[go: up one dir, main page]

SA08290475B1 - (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه - Google Patents

(2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه Download PDF

Info

Publication number
SA08290475B1
SA08290475B1 SA08290475A SA08290475A SA08290475B1 SA 08290475 B1 SA08290475 B1 SA 08290475B1 SA 08290475 A SA08290475 A SA 08290475A SA 08290475 A SA08290475 A SA 08290475A SA 08290475 B1 SA08290475 B1 SA 08290475B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
pyridinyl
azabicyclo
carboxamide
oct
Prior art date
Application number
SA08290475A
Other languages
English (en)
Inventor
Meroune Bencherif
Lisa Benson
Gary Maurice Dullm
Nikolai Fedorov
Gatto Gregory J
John Genus
Jordan Kristen G
Jacob Mathew
Mazurov Anatoly A
Lan Miao
Phillips Teresa Y
Original Assignee
Targacept Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39945177&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA08290475(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Targacept Inc filed Critical Targacept Inc
Publication of SA08290475B1 publication Critical patent/SA08290475B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بـ : (2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-carboxamide وصور أملاحه الجديدة ، وطرق تحضيره، وبمركباته الوسيطة، وطرق لعلاج مجموعة كبيرة من الحالات والاضطرابات disorders ، بما في ذلك تلك المرتبطة بخلل وظائف الجهازين العصبي المركزي والمستقل dysfunction of the central and autonomic nervous systems. .

Description

_ أ __ ‎(ST)‏ “18)-1-(؟ -((”-بيردينيل) ميثيل)- ‎١‏ -آزا بيسيكلو[؟» ‎oF‏ ؟] أوكت --يل) بنزو فيوران- ؟ -كربوكساميد؛ وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه ‎(2S,3R)-N-(2-((3-Pyridinyl)Methyl)-1-Azabicycle|2.2.2]oct-3-y)benzofuran-2-‏ ‎carboxamide, novel salt forms, and methods of use thereof‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي ب : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏© وصور أملاح جديدة ‎die‏ وطرق لتحضيره؛ ومركبات وسيطة جديدة؛ وطرق لمعالجة عدد متنوع الحالات والاضطرابات ‎La «disorders‏ في ذلك تلك المرتبطة بالخلل الوظيفي في الجهازين العصبيين المركزي والذاتي ‎٠ dysfunction of the central and autonomic nervous systems‏ ‎ad‏ اتضح أن المستقبلات النيكوتينية العصبية ‎33aall neuronal nicotinic receptors (NNRs)‏ للجهاز العصبي المركزي ‎central nervous system (CNS)‏ تنقسم إلى العديد من الأنوا ع الفرعية؛ ‎٠‏ وأكثرها شيوعاً النوعان الفرعيان ‎alphas Y. beta st alpha‏ 7. انظرء على سبيل المثال؛ ‎«Schmitt, Current Med.
Chem. 7: 749 (2000)‏ ويتم تضمينه في الطلب الحالي كمرجع. كذلك تم بيان فائدة المركبات الترابطية التي تتفاعل مع النوع الفرعي ‎NNR‏ 7 من النوع ‎alpha‏ في معالجة ‎dae‏ متنوع من الحالات والاضطرابات ‎disorders‏ . انظر :
— ج _ ‎Mazurov‏ وأخرين )2006( 1567-1584 :13 ‎Curr.
Med.
Chem.‏ , والمراجع ‎Al‏ به ويتم تضمينها في الطلب الحالي كمرجع ‎Lad‏ يتعلق بخلفية المستقبل ‎nicotinic‏ ي العصبي من النوع الفرعي ‎alpha‏ ل ‎٠.‏ ويبرز من بين تلك الحالات واضطرابات الضعف المعرفي ‎disorders are‏ ‎cognitive impairment‏ ¢ القصام ‎schizophrenia‏ ¢ الالتهاب ‎dg ¢ inflammation‏ الأوعية ‎٠١ angiogenesis ©‏ لألم الاعتلالي العصبي ‎sneuropathic pain‏ أ لألم العضلي الليفي ‎fibromyalgia‏ ‏يكون هناك عدد منخفض من ‎NNRs‏ الحصينية في نسيج المخ بعد موت مرضى الفصام ‎schizophrenia‏ . كذلك؛ يلاحّظ أثر نفسي ‎pea‏ في مرض الفصام المدخنين مقابل غير المدخنين. يحسن ‎nicotinic‏ أوجه قصور التحكم في البوابات الحسية في الحيوانات ومصابي الفصام. يؤدي حظر النوع الفرعي ‎NNR‏ 7 من النوع ‎alpha‏ حث في التحكم في فتح البوابات ‎Ve‏ مماثل لما تتم ملاحظته في الفصام. انظرء على سبيل المثال :
‎Schizophrenia Bulletin 22(3): 431 (1996) Cals Leonard‏ ,« ويتم تضمينه في الطلب الحالي كمرجع. توحي ‎GLb‏ الحيوية الكيميائية؛ الجزيئية؛ والجينية للمعالجة الحسية في المرضى المصابين بقصور التحكم في بوابات الجهد السمعي المحرّض 250 أن النوع ‎ill‏ 7
‎: ‏يمكن أن يعمل في مسار عصبي تثبيطي. انظر؛ على سبيل المثال‎ alpha ‏من النوع‎ NNR
‎Freedman Yo‏ وآخرين )1995( 22 :)38(1 ‎Psychiatry‏ 5101081681 ويتم تضمينه كمرجع. وحديثاًء تم اقتراح مستقبلات ‎7NNR‏ من النوع ‎alpha‏ كمسببات في توأد الأوعية ‎angiogenesis‏ « على نحو المبين بواسطة ‎Heeschen‏ وآخرين )2002( 527 :100 ‎J.
Clin.
Invest.‏ ,؛ ويتم تضمينه كمرجع. في هذه الدراسات؛ اتضح أن تثبيط النوع الفرعي ‎7١ alpha‏ يقلل تولّد الأوعية الالتهابي
_— ¢ — ‎decrease inflammatory angiogenesis‏ . كذلك» تم اقتراح مستقبلات ‎7NNR‏ من النوع ‎alpha‏ ‏كأهداف للتحكم في تخلق النسيج العصبي ونمو الأورام : ‎Utsugisawa )‏ وآخرين )2002( 88 :)106(1-2 ‎Molecular Brain Research‏ ( وطلب براءة الاختراع الأمريكي رقم ‎coe VITVA/Y 00 Y‏ ويتم تضمين كل منهما كمرجع). أخيراً؛ ولقد تم حديثاً © التعرف على دور ‎Vo alpha.‏ النوع الفرعي في الإدراك ‎Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423‏ )2002( الحماية العصبية ) ‎O'Neill‏ وآخرين ‎Current Drug Targets: CNS and Neurological‏ ‎Disorders 1(4): 399 (2002) and Jeyarasasingam‏ وأخرين 275 :)109(2 ‎Neuroscience‏ ‏(2002)) وا لألم الاعتلالي العصبي ‎neuropathic pain‏ : ‎Xiao ) Ve‏ وآخرين )2002( 8360 :)99(12 ‎Proc.
Nat.
Acad.
Sci. (US)‏ ,)؛ ويتم تضمين كل منها في الطلب الحالي كمرجع. ولقد تم تسجيل تفاعل العديد من المركبات مع مستقبلات ‎NNR‏ من النوع ‎alpha‏ وتم اقتراحها كعلاجات على ذلك الأساس. انظرء على سبيل المثال البراءات الدولية 275658/195؛ 4 من 4/51 ‎(Ye‏ اقفتا ‎NOTAY/Y‏ 17ل 17ل ‎Y Yo‏ لصاح فى أ اص انكل ‎AVYOA/ XY‏ ‎Stevens‏ وآخرين ‎Psychopharm. 136: 320 (1998), Dolle‏ , وآخرين ‎J.
Labelled Comp.‏ , ‎Radiopharm. 44: 785 (2001) and Macor‏ وآخرين 319 :11 ‎Bioorg.
Med.
Chem.
Lett.‏ , )2001( ‎IVY‏
والمراجع ‎clr‏ ويتم تضمينها كمراجع بخلفية مستقبلات ‎TNNR‏ من النوع ‎alpha‏ والعلاجات المقترحة. بين هذه المركبات؛ يتمتل عنصر تركيبي مشترك في الأمين الثلاثي ثنائي الحلقة الذي به استبدال (على سبيل ‎quinuclidine «JG‏ ). كذلك من المسجل ارتباط مركبات ‎quinuclidine‏ ‏مماثلة عند المستقبلات المسكارينية ‎muscarinic receptors‏ . انظر على سبيل المثال» براءة © الاختراع الأمريكية رقم 8 ‎VY‏ 7726 ل ‎PCTsy Sabb‏ طلب براءة الاختراع الدولي رقم 17 » و طلب براءة الاختراع الدولي رقم 01441/07©؛ ويتم تضمين كل منها كمرجع فيما يتعلق بهذه المركبات. ويتمثل أحد القيود على بعض المركبات النيكتونية ‎nicotinic compounds‏ في ‎Leal‏ تكون مرتبطة بعدد متنوع من الآثار الجانبية غير المرغوب فيهاء على سبيل المثال؛ بتحفيز المستقبلات العضلية ‎٠‏ والعقدية ‎stimulating muscle and ganglionic receptors‏ . وتظل هناك حاجة لمركبات؛ تركيبات؛ وطرق للوقاية من أو علاج الحالات أو الاضطرابات ‎disorders‏ المختلفة؛ ومنها اضطرابات ‎(CNS‏ ‎Le‏ في ذلك تخفيف أعراض هذه الاضطرابات ؛ حيث تظهر المركبات خصائص دوائية نيكوتينة ‎nicotinic‏ ذات أثر مفيد؛ تحديداً عند عمل 0148؛ لكن بدون ‎SBT‏ جانبية كبيرة ذات ‎Ala‏ ‏وهناك حاجة لمركبات؛ تركيبات؛ وطرق تؤثر على وظيفة ‎ONS‏ بدون ‎SEM‏ بشكل كبير على تلك ‎٠‏ الأنواع الفرعية من المستقبلات النيكتونية ‎nicotinic receptor‏ التي يمكنها حث آثار جانبية غير مرغوب ‎clad‏ ومن ذلك النشاط المحبّد في المواضع العضلية القلبية الوعائية والهيكلية ‎appreciable‏ ‎activity at cardiovascular and skeletal muscle sites‏ يوفر الاختراع الحالي هذه المركبات؛ ‎cis‏ والطرق.
ب_ 4 _— الوصف العام للاختراع يتمثل أحد جوانب الاختراع الحالي في : ‎(28,3R)N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2- -‏ ‎carboxamide‏ ‏© أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ويتمتل جانب آخر في: ‎(2S8,3R)N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏في صورة نقية إلى حد ‎aS‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يتمثل جانب آخر في : ‎(2S,3R)N-(2-((3-pyridinylymethyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2- -‏ ‎carboxamide ٠١‏ خالي إلى حد كبير من ‎isomers (28,35), )285,35(, or 2R3R)‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. كذلكء ‎Al ula 1 Fahy dg‏ في : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-‏ ‎carboxamide‏ ‎٠5‏ الغنى بالأيزومرات الفراغية؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. في أحد النماذج؛ تكون الزيادة في المتشاكلات ‎enantiomeric‏ و/ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomeric‏ عبارة عن 7980 أو أكثر. وفي أحد النماذج؛ تكون الزيادة في المتشاكلات و/ أو مزدوجات التجاسم عبارة عن 795 أو أكثر. رض
وفي أحد النماذج» تكون الزيادة في المتشاكلات ‎enantiomeric‏ 5[ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomeric‏ عبارة عن 7948 أو أكثر. وفي أحد النماذج؛ تكون الزيادة في المتشاكلات و/ أو مزدوجات التجاسم عبارة عن 799 أو أكثر. وفي أحد النماذج؛ تكون الزيادة في المتشاكلات و/ أو مزدوجات التجاسم عبارة عن 799,5 أو أكثر. © يتمتل جانب آخر في الاختراع الحالي في ملح حمض من : ‎(2S,3R)N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2- -‏ ‎carboxamide‏ ‏حيث يدم اختيار الحمض من : ‎hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid,‏ ‎galactaric (mucic) acid, D-mandelic acid, D-tartaric acid, methanesulfonic acid, R- and Vo‏ ‎S-10-camphorsulfonic acids, ketoglutaric acid, or hippuric acid.‏ وفي أحد النماذج؛ تكون الكمية المتكافئة كيميائياً من : ‎(25,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-‏ ‎carboxamide‏ ‎VO‏ إلى الحمض عبارة عن 7: ‎Y :١ SV) ١٠‏ وفي أحد النماذج؛ تكون الكمية المتكافئة كيميائياً عبارة عن ‎.:١‏ أحد نماذج الاختراع الحالي عبارة عن : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏
‎A _—‏ _ أو ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎Lay cade solvate‏ في ذلك مركبات ‎hydrate‏ أو الذوابات الجزئية ‎partial‏ ‎solvates‏ نموذج آخر يكون عبارة عن : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-y])benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide monohydrochloride‏ © أو ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎solvate‏ منه؛ بما في ذلك مركبات ‎hydrate‏ أو الذوابات. كذلك يوفر الاختراع الحالي عمليات تخليق متدرجة ل : ‎(28,3R)--N-(2~((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-y])benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏ومركبات وسيطة جديدة. ‎Ve‏ يضم مجال الاختراع الحالي كافات توليفات الأوجه؛ النماذج؛ والتفضيلات المبينة في الطل الحالي. شرح مختصر للرسومات الأشكال ١أ١-١أ؛‏ توضح استجابات مستقبلات ‎١7. alpha‏ في الجرذ والتي يتم التعبير عنها في 01141 الثدبية ل : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 -yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide Vo‏ الراسيمات ‎racemate‏ ¢ تحديداً خليط من )28,38( ‎٠! (28,3R), (2R.38), (2R,3R), and‏ لأيزومرات الفراغية الفردية ‎-(ACh)acetylcholine ¢ individual stereoisomers‏
شكل اب يوضح مقارنة الاستجابات الوظيفية لمستقبلات ‎١. alpha‏ في الجرذ والتي يتم التعبير عنها في خلايا 611401 الثديية ل : ‎(25,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏© الراسيمات ‎racemate‏ ¢ تحديداً خليط ‎(2S.3R), (2R,3S), (2R,3R), and (25,38) we‏ ¢ والأيزومرات الفراغية الفردية ‎individual stereoisomers‏ في نطاق التركيز الفعال في البلازما. شكل ؟ أ يوضح استجابات مستقبلات ‎V alpha‏ البشرية التي يتم التعبير عنها في الخلايا البيضية للضفدع الإفريقي ‎receptors expressed in Xenopus oocytes‏ ل : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide Vo‏ شكل ‎١‏ ب يوضح استجابات التحكم في مستقبلات ‎V alpha‏ البشرية التالية على استخدام المركب عند التركيزات المشار إليها. تم تقريب البيانات إلى الشحنة الخالصة لاستجابات عينة مقارنة عبارة عن ‎Yoo‏ ميكرو مولار ‎acetylcholine‏ التي تم الحصول عليها قبل أن يسبب العامل المساعد التجريبي الاستجابات بخمس دقائق. تمثل كل نقطة متوسط .+-. ‎SEM‏ للصورة الطبيعية من ‎Ve‏ الاستجابات لأربع بويضات على الأقل. شكل © يوضح تقييماً للتأثيرات المعرفية في نموذج التعرف على الأجسام (018)؛ الذي يظهر أن : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎Yivy‏
‎NN. =‏ — له تأثيرات إيجابية عند ‎٠,3‏ و١‏ مجم/ كجم المعطاة في الغشاء البريتوني ‎intraperitoneally‏ © م*أقل من ‎AE o‏ ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzofuran-2-‏ ‎carboxamide ©‏ الذي يتم إعطاؤه بعد الجراحة تأثيرات إيجابية على مدى نطاق جرعات كبير ‎Vem oF)‏ مجم/ كجم)؛ ‎Jil #p‏ من ‎.٠,9‏ ‏شكل ‎o‏ يوضح تأثيرات : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2}oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide Ve‏ الذي يتم إعطاؤه في الغشاء البريتوني ‎intraperitoneally‏ .في الوقاية من القصور المعرفي المستحث بواسطة ‎(MK-801‏ والمعروف أيضاً باسم ‎dizocilpine‏ ¢ وهو عبارة عن عامل مضاد غير تنافسي ‎isi non-competitive antagonist‏ تجارياً مضاد للمستقبل ‎(NMDA‏ في مهمة ‎OR‏ ‎٠‏ شكل ‎١‏ يوضح أن متوسط الزمن المستغرق بالنسبة للجسم أ مقابل الجسم ب؛ في المهمة ‎(OR‏ ‏بواسطة مجموعة معالجة بمادة ناقلة عند ‎Fo‏ دقيقة؛ 1 ساعات؛ أو ‎YE‏ ساعة بعد تجربة الإعطاء دون الحاد (التالي على الجراحة) لم يكن مختلفاً إلى حد كبير (م 17ر0 م ج75 و
‎١١ -‏ - م-<7 ‎١‏ على الترتيب). بشكل بديل؛ عند ‎AREY Te‏ ساعتين» أ ساعات؛ و8١‏ ساعة بعد الإعطاء النهائي دون الحاد ل ‎١,7‏ مجم/ كجم : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏© أنفق الافراد وقتاً أكبر ‎P)‏ أقل 0,000( في فحص الجسم ب (الجديد) من الجسم أ (المعتاد). ومع ذلك؛ عند ساعتين ‎Vo)‏ 7) و1 ساعات ‎VY)‏ 7) تحسن مؤشر التعرف كثيراً في الحيوانات المعالجة باستخدام ‎٠,‏ مجم/ كجم : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)- 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏> مقارنة بمؤشر التعرف ‎ot)‏ 7) في المجموعة ‎dalled!‏ بالمادة الناقلة عند ‎7٠0‏ دقيقة بعد. آخر إعطاء. شكل 1 يوضح تقييم التأثيرات المعرفية في نموذج متاهة الأذرع القطرية ‎(RAM)‏ تم إعطاء : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎ca) 59‏ ,هو ‎٠,١‏ مجم/ كجم) بعد الجراحة قبل الجلسة اليومية بفترة ‎Vo‏ دقيقة. ولقد كان واضحاً التحسن في الأداء بالمهمة في المجموعة المعالجة باستخدام ‎١7‏ مجم/ كجم : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 -yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏أثناء الأسبوع الثاني من الإعطاء. ‎Ye‏ شكل ‎A‏ يوضح دراسة التأثيرات المضادة للذهان ‎anti-psychotic effects‏ ؛ مقاسة في صورة سلوك فرط النشاط المستحث بال ‎dopamine‏ عند التحفيز» ويظهر أن :
(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- carboxamide ‏يخفف فرط النشاط الحركي المستحث‎ (subcutaneously ‏مجم/ كجم؛ تحت الجلد‎ ٠,١ ‏و‎ 0,1) ‏في الجرذان.‎ subcutaneously ‏مجم/ كجم) بعد الإعطاء تحت الجلد‎ ٠١( apomorphine ‏بواسطة‎ ‏والمضاد للذهان؛ بشكل يشير إلى أنه يتم عكس‎ Jad) ‏شكل 9 يوضح تقييماً للتثبيط السابق على‎ © : ‏بالإعطاء المسبق ل‎ apomorphine Jb ‏أوجه القصور المستحثة‎ (2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- carboxamide . subcutaneously ‏بعد الإعطاء تحت الجلد‎ : 3x ‏بأشعة‎ crystallographic analysis ‏يوضح نتائج التحليل البلوري‎ Pye ‏شكل‎ ٠ (2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzof- uran-2- carboxamide monohydrochloride ‏بشكل يرسي الكميات المتكافئة كيميائياً المطلقة من هذه المادة. المركب المبين هو ملح‎ ‏على النحو المبين بواسطة‎ ¢ partially hydrated hydrochloride Wiis ‏المميه‎ hydrochloride ‏المرتقب بشكل كامل والجزيء المشغول جزئياً من الما ء في الوحدة‎ chloride anion ‏أنيون الكلور‎ Vo : ‏بأشعة »ل‎ crystallographic analysis ‏ب يوضح نتائج التحليل البلوري‎ ٠١ ‏شكل‎
(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzof- uran-2- carboxamide monohydrochloride ‏والمبينة بمخطط ترقيم للإشارة.‎ Gold) ‏بشكل يرسي الكميات المتكافئة كيميائياً المطلقة من هذه‎ ‏يشير المنظر إلى أسفل محور المخطط البلوري ب من خلية الوحدة. يتم إظهار الروابط‎ ‏بين الجزيئات كخطوط متقطعة.‎ hydrogen bonds ‏الهيدروجينية‎ © : ‏بأشعة * ل‎ crystallographic analysis ‏أ يوضح نتائج التحليل البلوري‎ ١١ ‏شكل‎ ‎(2R,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2}oct-3-yl)benzof- uran-2- carboxamide p-chlorobenzoate ‏بشكل يرسى الكميات المتكافئة كيميائياً المطلقة من هذه المادة.‎ : ‏بأشعة »ل‎ crystallographic analysis ‏ب يوضح نتائج التحليل البلوري‎ ١١ ‏شكل‎ ٠ (2R,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)- 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzof- uran-2- carboxamide p-chlorobenzoate ‏بشكل يرسى الكيمات الكيميائية المتكافئة المطلقة من هذه المادة؛ والمبينة بمخطط ترقيم للإشارة.‎
شكل ‎١"‏ يوضح مخططاً لونياً كاملاً يصف أربع أيزومرات فراغية ‎stereoisomers‏ من : ‎N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-ca- rboxamide Yo‏ حيث يظهر 7 1# قمة عند زمن احتجاز يبلغ ‎oY‏ دقائقء؛ ويظهر ‎(RY‏ ؟ دقمة عند زمن احتجاز يبلغ ‎١‏ دقائق؛ ويظهر ‎RY (RY‏ قمة عند زمن احتجاز يبلغ ‎AY‏ دقائق؛ ويظهر ‎«SY‏ ‏؟ 5زمن احتجاز يبلغ ؛, دقيقة. وعلى النحو المبين في الطلب الحالي ‎٠‏ تطلب الطور المتحرك التحليل لتوفير الدقة الكافية؛ مما أدى إلى تركيبة عبارة عن 60 :40 ‎hexanes:ethanol:di-+,Y:‏
‎n-butylamine‏ عند ‎٠.١‏ مل/ ‎(Addy‏ بدرجة حرارة عمود تبلغ ‎٠١‏ درجة مئوية؛ والاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند ‎TY‏ نانو متر. شكل ‎VV‏ عبارة عن 0477ل : ‎(25,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2 Joct-3-yl)benzof- uran-2-‏ ‎carboxamide monohydrochloride °‏ يوضح ‎SS‏ من الأنماط الملاحظة (الأخف) والمحسوبة (الأدكن). وتتفق مجموعتا الأنماط فيما يتعلق بقيم زاوية ‎BBY‏ ويمكن إرجاع الفرق الهامشي في قيم الشدة وقيم عرض القمم إلى دقة الأدوات وتأثيرات الاتجاهات المفضلة. على النحو المبين في الطلب الحالي؛ يمكن إرجاع الفروق الهامشية الأخرى إلى إزاحة درجة الحرارة ‎٠‏ نظراً للبيانات الملاحظة التي يتم تجميعها عند درجة حرارة الغرفة والبيانات المحسوبة من تركيبة عند ‎CAS ١١١‏ شكل ‎VE‏ عبارة عن ‎IXRPD‏ : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide monotosylate‏ ‎VO‏ الوصف التفصيلي يظهر مركب معين؛ :
— م١‏ - ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzotfura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎ltoreq.) dally‏ قيمة ‎Ki‏ عبارة عن ‎١‏ نانو مولار) وانتقائية للنوع الفرعي ‎7NNR‏ من النوع ‎alpha‏ ‏فعالية في النماذج الحيوانية للمعرفة (التعزيز ‎cognitive enhancement (Small‏ ) والذهان © (التأثيرات المضادة للذهان ‎anti-psychotic effects‏ (. ‎Jie‏ أحد جوانب الاختراع الحالي في : ‎(2S,3R)N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2 Joct-3-yl)benzofuran-2- -‏ ‎carboxamide‏ ‏أو ملح مقبول ‎Ly Ana‏ منه. ‎Jig‏ جانب آخر في : ‎(2S,3R)N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- Vo‏ ‎carboxamide‏ ‏في صورة نقية إلى حد كبير؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. جانب ‎AT‏ يكون عبارة عن : ‎(25,3R)N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2joct-3-yl)benzofuran-2- -‏ ‎carboxamide‏ ‎Ve‏ خالي إلى حد كبير من الأيزومرات (28,38) ‎(R38), or‏ ,)28,38( ؛ أو ملح مقبول ‎Waa‏ ‏منه. ‏كذلك؛ ‎Ju‏ جانب آخر في :
‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-‏ ‎carboxamide‏ ‏الغني بالأيزومرات الفراغية؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. وفي أحد النماذج؛ تكون الزيادة في المتشاكلات ‎enantiomeric‏ و 0 مزدوجات التجاسم ‎diastereomeric‏ عبارة عن 790 أو أكثر. © وفي أحد النماذج,؛ تكون الزيادة في المتشاكلات و/ أو مزدوجات التجاسم عبارة عن 798 أو أكثر. وفي أحد النماذج؛ تكون الزيادة في المتشاكلات و/ أو مزدوجات التجاسم عبارة عن 794 أو أكثر. وفي أحد ‎er Sal‏ تكون الزيادة في المتشاكلات و/ أو مزدوجات التجاسم عبارة عن 299 أو أكثر. وفي أحد النماذج؛ تكون الزيادة في المتشاكلات و/ أو مزدوجات التجاسم عبارة عن 795,5 أو أكثر . ‎Ye‏ جانب ‎al‏ للاختراع الحالي ‎ple‏ عن ملح الحمض من : ‎(2S,3R)N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclof2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2- -‏ ‎carboxamide‏ ‏حيث يتم اختيار الحمض من : ‎hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid,‏ ‎galactaric (mucic) acid, D-mandelic acid, D-tartaric acid, methanesulfonic acid, R- and Vo‏ ‎S-10-camphorsulfonic acids, ketoglutaric acid, or hippuric acid.‏ وفي أحد النماذج؛ تكون الكميات المتكافئة كيميائياً من :
‎١“ -‏ ‎(2S.3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-‏ ‎carboxamide‏ ‏والحمض ‎ple‏ عن ‎OY‏ 1:1؛ أو ‎:١‏ ؟. وفي أحد النماذج؛ تكون الكميات المتكافئة كيميائياً عبارة عن ‎.٠:١‏ أحد نماذج الاختراع الحالي عبارة عن : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- ©‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ أو ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎solvate‏ منه؛ بما في ذلك مركبات ‎hydrate‏ أو ذوابات جزئية. نموذج آخر يكون عبارة عن : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzof- uran-2-‏ ‎carboxamide monohydrochloride ٠١‏ أو ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎cae solvate‏ بما في ذلك مركبات ‎hydrate‏ الذوابات الجزئية ‎partial‏ ‎.solvates‏ ‏يتمتل جانب ‎AT‏ للاختراع الحالي في : عسقا22816:610]2.2.2[0- 1 ‎.(2S,3R)-(2-((3-pyridinyl)methyl)-3-amino-‏ ‎VO‏ ويتمثل جانب آخر للاختراع الحالي في تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ‎ls‏ في الاختراع الحالي ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً واحدة أو أكثر. يتمتل جانب ‎AT‏ للاختراع الحالي في طريقة لعلاج أو الوقاية من اضطراب ‎disorder‏ ؛ التهاب ‎inflammation‏ ¢ ألم ‎pain‏ + أو توعي حديث في الجهاز العصنبي المركزي ‎central nervous‏ ‎system‏ تشتمل على إعطاء مركب وارد في الاختراع الحالي. وفي أحد النماذج؛ يتسم اضطراب ‎Ve‏ الجهاز العصبي المركزي ‎central nervous system disorder‏ بتغير في إطلاق المرسل العصبي ‎Yivy‏
- ١8 ‏وفي أحد النماذج» يتم اختيار اضطراب الجهاز‎ - normal neurotransmitter release ‏الطبيعي‎ ‏ضعف الذاكرة‎ ¢« mild cognitive impairment ‏العصبي المركزي من الضعف المعرفي الخفيف‎ ‏الخرف السابق على الشيخوخة‎ ¢ age-associated memory impairment ‏المرتبط بالتقدم في السن‎ ¢ Alzheimer's disease early onset ‏البداية المبكرة لمرض الزهايمن‎ ¢ pre-senile dementia dementia of the Alzheimer's ‏الخرف من نوع الزهايمر‎ ¢ senile dementia ‏الخرف الشيخوخي‎ © ‏؛ خرف‎ Lewy Body dementia ‏؛ خرف جسم ليوي‎ Alzheimer's disease ‏مرض الزهايمر‎ «type « AIDS-related dementia ‏الخرف المرتبط بالإيدز‎ ¢ micro-infarct dementia ‏الاحتشاء الدقيق‎ ‏الباركنسونية‎ + multiple cerebral infarcts ‏الاحتشاءات الدماغية المتعددة‎ HIV ‏خرف‎ ‏الشلل فوق النووي المترقي‎ (Pick ‏مرض‎ ¢ Parkinson's disease ‏؛ مرض باركنسون‎ Parkinsonism ‏خلل الحركة المتأخر‎ » Huntington's chorea ‏؛ رقص هنتنجتون‎ progressive supranuclear palsy ٠ ‏اضطراب قصور الإدراك‎ » mania ‏الهوس‎ ¢ hyperkinesia ‏؛ فرط الحركة‎ tardive dyskinesia attention deficit ‏اضطراب فرط النشاط المصحوب بقصور الإدراك‎ ¢ attention deficit disorder ‏الفصام‎ ¢ dyslexia ‏؛ خلل القراءة‎ depression ‏؛ الاكتئاب‎ anxiety ‏القلق‎ ¢ hyperactivity disorder cognitive dysfunction in schizophrenia ‏الخلل الوظيفي المعرفي في القصام‎ » schizophrenia ‏أو‎ » obsessive-compulsive disorders ‏اضطرابات الوسواس القهري‎ ¢ depression ‏الاكتئاب‎ Ye central ‏وفي أحد النماذج؛ يتم اختيار اضطراب الجهاز العصبي المركزي‎ -Tourette ‏متلازمة‎ ‏؛‎ mania ‏الهوس‎ » Alzheimer's disease ‏من مرض الزهايمر‎ nervous system disorder ‏؛ اضطراب فرط النشاط المصحوب بقصور‎ attention deficit disorder ‏اضطراب قصور الإدراك‎ ¢ dyslexia ‏القراءة‎ JIA ¢ anxiety ‏القلق‎ ¢ attention deficit hyperactivity disorder ‏الإدراك‎ ‎cognitive dysfunction in ‏الخلل الوظيفي المعرفي في القصام‎ ¢ schizophrenia ‏القصام‎ ٠٠
EP obsessive-compulsive ‏اضطرابات الوسواس القهري‎ ¢ depression SY) «schizophrenia
Tourette ‏أو متلازمة‎ ¢ disorders ‏يضم جانب آخر للاختراع الحالي استخدام مركب وارد في الاختراع الحالي في تصنيع دواء لعلاج‎ ‏ألم؛ أو توعي حديث بالجهاز العصبي المركزي‎ ¢ inflammation ‏أو الوقاية من اضطراب؛ التهاب‎ ‏وفي أحد النماذج؛ يتسم اضطراب الجهاز العصبي المركزي بتغير في‎ - central nervous system © ‏إطلاق المرسل العصبي الطبيعي. وفي أحد النماذج؛ يتم اختيار اضطراب الجهاز العصبي المركزي‎ ‏ضعف الذاكرة المرتبط بالتقدم في‎ » mild cognitive impairment ‏من الضعف المعرفي الخفيف‎ pre-senile ‏الخرف السابق على الشيخوخة‎ ¢ age-associated memory impairment ‏السن‎ ‏الخرف‎ «Alzheimer's disease early onset ‏البداية المبكرة لمرض الزهايمن‎ ¢ dementia « dementia of the Alzheimer's type ‏الخرف من نوع الزهايمر‎ ¢ senile dementia ‏الشيخوخي‎ ٠ micro-infarct ‏؛ خرف الاحتشاء الدقيق‎ Lewy Body dementia ‏مرض الزهايمر ؛ خرف جسم ليوي‎ ‏الاحتشاءات الدماغية‎ (HIV ‏؛ خرف‎ AIDS-related dementia ‏؛ الخرف المرتبط با لإيدز‎ dementia ‏مرض باركنسون‎ ¢ Parkinsonism ‏الباركنسونية‎ ¢ multiple cerebral infarcts ‏المتعددة‎ ‎progressive supranuclear palsy ‏الشلل فوق النووي المترقي‎ «Pick ‏؛ مرض‎ Parkinson's disease ‏فرط الحركة‎ » tardive dyskinesia ‏خلل الحركة المتأخر‎ « Huntington's chorea ‏؛ رقص هنتنجتون‎ VO ‏اضطراب‎ » attention deficit disorder ‏اضطراب قصور الإدراك‎ » mania ‏الهوس‎ » hyperkinesia anxiety ‏القلق‎ ¢ attention deficit hyperactivity disorder ‏فرط النشاط المصحوب بقصور الإدراك‎ ‏الخلل الوظيفي المعرفي‎ schizophrenia ‏الفقصام‎ ¢ dyslexia ‏خلل القراءة‎ ¢ depression ‏الاكتئاب‎ « ‏؛ اضطرابات‎ depression ‏الاكتئاب‎ «cognitive dysfunction in schizophrenia ‏في الفقصام‎ ‏يتم‎ oz dail ‏وفي أحد‎ - Tourette ‏أو متلازمة‎ obsessive-compulsive disorders ‏الوسواس القهري‎ ٠
اختيار اضطراب الجهاز العصبي المركزي ‎central nervous system disorder‏ من مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ » الهوس ‎mania‏ ¢ اضطراب قصور الإدراك ‎attention deficit disorder‏ « اضطراب فرط النشاط المصحوب بقصور الإدراك ‎attention deficit hyperactivity disorder‏ « القلق ‎anxiety‏ » خلل القراءة ‎dyslexia‏ ؛ الفصام ‎schizophrenia‏ ¢ الخلل الوظيفي المعرفي في © القصام ‎cognitive dysfunction in schizophrenia‏ ؛ الاكتئاب ‎depression‏ ¢ اضطرابات الوسواس القهري ‎obsessive-compulsive disorders‏ ¢ أو متلازمة ‎Tourette‏ ‏يتمثل جانب آخر للاختراع الحالي في مركب وارد في الاختراع الحالي للاستخدام في معالجة أو الوقاية من اضطراب؛ التهاب ‎inflammation‏ ؛ ألم؛ أو توعي حديث بالجهاز العصبي المركزي ‎central nervous system‏ . وفي أحد النماذج؛ يتسم اضطراب الجهاز العصبي المركزي بتغير في ‎٠‏ إطلاق المرسل العصبي الطبيعي ‎normal neurotransmitter release‏ . وفي أحد النماذج؛ يتم اختيار اضطراب الجهاز العصبي المركزي من الضعف المعرفي الخفيف ‎mild cognitive‏ ‎impairment‏ ¢ ضعف الذاكرة المرتبط بالتقدم في ‎age-associated memory impairment (pall‏ « الخرف السابق على الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ + البداية المبكرة لمرض الزهايمر ‎«Alzheimer's disease early onset‏ الخرف الشيخوخي ‎senile dementia‏ ؛ الخرف من نوع ‎٠‏ الزهايمر ‎dementia of the Alzheimer's type‏ ¢ مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ ؛ خرف جسم ليوي ‎Lewy Body dementia‏ ؛ خرف الاحتشاء )383( ‎micro-infarct dementia‏ ¢ الخرف المرتبط بالإيدز ‎AIDS-related dementia‏ « خرف ‎(HIV‏ الاحتشاءات الدماغية المتعددة ‎multiple‏ ‎cerebral infarcts‏ ء الباركنسونية ‎Parkinsonism‏ ¢ مرض باركنسون ‎Parkinson's disease‏ « مرض ‎JL Pick‏ فوق النووي المترقي ‎progressive supranuclear palsy‏ ¢ رقص هنتنجتون ‎Huntington's chorea ٠٠‏ « خلل الحركة المتأخر ‎tardive dyskinesia‏ ¢ فرط الحركة ‎hyperkinesia‏
‎١ —-‏ ‎mania (used)‏ » اضطراب قصور الإدراك ‎attention deficit disorder‏ ¢ اضطراب فرط النشاط المصحوب بقصور الإدراك ‎attention deficit hyperactivity disorder‏ القلق ‎anxiety‏ ؛ الاكتئاب ‎depression‏ ¢ خلل القراءة ‎dyslexia‏ » القصام ‎schizophrenia‏ ؛ الخلل الوظيفي المعرفي في القصام ‎cognitive dysfunction in schizophrenia‏ ؛ الاكتئاب ‎depression‏ اضطرابات الوسواس © القهري ‎obsessive-compulsive disorders‏ ¢ أو متلازمة ‎Tourette‏ ‏وفي أحد النماذج؛ يتم اختيار اضطراب الجهاز العصبي المركزي ‎central nervous system‏ :من مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ ؛ الهوس ‎mania‏ ؛ اضطراب قصور الإدراك ‎attention deficit disorder‏ ¢ اضطراب فرط النشاط المصحوب ‎sal‏ الإدراك ‎attention deficit‏ ‎hyperactivity disorder‏ ¢ القلق ‎anxiety‏ « خلل ‎dyslexia se hall‏ ¢ القصام ‎schizophrenia‏ » الخلل ‎٠‏ الوظيفي المعرفي في القصام ‎cognitive dysfunction in schizophrenia‏ الاكتئاب ‎depression‏ « اضطرابات الوسواس القهري ‎obsessive-compulsive disorders‏ ¢ أو متلازمة ‎Tourette‏ ‏في الطرق والاستخدامات المبينة أعلاه؛ وفي أحد نماذج الاختراع تتراوح الجرعة الفعالة بين حوالي ‎١‏ مجم و١٠‏ مجم لكل ‎YE‏ ساعة. بت 2 ‎iN 1 Al ila‏ | 2 الحالي في طريقة ‎i‏ .م 3 : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2- \e‏ ‎carboxamide‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه بالتحليل الديناميكي التسلسلي والأمينة الاخنزالية الانتقائية الفراغية ل ‎-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-one‏
يضم مجال الاختراع كافة توليفات الجوانب؛ النماذج؛ والأفضليات المبينة في الطلب الحالي. يتضمن التطوير التجاري للمواد المرشحة كعقاقير الكثير من الخطوات؛ بما في ذلك التدرجي التخليق الكيميائي والتنقية» الوصول إلى صور الأملاح ‎Aid)‏ وما شابه ذلك. في صياغة تركيبات العقاقير» يفضل أن تكون مادة العقار في صورة يمكن التعامل معها ومعالجتها ‎Led‏ بشكل © مناسب. تضم الاعتبارات الصلاحية التجارية وكذلك الثبات في التصنيع. كذلك؛ في تصنيع تركيبات عقاقير؛ من المهم توفير قيم موثوق بها ‎ALE‏ للتكرار وثابتة لتركيز العقار في البلازما بعد الإعطاء لأحد المرضى. كذلك ‎Jie‏ الثبات الكيميائي؛ الثبات في الحالة الصلبة؛ و'فترة تخزين” المكونات الفعالة عوامل هامة جداً.
‎٠‏ وينبغي أن يكون ممكناً تخزين مادة ‎Glial)‏ والتركيبات المحتوية عليهاء بشكل مفضل على نحو فعال على مدى فترات زمنية مفضلة؛ دون إظهار تغير كبير في الخصائص الفيزيائية الكيميائية للمكون الفعال ‎Je)‏ سبيل المثال تركيبته الكيميائية ‎chemical composition‏ ¢ كثافته ‎density‏ « استرطابه وقابليته للذوبيان ‎hygroscopicity and solubility‏ ). علاوة على ذلك؛ من المهم أيضاً إمكانية توفير عقار في صورة نقية كيميائياً قدر الإمكان. تتم مناقشة هذه السمات للاختراع أدناه
‎٠‏ بتفاصيل أكبر.
‎-١‏ المركبات مركب الاختراع الحالي هو :
‎YY —‏ — ‎(2S,3R)--N(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-‏ ‎carboxamide‏ ‏ويتم تمثيله كمركب أ أدناه؛ أو صور الأملاح المقبولة صيدلانياً من مركب أ. ‎STRO0001#‏ ## © يتم ‎plu‏ المركب الراسيمي من : ‎(N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carboxamide‏ عملية تخليق» واستخدام في العلاج الطبي؛ في براءة الاختراع الأمريكية رقم ت فى ممم ل ‎Mazurov‏ واخرين ؛ ويتم تضمينه في الطلب الحالي كمرجع. يمثل : ‎Racemic N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-- 2- Ve‏ ‎carboxamide‏ ‏مركباً ترابطياً عالي الألفة للنوع الفرعي ‎Voalpha‏ من المستقبل النيكتوني العصبي ‎neuronal‏ ‎.nicotinic receptor (NNR)‏ : ‎Racemic N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo|2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carbox-‏ ‎amide yo‏ يحتوي على ذرتي كربون بهما استبدال بشكل غير متمائل. على هذا ‎gail)‏ :
Racemic N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carbox- amide «(R:S) (SR) ‏و‎ (RR) ¢(R¢S) «(S¢S) ‏تحديداً‎ sane | all ‏يوجد في أربع صور من الأيزومرات‎ ‏تحديداً (87087)؛ هو المركب أ.‎ ‏أن الصور الأيزومرية الفراغية السائدة المنتجة في التخليق المسجل؛ بما في‎ Wied ‏في السابق» كان‎ ©
Y ‏النسبي عند الموضعين‎ cis ‏تتسم بالتصميم‎ (hoo ‏ذلك براءة الاختراع الأمريكية رقم ىت أمق‎ ‏عصما10©10]2.2.2[0ط1-222. بعبارة أخرى» كان مفهوماً أن مزدوج‎ (quinuclidine) ‏و؟ من الحلقة‎ ‏هما الصورتان السائدتان اللتان نتجتا‎ » cis diastereomer (the (2R,3R) and the (28,38) ‏التجاسم‎ ‎: ‏عند التحضير بواسطة الطرق المسجلة. كان هذا التحديد؛ لتخليق سيس بشكل سائد؛ على أساس‎ quinuclidine ‏بالموضعين ¥ و ؟ من الحلقة‎ hydrogen ‏في نواتي‎ TH ‏مقارنة ثوابت الإقران‎ )١( ٠ ‏مع ثوابت الإقران المسجلة في‎ (trans cis ( ‏والمركبات الوسيطة المعزولة مزدوجة التجاسم‎ ‏الحصيلة الكيميائية الفراغية المتوقعة في كيمياء التخليق المستخدمة‎ (Y) ‏المراجع؛ وعلى أساس‎ : ‏لإنتاج خليط المركبات؛ بالقياس بالمراجع, بالإشارة إلى‎
Letrahedron ‏وآخرين‎ Viti ‏و‎ , J. Med. Chem. 18(6): 587-593 (1975) ‏وآخرين‎ Warawa
Lett. 35(32): 5939-5942 (1994). Vo ‏على هذا‎ .Cls ‏ويثم تضمين كل منهما كمرجع . على هذا النحو ‘ كان هناك توقع تكون التصميم‎ ‏على نتائج كانت مفترضة على‎ racemate ‏الاختبارات الحيوية باستخدام الراسيمات‎ cal ‏النحوء‎ ‏أساس تصميم ونه السائد.‎
— اجا ولقد ‎cca)‏ من خلال تحليل حيود أشعة ‎x‏ لصور الأملاح البلورية ونظائرهاء أن مزدوج التجاسم السائد المنتّج في التخليق الأصلي كان؛ في الحقيقة؛ هو مزدوج التجاسم قنة. علاوة على ذلك؛ اكتف أن المتشاكلان اللذان لهما الشكل الكيميائي الفراغي النسبي ‎trans‏ ¢ تحديداً ‎and‏ (28,38) (2,35)؛ يختلفان بشكل كبير عن بعضهما البعص في القدرة على التفاعل مع النوع الفرعي 7 © 1008 من النوع ‎alpha‏ . ويكون للتصميم ‎(28,3R)‏ ؛ المركب أ نشاط أكبر. بمزيد من التحليل؛ اكتف أن للمركب أ خصائص دوائية تميزه عن: ‎)١(‏ كل من الأيزومرات الفراغية الثلاث الأخرى» بشكل فردي؛ (7) خليط الأيزومرات الفراغية الأربعة؛ تحديداً الراسيمات ‎racemate‏ ؛ و () المركبات الترابطية الأخرى من 71001 من النوع ‎alpha‏ والمسجلة في المراجع. يعتبر: . ‎(28,3R)--N(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2}oct-3-yl)benzofuran- -2- ٠١‏ ‎carboxamide‏ ‏(مركب أ) عبارة عن عامل مساعد ‎Je‏ الانتقائية. كامل عند المستقبل ‎NNR‏ 7من النوع ‎alpha‏ ‏بقيمة ‎EC.sub.50‏ (للتنشيط) منخفضة بشكل ملحوظ وفصل جيد بين ‎IC.sub.50 5 EC.sub.50‏ (للتثبيط المتخلف)؛ مما يؤدي إلى توفير تأثيراً مساعداً وظيفياً على مدى نطاق كبير من التركيزات ‎٠‏ المفيدة علاجياً. "- التخليق المتدرج ‎Scalable synthesis Lae La‏ ل : امرض a (28.3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl)benzofura- n-2- carboxamide ‏إلى‎ 5 AN ‏للتدرج التصاعدي. تفتقر التغا‎ \ i =| 5 4 ‏لو . فيما ب‎ . 1 - sa . “1 ‏ات‎ } ٠ ‏ل‎ ٠ I “a ‏في ذلك مخاوف تتعلق بالأمان» تكلفة مواد‎ Ly ‏القدرة على التدرج التصاعدي لعدد من الأسباب؛‎ ‏التفاعل؛ صعوبة التشغيل التصاعدي أو التنقية» طاقات التفاعل (الخصائص الحرارية الحركية أو‎ © ‏وناتج التفاعل.‎ «(thermodynamics or kinetics ‏الخصائص الحركية‎ : 3. ‏ان ب ام موا‎ J ‏تم‎ ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2- carboxamide ‏المبين فى الطلب الحالي في إنتاج كميات من المادة بالكيلوجرام » وتم إجراء تفاعلات المكؤّنات في‎ ٠ ‏نطاق كيلوجرامات متعددة بناتج مرتفع.‎ : ‏يستخدم التخليق المتدرج التحليل الديناميكي للكيتون القابل للتحويل إلى‎ ‏وا لاختزال‎ racemizable ketone (2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one) ‏(الأمينة الاختزالية) الكيتون‎ (R)-.alpha.-methylbenzylamine imine ‏الانتقائي الفراغي للمشتق‎ ‏المحلل.‎ ٠ ‏وتعتبر المتواليات التخليقية المسجلة في الطلب الحالي قابلة للتدرج بسهولة وتتفادى عمليات التنقية‎ ‏بالكروماتوجراف.‎ ‎: ‏تحضير صور أملاح جديدة من‎ ن١‎
‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2 .2.2]Joct-3-yl)benzofuran- -2-‏ ‎carboxamide‏ ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1 -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-‏ ‎carboxamide‏ ‏© كقاعدة حرة ‎Ble‏ عن مسحوق غير متبلور يتسم بقابلية محدودة جداً للذوبان في الماء. تتفاعل القاعدة الحرة مع الأحماض غير العضوية والعضوية لتحضير أملاح معينة بإضافة الأحماض لها خصائص فيزيائية وكيميائية مفيدة في تحضير التركيبات الصيدلانية؛ بما في ذلك لكن بشكل غير حصري القابلية للتبلور ‎AL «crystallinity‏ للذوبان في الماء؛ والثبات. يمكن ان تختلف الكميات المتكافئة كيميائياً من أملاح الاختراع الحالي. ‎٠‏ اعتماداً على طريقة تكوين الأملاح المبينة في الطلب الحالي؛ يمكن أن يكون للأملاح بنى بلورية تمتص المذيبات التي تكون موجودة أثنا ء تكون الأملاح. على هذا النحو؛ يمكن أن توجد الأملاح كمركبات ‎hydrate‏ وغير ذلك من الذوابات التي بها كميات متكافئة كيميائياً مختلفة من المذيب بالنسبة إلى : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-‏ ‎carboxamide Yo‏ يمكن أن تختلف طريقة تحضير صور } لأملاح. يتضمن تحضير صور أملاح : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-‏ ‎carboxamide‏
بوجه عام : ‎)١(‏ خلط القاعدة الحرة أو محلول من القاعدة الحرةّ؛ تحديداً : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2Joct-3-yl)benzofuran- -2-‏ ‎carboxamide‏ ‏© )0 في مذيب مناسب مع ‎aes‏ خالص» أو كمحلول من أحماض في مذيب مناسب؛ )11( تبريد محلول الملح الناتج؛ إن كان ذلك ضرورياً لإحداث الترسيب؛ أو )2( إضافة مضاد مذيب مناسب لإحداث الترسيب؛ أو ‎(£Y)‏ تبخير المذيب الأول واضافة مذيب جديد وتكرار إما الخطوة ‎(IY)‏ أو الخطوة (“ب)؛ و )1( ترشيح وتجميع الملح الناتج. ‎٠‏ وفي أحد النماذج؛ يكون : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-‏ ‎carboxamide‏ ‏غنياً بالأيزومرات الفراغية. وفي أحد النماذج» تكون الزيادة في المتشاكلات ‎enantiomeric‏ و/ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomeric‏ عبارة عن .74 أو أكثر . وفي أحد النماذج؛ تكون الزيادة في ‎٠‏ المتشاكلات ‎enantiomeric‏ و أو مزدوجات التجاسم عبارة عن 795 أو أكثر ‎٠‏ وفي أحد النماذج؛ تكون الزيادة في المتشاكلات و/ أو مزدوجات التجاسم عبارة عن 798 أو أكثر. وفي أحد النماذج؛ الفخص
— 8 أ — تكون الزيادة في المتشاكلات و/ أو مزدوجات التجاسم عبارة عن 794 أو أكثر. وفي أحد النماذج؛ تكون الزيادة في المتشاكلات و/ أو مزدوجات التجاسم عبارة عن 799,5 أو أكثر. يمكن أن تتفاوت الكميات المتكافئة كيميائياً» خليط المذيبات» تركيز الذوابة ‎solvate‏ + ودرجة الحرارة المستخدمة. تضم المذيبات النموذجية التي يمكن استخدامها في تحضير أو إعادة بلورة © صور الأملاح؛ لكن بشكل غير حصري؛ ‎acetone © isopropyl alcohol + methanol¢ ethanol‏ ¢ ‎acetonitrile 5 » ethyl acetate‏ . تضم أمثلة الأملاح المقبولة صيدلانياً المناسبة أملاح إضافة الأحماض غير العضوية ‎Jie‏ ‎¢chloride, bromide, sulfate, phosphate, and nitrate‏ أملاح إضافة الأحماض العضوية مثل : ‎acetate, galactarate, propionate, succinate, lactate, glycolate, malate, tartrate, citrate,‏ ‎maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, and ascorbate ٠٠١‏ و لأملاح باستخدام أحماض أمينية ‎glutamate 5 aspartate Jie‏ . ويمكن أن تكون ‎١‏ لأملاح في بعض الحالات عبارة عن أملاح ‎hydrate‏ أو ذوابات ‎ethanol‏ . ويتم توفير الأملاح النموذجية على النحو المبين في براءات الاختراع الأمريكية أرقام فى اأكف 119 ل ‎Dull‏ رآخرين ف حلت 17 ل ‎Dull etal‏ و 0 2117 7071 ل ‎Ruecroft etal‏ ويتم تضمين كل منها كمرجع. ولقد ‎٠‏ أظهر الكشف عن الملح في القاعدة الحرة : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-‏ ‎carboxamide‏
سا ل سم ب ‎cad]‏ بينما يمكن تكوين الكثير من أملاح الأحماض المقبولة ‎Liane‏ يكون لعدد قليل فقط من هذه الأملاح خصائص مقبولة للتصنيع التجاري. لذا فإن القدرة على توقع الخصائص التي يمثلها ملح مقبول تجارياً غير موجودة. تضم الأحماض التي توفر أملاحاً بلورية؛ تحديداً الأملاح التي تظهر درجة ما من القابلية ‎lll‏ اعتماداً على طريقة تحضيرها: ‎hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, galactaric 5‏ ‎(mucic) acid, D-mandelic acid, D-tartaric acid, methanesulfonic acid, R- and 5-10-‏ ‎camphorsulfonic acids, maleic acid, ketoglutaric acid and hippuric acid.‏ من بين هذه الأملاح؛ أظهرت أملاح كل من : ‎hydrochloric acid, phosphoric acid, maleic acid and p-toluenesulfonic acid‏ خصائص ‎٠‏ إضافية مرغوباً فيهاء ‎Ly‏ في ذلك ارتفاع درجة حرارة الانصهارء قابلية جيدة للذوبان في الماء؛ واسترطاب منخفض. وكانت هذه الخصائص في هذه الأملاح غير متوقعة. ؛- التركيبات الصيدلانية تضم التركيبات الصيدلانية الواردة في الاختراع الحالي الأملاح المبينة في الطلب الحالي؛ في الحالة النقية أو في صورة تركيبة يتم فيها دمج المركبات مع أي منتج متوافق صيدلانياً آخر؛ حيث ‎٠‏ يمكن أن يكون خاملاً أو نشطاً فسيولوجياً. ويمكن استخدام التركيبات الصيدلانية الناتجة في الوقاية من حالة أو اضطراب ‎sal‏ فرد معرض لهذه الحالة أو هذا الاضطراب؛ و/ أو لمعالجة فرد يعاني من الحالة أو الاضطراب. وتضم التركيبات الصيدلانية المبينة في الطلب الحالي مركب الاختراع الحالي و/ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه.
داس ويمكن أن تتفاوت طريقة إعطاء المركبات. يفضل إعطاء التركيبات فموياً (على سبيل ‎Jl‏ في صورة ساثلة في مذيب ‎Jie‏ سائل مائي 0 غير مائي ‎aqueous or non-aqueous liquid‏ » أو في مادة حاملة صلبة ‎(solid carrier‏ وتضم التركيبات المفضلة للإعطاء الفموي الحبات؛ الأقراص؛ الكبسولات؛ الأقراص المكبسلة 1615م ؛ الأشربة ‎syrups‏ ¢ والمحاليل ‎solutions‏ ؛ بما في ذلك © كبسولات الجيلاتين الصلبة ‎hard gelatin capsules‏ وكبسولات الإطلاق الموقوت ‎time-release‏ ‎capsules‏ . تضم السواغات العيارية ‎standard excipients‏ المواد الرابطة ‎binders‏ المواد المالئة ؛ مكسبات اللون ‎colorants‏ ؛ المواد المساعدة على الذوبان ‎solubilizers‏ ؛ وما شابه ذلك. ‎(Say‏ صياغة التركيبات في صورة جرعة وحدة؛ أو في جرعات متعددة أو دون الوحدات. التركيبات المفضلة تكون في صورة سائلة أو شبه صلبة. ويمكن استخدام التركيبات التي تضم مادة ‎٠‏ حاملة سائلة خاملة صيدلانياً ‎Jie‏ الماء أو غير ذلك من السوائل أو المواد شبه الصلبة المتوافقة صيدلانياً. ويعتبر استخدام هذه السوائل والمواد شبه الصلبة معروفاً جيداً لمن يتمتعون بالمهارة في المجال. كذلك يمكن إعطاء التركيبات من خلال الحقن ‎via injection‏ ؛ أي؛ في الوريد ‎intravenously‏ ¢ في العضل ‎intramuscularly‏ تحت الجلد ‎«subcutaneously‏ .في الغشاء البريتوني ‎intraperitoneally ١‏ ¢ في الشريان ‎intraarterially‏ » في القراب ‎intrathecally‏ ؛ وفي بطين الدماغ ‎.intracerebroventricularly‏ ويعتبر ‎١‏ لإعطاء في الوريد ‎intravenously‏ هو الطريقة المفضلة للحقن. وتعتبر المواد الحاملة المناسبة للحقن معروفة جيداً لمن يتمتعون بالمهارة في المجال وتضم م محاليل ‎dextrose‏ ؛ محلول ملحي ‎saline‏ ؛ ومحلول ملحي منظّم بالفوسفات ‎phosphate-‏ ‎buffered saline‏ كذلك يمكن إعطاء منتج عقار بالتسريب أو الحقن ‎Je)‏ سبيل المثال؛ كمعلق ‎suspension. ٠‏ أو كمستحلب في سائل أو خليط سوائل مقبول صيد لانياً) . ‎FyYY‏
- م كذلك ‎(Say‏ إعطاء الصيغ باستخدام وسائل أخرى؛ على سبيل المثال؛ الإعطاء المستقيمي ‎rectal‏ ‎administration‏ وتعتبر الصيغ المفيدة للإعطاء المستقيمي» مثل التحاميل ‎suppositories‏ « معروفة جيداً لمن يتمتعون بالمهارة في المجال. كذلك يمكن إعطاء منتج العقار بالاستنشاق (على سبيل المثال؛ في صورة إيروسول غما بطريق الأنف أو باستخدام منتجات توصيل من النوع المبين © في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎Brooks 1 501 0577 of‏ وآخرين ؛ ويتم تضمين محتواها في الطلب الحالي بالكامل)؛ موضعياً (على سبيل المثال» في صورة غسول ‎¢(lotion form‏ عبر الأدمة ‎transdermally‏ (على سبيل المثال؛ باستخدام لطخة عبر الأدمة ‎(transdermal patch‏ أو بالإرحال ‎١‏ لأيوني ‎iontophoretically‏ ؛ أو بالإعطاء تحت اللسان ‎sublingual‏ أو بطريق الشدق ‎buccal‏ ‎Jes administration‏ الرغم من إمكانية إعطاء مركب في صورة مادة كيميائية فعالة بشكل ‎٠‏ أساسي؛ يفضل تقدم منتج العقار في صورة تركيبة صيدلانية أو صيغة مناسبة للإعطاء الكفء والفعال. وتتضح الطرق التمثيلية لإعطاء المركبات لمن يتمتعون بالمهارة في المجال. ويمكن أن تعتمد فائدة هذه الصيغ على التركيبة المحددة المستخدمة والفرد المحدد الذي يتلقى المعالجة. يمكن أن تحتوي هذه الصيغ على مادة حاملة سائلة يمكن أن تكون زيتية ‎oily‏ ؛ مائية ‎aqueous‏ © مستحلبة ‎Vo‏ 001 أو تحتوي على مذيبات معينة مناسبة لطريقة الإعطاء. يمكن إعطاء التركيبات بشكل متقطع أو بمعدل تدريجي؛ متصلء ثابت أو مقنن لكائن من ذوات الدم الحار ‎Je)‏ سبيل المثال؛ كائن ثديي ‎Jie mammal‏ فأر ‎mouse‏ « جرذ ‎rat‏ ¢ قطة ‎cat‏ ؛ أرنب ‎rabbit‏ ء كلب ‎dog‏ ؛ خنزير ‎pig‏ + بقرة ‎cow‏ ¢ أو قرد ‎«(monkey‏ لكن يتم إعطاؤها بشكل مفيد للإنسان. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يختلف وقت إعطاء الصيغة الصيدلانية من النهار 9 وعدد مرات إعطائها في اليوم. ‎YavYy‏
سم ويتم وصف طرق أخرى مناسبة لإعطاء مركبات الاختراع الحالي في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎co‏ 104 771 ل ‎Smith‏ وآخرين ؛ ويتم تضمين محتوياتها في الطلب الحالي كمرجع. في أحد نماذج الاختراع الحالي وكما يدرك من يتمتعون بالمهارة في المجال؛ يمكن إعطاء مركب الاختراع الحالي في توليفة مع مركبات علاجية أخرى. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام مركب © وارد في الاختراع الحالي في توليفة مع مركبات ‎NNR‏ ترابطية أخرى ‎o varenicline Sic)‏ مضادات تأكسد (مثل العوامل الملتهمة للشقوق الحرة)؛ العوامل المضادة للبكتيريا (متل المضادات الحيوية من ‎penicillin‏ )؛ العوامل المضادة للفيروسات (مثل النظائر النيوكليوسيدية ‎nucleoside‏ ¢ ومنها ‎zidovudine‏ و ««ماوعة)؛ مضادات التجلط ‎Jie)‏ و 10تة]«ة»)؛ العوامل المضادة للالتهابات (مثل ‎«(NSAIDs‏ مضادات الحمى 200-0776088 ¢ المسكنات ‎«analgesics‏ مواد التخدير ‎anesthetics ٠‏ (مثل المستخدمة في الجراحة)؛ مثبطات إنزيمات ‎acetylcholinesterase‏ (مثل ‎«(donepezil and galantamine‏ مضادات الذهان ‎haloperidol, clozapine, Js) antipsychotics‏ ‎(olanzapine, and quetiapine‏ العوامل الكابتة للمناعة ‎Jie) immuno-suppressants‏ ‎(cyclosporin and methotrexate‏ + عوامل الحماية العصبية ‎neuroprotective agents‏ ؛ الاستيرويدات ‎Jia) steroids‏ الهرمونات ‎corticosteroids «(steroid hormonesd ay yin!‏ (متل ‎«(dexamethasone, predisone, and hydrocortisone ٠6‏ القبتامينات؛ المعادن»؛ المكمّلات الغذائية؛ مضادات الاكتئاب ‎imipramine, fluoxetine, paroxetine, escitalopram, Jie) anti-depressants‏ ‎venlafaxine, and duloxetine‏ ,عصناة»8)» العوامل الحالة للقلق (مثل ‎alprazolam and‏ ‎buspirone‏ 1 مضادات التقلصات ‎anticonvulsants‏ (مثل ‎(phenyloin and gabapentin‏ : موسعات الأوعية ‎(prazosin and sildenafil is) vasodilators‏ المثبتات المزاجية ‎mood‏ ‎«(valproate and aripiprazole Jia) stabilizers Y:‏ العقاقير المضادة للسرطان ‎anti-cancer drugs‏
سوم ‎(a)‏ مضادات التكاثر ‎c(antiproliferatives‏ العوامل. المضادة ‎Lim gli‏ ‎atenolol, clonidine, amlopidine, verapamil, and Jie) antihypertensive agents pal‏ ‎«(olmesartan‏ الملينات ‎laxatives‏ ¢ ملينات البراز ‎stool softeners‏ « مدرات البول ‎Jie) diuretics‏ ‎«(furosemide‏ مضادات التشنجات ‎dicyclomine Jie) anti-spasmotics‏ (¢ العوامل المضادة ‎eo‏ لاختلال الحركة ‎anti-dyskinetic agents‏ » والأدوية المضادة للتقرحات ‎anti-ulcer medications‏ (مثل ‎esomeprazole‏ (. ويمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي وحدها أو في توليفة مع عوامل علاجية أخرى. يمكن إعطاء توليفة العوامل الفعالة صيدلانياً هذه ‎les‏ أو بشكل منفصل و»؛ عند إعطائها بشكل منفصل؛ يمكن أن يتم الإعطاء بشكل متزامن أو تتابعياً؛ بأي ترتيب. ويتم اختيار كميات المركبات أو ‎٠‏ العوامل والتوقيتات النسبية للإعطاء لتحقيق الأثر العلاجي المرغوب فيه. ويمكن أن يتم الإعطاء في توليفة بالإعطاء بشكل متزامن في : ‎)١(‏ تركيبة صيدلانية واحدة تضم مركبات متعددة؛ أو (7) تركيبات صيدلانية منفصلة تضم كل منها أحد المركبات. بشكل ‎ity‏ يمكن إعطاء التوليفة بشكل منفصل بطريقة تسلسلية حيث يتم إعطاء أحد العاملين العلاجيين أولاً والآخر ثانياً أو العكس بالعكس. وقد يكون هذا الإعطاء التسلسلي متقارباً في الوقت أو متباعداً في الوقت. ويمكن استخدام ‎٠‏ مركبات الاختراع الحالي في معالجة عدد متنوع من الاضطرابات والحالات و؛ على هذا ‎al‏ ‏يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي في توليفة مع عدد متنوع من العوامل العلاجية الأخرى المناسبة المفيدة في معالجة أو الوقاية من تلك الاضطرابات أو الحالات. الجرعة الملائمة من المركب هي الكمية الفعالة في الوقاية من حدوث ‎Gabel‏ الاضطراب أو معالجة بعض أعراض الاضطراب الذي يعاني منه المريض. ‎Leads‏ أن اصطلاح ‎Le‏ فعالة"؛
دوم
‎dS‏ علاجية" أو "جرعة فعالة” يعني الكمية الكافية لإحداث الآثار الدوائية أو العلاجية المرغوب
‎cles‏ على هذا النحو الذي يؤدي إلى الوقاية أو المعالجة الفعالة للاضطراب.
‏عند علاج اضطراب ‎(ONS‏ تمثل الكمية الفعالة من مركب الكمية الكافية للمرور من ‎Sala‏ الدم.-
‏المخ لدى الفردء للارتباط بمواضع المستقبلات المناسبة في مخ الفرد وتعديل نشاط الأنواع © الفرعية ‎NNR‏ ذات الصلة ‎Je)‏ سبيل المثال؛ توفير إفراز المربل العصبي؛ على النحو الذي يؤدي
‏إلى الوقاية أو المعالجة الفعالة للاضطراب). ويتضح أحد أمثلة الوقاية من الاضطراب بتأجيل بداية
‎lel‏ الاضطراب. ويظهر أحد أمثلة معالجة اضطراب في انخفاض في الأعراض المرتبطة
‏بالاضطراب أو تخفيف تكرار أعراض الاضطراب. بشكل مفضل؛ تكون الكمية الفعالة كافية
‏للحصول على النتيجة المرغوب ‎ded‏ لكن غير كافية لإحداث أعراض جانبية مقبولة.
‎٠‏ ويمكن أن تختلف الجرعة ‎ddl‏ اعتماداً على عوامل ‎Ala Jie‏ المريض»؛ شدة أعراض الاضطراب؛ وطريقة إعطاء التركيبة الصيدلانية. بالنسبة للمرضى من البشرء تتطلب الجرعة الفعالة من المركبات النمطية بوجه عام إعطاء المركب بكمية كافية لتعديل نشاط ‎NNRs‏ ذات الصلة؛ لكن ينبغي أن تكون الكمية غير كافية لحث تأثيرات على العضلات ‎GEN‏ والعقدية بأية درجة ذات بال. تختلف الجرعة الفعالة من المركبات بطبيعة الحال من مريض لمريض؛ لكنها تضم بشكل عام
‎٠‏ الكميات التي ‎Tay‏ عندها حدوث تأثيرات ‎ONS‏ أو غير ذلك من التأثيرات العلاجية المرغوب فيها لكن تكون دون الكمية التي يلاحظ معها تأثيرات عضلية. يمكن أن توفر المركبات المبينة في الطلب الحالي؛ عند استخدامها بكميات فعالة وفقاً للطرق المبينة في الطلب الحالي؛ قدراً ما من الوقاية من ترقي الأعراض» أو تخففهاء أو تخفف؛ بدرجة ماء تكرار اضطرابات ‎ONS‏ أو غيرها. وتكون الكميات الفعالة من هذه المركبات نمطياً أقل من التركيز الحدي
لام المطلوب لإحداث أية تأثيرات جانبية مقبونة؛ على سبيل المثال تنك التأثيرات المرتبطة بالعضلات الهيكلية أو ‎(Says. ail)‏ إعطاء المركبات في نافذة علاجية يتم فيها علاج اضطرابات ‎ONS‏ معينة وغيرها ويتم تفادي تأثيرات جانبية معينة. بشكل مثالي؛ تكون الجرعة الفعالة من المركبات المبينة في الطلب الحالي كافية لتوفير التأثيرات المرغوب فيها عند الاضطراب لكنها تكون غير كافية © (أي؛ ليست عند مستوى مرتفع بما يكفي) لإحداث تأثيرات جانبية غير مرغوب فيها. بشكل مفضل؛ يتم إعطاء المركبات بجرعة فعالة في علاج اضطرابات ‎ONS‏ أو غيرها ولكنها تكون أقل؛ غالباً ‎Ja‏ من ‎cof‏ وغالباً أقل من ‎٠٠١/١‏ الكمية المطلوبة لإحداث تأثيرات جانبية بأية درجة ذات بال. والأفضل؛ أن تكون الجرعات الفعالة عند تركيزات منخفضة ‎Cus daa‏ يلاحظ حدوث الحد ‎٠‏ الأقصى من التأثيرات؛ مع الحد الأدنى من التأثيرات الجانبية. نمطياً؛ بشكل عام تتطلب الجرعة الفعالة من هذه المركبات إعطاء المركب بكمية أقل من © مجم/ كجم من وزن المريض. ‎dle‏ يتم إعطاء مركبات الاختراع الحالي بكمية تتراوح بين أقل من حوالي ‎١‏ مجم/ كجم من وزن المريض وعادة أقل من حوالي ‎٠٠١‏ ميكرو جم / كجم من وزن الجسم» ولكنها ‎DES‏ تكون بين حوالي ‎٠١‏ ‏ميكرو جم وأقل من ‎٠٠١‏ ميكرو جم / كجم من وزن الجسم. وتمثل الجرعات الفعالة سالفة الذكر ‎Laws ٠‏ الكمية المعطاة كجرعة واحدة؛ أو كجرعة واحدة أو أكثر على مدى ؛ ؟ ساعة. بالنسبة للمرضى من البشرء تتطلب الجرعة الفعالة من المركبات النمطية بوجه عام إعطاء المركب بكمية تبلغ على الأقل حوالي ١؛ ‎We‏ على الأقل حوالي ١٠؛‏ وكثيراً على الأقل حوالي ‎٠٠١‏ ‏مجم/؛ ؟ ساعة/ للمريض. بالنسبة للمرضى من ‎lll‏ تتطلب الجرعة الفعالة من المركبات النمطية إعطاء المركب بحيث لا يتجاوز بوجه عام حوالي ‎00h‏ غالباً لا يتجاوز حوالي ‎efor‏ وكثيراً لا ‎٠٠‏ يتجاوز حوالي ‎7٠١‏ مجم/؛ ؟ ساعة/ للمريض. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم إعطاء التركيبات بشكل مفيد ا
الام 0 بجرعة ‎Aled‏ بحيث لا يتجاوز تركيز المركب في بلازما المريض بشكل طبيعي ‎٠‏ 5 نانو جم/ ‎(a‏ ‏غالباً لا يتجاوز ‎"٠‏ نانو جم/ ‎ede‏ وكثيراً لا يتجاوز ‎٠١‏ نانو جم/ مل. وفي أحد نماذج الاختراع الحالي؛ تتراوح جرعة فعالة بين حوالي ‎١‏ مجم و ‎EK)‏ مجم على مدى ؛ ساعة. ؛- طريقة استخدام التركيبات الصيدلانية © بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يعتبر "العامل المساعد ‎sale "agonist‏ تحفز الشريك المرتبط ‎les‏ وتكون نمطياً عبارة عن مستقبل. ويتم تعريف التحفيز في سياق الاختبار المحددء أو يمكن أن يكون واضحاً من المراجع من مناقشة تتم في الطلب الحالي تعطي مقارنة مع عامل أو مادة مقبولة باعتبارها ‎Sale”‏ مساعداً " أو "العامل المضاد ‎"antagonist‏ لشريك الارتباط المحدد تحت ظروف ‎Alias‏ إلى حد كبير لما يعرفه من يتمتعون بالمهارة في المجال. ويمكن تعريف التحفيز على أساس ‎٠‏ الزيادة في تأثير أو وظيفة محددة يتم حثها بتفاعل العامل المساعد أو العامل المساعد الجزئي مع شريك ارتباط ويمكن أن تضم التأثيرات التفارغية. بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يكون "العامل المضاد" عبارة عن مادة تثبط شريك ارتباطهاء نمطياً مستقبل. ويتم تعريف التثبيط في سياق الاختبار المحدد؛ أو يمكن أن يكون واضحاً من المراجع من مناقشة تتم في الطلب الحالي تعطي مقارنة مع عامل أو مادة مقبولة باعتبارها "عاملاً ‎Vo‏ مساعداً أو ‎Stele‏ مضاداً " لشريك الارتباط المحدد تحت ظروف ‎Alles‏ إلى حد كبير لما يعرفه من يتمتعون بالمهارة في المجال. ويمكن تعريف التثبيط على أساس انخفاض في تأثير أو وظيفة محددة يتم حثها بتفاعل العامل المضاد مع شريك ‎dali)‏ ويمكن أن تضم التأثيرات التفارغية. بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يكون "العامل المساعد الجزئي ‎partial agonist‏ " أو "العامل المضاد الجزئي ‎partial antagonist‏ " عبارة عن مادة توفر مستوى من التحفيز أو التثبيط» على ‎IVY‏
الترتيب؛ لشريك ارتباطها ولا تكون مساعدة أو مضادة؛ على الترتيب» بشكل كامل أو تأم. وينبغي إدراك أنه يتم تعريف التحفيز؛ ومن ثتم» التثبيط بشكل ذاتي بالنسبة لأية مادة أو فئة من المواد لتعريفها باعتبارها عوامل مساعدة؛ عوامل مضادة؛ أو عوامل مساعدة جزئية. بحسب الاستخدام في الطلب الحالي» يتعلق "النشاط الذاتي ‎intrinsic activity‏ " أو "الفعالية ‎"efficacy ©‏ بقياس ما للفعالية الحيوية لمعقد شريك الاقتران. ‎Lady‏ يتعلق بالخصائص الدوائية للمستقبلات؛ يعتمد السياق الذي ينبغي فيه تعريف النشاط الذاتي أو الفعالية على سياق معقد شريك الارتباط (على سبيل ‎(Jia‏ مستقبل/مركب ترابطي) والنظر إلى نشاط ‎day‏ بحصيلة حيوية معينة. على سبيل المثال؛ في بعض ‎ecg ll‏ يمكن أن يختلف النشاط الذاتي اعتماداً على نظام ‎col ll‏ الثاني المحدد المعني. انظر : ‎og « Hoyer, D. and Boddeke, H., Trends Pharmacol.
Sci. 14(7): 270-5 (1993) Ye.‏ تضمينه في الطلب الحالي كمرجع فيما يتعلق بهذا الموضوع. ويتضح لمن يتمتع بالمهارة العادية في المجال متى تكون هذه التقييمات السياقية المعيئة ذات صلة؛ وكيف يمكن أن تكون ذات صلة في سياق الاختراع الحالي. بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يضم تعديل المستقبل التأثير المساعدء التأثير المساعد ‎٠‏ الجزئي؛ التأثير ‎clad)‏ التأثير المضاد الجزئي؛ أو معكوس التأثير المساعد لمستقبل. بحسب ‎١‏ لاستخدام في الطلب الحالي 6 تضم المرسلات العصبية الذي يتم إطلاقها بفعل المركبات المبينة في الطلب الحالي؛ لكن بشكل غير حصري؛ ‎dopamine « acetylcholine‏ ¢ ‎glutamate s + serotonin « norepinephrine‏ ؛ وتعمل المركبات المبينة في الطلب الحالي كمعدّلات عند النوع الفرعي ‎١ alpha‏ من ‎CNS NNRs‏
‎a -—‏ 7 — بحسب الاستخدام في الطلب ‎(Mall‏ يضم الاصطلاحان "المنع" أو "الوقاية" أي قدر من خفض تقدم أو تأجيل بدء مرض؛ اضطراب؛ أو حالة. ويضم الاصطلاح توفير تأثيرات حامية ضد مرض؛ اضطراب؛ أو ‎Alla‏ محددة وكذلك تخفيف تكرار المرض؛ الاضطراب؛ أو الحالة. على هذا النحوء في جانب آخر؛ يوفر الاختراع طريقة لعلاج فرد يعاني أو يكون معرّضاً للإصابة © أو التعرض لتكرار اضطراب ناتج عن ‎NNR‏ أو ‎-nACHR‏ ويمكن استخدام المركبات والتركيبات الصيدلانية الواردة في ‎١‏ لاختراع لتحقيق تأثير علاجي أو وقائي مفيد ¢ على سبيل المثال 6 لدى فرد يعاني من خلل وظيفي في ‎CNS‏ ‏على النحو الملاحظ أعلاه؛ تعدل مركبات القاعدة الحرة والأملاح الواردة في الاختراع الحالي النوع الفرعي ‎alpha‏ 0087 والذي يميز ‎(ONS‏ ويمكن استخدامها في منع أو علاج حالات أو ‎٠‏ اضطرابات متنوعة؛ بما في ذلك تلك الخاصة ب ‎(ONS‏ لدى الأفراد المصابين أو المعرضين للإصابة بهذه الحالات أو الاضطرابات ‎disorders‏ » بتعديل ‎NNRY alpha‏ وتتسم المركبات بالقدرة على الارتباط انتقائياً ب ‎NNR‏ 7 من النوع ‎alpha‏ والتعبير عن الخصائص الدوائية النيكتونية ¢ على سبيل المثال؛ لتعمل كعوامل مساعدة ‎agonists‏ ؛ عوامل مساعدة جزئية ‎partial agonists‏ « عوامل مضادة ‎antagonists‏ ¢ على النحو المبين. ‎Vo‏ على سبيل ‎JB)‏ توفر مركبات الاختراع الحالي؛ عند إعطائها بكميات فعالة للمرضى الذين ‎dala‏ إليهاء قدراً من الوقاية من تقدم اضطراب ‎(ONS‏ تحديداً؛ توفير تأثيرات حامية؛ تخفيف أعرارض اضطراب ‎(ONS‏ أو تخفيف تكرار حدوث اضطراب ‎(ONS‏ أو توليفة منها. ويمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي في علاج أو الوقاية من تلك الأنواع من الحالات والاضطرابات التي تم اقتراح أنواع أخرى من المركبات النيكتونية ‎nicotinic compounds‏ أو
PE
‏إظهارها كعوامل علاجية لها. انظرء على سبيل المثال؛ المراجع المبينة فيما سبق من الطلب‎ ‏الحالي» وكذلك‎
Williams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996),
Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996), Lippiello et al., J. ©
Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999), Lavand’homme and
Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997), Bannon et al., Science 279: 77 (1998), ‏ف وبراءات الاختراع‎ TAY /4 ‏لحك و 75/55 و‎ Jat ‏الطلبات الدوليى ارقام‎ ٠١ © ‏وآخرين ؛‎ Dull ‏وآخرين ؛ 0 849 419 ل‎ Bencherif ‏ل‎ ٠450 OAT (0 ‏الأمريكية أرقام‎ ‏وآخرين ؛ ويتم تضمين محتوياتها‎ Cosford ‏ل‎ ١ 4١ 887 «0 ‏وآخرين و‎ Smith ‏ل‎ 77١ 4 في الطلب الحالي كمرجع فيما يتعلق بهذا الموضوع العلاجي. تعتبر المركبات وتركيباتها الصيدلائية مفيدة في معالجة أو الوقاية من عدد متنوع من اضطرابات ‎«CNS ٠١‏ بما في ذلك الاضطرابات التنكسية العصبية ‎disorders‏ 060100686062178 الاضطرابات النفسية العصبية ‎«neuropsychiatric disorders‏ الاضطرابات العصبية ¢ وحالات الإدمان ‎neurologic disorders, and addictions‏ . ويمكن استخدما المركبات وتركيباتها الصيدلانية في علاج أو الوقاية من أوجه القصور المعرفي والاختلالات الوظيفية؛ المرتبطة بالتقدم في السن وغير ذلك؛ اضطرابات الإدراك وحالات الخرف» ‎ly‏ في ذلك تلك الناتجة عن عوامل معدية أو ‎٠‏ اضطرابات أيضية ‎metabolic disturbances‏ ¢ لتوفير الحماية العصبية؛ لمعالجة التشنجات
YivYy
- ١ treat ‏؛ لمعالجة الاضطرابات المزاجية‎ multiple cerebral infarcts ‏والاحتشاءات الدماغية المتعددة‎ ¢ compulsions and addictive behaviors led) ‏الحالات القهرية وسلوكيات‎ 1000 05 ‏سبيل المثال بفعل‎ Jeo control inflammation ‏لتوفير تأثير مسكّن؛ للتحكم في الالتهاب‎ treat ‏؛ لمعالجة الاضطرابات الالتهابية‎ nuclear factor kappa 8 ‏والعامل النووي‎ cytokines treat ‏؛ لمعالجة اضطرابات الأيض‎ provide pain relief ‏لألم‎ ١ ‏؛ لتخفيف‎ inflammatory disorders 8 ‏؛ ولمعالجة‎ metabolic syndrome ay! ‏أو متلازمة‎ diabetes ‏السكري‎ Jie metabolic disorders bacterial ‏كعوامل مضادة للعدوى لعلاج حالات العدوى البكتيرية‎ ¢ treat infections ‏حالات العدوى‎ viral ‏؛ والقيروسية‎ fungal ‏الفطرية‎ ٠»
CNS ‏اضطرابات‎ ‏؛ الأمراض والحالات التي يمكن استخدام المركبات والتركيبات‎ disorders ‏من بين الاضطرابات‎ ٠ ‏الصيدلانية الواردة في الاختراع الحالي لمعالجتها أو الوقاية منها هي : ضعف الذاكرة المرتبط‎ mild ‏الضعف المعرفي الخفيف‎ age-associated memory impairment (AAMI) ‏بالتقدم في السن‎ age-related cognitive Gull ‏التدهور المعرفي المرتبط بالتقدم في‎ cognitive impairment (MCI) ‏؛ البداية المبكرة لمرض‎ pre-senile dementia ‏الخرف السابق على الشيخوخة‎ decline (ARCD) ‏الخرف من‎ ¢ senile dementia ‏الخرف الشيخوخي‎ «Alzheimer's disease carly onset ‏الزهحايمر‎ ٠ ¢ Alzheimer's disease ‏مرض الزهايمر‎ « dementia of the Alzheimer's type ‏نوع الزهايمر‎ ‏خرف جسم ليوي‎ ¢ cognitive impairment no dementia ‏الضعف المعرفي بلا خرف(0©0710)‎ ¢ AIDS dementia complex Jay! ‏عقدة الخرف في‎ (HIV ‏خرف‎ » Lewy Body dementia head ‏رضح الرأس‎ « Down syndrome ‏؛ متلازمة داون‎ vascular dementia ‏الخرف الوعائي‎ dementia ‏خرف ارتجاج الدماغ‎ « traumatic brain injury (TBI) ‏؛ جرح المخ الرضحي‎ trauma ٠٠ ‏الإقفار‎ » stroke ‏؛ السكتة‎ prion diseases ‏وأمراض بريون‎ Creutzfeld-Jacob ‏مرض‎ » pugilistica
- 047 -
‎ischemia‏ ¢ اضطراب ‎suai‏ الإدراك ‎attention deficit disorder‏ ¢ اضطراب فرط النشاط المصحوب بقصور الإدراك ‎attention deficit hyperactivity disorder‏ ¢ خلل القراءة ‎dyslexia‏ ¢ القصام ‎«schizophrenia‏ الاضطراب ‏ فصامي الشكلء الاضطراب الفصامي العاطفي ‎schizoaffective disorder‏ ء الخلل الوظيفي المعرفي في القصام ‎cognitive dysfunction in‏ ‎schizophrenia ©‏ + أوجه القصور المعرفي في الفصام مثل خرف الذاكرة ‎memory‏ ؛ بما في ذلك الذاكرة العاملة؛ الوظيفة التنفيذية؛ الإدراك؛ اليقظة؛ معالجة المعلومات؛ والتعلم (سواء الخفيف؛ المتوسط أو الشديد) ‎Jag yall‏ بالفقصام ‎schizophrenia‏ » الخرف (سواء الخفيف؛ المتوسط أو الشديد) المرتبط بالفصام ؛ الباركنسونية ‎Parkinsonism‏ بما في ذلك مرض باركنسون ‎Parkinson's disease‏ » الباركنسونية ‎Ad) Parkinsonism‏ على التهاب الدماغ ؛ خرف الباركنسونية لجاوم
‎allo parkinsonism-dementia of Gaum ٠‏ الجبهي الصدغي من النوع الباركنسوني ‎«frontotemporal dementia Parkinson's Type (FTDP)‏ مرض ‎«Pick‏ مرض ‎«Niemann-Pick‏ ‏مرض هنتنجتون ‎Huntington's Disease‏ ؛ رقص هنتنجتون ‎JIA » Huntington's chorea‏ الحركة المتأخر ‎dyskinesia‏ 0176 فرط الحركة ‎hyperkinesia‏ ¢ الشلل فوق النووي المترقي ‎progressive supranuclear palsy‏ ؛ الخَزّل فوق النووي المترقي ‎progressive supranuclear‏ ‎paresis ٠‏ ؛ متلازمة تململ القدم ‎restless leg syndrome‏ ؛ التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ « التصلب الجانبي الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis (ALS)‏ ؛ أمراض الأعصاب الحركية ‎cmotor neuron diseases (MND)‏ الضمور الجهازي المتعدديم 215 ‎multiple system atrophy‏ « التتكس القشري القاعدي ‎corticobasal degeneration‏ + متلازمة ‎Guillain-Barre Syndrome‏ ‎Piel (GBS)‏ الأعصاب المزيل للميالين الالتهابي المزمن | ‎chronic inflammatory‏ ‎«demyelinating polyneuropathy (CIDP) ٠‏ الصرع ‎ga « epilepsy‏ الصبغيات الجسدية السائدة ‎Al‏ في الفص أ لأمامي ‎autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy‏ + الهوس
اع ‎mania‏ » القلق ‎anxiety‏ ؛ الاكتئاب ‎depression‏ ؛ الانزعاج السابق على الحيض ‎premenstrual‏ ‎dysphoria‏ » اضطرايات الذعر ‎panic disorders‏ ء البوليميا ‎bulimia‏ ؛ فقد الشهية ‎anorexia‏ ¢ التغفيق ‎narcolepsy‏ ¢ فرط النعاس النهاري ‎excessive daytime sleepiness‏ ؛ الاضطرابات ثنائية القطب ‎bipolar disorders‏ ¢ اضطراب القلق العام ‎generalized anxiety disorder‏ ؛ اضطراب © الوسواس القهري ‎obsessive compulsive disorder‏ ¢ نوبات الاستشاطة ‎rage outbursts‏ ¢ اضطراب المعارضة المتحدية ‎oppositional defiant disorder‏ ¢ متلازمة ‎Tourette‏ التوحد ‎autism‏ ¢ إدمان المخدرات والكحوليات ‎drug and alcohol addiction‏ إدمان التبغ ‎tobacco‏ ‎addiction‏ » السمنة ‎obesity‏ » الذتف ‎cachexia‏ ¢ الصدفية ‎lupus 483 ¢ psoriasis‏ ¢ التهاب القنوات الصفراوية الحاد ‎acute cholangitis‏ « التهاب الفم القلاعي؛ ‎aphthous stomatitis‏ ‎٠‏ التقرحات ‎ulcers‏ ¢ الربو ‎asthma‏ ¢ التهاب القولون التقرحي ‎«ulcerative colitis‏ مرض التهاب الأمعاء ‎٠ inflammatory bowel disease‏ مرض ‎«Crohn‏ انسداد الأمعاء التالي على الجراحة ‎post‏ ‎«operative ileus‏ خلل_التوتر التشنجي ‎diarrhea Jew! « spastic dystonia‏ ¢ الإمساك ‎constipation‏ ؛ الالتهاب الجيبي ‎pouchitis‏ ؛ التهاب البنكرياس ‎«pancreatitis‏ الالتهاب الرئوي الفيروسي ‎viral pneumonitis‏ « التهاب المفاصل ‎arthritis‏ ¢ بما في ذلك؛ التهاب المفاصل ‎٠‏ الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ والالتهاب العظمي ‎osteoarthritis‏ وجود الذيفان الداخلي في الدم؛ الإنتان ‎sepsis‏ ¢ التصلب العصيدي ‎«atherosclerosis‏ التليف الرثوي مجهول السبب ‎idiopathic pulmonary fibrosis‏ ¢ الألم الحاد ‎acute pain‏ ¢ الألم المزمن ‎chronic pain‏ ¢ الاعتلالات العصبية ‎neuropathies‏ ¢ عدم القدرة على التحكم في البول ‎urinary incontinence‏ « السكري ‎diabetes‏ ¢ وحالات تكون أ لأورام ‎.neoplasias‏ ‎Ye‏ قد تكون حالات الضعف المعرفي أو الخلل الوظيفي مرتبطة باضطرابات أو حالات نفسية؛ ‎Jie‏ ‏القصام واضطرابات ذهانية أخرىء بما في ذلك لكن بشكل غير حصري اضطراب الذهان؛
م الاضطراب_فصامي الشكل؛ الاضطراب الفصامي ‎abled‏ الاضطراب ‎Bll‏ اضطراب الذهان الوجيز» اضطراب الذهان المشترك؛ والاضطرابات الذهانية الناتجة عن واحدة أو أكثر من الحالات الطبية العامة؛ حالات الخرف؛ وغير ذلك من الاضطرابات المعرفية؛ بما في ذلك لكن بشكل غير حصري الضعف المعرفي الخفيف ‎mild cognitive impairment‏ » الخرف السابق على هه الشيخوخة ‎pre-senile dementia‏ ؛ مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ ؛ الخرف الشيخوخي ‎senile dementia‏ ¢ الخرف من نوع الزفحايمر ‎dementia of the Alzheimer's type‏ ضعف الذاكرة المرتبط بالتقدم في السن ‎age-associated memory impairment‏ ¢ خرف جسم ليوي ‎Lewy Body‏ ‎dementia‏ ¢ الخرف الوعائي ‎vascular dementia‏ ؛ عقدة الخرف في الإيدز ‎AIDS dementia‏ ‎complex‏ ¢ خلل القراءة ‎dyslexia‏ ¢ الباركنسونية ‎Parkinsonism‏ بما في ذلك مرض باركنسون ‎Parkinson's disease ٠‏ ؛ الضعف المعرفي وخرف مرض باركنسون ؛ الضعف المعرفي في التصلب المتعدد ‎cognitive impairment of multiple sclerosis‏ ؛ الضعف المعرفي الناتج عن جرح المخ الرضحي ‎cognitive impairment caused by traumatic brain injury‏ ؛ حالات الخرف الناتجة عن حالات طبية عامة ‎og Af‏ اضطرابات القلق ‎La «anxiety disorders‏ في ذلك لكن بشكل غير حصري اضطراب الذعر بدون رهاب الميادين ؛ اضطراب الذعر مع رهاب الميادين» رهاب ‎Vo‏ الميادين بدون تاريخ متعلق باضطراب الذعرء رهاب معين ‎specific phobia‏ ¢ الرهاب الاجتماعي ‎social phobia‏ » اضطراب الوساوس القهري ‎obsessive-compulsive disorder‏ ¢ اضطراب التوتر التالي على الرضح؛ اضطراب التوتر الحاد ‎«acute stress disorder‏ اضطراب القلق العام واضطراب القلق العام الناتج عن حالة طبية ‎dale‏ الاضطرابات المزاجية ‎mood disorders‏ « بما في ذلك لكن بشكل غير حصري الاضطراب ‎SUSY)‏ الرئيسي ‎major depressive disorder‏ « ‎٠٠‏ اضطراب الاكتئاب الجزئي ‎dysthymic disorder‏ ¢ الاكتئاب ثنائي القطب ‎dysthymic disorder‏ ¢ الهوس ثنائي القطب ‎bipolar depression‏ ¢ الاضطراب ثنائي القطب من النوع 1 الاكتئاب المرتبط
و4 -
بنوبات ‎cage‏ اكتئاب أو نوبات مختلطة؛ الاضطراب ثنائي القطب من النوع ‎dl‏ الاضطراب دوروي المزاج ‎mood disorders‏ واضطرابات المزج نتيجة لحالات طبية عامة؛ اضطرابات النوم ‎sleep‏ ‎disorders‏ بما في ذلك لكن بشكل غير حصري اضطرابات اختلال النوم ؛ الأرق ‎١‏ لأولي ‎primary‏ ‎insomnia‏ + فرط الأرق ‎١‏ لأولي ‎primary hypersomnia‏ ¢ التغفيق ‎narcolepsy‏ ¢ اضطرابات
© الخطل النومي ‎parasomnia disorders‏ ¢ الاضطراب المرتبط بالكوابيس ‎nightmaredisorder‏ « اضطراب الرعب النومي ‎sleep terror disorder‏ واضطراب السير ‎ell‏ النوم ‎sleepwalking‏
¢ learning disorders ‏؛ اضطرابات التعلم‎ mental retardation ‏التخلف العقلي‎ ¢ disorder communication ‏اضطرابات التواصل‎ ¢ motor skills disorders ‏اضطرابات المهارات الحركية‎ ‏الاضطرابات‎ ¢ pervasive developmental disorders ‏اضطرابات النمو المنتشرة‎ » disorders attention-deficit and disruptive behavior disorders cfisiall ‏المرتبطة بقصور الإدراك والسلوك‎ ٠ ‏اضطراب فرط النشاط المصحوب بقصور‎ ¢ attention deficit disorder ‏اضطراب قصور الإدراك‎ ¢ ‏؛ اضطرابات الرضاعة والتغذية في الرضع‎ attention deficit hyperactivity disorder ‏الإدراك‎ ‎¢ tic disorders ‏الأطفال» أو البالغين»؛ اضطرابات العرّة‎ «feeding and eating disorders
اضطرابات التخلص من الفضلات ؛ الاضطرابات المرتبطة بالمواد؛ بما في ذلك لكن بشكل غير ‎٠5‏ حصري الاعتماد على المواد؛ سوء استخدام الموادء التسسم بالموادء سحب ‎sal‏ الاضطرابات المرتبطة بالكحول + الاضطرابات المرتبطة بالأمفيتامين ‎amphetamine‏ أو شبيهات الأمفيتامين ‎amphetamine-like-related disorders‏ »+ الاضطرابات المرتبطة بالكافيين ‎caffeine-related‏ ‎disorders‏ ¢ الاضطرابات المرتبطة بالقنب ‎cannabis-related disorders‏ » الاضطرابات بالكوكايين ‎cocaine-related disorders‏ » الاضطرابات المرتبطة بمسببات الهلوسة ‎hallucinogen-related‏ ‎disorders | ٠٠‏ ¢ الاضطرابات المرتبطة ‎of galls‏ المستنشقة ‎inhalant-related disorders‏ » الاضطرابات المرتبطة ب ‎inhalant-related disorders‏ » الاضطرابات المرتبطة بشبيهات الأفيون ‎opioid-related‏
اه ‎disorders‏ » الاضطرابات المرتبطة بالفينسيكليدين أو بشبيهات الفينسيكليدين ‎phencyclidine or‏ ‎phencyclidine-like-related disorders‏ » الاضطرابات المرتبطة بالمهدئات؛ المنومات أو العوامل الحالة ‎sedative-, hypnotic- or anxiolytic-related disorders slall‏ » اضطرابات الشخصية ‎«personality disorders‏ بما في ذلك لكن بشكل غير حصري اضطراب الشخصية الوسواسي © القهري ‎obsessive-compulsive personality disorder‏ واضطرابات التحكم في الدافعية ‎impulse-‏ ‎-control disorders‏ ‎pds‏ أعراض الفصام بوجه عام إلى ثلاث فئات : الموجبة؛ السالبة؛ والمعرفية. يمكن أيضاً الإشارة إلى الأعراض الموجبة باسم الأعراض "الذهانية ‎"psychotic‏ وتضم الأوهام والهلاوس. وتشير كلمة 'موجبة ‎Positive‏ إلى الأعرارض الصريحة. تضم الأعراض السالبة التسطح العاطفي أو عدم ‎٠‏ القدرة على ‎uel‏ عدم القدرة على بداية والاستمرار في الأنشطة؛ إيجاز الكلام وخلوه من المحتوى؛ وعدم الشعور بالسعادة أو الاهتمام بالأنشطة. وتشير كلمة "السالبة ‎Negative‏ " إلى الافتقار لسمات معينة تكون موجودة بخلاف ذلك في الفرد الصحيح. تتعلق الأعراض المعرفية بعمليات التفكير. وتضم الأعراض المعرفية أوجه القصور المعرفي مثل الذاكرة؛ بما في ذلك الذاكرة العاملة؛ الوظيفة التنفيذية؛ الإدراك؛ اليقظة؛ معالجة المعلومات؛ والتعلم» بالإشارة إلى ‎Sharma‏ ‎١٠‏ وآخرين ‎Cognitive Function in Schizophrenia: Deficits, Functional Consequences, and‏ , ‎Future Treatment, Psychiatr.
Clin.
N.
Am. 26 (2003) 25-40‏ ويتم تضمينه في الطلب الحالي كمرجع. كذلك يؤثر الفصام ‎schizophrenia‏ على المزاج. وبينما يصاب الكثير من الأفراد الذين يعانون من الفصام بالاكتئاب ‎depression‏ ؛ يعاني بعضهم كذلك من ‎CL‏ مزاجية واضحة وحتى حالات شبيهة بالحالات ثنائية القطب.
اسم 7 _ تتم مناقشة الحالات والاضطرابات ‎disorders‏ المبينة أعلاه بتفاصيل أكبر ؛ على سبيل المثال» في ‎American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental‏ ‎Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, D.C., American Psychiatric‏ ‎Association, 2000. ©‏ ‎pus‏ تضمينه في الطلب الحالي كمرجع فيما يتعلق بتعريف هذه الحا لات وا لاضطرابات . كذلك يمكن الرجوع إلى هذا الكتيب للتعرف على مزيد من التفاصيل فيما يتعلق بالأعرارض والسمات التشخيصية المرتبطة باستخدام؛ سوء استخدام؛ والاعتماد على المواد. بشكل ‎June‏ تتم معالجة أو الوقاية من ‎abel]‏ الاضطرابات ‎«disorders‏ والحالات بدون ‎٠‏ تأثيرات جانبية معاكسة تذكر؛ ‎Lay‏ في ذلك؛ على سبيل المثال؛ زيادات كبيرة في ضغط الدم ومعدل القلب»؛ تأثيرات سلبية ذات بال على المسار المعدي المعوي؛ وتأثيرات ذات بال على العضلات البيكلية ‎.skeletal muscle‏ يُعتقد أن مركبات الاختراع الحالي؛ عند استخدامها بكميات فعالة؛ تعدل نشاط ‎NNR‏ 7 من النوع ‎alpha‏ بدون تفاعل يذكر مع الأنوا ع الفرعية التي تميز العقد البشرية؛ كما يتضح من خلال الافتقار ‎٠ |‏ إلى القدرة على إحداث وظيفة نيكوتينة في النسيج ‎Call‏ الكروم الكظري؛ أو العضلات الهيكلية؛ ويتضح أيضاً بالافتقار إلى القدرة على إحداث وظيفة نيكوتينية ‎nicotinic function‏ مستحضرات الخلايا التي تعبر عن مستقبلات نيكوتينية من نوعية عضلية. على هذا النحو؛ يعتقد أن لهذه المركبات القدرة على علاج أو الوقاية من الأمراض» الاضطرابات ‎disorders‏ ؛ والحالات بدون إحداث تأثيرات جانبية كبيرة مرتبطة بالنشاط عند المواضع العقدية والعصبية العضلية. على
ام -
هذا النحوء يعتقد أن إعطاء المركبات يوفر نافذة علاجية يتم من خلالها توفير معالجة لأمراض؛
اضطرابات» وحالات ‎dime‏ ويتم تفادي تأثيرات جانبية معينة. بعبارة ‎coal‏ يعتقد أن الجرعة
الفعالة من المركب كافية لتوفير التأثيرات المرغوب فيها على المرض؛ الاضطراب؛ أو الحالة؛ لكن
يعتقد أنها غير كافية؛ تحديداً ليست عند مستوى مرتفع بما يكفي؛ لتوفير تأثيرات جانبية غير © مرغوب فيها. على هذا النحو؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب وارد في الاختراع الحالي؛ أو
ملح مقبول صيدلانياً منه؛ للاستخدام في ‎Jie all‏ علاج مبين أعلاه.
وفي جانب آخر يوفر الاختراع الحالي استخدام المركب الوارد في الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول
صيدلانياً منه؛ في تصنيع دواء للاستخدام في ‎dallas‏ اضطراب ‎Jie (ONS‏ اضطراب» مرض أو
‎dlls‏ مبينة في الطلب الحالي أعلاه.
‎inflammation ‏الالتهاب‎ ٠ ‏من المعروف ان الجهاز العصبي؛ بشكل رئيسي من خلال العصب المبهّم ؛ ينظم مقدار الاستجابة‎ macrophage tumor necrosis factor (TNF) ‏المناعية الذاتية بتثبيط إطلاق عامل تنكرز أ لأورام‎
‏الملتهم الكبير.
‏تعرف هذه الآلية الفسيولوجية باسم "المسار المضاد للالتهابات كوليني الفعل ‎cholinergic anti-‏ ‎inflammatory pathway ٠‏ " (انظر ‎٠‏ على سبيل المثال؛ ‎Tracey, "The inflammatory reflex,”‏
‎hg «Nature 420: 853-9 (2002)‏ تضمينه في الطلب الحالي كمرجع). يؤدي فرط الالتهاب
‏وتخليق عامل تنكرز الأورام إلى ‎compel‏ بل والوفاة في عدد كبير من الأمراض. تضم هذه
‏الأمراضء لكن بشكل غير حصري؛ وجود الذيفان الداخلي في ‎all‏ التهاب المفاصل الروماتويدي؛
‏التهاب المفاصل العظمي؛ الصدفية ‎psoriasis‏ + الربوع#تطافع + التصلب العصيدي
قو ‎atherosclerosis‏ ؛ التليف ‎sll‏ مجهول السبب؛ ومرض انتهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel‏ ‎-disease‏ ‏وتضم الحالات الالتهابية التي يمكن معالجتها أو الوقاية منها بإعطاء المركبات المبينة في الطلب الحالي؛ لكن بشكل غير حصري؛ الالتهاب المزمن ‎chronic and acute inflammationalally‏ ؛ © الصدفية ‎psoriasis‏ » وجود الذيفان الداخلي في الدم ‎endotoxemia‏ ¢ النقرس ‎gout‏ ؛ النقرس الزائف الحاد ‎acute pseudogout‏ ؛ التهاب المفاصل النقرسي الحاد ‎acute gouty arthritis‏ ¢ التهاب المفاصل ‎arthritis‏ ؛ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ + هشاشة العظام ‎osteoarthritis‏ ؛ التهاب العضلات ‎polymyositis‏ ¢ التهاب الجلد والعضلات ‎dermatomyositis‏ ¢ التهاب الفقار المقسّط ‎ankylosing spondylitis‏ ؛ مرض 5011؛ مرض ‎Still‏ مع بداية البلوغ» رفض ‎٠‏ الطعم الخيفي ؛ رفض الغرائس المزمن؛ الربو ‎asthma‏ ؛ التصلب العصيدي؛ جرح الرئة المعتمد على الخلايا الملتهمة أحادية النواة؛ التليف الرئوي مجهول السبب؛ التهاب الجلد التأثبي ‎atopic‏ ‎dermatitis‏ » مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ ؛ متلازمة الإجهاد التتفسي في البالغين ‎adult respiratory distress syndrome‏ ؛ متلازمة الصدر الحادة في مرض الخلايا المنجلية ‎acute chest syndrome in sickle cell disease‏ ؛ مرض التهاب الأمعاء ‎٠ inflammatory bowel disease ٠‏ مرض ‎«Crohn‏ التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ « التهاب الأقنية الصفراوية الحاد ‎acute cholangitis‏ التهاب الفم القلاعي ‎aphteous stomatitis‏ « الالتهاب الجيبي ‎pouchitis‏ ¢ التهاب كبيبات الكلى ‎glomerulonephritis‏ ؛ التهاب الكلى الذثبي ‎lupus nephritis‏ » التجلط ‎thrombosis‏ » وتفاعل الطعم ‎Jia‏ العائل ‎.graft vs. host reaction‏ الاستجابة الالتهابية المرتبطة بالعدوى البكتيرية و/ أو القيروسية
تكون ‎SESH‏ من حالات العدوى البكتيرية و/ أو القيروسية ‎Je)‏ سبيل ‎(Jha)‏ التهاب السحاي » التهاب الكبد والتهاب الكلى ‎(hepatitis and nephritis‏ مرتبطة بتأثيرات جانبية تنتج عن تكون الذيفانات ‎toxins‏ ؛ والاستجابة الجسم الطبيعية للبكتيريا أو الفيروسات و/ أو الذيفانات. على النحو المبين أعلاه؛ غالباً تتضمن استجابة الجسم للعدوى توليد كمية كبيرة من ‎TNF‏ و/ أو © غير ذلك من ‎٠. cytokines‏ يمكن أن يؤدي التعبير المفرط عن هذه ‎cytokines‏ إلى جرح كبير؛ ‎Jie‏ ‏الصدمة الإنتانية ‎septic shock‏ (حين تكون البكتيريا عبارة عن الإنتان ‎«(bacteria is sepsis‏ صدمة الذيفان الداخلي ‎endotoxic shock‏ ؛ الإنتان البولي ‎urosepsis‏ ؛ ومتلازمة صدمة السموم ‎.toxic shock syndrome‏ يأتي التعبير عن ‎cytokines‏ بفعل ‎(NNRs‏ ويمكن تثبيطه بإعطاء العوامل المساعدة أو العوامل ‎٠‏ المساعدة الجزئية لهذه المستقبلات. لذا يمكن استخدام هذه المركبات المبينة في الطلب الحالي التي تمتل عوامل مساعدة أو عوامل مساعدة جزئية لهذه المستقبلات في تقليل الاستجابة الالتهابية المرتبطة بالعدوى البكتيرية؛ وكذلك أنواع العدوى القيروسية والفطرية إلى الحد الأدنى. تضم أمثلة أنواع العدوى البكتيرية هذه الجمرة الخبيثة ‎anthrax‏ ¢ التسمم السجقي ‎botulism‏ ؛ والإنتان 515م©8. وقد يكون لبعض هذه المركبات 5 خصائص مضادة للميكروبات. : كذلك يمكن استخدام هذه المركبات كعلاج إضافي في توليفة مع العلاجات الموجودة للسيطرة على أنواع العدوى البكتيرية؛ الفيروسية؛ والفطرية؛ مثل المضادات الحيوية ‎«antibiotics‏ مضادات الفيروسات ‎«antivirals‏ ومضادات الفطريات ‎antifungals‏ كذلك يمكن استخدام مضادات ‎ivy‏
— اج — الذيفانات ‎antitoxing‏ للارتباط بالذيفانات المنتجة بواسطة العوامل المعدية واتاحة مرور الذيفانات المرتبطة من خلال الجسم بدون توليد استجابة التهابية. يتم الكشف عن أمثلة مضادات التأكسد؛ على سبيل المثال» في براءة الاختراع الأمريكية رقم (5؛ ‎)٠» 47 (FY‏ ل ‎Bundle‏ وآخرين ؛ ويتم تضمينها في الطلب الحالي كمرجع. © ويمكن أن تكون العوامل الأخرى الفعالة ضد الذيفانات البكتيرية وغيرها فعالة ويمكن إكمال أثرها العلاجي بالإعطا ءِِ المشترك مع المركبات المبينة في الطلب الحالي . لألم ‎Pain‏ ‏يمكن إعطاء المركبات لمعالجة و/ أو الوقاية من الألم؛ بما في ذلك ألم الحاد ‎acute‏ ؛ العصبي ‎neurologic‏ ¢ الالتهابي ‎«inflammatory‏ الاعتلالي العصبيء؛ والمزمن ‎neuropathic, and‏ ‎chronic ٠‏ ويمكن إظهار النشاط المسكّن للمركبات المبينة في الطلب الحالي في نماذج الألم الالتهابي المستمر والألم الاعتلالي العصبي ‎«neuropathic pain‏ ويتم تكوينها على النحو المبين في طلب براءة الاختراع الأمريكي الصادر برقم ‎Allgeier ) = ١٠١64‏ وآخرين)؛ ويتم تضمينه كمرجع؛ حيث أظهرت فرط التألم في النموذج الجرذي التام للمادة المساعدة ل ‎JU Freund's‏ الالتهابي وفرط التألم الميكانيكي في نموذج ربط العصب الوركي الجزئي في ‎alpha‏ ‏ا للألم الاعتلالي العصبي. يعتبر التأثير المسكّن مناسباً لعلاج الألم بأشكاله ومسبباته المختلفة؛ تحديداً في علاج الألم الالتهابي وفرط التألم ذي الصلة؛ الألم الاعتلالي العصبي ؛ وفرط التألم ذي الصلة؛ الألم المزمن (على سبيل المثال؛ الألم المزمن الشديد ‎severe chronic pain‏ ¢ الألم التالي على الجراحة ‎post-‏ ‎operative pain‏ « وا لألم المرتبط بالحالات المختلفة ‎Loy‏ في ذلك السرطان ‎cancer‏ الذبحة ‎angina‏ « ‎ivy‏
اج المغص الكلوي أو المراري ‎renal or biliary colic‏ « الطمث ‎menstruation‏ » الشقيقة ‎migraine‏ ؛ والنقرس ‎(gout‏ وقد يكون ‎ABU‏ الالتهابي مسببات متنوعة؛ بما في ذلك التهاب المفاصل والمرض الروماتويدي ‎arthritis and rheumatoid disease‏ » التهاب زليل الوتر ‎teno-synovitis‏ ؛ والتهاب الأوعية 55.. يضم ‎١‏ لألم الاعتلالي العصبي ‎١ neuropathic pain‏ لألم العصبي ثلاثي التوائم © أو الهريسي ‎trigeminal or herpetic neuralgia‏ | لألم الاعتلالي العصبي المرتبط بالسكري ‎diabetic neuropathy pain‏ » الحُراق ‎causalgia‏ » ألم أسفل الظهر ‎low back pain‏ ؛ ومتلازمات إزالة التدافعات الواردة مثل قلع الضفيرة العضدية ‎-brachial plexus avulsion‏ التوعي الحديث يرتبط ‎NNR‏ 7 من النوع ‎alpha‏ بالتوعي الحديث. يمكن أن يؤدي تثبيط التوعي الحديث؛ على سبيل ‎٠‏ المثال؛ بإعطاء العوامل المضادة (أو عند جرعات معينة؛ العوامل المساعدة الجزئية) ل 71018 من النوع ‎alpha‏ إلى معالجة أو الوقاية من الحالات التي تتسم بتوع حديث أو تود للأوعية بشكل غير مرغوب فيه. يمكن أن تضم هذه الحالات تلك التي تتسم ‎dg‏ الأوعية الالتهابية و/ أو توأد الأوعية المستحث بالإقفار. كذلك يمكن تثبيط التوعي الحديث المرتبط بنمو الأورام بإعطاء تلك المركبات المبينة في الطلب الحالي والتي تعمل كعوامل مضادة أو عوامل مساعدة جزئية ل ‎7NNR‏ من النوع ‎alpha ٠‏ . يؤدي النشاط المضاد النوعي للنشاط النوعي ل ‎NNR‏ 7 من النوع ‎alpha‏ خفض الاستجابة وعائية ‎Clad Land)‏ الإقفار» وتكون الأورام. ويمكن التعرف على توجيهات تتعلق أنظمة النماذج الحيوانية الملاثمة _لتقييم المركبات المبينة في الطلب الحالي؛ على سبيل المثال» في ‎Heeschen, ©.‏ وآخرين ‎"A novel angiogenic pathway mediated by non-neuronal nicotinic‏ ,
Cv ‏تضمينه في الطلب‎ olay cacetyicholine receptors,” J.
Clin.
Invest 110(4):527-36 (2002) ‏النوعي لتولد الأوعية والنماذج الخلوية (في‎ 7. alpha ‏الحالي كمرجع فيما يتعلق بالكشف عن تثبيط‎ ‏المتصل بالمرض البشري؛ خصوصاً نموذج أورام الرئة‎ Lidl ‏المختبر) والحيوانية للنشاط وعائي‎ ‏و5737-‎ OF ‏(في جسم الكائن الحي؛ في الجرذان--انظر؛ بشكل خاص؛ صفحتي‎ Lows J
2 07 تضم أنواع الأورام التمثيلية التي يمكن معالجتها باستخدام المركبات بنكرياس ‎pancreatic cancer‏ الورم السرطاني في الثدي ‎breast carcinoma‏ ؛ الورم السرطاني في القولون ‎colon carcinoma‏ الورم السرطاني في المستقيم ‎rectum carcinoma‏ » الورم السرطاني في الرئة ‎lung carcinoma‏ « الورم السرطاني في البلعوم الفقمي ‎oropharynx carcinoma‏ ¢ الورم السرطاني في البلعوم السفلي ‎hypopharynx carcinoma ٠‏ + الورم السرطاني في المريء ‎esophagus carcinoma‏ « | الورم السرطاني في المعدة ‎stomach carcinoma‏ » الورم السرطاني في البنكرياس ‎pancreas carcinoma‏ ؛ الورم السرطاني في الكبد ‎«liver carcinoma‏ الورم السرطاني في الحويصلة الصفراوية ‎gallbladder carcinoma‏ ¢ الورم السرطاني في قناة الصفراء ‎bile duct carcinoma‏ » الورم السرطاني في الأمعاء الدقيقة ‎small intestine carcinoma‏ ¢ الورم السرطاني في مجرى البول ‎urinary tract carcinoma ٠‏ » الورم السرطاني في الكلية ‎kidney carcinoma‏ ¢ الورم السرطاني في المثانة ‎bladder carcinoma‏ » الورم السرطاني في الظهارة البولية ‎urothelium carcinoma‏ » الورم السرطاني في المجرى التناسلي ‎١‏ لأنثوي ‎female genital tract carcinoma‏ ¢ الورم السرطاني في العنق ‎cervix carcinoma‏ ؛ الورم السرطاني في الرحم ‎uterus carcinoma‏ ؛ الورم السرطاني في المبيض ‎ovarian carcinoma‏ ؛ الورم السرطاني في المشيمة ‎choriocarcinoma‏ ؛ مرض الأرومة ‎٠‏ الغاذية المرتبط بالحمل ‎trophoblastic disease‏ ل8651211002_الورم السرطاني في المجرى التناسلي
Ces
© prostate carcinoma ‏الورم السرطاني في البروستاتاً‎ ٠ male genital tract carcinoma ‏الذكري‎
الورم السرطاني في الحويصلات المنوية ‎seminal vesicles carcinoma‏ ¢ الورم السرطاني في الخصيتين ‎testes carcinoma‏ ¢ أورام الخلايا الجرثومية ‎«germ cell tumors‏ الورم السرطاني في الغدد الصماء ‎endocrine gland carcinoma‏ ¢ الورم السرطاني الدرقي ‎thyroid carcinoma‏ « الورم
© السرطاني الكظري ‎adrenal carcinoma‏ ؛_الورم السرطاني في الغدة التخامية ‎pituitary gland‏ ‎carcinoma‏ ¢ الورم السرطاني في الجلد ‎skin carcinoma‏ « الأورام الوعائية ‎hemangiomas‏ ؛
bone ‏سركومة العظام والأنسجة الرخوة‎ ¢ sarcomas ‏؛ السركومات‎ melanomas ‏لأأورام الميلانينية‎ ١ ¢ tumors of the brain ‏أورام المخ‎ «Kaposi's sarcoma ‏سركومة‎ ¢ and soft tissue sarcoma ‏أورام السحايا‎ ¢ tumors of the eyes ‏أورام العينين‎ « tumors of the nerves ‏أورام الأعصاب‎ ‏الأورام‎ ¢ gliomas ‏الأورام الدبقية‎ ¢ astrocytomas ‏الأورام النجمية‎ ¢ tumors of the ‏وععمتصضعطم‎ | ٠ ‏الأورام العصبية‎ ¢ retinoblastomas ‏الأورام الأرومية الشبكية‎ « glioblastomas ‏الأرومية الدبقية‎ ‏؛‎ Schwannomas ‏لأورام الشفانية‎ ١١ neuroblastomas ‏لأورام الأرومية العصبية‎ ١ ١ neuromas ‏الأورام الصلبة الناتجة عن الأورام الخبيثة المتعلقة بتكون الدم‎ « meningiomas ‏الأورام السحائية‎ ‏أورام البلازماويات‎ ¢« chloromas ‏الأورام الخضراء‎ ¢ leukemias alan! ‏أنواع‎ Ji)
‎plasmacytomas 12‏ « وصفيحات والأورام في ‎SU‏ الفطراني والورم الليمفي / الابيضاض في خلايا ‎T‏ الجلدية)؛ وا لأورام الصلبة الناتجة عن أ لأورام الليمفية ‎tumors arising from lymphomas‏ 50110. يمكن إعطاء المركبات مع صور أخرى من المعالجات المضادة للسرطان؛ بما في ذلك الإعطاء المشترك مع العوامل المضادة للأورام ‎cis-platin, adriamycin, daunomycin Jie‏ ؛ وما شابه ذلك و/ أو العوامل المضادة ل ‎VEGF‏ (عامل النمو البطاني الوعائي)؛ على النحو المعروف في المجال.
يمكن إعطاء المركبات بطريقة تجعلها موجهة لموضع الورم. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء المركبات في كريات ‎Ady‏ جسيمات دقيقة أو جسيمات شحمية مرتافقة مع أجسام مضادة مختلفة توجه الجسيمات الدقيقة إلى الورم. بالإضافة إلى ذلك يمكن أن توجد المركبات في الكريات ‎dada)‏ الجسيمات الدقيقة أو الجسيمات الشحمية ذات الأحجام الملائمة للمرور خلال الشرابين © والأوردة؛ لكنها تستقر في الطبقات الشعرية المحيطة بالأورام وتعطي المركبات محلياً في الورم. تعتبر وسائل توصيل العقاقير هذه معروفة في المجال. الاضطرابات ‎disorders‏ الأخرى بالإضافة إلى علاج اضطرابات ‎«ONS‏ الالتهاب ‎inflammation‏ ؛ التوعي الحديث؛ والألم؛ يمكن أيضاً استخدام مركبات الاختراع الحالي في الوقاية من أو علاج حالات؛ أمراض؛ واضطئابات ‎٠‏ معينة أخرى تلعب ‎NNRs led‏ دولاً. تضم الأمثلة اضطرابات المناعة ‎Jie Ag‏ الذئبة؛ الاضطرابات المرتبطة بإطلاق السيتوكينات؛ الدنف التالي على العدوى (على سبيل المثال؛ كما يحدث في الإيدز؛ المعقد المرتبط بالإيدز وتكون ‎(aha)‏ اضطرابات الأيض؛ بما في ذلك السكري من النوع ‎oI‏ السكري من النوع ‎I‏ متلازمة الأيض ‎metabolic syndrome‏ + السمنة ‎obesity‏ « أو فرط سكر الدم ‎hyperglycemia‏ » الالتهاب الفقاعي ‎pemphitis‏ ؛ عدم التحكم في ‎٠‏ البول ‎urinary incontinence‏ + أمراض الشبكية ‎retinal diseases‏ ؛ الأمراض المعدية ‎infectious‏ ‎diseases‏ » الوهن العضلي ‎myasthenia‏ ¢ متلازمة ‎(Eaton-Lambert‏ ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ ¢ تخلخل العظم ‎osteoporosis‏ + ضيق الأوعية ‎vasoconstriction‏ ¢ توسع الأوعية ‎vasodilatation‏ » حالات اضطراب النظم القلبي ‎cardiac arrhythmias‏ ¢ البوليميا ‎bulimia‏ ؛ فقد الشهية بالإضافة إلى دواعي الاستعمال المبينة في طلب ‎PCT‏ برقم (19719/98)؛ ويتم تضمينه ‎Ye‏ في الطلب الحالي كمرجع فيما يتعلق بهذه الاضطرابات ‎disorders‏ كذلك يمكن إعطاء مركبات
الاختراع الحالي ‎dalled‏ التشنجات ‎Jie‏ تلك التي تمثل ‎Label‏ للصرع؛ ولمعالجة حالات ‎Jie‏ ‏الزهري ‎syphilis‏ ومرض ‎.Creutzfeld-Jakob‏ ‏الاستخدامات التشخيصية ‎Diagnostic Uses‏ يمكن استخدام المركبات في التركيبات التشخيصية؛ مثل المسبارات؛ تحديداً حين يتم تعديلها لتضم © علامات ‎ADL‏ يمكن استخدام المسبارات؛ على سبيل المثال؛ لتحديد العدد النسبي و/ أو وظيفة مستقبلات معينة؛ تحديداً مستقبل النوع الفرعي ‎alpha‏ 7. لهذا الغرض الأفضل أن يتم تعليم مركبات الاختراع الحالي بشق نظيري نشط إشعاعياً ‎¢76Br ¢18F ¢11C Jie‏ 1231 أو 1251. يمكن اكتشاف المركبات المعطاة باستخدام طرق الاكتشاف المعروفة الملائمة للعلامة المستخدمة. تضم أمثلة طرق الاكتشاف التصوير الطوبوغرافي بالانبعاث من الموضع ‎(PET)‏ والتصوير ‎٠‏ المقطعي المحسوب بانبعاث فوتون وحيد ‎(SPECT)‏ تعتبر العلامات المشعة المبينة أعلاه مفيدة في التصوير ب ‎le) PET‏ سبيل المثال؛ ‎18F ¢11C‏ أو ‎(76Br‏ و ‎dum le) SPECT‏ ‎JE‏ 1231( بفترات منتصف عمر تبلغ حوالي ‎٠0,4‏ دقيقة بالنسبة ل 110؛ حوالي ‎٠٠١1‏ دقيقة ل 7 حوالي ‎٠‏ ساعة ل 1231 وحوالي ‎١١‏ ساعة ل +768. ويكون مرغوباً في نشاط مرتفع نوعي لتصوير مستقبلات النوع الفرعي المنتقاة عند تركيزات غير مشبعة. وتكون الجرعات المعطاة نمطياً ‎٠‏ أقل من النطاق السام وتوفر ‎Dea‏ عالية التباين. ويتوقع أن يكون ممكناً إعطاء المركبات بمستويات غير سامة. ويتم تحديد الجرعة بطريقة معروفة لمن يتمتعون بالمهارة في مجال التصوير بالعلامات المشعة. انظرء على سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم )60 ‎AT‏ 44٠)ل‏ ‎London‏ وآخرين ؛ ويتم تضمينها في الطلب الحالي كمرجع فيما يتعلق بإعطاء هذه المركبات. ‎ivy‏
NV
‏براءة الاختراع‎ JO ‏يمكن إعطاء المركبات باستخدام الآليات المعروفة. انظرء على سبيل‎ ‏ل «40«م] وآخرين ؛ على النحو المذكور؛ ويتم تضمينها كمرجع‎ )١44 9354 60) ‏الأمريكية رقم‎
Jie ‏فيما يتعلق بهذا الإعطاء. ويمكن إعطاء مركبات في تركيبات صياغة تضتمن مكونات أخرى؛‎ ‏تلك الأنواع من المكونات المفيدة في صياغة تركيبة تشخيصية. ويتم استخدام المركبات المفيدة وفقاً‎ ‏النقاء. انظر؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ Ale ‏لتنفيذ الاختراع الحالي على أفضل نحو بصور‎ © ‏يتعلق بهذا‎ Led ‏وآخرين ؛ ويتم تضمينها في الطلب الحالي كمرجع‎ Elmalch ‏(فى ع 147( ل‎ ‏التحليل.‎ ‏بعد إعطاء المركبات لأحد الأفراد (على سبيل المثال؛ فرد بشري)؛ يمكن تصوير وجود ذلك المركب‎ ‏في الفرد وتحديد كميته بالآليات الملائمة للإشارة إلى وجودء كمية» ووظيفة الأنواع الفرعية المنتقاة‎ ‏الفئران» الجرذان؛‎ Jie ‏بالإضافة إلى البشرء يمكن أيضاً إعطاء المركبات للحيوانات»‎ 008 ٠ ‏باستخدام أية آلية وجهاز ملائمين.‎ PET ‏و‎ SPECT ‏الكلاب؛ والحمير. يمكن أن يتم التصوير ب‎ (Eds.) Neuronal Nicotinic Receptors: ‏وآخرين‎ In: Arneric ‏وآخرين‎ illemagne ‏انظ‎ ‏وبراءة الاختراع الأمريكية رقم‎ Pharmacology and Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998) ‏وآخرين ؛ ويتم تضمينهما في الطلب الحالي كمرجع؛ للكشف عن‎ Elmalch J (137 ‏ع‎ (0) ‏آليات تصوير تمثيلية.‎ Ve ‏سبيل المثال؛‎ Je) NNR ‏ترتبط المركبات المعلّمة إشعاعياً بألفة عالية بأنواع فرعية انتقائية من‎ ‏وبشكل مفضل تظهر ارتباطاً هامشياً غير نوعي بالأنواع الفرعية ذات الفعل الكوليني‎ (VY alpha ‏سبيل المثال؛ تلك الأنواع الفرعية المستقبلة المرتبطة بالعضلات والعقد).‎ le) ‏المستقبلة الأخرى‎ ‏على هذا النحو؛ يمكن استخدام المركبات كعوامل للتصوير غير الاختراقي للأنواع الفرعية المستقبلة‎
ذات الفعل الكوليني في جسم أحد ‎lV)‏ خصوصاً في المخ للتشخيص المرتبط بعدد متنوع من
أمراض واضطرابات ‎CNS‏
في أحد الجوانب؛ يمكن استخدام التركيبات التشخيصية بطريقة تؤدي إلى تشخيص مرض لدى أحد
‎call)‏ على سبيل المثال مريض بشري. تتضمن الطريقة إعطاء ذلك المريض مركباً ‎Was‏ بطريقة
‏© تتيح الاكتشاف على النحو المبين في الطلب الحالي؛ واكتشاف ربط ذلك المركب بالأنواع الفرعية
‏المنتقاة من ‎NNR‏ (على سبيل المثال» النوع الفرعي المستقبل ‎.)١ alpha‏ من يتمتعون بالمهارة في
‏مجال استخدام الأدوات التشخيصية؛ ‎SPECT 5 PET Jie‏ يمكنهم استخدام المركبات المعلمة
‏إشعاعياً المبينة في الطلب الحالي في تشخيص عدد كبير متنوع من الحالات والاضطرابات ؛ بما
‏في ذلك الحالات والاضطرابات المرتبطة بالخلل الوظيفي في الجهازين العصبيين المركزي والذاتي ‎dysfunction of the central and autonomic nervous systems ٠‏ تضم هذه الاضطرابات
‎disorders‏ عدداً متنوعاً كبيراً من ‎abel‏ واضطرابات ‎Ly «ONS‏ في ذلك مرض الزهايمر
‎. schizophrenia ‏والقصام‎ « Parkinson's disease ‏باركتسون‎ (aye ¢ Alzheimer's disease
‏تضم هذه الأمراض والاضطرابات ‎disorders‏ التمثيلية وغيرها والتي يمكن تقييمها تلك المبينة في
‏براءة الاختراع الأمريكية رقم )0( 957 ‎(YY‏ ل ‎Bencherif‏ وآخرين ويتم تضمينها في الطلب ‎Ve‏ الحالي كمرجع. في جانب آخر؛ يمكن استخدام التركيبات التشخيصية في طريقة لمراقبة أنواع
‏فرعية نيكوتينية مستقبلة انتقائية لدى أحد ‎Jie AY)‏ مريض بشري.
‏تتضمن الطريقة إعطاء مركب ‎les‏ على نحو يتيح الاكتشاف على النحو المبين في الطلب
‏الحالي لذلك المريض واكتشاف ارتباط ذلك المركب بالأنواع الفرعية النيكتونية المستقبلة المنتقاة
‏تحديداً؛ النوع الفرعي المستقيل ‎.١ alpha‏
— 09 - ربط المستقبل ‎Receptor Binding‏ يمكن استخدام مركبات الاختراع كمركبات ترابطية مرجعية في اختبارات الارتباط للمركبات التي ترتبط بالأنواع الفرعية من ‎(NNR‏ تحديداً النوع الفرعي المستقبل ‎alpha‏ 7. لهذا الغرض يفضل تعليم مركبات الاختراع بشق نظيري نشط إشعاعياً متل ‎3H‏ أو ©14. ‎—o ٠‏ الأمثلة التخليقية ‎Synthetic Examples‏ يتم توفير الأمثلة التخليقية التالية لتوضيح الاختراع الحالي ولا ينبغي تفسيرها باعتبارها تقيد مجاله. في هذه الأمثلة؛ تأتي كافة الأجزاء والنسب المئوية بالوزن؛ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك. وتكون كافة المحاليل ‎Ale solutions‏ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك. ‎Ye‏ مثال ‎١‏ ‏تخليق : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)benzofu- ran-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏(لمركب ( ومتشاكله؛: ‎(2R,3S)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)benzofu- ran-2- Vo‏ ‎carboxamide‏ ‎ivy‏
= .1 - ‎2-((3-Pyridinyl)methylene)-1-azabicyclo[2.2.2Joctan-3-one‏ ‏تمت إذابة ‎potassium hydroxide‏ )© جم؛ 4 ‎١,8‏ مول) في ‎methanol‏ )£0 مل). تمت إضافة ‎can VO) 3-Quinuclidinone hydrochloride‏ €9 ,+ مول) وتم تقليب الخليط لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند درجة حرارة البيئة المحيطة. تمت إضافة ‎(Use ١,8 4 aa ©A) 3-Pyridinecarboxaldehyde‏ وتم © تقليب الخليط لمدة 136 ساعة عند درجة حرارة البيئة المحيطة. أصبح خليط التفاعل أصفر اللون أثناء هذه الفترة؛ مع تكون عجينة من المواد الصلبة على جدران الدورق. تم كشط المواد الصلبة من على الجدران وتفتيت التكتلات. مع التقليب ‎cag pull‏ تمت إضافة الماء ‎(Ja Fe)‏ حين ذابت المواد الصلبة؛ تم تبريد الخليط عند ؛ درجات مئوية طوال الليل. تم تجميع البلورات بالترشيح؛ وتم غسيلها بالما ‎6s‏ وثم تجفيفها بالهوا ع للحصول على ‎Ae‏ جم من مادة صلبة أصفر . ‎٠‏ تتم الحصول على قطفة ثانية ‎A)‏ جم) بتركيز الرشيح إلى حوالي ‎7٠١‏ من حجمه السابق والتبريد عند ؛ درجات مئوية طوال الليل. كانت كل من القطفتين نقية بما يكفي لمزيد من التحويل ‎AN)‏ جم؛ ‎AY‏ ‎(ls 7‏ ‎2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one‏ ‏تم تعليق ‎AY can ٠١( 2-((3-Pyridinyl)methylene)-1-azabicyclo[2.2.2]Joctan-3-one‏ مللي © مول) في ‎(Jo Yor) methanol‏ و تمت معالجته باستخدام £1 مل من ‎hydrochloric acid‏ 1 مولار. تمت إضافة ‎palladium 7 ٠١‏ على الكربون (1,1 جم) وتم رج الخليط تحت ‎Yo‏ رطل لكل بوصة مربعة ‎hydrogen‏ لمدة ‎١١‏ ساعة . تم ترشيح الخليط من خلال تراب دياتومي ‎diatomaceous‏ ‎earth‏ ؛ وتمت إزالة المذيب من الرشيح من خلال التبخير بالتدوير ‎rotary evaporation‏ . أدى هذا إلى الحصول على : ‎YyvYY‏
١ ‏الخام؛ كصمغ أبيض‎ 2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one hydrochloride chloroform ‏مل) و‎ © ١( ‏؟ مولار‎ sodium ‏جم)ء تمت معالجته بعد ذلك باستخدامع070«10نينط‎ Vo) ‏؛ وتمت معالجة الطور المائي‎ chloroform ‏وتم تقليبه لمدة ساعة واحدة. تم فصل طبقة‎ (Je 00) ‏مولار (حوالي © مل؛ ما يكفي لرفع الرقم‎ Y sodium hydroxide ‏باستخدام‎ aqueous phase ‏مل). تم استخلاص هذا‎ YO) ‏المشبع‎ Sl sodium chlorides )٠١ ‏إلى‎ pH ‏الهيدروجيني‎ © chloroform ‏وتم تجفيف مستخلصات‎ (Jo ٠١ ‏(؟ مرات‎ chloroform ‏الخليط المائي باستخدام‎ rotary ‏غير مائية) وتم تركيزها من خلال التبخير بالتدوير‎ magnesium sulfate) ‏المجمّعة‎ ‏وتم‎ (Je VY +) warm ether ‏دافيء‎ ether ‏في‎ (aa VA) ‏تمت إذابة المادة المتخلفة‎ . evaporation ‏تبريدها إلى ؛ درجات مئوية. تم ترشيح المادة الصلبة البيضاء؛ وتم غسيلها باستخدام جزء صغير‎ ‏من حجمه‎ 7٠١ ‏وتم تجفيفها بالهواء. أدى تركيز الرشيح إلى حوالي‎ cold ether ‏.من إيثر بارد‎ ‏السابق وتبريده عند ؛ درجات مئوية إلى الحصول على قطفة ثائية. تم الحصول على ناتج مجمّع‎
VAS ‏بلغ 6 جم‎ 3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane ‏جم‎ V', + +) 2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one ‏إلى محلول تم تقليبه من‎ ‏مولار‎ ١ ‏تمت إضافة محلول‎ ¢ nitrogen ‏مل)؛ تحت‎ ٠١( ‏جاف‎ methanol ‏مللي مول) في‎ ١,9 Ve
All ‏مل؛ 7,286 مللي مول). بعد التقليب عند درجة حرارة‎ Y,VA) ether * zinc chloride
V+ ¢) Ala ammonium formate ‏دقيقة؛ تمت معالجة هذا الخليط باستخدام‎ Vo ‏المحيطة لمدة‎ ‏مللي مول). بعد التقليب لساعة أخرى عند درجة حرارة البيئة المحيطة؛ تمت إضافة‎ ١797 aa ‏مللي مول) على دفعات. بعد ذلك تم‎ 77,8 (aa ,75( ‏الصلبة‎ sodium cyanoborohydride ‏تقليب التفاعل عند درجة حرارة البيئة المحيطة طوال الليل وتم إنهاؤه بإضافة الماء (.حوالي.* مل).‎ Y
‎ay -‏ - تمت تجزئة التفاعل الذي تم ‎salad)‏ بين ‎sodium hydroxide‏ © مولار ‎(Js V+)‏ و ‎chloroform‏ ‎Ye)‏ مل). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎(de Yo) chloroform‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمّعة ‎sodium sulfate)‏ )؛ وتم ترشيحها وتركيزها. ترك هذا ‎VAY‏ جم من صمغ أصفر. بين تحليل ‎GEMS‏ أن المنتج كان عبارة عن خليط ‎:١‏ 9 من مركبات أمين سيس وققة0 ؛ © مع كمية هامشية من الكحول المناظر ‎AA)‏ 7 استخلاص كامل للكتلة). ‎and (2S,3R)-3-amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo{2.2.2]octane‏ (35ب2) تمت إضافة 26:0 ‎Di-p-toluoyl-D-tartaric‏ )0,7 جم؛ ‎١,8‏ مللي مول) إلى محلول تم تقليبه من ‎3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane‏ الخام ‎ee)‏ جم 717,1 مللي مول ‎cis/trans? :١‏ ) في ‎Yo) methanol‏ مل). بعد الذوبان الكامل؛ تم بعد ذلك تركيز ‎٠‏ المحلول الرائق إلى كتلة صلبة من خلال التبخير بالتدوير ‎rotary evaporation‏ . تمت إذابة المادة الصلبة في كمية هامشية من ‎methanol‏ يغلي (.حوالي. © مل). تم تبريد المحلول ببطء» أولاً إلى درجة حرارة البيئة المحيطة (ساعة واحدة)؛ ثم لمدة .حوالي.؛ ساعات عند © درجات مثوية وأخيراً عند 0 درجات مئوية طوال الليل. تم تجميع الملح المترسب من خلال الترشيح بالشفط واعادة بلورته من © مل ‎methanol‏ . ترك التجفيف بالهواء 1,8 جم من المادة الصلبة البيضاء؛ حيث تمت °) تجزئتها بين ‎Y sodium hydroxides (Je ©) chloroform‏ مولار )© مل). تم تجميع طبقة ‎chloroform‏ ومستخلص © مل ‎a chloroform‏ الطبقة المائية؛ وتم تجفيفهما (كبريتات صوديوم غير مائية ‎(anhydrous sodium sulfate‏ وتم تركيزهما للحصول على زيت ‎ane‏ اللون ‎EVE)‏ ‏جم). تم تحديد النقاء التشاكلي لهذه ‎sac all‏ الحرة بتحويل جزء إلى :
7"»""71
6""77
القخصض ivy
¥avyy
‎fy -‏ - ‎N-(tert-butoxycarbonyl)-L-prolinamide‏ منه؛ ‎Cus‏ تم بعد ذلك تحليله فيما يتعلق بالنقاء من مزدوجات التجاسم ‎4A) diastereomeric‏ 7( باستخدام 1].0148. تم إكساب السائل الأصلي من البلورة المبدئية الخاصية القاعدية (حوالي الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ ‎hydroxidealaaiul ( ١١‏ 0ه ؟ مولار و تم استخلاصه مرتين باستخدام ‎Ye ) chloroform‏ مل) . تم تجفيف مستخلصات ‎chloroform‏ (كبريتات صوديوم غير مائية ‎anhydrous sodium‏ ‎sulfate‏ ( وثم تركيزها للحصول على زيث. تمت إذابة هذا ‎١‏ لأمين ) مج جم ملكا مللي مول ( في ‎(Je ٠١ ) methanol‏ وتمت معالجته باستخدام ‎T,VA ) di-p-toluoyl-L-tartaric acid‏ جم 1,90 مللي مول). تمت تدفئة الخليط للمساعدة في الإذابة ثم ثم تبريده ببطء إلى -ه درجات ‎(Auge‏ ‏حيث بقي طوال الليل. تم تجميع الراسب من خلال الترشيح بالشفط» وتمت ‎Bale)‏ بلورته من ‎methanol ٠‏ وتم تجفيفه. ترك هذا ‎٠.٠١5‏ جم من المادة الصلبة البيضاء. تم تحويل الملح إلى القاعدة الحرة (كناتج = ‎١,714‏ جم)؛ وتم تقييم النقاء التشاكلي (997 7) باستخدام طريقة برولين أميد؛ على النحو المبين أعلاه بالنسبة للمتشاكل الآخر. المتشاكل ‎trans‏ أ من : ‎N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)benzofuran-2-car- boxamide‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎«Ja +, YO) diphenylchlorophosphate‏ £7 ,+ جم؛ ‎١١١7‏ مللي مول) بالتنقيط إلى محلول من ‎YA) benzofuran-2-carboxylic acid‏ ,+ جمء ‎١,7‏ مللي مول) وى ‎triethylamine‏ ‎YE)‏ ,+ مل؛ ‎١١١7 cpa ١١١7‏ مللي مول) في ‎dichloromethane‏ جاف )© مل). بعد التقليب عند درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة؛ تمت إضافة محلول : ‎YIVY‏
— > — ‎can +, TTY) (28,3R)-3-amino-2-((3-pyridinyl)methyl)- 1-azabicyclo[2.2.2]octane‏ 1,00 مللي مول) (مشتق من ملح ‎Di-p-toluoyl-D-tartaric acid‏ ( ى ‎+,Y ¢) triethylamine‏ مل ‎VY‏ ‏جم ‎VY‏ مللي مول) في ‎dichloromethane‏ جاف )° مل). ثم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة البيئة المحيطة؛ ثم تمت معالجته باستخدام ‎١( sodium hydroxide 71١‏ مل). تم © فصل الخليط ‎AU‏ الطور ‎biphasic mixture was separated‏ ¢ وتم تركيز الطبقة العضوية باستخدام مبخّر 680686 بالطرد المركزي. تمت إذابة المادة المتخلفة في ‎(Je 1( methanol‏ و تمت تنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ على عمود ‎esilica gel C18‏ باستخدام تدرج ‎acetonitrile‏ / ماء؛ يحتوي على قم ‎trifluoroacetic acid‏ ؛ كمادة تصفية تتابعية. أدى تركيز الأجزاء المنتقاة». تجزئة ‎sald)‏ المتخلفة الناتجة بين ‎chloroform‏ ‎sodium bicarbonate 5 ٠‏ مائية مشبعة؛ وتبخير ‎chloroform‏ إلى الحصول على ‎0,7٠١‏ جم (47 7 كناتج) من مسحوق أبيض (نسبة النقاء 0 ‎(GCMS J laa J‏ . ‎MHz, CDCLsub.3) .delta. 8.51 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58‏ 300( 1111111 ‎(dt, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.63 (d,‏ ‎1H), 3.95 (t, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.72 (m, 3H),‏ ‎(m, 1H) Yo‏ 1.52. بعد ذلك تم تحديد هذه المادة (المتشاكل ‎rans‏ أ) باعتبارها مطابقة؛ وفقاً للتحليل الكروماتوجرافي الكيرالي ‎٠‏ للمادة التي تصميمها المطلق هو ‎RY «SY‏ (وفقاً للتحليل البللوري بأشعة ‎(x‏ ‏المتشاكل ‎trans‏ من : ‎N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)benzofuran-2-car- boxamide‏ ‎Yyvy‏
تمت إضافة ‎diphenylchlorophosphate‏ )47 ميكرو لترء 174 مجم» ‎١,47‏ مللي مول) ‎Lilly‏ ‏إلى محلول من ‎VO) benzofuran-2-carboxylic acid‏ مجم؛ ‎Abe ١.47‏ مول) و ‎triethylamine‏ ‎TE)‏ ميكرو ‎Al‏ 57 مجم؛ ‎١.43‏ مللي مول) في ‎dichloromethane‏ جاف ‎(Je ١(‏ بعد التقليب عند درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة £0 دقيقة؛ تمت إضافة محلول من : ‎(2R,3S)-3-amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]Joctane 8‏ ) اه ‎GET aa‏ مللي مول) (مشتق من ملح ‎di-p-toluoyl-L-tartaric acid‏ ) و ‎triethylamine‏ (4 1 ميكرو لترء £1 ‎١47 cane‏ مللي مول) في ‎dichloromethane‏ جاف ‎١(‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة البيئة المحيطة؛ ثم تمت معالجته باستخدام ‎١( sodium hydroxide 7 ٠١‏ مل). تم فصل الخليط ثنائي الطور ‎biphasic mixture was separated‏ »+ وتم تركيز الطبقة العضوية rotary ‏من الطبقة المائية من خلال التبخير بالتدوير‎ (Je Y) chloroform ‏ومستخلص‎ ٠ ‏على عمود‎ HPLC ‏وتمت تنقيتها بواسطة‎ methanol ‏تمت إذابة المادة المتخلفة في‎ . evaporation ‏؛ كمادة‎ trifluoroacetic acid 7 +, + © ‏ماء؛ يحتوي‎ / acetonitrile ‏باستخدام تدرج‎ «C18 ‏جل سيليكا‎ chloroform ‏تصفية تتابعية. أدى تركيز الأجزاء المنتقاة؛ التجزئة من المادة المتخلفة الناتجة بين‎ ‏إلى الحصول على 47,5 مجم‎ chloroform ‏المشبعة؛ وتبخير‎ 45 sodium bicarbonate s
SY ‏مطابقاً لما تم الحصول عليه للأيزومر‎ NMR ‏كناتج) من مسحوق أبيض. كان طيف‎ 7 ©١( Vo .RY ‏ب) تمثل متشاكلاً للمادة المنتجة المباشرة‎ trans ‏ولأن المادة المنتجة المباشرة لهذه المادة (المتشاكل‎ «trans ‏أ ىل يفترض أن يكون التصميم المطلق للمتشاكل‎ trans ‏(المتشاكل‎ RY «SY ‏للمركب‎ ‎SY RY ‏عبارة عن‎
—-— > 2 _ مثال ؟ حرا« 8 ملح : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)benzofu- ran-2-‏ ‎carboxamide and (2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-‏ ‎benzof- uran-2-carboxamide p-toluenesulfonate o‏ على نطاق كبير ‎2-((3-Pyridinyl)methylene)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one‏ ‏تمت إضافة ‎A,Y2) 3-Quinuclidinone hydrochloride‏ كجم ‎0٠00‏ مول) و ‎methanol‏ )£4,0 لتر) إلى دورق تفاعل زجاجي ‎٠٠١‏ لترء؛ تحت جو من ‎nitrogen‏ ؛ مزوداً بأداة تقليب ميكانيكية؛ مسبار لدرجة الحرارة؛ ‎ag‏ . تمت إضافة ‎potassium hydroxide‏ )0,00 كجم؛ ‎19,٠‏ مول) من ‎٠‏ خلال قمع مساحيق على مدى حوالي ‎٠‏ ؟ دقيقة؛ مما أدى إلى ارتفاع في درجة حرارة التفاعل من ‎Ade dan on‏ إلى 1 درجة مثوية على .مدى حوالي ساعثين» وتمت إضافة -3 ‎§,A +) Pyridinecarboxaldehyde‏ كجم؛ 4,5 ؛ مول) إلى خليط التفاعل ‎٠‏ تم تقليب الخليط الناتج عند ‎Yo‏ درجة مئوية +/- © درجات مئوية لفترة تبلغ في حدها الأدنى ‎١١‏ ساعة؛ مع مراقبة التفاعل بواسطة بواسطة كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ . عند اكتمال التفاعل؛ تم ترشيح خليط ‎٠‏ التفاعل من خلال قمع ‎ale ala)‏ وتم غسيل عجينة الرشيح ‎filter cake was washed‏ باستخدام ‎methanol‏ ) بعلا ‎(A‏ . ثم تركيزه الرشيح؛ وثم نقله إلى دورق تفاعل ¢ وثمث إضافة الماء ) ركه لتر ( . ثم ‎LL bY‏ تقليب ‎seal J‏ لمدة تبلغ في ‎as‏ | لأدنى ‎١‏ دقيقة؛ وثم ‎Sy‏ شيحه؛ وثم > ‎he‏ عجبذ ‎disc‏ الرشيح ‎«Wb filter cake was washed‏ )+ ,+4 لتر) حتى بلغ الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ لناتج الشطف 5-7. تم تجفيف المادة الصلبة ‎solid -dried‏ تحت التفريغ عند ‎٠‏ © درجة مئوية +/- © درجات مئوية
EV
2-((3- ‏من‎ (4 ADT) ‏كجم‎ ACA ‏ساعة للحصول على‎ ٠ ‏لمدة تبلغ في حدها الأدنى‎ -pyridinyl)methylene)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one (2S)-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one di-p-toluoyl-D-tartrate ‏ملح‎ ‎Y0,Y ‏كجي‎ 0,§ +) 2-((3-Pyridinyl)methylene)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one ‏تمت إضافة‎ ‏لتر تحت جو خامل مزوداً بأداة تقليب‎ VY ‏لتر) إلى وعاء تفاعل‎ £+,0) methanol ‏مول)‎ © ‏مسبار لدرجة الحرارة؛ نظام منخفض الضغط لتنظيم الغازات؛ ومقياس ضغط. تمت‎ ASS ‏وتم تقليب الخليط للحصول على محلول أصفر رائق. تمت‎ ¢ nitrogen ‏تعبئة الحيز الأمامي ب‎ ‏على الكربون )£00 رطب) (70؟ جم) إلى الدورق. تم تفريغ جو المفاعل‎ palladium) + ‏إضافة‎ ‏بوصة‎ 7١و‎ ٠١ ‏إلى ما بين‎ hydrogen ‏باستخدام مضخة تفريغ؛ وتم استبدال الحيز الأمامي بال‎ ‏مرتين أخريين»؛ مما ترك المفاعل تحت‎ hydrogen ‏من ضغط الماء. تم تكرار التفريغ والضغط بال‎ ٠ ٠١ ‏بعد الضغط الثالث. تم تقليب خليط التفاعل عند‎ hydrogen ‏بوصة من ضغط الماء لغاز‎ ٠٠ ‏ساعة؛ وتمت مراقبة التفاعل من‎ ١١ ‏درجة مئوية +/- © درجات مئوية لمدة تبلغ في حدها الأدنى‎ 1,9) Celite. RTM.545 ‏خلال ©.11. عند اكتمال التفاعل؛ تم ترشيح المعلّق من خلال طبقة من‎ ‏باستخدام‎ filter cake was washed ‏وتم غسيل عجينة الرشيح‎ cle ‏كجم) على قمع زجاجي‎ ‏لتر). تم تركيز الرشيح للحصول على مادة شبه صلبة تم نقلهاء تحت جو من‎ ٠١,١( methanol ‏ا‎ ٠ ‏ومسبار لدرجة الحرارة.‎ (Fie ‏لتر مزود بأداة تقليب ميكانيكية؛‎ 7٠٠0 ‏إلى دورق تفاعل‎ « nitrogen : ‏لتر)؛ وتمت إضافة‎ oV,Y) thanol ‏تمت إذابة المادة شبه الصلبة في‎ ‏كجم؛ 19,7 مول). تم تسخين خليط التفاعل‎ 5,74( di-p-toluoyl-D-tartaric acid (DTTA) ‏الجاري تقليبه عند درجة حرارة الارتجاع لمدة تبلغ في حدها الأدنى ساعة واحدة؛ وولمدة إضافية‎
‎A _‏ 4+ — تبلغ في حدها الأدنى ‎VY‏ ساعة بينما تم تبريد التفاعل إلى ما بين 10 درجة مئوية ‎To‏ درجة مئنوية ‎٠‏ ثم ترشيح المعأق باستخدام مرشح منضدي؛ وتم غسيل عجينة الرشيح ‎filter cake was‏ 0 باستخدام ‎١١,4( ethanol‏ لتر). تم تجفيف المنتج تحت التفريغ عند درجة حرارة البيئة المحيطة للحصول على ‎١١,١‏ كجم ‎VIL)‏ 7 كناتج؛ بنقاء 84,5 7( من ملح : ‎.(28)-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one di-p-toluoyl-D-tartrate ©‏ ‎(2S,3R)-3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane di-n-toluoyl-D-‏ ‎tartrate‏ ‏تمت إضافة الماء ‎€71,Y0)‏ لتر) ‎£,Y0) sodium bicarbonate g‏ كجم» ‎٠,8‏ © مول) إلى دورق ‎٠٠١‏ ‎٠‏ التر. عند اكتمال الذوبان» تمت إضافة ‎dichloromethane‏ )8 ,14 لتر). تمت إضافة ملح : ‎(2S)-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one di-p-toluoyl-D-tartrate‏ ‎١١,07(‏ كجم؛ ‎١9,19‏ مول)؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة بين ؟ دقيقة و١٠‏ دقائق. أتيح للطبقات الانفصال لمدة تبلغ في حدها الأدنى دقيقتين (تمت إضافة المزيد من الماء ‎(GY)‏ عند اللزوم لتجزئة الطبقات). تمت إزالة الطور العضوي ‎organic phase‏ وتم تجفيفه بكبريتات صوديوم غير ‎٠‏ مائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ . تمت إضافة ‎Y¢,Y) dichloromethane‏ لتر) إلى الطور ‎SL‏ الباقي؛ وتم تقليب المعلّق لمدة بين دقيقتين و١٠‏ دقائق. أتيح للطبقات الانفصال لمدة بين دقيقتين و١٠‏ دقائق. مرة أخرى؛ تمت إزالة الطور العضوي وتم تجفيفه بكبريتات صوديوم غير مائية ‎.anhydrous sodium sulfate‏
تم تكرار استخلاص الطور المائي باستخدام ‎YY) dichloromethane‏ لتر) مرة أخرى؛ على النحو المبين أعلاه . تم إخضاع عينات كل استخلاص للتحليل بواسطة ‎HPLC‏ الكيرالي. تمت ‎A)‏ ‎sodium sulfate‏ بالترشيح؛ وتم تركيز الرشيح للحصول على :
‎(25)-2-((3-pyridiny)methyl)-1 -azabicyclo[2.2.2]octan-3-one‏ )+ .4 كجم) كمادة صلبة.
‏8 ثم نقل ‎¥,A) (28)-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one‏ كجم) إلى دورق ‎Jel‏ زجاجي ‎٠٠١‏ لتر نظيف؛ تحت جو من ‎nitrogen‏ ؛ مزوداً بأداة تقليب ميكانيكية ومسبار لدرجة الحرارة. تمت إضافة ‎tetrahydrofuran‏ غير ‎(AY, YE) Sle‏ ‎Y,00) (+)-(R)-.alpha.-methylbenzylamine‏ لترء ‎Yoo)‏ مول). تمت إضافة :
‎7٠,8 «iT, £Y) Titanium(IV) isopropoxide‏ مول) إلى خليط التفاعل الذي تم تقليبه على ‎٠‏ مدة ساعة واحدة. تم تقليب التفاعل تحت جو من ‎nitrogen‏ لمدة تبلغ في حدها الأدنى ‎١١‏ ساعة. تمت إضافة ‎ethanol‏ (7,197؟ لتر) إلى خليط التفاعل. تم تبريد خليط التفاعل إلى ‎Jil‏ من ‎o—‏ ‏درجات مثوية؛ وتمت إضافة ‎cans ),0 9 sodium borohydride‏ 60,5 مول) على دفعات؛ مع الاحتفاظ بدرجة حرارة التفاعل عند ‎Ji‏ من ‎dato‏ مئوية (استغرقت هذه الإضافة العديد من الساعات). بعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل عند ‎1١‏ درجة ‎٠٠١-/+ Aggie‏ درجات مئوية لمدة تبلغ ‎٠‏ في حدها الأدنى ساعة واحدة. تمت مراقبة التفاعل بواسطة ‎(HPLC‏ وعند اكتمال التفاعل (على النحو المبين بواسطة أقل من ‎٠,8‏ 7 من : ‎(28)-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one‏ الباقي وتمت إضافة ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ مولار )110,39( وتم تقليب الخليط لمدة تبلغ في حدها الأدنى ‎٠‏ دقائق. تم ترشيح خليط التفاعل من خلال طبقة من ‎Celite RTM.545‏ في قمع منضدي. تم غسيل عجينة ‎Yivy‏
د وا الرشيح ‎filter cake was washed‏ باستخدام ‎١5,57( ethanol‏ لتر)؛ وتم تركيز الرشيح للحصول على زيت. تم ‎Ji‏ ناتج التركيز إلى دورق تفاعل زجاجي ‎٠٠١‏ لتر نظيف مزود بأداة تقليب ميكانيكية ومسبار لدرجة الحرارة تحت جو خامل. © تمت إضافة الماء ) \ ‎(A‏ ‘ وثم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية ‎o—/+‏ درجات منوية. تمت إضافة ¥ مولار ‎hydrochloric acid‏ )£ ؟ لتر) إلى الخليط لتعديل الرقم الهيدروجيني 11م للخليط إلى الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ بعد ذلك تم تقليب الخليط لمدة تبلغ في حدها الأدنى ‎٠١‏ دقائق؛ وتمت إضافة ‎sodium hydroxide‏ ¥ مولار (؟ ؟ لتر) ببطء لتعديل الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للخليط إلى الرقم الهيدروجيني ‎OV EpH‏ تم تقليب الخليط لمدة تبلغ في حدها الأدنى ‎٠‏ دقائق؛ وتم ‎٠‏ استخلاص الطور المائي باستخدام ‎dichloromethane‏ (؟ مرات ‎١5,7‏ لتر). تم تجفيف الأطوار العضوية بكبريتات صوديوم غير مائية ‎Y,+) anhydrous sodium sulfate‏ ‎(pas‏ وتم ترشيحها؛ وتم تركيزها للحصول على: ‎(2S,3R)--N-((1R)-phenylethyl)-3-amino-2-((3-pyridinyl)methyl))-1-azabicyc-‏ ‎lo[2.2.2]octane‏ ‎Yo‏ الي كجم؛ ‎١‏ كناتج). تم نقل : ‎(2S,3R)--N-((1R)-phenylethyl)-3-amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabi-‏ ‎cyclo[2.2.2]octane‏ ‎IVY‏
١ ‏مزود بأداة تقليب ميكانيكية ومسبار لدرجة الحرارة تحت جو خامل. تمت‎ YY ‏إلى دورق زجاجي‎ ‏إضافة الماء (8,؛ لتر)ء وتم تبريد الخليط الجاري تقليبه إلى © درجات مئوية +/- © درجات‎ ‏(197,؟ لتر) ببطء إلى دورق التفاعل» مع الاحتفاظ‎ 3S hydrochloric acid ‏مثوية. تمت إضافة‎ ‏درجة مئوية. تم نقل المحلول الناتج إلى دورق تفاعل 77 لتر‎ YO ‏بدرجة حرارة الخليط عند أقل من‎ ‏مزود بأداة تقليب ميكانيكية» مسبار لدرجة الحرارة؛ ومكثّف تحت‎ (VA) ethanol ‏يحتوي على‎ © ‏جم)‎ YI) ‏على الكربون )00 7 رطب)‎ palladium 7 ٠١ ‏جو خامل. إلى الدورق تمت إضافة‎ ‏لتر). تم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة الارتجاع تقريباً لمدة تبلغ‎ ١,77( cyclohexene ‏و‎ ‏عند اكتمال التفاعل؛ تم تبريد‎ TLC ‏ساعة؛ وتمت مراقبة التفاعل بواسطة‎ VY ‏في حدها الأدنى‎
Celite RTM.545 ‏خليط التفاعل إلى أقل من £0 درجة مئوية؛ وتم ترشيحه من خلال طبقة من‎ ‏(؟ لتر) وتم تركيز‎ ethanol ‏تم شطف عجينة الرشيح ب‎ Ok ‏كجم) على قمع زجاجي‎ 1,7( ٠ ‏إلى الرشيح الذي تم تركيزه؛ وتم‎ (Jeo) ‏الرشيح للحصول على طور مائي. تمت إضافة الماء‎ : ‏غسيل هذه الطبقة المائية المجمّعة باستخدام‎
Y sodium hydroxide ‏(مرتين 5,79 لتر). تمت إضافة‎ methyl tert-butyl ether (MTBE) ‏للخليط إلى الرقم الهيدروجيني‎ pH ‏لتر) إلى الطور المائي لتعديل الرقم الهيدروجيني‎ ١9,5( ‏مولار‎ ‏دقائق. تم استخلاص الطور‎ ٠١ ‏تبلغ في حدها الأدنى‎ sad ‏بعد ذلك تم تقليب الخليط‎ . VEPH ٠ ‏لتر)ء؛ وتم تجفيف الأطوار العضوية المجمّعة‎ ١,976 Che ‏(؛‎ chloroform مادختساب ‏المائي‎ ‏كجم). تم ترشيح الرشيح وتم‎ 7,7 4( anhydrous sodium sulfate ‏بكبريتات صوديوم غير مائية‎ : ‏تركيزه للحصول على‎ ‏كجم؛ أكثر من‎ ¥, £4) (28,3R)-3-amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane ‏الناتج الكمي) كزيت.‎ Ye ‏رضي‎
ب ‎Co‏ ‏ثم ‎(2S,3R)-3-amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane : Ja‏ إلى دورق تفاعل نظيف ‎٠٠١‏ لتر مزود بأداة تقليب ميكانيكية» ‎(Se‏ ومسبار لدرجة الحرارة تحت جو خامل. تمت إضافة ‎YA, £) ethanol‏ لتر) و ‎¥,0A) Di-p-toluoyl-D-tartaric acid‏ كجم؛ ‎5,7١7‏ ‏مول). تم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة الارتجاع برفق لمدة تبلغ في حدها الأدنى ساعة واحدة. بعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل لمدة تبلغ في حدها الأدنى ‎VY‏ ساعة بينما تم تبريده إلى ما بين 10 درجة مئوية و ‎Yo‏ درجة ‎Aggie‏ تم ترشيح ‎call Glad)‏ وتم غسيل عجينة الرشيح ‎filter‏ ‎cake was washed‏ باستخدام ‎0,V7) ethanol‏ لتر). تم نقل عجينة الرشيح إلى دورق تفاعل زجاجي نظيف ‎٠٠١‏ لتر مزود بأداة تقليب ميكانيكية؛ مسبار لدرجة الحرارة؛ ‎ey‏ تحت جو خامل. تمت إضافة محلول 1: ‎elf ethanol)‏ (7,٠؟‏ لتر)؛ وتم تسخين الملاط الناتج عند درجة ‎٠‏ حرارة الارتجاع برفق لمدة تبلغ في حدها الأدنى ساعة واحدة. بعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل لمدة تبلغ في حدها الأدنى ‎VY‏ ساعة بينما تم تبريده إلى بين 15 درجة مئوية و٠"‏ درجة مئوية. تم
ترشيح الخليط وتم غسيل عجينة الرشيح ‎filter cake was washed‏ باستخدام ‎ethanol‏ )¥1,© لتر). تم تجميع المنتج وتم تجفيفه تحت التفريغ عند ‎٠‏ © درجة مئوية +/- © درجات مئوية لمدة
تبلغ في حدها الأدنى ‎VY‏ ساعة للحصول على 5,17 كجم ‎0A)‏ 7 كناتج) من ملح : ‎(2S,3R)-3-amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2 octane di-p-toluoyl-D- Vo‏ ‎tartrate‏ ‎(2S,3R)--N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)benzofur- an-2-‏ ‎carboxamide‏
تمت إضافة ملح :
(2S,3R)-3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane di-p-toluoyl-D- tartrate (Use 41,4 ‏لترء‎ V€,8) ‏المائي‎ sodium chloride ‏كجم؛ 5,57 مول) و١٠ 7 محلول‎ 1,716) ‏تقليب ميكانيكية تحت جو خامل. تمت إضافة‎ shh ‏إلى دورق تفاعل زجاجي 77 لتر مزود‎ ‏لتر) إلى الخليط الجاري تقليبه لتعديل الرقم الهيدروجينى 11م‎ 8,٠ 5( ‏مولار‎ # sodium hydroxide © ٠١ ‏بعد ذلك تم تقليب الخليط لمدة تبلغ في حدها الأدنى‎ VE 011 ‏للخليط إلى الرقم الهيدروجيني‎ ‏لتر)؛ وتم تجفيف‎ ١,١ ‏مرات‎ £) chloroform ‏باستخدام‎ Shall ‏دقائق. تم استخلاص المحلول‎ ),YY)anhydrous sodium sulfate ‏الطبقات العضوية المجمَّعة بكبريتات صوديوم غير مائية‎ : ‏ثم ترشيح الطبقات العضوية المجمّعة 4 وثم تركيز الرشيح للحصول على‎ . (pS ‏كزيت.‎ (22S), YY) (2S,3R)-3-amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane ٠ ‏إلى دورق‎ (28,3R)-3-amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane Ju ‏ثم‎ ‏لتر مزود بأداة تقليب ميكانيكية تحت جو خامل.‎ ٠٠ ‏تفاعل زجاجي‎ (dss, + A ‏مل‎ 4 41( triethylamine ‏لقر)ء‎ V1,0) dichloromethane ‏تمت إضافة‎ ‏مول) و‎ 9,88 an 14( benzofuran-2-carboxylic acid ‏كجم؛‎ Y,\V) O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N,1-tetramethyluronium hexafluorophosphate ٠ ‏تبلغ في حدها الأدنى ؛ ساعات عند درجة‎ sad ‏إلى خليط التفاعل. تم تقليب الخليط‎ (Use 5 ‏عند اكتمال التفاعل؛ تمت إضافة‎ (HPLC ‏حرارة البيئة المحيطة؛ وتمت مراقبة التفاعل بواسطة‎ ‏مول) إلى خليط التفاعل وتم تقليب الخليط‎ ١7١٠ «AV Y,Y) 45 potassium carbonate ٠ ‏انرص‎
— ¢ 7 — لمدة تبلغ في حدها الأدنى © دقائق. تم فصل الطبقات وتم غسيل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎٠١‏ 7 محلول ملحي ‎١7,7(‏ لتر). تم فصل الطبقات وتم تبريد الطور العضوي إلى ٠درجة‏ مئوية ‎٠١.-/+‏ درجات مئوية. تمت إضافة ‎hydrochloric acid‏ ؟ مولار (0 .8 لتر) ببطء إلى خليط التفاعل لتعديل الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للخليط إلى الرقم الهيدروجيني 11م ‎.١‏ ‏© بعد ذلك تم تقليب الخليط ‎sad‏ تبلغ في حدها الأدنى © دقائق؛ وأتيح للطبقات التجزئة لمدة تبلغ في حدها الأدنى © دقائق. تم ترشيح المواد الصلب باستخدام مرشح منضدي. تم فصل طبقات الرشيح؛ وتم نقل الطور المائي والمواد الصلبة من القمع إلى دورق التفاعل. تمت إضافة ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ ؟ مولار ‎١(‏ ,9 لتر) ببطء إلى الدورق على دفعات لتعديل الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للخليط إلى الرقم الهيدروجيني ‎VE pH‏ . تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎dichloromethane‏ ‎٠‏ (7.مرات.5,١‏ لتر). تم تجفيف الأطوار العضوية المجمّعة بكبريتات صوديوم غير مائية ‎١,١١ Janhydrous sodium sulfate‏ كجم). تم ترشيح الخليط؛ وتم تركيز الرشيح للحصول على: ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)be- nzofuran-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏9 لما كجم؛ ‎IVY, ٠‏ كناتج) كمادة صلبة صفراء. ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl|benzofuran- -2- Yo‏ ‎carboxamide p-toluenesulfonate‏ تمت إضافة : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)- 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)benzofu- ran-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏الفخص
ولا - (1,17 كجم؛ 4,48 مول) و ‎٠ ( dichloromethane‏ كجم) إلى دامجانة. تم تحليل النسبة المثوية بالوزن / الوزن من المادة في المحلول من خلال التحليل ب ‎HPLC‏ تم تركيز المحلول إلى ‎(uy)‏ تمت إضافة ‎cetone‏ ) ؛ لتر)؛ وتم تركيز الخليط إلى مادة صلبة زيتية. تمت إضافة ‎acetone‏ ‏الإضافي ‎١١(‏ لتر) إلى المادة الصلبة الزيتية في انتفاخ التبخير بالتدوير ‎rotary evaporation‏ « وتم © نقل الملاط الناتج إلى دورق تفاعل زجاجي ‎٠٠‏ لتر مع أداة تقليب ميكانيكية؛ مكتّف؛ مسبار لدرجة ‎Say lal‏ تحت جو خامل. تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎5٠0‏ درجة مئوية +/- 0 درجات مئوية. تمت إضافة الماء ‎(pa Ae)‏ إلى المحلول؛ وتم التقليب لمدة تبلغ في حدها الأدنى ‎٠١‏ ‏دقائق. تمت إضافة ‎cpa AST) p-Toluenesulfonic acid‏ 4,44 مول) إلى خليط التفاعل على دفعات على مدى حوالي ‎١١5‏ دقيقة. تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الارتجاع وتم الاحتفاظ ‎٠‏ به عند درجة الحرارة تلك لمدة تبلغ في حدها الأدنى ‎Fo‏ دقيقة للحصول على محلول. تم تبريد التفاعل إلى ‎ala oo Adie Aap fe‏ مئوية على مدى حوالي ساعتين. تمت إضافة ‎(JA) €,V) isopropyl acetate‏ على مدى حوالي 0,) ساعة. تم تبريد خليط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة تبلغ في حدها الأدنى ساعة واحدة. تم ترشيح الخليط وتم غسيل عجينة الرشيح ‎filter cake was washed‏ باستخدام ‎isopropyl acetate‏ )0,¥ لتر). تم ‎VO‏ تجفيف المنتج المفصول تحت التفريغ عند ‎٠١١‏ درجة مئوية +/-© درجات مئوية لمدة بين ساعتين و1 ساعات للحصول على ‎YA‏ كجم ‎(UST AAR)‏ من : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide p-toluenesulfonate‏ نقطة الانصهار 778-771 درجة مئوية.
- ‏سا7‎ ‎111 NMR (500 MHz, D.sub.20) .delta. 8.29 (s, 1H), 7.78 (m, J=5.1, 1H), 7.63 (d, I=7.9, 1H), 7.54 (d, J=7.8, 1H), 7.49 (d, J=8.1, 2H), 7.37 (m, J=8.3, 1H), 7.33 (m, J=8.3, 6.9, 1.0, 1H), 7.18 (m, J=7.8, 6.9, 1.0, 1H), 7.14 (d, J=8.1, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (dd, J=7.9, 5.1, 1H), 4.05 (m, J=7.7, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.15 (dd, J=13.2,4.7, 1H), 3.02 (dd, J=13.2, 11.5, IH), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 2M), 1.93 8 (m, 2H), 1.79 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, D.sub.20) .delta. 157.2, 154.1, 150.1, 148.2, 146.4, 145.2, 138.0, 137.0, 130.9, 128.2 (2), 126.9, 126.8, 125.5 (2), 123.7, 123.3, 122.7, 111.7, 100.7, 61.3, 50.2, 48.0, 40.9, 33.1, 26.9, 21.5, 20.8, 17.0 ‏إلى القاعدة الحرة من مركب أ (للاستخدام في دراسات انتقاء الأملاح)‎ sald) ‏تم تحويل عينات‎ ‏ترك التبخير‎ . chloroformaladinly ‏والاستخلاص‎ Jl sodium hydroxide ‏بالمعالجة باستخدام‎ ٠ ‏مئوية؛ بالخصائص‎ Aap) Vem) TY ‏للبياض» نقطة الانصهار‎ Mile ‏مسحوقاً‎ chloroform ‏التام‎ ‎Positive ion electrospray MS [M+H]+ ion m/z=362 ‏الطيفية التالية:‎ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d.sub.6) .delta. 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=1.6, 4.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (dt, 121.7, 7.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (m, J=8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.33 (m, J=7.7, 7.5 Hz, ٠ 1H), 7.21 (dd, J=4.7, 7.7 Hz, 1H), 3.71 (m, J=7.6 Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.26 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d.sub.6) .delta. 158.1, 154.1, 150.1, 149.1, 146.8, 136.4, 135.4, 127.1, 126.7, 123.6, 122.9, 122.6, 111.8, 109.3, 61.9, 53.4,49.9, 40.3, 35.0, 28.1, 26.1, 19.6 Yo
‎VY —_‏ _— تم إخضاع ملح ‎monohydrochloride‏ من مركب أ (انظر ‎Jha‏ 0( للتحليل البلوري بأشعة ‎x‏ ‏حددت البنية البلورية الناتجة (المبينة في شكلي ‎٠١‏ أ و١٠‏ ب؛ على الترتيب) التصميم المطلق ‎RY (SY‏ للمركب أ. ‎o‏ ‏مثال ؟ ملح ‎ve‏ ليو ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzotura- n-2-‏ ‎carboxamide phosphate‏ ‎٠‏ إلى دورق مستدير القاع تمت إضافة : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎A)‏ رجي 77,6 مللي مول) و ‎YA. ) 2-propanol‏ مل) ‎٠‏ تم تقليب الخلبيط وتم تسخينه عند 715- ‎Ve‏ درجة مئوية حتى ذابت المواد الصلبة. تم تقليب المحلول بقوة عند 70-75 درجة ‎Augie‏ ‎Yo‏ وتمت إضافة ‎V, 70) phosphoric acid‏ مل ‎YE,Y‏ مللي مول) بالتنقيط بواسطة ممص. على الفور؛ تكون مادة صلبة بيضاء؛ حبيبية. ثم تقليب الخليط عند 70-795 درجة مئوية لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ وتم تبريدها إلى درجة حرارة البيئة المحيطة 9 ‎Aaa‏ مئوية) وتم تقليبها لمدة ‎YE‏ ساعة إضافية. تم تجميع المواد الصلبة البيضاء من خلال الترشيح ‎dad idly‏ وثم غسيل عجينة الرشيح ‎filter cake‏ saa) ‏بالهواء‎ solid dried ‏وتم تجفيف المادة الصلبة‎ (Ue ¥ +) 2-propanol ‏باستخدام‎ was washed ‏بشكل أكبر في فرن تفريغ‎ solid -dried ‏تبلغ على الأقل ساعة واحدة. تم تجفيف المادة الصلبة‎ ‏جم من المنتج (أكثر من الناتج‎ ٠١7 ‏ساعة) للحصول على‎ V1) ‏درجة مئوية طوال الليل‎ VO ‏عند‎ ‏بالتحلل ¢ مع ملاحظة تغيرات في القابلية للتبلور‎ he ‏درجة‎ YVYy-Yio ‏لانصهار‎ ١ ‏الكمي) « نقطة‎ ‏مئوية.‎ daa ٠٠ ‏عند حوالي‎ crystallinity © ‏_قوية)؛ مما قد يفسر ما يزيد‎ solvate ‏(ذوابة‎ 2-propanol ‏وجود‎ 1H-NMR (DMSO-d sub.6) ‏بين‎ ‏على الناتج الكمي.‎ (ie ‏نانو‎ YY) 7 997,1 ‏إلى الحصول على نقاء‎ Chiral LC ‏أدى التحليل ب‎ ‏مثال ؛‎ : ‏تخليق ملح‎ Ve (2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- carboxamide maleate : ‏مللي مول) إلى ملاط ساخن من‎ ١.17٠0 ‏جم؛‎ +, 017( maleic acid ‏تمت إضافة‎ (2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- carboxamide Vo ‏مما أدى إلى ترسيب مواد‎ «(J Y) isopropyl acetate ‏مول) في‎ Ma 9760 ‏جم؛‎ 0,٠0 ( ¥) isopropyl acetate ‏صلبة ناعمة؛ بيضاء؛ مع مادة متخلفة صمغية. تمت إضافة المزيد من‎ ‏إضافة‎ Saad ‏لارتجاع.‎ ١ ‏وثم تسخين الخليط إلى درجة حرارة‎ (p> yee ) maleic acid (Ja
_— 8 7 _ ‎(Je ¢)isoproparol‏ عند درجة حرارة أ لارتجاع. تم تبريد الخليط الناتج من المواد الصابة البيضاء إلى درجة حرارة البيئة المحيطة؛ وتم ترشيحه؛ وتم غسيل المواد الصلبة باستخدام ‎isopropyl‏ ‎Y) acetate‏ مل). تم تجفيف المنتج تحت التفريغ عند 60 درجة مئوية لمدة ‎YA‏ ساعة للحصول على ‎TVA‏ + جم من مادة صلبة رقائقية ‎Alle‏ للبياض ‎ALY)‏ 7 كناتج)؛ نقطة الانصهار ‎-١8١‏ ‎Aaa) AY ©‏ مئوية. بين ‎TH NMR (DMSO-d.sub.6)‏ كميات متكافئة من ملح أحادي. ‎Calc'd for.sub.22H.sub.23N.sub.30.sub.2.C.sub.4H.sub.40.sub.4: C, 65.40: H, 5.70: N,‏ ‎Found: C, 65.35, 65.29; H, 5.86, 5.68; N, 8.69, 8.78‏ ;8.80 مثال ‎o‏ ‎“oe‏ ليو أملاح : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- ٠١‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ ‎monohydrochloride‏ : تم تحضير محلول ‎THF/ hydrochloric acid‏ بإضافة ‎hydrochloric‏ ‎acid‏ مركز 79 4 مل من ‎VY‏ مولارء ‎١,7‏ مللي مول) بالتنقيط إلى 8,5 مل من ‎THF‏ مبرّد. تمت تدفئة المحلول إلى درجة حرارة البيئة المحيطة. إلى دورق مستدير القاع تمت إضافة: ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- Yo‏ ‎carboxamide‏ ‏) 29 جم 7,9 مللي ‎(Ja A °) acetone (se‏ تم تقليب ‎Lal)‏ وتم تسخينه عند 505-406 درجة مئوية حتى تم الحصول على محلول كامل. تمت إضافة محلول ‎THF / hydrochloric acid‏ الفخص
—- As —
المحضّر أعلاه بالتنقيط على ‎sae‏ © دقائق؛ باستخدام المزيد من ‎THF‏ (8, مل) المستخدم في النقل. ‎ly‏ مواد صلبة حبيبية بيضاء في التكون أثناء إضافة محلول الحمض. تم تبريد الخلبط إلى درجة حرارة البيئة المحيطة»؛ وتم تقليبه طوال الليل )11 ساعة). تم تجميع المواد الصلبة من خلال الترشيح بالشفط؛ وتم غسيل عجينة الرشيح ‎filter cake was washed‏ باستخدام ‎acetone‏ ‎٠ ) 5‏ مل)ء وتم تجفيف المادة الصلبة ‎solid -dried‏ بالهواء بالشفط لمدة ‎٠‏ دقيقة. تم بشكل أكبر تجفيف المادة الصلبة في فرن تفريغ عند ‎VO‏ درجة مئوية لمدة ساعتين للحصول على ‎AVA‏ جم من البلورات البيضاء الدقيقة ‎fine white crystals‏ (794 كناتج)؛ نقطة الانصهار 117-7055 درجة مئوية. أدى التحليل ب ‎Chiral LC‏ إلى الحصول على نقاء بنسبة ‎YY) AAA‏ نانو ‎(ie‏
لم يظهر (01450-4.905.6) ‎1TH-NMR‏ أية مذيبات متخلفة وأكد وحدة تكافؤ الكميات الكيميائية. ‎NMR (300 MHz, DMSO-d.sub.6) .delta. 10.7 (broad s, 1 H--quaternary ammonium), ٠١‏ 111 ‎(broad s, 1H--amide H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60‏ 8.80 ‎(d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.05-3.55‏ ‎(m, 6H), 2.00-2.10 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H)‏ بين التحليل البلوري ‎crystallographic analysis‏ بأشعة ‎x‏ لهذا الملح التعيين الكيميائي الفراغي
‎٠‏ وتكافؤ الكميات الكيميائية (انظر شكلي ‎٠١‏ و١٠‏ ب). ‎dihydrochloride‏ : تم إمرار فقاعات من غاز ‎aps‏ الهيدروجين ببطء في محلول مبزَّدٍ بالثلج من ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclof2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏
‎AY =‏ - )1,9 جم؛ 5,7 ‎He‏ مول) في غير إيثر مائي ‎YO) anhydrous ether‏ مل). تمت إزالة المواد المتطايرة ؛ أولاً في تيار نيتروجين ثم باستخدام درجة تفريغ عالية (عامل كشط من هيدروكسيد الصوديوم في خط مرتفع التفريغ). تم سحن المادة المتخلفة مرات عديدة باستخدام أحجام صغيرة من إيثر غير مائي (تم التخلص ‎ade‏ )؛ وتم تجفيف المادة الصلبة 0:60- ‎solid‏ الباقية تحت درجة © عالية من التفريغ. أدى هذا إلى الحصول على ‎YY‏ جم (94 7 كناتج) من مسحوق أبيض مائل للبياض؛ بنقطة انصهار ‎daa ¥ ١-7 ٠‏ مثوية (استرطابية ‎(hygroscopic‏ . أدى التحليل ب ‎Chiral‏ ‎LC‏ إلى الحصول على نقاء بنسبة 97,7 7 ‎YY)‏ نانو متر). ‎Positive ion electrospray MS ]14+11[+ ion m/z=362. 111 NMR (300 MHz, CD.sub.30D)‏ ‎delta. 9.15 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (d, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.35 (t, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.40-3.85 (m, 6H), 1.95-2.40 (m, Ye‏ 7.52 ‎5H)‏ ‏مثال > ‎va‏ 3.1 ملح : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide hemigalactarate Vo‏ تمت إضافة ‎LY) galactaric (mucic) acid‏ مجم؛ ‎١١١77‏ مللي مول) إلى محلول من: ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏
‎AY =‏ - ‎VY 0)‏ مجم؛ ‎o TET‏ مللي مول) في ‎ethanol‏ ساخن ‎١(‏ مل). تم تسخين الخليط إلى درجة ‎Sha‏ ‏الارتجاع مع إضافة الماء ‎A)‏ قطرات)؛ ثم تم ترشيح الخليط الساخن ‎hot mixture was filtered‏ من خلال سدادة من القطن ‎ccotton plug‏ حيث تم شطفها بعد ذلك ب ‎١( ethanol‏ مل). أخفق التبريد في إعطاء راسب. تمت ‎All)‏ المواد المتطايرة من خلال التبخير بالتدوير ‎rotary‏ ‎evaporation ©‏ ؛ وتم سحن المادة المتخلفة (رغوة بيضاء) باستخدام ‎isopropanol‏ (تم التخلص منه)ء وذابت المادة الصلبة الباقية في ‎acetone‏ /ماء عند درجة حرارة الارتجاع (4 مل من 7: ‎.)١‏ أدى التبريد البطيء إلى © درجات مثوية إلى الحصول على مادة صلبة بيضاء؛ حيث ثم ترشيحها ؛ وثم غسيلها باستخدام ‎isopropanol‏ )¥ مرات ‎١‏ مل) ؛ وتم تجفيفها تحت تفريغ عال. ترك هذا ‎VIA‏ مجم (7977 كناتج) من ألواح بيضاء دقيقة؛ نقطة الانصهار ‎Aap FAITE‏ مئوية . ‎1H NMR (300 MHz, D.sub.20) delta. 8.29 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 d, ~~‏ ‎1H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.08 (s, 1H, galactaric acid),‏ ‎(d, 1H), 3.77 (s, 1H, galactaric acid), 3.66 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.95-3.30 (m,‏ 3.98 ‎4H), 1.65-2.05 (m, SH).‏ مثال ‎١7‏ ‎١ o‏ موا .3 ملح : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide D-tartrate‏ تمت إضافة ‎tartaric acid‏ ) 1؟ مجم؛ ‎IVY‏ ,+ مللي مول) إلى محلول من : ‎YAYY‏
(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- carboxamide ‏مل). تم تبريد المحلول الناتج ببطء إلى‎ ١( ‏ساخن‎ ethanol ‏في‎ (se ‏مللي‎ +, TET cana VY 0) ‏درجة حرارة البيئة المحيطة. لم تترسب أية مواد صلبة؛ ومن ثم تم تركيز المحلول للحصول على‎ ٠ isopropanol ‏رغوة بيضاء. أخفقت محاولات البلورة في‎ ©
Y0,1) tartaric acid ‏من‎ BN ‏وتمت إضافة نصف مكافيء‎ methanol ‏تمت إذابة الرغوة في‎ ‏مللي مول).‎ ١,177 ane ‏و‎ methanol ‏ثم تركيز الخليط للحصول على رغوة بيضاء؛ حيث لا يمكن أن تتبلور من خلائط‎ ‏بعد ذلك تم تكوين ملاط من المادة المركزة (خليط المادة الصلبة والساثل الصمغي)‎ . isopropanol ‏صلبة بيضاء.‎ ale ‏مل)؛ مما أدى إلى تكوين‎ ١( ethyl acetate ‏في‎ ٠ drying ‏والتجفيف في فرن تفريغ م د‎ (ethyl acetate ‏تم فصل هذه المادة بالترشيح (الغسيل ب‎ ‏كناتج) من‎ 7 va , v) ‏مجم‎ ٠١١ ‏درجة مئوية)؛ للحصول على‎ ٠ ‏ساعة عند‎ ١ A) vacuum oven ‏مئوية. أدى‎ ةجرد١٠‎ 0-١76 ‏نقطة الانصهار‎ (NMR) ‏الملح ذي الكميات المتكافئة الأحادية‎ ‏(760؟ نانو متر).‎ 7 958,١ ‏إلى الحصول على تنقاء بنسبة‎ Chiral LC ‏التحليل ب‎ 1H NMR (300 MHz, D.sub.20) .delta. 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, Vo 1H), 7.56 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.34 (s, 2H, tartaric acid), 4.26 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.15-3.55 (m, 4H), 1.90-2.30 (m, 5H).
YyVY
— وم - مثال ‎A‏ ‏تخليق ملح : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide methanesulfonate‏ © تمت إضافة ‎methanesulfonic acid‏ ) ؟,؟؟ مجم؛ ‎(Ale +, TET‏ مول) إلى محلول من : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1 ~azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎VY VO)‏ مجم؛ ‎١,747‏ مللي مول) في ‎ethanol‏ ساخن ‎١(‏ مل). أخفق التبريد في تكوين راسب. تم تسخين الخليط حتى درجة حرارة الارتجاع؛ وتم ترشيح الخليط الساخن ‎hot mixture was filtered‏ ‎Ve‏ من خلال سدادة من القطن ‎ccotton plug‏ حيث تم شطفها بعد ذلك باستخدام ‎١( methanol‏ مل). تمت إزالة المواد المتطايرة من خلال التبخير بالتدوير ‎rotary evaporation‏ ¢ وتمت إذابة المادة المتخلفة (رغوة صفراء باهتة) في ‎isopropanol‏ ساخن ‎(Je)‏ . مرة ‎gal‏ أخفق التبريد في تكوين راسب. تم تبخير ‎isopropanol‏ ؛ وتم تكوين ملاط من المادة المتخلفة في ‎٠ (Je ١( acetone‏ أدى الترشيح والتجفيف في فرن تفريغ ‎VA) drying in a vacuum oven‏ ساعة عند ‎٠‏ © درجة مئوية) ‎٠‏ إلى الحصول على ‎VE‏ مجم (797,5 كناتج) من ‎sale‏ صلبة سمراء باهتة؛ نقطة الانصهار 0 ‎-١‏ ‏1 درجة مئوية. ‎NMR (300 MHz, D.sub.20) .delta. 8.32 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (d,‏ 111 ‎1H), 7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.75 (m, 1H),‏ ‎(m, + ( methanesulfonic acid¢3.47 (m, 2H), 3.00-3.40 (m, 4H), 2.67 (s, 3H‏ 1.75-2.15 ولا ‎5H).‏
- Ao - 4 ‏مثال‎ ‎. ‏ملح‎ 34] . a (2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzotfura- n-2- carboxamide D-mandelate : ‏مجم؛ 476 7 مللي مول) إلى محلول من‎ 01,1) d-mandelic acid ‏إضافة‎ casi © (2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- carboxamide ethyl ‏أخفق التخفيف باستخدام‎ (Je ١( ‏ساخن‎ ethanol ‏مللي مول) في‎ +, VET cane ١©( ‏المواد المتطايرة من خلال التبخير بالتدوير‎ AG) ‏والتبريد في تكوين راسب. تمت‎ (Je 4( acetate +,0) ‏ساخن‎ isopropanol ‏وتمت إذابة المادة المتخلفة (رغوة بيضاء) في‎ « rotary evaporation ٠ ‏مل). أدى التبريد إلى © درجات مئوية إلى الحصول على بلورات بيضاء تم تجميعها من خلال‎ £0 ‏ساعة عند‎ YA) drying in a vacuum oven ‏الترشيح بالشفط. أدى التجفيف في فرن تفريغ‎ ‏نقطة‎ dial ‏من مادة صلبة سمراء‎ (EUS 717,4( ‏مجم‎ ١١١ ‏درجة مئوية) إلى الحصول على‎ ‏مثوية.‎ ةجرد١‎ 17-١ ‏لاتصهار مي‎ 1H NMR (300 MHz, D.sub.20) .delta. 8.33 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (d, Vo 1H), 7.27 (m, 8H, includes mandelic acid), 7.12 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.85 (s, 1H, mandelic acid), 4.10 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.00-3.40 (m, 4H), 1.75-2.15 (m, 5H).
‎AT —_‏ —_— مثال ‎١٠١‏ ‎a a‏ .3 ملح : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide R-camphorsulfonate‏ © تمت إضافة ‎Ae, TY) R-10-Camphorsulfonic acid‏ مجم؛ 47 7 مللي مول) إلى محلول من : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎١١ )‏ مجم؛ ‎IAEA‏ مللي مول) في ‎ethanol‏ ساخن ) ‎(Je ١‏ . أخفق التبريد في ترسيب أي راسب. تمت إزالة المواد المتطايرة من خلال التبخير بالتدوير ‎rotary evaporation‏ ¢ وتمت إذابة المادة ‎٠‏ المتخلفة (رغوة بيضاء) في ‎isopropanol‏ ساخن )0,+ مل). أدى التبريد إلى © درجات مئوية إلى الحصول على بضعة بلورات بيضاء ومعلّق حليبي. أدى خدش جوانب الدورق باستخدام ملوق أخيراً إلى تحول الخليط إلى كتلة سميكة من البلورات البيضاء الدقيقة ‎fine white crystals‏ . تمت إضافة #©,» مل اخرى من ‎isopropanol‏ ؛ وتم تجميع البلورات من خلال الترشيح بالشفط. أدى التجفيف في فرن فريغ ‎drying in a vacuum oven‏ )© ساعات ‎Yo‏ عند ‎Ye‏ درجة ‎(dy gia‏ متبوعة بسا عتين عند ‎١١٠١‏ درجة مثوية) إلى الحصول على ‎١‏ مجم ‎JAY, A)‏ كناتج) من المادة الصلبة البيضاء ‎٠‏ نقطة ا لانصهار 56 ‎01-١‏ ٠١درجة‏ مئوية. ‎1H NMR (300 MHz, D.sub.20) 8.30 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (d, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.45‏ 7.36 ‎ivy‏
‎AY -‏ - ‎(m, 2H), 3.95-3.35 (m, 5H, includes camphorsulfonic acid), 2.64 (d, 1H,‏ ‎camphorsulfonic acid), 2.22 (m, 2H), 1.70-2.10 (m, 8H, includes camphorsulfonic acid),‏ ‎(m, 1H, camphorsulfonic acid), 1.25 (m, 1H, camphorsulfonic acid), 0.85 (s, 3H,‏ 1.45 ‎camphorsulfonic acid), 0.68 (s, 3H, camphorsulfonic acid).‏ © مثال ‎١١‏ ‏مرا ليو ملح : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide S-camphorsulfonate‏ تمت إضافة ‎ArT) S-10-Camphorsulfonic acid‏ مجم؛ ‎١7 ET‏ مللي مول) إلى محلول من : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2 ]oct-3-yl)benzof- uran-2- Vo‏ ‎carboxamide‏ ‎VET cane VY)‏ ,+ مللي ‎(se‏ في ‎ethanol‏ ساخن ‎١(‏ مل). أخفق التخفيف باستخدام ‎ethyl‏ ‏468 (؟ ‎(Je‏ والتبريد في ترسيب أي راسب. تمت إزالة المواد المتطايرة من خلال التبخير بالتدوير ‎rotary evaporation‏ ؛ وتمت إذابة المادة المتخلفة (رغوة بيضاء) في ‎isopropanol‏ ساخن ‎٠,١( Ve‏ مل). أدى التبريد إلى © درجات مئوية إلى الحصول على بلورات بيضاء. تم تركيز الخليط إلى حوالي 0 مل وتم تبريده مرة أخرى إلى © درجات مئوية. بعد ذلك تم تجميع المادة الصلبة من خلال الترشيح بالشفط وتم تجفيفه بالتفريغ؛ مبدئياً لمدة ‎VA‏ ساعة عند £0 درجة مئوية؛ ثم عند درجات حرارة أعلى تتابعياً (أخيراً عند ‎٠١١‏ درجة مئوية) لإزالة ‎isopropanol‏ المتخلف. ‎gol‏ هذا
AA — —10T,0 ‏من مادة صلبة بيضاء؛ بنقطة انصهار‎ (EUS 119.) ‏مجم‎ VET ‏إلى الحصول على‎ ‏مثوية.‎ ةجرد١‎ © 1H NMR (300 MHz, D.sub.20) .delta. 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.95-3.35 (m, 5H, includes camphorsulfonic acid), 2.67 (d, 1H, © camphorsulfonic acid), 2.23 (m, 2H), 1.70-2.10 (m, 8H, includes camphorsulfonic acid), 1.46 (m, 1H, camphorsulfonic acid), 1.25 (m, 1H, camphorsulfonic acid), 0.84 (s, 3H, camphorsulfonic acid), 0.64 (s, 3H, camphorsulfonic acid). ‏تم وصف العديد من صور الأملاح‎ (VV ‏باستخدام إجراءات مماثلة لتلك المبينة أعلاه (أمثلة‎
DEY ‏الأخرى. يتم تسجيل نتائج هذه المستحضرات في أمثلة‎ ٠ ١١ ‏مثال‎ ‎: ‏تخليق ملح‎ (2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- carboxamide sulfate ‏درجة مثوية‎ YYA ‏والماء. نقطة الاتصهار‎ isopropyl acetate ‏من خليط‎ sulfate ‏تتم ترسيب ملح‎ 59 1H NMR (400 MHz, DMSO-d.sub.6) .delta.9.28 (broad s, 1H, amide), 8.56 (dd, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.10-3.60 (m, 5H), 2.05 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.73 (m, 1H). ١٠١ ‏مثال‎ Ye ‏1"77"؟1‎
- ‏8م‎ - : ‏تخليق ملح‎ (2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- carboxamide ketoglutarate ‏مئوية.‎ day VY ‏نقطة الانصهار‎ . isopropyl acetate ‏من‎ alpha.-ketoglutarate ‏تم ترسيب ملح‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d.sub.6) .delta.8.64 (s, 1H, amide), 8.50 (d, 1H), 8.20 (d, 8 1H), 7.74 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.00-3.45 (m, SH), 2.81 (m, 2H, ketoglutaric acid), 2.41 (m, 2H, ketoglutaric acid), 1.96 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). ١ ‏مثال‎ ‎: ‏تخليق ملح‎ ٠ (25,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- carboxamide hippurate ‏(مسترطب جداً بما لا يتيح الحصول على نقطة انصهار).‎ acetone ‏من‎ hippurate ‏تم ترسيب ملح‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d.sub.6) .delta. 8.79 (s, 1H, amide), 8.56 (d, 1H), 8.44 (s, 1H, hippuric acid), 8.29 (m, 1H), 7.87 (m, 2H, hippuric acid), 7.76 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), | ٠ 7.54 (m, 1H), 7.49 (m, 4H, includes hippuric acid), 7.34 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.00-3.50 (m, 5H), 2.80 (m, 2H, hippuric acid), 1.79 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 1H). ١١ ‏مثال‎ ‎: ‏فصل‎ Yo
‎(2R,3R)-- and (2S,3S)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-‏ ‎yl)benzofura- n-2-carboxamide‏ والتحويل إلى أملاح ‎galactaric acid‏ - تم تركيز عينة من المادة الطافية من فصل : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]benzofura- n-2- 9‏ ‎carboxamide p-toluenesulfonate‏ (مثال ؟) من خلال التبخير بالتدوير ‎«rotary evaporation‏ وتم تعديلها إلى الرقم الهيدروجيني ‎٠١ pH‏ باستخدام « ‎sodium hydroxide?)‏ مائي وتم استخلاصها باستخدام ‎dichloromethane‏ ‏تم تبخير مستخلص ‎dichloromethane‏ ؛ وتمت إذابة المادة المتخلفة (1,8 جم) في ‎cthanol‏ ‎٠‏ مطلق )00 ‎(Je‏ يحتوي على 70,5 من ‎di-n-butylamine‏ . تم حقن هذا المحلول؛ في أجزاء 5,؛ ‎(Ja‏ على عمود ‎YO‏ سم. في. ‎7,١‏ سم ‎Chiralpak RTM.
AD‏ ل ‎HPLC‏ الكيرالي؛ مع التصفية التتابعية باستخدام 3 :+§ : كر ‎hexane/ethanol/di-n-butylamine‏ (معدل تدفق- ‎١‏ ‏مل/ دقيقة)؛ وتمت المراقبة عند ‎77١٠‏ نانو متر. أدى فصل التصفية التتابعية للفائض عند .حوالي. 5+ دقيقة وأدت التصفية التتابعية تلك عند حوالي.5,١‏ دقيقة إلى الحصول؛ بعد تبخير المذيب؛ ‎Yo‏ على 7 ,5 جم ‎A)‏ 91 7 نقاء كيرالي) ولا ¢ + جم )1 5 / نقاء كيرالي) بالنسبة للزيت عديم اللون. كان طيفا ‎NMR‏ متطابقين. ‎MHz, CDCl.sub.3) .delta. 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52‏ 300( خلال 111 ‎(m, 4H), 7.35 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.55 (dt, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.22 (m,‏ ‎1H), 2.90 (m, 5H), 2.09 (m, 1H), 1.88 (m, 4H)‏
تمت معالجة محلول دافيء من كل عينات القواعد الحرة في ‎ethanol‏ مطلق ‎(Jo ٠١(‏ باستخدام مكافيء واحد من ‎galactaric acid‏ . تم تسخين الخلائط الناتجة عند ‎VO‏ درجة مئوية لمدة © دقائق وثم تبريد ها 6 مع التقليب 6 إلى درجة حرارة البيئة المحيطة ‎٠‏ ثم تجميع المواد الصلبة الناتجة من خلال الترشيح بالشفط وتم التجفيف بالتفريغ» مما أدى على الحصول على 0,15 جم ‎AY)‏ 7 كناتج) © و17, جم ‎AO)‏ 7 كناتج) بالنسبة للمادة الصلبة الحبيبية البيضاء (نقطة الانصهار 305-7030 درجة مئوية في كل حالة). ‎NMR (300 MHz, D.sub.20) .delta. 8.38 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.70 (d,‏ 111 ‎1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (1, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (s, 2H),‏ ‎(s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.35 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 2.02 (m, 3H)‏ 3.87. ‎٠‏ مثال ‎١٠١‏ ‏ملح ‎“oe‏ لبو : ‎(2R,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide p-chlorobenzoate‏ تمت إضافة ‎p-chlorobenzoic acid‏ صلب (41,8 ‎cane‏ ¥99 ,+ مللي مول) دفعة واحدة إلى ‎٠5‏ محلول من أيزومر التصفية التتابعية الأسبق من : ‎N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]benzofuran-2-carbo- xamide‏ من مثال ‎Ve A) Yo‏ مجم؛ 799 مللي مول) في ‎(Je ٠١( acetone‏ تمت تدفئة هذا الخليط إلى درجة حرارة الارتجاع تقريباً لمدة ‎Te‏ دقيقة وتم تبريده إلى درجة حرارة البيئة المحيطة. لم يتكون أي
—_ ¥ 8 — راسب»؛ لذا تم تركيز المحلول إلى حوالي ‎7١‏ 7# من حجمه السابق (لوح ساخن)؛ ‎Tag‏ عند هذا تكون البلورات. تم تبريد الخليط وتم تخفيفه باستخدام ‎Y) isopropanol‏ مل). تم تركيز هذا الخليط بواسطة التبخير البطيء للمذيب عند درجة حرارة البيئة المحيطة؛ وتم تجميع المواد الصلبة الناتجة وتم تجفيفها. أدى © هذا إلى الحصول على ‎V¢o‏ مجم ) ‎q¢‏ 7 كناتج) من بلورات صفراء با ‎(Ala‏ نقطة ‎١‏ لانصهار م ‎-١‏ ‎da) oY‏ مثوية. ‎1H NMR (300 MHz, CDCl.sub.3) .delta. 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.93 (d, 2H, p-‏ ‎chlorobenzoic acid), 7.67 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (d, 2H, p-‏ ‎chlorobenzoic acid), 7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, amide), 6.90‏ ‎(broad s, quaternary ammonium), 4.62 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.95-3.25 Ye‏ ‎(m, 5H), 2.16 (s, 1H), 1.70-2.10 (m, 4H).‏ كشف التحليل البلوري ‎crystallographic analysis‏ بأشعة ‎X‏ لهذه العينة أن التركيبة الكيميائية الفراغية المطلقة عبارة عن ‎RY RY‏ (انظر شكلي ‎١١‏ أ و١١‏ ب). كان لأيزومر التصفية التتابعية في مثال ‎Vo‏ على هذا النحو بالإزالة. التصميم المطلق 57؛ ‎SY‏ ‎Vo‏ ‏مثال ‎٠١‏ ‏طريقة الكروماتوجراف الكيرالي لتحليل الأيزومرات الفراغية
اه
نضح أن إرساء طريقة كروماتوجراف كيرالي لفصل الأربع أيزومرات فراغية ‎stereoisomers‏ عن
بعضها البعض» صعب جداً. أدت المحاولات المبدئية (باستخدام الطور المتحرك من
‎hexane/isopropanol/triethylamine‏ ) إلى قمم متراكبة وأقل من أشكال القمم المثالية. ولقد أدى
‏التحويل من ‎isopropanol‏ إلى ‎ethanol‏ ومن ‎triethylamine‏ إلى ‎di-n-butylamine‏ إلى تحسين © الانحلال وشكل القمة وتقصير زمن التشغيل. كانت تفاصيل الطريقة كما يلي:
‏العمود التحليلي: ‎Chiralpak.
RTM.
AD‏ )+ 79 مرة.7,؟ مم؛ © ميكرو ‎(Jie‏
‏الطور المتحرك: +1 460 : ‎hexanes/ethanol/di-n-butylamine»,Y‏
‏حجم الحقن : ‎٠١‏ ميكرو لتر
‏معدل تدفق: ‎٠,١‏ مل لكل دقيقة ‎٠‏ درجة حرارة: ‎٠١‏ درجة ‎Ase‏
‏اكتشاف : بالأشعة فوق البنفسجية عند ‎77٠0‏ نانو متر
‏إجمالي زمن التشغيل : .حوالي. 1 دقيقة
‏ترتيب التصفية التتابعية (87): ‎RY (SY‏ )¥,0 دقائق)؛ ‎(RY‏ 57 (7,/ دقيقة)؟؛ ككل ‎AT) RY‏
‏دقيقة)؛ ‎١١ ( SY (SY‏ دقيقة). يتم إظهار مخطط استشراب النظائر الأيزومرية الفراغية في شكل ‎AY ١‏
‎YA ‏مثال‎
‎XRPD
ع4 -
تم إجراء تحليل ‎XRPD‏ للعديد من عينات الأملاح المبينة في الطلب الحالي. يتم توفير أنماط حيود
.)١٠4 ‏(شكل‎ tosylate ‏و‎ ) ١١ ‏(شكل‎ hydrochloride ‏أملاح‎
حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق ‎(XRPD)‏
تم تجميع أنماط حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق لواحدة من أداتين أو كلتيهما. وتم تجميع بعضها على © مقياس حيود 05000 ‎Siemens‏ بأشعة ‎CuKalpha‏ (١؟‏ كيلوقولت؛ £0 مللي أمبير)؛ مقياس زوايا
‎theta. theta‏ » فتحات انفراج واستقبال 7720؛ مستوحد لون ثانوي من الجرافيت وعداد وميضي. تم
‏التحقق من أداء الأدوات باستخدام معيار ‎Corundum‏ مجاز )1976 ‎(NIST‏ تم تحضير العينات
‏التي يتم استخدامها تحت الظروف المحيطة كعينات طبق أول مع استخدام المسحوق بحالته. تمت
‏تعبئة حوالي ‎TO‏ مجم من العينة برفق في تجويف محفور في رقاقة سيليكون ‎silicon wafer‏ ‎٠‏ مصقولة صفرية الخلفية ‎.)2٠١(‏ تم تدوير العينة في مستواها أثناء التحليل؛ المسح الضوئي من
‎Asay‏ إلى 47 .درجة. في خطوات عبارة عن ‎٠,٠5‏ .درجات. عند ؛ ثوان لكل خطوة؛ باستخدام
‎.)1.5406 .ANG. = lamda) ١ CuKalpha
‏تم تجميع بعض أنماط حيود أشعة 16 في المسحوق على مقياس حيود ‎Bruker AXS C2 GADDS‏
‏بأشعة ‎١( CuKalpha‏ ؟ كيلوفولت؛ ‎٠‏ ؟ ‎le‏ أمبير)؛ مرحلة ‎Al XYZ‏ مجهر ‎wad‏ ليزري لوضع ‎Ve‏ العينات آلياً ومكشاف المساحات البعدي 2 1150#. تتكون العناصر الضوئية لأشعة ‎X‏ من ‎she‏
‎Gobel‏ واحدة متعددة الطبقات مقترنة بحاجبة ماصة للأشعة ‎Adie‏ عبارة عن ‎٠,7‏ مم. بلغ انفراج
‏الأشعة (أي الحجم الفعال لشعاع ‎X‏ على العينة) حوالي 4 مم. تم استخدام نمط مسح ضوئي
‏متصل ‎theta theta‏ بمسافة كشف عينات بلغت ‎Yoo‏ سم أعطت ‎Gla‏ ؟.ثيتا. فعال بلغ
‎Aaa Fe, emda VY‏ يتم نمطياً تعريض العينة لأشعة ‎X‏ لمدة ‎١٠١‏ ثانية. تم تحضير العينات ‎Ye‏ التي تم استخدامها تحت الظروف المحيطة كعينات طبق مفلطح باستخدام المسحوق بحالته دون
‏ا
طحن. تم ضغط حوالي ‎7-١‏ مجم من العينة بشكل خفيف باستخدام رقاقة سيليكون ‎silicon wafer‏
للحصول على سطح مفلطح . تم تحميل العينات المستخدمة تحت ظروف غير الظروف المحيطة
على رقاقة سيليكون ‎silicon wafer‏ باستخدام مركب موصل للحرارة.
بعد ذلك تم تسخين العينة إلى درجة الحرارة الملائمة عند حوالي ‎٠١‏ درجات مئوية/دقيقة وتم © ثثبيتها بعد ذلك بشكل متمائل حرارياً لمدة حوالي © دقائق قبل بدء جمع البيانات.
القياس الحراري بالمسح الضوئي التفاضلي ‎(DSC)‏
تم تجميع بيانات ‎DSC‏ باستخدام ‎TA Instruments Q1000‏ مزود بأداة أخذ عينات آلية بها ‎٠*٠‏
موضعاً. تمت معايرة الأداة لمعايرة الطاقة ودرجة الحرارة باستخدام ‎indium‏ مجاز.
نمطياً تم تسخين ‎١,5‏ -1,9 مجم من كل عينة؛ في وعاء ألمنيوم ثقبي ‎١ certified indium‏ عند ‎٠١ 0٠‏ درجات مثوية/دقيقة من ‎YO‏ درجة مئوية إلى 00-1975 درجة مئوية. تم إجراء التطهير بال
‎nitrogen‏ عند ‎٠‏ ؟ مل/ دقيقة للعينة.
‏التحليل الحراري - تحليل الوزن النوعي ‎(TGA)‏
‏تم تجميع بيانات ‎TGA‏ باستخدام ‎«TA Instruments 0500 TGA‏ مزود بأداة أخذ عينات آلية بها
‏1 موضعاً. تمت معايرة درجة حرارة الأداة باستخدام ‎Alumel‏ مجاز .. ‎VO‏ نمطياً تم تحميل ‎ame) =O‏ من كل عينة في بوتقة من البلاتين موزونة وهي فارغة بشكل مسبق
‏ووعاء ‎aluminium DSC‏ ؛ وتم التسخين عند ‎٠١‏ درجات مثوية/دقيقة من درجة حرارة البيئة
‏المحيطة إلى ‎Yoo‏ درجة مئوية. تم التطهير ب ‎nitrogen‏ عند ‎٠١‏ مل/ دقيقة للعينة.
‎(PLM) ‏النجهري بالضوء المستقطب‎ asd)
‎ivy
تمت دراسة العينات باستخدام مجهر ‎Leica LM/DM‏ بالضوء المستقطب باستخدام كاميرا فيديو
رقمية لالتقاط الصور. تم وضع كمية صغيرة من كل عينة على شريحة ‎dala)‏ وتم تحميلها في
زيت غمر ‎Cady‏ تغطيتها بقطعة من الزجاج؛ حيث يتم فصل الجسيمات الفردية بشكل جيد قدر
الإمكان. تمت رؤية العينة بالتكبير الملاثم والضوء المستقطب ‎cle‏ وتم ‎A]‏ بمرشح ‎lamda‏ ‏للألوان الزائفة.
ثم الفخص المجهري في الحالة الساخنة باستخدام مجهر ‎Leica LM/IDM‏ بالضوء المستقطب مع
‎Mettler-Toledo MTFP82HT‏ في الحالة الساخنة وكاميرا ‎sab‏ رقمية لالتقاط الصور. وتم وضع
‏كمية صغيرة على شريحة من الزجاج مع فصل الجسيمات الفردية بشكل جيد قدر الإمكان. .تمت ‎dy, ٠‏ العينة بالتكبير الملائم والضوء المستقطب ‎Lie‏ وتم إقرانها بمرشح100:08 للألوان الزائفة؛
‏مع التسخين من درجة حرارة البيئة المحيطة نمطياً عند ١٠درجة‏ مئوية/دقيقة.
‏امتزاز البخار بقياس ‎JE‏ النوعي ‎(GVS)‏
‏ثم تحديد خطوط تساوي حرارة الامتزاز باستخدام ‎(gas)‏ أداتين أو كلتيهما. تم إجراء بعض التجارب
‏باستخدام محلل امتزاز الرطوبة 564-100 ‎«VTI Corporation‏ وتم التحكم فيها ببرنامج 711 ‎٠‏ 2106*:«4. تم الاحتفاظ بدرجة حرارة العينة عند ‎YO‏ درجة مئوية بمساعدة ‎Polyscience ples‏
‏ذي درجة حرارة ثابتة. وتم التحكم في نسبة الرطوبة بخلط تيارات من ‎nitrogen‏ الجاف والرطب.
‏تمت مراقبة التغير في الوزن كدالة في ‎RH JA‏ باستخدام 1-200 ‎Cahn Digital Recording Balance‏
‏بدقة تبلغ + - ‎١‏ 8 8 جم.
دو
نمطياً تم وضع عينة ‎70-٠١‏ مجم في وعاء الاتزان الموزون فارغاً تحت الظروف المحيطة. تم
تجفيف العينة عند ‎٠‏ 5 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تمت مساواة حرارة الامتزاز عيارياً عند ‎Yo‏
درجة مئوية بفواصل © 18117 في نطاق 98-5 7 ‎(RH‏ وتمت مساواة حرارة المج بشكل ‎Files‏
عند 105درجة مئوية بفواصل © 7 ‎ARH‏ نطاق 0-45 ‎RH J‏ ضمت معايير توازن العينات ‎idl eevee 0‏ 7 في © دقائق أو زمن توازن بلغ كحد أقصى ‎١8١0‏ دقيقة لكل نقطة بيانات
7
تم الحصول على بعض خطوط تساوي الامتزاز باستخدام محلل امتزاز الرطوبة ‎Hiden IGASorp‏
وتم التحكم ببرنامج ‎.CFRSorp‏ تم الاحتفاظ بدرجة حرارة العينة عند ‎YO‏ درجة مئوية بواسطة حمام
ماء دوار ‎Huber‏ تم التحكم في الرطوبة بخلط تيارات من ‎nitrogen‏ الجاف والرطب؛ بمعدل تدفق ‎٠‏ إجمالي بلغ ‎You‏ مل/ دقيقة. تم قياس الرطزبة النسبية بمسبار ‎aeVaisala RH‏ (في نطاق
ديناميكي يبلغ صفر-7455 ‎(RH‏ قريب من العينة. تمت مراقبة تغير الوزن؛ (تراخي الكتلة) في
العينة كدالة في ‎RH‏ بشكل_ثابت بالتوازن الدقيق (بدقة ‎oye Vom‏ مجم). نمطياً تم وضع
‎Yoo)‏ مجم من العينة في سلة شبكية موزونة في ‎alpha Aa‏ رغة من الصلب الذي لا يصدأً
‏تحت الظروف المحيطة. تم تحميل العينة وتفريغها عند ‎Yo us 181174٠6‏ درجة مئوية (في الظروف ‎٠‏ المحيطة النمطية). تمت مساواة حرارة امتزاز الرطوبة على النحو المبين أدناه ‎iden)‏ مسح
‏ضوئي تكونان دورة كاملة). تمت مساواة الحرارة عيارياً عند ‎Yo‏ درجة مئوية بفواصل ‎RH Z ٠١‏
‎RH 745 += jin ‏في نطاق‎
‏متغيرات طريقة ‎GVS‏ العامة
‏اف
‎A —‏ 9 _ ‎—TABLE-US-00001 Parameters Values Adsorption‏ عملية المسح الضوثئي ف ‎do—¢.‏ ‏مج /امتزاز - عملية المسح الضوئي ‎١‏ 85 - جاف؛ جاف - £0 الفواصل ‎ae ٠١ (RH)‏ عمليات المسح ‎(gall‏ ؟ معدل تدفق ‎Ja)‏ دقيقة) ‎Yo.‏ درجة حرارة (درجة منوية) ‎Yo‏ الثبات ‎da)‏ مئوية/دقيقة) ‎٠005‏ أدنى زمن للامتزاز (ساعة) ‎١‏ أقصى زمن للامتزاز (ساعة) ؛ دقة النمط ب ‎(X) 4A AF2A‏ يستخدم برنامج الكمبيوتر إجراء تحديد الحد الأدنى باستخدام المربعات الأقل مع نموذج ارتخاء ‎(AES)‏ لتوقع قيمة مقاربة. يتعين أن تكون ‎dad‏ ارتخاء الكتلة المقاسة في إطار 5 7 من تلك المتوقعة بواسطة برنامج الكمبيوتر؛ قبل اختيار قيمة 7 ‎RH‏ التالية. تم تعيين الحد الأدنى من زمن التوازن إلى ساعة واحدة وتعيين الحد الأقصى إلى ؛ ساعات. نمطياً؛ تم استخلاص العينات بعد ‎Yo‏ اكتمال التساوي الحراري واعادة تحليلها بواسطة ‎XRPD‏
‎(KF) Karl Fischer ‏تحديد الماء بواسطة‎
‏تم قياس محتوى الماء في كل عينة باستخدام ‎Mettler Toledo DL39 Coulometer‏ مع عامل التفاعل ‎Hydranal Coulomat AG‏ وعامل تطهير من الأرجون ‎٠‏ تم إدخال العينات الصلبة الموزونة في الوعاء على وعاء ‎TGA‏ من البلاتين متصّل بمانع تسريب لمنع دخول الماء. تم استخدام حوالي
‎٠١ V0‏ مجم من العينة في كل معايرة وتم إجراء عمليات تحديد مزدوجة.
‏القابلية للذوبان في الماء بشكل ديناميكي حراري وفقاً ‎HPLC)‏
‏تم تحديد القابلية للذوبان في الماء بتعليق كمية كافية من مركب في 729 مل من الماء للحصول على تركيز نهائي بحد اقصى يبلغ حوالي١١٠‏ مجم/مل من الصورة الأصلية الحرة من المركب. تمت موازنة المعلّق عند ‎Yo‏ درجة مئوية لمدة ‎YE‏ ساعة؛ ثم تم قياس الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ . بعد
ذلك تم ترشيح ‎AA‏ , من خلال مرشح الياف زجاجية ‎filtered through a glass fiber‏ © في طبق مكون من 91 عيناً. يعد ذلك ثم تخفيف الرشيح بمعامل ‎Yeh‏ ثم تحديد الكميات بواسطة ‎HPLC‏ با لإشارة إلى محلول عياري يبلغ حوالي ‎١١‏ مجم/مل في 01450. تم حقن أحجام مختلفة من محلاليل العينات العيارية ‎oe‏ المخففة وغير المخففة. تم حساب القابلية للذوبان بمساحات القمم المحددة بتكامل القمة الموجودة عند نفس زمن احتجاز القمة الرئيسية في الحقن العياري. حين تكون هناك مادة صلبة كافية في طبق الترشيح؛ يتم تجميع ‎-XRPD‏ ‏تفاصيل الطريقة العامة في طريقة القابلية للذوبان في الماء بشكل حراري ديناميكي ‎٠‏ النمط ‎TABLE-US-00002‏ من الطريقة: الطور المعكوس مع التصفية التتابعية المتدرجة العمود ‎Phenomenex Luna, 018 )2( :‏ © ميكرو مترء ‎9٠‏ مرة 5,1 مم درجة حرارة العمود ‎Yo‏ (درجة مئوية): الحقن (ميكرو لتر): ‎A co‏ و١٠‏ الاكتشاف : ‎Av Ye‏ الطول الموجي؛ عرض النطاق (نانو متر): معدل التدفق (مل/ دقيقة): ؟ الطور أ: 17875001 في الماء الطور ب: 720.008 ‎acetonitrile STFA‏ الزمن (دقيقة) / الطور أ 7 ‎shall‏ ب الجدول الزمني ؛ 0.0 48 89 ,8600 م .ره مجه م مك م ملئ 090 النقاء الكيميائي وفقاً ‎HPLC J‏
— .وو تم إجراء تحليل النقاء باستخدام نظام سلاسل 1181100 ‎Agilent‏ المزود بمكشاف عبارة عن مصفوفة صمامات ثنائية وببرنامج ‎ChemStation‏ الإصدار 59. تم استخدام ‎gas]‏ الطريقتين المبينتين أدناه. طريقة ‎١‏ ‏© النمط ‎TABLE-US-00003‏ من الطريقة الطور المعكوس بتصفية تتابعية متدرجة العمود: ‎Kromasil‏ © ميكرو متر 018 ‎٠5١‏ .مرة. 4,1 مم درجة حرارة العمود ‎YU‏ (درجة مئوية): الحقن (ميكرو لتر) : ‎٠١‏ الاكتشاف: كت م الطول ‎(all‏ عرض النطاق (نانو متر): معدل التدفق (مل/ دقيقة): ‎٠١‏ الطور أ: 0.0787 مولار ‎١.07 + KH2PO4‏ مولار ملح ‎Na‏ من حمض -! ‎shall hexane sulphonic acid‏ ب: ‎acetonitrile‏ الزمن (دقيقة) # الطور أ 7 الطور ب الجدول ‎Ye‏ الزمني: ‎٠١. 8.1.1. 69109 4١ 1 ٠١ ge Ye Qe AY]‏ الطريقة ‎١‏ ‏النمط ‎TABLE-US-00004‏ من الطريقة الطور المعكوس باستخدام تصفية_تتابعية متدرجة العمود:(2) ‎VO (Phenomenex Luna C18‏ .مرة. 4,1 مم؛ © .ميكرو متر درجة حرارة العمود ‎Yo‏ ‏(درجة مثوية): الحقن (ميكرو لتر): © الاإكتشاف: ‎٠ (Yoo‏ الطول الموجي؛ عرض النطاق (نانو ‎VO‏ متر): معدل تدفق (مل/ دقيقة): ‎١‏ الطور أ: ‎STFA 7 0,١‏ الماء الطور ب: 0,088 ‎STEAL‏ ‎acetonitrile‏ الزمن (دقيقة) / الطور أ # الطور ب الجدول الزمني: ‎ovo odo ٠‏ 58 78,7 10 ‎.0440Y.0‏ ‏الكروماتوجراف الأيوني
‎١١.١ -‏ - تم تجميع البيانات باستخدام10 ‎Metrohm 861 Advanced Compact‏ بواسطة برنامج الكمبيوتر ‎IC‏ ‎Net‏ الإصدار 7,7. تم تحضير العينات كمخزونات عبارة عن ‎٠٠٠١‏ جزء في المليون في الماء. حين تكون قابلية العينة للذوبان في الماء منخفضة ثم استخدام مذيب مشترك مناسب ‎Jie‏ ‎DMSO‏ تم تخفيف العينات إلى ‎5٠‏ جزء في المليون أو ‎٠٠١‏ جزء في المليون بمذيب ملائم قبل © الاختبار. تم إجراء القياس الكمي بالمقارنة بمحاليل عيارية ذات تركيزات معينة من الأيون الجاري طريقة الكروماتوجراف الأيوني للأنيونات النمط ‎TABLE-US-00005‏ من الطريقة التبادل الأنيوني العمود: 250 - 5 ‎Metrosep A Supp‏ )+,£ .مرات. ‎(ae YOu‏ درجة حرارة العمود درجة الحرارة المحيطة (درجة مئوية): الحقن (ميكرو لتر): ‎٠١‏ ‎٠‏ الاكتشاف: مكشاف الموصلية معدل التدفق (مل/ دقيقة): ‎٠,١‏ عامل التصفية التتابعية: ‎TY‏ مللي مولار ‎٠٠١ ¢ sodium carbonate‏ مللي مولار ‎sodium bicarbonate‏ في الماء. طريقة الكروماتوجراف ‎١‏ لأيوني للكاتيونات ‎Ion Chromatography Method for Anions‏ النمط ‎TABLE-US-00006‏ من الطريقة التبادل الكاتيوني العمود: 250 - 2 © ‎Metrosep‏ )+,£ مرات. ‎YOu‏ مم) درجة حرارة العمود (درجة مئوية): درجة الحرارة المحيطة الحقن (ميكرو لتر): ‎٠١‏ ‎Yo‏ الاكتشاف: مكشاف الموصلية معدل التدفق (مل/ دقيقة): ‎٠١‏ عامل التصفية التتابعية؛ 450 مللي مولار ‎+,Y0 » tartaric acid‏ مللي مولار ‎dipicolinic acid‏ في الماءتم وزن حوالي ‎٠ ٠‏ مجم من : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)- 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ ‎Yyvy‏
‎Vey ~-‏ - في قارورة زجاجية وتم تسخينه إلى 00 درجة مئوية. تمت إضافة أجزاء ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من -1 ‎butanmol‏ /الماء ( © بالحجم 7 ماء) إلى المادة الصلبة حتى تكون محلول رائق ‎٠٠١(‏ 5 ميكرو لتر في الإجمالي) . تم تقليب العينة ل ‎٠‏ 5 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة وتمت الملاحظة. بعد التسخين عند ‎٠‏ © درجة مئوية لمدة ساعة واحدة بقيت العينة محلولاً رائقاً وتم التبريد من ‎٠‏ * درجة مئوية إلى ‎YO ©‏ درجة مئوية بمعدل ‎٠,4‏ درجة مئوية في الساعة. ظلت العينة محلولاً رائقاً عند التبريد وتمت تغطيتها ‎blll‏ بشكل مثقب؛ وثركت لتتبخر عند درجة حرارة البيئة المحيطة. بعد أسبوعين؛ لوحظت بلورات ضخمة في العينة المتبخرة جزئياً. شكل ‎١١‏ عبارة عن ‎XRPD‏ ل : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2 Joct-3-yl)benzof- uran-2-‏ ‎carboxamide monohydrochloride‏ ‎٠‏ يوضح النمط الملاحظ (الأبهت) والمحسوب (الأدكن). النمط التجريبي يكون من عينة : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide monohydrochloride‏ بينما يكون المثال المحسوب من تركيبة أشعة ‏ أحادية البلورة على النحو المبين في الطلب الحالي ‎٠‏ والمبين في شكلي ‎٠١‏ أ و١٠‏ ب. يتفق كلا النمطين فيما يتعلق بقيم ‎GAY‏ ويمكن إرجاع الفروق الهامشية في الشدة وقيم عرض القمم إلى دق الأدوات وتأثيرات الاتجاهات المفضلة. ا "7
ا — كذلك؛ يمكن إرجاع الفروق الهامشية إلى تغير في درجة الحرارة نتيجة جمع البيانات الملاحظة عند درجة حرارة الغرفة وأخذ البيانات المحسوبة من تركيبة عند ‎١٠١‏ كلثن. ثم التأكد من ملح ‎tosylate‏ © تحديداً الملح البلوري أ لأحادي؛ ويتم إظهار نمط الحيود في شكل ‎VE‏ ‏بأشعة ‎CuKalpha‏ (١؟‏ كيلوفولت؛ 50 مللي أمبير) « مقياس ‎theta-.theta Wy)‏ ؛ فتحات انفراج © واستقبال 20 مستوحد لون ثانوي من الجرافيت 6 وعداد وميضصضي . يكشف مخطط حيود ‎XRPD‏ لملح ‎tosylate‏ بعد أسبوع واحد عند 560 درجة مئوية/ ه7١‏ 7 ‎RH‏ ‏تغيراً لكن العينة لا زالت في الصورة ‎.١‏ على الأرجح؛ يرجع التغير إلى صورة أكثر تمياً. ‎-١“‏ الاختبارات الحيوية تم تقييم قدرة المركب أ و أيزومراته الفراغية على الارتباط بالأنواع الفرعية المتنوعة من ‎NNR‏ ‎Ve‏ وتعديل وظيفتها على النحو المبين في براءة الاختراع الأمريكية رقم )1( فق ‎Mazurov J (Aco‏ ‎Calg‏ 6 ويثم تضمين محتوا ها في الطلب الحالي كمرجع . ثم إجراء و صف خصائص انتقائية المستقبل للمركب أ ‎SW)‏ ذلك ‎SHT.sub.3‏ والمسكاريني) بواسطة ‎NovaScreen.
RTM.‏ ‎-Biosciences Corporation‏ ‎Ve‏ النوع ‎alpha‏ الجرذي في ‎GH4C1 Wa‏ الثديية ‎NNR‏ 7 من النوع ‎alpha‏ البشري في ‎Wall‏ ‏البيضية للضفدع الإفريقي ‎receptors expressed in Xenopus oocytes‏ . تم تحضير ‎WA‏ 611401 التي تعبر عن ‎NNR‏ 7 من النوع ‎alpha‏ الجرذي على النحو المبين بواسطة ‎Placzek‏ وآخرين )2005( 1863-1876 :(68)6 ‎Pharm.‏ .1401 ويتم تضمينه كمرجع. تم
- ١ ‏وملقاط‎ Dynaflow ‏إجراء القياسات الكهروفسيولوجية للنشاط المساعد باستخدام نظام الإرواء السريع‎ acetylcholine ‏كل من‎ al ‏هذا.‎ 611401 WA ‏الترقيعات باستخدام نظام التعبير عن‎ ‏كانت قيم‎ .١ alpha ‏إلى الحصول على تنشيط معتمد على التركيز للتيار الناتج عن‎ nicotinic ‏العامل المساعد 10.50.50 في المراجع قريبة من تلك التي تم الحصول عليها باستخدام هذه‎ ‏عبر‎ Dynaflow ‏ومواد‎ Biochem Pharmacol in press )2007( ‏وآخرين‎ Dunlop ‏الطريقة (انظر‎ © ‏ويتم تضمين كل منهما كمرجع فيما يتعلق بهذه الطريقة).‎ «(www.cellectricon.com) ‏الشبكة‎ ‏كيلو هيرتز‎ ١ ‏عند‎ Axopatch 700A ‏تم ترشيح تيارات الخلايا الكاملة المسجلة باستخدام المضخّم‎ ‏مقارنة بالدراسات‎ (National Instrument) PCI ‏وثم أخذ عينات منها عند © كيلو هيرتز ببطاقة‎ ‏السابقة تم تعديل المحاليل الملحية على النحو المبين لزيادة ثبات التيار. تم تسجيل الخلايا عند‎ ١ KCL ‏مللي مولار‎ © NaCl ‏مللي مولار‎ ٠3١ : ‏درجة حرارة الغرفة في الوسط التالي خارج الخلايا‎ ٠ ‏وتم تعديلها إلى الرقم‎ HEPES ‏مللي مولار‎ ٠١ ‏مولار 24801.5015.2؛‎ 7 «CaClsub2 ‏مللي مولار‎ ‏ميجا‎ ©=Y) Borosilicate electrodes ‏مائي. تمت تعبئة‎ NaOH ‏باستخدام‎ V, 4 pH ‏الهيدروجيني‎ ‏؟ مولار‎ NaCl se ‏مللي‎ © (TRIS phosphate ‏مولار‎ Ale ٠١١ : ‏أوميجا) بالوسط التالي‎ ‏وتم تعديلها إلى الرقم‎ EGTA Vs lle ٠١ (HEPES ‏مللي_مولار‎ ٠١ ‏2ع‎ ‎, J.
Physiol. 576: 103-118 ‏وآخرين‎ Wu ‏مائي (انظر‎ KOH ‏الهيدروجيني 11م4 ,7 باستخدام‎ ٠ ‏(2006)؛ ويتم تضمينه كمرجع فيما يتعلق بهذا الموضوع). تحت هذه الظروف؛ يبقى النشاط ذي‎ ‏دقيقة حين‎ ٠١ Ja ‏الكاملة‎ NNR ‏التيار الكبير الذي يتم الحصول عليه من خلال تسجيل خلايا‎ : -(ACh)acetylcholine ‏ميكرو مولار‎ ٠٠٠١ ‏يكون ناتجا عن تركيز‎ ‏بإيجازن‎ .Dynaflow ‏ل‎ Cellectricon ‏تم تبني إجراءات العامل مع الخلايا من ملاحظات التطبيق‎ ‏بعد إزالتها من الحضانة؛ تم غسيل الخلايا بشكل كامل ثلاث مرات بمع تسجيل الوسط وتم وضعها‎ ٠
- ١.
على قاعدة مجهر ‎Zeiss‏ مقلوب. في المتوسط كان مطلوباً © دقائق قبل تسجيل الخلايا الكاملة.
لتفادي تعديل ظروف الخلاياء تم تسجيل خلية واحدة لكل حمل من الخلايا في شريحة سيليكون
‎Dynaflow‏ لم يتم اكتشاف فروق في جزء الخلايا المستجيبة بين الظروف التجريبية. استجابت
‏نسبة أكبر من 45 من الخلايا ل ‎ACh‏ وتم وضع كل خلية تمثل تياراً قابلاً للقياس في الاعتبار. 0 تم تثبيت الخلايا عند ‎Tom‏ مللي قولت في كل التجربة. تم تحضير كافة محاليل العناصر
‏الاختبارية يومياً من محاليل المخزونات. تم تحضير محلول مخزون من ‎(ACh) acetylcholine‏
‏جديد يومياً في محلول رينجر ‎Ringer's solution‏ وتخفيفه. تم وصف منحنيات الجرعة مقابل
‏الاستجابة بواسطة معادلات ‎Hill‏ مفردة ببرنامج 5.0 ‎Prism‏
‏تم تحضير الخلايا البيضية للضفدع الإفريقي ‎ls receptors expressed in Xenopus oocytes‏ ‎٠‏ تعبر عن 1106 7 من النوع ‎alpha‏ البشري على النحو المبين بواسطة ‎Papke and Papke, Brit.
J.‏
‎Pharmacol. 137: 49-61 (2002)‏ ويتم تضمينه كمرجع. تم استخدام إناث الضفادع الإفريقية
‎Xenopus‏ اليافعة (أكبر من 4 سم) ‎(Nasco, Ft.
Atkinson, Wis.)‏ كمصدر للخلايا البيضية. قبل
‏الجراحة؛ تم تخدير الضفادع بوضعها في محلول ‎٠,59‏ جم/لتر من :
‎alas) ‏دقيقة. تمت إزالة الخلايا البيضية من شق ثم‎ ٠ ‏لمدة‎ 3-aminobenzoic acid ethyl ester
‎Vo‏ في البطن.
‏لإزالة طبقة الخلايا الجريبية؛ تمت معالجة الخلايا البيضية التي تم جمعها باستخدام 1,8 مجم/مل
‏من إنزيم ‎collagenase‏ من ‎(Freehold, N.J.) Worthington Biochemical Corporation‏ _لمدة
‏ساعتين عند درجة حرارة الغرفة في محلول ‎Barth‏ من ‎AA) calcium‏ مللي مولار ‎١ NaCl‏ مللي
‎«MgSO.sub4 ‏مللي مولار‎ ١48١ 7,7 ‏برقم هيدروجيني‎ HEPES ‏مللي مولار‎ V0 ‏؛‎ KCI j¥se
وا - ‎le 1,74‏ مولار ‎(NaHCO.sub.3‏ ١ر١‏ مجم/مل عتقالن: ‎gentamicin‏ ). بعد ذلك؛ تم فصل الخلايا البيضية من المرحلة © وحقنها مع ‎٠‏ مل )310-0 جم) لكل منها من ‎CRNA‏ البشري من النوع ‎LY alpha‏ تم إجراء التسجيلات بعد الحقن بفترة تبلغ ‎١‏ إلى 7 أيام. تم تحضير محاليل مخزونات ‎(ACh) acetylcholine‏ جديدة يومياً في محلول رينجر ‎Ringer's solution‏ . © تم إجراء التجارب باستخدام 60008 ‎.(Axon Instruments, Union City Calif.) OpusXpress‏ 985 عبارة عن نظام دمج يوفر التطويق والالتقاط الآليين لما يصل إلى ثماني خلايا بيضية بالتوازي. تمت تعبئة إليكترودات القلطية والتيار باستخدام © مولار ‎KCL‏ تم التقاط الخلايا بالقلطية عند جهد تثبيت يبلغ ‎Tem‏ مللي قولت. تم تجميع البيانات عند ‎٠‏ 5 هيرتز وتم ترشيحها عند ‎٠١‏ هيرتز. تم إرواء الخلايا بحمام من محلول رينجر ‎Ringer's solution‏ ؛ وتم توصيل ‎٠‏ المحاليل ‎solutions‏ المساعدة من طبق مكون من 16 ‎lie‏ من خلال أطراف تستخدم لمرة واحدة؛ حيث ألغت ‎A‏ إمكانية للتلوث المتبادل. تم تعيين معدلات التدفق عند ‎[de ١‏ دقيقة. تم تبديل عمليات إعطاء العقاقير بين العينات المقارنة من ‎ACh‏ والعوامل المساعدة التجريبية. كانت عمليات الإعطاء تدوم لفترة ‎VY‏ ثائية متبوعة بفترات ‎VAY‏ ثائية للغسيل. تم حساب الاستجابات كشحنة خالصة (انظر-49 :137 ‎Papke and Papke, Brit.
J.
Pharmacol.‏ ‎Ve‏ (61)2002؛ على التحو المبين أعلاه) للمستقبلات ‎LY alpha‏ تلقت كل خلية بيضية عينة مبدئية من ‎(ACh‏ ثم تلقت عقاراً تجريبياً؛ ثم عينة متابعة مقارنة من ‎Tov) ACh‏ ميكرو مولار). تم حساب الاستجابات للعقاقير التجريبية بالنسبة لاستجابات العينة المقارنة السابقة من ‎ACh‏ لتقريب البيانات؛ بشكل يعوض المستويات المتباينة من التعبير عن القنوات بين الخلايا البيضية.
‎Vay —-‏ - لاحظ أن 7060 ميكرو مولار من ‎ACh‏ أدت إلى حدوث أقصى استجابات الشحنة الخالصة من قب مستقبلات ‎١“ alpha‏ ومن ثم فإن التقريب إلى العينات المقارنة من ‎ACh‏ يؤدي بشكل فعال إلى تقريب البيانات من الحد الأقصى لاستجابات ‎ACh‏ ‏تم حساب الأوساط والأخطاء العيارية ‎(SEM)‏ من الاستجابات المقربة لأربع خلايا بيضية على الأقل لكل تركيز تجريبي. بالنسبة لعلاقات التركيز- الاستجابة؛ تم تمثيل البيانات المأخوذة من تحليلات الشحنة الخالصة بيانياً باستخدام 3.0.2 ‎Abelbeck Software; Reading, ) Kaleidagraph‏ ‎«(Pa‏ وتم توليد المنحنيات من معادلة ‎Hill‏ ‏تم إجراء الوصف السلوكي للمركب أ وفقاً للبروتوكولات التالية. تم إجراء مهمة التعرف على لأجسام ‎(OR)‏ وفقاً لوصف )1988( 85-92 :100 ‎«Ennaceur and Delacour Behav.
Brain Res.‏ ‎١٠‏ ويتم م يذ 4 كمرجع . وثم تكوين مثاهة ا لأذرع ‎J‏ أقطر ‎(RAM) a‏ وفقاً ُو صف دع آوآخرين د ‎(Behav.
Pharm. 10: 675-680 (1999)‏ ويتم تضمينه كمرجع. تم إجراء اختبار للتثبيط السابق على المحفز ‎(PPI)‏ وفقاً لوصف ‎Suemaru‏ وآخرين )2004( 843-850 :)142(5 ‎Brit.
J.
Pharmacol.‏ ,. وثم إجراء اختبار عكس النشاط الحركي المستحث ‎(APO LOCO) apomorphine Jb‏ وفقاً لوصف ‎Roux‏ وآخرين )1999( 5.17 ‎Curr.
Protocols in Pharmacol.
Unit‏ ,. ‎Yo‏ ملخص النشاط الحيوي في المختبر يثبط المركب أ تنافسياً ربط ‎MLA‏ المعلّم إشعاعياً ب ‎NNR‏ 7 من النوع ‎alpha‏ حصين المخ في الجرذ باستخدام قيم ثابت اتزان ‎(Ki)‏ تبلغ .حوالي١١‏ نانو ‎ie‏ بشكل يشير إلى أنه يتسم بألفة عالية جداً للنوع الفرعي ‎NNR‏ 7 من النوع ‎alpha‏ . ويكون للأيزومرات الفراغية للمركب أ قيم ‎Ki‏ التالية عند ‎NNR‏ 7 من النوع ‎SY (RY : alpha‏ ) "؛ نانو متر) [مسجلة في السابق باعتبارها ‎SOYA‏ ‎ivy‏
امه ‎١‏ - متر]؛ ‎RY (RY‏ )1 نائو متر)؛ ‎YO) 57 SY‏ ميكرو مولار) (انظر شكل ‎١‏ أ). على النحو المبين في شكل ١أ.7؛‏ مركب ‎of‏ يظهر المتشاكل ‎RY (SY‏ نشاطاً عند النوع الفرعي ‎١ alpha‏ بعكس نظائره التشاكلية الثلاث؛ حيث يتم تمثيلها ينقاط متراكبة ذات نشاط ضعيف. لا يرتبط المركب أ ب ‎NNRs‏ من النوع ‎beta. 4. alpha‏ .7 بأية ألفة ذات بال ‎STK pl)‏ من 7 ميكرو مولار). تم فحص النشاط الوظيفي ل : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه (مركب أ) وأيزومراته الفراغية باستخدام الآليات الكهروفسيولوجية لملقاط الترقيعات باستخدام مستقبلات 710818 من النوع ‎alpha‏ في الجرذ والتي يتم التعبير عنها في ‎Wa)»‏ 011401 (الثديية). في هذه التجارب؛ أدى مركب أ إلى الحصول على خصائص وظيفية مختلفة بشكل كبير مقارنة بالأيزومرات الفردية الأخرى والخليط الراسيمي من الأيزومرات الأربعة. ‎LS‏ يتضح من شكلي ‎١‏ أ و١‏ ب»؛ يكون مركب أ أكثر فوة وفعالية عند إحداث الاستجابة الوظيفية ‎E.sub.max)‏ -97 / بالنسبة ‎١ £=EC.sub.50 ¢(ACh)acetylcholine‏ نانو متر) مقارنة بأي من الأيزومرات أو خلائط الأيزومرات الأربعة الأخرى. في الحقيقة؛ يكون المركب أ (الأيزومر ‎SY‏ ‎٠‏ | 87) هو الأيزومر الوحيد من: ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏
‎١٠١." —‏ - الذي له القدرةٌ على توفير نشاط مساعد قوي في نطاق التركيز 1و5 نانو مترء حيث يرتبط ‎Ye‏ ‏نانو متر بالنشاط في جسم الكائن الحي على النحو المبين في الطلب الحالي؛ كما يظهر في شكل ا ب. تم تقييم النشاط الوظيفي للمركب أ أيضاً من الناحية الكهروفسيولوجية في الخلايا البيضية من ‎oo‏ الضفدع الإفريقي ‎Xenopus‏ والتي تعبر بشكل عارض عن مستقبلات ‎NNR‏ 7 من النوع ‎alpha‏ ‏البشرية. في هذا النظام؛ يكون للمركب أ قيمة ‎EC.sub.50‏ تبلغ ‎jie sili TF‏ و ‎Esub.max‏ تبلغ كحد أقصى ‎٠٠١‏ 7 من استجابة ‎LACH‏ حدثت انخفاضات في استجابات العينة المقارنة ل ‎ACh‏ ‏بعد وضع : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzof- uran-2-‏ ‎carboxamide ٠١‏ عند تركيزات أعلى من ‎٠٠١‏ نانو متر ‎٠٠١-10.500.50(‏ نانو متر). بعكس العوامل المساعدة الكاملة المبينة في السابق من ‎١ alpha‏ (انظر ‎Astles‏ وآخرين ‎Current Drug Targets CNS‏ , ‎oh «Neurological Disorders 1)4: 337-348 (2002)‏ تضمينه كمرجع فيما يتعلق بهذا التسجيل)؛ يشير الفصل بين قيم ‎EC.sub.50‏ و 10.05.50 ل : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- Yo‏ ‎carboxamide‏ ‏إلى أن التركيزات التي تنتج الاستجابة الوظيفية التي تمتل نصف الحد الأقصى ل ‎alpha‏ تؤدي إلى تثبيط متخلف هامشي؛ وليس كاملاً. ولم يكن هناك أي تنشيط قابل للاكتشاف حين تم تطبيق :
‎VY. —‏ - ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏على الخلايا البيضية التي تعبر عن النوع الفرعي ‎Y. beta. £ alpha‏ البشري ولا انخفاضات كبيرة في استجابات العينات المقارنة التالية ل ‎fACh‏ بما يشير إلى أن : ‎(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- 8‏ ‎carboxamide‏ ‏ليس ‎Stale‏ مساعداً ولا عاملاً مضاداً عند ‎.Y. beta. 4 alpha‏ أظهرت المركبات نشاطاً مساعداً طفيفاً أو منعدماً في النماذج الوظيفية التي تحمل مستقبلات من الأنواع العضلية (النوع الفرعي ‎beta.) alpha‏ ١٠.جاما..دلتا.‏ في خلايا ‎TE67I/RD‏ المستنسخة ‎٠‏ البشرية)؛ أو المستقبلات من الأنواع العقدية (النوع الفرعي ‎alpha‏ 568.7 .؛ في النسيلة الفرعية ‎Shooter‏ من خلايا ورم القواتم في الجرذان 1012 وفي ‎SHSY-5Y Wa‏ المستنسخة البشرية)؛ بشكل يؤدي إلى توليد .حوالي. ‎٠‏ ([عضلات بشرية ‎«(human muscle‏ حوالي. ‎7X‏ ‏(العقد الجرذية ‎(rat ganglion‏ و.حوالي. ‎7٠‏ (العقد البشرية ‎Ge (human ganglion‏ استجابة ‎nicotinic‏ عند هذه الأنواع الفرعية. تشير هذه البيانات إلى الانتقائية للأنواع الفرعية ‎CNS‏ ‎Vo‏ بالنسبة للأنواع الفرعية ‎PNS‏ ‏ونظراً للتسلسل المتقارب والتجانس التركيبي بين مستقبلي ‎and 5-hydroxytryptamine alpha‏ 7 ‎(SHT.3)‏ والتفاعلية المتبادلة لهذين المستقبلين الملاحظين مع المركبات الترابطية النيكتونية الأخرى؛ تم فحص ألفة المركب أ لمستقبلات 51117.905.3. أظهر المركب أ ‎٠١(‏ ميكرو مولار) التثبيط بنسبة 09 7 لربط المركب الترابطي المشع عند المستقبل ‎SHT.sub.3‏ في ‎alpha‏ ونسبة
‎11١ -‏ - تي 0 2 7 7 ‎i ie‏ تقب البشري. يوحي . ‎all‏ = ِ ّ الوظية . ‎Ae‏ قب ‎SHT.sub.3‏ ‏البشري تنشيطاً هامشياً إلى تنشيط منعدم (أي؛ تم الحصول على استجابة تنشيط تبلغ بحد أقصى ‎٠‏ 7 عند ‎٠٠١‏ ميكرو ‎(pe‏ ‏تمثل المستقبلات المسكارينية ‎muscarinic receptors‏ منطقة اهتمام أخرى نظراً للتفاعلات التي لوحظت مع المركبات الترابطية النيكتونية الأخرى. أظهر المركب أ تفاعلاً هامشياً إلى منعدم حين تم اختباره في اختبارات تثبيط الربط التنافسي لمستقبلات ‎muscarinic «YM VM‏ غير الانتقائية المركزية وغير الانتقائية المحيطية. تظهر البيانات أن المركب أ انتقائي للمركبات الترابطية ‎NNR‏ 7 من النوع ‎alpha‏ . ولا يرتبط مركب أ جيداً عند هذه الأنوا ع الفرعية من المستقبلات النيكتونية ‎nicotinic receptor‏ التي تميز الجهاز ‎٠‏ العصبي المحيطي أو عند المستقبلات المسكارينية ‎muscarinic receptors‏ أو شبيهة السيروتين 3. على هذا النحوء يتسم المركب أ بقدرة علاجية في علاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي ‎central nervous system‏ بدون أعراض جانبية مرتبطة بالتفاعل مع الجهاز العصبي المحيطي. ملخص النشاط الحيوي في جسم الكائن الحي ‎٠‏ يظهر مركب أ : ‎(2S,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎YIvY‏
أو ملح مقبول صيدلانياً ‎Aled cate‏ كبيرة في نموذجين سلوكيين للإدراك. أظهر المركب أ نشاطاً قوياً في التعرف على ‎١‏ لأجسام لدى الجرذان؛ بعد الإعطاء في الغشاء البريتوني ‎intraperitoneally‏ ‏(داخل الغشاء البريتوني؛ شكل 7( وفموياً (بطريق الفم؛ شكل 4)؛ وأظهر أيضاً نشاطاً عبر نطاق جرعات كبير بعد الإعطاء بطريق الفم (شكل 4). عند إعطائه بطريق الغشاء البريتوني بنفس © الجرعات المنخفضة (7,» و ‎١‏ مجم/ كجم) يعكس مركب أ أوجه القصور المستحثة بواسطة ‎MK-‏ ‏1 في مهمة ‎OR‏ (شكل #)؛ وفي حالة الإعطاء بطريق الفم عند ‎٠,7‏ مجم/ كجم تدوم تأثيرات المركب أ المعرفية لمدة تبلغ على الأقل ‎VA‏ ساعة (شكل 7( في متاهة الأذرع القُطرية ‎(RAM)‏ ‏(شكل #) التي تختبر الذاكرة العاملة؛ يؤدي المركب أ بشكل كبير إلى زيادة عدد الخيارات الصحيحة قبل الخطأً. تظهر هذه النتائج الفعالية ل ‎(25,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-v])benzofura- n-2- Ve‏ ‎carboxamide‏ ‏في علاج أوجه القصور المعرفي والاختلالات الوظيفية المرتبطة بالقصام ‎schizophrenia‏ ؛ ‎Les‏ ‏فيها تلك الخاصة بالذاكرة العاملة. لكي يكون المركب ‎Tage‏ في علاج الخلل الوظيفي المعرفي في القصام ‎cognitive dysfunction in‏ ‎schizophrenia ٠‏ ¢ يتعين ألا يقلل تأثيرات مضادات الذهان التقليدية أو غير النمطية ضد أعراض القصام ‎schizophrenia‏ الموجبة. على هذا النحو؛ يتعين؛ بالإضافة إللى خصائصه المعزّزه للقدرات المعرفية؛ أن يظهر مركب أ أيضاً فعالية في نماذج عكس النشاط الحركي المستحت ‎(APO LOCO) apomorphine‏ (شكل ‎(A‏ والتثبيط السابق على ‎(PPI) Saad)‏ (شكل 4) لأعراض الفصام ‎schizophrenia‏ الموجبة. على هذا النحو؛ من المتوقع أن يوفر :
(28,3R)--N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofura- n-2- carboxamide
ميزة إضافية ضد الأعراض الموجبة؛ وكذلك المعرفية؛ المرتبطة بالفصام ‎schizophrenia‏ . وقد تختلف الاستجابات الدوائية الملاحظة وفقاً واعتماداً على المركب الفعال المحدد المنتقى أو ما © إذا كانت هناك مواد حاملة صيدلانية؛ وكذلك نوع الصيغة وطريقة الإعطاء المستخدمتين»؛ وتكون هذه التفاوتات أو الاختلافات المتوقعة في النتائج وفقاً لتنفيذ الاختراع الحالي. على الرغم من توضيح ووصف نماذج معينة للاختراع الحالي في الطلب الحالي بالتفصيل؛ فإن الاختراع لا يقتصر على هذا. يتم توفير الوصف التفصيلي المبين أعلاه كنموذج للاختراع الحالي ولا ينبغي تفسيرها باعتبارها تمثل قيداً على الاختراع. وستكون التعديلات واضحة لمن يتمتعون ‎٠‏ بالمهارة في المجال؛ وتعتبر كافة التعديلات التي لا تبتعد عن فحوى الاختراع ضمن مجال عناصر الحماية المرفقة.

Claims (1)

  1. ‎١١6 -‏ - عناصر الحماية
    ‎: ‏ملح‎ -١ ١
    ‎(28,3R)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2- y carboxamide v ‏خالي إلى حد كبير من:‎ ¢
    ‎(2S,3S)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2 ]oct-3-yl)benzofuran -2- o carboxamide, (2R,3S)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3- 1 yl)benzofuran- -2-carboxamide, and (2R,3R)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1- 7 azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-carboxamide A ‏حيث يتم اختيار الحمض من: ض‎ 4
    ‎hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, toluenesulfonic acid, Ve galactaric (mucic) acid, D-mandelic acid, D-tartaric acid, methanesulfonic acid, R- and ١١ S-10-camphorsulfonic acids, ketoglutaric acid, or hippuric acid. | VY ‏ملح الحمض وفقاً لعنصر الحماية رقم )© حيث تكون نسبة الكميات المتكافئة كيميائياً من:‎ - ¥ ١
    ‎(25,3R)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2- y carboxamide v Xo) ‏أو‎ na ‏؛ إلى الحمض عبارة عن ؟:‎
    - ١١و‎ .1:١ ‏حيث تكون الكميات المتكافئة كيميائياً بنسبة‎ oF ‏؟- ملح الحمض وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ ١ 0 : ‏؛؟- حمض‎ ١ (28,3R)-N-~(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl)benzofu- ran-2- ‏ا‎ ‎carboxamide hydrochloride thereof, substantially free of (2S,3S)-N-(2-((3- ¥ pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-carboxamide 1 hydrochloride, (2R,3S)-N-(2-((3 -pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3- o yDbenzofuran- -2-carboxamide hydrochloride, and (2R,3R)-N-(2-((3- 1 pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-carboxamide ‏ل‎ ‎hydrochloride.
    A : ‏حمض‎ —0 ١ (28,3R)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl)benzofu- ran-2- ¥ carboxamide monohydrochloride or a hydrate or solvate thereof, substantially free of 3 (28,35)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1 -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2- ¢ carboxamide monohydrochloride, (2R.3 S)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1- 5 azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2-carboxamide monohydrochloride, and 1 (2R,3R)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1 -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran- -2- Vv carboxamide monohydrochloride.
    A Yivyy
SA08290475A 2007-08-02 2008-07-03 (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه SA08290475B1 (ar)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95361007P 2007-08-02 2007-08-02
US95361407P 2007-08-02 2007-08-02
US95361307P 2007-08-02 2007-08-02
US97165407P 2007-09-12 2007-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08290475B1 true SA08290475B1 (ar) 2013-06-22

Family

ID=39945177

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA08290475A SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2008-07-03 (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
SA112330303A SA112330303B1 (ar) 2007-08-02 2008-08-01 (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA112330303A SA112330303B1 (ar) 2007-08-02 2008-08-01 (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه

Country Status (35)

Country Link
US (6) US7981906B2 (ar)
EP (6) EP2185152A2 (ar)
JP (4) JP5358573B2 (ar)
KR (2) KR20100051684A (ar)
CN (4) CN101784273B (ar)
AR (1) AR067775A1 (ar)
AU (3) AU2008283807B2 (ar)
BR (2) BRPI0815009A2 (ar)
CA (2) CA2694510A1 (ar)
CL (3) CL2008002271A1 (ar)
CO (2) CO6260081A2 (ar)
CY (1) CY1113561T1 (ar)
DK (2) DK2182949T3 (ar)
EC (2) ECSP10010007A (ar)
ES (3) ES2415107T3 (ar)
HR (1) HRP20130286T1 (ar)
HU (1) HUE030387T2 (ar)
IL (1) IL218976A0 (ar)
ME (1) ME01508B (ar)
MX (3) MX2010001293A (ar)
MY (1) MY148002A (ar)
NO (2) NO20100078L (ar)
NZ (2) NZ582828A (ar)
PE (3) PE20121821A1 (ar)
PH (2) PH12012501513A1 (ar)
PL (1) PL2182949T3 (ar)
PT (1) PT2182949E (ar)
RS (1) RS52743B (ar)
RU (2) RU2012140182A (ar)
SA (2) SA08290475B1 (ar)
SI (1) SI2182949T1 (ar)
TW (3) TW201402116A (ar)
UY (1) UY31265A (ar)
WO (2) WO2009018511A2 (ar)
ZA (1) ZA201000719B (ar)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6953855B2 (en) * 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
SA08290475B1 (ar) * 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009140201A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Targacept, Inc. Methods for preventing the development of retinopathy by the oral administration of nnr ligands
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
PE20130218A1 (es) 2010-05-17 2013-03-20 Envivo Pharmaceuticals Inc Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado
BR112013001939A2 (pt) * 2010-07-26 2017-07-11 Envivo Pharmaceuticals Inc tratamento de distúrbios cognitivos com determinados agonistas receptores de ácido alfa-7-nicotínico em combinação com inibidres de acetilcolinesterase
CN103180321A (zh) 2010-09-23 2013-06-26 Abbvie公司 氮杂金刚烷衍生物的一水合物
WO2012099836A1 (en) * 2011-01-18 2012-07-26 Targacept, Inc. Treatment of cognitive dysfunction in schizophrenia
WO2012101060A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
HRP20240285T1 (hr) 2011-03-18 2024-05-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Farmaceutski pripravci koji sadrže sorbitan estere
WO2012127393A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Novartis Ag COMBINATIONS OF ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ACTIVATORS AND mGluR5 ANTAGONISTS FOR USE IN DOPAMINE INDUCED DYSKINESIA IN PARKINSON'S DISEASE
WO2012129262A1 (en) * 2011-03-23 2012-09-27 Targacept, Inc. Treatment of attention deficit/hyperactivity disease
KR20140027939A (ko) 2011-06-30 2014-03-07 도레이 카부시키가이샤 지양제
TW201311698A (zh) * 2011-08-22 2013-03-16 Targacept Inc 作為神經元菸鹼乙醯膽鹼受體配位體之１，４－二氮雜雙環［３．２．２］壬烷
JP6162705B2 (ja) 2011-10-20 2017-07-12 ノバルティス アーゲー アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に対する応答性を予測するバイオマーカー
EP2827866B1 (en) 2012-03-19 2023-05-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
AU2013235519C1 (en) 2012-03-19 2018-04-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
ES2764383T3 (es) * 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
EP2846796A4 (en) 2012-05-08 2015-10-21 Forum Pharmaceuticals Inc METHODS OF MAINTAINING, PROCESSING OR ENHANCING COGNITIVE FUNCTION
ES2792149T3 (es) 2012-09-19 2020-11-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad de almacenamiento mejorada
CA2894384C (en) 2012-12-11 2018-03-06 Novartis Ag Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
CA2898043C (en) * 2013-01-15 2019-08-06 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy
WO2014111838A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
US20150313884A1 (en) 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
JP2016508159A (ja) 2013-01-15 2016-03-17 ノバルティス アーゲー アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用
WO2014153424A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Reducing diabetes in patients receiving hmg-coa reductase inhibitors (statins)
MX376057B (es) 2014-03-20 2025-03-07 Alkermes Pharma Ireland Ltd Formulaciones de aripiprazol que tienen mayores velocidades de inyeccion.
CA2946538A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
CN104288771B (zh) * 2014-09-30 2017-03-15 郑州大学第五附属医院 α7nAChR激动剂的新用途
HK1251972A1 (zh) 2015-05-06 2019-05-10 The Regents Of The University Of California K-ras调节剂
US9724340B2 (en) * 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
US10282666B1 (en) 2015-11-10 2019-05-07 Google Llc Coherency detection and information management system
RU2675111C2 (ru) * 2017-03-31 2018-12-17 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии" Способ стимуляции нейрогенеза в гиппокампе
MA50014A (fr) 2017-04-20 2020-07-08 Leidos Biomedical Res Inc Modulateurs de k-ras
AU2019230014B2 (en) 2018-03-05 2024-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4203990A (en) 1979-04-30 1980-05-20 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal 2-substituted quinuclidines
EP0353189B1 (de) 1988-07-28 1994-01-12 Ciba-Geigy Ag Kupfer- und Nickeldihalogenidkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US4922901A (en) 1988-09-08 1990-05-08 R. J. Reynolds Tobacco Company Drug delivery articles utilizing electrical energy
EP0402056A3 (en) 1989-06-06 1991-09-04 Beecham Group p.l.c. Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0412798A3 (en) 1989-08-08 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted pyridines, their preparation, formulations and use in dementia
IN173570B (ar) 1989-11-23 1994-06-04 Pfizer
DK40890D0 (da) 1990-02-16 1990-02-16 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
EP0492903A1 (en) 1990-12-21 1992-07-01 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma
KR0137003B1 (ko) 1991-03-01 1998-04-25 카렌 에이. 홀브루크 신경계 퇴행성 질환치료용 니코틴 아날로그의 용도
US5212188A (en) 1992-03-02 1993-05-18 R. J. Reynolds Tabacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5276043A (en) 1992-04-10 1994-01-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5977144A (en) 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
ATE230989T1 (de) 1992-08-31 2003-02-15 Univ Florida Anabasein derivate zur behandlung von degenerativen erkrankungen des nervensystems
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5852041A (en) 1993-04-07 1998-12-22 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors
IL109451A0 (en) * 1993-04-29 1994-07-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
AU7474794A (en) 1993-07-22 1995-02-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal azacyclic heterocycles
US5493026A (en) 1993-10-25 1996-02-20 Organix, Inc. Substituted 2-carboxyalkyl-3-(fluorophenyl)-8-(3-halopropen-2-yl) nortropanes and their use as imaging for agents for neurodegenerative disorders
US5510355A (en) 1994-09-06 1996-04-23 Bencherif; Merouane Depolarizing skeletal muscle relaxants
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5604231A (en) 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5824692A (en) 1995-01-06 1998-10-20 Lippiello; Patrick Michael Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5597919A (en) 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
US5616707A (en) 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
JPH11500113A (ja) 1995-02-17 1999-01-06 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ヘテロ環化合物類の使用
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
US5583140A (en) 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
WO1997001556A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
WO1997011072A1 (en) 1995-09-22 1997-03-27 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
US5712270A (en) 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5616716A (en) 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
SE9600683D0 (sv) * 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US5663356A (en) 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
US5726189A (en) 1996-05-03 1998-03-10 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method for imaging nicotinic acetylcholinergic receptors in the brain using radiolabeled pyridyl-7-azabicyclo 2.2.1!heptanes
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
US5811442A (en) 1997-02-21 1998-09-22 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of conditions associated with decreased blood flow
US5861423A (en) 1997-02-21 1999-01-19 Caldwell; William Scott Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds
CN1157392C (zh) 1997-05-30 2004-07-14 神经研究公司 在尼古丁ach受体上作为胆碱能配体的8-氮杂双环(3,2,1)辛-2-烯以及辛烷衍生物
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US5952339A (en) 1998-04-02 1999-09-14 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions and methods of using nicotinic antagonists for treating a condition or disorder characterized by alteration in normal neurotransmitter release
JP2002510690A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 アール・ジェイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー アザトリシクロ［３．３．１．１］デカン誘導体とそれらを含有する薬剤組成物
CA2333951C (en) 1998-06-01 2012-02-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for treating neurodegenerative disorders
US6310043B1 (en) 1998-08-07 2001-10-30 Governors Of The University Of Alberta Treatment of bacterial infections
GB9821503D0 (en) 1998-10-02 1998-11-25 Novartis Ag Organic compounds
US6432975B1 (en) 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6953855B2 (en) * 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
US6734215B2 (en) 1998-12-16 2004-05-11 University Of South Florida Exo-S-mecamylamine formulation and use in treatment
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
FR2791678B1 (fr) * 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
SE9904176D0 (sv) * 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
DK1300407T4 (da) 2000-06-27 2011-09-05 S A L V A T Lab Sa Carbamater afledt af arylalkylaminer
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2001284645A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
JP2004506734A (ja) 2000-08-21 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用のキヌクリド置換ヘテロアリール部分
US6599916B2 (en) * 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001282875A1 (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
ATE305468T1 (de) 2000-12-22 2005-10-15 Almirall Prodesfarma Ag Chinuclidincarbamat derivate und deren verwendung als m3 antagonisten
US20020086871A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
US6569865B2 (en) * 2001-06-01 2003-05-27 Astrazeneca Ab Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine
IL158735A0 (en) 2001-06-01 2004-05-12 Astrazeneca Ab Novel ligand for nicotinic acetylcholine receptors useful in therapy
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7109204B2 (en) 2001-08-01 2006-09-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
BR0212123A (pt) 2001-08-24 2004-07-20 Upjohn Co 7-aza[2.2.1]biciclo-heptanos substituìdos com arila para o tratamento de doenças
JP2005504058A (ja) 2001-08-24 2005-02-10 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患の治療のための置換ヘテロアリール−７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
WO2003022856A1 (en) 2001-09-12 2003-03-20 Pharmacia & Upjohn Company Substituted 7-aza[2.2.1] bicycloheptanes for the treatment of diseases
AU2003219690A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
WO2003072578A1 (en) 2002-02-20 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
EP1499618B1 (en) 2002-04-18 2010-10-13 AstraZeneca AB Furyl compounds
WO2003087103A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Astrazeneca Ab Thienyl compounds
ES2326638T3 (es) 2002-04-18 2009-10-16 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos.
AU2003253686A1 (en) 2002-08-01 2004-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
CA2493245A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Neurosearch A/S Novel quinuclidine derivatives and their use
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
EP1531820A1 (en) 2002-08-30 2005-05-25 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
CZ2005252A3 (cs) 2002-09-25 2005-11-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoly, benzothiazoly a benzoisothiazoly jejich příprava a použití
WO2004039366A1 (en) 2002-11-01 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
JP2006506395A (ja) 2002-11-01 2006-02-23 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ＣＮＳ疾患の治療のための、α７ニコチンアゴニスト活性及び５ＨＴ３アンタゴニスト活性を有する化合物
CN102657651A (zh) 2002-12-06 2012-09-12 范因斯坦医学研究院 用α 7受体结合胆碱能激动剂抑制炎症
EP1572300A1 (en) 2002-12-11 2005-09-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC Combination for the treatment of adhd
WO2004052348A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Pharmacia & Upjohn Company Llc Treatment of diseases with combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists and other compounds
US6917746B2 (en) 2002-12-17 2005-07-12 3M Innovative Properties Company Apparatus and method for creating a fiber optic circuit
US6777617B2 (en) 2002-12-30 2004-08-17 3M Innovative Properties Company Telecommunications terminal
NZ540998A (en) 2003-02-27 2008-06-30 Neurosearch As Novel diazabicyclic aryl derivatives
EP1654264A1 (en) 2003-07-08 2006-05-10 AstraZeneca AB Spiro [1-azabicyclo [2.2.2]octane-3,5'-oxazolidin-2'-one] derivatives with affinity to the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor
WO2005030778A1 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Astrazeneca Ab Ligands
MXPA06004299A (es) 2003-10-21 2006-06-05 Astrazeneca Ab Derivados de arilespirofuropiridina.
US20050137398A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US20050137203A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US7160876B2 (en) 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050245531A1 (en) 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050137217A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji Spirocyclic quinuclidinic ether derivatives
CA2555311A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7488737B2 (en) 2004-04-22 2009-02-10 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
JP2007538011A (ja) 2004-05-07 2007-12-27 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション １ｈ−インダゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、およびクロモン、ならびにそれらの調製および使用
AU2005298693A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-04 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
CA2591430A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
RU2418797C2 (ru) * 2004-12-22 2011-05-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Лиганды никотинового рецептора альфа-7, их получение и применение
US8093269B2 (en) 2005-06-07 2012-01-10 University Of Florida Research Foundation Alpha 7 nicotinic receptor selective ligands
EP1917265B1 (en) 2005-08-22 2010-09-29 Targacept, Inc. HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF
KR20080048550A (ko) 2005-09-23 2008-06-02 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤즈이속사졸,피라졸로피리딘, 이소티아졸로피리딘, 및 이들의 제법 및용도
US8316104B2 (en) * 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
SA08290475B1 (ar) * 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
PT2254598E (pt) * 2008-02-13 2013-10-16 Targacept Inc Combinação de agonistas nicotínicos alfa 7 e antipsicóticos

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20130286T1 (en) 2013-06-30
CN101868237A (zh) 2010-10-20
BRPI0814889A2 (pt) 2017-05-23
EP2409703A1 (en) 2012-01-25
HK1140968A1 (en) 2010-10-29
EP2465501A1 (en) 2012-06-20
RU2012140148A (ru) 2014-03-27
JP2010535251A (ja) 2010-11-18
MY148002A (en) 2013-02-28
US20150045386A1 (en) 2015-02-12
EP2185152A2 (en) 2010-05-19
WO2009018505A1 (en) 2009-02-05
TW201402116A (zh) 2014-01-16
DK2182949T3 (da) 2013-04-02
WO2009018511A2 (en) 2009-02-05
ECSP10010007A (es) 2010-07-30
RS52743B (sr) 2013-08-30
EP2431037A1 (en) 2012-03-21
EP2465501B1 (en) 2016-10-05
JP2013231070A (ja) 2013-11-14
JP5852611B2 (ja) 2016-02-03
PE20121820A1 (es) 2013-01-23
MX346451B (es) 2017-03-17
NO20100078L (no) 2010-02-26
AU2008283807A1 (en) 2009-02-05
CL2008002271A1 (es) 2008-12-19
EP2182949A1 (en) 2010-05-12
DK2431037T3 (en) 2017-02-13
JP2013231071A (ja) 2013-11-14
US20110263859A1 (en) 2011-10-27
CN106831755A (zh) 2017-06-13
TW201402117A (zh) 2014-01-16
RU2012140182A (ru) 2014-03-27
ME01508B (me) 2014-04-20
US20140024673A1 (en) 2014-01-23
ES2606752T3 (es) 2017-03-27
HUE030387T2 (en) 2017-05-29
KR20100051684A (ko) 2010-05-17
CA2694504C (en) 2014-01-07
AU2008283807B2 (en) 2012-03-29
NO20100077L (no) 2010-02-26
EP2182949B1 (en) 2013-01-02
US7981906B2 (en) 2011-07-19
ZA201000719B (en) 2010-11-24
AU2008283813A1 (en) 2009-02-05
PH12012501513A1 (en) 2014-04-28
BRPI0815009A2 (pt) 2015-03-03
TWI429435B (zh) 2014-03-11
MX2010001293A (es) 2011-02-25
IL218976A0 (en) 2012-05-31
NZ582828A (en) 2011-09-30
CN101784273A (zh) 2010-07-21
PH12012501514A1 (en) 2014-04-28
CO6260080A2 (es) 2011-03-22
EP2484363A1 (en) 2012-08-08
JP2010535252A (ja) 2010-11-18
US8846715B2 (en) 2014-09-30
CL2013002227A1 (es) 2013-11-08
AU2012203288A1 (en) 2012-06-21
NZ582986A (en) 2012-01-12
CY1113561T1 (el) 2016-06-22
CL2013002226A1 (es) 2013-11-15
AU2012203288B2 (en) 2013-08-29
SI2182949T1 (sl) 2013-10-30
ES2611139T3 (es) 2017-05-05
AR067775A1 (es) 2009-10-21
CN103172628A (zh) 2013-06-26
US20090048290A1 (en) 2009-02-19
US8541446B2 (en) 2013-09-24
US20120129885A1 (en) 2012-05-24
PL2182949T3 (pl) 2013-06-28
JP5358573B2 (ja) 2013-12-04
MX346748B (es) 2017-03-29
EP2431037B1 (en) 2016-11-30
CO6260081A2 (es) 2011-03-22
US20110124678A1 (en) 2011-05-26
CA2694510A1 (en) 2009-02-05
PE20090566A1 (es) 2009-05-13
TW200914004A (en) 2009-04-01
KR20100063043A (ko) 2010-06-10
PT2182949E (pt) 2013-02-14
ES2415107T3 (es) 2013-07-24
US8119659B2 (en) 2012-02-21
ECSP10010008A (es) 2010-04-30
JP6106549B2 (ja) 2017-04-05
UY31265A (es) 2009-12-14
PE20121821A1 (es) 2013-01-23
WO2009018511A3 (en) 2009-04-23
CA2694504A1 (en) 2009-02-05
SA112330303B1 (ar) 2014-11-10
CN101784273B (zh) 2017-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA08290475B1 (ar) (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US20110312961A1 (en) 2,5-Disubstituted Morpholine Orexin REceptor Antagonists
SG172156A1 (en) Preparation and therapeutic applications of (2s,3r)-n-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
SA109300715B1 (ar) تصنيع (r) -3- ((e) -2-(بيروليدين -3- يل) – فينيل) -5- (تتراهيدروبيران -4- يل أوكسي) بيريدين وصور أملاح جديدة منه
RU2476220C2 (ru) (2s,3r)-n-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, новые солевые формы и способы их применения
HK1186469A (en) (2s,3r)-n-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carboxamide, novel salt forms, and methods of use thereof
HK1168306B (en) (2s,3r)-n-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carboxamide, novel salt forms, and methods of use thereof
HK1168306A (en) (2s,3r)-n-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carboxamide, novel salt forms, and methods of use thereof
HK1140968B (en) (2s,3r)-n-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carboxamide, novel salt forms, and methods of use thereof