ES2764660T3

ES2764660T3 - Compuestos de amida de quinuclidina sustituida geminal como agonistas de receptores alfa-7 nicotínicos de acetilcolina

Info

Publication number: ES2764660T3
Application number: ES15870786T
Authority: ES
Inventors: Raksha Acharya; Duane A Burnett; Matthew Gregory Bursavich; Andrew Simon Cook; Bryce Alden Harrison; Gerhard Koenig; Andrew J Mcriner
Original assignee: Axovant Sciences GmbH
Current assignee: Axovant Sciences GmbH
Priority date: 2014-12-16
Filing date: 2015-12-14
Publication date: 2020-06-04
Anticipated expiration: 2035-12-14
Also published as: WO2016100184A1; EP3233087A1; US20170369486A1; AU2015362790A1; JP2020033371A; JP2017538756A; IL252931A0; EP3233087A4; EP3623371A1; EP3233087B1; CA2971413A1; JP6612874B2; US10183938B2

Abstract

Un compuesto de amida de quinuclidina sustituida geminal representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde el resto C(R1)(R2) forma un carbociclo (de 3-4 miembros), en donde R1 y R2 tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C2-C3; en donde el di-radical alquilo C2-C3 se puede sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, CH3, CH2CH3, =O, -OR3 o -OCF3; R3 representa independientemente -H; un radical alquilo C1-C4 ramificado o sin ramificar; radical cicloalquilo C3- C4; en donde el radical alquilo C1-C4 y el radical cicloalquilo C3-C4 se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-alquilo C1-C4 o -OCF3; y W representa un resto representado por el sistema de anillos M-I, M-II, M-III, M-IV, M-V o M-VI: **(Ver fórmula)** en donde: Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan independientemente N o CR4; con la condición de que no más de dos de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 sean N; R4 representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO2; -OR5; -N(R5)(R6); -SO2(CH2)mR5 ; - (CO)(CH2)mR5; -(CO)N(R5)(R6); -OCF3; un radical alquilo C1-C6; un radical haloalquilo C1-C6; un radical cicloalquilo C3-C6; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; o cuando miembros adyacentes de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son (CR4)(CR4), (CR4)(CR4) puede formar un ciclo tal que los sustituyentes R4 adyacentes tomados conjuntamente representen un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) con al menos un átomo del anillo del di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que cuando el al menos un átomo del anillo sea nitrógeno, el nitrógeno se sustituye con -H, un radical alquilo C1-C4 ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C3-C4, -(CO)-alquilo C1-C4 ramificado o sin ramificar, o -(SO2)-alquilo C1-C4 ramificado o sin ramificar, en donde el radical alquilo C1-C4 y el radical cicloalquilo C3-C4 se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, halógeno, =O, -OH, -O-alquilo C1-C4 o -OCF3, y con la condición adicional de que cuando el al menos un átomo del anillo sea azufre, el azufre se pueda sustituir con 0 o 2 =O; en donde el radical alquilo C1-C6, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo, el radical heteroarilo, y la porción de alquilo del di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros), se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OR5, -(CH2)mOR5, -N(R5)(R6), - (CH2)mN(R5)(R6), -SO2(CH2)mR5, -(CO)(CH2)mR5, -(CO)N(R5)(R6), -OCF3, un radical alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C3-C6, un radical hidroxialquilo C1-C6, o un radical haloalquilo C1-C6; R5 y R6 representan independientemente -H; un radical alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar; un radical cicloalquilo C3-C6; o el resto N(R5)(R6) forma un ciclo, en donde R5 y R6 tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C2-C6 o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros); Z6, Z7, Z8 y Z9 representan independientemente N o CR7; con la condición de que no más de dos de Z6, Z7, Z8 y Z9 sean N; R7 representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO2; -OR8; -N(R8)(R9); -SO2(CH2)mR8; - (CO)(CH2)mR8; -(CO)N(R8)(R9); -OCF3; un radical alquilo C1-C6; un radical haloalquilo C1-C6; un radical cicloalquilo C3-C6; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; un radical heteroarilo; o el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo; en donde el radical alquilo C1-C6, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OR8, -(CH2)mOR8, -N(R8)(R9), - (CH2)mN(R8)(R9), -SO2(CH2)mR8, -(CO)(CH2)mR8, -(CO)N(R8)(R9), -OCF3, un radical alquilo C1-C6 ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C3-C6, un radical hidroxialquilo C1-C6, o un radical haloalquilo C1-C6; ...

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de amida de quinuclidina sustituida geminal como agonistas de receptores alfa-7 nicotínicos de acetilcolina

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a novedosos compuestos de amida de quinuclidina sustituida geminal, y a composiciones farmacéuticas de los mismos, que son adecuados como agonistas o agonistas parciales de a7-nAChR, y a métodos de preparación de estos compuestos y composiciones, y a estos compuestos y composiciones para su uso en el mantenimiento, tratamiento y/o mejora de la función cognitiva. En particular, un paciente en necesidad del mismo, por ejemplo un paciente con una deficiencia cognitiva y/o un deseo de potenciar la función cognitiva, puede obtener un beneficio del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La prevalencia de enfermedad cognitiva, por ejemplo, demencia en América el Norte, es aproximadamente 6 a 10 % de la población, representando la enfermedad de Alzheimer una porción sustancial de estos casos. Muchas formas de la enfermedad cognitiva representan un problema médico y social en constante crecimiento de nuestras sociedades envejecidas en todo el mundo. Algunos creen que las principales características patológicas se pueden referir a ovillos neurofibrilares intraneuronales, formación de placas de amiloide beta y/o neurodegeneración de neuronas principalmente colinérgicas y, en etapas tardías, también serotonérgicas, noradrenérgicas, y otras neuronas, dando como resultado deficiencias de acetilcolina y otros neurotransmisores. Algunas teorías sugieren que el desarrollo gradual de una deficiencia de señalización de acetilcolina puede ser responsable de las manifestaciones clínicas tempranas de la enfermedad cognitiva. Por consiguiente, algunos creen que estos compuestos que mejoran el funcionamiento colinérgico, tales como los inhibidores de la acetilcolinesterasa, pueden mejorar los déficits cognitivos en pacientes con enfermedad cognitiva. El inhibidor de la acetilcolinesterasa más ampliamente usado es el clorhidrato de donepezilo (Aricept®).

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) forman una gran familia de canales de iones que se activan por la acetilcolina mensajera que se produce en el cuerpo (Galzi y Cambioux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582). Un nAChR funcional consiste en cinco subunidades que pueden ser diferentes (ciertas combinaciones de subunidades a1-9 y p1-4,Y,5,s) o idénticas (a7-9). Esto conduce a la formación de una diversidad de subtipos que se diferencian en la distribución en los músculos, el sistema nervioso y otros órganos (McGehee y Role, Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546). La activación de nAChR conduce a la entrada de cationes en la célula y a la estimulación de células nerviosas o células musculares. La activación selectiva de subtipos individuales de nAChR restringe esta estimulación a los tipos de células que tienen un subtipo correspondiente y así es capaz de evitar efectos secundarios no deseados tales como, por ejemplo, estimulación de nAChR en los músculos. Los experimentos clínicos con nicotina y los experimentos en diversos modelos animales indican que los receptores nicotínicos centrales de acetilcolina participan en los procesos de aprendizaje y memoria (por ejemplo, Rezvani y Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49, 258-267). Los receptores nicotínicos de acetilcolina del subtipo alfa7 (nAChR a7) tienen una concentración particularmente alta en regiones del cerebro que son importantes para el aprendizaje y la memoria, tales como el hipocampo y la corteza cerebral (Séguéla et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596-604). El nAChR a7 tiene una permeabilidad particularmente alta para iones de calcio, modula la neurotransmisión, influye en el crecimiento de axones y, de esta forma, modula la plasticidad neuronal (Broide y Leslie, mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16).

El documento de patente WO 2003/055878 describe una variedad de agonistas de nAChR alfa7 que se dice que son útiles para mejorar la cognición. El documento de patente WO 2003/055878 sugiere que ciertos agonistas de los nAChR alfa7 son útiles para mejorar la percepción, concentración, aprendizaje o memoria, especialmente después de deterioros cognitivos como los que ocurren, por ejemplo, en situaciones/enfermedades/síndromes tales como deterioro cognitivo leve, deterioros del aprendizaje y de la memoria asociados a la edad, pérdida de memoria asociada a la edad, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y ciertos otros trastornos cognitivos. Mazurov et al. desarrollaron una serie de quinuclidinas 2-(arilmetil)-3-sustituidas como agonistas de receptores nicotínicos de acetilcolina a7 (nAChR) neuronales basados en un supuesto modelo de farmacóforo. Marrero et al. midieron los efectos de un novedoso agonista selectivo de nAChR alfa7 (5-metil-N-[2-(piridin-3-ilmetil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tiofeno-2-carboxamida) sobre la masa corporal, glucosa y el metabolismo de los lípidos, y procitocinas inflamatorias. El documento de patente EP 0327 335 B1 se refiere a mejorar la memoria de animales vivos con ciertos arilamidoazabicicloalcanos. También se contempla el tratamiento de deficiencias y trastornos de la memoria usando ciertos arilamidoazabicicloalcanos. El documento de patente WO 2004/039366 A1 proporciona un uso o método de tratamiento de glaucoma, retinopatía diabética o degeneración macular senil por la administración de agonistas de nAChR alfa7 a un mamífero en necesidad de los mismos.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Un aspecto de la invención proporciona un compuesto de amida de quinuclidina sustituida geminal representado por la fórmula (I):

en donde:

el resto C(R¹)(R²) forma un carbociclo (de 3-4 miembros), en donde R¹y R²tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C³; en donde el di-radical alquilo C²-C³se puede sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, CH³, CH²CH³, =O, -OR³, o -OCF³;

R³representa independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar; radical cicloalquilo C³-C⁴; en donde el radical alquilo C¹-C⁴y el radical cicloalquilo C³-C⁴se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-alquilo C¹-C⁴o -OCF³; y

W representa un resto representado por el sistema de anillos M-I, M-II, M-III, M-IV, M-V o M-VI:

en donde:

Z¹, Z², Z³, Z⁴y Z⁵representan independientemente N o CR⁴; con la condición de que no más de dos de Z¹,

Z², Z³, Z⁴y Z⁵sean N;

R⁴representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR⁵; -N(R⁵)(R⁶); -SO²(CH²)^mR^5;-(CO)(CH²)^mR⁵; -(CO)N(R⁵)(R⁶); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; o cuando miembros adyacentes de Z¹, Z², Z³, Z⁴y Z⁵son (CR⁴)(CR⁴), (CR⁴)(CR⁴) puede formar un ciclo tal que los adyacentes sustituyentes R⁴tomados conjuntamente representen un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) con al menos un átomo del anillo del di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que cuando el al menos un átomo del anillo sea nitrógeno, el nitrógeno se sustituye con -H, un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁴, -(CO)-alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, o -(SO²)-alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, en donde el radical alquilo C¹-C⁴y el radical cicloalquilo C³-C⁴se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, halógeno, =O, -OH, -O-alquilo C¹-C⁴o -OCF³, y con la condición adicional de que cuando el al menos un átomo del anillo sea azufre, el azufre se pueda sustituir con 0 o 2 =O; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3 6 miembros), el radical arilo, el radical heteroarilo, y la porción de alquilo del di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros), se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR⁵, -(CH²)^mOR⁵, -N(R⁵)(R⁶), -(CH²)^mN(R⁵)(R⁶), -SO²(CH²)^mR⁵, -(CO)(CH²)^mR⁵, -(CO)N(R⁵)(R⁶), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R⁵y R⁶representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar;

un radical cicloalquilo C³-C⁶; o el resto N(R⁵)(R⁶) forma un ciclo, en donde R⁵y R⁶tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

Z⁶, Z⁷, Z⁸y Z⁹representan independientemente N o CR⁷; con la condición de que no más de dos de Z⁶,

Z⁷, Z⁸y Z⁹sean N;

R⁷representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR⁸; -N(R⁸)(R⁹); -SO²(CH²)^mR⁸; -(CO)(CH²)^mR⁸; -(CO)N(R⁸)(R⁹); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; un radical heteroarilo; o el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR⁸, -(CH²)^mOR⁸, -N(R⁸)(R⁹), -(CH²)^mN(R⁸)(R⁹), -SO²(CH²)^mR⁸, -(CO)(CH²)^mR⁸, -(CO)N(R⁸)(R⁹), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R⁸y R⁹representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar;

un radical cicloalquilo C³-C⁶; o el resto N(R⁸)(R⁹) forma un ciclo, en donde R⁸y R⁹tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

X¹representa independientemente N o C;

A¹, A², A³y A⁴representan independientemente N; NR¹⁰; N(CH²)^mR¹⁰; O; S; o CR¹¹; con la condición de que solo uno de A¹, A², A³y A⁴sea NR¹⁰, O o S; con la condición adicional de que cuando X¹sea N, entonces A¹, A²y A³representan independientemente N o CR¹¹;

R¹⁰representa independientemente -H; -D; -SO²(CH²)^mR¹²; -(CO)(CH²)^mR¹²; -(CO)N(R¹²)(R¹³); un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR¹², -(CH²)^mOR¹², -N(R¹²)(R¹³), -(CH²)^mN(R¹²)(R¹³), -SO²(CH²)^mR¹², -(CO)(CH²)^mR¹³, -(CO)N(R¹²)(R¹³), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R¹¹representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR¹²; -N(R¹²)(R¹³); -SO²(CH²)^mR¹²; -(CO)(CH²)^mR¹²; -(CO)N(R¹²)(R¹³); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3 6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR¹²; -(CH²)^mOR¹²; -N(R¹²)(R¹³); -(CH²)^mN(R¹²)(R¹³); -SO²(CH²)^mR¹²; -(CO)(CH²)^mR¹²; -(CO)N(R¹²)(R¹³); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R¹²y R¹³representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar;

un radical cicloalquilo C³-C⁶; o el resto N(R¹²)(R¹³) forma un ciclo, en donde R¹²y R¹³tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

X²representa independientemente N o C;

A⁵, A⁶y A⁷representan independientemente N; NR¹⁴; N(CH²)^mR¹⁴; O; S; o CR¹⁵; con la condición de que solo uno de A⁵, A⁶y A⁷sea NR¹⁴, O o S; con la condición adicional de que cuando X²sea N, entonces A⁵, A⁶y A⁷representan independientemente N o CR¹⁵;

R¹⁴representa independientemente -H; -D; -(CH²)^mN(R¹⁶)(R¹⁷); -SO²(CH²)^mR¹⁶; -(CO)(CH²)^mR¹⁶; -(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷); un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; un radical heteroarilo; o el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR¹⁶, -(CH²)^mOR¹⁶, -N(R¹⁶)(R¹⁷), -(CH²)^mN(R¹⁶)(R¹⁷), -SO²(CH²)^mR¹⁶, -(CO)(CH²)^mR¹⁶, -(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un haloalquilo C¹-C⁶;

R¹⁵representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR¹⁶; -N(R¹⁶)(R¹⁷); -SO²(CH²)^mR¹⁶; -(CO)(CH²)^mR¹⁶; -(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3 6 miembros); un radical arilo; un radical heteroarilo; o el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; NO²; -OR¹⁶; -(CH²)^mOR¹⁶; -N(R¹⁶)(R¹⁷); -(CH²)^mN(R¹⁶)(R¹⁷); -SO²(CH²)^mR¹⁶; -(CO)(CH²)^mR¹⁶; -(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R16 y R17 representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar;

un radical cicloalquilo C³-C⁶; o el resto N(R¹⁶)(R¹⁷) forma un ciclo, en donde R¹⁶y R¹⁷tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

G1, G2, G3 y G4 representan independientemente C(R¹⁸)(R¹⁸); N(R¹⁹); -N(CH²)^mR¹⁸; O; S; SO²; o (C=O);

con la condición de que no más de dos de G¹, G², G³y G⁴representen N(R¹⁹); -N(CH²)^mR¹⁸, O; S; SO²; o (C=O);

R18 representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR¹⁹; -N(R¹⁹)(R²⁰); -SO²(CH²)^mR¹⁹; -(CO)(CH²)^mR¹⁹; -(CO)N(R¹⁹)(R²⁰); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3 6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR¹⁹, -(CH²)^mOR¹⁹, -N(R¹⁹)(R²⁰), -(CH²)^mN(R¹⁹)(R²⁰), -SO²(CH²)^mR¹⁹, -(CO)(CH²)^mR¹⁹, -(CO)n (R19)(R20), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶; y

R19 y R20 representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar;

un radical cicloalquilo C³-C⁶; o el resto N(R¹⁹)(R²⁰) forma un ciclo, en donde R¹⁹y R²⁰tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros); o el resto C(R¹⁹)(R²⁰) forma un ciclo, en donde R¹⁹y R²⁰tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

M representa independientemente un número entero desde 1 hasta 6;

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

en donde:

el resto C(R¹)(R²) forma un carbociclo (de 3-4 miembros), en donde R¹y R²tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C³; en donde el di-radical alquilo C²-C³se puede sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, CH³, CH²CH³, =O, -OR³o -OCF³;

R³representa independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar; radical cicloalquilo C³-C⁴; en donde el radical alquilo C¹-C⁴y el radical cicloalquilo C³-C⁴se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-alquilo C¹-C⁴o -OCF³;

Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan independientemente N o CR4; con la condición de que no más de dos de Z1,

Z2, Z3, Z4 y Z5 sean N;

R4 representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR5; -N(R5)(R6); -SO²(CH²)mR5; -(CO)(CH²)mR5; -(CO)N(R5)(R6); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR5, -(CH2)mOR5, -N(R5)(R6), -(CH2)mN(R5)(R6), -SO2(CH2)mR5, -(CO)(CH²)mR5, -(CO)N(R5)(R6), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C6;

R5 y R6 representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar;

un radical cicloalquilo C³-C⁶; o el resto N(R5)(R6) forma un ciclo, en donde R5 y R6 tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

Z6, Z7, Z8 y Z9 representan independientemente N o CR7; con la condición de que no más de dos de Z6,

Z7, Z8 y Z9 sean N;

R7 representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR8; -N(R8)(R9); -SO²(CH²)mR8; -(CO)(CH²)mR8; -(CO)N(R8)(R9); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; un radical heteroarilo; o el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR8, -(CH2)mOR8, -N(R8)(R9), -(CH2)mN(R8)(R9), -SO2(CH2)mR8, -(CO)(CH2)mR8, -(CO)N(R8)(R9), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R8 y R9 representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar;

un radical cicloalquilo C³-C⁶; o el resto N(R8)(R9) forma un ciclo, en donde R8 y R9 tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

X1 representa independientemente N o C;

A1, A2, A3 y A4 representan independientemente N; NR10; N(CH²)mR10; O; S; o CR11; con la condición de que solo uno de A1, A2, A3 y A4 sea NR10, O o S; con la condición adicional de que cuando X1 sea N, entonces A1, A2 y A3 representen independientemente N o CR11;

R10 representa independientemente -H; -D; -SO²(CH²)mR12; -(CO)(CH²)mR12; -(CO)N(R12)(R13); un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR12, -(CH²)mOR12, -N(R12)(R13), -(CH²)mN(R12)(R13), -SO²(CH²)mR12, -(CO)(CH²)mR13, -(CO)N(R12)(R13), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R11 representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR12; -N(R12)(R13); -SO²(CH²)mR12; -(CO)(CH²)mR12; -(CO)N(R12)(R13); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3 6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR12; -(CH2)mOR12; -N(R12)(R13); -(CH2)mN(R12)(R13); -SO2(CH2)mR12; -(CO)(CH²)mR12; -(CO)N(R12)(R13); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R12 y R13 representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar;

un radical cicloalquilo C³-C⁶; o el resto N(R12)(R13) forma un ciclo, en donde R12 y R13 tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

X2 representa independientemente N o C;

A⁵, A⁶y A⁷representan independientemente N; NR¹⁴; N(CH²)^mR¹⁴; O; S; o CR¹⁵; con la condición de que solo uno de A⁵, A⁶y A⁷sea NR¹⁴, O o S; con la condición adicional de que cuando X²sea N, entonces A⁵, A⁶y A⁷representen independientemente N o CR¹⁵;

R¹⁴representa independientemente -H; -D; -(CH²)^mN(R¹⁶)(R¹⁷); -SO²(CH²)^mR¹⁶; -(CO)(CH²)^mR¹⁶; -(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷); un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; un radical heteroarilo; o el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR¹⁶, -(CH²)^mOR¹⁶, -N(R¹⁶)(R¹⁷), -(CH²)^mN(R¹⁶)(R¹⁷), -SO²(CH²)^mR¹⁶, (CO)(CH²)^mR¹⁶, -(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un haloalquilo C¹-C⁶;

R¹⁵representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR¹⁶; -N(R¹⁶)(R¹⁷); -SO²(CH²)^mR¹⁶; -(CO)(CH²)^mR¹⁶; -(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3 6 miembros); un radical arilo; un radical heteroarilo; o el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR¹⁶; -(CH²)^mOR¹⁶; -N(R¹⁶)(R¹⁷); -(CH²)^mN(R¹⁶)(R¹⁷); -SO²(CH²)^mR¹⁶; -(CO)(CH²)^mR¹⁶; -(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R¹⁶y R¹⁷representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar;

G¹, G², G³y G⁴representan independientemente C(R¹⁸)(R¹⁸); N(R¹⁹); -N(CH²)^mR¹⁸; O; S; SO²; o (C=O);

R¹⁸representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR¹⁹; -N(R¹⁹)(R²⁰); -SO²(CH²)^mR¹⁹; -(CO)(CH²)^mR¹⁹; -(CO)N(R¹⁹)(R²⁰); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3 6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR¹⁹, -(CH²)^mOR¹⁹, -N(R¹⁹)(R²⁰), -(CH²)^mN(R¹⁹)(R²⁰), -SO²(CH²)^mR¹⁹, -(CO)(CH²)^mR¹⁹, -(CO)N(R¹⁹)(R²⁰), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶; y

R¹⁹y R²⁰representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar;

M representa independientemente un número entero desde 1 hasta 6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se desvela un compuesto de amida representado por la fórmula (I), en donde R¹y R²representan independientemente un radical alquilo C¹sin ramificar y dicho compuesto se representa por la fórmula (II):

Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de amida representado por la fórmula (I), en donde R¹y R²tomados conjuntamente representan un di-radical de alquilo C²y dicho compuesto se representa por la fórmula (III):

Se desvela un estereoisómero individual del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se desvela un enantiómero individual o un diaestereómero individual del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente o diluyente. Se desvela una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de tratamiento de un paciente en necesidad del mismo, que comprende: administrar al paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de mantenimiento, tratamiento, curación y/o mejora de al menos una función cognitiva en un paciente en necesidad del mismo, que comprende: administrar al paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de tratamiento de un paciente diagnosticado con un deterioro cognitivo, que comprende: administrar una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una dosis eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de tratamiento de un paciente en necesidad del mismo, que comprende: administrar al paciente, por ejemplo, un paciente diagnosticado con un deterioro cognitivo, deterioro cognitivo limitado, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer y/o esquizofrenia, un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; de forma que el paciente pueda obtener un beneficio del mismo.

Se desvela un método de tratamiento de uno o más síntomas asociados a un deterioro cognitivo, que comprende administrar a un paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; en donde el paciente padece, o ha sido diagnosticado con un deterioro cognitivo.

Se desvela un método de mejora de la cognición de un paciente en necesidad del mismo, que comprende: administrar al paciente un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de mejora de la cognición en un paciente que padece un deterioro cognitivo, tal como un deterioro cognitivo asociados a o esquizofrenia o enfermedad de Alzheimer, por ejemplo enfermedad de Alzheimer leve, enfermedad de Alzheimer moderada, enfermedad de Alzheimer grave, o enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, que comprende administrar una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de tratamiento de un paciente que padece, diagnosticado con, o que padece uno o más síntomas asociados a, un deterioro cognitivo, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia de un tipo de Alzheimer, MCI, LCI, o esquizofrenia, que comprende: administrar al paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el método de tratamiento de un paciente que padece, diagnosticado con, o que padece uno o más síntomas asociados a, un deterioro cognitivo, puede proporcionar a dicho paciente al menos uno de los siguientes: (i) trata, minimiza la progresión de, previene el deterioro de, o reduce la tasa de deterioro de, uno o más síntomas asociados al deterioro cognitivo; (ii) trata el deterioro cognitivo; (iii) mejora la cognición en dicho paciente con deterioro cognitivo; (iv) mejora uno o más síntomas del comportamiento asociados al deterioro cognitivo; (v) proporciona un efecto pro-cognitivo; (vi) proporciona un efecto pro-cognitivo en al menos uno de los siguientes: motora visual, aprendizaje, memoria demorada, o función ejecutiva, o (vii) proporciona un efecto positivo sobre la función clínica en dicho paciente con deterioro cognitivo.

Se desvela un método de tratamiento de un paciente previamente tratado, o que actualmente está tratándose, con un AChEI, que está padeciendo, o ha sido diagnosticado con, un deterioro cognitivo, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia de un tipo de Alzheimer, MCI, LCI, o esquizofrenia, que comprende: administrar al paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables; en donde el método mejora uno o más síntomas asociados al deterioro cognitivo en el paciente previamente, o actualmente, tratado con AChEI.

Se desvela un método de tratamiento de un paciente que padece, o diagnosticado con un deterioro cognitivo, que comprende: administrar al paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; en donde el método proporciona un efecto positivo sobre la cognición o un efecto positivo sobre la función clínica en dicho paciente con deterioro cognitivo, y en donde dicho paciente ha sido previamente tratado o está actualmente siendo tratado con un AChEI.

Se desvela un método de mejora de la cognición en un paciente diagnosticado con una probable enfermedad cognitiva, que comprende: administrar al paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una dosis eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de mejora o mejora sustancial del uno o más síntomas en un paciente con enfermedad cognitiva, que comprende: administrar al paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una dosis eficaz de una composición farmacéutica que comprende la dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de ralentización de la tasa de deterioro de al menos un síntoma en un paciente con enfermedad cognitiva, que comprende: administrar al paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente la composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de tratamiento de uno o más síntomas asociados a una enfermedad cognitiva en un paciente que padece la misma, que comprende: administrar al paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una dosis eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable

Se desvela un método de minimización o parada sustancial de la tasa de progresión de una o más enfermedades cognitivas en un paciente que padece una enfermedad cognitiva, que comprende: administrar al paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una dosis eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de parada sustancial o reversión de la progresión de una o más enfermedades cognitivas, en un paciente que padece, que comprende: administrar al paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una dosis eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de tratamiento de demencia, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una dosis eficaz de una composición farmacéutica que comprende la cantidad eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; en donde dicha cantidad eficaz se administra en una dosis eficaz.

Se desvela un método de tratamiento de demencia, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una dosis eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de tratamiento de demencia, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela un método de tratamiento de demencia, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una dosis eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; en donde la composición farmacéutica está en forma de un comprimido.

Se desvela un método de tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad cognitiva y que se administra un inhibidor de la acetilcolinesterasa, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una dosis eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; en donde el tratamiento comprende detener la administración del inhibidor de la acetilcolinesterasa antes de tratar con el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1: Ilustra una representación 3D del cristal formado de fumarato de (fi)-2,2-dimetil-N-((fi)-1-feniletil)quinuclidin-3-amina.

Figura 2: Ilustra una representación 3D del cristal formado de bis(4-metilbencenosulfonato) de (R)-N-((R)-1-feniletil)-1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-amina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de amida de quinuclidina sustituida geminal representado por la fórmula (I):

en donde:

R³representa independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar; radical cicloalquilo C³-C⁴; en donde el radical alquilo C¹-C⁴y el radical cicloalquilo C³-C⁴se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-alquilo C¹-C⁴o -OCF³; y W representa un resto representado por el sistema de anillos M-I, M-II, M-III, M-IV, M-V o M-VI:

en donde:

Z², Z³, Z⁴y Z⁵sean N;

R⁴representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR⁵; -N(R⁵)(R⁶); -SO²(CH²)^mR⁵; -(CO)(CH²)^mR^{5 ;}-(CO)N(R⁵)(R⁶); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; o cuando miembros adyacentes de Z¹, Z², Z³, Z⁴y Z⁵es (CR⁴)(CR⁴), (CR⁴)(CR⁴) puede formar un ciclo tal que los sustituyentes R⁴adyacentes tomados conjuntamente representen un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) con al menos un átomo del anillo del di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que cuando el al menos un átomo del anillo sea nitrógeno, el nitrógeno se sustituye con -H, un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁴, -(CO)-alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, o -(SO²)-alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, en donde el radical alquilo C¹-C⁴y el radical cicloalquilo C³-C⁴se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, halógeno, =O, -OH, -O-alquilo C¹-C⁴o -OCF³, y con la condición adicional de que cuando el al menos un átomo del anillo sea azufre, el azufre se pueda sustituir con 0 o 2 =O; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3 6 miembros), el radical arilo, el radical heteroarilo, y la porción de alquilo del di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros), se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR⁵, -(CH²)^mOR⁵, -N(R⁵)(R⁶), -(CH²)^mN(R⁵)(R⁶), -SO²(CH²)^mR⁵, -(CO)(CH²)^mR⁵, -(CO)N(R⁵)(R⁶), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

Z⁷, Z⁸y Z⁹sean N;

X¹representa independientemente N o C;

R¹¹representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR¹²; -N(R¹²)(R¹³); -SO²(CH²)^mR¹²; -(CO)(CH²)^mR¹²; -(CO)N(R¹²)(R¹³); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3 6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR^12;-(CH²)^mOR^12;-N(R¹²)(R¹³); -(CH²)^mN(R¹²)(R¹³); -SO²(CH²)^mR¹²; -(CO)(CH²)^mR¹²; -(CO)N(R¹²)(R¹³); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

X²representa independientemente N o C;

R¹⁴representa independientemente -H; -D; -(CH²)^mN(R¹⁶)(R¹⁷); -SO²(CH²)^mR¹⁶; -(CO)(CH²)^mR¹⁶; -(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷); un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; un radical heteroarilo; o el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR¹⁶, (CH²)^mOR¹⁶, -N(R¹⁶)(R¹⁷), -(CH²)^mN(R¹⁶)(R¹⁷), -SO²(CH²)^mR¹⁶, -(CO)(CH²)^mR¹⁶, -(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un haloalquilo C¹-C⁶;

M representa independientemente un número entero desde 1 hasta 6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-I. Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-I, en donde, por ejemplo, Z¹representa N y Z², Z³, Z⁴y Z⁵representan cada uno independientemente CR⁴; Z²representa N y Z¹, Z³, Z⁴y Z⁵representan cada uno independientemente CR⁴; Z³representa N y Z¹, Z², Z⁴y Z⁵representan cada uno independientemente CR⁴; Z¹y Z²representan cada uno N y Z³, Z⁴y Z⁵representan cada uno independientemente CR⁴; Z¹y Z³representan cada uno N y Z², Z⁴y Z⁵representan cada uno independientemente CR⁴; Z¹y Z⁴representan cada uno N y Z², Z³y Z⁵representan cada uno independientemente CR⁴; Z¹y Z⁵representan cada uno N y Z², Z³y Z⁴representan cada uno independientemente CR⁴; Z²y Z³representan cada uno N y Z¹, Z⁴y Z⁵representan cada uno independientemente CR⁴; o Z²y Z⁴representan cada uno N y Z¹, Z³y Z⁵representan cada uno independientemente CR⁴.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-I, en donde al menos uno o dos de Z¹, Z², Z³, Z⁴y Z⁵representan CR⁴representando R⁴-D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; - NO²; -OR⁵; -N(R⁵)(R⁶); -SO²(CH²)^mR⁵; -(CO)(CH²)^mR⁵; -(CO)N(R⁵)(R⁶); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; o un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); en donde el radical alquilo C¹-C⁶y el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros) se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR⁵, -(CH²)^mOR⁵, -N(R⁵)(R⁶), -(CH²)^mN(R⁵)(R⁶), -SO²(CH²)^mR⁵, -(CO)(CH²)^mR⁵, -(CO)N(R⁵)(R⁶), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-I, en donde al menos uno o dos de Z¹, Z², Z³, Z⁴y Z⁵representan CR⁴presentando dicho R⁴-F; -Cl; -Br; -I; o -CN.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-I, en donde al menos uno o dos de Z¹, Z², Z³, Z⁴y Z⁵representan CR⁴presentando dicho R⁴un radical arilo o un radical heteroarilo; en donde el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -Cn , -NO², -OR⁵, -(CH²)^mOR⁵, -N(R⁵)(R⁶), -(CH²)^mN(R⁵)(R⁶), -SO²(CH²)^mR⁵, -(CO)(CH²)^mR⁵, -(CO)N(R⁵)(R⁶), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-I, en donde Z¹, Z², Z³, Z⁴y Z⁵representan cada uno independientemente CR⁴presentando dicho R⁴-H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -OCH³; -OCF³; un radical alquilo C¹-C³; -CF³; o un radical cicloalquilo C³-C⁴; en donde el radical alquilo C¹-C³se puede sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, un radical alquilo C¹-C³ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁴, o un radical haloalquilo C¹-C³. Por ejemplo, Z¹, Z², Z⁴y Z⁵representan independientemente CR⁴presentando dicho R⁴-H o -D; y Z³representa independientemente CR⁴presentando dicho R⁴-H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -OCH³; -OCF³; un radical alquilo C¹-C³; -CF³; o un radical cicloalquilo C³-C⁴; en donde el radical alquilo C¹-C³se puede sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, un radical alquilo C¹-C³ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁴, o un radical haloalquilo C¹-C³.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-I, en donde Z¹, Z², Z⁴y Z⁵representan independientemente CR⁴presentando dicho R⁴-H o -D; y Z³representa independientemente CR⁴presentando dicho R⁴-Cl; -OCH³; -OCF³; un radical alquilo C¹-C³; -CF³; o un radical cicloalquilo C³-C⁴.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II. Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M II, en donde X¹representa C. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II, en donde M-II representa un resto representado por el uno de los siguientes:

en donde A1 y A2 representan independientemente N o CR11 y A3 representa independientemente NR10, O, o S. Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II, en donde o Z6 o Z7 representa CR7 representando dicho R7 el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo, o en donde o Z8 o Z9 representa CR7 representando dicho R7 el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo.

Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II representando X1 C, en donde M-II representa un resto representado por:

en donde A1 y A2 representan independientemente N o CR11; A3 representa independientemente NR10, O o S; y Z6, Z7, Z8 y Z9 representan CR7, representando uno de dichos R7 de Z6, Z7, Z8 y Z9 el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo.

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-1 representando X1 C, dicho R7 de Z7 representa el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo:

en donde A¹y A²representan independientemente N o CR¹¹; A³representa independientemente NR¹⁰, O o S; y Z⁶, Z⁸y Z⁹representan independientemente CR⁷. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-1, en donde A¹y A²representan independientemente CR¹¹y A³representa NR¹⁰, O, o S, tales como en donde A¹y A²representan independientemente CR¹¹, por ejemplo A¹y A²representan independientemente en donde R¹¹representa independientemente -H, -F, -Cl, un radical alquilo C¹-C⁴, -CF³, o un radical cicloalquilo C³-C⁴y A³representa O; o en donde A¹representa N y A²representa CR¹¹y A³representa NR¹⁰, O, o S.

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-2 representando X1 C, dicho R7 de Z8 representa el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo:

en donde A¹y A²representan independientemente N o CR¹¹; A³representa independientemente NR¹⁰, O o S; y Z⁶, Z⁷y Z⁹representan independientemente CR⁷. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-2, en donde A¹y A²representan independientemente CR¹¹y A³representa NR¹⁰, O, o S, tales como en donde A¹y A²representan independientemente CR¹¹, por ejemplo A¹y A²representan independientemente en donde R¹¹representa independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OR¹², -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁴, -CF³, o un radical cicloalquilo C³-C⁴y A³representa NR¹⁰, O o S; o en donde A¹representa N y A²representa CR¹¹y A³representa NR¹⁰, O, o S.

Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II con X¹que representa C, en donde M-II representa un resto representado por:

en donde A1 y A2 representan independientemente N o CR11; A3 representa independientemente NR10, O o S; y Z7, Z8 y Z9 representan independientemente CR7, representando uno de dicho R7 de Z7, Z8 y Z9 el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo.

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-3 representando X1 C, dicho R7 de Z7 representa el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo:

en donde A1 y A2 representan independientemente N o CR11; A3 representa independientemente NR10, O o S; y Z8 y Z9 representan independientemente CR7. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-3, en donde A1 y A2 representan independientemente CR11 y A3 representa NR10, O o S; o en donde A1 representa N y A2 representa CR11 y A3 representa NR10, O, o S.

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-4 representando X1 C, dicho R7 de Z8 representa el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo:

en donde A1 y A2 representan independientemente N o CR11; A3 representa independientemente NR10, O o S; y Z7 y Z9 representan independientemente CR7. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-4, en donde A1 y A2 representan independientemente CR11 y A3 representa NR10, O o S; o en donde A1 representa N y A2 representa CR11 y A3 representa NR10, O, o S.

en donde A1 y A2 representan independientemente N o CR11; A3 representa independientemente NR10, O o S; y Z6, Z8 y Z9 representan independientemente CR7, representando uno de dicho R7 de Z6, Z8 y Z9 el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo.

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-5 representando X1 C, dicho R7 de Z8 representa el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo:

en donde A1 y A2 representan independientemente N o CR11; A3 representa independientemente NR10, O o S; y Z6 y Z9 representan independientemente CR7. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-5, en donde A1 y A2 representan independientemente CR11 y A3 representa NR10, O o S; o en donde A1 representa N y A2 representa CR11 y A3 representa NR10, O, o S.

en donde A1 y A2 representan independientemente N o CR11; A3 representa independientemente NR10, O o S; y Z6, Z7 y Z9 representan independientemente CR7, representando uno de dicho R7 de Z6, Z7 y Z9 el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo.

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-6 representando X1 C, dicho R7 de Z7 representa el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo:

en donde A1 y A2 representan independientemente N o CR11; A3 representa independientemente NR10, O o S; y Z6 y Z9 representan independientemente CR7. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-6, en donde A1 y A2 representan independientemente CR11, por ejemplo, en donde R11 representa independientemente -H, -F, -Cl, OCF³, un radical alquilo C¹-C⁴, -CF³, o un radical cicloalquilo C³-C⁴, tal como en donde R¹¹representa independientemente -H y A³representa NR¹⁰, O, o S, por ejemplo, en donde A³representa O; o en donde A¹representa N y A²representa CR¹¹y A³representa NR¹⁰, O, o S.

Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II representando X¹C, en donde M-II representa un resto representado por:

en donde A1 y A2 representan independientemente N o CR11; A3 representa independientemente NR10, O o S; y Z6, Z7 y Z8 representan independientemente CR7, representando uno de dicho R7 de Z6, Z7 y Z8 el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo.

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-7 representando X1 C, dicho R7 de Z7 representa el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo:

en donde A1 y A2 representan independientemente N o CR11; A3 representa independientemente NR10, O o S; y Z6 y Z8 representan independientemente CR7. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-7, en donde A1 y A2 representan independientemente CR11 y A3 representa NR10, O o S; o en donde A1 representa N y A2 representa CR11 y A3 representa NR10, O, o S.

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-8 representando X1 C, dicho R7 de Z8 representa el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo:

en donde A¹y A²representan independientemente N o CR¹¹; A³representa independientemente NR¹⁰, O o S; y Z⁶y Z⁷representan independientemente CR⁷. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II-8, en donde A¹y A²representan independientemente CR¹¹y A³representa NR¹⁰, O o S; o en donde A¹representa N y A²representa CR¹¹y A³representa NR¹⁰, O, o S.

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por uno cualquiera de los sistemas de anillos M-II-1 a M-II-8, en donde R⁷representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OR⁸; -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; en donde el radical alquilo C¹-C⁶se puede sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR⁸, -(CH²)^mOR⁸, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶; por ejemplo, en donde R⁷representa independientemente -H o -D.

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por uno cualquiera de los sistemas de anillos M-II-1 a M-II-8, en donde R¹¹representa independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OR¹²; -(CH²)^mOR¹²; -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; o un radical cicloalquilo C³-C⁶; por ejemplo, en donde R¹¹representa independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OR¹²; -(CH²)^mOR¹²; -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁴; o un radical haloalquilo C¹-C²; por ejemplo, en donde R¹¹representa independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OR¹²; -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁴; -CF³; o un radical cicloalquilo C³-C⁴.

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por uno cualquiera de los sistemas de anillos M-II-1 a M-II-8, en donde R¹²representa independientemente -H, un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, o un radical cicloalquilo C³-C⁶.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II. Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M II, en donde X1 representa N. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II, en donde M-II representa un resto representado por uno de los siguientes:

en donde A1, A2 y A3, representan independientemente N o CR11. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II, en donde A1 representa independientemente CR11; y A2 y A3 representan independientemente N o CR11; por ejemplo, en donde A2 representa independientemente CR11; y A1 y A3 representan independientemente N o CR11; por ejemplo, en donde A3 representa independientemente CR10; y A1 y A2 representan independientemente N o CR11; o, por ejemplo, en donde cada uno de A1, A2 y A3 representa N. Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II, en donde o Z6 o Z7 representa CR7 representando dicho R7 el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo, o en donde o Z8 o Z9 representa CR7 representando dicho R7 el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-III. Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-III, en donde M-III representa un resto representado por uno de los siguientes sistemas de anillos:

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-III, en donde M-III representa un resto representado por uno de los siguientes:

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde X2 representa C. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), que comprende W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, puede comprender un resto representado por uno de los siguientes:

en donde A5 representa N o CR15, preferentemente A5 representa CR15, en donde R15 representa preferentemente -H; y A7 representa NR14, N(CH²)mR14, O, o S, preferentemente A7 representa O o S.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde M-IV representa un resto representado por el sistema de anillos M-IV-1:

en donde Z¹, Z², Z³y Z⁴representan independientemente CR⁴. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde A⁵representa N o CR¹⁵, preferentemente A⁵representa CR¹⁵, en donde R¹⁵representa preferentemente -H; y A⁷representa NR¹⁴, N(CH²)^mR¹⁴, O, o S, preferentemente A⁷representa O o S; y en donde R⁴ representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR⁵; -N(R⁵)(R⁶); -SO²(CH²)^mR⁵; -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros) y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR⁵, -N(R⁵)(R⁶), -SO²(CH²)^mR⁵, -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde R⁵y R⁶representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C³ramificado o sin ramificar; o un radical cicloalquilo C³-C⁶.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde M-IV representa un resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde A⁵representa N o CR¹⁵, preferentemente A⁵representa CR¹⁵, en donde R¹⁵representa preferentemente -H; y A⁷representa NR¹⁴, N(CH²)^mR¹⁴, O, o S, preferentemente A⁷representa O o S; y en donde Z¹y Z²representan independientemente CH; y Z³y Z⁴representan independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -CN; -OR⁵; -ⁿ(^r5)(R6); -SO²(CH²)^mR⁵; -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁴; -CF³; un radical cicloalquilo C³-C⁴; un radical heterocicloalquilo de 6 miembros; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁴, el radical heterocicloalquilo de 6 miembros y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR⁵, -N(R⁵)(R⁶), -SO²(CH²)^mR⁵, -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁴, un radical hidroxialquilo C¹-C⁴, o un radical haloalquilo C¹-C².

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde M-IV representa un resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde A⁵representa N o CR¹⁵, preferentemente A⁵representa CR¹⁵, en donde R¹⁵representa preferentemente -H; y A⁷representa NR¹⁴, N(CH²)^mR¹⁴, O, o S, preferentemente A⁷representa O o S; y en donde Z¹, Z²y Z⁴representan independientemente CH; y Z³representan independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -CN; -OR⁵; -N(R⁵)(R⁶); -SO²(CH²)^mR⁵; -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁴; -CF³; un radical cicloalquilo C³-C⁴; un radical heterocicloalquilo de 6 miembros; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁴, el radical heterocicloalquilo de 6 miembros y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR⁵, -N(R⁵)(R⁶), -SO²(CH²)^mR⁵, -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁴, un radical hidroxialquilo C¹-C⁴, o un radical haloalquilo C¹-C².

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde M-IV representa un resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde A⁵representa N o CR¹⁵, preferentemente A⁵representa CR¹⁵, en donde R¹⁵representa preferentemente -H; y A⁷representa NR¹⁴, N(CH²)^mR¹⁴, O, o S, preferentemente A⁷representa O o S; y en donde Z¹, Z²y Z⁴representan independientemente CH; y Z³representan independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -OR⁵; -N(R⁵)(R⁶); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁴; -CF³; o un radical cicloalquilo C³-C⁴; en donde el radical alquilo C¹-C⁴se puede sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁴, un radical hidroxialquilo C¹-C⁴, o un radical haloalquilo C¹-C²; y en donde R⁵y R⁶representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C³ramificado o sin ramificar; o un radical cicloalquilo C³-C⁶.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde M-IV representa un resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde A⁵representa N o CR¹⁵, preferentemente A⁵representa CR¹⁵, en donde R¹⁵representa preferentemente -H; y A⁷representa NR¹⁴, N(CH²)^mR¹⁴, O, o S, preferentemente A⁷representa O o S, por ejemplo, A⁷representa S; y en donde Z¹, Z²y Z⁴representan independientemente CH; y Z³representan independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -OCH³; -NH²; -CH³; -CF³; o un radical ciclopropilo, por ejemplo, en donde R⁴representa independientemente -H, -D, -F, -Cl, -Br, -OCH³, -CH³, o un radical ciclopropilo.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde M-IV representa un resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde A⁵representa N o CR¹⁵, preferentemente A⁵representa CR¹⁵, en donde R¹⁵representa preferentemente -H; y A⁷representa NR¹⁴, N(CH²)^mR¹⁴, O, o S, preferentemente A⁷representa O o S; y en donde Z¹, Z²y Z³representan independientemente CH; y Z⁴representan independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -CN; -OR⁵; -N(R⁵)(R⁶); -SO²(CH²)^mR⁵; -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁴; -CF³; un radical cicloalquilo C³-C⁴; un radical heterocicloalquilo de 6 miembros; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁴, el radical heterocicloalquilo de 6 miembros y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR⁵, -N(R⁵)(R⁶), -SO²(CH²)^mR⁵, -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁴, un radical hidroxialquilo C¹-C⁴, o un radical haloalquilo C¹-C².

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde M-IV representa un resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde A⁵representa N o CR¹⁵, preferentemente A⁵representa CR¹⁵, en donde R¹⁵representa preferentemente -H; y A⁷representa NR¹⁴, N(CH²)^mR¹⁴, O, o S, preferentemente A⁷representa O o S; y en donde Z¹, Z²y Z³representan independientemente CH; y Z⁴representan independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -OR⁵; -N(R5)(r6); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁴; -CF³; o un radical cicloalquilo C³-C⁴; en donde el radical alquilo C¹-C⁴se puede sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁴, un radical hidroxialquilo C¹-C⁴, o un radical haloalquilo C¹-C²; y en donde R⁵y R⁶representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C³ramificado o sin ramificar; o un radical cicloalquilo C³-C⁶.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde M-IV representa un resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde A⁵representa N o CR¹⁵, preferentemente A⁵representa CR¹⁵, en donde R¹⁵representa preferentemente -H; y A⁷representa NR¹⁴, N(CH²)^mR¹⁴, O, o S, preferentemente A⁷representa O o S; y en donde Z¹, Z²y Z³representan independientemente CH; y Z⁴representan independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -OCH³; - NH²; -CH³; -CF³; o un radical ciclopropilo.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde M-IV representa un resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde A⁵representa N o CR¹⁵, preferentemente A⁵representa CR¹⁵, en donde R¹⁵representa preferentemente -H; y A⁷representa NR¹⁴, N(CH²)^mR¹⁴, O, o S, preferentemente A⁷representa O o S; y en donde Z¹, Z²y Z³representan independientemente CH; y Z⁴representan independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -F; -Cl; -OCH³; -CH³; -CF³; o un radical ciclopropilo.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde M-IV representa un resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde A⁵representa N o CR¹⁵, preferentemente A⁵representa CR¹⁵, en donde R¹⁵representa preferentemente -H; y A⁷representa NR¹⁴, N(CH²)^mR¹⁴, O, o S, preferentemente A⁷representa O o S; y en donde Z¹, Z²y Z³representan independientemente CH; y Z⁴representan independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -H; -F; -Cl; -CN; -OCH³; -OCH²CH³; -OCF³; o un radical ciclopropilo, por ejemplo, en donde R⁴representa independientemente -H; - F; -CN; -OCH²CH³; -OCF³; o un radical ciclopropilo.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde M-IV representa un resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde A⁵representa N o CR¹⁵, preferentemente A⁵representa CR¹⁵, en donde R¹⁵representa preferentemente -H; y A⁷representa NR¹⁴, N(CH²)^mR¹⁴, O, o S, preferentemente A⁷representa O o S; y en donde Z¹representa independientemente CH; Z²representa independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -H o -F; Z³representa independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -H; -D; -Cl; -Br; -OCH³; -CH³; o un radical ciclopropilo; y Z⁴representa independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -CN; -OCH²CH³; -OCF³; o un radical ciclopropilo; por ejemplo, en donde Z¹y Z²representan independientemente CH; Z³representa independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -Cl o -CH³; y Z⁴representa independientemente CR⁴, en donde R⁴representa independientemente -F o -Cl.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde X²representa C. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), que comprende W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, puede comprender un resto representado por uno de los siguientes:

en donde A5 representa NR14; O; o S, preferentemente A5 representa O o S.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, en donde X2 representa N. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), que comprende W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV, puede comprender un resto representado por uno de los siguientes:

en donde A5 y A6 representan independientemente N o CR15, preferentemente A5 y A6 representan CR15, en donde R15 representa preferentemente -H.

en donde A5 y A7 representan independientemente N o CR15.

en donde A6 y A7 representan independientemente N o CR15.

Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV-22:

en donde Z1, Z2 y Z3 representan independientemente CR4; A6 representa CR15; y A7 representa N.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-V. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M V, en donde M-V representa un resto representado por uno de los siguientes:

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-VI. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M VI, en donde M-VI representa un resto representado por uno de los siguientes:

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-VI, en donde M-VI representa un resto representado por uno de los siguientes:

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-VI, en donde M-VI representa un resto representado por el sistema de anillos M-VI-1:

en donde Z6, Z7 y Z9 representan independientemente CR7. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-VI-1, en donde G1 y G4 representan independientemente -NH u O; y G2 y G3 representan independientemente C(R18)(R18); por ejemplo, en donde G1 y G4 representan independientemente O; y G2 y G3 representan independientemente C(R18)(R18), en donde R18 representa independientemente -H.

Se desvela que, por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-VI, en donde M-VI representa un resto representado por el sistema de anillos M-VI-3:

en donde Z6 y Z9 representan independientemente CR7. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-VI-1, en donde G1 y G4 representan independientemente -NH u O; y G2 y G3 representan independientemente C(R18)(R18); por ejemplo, en donde G1 y G4 representan independientemente O; y G2 y G3 representan independientemente C(R18)(R18), en donde R18 representa independientemente -H.

Se desvela que, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-I, M-IV, o M-V, en donde miembros adyacentes de Z¹, Z², Z³, Z⁴y Z⁵es (CR⁴)(CR⁴), y (CR⁴)(CR⁴) forma un ciclo de forma que los sustituyentes R⁴adyacentes tomados conjuntamente representan un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) con al menos un átomo del anillo del di radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que cuando el al menos un átomo del anillo sea nitrógeno, el nitrógeno está sin sustituir (específicamente es -N(H)-) o está sustituido con un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁴, -(CO)-alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, o -(SO²)-alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, en donde el radical alquilo C¹-C⁴y el radical cicloalquilo C³-C⁴se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, halógeno, =O, -OH, -O-alquilo C¹-C⁴o -OCF³, y con la condición adicional de que cuando el al menos un átomo del anillo sea azufre, el azufre se pueda sustituir con 0 o 2 =O; y en donde la porción de alquilo de dicho di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) se puede sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -OR⁵, -(CH²)^mOR⁵, -N(R⁵)(R⁶), -(CH²)^mN(R⁵)(R⁶), -SO²(CH²)^mR⁵, -(CO)(CH²)^mR⁵, -(CO)N(R⁵)(R⁶), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶. Por ejemplo, el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-I, M-IV, o M-V, en donde miembros adyacentes de Z¹, Z², Z³, Z⁴y Z⁵es (CR⁴)(CR⁴), tal como los miembros adyacentes Z¹y Z²es (CR⁴)(CR⁴), miembros adyacentes Z²y Z³es (CR⁴)(CR⁴), miembros adyacentes Z³y Z⁴es (CR⁴)(CR⁴), o miembros adyacentes Z⁴y Z⁵es (CR⁴)(CR⁴), y (CR⁴)(CR⁴) forma un ciclo de forma que los sustituyentes R⁴adyacentes tomados conjuntamente representen un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) con al menos un átomo del anillo del di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, al menos dos átomos de anillo del di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) están seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que cuando el al menos un átomo del anillo sea, o al menos dos átomos de anillo sean independientemente, nitrógeno, entonces el nitrógeno esté sin sustituir (sea específicamente -N(H)-) o esté sustituido con un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁴, -(CO)-alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, o -(SO²)-alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, en donde el radical alquilo C¹-C⁴y el radical cicloalquilo C³-C⁴se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, halógeno, =O, -OH, -O-alquilo C¹-C⁴o -OCF³. Por ejemplo, miembros adyacentes de Z¹, Z², Z³, Z⁴y Z⁵es (CR⁴)(CR⁴), y (CR⁴)(CR⁴) forma un ciclo de forma que los sustituyentes R⁴adyacentes tomados conjuntamente representen un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros), y el di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) comprende: -OCH²CH²CH²-, -OCH²CH²N(H)-, -OCH²CH²N(alquil C¹-C⁴)-, tal como -OCH²CH²N(Me)-; - CH²CH²CH²N(CO)(alquil C¹-C⁴)-, -N(H)CH²CH²O-, -N(alquil C¹-C⁴)CH²CH²O-, tal como -N(Me)CH²CH²O-; -OCH²CH²O-; -OCF²O-; o -CH²CH²CH²O-. Para los fines descritos en el presente documento, cuando se especifica el di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros), está tanto referenciado como unido sobre el sistema de anillos M-I, M-IV, o M-V, en orden desde el más bajo hasta el más alto de los miembros adyacentes de Z¹, Z², Z³, Z⁴y Z⁵. Por ejemplo, a modo de ilustración, el sistema de anillos resultante de W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV-1, en donde A⁷es S, y los miembros adyacentes Z¹y Z²es (CR⁴)(CR⁴), y (CR⁴)(CR⁴) forma un ciclo de forma que los sustituyentes R⁴adyacentes tomados conjuntamente representen un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros), y el di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) es: (i) -OCH²CH²CH²-, (ii) -OCH²CH²N(H)-; (iii) -N(H)CH²CH²O-; (iv) -OCH²CH²O-; (v) -OCF²O-; o (vi) -CH²CH²CH²O-, se representarían por las siguientes estructuras:

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), por ejemplo, puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-I a M-VI, en donde R¹y R²representan independientemente un radical alquilo C¹sin ramificar, y dicho compuesto se representa por la fórmula (II): Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), por ejemplo, puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-I a M-VI, en donde R1 y R2 tomados conjuntamente representan un di-radical de alquilo C²y dicho compuesto se representa por la fórmula (III):

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender mezcla racémica de enantiómeros, una mezcla de diaestereómeros, un enantiómero individual, o un diaestereómero individual, del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender una mezcla de tautómeros, sustancialmente una forma de tautómero individual, o un forma de tautómero individual, tal como un tautómero contenido dentro de W, por ejemplo, un tautómero puede estar contenido dentro de un W que contiene un nitrógeno del anillo de heteroarilo adyacente a un carbono del anillo de heteroarilo sustituido con un grupo hidroxilo.

Los nombres químicos y diagramas de estructura usados en el presente documento para describir los compuestos de la presente invención, arriba y abajo, se crearon con el uso de ChemBioDraw Ultra® Versión 12.0 (disponible de CambridgeSoft Corp., Cambridge, Masa.).

Se desvela que los ejemplos específicos del compuesto de amida representado por la fórmula (I) pueden incluir, conjuntamente o individualmente, los compuestos enumerados a continuación, y enantiómeros individuales y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

4- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzamida;

7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5,6-dicloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-6-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]oxazol-6-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]tiazol-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzofuran-5-carboxamida;

2- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzofuran-5-carboxamida;

3- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-morfolinobenzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida;

6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida;

6-bromo-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-isopropoxibenzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(metilsulfonil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- amino-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

4- cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzamida;

7-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida; N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-nitro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-amino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 5- fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5- cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5,6-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5- metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6- ciclopropil-N-(1' -azaespiro [ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 5- ciclopropil-N-(1'-azaespiro [ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6- metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida; 3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida;

3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-6-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-¿>]piridin-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-6-carboxamida;

2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida;

2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida;

2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-5-carboxamida;

2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-6-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-b]piridin-5-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida;

2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

2- cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

3- metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

3-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;

1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-morfolino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida;

6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida;

6-bromo-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-isopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida;

6-(metilsulfonil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6- ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; y N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxino-6-carboxamida. Se desvela que ejemplos específicos del compuesto de amida representado por la fórmula (I) pueden incluir, conjuntamente o individualmente, los compuestos enumerados a continuación, y enantiómeros individuales y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

2-amino-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxamida;

6,7-dicloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilqumuclidm-3-il)-1 H-indol-2-carboxamida;

6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-(dimetilamino)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)isoquinolin-3-carboxamida;

7-(terc-butil)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fenilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(1-metilciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-propoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxi-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida;

7- ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(metoximetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-h]cromeno-8-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-8,9-dihidro-7H-tieno[2,3-f]cromeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

2-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

2-amino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxamida;

6,7-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-cloro-7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- cloro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-fluoro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-cloro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- cloro-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6- ciclopropil-7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7- ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6,7-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-2-carboxamida;

7- cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-2-carboxamida;

7-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-isopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-2-carboxamida;

N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

6-cloro-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 5- fluoro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 5,6-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- cloro-5,7-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7- metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-(dimetilamino)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-(metilsulfonil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-morfolino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)isoquinolin-3-carboxamida;

2-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

7-(terc-butil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-(2-hidroxipropan-2-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-fenil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-(1-metilciclopropil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6- etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-propoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- cloro-7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7- metoxi-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;

1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-6-carboxamida;

7-ciclopropil-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6- fluoro-7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7- ciano-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-(metoximetil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6-(metoximetil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-h]cromeno-8-carboxamida; 2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

2-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-8,9-dihidro-7H-tieno[2,3-f]cromeno-2-carboxamida; 6-cloro-7-metil-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida;

6-(terc-butil)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(oxetan-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxi-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- cloro-6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxino-6-carboxamida;

6- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

7- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

3,4-dicloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4-metoxi-3-metilbenzamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,6-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(metilsulfonil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-morfolinobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)quinolina-3-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)quinolina-7-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)quinolina-6-carboxamida;

2-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2-hidroxipropan-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1H-indol-5-carboxamida;

6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]isoxazol-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]isoxazol-6-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-indazol-3-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-6-carboxamida;

6-(dimetilamino)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(metoximetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-(terc-butil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6-(oxetan-3-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- cloro-6-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;

1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;

1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-2-carboxamida;

3,4-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzamida;

4-metoxi-3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)quinolina-3-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)quinolina-7-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)quinolina-6-carboxamida;

N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-5-carboxamida;

6-ciclopropil-7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]isoxazol-5-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]isoxazol-6-carboxamida;

2,2-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida; 1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida;

1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-5-carboxamida;

6-(dimetilamino)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida. N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(oxetan-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- (oxetan-3-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; y 6- ciclopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida. Se desvela que ejemplos específicos del compuesto de amida representado por la fórmula (I) pueden incluir, conjuntamente o individualmente, los enantiómeros individuales enumerados a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

7- ciclobutil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-ciclobutil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-ciclopropil-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-ciclopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-ciclopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- fluoro-7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7- cloro-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 4-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- cloro-7-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7- ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-cloro-7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- cloro-7-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- (terc-butoxi)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- (terc-butoxi)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-2,3-dihidro-1 H-tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida; N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-1 H-tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8- carboxamida;

1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-1 H-tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

2-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

2-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

7-(difluorometil)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-(difluorometil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-(oxetan-3-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(oxetan-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- ciclobutoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- cloro-7-ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7- ciano-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6-cloro-7-isopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6- cloro-7-etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7- ciclobutoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6.7- dimetil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxi-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-isopropoxi-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-etoxi-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-ciclopropil-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropoxi-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxi-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-etoxi-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6,7-dimetilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5-fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-g]benzofuran-7-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-g]benzofuran-7-carboxamida; N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5.7- difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida;

7-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3',2':5,6]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-tieno[3',2':5,6]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida; 6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,2-difluorotieno[2',3':3,4]benzo[1,2-d][1,3]dioxol-7-carboxamida;

N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3',2':5,6]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

4-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3',2':5,6]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

2,2-difluoro-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-d][1,3]dioxol-7-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7,8-dihidrotieno[2,3-e]benzofuran-2-carboxamida; 6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7,8-dihidrotieno[2,3-e]benzofuran-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5,7-difluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6- metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- ciclopropil-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6- ciclopropil-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7- cloro-5-fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

4-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

3- fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

2-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

4- metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,7-difluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxi-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

7-(1-fluorociclopropil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6,8-dihidrotieno[2,3-e]isobenzofuran-2-carboxamida; 7-ciclopropoxi-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-ciclopropoxi-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6-cloro-7-ciclopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

5,6-difluoro-7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

3-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)indolizin-6-carboxamida;

6- metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridme-6-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(1-fluorociclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6,8-dihidrotieno[2,3-e]isobenzofuran-2-carboxamida;

7- ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-cloro-7-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,6-difluoro-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

3-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)indolizin-6-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; y

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida;

Se desvela que ejemplos específicos del compuesto de amida representado por la fórmula (I) pueden incluir, conjuntamente o individualmente, los compuestos enumerados a continuación, y enantiómeros individuales y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

6- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

7- cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

2-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

6- bromo-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

7- fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 6,7-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

6- cloro-7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7- ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 5-fluoro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 7-etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; y

2-cloro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida.

Se desvela que ejemplos específicos del compuesto de amida representado por la fórmula (I) pueden incluir, conjuntamente o individualmente, los enantiómeros individuales enumerados a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -4-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzamida;

(S) -4-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzamida;

(R) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -5-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -5-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -5,6-dicloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno- 2-carboxamida; (S) -5,6-dicloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -5-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -5-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-indol-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-indol-6-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirazolo[1,5-b ]piridazin-3-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-6-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]oxazol-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]oxazol-6-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]tiazol-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]tiazol-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzofuran-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzofuran-5-carboxamida;

(R) -2-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

(S) -2-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzofuran-5-carboxamida; (S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzofuran-5-carboxamida;

(R) -3-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

(S) -3-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-morfolinobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-morfolinobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-bromo-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-bromo-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-isopropoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-isopropoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(metilsulfonil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(metilsulfonil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-amino-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-amino-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7- fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -4-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzamida;

(S) -4-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzamida;

(R) -7-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S)-7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-nitro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-nitro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-amino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-amino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -5-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -5-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -5,6-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -5,6-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -5-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -5-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -5-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -5-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-5-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S)-5-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida;

(R) -3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida; (S) -3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida; (R) -3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida; (S) -3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida; (R) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-6-carboxamida;

(S) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-6-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-6-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-6-carboxamida;

(R) -2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida; (S) -2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida; (R) -2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida; (S) -2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida; (R) -2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-5-carboxamida; (S) -2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-5-carboxamida; (R) -2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-6-carboxamida; (S) -2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-6-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-b]piridin-5-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropanc-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-b]piridin-5-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida; (R) -2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida; (S) -2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida; (R) -2-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(S) -2-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R) -3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(S) -3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R) -3-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(S) -3-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida; (S) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida; (R) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida; (S) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-morfolino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-morfolino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-4,4-difluoropiperidin-1-(-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-bromo-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-bromo-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-isopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-isopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-(metilsulfonil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-(metilsulfonil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxino-6-carboxamida; y (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxino-6-carboxamida.

(fí)-2-amino-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxamida;

(S)-2-amino-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxamida;

(fí)-6,7-dicloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-6,7-dicloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(fí)-6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(fí)-7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(Sj-7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(fí)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(fí)-7-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-7-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(fí)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(fí)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(fí)-7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(fí)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(fí)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(fí)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-indol-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-indol-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(fí)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-(dimetilamino)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-(dimetilamino)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)isoquinolin-3-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)isoquinolin-3-carboxamida;

(R) -7-(terc-butil)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-(terc-butil)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fenilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fenilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(1-metilciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(1-metilciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-propoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-propoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxi-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxi-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;

(R) -7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (fí)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(metoximetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(metoximetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-h]cromeno-8-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimcthilquinuclidin-3-il)-3,4-dihidro-2H-thicno[3,2-h]cromeno-8-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-8,9-dihidro-7H-tieno[2,3-f]cromeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-8,9-dihidro-7H-tieno[2,3-f]cromeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(R) -2-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(S) -2-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(R) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -2-amino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxamida; (S) -2-amino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxamida; (R) -6,7-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6,7-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropanc-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-cloro-7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-cloro-7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-cloro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-cloro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-fluoro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-fluoro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-cloro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-cloro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-cloro-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-cloro-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-6-ciclopropil-7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-6-ciclopropil-7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6,7-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6,7-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-2-carboxamida;

(R) -7-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-2-carboxamida;

(S) -7-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-2-carboxamida;

(R) -7-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-ciclopropil-N-1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-isopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-isopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-2-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-2-carboxamida;

(R) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-2-carboxamida;

(S) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-cloro-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-bicyclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -5-fluoro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -5-fluoro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -5,6-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -5,6-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-cloro-5,7-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-5,7-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropanc-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S)-7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-(dimetilamino)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-(dimetilamino)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-(metilsulfonil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-(metilsulfonil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-morfolino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-morfolino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)isoquinolin-3-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropanc-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)isoquinolin-3-carboxamida;

(R) -2-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(S) -2-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R) -7-(terc-butil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-(terc-butil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-(2-hidroxipropan-2-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-(2-hidroxipropan-2-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-fenil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-fenil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-(1-metilciclopropil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-(1-metilciclopropil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-propoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-propoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-6-cloro-7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S)-6-cloro-7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-metoxi-6 -metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-metoxi-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;

(S) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;

(R) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-6-carboxamida;

(S) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-6-carboxamida;

(R) -7-ciclopropil-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclopropil-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-fluoro-7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-fluoro-7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-ciano-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-ciano-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-(metoximetil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-(metoximetil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-(metoximetil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-(metoximetil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-h]cromeno-8-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-h]cromeno-8-carboxamida;

(R) -2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(S) -2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(R) -2-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(S) -2-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(R) -W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-8,9-dihidro-7H-tieno[2,3-f]cromeno-2-carboxamida;

(S) -W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-8,9-dihidro-7H-tieno[2,3-f]cromeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-cloro-7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida;

(fí)-6-(terc-butil)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-6-(terc-butil)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(oxetan-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(oxetan-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxi-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxi-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-cloro-6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-cloro-6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxino-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxino-6-carboxamida;

(R) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

(R) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

(S) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

(R) -3,4-dicloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzamida;

(S) -3,4-dicloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4-metoxi-3-metilbenzamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4-metoxi-3-metilbenzamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,6-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,6-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(metilsulfonil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(metilsulfonil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-morfolinobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-morfolinobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)quinolina-3-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)quinolina-3-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)quinolina-7-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)quinolina-7-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)quinolina-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)quinolina-6-carboxamida;

(R) -2-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

(S) -2-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2-hidroxipropan-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2-hidroxipropan-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-indol-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-indol-5-carboxamida;

(R) -6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]isoxazol-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]isoxazol-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]isoxazol-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]isoxazol-6-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-indazol-3-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-indazol-3-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-indol-6-carboxamida;

(R) -6-(dimetilamino)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-(dimetilamino)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (fí)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(metoximetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(metoximetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-(terc-butil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-(terc-butil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-(oxetan-3-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-(oxetan-3-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (fí)-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-cloro-6-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-cloro-6-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;

(R) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida; (S) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida; (R) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-2-carboxamida;

(S) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-2-carboxamida;

(R) -3,4-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzamida;

(S) -3,4-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzamida;

(R) -4-metoxi-3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzamida;

(S) -4-metoxi-3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)quinolina-3-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)quinolinc-3-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)quinolina-7-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)quinolina-7-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)quinolina-6-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)quinolina-6-carboxamida;

(R) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-5-carboxamida;

(S) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-5-carboxamida;

(R) -6-ciclopropil-7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-ciclopropil-7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]isoxazol-5-carboxamida;

(S) -N1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]isoxazol-5-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]isoxazol-6-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]isoxazol-6-carboxamida;

(R) -2,2-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida; (S) -2,2-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida; (R) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;

(S) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida;

(R) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-5-carboxamida;

(S) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-5-carboxamida;

(R) -6-(dimetilamino)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-(dimetilamino)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida. (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(oxetan-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(oxetan-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-(oxetan-3-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-(oxetan-3-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-ciclopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; y (S) -6-ciclopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida. Se desvela que ejemplos específicos del compuesto de amida representado por la fórmula (I) pueden incluir, conjuntamente o individualmente, los enantiómeros individuales enumerados a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

(R) -7-ciclobutil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclobutil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-ciclobutil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-ciclobutil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-7-ciclopropil-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-7-ciclopropil-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-ciclopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-ciclopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-ciclopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-ciclopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-fluoro-7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-fluoro-7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-cloro-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-cloro-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -4-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -4-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-7-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-7-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-7-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-7-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-7-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-7-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-(terc-butoxi)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-(terc-butoxi)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-(terc-butoxi)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-(terc-butoxi)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 -metil-2,3-dihidro-1 H-tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 -metil-2,3-dihidro-1 H-tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida; (R) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropanc-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-1 H-tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

(S) -N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-1 H-tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

(R) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-1 H-tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

(S) -1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-1 H-tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

(R) -2-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(S) -2-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(R) -2-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida; (S) -2-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida; (R) -7-(difluorometil)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-(difluorometil)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-(difluorometil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-(difluorometil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-(oxetan-3-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-(oxetan-3-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(oxetan-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-ciclobutoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclobutoxi-N-(2,2-dimetilquinclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S)-6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-7-ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-cloro-7-ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-ciano-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-ciano-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6-cloro-7-isopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-7-isopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-7-etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6-cloro-7-etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-ciclobutoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-ciclobutoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -6,7-dimetil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -6,7-dimetil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxi-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxi-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-isopropoxi-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-isopropoxi-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-etoxi-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-etoxi-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-ciclopropil-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclopropil-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropoxi-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropoxi-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxi-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxi-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-etoxi-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -7-etoxi-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6,7-dimetilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6,7-dimetilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -5-fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -5-fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-g]benzofuran-7-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-g]benzofuran-7-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-g]benzofuran-7-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-g]benzofuran-7-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -5,7-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (S) -5,7-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida;

(S) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida;

(R) -7-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; (S) -7-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3',2':5,6]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3',2':5,6]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-tieno[3',2':5,6]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida; (S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-tieno[3',2':5,6]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida; (R) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,2-difluorotieno[2',3':3,4]benzo[1,2-d][1,3]dioxol-7-carboxamida; (S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,2-difluorotieno[2',3':3,4]benzo[1,2-d][1,3]dioxol-7-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3',2':5,6]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3',2':5,6]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

(R) -4-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3',2':5,6]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

(S) -4-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3',2':5,6]benzo[1,2-b][1,4]oxazin-8-carboxamida;

(R) -6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(fí)-2,2-difluoro-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-d][1,3]dioxol-7-carboxamida;

(S)-2,2-difluoro-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2',3':3,4]benzo[1,2-d][1,3]dioxol-7-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7,8-dihidrotieno[2,3-e]benzofuran-2-carboxamida; (S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropanc-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7,8-dihidrotieno[2,3-e]benzofuran-2-carboxamida; (R) -6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7,8-dihidrotieno[2,3-e]benzofuran-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7,8-dihidrotieno[2,3-e]benzofuran-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -5,7-difluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -5,7-difluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-ciclopropil-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclopropil-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-ciclopropil-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-ciclopropil-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-cloro-5-fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-cloro-5-fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -4-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (S) -4-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (R) -3-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (S) -3-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (R) -2-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (S) -2-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (R) -4-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (S) -4-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (R) -7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (S) -7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,7-difluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,7-difluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxi-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxi-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclopropil-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-4-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R) -7-(1-fluorociclopropil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-(1-fluorociclopropil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6,8-dihidrotieno[2,3-e]isobenzofuran-2-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6,8-dihidrotieno[2,3-e]isobenzofuran-2-carboxamida;

(R) -7-ciclopropoxi-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclopropoxi-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropanc-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-ciclopropoxi-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclopropoxi-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-7-ciclopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-7-ciclopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-metil-N-(I'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -5,6-difluoro-7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -5,6-difluoro-7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(S) -3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R) -3-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(S) -3-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida;

(R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)indolizin-6-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)indolizin-6-carboxamida;

(R) -6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; (S) -6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; (R) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida;

(S) -N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; (R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(1-fluorociclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(1-fluorociclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6,8-dihidrotieno[2,3-e]isobenzofuran-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6,8-dihidrotieno[2,3-e]isobenzofuran-2-carboxamida;

(R) -7-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -7-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -7-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -6-cloro-7-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -6-cloro-7-ciclopropoxi-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,6-difluoro-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,6-difluoro-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R) -3-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(S) -3-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida;

(R) - N-(2,2-dimetilquinuclidin- 3-il)indolizin-6-carboxamida;

(S) - N-(2,2-dimetilquinuclidin- 3-il)indolizin-6-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida;

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida;

(R) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; y

(S) -N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida;

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R)-6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R)-7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R)-6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-6-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;

(R)-N-(1 [ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-6-carboxamida;

(R)-2-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R)-6-bromo-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-7-fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-6,7-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-6-cloro-7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-7-ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-7-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-5-fluoro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-7-etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; y (R)-2-cloro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida.

en donde Z1, Z2, Z3 y Z4 representan independientemente CR4; A5 representa CR15; y A7 representa S; y puede incluir, conjuntamente o individualmente, los enantiómeros individuales enumerados a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-6-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-6-bromo-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-7-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-5-fluoro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; y

(R)-7-etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II, en donde M-II representa un resto representado por el sistema de anillos M-II-1:

en donde A1 y A2 representan independientemente CR11; A3 representa O; y Z6, Z8 y Z9 representan independientemente CR7;

y puede incluir, conjuntamente o individualmente, los enantiómeros individuales enumerados a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R)-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida; y

(R)-2-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II, en donde M-II representa un resto representado por el sistema de anillos M-II-6:

en donde A1 y A2 representan independientemente CR11; A3 representa O; y Z6 y Z9 representan independientemente CR7;

(R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; y

(R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida.

Se desvela que el compuesto de amida representado por la fórmula (I), (II), o (III), puede comprender W que representa el resto representado por el sistema de anillos M-II, en donde M-II representa un resto representado por el sistema de anillos M-II-2:

en donde A1 y A2 representan independientemente CR11; A3 representa NR10; y Z6, Z7 y Z9 representan independientemente CR7;

y puede incluir, conjuntamente o individualmente, el enantiómero individual enumerados a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

(R)-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-6-carboxamida.

M -II-2

en donde A1 y A2 representan independientemente CR11; A3 representa S; y Z6, Z7 y Z9 representan independientemente CR7;

(R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida; y

(R)-2-cloro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida.

Como se usa en el presente documento, el término "tratando" (o "tratar" o "tratamiento"), a menos que se especifique de otro modo, incluye, en general, el significado aceptado que engloba mejorar, modificar, disminuir, prohibir, prevenir, dominar, minimizar, ralentizar, detener, parar, curar, y/o invertir un síntoma asociado a una enfermedad y/o una enfermedad. El tratamiento puede incluir tanto administración terapéutica como profiláctica. Por ejemplo, el tratamiento de un deterioro cognitivo, en un paciente diagnosticado con un deterioro cognitivo, puede incluir, pero no se limita a, curar el deterioro cognitivo, prevenir el deterioro de uno o más síntomas asociados al deterioro cognitivo; mejorar la cognición en un paciente que padece el deterioro cognitivo, ralentizar la progresión del deterioro cognitivo y/o modificar el deterioro cognitivo.

Como se usa en el presente documento, el término "dosis eficaz" (o "dosis"), a menos que se especifique de otro modo, se entiende que incluye una dosis terapéuticamente aceptable, una cantidad terapéuticamente aceptable, una dosis terapéuticamente eficaz, una cantidad terapéuticamente eficaz, una dosis farmacéuticamente aceptable, una cantidad farmacéuticamente aceptable, una dosis farmacéuticamente eficaz, o una cantidad farmacéuticamente eficaz.

Como se usa en el presente documento, el término "deterioro cognitivo", a menos que se especifique de otro modo, incluye al menos uno de los siguientes: deterioro cognitivo limitado (LCI), deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer (o demencia de un tipo de Alzheimer) o una etapa particular de la enfermedad de Alzheimer, incluida de pre-enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer temprana, enfermedad de Alzheimer leve, enfermedad de Alzheimer moderada, enfermedad de Alzheimer grave, pre-enfermedad de Alzheimer a Alzheimer leve, enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, esquizofrenia (por ejemplo, esquizofrenia de tipo paranoide, esquizofrenia de tipo desorganizado, esquizofrenia de tipo catatónico, esquizofrenia de tipo indiferenciado), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno del pensamiento, síntomas positivos de esquizofrenia, síntomas negativos de esquizofrenia, o esquizofrenia con demencia.

La enfermedad de Alzheimer puede incluir, a menos que se especifique de otro modo, cualquiera de las categorías de sub-diagnóstico usadas para caracterizar el tipo o grado de deterioro cognitivo en un paciente para los fines de tratamiento. Una escala de diagnóstico comúnmente referenciada para caracterizar el grado de deterioro cognitivo para un paciente con enfermedad de Alzheimer incluye el modelo de enfermedad de Alzheimer de 3 etapas. Las 3 etapas consisten en: etapa leve (también denominada "enfermedad de Alzheimer temprana" o "enfermedad de Alzheimer leve" o "enfermedad de Alzheimer de etapa temprana" o "demencia leve de un tipo de Alzheimer"), etapa moderada (también denominada "enfermedad de Alzheimer media" o "enfermedad de Alzheimer moderada" o "enfermedad de Alzheimer de etapa media" o "demencia moderada de un tipo de Alzheimer"), y etapa grave (también denominada "enfermedad de Alzheimer tardía" o "enfermedad de Alzheimer grave" o "enfermedad de Alzheimer de etapa tardía" o "demencia grave de un tipo de Alzheimer"). Para pacientes con una afección que no ha progresado al grado de la enfermedad de Alzheimer de etapa leve, se pueden diagnosticar con pre-enfermedad de Alzheimer. También es común para los fines de tratamiento caracterizar etapas juntas, tales como pre-enfermedad de Alzheimer a enfermedad de Alzheimer de etapa leve, enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, o enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. Otra escala de diagnóstico útil que se usa en la caracterización del grado de deterioro cognitivo para un paciente que tiene enfermedad de Alzheimer es el modelo de enfermedad de Alzheimer de siete etapas (algunas veces conocido como la "Escala de deterioro global de siete etapas" o la "escala de Reisberg"). Esta escala de diagnóstico divide la progresión del trastorno cognitivo asociado a enfermedad de Alzheimer del siguiente modo: Etapa 1 - sin enfermedad de Alzheimer (generalmente caracterizada por ausencia de alteración, sin alteración, o función normal), Etapa 2 - pre-enfermedad de Alzheimer (generalmente caracterizada por alteración mínima, olvido normal, o declive cognitivo muy leve), Etapa 3 - enfermedad de Alzheimer de etapa temprana (generalmente caracterizada por un declive cognitivo perceptible, deterioro cognitivo confusional/leve temprano, o deterioro cognitivo leve), Etapa 4 - enfermedad de Alzheimer de etapa temprana/leve (también denominada Alzheimer confusional tardío/leve, y generalmente caracterizado por declive cognitivo moderado), Etapa 5 - Alzheimer de etapa media/moderado (también denominado demencia temprana/enfermedad de Alzheimer moderada y generalmente caracterizada por declive cognitivo moderadamente grave), Etapa 6 - demencia media/enfermedad de Alzheimer moderadamente grave (también denominada enfermedad de Alzheimer de etapa media/moderada a de etapa tardía/grave y generalmente caracterizada por declive cognitivo grave) y Etapa 7 -enfermedad de Alzheimer de etapa tardía/grave (también denominada demencia grave o deterioro senil extremo, y generalmente caracterizada por declive cognitivo muy grave). También es común para los fines de tratamiento caracterizar etapas juntas, tales como pre-enfermedad de Alzheimer a enfermedad de Alzheimer de etapa leve, enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, o enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. Como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, la enfermedad de Alzheimer incluye todas las categorías de diagnóstico anteriormente mencionadas o caracterizaciones de enfermedad. También es común para un médico clasificar uno cualquiera o más de los estados anteriormente indicados de enfermedad de Alzheimer como que es probable, por ejemplo, probable enfermedad de Alzheimer de leve a moderada o probable enfermedad de Alzheimer grave, cuando su diagnóstico no incluye, por ejemplo, una biopsia física u otros análisis definitivos.

El deterioro cognitivo leve (MCI) es considerado por algunos como una etapa intermedia entre el envejecimiento normal y la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, el MCI se puede caracterizar por olvido persistente, pero puede carecer de alguno o muchos de los síntomas más debilitantes de la enfermedad de Alzheimer. Otro conjunto de criterios que pueden caracterizar a un paciente con deterioro cognitivo leve adecuados para el tratamiento incluyen un paciente que cumple los siguientes: 1) problemas de memoria corroborada por un informante, 2) deterioro objetivo de la memoria para la edad y educación, 3) función cognitiva general normal, 4) actividades intactas de la vida cotidiana, y 5) el paciente no cumple los criterios para demencia. En general, un paciente caracterizado con deterioro cognitivo leve puede todavía no tener un déficit cognitivo clínico. El deterioro cognitivo leve también se puede distinguir de la demencia senil en que el deterioro cognitivo leve implica un problema más persistente y problemático de pérdida de memoria para la edad del paciente. En la escala de diagnóstico clínico, el deterioro cognitivo leve va seguido, en gravedad creciente, por la enfermedad de Alzheimer.

El deterioro cognitivo limitado (LCI) describe un deterioro cognitivo (es decir, síntomas o afecciones), que precede al deterioro cognitivo leve en una escala de diagnóstico clínico, e incluye cualquier alteración crónica o temporal en la cognición, aprendizaje o memoria que previene o reduce la capacidad de un paciente de lograr su potencial individual en estas áreas. Por ejemplo, los LCI pueden incluir alteraciones menores a la memoria asociadas a fijar la atención y la concentración (por ejemplo, exactitud y velocidad de aprendizaje y recordar información), memoria de trabajo (por ejemplo, usada en la toma de decisiones y la resolución de problemas), cognición, fijar la atención, rapidez mental y claridad mental.

El término "estereoisómero" se refiere a una molécula capaz de existir en más de una disposición atómica espacial para una conectividad atómica dada (por ejemplo, enantiómeros, mesocompuestos y diaestereómeros). Como se usa en el presente documento, el término "estereoisómero" significa cualquiera o ambos de enantiómeros y diaestereómeros.

Los compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden contener uno o más centros estereogénicos. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden existir como o bien estereoisómeros individuales o bien mezclas de dos o más estereoisómeros. Un compuesto de la presente invención incluirá tanto mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) como también estereoisómeros respectivos individuales que están sustancialmente libres de otro posibles estereoisómero. El término "sustancialmente libre de otros estereoisómeros", como se usa en el presente documento, significa que están presentes menos del 25 % de otros estereoisómeros, menos del 10 % de otros estereoisómeros, menos del 5 % de otros estereoisómeros, menos del 2 % de otros estereoisómeros, o menos del "X" % de otros estereoisómeros (en la que X es un número entre 0 y 100, ambos incluidos).

Los compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden contener una o más formas tautómeras. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden existir como o bien tautómeros individuales o bien mezclas de formas tautómeras. Un compuesto de la presente invención incluirá tanto mezclas (por ejemplo, mezclas de formas tautómeras) como también tautómeros respectivos individuales que están sustancialmente libres de otro tautómero posible.

Los compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden contener uno o más isómeros geométricos. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden existir como o bien isómeros geométricos o bien mezclas de isómeros geométricos. Un compuesto de la presente invención incluirá tanto mezclas (por ejemplo, mezclas de isómeros geométricos) como también isómeros geométricos respectivos individuales que están sustancialmente libres de otro posible isómero geométrico.

El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 sustituyentes de halógeno independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br y -I. Por ejemplo, un haloalquilo puede representar un grupo -CF³, un grupo -CCl3, un grupo -CH²CF³o un grupo -CF²CF³.

El término ''heteroarilo'' se refiere a un sistema de anillos aromáticos que comprende al menos uno o más heteroátomos de anillo, tales como dos, tres, cuatro o cinco heteroátomos de anillo, independientemente seleccionados de N, O y S. Grupos heteroarilo adecuados pueden incluir un único anillo, por ejemplo, tienilo, piridilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pidridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo y furazanilo. Grupos heteroarilo adecuados pueden incluir un sistema de anillos condensados, por ejemplo, un sistema de anillos condensados de seis-seis, un sistema de anillos condensados de seis-cinco o un sistema de anillos condensados de cinco-seis, tal como benzotienilo, quinolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, benzoxazolilo, isoquinolinilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, isoindolilo, purinilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftridinilo y furopiridinilo.

Grupos "heterocicloalquilo" adecuados incluyen aquellos que tiene al menos uno o más heteroátomos de anillo, tales como dos o tres heteroátomos de anillo, independientemente seleccionados de -O-, -S-, -S(O)²-, -N(H)- y -N(CH²)mR18-. Los grupos heterocicloalquilo adecuados pueden incluir, por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolino, pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, azetidinono, oxindolo, oxetano, dihidroimidazolo y pirrolidinono.

La sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), puede ser sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos específicos de estas sales incluyen sales de adición de ácido con, por ejemplo, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido isetiónico, ácido glucurónico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico; o aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico o ácido glutámico.

Se desvela que una composición farmacéutica puede comprender un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela que los compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son adecuados para su uso como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y/o animales.

Se desvela un método que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela que los compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, actúan de ligandos, en particular como agonistas de a7-nAChR.

Se desvela un método de tratamiento de un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se desvela un método de tratamiento de un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, el paciente puede padecer un deterioro cognitivo o padecer uno o más síntomas asociados a un deterioro cognitivo, tal como deterioro cognitivo limitado (LCI), deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer, demencia de un tipo de Alzheimer, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno del pensamiento, síntomas positivos de la esquizofrenia, síntomas negativos de la esquizofrenia, o esquizofrenia con demencia.

Se desvela que los compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, debido a sus propiedades farmacológicas, se pueden emplear solos o en combinación con otros principios activos para el tratamiento y/o la prevención de deterioros cognitivos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia. Debido a su efecto selectivo como agonistas de a7-nAChR, los compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son particularmente adecuados para mejorar la cognición, proporcionar efectos procognitivos, mejorar la percepción, mejorar la concentración, mejorar el aprendizaje o la memoria, mejorar uno o más aspectos de la cognición, por ejemplo, uno o más de: función ejecutora, memoria (por ejemplo, memoria de trabajo), cognición social, aprendizaje visual, aprendizaje verbal y velocidad de procesamiento, especialmente después de o asociado a deterioros cognitivos como aquellos que se producen, por ejemplo, en situaciones/enfermedades/síndromes tales como deterioro cognitivo leve, aprendizaje asociado a la edad y deterioros de las memoria, pérdida de memoria asociada a la edad, demencia vascular, traumatismo craneocerebral, accidente cerebrovascular, demencia que se produce después de accidentes cerebrovasculares (demencia posterior a accidente cerebrovascular), síndrome cerebral postraumático, alteraciones de la concentración general, alteraciones de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y de memoria, trastorno de déficit de atención e hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales, que incluye síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, discinesias asociadas a la terapia con agonistas de dopamina en enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeldt-Jakob, demencia por VIH, esquizofrenia (por ejemplo, tipo paranoide, tipo desorganizado, tipo catatónico y tipo indiferenciado), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno del pensamiento, síntomas positivos de la esquizofrenia, síntomas negativos de la esquizofrenia, esquizofrenia con demencia, psicosis de Korsakoff, depresión, ansiedad, trastornos del estado de ánimo y afectivos, lesión cerebral traumática, síntomas de abstinencia asociados a dejar de fumar y cese de fármacos dependientes, síndrome de Gilles de la Tourette, degeneración macular senil, glaucoma, neurodegeneración asociada a glaucoma, tratamiento (incluyendo mejora, prevención o retardo de la progresión) de trastornos del sueño (por ejemplo, narcolepsia, somnolencia excesiva diurna, alteración del sueño nocturno y/o cataplejía), tratamiento (incluyendo mejora, prevención o retardo) de la progresión de fatiga, o uso para facilitación de la emergencia de la anestesia general.

Se desvela que los compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden emplear solos o en combinación con otros principios activos para la profilaxis y el tratamiento de dolor agudo y/o crónico (para una clasificación, véase "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2a edición, Meskey and Begduk, editors; IASP Press, Seattle, 1994), especialmente para el tratamiento de dolor inducido por el cáncer y dolor neuropático crónico como, por ejemplo, el asociado a neuropatía diabética, neuralgia posherpética, daño de nervios periféricos, dolor central (por ejemplo, como consecuencia de isquemia cerebral) y neuralgia del trigémino, y otro dolor crónico tal como, por ejemplo, lumbago, dolor de espalda (lumbalgia) o dolor reumático. Además, estos principios activos también son adecuados para la terapia de dolor agudo primario de cualquier origen y de estados de dolor secundarios resultantes del mismo, y para la terapia de estados de dolor que fueron anteriormente agudos y se han convertido en crónicos.

Se desvela un método que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, tal como un paciente que padece, o diagnosticado con que tiene, un deterioro cognitivo o que tiene uno o más síntomas asociados a un deterioro cognitivo, una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el método puede tratar y/o mejorar el uno o más síntomas asociados a un deterioro cognitivo y/o el deterioro cognitivo.

Se desvela un método de mejora de uno o más síntomas cognitivos, que mejora uno o más síntomas del comportamiento, o ambos, asociados a un deterioro cognitivo, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela que un cierto método proporciona un efecto pro-cognitivo en un paciente que padece, o diagnosticado con que tiene, una enfermedad cognitiva o demencia, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz del compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; en la que el método proporciona al menos uno de los siguientes: función visomotora, del aprendizaje, de memoria retardada o ejecutora; por ejemplo, proporciona un efecto pro-cognitivo, sin incluir de atención, en dicho paciente; por ejemplo, proporciona un efecto pro-cognitivo en al menos uno de los siguientes: función visomotora, del aprendizaje, de memoria retardada o ejecutora.

Se desvela que un cierto método de tratamiento de un paciente con una enfermedad cognitiva, que comprende: administrar al paciente una dosis diaria de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela que un cierto método proporciona un efecto pro-cognitivo en un paciente que padece, o diagnosticado con que tiene, esquizofrenia, por ejemplo, esquizofrenia de tipo paranoide, esquizofrenia de tipo desorganizada, esquizofrenia de tipo catatónica, esquizofrenia de tipo indiferenciada, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno del pensamiento, síntomas positivos de la esquizofrenia, síntomas negativos de la esquizofrenia, o esquizofrenia con demencia, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar a un paciente en necesidad del mismo, una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyentes farmacéuticamente aceptables; en la que el método proporciona al menos uno de los siguientes: función visomotora, del aprendizaje, de memoria retardada o ejecutora; por ejemplo proporciona un efecto pro-cognitivo, sin incluir de atención, en dicho paciente; por ejemplo proporciona un efecto pro-cognitivo en al menos uno de los siguientes: función visomotora, del aprendizaje, de memoria retardada o ejecutora.

En una realización de la presente invención, una cualquiera de las realizaciones anteriormente citadas incluye en la que la dosis diaria es una dosis diaria inicial.

Se desvela un método de mejora de la cognición de un paciente en necesidad del mismo, que comprende: administrar al paciente un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Se desvela un método de tratamiento o mejora de uno o más síntomas asociados a una enfermedad cognitiva y/o un deterioro cognitivo en un paciente en necesidad del mismo, que comprende: administrar al paciente una dosis eficaz de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se desvela que el método puede incluir específicamente tratar un síntoma asociado a una enfermedad cognitiva. Se desvela que el método puede incluir específicamente mejorar un síntoma asociado a una enfermedad cognitiva. Se desvela que el método puede incluir específicamente prevenir la progresión de una enfermedad cognitiva.

En una realización de la presente divulgación, una cualquiera de las realizaciones anteriormente indicadas, en donde el paciente ha sido diagnosticado con una enfermedad cognitiva.

En una realización de la presente divulgación, una cualquiera de las realizaciones anteriormente indicadas, en donde el paciente ha sido diagnosticado con enfermedad de Alzheimer.

Se desvela que el método puede incluir específicamente tratar un síntoma asociado a enfermedad de Alzheimer. Se desvela que el método puede incluir específicamente mejorar un síntoma asociado a enfermedad de Alzheimer. Se desvela que el método puede incluir específicamente prevenir la progresión de enfermedad de Alzheimer.

En una realización de la presente divulgación, una cualquiera de las realizaciones anteriormente indicadas, en donde el paciente ha sido diagnosticado con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada.

Se desvela que el método puede incluir específicamente tratar un síntoma asociado a esquizofrenia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente mejorar un síntoma asociado a esquizofrenia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente prevenir la progresión de esquizofrenia.

En una realización de la presente divulgación, una cualquiera de las realizaciones anteriormente indicadas, en donde el paciente ha sido diagnosticado con esquizofrenia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente tratar un síntoma asociado a síntomas positivos de esquizofrenia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente mejorar un síntoma asociado a síntomas positivos de esquizofrenia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente prevenir la progresión de síntomas positivos de esquizofrenia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente el paciente que ha sido diagnosticado con síntomas positivos de esquizofrenia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente tratar un síntoma asociado a síntomas negativos de esquizofrenia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente mejorar un síntoma asociado a síntomas negativos de esquizofrenia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente prevenir la progresión de síntomas negativos de esquizofrenia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente el paciente que ha sido diagnosticado con síntomas negativos de esquizofrenia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente tratar un síntoma asociado a esquizofrenia con demencia. Se desvela que el método puede incluir específicamente mejorar un síntoma asociado a esquizofrenia con demencia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente prevenir la progresión de esquizofrenia con demencia. Se desvela que el método puede incluir específicamente el paciente que ha sido diagnosticado con esquizofrenia con demencia.

Se desvela que el método puede incluir específicamente el paciente que ha sido diagnosticado con una enfermedad asociada a inflamación crónica, que incluye aterosclerosis, artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias del intestino.

En una realización de la presente divulgación, una cualquiera de las realizaciones anteriormente indicadas, en donde la composición farmacéutica está en forma de un comprimido.

Composiciones farmacéuticas

Se desvelan preparaciones farmacéuticas que, además de excipientes, adyuvantes y vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, contienen uno o más compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o consisten en uno o más compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y procesos para producir estas preparaciones.

Un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede formular para administración en forma sólida o líquida. Por ejemplo, un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede formular para administración en una cápsula, un comprimido, o una forma de polvo. Por ejemplo, un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede formular solo o como parte de una composición farmacéutica, adecuada para administración por vía oral, tal como en una cápsula o comprimido, administración intravenosa, administración parenteral, administración tópica, o administración transdérmica, tal como en un parche, a un paciente en necesidad del mismo.

Un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar como una composición farmacéutica, por ejemplo, en presencia de vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, cargas, tampones, estabilizadores, conservantes, lubricantes, y similares, por ejemplo, administrar como una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) que comprende al menos un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes farmacéuticamente aceptables, u otros materiales muy conocidos para aquellos expertos en la materia. Como se usa en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable", a menos que se especifique de otro modo, incluye el significado generalmente aceptado que engloba combinaciones, compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuados para consumo por los seres humanos sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.

Vehículos, adyuvantes, excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias de tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.

Las formulaciones pueden incluir además, pero no se limitan a, agentes lubricantes farmacéuticamente aceptables, deslizantes, agentes humectantes, emulsionante y agentes de suspensión, agentes conservantes, edulcorantes y/o aromatizantes. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular de manera que se proporcione liberación rápida, liberación inmediata, liberación sostenida, o liberación retardada de un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de la administración al paciente empleando procedimientos muy conocidos en la técnica.

Se desvelan métodos de preparación de la composición farmacéutica, que comprenden mezclar al menos un compuesto de amida representado por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, excipientes, tampones, adyuvantes, estabilizadores, u otros materiales.

Se desvela que los compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, deben estar presentes en estas preparaciones en una concentración de 0,1 a 99,5 % en peso, preferentemente de 0,5 a 95 % en peso, de la mezcla completa. Además de los compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener otros principios activos farmacéuticos.

En ciertas realizaciones, los novedosos principios activos se pueden convertir de una manera conocida en formulaciones convencionales tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y disoluciones, usando excipientes o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. En estos casos, el compuesto terapéuticamente activo debe en cada caso estar presente en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90 % en peso de la mezcla entera, es decir, en cantidades que son suficientes para alcanzar el intervalo de dosis establecido.

En ciertas realizaciones, las formulaciones se producen, por ejemplo, extendiendo los principios activos con disolventes y/o excipientes, cuando corresponda con el uso de emulsionantes y/o dispersantes, siendo posible, por ejemplo, cuando se usa agua como diluyente cuando corresponda, usar disolventes orgánicos como disolventes auxiliares.

En ciertas realizaciones, la administración puede tener lugar de una forma convencional, por ejemplo, por vía oral, por vía transdérmica o por vía parenteral, especialmente por vía perlingual o por vía intravenosa. En ciertas realizaciones, la administración también puede tener lugar por inhalación a través de la boca o nariz, por ejemplo, con la ayuda de un espray, o por vía tópica mediante la piel.

Se desvela que los compuestos de amida representados por la fórmula (I), fórmula (II), o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden administrar en cantidades de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg, en la administración por vía oral, por ejemplo, aproximadamente 0,05 a 5 mg/kg, de peso corporal para lograr resultados eficaces.

EJEMPLOS

Modelo de instrumento analítico:

Tabla 1

CL-EM:

Condiciones de CL-EM A ("CL-EM (A)"): Instrumento: Shimadzu CL-EM 2020; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 10-80AB_4MIN_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 10 %-80 %; columna: Boston Green ODS 2,1*30 mm, 3 gm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM B ("CL-EM (B)"): Instrumento: Agilent 1200 Series; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 5-95AB_R_2W; Caudal: 1,5 mL/min; Gradiente: 5 %-95 %; columna: Chromolith@Flash RP-18e 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM C ("CL-EM (C)"): Instrumento: Agilent 1200 Series; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 2 mL de NH³H²O; Fase móvil B: Acetonitrilo; Nombre del método: 5-95CD_4,5MIN_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 5 %-95 %; columna: Chromolith@Flash RP-18e 25-2 mm; Temperatura de la columna 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM D ("CL-EM (D)"): Instrumento: Agilent 1200 Series; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 5-95AB_R_4MIN_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 5 %-95 %; columna: Chromolith@Flash RP-18e 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM E ("CL-EM (E)"): Instrumento: Agilent 1200 Series; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 5-95AB_R; Caudal: 1,5 mL/min; Gradiente: 5 %-95 %; columna: Chromolith@Flash RP-18e 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM F ("CL-EM (F)"): Instrumento: Agilent 1200 Series; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 2 mL de NH³H²O, Fase móvil B: Acetonitrilo; Nombre del método: 5-95CD_2MIN_2W; Caudal: 1,2 mL/min; Gradiente: 5 %-95 %; columna: XBridge Shield RP-182,1*50 mm, 5 gm; Temperatura de la columna: 30 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM G ("CL-EM (G)"): Instrumento: Agilent 1200 Series; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 2 mL de NH³H²O, Fase móvil B: Acetonitrilo; Nombre del método: 10-80CD_4MIN_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 10 %-80 %; columna: XBridge C-182,1*50 mm, 5 gm; Temperatura de la columna: 40 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM H ("CL-EM (H)"): Instrumento: Agilent 1200 Series; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 10-80AB_4MIN_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 10 %-80 %; columna: Xtimate C-18, 2,1*30 mm, 3 gm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM I ("CL-EM (I)"): Instrumento: Agilent 1200 Series; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 2 mL de NH³H²O, Fase móvil B: Acetonitrilo; Nombre del método: 0-60CD_4,5MIN_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 0 %-60 %; columna: XBrige Shield RP-18 2,1*50 mm, 5 gm; Temperatura de la columna 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM J ("CL-EM (J)"): Instrumento: Agilent 1200 Series; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 2 mL de NH³H²O, Fase móvil B: Acetonitrilo; Nombre del método: 10-80CD_2MIN_POS_2W; Caudal: 1,2 mL/min; Gradiente: 10 %-80 %; columna: Xbridge C-182,1*50 mm, 5 gm; Temperatura de la columna: 40 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM K ("CL-EM (K)"): Instrumento: Shimadzu CL-EM 2020; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 0-30AB_2MIN_2W; Caudal: 1,2 mL/min; Gradiente: 0 %-30 %; columna: Chromolith@Flash RP-18E 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM L ("CL-EM (L)"): Instrumento: Shimadzu CL-EM 2020; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 0-30AB_4MIN_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 0 %-30 %; columna: Chromolith@Flash RP-18E 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM M ("CL-EM (M)"): Instrumento: Shimadzu CL-EM 2020; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 0-60AB_2MIN_2W; Caudal: 1,2 mL/min; Gradiente: 0 %-60 %; columna: Chromolith@Flash RP-18E 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM N ("CL-EM (N)"): Instrumento: Shimadzu CL-EM 2020; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 0-60AB_4MIN_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 0 %-60 %; columna: Chromolith@Flash RP-18E 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM O ("CL-EM (O)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 2 mL de NH³H²O, Fase móvil B: CAN; Nombre del método: 0-30CD_2MIN_POS_2W; Caudal: 1,0 mL/min; Gradiente: 0 %-30 %; columna: Xbridge C182,1*50 mm, 5 um; Temperatura de la columna: 40 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM P ("CL-EM (P)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 2 mL de NH³H²O, Fase móvil B: CAN; Nombre del método: 0-60CD_2MIN_POS_2W; Caudal: 1,0 mL/min; Gradiente: 0 %-60 %; columna: Xbridge C182,1*50 mm, 5 um; Temperatura de la columna: 40 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM Q ("CL-EM (Q)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 2 mL de NH³H²O, Fase móvil B: CAN; Nombre del método: 0-60CD_4MIN_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 0 %-60 %; columna: Xbridge C182,1*50 mm, 5 um; Temperatura de la columna: 40 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM R ("CL-EM (R)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 10-80AB_2MIN_2W; Caudal: 1,2 mL/min; Gradiente: 10 %-80 %; columna: Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 um; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM S ("CL-EM (S)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 2 mL de NH³H²O, Fase móvil B: CAN; Nombre del método: 30-90CD_4MIN_POS_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 30 %-90 %; columna: Xbridge C182,1*50 mm, 5 um; Temperatura de la columna: 40 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM T ("CL-EM (T)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 5-95AB_15MIN_YMC; Caudal: 1,0 mL/min; Gradiente: 5 %-95 %; columna: YMC-Pack ODS-A 5 gm 150*4,6 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM U ("CL-EM (U)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 0-30AB_2MIN_2W; Caudal: 1,2 mL/min; Gradiente: 0 %-30 %; columna: Chromolith@Flash RP-18E 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM V ("CL-EM (V)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 0-30AB_4MIN_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 0 %-30 %; columna: Chromolith@Flash RP-18E 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM W ("CL-EM (W)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 0-60AB_2MIN_2W; Caudal: 1,2 mL/min; Gradiente: 0 %-60 %; columna: Chromolith@Flash RP-18E 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM X ("CL-EM (X)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 0-60AB_4MIN_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 0 %-60 %; columna: Chromolith@Flash RP-18E 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM Y ("CL-EM (Y)"): Instrumento: Shimadzu CL-EM 2020; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 5-95AB_R_2W; Caudal: 1,5 mL/min; Gradiente: 5 %-95 %; columna: Chromolith@Flash RP-18e 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM Z ("CL-EM (Z)"): Instrumento: Shimadzu CL-EM 2020; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1,5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 5-95AB_R_4MIN_2W; Caudal: 0,8 mL/min; Gradiente: 5 %-95 %; columna: Chromolith@Flash RP-18e 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM AA ("CL-EM (AA)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 2 mL de NH³H²O, Fase móvil B: ACN; Nombre del método: 10-80CD_2MIN_NEG; Caudal: 1,2 mL/min; Gradiente: 10 %-80 %; columna: Xbridge C182,1*50 mm, 5 pm; Temperatura de la columna: 40 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM BB ("CL-EM (BB)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1.5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de A^cN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 0-60AB_R_2W; Caudal: 1.5 mL/min; Gradiente: 0 %-60 %; columna: Chromolith@Flash RP-18E 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM CC ("CL-EM (CC)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1.5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 0-30AB_R_2W; Caudal: 1.5 mL/min; Gradiente: 0 %-30 %; columna: Chromolith@Flash RP-18E 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM DD ("CL-EM (DD)"): Instrumento: Agilent 1200 Series LCMS; Fase móvil A: 4 L de H2O \ 1.5 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACⁿ\ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: 10-80AB_R_2W; Caudal: 1.5 mL/min; Gradiente: 10 %-80 %; columna: Chromolith@Flash RP-18E 25-2 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM EE ("CL-EM (EE)"): Instrumento: Agilent 1200 Series; Fase móvil A: 1 L de H2O \ 0,375 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: WUXIAB00; Caudal: 0,6-1,0 mL/min; Gradiente: 0 %-80 %-100 %; columna: Agilent 5 TC-C1850-2,1 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM FF ("CL-EM (FF)"): Instrumento: Agilent 1200 Series; Fase móvil A: 1 L de H2O \ 0,375 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: WUXIAB01; Caudal: 0,8-1,0 mL/min; Gradiente: 1 %-90 %-100 %; columna: Agilent 5 TC-C1850-2,1 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

Condiciones de CL-EM GG ("CL-EM (GG)"): Instrumento: Agilent 1200 Series; Fase móvil A: 1 L de H2O \ 0,375 mL de TFA, Fase móvil B: 4 L de ACN \ 0,75 mL de TFA; Nombre del método: WUXIAB10; Caudal: 0,8-1,0 mL/min; Gradiente: 10 %-100 %; columna: Agilent 5 TC-C18 50-2,1 mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Longitud de onda: 220 nm y 254 nm.

CG-EM:

Condiciones de CG-EM: Instrumento: SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra; Gas portador: He; Flujo de columna: 1.5 mL/min; Inyector: 250 °C; Relación de fraccionamiento: 100:1; columna: HP-5MS 15 m*0,25 mm*0,25 um; PELÍCULA de: 40 °C (mantenimiento 3 min) a 250 °C (mantenimiento 3 min) a la tasa de 25 °C/min.

cSFC analítica:

Condiciones de cSFC analítica: Caudal: 3 mL/min; Longitud de onda: 220 nm; y Temperatura de la columna: 35 °C, se usaron para cada una de las condiciones especificadas a continuación:

Condiciones de cSFC analítica A ("cSFC analítica (A)"): Columna: Chiralpak OD-3 100x4,6 mm de D.I., 3 um; Fase móvil: etanol (0,05 % de dietilamina ("DEA") en CO²de 5 % a 40 %.

Condiciones de cSFC analítica B ("cSFC analítica (B)"): Columna: Chiralpak OD-3 100x4,6 mm de D.I., 3 um; Fase móvil: metanol (0,05 % de DEA) en CO²de 5 % a 40 %.

Condiciones de cSFC analítica C ("cSFC analítica (C)"): Columna: Chiralpak OD-3 100x4,6 mm de D.I., 3 um; Fase móvil: 40 % de etanol (0,05 % de DEA) en CO².

Condiciones de cSFC analítica D ("cSFC analítica (D)"): Columna: Chiralpak AY-3 100x4,6 mm de D.I., 3 um; Fase móvil: etanol (0,05 % de DEA) en CO²de 5 % a 40 %.

Condiciones de cSFC analítica E ("cSFC analítica (E)"): Columna: Chiralpak OJ-3 100x4,6 mm de D.I., 3 um; Fase móvil: etanol (0,05 % de DEA) en CO²de 5 % a 40 %.

Condiciones de cSFC analítica F ("cSFC analítica (F)"): Columna: Chiralpak OJ-3 100x4,6 mm de D.I., 3 um; Fase móvil: metanol (0,05 % de DEA) en CO²de 5 % a 40 %.

Condiciones de cSFC analítica G ("cSFC analítica (G)"): Columna: Chiralpak AD-3 100x4,6 mm de D.I., 3 um; Fase móvil: etanol (0,05 % de DEA) en CO²de 5 % a 40 %.

Condiciones de cSFC analítica H ("cSFC analítica (H)"): Columna: Chiralpak AD-3 100x4,6 mm de D.I., 3 um; Fase móvil: metanol (0,05 % de DEA) en CO²de 5 % a 40 %.

Para cada compuesto final preparado a continuación que indica la presencia de una sal asociada al compuesto final (es decir, un complejo de sal), no se determinó la equivalencia molar específica de sal incluida en el compuesto final, a menos que se especifique. Solo los compuestos que se encuentran en las reivindicaciones se consideran parte de la invención. Otros compuestos son compuestos de referencia.

Ejemplo 1A: quinuclidin(N-boran)-3-ona (A-101)

A una mezcla de quinuclidin-3-ona (0,20 kg, 1,6 moles) en tetrahidrofurano (1 L) a 0 °C se añadió gota a gota borano 1 M en tetrahidrofurano (1,8 L, 1,8 moles). La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas. Al finalizar, la disolución se inactivó por metanol, se evaporó y se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) dando el compuesto A-101 (0,19 kg, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 2A: 2,2-dimetilquinuclidin(N-boran)-3-ona (A-102)

A una mezcla de compuesto A-101 (20 g, 0,14 moles) en tetrahidrofurano (200 mL) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (8,6 g, 60 %, 0,22 moles) en porciones. La reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota yodometano (31 g, 0,22 moles) en tetrahidrofurano (30 mL) a la mezcla a 0 °C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (8,6 g, 60 %, 0,22 moles) en porciones, y la agitación continuó durante 30 minutos. Nuevamente se añadió gota a gota yodometano (31 g, 0,22 moles) en tetrahidrofurano (30 mL) a la mezcla a 0 °C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. Al finalizar, la reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) dando el compuesto A-102 (14 g, 58 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 3A: oxima de 2,2-dimetilquinuclidin-3-ona (A-103)

A una mezcla de compuesto A-102 (0,50 g, 3,0 mmoles) en etanol anhidro (2 mL) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,21 g, 3,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. Al finalizar, la disolución se enfrió hasta temperatura ambiente, dando como resultado la formación de un precipitado. La precipitación se recogió por filtración dando el compuesto A-103 (0,48 g, 96 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (K): tR=1,093 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 169,1.

Ejemplo 4A: (+/-)-2,2-dimetilquinuclidin-3-amina (rac-A-104)

A una mezcla de compuesto A-103 (0,60 g, 2,9 mmoles) en alcohol n-propílico (6 mL) se añadió n-propóxido de sodio (67 mg, 2,9 mmoles de sodio en 1 mL de alcohol n-propílico) a temperatura ambiente. La disolución se calentó hasta 100 °C, y se añadió sodio (0,67 g, 29 mmoles) en porciones. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 8 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (1 mL), se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y se filtró. El filtrado resultante se concentró a vacío dando rac-A-104 (0,40 g, 89 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (K): tR=0,988 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 155,1.

Ejemplo 5A: 2,2-dimetilquinuclidin-3-ona (A-105)

A una disolución de 20 % de ácido trifluoroacético / diclorometano (150 mL, v/v) a 0 °C se añadió en porciones el compuesto A-102 (45 g, 0,27 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al finalizar, el pH se ajustó a 8 mediante la adición de disolución acuosa saturada de carbonato de potasio a 0 °C. La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a vacío dando el compuesto A-105 (40 g, 98 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 3,37-3,36 (m, 2H), 2,98-2,97 (m, 2H), 2,39-2,38 (m, 1H), 2,10-2,09 (m, 4H), 1,34 (s, 6H).

Ejemplo 6A: (ñ)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-iliden)-1-feniletanamina ((R)-A-106)

A una disolución de compuesto A-105 (7,2 g, 47 mmoles) y (R)-1-feniletanamina (6,8 g, 56 mmoles) en tolueno (140 mL) se añadió tetraetóxido de titanio (32 g, 0,14 moles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 72 horas. Al finalizar, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en disolución acuosa saturada de carbonato de potasio (500 mL). Se añadió acetato de etilo (500 mL), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos y se filtró sobre Celite. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). Las fases ^{orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a vacío dando el compuesto (}fi ^)-A-106 (13 g, en bruto, 52 % de pureza por CL-EM) como un aceite amarillo. El material se usó para la siguiente etapa sin más purificación. LCMS (J): tR=1,337, (ES+) m/z (M+H)+ = 257,1.

^{Ejemplo 7A:} ^{(R)-2,2-dimetil-N-((R)-1-feniletil)quinuclidin-3-amina ((}fí,fí ^)-A-107)

A una disolución de compuesto (R)-A-106 (13 g, 26 mmoles, 52 % de pureza) en metanol (130 mL) a 0 °C se añadió borohidruro de sodio (5,0 g, 0,13 moles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al finalizar, la reacción se vertió en carbonato de potasio acuoso saturado (500 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío dando 11 g de un aceite transparente. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) dando el compuesto (fí,fí)-A-107 (7,3 g, 58 % de rendimiento para dos etapas) como un aceite transparente. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,34-7,26 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,35-3,18 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,61 -2,53 (m, 2H), 2,32 (s, 1H), 1,81 -1,78 (m, 1 H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,44-1,42 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,8 Hz, 3H),1,30-1,26 (m, 1H), 1,21 (s, 3H).

Ejemplo 8A: (R)-2,2-dimetilquinuclidin-3-amina ((R)-A-104)

A una disolución de compuesto (R,R)-A-107 (5,3 g, 21 mmoles) en metanol (100 mL) se añadió 10 % de paladio / carbono, 50 % húmedo (1,5 g) bajo nitrógeno. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo hidrógeno (50 psi). Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto (R)-A-104 (3,0 g, 93 % de rendimiento) como un semisólido blanco. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 3,28-3,24 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 3H), 1,92 1,90 (m, 1 H), 1,76-1,73 (m, 3H), 1,45-1,44 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).

Ejemplo 9A: (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-iliden)-1-feniletanamina ((S)-A-106)

A una disolución de compuesto A-105 (4,1 g, 27 mmoles) y (S)-1-feniletanamina (3,9 g, 32 mmoles) en tolueno (40 mL) se añadieron ácido acético (1,6 g, 27 mmoles) y tamiz molecular de 4A (1,0 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 72 horas. Al finalizar, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío dando el compuesto (S)-A-106 (8,5 g, en bruto) como un aceite amarillo. La CL-EM mostró 38 % de pureza. Este material se usó para la siguiente etapa directamente sin más purificación. LCMS (J): tR=1,228, (ES+) m/z (M+H)+ = 257,2.

Ejemplo 10A: (S)-2,2-dimetil-W-((S)-1-feniletil)quinuclidin-3-amina ((S,S)-A-107)

A una disolución de compuesto (S)-A-106 (8,5 g, 13 mmoles, 38 % de pureza) en metanol (80 mL) a 0 °C se añadió borohidruro de sodio (2,4 g, 63 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al finalizar, la mezcla se vertió en carbonato de potasio acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío dando 8,0 g de un aceite transparente. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) dando el compuesto (S,S)-A-107 (1,8 g, 26 % de rendimiento para dos etapas) como un aceite transparente. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,34-7,28 (m, 4H), 7,22-7,19 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,65-2,58 (m, 2H), 2,34 (s, 1H), 1,84-1,82 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,45-1,43 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,23(s, 3H), 1,15-1,14 (m, 1H).

Ejemplo 11A: (S)-2,2-dimetilquinuclidin-3-amina ((S)-A-104)

A una disolución de compuesto (S,S)-A-107 (1,8 g, 7,0 mmoles) en metanol (40 mL) se añadió 10 % de paladio/ carbono, 50 % húmedo (0,4 g) bajo nitrógeno. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno (50 psi) a temperatura ambiente durante la noche. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto (S)-A-104 (1,0 g, 93 % de rendimiento) como un semisólido blanco. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 3,44-3,36 (m, 2H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 3H), 1,65-1,58 (m, 1 H), 1,43 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

Ejemplo 12A: 2-metilenoquinuclidin-3-ona (A-108)

A una mezcla de quinuclidin-3-ona (30 g, 0,24 moles) en etanol / agua (0,65 L, 2,5: 1) se añadió dimetilamina (49 g, 0,36 moles) en una porción, seguido por formaldehído (28 g, 0,36 moles) en una porción a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas, y entonces se agitó a 70 °C durante 16 horas. La CCF mostró que el material de partida se consumió completamente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante destilación dando el compuesto A-108 (14 g, 43 % de rendimiento) como un aceite amarillo. GCMS: tR=5,629, (EI+) m/z (M) = 137,2.

Ejemplo 13A: 1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-ona (A-109)

A una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio (42 g, 0,19 moles) en tetrahidrofurano anhidro (500 mL) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (7,6 g, 0,19 moles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, y se añadió gota a gota el compuesto A-108 (20 g, 0,15 moles). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La CG-EM mostró que la reacción estaba completa. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se filtró. El filtrado se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano (200 mL) y agua (200 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 600 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 400 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de óxido de aluminio [éter de petróleo : acetato de etilo = 5:1] dando el compuesto A-109 (4,8 g, 22 % de rendimiento) como un sólido blanco. CG-EM: tR=7,253, (EI+) m/z (M+H)+ = 151,1, 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 53,09-3,03 (m, 4H), 2,56-2,55 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 4H), 1,40-1,39 (m, 2H), 1,14-1,12 (m, 2H).

Ejemplo 14A: clorhidrato de oxima de 1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-ona (A-110)

A una mezcla de compuesto A-109 (1,0 g, 6,6 mmoles) en etanol anhidro (5 mL) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,48 g, 7,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. Al finalizar, la disolución se enfrió hasta temperatura ambiente, dando como resultado la formación de un precipitado. La precipitación se recogió por filtración dando el compuesto A-110 (0,80 g, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 15A: (+/-)-1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-amina (rac-A-111)

A una mezcla de compuesto A-110 (1,0 g, 4,9 mmoles) en alcohol n-propílico (10 mL) se añadió propóxido de sodio (0,40 g, 4,9 mmoles de sodio en 2 mL de alcohol n-propílico) a temperatura ambiente. La disolución se calentó hasta 100 °C, y se añadió sodio (1,1 g, 49 mmoles) en porciones. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 8 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (2 mL), se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y se filtró. El filtrado resultante se concentró a vacío dando rac-A-111 (0,50 g, 67 % de rendimiento) como un aceite amarillo.

Ejemplo 16A: (fi)-1-fenil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-iliden)etanamina ((R)-A-112) A una disolución de compuesto A-109 (2,0 g, 13 mmoles) en tolueno anhidro (30 mL) se añadió (R)-1-feniletanamina (1,6 g, 13 mmoles) y titanato de etilo (9,1 g, 40 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 48 horas. Al finalizar, la reacción se inactivó con carbonato de potasio acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío dando el compuesto (R)-A-112 (3,2 g, en bruto) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin más purificación. LCMS (J): tR=1,594, (ES+)m/z (M+H)+ = 255,1. Ejemplo 17A: (fi)-W-((fi)-1-feniletil)-1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-amina ((R,R)-A-113)

A una mezcla de compuesto (R)-A-112 (3,2 g, 13 mmoles) en metanol anhidro (30 mL) se añadió borohidruro de sodio (1,0 g, 25 mmoles) lentamente a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al finalizar, la reacción se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice [diclorometano : metanol = 5:1] dando el compuesto (R,R)-A-113 (1,1 g, 41 % de rendimiento para dos etapas) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 7,34-7,28 (m, 4H), 7,24-7,22 (m, 1H), 3,66-3,63 (m, 1H), 3,01-2,89 (m, 1H), 2,74-2,73 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 3H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 1H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,37-1,35 (m, 1H), 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,12-1,07 (m, 1H), 0,85-0,80 (m, 1 H), 0,59-0,47 (m, 2H).

Ejemplo 18A: (R)-1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-amina ((R)-A-111)

A una mezcla de compuesto (R,R)-A-113 (1,4 g, 5,5 mmoles) en metanol anhidro (15 mL) se añadió 10 % de hidróxido de paladio / carbono, 50 % húmedo (600 mg) bajo nitrógeno. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno (40 psi) a 28 °C durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto (R)-A-111 (0,75 g, 90 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 3,04-2,94 (m, 2h), 2,82-2,76 (m, 3H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,00-0,95 (m, 1H), 0,82-0,77 (m, 1H), 0,58-0,49 (m, 2H).

Ejemplo 19A: (S)-1-fenil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-iliden)etanamina ((S)-A-112)

A una disolución de compuesto A-109 (2,0 g, 13 mmoles) en tolueno anhidro (30 mL) se añadió (S)-1-feniletanamina (1,6 g, 13 mmoles) y titanato de etilo (9,1 g, 40 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 48 horas. Al finalizar, la reacción se inactivó con carbonato de potasio acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío dando el compuesto (S)-A-112 (2,3 g, en bruto) como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin más purificación. LCMS (J): tR=1,295, (ES+)m/z (M+H)+ = 255,1.

Ejemplo 20A: (S)-W-((S)-1-feniletil)-1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-amina ((S,S)-A-113)

A una mezcla de compuesto (S)-A-112 (2,3 g, en bruto) en metanol anhidro (25 mL) se añadió borohidruro de sodio (1,0 g, 25 mmoles) lentamente a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al finalizar, la reacción se inactivó por agua (8 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice [diclorometano : metanol = 5:1] dando el compuesto (S,S)-A-113 (1,0 g, 37 %) rendimiento para dos etapas) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 7,32-7,25 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,02-2,99 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,76-2,64 (m, 3H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,67-1,65 (m, 1,52-1,50 (m, 1,34-1,32 (m, 1,26 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,08-1,04 (m, 0,82-0,78 (m, 0,56-0,46 (m, 2H).

Ejemplo 21A: (S)-1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-amina ((S)-A-111)

A una mezcla de compuesto (S,S)-A-113 (1,0 g, 3,9 mmoles) en metanol anhidro (10 mL) se añadió 10 % de hidróxido de paladio / carbono, 50 % húmedo (400 mg) bajo nitrógeno. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (40 psi) a 28 °C durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto (S)-A-111 (0,55 g, 92 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 3,04-2,94 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 3H), 1,97 1,84 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,47-1,43 (m, 1H), 1,00-0,95 (m, 1 H), 0,81 -0,76 (m, 1H), 0,58-0,49 (m, 2H.

Ejemplo 1B: 6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-101)

B-101

A una mezcla de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (50 g, 0,32 moles) y 2-mercaptoacetato de metilo (40 g, 0,38 moles) en sulfóxido de dimetilo (500 mL) se añadió trietilamina (96 g, 0,95 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (4 L), dando como resultado la formación de un sólido. La mezcla se agitó durante media hora, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando el compuesto B-101 (80 g, en bruto) como un sólido amarillo. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 227,0.

Ejemplo 2B: ácido 6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-102)

A una disolución de compuesto B-101 (10 g, 44 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mL) y agua (10 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (5,6 g, 0,13 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío para retirar el tetrahidrofurano y se vertió en agua (400 mL). El pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 4 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando el compuesto B-102 (5,6 g, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 212,9.

Ejemplo 3B: 5-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-103)

A una mezcla de 5-cloro-2-nitrobenzaldehído (10 g, 54 mmoles) en dimetilformamida anhidra (100 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (5,7 g, 45 mmoles) y K²CO³(19 g, 135 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 6 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (500 mL), dando como resultado la formación de un sólido. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando el compuesto B-103 (4 g, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 227,0.

Ejemplo 4B: ácido 5-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-104)

A una mezcla de compuesto B-103 (4,0 g, 18 mmoles) en metanol (80 mL) y agua (40 mL) se añadió hidróxido potásico (2,0 g, 2,9 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío para retirar el metanol y se vertió en agua (400 mL). El pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 4 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando el compuesto B-104 (3,5 g, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 5B: 4,5-dicloro-2-nitrobenzaldehído (B-105)

Una disolución de 4,5-dicloro-2-nitrotolueno (8,0 g, 39 mmoles) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (15 mL, 0,12 moles) se calentó a reflujo a 140 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se añadió gota a gota a una disolución de peryodato de sodio (25 g, 0,12 moles) en N,N-dimetilformamida (50 mL) y agua (75 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y entonces se filtró para retirar los sólidos. El filtrado se extrajo con tolueno (2 x 15 mL), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 mL) y salmuera (10 mL) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-105 (1,8 g, 21 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 510,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).

Ejemplo 6B: 5,6-diclorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-106)

Una disolución de compuesto B-105 (1,6 g, 7,1 mmoles) y carbonato de potasio (2,0 g, 14 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió lentamente 2-sulfanilacetato de metilo (0,90 g, 8,5 mmoles), y la reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y a 30 °C durante 15 horas. Al finalizar, la reacción se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 30:1] dando el compuesto B-106 (1,5 g, 81 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.

Ejemplo 7B: 5,6-diclorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-107)

A una disolución de compuesto B-106 (0,50 g, 1,9 mmoles) en metanol (15 mL) y agua (5 mL) se añadió hidróxido de litio (0,14 g, 5,7 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 16 horas. Al finalizar, la disolución de reacción se concentró a vacío para retirar el metanol. El pH se ajustó a 6 con ácido clorhídrico concentrado, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-107 (0,40 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 200,9.

Ejemplo 8B: 5-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de etilo (B-108)

Una mezcla de 2-fluoro-5-metilbenzaldehído (2,0 g, 14 mmoles), 2-mercaptoacetato de etilo (1,8 g, 17 mmoles) y carbonato de potasio (4,0 g, 29 mmoles) en W,W-dimetilformamida (30 mL) se agitó a 80 °C durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua con hielo, dando como resultado la formación de un sólido. La mezcla se agitó durante 30 min, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando el compuesto B-108 (2,2 g, 74 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 9B: ácido 5-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-109)

A una disolución de compuesto B-108 (0,20 g, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua (1:1:1, 15 mL) se añadió hidróxido de litio hidratado (0,12 g, 2,9 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío para retirar el tetrahidrofurano y el metanol y se vertió en agua (10 mL). El pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 4 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando el compuesto B-109 (0,10 g, 54 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 193,1.

Ejemplo 10B: 6-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-110)

A una disolución de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (10 g, 49 mmoles) y 2-mercaptoacetato de metilo (7,8 g, 74 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (100 mL) se añadió carbonato de potasio (13 g, 99 mmoles) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua con hielo, dando como resultado la formación de un sólido. La mezcla se agitó durante 30 min, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 7:1] dando el compuesto B-110 (8,1 g, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 11B: 6-ciclopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-111)

A una disolución de compuesto B-110 (2,7 g, 10 mmoles) y ácido ciclopropilborónico (0,73 g, 10 mmoles) en tolueno anhidro (50 mL) bajo N²se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,54 g, 0,47 mmoles), seguido por una disolución de fosfato de potasio (3,2 g, 15 mmoles) en agua (5 mL). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas antes ser calentada a reflujo durante 7 horas. Al finalizar, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 60:1] dando el compuesto B-111 (1,8 g, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 233,0.

Ejemplo 12B: ácido 6-ciclopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-112)

A una disolución de compuesto B-111 (0,52 g, 2,2 mmoles) en metanol/agua (1:1, 10 mL) se añadió hidróxido sódico (0,18 g, 4,4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío para retirar el tetrahidrofurano y se vertió en agua (20 mL). El pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 4 M, y la mezcla se extrajo con diclorometano (20 mLx3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-112 (0,38 g, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 13B: 5-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-113)

A una disolución de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (6,0 g, 30 mmoles) y 2-mercaptoacetato de metilo (3,8 g, 35mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se añadió trietilamina (8,97 g, 89 mmoles) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua con hielo dando como resultado la formación de un sólido. La mezcla se agitó durante 30 min, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 7:1] dando el compuesto B-113 (5,5 g, 69 % de rendimiento) como un sólido blanco. Ejemplo 14B: 5-ciclopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-114)

A una disolución de compuesto B-113 (4,5 g, 17 mmoles) y acido ciclopropilborónico (1,6 g, 18 mmoles) en tolueno anhidro (30 mL) bajo N²se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,98 g, 0,83 mmoles), seguido por una disolución de fosfato de potasio (5,3 g, 25 mmoles) en agua (10 mL). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas antes ser calentada a reflujo durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado resultante se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 40:1-15:1] dando el compuesto B-114 (2,8 g, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 233,0.

Ejemplo 15B: acido 5-ciclopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-115)

A una disolución de compuesto B-114 (0,80 g, 3,4 mmoles) en agua (20 mL) se añadió hidróxido de litio hidratado (0,43 g, 10 mmoles), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío para retirar el tetrahidrofurano y entonces se vertió en agua (20 mL). El pH se ajustó a 3 con acido clorhídrico 4 M, y la mezcla se extrajo con diclorometano (60 mLx3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-115 (0,70 g, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 16B: 6-cianobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-116)

A una disolución de 3-fluoro-4-formilbenzonitrilo (3,6 g, 24 mmoles) y trietilamina (4,8 g, 48 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (40 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (3,1 g, 29 mmoles) a 0 °C. La reacción se agitó a 80 °C durante la noche. Al finalizar, la disolución se vertió en agua con hielo, y la mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró a vacío dando el compuesto B-116 (4,0 g, 77 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 17B: ácido 6-cianobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-117)

A una disolución de B-116 (4,0 g, 18 mmoles) en metanol (20 mL) y agua (20 mL) se añadió hidróxido sódico (1,5 g, 37 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas. Al finalizar, la disolución se concentró para retirar la mayoría del metanol, y entonces el pH se ajustó a 4-5, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó dando el compuesto B-117 (3,4 g, 91 % de rendimiento) como un sólido marrón.

Ejemplo 18B: (3-bromofenil)(2,2-dimetoxipropil)sulfano (B-118)

A una mezcla de 3-bromobencenotiol (8,7 g, 46 mmoles) y 1-bromo-2,2-dimetoxipropano (8,4 g, 46 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se añadió carbonato de potasio (9,5 g, 69 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto en bruto B-118 (13 g, 97 % de rendimiento) como un aceite incoloro.

Ejemplo 19B: 6-bromo-3-metilbenzo[b]tiofeno y 4-bromo-3-metilbenzo[b]tiofeno (B-119 y B-120)

A una mezcla de ácido polifosfórico (130 g) en clorobenceno (100 mL) a reflujo se añadió gota a gota una disolución de B-118 (13 g, 45 mmoles) en clorobenceno (130 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extinguió con agua (200 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0] dando el compuesto B-119 & B-120 (8,0 g, 79 % de rendimiento) como un aceite incoloro.

Ejemplo 20B: 3-metilbenzo[b]tiofeno-6-carboxilato de metilo y 3-metilbenzo[b] tiofeno-4-carboxilato de metilo (B-121)

A una mezcla de compuesto B-119 y B-120 (0,50 g, 2,2 mmoles), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,45 g, 1,1 mmoles) y acetato de paladio (0,12 g, 0,55 mmoles) en metanol (10 mL) se añadió trietilamina (0,67 g, 6,6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche en un autoclave de 50 mL a 110 °C bajo monóxido de carbono (1,5 MPa). Al finalizar, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0] dando el compuesto B-121 (0,20 g, 44 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (B): tR=0,856., (ES+) m/z (M)+ = 207,1.

Ejemplo 21B: ácido tieno[2,3-c]piridin-5-carboxílico (B-122)

A una disolución de compuesto B-121 (0,18 g, 0,87 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL), metanol (5 mL) y agua (5 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (73 mg, 1,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío para retirar el tetrahidrofurano y se vertió en agua (50 mL). El pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 4 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando el compuesto B-122 (0,16 g, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 22B: 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxilato de metilo (B-123)

A una mezcla de 4,5-dihidroxipicolinato de metilo (1,0 g, 5,9 mmoles) en W,W-dimetilformamida (70 mL) se añadió carbonato de potasio (8,2 g, 59 mmoles) y 1,2-dibromoetano (2,4 g, 13 mmoles). La mezcla se agitó a 115 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua tres veces. La fase orgánica se concentró a vacío dando el compuesto B-123 (0,80 g, 69 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 23B: ácido 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxílico (B-124)

A una mezcla de compuesto B-123 (0,80 g, 4,1 mmoles) en metanol (40 mL) y agua (40 mL) se añadió hidróxido sódico (1,6 g, 41 mmoles). La mezcla se agitó a 100 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se ajustó a pH=5,0 con ácido clorhídrico 1 M, se evaporó para retirar el metanol y se extrajo con diclorometano tres veces. La fase orgánica se concentró a vacío dando el compuesto B-124 (0,70 g, 94 % de rendimiento) como un sólido amarillo: LCMS (A): tR=0,168 min., 182,0 m/z (M+1).

Ejemplo 24B: 1-((4-bromofenil)tio)propan-2-ona (B-125)

A una mezcla de 4-bromobencenotiol (20 g, 0,11 moles) en W,W-dimetilformamida (150 mL) se añadió 1-cloropropan-2-ona (9,9 g, 0,11 moles) y carbonato de potasio (29 g, 0,21 moles) a 0 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Al finalizar, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó cuatro veces con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío dando el compuesto B-125 (25 g, en bruto) como un aceite amarillo que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación: LCMS (B): tR=0,828 min., 246,9 m/z (M+1).

Ejemplo 25B: 5-bromo-3-metilbenzo[b]tiofeno (B-126)

A una mezcla de compuesto B-125 (25 g, 0,10 moles) en tolueno (400 mL) se añadió ácido polifosfórico (0,15 kg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas. Al finalizar, la reacción se vertió en disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) dando el compuesto B-126 (16 g, 69 % de rendimiento) como un aceite amarillo.

Ejemplo 26B: ácido 3-metilbenzo[b]tiofeno-5-carboxílico (B-127)

A una mezcla de compuesto B-126 (2,0 g, 8,8 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió magnesio (0,32 g, 13 mmoles) y 1,2-dibromoetano (0,17 g, 0,88 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas, y entonces la reacción se agitó a -40 °C bajo gas de dióxido de carbono durante la noche. Al finalizar, la reacción se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se ajustó a 5,0 con ácido clorhídrico1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-127 (0,5 g, 30 % de rendimiento) como un sólido blanco: lCm S (B): tR=0,764 min., 193,1 m/z (M+1).

Ejemplo 27B: ácido benzofuran-6-carboxílico (B-128)

A una mezcla de 6-bromobenzofurano (1,0 g, 5,1 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) se añadió magnesio (0,19 g, 7,6 mmoles) y 1,2-dibromoetano (95 mg, 0,51 mmoles). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas, y entonces la reacción se agitó a -40 °C bajo gas de dióxido de carbono durante la noche. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH=5,0 con ácido clorhídrico, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-128 (0,20 g, 24 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 28B: ácido 2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxílico (B-129)

A una disolución de 2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo (0,50 g, 2,6 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol/agua (1:1:1, 15 mL) se añadió hidróxido de litio hidratado (0,22 g, 5,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se acidificó por ácido clorhídrico, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1] dando el compuesto B-129 (0,30 g, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 29B: ácido 2-metilbenzo[d]oxazol-6-carboxílico (B-130)

A una disolución de 2-metilbenzo[d]oxazol-6-carboxilato de metilo (2,0 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol/agua (1:1:1, 15 mL) se añadió hidróxido de litio hidratado (0,88 g, 21 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando el compuesto B-130 (1,2 g, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 30B: 5-yodo-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (B-131)

A una disolución de 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (2,0 g, 12 mmoles) en metanol (20 mL) se añadió N-yodosuccinimida (4,1 g, 18 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al finalizar, la disolución se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1] dando el compuesto B-131 (3,0 g, 85 % de rendimiento) como un sólido marrón.

Ejemplo 31B: 6-oxo-5-vinil-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (B-132)

A una mezcla de B-131 (2,8 g, 9,6 mmoles), trifluoro(vinil)borato de potasio (1,3 g, 9,7 mmoles), carbonato sódico (1,3 g, 12 mmoles) en W,W-dimetilformamida (30 mL) y agua (6 mL) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,1 g, 0,96 mmoles) a temperatura ambiente. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con nitrógeno varias veces, entonces se agitó a 100 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-132 (0,75 g, 41 % de rendimiento) como un aceite amarillo.

Ejemplo 32B: 3-hidroxi-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo (B-133)

Una disolución de B-132 (0,45 g, 2,3 mmoles) y N-clorosuccinimida (0,31 g, 2,3 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y agua (4 mL) se agitó a 5 °C durante 4 horas. Se añadió trietilamina (0,70 g, 6,9 mmoles) a la mezcla, y la reacción se agitó a 60 °C durante otras 4 horas. Al finalizar, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1] dando el compuesto B-133 (0,38 g, 78 % de rendimiento) como un aceite marrón.

Ejemplo 33B: furo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo (B-134)

A una disolución de B-133 (0,38 g, 1,8 mmoles) y trietilamina (0,27 g, 2,7 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,31 g, 2,7 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, la reacción se inactivó con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-134 (0,22 g, 64 % de rendimiento) como un sólido blanco. ^lC^mS (B): tR=0,693., (ES+) m/z (M+H)+ = 192,1.

Ejemplo 34B: ácido furo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (B-135)

A una disolución de B-134 (0,22 g, 1,2 mmoles) en metanol (3 mL) y agua (3 mL) se añadió hidróxido sódico (96 mg, 2,4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, la disolución se concentró para retirar el metanol, y el pH se ajustó a 4~5, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-135 (0,15 g, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 35B: 4-oxidofuro[3,2-b]piridin-4-io (B-136)

A una disolución de furo[3,2-b]piridina (1,0 g, 8,5 mmoles) en diclorometano (10 mL) se añadió ácido metacloroperbenzoico (2,5 g, 14 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con hidróxido potásico acuoso 1 M (50 mL). La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se vertió en diclorometano (10 mL). La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró dando el compuesto B-136 (1,0 g, 87 % de rendimiento) como un aceite amarillo: LCMS (C): tR=1,070 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 136,0.

Ejemplo 36B: furo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo (B-137)

A una disolución de compuesto B-136 (1 g, 7,4 mmoles) en diclorometano (5 mL) se añadió una disolución de cianuro de trimetilsililo (8 g, 81 mmoles) en diclorometano (35 mL). Entonces se añadió gota a gota una disolución de cloruro de benzoílo (11 g, 78 mmoles) en diclorometano (40 mL). Después de agitación vigorosa a temperatura ambiente durante la noche, se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) dando el compuesto B-137 (730 mg, 68 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro: LCMS (A): tR=0,507 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 145,0.

Ejemplo 37B: ácido furo[3,2-b]piridin-5-carboxílico (B-138)

A una disolución de compuesto B-137 (450 mg, 3 mmoles) en etanol (10 mL) y agua (2,5 mL) se añadió hidróxido potásico (1,2 g, 20 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de la evaporación para retirar el etanol, la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH 5~6 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con DCM (15 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto en bruto B-138 (254 mg, 50 % de rendimiento): 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,22 (d, J=4,4 Hz,1H), 58,17 (d, J=8,4 Hz,1H), 8,07 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J=1,6 Hz,1H).

Ejemplo 38B: ácido benzofuran-5-carboxílico (B-139)

A una mezcla de benzofuran-5-carboxilato de metilo (1,0 g, 5,7 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (1 mL) se añadió hidróxido sódico (0,45 g, 11 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se ajustó a pH = 5~6 con ácido clorhídrico 4 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-139 (0,61 g, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 39B: ácido 2-clorobenzofuran-5-carboxílico (B-140)

A una disolución de compuesto B-139 (0,70 g, 4,3 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a -70 °C se añadió n-butillitio (4,3 mL, 11 mmoles, 2,5M en n-hexano) en porciones durante media hora. Entonces se añadió N-clorosuccinimida (1,7 g, 13 mmoles) en porciones, y la disolución se agitó durante otra media hora. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 horas. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 mL) a 0 °C y se concentró para retirar el tetrahidrofurano. El pH se ajustó a 4 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto en bruto B-140 (500 mg, en bruto) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-ate, 400 MHz): 58,21 (s, 1 H), 7,94 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1 H).

Ejemplo 40B: 4-(aliloxi)-3-yodobenzoato de metilo (B-141)

A una disolución de 4-hidroxi-3-yodobenzoato de metilo (21 g, 76 mmoles) y 3-bromoprop-1-eno (14 g, 0,11 moles) en W,W-dimetilformamida anhidra (200 mL) bajo nitrógeno se añadió hidruro de sodio (4,5 g, 0,11 moles, 60 %) en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Al finalizar, la reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-141 (25 g, 90 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. LCMS (B): tR=0,916., (ES+) m/z (M+H)+ = 319,0.

Ejemplo 41B: 3-metilbenzofuran-5-carboxilato de metilo (B-142)

A una disolución de compuesto B-141 (2,0 g, 6,3 mmoles) en anhidro W,W-dimetilformamida (20 mL) bajo nitrógeno se añadió acetato de paladio (70 mg, 0,31 mmoles), carbonato sódico (1,7 g, 16 mmoles), formiato de sodio (0,43 g, 6,3 mmoles) y cloruro de tetrabutilamonio (1,7 g, 6,3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 48 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-142 (0,5 g, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,842., (ES+) m/z (M+H)+ = 191,1.

Ejemplo 42B: ácido 3-metilbenzofuran-5-carboxílico (B-143)

A una disolución de compuesto B-142 (0,55 g, 2,9 mmoles) en metanol/agua (10:1, 11 mL) se añadió hidróxido sódico (0,23 g, 5,8 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Al finalizar, los volátiles se retiraron a vacío. El residuo se diluyó con agua (10 mL), y se lavó con acetato de etilo (10 mL). La disolución acuosa se ajustó a pH 5 con ácido clorhídrico 2 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-143 (0,47 g, 96 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,708., (ES+) m/z (M+H)+ = 177,1. 1H-RMN (CÜ³Cl, 400 MHz): 58,38 (s, 1H), 8,12-8,10 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J2=^{4 , 0}Hz, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).

Ejemplo 43B: 2,3-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de metilo (B-144)

Una mezcla de benzofuran-5-carboxilato de metilo (1,0 g, 5,7 mmoles) y SÜ²Cl²(3,0 g, 22,7 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agitó a 25 °C durante 4 horas. La CCF mostró que se formó una nueva mancha. Al finalizar, la reacción se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-144 (0,42 g, 30 % de rendimiento) como un aceite.

Ejemplo 44B: 3-clorobenzofuran-5-carboxilato de metilo (B-145)

Una mezcla de compuesto B-144 (0,42 g, 1,7 mmoles) y carbonato de potasio (0,71 g, 5,1 mmoles) en etanol (40 mL) se agitó a 25 °C durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró dando el compuesto en bruto B-145 (0,35 g, 97 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 45B: ácido 3-clorobenzofuran-5-carboxílico (B-146)

Una mezcla de compuesto B-145 (0,35 g, 1,7 mmoles) e hidróxido sódico (0,14 g, 3,4 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío para retirar el metanol. El residuo se vertió en agua, y el pH se ajustó a 3, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-146 (0,26 g, 80 % de rendimiento).

Ejemplo 46B: tieno[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo (B-147)

A una mezcla de tiofeno-2,3-dicarbaldehido (2,0 g, 14 mmoles) y 2-acetamido-2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (3,4 g, 14 mmoles) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió gota a gota1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,4 g, 16 mmoles). La mezcla se agitó a ⁰°C durante ¹,5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-147 (1,5 g, 54 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 47B: ácido tieno[2,3-c]piridin-5-carboxílico (B-148)

A una disolución de compuesto B-147 (0,50 g, 2,6 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL), metanol (5 mL) y agua (5 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,22 g, 5,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío para retirar el tetrahidrofurano y se vertió en agua (400 mL). El pH se ajustó a 5 con ácido clorhídrico 4 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando el compuesto B-148 (0,50 g, en bruto) como un sólido amarillo.

Ejemplo 48B: 6-morfolinobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-149)

Se desgasificaron 6-bromobenzotiofeno-2-carboxilato de metilo (1,4 g, 5,0 mmoles), morfolina (0,65 g, 7,5 mmoles), carbonato de cesio (3,3 g, 10 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,46 g, 0,50 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,24 g, 0,50 mmoles) en tolueno (30 mL) y entonces se calentaron hasta 100 °C durante 16 horas bajo nitrógeno. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1] proporcionando el compuesto B-149 (0,95 g, en bruto) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 7,95 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,27 (t, J=4,8 Hz, 4H).

Ejemplo 49B: ácido 6-morfolinobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-150)

Una mezcla de compuesto B-149 (0,50 g, 1,8 mmoles) e hidróxido de litio (0,42 g, 10 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (5 mL) se agitó a 25 °C durante 20 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío y se vertió en agua (20 mL). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (20 mL x 2), se acidificó y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL x ²), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto B-150 (0,36 g, 75 % de rendimiento) como un sólido levemente amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,06-8,00 (m, 3H), 7,54 (d, J=9,2, 2,0 Hz, 1H), 4,04 (t, J=4,4 Hz, 4H), 3,27 (t, J=4,4 Hz, 4H).

Ejemplo 50B: 6-(4-oxopiperidin-1-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-151)

Se desgasificó una mezcla de 6-bromobenzotiofeno-2-carboxilato de metilo (1,4 g, 5,0 mmoles), piperidin-4-ona (0,75 g, 7,5 mmoles), carbonato de cesio (3,3 g, 10 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,46 g, 0,50 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,24 g, 0,50 mmoles) en tolueno (30 mL) y entonces se calentó hasta 100 °C durante 12 horas bajo nitrógeno. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1] proporcionando el compuesto B-151 (0,46 g, en bruto) como un sólido amarillo. LCMS (A): tR=0,845 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 289,9.

Ejemplo 51B: 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-152)

Una mezcla de compuesto B-151 (0,30 g, 1,0 mmol) y trifluoruro de dietilaminoazufre (0,50 g, 3,1 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Al finalizar, la mezcla se añadió en disolución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) a 0 °C. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (20 mL x 2), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 50-80 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)] dando el compuesto B-152 (0,16 g, 49 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-^rMⁿ(CD³OD, 400 MHz): 7,95 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,49 (t, J=5,6 Hz, 4H), 2,16-2,06 (m, 4H).

Ejemplo 52B: ácido 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico (B-153)

Una mezcla de compuesto B-152 (0,16 g, 0,51 mmoles) e hidróxido de litio (0,11 g, 2,6 mmoles) en metanol (1 mL) y agua (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío y se vertió en agua (¹0 mL). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (10 mL x 2), se acidificó y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL x 2), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto B-153 (0,11 g, 74 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (d, J=9,2, 2,0 Hz, 1H), 3,48 (t, J=5,6 Hz, 4H), 2,16-2,06 (m, 4H).

Ejemplo 53B: 2-fluoro-4-isopropoxibenzaldehído (B-154)

A una mezcla de 2-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído (2,0 g, 14 mmoles) y carbonato de potasio (3,9 g, 29 mmoles) en W,W-dimetilformamida (20 mL) a 25 °C bajo nitrógeno se añadió 2-bromopropano (2,0 g, 16 mmoles). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 10 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío, se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 5), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] proporcionando el compuesto B-154 (1,6 g, en bruto) como un líquido incoloro. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 10,11 (s, 1H), 7,86-7,77 (m, 1H), 6,88-6,64 (m, 2H), 4,79-4,64 (m, 1H), 1,37 (d, J=6,0 Hz, 4H).

Ejemplo 54B: 6-isopropoxibenzo[¿>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-155)

A una disolución de compuesto B-154 (1,0 g, 5,5 mmoles) en W,W-dimetilformamida (10 mL) se añadió carbonato de potasio (2,3 g, 16 mmoles) y 2-mercaptoacetato de metilo (1,2 g, 11 mmoles). La mezcla se agitó a 100 °C durante 8 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con acetato de etilo 270 mL (90 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 120 mL (20 mL x 6), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto B-155 (1,9 g, en bruto) como un líquido marrón oscuro, que se usó directamente sin más purificación. LCMS (B): tR=0,946 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 251,0.

Ejemplo 55B: ácido 6-isopropoxibenzo[£>]tiofeno-2-carboxílico (B-156)

Una mezcla de compuesto B-155 (1,96 g, 7,8 mmoles) e hidróxido de litio (1,6 g, 39 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (5 mL) se agitó a 80 °C durante 2,5 horas bajo nitrógeno. Al finalizar, la mezcla se concentró y se vertió en agua (60 mL). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (20 mL x 3), se acidificó y se extrajo con acetato de etilo (70 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 3), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto B-156 (1,0 g, 54 % de rendimiento) como un sólido rojo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 4,74 4,67 (m, 1 H), 1,35 (d, J=4,4Hz, 4H).

Ejemplo 56B: 6-(metilsulfonil)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-157)

A una mezcla de 2-fluoro-4-(metilsulfonil)benzaldehído (0,50 g, 2,5 mmoles) en W,W-dimetilformamida (10 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (0,26 g, 2,5 mmoles) y carbonato de potasio (0,41 g, 3,0 mmoles). La mezcla se agitó a 50 °C durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-157 (0,62 g, 93 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (A): tR=0,709 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 271,0.

Ejemplo 57B: ácido 6-(metilsulfonil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-158)

A una mezcla de compuesto B-157 (0,62 g, 2,3 mmoles) en metanol (4 mL) y agua (2 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,19 g, 4,6 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se ajustó hasta pH 3,0 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-158 (0,52 g, 89 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 58B: 6-nitrobenzotiofeno-2-carboxilato de metilo (B-159)

A una disolución de ácido 6-nitrobenzotiofeno-2-carboxílico (0,98 g, 4,4 mmoles) en metanol (10 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,78 g, 6,6 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla de reacción se evaporó dando el compuesto B-159 (1,1 g, 97 % de rendimiento) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin más purificación.

Ejemplo 59B: 6-aminobenzotiofeno-2-carboxilato de metilo (B-160)

A una disolución de compuesto B-159 (1,1 g, 4,6 mmoles) en etanol (4 mL) y NH4Cl acuoso saturado (2 mL) bajo nitrógeno se añadió hierro en polvo (1,3 g, 23 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró, y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 6:1] dando el compuesto B-160 (0,65 g, 87 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.

Ejemplo 60B: 6-azidobenzotiofeno-2-carboxilato de metilo (B-161)

A una disolución de compuesto B-160 (0,65 g, 3 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) a 0 °C se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (1,8 g, 17 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 minutos. Entonces se añadió gota a gota azidotrimetilsilano (0,82 g, 7,1 mmoles). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró, y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-161 (0,45 g, 62 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.

Ejemplo 61B: 6-(4-trimetilsililtriazol-1-il)benzotiofeno-2-carboxilato de metilo (B-162)

A una disolución de compuesto B-161 (0,38 g, 1,6 mmoles) en tolueno (10 mL) bajo nitrógeno se añadió etiniltrimetilsilano (0,18 g, 1,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. Al finalizar, la mezcla se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1] dando el compuesto B-162 (0,25 g, 45 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.

Ejemplo 62B: 6-(triazol-1-il)benzotiofeno-2-carboxilato de metilo (B-163)

A una disolución de compuesto B-162 (0,25 g, 0,74 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,29 g, 1,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó por recristalización en etanol dando el compuesto B-163 (0,19 g, 97 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 63B: ácido 6-(triazol-1-il)benzotiofeno-2-carboxílico (B-164)

A una disolución de compuesto B-163 (0,19 g, 0,72 mmoles) en metanol (5 mL) y agua (2 mL) se añadió LiOH H²O (37 mg, 0,89 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la evaporación de metanol, la fase acuosa se ajustó a pH 5~6 con ácido clorhídrico 1 N, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-164 (0,17 g, 97 % de rendimiento) como un sólido blanco: LCMS (E): tR=1,003 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 246,0.

Ejemplo 64B: 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-165)

A una disolución de 6-bromobenzotiofeno-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,7 mmoles) en dioxano (30 mL) y H²O (6 mL) bajo nitrógeno se añadió K²CO³(1,5 g, 11 mmoles), Pd(dppf)Cl²-CH²Cl²(301 mg, 0,37 mmoles) y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (930 mg, 4,4 mmoles). La mezcla se agitó a 101 °C durante 48 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se evaporó y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 16 : 1) dando el compuesto B-165 (300 mg, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI³, 400 MHz): 58,04 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 6,28 (d, J=1,6 Hz, 1H), 4,38-4,36 (m, 2H), 3,99-3,96 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,62-2,59 (m, 2H).

Ejemplo 65B: 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-166)

A una disolución de compuesto B-165 (300 mg, 1,1 mmoles) en etanol (8 mL) bajo nitrógeno se añadió paladio/carbono (5 %, 100 mg). La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (globo) a 28 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró dando el compuesto B-166 (300 mg, 99 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 58,03 (s, 1H), 7,82 (d, J=8 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,60-3,54 (m, 2H), 2,90 (s, 1 H), 2,91-2,85 (m, 4H).

Ejemplo 66B: ácido 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-167)

Al compuesto B-166 (0,3 g, 1,1 mmoles) en metanol (8 mL) y agua (4 mL) se añadió hidróxido de litio hidratado (78 mg, 1,87 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se ajustó a pH 5~6 con ácido clorhídrico 4 N, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-167 (260 mg, 92 %) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 57,99 (s 1H), 7,86 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,71 -3,54 (m, 2H), 3,00-2,70 (m, 1H), 1,81 -1,82 (m, 4H).

Ejemplo 67B: 2,3-difluoro-4-metoxibenzaldehído (B-168)

B-168

A una mezcla de 1,2-difluoro-3-metoxibenceno (3,0 g, 21 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) a -70 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota terc-butil-litio (19 mL, 25 mmoles, 1,3 M en n-pentano). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, entonces se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (6,1 g, 83 mmoles) a -70 °C. La reacción se agitó a -70 °C durante otras 2 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío dando el compuesto B-168 (4,0 g, en bruto) como un sólido amarillo. LCMS (B): tR=0,661 min., (ES+) m/z (M+H)+ =173,1.

Ejemplo 68B: 7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-169)

A una mezcla de compuesto B-168 (4,0 g, 23 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (2,5 g, 23 mmoles) y carbonato de potasio (3,9 g, 28 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-169 (4,0 g, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,869 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 241,0.

Ejemplo 69B: ácido 7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-170)

A una mezcla de compuesto B-169 (2,5 g, 10 mmoles) en metanol (14 mL) y agua (7 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,87 g, 21 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-170 (2,0 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,739 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 227,1.

Ejemplo 70B: 3-cloro-2-fluoro-4-metilbenzaldehído (B-171)

A una mezcla de 2-cloro-1-fluoro-3-metilbenceno (1,0 g, 6,9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL) a -70 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota terc-butil-litio (6,4 mL, 8,3 mmoles, 1,3 M en n-pentano). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, y entonces se añadió gota a gota W,W-dimetilformamida (2,0 g, 28 mmoles) a -70 °C. La reacción se agitó a - 70 °C durante otras 2 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío dando el compuesto B-171 (1,5 g, en bruto) como un sólido amarillo. LCMS (B): tR=0,797 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 173,1.

Ejemplo 71B: 7-cloro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-172)

A una disolución de compuesto B-171 (1,5 g, 8,7 mmoles) en W,W-dimetilformamida (15 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (0,92 g, 8,7 mmoles) y carbonato de potasio (1,4 g, 10 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-172 (1,2 g, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,953 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 241,0.

Ejemplo 72B: ácido 7-cloro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-173)

A una mezcla de compuesto B-172 (0,6 g, 2,5 mmoles) en metanol (14 mL) y agua (7 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,21 g, 5,0 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se ajustó a pH = 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-173 (0,50 g, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (A): tR=0,842 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 227,0.

Ejemplo 73B: 7-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-174)

A una mezcla de 2,3-difluoro-4-metilbenzaldehído (1 g, 6,4 mmoles) en W,W-dimetilformamida (40 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (0,68 g, 6,4 mmoles) y carbonato de potasio (1,06 g, 7,68 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío dando el compuesto B-174 (0,85 g, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,918 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 225,1.

Ejemplo 74B: ácido 7-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-175)

A una mezcla de compuesto B-174 (0,45 g, 2,0 mmoles) en metanol (8 mL) y agua (4 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,13 g, 3,0 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, y se ajustó a pH = 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-175 (0,35 g, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 75B: 2-((2-metoxi-2-oxoetil)tio)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de metilo (B-176)

A una disolución de 2,4-dicloropirimidin-5-carbaldehído (0,22 g, 1,2 mmoles) en diclorometano (30 mL) bajo nitrógeno se añadió diisopropiletilamina (0,16 g, 1,2 mmoles). Entonces se añadió gota a gota una disolución de 2-sulfanilacetato de metilo (0,26 g, 2,5 mmoles) en diclorometano (15 mL) durante 10 min. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en W,W-dimetilformamida (40 mL), y se añadió diisopropiletilamina (0,16 g, 1,2 mmoles). La disolución resultante se calentó hasta 120 °C durante 1,5 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1] dando el compuesto B-176 (0,12 g, 32 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 76B: 2-((2-metoxi-2-oxoetil)sulfonil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de metilo (B-177)

A una disolución de compuesto B-176 (0,60 g, 2,0 mmoles) en diclorometano (40 mL) se añadió ácido mcloroperoxibenzoico (1,0 g, 6,0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se inactivó con tiosulfato de sodio, se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1] dando el compuesto B-177 (0,36 g, 54 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 77B: 2-aminotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de metilo (B-178)

A una disolución de compuesto B-177 (0,30 g, 0,91 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) a 0 °C se añadió amoniaco acuoso (9,1 g, 0,26 moles) gota a gota. La mezcla se agitó a 10 °C durante 5 horas, entonces se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 0:1] dando el compuesto B-178 (0,12 g, 63 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 78B: ácido 2-aminotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (B-179)

A una disolución de compuesto B-178 (60 mg, 0,29 mmoles) en etanol (5 mL) y agua (1 mL) se añadió hidróxido sódico (57 mg, 1,4 mmoles). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h, entonces se concentró para retirar el etanol, se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-179 (60 mg, en bruto) como un sólido amarillo.

Ejemplo 79B: (3,4-dicloro-2-fluorofenil)metanodiol y 3,4-dicloro-2-fluorobenzaldehído (B-180)

A una mezcla de 1,2-dicloro-3-fluorobenceno (0,5 g, 3,0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) a -70 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota diisopropilamida de litio 2 M (2,0 M en disolución de tetrahidrofurano/n-heptano, 2,3 mL, 4,6 mmoles). La mezcla se agitó a -70 °C durante 1 hora, y se añadió gota a gota W,W-dimetilformamida (0,3 g, 3,6 mmoles). La reacción se agitó a -70 °C durante 1 hora adicional. Al finalizar, entonces se extinguió con disolución saturada de cloruro de amonio (70 mL) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (6 x 15 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto mezcla B-180 (335 mg, relación 5:1 entre hidrato y aldehído por RMN) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 510,23 (s, 1H), 7,76-7,77 (m, 1H), 7,53 (t, J=8,0 Hz, 6H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 5H), 5,73 (s, 5H).

Ejemplo 80B: 6,7-diclorobenzo[£>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-181)

A una disolución de compuesto mezcla B-180 (0,3 g, 1,4 mmoles) en W,W-dimetilformamida (3 mL) se añadió carbonato de potasio (0,4 g, 4,3 mmoles) y 2-mercaptoacetato de metilo (0,3 g, 2,8 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas, entonces se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (6 x 5 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-181 (0,3 g, en bruto) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,13 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3H).

Ejemplo 81B: ácido 6,7-diclorobenzo[£>]tiofeno-2-carboxílico (B-182)

Una mezcla de compuesto B-181 (0,3 g, 1,1 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (0,24 g, 2,8 mmoles) en metanol (5 mL) y agua (2,5 mL) se agitó a 40 °C durante 10 horas. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se añadió en agua (50 mL). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 10 mL), se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se lavó con n-hexano (3 x 2 mL) dando el compuesto B-182 (0,23 g, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco.

1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,09 (s, 1H), 7,87 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=7,2 Hz, 1H).

Ejemplo 82B: 6-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-183)

A una mezcla de 4-cloro-2,3-difluorobenzaldehído (1,0 g, 5,7 mmoles) en W,W-dimetilformamida (15 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (0,60 g, 5,7 mmoles) y carbonato de potasio (1,6 g, 11 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-183 (1,2 g, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,930 min., (ES+) m/z (M+H)+ =245,0.

Ejemplo 83B: ácido 6-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-184)

A una mezcla de compuesto B-183 (1,2 g, 4,9 mmoles) en metanol (16 mL) y agua (8 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,41 g, 9,8 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-184 (0,70 g, 62 % de rendimiento). LCMS (B): tR=0,829 min., (ES+) m/z (M+H)+ =231,0.

Ejemplo 84B: (4-cloro-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metanodiol y 4-cloro-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído (B-185)

A una mezcla de 1-cloro-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (2 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) a -70 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota diisopropilamida de litio 2 M (2,0 M en tetrahidrofurano/n-heptano, 7,6 mL, 15 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora, y entonces se añadió gota a gota W,W-dimetilformamida (0,9 g, 12 mmoles) a -70 °C. La reacción se agitó a -70 °C durante 1 hora adicional, entonces se extinguió mediante la adición de agua (20 mL), se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado a 0 °C, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (3 x 10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando la mezcla de compuestos B-185 (1,7 g, relación 11:1 de hidrato:aldehído) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 510,27 (s, 1H), 8,09 8,03 (m, 1 H), 7,81 (t, J=8,0 Hz, 11 H), 7,60 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,8 Hz, 11H), 5,75 (s, 11H).

Ejemplo 85B: 6-cloro-7-(trifluorometil)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-186)

A una disolución de mezcla de compuestos B-185 (0,5 g, 2 mmoles) en diclorometano (5 mL) se añadió trietilamina (0,3 g, 3 mmoles) y 2-sulfanilacetato de metilo (0,3 g, 3 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 20 horas, entonces se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-186 (0,4 g, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,14 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3H).

Ejemplo 86B: ácido 6-cloro-7-(trifluorometil)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico (B-187)

Una mezcla de compuesto B-186 (0,40 g, 1,4 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (0,40 g, 9,5 mmoles) en metanol (8 mL) y agua (4 mL) se agitó a 40 °C durante 10 horas. La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con agua (50 mL), se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 10 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto B-187 (0,3 g, 81 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,16-8,11 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 1 H).

Ejemplo 87B: 3-cloro-2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (B-188)

A una mezcla de 2-cloro-1-fluoro-3-metoxibenceno (1,0 g, 6,2 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL) a -70 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en n-hexano, 3,7 mL, 9,3 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió gota a gota W,W-dimetilformamida (0,91 g, 12 mmoles) a -70 °C. La reacción se agitó a -70 °C durante otras 2 horas, entonces se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío dando el compuesto B-188 (1,0 g, en bruto) como un sólido blanco.

Ejemplo 88B: 7-cloro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-189)

A una mezcla de compuesto B-188 (1,0 g, 5,3 mmoles) en W,W-dimetilformamida (15 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (0,56 g, 5,3 mmoles) y carbonato de potasio (1,5 g, 11 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche, entonces se vertió en agua con hielo, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-189 (1,1 g, 81 % de rendimiento). LCMS (R): tR=1,121 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 257,0.

Ejemplo 89B: ácido 7-cloro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-190)

A una mezcla de compuesto B-189 (0,60 g, 2,3 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (5 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,20 g, 4,7 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-190 (0,50g, 88 % de rendimiento). LCMS (B): tR=0,765 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 243,0.

Ejemplo 90B: 2-fluoro-4-metil-3-(trifluorometil)benzaldehído (B-191)

A una mezcla de 1-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)benceno (0,40 g, 2,3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) a -70 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en ciclohexano, 1,4 mL, 3,4 mmoles). La mezcla se agitó a esta temperatura durante media hora, y se añadió gota a gota W,W-dimetilformamida (0,49 g, 6,8 mmoles). La reacción se agitó a -70 °C durante otras 2 horas, entonces se acidificó hasta pH 5,0 con HCl 6 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-191 (0,40 g, 86 % de rendimiento) como un aceite amarillo. ^lC^mS (DD): tR=0,983 min., (ES+) m/z (M+H)+ =207,0.

Ejemplo 91B: 6-metil-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-192)

A una mezcla de compuesto B-191 (0,38 g, 1,8 mmoles) en W,W-dimetilformamida (5 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (0,23 g, 2,2 mmoles) y carbonato de potasio (0,51 g, 3,7 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas, entonces se vertió en agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío dando el compuesto B-192 (0,50 g, 95 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (DD): tR=1,157 min., (ES+) m/z (M+H)+ =275,0.

Ejemplo 92B: ácido 6-metil-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-193)

A una mezcla de compuesto B-192 (0,48 g, 1,8 mmoles) en metanol (6 mL) y agua (3 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,15 g, 3,5 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-193 (0,40 g, 88 % de rendimiento). LCMS (DD): tR=1,009 min., (ES+) m/z (M+H)+ =261,0.

Ejemplo 93B: 7-cloro-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-194)

A una disolución de 3-cloro-2,4-difluorobenzaldehído (2,0 g, 11 mmoles) y carbonato de potasio (2,4 g, 17 mmoles) en W,W-dimetilformamida (20 mL) a 0 °C se añadió gota a gota 2-mercaptoacetato de metilo (1,4 g, 14 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, entonces se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La fase orgánica se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-194 (1,6 g, 58 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (B): tR=0,912 min., (ES+) m/z (M+H)+ =245,0.

Ejemplo 94B: ácido 7-cloro-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-195)

A una mezcla de compuesto B-194 (2,5 g, 10 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (10 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,82 g, 20 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 horas, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido amarillo se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-195 (1,5 g, 64 % de rendimiento).

Ejemplo 95B: 7-cianobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-196)

A una disolución de 2-cloro-3-formilbenzonitrilo (1,2 g, 7,3 mmoles) y carbonato de potasio (2,0 g, 15 mmoles) en W,W-dimetilformamida (15 mL) a 28 °C se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (1,5 g, 15 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a 70 °C, entonces se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-196 (0,98 g, 62 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 96B: ácido 7-cianobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-197)

A una disolución de B-196 (0,98 g, 4,5 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (2 mL) se añadió hidróxido de litio (0,38 g, 9,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora hasta que la CCF mostró que la reacción estaba completa. La disolución se concentró para retirar la mayoría del metanol y se acidificó hasta pH 4~5, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-197 como una mezcla con compuesto B-198 (0,75 g) como un sólido blanco.

Ejemplo 97B: 7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-199)

A una disolución de 2-fluoro-3-metoxibenzaldehído (2,0 g, 13 mmoles) y carbonato de potasio (3,6 g, 26 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mL) a 28 °C se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (1,7 g, 11 mmoles). La mezcla se agitó a 70 °C durante la noche, entonces se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo entonces se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-199 (2,5 g, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 98B: ácido 7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-200)

A una disolución de B-199 (1,0 g, 4,5 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (2 mL) a temperatura ambiente se añadió hidróxido de litio (0,38 g, 9,0 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas, entonces se concentró para retirar la mayoría del metanol y se acidificó hasta pH 4~5, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-200 (0,85 g, 91 % de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 58,04 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).

Ejemplo 99B: 2-((2,3-difluoro-6-formilfenil)tio)acetato de metilo (B-201)

A una disolución de 2,3,4-trifluorobenzaldehído (1,00 g, 6,25 mmoles) y 2-sulfanilacetato de metilo (663 mg, 6,25 mmoles) en diclorometano (15 mL) a -40°C se añadió trietilamina (632 mg, 6,25 mmoles). La reacción se agitó a esta temperatura durante 7 horas, entonces se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-201 (0,25 g, 17 % de rendimiento) como blanco como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,735 min., (ES+) m/z (M+H)+ =246,0.

Ejemplo 100B: 6,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-202)

Una mezcla de compuesto B-201 (100 mg, 0,41 mmoles) y carbonato de potasio (56 mg, 0,41 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5,0 mL) se agitó a 50 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-202 (88 mg, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,871 min., (ES+) m/z (M+H)+ =228,0.

Ejemplo 101B: ácido 6,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-203)

A una disolución de compuesto B-202 (88 mg, 0,39 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) a 25 °C se añadió hidróxido sódico (23 mg, 0,57 mmoles) y agua (6,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, entonces se concentró para retirar el tetrahidrofurano y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 0,2 N, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-203 (76 mg, 92 % de rendimiento). 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,10 (d, J=4, 1H), 7,80-7,77 (dd, J¹=4, J²=⁸,⁸, 1 H), 7,45-7,38 (m, 1 H).

Ejemplo 102B: 7-ciclopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-204)

Una mezcla de 7-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,7 mmoles), ácido ciclopropilborónico (0,38 g, 4,4 mmoles), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,26 g, 0,37 mmoles) y carbonato de potasio (1,5 g, 11 mmoles) en dioxano (15 mL) y agua (3 mL) se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 4 horas. Al finalizar, la disolución se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo ^{( 2}x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío dando el compuesto B-204 (0,70 g, en bruto) como un sólido amarillo, usado para la siguiente etapa sin más purificación.

Ejemplo 103B: ácido 7-ciclopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-205)

A una mezcla de compuesto B-204 (1,0 g, 4,3 mmoles) en metanol (5 mL), tetrahidrofurano (5 mL) y agua (5 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,55 g, 13 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido amarillo se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-205 (0,70 g, 75 % de rendimiento). LCMS (B): tR=0,817 min., (ES+) m/z (M+H)+ =219,1.

Ejemplo 104B: 7-(prop-1-en-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-206)

Una disolución de viniltrifluoroborato de potasio (0,33 g, 2,2 mmoles), cloruro de paladio (6,5 mg, 37 umoles), trifenilfosfina (29 mg, 0,11 mmoles), carbonato de cesio (1,8 g, 5,5 mmoles) y 7-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (0,50 g, 1,8 mmoles) en tetrahidrofurano (9 mL) y agua (1 mL) se agitó bajo nitrógeno a 85 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 100:1] dando el compuesto B-206 (0,30 g, 70 % de rendimiento) como un aceite. LCMS (B): (ES+) m/z (M+H)+ = 233,0, tR=0,997.

Ejemplo 105B: 7-(prop-1-en-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-207)

A una disolución de compuesto B-206 (0,30 m, 1,3 mmoles) en metanol (10 mL) bajo nitrógeno se añadió húmedo 10 % de paladio/carbono (30 mg). La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo globo hidrógeno a 30 °C durante 4 horas hasta que la CCF mostró que el material de partida se consumió completamente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a vacío y se purificó por HPLC prep-HCl [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18250*21,2 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 58-88 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando el compuesto B-207 (0,25 g, 83 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,12 (s, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 1H), 1,43-1,42 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).

Ejemplo 106B: ácido 7-isopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-208)

A una disolución de compuesto B-207 (0,25 g, 1,1 mmoles) en metanol (2 mL) y tetrahidrofurano (12 mL) se añadió hidróxido sódico acuoso ^{( 1}M, 1,6 mL, 1,6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 2 horas, entonces se concentró parcialmente y se acidificó a pH~6 con ácido clorhídrico concentrado, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-208 (0,20 g, 85 % de rendimiento). LCMS (AA): (ES+) m/z (M+H)+ = 219,1, tR=0,21.

Ejemplo 107B: 7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-209)

A una mezcla de 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzaldehído (0,5 g, 2,4 mmoles) en W,W-dimetilformamida (5 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (0,28 g, 2,6 mmoles) y carbonato de potasio (0,66 g, 4,8 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas, entonces se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío dando el compuesto B-209 (0,6 g, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,17 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).

Ejemplo 108B: ácido 7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-210)

A una mezcla de compuesto B-209 (0,6 g, 2,3 mmoles) en metanol (8 mL) y agua (4 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,14 g, 3,4 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH hasta 2 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-210 (0,48 g, 84 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,13 (s, 1H), 7,95 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 7,53 (t, J=10,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J=10,8 Hz, 1H).

Ejemplo 109B: 7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-211)

A una disolución de 7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,7 mmoles) en dioxano (30 mL) y agua (6 mL) bajo nitrógeno se añadió K²CO³(1,5 g, 11 mmoles), Pd(dppf)Cl².CH²Cl²(301 mg, 0,37 mmoles) y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (930 mg, 4,4 mmoles). La mezcla se agitó a 101 °C durante 48 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 16 : 1] dando el compuesto B-211 (300 mg, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,12 (s, 1H), 7,86 (dd, J1=8,0 Hz, Ü2=1,6 Hz 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 6,35-6,34 (m, 1 H), 4,39-4,36 (m, 2H), 4,00-3,97 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,62-2,59 (m, 2H).

Ejemplo 110B: 7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-212)

A una disolución de compuesto B-211 (300 mg, 1,1 mmoles) en etanol (8 mL) bajo nitrógeno se añadió Pd/C (10 %, 100 mg). La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo globo de hidrógeno a 28 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró dando el compuesto B-212 (300 mg, 99 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,12 (s, 1 H), 7,80 (dd, J1=8,0 Hz, J2=1,2 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 4H).

Ejemplo 111B: ácido 7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-213)

Al compuesto B-212 (300 mg, 1,1 mmoles) en metanol (8 mL) y agua (4 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (78 mg, 1,87 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, entonces se acidificó hasta pH 5~6, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-213 (260 mg, 92 %). 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,08 (s, 1H), 7,80 (dd, J1=8,0 Hz, J2=1,2 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 4,11 (d, J=12 Hz, 2H), 3,70-3,63 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 4H).

Ejemplo 112B: 6-cloro-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-214)

Una mezcla de 4-cloro-2,5-difluorobenzaldehído (1,0 g, 5,7 mmoles), 2-mercaptoacetato de etilo (0,7 g, 6,8 mmoles) y carbonato de potasio (1,6 g, 11 mmoles) en W,W-dimetilformamida (20 mL) se agitó a 25 °C durante 24 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1] dando el compuesto B-214 (0,7 g, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (C): tR=1,072 min., 244,9 m/z (M+1); 1H-RMN (CDCl³, 400 MHz): 57,97 (s, 1H), 57,91 -7,90 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,63-7,61 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).

Ejemplo 113B: ácido 6-cloro-5-fluorobenzor[b]tiofeno-2-carboxílico (B-215)

A una disolución de compuesto B-214 (0,7 g, 3,0 mmoles) en etanol (15 mL) se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico (5 N, 1,8 mL, 9 mmoles). La reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas. Al finalizar, los volátiles se retiraron a vacío. El residuo se disolvió en agua, se lavó con acetato de etilo (2 x 20 mL) y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 6 N (6 N), dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-215 (0,6 g, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (C): tR=1,211 min., 228,9 m/z (M-1); 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 58,42-8,41 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,05-8,03 (d, J=10 Hz, 1H).

Ejemplo 114B: ácido 5-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-216)

o

A una mezcla de 2,5-difluoro-4-metoxibenzaldehído (0,20 g, 1,2 mmoles) y 2-mercaptoacetato de metilo (0,15 g, 1,4 mmoles) en W,W-dimetilformamida (10 mL) se añadió carbonato de cesio (1,1 g, 3,5 mmoles). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. Al finalizar, se añadió agua (1,0 mL) a la mezcla de reacción, y la agitación continuó a 80 °C durante media hora. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (10 mL), dando como resultado la formación de un sólido. Después de agitar durante media hora, el sólido blanco se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando el compuesto B-216 (231 mg, 89 % de rendimiento). LCMS (B): (ES+) m/z (M+H)+ = 227,1, tR= 0,719.

Ejemplo 115B: (3-cloro-2,4-difluorofenil)(4-metoxibencil)sulfano (B-217)

A una mezcla de 1-bromo-3-cloro-2,4-difluoro-benceno (8,0 g, 35 mmoles), (4-metoxifenil)metanotiol (5,4 g, 35 mmoles) y W,W-diisopropiletilamina (9,1 g, 70 mmoles) en dioxano (100 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadieron 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,0 g, 1,8 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,97 g, 1,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas, entonces se filtró, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-217 (9,0 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 57,17-7,13 (m, 3H), 6,89-6,87 (m, 1 H), 6,83-6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).

Ejemplo 116B: 3-cloro-2,4-difluorobencenotiol (B-218)

Una disolución de compuesto B-217 (3,0 g, 10 mmoles) en ácido trifluoroacético (10 mL) se agitó a 70 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato sódico acuoso a pH 7-8 y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-218 (2,0 g, en bruto) como un aceite amarillo. CCF [éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1]: Rf = 0,57.

Ejemplo 117B: (3-cloro-2,4-difluorofenil)(2,2-dimetoxietil)sulfano (B-219)

Una mezcla de compuesto B-218 (1,5 g, 8,31 mmoles), 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (1,8 g, 9,14 mmoles) y carbonato de potasio (1,7 g, 12 mmoles) en W,W-dimetilformamida (15 mL) se agitó a 70 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto B-219 (2,0 g, en bruto) como un aceite amarillo. [éter de petróleo:acetato de etilo = 8:1]: Rf = 0,70. Ejemplo 118B: 6-cloro-5,7-difluorobenzo[b]tiofeno (B-220)

Una disolución de compuesto B-219 (1,5 g, 5,6 mmoles) y ácido polifosfórico (10 g, 74 mmoles) en clorobenceno (50 mL) se agitó a 130 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando compuesto B-220 (0,20 g, 18 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 57,59-7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H).

Ejemplo 119B: ácido 6-cloro-5,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-221)

A una disolución de compuesto B-220 (0,15 g, 0,73 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) a -70 °C se añadió gota a gota n-butil-litio (0,35 mL, 2,5 N en hexano, 0,88 mmoles). La reacción se agitó a -70 °C durante 1 hora y entonces bajo dióxido de carbono a -70 °C durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla se inactivó con disolución saturada de cloruro de amonio (20 mL) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de TFA, v/v)] dando el compuesto B-221 (80 mg, 44 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Lc Ms (M): tR=1, 165 min., (ES+) m/z (M+H)+ =249,0.

Ejemplo 120B: 7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-222)

A una mezcla de 2-fluoro-3-metilbenzaldehído (1,0 g, 7,2 mmoles) en W,W-dimetilformamida (10 mL) se añadió 2 mercaptoacetato de metilo (1,5 g, 14,5 mmoles) y carbonato de potasio (2,0 g, 14,5 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-222 (180 mg, 11 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,872 min., (ES+) m/z (M+H)+ =207,1.

Ejemplo 121B: ácido 7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-223)

A una mezcla de compuesto B-222 (150 mg, 4,9 mmoles) en metanol (6 mL) y agua (3 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (46 mg, 1,1 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 5, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-223 (125 mg, 87 % de rendimiento). 1H-RMN (DMSO-ote, 400 MHz): 58,15 (s, 1H), 7,86 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 2,53 (s, 3H).

Ejemplo 122B: 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-224)

A una mezcla de 7-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,7 mmoles) en W,W-dimetilformamida (10 mL) bajo nitrógeno se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,9 g, 7,4 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,27 g, 0,37 mmoles) y acetato de potasio (1,1 g, 11 mmoles). La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-224 (1,0 g, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (DD): tR=1, 182 min., (ES+) m/z (M+H)+ =319,1.

Ejemplo 123B: 7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-225)

A una mezcla de compuesto B-224 (1,0 g, 3,1 mmoles) y 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (1,3 g, 6,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) y agua (1 mL) bajo nitrógeno se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (86 mg, 94 pmoles), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,15 g, 0,31 mmoles), fluoruro de cesio (1,4 g, 9,4 mmoles) y cloruro cuproso (0,31 g, 3,1 mmoles). La mezcla se agitó a 65 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-225 (0,22 g, 26 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 124B: ácido 7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-226)

A una mezcla de compuesto B-225 (0,22 g, 0,80 mmoles) en metanol (3 mL) y agua (1,5 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (67 mg, 1,6 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido amarillo se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-226 (0,15 g, 72 % de rendimiento). LCMS (DD): tR=0,912 min., (ES+) m/z (M+H)+ =261,0.

Ejemplo 125B: 7-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-227)

Se dispusieron 7-bromobenzotiofeno-2-carboxilato de metilo (600 mg, 2,2 mmoles), carbonato de cesio (2,2 g, 6,6 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (405 mg, 0,44 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (421 mg, 0,88 mmoles) y clorhidrato de N-metilmetanamina (1,1 g, 13 mmoles) en dioxano (10 mL) en un recipiente de reacción de microondas. La mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de ella durante 6 min. La reacción se calentó por irradiación de microondas a 120 °C durante 4 horas. Al finalizar, el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo] dando el compuesto B-227 (1,0 g, en bruto) como un sólido verde.

Ejemplo 126B: ácido 7-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-228)

Al compuesto B-227 (900 mg, en bruto) en metanol (8 mL) y agua (4 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (160 mg, 3,8 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, entonces se acidificó hasta pH 5~6, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido verde se recogió por filtración y se secó dando el compuesto B-228 (400 mg, 67 %), que se usó para la siguiente etapa sin más purificación. LCMS (N): tR=1,909 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 222,0.

Ejemplo 127B: 7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-229)

A una disolución de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzotiofeno-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1,6 mmoles) en agua (4,5 mL) y dioxano (45,00 mL) se añadió 2-bromotiazol (387 mg, 2,4 mmoles), carbonato de potasio (1,2 g, 8,6 mmoles) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (ii) (257 mg, 0,31 mmoles). El recipiente se lavó con argón y se agitó a 90 °C durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20 : 1] dando el compuesto B-229 (280 mg, 65 %) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,17 (s, 1H), 8,09-8,03 (m, 3H), 7,67 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,59-7,57 (m, 1H), 3,96 (s, 3H).

Ejemplo 128B: ácido 7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-230)

A una disolución de compuesto B-229 (290 mg, 1,1 mmoles) en metanol (8 mL) y H²O (4 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (44 mg, 1,1 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, entonces se concentró para retirar el metanol y se acidificó hasta pH 5~6, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó dando el compuesto B-230 (230 mg, 83 %). 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,14 (s, 1H), 8,09-8,04 (m, 3H), 7,67 (d, J=4 Hz, 1 H), 7,59-7,55 (m, 1 H).

Ejemplo 129B: (2-(terc-butil)fenil)(2,2-dimetoxietil)sulfano (B-231)

A una disolución de 2-(terc-butil)bencenotiol (1,5 g, 9,0 mmoles) y 2-bromo-1,1-dimetoxietano (1,7 g, 9,9 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8,0 mL) se añadió carbonato de potasio (1,9 g, 14 mmoles). La mezcla se calentó hasta 100 °C durante 16 horas, entonces se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con terc-butil metil éter (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ^{( 2}x 25 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-231 (2,2 g, en bruto) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,50-7,47 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,18-3,19 (m, 2H), 1,55 (s, 9H).

Ejemplo 130B: 7-(terc-butil)benzo[b]tiofeno (B-232)

A una disolución de ácido polifosfórico (16 g, 63 mmoles, 8,0 eq) en clorobenceno (15 mL) a 100 °C se añadió el compuesto B-231 (2,0 g, 7,9 mmoles). La reacción se calentó a 130 °C durante 3 horas, entonces se concentró a vacío, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con terc-butil metil éter (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 25 mL) y se concentraron dando el compuesto B-232 (0,5 g, en bruto) como un aceite amarillo. 1 H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,78-7,74 (m, 2H), 7,48 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 7,37-7,30 (m, 2H).

Ejemplo 131B: ácido 7-(terc-butil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-233)

A una disolución de compuesto B-232 (0,50 g, 2,6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2,0 mL) a -70 °C se añadió n-butil-litio (2,5 M en ciclohexano, 1,6 mL). La reacción se agitó durante 0,5 h a -70 °C. Entonces se burbujeó dióxido de carbono a través de la reacción durante aproximadamente 0,5 horas, y la agitación continuó a -70 °C durante otras 1,5 h hasta que el análisis por CCF mostró que la reacción estaba completa. La reacción se inactivó lentamente con ácido clorhídrico 0,02 N (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron dando el compuesto B-233 (0,3 g, en bruto) como un sólido gris.

Ejemplo 132B: 7-fenilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-234)

A una disolución de 7-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,2 g, 4,4 mmoles) en dioxano (15 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió carbonato de potasio (1,2 g, 8,8 mmoles), ácido fenilborónico (0,64 g, 5,3 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,50 g, 0,44 mmoles) y cloruro de litio (0,53 g, 8,8 mmoles). La mezcla se agitó a 106 °C durante 7 horas, entonces se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 40:1] dando el compuesto B-234 (0,48 g, 40 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 133B: ácido 7-fenilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-235)

A una disolución de compuesto B-234 (0,48 g, 1,8 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (5 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,15 g, 3,6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se concentró para retirar la mayoría del metanol y se acidificó hasta pH 4~5, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-235 (0,36 g, 79 % de rendimiento). 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,10 (s, 1H), 7,93 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,56-7,44 (m, 5H).

Ejemplo 134B: 7-(1-metilciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-236)

A una disolución de dietilcinc (40 mL, 1,0 mol/L en tolueno, 40 mmoles) en diclorometano anhidro (20 mL) a -70 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota una disolución de diyodometano (11 g, 40 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C durante la duración de la adición. La mezcla de reacción se calentó hasta -15 °C y se agitó durante 30 min. Entonces se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (4,5 g, 40 mmoles) a la mezcla, y la agitación continuó a -15 °C durante 0,5 horas adicionales. Entonces se añadió el compuesto B-206 (0,77 g, 3,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 7 horas, entonces se extinguió gota a gota a 0 °C con cloruro de amonio acuoso saturado (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 40:1] dando el compuesto B-236 (0,42 g, 51 % de rendimiento) como un aceite amarillo. GCMS: tR=8,328 min., 246,1 m/z (M).

Ejemplo 135B: ácido 7-(1-metilciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-237)

A una disolución de B-236 (0,42 g, 1,8 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (5 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,15 g, 3,6 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 4-5 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la precipitación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-237 (0,32 g, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 58,22 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 0,99-0,98 (m, 2H), 0,88-0,86 (m, 2H).

Ejemplo 136B: 4-etoxi-2-fluorobenzaldehído (B-238)

A una mezcla de 2-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído (1,0 g, 7,1 mmoles) y carbonato de potasio (2,0 g, 14 mmoles) en W,W-dimetilformamida (10 mL) a 25 °C bajo nitrógeno se añadió yodoetano (1,1 g, 7,1 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 10 horas, se concentró a vacío, se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico (3 x 50 mL) y salmuera (3 x 50 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío dando el compuesto B-238 (1,0 g, 83 % de rendimiento) como un sólido rojo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 10,09 (s, 1H), 7,76-7,67 (m, 1 H), 6,83-6,74 (m, 2H), 4,11 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 137B: 6-etoxibenzo[¿>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-239)

A una disolución de compuesto B-238 (0,5 g, 3 mmoles) en W,W-dimetilformamida (5 mL) se añadió carbonato de potasio (0,8 g, 6 mmoles) y 2-mercaptoacetato de metilo (0,6 g, 6 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 10 horas, entonces se diluyó con acetato de etilo (250 mL), se lavó con salmuera 120 (4 x 30 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto B-239 (0,58 g, 83 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 7,97 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,10 (c, J=2,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,14 (t, J=6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 138B: ácido 6-etoxibenzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico (B-240)

Una mezcla de compuesto B-239 (0,5 g, 2,1 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (0,62 g, 15 mmoles) en metanol (5 mL) y agua (2,5 mL) se agitó a 40 °C durante 5 horas. La mezcla se concentró a vacío, se añadió a agua (50 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 10 mL), se acidificó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto B-240 (0,36 g, 76 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 7,92 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=8,8, 2,0, Hz, 1H), 4,10 (c, J=7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 139B: 1-etoxi-2-fluorobenceno (B-241)

Una mezcla de 2-fluorofenol (5,0 g, 45 mmoles), yodoetano (11 g, 71 mmoles) y carbonato de potasio finamente pulverizado (12 g, 89 mmoles) se agitó en acetona (5,0 mL) a 50 °C durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice, lavando con metil terc-butil éter. La disolución se concentró cuidadosamente (debido a la volatilidad de producto) dando el compuesto B-241 (6,0 g, 96 %) como un líquido incoloro.

Ejemplo 140B: 3-etoxi-2-fluorobenzaldehído (B-242)

EtO

F^ f c )

B-241

A una disolución de compuesto B-241 (6,0 g, 44 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) a -70 °C se añadió gota a gota terc-butil-litio (41 mL, 1,3 M). La mezcla se agitó durante 30 min, y entonces se añadió N,N-dimetilformamida (6,8 g, 88 mmoles), y la agitación continuó durante 30 min adicionales. Se retiró el baño frío, y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 1 hora. Al finalizar, la reacción se inactivó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto B-242 (7,0 g, 94 %) como un líquido incoloro. LCMS (Y): tR=0,770 min., (ES+) m/z (M+H)+ =169,1.

Ejemplo 141B: ácido 7-etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-243)

A una disolución de compuesto B-242 (7,0 g, 43 mmoles) en dimetilformamida (70 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (5,5 g, 51 mmoles) y carbonato de potasio (12 g, 86 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 4 horas, entonces se extinguió con agua (15 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 10 mL), se acidificó con HCl 4 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto B-243 (9,0 g, 95 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): ó 8,01 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37 7,33 (m, 1H), 6,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,25 (dd, J1=8,4 Hz, J2=2,0 Hz, 2H), 1,50-1,17 (m, 3H).

Ejemplo 142B: 1-fluoro-2-isopropoxibenceno (B-244)

B-244

Se agitó una mezcla de 2-fluorofenol (1,0 g, 8,9 mmoles), 2-yodopropano (3,0 g, 17,8 mmoles) y carbonato de potasio finamente pulverizado (4,9 g, 35,7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10,0 mL) a 60 °C durante 12 h. Al finalizar, la mezcla se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice, lavando con metil terc-butil éter. La disolución se concentró cuidadosamente (debido a la volatilidad de producto) dando el compuesto B-244 (1,4 g, 58 %) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCls, 400 MHz): ó 7,29-7,01 (m, 3H), 6,92-6,91 (m, 1H), 4,59-4,53 (m, 1H), 1,40-1,33 (m, 6H).

Ejemplo 143B: 2-fluoro-3-isopropoxibenzaldehído (B-245)

B-244 B-245

A una disolución de compuesto B-244 (2,0 g, 13 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) a -70 °C se añadió gota a gota terc-butil-litio (20,0 mL, 1,3 M). La reacción se agitó durante 30 minutos, y entonces se añadió N,N-dimetilformamida (1,9 g, 25,9 mmoles), y la agitación continuó durante 2 h adicionales. Al finalizar, la reacción se inactivó con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron dando el compuesto B-245 (2,4 g, 50 %) como un aceite amarillo. LCMS (B): tR=0,700 min., (ES+) m/z (M+H)+ =183,2.

Ejemplo 144B: ácido 7-isopropoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-246)

A una disolución de compuesto B-245 (2,5 g, 13,7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (2,9 g, 27,4 mmoles) y carbonato de potasio (^{3 , 8}g, 27,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 12 horas, entonces se extinguió con agua (20 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 20 mL) y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-246 (700 mg, 21 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCls, 400 MHz): ó 8,17 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,80-4,77 (m, 1H), 1,48-1,46 (m, 6H).

Ejemplo 145B: 6-cloro-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-247)

A una mezcla de 4-cloro-2-fluoro-3-metoxibenzaldehído (0,5 g, 2,65 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5,0 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (0,56 g, 5,30 mmoles) y carbonato de potasio (0,73 g, 5,30 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-247 (230 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,820 min., (ES+) m/z (M+H)+ =257,1.

Ejemplo 146B: ácido 6-cloro-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-248)

A una mezcla de compuesto B-247 (230 mg, 0,90 mmoles) en metanol (6 mL) y agua (3 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (56 mg, 1,3 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 12 horas, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-248 (200 mg, 91 % de rendimiento). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 513,71 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3H).

Ejemplo 147B: 4-bromo-2-fluoro-3-metoxibenzaldehído (B-249)

B-249

A una mezcla de 1-bromo-3-fluoro-2-metoxibenceno (5,0 g, 25 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) a -78 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (2,0 M en n-heptano, 18 mL, 37 mmoles). La mezcla se agitó a esta temperatura durante media hora, entonces se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (5,4 g, 73 mmoles), y la agitación continuó a -78 °C durante 1 hora adicional. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-249 (5,5 g, en bruto) como un aceite amarillo.

Ejemplo 148B: 6-bromo-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-250)

A una mezcla de compuesto B-249 (5,5 g, en bruto) en N,N-dimetilformamida (55 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (3,0 g, 28 mmoles) y carbonato de potasio (6,5 g, 47 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche, entonces se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-250 (3,2 g, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (R): tR=0,900 min., (ES+) m/z (M+H)+ =302,9.

Ejemplo 149B: ácido 7-metoxi-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-251)

A una mezcla de compuesto B-250 de metilo (1,0 g, 3,3 mmoles) en dioxano (20 mL) y agua (4 mL) bajo nitrógeno se añadió 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (1,3 g, 10 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,38 g, 0,33 mmoles) y carbonato de potasio (0,92 g, 6,6 mmoles). La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche, entonces se concentró a vacío para retirar el dioxano, se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18150x30 mm, tamaño de partículas: 4 gm; fase móvil: 33-63 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de HCl, v/v)] dando el compuesto B-251 (0,20 g, 27 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCm S (B): tR=0,764 min., (ES+) m/z (M+H)+ =223,1.

Ejemplo 150B: 3-bromo-2-fluoro-4-metilbenzaldehído (B-252)

A una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-3-metilbenceno (3,0 g, 16 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) a -78 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (2,0 M en disolución de n-heptano, 12 mL, 24 mmoles). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 horas, entonces se añadió gota a gota W,W-dimetilformamida (3,5 g, 48 mmoles) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante otras 2 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-252 (2,1 g, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco. TLC [Éter de petróleo: Acetato de etilo = 10:1]: Rf = 0,4.

Ejemplo 151B: 7-bromo-6-metilbenzo[£>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-253)

B-252 B-253

A una mezcla de compuesto B-252 (2,1 g, 9,8 mmoles) en W,W-dimetilformamida (30 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (1,4 g, 13 mmoles) y carbonato de potasio (2,7 g, 20 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (20 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-253 (2,4 g, 92 % de pureza, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=1,052 min., (ES+) m/z (M+H)+ =287,0.

Ejemplo 152B: 7-ciclopropil-6-metilbenzo[£>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-254)

A una mezcla de compuesto B-253 (0,60 g, 2,1 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) y agua (5 mL) bajo nitrógeno se añadió ácido ciclopropilborónico (0,90 g, 11 mmoles), fosfato de potasio (0,89 g, 4,2 mmoles) y [2-(2-aminofenil)fenil]-cloro-paladio;diciclohexil-[3-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (83 mg, 0,11 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas, entonces se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 50:1] dando el compuesto B-254 (0,43 g, 83 % de pureza, 69 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (B): tR=0,935 min., (ES+) m/z (M+H)+ =247,1.

Ejemplo 153B: ácido 7-ciclopropil-6-metilbenzo[£>]tiofeno-2-carboxílico (B-255)

A una mezcla de compuesto B-254 (0,43 g, 1,8 mmoles) en metanol (8 mL) y agua (4 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,15 g, 3,5 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 6 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-255 (0,39 g, 81 % de pureza, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,815 min., (ES+) m/z (M+H)+ =233,1.

Ejemplo 154B: 1,3-difluoro-2-metoxi-benceno (B-256)

A una disolución de 1,3-difluoro-2-metoxi-benceno (3,0 g, 20,8 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) a -70 °C se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 g, 25,0 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos Entonces se añadió W,W-dimetilformamida (4,6 g, 63 mmoles), y la agitación continuó durante otros 30 minutos. Se retiró el baño frío, y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 4 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vacío dando el compuesto B-256 (3,0 g, 84 % de rendimiento) como un líquido amarillo claro. LCMS (B): tR=0,624 min., 173,1 m/z (M+1).

Ejemplo 155B: 6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-257)

A una disolución de compuesto B-256 (3,0 g, 17,4 mmoles) en W,W-dimetilformamida (30 mL) se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (^{1 , 8}g, 17,4 mmoles) y carbonato de potasio (4,8 g, 34,9 mmoles). La mezcla se agitó a 15 °C durante 2 horas, entonces se vertió en agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío dando el compuesto B-257 (2 ,1 g, 50 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (B): tR=0,882 min., 241,0 m/z (M+1).

Ejemplo 156B: ácido 6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-258)

A una disolución de B-257 (2,1 g, 8,7 mmoles) en metanol (20 mL) y agua (10 mL) se añadió hidróxido de litio hidratado (367 mg, 8,7 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío dando B-258 (900 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): ó 8,01 (s, 1H), 7,54 (dd, J1=8,4 Hz, J2=4,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J1=12 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J= 2,4 Hz, 3H).

Ejemplo 157B: 7-ciano-6-metilbenzo[£>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-259)

A una mezcla de compuesto B-253 (0,50 g, 1,8 mmoles) en W,W-dimetilformamida (20 mL) bajo nitrógeno se añadió cianuro de cinc (0,41 g, 3,5 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,20 g, 0,18 mmoles). La mezcla se agitó a 100 °C durante 3 horas, entonces se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-259 (0,15 g, 96 % de pureza, 36 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,846 min., (ES+) m/z (M+H)+ =232,0.

Ejemplo 158B: ácido 7-ciano-6-metilbenzo[£>]tiofeno-2-carboxílico (B-260)

A una mezcla de compuesto B-259 (0,15 g, 0,65 mmoles) en metanol (2 mL) y agua (1 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (54 g, 1,3 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 6 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-260 (0,14 g, 98 % de pureza, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,724 min., (ES+) m/z (M+H)+ =218,0.

Ejemplo 159B: 1-bromo-2-fluoro-3-(metoximetil)benceno (B-261)

B-261

A una disolución de (3-bromo-2-fluorofenil)metanol (5,0 g, 24 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) a 0 °C bajo nitrógeno se añadió hidruro de sodio (1,9 g, 49 mmoles, 60 % p/p) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, y se añadió yodometano (17 g, 72 mmoles) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, entonces se extinguió con agua con hielo (50 mL), se agitó durante 30 min y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1] dando el compuesto B-261 (5,2 g, 94 % de rendimiento) como un aceite amarillo.

Ejemplo 160B: 2-fluoro-3-(metoximetil)benzaldehído (B-262)

A una disolución de compuesto B-261 (3,0 g, 14 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) a -78 °C se añadió n-butil-litio (2,5 moles/L, 3,8 mL, 15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min, y se añadió W,W-dimetilformamida (2,0 g, 28 mmoles). La reacción se dejó calentar desde -78 °C hasta 0 °C durante 1 hora, entonces se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-262 (1,6 g, 69 % de rendimiento) como un aceite amarillo.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 57,50 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J=6,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,6 Hz, 1H).

Ejemplo 161B: 7-(metoximetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de de metilo (B-263)

A una disolución de compuesto B-262 (1,6 g, 9,5 mmoles) en W,W-dimetilformamida (20 mL) bajo nitrógeno se añadió carbonato de potasio (2,6 g, 19 mmoles) y 2-mercaptoacetato de metilo (1,5 g, 14 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 30:1] dando el compuesto B-263 (1,8 g, 80 % de rendimiento) como un aceite amarillo.

1H-RMN (CDCl³, 400 MHz): 58,02 (s, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,34-7,32 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).

Ejemplo 162B: ácido 7-(metoximetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-264)

A una disolución de B-263 (1,8 g, 7,6 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (5 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,36 g, 15 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, y se acidificó hasta pH 4-5 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la precipitación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-264 (1,7 g, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 57,50 (s, 1H), 7,89-7,87 (dd, J1=7,2 Hz, J2=2,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,49 (s, 3H).

Ejemplo 163B: 8-fluorocromano (B-265)

B-265

A una mezcla de polvo de cinc (30 g, 0,45 moles) en ácido acético (10 mL) a temperatura ambiente se añadió lentamente una disolución de 8-fluorocroman-4-ona (3,0 g, 18 mmoles) en ácido acético (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas, entonces se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 50:1] dando el compuesto B-265 (2,1 g, 67 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 56,94-6,89 (m, 1 H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6,79-6,76 (m,1H), 4,30-4,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,85-2,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H).

Ejemplo 164B: 8-fluorocroman-7-carbaldehído (B-266)

A una mezcla de compuesto B-265 (1,0 g, 6,6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) a -70 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota sec-butil-litio (1,3 M en disolución de n-hexano, 10 mL, 13 mmoles). La mezcla se agitó a -70 °C durante 0,5 horas, y entonces se añadió W,W-dimetilformamida (2,4 g, 33 mmoles) gota a gota. La reacción se dejó calentar desde -70 °C hasta temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se extinguió a 0 °C con disolución saturada de cloruro de amonio (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-266 (701 mg, 59 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 5 10,33 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,94-6,92 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 2,89-2,86 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,11-2,06 (m, 2H).

Ejemplo 165B: 3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-h]cromeno-8-carboxilato de de metilo (B-267)

A una disolución de compuesto B-266 (0,60 g, 3,3 mmoles) en W,W-dimetilformamida (20 mL) se añadió carbonato de potasio (0,92 g, 6,7 mmoles) y 2-mercaptoacetato de metilo (0,42 g, 4,0 mmoles). La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas, entonces se extinguió con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto B-267 (0,70 g, en bruto) como un sólido amarillo. LCMS (M): tR=1, 132 min., (ES+) m/z (M+H)+ =248,9.

Ejemplo 166B: ácido 3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-h]cromeno-8-carboxílico (B-268)

A una mezcla de compuesto B-267 (0,60 g, 2,4 mmoles) en metanol (20 mL) y agua (4 mL) se añadió hidróxido sódico (0,20 g, 4,8 mmoles). La mezcla se agitó a 30 °C durante 2 horas, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, y se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la precipitación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-268 (0,50 g, 88 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,97 (s, 1H), 7,41-7,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,17-7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38-4,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,93-2,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,15-2,09 (m, 2H).

Ejemplo 167B: 5-fluorocromano (B-269)

A una mezcla de cinc (9,8 g, 0,15 moles) en ácido acético (20 mL) se añadió una disolución de 5-fluorocroman-4-ona (1,0 g, 6,0 mmoles) en ácido acético (20 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 horas, entonces se filtró (lavando con acetato de etilo) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0] dando el compuesto B-269 (0,50 g, 55 % de rendimiento) como un sólido amarillo. GCMS: tR=6,634 min, (ES+) m/z (M)+ =152,1.

Ejemplo 168B: 5-fluorocroman-6-carbaldehído (B-270)

A una disolución de compuesto B-269 (0,20 g, 1,3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL) a -70 °C se añadió gota a gota sec-butil-litio (1,3 N en n-hexano, 2,0 mL, 2,6 mmoles). La reacción se agitó a -70 °C durante 0,5 horas, y entonces se añadió gota a gota W,W-dimetilformamida (0,38 g, 5,2 mmoles). La reacción se agitó a -70 °C durante 0,5 horas, entonces se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-270 (0,20 g, en bruto) como un sólido amarillo. LCMS (B): tR=0,699 min., (ES+) m/z (M+H)+ =181,2.

Ejemplo 169B: 8,9-dihidro-7H-tieno[2,3-f]cromeno-2-carboxilato de metilo (B-271)

Una mezcla de compuesto B-270 (0,30 g, 1,7 mmoles), carbonato de potasio (0,46 g, 3,3 mmoles) y 2-mercaptoacetato de metilo (0,21 g, 2,0 mmoles) en W,W-dimetilformamida (15 mL) se agitó a 80 °C durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-271 (0,25 g, en bruto) como un sólido amarillo. LCMS (B): tR=0,759 min., (ES+) m/z (M+H)+ =249,1.

Ejemplo 170B: ácido 8,9-dihidro-7H-tieno[2,3-f]cromeno-2-carboxílico (B-272)

A una mezcla de compuesto B-271 (0,12 g, 0,48 mmoles) en etanol (5,0 mL) y agua (1,0 mL) se añadió hidróxido sódico (97 mg, 2,4 mmoles). La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, y se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la precipitación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-272 (0,10 g, en bruto). CCF [diclorometano : metanol = 10:1]: Rf = 0,04.

Ejemplo 171B: 6-bromo-2-metilbenzo[b]tiofeno (B-273)

A una disolución de 6-bromobenzotiofeno (3,0 g, 14 mmoles) en THF (10 mL) se añadió diisopropilamida de litio (2 M en tetrahidrofurano/n-heptano, 8,4 mL, 17 mmoles). La mezcla se agitó a -70 °C durante 30 min, y entonces se añadió gota a gota yodometano (17,98 g, 126,71 mmoles). La mezcla se agitó a 15 °C durante 15,5 horas, entonces se extinguió a -70 °C con cloruro de amonio acuoso saturado (2 mL), se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo= 1:0] dando el compuesto B-273 (1,60 g, 50 % de rendimiento). 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,94 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,18 3,19 (m, 2H), 1,55 (s, 9H).

Ejemplo 172B: 2-metilbenzo[b]tiofeno-6-carboxilato de metilo (B-274)

A una disolución de compuesto B-273 (600 mg, 2,6 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mL) se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (193 mg, 0,26 mmoles), trietilamina (801 mg, 7,9 mmoles) y metanol (254 mg, 7,9 mmoles). La mezcla se agitó a 80 °C bajo atmósfera de CO (100 psi) durante 24 horas hasta que el análisis por CCF mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se añadió a agua (30 mL) y se extrajo con metil terc-butil éter (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 40 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-274 (0,30 g, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco. CCF [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1]: Rf = 0,4; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,33 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).

Ejemplo 173B: ácido 2-metilbenzo[¿>]tiofeno-6-carboxílico (B-275)

A una disolución de compuesto B-274 (200 mg, 0,91 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (1,0 mL) se añadió hidróxido sódico (91 mg, 2,3 mmoles). La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 5 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 mL) y se concentraron dando el compuesto B-275 (0,15 g, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco. TLC [éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1]: Rf = 0,4.

Ejemplo 174B: benzo[b]tiofeno-6-carboxilato de etilo (B-276)

B-276

A una mezcla de 6-bromobenzo[b]tiofeno (5,0 g, 23 mmoles) en dietil éter (50 mL) a -90 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota terc-butil-litio (1,3 M en disolución de pentano, 27 mL, 35 mmoles). La mezcla se agitó a -90 °C durante 0,5 horas, y se añadió gota a gota dicarbonato de etilo (4,1 g, 35 mmoles). La reacción se agitó a -90 °C durante otras 0,5 horas, entonces se extinguió a 0 °C con cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 50:1] dando el compuesto B-276 (1,0 g) como un aceite amarillo. LCMS (B): tR=0,863min., (ES+) m/z (M+H)+ = 207,1.

Ejemplo 175B: 2-clorobenzo[b]tiofeno-6-carboxilato de etilo (B-277)

A una mezcla de compuesto B-276 (0,40 g, 1,93 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) a -70 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (2,0 M en tetrahidrofurano/n-heptano, 1,2 mL, 2,4 mmoles). La mezcla se agitó durante 0,5 horas, y entonces se añadió gota a gota 1 -cloropirrolidin-2,5-diona (0,31 g, 2,3 mmoles) a -70 °C. La reacción se agitó a -70 °C durante 1 hora adicional, entonces se extinguió con agua (10 mL), se acidificó hasta pH 4 con ácido clorhídrico 2 N a 0 °C, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando una mezcla 1:1 (350 mg) de compuesto B-276 de material de partida y compuesto B-277 producto como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,864 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 207,0; tR=0,950 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 241,0.

Ejemplo 176B: ácido 2-clorobenzo[b]tiofeno-6-carboxílico (B-278)

A una mezcla de compuesto B-277 (0,35 g, 0,64 mmoles, 45 % de pureza) en metanol (5 mL) y agua (5 mL) se añadió hidróxido sódico (80 mg, 1,9 mmoles). La mezcla se agitó a 10 °C durante 2 horas, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 10 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a vacío y se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18150x30 mm, tamaño de partículas: 4 gm; fase móvil: 40-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de HCl, v/v)] dando el compuesto B-278 (70 mg, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8,59 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1H).

Ejemplo 177B: 4-cloro-2-fluoro-3-metilbenzaldehído (B-279)

A una disolución de 1-cloro-3-fluoro-2-metilbenceno (3,5 g, 24 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) a -70 °C se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en n-hexano, 19 mL, 48 mmoles). La reacción se agitó a -70 °C durante 0,5 horas, y entonces se añadió gota a gota W,W-dimetilformamida (7,1 g, 97 mmoles). La reacción se agitó a -70 °C durante 0,5 horas, entonces se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-279 (0,40 g, 10 % de rendimiento) como un sólido amarillo. CCF [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1]: Rf = 0,19.

Ejemplo 178B: 6-cloro-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-280)

Una mezcla de compuesto B-279 (0,36 g, 2,1 mmoles), carbonato de potasio (0,58 g, 4,2 mmoles) y 2-mercaptoacetato de metilo (0,27 g, 2,5 mmoles) en W,W-dimetilformamida (15 mL) se agitó a 80 °C durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-280 (0,40 g, en bruto) como un sólido amarillo. LCMS (B): tR=0,944 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 241,0.

Ejemplo 179B: ácido 6-cloro-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-281)

A una mezcla de compuesto B-280 (0,40 g, 1,7 mmoles) en etanol (10 mL) y agua (2,0 mL) se añadió hidróxido sódico (0,33 g, 8,3 mmoles). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, y se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la precipitación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-281 (0,35 g, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco. CCF [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1]: Rf = 0,04.

Ejemplo 180B: 2,4-difluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído (B-282)

A una mezcla de 1,3-difluoro-2-(trifluorometil)benceno (2,0 g, 11 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) a -70 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en ciclohexano, 5,3 mL, 13 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió gota a gota W,W-dimetilformamida (1,6 g, 22 mmoles) a -70 °C. La reacción se agitó a -70 °C durante otras 2 horas, entonces se acidificó hasta pH 5,0 con ácido clorhídrico 6 N, entonces se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-282 (1,5 g, 65 % de rendimiento) como un aceite amarillo.

Ejemplo 181B: 2-((3-fluoro-6-formil-2-(trifluorometil)fenil)tio)acetato de metilo (B-283)

A una mezcla de compuesto B-282 (1,0 g, 4,8 mmoles) y trietilamina (0,48 g, 4,8 mmoles) en diclorometano (15 mL) a -50 °C se añadió gota a gota 2-mercaptoacetato de metilo (0,51 g, 4,8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío dando el compuesto B-283 (1,0 g, en bruto) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

Ejemplo 182B: 6-fluoro-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-284)

A una mezcla de compuesto B-283 (2,0 g, 6,8 mmoles) en W,W-dimetilformamida (20 mL) se añadió carbonato de potasio (1,9 g, 14 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-284 (0,5 g, 25 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (R): tR=1,172 min., (ES+) m/z (M+H)+ =279,0.

Ejemplo 183B: ácido 6-fluoro-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-285)

A una mezcla de compuesto B-284 (0,40 g, 1,4 mmoles) en metanol (4 mL) y agua (2 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,12 g, 2,9 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 5 horas, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-285 (0,25 g, 66 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (R): tR=1,044 min., (ES+) m/z (M+H)+ =265,0.

Ejemplo 184B: 6-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-286)

A una disolución de 4-bromo-2,3-difluorobenzaldehído (2,0 g, 9,1 mmoles) y carbonato de potasio (2,5 g, 18 mmoles) en W,W-dimetilformamida (20 mL) a 28 °C se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (1,2 g, 11 mmoles). La mezcla se agitó a 70 °C durante la noche, entonces se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-286 (2,2 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 185B: 6-ciclopropil-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-287)

A una disolución de B-286 (1,2 g, 4,2 mmoles) en dioxano (10 mL) y agua (2 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio (1,2 g, 8,4 mmoles), ácido ciclopropilborónico (0,72 g, 8,4 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0,23 g, 0,21 mmoles). La mezcla se agitó a 106 °C durante 3 horas, entonces se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-287 (0,80 g, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 186B: ácido 6-ciclopropil-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-288)

A una disolución de B-287 (0,80 g, 3,2 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (2 mL) se añadió hidróxido de litio (0,27 g, 6,4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas, entonces se concentró para retirar la mayoría del metanol, y se acidificó hasta pH 4~5, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración, se secó dando el compuesto B-288 (0,65 g, 86 % de rendimiento) como un sólido marrón.

Ejemplo 187B: 6-clorobenzofuran-2-carboxilato de etilo (B-289)

HO X 02Et

A una mezcla de 2-hidroxiacetato de etilo (0,66 g, 6,3 mmoles) en W,W-dimetilformamida (10 mL) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (0,30 g, 7,6 mmoles) en porciones, seguido por 4-cloro-2-fluoro-benzaldehído (1,0 g, 6,3 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas, luego se dejó calentar hasta 25 °C y se agitó durante 14 horas. Al finalizar, la mezcla se inactivó a 0 °C gota a gota con cloruro de amonio acuoso saturado (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo] dando el compuesto B-289 como una mezcla con compuesto B-290 (0,30 g, en bruto) como un sólido amarillo

Ejemplo 188B: ácido 6-clorobenzofuran-2-carboxílico (B-290)

A una mezcla de compuesto B-289 y compuesto B-290 (0,40 g, 1,8 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (1 mL) se añadió hidróxido sódico (143 mg, 3,7 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante la noche, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-290 (0,15 g, 43 % de rendimiento). 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,93 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1 H), 7,41 (dd, J¹= 8,3 Hz, J²= 1,8 Hz, 1H).

Ejemplo 189B: 7-clorobenzofuran-2-carboxilato de etilo (B-291)

A una disolución de 2-hidroxiacetato de etilo (1,6 g, 15 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mL) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (0,61 g, 15 mmoles). La reacción se agitó durante 0,5 horas, y se añadió 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (2,0 g, 13 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 4,5 horas, entonces se extinguió con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo =15:1] dando el compuesto B-291 (0,80 g, 28 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (J): tR=1,551 min., (ES+) m/z (M+H)+ =225,0.

Ejemplo 190B: ácido 7-clorobenzofuran-2-carboxílico (B-292)

A una mezcla de compuesto B-291 (1,24 g, 5,5 mmoles) en metanol (7 mL) y agua (7 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,46 g, 11 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la formación de un sólido. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-292 (0,50 g, 46 % de rendimiento). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 57,79-7,77 (m, 2H), 7,62 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Hz, 1 H).

Ejemplo 191B: (2,2-dietoxietil)(3,4-difluorofenil)sulfano (B-293)

Una disolución de 3,4-difluorobencenotiol (3,0 g, 21 mmoles), 2-bromo-1,1-dietoxietano (4,5 g, 23 mmoles) y carbonato de potasio (4,3 g, 31 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se agitó a 70 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-293 (5,0 g, en bruto) como un sólido amarillo.

Ejemplo 192B: 5,6-difluorobenzo[b]tiofeno (B-294)

-

Una disolución de compuesto B-293 (7,0 g, 28 mmoles) y ácido polifosfórico (15 g) en clorobenceno (100 mL) se agitó a 130 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0] dando el compuesto B-294 (2,6 g, 57 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 193B: ácido 5,6-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-295)

A una disolución de compuesto B-294 (1,0 g, 5,9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) se añadió n-butil-litio (2,6 mL, 2,5 N en hexano, 6,5 mmoles) gota a gota a -70 °C. La reacción se agitó a -70 °C durante 1 hora. La atmósfera se sustituyó con dióxido de carbono, y la reacción se agitó durante 1 hora adicional a -70 °C. Al finalizar, la mezcla se inactivó con disolución saturada de cloruro de amonio (2,6 mL) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando el compuesto B-295 (0,24 g, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 194B: 7-(metilsulfonil)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-296)

Se desgasificó una mezcla de 7-bromobenzo[¿>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,7 mmoles), metanosulfinato de sodio (1,7 g, 17 mmoles) y yoduro de cobre (3,2 g, 17 mmoles) en W-metil-2-pirrolidona (25 mL) y entonces se calentó hasta 140 °C durante 8 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 mL), se filtró, se lavó con salmuera (6 x 50 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna [éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 a 10:1] proporcionando compuesto B-296 (0,42 g, 42 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,28 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).

Ejemplo 195B: ácido 7-(metilsulfonil)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico (B-297)

Una mezcla de compuesto B-296 (0,40 g, 1,5 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (0,43 g, 10 mmoles) en metanol (4 mL) y agua (2 mL) se agitó a 40 °C durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío, se añadió a agua (50 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 10 mL), se acidificó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto B-297 (0,34 g, 90 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,27 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,68 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 3,19 (s, 3H).

Ejemplo 196B: 7-morfolinobenzo[¿>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-298)

Se desgasificó 7-bromobenzo[¿>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,7 mmoles), morfolina (0,32 g, 3,7 mmoles), carbonato de cesio (2,4 g, 7,4 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,34 g, 0,37 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,18 g, 0,37 mmoles) en tolueno (50 mL) y se calentó hasta 100 °C durante 12 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (120 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 20 mL), se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] proporcionando el compuesto B-298 (0,95 g, en bruto) como una goma amarilla. LCMS (B): tR=0,838 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 278,1

Ejemplo 197B: ácido 7-morfolinobenzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico (B-299)

Una mezcla de compuesto B-298 (0,95 g, 2,8 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (0,81 g, 19 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (5 mL) se agitó a 40 °C durante 10 horas. La mezcla se concentró a vacío, se añadió a agua (50 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 10 mL), se acidificó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 15 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto B-299 (0,63 g, 86 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 3,89 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,17 (t, J=4,8 Hz, 4H).

Ejemplo 198B: 2-ciclopropilbenzofuran-5-carboxilato de metilo (B-300)

Una disolución de 4-hidroxi-3-yodobenzoato de metilo (4,2 g, 15 mmoles), etinilciclopropano (1,0 g, 15 mmoles), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (17 g, 0,15 moles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II ) (1,05 g, 1,5 moles) y yoduro de cobre (0,29 g, 1,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 mL) se agitó a 50 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con 50 mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 8:1] dando el compuesto B-300 (2,0 g, 61 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 199B: ácido 2-ciclopropilbenzofuran-5-carboxílico (B-301)

, , ,

B-300 B-301

A una disolución de compuesto B-300 (0,50 g, 2,3 mmoles) en THF (15 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,29 g, 6,9 mmoles) en agua (5,0 mL). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, entonces se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2,0 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-301 (0,16 g, 34 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 200B: 2-(benzo[b]tiofen-7-il)propan-2-ol (B-302)

A una disolución de 7-bromobenzo[b]tiofeno (5,0 g, 24 mmoles) en dietil éter (50 mL) a -100 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota t-BuLi (1,3 moles/L, 55 mL). La mezcla se agitó a -100 °C durante 15 min, y se añadió acetona seca (3,6 g, 48 mmoles) gota a gota a -100 °C. La mezcla se agitó a -100 °C durante 2 horas. La CCF mostró que la reacción estaba completa y la formación de dos productos (aproximadamente 1:1). La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL) gota a gota a 0 °C, y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 40:1] dando el compuesto B-302 (0,80 g, 34 % de rendimiento, la mancha inferior en CCF) como un aceite amarillo.

Ejemplo 201B: ácido 7-(2-hidroxipropan-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-303)

A una disolución de B-302 (0,80 g, 4,2 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a -70 °C bajo nitrógeno se añadió n-BuLi (2,5 moles/L, 4 mL, 10 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a -70 °C durante 0,5 horas. Se burbujeó dióxido de carbono en la mezcla durante 0,5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL) gota a gota a 0 °C, y se lavó con acetato de etilo (2 x 20 mL). La fase acuosa se acidificó hasta pH 4~5 con HCl (ac), entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-303 (0,85 g, 36 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 5 8,20 (s, 1 H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 1,79 (s, 3H).

Ejemplo 202B: 7-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-304)

A una mezcla de 7-bromobenzo[o]tiofeno-2-carboxilato de metilo (0,60 g, 2,2 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) y agua (6 mL) bajo nitrógeno se añadió 4,4,6-trimetil-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborinano (0,59 g, 2,7 mmoles), fosfato de potasio (0,94 g, 4,4 mmoles) y [2-(2-aminofenil)fenil]-cloro-paladio;diciclohexil-[3-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (87 mg, 0,11 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas, entonces se añadió a agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-304 (0,60 g, 95 % de pureza, 90 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (B): tR=0,906 min., (eS+) m/z (M+H)+ =287,1.

Ejemplo 203B: 7-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-3H-pirazol-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-305)

A una mezcla de compuesto B-304 (0,60 g, 2,1 mmoles) en diclorometano (18 mL) bajo nitrógeno se añadió diazometano (0,46 M en dietil éter, 0,14 L) y acetato de paladio (47 mg, 0,21 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se añadió en ácido acético (3,8 g, 63 mmoles), se concentró a vacío para retirar dietil éter, se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-305 (0,70 g, 82 % de pureza, 83 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (B): tR=0,856 min., (ES+) m/z (M+H)+ =329,1.

Ejemplo 204B: 7-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzo[£>]tiofeno-2-carboxilato de metilo (B-306)

Una mezcla de compuesto B-305 (0,70 g, 2,1 mmoles) en o-xileno (50 mL) se agitó a 140 °C durante 24 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-306 (0,24 g, 85 % de pureza, 32 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,920 min., (ES+) m/z (M+H)+ =301,1.

Ejemplo 205B: ácido 7-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-307)

A una mezcla de compuesto B-306 (0,40 g, 1,3 mmoles) en metanol (5 mL) y agua (2 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,11 g, 2,7 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 12 horas, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 6 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto B-307 (0,38 g, 90 % de pureza, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (B): tR=0,831 min., (ES+) m/z (M+H)+ =287,1.

Ejemplo 206B: 1-bromo-2-fluoro-4-(metoximetil)benceno (B-308)

A una disolución de (4-bromo-3-fluorofenil)metanol (5,0 g, 24 mmoles) en tetrahidrofurano (150 mL) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (1,4 g, 34 mmoles). La reacción se agitó a esta temperatura durante 10 min, y entonces se añadió yoduro de metilo (4,1 g, 29 mmoles). La reacción se dejó calentar desde 0 °C hasta 20 °C durante 3 horas, entonces se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 30:1] dando el compuesto B-308 (4,8 g, 90 % de rendimiento) como un aceite naranja. TLC [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1]: Rf=0,5; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 57,53 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).

Ejemplo 207B: 2-fluoro-4-(metoximetil)benzaldehído (B-309)

A una disolución de compuesto B-308 (4,0 g, 18 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) a -78 °C se añadió n-butil-litio (20 mmoles, 8,0 mL). La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min, y entonces se añadió N,N-dimetilformamida (6,7 g, 91 mmoles). La reacción se dejó calentar desde -78 °C hasta 0 °C durante 1 hora, entonces se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica combinada se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1] dando el compuesto B-309 (2,1 g, 68 % de rendimiento) como un aceite amarillo. TLC [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1]: Rf = 0,4; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 510,22 (s, 1H), 57,72 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,32 (s, 3H).

Ejemplo 208B: 2-aminotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de metilo (B-310)

A una disolución de compuesto B-309 (2,0 g, 12 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mL) bajo nitrógeno se añadió carbonato de potasio (3,3 g, 24 mmoles) y 2-mercaptoacetato de metilo (1,9 g, 18 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2,5 horas, entonces se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice [éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1] dando el compuesto B-310 (1,5 g, 53 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (B): tR=0,792 min., (ES+) m/z (M+1)+ =237,0.

Ejemplo 209B: ácido 6-(metoximetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (B-311)

A una disolución de compuesto B-310 (1,5 g, 6,4 mmoles) en metanol (15 mL) y agua (3 mL) se añadió hidróxido de litio (0,30 g, 13 mmoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas, entonces se concentró para retirar el metanol, se diluyó con agua, y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 M, dando como resultado la precipitación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío dando el compuesto B-311 (0,70 g, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco. CCF [diclorometano : metanol = 10:1] : Rf = 0,4. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 58,18 (s, 1 H), 57,92-7,90 (m, 2H), 7,42 (d, J=8 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,47 (s, 3H).

Procedimiento general A: Síntesis y separación quiral de amidas

Se agitó una mezcla de ácido carboxílico en cloruro de tionilo (5 mL/mmol de ácido carboxílico) a 60 °C durante 2 horas. Al finalizar, la disolución se concentró a vacío dando el cloruro de ácido, que se usó directamente sin más purificación. Este material (1,1 eq) se añadió a una mezcla de amina racémica (1 eq.) y trietilamina (2 eq.) en diclorometano (3-5 mL/mmol de amina racémica) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Al finalizar, la reacción se filtró, y el filtrado resultante se concentró y se purificó por HPLC prep dando el producto de amida racémica.

Separación quiral:

Se separó una disolución de producto de amida racémica en 3-5 mL de metanol o etanol por cSFC (Waters SFC Prep 80, temperatura de la columna: 35 °C, contrapresión: 100 bar, y longitud de onda: 220 nm). Cada conjunto de fracciones recogidas se concentró a temperatura ambiente y se liofilizó. Los sólidos resultantes se disolvieron en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizaron otra vez dando cada enantiómero del producto de amida.

Procedimiento general B: Síntesis de productos de amida quiral a partir de aminas quirales

A una mezcla de ácido carboxílico (1 eq.) en W,W-dimetilformamida (2 mL/mmol de ácido carboxílico) se añadió hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (1,2 eq.), seguido por amina quiral (1 eq.) y trietilamina (2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2-12 horas. Al finalizar, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó 4 veces con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep y se liofilizó dando el compuesto objetivo. * = no según la invención

Ejemplo 1*:

^{Preparación de (+/-)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (}rac- ¹⁾

^{Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-1 a partir de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico y}rac- ^A-104 (0,10 g, 0,65 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 gm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH3-H2Ü, ^{v/v)] dando}rac ^-1 ^{(0,15 g, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 315,1.}

Separación quiral:

Se separó por SFC rac-1 (0,20 g, 0,64 mmoles) en 3 mL de metanol (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak AD-H 250x30 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 50 % de metanol (0,01 % de NH³H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 1a) (0,08 g, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,80 min, pureza: 100 %; LC^mS (Z): tR=1,459 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 315,0; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 10,50 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1 H), 8,04-8,02 (m, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 4,11 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,22-3,11 (m, 2H), 2,43-2,42 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); y

clorhidrato de N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 1b) (0,08 g, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,43 min, pureza: 99,72 %; LCmS (Z): tR=1,439 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 315,0; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 10,43 (s, 1H), 8,61 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1 H), 8,04-8,02 (m, 1H), 7,98-7,96 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 4,11 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,43-2,42 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,93-1,87 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (P)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-1)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (fi)-1 a partir de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (0,35 g, 1,9 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (0,30 g, 1,9 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (P)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-1) (0,22 g, 36 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,78 min, pureza: 98,60 %; LCMS (Z): tR=1,496 min., 315,0 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,16 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 2H), 4,26 (s, 1H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,43-2,41 (m, 1H), 2,29-2,27 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 1 H), 1,75 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 2*: (+/-)-4-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzamida (rac-2)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-2 a partir de ácido 4-clorobenzoico y rac-A-104 (0,31 g, 1,76 mmoles). El producto se purificó por ^hP^lC prep [Instrumento: GX-D; columna: Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 6-36 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH3-H2O, v/v)] dando rac-2 (0,5 g, 37 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS: (ES+) m/z (^m+H)+ = 293,2.

Separación quiral:

Se separó rac-2 (0,15 g, 0,51 mmoles) en 3 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak AD-H 250x25 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 30 % de metanol (0,01 % de NH3- H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de 4-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzamida-enantiómero 1 (compuesto 2a) (0,05 g, 33 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (B) tR: 2,02 min, pureza: 99,83 %; LCMS (Y): tR: 0,603 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 293,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,84 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,75-3,63 (m, 2H), 3,36-3,34 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 2H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,46 (s, 3H); y

clorhidrato de 4-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzamida-enantiómero 2 (compuesto 2b) (0,051 g, 33 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (B) tR: 2,40 min, pureza: 99,84 %; LCMS (Y): tR: 0,592 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 293,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,84 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,36-3,34 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,24-2,23 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).

Ejemplo 3*:

Preparación de clorhidrato de (R)-7-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-3)

A una mezcla de ácido 7-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (70 mg, 0,33 mmoles) en cloruro de oxalilo (2 mL) se añadió W,W-dimetilformamida (2 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la disolución se concentró a vacío dando el cloruro de ácido, que se usó directamente sin más purificación. Este material (1,0 eq.) se añadió a una mezcla de compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles) y trietilamina (66 mg, 0,65 mmoles) en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Al finalizar, la reacción se filtró, y el filtrado resultante se concentró y se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-3) (53,9 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,04 min, pureza: 98,99 %; LCMS (A): tR=1,642 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 349,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,22 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 4,26 (s, 1H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,75 (m, 3H), 1,49 (m, 3H);

Preparación de clorhidrato de (S)-7-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-3)

A una mezcla de ácido 7-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (70 mg, 0,33 mmoles) en cloruro de oxalilo (2 mL) se añadió W,W-dimetilformamida (2 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la disolución se concentró a vacío dando el cloruro de ácido, que se usó directamente sin más purificación. Este material (1,0 eq.) se añadió a una mezcla de compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles) y trietilamina (66 mg, 0,65 mmoles) en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Al finalizar, la reacción se filtró, y el filtrado resultante se concentró y se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-7-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-3) (35 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=4,40 min, pureza: 97,85 %; LCMS (B): tR=0,699 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 349,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,24 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 4,26 (s, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,51 (m, 3H);

Ejemplo 4*:

Preparación de clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-4) Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-4) a partir de ácido 7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (76 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (0,30 g, 1,9 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-4) (37 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,71 min, pureza: 100 %; LCmS (A): tR=1,509 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 333,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,20 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,26-7,20 (m, 2H), 4,26 (s, 1H), 3,76-3,65 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,29 2,27 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-4)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-4 a partir de ácido 7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (76 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (0,50 g, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: Gx -E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-4) (31 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,54 min, pureza: 100 %; LC^mS (B): tR=0,694 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 333,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,22 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,49-7,44 (m, 2H), 4,26 (s, 1H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,43-2,42 (m, 1H), 2,29 2,28 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 5*:

Preparación de clorhidrato de (R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida ((R)-5)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-5 a partir de ácido benzo[b]tiofeno-⁶-carboxílico (57 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: G^x-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida (compuesto (R)-5) (53 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,96 min, pureza: 95,55 %; LCMS (A): tR=1,153 min., 315,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,46 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J1=^{8 , 4}Hz, J2=^{1 , 6}Hz, 1H), 7,80 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J^{= 6}Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,76-3,65 (m, 2H), 3,37 3,33 (m, 2H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,28-2,26 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,95-1,89 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida ((S)-5)

^{Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (}S^{)-5 a partir de ácido benzo[b]tiofeno-6 -carboxílico (57 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (}S^{)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El}producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida (compuesto (S)-5) (32 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,92 min, pureza: 97,22 %; LCMS (B): tR=0,569 min., 315,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,46 (s, 1H), 7,95 (d, J= ^{8 , 8}Hz, 1H), 7,84 (dd, J¹= 8,0 Hz, J²= 1,2 Hz, 1 H), 7,80 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,76-3,65 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo ⁶*:

Preparación de clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida ((R)-⁶)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (fi^{) - 6}a partir de ácido benzofuran-5-carboxílico (52 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: Gx -E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 21-51 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida (compuesto (R)-⁶) (57 mg, 52 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,45 min, pureza: 98,53 %; LCMS (A): tR=0,566 min., 299,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,17 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J²=¹,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J=1^{, 6}Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,76-3,65 (m, 2H), 3,37 3,34 (m, 2H), 2,41-2,39 (m, 1H), 2,38-2,36 (m, 1H), 2,26-2,09 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida ((S)-⁶)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S^{) - 6}a partir de ácido benzofuran-5-carboxílico (52 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: G^x-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 21-51 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida (compuesto (S)-⁶) (35 mg, 36 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,97 min, pureza: 98,28 %; LCMS (B): tR=0,156 min., 299,2 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,18 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J²=^{2 , 0}Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J=1^{, 6}Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,38 3,33 (m, 2H), 2,41-2,39 (m, 1H), 2,28-2,26 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 7*:

Preparación de ('Rj-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-7)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-7 a partir de ácido 7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (80 mg, 1,9 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: G^x-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-7) (39 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,49 min, pureza: 98,99 %; LCMS (T): tR=2,323 min., 383,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,67-7,63 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 2H), 2,45 (m, 1 H), 2,31 (m, 1 H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).

Preparación de ('S>W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-7)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-7 a partir de acido 7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (80 mg, 1,9 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-7) (46 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,31 min, pureza: 98,39 %; LCMS (G): tR=2,772 min., 383,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,28 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,67-7,63 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 2H), 2,47-2,43 (m, 1 H), 2,32-2,31 (m, 1H), 2,21-1,94 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).

Ejemplo ⁸*:

Preparación de clorhidrato de (fl)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-⁸)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (fi^{) - 8}a partir de acido 6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (76 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (fi)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 1 hora. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 18-48 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fl)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-⁸) (30 mg, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,66 min, pureza: 98,54 %; LCMS (B): tR=0,648 min., 333,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,15 (s, 1H), 7,95 (dd, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,73 (dd, J=^{8 , 8}Hz, 1 H), 7,26 (td, J=9,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,39-3,30 (m, 2H), 2,46-2,43 (m, 1 H), 2,30-2,29 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1 H), 1,76 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-⁸)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S^{) - 8}a partir de acido 6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (76 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 1 hora. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 26-56 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-⁸) (60 mg, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,38 min, pureza: 98,22 %; LC^mS (A): tR=1,422 min., 333,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,14 (s, 1H), 7,95 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,8 Hz, 1 H), 7,27 (td, J=9,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,39-3,33 (m, 2H), 2,43-2,42 (m, 1 H), 2,30-2,29 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1 H), 1,76 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 9*:

Preparación de clorhidrato de (fl)-6-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-9)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (fi)-9 a partir del compuesto B-117 (66 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-6-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-9) (31 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=3,07 min, pureza: 98,89 %; LC^mS (T): tR=1,977 min., 340,5 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 1 H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 1H), 2,31 -2,20 (m, 1 H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,08-1,94 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-6-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-9)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-9 a partir del compuesto B-117 (66 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-6-ciano-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-9) (20 mg, 18 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=4,30 min, pureza: 97,74 %; LC^mS (R): tR=0,781 min., 340,5 m/z (M+1); 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 10,49 (s, 1H), 8,82 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,68 (s, 1 H), 8,53 (s, 2H), 8,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,18 (m, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

Ejemplo 10*:

Preparación de ('flj-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-10)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (fi)-10 a partir de ácido 6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (80 mg, 1,9 mmoles) y el compuesto (fi)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: Gx -E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-10) (32 mg, 26 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,44 min, pureza: 98,49 %; LCMS (T): tR=2,345 min., 383,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1 H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 2H), 2,47-2,44 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1 H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,12-1,94 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).

Preparación de ('S>W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-10)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-10 a partir de ácido ⁶-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (80 mg, 1,9 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: G^x-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-10) (41 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,52 min, pureza: 97,90 %; LCMS (G): tR=2,850 min., 383,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 2H), 2,48-2,44 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1 H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,12-1,94 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).

Ejemplo 11*:

Preparación de clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-11)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-11 a partir de ácido 5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (76 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (fi)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 1 hora. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 18-48 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-11) (60 mg, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,62 min, pureza: 98,90 %; LCMS (B): tR=0,644 min., 333,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,47 (d, 1H), 8,12 (s, 1H),7,96 (dd, J=^{8 , 8}Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7,30 (td, J=9,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 2H), 2,44-2,42 (m, 1H), 2,30-2,29 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-11)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-11 a partir de ácido 5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (76 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 1 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 26-56 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-11) (70 mg, 58 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,08 min, pureza: 97,88 %; LCMS (B): tR=0,695 min., 333,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,48 (d, 1H), 8,12 (s, 1H),7,96 (dd, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,65 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 7,30 (td, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 2H), 2,44-2,42 (m, 1H), 2,30-2,29 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 12*:

Preparación de clorhidrato de (fí)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-12)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-12 a partir del compuesto B-102 ^{( 6 6}mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-12) (45 mg, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,01 min, pureza: 99,84 %; ^lC^mS (B): tR=0,705 min., 349,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,13 (s, 1H), 58,01 (d, J=4 Hz, 1H), 7,90 (d, J^{= 8}Hz, 1 H), 7,45 (dd, J^{1 = 8}Hz, J^{2 = 4}Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 2,41-2,40 (m, 1 H), 2,28-2,26 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-12)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-12 a partir del compuesto B-102 ^{( 6 6}mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 29-59 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-12) (46 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,78 min, pureza: 98,88 %; ^lC^mS (R): tR=0,890 min., 348,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,15 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (d, J^{= 8}Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=4 Hz, J^{= 8}Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,34-3,31 (m, 2H), 2,42-2,41 (m, 1H), 2,28 2,27 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Ejemplo 13*:

Preparación de clorhidrato de (fl)-5-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-13)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el Compuesto (R)-13 a partir del compuesto B-104 ^{( 6 8}mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-5-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-13) (59 mg, 47 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,98 min, pureza: 97,23 %; lCm S (A): tR=1,629 min., 349,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,09 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,45 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J2=^{1 , 2}Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,28-2,26 (m, 1 H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-5-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-13)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-13 compuesto B-104 ^{( 6 8}mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-5-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-13) (33 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,59 min, pureza: 98,95 %; lCm S (B): tR=0,720 min., 349,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,12 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,45 (dd, Ji =^{8 , 8}Hz, J²=^{2 , 0}Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1 H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 14*:

Preparación de clorhidrato de (fl)-5,6-dicloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-14)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-14 a partir del compuesto B-107 (77 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (fi)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-5,6-dicloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-14) (47 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,30 min, pureza: 99,85 %; LC^mS (B): tR=0,749 min., 382,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,19 (s, 1H), 58,11 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 4,25 (s, 1 H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,41-2,40 (m, 1H), 2,28-2,26 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,97-1,95 (m, 1 H), 1,74 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-5,6-dicloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-14)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-14 a partir del compuesto B-107 (77 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 24-54 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-5,6-dicloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-14) (40 mg, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,86 min, pureza: 98,88 %; lCm S (R): tR=0,956 min., 382,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,73-3,70 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, 1H), 2,30-2,29 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,99-1,97 (m, 1 H), 1,76 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 15*:

Preparación de clorhidrato de (fl)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-15)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-15 a partir de ácido 6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (60 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 26-56 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-15) (43 mg, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,98 min, pureza: 99,54 %; LCmS (B): tR=0,688 min., 328,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,08 (s, 1H), 57,80 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 7,73 (s, 1 H), 7,28 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,41 -2,40 (m, 1H), 2,27-2,26 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-15)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-15 a partir de ácido 6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (60 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: G^x-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 24-54 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-15) (40 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,45 min, pureza: 99,45 %; LC^mS (R): tR=0,861 min., 328,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,09 (s, 1 H), 7,80 (d, J^{= 8}Hz, 1 H), 7,73 (s, 1H), 7,28 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,41-2,40 (m, 1H), 2,27-2,26 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Ejemplo 16*:

Preparación de clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-16)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-16 a partir del compuesto B-109 (60 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 18-48 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-16) (35 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,99 min, pureza: 99,11 %; lCmS (B): tR=0,687 min., 328,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,07 (s, 1 H), 7,80 (d, J^{= 8}Hz, 1 H), 7,72 (s, 1H), 7,32 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-16)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-16 a partir del compuesto B-109 (60 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-16) (31 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,68 min, pureza: 99,80 %; LCmS (R): tR=0,866 min., 328,2 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,06 (s, 1 H), 7,80 (d, J^{= 8}Hz, 1 H), 7,72 (s, 1H), 7,32 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Ejemplo 17*:

Preparación de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-17)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-17 a partir de ácido 5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (80 mg, 1,9 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: Gx -E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-17) (58 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,17 min, pureza: 98,14 %; LCMS (T): tR=0,741 min., 383,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,28 (s, 2H), 8,18 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 2H), 3,45-3,44 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).

Preparación de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-17)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-17 a partir de ácido 5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (80 mg, 1,9 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: Gx -E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-17) (32 mg, 26 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,49 min, pureza: 97,08 %; LCMS (B): tR=0,724 min., 383,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,28 (s, 2H), 8,18 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,31-2,13 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).

Ejemplo 18*:

Preparación de clorhidrato de (R)-6-ciclopropil-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-18) Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-18 a partir del compuesto B-112 ^{( 6 8}mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 26-56 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-6-ciclopropil-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-18) (36 mg, 36 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,19 min, pureza: 99,84 %; LCMS (B): tR=0,726 min., 354,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,07 (s, 1 H), 57,78 (d, J^{= 8}Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,17 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,27-2,26 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 3H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,07-1,03 (m, 2H), 0,81-0,78 (m, 2H). Preparación de clorhidrato de (S)-6-ciclopropil-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-18)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-18 a partir del compuesto B-112 ^{( 6 8}mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-6-ciclopropil-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-18) (34 mg, 34 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,74 min, pureza: 99,91 %; LCMS (R): tR=0,920 min., 354,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,07 (s, 1H), 57,78 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,17 (dd, J¹=4 Hz, J^{2 = 8}Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,27-2,26 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 3H), 2,04-1,94 (m, 1 H), 1,74 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,07-1,03 (m, 2H), 0,81 -0,78 (m, 2H).

Ejemplo 19*:

Preparación de clorhidrato de (R)-5-ciclopropil-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-19)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-19 a partir del compuesto B-115 ^{( 6 8}mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-5-ciclopropil-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-19) (46 mg, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,25 min, pureza: 100 %; LCMS (B): tR=0,728 min., 354,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,05 (s, 1 H), 57,89 (d, J^{= 8}Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,21 (d, J^{1 = 8}Hz, J2=1^{, 6}Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,70-3,69 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,28 2,27 (m, 1 H), 2,14-2,06 (m, 3H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,04-1,01 (m, 2H), 0,77-0,74 (m, 2H).

Preparación de clorhidrato de (S)-5-ciclopropil-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-19)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-19 a partir del compuesto B-115 ^{( 6 8}mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 18-48 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-5-ciclopropil-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-19) (44 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,80 min, pureza: 99,95 %; LCMS (R): tR=0,922 min., 354,2 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,04 (s, 1H), 57,89 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,21 (d, J^{1 = 8}Hz, J²=1^{, 6}Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,73-3,34 (m, 2H), 2,41-2,39 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 3H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,04-1,00 (m, 2H), 0,77-0,74 (m, 2H).

Ejemplo 20*:

Preparación de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-20)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-20 a partir de ácido 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (67 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-20) (45 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,95 min, pureza: 98,73 %; LCMS (T): tR=2,050 min., 345,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,09-7,06 (dd, J¹=^{2 , 4}Hz, J²=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,39-3,29 (m, 2H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Preparación de (S>W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-20)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-20 a partir de ácido 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (67 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-20) (25 mg, 23 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,34 min, pureza: 97,60 %; LCMS (B): tR=0,634 min., 345,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,31 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,08 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J2=²,⁴Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 2H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 21*:

Preparación de (R>W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-21)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-21 a partir de ácido 5-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (67 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fí)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-21) ^{( 2 2}mg, 20 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,98 min, pureza: 94,47 %; LCmS (B): tR=0,664 min., 345,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,42 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,81 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,16-7,13 (dd, Jt=^{8 , 8}Hz, J²=^{2 , 0}Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,75 3,69 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Preparación de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((S)-21)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-21 a partir de ácido 5-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (67 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (S)-21) (19 mg, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,40 min, pureza: 97,93 %; LC^mS (B): tR=0,664 min., 345,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,42 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,14 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J²=^{2 , 4}Hz, 1H), 4,27 (d, J=^{6 , 8}Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).

Ejemplo 22*:

Preparación de clorhidrato de (fl)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida ((R)-22)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-22 a partir de ácido furo[2,3-c]piridin-5-carboxílico (53 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 5-35 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)], se trató con ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó dando:

Clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (compuesto (R)-22) (40 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (H) tR=2,49 min, pureza: 100 %; LCMS (L): tR=2,148 min., 300,0 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 9,24 (s, 1H),8,90(s, 1H), 8,51 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J=1^{, 6}Hz, 1H), 4,33 (s, 1 H), 3,77-3,71 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 1 H), 2,33-2,32 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida ((S)-22)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-22 a partir de ácido furo[2,3-c]piridin-5-carboxílico (53 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 5-35 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)], se trató con ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (compuesto (S)-22) (30 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (H) tR=3,40 min, pureza: 97,76 %; LCMS (L): tR=2,116 min., 300,0 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 59,10 (s, 1 H),8,70 (s, 1H), 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J=1^{, 6}Hz, 1H), 4,31 (s, 1 H), 3,77-3,71 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,40-2,39 (m, 1 H), 2,31 -2,30 (m, 1H), 2,21-2,09 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 23*:

Preparación de clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida ((fl)-23)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-23 a partir del compuesto B-124 (59 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 10 gm; fase móvil: 5-40 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fí)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida (compuesto (R)-23) (55 mg, 53 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (H) tR=3,36 min, pureza: 95,72 %; LCMS (M): tR=0,929 min., 318,0 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,45 (s, 1H),8,18 (s, 1H), 4,67-4,65 (m, 2H), 4,57-4,55 (m, 2H), 4,29 (s, 1H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 2H), 2,47-2,44 (m, 1H), 2,30 (m, 1 H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida ((S)-23)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-23 a partir del compuesto B-124 (47 mg, 0,26 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 10 gm; fase móvil: 5-40 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida (compuesto (S)-23) (50 mg, 61 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (H) tR=3,67 min, pureza: 98,64 %; LCMS (M): tR=0,916 min., 318,0 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,45 (s, 1H),8,17 (s, 1H), 4,65-4,63 (m, 2H), 4,54-4,52 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1 H), 2,17-2,11 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Ejemplo 24*: clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-5-carboxamida ((R)-24)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-24 a partir del compuesto B-127 (62 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 10 gm; fase móvil: 20-50 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fí)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-5-carboxamida (compuesto (R)-24) (65 mg, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (B) tR=2,87 min, pureza: 98,24 %; lCmS (B): tR=0,658 min., 329,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,28 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, Ji=8,4 Hz, J²=1,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,30 (s, 1 H), 3,77-3,67 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 2,52 (s,

3H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 25*: (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-6-carboxamida ((fl)-25)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-25 a partir del compuesto B-122 (69 mg,

0,36 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 14-44 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-6-carboxamida (compuesto (R)-25)

(30 mg, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,96 min, pureza: 97,81 %; lCmS

(B): tR=0,663 min., 329,1 m/z (M+1); 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 10,40 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,0Hz, 1 H), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 4,14 (d, J=7,2Hz, 1H), 3,52-3,49 (m, 2H), 3,23-3,11 (m, 2H), 2,44

(s, 3H), 2,42-2,34 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,94-1^{, 8 8}(m, 1H), 1,76-1,69 (m, 1 H), 1,65 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

Ejemplo 26*: (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida ((fi)-26)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (fi)-26 a partir de ácido 1H-indol-6-carboxílico y el compuesto (fi)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 28-58 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH3-H2O, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución

0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-indol-⁶-carboxamida (compuesto (fi)-26) (20 mg, 21 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR: 3,17 min, pureza: 96 %; lCm S (P): tR=1,672 min., 298,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,93 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,42 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=3,2Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,39-3,35 (m, 2H), 2,84-2,82 (m, 2H), 2,07-2,05 (m, 1H),

1,96 (s, 1 H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,58-1,56 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).

Ejemplo 27*:

Preparación de clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida ((R)-27)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-27 a partir de ácido pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxílico (50 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (47 mg, 0,31 mmoles), con un tiempo de reacción de

12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: Gx -E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida (compuesto (fi)-27)

(30 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (B) tR = 3,40 min, pureza: 99,40 %; LC^mS

(N): tR=1,485 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 300,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,71 (s, 1H), ^{8 , 6 6}(dd, J¹=^{8 , 8}Hz,

J2=^{1 , 6}Hz, 1 H), 8,53 (dd, J1=^{4 , 4}Hz, J2=^{2 , 0}Hz, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,37

3,31 (m, 2H), 2,45-2,42 (m, 1H), 2,27-2,25 (m, 1H), 2,17-2,14 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,49 (m, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida ((S)-27)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-27 a partir de ácido pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxílico (50 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (47 mg, 0,20 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida (compuesto (S)-27) (44 mg, 48 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (B) tR = 3,14 min, pureza: 99,11 %; LC^mS (N): tR=1,579 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 300,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,69 (s, 1H), ^{8 , 6 6}(dd, J1=^{9 , 2}Hz, J2=^{1 , 6}Hz, 1 H), 8,53-8,52 (dd, J1=^{4 , 4}Hz, J2=^{1 , 6}Hz, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,48 (m, 3H).

Ejemplo 28*:

Preparación de clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida ((R)-28)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-28 a partir de ácido tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico (58 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 4-34 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)], se trató con disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto (fi)-28) (45 mg, 39 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=3,006 min, pureza: 98,57 %; LCMS (X): tR=1,517 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 316,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,79 (d, J=5,2 Hz,1 H), 8,60 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1 H), 7,69 (t, d=8,4 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 2H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,32-2,31 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida ((S)-28)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-28 a partir de ácido tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico (58 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 4-34 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)], se trató con disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto (S)-28) (36 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=3,684 min, pureza: 98,05 %; lCmS (X): tR=1,523 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 316,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,78 (d, J=4,8 Hz,1H), 8,58 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1H), 7,68 (t, d=8,4 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 2H), 2,50 2,45 (m, 1H), 2,32-2,31 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).

Ejemplo 29*:

Preparación de clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida ((R)-29)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-29 a partir de ácido benzo[d]tiazol-2-carboxílico (58 mg, 0,33 mmoles) y el (R)-A-104 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil a Sb C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida (compuesto (R)-29) (40 mg, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (D) tR = 2,93 min, pureza: 99,32 %; LCMS (X): tR=1,793 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 316,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,17-8,10 (m, 2H), 7,65-7,56 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,39-3,33 (m, 2H), 2,40-2,39(m, 1H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 1 H), 1,76 (m, 3H), 1,52 (m, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida ((S)-29)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-29 a partir de ácido benzo[d]tiazol-2-carboxílico (50 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (S)-A-104 (47 mg, 0,20 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: G^x-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida (compuesto (S)-29) (44 mg, 48 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (D) tR = 3,38 min, pureza: 98,29 %; LCMS (X): tR=1,781 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 316,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,17-8,11 (m, 2H), 7,66-7,56 (m, 2H), 4,30 (m, 1 H), 3,76-3,70 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 2H), 2,40-2,39(m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 1 H), 1,75 (m, 3H), 1,52 (m, 3H).

Ejemplo 30*: clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida ((R)-30)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-30 a partir de ácido benzo[b]tiofeno-5-carboxílico (60 mg, 0,34 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de ('fl>W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida (compuesto (R)-30) (30 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,998 min, pureza: 96,86 %; LCMS (J): tR=1,355 min., 315,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,39 (s, 1H), 8,05 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 31*: clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-6-carboxamida ((R)-31)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-31 a partir del compuesto B-128 (53 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (fi)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 12-42 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-6-carboxamida (compuesto (fi)-31) (46 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,52 min, pureza: 97,64 %; LCm S (b): tR=0,115 min., (ES+) m/z (M+H)+ =299,2; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,05 (s, 1H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 6,94 (d, J=1,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 1 H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 2,39-2,38 (m, 1 H), 2,27-2,26 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Ejemplo 32*: (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxamida ((R)-32)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R-32 a partir del compuesto B-129 (69 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (fi)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH3-H2O, v/v)] dando:

(R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxamida (compuesto (fi)-32) (30 mg, 30 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,44 min, pureza: 96,08 %; LCMS (J): tR=0,995 min., 314,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,10 (s, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,67 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,33-3,33 (m, 2H), 2,85-2,85 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,09-2,09 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 3H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).

Ejemplo 33*: (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]oxazol-6-carboxamida ((fi)-33)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-33 a partir del compuesto B-130 (60 mg, 0,34 mmoles) y el compuesto (fi)-A-104 (52 mg, 0,34 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH3-H2O, v/v)] dando:

(R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]oxazol-6-carboxamida (compuesto (fi)-33) (40 mg, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,42 min, pureza: 97,31 %; LCMS (J): tR=0,986 min., 314,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,05 (s, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,33-3,33 (m, 2H), 2,81 -2,75 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,02-2,02 (m, 1H), 1,91 -1,91 (m, 1H), 1,82-1,80 (m, 2H), 1,53-1,50 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).

Ejemplo 34*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]tiazol-5-carboxamida ((R)-34)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-34 a partir de ácido 2-metilbenzo[d]tiazol-5-carboxílico (63 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (fi)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: G^x-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]tiazol-5-carboxamida (compuesto (fi)-34) (35 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,85 min, pureza: 94,01 %; LCmS (K): tR=1,217 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 330,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,39 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,39-2,38 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,78(s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 35*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-carboxamida ((fl)-35)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-35 a partir de ácido 2-metilbenzo[d]tiazol-6-carboxílico (62 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (fl)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 gm; fase móvil: 8-38 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)], se trató con HCl y entonces se liofilizó dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-carboxamida (compuesto (fl)-35) (70 mg, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,81 min, pureza: 97,50 %; LCMS (K): tR=1,192 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 330,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,49 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 4,28 (s, 1H), 3,74-3,69 (m, 2H), 3,35-3,31 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,26-2,27 (m, 1H), 2,09-2,19 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 36*: (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-carboxamida ((fl)-36)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-36 a partir del compuesto B-135 (53 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (fi)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-H; columna: welch Xtimate C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 gm; fase móvil: 20-50 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH3-H2O, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (compuesto (fl)-36) (20 mg, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,95 min, pureza: 100 %; LCMS (J): tR=1,17 min., 300,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,73 (d, J=2 Hz, 1H), 8,52 (d, J=2 Hz, 1H), 8,02 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 1 H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 1 H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 4H), 1,32 (s, 3H).

Ejemplo 37*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida ((fl)-37)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-37 a partir del compuesto B-138 (53 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 gm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (compuesto (fl)-37) (45 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,30 min, pureza: 97,55 %; lCmS (M): tR=0,918 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 300,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,34 (d, J=2,4 Hz,1 H), 8,25 (s,2H), 7,20 (d, J=2,4 Hz,1 H), 4,29 (s, 1H), 3,74-3,73 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,30-2,29 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 38*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzofuran-5-carboxamida ((R)-38) Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-38 a partir de ácido 2-metilbenzofuran-5-carboxílico (60 mg, 0,34 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fí)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzofuran-5-carboxamida (compuesto (R)-38) (20 mg, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,46 min, pureza: 98,28 %; lCm S (B): tR=0,601 min., 313,2 m/z (M+1); 1H-RMN (DMSO-dfe, 400 MHz): 510,70 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,0, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (c, 1 H), 7,57 (d, J=⁸,⁸, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,12 (d, J=7,2, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,19-3,08 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,39-2,38 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,93-1,87 (m, 1 H), 1,70-1,64 (m, 4H), 1,40 (s, 3H).

Ejemplo 39*: clorhidrato de (R)-2-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida ((R)-39)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-39 a partir del compuesto B-140 (0,11 g, 0,57 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (80 mg, 0,52 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas.

El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fl)-2-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida (compuesto (R)-39) (18 mg, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,51 min, pureza: 98,66 %; ^lC^mS (S): tR=1,24 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 333,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,11 (s, 1H), 7,85 (dd, J1=^{8 , 4}Hz, J1=^{1 , 2}Hz 1 H), 7,60 (d, J¹=^{8 , 8}Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 1H), 3,35 3,29 (m, 1H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1 H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 1 H), 1,79 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 40*: clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzofuran-5-carboxamida ((R)-40)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-40 a partir del compuesto B-143 (69 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 10-40 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fl)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3-metilbenzofuran-5-carboxamida (compuesto (R)-40) (61 mg, 54 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,51 min, pureza: 99,57 %; lCm S (B): tR=0,609 min., 313,2 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,14 (d, J=4 Hz, 1H), 57,83 (d, J^{1 = 8}Hz, J^{2 = 4}Hz, 1 H), 7,65 (d, J=4 Hz, 1H), 7,54 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,73-3,70 (m, 2H), 3,35-3,34 (m, 2H), 2,41 2,40 (m, 1 H), 2,32 (s, 3H), 2,31 -2,28 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 1 H),1,78 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 41*: clorhidrato de (fi)-3-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida ((R)-41)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-41 a partir del compuesto B-146 ^{( 6 6}mg, 0,34 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fl)-3-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzofuran-5-carboxamida (compuesto (R)-41) (20 mg, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,48 min, pureza: 97,53 %; LCMS (B): tR=0,622 min., 333,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,18 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95 (d, J=⁸,⁸, 1H), 7,67 (d, J=⁸,⁸, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,42 (m, 1 H), 2,30 (m, 1H), 2,29-2,10 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).

Ejemplo 42*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida ((fl)-42)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-42 a partir de ácido 1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (64 mg, 0,34 mmoles) y el compuesto (fl)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (compuesto (fi)-42) (20 mg, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,43 min, pureza: 100,00 %; LCMS (J): tR=0,976 min., 313,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 59,57 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,23 (d, J=⁸,⁸, 1H), 8,08 (d, J=⁸,⁸, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,76-3,72 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,32-2,31 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 2H), 2,01 -1,93 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).

Ejemplo 43*: (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida ((R)-43)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-43 a partir del compuesto B-148 (70 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Synergi C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 30-60 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH3-H2O, v/v)]. Los sólidos resultantes se disolvieron en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizaron nuevamente dando:

Clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida (compuesto (R)-43) (35 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,93 min, pureza: 99,60 %; ^lC^mS (B): tR=0,583 min., 316,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 59,60 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,84 (d, J=5,2Hz, 1 H), 7,95 (d, J=5,6Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,42-3,36 (m, 2H), 2,51-2,50 (m, 1H), 2,36-2,35 (m, 1H), 2,29-2,16 (m, 2H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,57 (s, 3H).

Ejemplo 44*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-morfolinobenzo[£>]tiofeno-2-carboxamida ((R)-44)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-44 a partir del compuesto B-150 (85 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 20-50 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. Las fracciones combinadas se trataron con ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizaron dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-morfolinobenzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-44) (47 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,74 min, pureza: 98,92 %; ^lC^mS (K): tR=1,328 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 400,1; ¹H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 10,42 (s, 1H), 8,42 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,21 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,08 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,23 (t, J=4,4 Hz, 4H), 3,16-3,14 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,92 1^{, 8 6}(m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

Ejemplo 45*: clorhidrato de (fí)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida ((R)-45)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-45 a partir del compuesto B-153 (70 mg, 0,24 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (44 mg, 0,28 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Innoval C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 9-39 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. La disolución se trató con disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó dando:

Clorhidrato de (fí)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-45) (38 mg, 34 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=3,41 min, pureza: 100 %; LCMS (N): tR=2,761 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 434,1; ¹H-RMN (DMSO-d⁶, 400 MHz): 510,45 (s, 1H), 8,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,77 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,24 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,08 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,58-3,44 (m, ⁶H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,11-1,86 (m, 7H), 1,76-1,60 (m, 4H), 1,38 (s, 3H).

Ejemplo 46*: clorhidrato de (fí)-6-bromo-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-46)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-46 a partir de ácido 6-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (83 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 14-44 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fí)-6-bromo-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-46) (55 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,19 min, pureza: ^{1 0 0}%; LCMS (B): tR=0,714 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 393,0; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,16 (s, 1H), 8,13 (s, 1H),7,83 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J²=1,⁶, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 2H), 2,41-2,40 (m, 1H), 2,27-2,26 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,96-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).

Ejemplo 47*: clorhidrato de (fí)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-isopropoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-47)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-47 a partir del compuesto B-156 (77 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 30-60 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. Las fracciones combinadas se trataron con disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó dando:

Clorhidrato de (fí)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-isopropoxibenzo[¿>]thophene-2-carboxamida (compuesto (R)-47) (63 mg, 48 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,92 min, pureza: 98,15 %; LCMS (N): tR=2,367 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 373,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,42 (d, J=1^{, 6}Hz, 1H), 7,02 (d, J=⁸,⁸, 2,0 Hz, 1H), 4,74-4,65 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,74 3,64 (m, 2H), 3,36-3,30 (m, 2H), 2,40-2,38 (m, 1H), 2,26-2,25 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,95-1,89 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,35 (d, J=6,0 Hz, ⁶H).

Ejemplo 48*: clorhidrato de (fí)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(metilsulfonil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-48)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-48 a partir del compuesto B-158 (83 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 11 -44 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. Las fracciones combinadas se trataron con HCl 0,2 N y se liofilizaron dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(metilsulfonil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-48) (35 mg, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,27 min, pureza: 100 %; LCMS (M): tR=1,003min., (ES+) m/z (M+H)+ = 393,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J1=^{8 , 4}Hz, J2=^{1 , 2}Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,30-2,29 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,51 (s, 3H). Ejemplo 49*:

Preparación de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-49-mt)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (fl)-49-mt a partir de ácido 6-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (72 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 10-40 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

(R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fl)-49-mt) (45 mg, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Preparación de clorhidrato de (R)-6-amino-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-49)

A una mezcla de compuesto (R)-49-int (40 mg, 0,11 mmoles) en EtOH ^{( 6}mL) se añadió hierro (31 mg, 0,56 mmoles) y NH4Cl acuoso saturado (3 mL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 10-40 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-6-amino-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-49) (25 mg, ^{6 8}% de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (C) tR=2,24 min, pureza: ^{1 0 0}%; LCMS (M): tR=0,812 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 330,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,22 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1 H), 7,37 (dd, J1=^{8 , 4}Hz, J2=^{1 , 6}Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,73-3,71 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,17-2,16 (m, 2H), 1,97-1,1 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 50*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-50)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-50 a partir del compuesto B-167 (54 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-50) (50 mg, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,50 min, pureza: 98,16 %; LCMS (Y): tR=0,750 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 399,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,13 (s, 1 H), 7,86 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,07-4,04 (m, 2H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 2H), 2,94-2,93 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,26-2,25 (m, 1H), 2,15-2,12 (m, 2H),1,96-1,81 (m, 5H), 1,74 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 51*: clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-51)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-51 a partir del compuesto B-170 (73 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 20-50 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. Las fracciones combinadas se trataron con HCl 0,2 N y se liofilizaron dando:

Clorhidrato de (fl)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-51) (25 mg, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,947 min, pureza: 92,25 %; LCMS (Y): tR=0,849 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 363,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,10 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,33 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 2,40-2,39 (m, 1H), 2,27-2,26 (m, 1H), 2,26-1,97 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,74 (m, 3H), 1,48 (s, 3H).

Ejemplo 52*: clorhidrato de (fi)-7-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-52)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-52 a partir del compuesto B-173 (73 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. Las fracciones combinadas se trataron con HCl 0,2 N y se liofilizaron dando:

Clorhidrato de (fl)-7-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-52) (25 mg, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,026 min, pureza: 97,65 %; LCMS (Y): tR=0,885 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 363,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,15 (s, 1 H), 7,77 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,36-3,34 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,17-2,11 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).

Ejemplo 53*: clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-53) Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-53 a partir del compuesto B-175 ^{( 6 8}mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-53) (40 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,728 min, pureza: 96,99 %; LCMS (Y): tR=0,800 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 347,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,14 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 2,42 2,41 (m, 4H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Ejemplo 54: (+/-)-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rao-54)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rao-54 a partir de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico y rac-A-111 (1,32 g, ^{8 , 6}mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 30-60 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rao-54 (1^{, 6}g, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 313,1.

Separación quiral:

Se separó rao-54 (0,70 g, 0,22 mmoles) en 5 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: OD-10 pm; fase móvil: 60 % de metanol (0,01 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidaenantiómero 1 (compuesto 54a) (0,33 g, 47 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,15 min, pureza: 99,77 %; LCMS (W): tR=0,990 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 313,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,18 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 4,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,74-3,58 (m, 1H), 3,57-3,42 (m, 3H), 2,44-2,43 (m, 1H), 2,35-1,95 (m, 4H), 1,40-1,18 (m, 4H); y

clorhidrato de N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidaenantiómero 2 (compuesto 54b) (0,33 g, 47 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,44 min, pureza: 99,79 %; LCMS (W): tR=0,986 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 313,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,17 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2 H), 7,48-7,43 (m, 2H), 4,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,74-3,57 (m, 1H), 3,56 3,42 (m, 3H), 2,45-2,43 (m, 1H), 2,35-1,98 (m, 4H), 1,40-1,18 (m, 4H).

Ejemplo 55: (+/-)-4-cloro-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzamida (rac-55)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rao-55 a partir de ácido 4-clorobenzoico y rao-A-111 (0,45 g, 2,5 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 30-60 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rao-55 (0,36 g, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 291,2.

Separación quiral:

Se separó rao-55 (0,12 g, 0,41 mmoles) en 3 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: OD-250x30mm, D.I., ^{1 0}pm; fase móvil: 40 % etanol (^{0 , 0 1}% de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de 4-cloro-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzamida-enantiómero 1 (compuesto 55a) (60 mg, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR: 2,39 min, pureza: 98,47 %; LCMS (M): tR=0,888 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 291,0; 1H-RMN (DMSO-d⁶, 400 MHz): 510,16 (s, 1H), 8,55 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,87 (d, J=^{8 , 8}Hz, 2H), 7,57 (d, J=^{8 , 8}Hz, 2H), 4,36 (d, J=5,6 Hz, 1H), 3,52-3,28 (m, 3H), 2,25-1,74 (m, 5H), 1,31-1,26 (m, 3H), 1,03-0,97 (m, 2H); y

clorhidrato de 4-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzamida-enantiómero 2 (compuesto 55b) (60 mg, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR: 1,85 min, pureza: 99,15 %; LCMS (M): tR=0,898 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 291,0; ¹H-RMN (DMSO-d⁶, 400 MHz): 510,54 (s, 1H), 8,56 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J=^{8 , 8}Hz, 2H), 7,55 (d, J=^{8 , 8}Hz, 2H), 4,35 (dd, Ü¹=⁸,⁰Hz, Ü²=²,⁸Hz, 1 H), 3,54-3,23 (m, 3H), 2,25-1,70 (m, 5H), 1,34-1,30 (m, 3H), 1,03-0,94 (m, 2H).

Ejemplo 56: (+/-)-7-cloro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-56)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-56 a partir de ácido 7-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico y rac-A-111 (0,14 g, 0,93 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 45-75 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rac-56 (0,15 g, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 347,1.

Separación quiral:

Se separó rac-56 (0,15 g, 0,43 mmoles) en 5 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak OD-H 250x30 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 55 % etanol (0,01 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A. Los compuestos no se trataron con HCl sino que se aislaron como bases libres:

7-cloro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 56a) (62 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,59 min, pureza: 100 %; LCMS (G): tR=2,699 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 347,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,17 (s, 1 H), 7,87 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 4,21 (d, J=1^{, 6}Hz, 1H), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,08-3,07 (m, 1H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,61-1,53 (m, 1H), 0,91-0,87 (m, 2H), 0,78-0,75 (m, 1H), 0,70-0,64 (m, 1H); y

7-cloro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 56b) (62 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (B) tR=3,71 min, pureza: 99,79 %; LCMS (G): tR=2,697 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 347,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,19 (s, 1 H), 7,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 4,23 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,29-3,28 (m, 1H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,14-2,13 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 1H), 0,95-0,89 (m, 2H), 0,80-0,77 (m, 1H), 0,72-0,70 (m, 1H)..

Ejemplo 57: (+/-)-7-fluoro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-57)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-57 a partir de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico y rac-A-111 (0,22 g, 1,4 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rac-57 (0,16 g, 34 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 331,0.

Separación quiral:

Se separó rac-57 (0,16 g, 0,48 mmoles) en 3 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: AD-10 pm; fase móvil: 30 % de metanol (0,01 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de 7-fluoro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 57a) (0,02 g, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR: 2,22 min, pureza: 99,96 %; LCMS (N): tR: 1,994 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 331,0; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 58,27 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 4,56 (d, J=3,6 Hz, 1H), 3,79-3,72 (m, 1H), 3,56-3,54 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 2H), 2,43-2,42 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1 H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,45-1,39 (m, 1H), 1,35-1,34 (m, 1H), 1,26-1,24 (m, 1H), 1,18-1,15 (m, ¹H); y

clorhidrato de 7-fluoro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 57b) (0,02 g, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR: 3,11 min, pureza: 98,46 %; LCMS (N): tR: 2,101 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 331,0; ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz): 58,23 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 4,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,58-3,57 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,46-2,44 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1 H), 2,23-2,17 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,39-1,36 (m, 1H), 1,29-1,27 (m, 1H), 1,26-1,24 (m, 1H), 1,21-1,19 (m, ¹H).

Ejemplo 58: (+/-)-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida (rae-58)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rae-58 a partir de ácido benzo[b]tiofeno-⁶-carboxílico y rae-A-111 (0,15 g, 0,99 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: ^{1 0}pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rae-58 (70 mg, 23 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 313,2.

Separación quiral:

Se separó rae-58 (70 mg, 0,22 mmoles) en 3 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak OD-H 250x30 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 50 % etanol (0,01 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A. Los compuestos no se trataron con HCl sino que se aislaron como las bases libres:

W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 58a) (20 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,55 min, pureza: 100 %; LCMS (G): tR=2,230 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 313,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,40 (s, 1 H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,45 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,27-3,21 (m, 1 H), 3,08-3,06 (m, 1H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,12-2,11 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,58-1,51 (m, 1H), 0,91-0,85 (m, 2H), 0,75-0,66 (m, 2H); y

W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 58b) (19 mg, 27 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,32 min, pureza: 98,60 %; LCMS (G): tR=2,225 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 313,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,40 (s, 1 H), 7,92 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,45 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J=1,6 Hz, 1H), 3,28-3,23 (m, 1 H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,12-2,11 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,58-1,54 (m, 1H), 0,91-0,85 (m, 2H), 0,77-0,66 (m, 2H).

Ejemplo 59:

Preparación de (+/-)-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida (rae-59)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rae-59 a partir de ácido benzofuran-5-carboxílico y rae-A-111 (0,19 g, 1,2 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 22-52 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rae-59 (0,10 g, 27 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ =297,2.

Separación quiral:

Se separó rae-59 (0,10 g, 0,34 mmoles) en 4 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak AD-H 250x30 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 30 % etanol (0,01 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A. Los compuestos no se trataron con HCl sino que se aislaron como las bases libres:

W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 59a) (38 mg, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (G) tR=2,28 min, pureza: 99,03 %; LCMS (G): tR=2,010 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 297,2; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,11 (s, 1H), 7,85 (d, J=1^{, 6}Hz, 1H), 7,77 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,57 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,26-3,21 (m, 1H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,11-2,10 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,58 1,50 (m, 1H), 0,90-0,85 (m, 2H), 0,74-0,65 (m, 2H); y

N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 59b) (37 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (G) tR=2,55 min, pureza: 97,24 %; LCMS (G): tR=2,008 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 297,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,11 (s, 1H), 7,85 (d, J=1^{, 6}Hz, 1H), 7,77 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,57 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,26-3,21 (m, 1H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,11-2,10 (m, 1H), 1,96-1,94 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,58 1,50 (m, 1H), 0,90-0,85 (m, 2H), 0,74-0,65 (m, 2H).

Preparación de clorhidrato de (fí)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida ((R)-59)

Se agitó una mezcla de ácido benzofuran-5-carboxílico (0,25 g, 1,5 mmoles) en cloruro de tionilo (3 mL) a 60 °C durante 2 horas. Al finalizar, la disolución se concentró a vacío dando el cloruro de ácido, que se usó directamente sin más purificación. Este material (1,1 eq) se añadió a una mezcla de compuesto (R)-A-111 (0,20 g, 1,3 mmoles) y trietilamina (0,27 g, 2,6 mmoles) en diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Al finalizar, la reacción se filtró, y el filtrado resultante se concentró y se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 4-34 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida (compuesto (R)-59) (0,22 g, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,05 min, pureza: 97,22 %; LCMS (Z): tR=1,424 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 297,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,17 (d, J=1^{, 6}Hz, 1H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J1=^{8 , 4}Hz, J2=^{1 , 6}Hz, 1H), 7,59 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 6,96 (d, J=1,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,70-3,68 (m, 1H), 3,57-3,56 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 2H), 2,46-2,44 (m, 1H), 2,32-2,31 (m, 1H), 2,22-2,18 (m, 2H), 1,99-1,98 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 60: (+/-)-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-60)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-60 a partir de ácido 7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico y rac-A-111 (0,10 g, 0,65 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rac-60 (0,18 g, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 381,4.

Separación quiral:

Se separó rac-60 (0,18 g, 0,47 mmoles) en 3 mL de etanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak OD-H 250 x 25 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 60 % etanol (0,1 % de NH3- H²O) en CO²) según el procedimiento general A. Los compuestos no se trataron con HCl sino que se aislaron como las bases libres:

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidaenantiómero 1 (compuesto 60a) ^{( 8 6}mg, 48 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,00 min, pureza: 99,80 %; LCMS (J): tR=1,470 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 381,4; 1H-RMN (CD3OD-d4, 400 MHz): 58,25 (s, 1H), 8,19 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,63 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,10-3,08 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,13 (s, 1H), 2,00-1,87 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,82 0,69 (m, 2H); y

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidaenantiómero 2 (compuesto 60b) (78 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,18 min, pureza: 99,89 %; LCMS (J): tR=1,470 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 381,4; 1H-RMN (CD3OD-d4, 400 MHz): 58,24 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,28 3,26 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,95-2,84 (m, 2H), 2,13 (s, 1H), 2,06-1,86 (m, 3H), 1,62-1,58 (m, 1H), 0,9-0,76 (m, 2H), 0,70-0,65 (m, 2H).

Ejemplo 61: (+/-)-6-fluoro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-61)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-61 a partir de ácido 6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico y rac-A-111 (0,20 g, 1,3 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 40-70 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rac-61 (0,16 g, 40 % de rendimiento) como un sólido verde.

Separación quiral:

Se separó rac-61 (0,16 g, 0,48 mmoles) en 3 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak OD-H 250x25 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 50 % etanol (0,01 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A. Los compuestos no se trataron con HCl sino que se aislaron como las bases libres:

6-fluoro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 61a) (50 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,17 min, pureza: 99,53 %; LCMS (J): tR=1,287 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 331,1; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 58,11 (s, 1 H), 7,92 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J2=^{5 , 6}Hz, 1H), 7,70 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,24 (td, J=^{8 , 8}Hz, 1 H), 4,22 (s, 1H), 3,28-3,26 (m, 1 H), 3,10-3,08 (m, 1H), 2,95-2,89 (m, 2H), 2,12 (s, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 1 H), 0,94-0,88 (m, 2H), 0,78-0,76 (m, 1H), 0,75-0,68 (m, 1H); y

6-fluoro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 61b) (50 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,24 min, pureza: 99,79 %; LCMS (J): tR=1,285 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 331,1; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 58,11 (s, 1 H), 7,93 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J2=^{5 , 2}Hz, 1H), 7,70 (dd, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,24 (td, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,30 3,27 (m, 1H), 3,11-3,09 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,12 (s, 1H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,63 1,59 (m, 1 H), 0,95-0,89 (m, 2H), 0,79-0,78 (m, 1H), 0,72-0,69 (m, 1H).

Ejemplo 62:

Preparación de (+/-)-6-nitro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-62-int)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-62-int a partir de ácido 6-nitrobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico y rac-A-111 (0,29 g, 1,9 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rac-62-int (0,39 g, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (eS+) m/z (M+H)+ = 358,0.

Preparación de (+/-)-6-amino-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-62)

A una mezcla de rac-62-int (0,39 g, 54 mmoles) en etanol (200 mL) se añadió hierro en polvo (0,43 g, 7,6 mmoles) y disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Al finalizar, el producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rac-62 (0,10 g, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 328,2.

Separación quiral:

Se separó rac-62 (0,10 g, 0,30 mmoles) en 3 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: AD-10 pm; fase móvil: 30 % de metanol (0,01 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

clorhidrato de 6-amino-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 62a) (20 mg, 20 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (F) tR=3,15 min, pureza: 99,67 %; LCMS (N): tR=1,289 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 328,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,35 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 2H), 1,27-1,25 (m, 1H), 1,15-1,12 (m, 1H); y

clorhidrato de 6-amino-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 62b) (20 mg, 20 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (F) tR=3,94 min, pureza: 96,35 %; LCMS (N): tR=1,279 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 328,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,29 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,46 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 1H), 3,47-3,41 (m, 2H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H) ,2,23-2,16 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 1H), 1,42-1,38 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,20-1,17 (m, 1H).

Ejemplo 63: (+/-)-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-63)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó el compuesto rac-63 a partir de ácido ⁶-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico y rac-A-111 (0,10 g, 0,65 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rac-63 (0,16 g, 64 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Separación quiral:

Se separó el racemato rac-63 (0,16 g, 0,26 mmoles) en 3 mL de etanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak OD-H 250x25 mm D.I., ^{1 0}pm; fase móvil: 60 % etanol (^{0 , 1}% de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A. Los compuestos no se trataron con HCl sino que se aislaron como las bases libres:

N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidaenantiómero 1 (compuesto 63a) (62 mg, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=1,95 min, pureza: 99,08 %; LCMS (J): tR=1,415 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 381,4; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 58,31 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,08-3,07 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,20 (s, 1H), 2,12-1,85 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 0,91-0,69 (m, 4H); y N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidaenantiómero 2 (compuesto 63b) (33 mg, 21 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,53 min, pureza: 99,77 %; LCMS (J): tR=1,41 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 381,4; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 58,34 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,09-3,08 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,13 (s, 1H), 2,03-1,82 (m, 3H), 1,62-1,55 (m, 1H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,79-0,67 (m, 2H).

Ejemplo 64: (+/-)-5-fluoro-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-64)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-64 a partir de ácido 5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico y rac-A-111 (0,20 g, 1,3 mmoles), con un tiempo de reacción de 4 horas en la segunda etapa. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 38-68 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rac-64 (0,16 g, 40 % de rendimiento) como un sólido marrón.

Separación quiral:

Se separó rac-64 (0,16 g, 0,48 mmoles) en 3 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak OD-H 250x25 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 35 % de metanol (0,01 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A. Los compuestos no se trataron con HCl sino que se aislaron como las bases libres:

5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 64a) (70 g, 44 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,17 min, pureza: 99,74 %; LCMS (J): tR=1,282 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 331,1; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 58,08 (s, 1H), 7,94 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J2=^{4 , 8}Hz, 1H), 7,63 (dd, J=9,6 Hz,1 H), 7,27 (td, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,30 3,26 (m, 1H), 3,09-3,08 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,11 (s, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,62 1,54 (m, 1H), 0,93-0,88 (m, 2H), 0,78-0,77 (m, 1H), 0,70-0,67 (m, 1H); y

5-fluoro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 64b) (80 g, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,88 min, pureza: 99,75 %; LCMS (J): tR=1,282 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 331,1; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 58,08 (s, 1H), 7,94 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J2=^{4 , 8}Hz, 1H), 7,63 (dd, J=9,2 Hz,1 H), 7,27 (td, J=9,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,30 3,26 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,12 (s, 1H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,62 1,59 (m, 1H), 0,94-0,88 (m, 2H), 0,79-0,78 (m, 1H), 0,71-0,68 (m, 1H).

Ejemplo 65: (+/-)-6-cloro-W-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-65)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-65 a partir del compuesto B-102 y rac-A-111 (0,21 g, 1,4 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 36-66 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rac-65 (0,25 g, 51 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 347,1.

Separación quiral:

Se separó rac-65 (0,25 g, 0,72 mmoles) en 5 mL de etanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak OD-H 250x30 mm D.I., ^{1 0}pm; fase móvil: 60 % etanol (^{0 , 0 1}% de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 clorhidrato (compuesto 65a) (0,10 g, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,51 min, pureza: 100 %; LCMS (B): tR=0,700 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 347,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,14 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J1=^{8 , 4}Hz, J1=^{1 , 6}Hz, 1H), 4,59 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,75 3,71 (m, 1H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,52-3,45 (m, 2H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,40-1,35 (m, 1H), 1,29-1,21 (m, 3H); y

6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 Clorhidrato de (compuesto 65b) (0,10 g, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,77 min, pureza: 100 %; LCMS (B): tR=0,696 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 347,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,921 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,46 (dd, J1=^{8 , 4}Hz, J1=^{1 , 6}Hz, 1H), 4,58 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,74-3,73 (m, 1H), 3,60-3,59 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,36-2,34 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,39-1,37 (m, 1H), 1,31-1,17 (m, 3H).

Ejemplo ^{6 6}: (+/-)-5-cloro-W-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-^{6 6})

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-66 a partir del compuesto B-104 y rac-A-111 (0,20 g, 1,3 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³H²O, v/v)] dando rac-66 (0,21 g, 64 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 347,0.

Separación quiral:

Se separó rac-66 (0,21 g, 0,58 mmoles) en 3 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: AD-10 pm; fase móvil: 30 % de metanol (0,01 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de 5-cloro-W-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidaenantiómero 1 (compuesto ^{6 6}a) (40 mg, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (E) tR=2,60 min, pureza: 100 %; LCMS (N): tR=2,253 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 346,9; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,09 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,45 (dd, Ü¹=^{8 , 8}Hz, J2=^{2 , 0}Hz, 1H), 4,57 (d, J=1,2 Hz, 1H), 3,72-3,70 (m, 1H), 3,58-3,57 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,45-2,43 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 1H), 2,21-2,17 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,37-1,34 (m, 1H), 1,28-1,19 (m, 3H).

Clorhidrato de 5-cloro-A/-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidaenantiómero 1 (compuesto ^{6 6}b) (90 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (E) tR=3,22 min, pureza: 99,12 %; LCMS (N): tR=2,230 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 347,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,09 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,45 (dd, J1=^{8 , 4}Hz, J2=^{2 , 0}Hz, 1H), 4,57 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,72-3,70 (m, 1H), 3,58-3,57 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,34-2,33(m, 1H), 2,21-2,16 (m, 2H), 2,00 1,95 (m, 1H), 1,38-1,34 (m, 1H), 1,30-1,15 (m, 3H).

Ejemplo 67: (+/-)-5,6-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-67)

A una disolución de compuesto B-107 (0,18 g, 0,73 mmoles) en diclorometano (5 mL) a 0 °C se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,17 g, 1,3 mmoles), seguido por W,W-dimetilformamida (1 gota). La disolución se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Al finalizar, la disolución se concentró a vacío dando el cloruro de ácido, que se usó directamente sin más purificación para preparar rac-67 de rac-A-111 (0,10 g, 0,66 mmoles) según el procedimiento general A. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Waters Xterra C18 150*30mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 36-66 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rac-67 (0,15 g, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 381,1.

Separación quiral:

Se separó rac-67 (0,15 g, 0,39 mmoles) en 3 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak OD-H 250x30 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 60 % de metanol (0,01 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de 5,6-dicloro-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 67a) (65 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (E) tR=2,75 min, pureza: 99,83 %; LCMS (B): tR=0,740 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 381,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,19 (s, 1H), 8,14-8,10 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,73-3,52 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,55 3,40 (m, 2H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 2H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,41-1,38 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 3H); y

clorhidrato de 5,6-dicloro-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 67b) (0,65 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (E) tR=3,29 min, pureza: 99,85 %; Lc MS (B): tR=0,740 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 381,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,19 (s, 1H), 8,12-8,11 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,72-3,53 (m, 1H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,47 3,42 (m, 2H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 2H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,39-1,37 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 3H).

Ejemplo ^{6 8}: (+/-)-6-metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-^{6 8})

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-68 a partir de ácido 6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico y rao-A^{- 1 1 1}(^{0 , 1 0}g, 0,67 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: g X-C; columna: Waters Xterra C18150*30mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-64 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rac-68 (0,12 g, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 327,0.

Separación quiral:

Se separó rac-68 (0,12 g, 0,37 mmoles) en 3 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak AD-H 250x30 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 40 % de metanol (0,01 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de 6-metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidaenantiómero 1 (compuesto ^{6 8}a) (50 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,496 min, pureza: 99,28 %; LCMS (Z): tR=1,623 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 327,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,09 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,31-7,29 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,77 3,70 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,50-2,46 (m, 4H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2.05- 1,97 (m, 1H), 1,41-1,31 (m, 1H), 1,29-1,17 (m, 3H); y

clorhidrato de 6-metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidaenantiómero 2 (compuesto ^{6 8}b) (50 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,082 min, pureza: 97,83 %; LCMS (Z): tR=1,606 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 327,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,10 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,31-7,29 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,76 3,69 (m, 1H), 3,60-3,49 (m, 1H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,51-2,46 (m, 4H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2.05- 2,02 (m, 1H), 1,38-1,35 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 69: (+/-)-5-metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-69)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-69 a partir del compuesto B-109 y rac-A-111 (0,24 g, 1,6 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 44-74 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando rac-69 (0,20 g, 64 %) como un sólido amarillo. CL-EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 327,1.

Separación quiral:

Se separó rac-69 (0,20 g, 0,61 mmoles) en 5 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: OD-250x30mm, D.I., 10 pm; fase móvil: 50 % de metanol (0,01 % de NH³H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de 5-metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidaenantiómero 1 (compuesto 69a) (55 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,483 min, pureza: 100,00 %; LCMS (B): tR=0,686 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 327,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,10-8,09 (m, 1H), 7,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,75-3,59 (m, 1H), 3,59-3,59 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,45-2,45 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 2H), 2,01-2,00 (m, 1 H),1,42-1,40 (m, 1H), 1,31-1,19 (m, 3H); y

clorhidrato de 5-metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidaenantiómero 2 (compuesto 69b) (25 mg, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,099 min, pureza: 98,88 %; LCMS (B): tR=0,661 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 327,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,09-8,09 (m, 1H), 7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,75-3,73 (m, 1H), 3,59-3,59 (m, 1H), 3,58-3,44 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,36-2,36 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 2H), 2,01-2,00 (m, 1 H),1,42-1,40 (m, 1H), 1,31-1,19 (m, 3H).

Ejemplo 70: (+/-)-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-70)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-70 a partir de ácido 5-(trifluorometil)benzo[b] tiofeno-2-carboxílico y rac-A-111 (0,10 g, 0,65 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³H²O, v/v)] dando rac-70 (0,18 g, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Separación quiral:

Se separó rac-70 (0,12 g, 0,32 mmoles) en 3 mL de etanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak OD-H 250x25 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 40 % etanol (0,1 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 70a) (54 mg, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=1,87 min, pureza: ^{1 0 0}%; lCMs (J): tR=1,415 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 381,4; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,26 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,40-3,22 (m, 1H), 3,20-3,18 (m, 1H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,21-2,18 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 2H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,03-0,96 (m, 1H), 0,88-0,78 (m, 2H); y

clorhidrato de N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-5-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 70b) (60 mg, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,59 min, pureza: 100 %; LCMS (J): tR=2,63 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 381,4; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,26 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,73-7,70 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,42 3,37 (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 1H), 3,09-3,00 (m, 2H), 2,22-2,21 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 3H), 1,74-1,66 (m, 1H), 1,05-0,99 (m, 2H), 0,91-0,80 (m, 2H).

Ejemplo 71: (+/-)-6-ciclopropil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-71)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-71 a partir del compuesto B-112 y rac-A-111 (0,14 g, 0,89 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 44-74 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³H²O, v/v)] dando rac-71 (0,20 g, 64 %) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 353,1.

Separación quiral:

Se separó rac-71 (0,20 g, 0,57 mmoles) en 5 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: OD-250x30mm, D.I., 10 pm; fase móvil: 50 % de metanol (0,01 % de NH³■ H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de 6-ciclopropil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 71a) (0,10 g, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (B) tR=2,796 min, pureza: 100,00 %; LCMs (M): tR=1,111 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 353,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,05 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,4Hz, 1,4Hz, 1H), 4,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,74-3,43 (m, 4H), 2,44-2,03 (m, ⁶H), 1,36-1,04 (m, ⁶H), 0,80-0,76 (m, 2H), y

clorhidrato de 6-ciclopropil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 71b) (0,10 g, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (B) tR=3,478 min, pureza: 99,43 %; LCMS (M): tR=1,114 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 353,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): ó 8,05 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,46-3,43 (m, 4H), 2,43-2,03 (m, ⁶H), 1,30-1,03 (m, ⁶H), 0,79-0,77 (m, 2H).

Ejemplo 72: (+/-)-5-ciclopropil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-72)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-72 a partir del compuesto B-115 y rac-A-111 (0,14 g, 0,89 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)] dando rac-72 (0,10 g, 31 %) como un sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 353,1.

Separación quiral:

Se separó rac-72 (0,10 g, 0,28 mmoles) en 3 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: OD-250x30mm, D.I., 10 pm; fase móvil: 50 % de metanol (0,01 % de NH³• H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de 5-ciclopropil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 72a) (50 mg, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR: 2,70 min, pureza: 100,00 %; lCm S (B): tR=0,728 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 353,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): ó 8,08 (s, 1H), 7,80 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,23-7,21 (dd, J=⁸,⁸Hz, 1,2Hz, 1H), 4.58 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,73-3,44 (m, 4H), 2,46-2,07 (m, ⁶H), 1,39-1,03 (m, 4H), 0,78-0,76 (m, 2H); y

clorhidrato de 5-ciclopropil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 72b) (50 mg, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR: 3,32 min, pureza: 99,22 %; LCMS (B): tR=0,734 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 353,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): ó 8,08 (d, J=9,2Hz, 3,2Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,22 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3,74-3,41 (m, 4H), 2,45-2,07 (m, ⁶H), 1,29-1,03 (m, 4H), 0,78-0,76 (m, 2H).

Ejemplo 73: (+/-)-6-metoxi-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-73)

A una mezcla de ácido 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (0,30 g, 1,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2,8 mL) se añadió hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (0,66 g, 1,7 mmoles), seguido por rac-A-111 (0,22 g, 1,4 mmoles) y trietilamina (0,29 g, 2,8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al finalizar, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó 4 veces con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 36 ^{6 6}% de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³H²O, v/v)] dando el racemato rac-73 (0,13 g, 26 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Separación quiral:

Se separó rac-73 (0,13 g, 0,38 mmoles) en 3 mL de metanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak OD-H 250x25 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 50 % etanol (0,01 % de NH³• H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de 6-metoxi-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 73a) (70 mg, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,61 min, pureza: 100 %; LCMS (J): tR=1,265 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 343,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): ó 8,04 (s, 1H), 7,79 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,46 (s,1H), 7,06 (dd, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3,44-3,42 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 2H), 2,23-2,22 (m, 1H), 2,15-2,10 (m, 1H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,08-1,01 (m, 2H), 0,95-0,86 (m, 2H); y

clorhidrato de 6-metoxi-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 73b) (70 mg, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,26 min, pureza: 99,63 %; LCMS (J): tR=1,278 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 343,1; ¹H-RMN (CDsOD, 400 MHz): ó 8,06 (s, 1H), 7,79 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,46 (s,1H), 7,06 (dd, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3,57-3,56 (m, 1H), 3,41-3,40 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 2H), 2,33-2,31 (m, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,86-1,84 (m, 1H), 1,23-1,20 (m, 1H), 1,14-1,10 (m, 2H), 1,08-1,00 (m, 1H).

Ejemplo 74: (+/-)-5-metoxi-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (rac-74)

Siguiendo el procedimiento general A, se preparó rac-74 a partir de ácido 5-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico y rac-A-111 (0,10 g, 0,65 mmoles). El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³• H²O, v/v)] dando rac-74 (0,12 g, 54 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Separación quiral:

Se separó rac-74 (0,10 g, 0,29 mmoles) en 3 mL de etanol por SFC (Instrumento: SFC 80; columna: Chiralpak OD-H 250x25 mm D.I., 10 pm; fase móvil: 45 % etanol (0,1 % de NH³• H²O) en CO²) según el procedimiento general A dando:

Clorhidrato de 5-metoxi-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 1 (compuesto 74a) (80 mg, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,56 min, pureza: 99,60 %; LCMS (G): tR=2,231 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 343,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): ó 8,06 (s, 1H), 7,79 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,40 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J1=^{2 , 4}Hz, J²=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,60-3,45 (m, 3H), 2,47-2,36 (m, 2H), 2,25-2,19 (m, 2H), 1,37-1,36 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 3H); y

clorhidrato de 5-metoxi-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-enantiómero 2 (compuesto 74b) (12 mg, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,03 min, pureza: 99,49 %; LCMS (B): tR=0,656 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 343,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): ó 8,08 (s, 1H), 7,79 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J1=^{2 , 8}Hz, J²=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78-3,60 (m, 1H), 3,59-3,44 (m, 3H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,37-2,19 (m, 3H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,41 -1,39 (m, 1H), 1,31 -1,20 (m, 3H).

Ejemplo 75:

Preparación de clorhidrato de (fí)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida ((R)-75)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-75 a partir de ácido furo[2,3-c]piridin-5-carboxílico (54 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: Gx -E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % HCL, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (compuesto (R)-75) (77 mg, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (H) tR=2,39 min, pureza: 99,53 %; LCMS (X): tR=1,513 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 298,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): ó 9,22 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (d, J=1^{, 6}Hz, 1H), 7,39 (d, J=1,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,80-3,79 (m, 1H), 3,59-3,58 (m, 1H), 3,52-3,41 (m, 2H), 2,50-2,49 (m, 1H), 2,42-2,36 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,34-1,29 (m, 2H), 1,21-1,19 (m, 1H).

Preparación de clorhidrato de (S)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida ((S)-75)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto 498-SBA a partir de ácido furo[2,3-c]piridin-5-carboxílico (30 mg, 0,20 mmoles) y el compuesto (S)-A-111 (0,30 g, 0,20 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % HCL, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (compuesto (S)-75) (50 mg, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (H) tR=3,04 min, pureza: 99,45 %; LCMS (X): tR=1,528 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 333,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 59,21 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,49 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,80-3,78 (m, 1H), 3,60-3,59 (m, 1H), 3,52-3,41 (m, 2H), 2,50-2,49 (m, 1H), 2,42-2,36 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 1H), 1,34-1,28 (m, 2H), 1,22-1,17 (m, 1H).

Ejemplo 76:

Preparación de clorhidrato de (fl)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida ((fl)-76)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-76 a partir del compuesto B-124 (60 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % HCL, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida (compuesto (R)-76) (30 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (G) tR = 2,73 min, pureza: 99,87 %; LCMS (X): tR=1,464 min., (eS+) m/z (M+H)+ = 316,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,42 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 4,64-4,63 (m, 2H), 4,62-4,60 (m, 1H), 4,54-4,52 (m, 2H), 3,78 3,70 (m, 1H), 3,57-3,56 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,32-2,29 (m, 1H), 2,22-2,16 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 1 H), 1,43-1,37 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,17-1,16 (m, 1H).

Preparación de clorhidrato de (S)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida ((S)-76)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-76 a partir del compuesto B-124 (30 mg, 0,20 mmoles) y el compuesto (S)-A-111 (0,30 g, 0,20 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % HCL, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxamida (compuesto (S)-76) (50 mg, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (G) tR = 2,88 min, pureza: 99,21 %; LCMS (X): tR=1,464 min., (eS+) m/z (M+H)+ = 316,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,42 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 4,65-4,63 (m, 2H), 4,62-4,60 (m, 1H), 4,54-4,52 (m, 2H), 3,75 3,73 (m, 1H), 3,57-3,56 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, 1H), 2,34-2,30 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 1H), 1,37-1,25 (m, 2H), 1,18-1,15 (m, 1H).

Ejemplo 77: clorhidrato de (fi)-3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida ((fi)-77)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el Compuesto (R)-77 a partir del compuesto B-127 (63 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 20-50 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % HCL, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-3-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida (compuesto (R)-77) (60 mg, 56 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,62 min, pureza: 97,93 %; C LCMS (B): tR=0,664 min., 327,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,28 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,82 (dd, Ü1=^{8 , 4}Hz, Ü2=^{1 , 6}Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,63 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,60-3,59 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 2H), 2,00-1,99 (m, 1 H), 1,41 -1,38 (m, 1H), 1,29-1,19 (m, 3H).

Ejemplo 78: (fi)-3-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida ((R)-78)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el Compuesto (R)-78 a partir del compuesto B-122 (69 mg, 0,36 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 20-50 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % HCL, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-3-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida (compuesto (fi)-78) (30 mg, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,58 min, pureza: 97,59 %; LCMS (B): tR=0,643 min., 327,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,42 (s, 1 H), 8,46 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,62 (d, J=2Hz, 1H), 3,72-3,70 (m, 1H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,52 3,42 (m, 2H), 2,54-2,50 (m, 4H), 2,34-2,20 (m, 3H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,40-1,37 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 3H). Ejemplo 79: (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-⁶-carboxamida ((fi)-79)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (fi)-79 a partir del acido 1 H-indol-⁶-carboxilico (53 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18150x30 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)] dando:

(R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-⁶-carboxamida (compuesto (R)-79) (24 mg, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,77 min, pureza: 97,84 %; ^lC^mS (G): tR=2,234min., (ES+) m/z (M+H)+ =296,1;1H-RMN (CD3OD,400MHz): 57,92 (s,1H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J=1,6 Hz, 1H), 3,33-3,23 (m, 1 H), 3,10-3,08 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,12 (d, J=3,2 Hz, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0,79-0,70 (m, 2H).

Ejemplo 80:

Preparación de clorhidrato de ^{(R )-N -(1} ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida ((fi)-80)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparo el compuesto (R)-80 a partir de acido pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxílico (53 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida (compuesto (R)-80) (30 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (G)tR = 3,73 min, pureza: 96,63 %; LCMS (X): tR = 1,319 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 298,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,69 (s, 1 H), 8,63 (dd, J¹= 9,4 Hz, J²= 2,0 Hz, 1H), 8,53-8,51 (dd, J¹= 4,4 Hz, J²= 2,0 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 1 H), 4,60 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,69-3,58 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 2H), 2,44-2,42 (m, 1H), 2,36 2,30 (m, 1 H), 2,23-2,18 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 1 H), 1,39-1,34 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida ((S)-80)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-80 a partir de acido pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxílico (50 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (S)-A-111 (47 mg, 0,31 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: Gx -E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % HC1, v/v)] dando:

Clorhidrato de (S)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-carboxamida (compuesto (S)-80) (30 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (G) tR = 2,98 min, pureza: 99,29 %; LCMS (X): tR = 1,309 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 298,1; ¹H-RMN (CD3OD,400 MHz): 58,69 (s, 1H), 8,63 (dd, J¹= 9,4 Hz, J²= 2,0 Hz, 1 H), 8,52 (dd, J¹= 4,4 Hz, J²= 2,0 Hz, 1H), 7,41 -7,38 (m, 1 H), 4,59 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,73-3,72 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 2H), 2,44-2,42 (m, 1H), 2,36 2,29 (m, 1 H), 2,24-2,18 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,39-1,34 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 3H).

Ejemplo 81:

Preparación de clorhidrato de (fí)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida ((R)-81)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-81 a partir de acido tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico (59 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 8-38 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)], se trató con disolución 0,2 M de acido clorhídrico y se liofilizó dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (compuesto (R)-81) (43 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,62 min, pureza: 97,29 %; LCMS (U): tR=1,124 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 314,0; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,72 (d, J=4,8, 1,2 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=8,0, 1,2 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,62 (d, J=8,0, 4,8 Hz, 1 H), 4,58 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,59-3,58 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 2,47-2,45 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 2H), 2,01-1,99 (m, 1 H), 1,40-1,36 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 2H), 1,26-1,20 (m, 1H).

Preparación de clorhidrato de (S)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-b] piridin-2-carboxamida ((S)-81)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-81 a partir de ácido tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico (47 mg, 0,26 mmoles) y el compuesto (S)-A-111 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 8-38 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)], se trató con disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó dando:

Clorhidrato de (S)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-£>]piridin-2-carboxamida (compuesto (S)-81) (50 mg, 61 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=3,52 min, pureza: 97,73 %; LCMS (U): tR=1,127 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 314,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,85 8,84 (m, 1H), 8,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1 H), 7,80 (d, J=8,4, 5,2 Hz, 1 H), 4,59 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 3,79-3,75 (m, 1 H), 3,58-3,57 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 2H), 2,23-2,17 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,40 1,39 (m, 1 H), 1,35-1,28 (m, 2H), 1,18-1,17 (m, 1 H).

Ejemplo 82:

Preparación de clorhidrato de (fl)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida ((R)-82)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-82 a partir de ácido benzo[d]tiazol-2-carboxílico (59 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-H; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 14-44 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)], se trató con ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida (compuesto (R)-82) (58 mg, 56 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,10 min, pureza: 97,31 %; LCMS (V): tR=2,478 min., 314,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,17 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,64 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 4,60 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,60-3,59 (m, 1H), 3,52-3,41 (m, 2H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 2H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,40-1,37 (m, 1 H), 1,31 -1,20 (m, 3H).

Preparación de clorhidrato de (S)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida ((S)-82)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (S)-82 a partir de ácido benzo[d]tiazol-2-carboxílico (47 mg, 0,26 mmoles) y el compuesto (S)-A-111 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-H; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 14-44 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)], se trató con ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó dando:

Clorhidrato de (S)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida (compuesto (S)-82) (40 mg, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,27 min, pureza: 97,78 %; LCMS (V): tR=2,469 min., 314,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,17 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,64 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,58 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,60 3,59 (m, 1 H), 3,52-3,44 (m, 2H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,36-2,34 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,40 1,35 (m, 1 H), 1,34-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 83: clorhidrato de (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida ((R)-83)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-83 a partir de ácido benzo[b]tiofeno-5-carboxílico (64 mg, 0,36 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 5-35 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % HCL, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida (compuesto (R)-83) (15 mg, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (B) tR=2,57 min, pureza: 98,14 %; LCMS (C): tR=1,267 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 313,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,38(s, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=5,2 Hz, 1H), 4,62(s, 1H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,50-3,33 (m, 2H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,38-2,17 (m, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,42-1,38 (m, 1 H), 1,30-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 84: clorhidrato de (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-6-carboxamida ((R)-84)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-84 a partir del compuesto B-128 (53 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 3-33 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % HCL, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-6-carboxamida (compuesto (R)-84) (45 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,11 min, pureza: 97,07 %; LCMS (R): tR=0,417., 297,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,04 (s, 1H), 7,93 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,76-7,71 (m, 2H), 6,96 (d, J=1,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,56-3,55 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 2H), 2,44 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 2,33-2,26 (m, 3H), 1,96 (s, 1H), 1,35-1,25 (m, 1H), 1,24-1,17 (m, 1 H). Ejemplo 85: (R)-2-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida ((R)-85)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-85 a partir del compuesto B-129 (0,069 g, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (0,051 g, 0,34 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³H²O, v/v)] dando:

(R)-2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida (compuesto (R)-85) (0,030 g, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,04 min, pureza: 97,63 %; LCMS (J): tR=0,970 min., 312,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,10 (s, 1H), 7,85 (m, 1 H), 7,65(d, J=8,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,09-3,07 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,12-2,12 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 3H), 1,56-1,56 (m, 1 H), 0,91 -0,87 (m, 2H), 0,76-0,68 (m, 2H).

Ejemplo 86: (R)-2-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida ((R)-86)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparo el compuesto (R^{) - 8 6}a partir del compuesto B-130 (0,060 g, 0,34 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (0,052 g, 0,34 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purifico por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³H²O, v/v)] dando:

(R)-2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida (compuesto (R)-^{8 6}) (0,040 g, 38 % de rendimiento) como un solido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,14 min, pureza: 97,62 %; LCMS (J): tR=0,960 min., 312,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,05 (s, 1H), 7,87 7,84 (m, 1 H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 4,24-4,23 (s, 1 H), 3,25-3,23 (m, 1 H), 3,09-3,09 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,13-2,12 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 3H), 1,57-1,57 (m, 1H), 0,91-0,87 (m, 2H), 0,76-0,68 (m, 2H).

Ejemplo 87: clorhidrato de (R)-2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-5-carboxamida ((R)-87)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparo el compuesto (R)-87 a partir de acido 2-metilbenzo[d]tiazol-5-carboxílico (63 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purifico por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase movil: 8-38 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)], se trato con HCl y se liofilizo dando:

Clorhidrato de (R)-2-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-5-carboxamida (compuesto (R)-87) (50 mg, 42 % de rendimiento) como un solido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,34 min, pureza: 97,73 %; LCMS (K): tR=1,210 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 328,0; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,39 (s, 1H), 8,09 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,72-3,71 (m, 1H), 3,61-3,60 (m, 1 H), 3,50-3,43 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,49-2,48 (m, 1 H), 2,37-2,16 (m, 3H), 2,05-2,00 (m, 1 H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 3H).

Ejemplo ^{8 8}: clorhidrato de (R)-2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-6-carboxamida ((R)-^{8 8})

Siguiendo el procedimiento general B, se preparo el compuesto (R^{) - 8 8}a partir de acido 2-metilbenzo[d]tiazol-6-carboxílico (63 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reaccion de 12 horas. El producto se purifico por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase movil: 8-38 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)], se trato con HCl 0,2 N y se liofilizo dando:

Clorhidrato de (R)-2-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]tiazol-6-carboxamida (compuesto (R)-^{8 8}) (48 mg, 40 % de rendimiento) como un solido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,50 min, pureza: 97,89 %; LCMS (K): tR=1,164 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 328,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,58 (s, 1H), 8,06-7,99 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,72-3,58 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,46-3,41 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,33-2,30 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,42-1,41 (m, 1H), 1,33-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 89: ^{(R)-N -(1} ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-b]piridin-5-carboxamida ((R)-89)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-89 a partir del compuesto B-135 (54 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (compuesto (R)-89) (40 mg, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,75 min, pureza: 100 %; LCMS (J): tR=1,27 min., 298,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,76 (d, J=2 Hz, 1H), 8,56 (s, 1 H), 8,03 (d, J=2 Hz, 1H), 7,07 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 2H), 2,04-2,42 (m, 1 H), 2,28-2,11 (m, 3H), 1,92 (m, 1 H), 1,29-1,12 (m, 4H).

Ejemplo 90: clorhidrato de (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida ((R)-90)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-90 a partir del compuesto B-138 (54 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (compuesto (R)-90) (50 mg, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=1,94 min, pureza: 98,64 %; LCMS (M): tR=0,899 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 298,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,34 (d, J=2,4 Hz,1H), 8,26 (m,2H), 8,21 (d, J=2,0 Hz,1 H), 4,60 (s, 1H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,59-3,58 (m, 1H),3,50-3,44 (m, 2H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,22-2,19 (m, 2H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,32-1,30 (m, 1H), 1,26 1,11 (m, 3H).

Ejemplo 91: clorhidrato de (fi)-2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida ((R)-91)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (fi)-91 a partir de ácido 2-metilbenzofuran-5-carboxílico (60 mg, 0,34 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 18-48 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-2-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida (compuesto (fí)-91) (15 mg, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,103 min, pureza: 97,71 %; LCMS (B): tR=0,640 min., 311,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,02 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,4, 1H), 7,49 (d, J=8,4, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,60-3,59 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 2H), 2,47-2,46 (m, 4H), 2,33-2,19 (m, 3H), 2,01-1,99 (m, 1H), 1,40-1,36 (m, 1H), 1,27-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 92: clorhidrato de (fi)-2-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida ((R)-92)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparo el compuesto (R)-92 a partir del compuesto B-140 (71 mg, 0,36 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-2-cloro-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida (compuesto (R)-92) (23 mg, 21 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR: 2,10 min, pureza: 97,99 %; LCMS (S): tR=0,89 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 331,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,10 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J¹=^{1 , 6}Hz, 1H), 7,60 (d, J=1^{, 6}Hz,1 H), 6,91 (s, 1H), 4,59 (d, J=2 Hz, 1H), 3,71-3,50 (m, 2H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,53-2,46 (m, 1H), 2,33-2,18 (m, 3H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,42-1,38 (m, 1 H), 1,30-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 93: clorhidrato de (R)-3-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida ((R)-93)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-93 a partir del compuesto B-143 (69 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 10-40 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-3-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida (compuesto (R)-93) (47 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,06 min, pureza: 99,42 %; LCMS (B): tR=0,606 min., 311,2 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,13 (d, J=4 Hz, 1 H), 57,81 (dd, J^{1 = 8}Hz, J^{2 = 4}Hz, 1H), 7,64 (d, J=4 Hz, 1H), 7,53 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,59-3,58 (m, 1 H), 3,48-3,46 (m, 1H), 3,45-3,43 (m, 1H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,31 (m, 4H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,40-1,35 (m, 1 H), 1,27-1,20 (m, 1 H).

Ejemplo 94: clorhidrato de (R)-3-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida ((R)-94)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el Compuesto (R)-94 a partir del compuesto B-146 (64 mg, 0,34 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 10-40 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-3-cloro-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida (compuesto (R)-94) (20 mg, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,09 min, pureza: 97,90 %; LCMS (B): tR=0,622 min., 331,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,19-8,18 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,94 (d, J=⁸,⁸, 1H), 7,67 (d, J=⁸,⁸, 1H), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,51-3,41 (s, 2H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,37-2,19 (m, 3H), 2,01 (m, 1 H), 1,40-1,20 (m, 5H).

Ejemplo 95: clorhidrato de (R)-1-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida ((R)-95)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-95 a partir de ácido 1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (60 mg, 0,34 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (52 mg, 0,34 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-1 -metil-N-(1 '-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (compuesto (R)-95) (20 mg, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,01 min, pureza: 97,72 %; LCMS (O): tR=1,726 min., 311,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 59,40 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (d, J=⁸,⁸, 1H), 8,02 (d, J=⁸,⁸, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 2H), 2,50-2,49 (m, 1H), 2,37-2,35 (m, 1H), 2,27-2,21 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,34-1,22 (m, 3H).

Ejemplo 96: (R)-1 -metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-⁶-carboxamida ((fi)-96)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-96 a partir de ácido 1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-⁶-carboxílico (58 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-H; columna: welch Xtimate C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)]. Los sólidos resultantes se disolvieron en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizaron nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-1 -metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-benzo[d]imidazol-⁶-carboxamida (compuesto (fi)-96) (40 mg, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,96 min, pureza: 96,48 %; LCMS (C): tR=2,633 min., 311,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 59,53 (s, 1H), 8,60 (s, 1 H), 8,19 (d, J=⁸,⁸Hz, 1 H), 7,97 (d, J=⁸,⁸Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,26 (s, 1 H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,61 (m, 1 H), 3,52-3,42 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,45-1,41 (m, 1H) 1,36-1,31 (m, 2H) 1,24-1,21 (m, 1H).

Ejemplo 97: (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida ((R)-97)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-97 a partir del compuesto B-148 (71 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Synergi C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)]. Los sólidos resultantes se disolvieron en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizaron nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida (compuesto (R)-97) (40 mg, 35 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,42 min, pureza: 98,60 %; LCMS (J): tR=1,454 min., 314,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 59,46 (s, 1H), 8,87 (s, 1 H), 8,43 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,83 (d, J=5,2Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,52 3,44 (m, 1 H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 2H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,43-1,41 (m, 1H) 1,33-1,29 (m, 1H) 1,26-1,23 (m, 1 H).

Ejemplo 98: clorhidrato de (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-98)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparo el compuesto (R)-98 a partir del compuesto B-164 (80 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purifico por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-98) (31 mg, 25 % de rendimiento) como un solido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,33 min, pureza: 100 %; LCMS (M): tR=0,986 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 380,0; 1H-RMN (D²O, 400 MHz): 5 8,30 (d, J=0,8 Hz,1 H), 8,00 (d, J=1,6 Hz,1 H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (dd, J¹=^{8 , 8}Hz, J2=^{2 , 0}Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,39-3,28 (m, 2H), 2,33-2,32 (m, 1H), 2,19-2,06 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,19-1,14 (m, 2H), 1,09-1,05 (m, 2H).

Ejemplo 99: clorhidrato de (R)-6-morfolino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida ((R)-99)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparo el compuesto (R)-99 a partir del compuesto B-150 ^{( 8 6}mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purifico por HPLC prep [Instrumento: Gx -H; columna: Waters Xbridge C18 150x20 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase movil: 52-70 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³H²O, v/v)]. Los solidos resultantes se disolvieron en disolucion 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizaron nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-morfolino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-99) (18 mg, 13 % de rendimiento) como un solido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,38 min, pureza: 97,39 %; LCMS (L): tR=2,827 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 398,1; 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 510,40 (s, 1H), 8,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,19 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1 H), 4,35 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,76 (t, J=4,4 Hz, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,35-3,22 (m, ⁶H), 2,25 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,75 (m, 1 H), 1,36-1,23 (m, 2H), 1,04-0,96 (m, 2H).

Ejemplo 100: clorhidrato de (R)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[£>]tiofeno-²-carboxamida ((R)-^{1 0 0})

Siguiendo el procedimiento general B, se preparo el compuesto (R)-100 a partir del compuesto B-153 (70 mg, 0,24 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (43 mg, 0,28 mmoles), con un tiempo de reaccion de 5 horas. El producto se purifico por HPLC prep [Instrumento: GX-D; columna: Boston Symmetrix C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase movil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de FA, v/v)]. Las fracciones combinadas se trataron con disolucion 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizaron dando:

Clorhidrato de (R)-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-100) (21 mg, 19 % de rendimiento) como un solido amarillo: cSFC analítica (A) tR=3,04 min, pureza: 97,13 %; LCMS (X): tR=2,301 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 432,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,54 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,81 (t, J=5,6 Hz, 4H), 3,74-3,72 (m, 1H), 3,56-3,54 (m, 1H), 3,47-3,29 (m, 2H), 2,51-2,42 (m, 5H), 2,34 (m. 1H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 2H), 1,22-1,08 (m, 1H).

Ejemplo 101: clorhidrato de (fí)-6-bromo-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-²-carboxamida ((R)-^{1 0 1})

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-101 a partir de ácido 6-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (84 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 18-48 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-6-bromo-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-101) (63 mg, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,70 min, pureza: 98,09 %; LCMS (Y): tR=0,797 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 392,9; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,15-8,14 (m, 2H), 7,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J1=⁸,⁴, J2=1,⁶, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,71-3,58 (m, 1H), 3,58-3,57 (m, 1H), 3,50-3,31 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 1H), 2,23-2,14 (m, 2H), 2,00-1,99 (m, 1H), 1,38-1,35 (m, 1H). 1,28-1,15 (m, 3H).

Ejemplo 102: clorhidrato de (R)-6-isopropoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[£>]tiofeno-²-carboxamida ((R)-^{1 0 2})

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-102 a partir del compuesto B-156 (78 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 150x25 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 40-70 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)]. Los sólidos resultantes se disolvieron en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizaron nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-isopropoxi-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-102) (33 mg, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,44 min, pureza: 98,84 %; LCMS (N): tR=2,381 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 371,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,05 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,01 (dd, J=⁸,⁸, 2,0 Hz, 1 H), 4,73-4,65 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,75-3,68 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,49-3,38 (m, 2H), 2,42 (s, 1 H), 2,36-2,31 (m, 1 H), 2,20-2,15 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,35-1,34 (m, 7H), 1,29-1,17 (m, 3H).

Ejemplo 103: clorhidrato de (R)-6-(metilsulfonil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-103)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-103 a partir del compuesto B-158 (84 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 11-41 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. Las fracciones combinadas se trataron con HCl 0,2 N y se liofilizaron dando:

Clorhidrato de (R)-6-(metilsulfonil)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-103) (30 mg, 21 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,94 min, pureza: 100 %; LCMS (M): tR=1,016min., (ES+) m/z (M+H)+ = 391,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,64 (s, 1 H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J1=^{8 , 4}Hz, J2=1,2 Hz, 1H), 4,59 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,72-3,71 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,35-2,32 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 2 H), 2,01 -2,00 (m, 1H), 1,39-1,35 (m, 1H), 1,29-1,20 (m, 3 H).

Ejemplo 104: (R)-6-ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-104)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-104 a partir del compuesto B-117 (67 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-6-ciano-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-104) (39 mg, 35 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,63 min, pureza: 100 %; LCMS (B): tR=0,617 min., 338,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,72-7,70 (dd, Ü1=¹,2 Hz, J2=⁸,⁴Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,62-3,45 (m, 3H), 2,48-2,35 (m, 2H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 1 H), 1,42-1,20 (m, 4H).

Ejemplo 105: clorhidrato de (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-105)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-105 a partir del compuesto B-167 ^{( 8 6}mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-N(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-105) (44 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR: 3,04 min, pureza: 97,73 %; LCMS (Y): tR: 0,747 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 397,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,14 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 4,54 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,06-4,03 (m, 2H), 3,74-3,69 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 3H), 3,43-3,38 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,42 2,31 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,86-1,79 (m, 4H), 1,41-1,38 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 2H), 1,16 1,14 (m, 1H).

Ejemplo 106: clorhidrato de (R)-7-fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-106)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-106 a partir del compuesto B-175 (69 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-fluoro-6-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-106) (85 mg, ^{6 8}% de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,273 min, pureza: 96,72 %; LCMS (Y): tR=0,807 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 345,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,13 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J=2 Hz, 1H), 3,71-3,70 (m, 1 H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,42-2,41 (m, 4H), 2,34-2,32 (m, 1H), 2,23-2,18 (m, 2H), 2,00 1,99 (m, 1 H),1,38-1,33 (m, 1 H), 1,27-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 107: ^{(R )-N -(1} ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxino-6-carboxamida ((R)-107)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-107 a partir de ácido 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxino-6-carboxílico (36 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: G^x-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fí)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxino-6-carboxamida (compuesto (R)-107) (58 mg, 56 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,28 min, pureza: 98,41 %; LCMS (W): tR=0,817 min., 315,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 7,40 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 6,93 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,32-4,29 (m, 4H), 3,73-3,41 (m, 4H), 2,41-2,16 (m, 4H), 1,98-1,93 (m, 1 H), 1,43-1,14 (m, 4H).

Ejemplo 108*: clorhidrato de (fl)-2-amino-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxamida ((R)-108)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-108 a partir del compuesto B-179 (60 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (47 mg, 0,31 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fl)-2-amino-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxamida (compuesto (R)-108) (50 mg, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,42 min, pureza: 99,14 %; LCMS (M): tR=0,812 min., 332,0 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 59,01 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,39-3,30 (m, 2H), 2,49- 2,48 (m, 1H), 2,29-2,28 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 109*: clorhidrato de (fl)-6,7-dicloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida ((R)-109)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-109 a partir del compuesto B-182 (120 mg, 0,49 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (75 mg, 0,49 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-D; columna: Boston Symmetrix ODS-R C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,225 % de FA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fl)-6,7-dicloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-109) (82 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,22 min, pureza: 97,50 %; LCMS (H): tR=1,786 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 383,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,19 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,77-3,67 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 2,42-2,41 (m, 1H), 2,28 (d, J=2,8 Hz, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 110*: clorhidrato de (fl)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin- 3-il)-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-^{1 1 0})

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-110 a partir del compuesto B-184 (120 mg, 0,52 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (80 mg, 0,52 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 29-59 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R^{) - 1 1 0}) (70 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,946 min, pureza: 97,54 %; LCMS (Y): tR=0,746 min., (ES+) m/z (M+H)+=367,0; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,20 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J^{1 = 8}Hz, J²=^{6 , 8}Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,42-2,41 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, 1 H), 1,75 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Ejemplo 111*: clorhidrato de (R)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometil)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida ((R)-111)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-111 a partir del compuesto B-187 (146 mg, 0,52 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (80 mg, 0,52 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: G^x-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 30-60 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(trifluorometil)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-111) (116 mg, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,87 min, pureza: 97,89 %; LCMS (H): tR=1,766 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 417,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,24 (s, 1 H), 8,14 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 2,41 2,39 (m, 1 H), 2,27 (d, J=2,8 Hz, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,97-1,80 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Ejemplo 112*: clorhidrato de (R)-7-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-^{1 1 2})

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-112 a partir del compuesto B-190 (126 mg, 0,52 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (80 mg, 0,52 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 24-54 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-7-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-112) (116 mg, 53 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,267 min, pureza: 97,66 %; LCMS (Y): tR=0,716 min., (ES+) m/z (M+H)+ =379,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,12 (s, 1 H), 7,86 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1 H), 7,32 (d, J=⁸,⁸, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,37-3,36 (m, 2H), 2,41 2,40 (m, 1 H), 2,27-2,26 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Ejemplo 113*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-113)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-113 a partir del compuesto B-193 (0,12 g, 0,45 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (70 mg, 0,45 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 28-58 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metil-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-113) (0,12 g, 69 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,59 min, pureza: 97,70 %; LCMS (DD): tR=0,861 min., 397,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,49 (d, J=7,6 Hz, 0,5H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,72-3,70 (m, 2H), 3,38 3,33 (m, 2H), 2,64 (d, J=2,0 Hz, 3H), 2,42-2,41 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 114*: clorhidrato de (R)-7-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-114)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-114 a partir del compuesto B-195 (0,11 g, 0,49 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-114) (0,40 g, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,906 min, pureza: 98,17 %; LCMS (M): tR=1,095 min., 367,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,22 (s, 1H), 7,93 (dd, J1 =8,4 Hz, J2=4 Hz, 1H), 7,42 (t, J=9,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 2,43-2,42 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,20-2,12 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 115*: clorhidrato de (R)-7-ciano-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-115)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-115 a partir del compuesto B-197 (como una mezcla con compuesto B-198) (80 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: G^x-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-ciano-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-115) (15 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,30 min, pureza: 99,66 %; LCMS (M): tR=0,973 min., 340,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,59 (d, J=7,2 Hz, 1H), 58,30 (s, 1H), 7,26 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,64 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 4,29 (s, 1 H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 1 H), 2,45-2,44 (m, 1H), 2,31-2,13 (m, 4H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).

Ejemplo 116*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-116) Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-116 a partir del compuesto B-200 (67 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-116) (72 mg, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,35 min, pureza: 99,66 %; LCmS (M): tR=0,992 min., 345,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,13 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1H),7,44 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=3,6 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,30-2,29 (m, 3H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 117*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-117)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-117 a partir del compuesto B-203 (60 mg, 0,34 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-117) (60 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,66 min, pureza: 96,66 %; LCMS (B): tR=0,702 min., 350,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,21 (d, J=3,2, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 1H), 2,30 (d, J=2,8, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,768 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 118*: clorhidrato de (R)-7-ciclopropil-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-118)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-118 a partir del compuesto B-205 (0,12 g, 0,54 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (70 mg, 0,45 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 24-54 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-7-ciclopropil-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-118) (75 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,228 min, pureza: 100 %; LCMS (B): tR=0,711 min., 355,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,45 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,76 (d, J= Hz, 1 H), 7,39 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,77-3,69 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 2H), 2,44-2,43 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1 H), 1,74 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).

Ejemplo 119*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-119)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-119 a partir del compuesto B-208 (0,11 g, 0,52 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (80 mg, 0,52 mmoles), con un tiempo de reacción de 14 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-119) (0,10 g, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (B) tR=2,765 min, pureza: 97,44 %; LCMS (DD): tR=0,836 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 357,2; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,46-8,44 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,79-7,77 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 4,28 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,28-3,23 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,16-2,11 (m, 2H), 2,09-1,93 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).

Ejemplo 120*: clorhidrato de (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-^{1 2 0})

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-120 a partir del compuesto B-210 (136 mg, 0,26 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (80 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150*30, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R^{) - 1 2 0}) (130 mg, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,346 min, pureza: 98,01 %; LCMS (B): tR=0,733 min., (ES+) m/z (M+H)+ =399,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,23 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0 Hz, 1H),7,55 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,76 3,67 (m, 2H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,42-2,41 (m, 1H), 2,29-2,28 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 2H),1,99-1,95 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 121*: clorhidrato de (fl)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-^{1 2 1})

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-121 a partir del compuesto B-213 (119 mg, 0,45 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (70 mg, 0,45 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fl)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-121) (60 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR: 3,12 min, pureza: 99,87 %; LCMS (B): tR: 0,585 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 399,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,17 (s, 1H), 7,80 (dd, J1=7,6 Hz, J2=0,8 Hz, 1 H), 7,47-7,43 (m, 1 H), 7,39 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J1=4,8 Hz, J2=1,2 Hz, 1 H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 4H), 3,49-3,31 (m, 2H), 3,28-3,13 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,28 2,26 (m, 1 H), 2,14-2,03 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 1,49 (m, 3H).

Ejemplo 122*: clorhidrato de (R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-indol-2-carboxamida ((R)-122)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-122 a partir del ácido 1 H-indol-2-carboxílico (80 mg, 0,50 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (70 mg, 0,45 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250*50, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 30-60 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)]. Los sólidos resultantes se disolvieron en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizaron nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1H-indol-2-carboxamida (compuesto (R)-122) (50 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,99 min, pureza: 98,13 %; LCMS (G): tR=2,280 min., 298,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 7,66-7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,48-7,46 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,12-7,08 (t, J=7,2Hz, 1 H), 4,31 (s, 1H), 3,77-3,69 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 2H), 2,48-2,44 (m, 1 H), 2,28-2,27 (m, 1 H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1 H), 1,77 (s, 1 H) 1,51 (s, 2H).

Ejemplo 123*: clorhidrato de (fí)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b] tiofeno-2-carboxamida ((R)-123)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-123 a partir del compuesto B-215 (0,13 g, 0,54 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (70 mg, 0,45 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-D; columna: Boston Green ODS C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 42-72 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,225 % de FA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fí)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-123) (73 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,98 min, pureza: 96,51 %; LCMS (B): tR=0,708 min., 367,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,12-8,09 (m, 2H), 7,79 7,76 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,24 (m, 1H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,34-3,31 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,14 2,12 (m, 2H), 1,97-1,96 (m, 1 H), 1,74 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).

Ejemplo 124*: clorhidrato de (fl)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-124)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-124 a partir del compuesto B-216 (120 mg, 0,53 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (82 mg, 0,53 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 250*21,2 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-124) (150 mg, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,54 min, pureza: 97,70 %; LCMS (B): tR=0,646 min., 363,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,04 (s, 1H), 7,65-7,61(m, 2H), 4,26 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,80-3,68 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 2H), 2,42-2,41 (m, 1H), 2,29-2,28 (d, J=2,8Hz, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,50 (m, 3H).

Ejemplo 125*: clorhidrato de (fl)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-125)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-125 a partir del compuesto B-221 (70 mg, 0,28 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (43 mg, 0,28 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fl)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-5,7-difluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-125) (55 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,960 min, pureza: 98,11 %; LCMS (FF): tR=2,570 min., 385,0 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,22-8,21 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,73-7,71 (dd, J1 =8,8 Hz, J2=1,2 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,39-3,31 (m, 2H), 2,44-2,43 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,13-1,94 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 126*: clorhidrato de (fl)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-126)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-126 a partir del compuesto B-223 (98 mg, 0,52 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (80 mg, 0,52 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 29-59 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-126) (70 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,023 min, pureza: 98,27 %; LC^mS (B): tR=0,674 min., (ES+) m/z (M+H)+=329,2; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,16 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J=4,0 Hz, 1H),3,73-3,67 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,42-2,41 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 127*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-127)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-127 a partir del compuesto B-226 (84 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: G^x-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-127) (69 mg, 54 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (C) tR=0,71 min, pureza: 98,06 %; LCMS (DD): tR=0,806 min., 397,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,49 (d, J=7,2 Hz, 0,1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,95 (dd, J1=^{6 , 4}Hz, J2=^{2 , 8}Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 3,81 (c, J=11,2 Hz, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,29-2,28 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 128*: clorhidrato de (R)-7-(dimetilamino)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-128)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-128 a partir del compuesto B-228 (149 mg, en bruto) y compuesto (R)-A-104 (104 mg, 0,67 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-(dimetilamino)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamid (compuesto (R)-128) (44 mg, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,32 min, pureza: 99,66 %; LCMS (FF): tR=2,186 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 358,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,43 (s, 1H), 8,12 (d, J^{= 8}Hz, 1 H), 8,75 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,48 (s, ⁶H), 3,36-3,30 (m, 2H), 2,48-2,47 (m, 1H), 2,30-2,29 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,52 (m, 3H).

Ejemplo 129*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-129)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-129 a partir del compuesto B-230 (119 mg, 0,45 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (70 mg, 0,45 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 20-50 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-129) (70 mg, 35 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (C) tR=2,054 min, pureza: 100 %; LCMS (EE): tR=2,895 min., (ES+) m/z (M+H)+ =398,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,22 (s, 1H), 8,09-8,014 (m, 3H), 7,70 (d, J=3,6 Hz, 1H),7,59 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 2,44-2,43 (m, 1 H), 2,30-2,29 (m, 1 H), 2,19-2,10 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).

Ejemplo 130*: clorhidrato de (fí)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)isoquinolin-3-carboxamida ((R)-130)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-130 a partir de ácido isoquinolin-3-carboxílico (90 mg, 0,52 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (80 mg, 0,52 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 10-40 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fl)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)isoquinolin-3-carboxamida (compuesto (R)-130) (130 mg, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,741 min, pureza: 100 %; LCMS (B): tR=0,575 min., (ES+) m/z (M+H)+ =310,2; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 59,69 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,22 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 8,08 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,41 -3,37 (m, 2H), 2,54-2,47 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,22-2,14 (m, 2H), 2,03-1,96 (m,1 H), 1,80 (s, 3H), 1,56 (s, 3H).

Ejemplo 131*: clorhidrato de (fl)-7-(terc-butil)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-131)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-131 a partir del compuesto B-233 (96 mg, 0,49 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (63 mg, 0,41 mmoles), con un tiempo de reacción de 3 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 32-62 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en ácido clorhídrico 0,2 N y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fi)-7-(terc-butil)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-131) (90 mg, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,71 min, pureza: 96,96 %; LCMS (FF): tR=2,668 min., 371,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,45 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,81 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,47-2,30 (m, 1H), 2,20-1,93 (m, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,59 (s, 1 H), 1,52 (s, 3H).

Ejemplo 132*: clorhidrato de (fl)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fenilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-132)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el Compuesto (R)-132 a partir del compuesto B-235 (99 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-fenilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fl)-132) (70 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,57 min, pureza: 100 %; LC^mS (Y): tR=0,754 min., 391,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,44 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,60-7,46 (m, 5H), 4,27 (s, 1 H), 3,83-3,69 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 1 H), 2,46-2,42 (m, 1 H), 2,30-2,12 (m, 3H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 133*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(1-metilciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-133)

Se preparó el compuesto (R)-133 a partir de B-237 (90 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (60 mg, 0,39 mmoles) usando el procedimiento general B con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(1-metilciclopropil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-133) (62 mg, 47 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,76 min, pureza: 98,18 %; LCMS (GG): tR=2,298 min., 369,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,42 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,80 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 4,29 (s, 1H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,31-2,30 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 3H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,96-0,92 (m, 2H), 0,89-0,86 (m, 2H).

Ejemplo 134*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-etoxibenzo[£>]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-134)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-134 a partir del compuesto B-240 (115 mg, 0,52 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (80 mg, 0,52 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-etoxibenzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-134) (70 mg, 34 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR = 3,13 min, pureza: 96,60 %; LC^mS (EE): tR = 2,861 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 359,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,05 (s, 1H), 7,77 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,42 (d, J=1^{, 6}Hz, 1 H), 7,03 (dd, J=⁸,⁸, 2,0 Hz, 1H), 4,24-4,23 (m, 1H), 4,11 (c, J=^{6 , 8}Hz, 2H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H), 2,40-2,39 (m, 1H), 2,25 (d, J=2,8 Hz, 1H), 2,16-2,10 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (t, J=^{6 , 8}Hz, 3H).

Ejemplo 135*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-135)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-135 a partir del compuesto B-243 (101 mg, 0,45 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (117 mg, 0,45 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fí)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-135) (80 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,37 min, pureza: 99,52 %; LCm S (GG): tR=2,096 min., (ES+) m/z (M+H)+ =359,2; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,10 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 6,97 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,29-4,23 (m, 3H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 2H), 2,41-2,39 (m, 1 H), 2,27-2,26 (m, 1 H), 2,17-2,09 (m, 2H), 1,96-1,901 (m, 1 H), 1,74 (s, 3H), 1,51 -1,47 (m, ⁶H).

Ejemplo 136*: clorhidrato de (fi)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-136)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-136 a partir del compuesto B-246 (107 mg, 0,45 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (70 mg, 0,45 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-I; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 28-58 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fi)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-isopropoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-136) (101 mg, 54 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,970 min, pureza: 98,63 %; LCMS (EE): tR=3,041 min., (ES+) m/z (M+H)+ =373,2; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,09 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 4,87-4,81 (m, 1 H), 4,25 (s, 1H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

Ejemplo 137*: clorhidrato de (fí)-6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-137)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-137 a partir del compuesto B-248 (110 mg, 0,45 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (70 mg, 0,45 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: Gx -B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 38-68 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fi)-6-cloro-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-137) (72 mg, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,982 min, pureza: 98,64 %; LCMS (FF): tR=2,455 min., (ES+) m/z (M+H)+=379,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,13 (s, 1H), 7,66 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,42-2,39 (m, 1 H), 2,28-2,27 (m, 1 H), 2,17-2,09 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).

Ejemplo 138*: clorhidrato de (fí)-N-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxi-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-138)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-138 a partir del compuesto B-251 (0,10 g, 0,45 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (70 mg, 0,45 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metoxi-6-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-138) (0,11 g, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,89 min, pureza: 97,99 %; LCMS (EE): tR=2,864 min., 359,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,41 (d, J=7,2 Hz, 0,6H), 8,12 (s, 1 H), 7,58 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,37 3,34 (m, 2H), 2,45-2,41 (m, 4H), 2,27-2,26 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

Ejemplo 139*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida ((R)-139)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-139 a partir de ácido 1 H-indazol-3-carboxílico d (0,10 g, 0,64 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (90 mg, 0,58 mmoles), con un tiempo de reacción de 3 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 7-37 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (compuesto (R)-139) (62 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,54 min, pureza: 97,71 %; LCMS (FF): tR=2,004 min, 299,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,23 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 2,39-2,29 (m, 2H), 2,22-2,14 (m, 2H), 2,01 -1,95 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).

Ejemplo 140*: clorhidrato de (R)-7-ciclopropil-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[£>]tiofeno-2-carboxamida ((R)-140)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-140 a partir del compuesto B-255 (0,14 g, 0,58 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (90 mg, 0,58 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 30-60 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fi)-7-ciclopropil-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-140) (0,14 g, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,19 min, pureza: 100 %; LCMS (FF): tR=2,536 min., 369,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,36 (d, J=7,2 Hz, 0,5H), 8,08 (s, 1 H), 7,68 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,42-2,41 (m, 1H), 2,27-2,26 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 3H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,17-1,12 (m, 2H), 0,82-0,78 (m, 2H).

Ejemplo 141*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-141)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-141 a partir del compuesto B-258 (132 mg, 0,58 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (90 mg, 0,58 mmoles), con un tiempo de reacción de 3 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 250x21,2 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-141) (119 mg, 56 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,71 min, pureza: 98,06 %; LCMS (FF): tR=2,356 min., 363,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,11 (s, 1H), 7,60 (dd, J1=8,4 Hz, J2=4,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J1=12 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,12 (d, J= 2,4 Hz, 3H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,38-3,28 (m, 2H), 2,40-2,38 (m, 1H), 2,27-2,25 (m, 1H), 2,15-2,10 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).

Ejemplo 142*: clorhidrato de (R)-7-ciano-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida ((R)-142)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-142 a partir del compuesto B-260 (0,11 g, 0,52 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (80 mg, 0,52 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Welch Ultimate AQ-C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-7-ciano-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-6-metilbenzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-142) (0,13 g, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,05 min, pureza: 100 %; LCMS (GG): tR=2,065 min., 354,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,53 (d, J=7,2 Hz, 0,6H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,29-2,28 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 143*: clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(metoximetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-143)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-143 a partir del compuesto B-264 (0,13 g, 0,58 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (90 mg, 0,58 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-(metoximetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-143) (135 mg, 64 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=1,12 min, pureza: 100 %; LCMS (Y): tR=2,205 min., 359,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,41 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,28 (d, J=6,8 Hz, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,40-3,36 (m, 2H), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,12-1,96 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 144*: (R)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-h]cromeno-8-carboxamida ((R)-144)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparo el compuesto (R)-144 a partir del compuesto B-268 (122 mg, 0,52 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (80 mg, 0,52 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 23-43 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-h]cromeno-8-carboxamida (compuesto (R)-144) (150 mg, 71 % de rendimiento) como un solido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,62 min, pureza: 100,00 %; LCMS (FF): tR=2,391 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 371,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,06 (s, 1H), 7,41-7,39 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,17-7,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,39-4,36 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,26(s, 1H), 3,77 3,68 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 2H), 2,94-2,91 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,29-2,28 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 4H), 1,98-1,92 (m, 1 H), 1,76 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 145*: clorhidrato de (fí)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-8,9-dihidro-7H-tieno[2,3-f]cromeno-2-carboxamida ((R)-145)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparo el compuesto (R)-145 a partir del compuesto B-272 (0,14 g, 0,58 mmoles) y el compuesto (fi)-A-104 (90 mg, 0,58 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-8,9-dihidro-7H-tieno[2,3-f]cromeno-2-carboxamida (compuesto (R)-145) (70 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,308 min, pureza: 96,94 %; LCMS (GG): tR=2,058 min., 371,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,09 (s, 1H), 7,66-7,64 (d, J=^{8 , 8}Hz,1 H), 6,94-6,92 (d, J=^{8 , 8}Hz,1H), 4,29-4,26 (m, 3H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,39-3,30 (m, 2H), 2,89 2,86 (m, 2H), 2,43-2,42 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,19-2,14 (m, 4H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 146*: clorhidrato de (fl)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[b]tiofeno-6-carboxamida ((fi)-146)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (fi)-146 a partir del compuesto B-275 (123 mg, 0,64 mmoles) y el compuesto (fi)-A-104 (90 mg, 0,58 mmoles), con un tiempo de reacción de 3 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Welch Ultimate AQ-C18 150 x 30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 20-50 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en ácido clorhídrico 0,2 N y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fi)-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-2-metilbenzo[£>]tiofeno-6-carboxamida (compuesto (R)-146) (110 mg, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,79 min, pureza: 98,20 %; LCMS (GG): tR=1,946 min., 329,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,33 (s, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,15 (s, 1 H), 4,29 (s, 1H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,39-3,29 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,43-2,07 (m, 4H), 1,97-1,90 (m, 1 H), 1,79 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 147*: clorhidrato de (fl)-2-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida ((fi)-147)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-147 a partir del compuesto B-278 (69 mg, 0,32 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (50 mg, 0,32 mmoles), con un tiempo de reacción de 4,5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 25-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de HCl, v/v)]. La disolución resultante se liofilizó dando:

Clorhidrato de (R)-2-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida ((R)-147) (62 mg, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,85 min, pureza: 98,63 %; LCMS (FF): tR=2,278 min., 349,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (D²O, 400 MHz): 5 8,02 (s, 1H), 7,67-7,65 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,57-7,55 (d, J=8,0Hz, 1 H), 7,24 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,27- 3,18 (m, 2H), 2,17 (s, 2H), 2,05-2,03 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 1 H), 1,63 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

Ejemplo 148*: clorhidrato de (R)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-148)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-148 a partir del compuesto B-281 (0,15 g, 0,64 mmoles) y el compuesto (R)-A-104 (90 mg, 0,58 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-cloro-W-(2,2-dimetilquinuclidin-3-il)-7-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-148) (70 mg, 30 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,921 min, pureza: 97,21 %; LCMS (FF): tR=2,508 min., 363,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,17 (s, 1H), 7,78-7,75 (d, J=8,4 Hz,1 H), 7,49-7,47 (d, J=8,4 Hz,1 H), 4,27 (s, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,30-2,29 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Ejemplo 149: clorhidrato (R)-2-amino-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il) tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxamida ((R)-149)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-149 a partir del compuesto B-179 (60 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (47 mg, 0,31 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 35-65 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH3-H2O, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-2-amino-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxamida (compuesto (R)-149) (40 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,24 min, pureza: 99,00 %; LCMS (J): tR=0,880 min., 330,0 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 59,04 9,04 (d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 4,56 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,58-3,33 (m, 3H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,21-2,19 (m, 2H), 2,01-1,99 (m, 1 H), 1,43-1,27 (m, 3H), 1,19-1,16 (m, 1H).

Ejemplo 150: clorhidrato de (R)-6,7-dicloro-W(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida ((R)-150)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-150 a partir del compuesto B-182 (97 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-D; columna: Boston Symmetrix ODS-R C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,225 % de FA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6,7-dicloro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fl)-150) (42 mg, 26 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,73 min, pureza: 100 %; LCMS (H): tR=1,791 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 381,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,21 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,45 (d, J=2,8 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 1,99-1,98 (m, 1H), 1,41 1,38 (m, 1H), 1,36-1,26 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 1H).

Ejemplo 151: clorhidrato de (R)-6-cloro-7-fluoro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-151)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-151 a partir del compuesto B-184 (76 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 32-62 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-cloro-7-fluoro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-151) (60 mg, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,418 min, pureza: 99,26 %; LCMS (Y): tR=0,819 min., (ES+) m/z (M+H)+ =364,9; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,17 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J1=^{8 , 4}Hz, J2=^{7 , 2}Hz, 1H), 4,58 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,70-3,69 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 2H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,34-2,31 (m, 1H), 2,24-2,18 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,38-1,34 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 3H).

Ejemplo 152: clorhidrato de (R)-6-cloro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[¿>]tiofeno-²-carboxamida ((R)-152)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-152 a partir del compuesto B-187 (110 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: G^x-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 30-60 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-cloro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-152) (72 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,34 min, pureza: 98,48 %; LCMS (H): tR=1,773 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 415,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,25 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,74-3,72 (m, 1H), 3,58-3,57 (m, 1H), 3,50-3,42 (m, 2H), 2,45 (d, J=2,8 Hz, 1H), 2,34-2,33 (m, 1H), 2,22-2,17 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 2H), 1,20-1,19 (m, 1H).

Ejemplo 153: clorhidrato de (R)-6-fluoro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-153)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-153 a partir del compuesto B-285 (87 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: P YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-fluoro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-153) (95 mg, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,07 min, pureza: 98,22 %; LCMS (A): tR=1,686 min., 399,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,24-8,21 (m, 2H), 7,47 (t, J=10,0 Hz, 1 H), 4,58 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,59-3,58 (m, 1H), 3,52-3,43 (m, 2H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,34-2,31 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 2H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,38-1,34 (s, 1H), 1,28-1,17 (s, 3H).

Ejemplo 154: clorhidrato de (R)-7-cloro-6-metoxi-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-154)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-154 a partir del compuesto B-190 (96 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 24-54 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-7-cloro-6-metoxi-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-154) (30 mg, 18 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,855 min, pureza: 97,05 %; ^lCM^s(Y): tR=0,720 min., (ES+) m/z (M+H)+ =377,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,11 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=⁸,⁸, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,59-3,58 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 2H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,38-1,33 (m, 1 H), 1,26-1,21 (m, 3H).

Ejemplo 155: clorhidrato de (R)-7-fluoro-6-metoxi-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-155)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-155 a partir del compuesto B-170 (74 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 29-59 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-7-fluoro-6-metoxi-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-²-carboxamida (compuesto (fi)-155) (40 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,535 min, pureza: 98,25 %; LCMS (Y): tR=0,768 min., (ES+) m/z (M+H)+ =361,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,11 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,34 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,59-3,58 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, 1H), 2,34-2,33 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,38-1,34 (m, 1H), 1,27-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 156: clorhidrato de (R)-7-cloro-6-metil-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-156)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-156 a partir del compuesto B-173 (74 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-pack ODS-AQ 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 33-63 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fi)-7-cloro-6-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fl)-156) (55 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (B) tR=2,594 min, pureza: 97,66 %; LCMS (B): tR=0,737 min., (ES+) m/z (M+H)+ =361,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,13 (s, 1 H), 7,77 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J=3,2 Hz, 1H), 3,74-3,70 (m, 1 H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 2H), 2,00-1,99 (m, 1 H), 1,38-1,34 (m, 1 H), 1,27-1,19 (m, 3H).

Ejemplo 157: clorhidrato de (R)-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-157)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-157 a partir del compuesto B-193 (85 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 41-71 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH3-H2O, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometil) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-157) (50 mg, 35 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,12 min, pureza: 97,64 %; ^lC^mS (DD): tR=0,829 min., 395,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,21 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,59 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,78 3,74 (m, 1 H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,52-3,42 (m, 2H), 2,66 (d, J=2,0 Hz, 3H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,41-1,37 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 158: clorhidrato de (R)-7-cloro-6-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-158)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-158 a partir del compuesto B-195 (91 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 26-56 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-cloro-6-fluoro-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-158) (30 mg, 23 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,412 min, pureza: 100 %; LCMS (J): tR=1,471 min., 365,0 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,72 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,228 (s, 1H), 7,94 (dd, J1 =^{8 , 8}Hz, J2=4,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,72 (m, 1 H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 2H), 2,48-2,47 (m, 1H), 2,39-2,36 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 2H), 2,05 2,02 (m, 1H), 1,40-1,37 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 159: clorhidrato de (R)-6-ciclopropil-7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-159)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-159 a partir del compuesto B-288 (78 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-6-ciclopropil-7-fluoro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b] tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-159) ^{( 6 8}mg, 56 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,55 min, pureza: 97,97 %; LCMS (M): tR=1,139 min., 371,2 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,12 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,73-3,61 (m, 1H), 3,40-3,42 (m, 3H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 4H), 1,38-1,23 (m, 4H), 1,12-1,10 (m, 2H), 0,86-0,84 (m, 2H).

Ejemplo 160: clorhidrato de (R)-7-ciano-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b] tiofeno-²-carboxamida ((fi)-160)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-160 a partir del compuesto B-197 (como una mezcla con compuesto B-198) (80 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (59 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: Gx -E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-ciano-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fl)-160) (19 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,52 min, pureza: 100 %; LCMS (M): tR=0,860 min., 338,1 m/z (M+1); 1 H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,25 (d, J=10,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J=^{6 , 8}Hz, 1H), 7,63 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 1 H), 3,42-3,37 (m, 1H), 3,25-3,22 (m, 1 H), 3,13-3,06 (m, 2H), 2,24 (s, 1H), 2,14-1,93 (m, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,14-0,85 (m, 4H).

Ejemplo 161: clorhidrato de (R)-7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b] tiofeno-²-carboxamida ((fi)-161)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-161 a partir del compuesto B-200 ^{( 6 8}mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-metoxi-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-161) (79 mg, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,84 min, pureza: 98,72 %; Lc Ms (M): tR=0,993 min., 343,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,15 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1H),7,42 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,77 3,59 (m, 1H), 3,59-3,41 (m, 3H), 2,46-2,33 (m, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,41 -1,20 (m, 4H).

Ejemplo 162: clorhidrato de (R)-6,7-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-162)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-162 a partir del compuesto B-203 (60 mg, 0,34 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x21,2 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-6,7-difluoro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-162) (20 mg, 18,2 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,14 min, pureza: 97,6 %; LCMS (DD): tR=0,803 min., 348,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,21 (d, J=3,6, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 4,59 (d, J=2,8, 1H), 3,73-3,72 (m, 1H), 3,3,61-3,60 (m, 1H), 3,54-3,42 (m, 2H), 2,47 (d, J=2,8, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,42-1,36 (s, 1H), 1,30-1,21 (m, 3H).

Ejemplo 163: clorhidrato de (R)-6-cloro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-2-carboxamida ((fi)-163)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-163 a partir del compuesto B-290 (77 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 250x21,2 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 10-40 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-6-cloro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-2-carboxamida (compuesto (fí)-163) (50 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,05 min, pureza: 98,40 %; LCMS (H): tR=2,503 min, 331,0 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,74 (d, J = 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37 (dd, J1=^{8 , 5}Hz, J2=1^{, 8}Hz,1H), 4,60 (s, 1H), 3,76-3,75 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,32-2,14 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,35-1,18 (m, 4H).

Ejemplo 164: clorhidrato de (R)-7-cloro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-2-carboxamida ((fi)-164)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-164 a partir del compuesto B-292 (77 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 26-56 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-cloro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-2-carboxamida (compuesto (fí)-164) (40 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=1,935 min, pureza: 98,61 %; LCMS (J): tR=1,341 min., 331,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,72 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (d, J^{= 8}Hz, 1H), 7,35 (t, J^{= 8}Hz, 1H), 4,63 (s, 1 H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,61 -3,53 (m, 1 H), 3,51-3,44 (m, 2H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 2H), 2,03-2,01 (m, 1H), 1,40-1,20 (m, 4H).

Ejemplo 165: clorhidrato de (R)-7-ciclopropil-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-165)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-165 a partir del compuesto B-205 ^{( 8 6}mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fi)-7-ciclopropil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-165) (25 mg, 20 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,710 min, pureza: 98,62 %; LCMS (B): tR=0,719 min., 353,2 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,19 (s, 1 H), 7,77 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J^{= 8}Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 2H), 2,48-2,47 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 3H), 2,03-2,02 (m, 1H), 1,42-1,40 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 3H), 1,11-1,09 (m, 2H), 0,85-0,83 (m, 2H).

Ejemplo 166: clorhidrato de (fi)-7-isopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-²-carboxamida ((R)-166)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-166 a partir del compuesto B-208 ^{( 8 6}mg, 0,40 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (60 mg, 0,40 mmoles), con un tiempo de reacción de 14 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-7-isopropil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-166) (80 mg, 52 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (B) tR=2,297 min, pureza: 97,72 %; LCMS (DD): tR=0,833 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 355,2; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 88,17-8,17 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,79-7,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 4,60-4,60 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,60-3,49 (m, 1H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,48-2,47 (m, 1H), 2,39-2,29 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,44-1,38 (m, 7H), 1,30-1,24 (m, 3H).

Ejemplo 167: clorhidrato de (fi)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-167)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el Compuesto (fi)-167 a partir del compuesto B-210 (103 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: Gx -B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-²-carboxamida (compuesto (R)-167) (90 mg, 53 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=1,854 min, pureza: 97,78 %; LCMS (B): tR=0,723 min., (ES+) m/z (M+H)+ =397,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,23 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0 Hz, 1H),7,54 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,72-3,71 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 2H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,34-2,32 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,39-1,35 (m, 1H), 1,28-1,19 (m, 3H).

Ejemplo 168: clorhidrato de (R>N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-168)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-168 a partir del compuesto B-213 ^{( 8 6}mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-168) (50 mg, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,70 min, pureza: 100 %; LCMS (B): tR=0,570 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 397,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,21 (s, 1H), 7,80 (dd, J1=^{3 , 6}Hz, J2=^{0 , 8}Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,37 (d, J=^{6 , 8}Hz, 1 H), 4,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,75-3,76 (m, 1H), 3,69-3,64 (m, 2H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,59 3,40 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,45-2,43 (m, 1H), 2,21-2,20 (m, 1H), 2,19-2,17 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 5H), 1,41-1,39 (m, 1 H), 1,33-1,25 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 1H).

Ejemplo 169: (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-2-carboxamida ((R)-169)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-169 a partir del ácido benzo[d]oxazol-2-carboxílico (53 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18250x50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 16-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH3-H2O, v/v)] dando:

(R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[d]oxazol-2-carboxamida (compuesto (R)-169) (50 mg, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=1,77 min, pureza: 97,86 %; LCMS (J): tR=1,022 min., 298,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 7,87 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (td, J1=^{8 , 0}Hz, J2=^{1 , 2}Hz, 1H), 7,50 (td, J1=^{8 , 0}Hz, J2=^{1 , 2}Hz, 1H), 4,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,23-3,22 (m, 1H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,15-1,13 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,87-1,83 (m, 2H), 1,58-1,54 (m, 1 H), 0,92-0,88 (m, 2H), 0,77-0,74 (m, 1 H), 0,70-0,65 (m, 1 H).

Ejemplo 170: clorhidrato de (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1H-indol-2-carboxamida ((R)-170)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-170 a partir de ácido 1 H-indol-2-carboxílico (70 mg, 0,43 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250*50, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 30-60 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de NH³■ H²O, v/v)]. Los sólidos resultantes se disolvieron en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizaron nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-2-carboxamida (compuesto (R)-170) (40 mg, 35 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,56 min, pureza: 98,54 %; LCMS (J): tR=1,11 min., 296,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,66-7,64 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,48-7,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,11-7,08 (t, J=7,6Hz, 1H), 4,62-4,61 (d, J=2,0Hz, 1H), 3,75-3,74 (m, 1H), 3,60-3,59 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 1 H), 1,39-1,37 (m, 1H) 1,30-1,16 (m, 3H).

Ejemplo 171: clorhidrato de (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida ((R)-171)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (fl)-171 a partir de ácido tieno[2,3-c]piridin-2-carboxílico (59 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (fl)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida (compuesto (fl)-171) (40 mg, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,41 min, pureza: 100 %; LCMS (K): tR=0,776 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 314,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 59,73 (s, 1H), 8,70 (s, 1 H), 58,69 (s, 1H), 8,58 (d, J=6,4 Hz 1H), 4,61 (d, J=2,8 Hz 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,47-3,40 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,43-1,30 (m, 3H), 1,18-1,16 (m, 1 H).

Ejemplo 172: clorhidrato de (R)-6-cloro-5-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-172)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-172 a partir del compuesto B-215 (91 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-D; columna: Boston Green ODS C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 42-72 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,225 % de FA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-cloro-5-fluoro-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fl)-172) (50 mg, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,50 min, pureza: 100 %; LCMS (B): tR=0,712 min., 365,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,12 8,11 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,79-7,77 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,56-4,55 (m, 1H), 3,69-3,68 (m, 1H), 3,59 3,58 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, 1H), 2,33-2,30 (m, 1H), 2,23-2,16 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,37 1,33 (m, 1H), 1,25-1,18 (m, 3H).

Ejemplo 173: clorhidrato de (R)-5-fluoro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-173)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-173 a partir del compuesto B-216 (60 mg, 0,27 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (40 mg, 0,27 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 250*21,2 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 15-45 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-5-fluoro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b] tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-173) (80 mg, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,54 min, pureza: 97,70 %; L^{c m}S (B): tR=0,649 min., 361,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,04 (s, 1 H), 7,64-7,61 (m, 2H), 4,57-4,56 (d, J=2,0Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,50 3,45 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, J=2,8Hz, 1H), 2,35-2,34 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 2H), 2,02-2,01 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 1 H) 1,28-1,19 (m, 3H).

Ejemplo 174: clorhidrato de (R)-5,6-difluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-174)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-174 a partir del compuesto B-295 (0,10 g, 0,47 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (71 mg, 0,47 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 40-46 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % amoniaco, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-5,6-difluoro-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-174) (50 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,17 min, pureza: 96,13 %; LCmS (GG): tR=2,016 min., 349,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,14 (s, 1H), 7,93-7,89 (c, 1 H), 7,86-7,82 (c, 1 H), 4,59-4,57 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 1 H), 3,60-3,59 (m, 1H), 3,50 3,45 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 2H), 2,02-2,01 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,39-1,19 (m, 3H).

Ejemplo 175: clorhidrato de (R)-6-cloro-5,7-difluoro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-175)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-175 a partir del compuesto B-221 (40 mg, 0,16 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (24 mg, 0,16 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-cloro-5,7-difluoro-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiophene-2-carboxamida (compuesto (fi)-175) (50 mg, 74 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,440 min, pureza: 100,00 %; LCMS (GG): tR=2,353 min., 383,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,20 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,76-7,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,73-3,71 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,54-3,42 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,23-2,20 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,39-1,37 (m, 1H), 1,29 1,21 (m, 3H).

Ejemplo 176: clorhidrato de (R)-7-metil-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fi)-176)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el Compuesto (R)-176 a partir del compuesto B-223 (51 mg, 0,26 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-H; columna: Waters Xbridge 150x25, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 34-64 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % amoniaco, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-7-metil-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-176) (40 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,526 min, pureza: 97,61 %; LCMS (B): tR=0,677 min., (ES+) m/z (M+H)+=327,2; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,19 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J=3,6 Hz, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1 H), 3,49-3,45 (m, 2H),2,58 (s, 3H), 2,48-2,47 (m, 1H), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,26-2,20 (m, 2H), 2,02-2,00 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 177: clorhidrato de (R)-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-177)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-177 a partir del compuesto B-226 (68 mg, 0,26 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 42-72 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de NH³-H²Ü, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-177) (40 mg, 35 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,16 min, pureza: 98,49 %; LC^mS (DD): tR=0,790 min., 395,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,20 (s, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 4,58 (d, J=3,0 Hz, 1H), 3,81 (c, J=10,8 Hz, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,46-2,45 (m, 1 H), 2,38-2,32 (m, 1 H), 2,24 2,17 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,39-1,36 (m, 1H), 1,29-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 178: clorhidrato de (R)-7-(dimetilamino)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-178)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (fi)-178 a partir del compuesto B-228 (110 mg, en bruto) y compuesto (fi)-A-111 (75 mg, 0,49 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 19-49 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-(dimetilamino)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-178) (38 mg, 18 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,86 min, pureza: 99,74 %; LCMS (FF): tR=2,147 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 356,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,45 (s, 1H), 8,15 (d, J=8 Hz, 1H), 7,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 4,59 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,58-3,57 (m, 1H), 3,49 (s, 6H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,47-2,38 (m, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H), 2,00-1,99 (m, 1H), 1,42-1,26 (m, 3H), 1,18-1,16 (m, 1H).

Ejemplo 179: clorhidrato de (R)-7-(metilsulfonil)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-179)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-179 a partir del compuesto B-297 (101 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 23-53 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % amoniaco, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-7-(metilsulfonil)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (fi)-179) (95 mg, 56 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=0,83 min, pureza: 100 %; LCMS (EE): tR=2,449 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 391,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,24 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,68 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 4,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,69-3,68 (m, 1 H), 3,57-3,56 (m, 1H), 3,48-3,41 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,44 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 2,32-2,29 (m, 1 H), 2,21 -2,16 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 1H), 1,34-1,31 (m, 1H), 1,25-1,18 (m, 3H).

Ejemplo 180: clorhidrato de (R)-7-morfolino-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-180)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparo el compuesto (R)-180 a partir del compuesto B-299 (104 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purifico por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 18-48 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El solido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-7-morfolino-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-180) (30 mg, 18 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,88 min, pureza: 99,09 %; LCMS (Z): tR=1,424 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 398,2; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,11 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 1 H), 3,90 (t, J=4,2 Hz, 4H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,20 (s, 4H), 2,43 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 2,32-2,30 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 2H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,36-1,33 (m, 1H), 1,26-1,19 (m, 2H).

Ejemplo 181: clorhidrato de (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-²-carboxamida ((R)-181)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-181 a partir del compuesto B-230 (69 mg, 0,26 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-H; columna: Waters Xbridge 150x25 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 32-62 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % amoniaco, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(tiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-(compuesto (R)-181) (60 mg, 53 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,965 min, pureza: 100 %; LCMS (GG): tR=2,138 min., (ES+) m/z (M+H)+ =396,0; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,20 (s, 1H), 8,08-8,03 (m, 3H), 7,68 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,59 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,59-3,48 (m, 1H), 3,46-3,44 (m, 2H), 2,48-2,47 (m, 1H), 2,36-2,35 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,38-1,36 (m, 1 H), 1,30-1,22(m, 3H).

Ejemplo 182: clorhidrato de (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)isoquinolin-3-carboxamida ((R)-182)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-182 a partir del ácido isoquinolin-3-carboxílico ^{( 6 8}mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 10-40 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)isoquinolin-3-carboxamida (compuesto (R)-182) (75 mg, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,251 min, pureza: 99,49 %; LCMS (B): tR=0,562 min., (ES+) m/z (M+H)+ =308,2; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 59,71 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 8,54 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,25 (t, J=7,2 Hz, 1H), 8,10 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,70 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,56-3,48 (m, 2H), 2,55-2,54 (m, 1H), 2,45-2,43 (m, 1 H), 2,29-2,22 (m,2H), 2,09-2,04 (m,1H), 1,46-1,34 (m, 3H), 1,26-1,23 (m, 1H).

Ejemplo 183: clorhidrato de (R)-2-ciclopropil-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida ((R)-183)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-183 a partir del compuesto B-301 ^{( 6 6}mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 20-50 % de acetonitrilo en H2O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (ñ)-2-ciclopropil-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida (compuesto (R)-183) (50 mg, 45 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,40 min, pureza: 97,21 %; LCMS (BB): tR=0,944 min., 337,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 7,99 (d, J=0,8 Hz, 1 H), 7,72-7,69 (dd, J1=^{8 , 4}Hz, Ü2=^{1 , 6}Hz, 1H), 7,47-7,45 (d, J¹=^{8 , 8}Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,59-4,58 (d, J=2 Hz, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,60-3,58 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,32 (m, 1 H), 2,23-2,12 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,41-1,40 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 3H), 1,07-1,05 (m, 2H), 1,00-0,98 (m, 2H).

Ejemplo 184: clorhidrato de (R)-7-(terc-butil)-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-184)

^{Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (}R^{)-184 a partir del compuesto B-233 (80 mg, 0,34 mmoles) y el compuesto (}R^{)-A-111 (52 mg, 0,34 mmoles), con un tiempo de reacción de 3 horas. El producto}se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Gemini C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 32-62 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en ácido clorhídrico 0,2 N y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fi)-7-(terc-butil)-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-^{carboxamida (compuesto (}R^{)-184) (70 mg, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A)}tR=2,25 min, pureza: 98,87 %; LCMS (FF): tR=2,648 min, 369,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, J1=^{7 , 6}Hz, 1 H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1 H),4,61 (s, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,62 3,60 (m, 1 H), 3,52-3,43 (m, 2H), 2,48-2,17 (m, 4H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,58 (s, 9H), 1,42-1,36 (m, 1H), 1,30 1,22 (m, 3H).

Ejemplo 185: (fi)-7-(2-hidroxipropan-2-il)-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-^{2 -carboxamida ((}R^)-185)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-185 a partir del compuesto B-303 (78 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250 x 50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 32-62 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de NH3-H2O, v/v)] dando:

(fi)-7-(2-hidroxipropan-2-il)-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-185) (20 mg, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,63 min, pureza: 95,08 %; LCMS (EE): tR=2,611 min., 371,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,07 (s, 1H), 7,80 (d, J=^{6 , 8}Hz, 1 H),7,44-7,38 (m, 2H), 4,23 (s, 1 H), 3,28-3,26 (m, 1 H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,94 2,87 (m, 2H), 2,12 (m, 1 H), 2,03-1,97 (m, 1 H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,71 (s, ⁶H), 1,58 (m, 1 H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0,80-0,67 (m, 2H).

Ejemplo 186: clorhidrato de (R)-7-fenil-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b] tiofeno-2-carboxamida ((R)-186)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-186 a partir del compuesto B-235 (99 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fí)-7-fenil-W-(1 -azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-186) (70 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,19 min, pureza: 98,88 %; LCMS (Y): tR=0,752 min., 389,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,24 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,59-7,45 (m, 5H), 4,58 (s, 1H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,49 3,48 (m, 1 H), 3,46-3,44 (m, 2H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,30-2,12 (m, 3H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 1H), 1,32-1,30 (m, 2H), 1,27-1,25 (m, 1 H).

Ejemplo 187: clorhidrato de (fí)-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida ((R)-187)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-187 a partir del compuesto B-307 (94 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 46-76 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de NH3-H2O, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fí)-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-187) (64 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,08 min, pureza: 98,79 %; LCMS (FF): tR=2,597 min., 421,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,71 (d, J=8,0 Hz, 0,1H), 8,19 (s, 1H), 7,95(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,49(t, J=7,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,59-3,58 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,34-2,33 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,01-1,99 (m, 1H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,41 1,35 (m, 1 H), 1,28-1,18 (m, 5H).

Ejemplo 188: clorhidrato de (R)-7-(1-metilciclopropil)-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-²-carboxamida ((fí)-188)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-188 a partir del B-237 (76 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-(1 -metilciclopropil)-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b] tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-188) (29 mg, 24 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,30 min, pureza: 95,77 %; lCm S (GG): tR=3,152 min., 367,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,65 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,80 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 3,78 3,71 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,50-3,44 (m, 2H), 2,48-2,34 (m, 2H), 2,26-2,19 (m, 2H), 2,02-2,01 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,38-1,21 (m, 4H), 0,96-0,93 (m, 2H), 0,88-0,85 (m, 2H).

Ejemplo 189: clorhidrato de (R)-6-etoxi-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida ((R)-189)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-189 a partir del compuesto B-240 (88 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 34-64 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % amoniaco, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-etoxi-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[¿>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-189) (64 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,68 min, pureza: 99,24 %; LCMS (EE): tR=2,864 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 357,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,01 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,53 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,10 (c, J=6,8 Hz, 2H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,49-3,41 (m, 2H), 2,41 (d, J=2,8 Hz, 1H), 2,32-2,29 (m, 1H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,41 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,34-1,31 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 3H).

Ejemplo 190: clorhidrato de (R)-7-etoxi-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-190)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-190 a partir del compuesto B-243 (73 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: YMC-Actus Pro C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-etoxi-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-190) (22 mg, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,81 min, pureza: 99,20 %; LCMS (EE): tR=2,914 min., (ES+) m/z (M+H)+ =357,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 8,13 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,95 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,25 (dd, J¹=14 Hz, J²=7,6 Hz, 2H), 3,76-3,71 (m, 1 H), 3,57-3,55 (m, 1 H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,44-2,43 (m, 1 H), 2,37-2,33 (m, 1H), 2,22-2,15 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,50-1,46 (m, 3H), 1,39-1,38 (m, 1H), 1,31-1,53 (m, 3H).

Ejemplo 191: clorhidrato de (fi)-7-isopropoxi-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-191)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el Compuesto (R)-191 a partir del compuesto B-246 (63 mg, 0,26 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 150x30mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 23-48 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-7-isopropoxi-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-191) (32 mg, 30 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,480 min, pureza: 96,59 %; LCMS (FF): tR=2,502 min., (ES+) m/z (M+H)+ =371,1; 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,09 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,57 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, 1H), 2,36-2,34 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,38-1,36 (m, 1 H), 1,37-1,16 (m, 3H).

Ejemplo 192: clorhidrato de (R)-6-cloro-7-metoxi-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((fl)-192)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-192 a partir del compuesto B-248 (64 mg, 0,26 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (40 mg, 0,26 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; Phenomenex Synergi C18 C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 23-48 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (R)-6-cloro-7-metoxi-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-(compuesto (R)-192) (25 mg, 23 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,490 min, pureza: 100 %; LCMS (FF): tR=2,447 min., (ES+) m/z (M+H)+=377,0; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,16 (s, 1H), 7,67 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,72 3,71 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 1 H), 1,38-1,37 (m, 1 H), 1,29-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 193: clorhidrato de (fi)-7-metoxi-6-metil-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-193)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-193 a partir del compuesto B-251 (73 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 33-63 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de NH3-H2O, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-7-metoxi-6-metil-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida-(compuesto (fl)-193) (58 mg, 45 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,48 min, pureza: 94,50 %; LCMS (EE): tR=2,842 min., 357,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,11 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,56 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,58-3,57 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 2H), 2,44-2,43 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 2,23-2,16 (m, 2H), 2,01 -1,95 (m, 1 H), 1,38-1,36 (m, 1 H), 1,28-1,19 (m, 3H).

Ejemplo 194: clorhidrato de (fi)-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1H-indazol-3-carboxamida ((fl)-194)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-194 a partir de ácido 1H-indazol-3-carboxílico (59 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,36 mmoles), con un tiempo de reacción de 3 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-F; columna: YMC-Actus Pro-C18 150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 12-37 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (compuesto (R)-194) (40 mg, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,27 min, pureza: 98,71 %; LCMS (FF): tR=1,984 min, 297,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J=^{8 , 8}Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,62-3,45 (m, 3H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,29-2,21 (m, 3H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,41-1,37 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 3H).

Ejemplo 195: (R)-1 -metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-⁶-carboxamida ((R)-195)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-195 a partir de ácido 1 -metil-1 H-indol-⁶-carboxílico (60 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (69 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 3 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-C; columna: Phenomenex Gemini C18250x50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de NH3-H2Ü, v/v)] dando:

(R)-1 -metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-⁶-carboxamida (compuesto (R)-195) (60 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,99 min, pureza: 100,00 %; LCMS (FF): tR=2,071 min, 310,0 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 57,95 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,55 (dd, J¹=8,0 Hz, J1=^{1 , 2}Hz, 1H), 7,35 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,10-2,87 (m, 3H), 2,14-2,12 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 3H), 1,59-1,53 (m, 1H), 0,92-0,89 (m, 2H), 0,77-0,70 (m, 2H).

Ejemplo 196: clorhidrato de (fl)-7-ciclopropil-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-196)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-196 a partir del compuesto B-255 (76 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 44-74 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de NH³■ H²O, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fl)-7-ciclopropil-6-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-196) (59 mg, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,79 min, pureza: 98,99 %; Lc Ms (GG): tR=2,210 min., 367,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,08 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 4,56 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,73 3,72 (m, 1 H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,44-2,43 (m, 1H), 2,34-2,33 (m, 1H), 2,23 2,15 (m, 2H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,42-1,37 (m, 1H), 1,29-1,12 (m, 5H), 0,81-0,77 (m, 2H).

Ejemplo 197: clorhidrato de (fl)-6-fluoro-7-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-197)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-197 a partir del compuesto B-258 (74 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 3 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Phenomenex Synergi C18 250x21,2 mm, tamaño de partículas: 4 pm; fase móvil: 25-55 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fl)-6-fluoro-7-metoxi-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-²-carboxamida-(compuesto (R)-197) (55 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,27 min, pureza: 100 %; LCMS (GG): tR=1,936 min., 361,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,11 (s, 1 H), 7,60 (dd, J1=^{8 , 4}Hz, J2=^{4 , 0}Hz, 1H), 7,27 (dd, J1^{= 1 2}Hz, J2=^{8 , 4}Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,12 (d, J= 2,4 Hz, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,22-2,16 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,40-1,34 (m, 1 H), 1,27-1,17(m, 3H).

Ejemplo 198: clorhidrato de (R)-7-ciano-6-metil-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida ((R)-198)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-198 a partir del compuesto B-260 (64 mg, 0,30 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (45 mg, 0,30 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 34-64 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de NH³■ H²O, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (fi)-7-ciano-6-metil-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[£>]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-198) (51 mg, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,56 min, pureza: 97,32 %; LCMS (GG): tR=2,059 min., 352,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 3,76-3,72 (m, 1 H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 1 H), 1,40-1,36 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 2H), 1,21-1,19 (m, 1H).

Ejemplo 199: clorhidrato de (R)-7-(metoximetil)-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-199)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-199 a partir del compuesto B-264 (0,11 g, 0,51 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (70 mg, 0,46 mmoles), con un tiempo de reacción de 1 hora. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-E; columna: Agella Venusil ASB C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 27-57 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,5 % de HCl, v/v)] dando:

Clorhidrato de (fi)-7-(metoximetil)-W-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b] tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-199) (98 mg, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,88 min, pureza: 99 %; LCMS (Y): tR=2,265 min., 357,2 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,60-4,59 (m, 1H), 3,77-3,72 (m, 1 H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,51-3,50 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 2,26-2,20 (m, 2H), 2,19-1,98 (m, 1H), 1,37-1,22 (m, 4H).

Ejemplo 200: clorhidrato (fi)-6-(metoximetil)-W-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-200)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-200 a partir del compuesto B-311 (96 mg, 0,43 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250x50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 31-61 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % amoniaco, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó otra vez dando:

Clorhidrato de (R)-6-(metoximetil)-W(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto (R)-200) (75 mg, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,64 min, pureza: 98,75 %; LCMS (FF): tR=2,253 min., 357,1 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,18 (s, 1H), 7,93-7,91 (m, 2H), 7,43 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,76-3,74 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1 H), 3,52-3,43 (m, 5H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 1H), 2,24-2,18 (m, 2H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,42 1,39 (m, 1H), 1,34-1,25 (m, 2H), 1,21-1,18 (m, 1H).

Ejemplo 201: clorhidrato de (R)-N(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-fr]cromeno-8-carboxamida ((fl)-^{2 0 1})

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-201 a partir del compuesto B-268 (92 mg, 0,39 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (60 mg, 0,39 mmoles), con un tiempo de reacción de 16 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18 250*50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 36-66 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de NH³■ H²O, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-fr]cromeno-8-carboxamida (compuesto (R)-201) (40 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=3,18 min, pureza: 94,85 %; LCMS (GG): tR=1,978 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 369,1; ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,06 (s, 1H), 7,41-7,39 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,17-7,15 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,38-4,36 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,60-3,59 (m, 1H), 3,52-3,43 (m, 2H), 2,94-2,91 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 2H), 2,15-2,11 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,41 1,35 (m, 1H), 1,28-1,19 (m, 3H).

Ejemplo 202: clorhidrato de (R)-2-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida ((fl)-^{2 0 2})

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-202 a partir del compuesto B-275 (63,13 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 3 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Welch Ultimate AQ-C^{1 8}150x30 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 22-52 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-2-metil-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida (compuesto (R)-202) (50 mg, 22 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,42 min, pureza: 100,00 %; LCMS (GG): tR=1,970 min., 327,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,32 (s, 1 H), 7,78 (t, J=10 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,74-3,51 (m, 2H), 3,50-3,41 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,36-2,16 (m, 3H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,40-1,21 (m, 4H).

Ejemplo 203: clorhidrato de (R)-2-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida ((fi)-203)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-203 a partir del compuesto B-278 (70 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (fi)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 4,5 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-A; columna: Phenomenex Gemini C18250*50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 38-68 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,05 % de NH³■ H²O, v/v)]. Los sólidos resultantes se disolvieron en ácido clorhídrico 0,2 M y se liofilizaron nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-2-cloro-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida ((R)-203) (45 mg, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,47 min, pureza: 99,28 %; LCMS (FF): tR=2,342 min., 347,0 m/z (M+1); 1H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,60-8,58 (d, J=8,0Hz, 0,4H), 8,32 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,71-3,58 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 2H), 2,46 (s, 1H), 2,31 -2,16 (m, 3H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,37-1,35 (m, 1H), 1,26-1,22 (m, 3H).

Ejemplo 204: clorhidrato de (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-8,9-dihidro-7H-tieno[2,3-f]cromeno-2-carboxamida ((R)-204)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-204 a partir del compuesto B-272 (77 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Xtimate C18 150*25 mm, tamaño de partículas: 5 pm; fase móvil: 17-47 % de acetonitrilo en H²O (añadir 0,1 % de TFA, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-8,9-dihidro-7H-tieno[2,3-f]cromeno-2-carboxamida (compuesto (R)-204) (30 mg, 23 % de rendimiento) como un sólido amarillo: cSFC analítica (A) tR=2,902 min, pureza: 99,03 %; LCMS (FF): tR=2,372 min., 369,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 58,09 (s, 1H), 7,66-7,64 (d, J=^{8 , 8}Hz,1 H), 6,94-6,92 (d, J=^{8 , 8}Hz,1 H), 4,58 (s, 1H), 4,29-4,26 (m, 2H), 3,74-3,73 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,52-3,41 (m, 2H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,21-2,14 (m, 4H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,39-1,37 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 205: clorhidrato de (R)-6-cloro-7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ((R)-205)

Siguiendo el procedimiento general B, se preparó el compuesto (R)-205 a partir del compuesto B-281 (82 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto (R)-A-111 (50 mg, 0,33 mmoles), con un tiempo de reacción de 12 horas. El producto se purificó por HPLC prep [Instrumento: GX-B; columna: Phenomenex Gemini C18 250*50 mm, tamaño de partículas: 10 pm; fase móvil: 41-71 % de acetonitrilo en H2O (añadir 0,05 % amoniaco, v/v)]. El sólido resultante se disolvió en disolución 0,2 M de ácido clorhídrico y se liofilizó nuevamente dando:

Clorhidrato de (R)-6-cloro-7-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'il)benzo[b]tiop hene-2-carboxamida -(compuesto (R)-205) (30 mg, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco: cSFC analítica (A) tR=2,539 min, pureza: 100,00 %; LCMS (GG): tR=2,235 min., 361,1 m/z (M+1); ¹H-RMN (CD³OD, 400 MHz): 5 8,17 (s, 1H), 7,78-7,75 (d, J=8,4 Hz,1 H), 7,49-7,47 (d, J=8,4 Hz,1 H), 4,60-4,58 (m, 1H), 3,74-3,73 (m, 1H), 3,59-3,46 (m, 3H), 2,62 (m, 3H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,26-2,20 (m, 3H), 2,18-2,00 (m, 1H), 1,39 1,37 (m, 1 H), 1,30-1,20 (m, 3H).

Ejemplo 206: Siguiendo el procedimiento general B, se prepararon los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 2 de modo análogo a los ejemplos precedentes:

Tabla 2:

Cristalización experimentos

Ejemplo 207*: monofumarato de (R)-2,2-dimetil-N-((R)-1-feniletil)quinuclidin-3-amina (monofumarato de (R,R)-A-107)

Se filtró una disolución de 2,2-dimetil-N-((R)-1-feniletil)quinuclidin-3-amina (41 mg, 0,16 mmoles, mezcla de diaestereoisómeros 1,6/98,4) en acetato de etilo a través de un filtro de PTFE de 20 micrómetros, se concentró y se recogió en dietil éter (4 mL). A continuación, se añadió una disolución 0,8 M de ácido fumárico en dietil éter/metanol (9:1, v/v, 0,16 mmoles, 2,0 mL). Se formó un precipitado aceitoso que se convirtió en pequeñas agujas. Se concentró la mezcla y se recogió en metanol (1 mL). Se añadió acetato de etilo (10 mL), y la mezcla se dejó reposar durante el fin de semana, tiempo durante el cual se formaron cristales. Se descantó el disolvente, y los cristales se lavaron con acetato de etilo (3 x ²mL) y se secaron a vacío proporcionando monofumarato de (R,R)-A-107 (57 mg, 96 % de rendimiento) como cristales incoloros. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 57,41 - 7,26 (m, 4H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 3,69 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 3,38 - 3,12 (m, 2H), 2,99 - 2,84 (m, 2H), 2,38 - 2,31 (m, 1 H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,80 - 1,37 (m, 7H), 1,34 (s, 3H), 1,23 (d, J = ^{6 , 6}Hz, 3H).

Se realizó difracción de monocristal en un difractómetro de monocristal Nonius KappaCCD usando radiación de Mo Ka monocromada de grafito. Durante la medición, el cristal se enfrió hasta -65 °C. Las imágenes de difracción se integraron usando Eval14. Se corrigieron los datos de intensidad para efectos de Lorentz y de polarización. Se aplicó una corrección de absorción multi-barrido semi-empírica (SADABS).

La estructura se resolvió por SHELXT. Esta solución de estructura muestra que la configuración relativa del cristal es o (R,R) o (S,S) [y no (R,S) o (S,R)]. Se realizó refinado con métodos convencionales (refinado contra F2 de todas las reflexiones con SHELXL97) con parámetros de desplazamiento anisotrópico para todos los átomos distintos de hidrógeno. Todos los átomos de hidrógeno se dispusieron en posiciones calculadas y se refinaron estando en juego los átomos parentales. El enantiómero derecho (la forma (R,R) frente a la forma (S,S)) se determinó por el cuidadoso examen de pares de Bijvoet. Este análisis mostró que la gran mayoría del cristal consiste en la forma (R,R). Los datos de coordenadas del análisis de rayos X del cristal formado de monofumarato de (R,R)-A-107 se muestran en la Tabla 3, y su representación 3D se muestra en la Figura 1.

Tabla 3:

También se analizó un gran conjunto de cristales del mismo lote con difracción de polvo, para comprobar la correspondencia entre la estructura cristalina, obtenida por difracción de monocristal, con las características del lote completo de cristales. La difracción de polvo se realizó en un Bruker D⁸Advance con un detector Vantec-1 con un ángulo eficaz de aproximadamente 3 grados con un tamaño de etapa de 0,0166 grados. El patrón se midió en modo de reflexión en una geometría de Bragg-Brentano usando un monocromador de Johansson con un cristal de Ge 111 curvado de enfoque. El patrón de difracción se midió a temperatura ambiente (20 °C) usando radiación de Cu Kalfa1 monocromática en el intervalo de 5-50 grados 2theta con ranuras variables, dando como resultado una huella constante de ^{1 2}mm.

Combinación de SXRD y PXRD:

Usando los datos de difracción de monocristal se simuló un patrón de difracción de polvo con radiación Cu Kalfa1 en el intervalo de 5-50 grados 2theta con un tamaño de etapa de 0,02 grados usando el software Mercury. Usando el software Bruker TOPAS, para el patrón de difracción de polvo calculado, los parámetros de la red cristalina se ajustan para compensar la diferencia de temperatura de la difracción de polvo (20 °C) y la difracción de monocristal (-65 ²C). Comparando el patrón de polvo calculado corregido con el patrón de polvo medido, los presentes inventores encuentran un ajuste excelente dejando picos de difracción no medidos sin asignar. La medición de los picos de difracción adicionales no correspondientes al patrón de polvo calculado corregido podría indicar la presencia de otras especies químicas / diaestereómero [la forma (R,S) o (S,R)]. Si estuviera presente una cantidad significativa / sustancial de otro diaestereómero y/o especie, en una fase cristalina separada, esto crearía lo más probablemente nuevos picos de difracción, que los presentes inventores no ven. Por tanto, no existe indicación de que una forma diferente de la forma (R,R) esté presente en el lote cristalino.

Ejemplo 208: bis(4-metilbencenosulfonato) de (R)-N-((R)-1-feniletil)-1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-amina (bis(4-metilbencenosulfonato) de

A una disolución de N-((R)-1-feniletil)-1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-amina (100 mg, 0,39 mmoles, mezcla de diaestereoisómeros 1,6/98,4) en acetato de etilo se añadió gota a gota una disolución de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (148 mg, 0,78 mmoles). La suspensión resultante se calentó hasta reflujo, y se añadió metanol hasta que el precipitado se había disuelto casi completamente. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante el fin de semana. El disolvente se decantó, y los cristales se lavaron con acetato de etilo (5 mL) y se secaron a vacío proporcionando el compuesto bis(4-metilbencenosulfonato) de ⁽fí,fi^{)-A-113 (180 mg, 77 % de rendimiento) como cristales incoloros. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) 5 9,46 (s a,}1H), 9,14 (s a, 1H), 8,83 (s a, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,53 - 7,37 (m, 7H), 7,19 - 7,10 (m, 4H), 4,60 - 4,38 (m, 1H), 3,91 - 3,72 (m, 1H), 3,61 - 3,21 (m, 4H), 2,72 - 2,58 (m, 1H), 2,30 (s, ⁶H), 2,08 - 1,80 (m, 4H), 1,53 (d, J = 6,3 Hz, ^{3H), 1,47 - 1 , 0 2 (m, 4H). Se realizó el análisis de rayos X del monocristal de (}fí,fí^{)-A-113 bis(4-}metilbencenosulfonato) por la misma técnica que en el Ejemplo 108. Este análisis mostró que la configuración absoluta era la forma (R,R). Los datos de coordenadas del análisis de rayos X del cristal formado se muestran en la Tabla 4, y su representación 3D se muestra en la Figura 22.

Tabla 4:

Ejemplo 209:

Ensayo de unión a a7-nAChR humano

Se determinó la capacidad de los compuestos para desplazar la unión a ligandos radiactivos de a7-nAChR humano, como una medida de la afinidad de los compuestos por estos canales de iones regulados por ligando. Se realizó el ensayo de unión por competición a [125I]-a-Bungarotoxina en virtud de un contrato con Cerep Poitiers, Francia, siguiendo los métodos publicados (Sharples et al., J Neurosci. 2000; 20(8):2783-91). Se lavaron brevemente células SH-SY5Y que expresaban establemente los receptores a7-nicotínicos de acetilcolina humanos, se cultivaron a confluencia en matraces de 175 cm2, con PBS templado que contenía (en mm): (NaCl 150, K²HPO^{4 8}, KH²PO⁴2, pH 7,4, 37 °C) y se rasparon en tampón fosfato frío. Las células se lavaron por centrifugación durante 3 min a 500 x g y se resuspendieron en 10 mL de tampón fosfato helado. La suspensión se homogeneizó durante 10 s usando una Ultraturax y se centrifugó durante 30 min a 45.000 x g. El sedimento se resuspendió en tampón fosfato (0,5 mL por matraz original). Se incubaron membranas SH-SY5Y (30 gg de proteína) en un volumen total de 2 mL en tampón fosfato 50 mM con [125I]-aBgt 0,05 nM y diluciones sucesivas de compuesto de prueba. Se determinó la unión no específica en presencia de a-bungarotoxina (1 pM). Se incubaron muestras durante 120 min a 37 °C. La reacción se terminó por filtración a través de papel de filtro Whatman GFA/E (previamente empapado durante la noche en 0,3 % de polietilenimina en PBS), usando un recolector de células de Brandel. Cada condición se midió por duplicado. Se contaron los filtros para radiactividad usando un contador de centelleo. Los resultados se expresaron como un porcentaje de inhibición de la unión específica de control obtenida en presencia de los compuestos de prueba donde Inhibición (%) = 100 -[(unión específica medida/unión específica de control) x 100].

Se determinaron los valores de CI⁵⁰(concentración que causa una inhibición al 50 % de la unión específica de control) y los coeficientes de Hill (nH) por análisis de regresión no lineal de las curvas de competición generadas con valores duplicados medios usando la ecuación de Hill:

donde Y = unión específica, A = asíntota izquierda de la curva, D = asíntota derecha de la curva, C = concentración de compuesto, C⁵⁰= CI⁵⁰y nH = factor de pendiente.

Este análisis se realizó usando software desarrollado en Cerep (software de Hill) y se validó comparando con datos generados por el software comercial SigmaPlot® 4.0 para Windows® (© 1997 por SPSS Inc.). Las constantes de inhibición (Ki) se calcularon usando la ecuación de Cheng Prusoff:

donde L = concentración de radioligando en el ensayo y Kd = afinidad del radioligando por el receptor.

Se usa una representación de Scatchard para determinar Kd. Los resultados se proporcionan en la Tabla 5 (informados como h-a7 Ki (pM)).

Unión por competición a [3H]BRL 43694 (Ki de h-⁵HT3 (pM))

Se realizó el ensayo de unión por competición a [3H]BRL 43694 en virtud del contrato por Cerep Poitiers, Francia, siguiendo los métodos descritos en Hope, A.G et al., "Characterization of a human 5-hydroxytryptamine3 receptor type A (h5-HT3R-AS) subunit stably expressed in HEK 293 cells" Brit. J. Pharmacol., (1996) ^{1 1 8}: 1237-1245.

En resumen, se cultivaron hasta la confluencia células de ovario de hámster chino (CHO) que expresaban establemente receptores de serotonina ⁵-HT³humanos, en matraces de 175 cm2. Tras la aspiración del medio de cultivo, las células se recogieron por agitación mecánica en PBS helado que contenía (en mM): (NaCl 150, K²HPO⁴ ⁸, KH²PO⁴2, pH 7,4, 37 °C), se centrifugaron a 4,000 g durante 10 min y posteriormente se guardaron como un sedimento de células a -80 °C. Si se requirió, el sedimento se descongeló y se resuspendió en tampón de homogenización helado (Tris 50 mM, EGTA 5,0 mM, fenilmetilsulfonilfluoruro 0,1 mM, pH 7,6) y se homogeneizó. El homogeneizado se centrifugó a 48,000 g durante 10 minutos a 40 °C. El sedimento resultante se resuspendió en tampón de unión helado que comprendía (en mM): NaCl 140, KCl 2,8, CaCl²1,0; MgCh, 2,0; HEPES 10 (pH 7,4) y se centrifugó como antes. El sedimento se resuspendió en tampón de unión helado y la concentración de proteína se determinó por el método de Lowry et al., "Protein measurement with the Folin phenol reagent", J. Biol. Chem., (1953) 193, 265-275). El homogeneizado de membrana se ajustó a una concentración de proteína de aproximadamente 600 mg/mL en tampón de unión. Se cargaron tubos de ensayo con volúmenes iguales de tampón de unión que contenía [3H]BRL 43694 y el compuesto de prueba y 0,5 mL de homogeneizado de membrana en un volumen de reacción total de 1 mL. La unión se inició mediante la adición del homogeneizado de membrana y se dejó avanzar durante 120 min a temperatura ambiente. Se separaron radioligando unido y libre mediante la adición de 3 mL de tampón de unión helado y filtración a vacío inmediata a través de filtros de Whatman GF/B previamente empapados (0,1 % (v/v) de polietilenimina). Los filtros se lavaron con 2 aplicaciones adicionales x 3 mL de tampón de unión y se contaron para radiactividad usando un contador de centelleo.

Los resultados se expresaron como un porcentaje de inhibición de la unión específica de control obtenida en presencia de los compuestos de prueba donde Inhibición (%) = 100 -[(unión específica medida / unión específica de control) x ^{1 0 0}].

Se determinaron los valores de CI⁵⁰(concentración que causa una inhibición al 50 % de la unión específica de control) y los coeficientes de Hill (nH) por análisis de regresión no lineal de las curvas de competición generadas con valores duplicados medios usando la ecuación de Hill

donde Y = unión específica, A = asíntota izquierda de la curva, D = asíntota derecha de la curva, C = concentración de compuesto, C⁵⁰= CI⁵⁰y nH = factor de pendiente. Este análisis se realizó usando software desarrollado en Cerep (software de Hill) y se validó comparando con datos generados por el software comercial SigmaPlot® 4.0 para Windows® (© 1997 por SPSS Inc.).

Se calcularon las constantes de inhibición (Ki) usando la ecuación de Cheng Prusoff

C I50

K , =

( 1 L / K d )

Se usa una representación de Scatchard para determinar Kd. Los resultados se proporcionan en la Tabla 5 (informados como Ki de h-⁵HT³(uM)).

Cribado de la electrofisiología de ovocitos (% de ACh a ovocito 10 pM)

Se realizaron estudios de cribado de la electrofisiología de ovocitos en virtud del contrato con HiQScreen, Ginebra, Suiza. Todos los experimentos se llevaron a cabo en a7-nAChR humanos transitoriamente expresados en ovocitos de Xenopus laevis usando el método de expresión de ADNc. Se registraron las corrientes provocadas por acetilcolina u otros ligandos de agonista usando la configuración de pinzamiento de voltaje estándar de dos electrodos (TEVC). Se prepararon ovocitos de X. laevis y se inyectaron usando procedimientos convencionales. Brevemente, se recogieron ovarios de hembras de X. laevis que fueron profundamente anestesiadas y se les insertó una aguja en el cerebro siguiendo la ley de derechos de animales del cantón de Ginebra. Se aisló un trozo pequeño de ovario para la preparación inmediata mientras que la parte restante se colocó a 4 °C en un disolución estéril de Barth que contenía en mM: NaCl ^{8 8}, KCl 1, NaHCOa 2,4, HEPES 10, MgSO⁴.⁷H²O 0,82, Ca(NO³)².⁴H²O 0,33, CaCl².⁶H²O 0,41, a pH 7,4, y complementada con 20 pg/mL de kanamicina, 100 unidades/mL de penicilina y 100 pg/mL de estreptomicina. El segundo día tras la disociación, se inyectaron ovocitos con 2 ng de ADNc por ovocito que contenía el gen que codifica las subunidades del receptor a7-nicotínico de acetilcolina humano usando un inyector automatizado (Hogg et al., 2008). Todos los registros se realizaron a 18 °C y las células se superfundieron con medio OR2 que contenía en mM: NaCl 82,5, KCl 2,5, HEPES 5, CaCl².²H²O 2,5, pH 7,4. Las células se mantuvieron a -80 mV. Los datos se filtraron a 10 Hz, se capturaron a 100 Hz y se analizaron usando software de adquisición y análisis de datos patentado ejecutando con Matlab (Mathworks Inc.).

Protocolo experimental y análisis

Después de establecer una corriente transmembranaria inicial, se aplicó acetilcolina (ACh) durante 5 segundos a una concentración de 0,2 mM para establecer una respuesta de corriente provocada por ACh de control. Tras un periodo de lavado de 90 s en medio OR2 (libre de ACh), las células se expusieron entonces durante 30 s al compuesto de prueba aplicado a 0,01 mM. Se dio inmediatamente el mismo pulso de prueba de ACh de referencia al final de la exposición del compuesto y otra vez después de 90 s de recuperación en medio OR2 (libre de ACh o compuesto de prueba). Todos los datos se determinaron por triplicado. La respuesta provocada por el compuesto de prueba se expresó como un porcentaje de la provocada por ACh:

Respuesta (% de ACh) = 100 x (Iprueba / IACh)

donde Iprueba es la corriente interior pico medida durante la exposición a 0,01 mM de compuesto de prueba e IACh es la corriente interior pico medida en presencia de ACh.

Los resultados se proporcionan en la Tabla 5 (informados como el % de ACh @ ovocito 10 pM).

Tabla 5:

Ejemplo 210:

Tarea de reconocimiento de objetos novedosos:

La tarea de reconocimiento de objetos novedosos (NOR) es un ensayo de comportamiento comúnmente usado para evaluar la cognición, particularmente la memoria de reconocimiento, en modelos de roedor de trastornos del SNC. Esta prueba se basa en la tendencia espontánea de los roedores a pasar más tiempo explorando un objeto novedoso en comparación con uno familiar. La elección de explorar el objeto novedoso refleja el uso del aprendizaje y la memoria de reconocimiento. El ensayo se usa comúnmente para evaluar posibles agentes terapéuticos para enfermedad de Alzheimer, otras enfermedades neurodegenerativas y trastornos psiquiátricos.

Procedimiento:

Se alojaron ratas Wistar macho (Harían Laboratories) que pesaban 350-400 gramos bajo un ciclo de luz invertido y se probaron durante el ciclo oscuro. La prueba se hizo bajo condiciones de lux bajos, medidas para ser ~2-7 lux bajo luz roja. Los animales se habituaron y se pesaron un día antes de la prueba. Durante la habituación, los animales se colocaron en un circo cilindrico y se dejó que exploraran durante 3 minutos. Se realizó el entrenamiento (T1) aproximadamente 24 horas después, con un conjunto de objetos idénticos puestos en lados opuestos del circo. Se dejó que los animales exploraran los objetos en sesiones de 3 minutos. Los animales fueron dosificaron con un tratamiento designado 15-60 minutos antes de la prueba dependiendo del perfil farmacocinético del compuesto antes del comienzo de T1. Se dosificó fármaco o vehículo por vía subcutánea basándose en el peso corporal a 5 mL/kg. La prueba (T2) se hizo 48 horas después de T1. Durante la prueba, se sustituye un objeto familiar por un objeto novedoso. Se dejó que los animales exploraran ambos objetos en sesiones de 3 minutos.

Especificación del equipo:

Se siguieron los animales usando el software de seguimiento Noldus Ethovision XT (EthoVision XT versión: 8.5, Noldus Inc. Wageningen, Los Países Bajos), usando un perímetro de 2 (cm) para cada objeto como zona separada. El circo de prueba consistió en un cilindro, 80 cm de diámetro con paredes de 40 cm de alto de acrílico negro que era opaco y mate. Los objetos fueron formas fabricadas a medida (cono y bala) similares en tamaño global ^{( 8}cm de alto x ⁸cm de diámetro) y fueron compensados entre grupos de tratamiento.

Análisis de datos y estadística:

Se definió el tiempo de contacto como la cantidad de tiempo (segundos) que un animal pasó dentro del perímetro de 2 cm de un objeto. Todos los animales que tuvieron tiempo de contacto total <5 segundos se excluyeron del estudio. Se determinó la significación estadística usando una prueba de la U de Mann Whitney y el criterio se estableció a p < 0,05.

Resultados:

Olvido natural en una tarea de reconocimiento de objetos en ratas Wistar macho (n = 8-27/grupo). Se administró el compuesto de prueba mediante administración subcutánea 30 minutos antes de T1. Los compuestos de prueba mejoraron el reconocimiento de objetos usando un intervalo de retención de 48 horas (media ± EEM). *p < 0,05 = objeto novedoso (N) frente a familiar (F). Los resultados se ilustran en la Tabla ⁶.

Tabla ⁶:

Aunque se han mostrado realizaciones preferidas de la presente invención y descrito en el presente documento, será obvio para aquellos expertos en la materia que tales realizaciones se proporcionan a modo de ejemplo solo. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que así se cubran métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de amida de quinuclidina sustituida geminal representado por la fórmula (I):

en donde el resto C(R1)(R2) forma un carbociclo (de 3-4 miembros), en donde R1 y R2 tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C³; en donde el di-radical alquilo C²-C³se puede sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, CH³, CH²CH³, =O, -OR3 o -OCF³;

R3 representa independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar; radical cicloalquilo C³-C⁴; en donde el radical alquilo C¹-C⁴y el radical cicloalquilo C³-C⁴se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-alquilo C¹-C⁴o -OCF³; y

W representa un resto representado por el sistema de anillos M-I, M-II, M-III, M-IV, M-V o M-VI:

en donde:

Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan independientemente N o CR4; con la condición de que no más de dos de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 sean N;

R4 representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR5; -N(R5)(R6); -SO²(CH²)mR5; -(CO)(CH²)mR5; -(CO)N(R5)(R6); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; o cuando miembros adyacentes de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son (CR4)(CR4), (CR4)(CR4) puede formar un ciclo tal que los sustituyentes R4 adyacentes tomados conjuntamente representen un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) con al menos un átomo del anillo del di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros) seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que cuando el al menos un átomo del anillo sea nitrógeno, el nitrógeno se sustituye con -H, un radical alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁴, -(CO)-alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, o -(SO²)-alquilo C¹-C⁴ramificado o sin ramificar, en donde el radical alquilo C¹-C⁴y el radical cicloalquilo C³-C⁴se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, halógeno, =O, -OH, -O-alquilo C¹-C⁴o -OCF³, y con la condición adicional de que cuando el al menos un átomo del anillo sea azufre, el azufre se pueda sustituir con 0 o 2 =O; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo, el radical heteroarilo, y la porción de alquilo del di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros), se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR5, -(CH²)mOR5, -N(R5)(R6), -(CH²)mN(R5)(R6), -SO²(CH²)mR5, -(CO)(CH²)mR5, -(CO)N(R5)(R6), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R5 y R6 representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar; un radical cicloalquilo C3-C6; o el resto N(R5)(R6) forma un ciclo, en donde R5 y R6 tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

Z6, Z7, Z8 y Z9 representan independientemente N o CR7; con la condición de que no más de dos de Z6, Z7, Z8 y Z9 sean N;

R7 representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR8; -N(R8)(R9); -SO²(CH²)mR8; -(CO)(CH²)mR8; -(CO)N(R8)(R9); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C3-C6; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; un radical heteroarilo; o el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR8, -(CH²)mOR8, -N(R8)(R9), -(CH²)mN(R8)(R9), -SO²(CH²)mR8, -(CO)(CH²)mR8, -(CO)N(R8)(R9), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶; R8 y R9 representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar; un radical cicloalquilo C³-C⁶; o el resto N(R8)(R9) forma un ciclo, en donde R8 y R9 tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

X1 representa independientemente N o C;

A1, A2, A3 y A4 representan independientemente N; NR10; N(CH²)mR10; O; S; o CR11; con la condición de que solo uno de A1, A2, A3 y A4 sea NR10, O o S; con la condición adicional de que cuando X1 sea N, entonces A1, A2 y A3 representen independientemente N o CR11;

R10 representa independientemente -H; -D; -SO²(CH²)mR12; -(CO)(CH²)mR12; -(CO)N(R12)(R13); un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR12, -(CH²)mOR12, -N(R12)(R13), -(CH²)mN(R12)(R13), -SO²(CH²)mR12, -(CO)(CH²)mR13, -(CO)N(R12)(R13), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, un radical hidroxialquilo C¹-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R11 representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR12; -N(R12)(R13); -SO²(CH²)mR12; -(CO)(CH²)mR12; -(c O)N(R¹²)(R13); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR12; -(CH2)mOR12; -N(R12)(R13); -(CH2)mN(R12)(R13); -SO2(CH2)mR12; -(CO)(CH2)mR12; -(CO)N(R12)(R13); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R12 y R13 representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar; un radical cicloalquilo C³-C⁶; o el resto N(R12)(R13) forma un ciclo, en donde R12 y R13 tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

X2 representa independientemente N o C;

A5, A6 y A7 representan independientemente N; NR14; N(CH²)mR14; O; S; o CR15; con la condición de que solo uno de A5, A6 y A7 sea NR14, O o S; con la condición adicional de que cuando X2 sea N, entonces A5, A6 y A7 representen independientemente N o CR15;

R14 representa independientemente -H; -D; -(CH²)mN(R16)(R17); -SO²(CH²)mR16; -(CO)(CH²)mR16; -(CO)N(R16)(R17); un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; un radical heteroarilo; o el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO², -OR16, -(CH²)mOR16, -N(R16)(R17), -(CH²)mN(R16)(R17), -SO²(CH²)mR16, -(CO)(CH²)mR16, -(CO)N(R16)(R17), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un haloalquilo C¹-C⁶;

R15 representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR16; -N(R16)(R17); -SO²(CH²)mR16; -(CO)(CH²)mR16; -(CO)N(R16)(R17); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; un radical heteroarilo; o el enlace que une directamente el resto W con el resto carbonilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR16; -(CH²)mOR16; -N(R16)(R17); -(CH²)mN(R16)(R17); -SO²(CH²)mR16; -(CO)(CH²)mR16; -(CO)N(R16)(R17); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶;

R16 y R17 representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar; un radical cicloalquilo C³-C⁶; o el resto N(R16)(R17) forma un ciclo, en donde R16 y R17 tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

G1, G2, G3 y G4 representan independientemente C(R18)(R18); N(R19); -N(CH²)mR18; O; S; SO²; o (C=O); con la condición de que no más de dos de G1, G2, G3 y G4 representen N(R19); -N(cH²)mR18, O; S; SO²; o (C=O);

R18 representa independientemente -H; -D; -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -NO²; -OR19, -N(R19)(R20); -SO²(CH²)mR19; -(CO)(CH²)mR19; -(CO)N(R19)(R20); -OCF³; un radical alquilo C¹-C⁶; un radical haloalquilo C¹-C⁶; un radical cicloalquilo C³-C⁶; un radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros); un radical arilo; o un radical heteroarilo; en donde el radical alquilo C¹-C⁶, el radical heterocicloalquilo (de 3-6 miembros), el radical arilo y el radical heteroarilo se pueden sustituir con hasta 4 sustituyentes de radical que comprenden: -D, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, NO², -OR19, -(CH2)mOR19, -N(R19)(R20), -(CH2)mN(R19)(R20), -SO2(CH2)mR19, -(CO)(CH2)mR19, -(CO)N(R19)(R20), -OCF³, un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar, un radical cicloalquilo C³-C⁶, o un radical haloalquilo C¹-C⁶; y

R19 y R20 representan independientemente -H; un radical alquilo C¹-C⁶ramificado o sin ramificar; un radical cicloalquilo C³-C⁶; o el resto N(R19)(R20) forma un ciclo, en donde R19 y R20 tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di-radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros); o el resto C(R19)(R20) forma un ciclo, en donde R19 y R20 tomados conjuntamente representan un di-radical alquilo C²-C⁶o un di radical de heteroalquilo (de 3-6 miembros);

m representa independientemente un número entero desde ¹hasta ⁶;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W representa el resto representado por el sistema de anillos M-II.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde M-II representa un resto representado por el sistema de anillos M-II-1:

en donde:

Z6, Z⁸y Z⁹representan independientemente CR7;

A¹y A²representan independientemente N o CR11; y

A³representa NR10; O; o S.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde M-II representa un resto representado por el sistema de anillos M-II-2:

en donde:

Z6, Z⁸y Z⁹representan independientemente CR7;

A¹y A²representan independientemente N o CR11; y

A³representa NR10; O; o S.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en donde M-II representa un resto representado por el sistema de anillos M-II-⁶:

en donde:

Z⁶y Z⁹representan independientemente CR7;

A¹y A²representan independientemente N o CR11; y

A³representa NR10; O; o S.

⁶. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

(R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R)-2-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzofuran-5-carboxamida;

(R)-N-(1 ’-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-1 H-indol-⁶-carboxamida;

(R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida;

(R)-2-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida; y (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W representa el resto representado por el sistema de anillos M-IV.

⁸. El compuesto de la reivindicación 7, en donde M-IV representa un resto representado por uno de los siguientes:

en donde:

A5 representa N o CR15; y

A7 representa NR14; N(CH²)mR14; O; o S.

9. El compuesto de la reivindicación 7, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

(R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-6-cloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-6-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-6-bromo-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-7-fluoro-6-metil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-6,7-dicloro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-6-cloro-7-fluoro-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-7-ciano-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

(R)-7-ciclopropil-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(trifluorometoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-5-fluoro-6-metoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (R)-7-etoxi-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; y (R)-N-(1'-azaespiro[ciclopropano-1,2'-biciclo[2.2.2]octan]-3'-il)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:

R1 y R2 tomados conjuntamente representan un di-radical de alquilo C²y dicho compuesto se representa por la fórmula (III):

11. Una composición farmacéutica, que comprende:

i) el compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación ¹; y

ii) al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en mejorar la cognición de un paciente en necesidad del mismo.

13. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso según la reivindicación ^{1 2}, en donde el paciente padece un deterioro cognitivo, padece una pérdida cognitiva asociada a un deterioro cognitivo, o padece uno o más síntomas asociados a un deterioro cognitivo, en donde el deterioro cognitivo comprende deterioro cognitivo limitado (LCI), deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer, demencia de un tipo de Alzheimer, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno del pensamiento, síntomas positivos de esquizofrenia, síntomas negativos de esquizofrenia, o esquizofrenia con demencia.

14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento o mejora del uno o más síntomas asociados a una enfermedad cognitiva y/o un deterioro cognitivo seleccionados del grupo que consiste en deterioro cognitivo limitado (LCI), deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer, demencia de un tipo de Alzheimer, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno del pensamiento, síntomas positivos de esquizofrenia, síntomas negativos de esquizofrenia y esquizofrenia con demencia en un paciente en necesidad del mismo.