にキノリン-2-イル, キノリン-3-イル, キノリン-4-イル, キノリン-5-イル及びキノリン-6-イル;
    キノキサリニル, 特にキノキサリン-2-イル及びキノキサリン-3-イル;
    ベンズイミダゾリル, 特にベンズイミダゾール-2-イル;
    ベンズオキサゾリル, 特にベンズオキサゾール-2-イル及び
    ベンズチアゾリル, 特にベンズチアゾール-2-イルから選ばれる単環状又は多環状ヘテロ環状基を示し、
    この単環状又は多環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基又は別の単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基によって1回以上置換され, この付加的な単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されてよい、請求項1-4のいずれか1つに記載のキヌクリジン誘導体。
  9. Aが、
    ピリジル, 特にピリド-2-イル, ピリド-3-イル及びピリド-4-イル;
    チエニル, 特にチエン-2-イル及びチエン-3-イル;
    フラニル, 特にフラン-2-イル及びフラン-3-イル;
    ピリダジニル, 特にピリダジン-3-イル及びピリダジン-4-イル;
    チアゾリル, 特にチアゾール-2-イル, チアゾール-4-イル及びチアゾール-5-イル;
    チアジアゾリル, 特に1,3,4-チアジアゾール-2-イル, 1,3,4-チアジアゾール-5-イル, 1,2,4-チアジアゾール-3-イル及び1,2,4-チアジアゾール-5-イルから選ばれる単環状ヘテロ環状基を示し、
    この単環状ヘテロ環状基は、場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, フェニル, 2-チエニル, 3-チエニル, 2-フラニル, 3-フラニル及び 3-ピリジニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換され, このフェニル基, 2-チエニル基, 3-チエニル基, 2-フラニル基, 3-フラニル基及び 3-ピリジニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1又は2回置換されていてよい、
    請求項1-4のいずれか1つに記載のキヌクリジン誘導体。
  10. 当該誘導体が、
    (±)-3-(3,4,5-トリクロロ-チエン-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(5-フェニル-チアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-[5-(3-チエニル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-[5-(2-チエニル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-[5-(3-フラニル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-[5-(3-ピリジル)-チアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(6-クロロ-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(6-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-[6-(3-チエニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-[6-(2-チエニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-[6-(2-フラニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-[6-(3-フラニル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-[6-(3-ピリジル)-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(5-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン又は
    (±)-3-[5-(2-チエニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルオキシ]-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン、
    又はその対掌体, 又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのオニウム塩である、請求項9記載のキヌクリジン誘導体。
  11. A が、
    インドリル, 特にインドール-2-イル及びインドール-3-イル;
    イソインドリル, 特にイソインドール-2-イル;
    キノリニル, 特にキノリン-2-イル, キノリン-3-イル, キノリン-4-イル, キノリン-5-イル及びキノリン-6-イル;
    キノキサリニル, 特にキノキサリン-2-イル及びキノキサリン-3-イル;
    ベンズイミダゾリル, 特にベンズイミダゾール-2-イル;
    ベンズオキサゾリル, 特にベンズオキサゾール-2-イル;
    ベンズチアゾリル, 特にベンズチアゾール-2-イル;
    ベンズイソチアゾリル, 特にベンズイソチアゾール-3-イル;
    ベンズトリアゾリル, 特に1,2,3-ベンズトリアゾール-1-イル;
    イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル, 特にイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル及び
    ジベンゾフラニル, 特にジベンゾフラン-2-イル
    から選ばれる多環状ヘテロ環状基を示し、
    この単環状又は多環状ヘテロ環状基は、場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換され, このフェニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい、
    請求項1-4のいずれか1つに記載のキヌクリジン誘導体。
  12. 当該誘導体が、
    (±)-3-[(1,3-ジオン)-2-イソインドリル-メトキシ]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-[(1,3-ジオン)-2-イソインドリル-エトキシ]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(2-キノリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(2-キノリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン メチリウムヨーダイド;
    (±)-3-(6-キノリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(2-キノキサリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(2-キノキサリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン メチリウムヨーダイド;
    (±)-3-(3-クロロ-2-キノキサリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(3-メトキシ-2-キノキサリニルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(ベンズオキサゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン;
    (±)-3-(1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン
    又は
    (±)-3-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、
    又はその対掌体, 又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのオニウム塩である、
    請求項11記載のキヌクリジン誘導体。
  13. 式 II
    Figure 2005538187
     ｛式中、
    ------ が任意の二重結合を示し、
    n が1, 2 又は3であり、
    Xが-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-,-NH-, -N(アルキル)-, -C(=O)-, -C(=S)-,
    Figure 2005538187
     から選ばれる架橋基を示し、そして
    YがO, S, SO2 又はNR’ （式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）を示す。｝
    で表わされる、請求項1記載のキヌクリジン誘導体。
  14. ------ が単(共有) 結合を示す、請求項13記載のキヌクリジン誘導体。
  15. n が1, 2又は3である、請求項13又は14記載のキヌクリジン誘導体。
  16. Xが-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-及び-CH2-から選ばれる架橋基を示す、請求項13-15のいずれか1つに記載のキヌクリジン誘導体。
  17. Y がO, S, SO2 又はNR’ （式中、 R’ は水素又はアルキルを示す。）を示す、請求項13-15のいずれか1つに記載のキヌクリジン誘導体。
  18. 当該誘導体が、
    (±)-3-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン
    又はその対掌体, 又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのオニウム塩である、
    請求項13記載のキヌクリジン誘導体。
  19. 式 III
    Figure 2005538187
     ｛式中、
    ------ が任意の二重結合を示し、
    n が1, 2 又は3であり、
    Xが-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-,-NH-, -N(アルキル)-, -C(=O)-, -C(=S)-,
    Figure 2005538187
     から選ばれる架橋基を示し、そして
    B が単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基を示し、これは場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基又は別の単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基によって1回以上置換され, この付加的な単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝
    で表わされる、請求項1記載のキヌクリジン誘導体。
  20. ------ が単（共有）結合を示す、請求項19記載のキヌクリジン誘導体。
  21. n が1, 2 又は3である、請求項19又は20記載のキヌクリジン誘導体。
  22. Xが-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-及び -CH2-から選ばれる架橋基を示す、請求項19-21のいずれか1つに記載のキヌクリジン誘導体。
  23. B が単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基を示し、これは場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基又は別の単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基によって1回以上置換され, この付加的な単環状又は多環状の、炭素環状基又はヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ヒドロキシアルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項19-22のいずれか1つに記載のキヌクリジン誘導体。
  24. B がフェニル基を示し、このフェニルは場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロ, CF3, CN, NO2, NH2及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1又は2回置換されている、請求項23記載のキヌクリジン誘導体。
  25. 当該誘導体が、
    (±)-3-(2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルオキシ)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン
    又はその対掌体, 又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのオニウム塩である、
    請求項24記載のキヌクリジン誘導体。
  26. 請求項1-25のいずれか1つに記載のキヌクリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を含む薬学的調合物。
  27. ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態―――この疾患又は障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する―――の治療、予防又は緩和用薬学的調合物/薬剤の製造に請求項1-25のいずれか１つに記載のキヌクリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法。
  28. 疾患、障害又は病態が中枢神経系に関連する、請求項27記載の使用する
    方法。
  29. 疾患、障害又は病態が、不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、精神病、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食及び肥満、睡眠発作、侵害受容、AIDS-痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである、請求項28記載の化合物の使用する方法。
  30. 疾患、障害又は病態が痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む、平滑筋収縮に関連する、請求項27記載の使用する方法。
  31. 疾患、障害又は病態が内分泌系、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈に関連する、請求項27記載の使用する方法。
  32. 疾患、障害又は病態が一時的無酸素症及び誘発された神経変性を含む神経変性疾患である、請求項27記載の使用する方法。
  33. 疾患、障害又は病態が炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む、炎症障害である、請求項27記載の使用方法。
  34. 疾患、障害又は病態が、急性、慢性又は習慣的特徴の軽い、穏やかな又は激しい苦痛及び偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、幻想肢痛、神経障害性苦痛、慢性頭痛、中心性疼痛、 糖尿病性神経障害に, 治療後神経痛に又は末梢神経傷害に関連する苦痛である、請求項27記載の使用する方法。
  35. 疾患、障害又は病態が、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様薬物、又はアルコールを含む依存性物質の使用中止に起因する禁断症状に関連する、請求項27記載の使用方法。
  36. ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が請求項1-25のいずれか１つに記載のキヌクリジン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和する方法。
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