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MXPA05001702A - Derivados de quinuclidina novedosos y su uso. - Google Patents

Derivados de quinuclidina novedosos y su uso.

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MXPA05001702A
MXPA05001702A MXPA05001702A MXPA05001702A MXPA05001702A MX PA05001702 A MXPA05001702 A MX PA05001702A MX PA05001702 A MXPA05001702 A MX PA05001702A MX PA05001702 A MXPA05001702 A MX PA05001702A MX PA05001702 A MXPA05001702 A MX PA05001702A
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MX
Mexico
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alkoxy
alkyl
octane
aza
bicyclo
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MXPA05001702A
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Rgensen Tino Dyhring J
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Neurosearch As
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Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de quinuclidina novedosos y su uso como agentes farmaceuticos; debido a su perfil farmacologico, los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como los relacionados con el sistema colinergico del sistema nervioso central, SNC, el sistema nervioso periferico, SNP, enfermedades o trastornos relacionados con la contraccion del musculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la neurodegeneracion, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamacion, dolor, y sintomas de abstinencia causados por la terminacion del abuso de sustancias quimicas.

Description

DERIVADOS DE QU1NUCLIDINA NOVEDOSOS Y SU USO CAMPO TECNICO Esta invención se refiere a derivados de quinuclidina novedosos y su uso como agentes farmacéuticos. Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como los relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por la terminación del abuso de sustancias químicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El neurotransmisor colinérgico endógeno, la acetilcolina, ejerce su efecto biológico por medio de dos tipos de receptores colinérgicos, los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) y los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR). Está bien establecido que los receptores muscarínicos de acetilcolina son de importancia con respecto a la memoria y la cognición, y mucha investigación dirigida al desarrollo de agentes para el tratamiento de los trastornos relacionados con la memoria, se ha enfocado a la síntesis de moduladores del receptor muscarínico de acetilcolina. En realidad, varios trastornos del SNC se pueden atribuir a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica o una deficiencia serotonérgica. Brown y otros [Brown y otros: "Quinuclidine Inhibitors of 2,3-oxidosqualene Cyclase-Lanosterol Synthase: Optimization from Lipid Profiles"; J. Med. Chem. 1999, 42, 1306-1311] describen la síntesis de derivados de quinuclidina 3-sustituidos útiles como inhibidores de la biosíntesis del colesterol. No se reporta un efecto sobre los receptores nicotínicos ni de monoamina.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a la provisión de derivados de quinuclidina novedosos que son moduladores de los receptores nicotínicos o de monoamina, dichos moduladores son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos, y en particular el receptor nicotínico de acetilcolina, los receptores de monoamina, en particular el receptor de serotonina (5-HTR), el receptor de dopamina (DAR) y ei receptor de norepinefrina (NER), y de los transportadores biogénicos de amina para serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (NE). Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como los relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por la terminación del abuso de sustancias químicas. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y en particular para ¡magografía de receptor in vivo (neuroimagografía), y se pueden usar en forma marcada y no marcada. Por consiguiente, en su primer aspecto, la invención provee derivados de quinuclidina representados por la fórmula I un enantiómero de los mismos, o una mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal onio de los mismos, en donde representa un doble enlace opcional; n es 1 , 2 o 3; X representa un enlazador seleccionado de -O-, -O-CH2-, -0-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-, -NH-, - N(alquilo)-, -C(=0)-, -C(=S)-, A representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíciico o policíclico, sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo, y fenilo, o con otro grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíciico o policíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico adicional, monocíciico o policíclico, puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo; sin embargo, con la condición de que: si X representa O o S; entonces A no es fenilo ni fenilo sustituido con cualquier otro grupo que no sea un grupo fenilo (es decir, puede ser un grupo bifenilo). En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de quinuclidina de la invención. En un tercer aspecto, la invención se refiere al uso del derivado de quinuclidina de la invención, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica/medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición de un mamífero, incluyendo el ser humano, dicha enfermedad, trastorno o condición es sensible a la acción de un modulador del receptor nicotínico de acetilcolina. En un aspecto adicional, la invención provee un método de tratamiento o alivio de una enfermedad o trastorno de un cuerpo animal vivo, incluyendo el ser humano; dicha enfermedad o trastorno siendo sensible a la acción de un modulador del receptor nicotínico de acetilcolina; dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de quinuclidina de la invención a dicho cuerpo de animal vivo en necesidad del mismo, incluyendo el ser humano. Otros objetos de la invención serán evidentes para el experto en la materia partiendo de la siguiente descripción detallada y los ejemplos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Derivados de quinuclidina En su primer aspecto, la presente invención provee derivados de quinuclidina novedosos representados por la fórmula I, (i) un enantiómero de los mismos, o una mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal onio de los mismos, en donde representa un doble enlace opcional; n es 1 , 2 o 3; X representa un enlazador seleccionado de -O-, -0-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-, -NH-, -N(alquilo)-, -C(=O)-, -C(=S)-, A representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo, o con otro grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico adicional, monocíclico o policíclico, puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo; sin embargo, con la condición de que: si X representa O o S; entonces A no es fenilo ni fenilo sustituido con cualquier otro grupo que no sea un grupo fenilo (es decir, si X representa O o S y A representa un grupo fenilo, entonces este grupo fenilo debe ser solamente un grupo bifenilo). En una modalidad preferida, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula I en donde — representa un enlace sencillo (covalente). En otra modalidad preferida, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula I en donde n es 1 , 2 o 3. En una tercera modalidad preferida, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula I en donde X representa un enlazador seleccionado de -O-, -0-CH2-, -0-CH2-CH2-, -S-, y -CH2-. En una modalidad más preferida, X representa un enlazador seleccionado de -O-, -O-CH2- y -O-CH2-CH2-. En una cuarta modalidad preferida, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula I en donde A representa un grupo carbocíclico, monocíclico o policíclico, seleccionado de fenilo; indanilo, en particular 4-indanilo y 5-indanilo; indenilo, en particular 1 -indenilo, 2-indenilo y 3-indenilo; naftilo, en particular 1-naftilo y 2-naftilo; 5,6,7,8-tetrahidro-naftilo, en particular 5,6,7,8-tetrahidro-1 -naftilo y 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo; azulenilo, en particular 1 -azulenilo, 2-azulenilo y 3-azuleniIo; fluorenilo, en particular 1-fluorenilo, 2-fluorenilo, 3-fluorenilo y 4-fluorenilo; y antracenilo, en particular 1-antracenilo y 2-antracenilo; dicho grupo carbocíclico estando sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, idroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo. En una quinta modalidad preferida, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula I en donde A representa un grupo carbocíclico aromático, monocíclico o policíclico, seleccionado de fenilo; indenilo, en particular 1-indenilo, 2-indenilo y 3-indenilo; naftilo, en particular 1-naftilo y 2-naftilo; azulenilo, en particular 1-azulenilo, 2-azulenilo y 3-azulenilo; y antracenilo, en particular 1-antracenilo y 2-antracenilo; dicho grupo carbocíclico aromático estando sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo. En una modalidad muy preferida, el derivado de quinuclidina de fórmula I de la invención es: (±)-3-(2-fenilfeniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(3-fenilfeniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(4-fenilfeniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(4-fenilfenil-metoxi)-1 -aza-biciclo [2.2.2]octano; (±)-3-(naftalen-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi)-1-aza-b¡c¡clo[2.2.2]octano; o (±)-3-(5-indaniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; o un enantiómero de los mismos, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal onio de los mismos. En una sexta modalidad preferida, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula I en donde A representa un grupo heterocíclico, monocíclico o policíclico, seleccionado de piridilo, en particular pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo; tienilo, en particular tien-2-ilo y tien-3-ilo; furanilo, en particular furan-2-ilo y furan-3-ilo; piridazinilo, en particular piridazin-3-ilo y piridazin-4-ilo; tiazolilo, en particular tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo; tiadiazolilo, en particular 1 ,3,4-tiadiazol-2-iIo, 1 ,3,4-tiadiazoI-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; quinolinilo, en particular quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo y quinolin-6-ilo; quinoxalinilo, en particular quinoxalin-2-ilo y quinoxalin-3-ilo; bencimidazolilo, en particular bencimidazol-2-ilo; benzoxazolilo, en particular benzoxazol-2-ilo; benzotiazolilo, en particular benzotiazoI-2-ilo; dicho grupo heterocíclico, monocíclico o policíclico, estando sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo, o con otro grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico adicional, monocíclico o policíclico, puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo. En una séptima modalidad preferida, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula I en donde A representa un grupo heterocícüco monocíclico seleccionado de piridilo, en particular pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo; tienilo, en particular tien-2-ilo y tien-3-ilo; furanilo, en particular furan-2-ilo y furan-3-ilo; piridazinilo, en particular piridazin-3-ilo y piridazin-4-ilo; tiazolilo, en particular tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo; tiadiazolilo, en particular 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo y 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo; dicho grupo heterocícüco monocíclico estando sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo y 3-piridinilo, dichos grupos fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo y 3-piridinilo, pueden estar sustituidos opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2 y fenilo. En una modalidad muy preferida, el derivado de quinuclidina de fórmula I de la invención es: (±)-3-(3,4,5-tricloro-tien-2-iloxi)-1-aza-b¡c¡clo[2.2.2]octano; (±)-3-(5-bromo-tiazol-2-iloxi)-1 -aza-b¡ciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(5-fenil-tiazol-2-ilox¡)-1-aza-bic¡clo[2.2.2]octano; (±)-3-[5-(2,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano; (+)-3-[5-(3-tienil)-tiazol-2-iloxi]-1-aza-bicic!o[2.2.2]octano; (±)-3-[5-(2-tien¡l)-tiazol-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-[5-(3-furanil)-tiazol-2-iloxi]-1-aza-b¡ciclo[2.2.2]octano; (±)-3-[5-(3-pirid¡l)-tiazol-2-¡[oxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(6-bromo-pir¡dazin-3-¡loxi)-1-aza-b¡ciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(6-fenil-piridazin-3-¡loxi)-1-aza-b¡ciclo[2.2.2]octano; (±)-3-[6-(3-tien¡l)-p¡r¡daz¡n-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-[6-(2-tienil)-piridazin-3-¡loxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (+)-3-[6-(2-furanil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-[6-(3-furanil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]oGtano; (±)-3-[6-(3-pir¡dil)-piridaz¡n-3-¡loxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(5-fen¡l-1 ,2,4-t¡ad¡azol-3-¡loxi)-1 -aza-b¡ciclo[2.2.2]octano; o (±)-3-[5-(2-tienil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; o un enantiómero del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal onio del mismo. En una octava modalidad preferida, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula I en donde A representa un grupo heterocíclico policíclico seleccionado de indolilo, en particular indol-2-ilo e indol-3-ilo; isoindolilo, en particular isoindol-2-ilo; quinolinilo, en particular quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo y quinolin-6-ilo; quinoxalinilo, en particular quinoxalin-2-ilo y quinoxalin-3-ilo; bencimidazolilo, en particular bencimidazol-2-ilo; benzoxazolilo, en particular benzoxazol-2-ilo; benzotiazolilo, en particular benzotiazo!-2-ilo; benzoisotiazolilo, en particular benzoisotiazol-3-ilo; benzotriazolilo, en particular 1 ,2,3-benzotriazol-1-ilo; imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, en particular imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-6-ilo; dibenzofuranilo, en particular dibenzofuran-2-ilo; dicho grupo heterocíclico monocíclico o policíclico estando sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2 y fenilo, dicho grupo fenilo puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2 y fenilo. En una modalidad muy preferida, el derivado de quinuclidina de fórmula I de la invención es: (±)-3-[(1,3-diona)-2-isoindolil-metoxi]-1-azabiciclo[2.2.2]octano; (±)-3-[(1 ,3-diona)-2-isoindolil-etoxi]-1 -azabiciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(2-quinoliniloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; yoduro de (+)-3-(2-quinoliniloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano-metilo; (±)-3-(6-quinoliniloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(2-qu¡noxaliniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; yoduro de (±)-3-(2-quinoxaliniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano-metilo; (±)-3-(3-cloro-2-quinoxaliniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3- (3-metoxi-2-quinoxaliniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(benzotiazol-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(1 ,2-benzo¡sotiazol-3-iloxi)-1-aza-bic¡clo[2.2.2]octano; (±)-3-(1 ,2-benzoisotiazol-3-¡loxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(1 -metil-benzo¡midazol-2-ilox¡)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; o (±)-3-(benzotriazol-1 -iloxi)-1 -azabiciclo[2.2.2]octano; o un enantiómero del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal onio del mismo. En otra modalidad preferida, el derivado de quinuciidina de la invención es un compuesto de fórmula II, en donde: representa un doble enlace opcional; n es 1 , 2 o 3; X representa un enlazador seleccionado de -O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-, -NH-, -N(alquilo)-, -C(=O)-, -C(=S)-, Y representa O, S, S02 o NR', en donde R' representa hidrógeno o alquilo.
En una modalidad muy preferida de este aspecto, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula II en donde z representa un enlace sencillo (covalente). En otra modalidad preferida de este aspecto, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula II en donde n es 1 , 2 o 3. En una tercera modalidad preferida de este aspecto, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula II en donde X representa un enlazador seleccionado de -O-, -O-CH2-, -0-CH2-CH2- -S- y -CH2-. En una cuarta modalidad preferida de este aspecto, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula II en donde Y representa O, S, SO2 o NR', en donde R' representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad muy preferida, el derivado de quinuclidina de fórmula II de la invención es: (±)-3-(dibenzofuran-2-iloxi)-1-azabic¡clo[2.2.2]octano; o un enantiómero del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal onio del mismo. En otra modalidad preferida, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula III, en donde: representa un doble enlace opcional; n es 1 , 2 o 3; X representa un enlazador seleccionado de -O-, -0-CH2-, CH2-CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-, -NH N(alquilo)-, -C(=0)-, -C(=S)-, B representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-aicoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo, o con otro grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico adicional, monocíclico o policíclico, puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-aicoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo. En una modalidad preferida de este aspecto, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula III en donde representa un enlace sencillo (covalente).
En otra modalidad preferida de este aspecto, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula III en donde n es 1 , 2 o 3. En una tercera modalidad preferida de este aspecto, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula III en donde X representa un enlazador seleccionado de -O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S- y -CH2-. En una cuarta modalidad preferida de este aspecto, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula III en donde B representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo, o con otro grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico adicional, monocíclico o policíclico, puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02) NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo. En una quinta modalidad preferida de este aspecto, el derivado de quinuclidina de la invención es un compuesto de fórmula III en donde B representa un grupo fenilo, dicho fenilo estando sustituido opcionalmente una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2 y fenilo. En una modalidad muy preferida, el derivado de quinuclidina de fórmula III de la invención es: (±)-3-(2-fenil-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iloxi)-1 -azabiciclo[2.2.2]-octano; o un enantiómero del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal onio del mismo. Cualquier combinación de dos o más de las modalidades descritas en la presente, se considera dentro del alcance de la presente invención.
Definición de sustituyentes En el contexto de esta invención, halo y halógeno representan flúor, cloro, bromo o yodo. De esta manera, un grupo trihalometilo representa por ejemplo un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo y grupos metilo trisustituidos con halógeno similares. En el contexto de esta invención, un grupo alquilo designa una cadena recta o ramificada de hidrocarburo univalente saturado. La cadena de hidrocarburo contiene preferiblemente de uno a dieciocho átomos de carbono (alquilo de C- S), de preferencia de uno a seis átomos de carbono (alquilo de C-i-6; alquilo inferior), que incluye pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida, alquilo representa un grupo alquilo de C1.4, que incluye butilo, ¡sobutilo, sec-butilo y ter-butilo. En otra modalidad preferida de esta invención, alquilo representa un grupo alquilo de C-i.3, que puede ser en particular metilo, etilo, propilo o ¡sopropilo. En el contexto de esta invención, un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, que contiene preferiblemente de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo de C3.7), que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En el contexto de esta invención, un grupo cicloalquil-alquilo designa un grupo cicloalquilo como el que se define arriba, dicho grupo cicloalquilo estando sustituido con un grupo alquilo como el que se define arriba. Ejemplos de grupos cicloalquil-alquilo preferidos de la invención incluyen ciclppropilmetilo y ciclopropiletilo. En el contexto de esta invención, un grupo alcoxi designa un grupo "alquil-O-", en donde alquilo es como se define arriba. Ejemplos de grupos alcoxi preferidos de la invención incluyen metoxi y etoxi. En el contexto de esta invención, un grupo hidroxi-alcoxi designa un grupo alcoxi como el que se define arriba, dicho grupo alcoxi estando sustituido con uno o más grupos hidroxi. Grupos hidroxi-alcoxi preferidos de la invención incluyen 2-hidroxi-etoxi, 3-hidroxi-propoxi, 4-hidroxi-butoxi, 5-hidroxi-pentoxi y 6-hidroxi-hexoxi. En el contexto de esta invención, un grupo cicloalcoxi designa un grupo "cicloalquil-O-", en donde el cicloalquilo es como se define arriba. En el contexto de esta invención, un grupo alcoxi-alquilo designa un grupo "alquil-O-alquil-", en donde el alquilo es como se define arriba. Ejemplos de grupos alcoxi-alquilo preferidos de la invención incluyen metoxi- metilo, metoxi-etilo, etoxi-metilo y etoxi-etilo. En el contexto de esta invención, un grupo alcoxi-alcoxi designa un grupo "alquil-O-alquil-O-", en donde el alquilo es como se define arriba. Ejemplos de grupos alcoxi-alcoxi preferidos de la invención incluyen metoxi-metoxi, metoxi-etoxi, etoxi-metoxi y etoxi-etoxi. En el contexto de esta invención, un grupo cicloalcoxi-alquilo designa un grupo "cicloalquil-O-alquilo", en donde cicloalquilo y alquilo son como se define arriba. En el contexto de esta invención, un grupo cicloalcoxi-alcoxi designa un grupo "cicloalquil-O-alquil-O-", en donde cicloalquilo y alquilo son como se define arriba. En el contexto de esta invención, un grupo carbocíclico mono- o policíclico es un grupo carbocíclico mono- o policíclico que tiene solo carbono como átomo de anillo. La estructura del anillo puede ser en particular aromática (esto es, un grupo arilo), o saturada o parcialmente saturada. Los grupos carbocíclicos mono- o policíclicos preferidos de la invención incluyen fenilo; indanilo, en particular 4-¡ndanilo y 5-indanilo; indenilo, en particular 1-indenilo, 2-indenilo y 3-indenilo; naftilo, en particular 1-naftilo y 2-naftilo; 5,6,7,8-tetrahidro-naftilo, en particular 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftilo y 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo; azulenilo, en particular 1-azulenilo, 2-azulenilo y 3-azulenilo; fluorenilo, en particular 1 -fluorenilo, 2-fluorenilo, 3-fluorenilo y 4-fluorenilo; y antracenilo, en particular 1-antracenilo y 2-anthracenilo. El grupo carbocíclico mono- o policíclico puede ser en particular un grupo aromático (arilo). Grupos arilo preferidos de la invención incluyen fenilo; indenilo, en particular 1-indenilo, 2-indenilo y 3-indenilo; naftilo, en particular 1 -naftilo y 2-naftilo; azulenilo, en particular 1-azulenilo, 2-azulenilo y 3-azuleniIo; y antracenilo, en particular 1-antracenilo y 2-antracenilo. En el contexto de esta invención, un grupo heterocíclico mono- o policíclico es un compuesto monocíclico o policíclico que tiene uno o más heteroátomos en su estructura de anillo. El término grupo heterocíclico policíclico incluye anillos heterocíclicos benzo-fusionados de cinco y seis miembros que contienen uno o más heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S). En particular, una o más de las estructuras de anillo puede ser aromática (esto es, un heteroarilo). Los grupos heterocíclicos monocíclicos preferidos de la invención incluyen piridilo, en particular pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo; tienilo, en particular tien-2-ilo y tien-3-ilo; furanilo, en particular furan-2-ilo y furan-3-ilo; piridazinilo, en particular piridazin-3-ilo y piridazin-4-ilo; tiazolilo, en particular tiazoI-2-i!o, tiazol-4-¡Io y tiazol-5-ilo; y tiadiazolilo, en particular 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo y 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo. Los grupos heterocíclicos policíclicos preferidos de la invención incluyen indolilo, en particular indol-2-?? e indol-3-ilo; isoindolilo, en particular isoindol-2-ilo; quinolinilo, en particular quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, qu¡nolin-5-ilo y quinolin-6-ilo; quinoxalinilo, en particular quinoxalin-2-ilo y quinoxalin-3-ilo; bencimidazolilo, en particular bencimidazol-2-ilo; benzoxazolilo, en particular benzoxazol-2-ilo; benzotiazolilo, en particular benzotiazol-2-¡lo; benzoisotiazolilo, en particular benzoisotiazol-3-ilo; benzotriazolilo, en particular 1,2,3-benzotriazol-1-ilo; imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, en particular ¡midazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilo; y dibenzofuranilo, en particular dibenzofuran-2-ilo.
Sales farmacéuticamente aceptables El derivado de quinuclidina de la invención se puede proveer en cualquier forma adecuada para la administración deseada. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables (esto es, fisiológicamente aceptables), y preformas o profármacos del derivado de quinuclidina de la invención. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico, tales como el clorhidrato derivado de ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado de ácido bromhídrico, el nitrato derivado de ácido nítrico, el perclorato derivado de ácido perclórico, el fosfato derivado de ácido fosfórico, el sulfato derivado de ácido sulfúrico; el formiato derivado de ácido fórmico, el acetato derivado de ácido acético, el aconato derivado de ácido aconítico, el ascorbato derivado de ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado de ácido bencenosulfónico, el benzoato derivado de ácido benzoico, el cinamato derivado de ácido cinámico, el citrato derivado de ácido cítrico, el embónate derivado de ácido embónico, el enantato derivado de ácido enántico, el fumarato derivado de ácido fumárico, el glutamato derivado de ácido glutámico, el glicolato derivado de ácido glicólico, el lactato derivado de ácido láctico, el maleato derivado de ácido maleico, el malonato derivado de ácido malónico, el mandelato derivado de ácido mandélico, el metanosulfonato derivado de ácido metanosulfónico, el naftaleno-2-sulfonato derivado de ácido naftaleno-2-sulfónico, el ftalato derivado de ácido itálico, el salicilato derivado de ácido salicílico, el sorbato derivado de ácido sórbico, el estearato derivado de ácido esteárico, el succinato derivado de ácido succínico, el tartrato derivado de ácido tartárico, el tolueno-p-sulfonato derivado de ácido p-toluenosulfónico, y similares. Dichas sales se pueden formar mediante procedimientos muy conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos como el ácido oxálico, que pueden no ser considerados como farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener un compuesto de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención incluyen, sin limitación, la sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colina, lisina, amonio, y similares, de un compuesto de ¡a invención que contiene un grupo aniónico. Dichas sales catiónicas se pueden formar mediante procedimientos muy conocidos y descritos en la técnica. En el contexto de esta invención, las "sales onio" de compuestos que contienen N, también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables (sales aza-onio). Las sales aza-onio incluyen las sales de alquil-onio, en particular las sales de metil- y etil-onio; las sales de cicloalquil-onio, en particular las sales de ciclopropil-onio; y las sales de cicloalquilalquil-onio, en particular las sales ciclopropil-metil-onio.
Isómeros estéricos Los derivados de quinuclidina de la presente invención pueden existir en formas (+) y (-) y también en formas racémicas (±). Los racematos de estos isómeros y sus isómeros individuales están dentro del alcance de la presente invención. Las formas racémicas se pueden separar en los antípodas ópticos mediante métodos y técnicas conocidas. Una forma de separar las sales diasteroméricas es usando un ácido ópticamente activo y liberando la amina ópticamente activa por tratamiento con una base. Otro método para separar los racematos en los antípodas ópticos se basa en una cromatografía sobre una matriz óptica activa. Así, los compuestos racémicos de la presente invención se pueden separar en sus antípodas ópticos, por ejemplo mediante cristalización fraccionada de d- o l-sales (tartratos, mandelatos o alcanforsulfonatos), por ejemplo. Los derivados de quinuclidina de la presente invención también -se pueden separar formando amidas diasteroméricas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo, tales como las derivadas de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, ácido (+) o (-) canfánico, o formando carbamatos diasteroméricos por reacción del compuesto de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o similar. Se conocen más métodos para separar los isómeros ópticos.
Tales métodos incluyen los que describen Jaques J, Collet A, y Wilen S, en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981). Los compuestos ópticamente activos también se pueden preparar partiendo de materias primas ópticamente activas.
Métodos de preparación Los derivados de quinuclidina de la invención se pueden preparar por medio de los métodos convencionales de síntesis química, por ejemplo los que se describen en los ejemplos de trabajo. Las materias primas para los procedimientos descritos en la presente invención son conocidas, o se pueden preparar fácilmente mediante métodos convencionales partiendo de compuestos disponibles comercialmente. También, un compuesto de la invención se puede convertir en otro compuesto de la invención usando los métodos convencionales. Los productos finales de las reacciones descritas en la presente se pueden aislar por medio de las técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Actividad biológica La presente invención se refiere a derivados de quinuclidina novedosos, que se ha encontrado que son ligandos colinérgicos en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y moduladores de los receptores de monoamina, en particular los transportadores biogénicos de amina tales como el receptor de serotonina (5-HTR), el receptor de dopamina (DAR) y el receptor de norepinefrina (NER), y de los transportadores biogénicos de amina para serotonina (5-HT), dopamina (DA) y norepinefrina (EN). También, los derivados de quinuclidina preferidos muestran actividad selectiva al, como se muestra en los ejemplos de trabajo. Los compuestos de la presente invención, en particular, pueden ser agonistas, agonistas parciales y moduladores alostéricos del receptor. Debido a su perfil farmacológico, los derivados de quinuclidina de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones tan diversas como las enfermedades relacionadas con el SNC, las enfermedades relacionadas con el SNP, las enfermedades relacionadas con la contracción del músculo liso, los trastornos endocrinos, las enfermedades relacionadas con neurodegeneración, las enfermedades relacionadas con inflamación, el dolor y los síntomas de abstinencia causados por la terminación del abuso de sustancias químicas. En una modalidad preferida, los derivados de quinuclidina de la invención se usan para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones relacionadas con el sistema nervioso central. Dichas enfermedades o trastornos incluyen ansiedad, trastornos cognitivos, déficit de aprendizaje, déficits y disfunción de la memoria, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno hiperactivo del déficit de atención (ADHD), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Gilíes de la Tourette, sicosis, depresión, manías, depresión maníaca, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos (OCD), trastornos de pánico, trastornos de la alimentación como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, discinesia tardía, hipercinesia, epilepsia, bulimia, síndrome postraumático, fobia social, trastornos del sueño, seudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome premenstrual, síndrome de la fase lútea tardía, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía e intervalo del jet. En una modalidad preferida, las enfermedades, trastornos o condiciones relacionadas con el sistema nervioso central, para las cuales se usan los derivados de quinuclidina de la invención, son los trastornos cognitivos, la sicosis, la esquizofrenia o la depresión. En otra modalidad preferida, los derivados de quinuclidina de la invención pueden ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con las contracciones del músculo liso, que incluyen trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesia tardía, hipercinesia, eyaculación prematura y dificultad de erección. En otra modalidad preferida, los derivados de quinuclidina de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos endocrinos tales como tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias. En otra modalidad preferida, los derivados de quinuclidina de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos que incluyen anoxia transitoria y neurodegeneración inducida.
En una modalidad preferida más, los derivados de quinuclidina de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones inflamatorias, que incluyen trastornos inflamatorios de la piel como acné y rosácea, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y diarrea. En otra modalidad preferida más, los derivados de quinuclidina de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de dolor ligero, moderado o severo, de carácter agudo, crónico o recurrente, así como también dolor causado por migraña, dolor postoperatorio y dolor de extremidad fantasma. En particular, el dolor puede ser dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, con neuralgia posterapéutica o con lesión de nervio periférico. Finalmente, los derivados de quinuclidina de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de síntomas de abstinencia causados por la terminación del uso de sustancias adictivas. Tales sustancias adjetivas incluyen productos que contienen nicotina como tabaco, opioides como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos de tipo benzodiazepina, y alcohol. La abstinencia de sustancias adictivas es en general una experiencia traumática caracterizada por ansiedad y frustración, ira, ansiedad, dificultad para concentrarse, inquietud, reducción de la frecuencia cardiaca, aumento del apetito y ganancia de peso. En este contexto, "tratamiento" cubre tratamiento, prevención, profilaxis y alivio de los síntomas de abstinencia y la abstinencia, así como también el tratamiento que produce una disminución voluntaria del consumo de la sustancia adictiva. En otro aspecto, los derivados de quinuclidina de la invención se usan como agentes diagnósticos, por ejemplo para identificar y localizar receptores nicotínicos en varios tejidos.
Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los derivados de quinuclidina de la invención. Aunque un compuesto de la invención para usar en terapia se puede administrar en forma del compuesto químico en bruto, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, amortiguadores, diluyentes u otros auxiliares farmacéuticos habituales. En una modalidad preferida, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado de quinuclidina junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y por lo tanto, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos o profilácticos conocidos y usados en la técnica. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de los mismos. La composición farmacéutica de la invención se puede administrar por medio de cualquier vía conveniente adecuada para la terapia deseada. Las vías de administración preferidas incluyen la administración oral, en particular en forma de tableta, cápsula, gragea, o polvo, o en forma líquida; y la administración parenteral, en particular inyección cutánea, subcutánea, intramuscular o intravenosa. La composición farmacéutica de la invención puede ser fabricada por un experto en la materia usando los métodos estándares y las técnicas convencionales apropiadas para la formulación deseada. Cuando se desee, se pueden emplear composiciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo. Mayores detalles sobre las técnicas de formulación y administración se pueden encontrar en la edición mas reciente de "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Maack Publishing Co., Easton, Pennsylvania). La dosis real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad tratada y queda a criterio del médico, y se puede variar por titulación de la dosis a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, actualmente se contempla que para los tratamientos terapéuticos son adecuadas las composiciones farmacéuticas que contienen de 0.1 a 500 mg, aproximadamente, de ingrediente activo por dosis individual, de preferencia de 1 a 100 mg, aproximadamente, muy de preferencia de 1 a 10 mg, aproximadamente. El ingrediente activo se puede administrar en una o varias dosis al día. En algunos casos se puede obtener un resultado satisfactorio a una dosificación tan baja como 0.1 µg/kg por vía intravenosa y 1 µg/kg por vía oral.
Actualmente se considera que el límite superior de la escala de dosificación es de aproximadamente 10 mg/kg por vía intravenosa y 100 mg/kg por vía oral. Las escalas preferidas son de 0.1 µg/kg a 10 mg/kg/día, aproximadamente, por vía intravenosa, y de 1 µg/kg a 100 mg/kg/día, aproximadamente, por vía oral.
Métodos de terapia Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones tan diversas como las enfermedades relacionadas con el SNC, enfermedades relacionadas con el SNP, enfermedades relacionadas con la contracción del músculo liso, trastornos endocrinos, enfermedades relacionadas con la neurodegeneracion, enfermedades relacionadas con la inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por la terminación del abuso de sustancias químicas. En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento, prevención o alivio de enfermedades o trastornos o condiciones de un cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, dicha enfermedad o trastorno siendo sensible a la acción de un modulador de receptor de monoamina, y dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de quinuclidina de la invención a dicho cuerpo de animal vivo, incluyendo un ser humano, en necesidad del mismo. En el contexto de esta invención, el término "tratamiento" cubre tratamiento, prevención, profilaxis o alivio, y el término "enfermedad" cubre males, enfermedades, trastornos y condiciones relacionadas con la enfermedad en cuestión. Actualmente se contempla que una dosificación adecuada varía en la escala de 0.1 a 500 miligramos de sustancia activa por día, aproximadamente, de preferencia de 10 a 70 miligramos de sustancia activa por día, aproximadamente, administrada una vez o dos veces al día, dependiendo, como es usual, del modo exacto de administración, la forma en la cual se administra, la indicación a la que se dirige la administración, el sujeto implicado y su peso corporal, y además de la preferencia y experiencia del médico o veterinario encargado.
EJEMPLOS La invención se ilustra adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que de ningún modo se consideran limitativos del alcance de la invención reclamada.
Observaciones generales: Todas las reacciones que incluyen reactivos o intermediarios sensibles al aire se realizaron bajo nitrógeno y en solventes anhidros. Se usó sulfato de magnesio como agente de secado en los procedimientos de tratamiento, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida.
Método A Sal de ácido (±)-3-(naftalen-2-iloxfl-1-aza-biciclo[2.2.2loctanó-fumárico (Compuesto A1 ) A una mezcla de 2-naftol (5.0 g, 34.5 mmol), (±)-3-quinuclidinol (2.94 g, 23.1 mmol), trifenilfosfina (9.0 g, 34.5 mmol) y tetrahidrofurano (100 mi), se le agregó azodicarboxilato de dietilo (5.4 mi, 34.5 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar 20 horas a 50 °C. Se le agregó hidróxido de sodio acuoso (100 mi, 1 M). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi). Por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1), se obtuvo el compuesto del título. La sal correspondiente se obtuvo agregando una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. Se obtuvieron 3.7 g (43%). P.f. 140.9-141.6 °C.
Sal del ácido (±)-3-(4-fenilfenilox¡)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto A2) Se preparó de acuerdo con el método A, partiendo de 4-fenilfenol. P. f. 173.5-185.1 °C.
Base libre de (±V3-(3-fenilfeniloxiV1-aza-biciclo[2.2.2]octano (Compuesto A3) Se preparó de acuerdo con el método A, partiendo de 3-fenilfenol. El producto se aisló como un aceite.
Sal del ácido (±V3-(2-fen¡lfeniloxiV1-aza-b¡ciclo[2.2.21octano-fumárico (Compuesto A4) Se preparó de acuerdo con el método A, partiendo de 2-fenilfenol. P. f. 125.4 °C.
Sal del ácido (±)-3-(6-quinol¡noxi)-1-aza-bic¡clo[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto A5 Se preparó de acuerdo con el método A, partiendo de 6-hidroxiquinolina. P. f. 146.0-147.0 °C.
Sal del ácido (+)-3-(5-indaniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto A6) Se preparó de acuerdo con el método A, partiendo de 5-indanol. P. f. 149.3-150.5 °C.
Sal del ácido (±V3-(5.6.7.8-tetrahidro-2-naftiloxiV1-aza-biciclo[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto A7) Se preparó de acuerdo con el método A, partiendo de 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol. P. f. 109.7-111.3 °C.
Método B Sal del ácido (+)-2-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilox¡)-quinolin-fumárico (Compuesto B1 ) Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de (±)-3-quinuclidinol (2.0 g, 15.7 mmol), 2-cloroquinolina (2.6 g, 15.7 mmol) y DMF (30 mi). Se le agregó hidruro de sodio (0.94 g, 23.6 mmol, 60% en aceite) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a 50 °C. Se le agregó hidróxido de sodio acuoso (50 mi, 1 M), seguido por extracción con éter dietílico (3 x 50 mi). La fase combinada de éter se lavó con hidróxido de sodio acuoso (2 x 50 mi, 1 M). La sal correspondiente se obtuvo agregando una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturado con ácido fumárico. Se obtuvieron 4.62 g (79%). P.f. 160.0-160.5 °C.
Sal del ácido (±)-3-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-1-aza-b¡ciclo-[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto B2) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 2,6- diclorobenzotiazol. P. f. 203-205 °C.
Sal del ácido f±)-3-(benzotiazol-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano-fumárico (Compuesto B3) Se preparó de acuerdo con ei procedimiento B, partiendo de 2-clorobenzotiazol. P.f. 173.7-174.2 °C.
Sal del ácido (+V2-M-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-¡loxn-3-cloro-quinoxalin-fumárico (Compuesto B4) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 2,3-dicloroquinoxalina. P.f. 120.8-122.1 °C.
Sal del ácido (±)-3-(1-metil-benzoimidazol-2-iloxi)-1-aza-b¡ciclo[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto B5) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 2-cloro-1-metilbenzoimidazol. P. f. 184.9-185.9 °C.
Sal del ácido (±)-3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano-fumárico (Compuesto B6) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 2-clorobenzoxazol.
P. f. 187.2-188.8°C.
Sal del ácido f±V2-n-aza-b¡c¡clo[2.2.2]oct-3-iloxiVquinoxalin-fumárico (Compuesto B7) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 2-cloroquinoxalina. P. f. 127.7-128.5 °C.
Sal del ácido (±)-3-(6-fenilpiridazin-3-iloxi)-1-aza-b¡ciclo-[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto B8) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 3-cloro-6-fenilpiridazina. P.f. 168.5-172.0 °C.
Sal del ácido f±)-3-f5-fenil-1.3.4-tiadiazol-2-iloxn-1-aza-bic¡clo[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto B9) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 2-cloro-5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol. P.f. 168.5-172.0 °C.
Sal del ácido ^+V3- 5-bromo-tiazol-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano-fumárico (Compuesto B10) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 2,5-dibromotiazol, usando 0 °C como temperatura de reacción.
P.f. 157.8-162.1 °C.
Sal del ácido (±)-3-(1.2-benzoisotiazol-3-iloxi)-1-aza-bic¡clo-[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto B11 ) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 3-cloro-1 ,2-benzoisotiazol. P. f. 172.3-173.6 °C.
Sal del ácido (±)-3-(5-fenil-1.2.4-tiadiazol-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.21octano-fumárico (Compuesto B12) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B de 3-cloro-5-fenil-1 ,2,4-tiadiazol. P.f. 155.0-159.3 °C.
Sal del ácido (±)-3-(6-bromo-p¡ridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano-fumárico (Compuesto B13 Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 3,6-dibromopiridazina. P.f. 152.8 °C.
Sal del ácido (±)-3-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano-fumárico (Compuesto B14) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 3,6-dicloropiridazina.
P.f. 164-164.5 °C.
Sal del ácido (•±V3-í3.4.5-tricloro-2-iloxi -1-aza-biciclo[2.2.2]-octano-fumárico (Compuesto B15) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, usando las siguientes condiciones: ter-butóxido de potasio, éter de corona (18:6), partiendo de tetraclorotiofeno. P.f. 188-189.4 °C.
Sal del ácido (±)-3-(3-metoxi-2-quinoxaliniloxi)-1-aza-biciclo- [2.2.2]octano-fumárico (Compuesto B16) Una mezcla de (±)-2-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-3-cloro-quinoxalina (compuesto B4; 1.38 g, 4.76 mmol), carbonato de cesio (1.55 g, 4.76 mmol) y metanol (15 mi), se agitó durante 3 horas a 45 °C. Se le agregó hidróxido de sodio acuoso (50 mi, 1 M), seguido por extracción con éter dietílico (3 x 50 mi). La sal correspondiente se obtuvo agregando una mezcla de éter -dietílico y metanol (9:1), saturada con ácido fumárico. Se obtuvieron 0.51 g, 27%. P.f. 168.5-170.0 °C.
Sal del ácido í±V3-[5-(3-tienilV1.3.4-tiadiazol-2-iloxil-1-aza-biciclo[2.2.21octano-fumárico (Compuesto B 7) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 2-cloro-5-(3-tienil)-1 ,3,4-tiadiazol.
P.f. 186-188 °C.
Sal del ácido (±V3-[(1 .3-diona)-2-iso¡ndol¡l-metoxi1-1-azabiciclo-[2.2.21octano-fumárico (Compuesto B 8) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de N- (2-bromometil)-ftalimida. P.f. 212-213 °C.
Base libre de ^±)-3-[(1 ,3-diona)-2-isoindolil-etoxi]-1-azabiciclo-[2.2.2]octano (Compuesto B 9^ Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de N-(2-bromoet¡l)-ftal¡mida. Aislado como base libre, aceite.
Sal del ácido (±V3-(benzotríazol-1-iloxiV1 -azabiciclo[2.2.2]-octano-fu márico (Compuesto 2?) Se preparó de acuerdo con el procedimiento B, partiendo de 1-(clorometil)-l H-benzotriazol. P. f. 163.3-164.5 °C.
Método C Sal de yoduro de (±)-2-(1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-quinoxalin-metilo (Compuesto C1 ) A una mezcla de (+)-3-(quinoxalin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano (1 .27 g, 5.0 mmol) y diclorometano (10 mi), se le agregó a -70°C yoduro de metilo (0.31 g, 5.0 mmol) disuelto en diclorometano (1.5 ml) durante 10 minutos. La reacción se agitó a -70°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado se aisló por filtración. P.f. 229-230 °C.
Yoduro de (±)-2-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-qu¡nolin-metilo (Compuesto C2) Se preparó de acuerdo con el método C, partiendo de (±)-2-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-quinolina. P.f. 156.6-175.2 °C.
Yoduro de (±)-3-( .2-benzoisotiazol-3-iloxiY-1-aza-biciclo|2.2.2"l-octano-metilo (Compuesto C3) Se preparó de acuerdo con el método C, partiendo de (±)-3-( ,2-benzoisotiazol-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano. P.f. 180.1-186.4 °C.
Método DSal del ácido (±V3-(5-fenil-t¡azol-2-¡loxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano-fumárico (Compuesto D1 Una mezcla de (±)-3-(5-bromo-tiazol-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano (1.25 g, 4.32 mmol), ácido fenilborónico (0.791 g, 6.48 mmol), Pd(PPh3)4 (0.150 g, 0.13 mmol), carbonato de potasio acuoso (6.5 Ml, 2 M), 1 ,3-propanodiol (0.97 ml, 13.0 mmol) y 1 ,2-dimetoxietano (30 ml), se agitó a reflujo durante 15 horas. Se le agregó hidróxido de sodio acuoso (50 mi, 1 M) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Una cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1), dio el compuesto del título. Se obtuvieron 3.7 g (43%). La sal correspondiente se obtuvo agregando una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ), saturada con ácido fumárico. P.f. 170.9-172.2 °C.
Sal del ácido f± 3-[5-(2.4-difluoro-fenil tiazol-2-¡loxi]-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto D2) Se preparó de acuerdo con el método D. P.f. 84.3-86.3 °C.
Sal del ácido r±V3-[5-(3-tien¡n-tiazol-2-iloxi1-1-aza-biciclor2.2.2l-octano-fu márico (Compuesto D3) Se preparó de acuerdo con el método D. P.f. 68.5-74.3 °C.
Sal del ácido (±V3-[5-(2-tienilVt¡azol-2-i[oxi]-1-aza-b¡ciclo[2.2.2]-octano-fu márico (Compuesto ?4) Se preparó de acuerdo con el método D. P.f. 152.6-154.9 °C.
Sal del ácido (±)-3-[5-(3-furanil)-tiazol-2-iloxi]-1-aza-biciclo-[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto D5) Se preparó de acuerdo con el método D. P.f. ? 27.6-136.2 °C.
Sal del ácido (±)-3-[5-(3-p¡ridil)-tiazol-2-iloxi]-1-aza-biciclo-[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto D6) Se preparó de acuerdo con el método D. P.f. 82.7-86.0 °C.
Sal del ácido (±)-3-[6-(3-tienil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo-[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto D7) Se preparó de acuerdo con el método D, partiendo de (±)-3-(6-bromo-piridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano. P.f. 197.9 °C.
Sal del ácido (±)-3-[6-(2-t¡enil)-piridazin-3-ilox¡3-1-aza-biciclo-[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto D8) Se preparó de acuerdo con el método D, partiendo de (±)-3-(6-bromo-piridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano. P.f. 180.3-191.1 °C. Sal del ácido (±)-3-[6-(2-furanil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo-[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto D9) Se preparó de acuerdo con el método D, partiendo de (±)-3-(6-bromo-piridazin-3-iloxi)-1-aza-bic¡clo[2.2.2]octano.
P.f. 175.8-178.2 °C.
Sal dei ácido (±V3-[6-(3-furanilVpiriclazin-3-iloxi1-1-aza-biciclo-[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto D1Q) Se preparó de acuerdo con el método D, partiendo de (±)-3-(6-bromo-piridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano. P.f. 224.8-225.4 °C.
Sal del ácido (±)-3-[6-(3-pirid¡l)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo-[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto D 11 ) Se preparó de acuerdo con el método D, partiendo de (±)-3-(6-bromo-piridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano. P.f. 137.2-143.2 °C.
Método E Sal del ácido (±)-3-(4-fenilfen¡l-metox¡)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto E 1 ) Una mezcla de (±)-3-quinuclidinol (2.0 g, 15.7 mmol), cloruro de 4-fenilbencilo (3.2 g, 15.7 mmol), hidruro de sodio al 60% en aceite (1.26 g, 31.4 mmol) y DMF (30 mi), se calentó a 50 °C durante 4.5 horas. Se le agregó hidróxido de sodio acuoso (100 mi, 1 M). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mi). Una cromatografía de gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ), dio el compuesto del titulo. Se obtuvieron 2.0 g (29%). La sal correspondiente se obtuvo agregando una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. P.f. 159.8-160.4°C. El compuesto también se puede denominar (±)-3-(bifenil-4-il-metoxi)-quinuclidina.
Método F Sal del ácido (+)-3-(2-fenil-imidazo[1.2-b]piridazin-6-iloxi)-1-aza-bic¡clo[2.2.2]octano-fumárico (Compuesto F1 ) A una mezcla de 6-cloro-2-fenil-imidazo[1 ,2-b]piridazina (preparada de acuerdo con J. Heterocycl. Chem. 39,737, 2002) (3.6 g, 15.7 mmol) y (±)-3-quinuclidinol (2.0 g, 15.7 mmol) en DMF (30 ml), se le agregó hidruro de sodio (1.26 g, 31.4 mmol) durante 20 min, a temperatura ambiente, seguido por agitación a 50 °C durante 4 horas. Se le agregó hidróxido de sodio acuoso (100 ml, 1 M). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). Una cromatografía en gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ), dio el compuesto del título. Se obtuvieron 2.9 g (57%). La sal correspondiente se obtuvo agregando una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. P.f. 211-216 °C.
Método G Sal del ácido (+)-3-(d¡benzofuran-2-ilox¡)-1-azabiciclo[2.2.2]-octano-fumárico (Compuesto G1) A una mezcla de (±)-3-quinuclid¡noI (3.0 g, 23.6 mmoi), 2-hidroxidibenzofurano (4.3 g, 23.6 mmoi), trifenilfosfina (9.29 g, 35.4 mmoi) y THF, se le agregó azodicarboxilato de dietilo (6.3 mi, 35.4 mmoi) durante un período" de 40 min a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 °C durante 7 días. Se le agregó hidróxido de sodio acuoso (100 mi, 1 M). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi). Una cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanoi y amoniaco concentrado (89:10:1 ), dio el compuesto del título. Se obtuvieron 2.0 g (29%). La sal de ácido fumárico correspondiente se obtuvo agregando una mezcla de éter dietílico y metanoi (9:1 ) saturada con ácido fumárico. P.f. 131.3-133.8 °C. El compuesto también se puede denominar (±)-3-(dibenzofuran-2-iloxi)-quinuclidina.
Actividad biológica Inhibición in vitro de la unión de 3H-q-bungarotoxina en cerebro de rata En este ejemplo se determina la afinidad de los compuestos de la invención para unirse a los receptores nicotínicos del subtipo a7.
La -bungarotoxina es un péptido aislado del veneno de la serpiente Bungarus multicinctus. Tiene alta afinidad por los receptores nicotínicos neuronales y neuromusculares en donde actúa como un potente antagonista. La 3H-a-bungarotoxina marca receptores nicotínicos de acetilcolina formados por la isoforma de subunidad cc7 encontrada en el cerebro y la isoforma a-i de la unión neuromuscular.
Preparación de tejido Las preparaciones se realizan a 0-4 °C. Usando un homogeneizador Ultra-Turrax se homogeneizan cortezas cerebrales de ratas machos Wistar (150-250 g) durante 10 segundos, en 15 mi de amortiguador Hepes 20 mM que contiene NaCI 118 mM, KCI 4.8 mM, MgS04 1.2 mM y CaCl2 2.5 mM (pH 7.5). La suspensión de tejido se somete a centrifugación a 27,000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se desecha y la pella se lava dos veces por centrifugación a 27,000 x g durante 10 minutos en 20 mi de amortiguador nuevo, y la pella final se resuspende entonces en amortiguador nuevo que contiene BSA al 0.01 % (35 mi por g de tejido original), y se usa para las pruebas de unión.
Prueba Se agregan alícuotas de 500 µ? de homogenado a 25 µ? de solución de prueba y 25 µ? de 3H-a-bungarotoxina (2 nM de concentración final), se mezcla y se incuba 2 horas a 37 °C. La unión ¡nespecífica se determina usando (-)-nicotina (1 mM de concentración final). Después de la incubación, se agregan a las muestras 5 mi de amortiguador Hepes enfriado en hielo, conteniendo 0.05% de PEI, y se vacía directamente sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C (previamente remojados en PEI al 0.1% durante al menos 6 horas), bajo succión, e inmediatamente se lavan 2 veces con 5 mi de amortiguador enfriado en hielo. Se determina la cantidad de radioactividad de los filtros por medio de conteo convencional de escintilación de líquidos. La unión específica es la unión total menos la unión inespecífica. El valor de prueba se da como una CI50 (la concentración de la sustancia de prueba que inhibe la unión específica de 3H-a-bungarotoxina en 50%). Los resultados de estos experimentos se presentan en el cuadro 1 siguiente. CUADRO 1 Inhibición de la unión de 3H-a-bunqarotoxina

Claims (29)

REIVINDICACIONES
1.- Un derivado de quinuclidina representado por la fórmula I, un enantiómero del mismo, o una mezcla de sus enantiómeros, o una sal de - adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal onio del mismo, en donde representa un doble enlace opcional; n es 1, 2 o 3; X representa un enlazador seleccionado de -O-, -0-CH2-, -0-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -S02-, - CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-, -NH-, -N(alquilo)-, -C(=0)-, -C(=S)-,
A representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloaicoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenüo, o con otro grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico adicional, monocíclico o policíclico, puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloaicoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo; sin embargo, con la condición de que: si X representa O o S, entonces A no es fenilo ni fenilo sustituido con cualquier otro grupo que no sea un grupo fenilo. 2.- El derivado de quinuclidina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque representa un enlace sencillo (covalente). 3.- El derivado de quinuclidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado además porque n es 1 , 2 o
3.
4.- El derivado de quinuclidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque X representa un enlazador seleccionado de -O-, -0-CH2-, -0-CH2-CH2-, -S- y -CH2-.
5.- El derivado de quinuclidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque A representa un grupo carbocíclico, monocíclico o policíclico, seleccionado de fenilo; indanilo, en particular 4-indanilo y 5-indanilo; indenilo, en particular 1-indenilo, 2-indenilo y 3-indenilo; naftilo, en particular 1-naftilo y 2-naftilo; 5,6,7,8-tetrahidro-naftilo, en particular 5,6,7,8-tetrahidro-1 -naftilo y 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo; azulenilo, en particular 1 -azulenilo, 2-azulenilo y 3-azulenilo; fluorenilo, en particular 1-fluorenilo, 2-fluorenilo, 3-fluorenilo y 4-fluorenilo; y antracenilo, en particular 1-antracenilo y 2-antracenilo; dicho grupo carbocíclico estando sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo.
6. - El derivado de quinuclidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque A representa un grupo carbocíclico aromático, monocíclico o policíclico, seleccionado de fenilo; indenilo, en particular 1-¡ndenilo, 2-indenilo y 3-indenilo; naftilo, en particular 1-naftilo y 2-naftilo; azulenilo, en particular 1-azulenilo, 2-azulenilo y 3-azulenilo; y antracenilo, en particular 1 -antracenilo y 2-antracenilo; dicho grupo carbocíclico aromático estando sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo.
7. - El derivado de quinuclidina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque es: (±)-3-(2-fenilfeniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(3-fenilfeniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(4-fenilfeniloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(4-fenilfenil-metoxi)-1 -aza-biciclo [2.2.2]octano; (±)-3-(naftalen-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; o (±)-3-(5-indaniloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; o un enantiómero del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal onio del mismo.
8. - El derivado de quinuclidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque A representa un grupo heterocíclico, monocíclico o policíclico, seleccionado de piridilo, en particular pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo; tienilo, en particular tien-2-ilo y tien-3-ilo; furanilo, en particular furan-2-ilo y furan-3-ilo; piridazinilo, en particular piridazin-3-ilo y piridazin-4-ilo; tiazolilo, en particular tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo; tiadiazolilo, en particular 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-5-¡lo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo y ,2,4-tiadiazol-5-ilo; quinolinilo, en particular quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo y quinolin-6-ilo; quinoxalinilo, en particular quinoxalin-2-ilo y quinoxalin-3-ilo; bencimidazolilo, en particular bencimidazol-2-ilo; benzoxazolilo, en particular benzoxazol-2-i!o; benzotiazolilo, en particular benzotiazol-2-ilo; dicho grupo heterocíclico, monocíclico o policíclico, estando sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo, o con otro grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico adicional, monocíclico o policíclico, puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo.
9.- El derivado de quinuclidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque A representa un grupo heterocíclico monocíclico seleccionado de piridilo, en particular pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo; tienilo, en particular tien-2-ilo y tien-3-ilo; furanilo, en particular furan-2-ilo y furan-3-ilo; piridazinilo, en particular piridazin-3-ilo y piridazin-4-??; tiazolilo, en particular tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo; tiadiazolilo, en particular 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-5-¡lo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo y 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo; dicho grupo heterocíclico monocíclico estando sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2, fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo y 3-piridinilo, dichos grupos fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo y 3-piridinilo, pueden estar sustituidos opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, CF3, CÑ, N02, NH2 y fenilo.
10.- El derivado de quinuclidina de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque es: (±)-3-(3,4,5-tricloro-tien-2-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(5-bromo-tiazol-2-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]octano; (±)-3-(5-fenil-tiazol-2-ilox¡)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-[5-(2,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-iloxi]-1 -aza-biciclo[2.2.2]-octano; (±)-3-[5-(3-tienil)-tiazol-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-[5-(2-tienil)-tiazol-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-[5-(3-furanil)-tiazol-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-[5-(3-piridil)-tiazol-2-¡loxi]-1-aza-b¡ciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(6-bromo-piridazin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(6-fenil-piridazin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]-octano; (±)-3-[6-(3-tienil)-piridazin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (+)-3-[6-(2-tienil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (+)-3-[6-(2-furanil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (+)-3-[6-(3-furanil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-[6-(3-piridil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo- [2.2.2]octano; (±)-3-(5-fen¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2-¡loxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(5-fenil-1 ,2,4-tiadiazol-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; o (±)-3-[5-(2-tienil)-1 ,3,4-tiadiazoI-2-¡loxi]-1 -aza-b¡cicló[2.2.2]octano; o un enantiómero del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal onio del mismo.
11. - El derivado de quinuclidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque A representa un grupo heterocíclico policíclico seleccionado de indolilo, en particular indol-2-ilo e indol-3-ilo; isoindolilo, en particular isoindol-2-ilo; quinolinilo, en particular quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quino!in-5-ilo y quinolin-6-ilo; quinoxalinilo, en particular quinoxalin-2-ilo y quinoxalin-3-ilo; bencimidazolilo, en particular bencimidazol-2-ilo; benzoxazolilo, en particular benzoxazol-2-ilo; benzotiazolilo, en particular benzotiazol-2-ilo; benzoisotiazolilo, en particular benzoisotiazol-3-ilo; benzotriazolilo, en particular 1 ,2,3-benzotriazol-1-iIo; imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, en particular imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilo; dibenzofuranilo, en particular dibenzofuran-2-ilo; dicho grupo heterocíclico monocíclico o policíclico estando sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2 y feniio, dicho grupo feniio puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2 y feniio.
12. - El derivado de quinuclidina de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque es: (±)-3-[(1 ,3-diona)-2- isoindolil-metoxi]-1 -azabiciclo[2.2.2]octano; (±)-3-[(1 ,3-diona)-2-isoindolil-etoxi]-1-azabiciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(2-quinoliniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano; yoduro de (±)-3-(2-quinolin¡loxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano-metilo; (±)-3-(6-quinoliniloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2Joctano; (±)-3-(2-quinoxaliniloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; yoduro de (±)-3-(2-quinoxaliniloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano-metilo; (±)-3-(3-cloro-2-quinoxaliniloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(3-metox¡-2-qu¡noxaiinüoxi)-1-aza-bic¡clo[2.2.2]octano; (±)-3-(benzoxazol-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (+)-3-(benzotiazol-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]-octano; (±)-3-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(1 ,2-benzoisotiazol-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (±}-3-(1 ,2-benzoisotiazol-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (±)-3-(1-metil-benzoimidazol-2-iloxi)-1-aza-bic¡clo[2.2.2]octano; o (±)-3-(benzotriazol-1-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]octano; o un enantiomero del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal onio del mismo.
13.- El derivado de quinuclidina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula III, en donde: representa un doble enlace opcional; n es 1, 2 o 3; X representa un enlazador seleccionado de -O-, -O-CH2-, -0-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-, -NH-, -N(alquilo)-, -C(=0)-, -C(=S)-, B representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo, o con otro grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico adicional, monocíclico o policíclico, puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo.
14.- El derivado de quinuclidina de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque representa un enlace sencillo (covalente).
15. - El derivado de quinuclidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-14, caracterizado además porque n es 1 , 2 o 3.
16. - El derivado de quinuclidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-15, caracterizado además porque X representa un enlazador seleccionado de -O-, -0-CH2-, -0-CH2-CH2-, -S- y -CH2-.
17.- El derivado de quinuclidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-16, caracterizado además porque B representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo, o con otro grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico adicional, monocíclico o policíclico, puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alquilo, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, cicloalcoxi-alcoxi, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, carboxi, carbamoilo, amido, sulfamoilo y fenilo.
18.- El derivado de quinuclidina de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque B representa un grupo fenilo, dicho fenilo estando sustituido opcionalmente una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, halógeno, CF3, CN, N02, NH2 y fenilo.
19.- El derivado de quinuclidina de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque es: (±)-3-(2-fenil-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]-octano; o un enantiómero del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal onio del mismo.
20.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de quinuclidina como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
21.- El uso de un derivado de quinuclidina como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica/medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición en un mamífero, incluyendo un ser humano, dicha enfermedad, trastorno o condición siendo sensible a la modulación de los receptores colinérgicos o los receptores de monoamina.
22.- El uso como se reclama en la reivindicación 21, en donde la enfermedad, trastorno o condición está relacionada con el sistema nervioso central.
23.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde la enfermedad, trastorno o condición es ansiedad, trastornos cognitivos, déficit de aprendizaje, déficits y disfunción de la memoria, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad del déficit de atención (ADHD), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Gilíes de la Tourette, sicosis, depresión, manías, depresión maníaca, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos (OCD), trastornos de pánico, trastornos de la alimentación como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, discinesia tardía, hipercinesia, epilepsia, bulimia, síndrome postraumático, fobia social, trastornos del sueño, seudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome premenstrual, síndrome de la fase lútea tardía, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía e intervalo del jet.
24.- El uso como se reclama en la reivindicación 21, en donde la enfermedad, trastorno o condición está asociada con las contracciones del músculo liso, que incluyen trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesia tardía, hipercinesia, eyaculación prematura y dificultad de erección.
25.- El uso como se reclama en la reivindicación 21, en donde la enfermedad, trastorno o condición está relacionada con el sistema endocrino, tal como por ejemplo tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias.
26. - El uso como se reclama en la reivindicación 21, en donde la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno neurodegenerativo, que incluye anoxia transitoria y neurodegeneración inducida.
27. - El uso como se reclama en la reivindicación 21, en donde la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno inflamatorio, que incluye trastornos inflamatorios de la piel como acné y rosácea, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y diarrea.
28.- El uso como se reclama en la reivindicación 21, en donde la enfermedad, trastorno o condición es dolor ligero, moderado o incluso severo, de carácter agudo, crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor postoperatorio, dolor de extremidad fantasma, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, con neuralgia posterapéutica o con lesión de nervio periférico.
29.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad, trastorno o condición está asociada con los síntomas de abstinencia causados por la terminación del uso de sustancias adictivas, que incluyen productos que contienen nicotina tales como tabaco, opioides como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos de tipo benzodiazepina, y alcohol.
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