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JP2002533380A - 多孔性粒子を含む剤形 - Google Patents

多孔性粒子を含む剤形

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JP2002533380A
JP2002533380A JP2000590609A JP2000590609A JP2002533380A JP 2002533380 A JP2002533380 A JP 2002533380A JP 2000590609 A JP2000590609 A JP 2000590609A JP 2000590609 A JP2000590609 A JP 2000590609A JP 2002533380 A JP2002533380 A JP 2002533380A
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particles
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formulation
liquid
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JP2000590609A
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パトリック ウォン
デビッド エドグレン
リアング−チャング ドング
ドーブ クリスタル ポルロック
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アルザ・コーポレーション
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Abstract

(57)【要約】 内部孔を有する複数の粒子及び該孔中の液体の活性薬剤配合物を含む剤形であって、該粒子が圧縮可能であり、圧縮プロセスの間に孔内の液体の活性薬剤配合物の実質的に全てを保持するように適合化されたものが記載されている。該剤形は、活性薬剤の即時放出のための単一の経口投与用の剤形、延長されたデリバリーの剤形または制御されたデリバリーの剤形であり得る。全ての剤形は、所定の特性を有する一定の吸収性材料、特に噴霧乾燥したリン酸水素カルシウムおよびアルミノメタケイ酸マグネシウムを含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、圧縮可能であるが、液剤を実質的に全て液体の形態で保持する多孔
性の担体を使用する、液体の活性薬剤のデリバリー用の様々な剤形に関する。 本発明は、規定された物理的な特性を有するある種の吸収性の材料の使用に基
づくものであり、様々な異なるタイプの剤形に使用可能である。
【０００２】 一つの観点から、胃腸管による活性薬剤の吸収を促進し、活性薬剤の意図した
有利な効果の開始の遅れを最小限にするためには、液体の活性薬剤配合物の迅速
な放出を可能にする剤形を有することが望まれる。
【０００３】 経口的に投与された活性薬剤の有利な効果の開始の遅れは、特に下記の三つの基
礎的な要因に帰すると思われる。第一に活性薬剤が、活性薬剤が利用されること
になっている流動性の環境と接触するために要する時間。第二に活性薬剤が流動
性の環境に溶解するのに要する時間。そして第三に、活性薬剤が胃腸管から吸収
されるのに要する時間。可溶の活性薬剤については、上記の三つの考察の全てが
、液体の活性薬剤配合物溶液の投与に検討されるであろう。典型的に、液体の溶
液、医薬への適用のための活性薬剤配合物は、ばらの溶液から対象への活性薬剤
の所望の服用量を提供する器具、例えばスプーン、容積測定用シンブル等を用い
て、あるいは液体を充填したゼラチンカプセルであって、各カプセル中に予め定
められた服用量の活性薬剤が提供されているものにより、投与される。ばらの溶
液から分配するのは、処理される活性薬剤の服用量を正確に測定するのが困難で
あるため、必ずしも満足なものであるとは限らない。カプセルの場合は、通常そ
のようなことはないが、カプセルの充填は多くの場合高価であり、また、活性薬
剤の有利な効果の開始はカプセル壁が溶けて使用環境に活性薬剤配合物を放出す
る時間が不適当に長いために遅れることがある。
【０００４】 活性薬剤が不溶性か、難溶性の場合、第二と第三の考察は特に面倒であろう。
様々なアプローチ、例えば水溶性の塩の使用、自己乳化性組成物(多形の形態)、
粉末化溶液、分子錯体、ミクロン化、共融混合物および固溶体が検討された。
【０００５】 先行技術のシステムは、第一にポリマーの粉末であって、該ポリマーの粉末が
セルロースのように水媒体に不溶性であるものに医薬の液体を入れることに基づ
く。不溶性のポリマー粉末は、医薬の液体を運ぶ役目をするが、それら自身は、
使用環境への薬の迅速で完全なデリバリーを妨害し得る。したがって、使用環境
において可溶の液体医薬の担体を有する剤形に対する重大な要求がある。
【０００６】 米国特許5,846,365号は、参考文献としてここに組込まれ、高い比表面積、良
好な圧縮性および低い脆さを有する鱗粉状のリン酸水素カルシウム分散粒子から
形成された、球状化した材料について記載されている。該特許は、該材料が高い
液体吸収特性を持っていることを示している。しかしながら、該特許は、該材料
が、噴霧乾燥により乾燥させた最終剤形を形成せずに、液体の医薬製剤のための
担体として使用されることについては提案していない。該特許は、医薬を含む球
状の粒子を形成するために、噴霧乾燥造粒プロセスの間に薬とバインダーを含む
懸濁液の使用について記載している。例として、鱗粉状のリン酸水素カルシウム
の10%と等価な量の中のアスコルビン酸を、水中のリン酸水素カルシウムの20重
量パーセントのスラリーへ溶解した。また、生じたスラリーを噴霧乾燥してアス
コルビン酸を含有する球状のリン酸水素カルシウムを形成した。その後、該材料
を500-2000kgf/cm2の負荷の下で錠剤にした。リン酸水素カルシウムは胃の低いp
H環境で溶解する非高分子材料である。
【０００７】 驚くべきことに、所定の物理的な特性を有する吸収性の材料、例えば、米国特
許5,486,365に記載されたFujiCalin（登録商標）の商標で販売された特別な多孔
性のリン酸水素カルシウム粉末、Neusilinの商標で販売されたアルミノメタケイ
酸マグネシウムによって例証されるように、液体、活性薬剤配合物、上記材料の
内孔に大量に吸着され、液体状態でデリバリー部位へ送達される剤形を製造する
ために使用され得ることが見出された。湿潤した粒状の材料は、錠剤にする前に
活性薬剤の溶媒または液体の担体を除去せずに、および製錠中の液体活性薬剤配
合物の健康に害のある滲出なしに、従来法によって適切に錠剤にされ得る。完成
した剤形は、活性薬剤を液体状態でデリバリー部位に送達することを可能にし、
これにより活性薬剤の所望の有利な効果の開始の遅れを最小にする。これは、活
性薬剤を最初に溶解する必要も、活性部位でミクロの粒子の形態で分散させる必
要もないからである。有機化合物であり、水媒体に不溶性の先行技術の粉末担体
と異なり、リン酸水素カルシウム担体は胃の流体において可溶の無機の担体であ
る。他の微粒子あるいは粉末、例えばNeusilin(登録商標)の商標で販売されてい
るアルミノメタケイ酸マグネシウム粉末及びリン酸水素カルシウム粒子とNeusil
inr（登録商標）の商標で販売されているアルミノメタケイ酸マグネシウム粉末
のブレンドも利用され得る。
【０００８】 別の観点から、それは延長された時間、胃の中で保持される剤形に適合化させ
、その間液体の活性薬剤配合物が使用環境に放出されるようにするのが望ましい
。
【０００９】 使用環境への活性薬剤配合物の延長されたデリバリーのための放出制御剤形は
、ますます多くの活性薬剤のための適用を見つけた。しかしながら、一般的に液
体活性薬剤配合物を対象の胃へ、延長された期間、連続的または断続的に送達さ
せることが問題であった。特に活性薬剤が上部の腸管にのみ吸収される場合、そ
れが上部の腸管によって胃から急速に放出され速く通過すれば、活性薬剤の生態
利用効率は著しく減少し得る。吸収のための時間が短すぎると、頻繁且つ連続的
に投与しなければ、有効な量の活性薬剤を、合理的な期間吸収させることができ
ない。短時間より長く胃内に保持されない傾向のため、これは特に液体の形態の
活性薬剤に関する問題である。その代わりに、それらは、胃から、上部の腸管を
通って、より低い腸管へ速く通過する傾向がある。
【００１０】 一般に、小腸内での異なる粒子の通過時間は、著しくは変わらない。また、通
過は食物摂取および粒径には一般に依存しない。したがって、液体に溶解された
活性薬剤、分散した固体の活性薬剤、およびマイクロカプセル等のように活性薬
剤の比較的大きなデリバリーユニットは、本質的に同じ時間枠、通常3-5時間で
小腸の長さを横断するであろう。しかしながら、胃の中で液体の活性薬剤を保持
することができ、延長された期間で放出することができれば、活性薬剤は、3-5
時間のウィンドウよりはるかに長い時間で小腸に送達されることができ、これに
より、吸収の可能性が増加する。
【００１１】 ほとんどの活性薬剤は、胃に良好には吸収されない。しかし、活性薬剤が良好
に吸収されていない場合でさえ、延長された期間の胃の中で活性薬剤が連続的に
放出されれば、小腸にその同じ時間で活性薬剤を送達することができ、それを吸
収することができる。
【００１２】 胃の生理学的挙動は、それが食物を含んでいるか空であるかによって通常決定
される。食物は遠位の胃(キャビティ)の中で混合され部分的に消化される。胃が
収縮を行うにつれ、部分的に消化された材料が小腸へ放出される。また、消化さ
れていない材料は、さらに消化するため胃の主要な部分へ戻される。摂食状態で
は、消化できない材料を胃に残すことは一般にできない。消化の期間の終わりに
、胃は絶食段階に入り、相互消化筋電性モータ・サイクル（interdigestive myo
electric motor cycle, IMMC)と呼ばれるサイクルを始める。
【００１３】 IMMCは4つの相に分割されると考えることができる:(1)第１相は収縮のないお
よそ1時間の期間である;(2)第２相は断続的なポテンシャル及び時間をかけて強
度を増加する収縮の約40分の期間である;(3)第３相は、１回の完全に胃を空にす
る極度の収縮(一般に「ハウスキーパー波(housekeeper wave)」という）の約5〜
15分という比較的短期の期間である。(4)第４相は第３相の極度の活動と第１相
の静止の間の短い一時的な期間である。サイクルが繰り返され、およそ2時間か
けて胃から終末回腸まで異なる相が末梢部へと移っていく。サイクルは、胃が食
物を受けることによって中断されるので、摂食状態の維持により空になる過程(
第３相)を遅らせることは可能である。しかしながら、長期間摂食状態を規則的
に維持するのは実際的ではない。従って、摂食状態か絶食状態かに拘わらず、か
なりの期間胃に残ることができるデリバリーデバイス、また延長された期間胃に
活性薬剤を送達することのできるデリバリーデバイスが必要とされている。
【００１４】 IMMCが存在する場合の、摂食段階中および絶食段階に、胃の中で保持される対
象の大きさを決定するために、イヌ及びヒトについて様々な研究が行なわれてき
た。Khosla and Davis, International Journal of Pharmaceutics, Vol. 62 (1
990), R9-R11ページは、次のことを報告した。一般に、粒径が2mmより少ないと
、犬の胃が空になる結果となる。直径が7、11および13mmの大きさの非崩壊性錠
剤は、人間の胃から空になった。しかし、より大きな錠剤は、小さな錠剤よりも
長く胃に残る傾向があった。11mmより大きな錠剤は、IMMCの間にのみ空になる傾
向があった。Davis et al., Pharmaceutical Research , Vol. 8. No. 10 (1991
)は、IMMCの第３相を過ぎた人間の被験者の胃における25x8mmの大きさのラジオ
カプセルの保持について記載した。Timmermans et al., Journal of Pharmaceut
ical Sciences. Vol. 82, No. 8 (1993) は、ヒトの幽門の直径が12.8±7.0mmで
あると報告した。従って、崩壊するか、溶解するか、または浸蝕して胃の妨害を
引き起こすことなく最終的に除去されることが可能となるように、胃に保持され
るデリバリービヒクルが適合化されることが重要である。
【００１５】 胃内の保持時間に対する食物の影響およびアシクロビルの吸収は、Internatio
nal Journal of Pharmaceutics, Vol. 38 (1987) 221-225ページに報告されてい
る。そこに報告されるように、軽食と比較して、より重い食事は胃が空になる速
度を遅くし、小腸の通過時間を延長し、活性薬剤の吸収を減少させる。
【００１６】 イヌにフラビンモノヌクレオチドを送達するアルブミン架橋ポリビニルピロリ
ドン・ヒドロゲルの使用は、Park et al. in Journal of Controlled Release,
Vol.19 (1992) pages 131-134に記載されている。ヒドロゲルは断食された状態
でさえ、延長された時間犬の胃の中で維持された。ガラス質のコアを備えたゲル
は、ガラス質のコアのないヒドロゲルより長く胃に残る傾向があった。コアの大
きさのコントロールは胃への水の投与によって試みられた。乾燥状態中のヒドロ
ゲルの大きさをコントロールすることは可能であるが、水の追加により対象への
投与の後にヒドロゲル内のガラス質のコアの大きさをコントロールすることは、
延長された期間対象の胃の中で慣例的に制御可能に保持することができる剤形の
製造には適さない。
【００１７】 多くの応用については、延長された期間胃に残るために、デリバリーデバイス
を適合化することが重要であろう。適用によっては、デバイスが制御されたやり
方で活性薬剤を送達することがさらに重要であろう。下記に示すデリバリーシス
テムは、延長された期間活性薬剤の制御されたデリバリーを行うために提供され
た多くの異なるシステムの代表例である。
【００１８】 米国特許5,534,263号は、参考文献としてここに組み込まれ、マトリックスの
表面に２本以上の不溶性のバンドを有するマトリックスの形態の活性薬剤配合物
の延長されたデリバリーに有用な剤形について記載されている。マトリックスの
露出した表面は、決められた放出プロフィールで活性薬剤配合物の延長された放
出を提供するために表面積を増やすように浸蝕される。
【００１９】 一般に、以前のシステムは、最初は乾燥状態にある剤形の活性薬剤のデリバリ
ーに向けられた。持続された期間胃の中で保持される液体の活性薬剤配合物を送
達するためには殆ど努力がなされなかったようである。４時間周期で飲まれる溶
液によるアシクロビルの投与は、Br. J. clin. PharLac., 21, 459- 462 (1986)
に記載され、ヒトの胃及び腸管に、より増加した接触時間を達成した。吸収され
たアシクロビルの合計量は、アシクロビル錠剤の投与で観察されたよりも増加し
た。しかしながら、連続的な経口投与による場合以外は保持された期間の胃の中
でアシクロビル溶液を維持する試みはなされなかった。
【００２０】 更に、活性薬剤が不溶性か難溶性の場合、先行技術のシステムは、活性薬剤が
吸収部位を認識する時間に吸収部位の濃度勾配または活性薬剤の適切なデリバリ
ーを提供しないであろう。そのような問題に取り組む様々な試み、例えば水溶性
塩の使用、自己乳化性組成物、多形の形態、粉末化溶液、分子錯体、ミクロン化
、共融混合物および固溶体が、即時の放出デリバリーの情況でなされた。粉末化
溶液の使用の例は、Sheth, et al In "Use of Powdered Solutions to Improve
the Dissolution Rate of Polythiazide Tablets," Drug Development and Indu
strial pharmacy, 16(S) 769-777 (1990)に記載されている。 他のアプローチのいくつかは、参考文献としてここに引用される。粉末化溶液
の別の例は米国特許5,800,834に記載されている。該特許は、医薬品溶液が圧縮
中に顆粒組成物から染み出るのを防ぐために材料へ最適に吸着されるであろう液
体の量の計算のための方法論について記載されている。
【００２１】 上記の参考特許および出版物に見られるように、胃の環境中の活性薬剤の延長
されたデリバリーおよび保持のためのデバイスが記載されている。しかしながら
、液体活性薬剤配合物を胃の環境に、延長された期間、信頼が高く、制御可能で
、再現可能な方法で送達するための改善されたシステムが引き続き必要とされて
いる。特に、IMMCが存在する絶食の状態でも、延長された期間、例えば約3時間
から約20-24時間胃に残り、液体活性薬剤配合物を送達する制御された放出デリ
バリーデバイスが特に必要とされている。そのようなデバイスは、摂食または絶
食条件で、胃から幽門の括約筋へ出されないように、また延長された期間、再現
可能な制御された方法で活性薬剤を送達するように、柔軟性と剛性の組み合わせ
を示すべきである。
【００２２】 別の観点から、使用環境への液体の活性薬剤配合物の制御されたデリバリーの
ための改良された方法、剤形およびデバイスが望まれている。
【００２３】 液体の活性薬剤配合物の投与は、活性薬剤の吸収を促進し、かつ配合物が使用
の環境に曝された後、できるだけ短い時間で意図されている使用に有益な効果を
得るために、固体の活性薬剤配合物よりも好まれることが多い。液体の活性薬剤
配合物を送達する先行技術デバイスの例は、液体の活性薬剤配合物を含んでいる
柔軟なゼラチン・カプセル、または容器に詰められ、１さじ分または同様のもの
によって正確な投薬量で分配される活性薬剤の液体製剤である。それらのシステ
ムは、通常、時間をかけた活性薬剤の制御されたデリバリーにはなじまない。活
性薬剤が使用の環境に曝されると直ちにその効果を示すことが望まれている一方
、時間をかけた使用環境への活性薬剤の放出を制御することも望まれることが多
い。そのような制御された放出は、ゼロオーダーのような持続性のデリバリー、
またはパルス的に（pulsatile）デリバリーのようなパターン化したデリバリー
であり得る。先行技術のシステムはそのようなデリバリーには一般に適していな
かった。
【００２４】 様々なデバイスおよび方法が、一定時間にわたる活性薬剤の連続的なデリバリ
ーについて記載されている。 典型的には、そのような先行技術のシステムは、投与前、最初は乾燥状態にある
活性薬剤を送達するために使用されてきた。例えば、米国特許4,892,778号およ
び4,940,465号は、参考文献としてここに組み込まれ、壁によって形成されたコ
ンパートメントから医薬の層を押し出す膨張可能な材料の層を含んでいるコンパ
ートメントを画する半透性の壁を含んでいる、使用環境に有益な薬剤を送達する
ためにディスペンサーについて記載している。デバイスの出口孔は、壁によって
形成されたコンパートメントの内径と実質的に同じ直径を有する。
【００２５】 米国特許4,915,949号は、参考文献としてここに組み込まれ、壁によって形成
されたコンパートメントから医薬の層を押し出す膨張可能な材料の層を含んでい
る半透性の壁を含んでいる、使用環境に有益な薬剤を送達するためにディスペン
サーについて記載している。医薬の層は、担体中に分散した個別の微小な錠剤を
含んでいる。デバイスの出口孔は、壁によって形成されたコンパートメントの内
径と実質的に同じ直径を有する。
【００２６】 米国特許5,126,142号は、参考文献としてここに組み込まれ、反芻動物の第一
胃網状嚢の中で保持されるデバイスに十分な密度を与える補足要素に加えて、イ
オノフォアおよび担体を含有する組成物および膨張可能な親水性の層が配置され
た半透性のハウジングを含む、家畜にイオノフォアを送達するためのデバイスに
ついて記載されている。イオノフォアおよび担体は貯蔵中は乾燥状態で存在し、
該組成物は流動性の使用環境に接すると、流体様の状態に変化する。デバイス出
口の複数の孔および拡散および浸透圧ポンプにより単位時間に放出される医薬の
量を制御するために直径を変える一つの出口を含む、多くの異なる出口配置が記
載されている。
【００２７】 活性薬剤および生体内浸蝕可能または分解可能な活性薬剤担体を含む分配デバ
イスに、医薬コンパートメントの内径の50%-100%のオリフィスを提供するのが好
ましい場合が多い。使用環境に曝されると、医薬は浸蝕と拡散によって医薬の層
から放出される。医薬が固体状態にある場合、医薬が使用の環境の流体に溶解し
、胃腸管の組織あるいは粘膜の環境に吸収されるまで、有益な効果の実現は遅延
される。そのような遅延は多くの場合許容できない。さらに、胃腸の流体におい
て難溶性の医薬については、遅延はさらに悪化するであろう。
【００２８】 医薬品組成物が最初に乾燥しているが、使用環境に膨張可能な層の作用により
小さな出口オリフィスからスラリー、懸濁液または溶液として送達されるデバイ
スは、米国特許5,660,861号、5,633,011号、5,190,765号、5,252,338号、5,620,
705号、4,931,285号、5,006,346号、5,024,842号及び5,160,743号に記載されて
いる。典型的なデバイスは膨張可能な押出層、および半透膜によって囲まれた医
薬の層を含んでいる。ある実例では、医薬の層がサブコートを提供して、酸性ｐ
Ｈを有する胃腸管の部分において医薬品組成物を保護するか、使用の環境への医
薬品組成物の放出を遅らせるか、あるいは半透膜と結合するアニールコーティン
グを形成する。しかしながら、そのようなデバイスは、使用環境に接触する流体
において一定時間にわたる不安定さを示す活性薬剤のデリバリーにはあまり適し
ていない。安定化剤、腸溶コーティング等により使用環境から活性薬剤を保護す
る試みがなされてきた。しかしながら、安定化方法およびコーティングは、実現
された有益な効果に付随する遅延に伴い活性薬剤の吸収を遅延させるであろう。
さらに、そのようなシステムは、液体状態の活性薬剤の制御されたデリバリーに
は一般になじまないであろう。
【００２９】 更に、活性薬剤が不溶性または難溶性である場合、先行技術のシステムは、胃
腸管による吸収を促進する吸収部位での活性薬剤の迅速なデリバリーまたは濃度
勾配を提供しないであろう。そのような問題に取り組むために、様々なアプロー
チ、例えば水溶性塩の使用、自己乳化性組成物、多形の形態、粉末化溶液、分子
錯体、ミクロン化、共融混合物および固溶体が行われてきた。粉末化溶液の使用
の例は、Sheth et al in "Use of Powdered Solutions to Improve the Dissolu
tion Rate of Polythiazide Tablets," Drug Development and Industrial Phar
macy, 16(5), 769-777 (1990)に記載されている。他のアプローチのいくつかに
対する参考文献はここに引用される。粉末化溶液の追加の例は米国特許5,800,83
4号に記載されている。該特許は、医薬品溶液が圧縮の間に顆粒組成物から染み
出るのを防ぐために材料へ最適に吸着されるであろう液体の量の計算方法につい
て記載されている。
【００３０】 驚くべきことに、所定の物理的特性を有する特定の吸収性材料、例えば、ここ
で既に議論された、米国特許5,486,365に記載され、またFujiCalinの商標で市販
されている特定の多孔性のリン酸水素カルシウム粉末を、液体の活性薬剤配合物
が、前述の材料の孔の内部へ大量に吸着され、液体状態で投与の部位に送達され
る剤形を準備するために使用できることが見出された。 また、驚くべきことに、液体活性薬剤配合物が粒子内に吸着したそのようなタ
イプの多孔質粒子は、製造工程中に粒子から活性薬剤配合物を染み出させること
なく、放出制御剤形に製剤化されることが見出された。活性薬剤は最初に作用部
位で微粒子の形態で溶解または分散している必要がないので、上記発見により、
液体状態でのデリバリー部位への活性薬剤のデリバリーのための放出制御剤形の
製造が可能になり、これにより、活性薬剤の所望の有益な効果の開始の遅延を最
小にすることができる。更に、そのような剤形は、高濃度の活性薬剤及び所望に
より吸収増強剤の吸収部位へのデリバリーを可能にする。ここに記述され、Fuji
Calinの商標で販売されているようなリン酸水素カルシウムの特性がある他の粒
子、例えばNeusilinの商標で販売されているマグネシウムアルミノメタケイ酸塩
粉末も利用されるであろう。
【００３１】 本発明の1つの態様によれば、内部孔を有する複数の粒子及び該孔中の液体の
活性薬剤配合物を含む剤形であって、該粒子が圧縮可能であり、圧縮プロセスの
間に孔内の液体の活性薬剤配合物の実質的に全てを保持するように適合化された
ものが提供される。
【００３２】 好ましくは、粒子はリン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、二酸化ケイ素
またはアルミノケイ酸マグネシウム塩、またはそれらの配合物から形成される。
【００３３】 本発明の一の実施態様において、リン酸水素カルシウムから形成された粒子は
、下記式：CaHP04・mH20（式中、ｍは0≦ｍ≦2.0の関係を満たす）で表される。
【００３４】 一の態様においては、粒子は、比表面積が20m2/g〜60m2/gであり、見掛比体積
が1.5ml/g以上であり、吸油度が0.7ml/g以上であり、一次粒子径が0.1 〜5μで
あり、一次粒子の凝集体である二次粒子の粒子径が2〜10μである鱗粉状のリン
酸水素カルシウムを噴霧乾燥することによって形成される。
【００３５】 別の態様では、該粒子は、少なくともl.5ml/gの比体積、少なくとも20m2/gのB
ET比面積および少なくともO.7ml/gの吸水度を有するリン酸水素カルシウムであ
る。
【００３６】 別の態様では、該粒子は、0.4〜0.6g/mlのかさ密度、30〜50m2/gのBET表面積
、1.5ml/gより大きい比体積、及び少なくとも50オングストロームの平均孔径を
有する。
【００３７】 別の態様では、該粒子は、1.5ml/g〜5ml/gの嵩比体積、20m2/g〜60m2/gのBET
比表面積、少なくとも0.7ml/gの吸水度、及び少なくとも70ミクロンの平均粒径
を有するリン酸水素カルシウムである。
【００３８】 好ましくは、該多孔質粒子は、40メッシュより小さい粒子が100％、100メッシ
ュより小さい粒子が50%-100%、および200メッシュより小さい粒子が10〜60%の粒
度分布、より好ましくは100メッシュより小さい粒子が60%〜90%、200メッシュよ
り小さい粒子が20%〜60%である粒度分布を有する。
【００３９】 本発明の別の実施態様では、粒子が一般式：Al2O3MgO・2SiO2・nH2O（式中、nは
0≦n≦10の関係を満たす）によって表わされるアルミノメタケイ酸マグネシウム
である。 該粒子はアルミノメタケイ酸マグネシウム粉末を含んでいてもよい。
【００４０】 該剤形は、有機酸、無機酸および塩基を含む群の１またはそれ以上から選ばれ
るpH調整剤を含んでいてもよく、および／またはキレート剤を含んでいてもよい
。特に、有機酸および／またはキレート剤の使用が、胃酸との接触時のFujiCali
n粒子の溶解を促進することが見出された。
【００４１】 好ましくは、液体の活性薬剤配合物の重量パーセントは剤形の総重量の少なく
とも5%である。
【００４２】 これらの吸収性材料は様々なタイプの剤形に有用であることが見出された。
【００４３】 本発明の一の実施態様においては、剤形が、活性薬剤の迅速な、可能な限り即
時の放出のために適合化されている。このための活性薬剤は、低い水溶性を有す
る活性薬剤、例えばクエン酸シルデナフィル、アセトアミノフェン、イブプロフ
ェンまたはケトプロフェンから選択することができる。
【００４４】 カプセルの形態においては、粒子は好ましくはゼラチンカプセルまたは錠剤の
ような剤形の中で互いに結合する。該粒子は、液体中に分散して、ゼラチンカプ
セルへ入れるように適合化したペーストを形成してもよく、これは少なくとも1.
5ml/gの比体積、少なくとも20 m2/gのBET比面積、および少なくとも0.7ml/gの吸
水度を有するリン酸水素カルシウムであり得る。該粒子と共にペーストを形成す
る液体は、液体活性薬剤配合物の液体と同じ液体であり得る。
【００４５】 完成した剤形は、活性薬剤を液体状態で作用部位へ送達させることを可能にし
、これにより、活性薬剤を最初に溶かす必要がないか、作用部位で微粒子の形態
で溶解または分散させる必要がないので、活性薬剤の所望の有利な効果の開始の
遅延が最小になる。Neusilinの商標で販売されているアルミノメタケイ酸マグネ
シウム粉末、またはFujiCalinとNeusilinの配合物を、本発明の剤形を付与する
ために使用してもよい。
【００４６】 本発明の第二の実施態様において、剤形は、多孔質粒子が生体内浸蝕可能な担
体の中で分散することができるようなものである。生体内浸蝕可能な担体は、延
長された期間、対象の胃内に保持されるるように、好ましくは胃からの流体を吸
収することにより膨潤する。
【００４７】 生体内浸蝕可能な担体は、好ましくは、胃の環境に接すると膨張する膨潤可能
な水溶性高分子および親水性物質の混合物により形成されたポリマーマトリック
スを含む。
【００４８】 該マトリックスは、剤形中に、延長された期間対象の胃の中に剤形が残るのを
容易にする剛性または半剛性の部分を提供するために、マトリックスの膨潤が抑
制される剛性または半剛性のセグメントを形成することができる。 剤形の剛性または半剛性の部分は、水透過性が低く、マトリックスの表面の一
部を規制するバンドとして形成される１またはそれ以上の不溶性の材料を含み、
ポリマーマトリックスのバンドが形成された部分と共に、剤形の剛性または半剛
性のセグメントを形成する。
【００４９】 一つの形態において、剤形は、(a)多孔質粒子へ吸着された治療上有効な量の
液体活性薬剤配合物、(b) 多孔質粒子が分散したポリマーマトリックス、該ポリ
マーマトリックスは、高分子量の水溶性高分子および親水性物質を含み、該ポリ
マーマトリックスは使用環境にさらされるための外部表面を有している、及び(c
)ポリマーマトリックスの外部の表面の一部を規制する不溶性材料のバンドを含
む。
【００５０】 親水性物質は好ましくは水不溶性のポリマーである。また、ポリマーマトリッ
クスは、さらにポリマーでない水溶性の賦形剤および10,000グラム/mol未満の分
子量のポリマーを含み得る。水溶性高分子量ポリマーの重量パーセントは、約10
〜50重量パーセントであり得る。また、親水性物質の重量パーセントは約5〜70
の重量パーセントであり得る。
【００５１】 別の実施態様において、この実施態様の剤形は、延長された期間物理的な完全
性を維持しながら胃の中で膨潤する第一の部分と、延長された期間胃の中で剤形
の保持を容易にする、浸蝕可能でない、非ゲル形成性の第二の部分を有する、ゲ
ル形成性の浸蝕可能なポリマーマトリックス中の複数の多孔質粒子内の液体活性
薬剤配合物の単一の圧縮した分散液を含む。
【００５２】 一般に、水溶性高分子の数平均分子量は、約100,000〜20,000,000g/molであり
得る。これは、例えば、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシルメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ポリアクリル酸エステル、マルトデキストリン、あらかじめ
ゼラチンで覆われたデンプンまたはポリビニルアルコールを含む群の一またはそ
れ以上であり得る。
【００５３】 親水性物質は好ましくは低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セル
ロース、架橋したナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、セ
ルロース繊維、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸エステル、架橋
したアンバーライト樹脂、アルギン酸塩、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネ
シウム、コーンスターチ顆粒、コメデンプン粒、ジャガイモデンプン粒またはナ
トリウムカルボキシメチルデンプンを含む群の1つ以上である。
【００５４】 この形態の剤形は胃の保持に適合させたものであり、活性薬剤が、抗ウイルス
剤、抗生物質、抗糖尿病剤、高血糖症薬、低血糖薬、抗うつ薬、抗肥満剤、免疫
抑制薬、抗糖尿病薬または抗真菌剤のような活性薬剤、例えばアシクロビル、ガ
ンシクロビル（ganciclovir）、シメチジン、ラニチジン、カプトプリル、メチ
ルドーパ、セレギリン、ミノサイクリン、メトホルミン、ブプロピオン（buprop
ion）、オルリスタット（orlistat）、シクロスポリン、シクロスポリンメタス
ポリン、フェキソフェナジン（fexofenadine）、またはそれの薬学的に許容され
得る塩を含む群の一またはそれ以上であるものが使用され得る。
【００５５】 この剤形は、さらに、液体製剤中の多孔質粒子から活性薬剤を胃腸管に少なく
とも3時間の間、放出することができ、及び／または胃が空になるのを遅らせる
薬剤を作用させることができる。適当な胃が空になるのを遅らせる薬剤には、抗
コリン作動性薬剤、メチルセルロース、ガール(guar)ゴム、トリグリセリドエス
テルのような脂肪および炭素数l0〜15の脂肪酸が含まれる。
【００５６】 本発明のこの実施態様は、延長された期間胃の中で保持され、流動性の使用環
境への液体活性薬剤配合物の延長されたデリバリーに有用な剤形を提供する。本
発明のある実施態様は、活性薬剤が胃から吸収または放出され、胃腸管で吸収さ
れる場合に、使用者の胃の中の液体活性薬剤配合物の初期の実質的に完全なデリ
バリーを提供する。特別の適用では、本発明の胃で保持される剤形は、胃で保持
される剤形でない即時放出製剤または持続性放出製剤よりも、活性薬剤の投与頻
度を少なくすることが可能である。他の適用では、薬を飲む頻度が同じでもよい
が、胃で保持される剤形は、活性薬剤の吸収プロフィールが、即時放出製剤で可
能なものと有利に変化している。これは、結果として、例えば活性薬剤のバイオ
アベイラビリティを増加させるか、または副作用を減少させるであろう。
【００５７】 高い表面積および良好な吸収特性を有する微結晶性セルロースおよび二酸化ケ
イ素は、これらの剤形の中で特に好ましく使用され得る。
【００５８】 本発明のこの実施態様については、下記の定義が使用される。
【００５９】 「延長された期間」または「延長された時間」の語は、数時間から約24時間、
通常は約１２時間まで、多くの場合は３〜１４時間、そして、さらに多くの場合
は少なくとも6時間の継続する時間を意味する。
【００６０】 「延長されたデリバリー」の語は、数時間から約24時間、通常は約１２時間ま
で、多くの場合は３〜１４時間、そして、さらに多くの場合は少なくとも6時間
の継続する時間にわたって延長されたデリバリー期間を意味する。
【００６１】 「不溶性の」により、デリバリー期間に使用環境に実質的に溶解しない材料を
意味する。
【００６２】 「活性薬剤」の語は、薬理学的な、多くの場合有益な効果を与える薬剤、医薬
、化合物または他の物質、またはそれらの組成物または混合物を意味する。 特定の活性薬剤に言及する場合、場合によっては、活性薬剤およびその薬学的
に許容され得る塩類、または活性薬剤の混合物を含む。
【００６３】 ここで使用される用語「ポリマーマトリックス」は、水溶性び高分子量ポリマ
ーおよび親水性物質の混合物を意味する。
【００６４】 用語「液体活性薬剤配合物」は、活性薬剤の溶液、懸濁液または分散液、また
は所望により薬学的に許容され得る担体および追加の不活性成分と組み合わせた
液体の活性薬剤またはを意味する。
【００６５】 「胃での保持に適合された」または「胃での保持」の用語は、本発明の剤形に
関して、延長された期間、対象の胃に剤形が残るであろうことを意味する。
【００６６】 「剛性」、「半剛性」の用語は、上記に定義されるような活性薬剤配合物マト
リックスまたはポリマーマトリックスの部分に関して、最初に胃の流体に接触し
た時に、膨潤せず、ゲルを形成しない部分を意味する。
【００６７】 「生体内浸蝕可能な」の用語は、使用環境の流体に、少なくとも部分的に溶解
、分解、または浸蝕される材料を意図する。
【００６８】 用語「バイオエクイバレント」は、本発明の活性薬剤剤形に関して、標準の方
法によって決定されるような活性薬剤のバイオアベイラビリティが、所定の剤形
の80-125%である可能性が90％より高いこと、及び標準の方法によって測定され
た活性薬剤の最大血漿濃度及び最小血漿濃度が、所定の剤形の80〜125%である可
能性が90%より大きいことを意図する。
【００６９】 用語「ポリマー」は、単一のポリマーまたはポリマーの混合物から形成された
材料を意味する。
【００７０】 用語「膨潤可能な」は、ポリマーまたはポリマーマトリックスに関して、ポリ
マーまたはポリマーマトリックスが使用環境に存在する流体に接触した時に、流
体を吸収し、膨張することができることを意味する。
【００７１】 用語「治療上有効な」量または割合は、所望の薬理学的効果、多くの場合有益
な結果を奏するのに必要な活性薬剤の量または割合を意味する。
【００７２】 発明のこの形態の剤形は、例えばヒトまたは他の動物への使用が見出される。
使用環境は流動性の環境で、本発明の目的のためには、主に胃および上部の腸管
または小腸の流動性の環境を含む。単一の剤形またはいくつかの剤形を、治療の
プログラム中に対象に投与することができる。
【００７３】 本発明の第三の実施態様においては、活性薬剤の持続したまたはパルス的な放
出用の剤形がある。一般に、そこに形成されたまたは形成され得る出口オリフィ
スを有し、その少なくとも一部が半透性である、キャビティを画する壁；該出口
オリフィスから離れた位置にあり、且つ該壁の半透性の部分と流体が連絡する、
キャビティ内に配置された膨張可能な層；該出口オリフィスに隣接してキャビテ
ィ内に配置され、膨張可能な層と直接または間接的に接触する医薬層を含む活性
薬剤のための剤形であって、該医薬層が上記で記載された剤形により規定される
形態であるものがある。
【００７４】 ある実施態様では、出口オリフィスと医薬層の間に偽薬層があり、および／ま
たは壁の内表面と、少なくともキャビティ内に配置された医薬層の外表面との間
に流動促進層が介在する。少なくとも一つの不活性層により隔てられた二つの医
薬層であって、該医薬層の各々が異なる活性薬剤を含有することができるものも
存在し得る。
【００７５】 該剤形のこの形態については、医薬層の液体の活性薬剤配合物は、好ましくは
自己乳化性製剤を含み、水溶性が低い。医薬層の液体活性薬剤はさらに吸収増強
剤を含んでいてもよく、また、液体の活性薬剤配合物は、好ましくは30重量％の
医薬層を含む。
【００７６】 剤形のこの形態は、対象への投与により、液体の活性薬剤配合物の持続したま
たはパルス的な放出に適合化されていてもよい。一般に、本発明の剤形は単一の
経口投与用の剤形である。
【００７７】 本発明はさらに、内部に液体活性薬剤配合物を吸着した多孔性のリン酸水素カ
ルシウム粒子1〜50重量％、数平均分子量がモル当たり約100,000〜20,000,000グ
ラムであるポリエチレンオキシドポリマー約5〜50重量％、ヒドロキシプロピル
含有量が約10重量％と約13重量％の間であるヒドロキシプロピルセルロースポリ
マー約5〜60重量パーセントを含有し、前記多孔質粒子が、比表面積が20 m2/g
から60 m2/gであり、見掛比体積が1.5ml/g以上であり、吸油度が0.7ml/g以上で
あり、平均粒径が70ミクロン以上であるリン酸水素カルシウムを含み、リン酸水
素カルシウムが次式：CaHPO4・mH2O（式中、mは0≦m≦2.0の関係を満たす）で表
わされる組成物、または複数の多孔質粒子へ吸着された液体の活性薬剤配合物を
含む組成物であって、該粒子が、比表面積が20 m2/g から60 m2/gであり、見掛
比体積が1.5ml/g以上であり、吸油度が0.7ml/g以上であり、一次粒子径が0.1μ
〜5μ、一次粒子の凝集体である二次粒子中の平均粒子径が2〜10μである鱗粉状
のリン酸水素カルシウムを噴霧乾燥することにより形成され、該鱗粉状のリン酸
水素カルシウムが一般式：CaHPO4・mH2O（式中、mは0≦m≦2.0の関係を満たす）
で表わされる組成物であって、生体内浸蝕可能な担体に分散され、延長された期
間にわたり使用環境に該粒子を放出する組成物を包含する。
【００７８】 本発明のさらに別の態様において、下記の方法が提供される：
【００７９】 前記で規定したような内部孔を有する複数の粒子を、液体活性薬剤配合物と接
触させ、該活性薬剤配合物から液体をすべて除去することなく該粒子を剤形に圧
縮することを含む剤形を製造する方法。
【００８０】 好ましくは、該粒子は前記で規定したような鱗粉状のリン酸水素カルシウムま
たはアルミノメタケイ酸マグネシウム粒子を噴霧乾燥することによって得られた
球状のリン酸水素カルシウム粒子である。 さらに、好ましくは、活性薬剤配合物の液体の80%未満が、圧縮工程の前に除
去される。
【００８１】 前記で規定したように形成された複数の多孔質粒子の中に活性薬剤の液体の製
剤を吸着させ、生体内浸蝕可能な担体の全体に分散させることを含む剤形からの
活性薬剤の放出を促進する方法。
【００８２】 多孔質粒子へ吸着された液体活性薬剤配合物を含む剤形からの活性薬剤の即時
の放出を促進する方法であって、該多孔質粒子の溶解速度がpH感受性であり、投
与後に多孔質粒子の微小環境におけるpHを多孔質粒子の溶解速度を増加させるpH
に偏らせるために、剤形にpH調整剤を入れることを含む方法。
【００８３】 好ましくは、pH調整剤は有機酸、無機酸または塩基であり、より好ましくは、
該粒子はリン酸水素カルシウムであり該pH調整剤は有機酸である。
【００８４】 本発明の実施態様を添付の図面を参照しながら以下に記載するが、これらは例示
としてのみ記載されるものである。
【００８５】 本発明の迅速な、可能であれば即時の放出の剤形の実施態様を図１に示す。図
１中、剤形1は、複数の内部および表面孔4を有する複数の粒子2を含む。孔4の内
部には、液体活性薬剤配合物6が吸着されている。粒子2は、圧縮されて錠剤化し
た単一の剤形lを形成し、そこから液体の形態で作用部位に活性薬剤配合物6が送
達され得る。これにより活性薬剤の作用の開始の遅れが回避される。
【００８６】 本発明のすべての形態の液体活性薬剤配合物用担体として有用な材料は、圧縮
工程中に適用される圧縮力に耐えて、孔からの液体活性薬剤配合物の滲出を最小
限にする高い圧縮性または引張強さ;バインダーの使用なしで、またはバインダ
ーの最小の使用で多孔質粒子が直接圧縮されることを可能にする粒子流動特性;
圧縮工程中の粒子からの液体活性薬剤配合物の滲出を排除するか最小限にするた
めの低い脆性;そして剤形中に有効な量の活性薬剤を提供するために、適当な量
の液体活性薬剤配合物を吸着させるための高い孔隙率量によって特徴づけられる
多孔性の微粒子である。該粒子は、好ましくは4またはそれ以下の錠剤またはカ
プセルを同時に摂取する場合に、対象が呑み込むのに便利な大きさの単一の剤形
で治療上有効な量の活性薬剤が送達されるような量の液体活性薬剤配合物を吸収
するように適合化されるべきである。該粒子の多孔度は粒子の孔へ液体の活性薬
剤の少なくとも5%が吸着されるようなものであるべきである。典型的には、粒子
の重量に基づいた液体活性薬剤配合物として、70%重量％以内、通常は20-70重量
%、より好ましくは30-60重量%、そして最も好ましくは40-60重量%が粒子の孔に
吸着され、該粒子は液体活性薬剤がそのような程度に装填された時に、十分な強
さを示し、製造作業中にさらされる圧縮力によって著しく砕かれたり粉末化した
りすることがない。好ましくは、粒子がリン酸水素カルシウムのような結晶の場
合、液体の活性薬剤配合物の装填量は少なくとも約30〜40重量パーセントのオー
ダーになるであろう。粒子がアルミノメタケイ酸マグネシウムのように非晶質の
場合、より多い装填量、例えば60重量%以下を通常達成し得る。装填量が多い場
合、リン酸水素カルシウム粒子および非晶質アルミノメタケイ酸マグネシウム粉
末の配合物を使用するのが有利であり得る。
【００８７】 好ましい材料は、液体活性薬剤配合物を実質的に滲出させずに、最も好ましく
は錠剤硬度の平坦化なしに、1500kg/cm2以上の圧縮力に抵抗する強度を有するも
のである。
【００８８】 特に適する担体の例は、参考文献としてここに組み込まれる、米国特許5,486,
365号に記載されたリン酸水素カルシウムの特別の形態を含む。そこに記載され
たように、リン酸水素カルシウムは、式：CaHPO4・mH2O（式中、mは0≦m≦2.0を
満たす）によって表わすことができる鱗粉状のリン酸水素カルシウムを生産する
方法によって製造される。製造された鱗粉状のリン酸水素カルシウムは、本発明
における使用に特に適する特有の物理的性質を有している。鱗粉状の材料は高い
比表面積、高い比体積、高い吸水度と吸油度及び噴霧乾燥により容易に球体を形
成する能力を提供する。球状の微粒子は優れた流動特性を有しており、バインダ
ーを最小量使用してまたは使用せずに錠剤へ直接圧縮が可能であり、圧縮工程中
に著しい破砕や粉砕がない。
【００８９】 鱗粉状のリン酸水素カルシウム粒子は、一般に少なくとも20 m2/g、典型的に
は20 m2/g-60 m2/gのBET比表面積を有している、少なくとも1.5ml/g、典型的に
は2-5ml/g以上の比体積、そして少なくとも0.7ml/g、典型的には0.8-1.5ml/gの
吸油度と吸水度を有する。球体を形成する場合、球状の微粒子は、少なくとも70
ミクロン、通常約70-130ミクロン、そしてしばしば約90-120ミクロンの平均粒径
を有する。粒度分布は40メッシュを通るものが100%、100メッシュを通るものが5
0%-100%、そして200メッシュを通るものが20%-60%である。かさ密度は約0.4g/ml
〜0.6g/mlであり得る。
【００９０】 リン酸水素カルシウムの中で最も好ましい形態は、富士化学工業社(アメリカ
合衆国、イングルウッド、ニュージャージー）によって商標FujiCalinでタイプS
GとSとして販売されているものである。該材料用の典型的なパラメーターは、平
均孔径が70オングストロームのオーダー、平均粒径が約110ミクロン、比体積が
約2ml/g、BET比表面積が約30-40 m2/g、吸水度及び吸油度が約0.8ml/gである。S
Gタイプは、典型的には40メッシュを通るものが100%、100メッシュを通るものが
60%、200メッシュを通るものが20%の粒度分布を有するであろう。Sタイプは、典
型的には40メッシュを通るものが100%、100メッシュを通るものが90%、200メッ
シュを通るものが60%の粒度分布を有するであろう。2つのタイプの混合物は、様
々な適用に適する物理的特性を有する微粒子を提供するために便利に使用され、
製剤、製錠及び製造の技術の分野の当業者により決定され得る。
【００９１】 リン酸水素カルシウムは、低脆性であり、3000kg/cm2以下の圧縮力をかけた時
、約130kg/cm2以下の引張強さを示す。微結晶性セルロース(Avicel PH 301)、ラ
クトース、DI-TABおよびKyowa GSのような材料は、700-1500kgf/cm2またはその
程度で安定水準に達する傾向があるが、錠剤化した材料の硬度はその限界への圧
縮力で安定水準に達しない傾向がある。好ましい材料用の最大静止角度は典型的
には32〜35度のオーダーにある。
【００９２】 使用され得る別の材料は、一般式：Al2O3MgO・2SiO2・nH2O（式中、nは0≦n≦10
の関係を満たす）によって表わされ得るアルミノメタケイ酸マグネシウムにより
形成されている。 市販品として入手可能なアルミノメタケイ酸マグネシウムは等級S1、SG1、UFL 2 、US2、FH1、FH2、FL1、FL2、S2、SG2、NFL2N、NS2NとしてNeusilinの商標で富
士化学工業社(アメリカ合衆国、イングルウッド，ニュージャージー）により販
売されている。特に好ましい等級はS1、SG1、US2及びUFL2である。最も好ましい
のは、適用数が多いことから、等級US2である。これらの材料は非晶質であり、
典型的にはl00-300 m2/gの比表面積(arca)、約1.3-3.4ml/gの吸油度、約1-2ミク
ロンの平均粒径、25°〜45°の最大静止角、約2g/mlの比重および約2.1-12ml/g
の比体積を有する。
【００９３】 FujiCalinとNeusilinについての前記範囲と同様の物理的特性を有する他の材
料も、同等に代用され得る。前記の種々の材料の配合物であってもよい。
【００９４】 液体活性薬剤配合物は、錠剤が使用環境の中で崩壊すると、孔4の内部から分
配され得るあらゆる形態であり得る。該製剤は、例えば、純粋な液体活性薬剤、
溶液、懸濁液、乳濁液、自己乳化性組成物等、またはリポソームの溶液または固
体の製剤、または溶液、懸濁液またはスラリー中の固体の活性薬剤であり得る。
所望により、酸化防止剤、懸濁化剤、界面活性剤等のような他の剤形成分が、液
体活性薬剤配合物中に存在していてもよい。液体活性薬剤配合物は、その有益な
作用の遅延を最小にするために、使用環境に急速に吸収される状態でデリバリー
の部位に活性薬剤を供給するのに最も適切な形態で放出されるであろう。本発明
の迅速な放出形態の有用性の例は、バイアグラの商標で販売されて、ポピュラー
な医薬クエン酸シルデナフィルのための使用により示される。出荷された剤形は
投与後に1/2〜3時間に対象に最大血漿濃度を与えることが示されている。活性薬
剤の有利な効果のより迅速な開始が望ましく、これは、本発明の剤形により提供
される。本発明のこの態様は、例えば鎮痛剤であるアセトアミノフェン、および
非ステロイド系抗炎症薬であるケトプロフェン、イブプロフェン等水に難溶性の
活性薬剤を含んでいる剤形の製造にも有利である。
【００９５】 錠剤化した剤形1は、従来法、例えば活性薬剤配合物と共に多孔質粒子をタン
ブリングすることにより、または流動床中の多孔質粒子上に液体活性薬剤配合物
を噴霧して多孔質粒子へ液体活性薬剤配合物を吸着させ、その後錠剤化するかま
たはカプセルに該粒子を入れることにより単一の剤形を形成して製造される。典
型的には、多孔性粉末の所望量を、直接、所望量の液体活性薬剤配合物に接触さ
せ、V混合機等の混合機中で混合する。湿潤材料は、適切な大きさ、例えば40-80
のメッシュの篩を通過させることにより粒状化してもよい。液体活性薬剤配合物
の一部は顆粒の外部に残り、迅速に、粒状の粉末が発明の即時の放出特性に影響
せずに流れるという性質を改善するために、糖類、例えばラクトース、グルコー
ス、果糖、マンニトール、マルトース、ソルビトール、デンプン、マロデキスト
リン、改質デンプン等の吸収性の材料を0.1〜10重量%添加してもよい。使用の流
体環境中の錠剤の迅速な分解を容易にするために、追加の賦形剤は錠剤分解助剤
0.5-l0重量%を含むことができる。分解助剤は架橋ポリビニルピロリドン、デン
プン粒、精製セルローズ、アルギン酸塩、グリコール酸ナトリウムデンプンのよ
うな化学的改質デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ベント
ナイトおよびイオン交換樹脂を含む。顆粒材料は、その後、慣用の錠剤プレス内
で、500-3000kgf/cm2の圧力で圧縮され得る。錠剤は(000)、(00)、(0)、(1)、(2
)、(3)、(4)または(5)のカプセルサイズ、または適切な場合には他の慣用でない
サイズで提供され得る。最大の数が最小の大きさを表す。錠剤は、丸、三角形、
楕円形、正方形等の様々な形の中で製造され得る。所望により、錠剤は、ユニッ
ト服用量を投与前にサブユニットに分割するオプションを提供するスコア・マー
クで圧縮することもできる。錠剤化の方法及び設備は当該分野でよく知られてお
り、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Eighteenth Edition (199
0), Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。錠剤
は、滑らかな表面およびある活性薬剤が示す嫌悪感を与える風味のためのマスク
を提供するために、従来の方法でフィルムコートによりコーティングしてもよい
。
【００９６】 また、粒子へ吸収された液体活性薬剤配合物は、圧縮・錠剤化工程をなくすた
めに、ペーストまたは錠剤化した剤形よりも低い硬度を有する半圧縮した組成物
(例えば、カプセル・フィーダーに移動するにつれてスクリューのピッチが変化
し、組成物を圧縮するスクリュー充填)の形態でゼラチンカプセルに充填されて
もよい。ゼラチン・カプセルは、二つの部分からなり、その一方(「キャップ」)
が他方(「本体」)に滑り入り、キャップをするように作るのが便利である。二つ
の部分は、上記のように有用な添加剤を含んでいてもよい液体活性薬剤配合物を
含む内腔を完全に囲みカプセル化する。本体にあらかじめ選択された製剤を充填
した後、二つの部分を嵌め合わせる。組立ては、本体部分にキャップ部分を滑ら
せるか嵌め込み、所望によりキャップと本体をシールすることにより行われる。
ゼラチンカプセル壁が溶けるのにある程度の時間がかかるので、使用環境への活
性薬剤のデリバリーのための時間は、錠剤化した剤形と比較して、多少遅れるか
もしれない。しかしながら、一旦カプセルが部分的に溶かされたならば、液体活
性薬剤配合物は液体状態で使用環境に送達され始め、本発明の利点はすぐに得ら
れるであろう。
【００９７】 粒子へ吸収された液体活性薬剤配合物の錠剤化した剤形はまたは液体活性薬剤
配合物を含む多孔質粒子の組成物は、関連するデリバリー技術、例えばAlza株式
会社（パロアルト，カリフォルニア)のChronset（登録商標）ドラッグデリバリ
ーシステム、に活性薬剤配合物として利用されてもよい。そのようなシステムは
、この場合、錠剤化した剤形または装填した多孔質粒子が目的とする時間に目的
とする吸収部位に活性薬剤配合物を放出するようにプログラムすることができる
。この技術は米国特許5,110,597号;5,223,265号;5,312,390号;5,443,459号;5,41
7,682号;5,498,255号;5,531,736号;また5,800,422号に記載されており、これら
は、参考文献としてここに組み込まれる。
【００９８】 本発明の剤形は、即時放出の剤形の製造に特に有利であると考えられる、それ
らは、ここに参考文献として組み込まれる米国特許5,534,263号に記載された方
法により、錠剤またはカプセルの表面積の変更を可能にし、活性薬剤の制御され
た放出を提供する。本発明のそのような態様において、バンド付き剤形は、剤形
のバンドされていない露出した部分から即時の放出を開始させ、バンドを付した
剤形の部分から活性薬剤の遅延したまたは持続した放出を行う。この液体活性薬
剤配合物の利点は、剤形のこの構造にもある。
【００９９】 ここで使用されるような「活性薬剤」という表現は、液体活性薬剤配合物の成
分として送達することができるすべての活性薬剤、治療用化合物、医薬または組
成物を含む。活性薬剤の語には、医薬品のような獣医学用および人間への適用の
ための活性薬剤が含まれる。医薬の語は、ヒトおよび霊長類を含む温血の哺乳動
物；鳥類;家庭及び農場の動物;実験動物;魚;爬虫類;また動物園の動物を含む動
物において多くの場合有益か治療用である望ましい効果を奏する活性物質を含む
。医薬は、未変化の分子、分子錯体、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリル
酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、亜硝酸塩、硝酸塩、硼酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩のような薬理学的に許容され得
る塩類等のような様々な形態であり得る。酸性医薬には、、金属、アミンまたは
有機的な陽イオンの塩類、例えば、４級アンモニア塩を使用することができる。
塩基、エステル、エーテルおよびアミドのような医薬の誘導体を使用することも
できる。
【０１００】 「液体活性薬剤配合物」という表現は、純粋な液体の活性薬剤、または活性薬
剤が存在する溶液、懸濁液、スラリー、乳剤、自己乳化性組成物、リポソーム溶
液または他の流動可能な組成物を含み得る。液体活性薬剤配合物は、人間または
動物の体温のような使用環境温度より低い温度では固体であるが、投与又は適用
後は該固体が流動可能な液体組成物になり得るものでもよい。活性薬剤には、バ
インダー、酸化防止剤、薬学的に許容され得る担体、透過増強剤等を加えてもよ
い。剤形中の活性薬剤の量は、一般に約0.05ngから5gまたはそれ以上であり、個
々の剤形は、例えば25ng、1mg、5mg、10mg、25 mg、100mg、250mg、500mg、750m
g、1.0g、1.2g等の活性薬剤を含む。このシステムは１日に１回、２回または３
回投与され、必要に応じてこれより多くまたは少なく投与され得る。
【０１０１】 送達され得る活性な医薬は、限定はされないが、無機及び有機化合物。例えば
末梢神経、アドレナリン作用性レセプタ、コリン作用性レセプタ、神経系、骨格
筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、ニューロエフェクターの連
結部位、内分泌系、ホルモン系、免疫学系、器官系、生殖系、骨格系、オータコ
イド系、食物と排泄の系、オータコイドおよびヒスタミンの抑制系、または生理
学系に作用する医薬を含む。 これらの動物の系に作用させるために送達することができる活性医薬には、抑
制剤、ベータ受容体遮断薬、催眠薬、鎮静剤、精神賦活薬、精神安定剤、反痙攣
薬、筋弛緩薬、ステロイド、抗パーキンソン薬、鎮痛剤、抗炎症剤、ポリペプチ
ド、局所麻酔薬、筋肉収縮剤、抗微生物薬、抗マラリア薬、ホルモン剤、避妊薬
、交感神経作用薬、利尿薬、抗寄生虫薬、抗腫瘍剤、低血糖薬、眼科用薬、電解
質、診断薬、心血管系医薬、カルシウムチャンネルブロッカー、アンジオテンシ
ン転換酵素抑制剤等が含まれる。
【０１０２】 本発明の即時放出システムにより送達することができる医薬の例には、プロク
ロルペラジネディシレートおよび硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム
、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸ベンズ
フェタミン、イソプロテレノールスルフェート、塩酸メタンフェタミン、塩酸フ
ェンメトラジン、塩化ベタネコール、メタコリン塩化物、ピロカルピン塩酸塩、
硫酸アトロピン、臭化メタスコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘ
キセチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチルフェニデート、塩酸オクスプレノロ
ール、酒石酸メトロプロロール、塩酸シメチジン、ジフェニドール、塩酸メクリ
ジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、チエチルペラジ
ン（thiethylperazine）、マレイン酸エステル、アニシンドン（anisindone）、
ジフェナジオンエリスリチルテラニトレート(erythrityl teranitrate)、ジゴキ
シン、イソフロフェート（isofurophate）、レセルピン、アセタゾールアミド、
メタゾルアミド、ベンドロフルメサイアザイド、クロルプロパミド、トラザミド
、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアル
ミニュウム、メトトレキサート、アセチルスルフィソキゾール、エリスロマイシ
ン、プロゲスチン、エストロゲンプロゲステロン、コルチコステロイド、ヒドロ
コルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、トリアムシノロン
、メチルテストステロン、17β−エストラジオール、エチニルエストラジオール
、エチニルエストラジオール3−メチルエーテル、プレドニゾロン、17-ヒドロキ
シプロゲステロンアセテート、19-ノルプロゲステロン、ノルゲストレル、オレ
チンドン（orethindone）、ノルエチデロン（norethiderone）、プロゲステロン
、ノルゲストロン（norgestrone）、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメ
タシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、ジクロフェナク、イン
ドプロフェン(indoprofen)、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトロプロ
ロール、バルプロエート、オクスプレノロース、眼球内血圧液圧減退剤、アテノ
ロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドー
パ、クロロプロマジン、レスペリン（resperine）、メチルドーパ、ジヒドロキ
シフェニルアラニン、α−メチルドーパ塩酸塩のピバロイルオキシエチルエステ
ル、テオフィリン、グルコン酸カルシウム乳酸第一鉄、ケトプロフェン、イブプ
ロフェン、セフレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック（
zomepirac）、クエン酸シルデナフィル、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシ
ベンザミン、β-遮断薬、ニフェジピンのようなカルシウムチャンネルブロッカ
ー、ジルチアゼム、ベラパミル、リベンザプリル（libenzapril）、シラザプリ
ル（cilazapril）、シラザプリラット（cilazaprilat）、ペリンドプリル（peri
ndopril）、ゾフェノプリル（zofenopril）、エナラプリル、クマプリル（qumap
ril）、インダラプリル(indalapril)等が含まれる。 他の活性薬剤はPharmaceutical Sciences, by Remington, 14th Ed., 1979, p
ublished by Mack Publishing Co., Easton. Pa.; The Drug, The Nurse, The P
atient, Including Current Drug Handbook, 1976, by Falconer et al., publi
shed by Saunder Company, Philadelphia, Pa.; Medical Chemist, 3rd Ed.. Vo
l. 1 and 2, by Burger, published by Wiley-Interscience. New York; and, P
hysician's Desk Reference, 55th Ed., 1998, published by Medical Economic
s Co., New Jerseyに記載されているように、分配技術の分野で知られている。
特に、アセトアミノフェン、イブプロフェンおよびケトプロフェンのような水に
微溶性の鎮痛剤が、本発明の即時放出剤形に適している。
【０１０３】 分配可能な製剤を提供するために医薬と混合するのに有用な薬学的に許容され
得る担体は、好ましい実施態様において、活性薬剤と適合性であり、温血動物に
より、容易に浸蝕、代謝、排泄等される担体である。本目的のために使用される
担体媒体は無機でも有機でもよく、天然に生じるものでも、合成によるものでも
よい。この用語に含まれる担体の例を下記に示す：溶液、懸濁液、液体、不混和
性液体、乳剤、ゾル、コロイドおよび油のような物質である。代表的な担体は、
トリエチルのクエン酸エステルのようなクエン酸エステル、アセチルトリエチル
クエン酸エステル、クエン酸トリブチル、トリヘキシルクエン酸エステル、アセ
チルトリヘキシルクエン酸エステル、トリオクチルクエン酸エステル、アセチル
トリオクチルクエン酸エステル、アセチン、ジアセチン、トリアセチン、グリセ
リン、プロピレングリコール、ビタミンE、トリグリセリド、エチレングリコー
ル、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エチレングリコールモノ
メチルエーテル、分子量200、300、400またはそれ以上の液体のポリエチレング
リコールのような液体アルキレングリコール；トウモロコシ油、扁桃油、ババス
ーヤシ油、ユーカリ油、綿実油、パーム油、落花生油、麦芽油、きり油、ミント
油、鯨油、にしん油、鉱油等のような、植物、動物および海産物由来の油；ブタ
皮ゼラチンの水溶液中のヒマシ油の乳剤:アラビアゴム、水およびエチルセルロ
ースの乳剤;低分子量の脂肪酸の液体グリセリルトリエステル、特に中鎖のモノ
−、ジ−、およびトリ−グリセリド;脂肪酸のモノ−またはジーグリセリドのよ
うな乳化剤を添加した油;約70%から約99.9%のプロピレングリコール及び0.l%〜3
0%のグリセリンの混合物；約70%から約99.9%のプロピレングリコールおよび約0.
1〜30%のエタノールの混合物;約80〜99.9容量%のプロピレングリコールと、約0.
1〜20容量%の約50〜99.9%のエタノールまたはグリセリンと0.l%から約50%の無菌
の水の混合物との混合物；生理食塩水中の5%のデキストロース;ポリオキシエチ
レンソルビタンモノラウレートのような界面活性剤と混合した油;落花生油とミ
ツロウの混合物;ペクチンを含有する落花生油;水を添加したまたは添加しないグ
リセリンおよびゼラチン;グリセリン/カスチール石鹸製剤;蒸留モノグリセリド
、蒸留プロピレングリコールモノエステル、スクシニル化モノグリセリド、アセ
チル化モノグリセリド、モノステアリン酸グリセリン、モノグリセリド油中水形
エマルジョン、水素化パーム油、水素化パーム油ステアリン、水素と化合した大
豆油、水素と化合した植物油、水素と化合した綿実油、部分的に硬化油、綿実油
、ひまわり油、グレープシード油等。好ましい液体担体は、活性薬剤の単位投与
量が溶解性であるものである。
【０１０４】 一般に、本発明は、乳剤または自己乳化性組成物の形態の液体活性薬剤配合物
のデリバリーに特に有用である。本明細書の中で使用される用語「乳剤」は、一
つの相が別の相中に微細に分散した二相の系を示す。本発明により使用される用
語「乳化剤」は、二相の系の表面および界面張力を減少するかまたは除去するこ
とができる剤を示す。ここで使用される「乳化剤」は、乳化剤のうち親水性と親
油性の両方を有する剤を示す。ここで使用される用語「マイクロエマルジョン」
は、多量の医薬を溶解することのできる均一な単一の相を示す多成分系を示す。
典型的には、マイクロエマルジョンは、より安定で通常は実質的に透明であると
認識される点で、通常の乳剤とは区別される。ここで使用される用語「溶液」は
、二以上の物質の化学的物理的に均一な混合物を示す。
【０１０５】 活性薬剤の乳剤製剤は、通常、界面活性剤0.5 wt%から99 wt%を含む。凝集を
防ぐ界面活性剤の機能により、成分間の界面張力が減少し、成分の自由な流動が
増強され、剤形中の成分の残留の発生率を減少する。本発明において有用な治療
用乳剤製剤、下記の乳化を与える界面活性剤を含んでもよい：エチレンオキシド
9モルを含むポリオキシエチレン化ヒマシ油、エチレンオキシド15モルを含むポ
リオキシエチレン化されたヒマシ油、エチレンオキシド20モルを含むポリオキシ
エチレン化ヒマシ油、エチレンオキシド25モルを含むポリオキシエチレン化ヒマ
シ油、エチレンオキシド40モルを含むポリオキシエチレン化されたヒマシ油、エ
チレンオキシド52モルを含むポリオキシエチレン化されたヒマシ油、エチレンオ
キシド20のモル含むポリオキシエチレン化ソルビタンモノパルミテート、エチレ
ンオキシド20モルを含むポリオキシエチレン化ソルビタンモノオレエート、エチ
レンオキシド20モルを含むポリオキシエチレン化ソルビタンモノラウレート、エ
チレンオキシド20モルを含むポリオキシエチレン化ソルビタンモノステアレート
、エチレンオキシド4モルを含むポリオキシエチレン化ソルビタンモノステアレ
ート、エチレンオキシド20モルを含むポリオキシエチレン化ソルビタントリステ
アレート、エチレンオキシド20モルを含むポリオキシエチレン化ソルビタンモノ
ステアレート、エチレンオキシド20モルを含むポリオキシエチレン化ソルビタン
トリオレエート、8モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ステア
リン酸、ポリオキシエチレン化ラウリルエーテル、エチレンオキシド40モルを含
むポリオキシエチレン化ステアリン酸、エチレンオキシド50モルを含むポリオキ
シエチレン化ステアリン酸、エチレンオキシド2モルを含むポリオキシエチレン
化ステアリルアルコール、エチレンオキシド2モルを含むポリオキシエチレン化
オレイルアルコールからなる群から選択されるもの。界面活性剤は、デラウェア
州ウイルミントンのアトラスケミカルインダストリー（Atlas Chemical Industr
ies）、ニュージャージー州ブーントンのドローケミカルコーポレーション(Drew
Chemical Corp.)、ニューヨーク州ニューヨークのGAFコーポレーションから入
手することができる。
【０１０６】 典型的には、本発明において有用な活性薬剤乳化製剤は最初に油相を含む。乳
剤の油相は、水と混和しないすべての薬学的に許容され得る油を含む。油は、不
飽和脂肪酸の非極性エステルのような食用の液体、該エステルの誘導体であり得
る。また、該エステルの混合物もこの目的のために使用することができる。油は
野菜、鉱物、動物または海産物由来のものであり得る。非毒性の油の例は、下記
から選択されるものを含む：落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロ
コシ油、扁桃油、鉱油、ヒマシ油、やし油、パーム油、カカオ脂、薬用紅花から
成るグループから、炭素原子数16〜18のモノ−またはジ−グリセリドの混合物、
不飽和脂肪酸、やし油由来の分留により得られるトリグリセリド、炭素原子数10
から15の短鎖脂肪酸由来の分留により得られる液体トリグリセリド、アセチル化
モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド、アセチル化トリグリセリド、オレイ
ン、グリセラルトリオレエートとして知られるオレイン、グリセリルトリパルミ
テートとして知られるパルミチン、グリセリルトリステアレートとして知られる
ステアリン、ラウリン酸ヘキシルエステル、オレイン酸オレイルエステル、天然
油のグリコール化エトキシル化グリセリド、エチレンオキシド13分子を有する分
岐鎖脂肪酸及びオレイン酸デシルエステル。乳剤製剤における油または油誘導体
の濃度は1 wt%から40 wt%である。乳剤製剤のすべての成分のwt%を100%とする。
油はPharmaceutical Sciences by Remington, 17th Ed., pp.403-405, (1985) p
ublished by Mark Publishing Co.及びEncyclopaedia of Chemistry, by Van No
strand Reinhold, 4th Ed pp. 644-645, (l986) published by Van Nostrand Re
inhold Co.及びRanucciによる米国特許4 259 323号に開示されている。
【０１０７】 本発明の全ての剤形は、特にそれがゼラチンカプセルの形態の場合は、本発明
の剤形は剤形中の自己酸化性材料の速度を遅くするかまたは有効に止めるための
酸化防止剤を含んでいてもよい。代表的な酸化防止剤は、下記の群から選択され
るものである：アスコルビン酸;アルファトコフェロール;アスコルビン酸パルミ
テート;アスコビル酸塩;イソアルコルビン酸塩;ブチルヒドロキシアニソール;ブ
チルヒドロキシトルエン;ノルジヒドログアヤレト酸;没食子酸プロピル、没食子
オクチル、没食子酸デシル、没食子酸デシルから成る群より選択される炭素原子
数が少なくとも３のガーリック酸(garlic acid)エステル;6-エトキシ-2,2,4-ト
リメチル-1,2-ジヒドロ-グイノリン（guinoline）;N-アセチル-2,6-ジ-第三ブチ
ルp-アミノフェノール;ブチルチロシン;3-第三ブチル-4-ヒドロキシアニソール
、2-第三ブチル-4-ヒドロキシアニソール;4-クロロ-2,6-ジ第三ブチルフェノー
ル；2、6-ジ第三ブチル-p-メトキシフェノール;2、6-ジ-第三ブチル-p-クレゾー
ル;ポリマー酸化防止剤；トリヒドロキシブチロフェノン；アスコルビン酸、エ
リソルビン酸およびアスコルビルアセテートの生理学上許容され得る塩類;アス
コルビン酸カルシウム；アスコビル酸ナトリウム;亜硫酸ナトリウム等。本目的
のために使用される酸化防止剤の量は剤形中の成分の重量の合計の約0.001%から
25%である。酸化防止剤は米国特許2,707,154号、3,573,936号、3,637,772号、4,
038,434号、4,186,465号及び4,559,237号において従来技術として知られている
。
【０１０８】 本発明の剤形はすべて、さらに貯蔵中にまたは使用時に活性薬剤を保護するた
めのキレート剤を含んでいるてもよい。キレート剤の例には、例えばポリアクリ
ル酸エステル、クエン酸、エデト酸、エデト酸二ナトリウム酸等が含まれる。キ
レート剤は、使用環境に活性薬剤と共に送達され、その場で活性薬剤を保存し保
護する。保護は、一部の食物中に存在し、且つ胃腸管の流体の自然のバックグラ
ウンドレベルのカルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムのような多価の金
属陽イオンとキレート化して不活性化される活性薬剤のために行われる。そのよ
うなキレート剤は、多孔質粒子中の液体活性薬剤配合物と結合してもよい。
【０１０９】 本発明のすべての形態の液体製剤は、非イオン性、陰イオン性および陽イオン
性界面活性剤から成る群から選択される界面活性剤または界面活性剤混合物を含
んでいてもよい。組成物を形成するのに適している非イオン性界面活性剤の例と
して下記のものが挙げられる：Triton（登録商標）として知られるアルキル化ア
リールポリエーテルアルコール;Nonic（登録商標）として入手可能なポリエチレ
ングリコールテトラドデシルチオエーテル;脂肪とアミドの凝縮物またはAlrosol
（登録商標）；芳香性のポリエチレングリコールエーテル凝縮物またはNeutrony
x（登録商標）;脂肪酸アルカノールアミンまたはNinol（登録商標）；ソルビタ
ンモノラウレートまたはSpan（登録商標）;ポリオキシエチレンソルビタンエス
テルまたはTweens（登録商標）;ソルビタンモノラウレートポリオキシエチレン
またはTween20（登録商標）;ソルビタンモノオレエートまたはTween80（登録商
標）;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン三元共
重合体またはPluronicso（登録商標）;Labraosolのようなポリグリコール化グリ
セリド、Cremophorのようなポリオキシエチル化ヒマシ油およびポリオキシプロ
ピルエチレン−ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレン-8500またはPluronic
（登録商標）。陰イオン性界面活性剤の例としては、スルホン酸、およびラウリ
ル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウ
ム、セチル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウムのようなスルホン化され
たエステルの塩を含む;硫酸エステル；硫酸アミド；硫酸アルコール;硫酸エーテ
ル;硫酸カルボン酸;スルホン化芳香族炭化水素;スルホン化エーテル等。カチオ
ン界面活性剤の例としてはセチルピリジニウムクロリドを含む;セチルのトリメ
チルの臭化アンモニウム;ジエチルメチルセチルアンモニウムクロリド;塩化ベン
ザルコニウム;ベンゼトニウムクロリド;主要なアルキルアンモニウムクロリド;
第2アルキルアンモニウム塩;４級アルキルアンモニウム塩;アシル化ポリアミン;
複素環式アミンの塩類;パルミトイルカルニチン塩化物；ベヘントリアッモニウ
ムメトスルフェート等。活性薬剤100部につき、界面活性剤0.01重量部〜1000重
量部が活性薬剤と混合され、活性薬剤配合物が提供される。界面活性剤は米国特
許2,805,977号及び4,182,330号に先行技術として知られている。
【０１１０】 本発明のすべての形態の液体の製剤は、さらに使用環境中の活性薬剤の吸収を
容易にする透過増強剤を含んでいてもよい。そのような増強剤は、例えば、胃腸
管中でいわゆる「密着帯(tight junctions)」を開くか、またはp-糖タンパク質
のような細胞成分の効果を変える。適切な増強剤には、サリチル酸ナトリウム、
カプリル酸ナトリウムまたはカプリン酸ナトリウムのようなカプリル酸またはカ
プリン酸のアルカリ金属塩類等が含まれる。増強剤は、デオキシコール酸ナトリ
ウムのような胆汁酸塩を含んでいてもよい。様々なp-糖タンパク質モジュレータ
ーが、米国特許5,112,817号および5,643,909号に記載されており、それらは参考
文献としてここに組込まれる。種々の他の吸収促進化合物または材料が、米国特
許5,824,638号に記載されており、それらは参考文献としてここに組込まれる。
増強剤は、単独でまたは他の増強剤と組み合わせた混合物として使用され得る。
【０１１１】 本発明のすべての剤形の液体活性薬剤配合物は、所望により、生物学的流体と
接触した時に多孔質粒子の溶解、分解または膨潤を促進する有機酸、無機酸また
は医薬の塩類と配合されていてもよい。酸は、多孔質粒子の微小環境のpHを低下
させて、低いpH環境において可溶性のリン酸水素カルシウムのような粒子の迅速
な分解を促進し、これにより多孔質粒子に含まれている液体活性薬剤配合物の迅
速な放出を行う。有機酸の例には、クエン酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フ
マル酸等が含まれる。塩の陰イオンが酸性である場合の医薬の塩類は、例えば酢
酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩等であり、多孔
質粒子の即時の分解および溶解を行うために利用することができる。この適用の
ための酸成分のより多くの完全なリストは、Journal of Pharmaceutical Scienc
es, "Pharmaceutical Salts", Review Articles, January, (1977), Vol. 66, N
o.l, 1-19ページにある。例えばリン酸水素カルシウムの多孔質粒子と酸成分と
の胃の流体からの水の存在下における相互作用は、胃の流体単独の場合より速い
速度で粒子の溶解を促進し、使用環境への液体活性薬剤配合物のより迅速で完全
な放出を可能にする。塩の陽イオンがアルカリ性である医薬のアルカリ性成分ま
たは塩、例えばコリンも同様に、液体活性薬剤配合物に組み入れられ、高いpHで
溶解または膨潤する多孔質粒子の迅速で完全な溶解を容易にする。そのような粒
子は、Eudragit S100(Rohm America, ニュージャージー州ソマーセット）として
入手可能なポリ(メタクリル酸−メタクリル酸メチル)１：２により形成され得る
。
【０１１２】 下記の実施例は本発明の第一の実施態様を説明する。
【０１１３】 実施例１ 本発明の剤形の錠剤の形態の形成のための一般的な方法を下記に示す。パーセ
ンテージは別段の定めがない限り重量による。
【０１１４】 性的不能治療薬クエン酸シルデナフィルの即時放出の剤形が製造される。70
グラムの活性薬剤クエン酸シルデナフィルを、280グラムのプロピレングリコー
ル液体担体と混合する。この活性薬剤/液体混合物を、550グラムのリン酸水素カ
ルシウム粒子FujiCalinタイプSに添加する。この配合物をツインシェル混合機内
で室温で20分間タンブル混合し、フリーフロー乾燥混合物を生産する。その後、
100グラムの崩壊剤、l0〜13重量パーセントの平均ヒドロキシプロピル含量を有
する低置換ヒドロキシプロピルセルロースを混合物に添加し、合わせた混合物を
さらに5分間タンブル混合する。得られた製剤を、錠剤プレスに移す。1/2インチ
(121.7mm)の長軸長さおよび9/32インチ(7.1mm)の短軸長さを有する重さ357mgの
楕円形の錠剤を1.0トンで圧縮する。各錠剤は、25mgの単位服用量の活性薬剤を
含む。水溶性フィルムコーティング20mgを各錠剤に適用する場合は、錠剤を製薬
用パンコーターに移す。フィルムコーティングの組成物は、75部のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよび25部のポリエチレングリコールから成る。ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースは、10重量パーセントの水酸基含量、29重量パー
セントのメトキシ含量および約11,900グラム／モルの分子量を有している。ポリ
エチレングリコールは、約8,000グラム/molの分子量を有する。得られる錠剤は
シミュレートされた胃の流動性の環境に置かれると急速に崩壊し、活性薬剤を即
時に放出する。
【０１１５】 実施例２ 実施例１の一般的な方法を行い、アセトアミノフェン250mg、イブプロフェン5
0および100mg、およびケトプロフェンの25、50および75mgを含む錠剤形態の剤形
を製造する。製造される錠剤はシミュレートされた胃の流動性の環境に置かれる
と急速に崩壊し、活性薬剤を即時に放出する。
【０１１６】 実施例3 実施例１の100%FujiCalin（登録商標）タイプＳの代わりに、80%のリン酸水素
カルシウム粒子FujiCalino（登録商標）タイプSと20%のアルミノケイ酸マグネシ
ウムNeusilin（商標）グレードS1、SG1、US2およびUFL2の配合物を各々用いて、
クエン酸シルデナフィル25mg、アセトアミノフェン250mg、イブプロフェン50お
よび100mgおよびケトプロフェン25、50および75mgを含む錠剤の形態の単位剤形
を製造する。製造される錠剤はシミュレートされた胃の流動性の環境に置かれる
と急速に崩壊し、活性薬剤を即時に放出する。
【０１１７】 実施例4 実施例１の100%FujiCalin（登録商標）タイプSの代わりに、比例する量のアル
ミノケイ酸マグネシウム粉末Neusilin（登録商標)グレードSG1 US2およびUFL2を
各々用いて、クエン酸シルデナフィル25mg、アセトアミノフェン250mg、イブプ
ロフェン50および100mgおよびケトプロフェン25、50および75mgを含む錠剤の形
態の単位剤形を製造する。製造される錠剤はシミュレートされた胃の流動性の環
境に置かれると急速に崩壊し、活性薬剤を即時に放出する。
【０１１８】 実施例5 実施例１のFujiCalino（登録商標）タイプS粒子の代わりに、等量のFujiCalin
（登録商標）タイプSG粒子を用いて、クエン酸シルデナフィル25mg、アセトアミ
ノフェン250mg、イブプロフェン50および100mgおよびケトプロフェン25、50およ
び75mgを含む錠剤の形態の単位剤形を製造する。製造される錠剤はシミュレート
された胃の流動性の環境に置かれると急速に崩壊し、活性薬剤を即時に放出する
。
【０１１９】 図2〜5は、生体内浸蝕可能な担体を用いた本発明の第２の実施態様によるデリ
バリーデバイスの形態を示す。このデリバリーデバイス、即ち活性薬剤剤形10は
、液体活性薬剤14が溶解または分散されて吸収された孔13を有する複数の多孔質
粒子12(多数のドットとして図示されている)を有するポリマーマトリックス11を
含む。ポリマーマトリックス11は典型的には、膨潤可能な高分子量水溶性ポリマ
ーと親水性物質との組み合わせにより形成される。液体活性薬剤配合物を吸着す
るのに有用な材料は既にここに記載されている。一般に、ポリマー/液体活性薬
剤配合物マトリックスは、使用環境中にある時にゲルを形成するために、ポリマ
ー成分を少なくとも10%含有するであろう。
【０１２０】 特に適する多孔質粒子の例は、前記のようなリン酸水素カルシウムおよびアル
ミノメタケイ酸マグネシウムの特別の形態である。他の吸収性材料を前記のもの
に代えて使用することもできる。例えば、Avicel(FMCの株式会社)およびElcema(
デグッサ)の商標で販売されている微結晶性セルロースの粉末、およびCab-O-Sil
(Cabot)およびAerosil(デグッサ)の商標で販売されている多孔質凝集化二酸化ケ
イ素を使用してもよい。
【０１２１】 本発明のこの形態の方法は、通常、液体製剤として市販されているものやここ
に記載されたように製造されたもののような液体の製剤に適用され得る。使用し
得る市販のカプセルに入れられた液体製剤の例には、特に、Placidyl（登録商標
）の商標のエトクロルビノール、Adalat（登録商標）の商標のニフェジピン、Ve
Pesid（登録商標）の商標のetoposide、Lanoxicaps（登録商標）の商標のジゴキ
シン、ザンタック（登録商標）の商標のラニチジン塩酸塩、Sandimmune（登録商
標）およびNeoral（登録商標）の商標のシクロスポリン、CalderoL（登録商標）
の商標のカルシフェジオール、Zarontin（登録商標）の商標のエトスクシミド、
プロカルディア（登録商標）の商標のニフェジピン、Rocaltrol（登録商標）の
商標のカルシトリオールおよびVescenoid（登録商標）の商標のトレチノインが
含まれる。
【０１２２】 高分子量水溶性ポリマーを含む膨潤可能なポリマーの代表例には、ポリエチレ
ンオキシド、およびヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロースを含むセルロ
ースポリマー誘導体、並びにマルトデキストリン、ポリビニル類、ポリビニルア
ルコール、ポリアクリル酸、アルギン酸エステル、ゼラチン、ガールを含む天然
ゴム、これらのポリマーの軽度に架橋したもの、デンプン、デンプングラフト共
重合体等のような非セルロース化合物が含まれる。該ポリマーは、一般に50,000
グラム/mol以上、例えば50,000〜10,000,000グラム/molの数平均分子量を有して
おり、代表的な粘性は、例えばポリエチレンオキシドについて12〜20,000cps(5%
aq、25℃、MW 100,000〜900,000)の範囲、400〜4000cps(2%aq、25℃、MW 1,000,
000〜2,000,000)および1,500-15,000cps(1%aq、25℃、MW 4,000,000〜8,000,000
)[ブルックフィールド粘度計、回転軸]であり;メチルセルロースについて1,500
〜18,000cps(2%aq、20℃、MW 62,000〜134,000)[ウッベローデ粘度計]の範囲で
あり；ヒドロキシプロピルメチルセルロースについて4,000〜100,000cps(2%aq、
20℃、MW 88,000-242,000)[ウッベローデ粘度計]の範囲であり;ヒドロキシエチ
ルセルロースについて75〜400cps(5%のaq、25℃、MW 90,000〜200,000)、400〜6
,500cps(2%aq、25℃、MW 300,000〜720,000)および1,500〜5,000cps(1%aq、25℃
、MW 1,000,000〜1,300,000)[ブルックフィールド粘度計、回転軸]の範囲であり
、ガールについて約5,100cps(1%)[ブルックフィールド粘度計、回転軸]であり;
ポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)について15〜200cps以上(5%aq、MW
20,000〜80,000)[ブルックフィールド粘度計、回転軸]の範囲であり；ポリビニ
ルアルコールについて27〜65cps(4%aq、20℃、[ホッパーフォーリングボール（H
oeppler falling ball）法]および1,100〜1,500cps(10%aq、25℃)[ブルックフィ
ールド粘度計，回転軸]の範囲であり；カルボキシルメチルセルロースナトリウ
ムについて25〜50cps(2% aq、25℃)(MW 90,000)から約2,500-6,000cps(1%aq、25
℃)(MW 700,000)[ブルックフィールド粘度計、回転軸]の範囲であり；そしてポ
リアクリル酸エステルナトリウムについて5,000〜80,000(0.5% aq)(MW 750,000
〜4,000,000)[ブルックフィールド粘度計、回転軸]の範囲である。300,000と8,0
00,000グラム/molの間の分子量を有するポリマーが好ましく、約2,000,000と8,0
00,000グラム/molの間の分子量を有するポリマーが特に好ましい。また、約5,00
0,000と8,000,000グラム/molの間の数平均分子量を有するポリエチレンオキシド
、例えばポリオックス303、ポリオックス308が最も好ましい。また、特に好まし
いのは、メチルセルロース型/等級A15C、A4M、A18Mおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロース型/等級K4M、K15M、K100M、E4MおよびF4M(ダウ・ケミカルカンパ
ニー);Natrosol（登録商標）HECのようなヒドロキシエチルセルロース;Klucel(
等級H、M、G、J、L、E（Aqualon company)のようなヒドロキシプロピルセルロー
ス;Supercol（登録商標）ガールU(Aqualon company)のようなガール;GENUペクチ
ン(Aqualon company)のようなペクチン;GENUカラゲーニン(Aqualon company)の
ようなカラゲーニン;Gantrez（登録商標）AN共重合体のようなポリ (メチルビニ
ルエーテル/無水マレイン酸)共重合体(AN-119、-139、-149、-169、-179、GAF株
式会社);Elvanol（登録商標）71-30、Elvanol（登録商標）85-30、Elvanol（登
録商標）50-42およびElvanol（登録商標）HV(デュポン)のようなポリビニルアル
コール;Aqualonセルロースガム等級7H4のようなカルボキシルメチルセルロース
ナトリウム;Carpobol（登録商標）樹脂等級971p、974p、980、981、1382、2984
、5984のようなポリアクリル酸エステル。ETD 2001、ETD 2050、Noveon（登録商
標）樹脂AA-1、CA-1およびCY-2のようなポリアクリル酸エステルカルシウム、お
よびポリアクリル酸エステルナトリウム(BFグッドリッチ， クリーヴランド，オ
ハイオ)をである。
【０１２３】 親水性物質の代表的な例は低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セ
ルロース(Avicel)、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウ
ム、セルロース繊維(SolkaFlocまたはElcema)、架橋ポリビニルピロリドン(Poly
plasdone XL)、架橋アンバーライト樹脂、アルギン酸エステル(Satialgine)、コ
ロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、コーンスターチ小粒、米デ
ンプン粒、ジャガイモデンプン粒、小麦デンプン粒、カルボキシメチルデンプン
ナトリウム(Expotab、Primojel)、コーンスターチ/アクリルアミド/ナトリウム
アクリル酸エステル共重合体、アクリルアミド/ナトリウムアクリレート共重合
体等のような水不溶性のポリマーである。特に適する親水性物質は、ヒドロキシ
プロピル含量が約8〜15重量パーセント、好ましくは約l0〜13重量パーセントの
間であるヒドロキシプロピルセルロースであり、信越化学株式会社(東京、日本)
によって製造されるような低置換ヒドロキシプロピルセルロース等級11として供
給されるようなものである。
【０１２４】 典型的には、ポリマーマトリックス中の水溶性高分子量ポリマーは、活性薬剤
配合物マトリックスの総重量に基づいて約5から約90重量%まで存在する。また、
親水性物質は、活性薬剤配合物マトリックスの総重量に基づいて約5から約70重
量%存在する。特定のパーセンテージは所望の胃中保持時間および活性薬剤の所
望の放出プロフィールを提供するために選択され得る。しかしながら、現在はポ
リマーマトリックスが約10から約50重量％の水溶性高分子量ポリマー及び約10か
ら約60重量パーセントの親水性物質を含有するのが好ましく、10〜40の重量％の
水溶性高分子量ポリマー、および25〜35重要％の親水性物質を含有するのがより
好ましい。
【０１２５】 剤形10は、非膨潤状態で剤形の投与を容易にする丸い末端を有する円筒状に形
成するのが便利である。図２Ａにおいて、装置１０は図２Ｂに示されるように不
溶性の材料、即ちバンド15適用前の製剤として示されている。バンド15として例
示された不溶性の材料は、ポリマーマトリックス11の外表面の一部を規制する。
図２では単一のバンドが図示されているが、使用される装置の特別な適用によっ
ては図５に示すように追加のバンドを使用することもできる。
【０１２６】 不溶性材料15のバンドは、ポリマーマトリックスの外表面に適用される。胃内
保持時間を管理し、かつさらに目的の活性薬剤のデリバリープロフィールを制御
するために、不溶性の材料は、ゲルを生じるポリマーマトリックスに剛性を与え
る。バンド15は典型的には低い水透過性を示し、それに囲まれるポリマーマトリ
ックス１１の部分が流体を吸収するのを防ぎ、それにより、その位置でポリマー
マトリックス11の膨潤を実質的に制限する。活性薬剤配合物マトリックスの表面
に適用される不溶性のバンドの数、大きさおよび配置は、胃の中の活性薬剤デリ
バリープロフィールおよび保持時間を調節するために変化させ得る。例えば、幅
0.1mm〜約12mm、好ましくは約0.5〜8mmのバンドを活性薬剤配合物マトリックス
表面に適用し得る。約1〜10個のバンドを使用し得るが、通常は約1〜3個のバン
ドがマトリックスに付けられる。バンドは近接して（即ち互いに約0.5mm以内に)
配置されても、8〜12mm離して配置されてもよい。
【０１２７】 図5A〜5Dに関しては、活性薬剤(図示されていない)が分散するポリマーマトリ
ックス11の表面の部分を各々規制する2本のバンド15を有する剤形10が形成され
ている。図５Ａは、流体を吸収する前の初期の構造における剤形10を図示する。
対象に投与すると、剤形10は、バンド15によって囲まれていないポリマーマトリ
ックス11の部分で膨張する。バンド15の低い流体透過性のため、バンド15によっ
て囲まれたポリマーマトリックス11の部分はあまり流体を吸収せず、ポリマーマ
トリックスの該部分のポリマーは著しくは膨張しない。図５Ｃ及び５Ｄは、胃液
と胃収縮によって実質的に浸蝕された剤形10の状態を連続的に図示する。最終的
に、剤形10は2個に分かれて、胃から排出される。
【０１２８】 バンド15を含む不溶性の材料は非毒性で、生物学的に不活性で、非アレルギー
性で、身体組織を刺激せず、液体に殆ど不透過性を示さず、分配期間の少なくと
も一部において使用環境中で物理的および化学的完全性を維持する任意の材料で
あり得る。不溶性材料の低い液体透過性は、ポリマーマトリックスのバンドによ
って囲まれる部分におけるポリマーマトリックスの膨潤を制限するのに寄与する
。
【０１２９】 バンドを製造する不溶性材料には、例えば、ポリエチレン、ポリスチレン、エ
チレン酢酸ビニル重合体、ポリカプロラクトンおよびHytrel（登録商標）ポリエ
ステルエラストマー(デュポン)が含まれる。追加のバンド材料には下記のものが
含まれるが、これらに限定されない：多糖類、セルロース化合物、酢酸セルロー
ス、酢酸セルロースプロピオン酸エステル、酢酸セルロース酪酸エステル、酢酸
セルロース偽ラテックス（例えば、米国特許4,931,285および5,024,842号に記載
されたもの）、酢酸セルロースプロピオン酸エステル、酢酸セルロース酪酸エス
テル、エチルセルロース、エチルセルロース偽ラテックス(Colorcon社（ウェス
トポイント、PA）により供給されるSurelease（登録商標））またはFMC社(フィ
ラデルフィア、PA)により供給されるAquacoat(TM))、ニトロセルロース、ポリ乳
酸、ポリグリコール酸、ポリラクチドグリコリド共重合体、ポリカプロラクトン
、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレン酢酸ビニル、ポリエチ
レンテレフタレート、ポリブタジエン・スチレン、ポリイソブチレン、ポリイソ
ブチレン・イソプレン共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン−塩化ビ
ニル共重合体、アクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体、メタクリル酸メ
チルとアクリル酸エチルの共重合体、アクリル酸エステルのラテックス(例えばR
ohmPharma（ヴァイテルシュタット，ドイツ)により供給されるEudragit（登録商
標）)、ポリプロピレン、プロピレンオキシドとエチレンオキシドの共重合体、
プロピレンオキシド・エチレンオキシド・ブロック共重合体、エチレンビニル・
アルコール共重合体、ポリスルホン、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポ
リキシレン、ポリアミド、スチレン‐ブタジエンゴム、ポリイソブチレン等、天
然ゴム、天然及び合成ろう、パラフィン、カルナウバろう、パラフィンろう、白
色または黄色ミツロウ、カスターワックス（castor wax）、カンデリラろう、米
糠ろう、微結晶ろう、ステアリルアルコール、セチルアルコール、漂白シェラッ
ク、エステル化シェラック、キチン、キトサン、珪酸、ポリアルコキシシラン、
ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコールシリコーンエラストマー、架
橋ゼラチン、ゼイン、電磁気放射架橋したアクリル樹脂、シリコーンまたはポリ
エステル、熱架橋したアクリル樹脂、シリコーンまたはポリエステル、ブタジエ
ンスチレンゴム、部分的二量化ロジンのグリセリンエステル、部分的水素化ウッ
ドロジンのグリセリンエステル、トール油ロジンのグリセリンエステル、ウッド
ロジンのグリセリンエステル、部分的に水素化したウッドロジンのペンタエリト
リトールエステル、ウッドロジンのペンタエリトリトールエステル、天然または
合成テルペン樹脂および上記の混合物。
【０１３０】 バンド材料は、可塑剤、及び所望により湿潤剤、界面活性剤、乳白剤、着色剤
、香料、矯味剤等と共に配合されることも多い。典型的な可塑剤の例は下記のと
おりである:トリアセチン、多価アルコール、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、プロピレングリコール、酢酸塩エステル、グリセリントリアセテート、ク
エン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリド、アセチル化モノ
グリセリド、油、鉱油、ヒマシ油等。図2Aに示された本発明の実施態様を再び参
照すると、非膨潤状態のポリマーマトリックス11は長さL1および中間部の最大直
径D1を有する。図3は胃に配置された後のデリバリーデバイス10を示す。バンド1
5の両側の活性薬剤配合物マトリックス11は、胃からの流体を吸収して膨張し、
浸蝕され始めており、これにより胃環境に多孔質粒子12が放出される。膨潤した
ポリマーマトリックス11の露出した部分とは対照的に、バンド15およびその下の
ポリマーマトリックスの部分は、そのような程度まで膨潤していない。従って、
バンド15によって囲まれたポリマーマトリックスの部分は抑制され、マトリック
スのバンドがない部分より圧縮された非膨潤状態で維持される。バンド15は胃か
らあまり流体を吸収せず、膨張せず、バンド15は実質的に剛性または半剛性の形
態を保持するので、剤形全体としての剛性の要素を付与する。何故バンド15及び
ポリマーマトリックス11の抑制されたセグメントが、ハウスキーピング(houseke
eping)波による胃の中の剤形の保持を容易にするかについては完全には明らかで
ないが、該バンドがポリマーマトリックスの浸蝕速度を低下させ、これにより剤
形のより大きな有効サイズを維持し、バンドが存在しなければ起こるより長い期
間、胃からの排出の機会を減少させると考えられる。さらに、ポリマーマトリッ
クス上のバンドの存在は、それほど剛性でないゲルがそうなりやすいようにハウ
スキーピング波によって放出されるよりも、むしろ胃収縮に対する反応として胃
の主要な領域へ剤形がレトロペルされる（retropelled）と思われる半剛性のセ
グメントを提供する。
【０１３１】 膨潤後、剤形10の膨潤したポリマーマトリックスの最も広い部分で測定された
長さはL2、最大直径はD2である。通常、ヒトに適用するためには、活性薬剤が胃
に分配されて留まっている期間の膨潤状態のデバイスの最大直径、即ち直径D2は
7mmより大きく、好ましくは10mmより大きく、最も好ましくは13mm以上である。
剤形は、延長された保持期間胃に残るように意図されるので、胃中での膨潤状態
の活性薬剤の剤形の有効直径は13mmより著しく大きくなければならず、50mm以上
まで大きくなるかも知れない。特に治療の効果を得るために必要とされる活性薬
剤のデリバリーを提供するのに、ポリマーマトリックスが比較的一定期間比較的
急速に浸蝕されることが意図されている場合、より大きな剤形が特に適している
。ヒト以外の動物、例えば犬への適用のためには、最大の直径は約2mmより大き
くあるべきである。
【０１３２】 特定の剤形についての最大寸法は装置が使用されている特定の適用および動物
に依存するであろう。そのような寸法は、本明細書中の教示及びここに記載した
または関連分野に存在する特許及び刊行物に従って、当該分野の技術者により決
定され得る。実際的な考察は、特にヒトへの経口投与のためには、装置の初期の
大きさが快適に呑み込まれるようなものであることにある。ヒトへの経口投与に
ついては、胃への投与に先立ったその形態の装置の好ましい大きさが、サイズ00
0カプセルからサイズ5カプセルのオーダーであろう。しかしながら、必要に応じ
特定の適用のために、より小さいかより大きなサイズを使用することができるも
のと理解される。
【０１３３】 本発明の剤形はゲル形成性であり得るので、より滑りやすい外表面を提供し、
呑み込み易さを容易にするために、対象が該剤形を呑み込む直前の剤形の外表面
を湿らせることは望ましいかもしれない。さもなければ、マトリックスのコアは
呑み込むことを促進し、バンドを適用し形成する際にさらに製造を容易にするた
めに、バンドの適用に先立って硬質ゼラチンカプセルに挿入することができる。
胃に入る際、硬質ゼラチン・カプセルのバンドによってカバーされていない部分
は、胃の中の流体に溶解し、ポリマーマトリックスを露出させるであろう。ポリ
マーマトリックスが流体を吸収するとともに、剤形は既に記載したように露出部
分で膨潤するであろう。剤形は、剤形を呑み込むプロセスの間に極端に膨張せず
、食道の妨害をしないように、制御された速度で、特に制限された初速度で膨潤
するように製造される。
【０１３４】 一定の実施態様の剤形は対象が摂食状態にあり、ハウスキーピング波が始まる
前に、ポリマーマトリックスが最大に膨潤する時間となる時に、投与されるのが
好ましい。一般に、ハウスキーピング波が約１〜３時間遅延する食物の大きさで
十分である。呑み込むことを容易にするため、そして活性薬剤の十分な服用量を
提供するため、剤形の大きさに依存して、各投与期間の開始時に一またはそれ以
上の剤形を投与するのが望ましいかもしれない。特に、剤形が、サイズの範囲、
即ち、長軸に沿った最大の直径約7-13mmの下限付近である場合、該投与剤形を摂
食状態の対象に投与し、ハウスキーピング波が生じる前に剤形を著しく膨潤させ
るのが好ましい。典型的には、投与は食事と共にまたは食後２時間以内に、好ま
しくは食後１時間以内に行われる。活性薬剤の半減期に依存するが、１日１回の
投与が、夕食と共にまたは夕食後に行われるのが便利である。ヒトを対象とする
b.i.d（即ち１日２回）の投与のためには、投与剤形を朝食と夕食と共にまたは
その後に投与するのが便利であり得る。しかしながら、食後の場合は、食後１ま
たは２時間以内に行うのが好ましい。さらに頻度の高い投与、例えばt.i.dのた
めには、投与剤形は朝食、昼食および夕食後に投与され得る。通常の食事パター
ン内の投与については、対象が剤形の投与前に少量の食物か液体を摂取するのが
望ましい。食物の摂取が開始されるまで、ハウスキーピング波の開始を遅らせる
ために十分な量の液体が投与される場合には、食物の摂取前に投与剤形を投与し
てもよい。
【０１３５】 発明の剤形の保持を促進するために、特に剤形が断食状態の対象に投与される
ことになっている場合には、活性薬剤組成物を１またはそれ以上の胃が空になる
遅らせる薬剤を組み合わせるか、胃の空になる遅らせる薬剤(つまりIMMCのハウ
スキーピング波の開始を遅らせる物質)を含有する組成物で剤形をコーティング
するのが望ましいであろう。 ハウスキーピング波の開始を遅らせるための薬剤の例としては、好ましくは対
象に全身作用を実質的に起こさせない量の剤形により局所的に送達されるもので
あり、プロパンテリンのような抗コリン作動薬およびメチルセルロース、ガール
ゴム、トリグリセリドエステルのような脂肪、例えばトリエタノールミリステー
ト、炭素原子数l0〜15の脂肪酸等を含む他の薬剤が挙げられるが、これに限定さ
れることはない。
【０１３６】 図4A及び4Bは、胃の流体環境中で一定時間後の剤形10を示す。ポリマーマトリ
ックス11は、マトリックスの露出した表面、即ち不溶性の材料15によってカバー
されていないマトリックスの部分は、装置10がその初期の膨潤した形態より小さ
くなるような程度まで浸蝕されている。マトリックスの浸蝕により、マトリック
スから多孔質粒子が放出される。多孔質粒子が放出された後、液体の活性薬剤は
孔から使用環境への拡散または対流によりに溶出し得る。さらに、放出された多
孔質粒子が胃の環境中で崩壊するとともに、液体の活性薬剤配合物が使用環境へ
直接放出される。ある時点で、剤形の残りが胃から排出される程度までマトリッ
クスが浸蝕し得る。バンド15も、デリバリー期間の終了に近い時点で剤形から分
離した場合は単独で、または胃から出される剤形の残りの一部として、胃から出
されるであろう、用途によっては、バンド15に弱められた部分を形成し、胃中で
所定時間経過した後、ポリマーマトリックスから割れて落ちるようにして、デリ
バリー期間にわたり活性薬剤の投与剤形からの特定の放出パターンを可能にする
のが望ましいであろう。
【０１３７】 本発明のこの実施態様中の剤形は、前記材料から標準方法により、製造するこ
とができる。典型的には、液体活性薬剤配合物は多孔質粒子とは独立して製造さ
れるが；状況によっては、液体活性薬剤配合物の製造を製剤成分と多孔質粒子の
混合と組み合わせるのが望ましいであろう。前記のように、液体製剤は剤形が意
図される特別の用途に依存して、溶液、懸濁液、分散液、乳剤等であり得る。
【０１３８】 液体製剤を製造した後、所望量の液体活性薬剤配合物と多孔質粒子を混合機で
混合して該液体を多孔質粒子に吸着させ得る。この混合物は、メッシュスクリー
ンを通過させて混練し緊密な混合を確保し、液体活性薬剤配合物の多孔質粒子中
への吸収を完了させる。その後、湿潤顆粒を取り扱いを容易にする周囲の条件で
乾燥させる。しかしながら、乾燥条件は液体活性製剤の液体のかなりの量を蒸発
させるほど厳しくない。さらに、取り扱いを容易にするために、多孔質粒子が剤
形から放出された時に容易に使用環境に溶解するが、これにより剤形の所望の放
出特性を変更しない可溶性の糖、例えばマルトース等のような他の少量の吸収性
物質を加えるのが望ましいかもしれない。微結晶性セルロースまたは二酸化ケイ
素のような少量の不活性な吸収性物質を可溶性材料の代わりに用いてもよいが、
量は吸収性粒子からの液体活性薬剤配合物の所望の放出特性が著しく影響される
ほど多量であってはならない、製造の別の方法は、粒子の流動床中で液体活性薬
剤配合物を粒子に吸着させることであろう。これらの方法および他の方法は従来
の方法であり、当該分野の技術者に明らかであろう。
【０１３９】 液体活性薬剤配合物およびポリマー成分を含む適切な量の多孔質粒子を、1イ
ンチ当たり約40ワイヤーのメッシュを有するスクリーンのようなスクリーンを別
々に通して、より大きなサイズの材料を減少させ、その後乾燥混合する。その後
、合理的な期間、例えば24時間にわたり、続いての乾燥を行うために、十分な蒸
気圧を有する薬学的に許容され得る液体を、該乾燥混合物に添加し、湿っている
塊をメッシュスクリーン(例えば1インチ当たり20のワイヤーのもの)を通して押
出し、さらに材料を混合する。適当な液体の例は、水、メタノール、エタノール
、イソプロピルアルコール、アセトン等である。該液体は、液体製剤の液体と適
合性である必要があるであろう。
【０１４０】 押出プロセスの後に、活性薬剤が特別な扱いを要しない場合、混合物を、例え
ば空気中、室温で一晩乾燥する。乾燥後、生じた材料を、メッシュスクリーン(
例えば1インチ当たり20のワイヤー)に乾燥した材料を渡すことにより造粒する。
該顆粒は、既にメッシュスクリーン(例えば1インチ当たり60のワイヤー)を通し
た適切な製錠潤滑剤と合わせる。生じた材料をタンブルすることにより、製錠プ
ロセス用の仕上げ顆粒を製造する。錠剤は、適する寸法のダイスおよびパンチを
使用する水平及び垂直圧縮ユニット関する周知の方法を用いて生産される。別の
顆粒形成方法、例えば、流動床顆粒形成または直接圧縮顆粒形成を同様に使用す
ることができ、そのような方法は、使用される材料の特定の性質および製造者の
便宜および好みに依存して、当該分野の技術者により選択されるであろう。
【０１４１】 本発明の好ましい装置を製造するために、活性薬剤配合物をまず製造し、所望
のサイズ及び形のマトリックスに、典型的には製錠方法、例えば従来の製錠方法
により成形する。最初に製造された該マトリックスは、サイズ000〜サイズ5の硬
質ゼラチンカプセルのサイズとほぼ同じである。マトリックスの横断面の形は、
通常、円、または楕円形、三角形、正方形、六角形、または特に制限のある機敏
さを有する患者によって容易に扱われる他の形であり得る。現在のところ好まし
い形は、断面が円か楕円のものである。その後、輪またはバンドを、従来の結合
技術または印刷技術、例えば本明細書または米国特許5,534,263号（参考文献と
して本明細書に組み込まれる）に記載された方法を使用して、活性薬剤配合物の
マトリックスの表面上に配置するか、または該表面上に印刷する。
【０１４２】 用語「活性薬剤」および「医薬」はここで交換可能に使用され、薬学の、多く
の場合有益な効果を提供する、活性薬剤、化合物、組成物またはそれの混合物を
指す。これには、食品、食物栄養補助食品、栄養素、医薬、抗酸、ビタミンC、
ビタミンEのようなビタミン、微生物アテニュエーターおよび使用環境に有益な
他の剤が含まれる。ここで使用されるように、該用語は、例えば温血動物、ヒト
および霊長類；猫、犬、羊、ヤギ、牛、馬およびブタのようなを家庭または農場
用動物；マウス、ラットおよびモルモットのような実験動物;動物園及び野生の
動物等に局所または全身作用を与えるすべての生理学上または薬理学的に活性な
物質を含む。送達することができる活性薬剤は、例えば下記の無機及び有機化合
物を含むが、これに限定されない：末梢神経アドレナリン作動性レセプタ、コリ
ン作動性リセプタ、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、ニ
ューロエフェクタ（neuroeffector）の連結部位、内分泌物系およびホルモン系
、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、摂食及び排泄系、ヒスタミン系お
よび中枢神経系に作用する活性薬剤。
【０１４３】 適する活性薬剤は、例えば下記のものから選択されうる：蛋白質、酵素、酵素
阻害物質、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖、糖タンパク質、
リポタンパク質、ペプチド、ポリペプチド、ステロイド、催眠薬および鎮静剤、
精神賦活薬、精神安定剤、抗痙攣薬、抗うつ薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、
鎮痛剤、免疫抑制剤、抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、局所麻酔薬、筋収縮剤、抗生
物質、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗肥満剤、抗糖尿病薬、避妊薬
を含むホルモン剤、交感神経興奮薬、生理学効果を誘発することができるポリペ
プチドおよび蛋白質、利尿薬、脂質調節剤、抗アンドロゲン薬、駆虫剤、抗腫瘍
薬、抗腫瘍薬、抗糖尿病、免疫抑制薬、抗うつ薬、抗肥満剤、高血糖症薬、低血
糖症薬、栄養剤および栄養補助剤、成長補助薬、脂肪、眼科用薬、抗腸炎薬、電
解質および診断薬。
【０１４４】 本発明のこの形態に有用な活性薬剤の例は下記のものを含む：プロクロルペラ
ジネディシレート、硫酸第一鉄、アルブテロール、アミノカプロン酸、塩酸メカ
ミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン
、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸フェンメトラジン、塩
化ベタネコール、塩化メタコリン、ピロカルピン塩酸塩、硫酸アトロピン、臭化
スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホル
ミン、メトホルミン、塩酸メチルフェニデート、コリンテオフィリネート、セフ
レキシン塩酸塩、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラ
ジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルベラジン、アニシンジオン、
ジフェナジオン四硝酸エリトリチル、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセタ
ゾールアミド、ニフェジピン、メタゾルアミド、ベンドロフルメサイアザイド、
クロルプロパミド、グリピジド（glipizide）、グリブリド、グリクラジド、ト
ブタミド（tobutamide）、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、
トログリタゾン（troglitazone）、オルリスタット、ブプロピオン、ネファゾド
ン（nefazodone）、トラザミド、酢酸クロマジノン、フェナグリコドール、アロ
プリノール、アスピリンアルミニュウム、メトトレキサート、アセチルスルフィ
ソキゾール、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン
、デクサメタゾーンおよびその誘導体、例えばベタメタゾン、トリアムシノロン
、メチルテストステロン、17−β−エストラジオール、エチニル・エストラジオ
ール、エチニル・エストラジオール3-メチルエーテル、プレドニゾロン、17−β
−ヒドロキシプロゲステロン酢酸塩、19-ノルプロゲステロン、ノルゲストレル
、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン（norethiederone）
、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、テルファンジン（terf
andine）、フェキフェナジン、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシ
ン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドブプロフェン（indb
profen）、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、プロプラノロール、
眼球内血圧液圧減退剤、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニ
ジン、イミプラミン、レボドーパ、セレギリン、クロルプロマジン、メチルドー
パ、ジヒドロキシフェニルアラニン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、
イブプロフェン、セフレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラ
ク、乳酸第一鉄、ビンカミン、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノ
ン（milrinone）、カプトプリル、マンドール、クアンベンズ（quanbenz）、ヒ
ドロクロロチアジド、ラニチジン、フルオビプロフェン、フェンブヘン、フルプ
ロフェン（fluprofen）、トルメチン、アルクロフェナック、メフェナム酸、フ
ルフェナミック（flufenamic）、ジフニナル（difuninal）、ニモジピン（nimod
ipine）、ニトレンジピン（nitrendipine）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニ
カルジピン、フェロジピン（felodipine）、リドフラジン、チアパミル（tiapam
il）、ガロパミル（gallopamil）、アムロジピン（amlodipine）、ミオフラジン
（mioflazine）、ィシノプリル（lisinopril）、エナラプリル、カプトプリル、
ラミプリル（ramipril）、エナラプリラート、ファモチジン、ニザチジン、スク
ラルファート、エチンチジン、テトラトロール（tetratolol）、ミノキシジル、
クロルジアゼポキサイド、ジアゼパム、アミトリプチリン、イミプラミンおよび
これらの活性薬剤の製薬の塩類。 さらなる例には下記の蛋白質およびペプチドが含まれるが、これに限定されな
い：シクロスポリン Aのようなシクロスポリン、インシュリン、コルヒチン、グ
ルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、上皮小体および下垂体ホルモン、カルシトニン
、レニン、プロラクチン、コルチコトロピン、甲状腺刺激ホルモン、濾胞刺激ホ
ルモン、絨毛性ゴナドトロピン、ホルモンを放出するゴナドトロピン、牛のソマ
トトロピン、ブタソマトロピン、オキシトシン、バソプレッシン、プロラクチン
、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオチニン、黄体形成ホルモン、LHRH、
インターフェロン、インターロイキン、ヒト成長ホルモン、牛の成長ホルモンお
よび豚の成長ホルモンのような成長ホルモン、プロスタグランジンのような生殖
能力抑制剤、生殖能力亢進剤、生長因子およびヒトの膵臓ホルモン放出因子。
【０１４５】 この形態において、本発明は、下方の胃腸管にはあまり吸収されないが、上方
の胃腸管(つまり小腸)には良好に吸収される活性薬剤またはに吸収されている活
性薬剤を送達するのに特に有用である、ことを胃の中の増加した保持時間が、そ
んでない場合の溶解量より大量の活性薬剤が剤形から溶解することを可能にする
難溶性を示す活性薬剤を送達させるのに特に有用である。典型的には、抗ウイル
ス剤、抗真菌剤および抗生物質、例えば、スルホンアミド、キノロン、ペニシリ
ン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびテトラサイクリンが、本発明が
特に有用な薬剤の代表的な群である。そのような抗生物質は例えば、β−ラクタ
ム抗生物質、バンコマイシン、クリダマイシン、エリスロマイシン、トリメトプ
リム)スルファメトキサゾールおよびリファムプシン、シプロフロキサシン、ア
モキシリン、クリンダマイシン、セフトリアキソン、セホタキシム、クロラムフ
ェニコール、クリンダマイシン、セホキシチン（cefoxitin）、ドキシサイクリ
ン（doxyclycline）、スペクチノマイシン、オフロキサシン、リファムプシン、
ミノサイクリン、ドキシサイクリン、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム
、ニトロフラントイン、アジスロマイシン、アトバクオン、トリメトレキセート
、ダプソーン、プリマキン、トリメトレキサート、ケトコナゾール、フロコナゾ
ール、アンホテリシンB、イトラコナゾール（itraconazole）、トリフルリジン
、ホスカルネット、ジドブジン、アマンタジン、インターフェロンα、スルフィ
ソクサゾール、スルファダイアジンおよびスルファサラジンのようなスルホンア
ミド、例えばシノキサシンのようなキノロンおよびフルオロキノロン、ホルフロ
キサシン、ジプロフロキサイシン、オフロキサシン、スパルドロスキサシン（sp
ardlosxacin）、ロメフロキサシン、フレロキサシン、プレフロキサシン、およ
びアミフロキサシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン（amikacin
）、ネチルマイシン（netilmicin）、カナマイシン、およびネオマイシンを含み
得る。代表的な抗ウィルス物質は、アシクロビル、ファミシクロビル（famciclo
vir）、ホスカーネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ソリブジン（sor
ivudine）、トリフルリヂン（trifluridine）、バラシクロビル（valacylcovir
）、ビダラビン、ジダノシン（didanosine）、スタブジン（stavudine）、ザル
シタビン（zalcitabin）ジドブジン、アマンタジン、インターフェロン、例えば
インテルホン（interfon）α、リバビリン、リマンタジン（rimantadine）、ラ
ミブジン（lamivudine）とアデホルビル（adeforvir）のようなヌクレオシドRT
抑制剤、ネブラピン(nevrapine)のような非ヌクレオシド抑制剤、デラバイリデ
ン（delavairidine）、ルビリド(lviride)、サキナビル（saquinavir）およびイ
ンジナビル（indinavir）、ファミシクロビル（famciclovir）のようなヌクレオ
シドDNAp抑制剤、アフォビルセン（afovirsen）のようなアンチセンスのオリゴ
ヌクレオチド、sICAM-1のような受容体デコイ（decoy)、ピロダビル（pirodavir
）のようなカプシド結合剤、およびGG167のようなノイラミニダーゼ抑制剤を含
む。
【０１４６】 本発明の実施態様の剤形は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリブリ
ド、グリピジド（glipizide）、グリクラジド、ビグアミド、例えばメトホルミ
ンおよびフェンホルミン、チアゾリジンジオン（thiazolidinediones）、例えば
シグリタゾン（ciglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone）のような
経口低血糖薬のデリバリーに有用である。さらに、免疫抑制剤、例えばシクロス
ポリン、タクロリムス（tacrolimus）(Fk506)およびミコフェノラートモフェチ
ル（micophenolate mofetil）である。
【０１４７】 下方の胃腸管に比べて上方の胃腸管に容易に吸収される活性薬剤の具体例は、
アシクロビル、ガンシクロビル、シメチジン、ラニチジン、カプトプリル、メチ
ルドーパ、セレギリン等である。水難溶性を示す活性薬剤の具体例は、ジフェニ
ドール、塩酸メクリジン、プロクロペラジン（prochloperazine）マレイン酸エ
ステル、フェノキシベンザミン、トリエチルピペラジン、マレイン酸エステル、
アニスインドン、ジフェナジオン四硝酸エリトリチル、ジゴキシン、イソフルオ
ロフェート（isofllurophate）、アセタゾールアミド、メタゾルアミド、ベンド
ロフルメサイアザイド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジオノン
、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキ
サート、アセチルスルフィソキゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン、エス
トロゲン、プロゲステロンコルチコイド、ヒドロコルチゾン;酢酸ヒドロコルチ
コステロン、コルチゾン剤、セテート、トラムシノロン、メチルテストステロン
、17-ベータエストラジオール、エチニル・エストラジオール、塩酸プラゾシン
、エチニルエストラジオール3―メチルエーテル、ペドニソロン、17-アルファ-
ヒドロキシプロゲステロン酢酸塩、19-ノルプロゲステロン、ノルゲストレル、
ノルエチンドロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレール等で
ある。
【０１４８】 胃中の本発明の剤形の延長された期間の保持は、胃液酸度、十二指腸潰瘍、消
化性潰瘍および慢性胃炎のような胃腸病およびヘリコバクターピロリの根絶の局
所治療に特に有用である。そのような用途のための代表的な活性薬剤には、シメ
チジン、ランチチジン（rantitidine）、ファモチジン（famotidine）、ニザチ
ジン（nizatidine）、ゾレンチン（zolentine）、オメラゾール（omeprazole）
、ランソパラゾール（lansoprazole）およびメトロニダゾール、チミダゾール（
timidazole）、アモキシリン、クラリスロマイシン（clarithromycin）、ミノサ
イクリンおよびテトラサイクリンのようなヘリコバクターピロリの治療に有用な
活性薬剤が含まれる。
【０１４９】 効能、安全性、経済性、便利さおよび／または効率の理由のために、活性薬剤
配合物中に単一の活性薬剤を使用することが望ましいが、本発明のこの形態の装
置中の活性薬剤配合物に１またはそれ以上の活性薬剤は入れることもできるもの
と理解すべきである。また、用語「剤」あるいは「活性薬剤」の使用は、2つ以
上のそのような剤あるいは活性薬剤の使用を除外するものではない。しない。薬
剤は、種々の形態、例えば荷電していない分子、分子錯体の成分または非刺激性
の薬理学的に許容され得る塩類であり得る。さらに、身体pH、酵素などによって
容易に加水分解される該薬剤の単純な誘導体(例えばエーテル、エステル、アミ
ド等)を使用することもできる。二以上の活性薬剤の組み合わせは所望により本
発明に剤形から同時にあるいは連続してコデリバー(co-deliver)することができ
る。
【０１５０】 本発明のこの形態の剤形は、追加の成分、例えば胃の中のあるいは胃腸管の中
の別の部分のpHを制御するための緩衝液または他の薬剤、ハウスキーピング波の
開始を遅らせるための一またはそれ以上の薬剤を含んでいてもよく、対象に実質
的な全身作用を及ぼさない量で剤形により局所的に送達されるのが好ましい。例
えば、プロパンテリンのような抗コリン作動薬および下記の他の剤を含み得るが
、これらの限定されない：メチルセルロース、ガールゴム、トリグリセリドエス
テルのような脂肪、例えば、トリエタノールミリステート、炭素原子数１０〜１
５の脂肪酸等、粘度調節剤、界面活性剤、染料、浸透圧増強剤、プロテナーゼ抑
制剤、または当該分野で知られているもののような他の配合成分および添加物で
ある。
【０１５１】 この剤形は、さらに錠剤において有用な機能、例えば圧縮後の錠剤粘着性を改
善するかあるいは剤形の物理的または化学的安定性を改善するために少量の低分
子量ポリマー含み得る。これらのポリマーは、錠剤に対して10重量%未満の量、
好ましくは５重量％未満の量で添加される。そのようなポリマーの例には、20,0
00グラム/mol未満の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、20,0
00グラム/mol未満の分子量を有するメチルセルロース、50,000グラム/mol未満の
分子量を有するポリビニルピロリドン等が含まれる。
【０１５２】 本発明の剤形に使用される活性薬剤の量は、所望の治療効果を達成するために
治療有効量の薬剤を運ぶのに必要な量であろう。実際には、これは、手奥体の薬
剤、活性薬剤の吸収の程度、症状の重さおよび所望の治療効果に依存して広い範
囲で変化するであろう。したがって、装置に組み入れられた治療上有効な量の各
活性薬剤の特定の範囲を規定することは実際的ではない。 そのような範囲は、当該分野の技術者により慣用方法、例えば投与の範囲付け
および血漿レベルの研究により容易に決定することができる。本明細書における
活性薬剤の特定の量および活性薬剤の特定の投与量範囲についてのいかなる言及
も、特定された活性薬剤の量およびこれとバイオエクイバレントな量を含むこと
が意図される。
【０１５３】 本発明のこの形態のデリバリーデバイスが、通常所定期間中の複数回の投与と
して処方される従来の剤形に示された活性薬剤の１またはそれ以上の代わりに使
用されるものである場合、該期間で使用される従来の剤形の複数回分の投与量の
活性薬剤の合計が、本発明の装置に含まれる活性薬剤の量の上限を決定するため
に用いられてもよい。例えば、従来の剤形が活性薬剤を200mg含んでおり、3時間
毎に投与されることになっている場合、本発明の剤形は６時間毎に投与されるよ
うに製造され、その剤形は、6時間の期間も送達される活性薬剤を400mg含み得る
。
【０１５４】 しかしながら、複数回の投与に従わせるのが難しい場合、24時間を通じてより
少い回数で本発明の剤形を投与する利点は、多量の投与が健康に有害な効果がな
い場合は、より多い量の活性薬剤を組込むことに動機を与える。従来の投与によ
り対象の活性薬剤の血漿レベルを比較する通常の投薬研究により、本発明の剤形
に含めるべき活性薬剤の特定の量を容易に決定することができる。
【０１５５】 本発明のこの形態の剤形は、延長された期間の制御され持続された方法で活性
薬剤を便利に放出することができる。典型的には、活性薬剤は、剤形の投与間の
期間の実質的な部分にわたり、対象に治療有効量の活性薬剤を放出する速度で剤
形から放出されるであろう。典型的には、剤形の繰り返される投与の間の期間の
40%にわたって、より好ましくは該期間の少なくとも60%の間、最も好ましくは該
期間の少なくとも80%の間、放出が行われる。
【０１５６】 特に好ましい実施態様においては、本発明は、約10〜約50重量パーセントの水
溶性高分子量ポリエチレンオキシドポリマーおよび約10重量パーセント〜約60の
重量パーセントの水不溶性ヒドロキシプロピルセルロースポリマーを有するポリ
マー組成物に分散された、液体活性薬剤配合物が吸着した多孔質粒子を含む。該
ポリエチレンオキシドポリマーは約100,000〜10,000,000グラム/molの分子量を
有する。該ヒドロキシプロピルセルロースポリマーは、好ましくは約8〜15重量
パーセント、そして最も好ましくは約l0〜13重量パーセントのヒドロキシプロピ
ル含量を有している。
【０１５７】 下記の実施例は、本発明の胃内保持実施態様を説明するものである。
【０１５８】 製造１ 本発明の剤形を製造するための一般的な方法を、シクロスポリンである典型的
な活性薬剤について以下に記載する。ここに記載されている様々な他の材料ある
いは添加剤は、この記載で示した特定の材料に代えて、またはこれに追加して、
製造すべき剤形の所望の最終特性に基づいて同じ比率または他の比率で使用され
得る。
【０１５９】 2重量%のシクロスポリン、49%のポリオキシル、35重量％のヒマシ油(Cremopho
r EL(BASF株式会社))および49重量%の蒸留したアセチル化モノグリセリド(Myvac
et 9-45)を含む自己乳化性に医薬品溶液を製造する。その後、溶液15gを撹拌槽
の中で多孔性のリン酸水素カルシウム(FujiCalin)35gと混合する。約700万グラ
ム/molの数平均分子量を有する3.6ｇのゲル形成性ポリマーポリエチレンオキシ
ドを1インチ当たり40ワイヤーを有するメッシュにより別々に篩過する。ポリエ
チレンオキシドは、ユニオン・カーバイド株式会社、ダンベリー(コネチカット)
によって製造され、ポリオックス（登録商標）グレード3.03の商標で供給されて
いる。分粒した活性薬剤およびポリマーを混合する。その後、8.25グラムの親水
性物質水不溶性ポリマー、l0〜13重量パーセントのヒドロキシプロピル含量およ
び50ミクロンの平均ファイバー粒径を有するヒドロキシプロピルセルロースを、
40メッシュスクリーンを通して篩過し、混合しへ混合物とする。ヒドロキシプロ
ピルセルロースは信越化学株式会社(東京，日本)によって製造されるような低置
換ヒドロキシプロピルセルロースグレード11として供給されている。無水エチル
アルコール、特に変性式3A、即ち5容量パーセントのメタノールで変性したエタ
ノールを、均一に湿潤した塊が生じるまで、撹拌しながら混合する。湿潤した塊
を、1インチ当たり20のワイヤーを有するスクリーンを通して押出す。その後、
室温下、一晩自然乾燥させる。乾燥後、生じた押出物を再度20メッシュの篩に通
し、顆粒を形成する。0.15 グラムの製錠潤滑剤であるステアリン酸マグネシウ
ムを、1インチ当たり60ワイヤーを有する篩に通す。その後、分粒した60メッシ
ュの潤滑剤を前記顆粒とタンブルし、顆粒の最終品を得る。
【０１６０】 生じた顆粒の一部を秤量し、1.5トンの圧力ヘッドで、カーヴァー・プレスに
よりカプレット形の型押しで圧縮する。各錠剤は、目標の重量の活性薬剤を含み
、経口的に投与されるのに適する大きさとなる。錠剤の形は、ほぼ円筒状の部分
を有していてもよく、また、直径はおよそ7.5ミリメートル(mm)および長さはお
よそ22mmであり得る。
【０１６１】 錠剤の直径より約0.1mm大きい外径および0.25mmの壁厚を有するポリオレフィ
ン材料のチューブをカミソリでスライスして、リングを製造する。各リングの幅
はおよそ3mmである。1つの輪を各カプレットに押し入れ、カプレットの長さのほ
ぼ中間点に配置させる。このステップにより、剤形の製造操作が完了する。
【０１６２】 分析 一定時間にわたる活性薬剤の放出を調べるために、製造例１で製造された剤形
を、U.S. Pharmacopedia/National Formulary 23/18に特定されている約1.2のpH
および37℃の維持温度を有するシミュレートされた胃の流体のビーカーにいれる
ことができる。続いて、膨潤した大きさの剤形を取り出し、寸法変化を測定する
ことができる。膨潤した装置は、図3に示す剤形の一般的外観を有する。
【０１６３】 実施例6 製造例１のポリエチレンオキシドに代えて、等量の下記のポリマーを使用し得
る(分子量はすべてモル当たりのグラムで示す数平均分子量である)：ヒドロキシ
プロピルセルロース(MW: 1,000,000)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(MW
: 254,000)、ヒドロキシエチルセルロース(MW: 1,300,000)、カルボキシメチル
セルロースナトリウム(MW: 700,000)、カルボキシメチルセルロースカルシウム(
MW: 700,000)、メチルセルロース(MW: 135,000)およびポリビニルアルコール(El
vanol（登録商標）HV)。、また、ポリエチレンバンドを有する剤形は、等量の活
性薬剤アシクロビル、ガンシクロビル、ミノサイクリン、メトホルミンおよびシ
クロスポリンを用いて、製造例1と同じ寸法で製造する。製造される剤形は、延
長された保持期間、犬の胃の中で保持され、延長された期間にわたって活性薬剤
を送達する。
【０１６４】 実施例7 実施例 7の活性薬剤を等量含む剤形を、使用される非水溶性親水性物質がそれ
ぞれ微結晶性セルロース(Avicel)、架橋したカルボキシセルロースのナトリウム
塩あるいはカルシウム塩、セルロース繊維(Solka塊、Elcema、Arbocel)、セテー
ト繊維、架橋したポリビニルピロリドン(Polyplasdone XL)、架橋したアンバー
ライト樹脂、アルギン酸塩(Satialgine)、コロイド状のケイ酸アルミニウムマグ
ネシウム(Veegum)、コーンスターチ顆粒、米デンプン顆粒、じゃがいもデンブン
顆粒およびカルボキシメチルデンプンナトリウム塩(Expotab、Primojel)である
こと以外は、製造例１の方法により製造する。製造した剤形は、対象の胃の中で
保持され、延長された期間にわたり活性薬剤を送達する。
【０１６５】 実施例8 実施例６に示す量の活性薬剤の代わりに、下記に挙げた活性薬剤を、各活性薬
剤に続く括弧の中で示した量で使用する:シメチジン(400 mg; 800 mg、1200 mg
、1600 mg)、ラニチジン(150 mg; 200 mg、300 mg)、カプトプリル(12.5 mg; 25
mg; 50 mg; 100 mg、150 mg)、メチルドーパ(125; 250; 500 mg)およびセレギ
リン(5mg、10 mg)。また、剤形は実施例6に記載されているのと同じ方法で製造
される。製造した剤形は、対象の胃の中で保持され、延長された期間にわたり活
性薬剤を送達する。
【０１６６】 実施例9 錠剤を、バンドを施す前に大きさ「00」の硬質にゼラチンカプセルに入れるこ
と以外は製造例lの方法によりメトホルミンを含む本発明の剤形を製造した。バ
ンドは、バンド材料としてアクリル酸エチル/メタクリル酸メチル70:30共重合体
(Eudragit NE 30 D(Rohmテクノロジー))を用い、この場合に、参考文献としてこ
こに組み込まれる米国特許5,534,263号に記載された方法および組成物を使用し
て、印刷プロセスによって適用される。生じる剤形は、滑らかで、呑み込むのが
容易である。
【０１６７】 実施例10 分粒された活性薬剤ポリマー混合物の代わりに、2%のメトホルミン塩基、38%
のトウモロコシ油、40%のNeusilinおよび20%のポリオックス303から成る医薬/粒
子/ポリオックス塊を用いること以外は、製造例1の方法に従い、不溶性医薬メト
ホルミン遊離塩基の、胃用プラットフォーム剤形を製造する。その後、親水性物
質を該混合物に添加し、この製剤のための続きの工程を繰り返して、錠剤コア形
成する。
【０１６８】 錠剤をコーティングするフィルムに使用される溶液は、40グラムのメチルセル
ロース(ダウ・ケミカル、ミッドランド・ミシガンによって提供されるMethocel
A15 LVプレミアム)および10グラムのソルビトール、950グラムの純水を室温で撹
拌することにより製造される。その後、該混合物を、9℃で一晩冷却し、溶解さ
せる。上記で得られた錠剤を製薬用コーティングパンに移し、乾燥したフィルム
コーティングが各錠剤に付着するまで、暖められた空気の流れの中でスプレーコ
ーティングする。
【０１６９】 錠剤にバンドを適用するのに使用される水性分散液は、174.75グラムのアクリ
ル酸エチル−メタクリル酸メチル70:30共重合体水性分散液(Rohm株式会社、ダル
ムシュタット、西ドイツによって供給されるEudragit（登録商標）NE40D)に、30
グラムのトリアセチンを溶解することにより製造される。その後、0.1グラムの
消泡剤(シメチコンQ7-2587、ダウ・ケミカル、ミッドランド(ミシガン))を、該
混合と混合する。これにより、バンド適用用分散液の最終組成物が形成される。
【０１７０】 その後、上記でフィルムコートされた錠剤に、およそ100ミル(2.54mm)の幅を
有しているプリンティングホイールを使用する印刷プロセスで、上記バンド適用
用分散液を塗布することにより、バンド形成する。その後、このバンドを有する
系を、暖かい空気の中で乾燥させることにより水分散液からの水を除去し、およ
そ120ミル(3.05mm)の幅およびおよそ21mgの重量を有するカプレットの中心に単
一のバンドを配置する。その後、このバンド系全体を、上記の製剤およびプロセ
スを使用して、水ベースのフィルムコート溶液で、およそ30mgのフィルムコート
重量が適用されるまで、オーバーコートする。このように製造された剤形は、犬
の胃の中で保持され、延長された期間にわたり活性薬剤を送達する。
【０１７１】 図6および7に例示された本発明の第3の実施態様については、下記の定義、図
面およびここに提供される実施例の開示により、最も理解される。
【０１７２】 定義 「活性薬剤」、「医薬」、または「化合物」は、使用環境で、生理学的、心理
学的、生物学的、薬学的で、且つ多くの場合有益な効果を提供する、薬剤、医薬
、化合物、組成物またはそれらの混合物を意味する。
【０１７３】 「放出の均一な速度」または「均一な放出速度」は、USPタイプ７インターバ
ルリリース装置(USP Type 7 Interval Release Apparatus)で測定した時に、延
長された期間にわたる活性薬剤の放出の平均速度と30%より多くは正にも負にも
変動しない剤形からの活性薬剤の放出の速度を意味する。好ましい放出の均一速
度は、延長された期間上に決定された放出の平均速度と、最高25%(正及び負に)
より多くは変動しない。
【０１７４】 「延長された時間」または「延長された期間」は、4時間以上、より典型的に
は6時間以上の連続する期間を意味する。
【０１７５】 「剤形」は、活性医薬製剤の製造および送達に使用される、活性薬剤を含む医
薬組成物または装置、所望により不活発な成分を含んでいる装置、のように、所
望により、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、懸濁剤、界面活性剤、崩壊剤、
バインダー、希釈剤、潤滑剤、安定剤、酸化防止剤、浸透剤、着色剤、可塑剤等
の不活性成分を含む該組成物および装置を意味する。
【０１７６】 ここで、交換可能に使用される「薬学的に許容され得る酸付加塩」または「薬
学的に許容され得る塩」は、該塩の陰イオンが塩の毒性または薬学的活性に著し
く寄与せず、それらに関するる化合物の塩基が薬学的に同等であるようなものを
意味する。塩の形成に有用な薬学的に許容され得る酸の例には、下記のものが含
まれるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸
、酢酸、安息香酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、粘液酸、イセチオン酸およびパ
ルミチン酸等。
【０１７７】 「持続した放出」は、延長された期間にわたる使用の環境への活性薬剤の連続
的な放出を意味する。
【０１７８】 「パルス的放出」は、(i)活性薬剤が放出されない少なくとも一つの個別の期
間、または(ii)異なる活性薬剤が放出される少なくとも一つの期間が先行または
後続する、使用環境へ活性薬剤が放出される一つまたはそれ以上の個別の期間を
意味する。パルス的放出は、剤形の投与に続き活性薬剤の遅延させた放出および
活性薬剤が一定期間にわたり１またはそれ以上のパルスで放出される放出をも含
んで意味する。
【０１７９】 「定常状態」は、対象の血漿中の医薬の量が、延長された期間にわたり著しく
異ならない状態を意味する。
【０１８０】 「放出速度分析」は、USPタイプ７インターバルリリース装置を用いる、ここ
に含まれる分析の記述に従った測定のための標準化された分析を意味する。一般
に許容される方法に従い、等価な等級の試薬を分析において代用し得ると理解さ
れる。さらに、人工の胃の流体または人工の腸の流体のような異なる流体を、異
なるpH値によって特徴づけられる環境における放出特性を評価するために使用し
てもよい。
【０１８１】 「液体活性薬剤配合物」は、使用環境の流体と混合可能または分散可能な組成
物中に活性薬剤が存在するか、またはこれが粒子の孔から使用環境に流出または
拡散可能であることを意味する。
【０１８２】 製剤は、純粋な液体活性薬剤、または活性薬剤が存在する溶液、懸濁液、スラ
リー、乳剤、自己乳化性組成物、コロイド分散液または他の流動可能な組成物で
あり得る。
【０１８３】 活性薬剤は、懸濁化剤、酸化防止剤、乳剤形成剤、保護剤、透過増強剤等を伴
ってもよい。剤形中の活性薬剤の量は、一般に、約0.05ngから5g以上、例えば、
個々の剤形は、25ng、1mg、5mg、10mg、25mg、100mg、250mg、500mg、750mg、1.
0g、1.2g等活性薬剤を含む。この系は医薬用には典型的に１日１回、２回または
３回投与され得るが、特定の用途によって要求されればそれより少なくても多く
てもよい。この系は農業用には典型的にはより長い間隔、例えば毎週、毎月、季
節毎等に適用されるであろう。
【０１８４】 本発明の剤形に従った、液体活性薬剤の制御された放出のための最も適当な装
置の一つは、コンパートメントを画する半透性の壁、該コンパートメント中の膨
張可能な押出層および医薬層を定義するするそれ、該医薬層の分散を可能にする
該剤形に形成された出口オリフィスを有するものである。医薬層中には、の内に
、どれが液体活性薬剤が吸着された複数の多孔質粒子が分散された担体がある。
押出層が膨張すると、医薬層を含む担体が、実質的に乾燥状態にある剤形から圧
迫され、浸蝕し、液体活性薬剤配合物を含む多孔質粒子が放出されるであろう。
放出後、液体活性薬剤配合物は液体状態で使用環境において直ちに利用可能にな
り、多孔質粒子は崩壊するかまたは浸蝕され、さらに活性薬剤配合物を放出する
。
【０１８５】 そのような剤形を製造する場合、共通のプラクティスは医薬層および押出層を
含む圧縮錠剤を作ることである。典型的には、医薬層組成物、好ましくは粒状化
または粉末化形態で、垂直の製錠プレスのダイキャビティ中で圧縮される。その
後、好ましくは粒状化または粉末化形態の押出層組成物をダイキャビティの医薬
層の上に配置し、同様に圧縮して二層の錠剤を形成する。医薬層の圧縮工程中、
多孔質粒子は、実質的な程度まで砕かれて時期尚早に液体活性薬剤配合物を多孔
質粒子からの放出しないのに十分な圧縮に対する抵抗性を有する。
【０１８６】 液体の活性薬剤配合物を吸着するのに有用な材料は既にここに記載されている
。他の吸収性の材料を、前記のものに代えて使用してもよい。例えば、Avicel(F
MC社)およびElcema(デグサ)の商標で販売されている微結晶性セルロースの粉末
、および商標Cab-O-Sol(カボート)およびAerosil(デグサ)の商標で販売されてい
る多孔性の塊状二酸化ケイ素を使用し得る。
【０１８７】 液体の活性薬剤配合物は、孔内に分配され、医薬層が使用環境で崩壊するいか
なる形態であってもよい。製剤は、例えば、純粋な液体の活性薬剤であっても、
溶液、懸濁液、乳剤、自己乳化性組成物等内の液体活性薬剤であっても、またリ
ポソーム溶液または固体の製剤であっても、または溶液、懸濁液またはスラリー
中の固体の活性薬剤であってもよい。所望により、老化防止剤、沈殿防止剤、界
面活性剤等のような他の剤形成分が、液体活性薬剤配合物中に存在してもよい。
該液体活性薬剤配合物は、いったんそれが吸収部位に送達されれば、使用環境に
急速に吸収されて、最小の遅延でその有益な作用を提供する状態で、デリバリー
部位に活性薬剤を供給するのに最も適当な形態で放出されるであろう。
【０１８８】 形成された二層錠剤は、剤形からの医薬層の放出を妨害する表面の不規則を伴
って形成され、医薬層が不完全な放出されることになる場合があるので、多くの
場合、半透性の壁により形成されたコンパートメントからの医薬層の完全な放出
を促進する流動促進層または潤滑剤を剤形に提供するのが望ましい。
【０１８９】 本発明のこの形態の剤形は、延長された期間にわたり患者への有効量の活性薬
剤を放出し、薬投与の回数を、従来の即時放出組成物に要求されていたよりも少
なく、例えば一日１回とすることが多い。この発明の剤形は、生体内浸蝕可能な
担体中に分散した多孔質粒子に含まれる液体活性薬剤配合物を含有する組成物を
含む。
【０１９０】 活性薬剤は、特に、食物、食物栄養補助食品、栄養剤、医薬、抗酸、ビタミン
、微生物アテニュエーターおよび使用環境で利益があり、液体に溶解され得るま
たは分散され液体の活性薬剤配合物を形成し得る他の薬剤が含まれる。活性薬剤
には、温血哺乳動物、ヒトおよび霊長類；猫、犬、羊、ヤギ、牛、馬およびブタ
のような家庭用または農場用動物；ハツカネズミ、ネズミ、モルモットのような
実験動物;動物園のおよび野生の動物等を含む動物中で局所作用または全身作用
を及ぼすすべての生理学的または薬理学的に活性物質が含まれる。送達すること
ができる活性薬剤には、末梢神経等に作用を及ぼす既に記載した無機または有機
化合物が含まれる。
【０１９１】 適当な活性薬剤および特に有用な活性薬剤は、前記で例示された第二の実施態
様について既に記載されてものである。
【０１９２】 本発明の方法は、以前に既にここに記載され例示されたような市販の剤形に含
まれるような液体の製剤に一般に適用される得る。
【０１９３】 この剤形は、さらに以前に議論されたように、多孔質粒子中の液体活性薬剤配
合物と結合した、または多孔質粒子が分散した医薬層に組み入れられたキレート
剤を含んでいてもよい、液体と結合した。
【０１９４】 活性薬剤の連続的な0オーダー放出のための剤形20を図6に図示する。該図に見
られるように、剤形20は、キャビティ24を画する壁22を含む。壁22には出口オリ
フィス26が設けられている。を供給される。キャビティ24内の、出口オリフィス
26から遠い位置に、押出層28がある。医薬層30はキャビティ24内に、出口オリフ
ィス26に隣接して存在する。複数の多孔質粒子10はキャビティ24内の担体18中に
分散し、医薬層30を形成する。所望により、その機能は記載され、第2の壁とし
て形成されるかもしれない流動促進層32が、医薬層30と壁22の内表面の間に延在
する。医薬層30が押出層28の膨張により剤形から出ることを可能にするために、
オリフィス26が剤形20の一端に提供される。
【０１９５】 壁22は、水および生物学的流体のような外部流体の通過に対しては透過性であ
り、活性薬剤、オスム剤（osmagent）、オスモポリマー(osmopolymer)等の通過
には実質的に非透過性であるように形成される。即ち半透性である。壁の形成の
ために使用される選択的に半透性の組成物は実質的に侵食可能ではない。また、
それらは剤形の寿命中、生物学的流体に不溶性である。壁22はその全体において
半透性である必要はないが壁22の少なくとも一部が半透性であり、流体を押出層
28と接触させるかまたは連絡することを可能とし、該押出層28が使用中に流体を
吸収するようにする。半透性壁22の製造のための特定の材料は、当該分野で周知
である。また、そのような材料の代表例は後述する。
【０１９６】 流動促進層または潤滑剤として機能する第２の壁32は、半透性壁22の内表面お
よび少なくとも反対側の壁22である医薬層の外表面に接触する位置にあるが、好
ましくは第2の壁32は押出層の外表面まで延長し、これを囲み、接触する。壁32
は、典型的には少なくとも壁22の内表面の反対側にある医薬層の外表面の該部分
を囲むであろう。第2の壁32は、医薬層および押出層を含む圧縮したコアに適用
されたコーティングとして形成されてもよい。外部の半透性壁22は内部で第２の
壁32を囲み、包む。第２の壁32は、好ましくは少なくとも医薬層30の表面、そし
て所望により圧縮された医薬層30および押出層28の外表面全体のサブコートとし
て形成される。半透性の壁22が、医薬層30、押出層28および第2の壁32から形成
なる複合体のコーティングとして形成される場合、半透性の壁22と内側のコーテ
ィングとの接触が保証される。
【０１９７】 図7は、剤形20が、粒子10の使用環境への遅延放出に寄与する偽薬層38を含む
本発明の別の形態を図示する。該剤形20の他の要素は図6について記載されたの
と実質的に同じ物であり、同じ要素は同じ参照数字で示される。偽薬層によって
与えられる遅延の範囲は、それが流体を吸収し拡大するとともに、押出層28によ
り置き換えられるべき偽薬層38の体積に部分的に依存するであろう。図9〜13は
、代表的な化合物プロゲステロンを送達する場合に偽薬層38を変えることにより
得られる異なる遅延期間を図示する。図9-13の中の結果が図示された剤形は、実
施例12-16に記載されたものにそれぞれ相当する。２時間から10時間の遅延が図
示されている。
【０１９８】 壁22を形成するための代表的なポリマーには、半透性のホモポリマー、半透性
の共重合体等が含まれる。そのような材料には、セルロースエステル、セルロー
スエーテルおよびセルロースエステルエーテルが含まれる。セルロースのポリマ
ーは、０〜３のアンヒドログルコース単位置換度(DS)を有している。置換度(DS)
は、置換基で置換されるか他の基でカバーされるアンヒドログルコース単位に対
するもともと存在する水酸基の数の平均を意味する。アンヒドログルコース単位
は部分的にまたは完全にアシル基、アルカノイル基、アルケノイル基、アロイル
基、アルキル基、アルコキシル基、ハロゲン、カルボアルキル基、アルキルカル
バメート基、アルキルカーボネート基、アルキルスルホネート基、アルキルスル
ファメート基、半透性ポリマー形成基等のような基で置換することができ、これ
らの基の有機部分は1〜12個、そして好ましくは1〜8個の炭素原子を含む。
【０１９９】 半透性の組成物は、典型的にはセルロースアクリレート、セルロースジアクリ
レート、セルローストリアクリレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三
酢酸セルロース、モノ、ジおよびトリ−セルロースアルカニレート、モノ、ジお
よびトリ−セルロースアルケニレートおよびモノ、ジおよびトリ−セルロースア
ロイレート等から成るグループから選ばれたものを含む。典型的なポリマーは、
1.8〜2.3のDSおよび32〜39.9%のアセチル含量を有する酢酸セルロース；1〜2のD
Sおよび21〜35%のアセチル含量を有する二酢酸セルロース;2〜3のDSおよび34〜4
4.8%のアセチル含量を有する三酢酸セルロース等を含む。より具体的なセルロー
スポリマーは、1.8のDSおよび38.5%のプロビオニル含量を有するプロピオン酸セ
ルロース;1.5〜7%のアセチル含量および39〜42%のアセチル含量を有する酢酸セ
ルロースプロピオン酸エステル;2.5〜3%のアセチル含量、39.2〜45%の平均プロ
ビオニル含量、および2.8〜5.4%の水酸基含量を有する酢酸セルロースプロピオ
ン酸エステル;1.8のDS、13〜15%のアセチル含量、および34〜39%のブチリル含量
を有する酢酸酪酸セルロース;2〜29%のアセチル含量、17〜53%のブチリル含量、
および0.5〜4.7%の水酸基含量を有する酢酸酪酸セルロース;三吉草酸セルロース
、セルローストリラメート（trilamate）、セルローストリパルミテート、セル
ローストリオクタノエートおよびセルローストリプロピオネートのような2.6〜3
のDSを有するセルローストリアシレート；セルロースジスクシネート、セルロー
スジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート等
のような2.2〜2.6のDSを有するセルロースジエステル；および酢酸吉草酸セルロ
ース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オクタ
ン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸ヘプタン酸セルロース等
のようなセルロースエステルの混合物。半透性のポリマーは、米国特許4,077,40
7号により公知であり、Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol
. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., New York, NYに記
載された方法により合成することができる。
【００２００】 外壁22を形成するための追加の半透性ポリマーには、下記のものが含まれる：
セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチル
カルバメート;セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースアセテー
トメチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート;半透性ポリアミ
ド;半透性のポリウレタン;半透性のスルホン化ポリスチレン(米国特許3,173,876
3,276,586;3,541,005;3,541,006および3,546,142号に示されるように、陰イオン
および陽イオンの共沈によって形成された架橋した選択的に半透性のポリマー);
米国特許3,133,132号にLoeb等によって開示された半透性ポリマー;半透性のポリ
スチレン誘導体;半透性のポリ(スチレンスルホネートナトリウム)；半透性ポリ
（ビニルベンジルトリメチルアンモニウム塩化物)；および10-5〜10-2(cc.mil/c
m hr.atm)の流動体浸透性を示す半透性ポリマー（半透性壁の両側の一気圧当た
りの流体静力学の差または浸透圧差により表現されている）。これらのポリマー
は、米国特許番号3,845,770;3,916,899および4,160,020号；並びにHandbook of
Common Polymers, Scott and Roff (1971) CRC Press, Cleveland, OHの技術に
より知られている。
【０２０１】 壁22はさらに流出調整剤を含むことができる。流出調整剤は、壁２２の流体透
過性、即ち流出を調整するのに寄与する化合物である。流出調整剤は、流出強化
剤または流出減少剤でもあり得る。この添加剤は、液体の流出を増加または減少
させるために予め選択され得る。水のような流体の透過性を著しく増加する添加
剤は、本質的に親水性であることが多く、水のような流体を著しく減少させる添
加剤は疎水性であることが多い。組込まれた時の壁内の調整剤の量は、通常約0.
01から20重量%、またはそれ以上である。流出を増加させる一の実施態様中の流
出調整剤は多価アルコール、ポリアルキレンエチレングリコール、ポリアルキレ
ンジオール、アルキレンエチレングリコールのポリエステル等を含む。典型的な
流出増強剤はポリエチレングリコール300、400、600、1500、4000、6000等；ポ
リプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコー
ルのような低分子量グリコール類:ポリ(1,3-プロパンジオール)、ポリ(1,4-ブタ
ンジオール)、ポリ(1,6-hexanediol)等のようなポリアルキレンジオール;1,3-ブ
チレングリコール、1,4-ペンタメチレングリコール、1,4-ヘキサメチレングリコ
ール等のような脂肪族ジオール;グリセリン、1,2,3-ブタントリオール、1,2,4-
ヘキサントリオール、1,3,6-ヘキサントリオール等のようなアルキレントリオー
ル;エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールラクテート、ブ
チレングリコールジプロピオネート、グリセリンアセテートエステルのようなエ
ステル等。代表的な流出減少剤は下記のものを含む：フタル酸ジエチル、フタル
酸ジメトキシエチル、フタル酸ジメチルおよび[ジ(2-エチルヘキシル)フタレー
ト]のようなアルキル基、アルコキシル基、またはアルキル基とアルコキシル基
の両方で置換されたフタレート、トリフェニルフタレート、ブチルベンジルフタ
レートのようなアリールフタレート；硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カ
ルシウム等のような不溶性の塩類;酸化チタンのような不溶性の酸化物;ポリスチ
レン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネートおよびポリスルフォンのよ
うな、粉末、顆粒等の形態のポリマー;長連鎖アルキル基でエステル化されたク
エン酸エステルのようなエステル;不活性、そして実質的に水不透過性の充填剤;
セルロースベースの壁形成剤と互換性を有する樹脂等。
【０２０２】 壁22を形成するために使用される、壁に柔軟性と延伸性を付与するために、壁
22の脆性を低くするか脆性をなくし、引裂き強さを与えるために使用される他の
材料は、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレ
ート、炭素原子数6〜11の直鎖フタレート、ジイソノニルフタレート、ジイソデ
シルフタレート等のようなフタレート可塑剤を含む。該可塑剤は、トリアセチン
、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリイソオクチルトリメリテ
ート、トリイソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、
エポキシ化大豆油等のような非フタレートを含む。組込まれた時の壁中の可塑剤
の量は約0.01〜20重量%である、またはそれ以上である。
【０２０３】 医薬層30は、ここに別記されている粒子の好ましい特性を有する多孔質粒子に
吸収された液体の活性薬剤配合物と、親水性のポリマーのような担体から形成さ
れた組成物を含む。親水性ポリマーは、活性薬剤の一定の放出速度および剤形か
らの液体活性薬剤配合物を含む多孔質粒子の放出の速度を制御することにより制
御されたデリバリーパターンに寄与し得る医薬層の中の親水性のポリマー組成物
を提供する。これらのポリマーの代表的な例はポリ(エチレンオキシド)、ポリ(
メチレンオキシド)、ポリ(ブチレンオキシド)およびポリ(ヘキシレンオキシド)
を含む100,000〜750,000の数平均分子量を有するポリ(アルキレンオキシド)であ
る。またポリ(アルカリカルボキシメチルセルロース)、ポリ(カルボキシメチル
セルロース)、ポリ(カリウムカルボキシメチルセルロース)およびポリ(リチウム
カルボキシメチルセルロース)によって表わされる40,000〜400,000の数平均分子
量を有するポリ(カルボキシメチルセルロース)である。医薬品組成物は、剤形の
デリバリー特性の増強のために、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒ
ドロキシプロピルペンチルセルロースのような9,200〜125,000の数平均分子量を
有するヒドロキシプロピルアルキルセルロース；および剤形の流動特性を強化す
るために、7,000〜75,000の数平均分子量を有するポリ(ビニルピロリドン)を含
むことができる。これらのポリマーで特に好ましいのは、100,000〜300,000の数
平均分子量を有するポリ(エチレンオキシド)である。胃の環境で浸蝕される担体
、即ち生体内浸蝕可能担体が特に好まれる。
【０２０４】 界面活性剤および崩壊剤を、担体中で同様に使用することができる。界面活性
剤の例は、約10と25の間のHLB価値を有するもの、例えばポリエチレングリコー
ル400モノステアレート、ポリオキシエチレン-4-ソルビタンモノラウレート、ポ
リオキシエチレン-20-ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン-20-ソル
ビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン-20-モノラウレート、ポリオキシ
エチレン-40-ステアレート、オレイン酸ナトリウム等である。崩壊剤は、デンプ
ン、クレー、セルロース、アルギンおよびゴム、および架橋されたデンプン、セ
ルロースおよびポリマーから選択され得る。代表的な崩壊剤には、コーンスター
チ、バレイショデンブン、クロスカルメロース（croscarmelose）、クロスポビ
ドン（crospovidone）、ナトリウムデンプングリコレート、Veegum HV、メチル
セルロース、カンテン、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸、ガールゴム等が含まれる。
【０２０５】 医薬層30は、多孔質粒子および担体を含む混合物として形成される。医薬層の
担体部分は、医薬層の製造に使用される所望の大きさの担体粒子を生産するよう
に、粉砕によって粒子から形成してもよい。担体粒子を生じさせるための手段は
顆粒化、噴霧乾燥、篩過、凍結乾燥、破砕、研削、ジェットミル、微粉化、切断
により意図したミクロン粒径を生じさせることを含む。この工程は、微粉化ミル
、流体エネルギー細砕ロール、細砕ロール、ローラーミル、ハンマーミル、アト
リションミル、チェイサーミル、ボールミル、振動ボールミル、衝撃粉砕機ミル
、遠心粉砕機、コースクラッシャーおよびファインクラッシャーのような粉砕装
置により実行することができる。篩過、例えばグリズリー(grizzly)篩、フラッ
ト篩、振動ふるい、回転篩、揺動篩および振動篩により、粒子の大きさを確保す
ることができる。医薬と担体の粒子を製造する過程および設備は、Pharmaceutic
al Sciences, Remington, 17th Ed., pp. 1585-1594 (1985); Chemical Enginee
rs Handbook, Perry, 6th Ed., pp. 21-13 to 21-19 (1984); Journal of Pharm
aceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974), and Chem
ical Engineer, Hixon, pp. 94- 103 (1990)に開示されている。
【０２０６】 活性化合物は、液体活性薬剤配合物中、デリバリー期間、つまり剤形の連続す
る投与間の時間にわたり維持されるべき必要な投与レベルに依存して、一つの剤
形当たり1μg〜5000mgである。より典型的には、投薬剤形中の化合物の量は、対
象に1日当たり1μg〜2500mg、通常は１日当たり１mg〜2500mgの化合物の投与を
提供する量である。医薬層は、典型的には担体と多孔質粒子の圧縮により実質的
に乾燥した組成物となるが、この多幸質粒子は液体活性薬剤配合物を含んでいる
と理解される。押出層は、使用環境からの流体を吸収するとともに、オリフィス
から医薬層を押出すであろう。また、露出した医薬層は浸蝕され使用環境へ多孔
質粒子を放出するであろう。これは図6を参照するとわかる。
【０２０７】 押出層28は医薬層30と直接間接に接触する層状に配置された押出置換組成物を
有する膨張可能な層である。間接的に接触する層状の配置をとる場合、スペーサ
ー層かディスクのような不活性な要素(示されていない)を、医薬層と押出層の間
に配置してもよい。活性薬剤のいくつかのパルスが単一の剤形から送達されるこ
とになっている場合、同様の不活性な層を医薬層の個別の部分の間に配置しても
よい。不活性な層は、活性薬剤のパルスの間の適切な時間の遅れを提供する大き
さにされ、各個別の医薬層の容量が、活性薬剤のパルスが送達される期間の制御
を行うであろう。不活性な層は押出層28を形成するために利用される材料で形成
するか、または、所望により、圧縮されやすく、使用環境の流体中で膨潤しない
材料から形成される。
【０２０８】 押出層28は、水または生物学的流体を吸収し、膨潤して、装置の出口手段から
医薬品組成物を押出すポリマーを含む。流体を吸収する置換ポリマーの例は、50
0,000〜3,500,000の数平均分子量のポリ(エチレンオキシド)およびポリ(アルカ
リ・カルボキシメチルセルロース)(アルカリはナトリウム、カリウムまたはリチ
ウムである)により例示される、100万〜1500万の数平均分子量のポリ(アルキレ
ンオキシド)から選択されるものを含む。押出置換組成物の製造用の追加のポリ
マーの例には、Carbopol（登録商標）酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリ
メチレンとしても知られているポリアリルスクロースで架橋したアクリルポリマ
ーのようなヒドロゲルを形成するポリマーを含むオスモポリマー、250,000〜4,0
00,000の分子量を有するカルボキシビニルポリマー；Cyanamer（登録商標）ポリ
アクリルアミド;架橋した水を膨潤することができるインデン無水マレイン酸ポ
リマー;80,000〜200,000の分子量を有するGood-rite（登録商標）ポリアクリル
酸エステル;ジエステル架橋ポリグルランのような縮合したグルコース単位から
なるAqua-Keeps（登録商標）アクリレートポリマー多糖等が含まれる。ヒドロゲ
ルを形成する代表的なポリマーは、Hartopによる米国特許3,865,108号、Manning
による米国特許4,002,173号、Michaelsによる米国特許4,207,893号中の先行技術
およびHandbook of Common Polymers, Scott and Roff, Chemical Rubber Co.,
Cleveland, OHにより知られている。
【０２０９】 外壁とサブコートの間に浸透圧勾配を示す浸透性溶質および浸透圧的に有効な
剤としても知られる浸透剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、
硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リ
チウム、リン酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネ
シウム、酒石酸ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビト
ール、無機塩類、有機塩類および炭水化物から成る群から選択されたものを含む
。
【０２１０】 内壁またはサブコート32の使用は所望によるが、現在は好ましい。内部のサブ
コート32は典型的には厚さ0.01〜5mm、より典型的に0.025〜0.25mmであるが、よ
り厚いサブコート、例えば0.5〜5mm厚のものも一定の適用には使用され得る。内
部サブコート32は下記のものから選択されたものを含む：ヒドロゲル、ゼラチン
、低分子量ポリエチレンオキシド、例えば分子量100,000MW未満のもの、ヒドロ
キシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースお
よびヒドロキシフェニルセルロース、およびヒドロキシアルキルアルキルセルロ
ース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物。ヒド
ロキシアルキルセルロースは、9,500〜1,250,000の数平均分子量を有するポリマ
ーを含む。例えば、80,000〜850,000の間の数平均分子量を有するヒドロキシプ
ロピルセルロースが有用である。流動促進層は、水性溶媒または不活性有機溶媒
中の前述の材料の溶液または懸濁液から製造され得る。サブコートまたは流動促
進層の好ましい材料には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン[ポリ(ビニルピロリ
ドン)］、ポリエチレングリコールおよびその混合が含まれる。より好ましくは
、好ましくは有機溶媒、特に1-8個の炭素原子を有する低級アルカノールのよう
な極性有機溶媒、好ましくはエタノール中で製造されたヒドロキシプロピルセル
ロースおよびポビドンの混合物、水溶液中で製造されたヒドロキシエチルセルロ
ースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、および水溶液中で製
造されたヒドロキシエチルセルロースおよびポリエチレングリコールの混合物で
ある。最も好ましくは、サブコートは、エタノール中で製造されたヒドロキシプ
ロピルセルロースおよびポビドンの混合物から成る。便利なのは、二分子層コア
に適用されたサブコートの重量を、サブコートと前記のような放出速度分析にお
いて剤形に残る残留医薬の厚さに関連づけることである。製造操作中、サブコー
トの厚さは、コーティング操作で処理されるサブコートの重量の制御により制御
され得る。壁32がゲル形成材料に製造される場合、使用環境中の水との接触は外
部壁22と医薬層30の間の滑りを促進し増強するかもしれない粘性を有するゲルま
たはゲル状の内部コートの生成を促進する。
【０２１１】 本発明の剤形中で利用されたそれぞれの壁、層、コーティングおよびサブコー
トを製造するのにふさわしい典型的な溶剤は、剤形の製造に使用される材料に害
を与えない、水性の不活性有機溶媒を含む。該溶媒は、水性溶媒、アルコール、
ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式溶媒、
芳香族、複素環式溶媒およびそれらの混合物から成る群から選択されるものを広
く含む。典型的な溶媒は下記のものを含む：アセトン、ジアセトンアルコール、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、メチルイソブチルケト
ン、メチルプロピルケトン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、エチレングリコールモノ
エチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、
二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素ニトロエタン、ニトロプロパン
、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサ
ン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、l,4-ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウム、塩化カリウム等のような無機塩類
を含む水溶液等、およびその混合物、例えばアセトンおよび水の、アセトンとメ
タノールの、アセトンとエチルアルコールの、二塩化メチレンとメタノールの、
そして二塩化エチレンとメタノールの混合物。
【０２１２】 出口オリフィス以外完成した剤形を提供するためにパンコーティングを用いる
のが便利である。パンコーティングシステムにおいては、壁形成組成物上のサブ
コートが、回転するパンの中でタンブルすることに伴い、医薬層および押出層を
含む二層化コアに各組成物の連続噴霧により付着される。パンコーターは産業規
模での有効性のために使用される。他の技術を医薬コアのコーティングのために
使用することもできる。最後に、壁またはコーティングした剤形を、強制通風炉
中または温度および湿度制御炉中で乾燥し、剤形の溶媒を除去する。乾燥条件は
、利用可能な設備、周囲の条件、溶媒、コーティング、コーティング厚等に基づ
いて慣用的に選択されるであろう。
【０２１３】 他のコーティング技術も使用することができる。例えば、剤形の半透性壁およ
びサブコートは。空気懸濁法を使用して1つの技術の中で形成することができる
。この方法は、空気、内部のサブコート組成物および外部の半透性の壁成形加工
組成物の流れの中、各操作に置いて、サブコートおよび外部壁コーティングが二
層コアに適用されるまで、二層コアを懸濁させタンブルすることからなる。空気
懸濁法は、剤形の壁を独立して形成するのによく適している。空気懸濁法は米国
特許2,799,241号;J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-459 (1959); and,
ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960)に記載されている。該剤形はさらに助溶剤と
して、例えば二塩化物メチレンメタノールを使用して、Wurster（登録商標）空
気懸濁コーターによりコーティングすることができる。Aeromatic（登録商標）
空気懸濁コーターも助溶剤を使用して用いることができる。
【０２１４】 本発明の剤形は標準の技術により製造してもよい。例えば、該剤形は湿潤造粒
技術により製造してもよい。湿潤造粒技術では、液体活性薬剤配合物を多孔質粒
子の孔へ吸着させるために、液体中の活性薬剤の溶液、懸濁液または分散液を、
多孔質粒子と混合する。その後、担体を、造粒流体として、変性無水エタノール
のような有機溶媒を使用して、多孔質粒子と混合する。湿潤配合物を製造した後
、湿潤混合物塊を予め決められた篩を通してトレー上に受ける。所望の湿潤レベ
ルが得られるまで、混合物を周囲条件で乾燥する。しかしながら、乾燥条件はそ
れほど厳密ではなく、液体の液体活性薬剤配合物は、ある程度蒸発させてもよい
。次に、例えばステアリン酸マグネシウムまたは凝集した二酸化ケイ素(Cab-O-S
il)のような潤滑剤を、混合物に添加し、その後、混合ジャーに入れ、ジャーミ
ル上で数分間混合する。該組成物は、例えばManesty（登録商標）プレスで、層
に押される。第一の圧縮層は典型的には医薬層であり、その後、医薬層を形成す
る組成物に押出層がプレスされ、そして二層錠剤が、Kilian（登録商標）乾燥コ
ーターに供給され、医薬を含まないコーティング、続いて外部壁溶媒コーティン
グで囲まれる。偽薬層を有するパルス的放出用の三層剤形が作り上げられるこれ
らの例では、偽薬層が通常最初に形成される。次に、医薬層は二層構造を形成す
るために偽薬層の上にプレスされる。次に、押出層が三層構造を形成するために
二層コア上に圧縮される。その後、三層錠剤に、所望のサブコートおよび速度制
御薄膜のための薄膜コーティングが設けられる。それぞれの層が圧縮される順番
は異なってもよいことは明らかであるが、前述のものが好ましい。
【０２１５】 別の製造においては、医薬層を含む液体活性薬剤配合物および他の成分を含む
多孔質粒子が混合され、固体層にプレスされる。該層は、該層が剤形内で占める
領域の内部寸法に相当する寸法を有し、また、それは、接触する配置で形成され
る第二の層に対応する寸法を有する。医薬層成分を溶媒と混合し、ボールミル粉
砕、カレンダー加工、撹拌またはロールミルのような慣用方法により固体または
半固体の形態に混合し、あらかじめ選択された形状にプレスする。次に、膨張可
能な層、例えばオスモポリマー層の組成物を医薬の層に接触させて配置する。医
薬製剤およびオスモポリマー層の層状化は、慣用の２層プレス技術で製造され得
る。２つの接触した層は、まず流動促進サブコートでコーティングし、その後、
外側の半透性壁をコーティングする。空気懸濁法および空気タンブリング法は、
プレスされた接触した第一および第二の層を、該第一および第二の層が壁組成物
に囲まれるまで、遅延形成組成物を含む空気流中に懸濁させタンブルさせること
を含む。
【０２１６】 本発明の剤形には少なくとも1つの出口オリフィスを設ける。出口オリフィス
は、剤形からの医薬の均一な放出のための医薬コアと協同する。出口オリフィス
は剤形の製造中、または剤形による流体使用環境への医薬の送達中に設けられる
。本発明の目的で使用される表現「出口オリフィス」は、通路、開口、オリフィ
スおよび穴からなる群から選択されるものを含む。この表現は、外側のコーティ
ングまたは壁または内側のコーティングが浸蝕されるか、溶解するかまたは滲出
する物質またはポリマーにより形成されるオリフィスをも含む。該物質またはポ
リマーは、外側または内側コーティング内の浸蝕可能なポリグリコール酸または
ポリ乳酸；ゲル化フィラメント；水−除去可能なポリビニルアルコール；滲出可
能な化合物、例えば無機および有機塩、酸化物および炭水化物からなる群から選
択される流体除去可能な孔形成剤を含み得る。出口、または複数の出口は、ソル
ビトール、ラクトース、果糖、グルコース、マンノース、ガラクトース、タロー
ス、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸水素ナトリウムおよびマンニトー
ルから成る群から選択されるものの浸出し、均一な放出の大きさを有する孔−出
口オリフィスを設けることにより形成することができる。出口オリフィスは、丸
、三角形、正方形、楕円等の剤形からの医薬の一定の秤量された服用量の放出の
ための任意の形状を有することができる。剤形には、１またはそれ以上の出口を
、隔置して、または剤形の一またはそれ以上の表面に設けることができる。出口
オリフィスは、ドリル加工、例えば、機械的およびレーザーによるドリル加工に
より外側コーティング、内側コーティングまたはその両方から形成することがで
きる。部のコート、または両方により実行することができる。出口および出口を
形成するための装置は、TheeuwesとHiguchiによる米国特許3,845,770および3,91
6,899号;Saundersらによる米国特許4,063,064号;そしてTheeuwesらによる米国特
許4,088,864号に示される。出口オリフィスは、壁22によって形成されたコンパ
ートメントの内径の10%から100%まで、好ましくは30%から100%まで、最も好まし
くは50%から100%まで形成され得る。
【０２１７】 連続的な放出剤形は、延長された期間、典型的には投与時間の約０時間から約
4時間〜20時間またはそれ以上、しばしば4時間〜16時間、そしてより一般的には
4時間〜10時間にわたる期間、化合物の一定速度での放出を提供する。延長され
た期間の均一な放出の終わりに、剤形からの医薬の放出速度は、一定期間、例え
ば数時間にわたり下降するかもしれない。剤形は広範囲の適用および個々の対象
のニーズのために治療有効量の医薬を供給する。本発明の代表的な連続的放出剤
形からのプロゲステロンの放出の結果を図8に示す。これにより明らかなように
、プロゲステロンは、約15時間以内の延長された期間放出される。図8では、黒
丸が、PVP(ポリビニルピロリドン)を全く含んでいない医薬顆粒を表わす。白三
角は、10%のPVPを含んでいる医薬顆粒を表わす。また、黒四角および黒三角は、
10%のマルトースを含んでいる医薬顆粒を表わす。各場合において、剤形は、(1)
出口オリフィスに隣接した放出浴に迅速に溶解するマンニトール層、(2)実施例1
1に詳細に記載したような、リン酸水素カルシウム中の45/55重量%の比のCremoph
or EL/Myvacetに分散したプロゲステロンを含むいる医薬層、および(3)押出層の
三層の連続する系として形成される。
【０２１８】 剤形は、さらにパルス的放出プロフィールで活性薬剤を提供してもよい。図9-
13に、活性薬剤の放出の開始の遅延の変化が図示されている。それらの結果は、
実施例12-16に記載された剤形でそれぞれ達成される。偽薬層の体積を変えるこ
とによって、活性薬剤が剤形から放出する前の初期期間を制御することができた
。
【０２１９】 ０オーダー放出によると、初期の投与により、剤形は、初期期間、典型的には
数時間以下にわたり、対象の血漿中の医薬濃度を増加させ、次に、延長された期
間、典型的には4時間から24時間またはそれ以上にわたり、血漿中の医薬濃度を
比較的一定にする。本発明の剤形の放出プロフィールは、１日１回投与に相当す
る24時間の全期間にわたって、持続性放出剤形投与後24時間にわたり対象の血漿
中の医薬の定常状態濃度が治療上有効なレベルに維持されるような医薬の放出を
提供し得る。医薬の定常状態血漿レベルはほとんどの対象の中で、24時間または
ある場合には数日(例えば2-5日)後に典型的には達成され得る。
【０２２０】 本発明の医薬は、ここに記載されたような標準的放出速度分析において測定した
ところ、延長された期間にわたり均一な放出速度で医薬を放出した。対象に投与
されると、本発明の剤形は、それらが即時放出剤形の場合に比べて、延長された
期間にわたる対象の医薬血漿レベルの変化が少ない。本発明の剤形が、定期的に
１日１回をベースとして投与される場合、本発明の剤形は、医薬の定常状態血漿
レベルを提供し、その結果、24時間の期間のCmaxとCminの間の差が、24時間の期
間に本発明の剤形と同じ量の医薬を放出するように意図された即時放出剤の投与
の場合よりも、実質的に縮小される。
【０２２１】 本発明の剤形は、延長された期間にわたり一定の放出速度で活性薬剤を好まし
くは4-6時間以上放出するように適合化されてもよい。放出速度の測定は、典型
的にはin vitroで、胃の流体または腸の流体をシミュレートした酸性水中で、特
定の生物学的位置の条件のシミュレーションを提供するように行われ、且つ有限
でインクリメントの期間行い瞬間の放出速度の近似値を提供する。そのような特
定の剤形についてのin vitro放出の情報は、所望の生体内の結果を提供する剤形
の選択を助けるために使用され得る。そのような結果は血漿分析および、また利
用可能な即時放出剤形を処方するために開業医によって利用されている臨床の観
察のような現在の方法によって決定されてもよい。
【０２２２】 ここに記載されているような0オーダー放出速度プロフィールを有する本発明
の剤形は、剤形の投与後、延長された期間にわたり患者に活性薬剤の実質的に一
定の血漿濃度および持続した治療効果を与え得る。本発明の持続した放出剤形は
、対象への投与後短期間またはすぐに医薬濃度の著しいピークが特徴的に生じる
即時放出製剤に比べて、24時間の期間にわたる医薬の血漿濃度の変化がより少な
いことが実証されている。
【０２２３】 本発明の剤形は、既に記載した偽薬層によって剤形に作用の遅延した開始を直
接組み入れてもよい。特定の用途においては、偽薬層または他の医薬層設計と共
にまたはそれなしで、胃腸管内の一カ所の位置に複数の剤形を送達するのが望ま
しいであろう。これは、本発明の剤形を、関連する技術、例えばAlza株式会社（
パロアルト，カリフォルニア)のChronset（登録商標）ドラッグデリバリーシス
テムと組み合わせることにより便利に達成される。そのようなシステムは、指定
された時に目標とされた吸収部位に剤形を放出するようにプログラムすることが
できる。この技術は米国特許5 110,597号;5 223 265号;5,312,390号;5,443,459
号;5,417,682号;5,498,255号;5,531,736号;および5,800,422号に記載されている
(これらは参考文献としてここに組込まれる)。複合デリバリーシステムは、ここ
に記載された浸透剤形をChronset（登録商標）システムに組み込むことにより製
造され、様々なフォーマットでの活性薬剤の制御された放出を提供し得る。
【０２２４】 本発明のこの形態の剤形を製造するための実例となる一般的な方法を、以下、
製造例２に記載する。パーセンテージは他に記載しない限り重量パーセントであ
る。方法の変更および材料の置換が行われてもよく、これは前述の記載から明ら
かであろう。そのような材料は等価または比例する量で製造例２中で使用される
ものに代えて使用され得る。より具体的な記述は実施例でなされ、代替材料およ
び方法もそこで説明されている。
【０２２５】 製造例２ 医薬層の製造 ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel MF(Aqualon会社))「HPC」を水に添加
して、0.995グラムの水当たりHPCを5mg含む溶液を形成することによりバインダ
ー溶液を製造する。ヒドロキシプロピルセルロースが溶解するまで、該溶液を混
合する。特定のバッチサイズについては、流動床造粒機(「FBG」)のボールに必
要量の液体活性薬剤配合物および対応する量の多孔質粒子、例えばFujiCalinの
商標で市販されているリン酸水素カルシウム粒子を入れる。該液体が粒子に吸収
された後、配合物を、ポリエチレンオキシド(MW 200,000)(ポリオックス（登録
商標）N-80(ユニオン・カーバイド株式会社))(20.3%)、ヒドロキシプロピルセル
ロース(Klucel MF)(5%)、ポリオキシル40ステアレート（3%）およびクロスポビ
ドン(2%)と混合する。ボール中の半乾燥した該材料を混合した後、上記で調製さ
れたバインダー溶液を添加する。その後、該顆粒をFBG中で乾燥し、分出に適す
る同様の稠度にされる。また、該顆粒を7または10メッシュ篩で分出する。
【０２２６】 該顆粒を運搬混合機またはV-ブレンダーに移す。必要量の酸化防止剤、ブチル
ヒドロキシトルエン(「BHT」)(0.01%)および潤滑剤のステアリン酸(1%)を40メッ
シュ篩を通して分粒し、両者を運搬またはV-ブレンダーを用いて均一に分散する
まで混合し、顆粒にする（ステアリン酸について約１分間の混合、BHTについて
約10分間の混合)。
【０２２７】 浸透押出層顆粒の製造 ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910「HPMC」を水に、水1gに対してHPMC
5mgの割合で添加して、バインダー溶液を製造する。該溶液をHPMCが溶解するま
で混合する。塩化ナトリウム粉末(30%)および赤色酸化第二鉄(1.0%)をミルにか
け混合する。流動床造粒機(「FBG」)のボールに必要量のポリエチレンオキシド(
MW 7,000,000)(ポリオックス（登録商標）303)(63.7%)、HPMC(5.0%)、塩化ナト
リウムおよび赤色酸化第二鉄を入れる。該ボール中で乾燥した該材料を混合した
後、上記で調製されたバインダー溶液を添加する。その後、該顆粒をFBG中で目
的とする湿潤度（水１重量％未満）が達成されるまで乾燥する。該顆粒を7メッ
シュ篩により分出し、運搬混合機またはV-ブレンダーに移す。必要量の酸化防止
剤、ブチルヒドロキシトルエン(0.08%)を60メッシュの篩で分粒する。潤滑剤の
ステアリン酸(0.25%)を40メッシュ篩で分粒する。両材料を運搬用またはV-ブレ
ンダーを用いて均一に分散するまで混合し、顆粒にする（ステアリン酸について
約１分間の混合、BHTについて約10分間の混合)。
【０２２８】 二層コア圧縮 縦型錠剤プレス(Korschプレス)に円形で深い凹面のパンチおよびダイをセット
アップする。2つの供給ホッパーをプレス上にに置く。上記で製造された医薬層
をホッパーの一方に入れ、上記で製造された浸透押出層を残りのホッパーに入れ
る。
【０２２９】 均一な目的医薬層重量を有するコアを製造するために、製錠パラメーター(医
薬層)の初期調節を行う。均一な最終コア重量、厚さ、硬度および脆性を有する
コアを得るために、医薬層を浸透層に結合する第２層の製錠パラメーターの調節
（浸透押出層）を行う。前述のパラメーターは、充填空隙および／または力のセ
ッティングを変えることにより調節することができる。目的量の医薬を含む典型
的な錠剤は、約0.465インチの長さと約0.188インチの直径を有し得る。
【０２３０】 サブコート溶液およびサブコート系の製造 サブコート溶液は覆われたステンレス鋼容器中で製造される。適切な量のポビ
ドン(K29―32)(2.4%)およびヒドロキシプロピルセルロース(MW 80,000)(Klucel
EF(Aqualon会社))(5.6%)を、無水エチルアルコール(92%)と、生じた溶液が透明
になるまで混合する。上記で製造された二層コアを、回転穿孔パンコーティング
ユニットに入れる。コーターを始動させ、28〜36℃のコーティング温度が達成さ
れたら、上記で製造したサブコーティング溶液を、回転する錠剤床に均一に適用
する。十分な量の溶液を適用して所望のサブコート重量増加が得られたら、サブ
コーティング工程を終了する。所望のサブコート重量は、24時間の期間の放出速
度分析の中で決定されるような剤形中に残る医薬の許容され得る残余分が得られ
るように選択されるであろう。一般に、初期の医薬の投入量に対して10%未満、
より好ましくは5%未満、最も好ましくは3%の医薬が、ここに記載されたような標
準放出速度分析の24時間の試験の後に残留するのが望ましい。これは、サブコー
ト重量と、同じ二層コアを有する多くの剤形についての残留医薬との相関性によ
り決定され得るが、標準放出速度分析においては、異なるサブコート重量である
。
【０２３１】 速度制御薄膜と薄膜コーティングシステムの製造 上記で製造されたサブコートを施した二層コアを、回転穿孔パンコーティング
ユニットに入れる。コーターを始動させ、28〜38℃のコーティング温度が達成さ
れたら、下記のＡ，Ｂ，Ｃに示すコーティング溶液を、回転する錠剤床に所望の
サブコート重量増加が得られるまで均一に適用する。コーティングプロセスの全
体にわたる規則的な間隔は、重量増加が決定され、サンプル薄膜コート単位が、
放出速度分析において試験され、コーティング単位のT90が決定される。重量増
加は、放出速度分析中の厚さを変える薄膜のT90と相関関係を有する。十分な量
の溶液が適用されたら、所望のT90についての所望の薄膜重量増加の達成により
、便利に決定され、薄膜コーティングプロセスが終了する。
【０２３２】 薄膜組成物を制御する実例となる速度 A. コーティング溶液は覆われたステンレス鋼容器中で製造される。固体が完全
に溶解するまで、適切な量のアセトン(565mg)および水(29.7mg)を、poloxamer 1
88(1.6mg)および酢酸セルロース(29.7mg)と混合する。該コーティング溶液は、
適用時に約5%の固体を有する。 B. 酢酸セルロースが完全に溶解するまで、アセトン(505.4mg)を酢酸セルロース
(27.72mg)と混合する。ポリエチレングリコール3350(0.28mg)および水(26.6mg)
は個別の容器中で混合する。生じた溶液が透明になるまで、2つの溶液を一緒に
混合する。該コーティング溶液は、適用時に約5%の固体を有している。 C. 酢酸セルロースが完全に溶解するまで、アセトン(776.2mg)を酢酸セルロース
42.57mgと混合する。ポリエチレングリコール3350(0.43mg)および水40.9mgは個
別の容器中で混合する。生じる溶液が透明になるまで、2つの溶液を一緒に混合
する。該コーティング溶液は、適用時に約5%の固体を有している。
【０２３３】 薄膜コーティング系の穴あけ 薄膜コーティング系の医薬層の終わりに一つの出口ポートをあける。穴あけ加
工中、サンプルは、出口ポートのオリフィスの大きさ、位置および数について等
間隔でチェックされる。
【０２３４】 穴があけられたコーティングシステムの乾燥 上記で製造された穴をあけたコーティング系を、相対湿度オーブン(43-45%の
相対湿度)中の網棚に置かれた穿孔されたオーブントレーに置き、乾燥してコー
ティング層から残留溶媒を除去した。
【０２３５】 有色および透明オーバーコート 所望の色または透明なコーティング溶液を、覆われたステンレス鋼容器の中で
製造する。有色コートについては、溶液が均質になるまで、純水の88部を、Opad
ry II[色は重要ではない]12部と混合する。透明なコーティングについては、純
水90部がOpadry Clear 10部と溶液が均質になるまで混合する。上記で製造した
乾燥したコアを回転穿孔されるパンコーティングユニットに入れる。コーターを
始動させ、35〜45℃のコーティング温度が達成されたら、上記で製造した有色コ
ーティング溶液を、回転する錠剤床に均一に適用する。十分な量の溶液を適用し
て所望の有色オーバーコート重量増加が得られたら、有色コーティング工程を終
了する。次に、コーティング溶液を、回転する錠剤床に均一に適用する。十分な
量の溶液を適用して所望の透明オーバーコート重量増加が得られたら、透明コー
ティング工程を終了する。透明コート塗布後、流動剤（例えば、Car-nu-bo was
）を、錠剤床に適用する。
【０２３６】 上記方法の変法は、当該分野の技術者に明らかであろう。実施例は類似の方法
により製造される本発明の代表的剤形を説明するために提供する。
【０２３７】 分析 本発明の剤形を含んでいる装置からの医薬の放出速度を、下記のような標準化
された分析の中で決定し得る。該方法は、酸性化された水(pH 3)、人工の胃の流
体または人工の腸の流体のような放出液体媒体へ系を放出すること含む。特定の
試験間隔中に放出された医薬の量を定量するために、サンプル放出速度溶液の一
部をクロマトグラフィー系に注入する。医薬はC18カラム上で溶解され、問題の
医薬用の適切な波長でUV吸収によって検知される。定量は、少なくと５個の標準
ポイントを含む標準曲線のピーク面積の線形回帰分析によって行われる。
【０２３８】 試料は、USPタイプ7間隔放出装置を使用して製造される。試験すべき各システ
ム(本発明の装置)が秤量される。その後、各システムを、尖った末端を有するプ
ラスックの棒に接着する。また、各棒は放出速度ディッパーアームに取り付けら
れる。各放出速度ディッパーアームは、一つのサイクル当たり約3cmおよび2〜4
秒の振幅で作動する昇降シェーカー(USPタイプ7間隔放出装置)に固定される。シ
ステムを取り付けた棒の末端を、37℃±0.5℃に制御された一定温度水浴の中で
平衡に保たれた50mlを含む、50mlの測定用試験管に連続的に浸す。指定された各
時間間隔で、典型的には1時間または2時間の終わりに、系を新たな放出媒体を含
む次の列の試験管に移す。放出が完了するまで、そのプロセスを所望の数の感覚
で繰り返す。その後、放出された医薬を含む溶液管を取り出し、室温に冷却する
。冷却後、各管に50mlのマークを充填し、溶液の各々を徹底的に混合し、そして
高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)による分析用の試料バイアルに移す。医薬の
標準液を、5マイクログラム〜約400マイクログラムまでの範囲を包含する濃度イ
ンクリメントで調製し、HPLCによって分析する。標準濃度曲線を線形回帰分析を
使用して構築する。放出試験から得られた医薬の試料をHPLCにより分析し、医薬
の濃度を線形回帰分析により決定する。各放出間隔で放出された医薬の量を計算
する。
【０２３９】 実施例11 デリバリー・システム(図6)を、延長された期間にわたり制御されたやり方で
有益な医薬プロゲステロンを分配するために製造する。2重量%のプロゲステロン
、49重量%のポリオキシ35ヒマシ油(Cremophor EL(BASF株式会社))および49重量%
の蒸留したアセチル化モノグリセリド(Myvacet 9-45)を含む自己乳化性医薬品溶
液を製造する。その後、溶液の38%を撹拌槽中で多孔性のリン酸水素カルシウム(
FujiCalin SG)47%と混合する。エタノールに溶解したヒドロキシプロピルメチル
セルロース(HPMC E5)4パーセントを、前記混合物を含む撹拌槽へゆっくり添加し
、均一な稠度の湿潤塊が得られるまで、混合物を混合する。湿潤塊を篩過し、顆
粒が指定された湿潤レベルに達するまで、周囲条件で乾燥する。塊を再び篩過し
、10%のマルトースおよび1%のステアリン酸マグネシウムを上記顆粒に添加して
混合する。
【０２４０】 次に、各々重量基準で58.75%のカルボキシルメチルセルロースナトリウム(7H4
F)、30.0%の塩化ナトリウム、5.0%のhydroxpropylメチルセルロース(E5)、1.0%
の赤色酸化第二鉄を含む浸透層形成用組成物を、各成分を40-メッシュステンレ
ス鋼篩で篩過し、その後、Galtt流動床造粒機の中で混合し、均質の顆粒が生じ
るまで純水中の5.0%のヒドロキシプロピルセルロース(EF)溶液を噴霧することに
より製造する。これらの顆粒は、8-メッシュステンレス鋼篩で篩過し、0.25%の
ステアリン酸マグネシウムと混合する。
【０２４１】 376mgの医薬層顆粒および浸透(押出)層顆粒169mgをは、0.265"の丸ポンチおよ
びカーヴァープレスを使用して、２層の縦長のカプレットに圧縮する。該錠剤に
、フロイトＨｉ−コーターを使用して、Klucel JF5%およびエタノールの95%含む
サブコート組成物をコーティングする。サブコートの重量は約3mgである。その
後、サブコートを施した錠剤に、速度制御薄膜組成物をコーティングする。薄膜
形成組成物は、各々重量基準で39.8%のアセチル含量を有する85%の酢酸セルロー
スおよび15%のPluronic F68を含む。薄膜形成組成物アセトンに溶解し、固体5%
の溶液を形成する。薄膜形成組成物を、フロイトＨｉ−コーター中の錠剤上に噴
霧する。薄膜重量は約22mgである。最後に、出口オリフィス(230ミル)は、シス
テムの医薬層側で機械的に切る。最終的な系は、in vitroでプロゲステロンを図
5に示されるような0オーダーデリバリーで送達する。
【０２４２】 実施例12 デリバリー・システム(図7)は、遅延させたパルスとしてプロゲステロンのよ
うな有益な医薬を分配するために製造される。まず、重量基準で、2%のプロゲス
テロン、49%のCremophor ELおよび49%のMyvacet 9-45を含む自己乳化性医薬品溶
液を製造する。その後、溶液38%を、撹拌槽中、多孔性のリン酸水素カルシウム(
FujiCalin SG)47%と混合する。エタノールに溶解した4パーセントのHPMC E5を、
混合物を含む撹拌槽へゆっくり添加し、湿潤塊の均一な稠度が達成されるまで混
合物と混合する。湿潤塊を篩過し、次に、顆粒が指定された湿潤レベルに達する
まで、周囲条件で乾燥する。該塊を再び篩過し10%のマルトースおよび1%のステ
アリン酸マグネシウムを顆粒に添加し、混合する。
【０２４３】 次に、重量基準で58.75%のカルボキシルメチルセルロースナトリウム(7H4F)、
30.0%の塩化ナトリウム、5.0%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(E5)、1.0
%の赤色酸化第二鉄を含む浸透(押出)層形成組成物を、各成分を40-メッシュステ
ンレス鋼篩に通し、Galtt流動床造粒機の中で混合し、均質の顆粒が生ずるまで
、純水中の5.0%のヒドロキシプロピルセルロース(EF)溶液を噴霧することにより
製造する。該顆粒は8-メッシュステンレス鋼篩に通し、0.25%のステアリン酸マ
グネシウムと混合する。
【０２４４】 その後、偽薬層顆粒(浸透層と同じ組成を有する)50mg、医薬層顆粒195mg、お
よび浸透層顆粒165mgを、0.265"の丸ポンチおよびカーヴァープレスを使用して
三層の縦長のカプレットに圧縮する。該錠剤に、フロイトＨｉ−コーターを使用
して、Klucel JF5%およびエタノール95%を含むサブコート組成物をコーティング
する。サブコートの重量は約3mgである。その後、サブコートを施した錠剤に、
速度制御薄膜組成物をコーティングする。薄膜形成組成物は、重量基準で、39.8
%のアセチル含量を有する85%の酢酸セルロースおよび15%のPluronic F68を含む
。薄膜形成組成物をアセトンに溶解し、5%の固体の溶液を調製する。薄膜形成組
成物を、フロイトＨｉ−コーター中の錠剤に噴霧する。薄膜重量は約22mgである
。最後に、出口オリフィス(230ミル)は、システムの第一の偽薬層側に機械的に
切る。最終の系は、図9に示されるようにプロゲステロンをin vitroで2時間遅延
させたパルスで送達する。
【０２４５】 実施例13 実施例12の方法を、下記の剤形を提供するための本実施例において繰り返す。 偽薬層重量が100mgであること以外は実施例12におけるものとすべて同一の、
医薬層、浸透層および薄膜から構成される剤形が製造される。最終剤形は、図10
に示すようにプロゲステロンをin vitroで3時間の遅延させたパルスで送達する
。
【０２４６】 実施例14 実施例12の方法を、下記の剤形を提供するための本実施例において繰り返す。 偽薬層重量が155mgであること以外は実施例12におけるものとすべて同一の、
医薬層、浸透層および薄膜から構成される剤形が製造される。最終剤形は、図11
に示すようにプロゲステロンをin vitroで５時間の遅延させたパルスで送達する
。
【０２４７】 実施例15 実施例12の方法を、下記の剤形を提供するための本実施例において繰り返す。 偽薬層重量が250mgであること以外は実施例12におけるものとすべて同一の、
医薬層、浸透層および薄膜から構成される剤形が製造される。最終剤形は、図12
に示すようにプロゲステロンをin vitroで６〜７時間の遅延させたパルスで送達
する。
【０２４８】 実施例16 実施例12の方法を、下記の剤形を提供するための本実施例において繰り返す。 偽薬層重量が155mgであること、医薬層顆粒が、36%の実施例12に記載された医
薬品溶液、44%のリン酸カルシウム、4%のHPMC E5、l%のステアリン酸マグネシウ
ムおよび15%のマルトースからなること、および速度制御薄膜重量が105mgである
こと以外は実施例12におけるものとすべて同一の、医薬層、浸透層および薄膜か
ら構成される剤形が製造される。最終剤形は、図13に示すようにプロゲステロン
をin vitroで10時間の遅延させたパルスで送達する。
【０２４９】 実施例17 記載した一般的な方法に従い、下記の製剤を、図６および図７に示す剤形に組
み込むために製造する。パーセンテージは他に記載しない限り重量パーセントで
ある。polyox 303押出層を図7に示す剤形のための障壁または遅延層(時に偽薬層
と記載する)として、および図6および7に示す両剤形中の膨張可能または押出層
として使用する。製錠は、カーヴァー・プレスにより4分の1トンの圧力で行う。
【０２５０】 ポリオックス303押出および遅延層配合物 ポリオックス303 63.68% 塩化ナトリウム 30% HPMC E5 5% 赤色酸化第二鉄 1% ステアリン酸マグネシウム 0.25% BHT 0.08%
【０２５１】 ポリオックス303製剤: ポリオックス、NaClおよび酸化物を、Giatt流動床造粒機中で混合し、均質の
顆粒が形成されるまで、純水中の5%のHPMC E5溶液を噴霧する。これらの顆粒を1
6-メッシュステンレス鋼篩に通し、ステアリン酸マグネシウムとBHTを混合する
。
【０２５２】 医薬錠剤の溶解のためのFujiCalin製剤 A B C D E FujiCalin SG 52% 52% 47% 47% 44% Cremophor El - 20.6% 18.6% 18.6% 17.6% Cremophor RH 20.6% -- -- -- -- Myvacet 9-45 20.6% 20.6% 18.6% 18.6% 17.6% プロゲステロン 0.84% 0.84% 0.76% 0.76% 0.72% HPMC E5 4% 4% 4% 4% 4% PVP XL -- -- 10% -- 15% マルトース -- -- -- 10% -- Mgステアリン酸塩 1% 1% 1% 1% 1%
【０２５３】 FujiCalin錠剤の製造: プロゲステロン、CremophorおよびMyvacetを、混合ボール中で合わせ、40C水
浴中、磁気撹拌棒で3時間混合することにより溶解する。生じた溶液を、機械的
な混合ボール(KitchenAid mixer)中のFujiCalin顆粒に混合しながらゆっくり添
加する。混合を10分間続けて、エタノールで湿潤造粒したHPMC E5を添加する。
生じた塊を、20-メッシュ篩に通して、周囲条件下で一晩乾燥させる。乾燥した
材料は、20-メッシュ篩を通して再び篩過する。また、乾燥した顆粒は、10分間
ローラーミキサー上でPVP XLと混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを
添加する。また、混合物をさらに2分間ローラーミキサー上で混合する。生じた
材料は製錠に適している。ダイ部品からの錠剤の放出を促進するために、少量の
マンニトールを錠剤化される医薬配合物の外表面に適用してもよい。製錠はカー
ヴァープレスを用いて4分の1トンの圧力で行う。
【０２５４】 USP浴中で開発した人工の胃の流体に上記の様々な医薬形態を含む錠剤の分解
プロフィールを、図14に示す。円は製剤Aを、逆三角形は製剤Bを、正方形は製剤
Cを、ダイヤモンドは製剤Dを三角形は製剤Eを表わす。
【０２５５】 パルス系製錠: 前記配合物を含み簡潔した剤形の三層錠剤を、実施例11に記載された一般的な
方法によって製造する。剤形は、偽薬/バリヤー層中の材料の量に依存して遅延
期間が変動するプロゲステロンのパルス的デリバリーを提供する。
【０２５６】 医薬錠剤製剤のためのNeusilin製剤 G/K H/L I/M J Neusilin US2 34% 36% 38% 40% Cremophor El 24.99% 26.46% 27.93% 29.4% Myvacet 9-45 24.99% 26.46% 27.93% 29.4% プロゲステロン 1.02% 1.08% 1.14% 1.2% Acdisol又はPVP XL 15% 10% 5% 0%
【０２５７】 Neusilin錠剤製造: 上記の配合を有するNeusilin錠剤を、ステアリン酸マグネシウムとの混合ステ
ップが排除されること以外は、上記のFujiCalinのために記載された方法と類似
する方法で製造する。製剤G，HおよびIはAcdisolを用いて形成する。製剤K，Lお
よびMからPVP XLを用いて形成する。製錠は4分の1トン圧力でカーヴァープレス
で行う。錠剤は、マンニトールの使用せずにダイから容易に放出される。様々な
製剤のための分解プロフィールを図15に示す。黒丸は製剤Gを表わす、逆三角は
製剤Hを表わし、黒四角は製剤Iを表わし、白丸は製剤Kを表わし、白逆三角は製
剤Lを表わし、白四角は製剤Mを表わす。黒ダイヤ形は製剤Jを示す。
【０２５８】 パルス系製錠 三層錠剤を実施例11に記載されている方法により製造し、重量比85/15の酢酸
セルロース/Pluronics F68の半透性薄膜でコーティングする。三層パルス剤形の
代表的な放出プロフィールを。、5%のAcdisolを有し、50/15mg、250/22mgおよび
155/16mgの障壁/薄膜層重量を有し、l、5および10時間の遅延期間を各々提供す
る配合物について図16に示す
【０２５９】 実施例18 この実施例は、剤形の様々な層が従来の製錠装置で錠剤化され得ることを説明
する。実験用製剤は医薬なしで、図7の中で図示されるような三層剤形で10kgの
バッチとして製造される。三層錠剤は、11のステーションを有する多重ステーシ
ョン三層錠剤プレスで形成される。プレスは5rpmで操作され、第1の層(浸透押層
)、第2の層(偽薬/粒子)および第3の層(障壁)のために利用された圧縮力は、それ
ぞれ100、100および4,000Nである。各錠剤中の重量は、浸透/偽薬(粒子)/障壁層
がそれぞれ75/160/125 mgである。製造された錠剤は、キャビティ壁またはパン
チにつくことがなく、製錠キャビティから放出される。
【０２６０】 Neusilin US2 55.8% Cremophor El 18.6% Myvacet 9-45 18.6% Acdisol 4.5% ステアリン酸 2.0% Mgステアリン酸塩 0.5%
【０２６１】 粒子層製造: この実施例において、医薬は粒子層に含まれていなかった。 CremophorおよびMyvacetを機械的なミキサーを備えた大きな鋼ポットの中で20
分間と混合する。大きなホーバートミキサー内で、Neusilin粉末をボールに添加
し、該粉末にCremophor/Myvacet混合物を、漏斗を用いて５分間かけてゆっくり
添加する。この間、撹拌を続ける。ボールの側面の材料を下へこすり落とし、混
合物を2分間より長く混合する。その後、材料をGerrico V型混合機に移す。また
、Acdisolおよびステアリン酸を添加する。生じた塊を5分間混合し、その後、ス
テアリン酸マグネシウムを添加して、塊を１分より長く混合する。該混合材料は
容易に流動し、製錠プレスのホッパーに直接投入してもよい。
【０２６２】 (医薬)/particle層としての上記配合物および上記障壁および押出層のための
ポリオックス配合物から製造された三層錠剤を、前記のように20mg、31mg、41mg
および57mgの80/20の酢酸セルロース/Pluronics F68半透性コーティングおよび1
90ミルの出口オリフィス形成して製造した。それらの系の放出プロフィール(医
薬が存在しないため、出されたCremophorでは測定された)を、図17に示す。黒丸
は20mgの薄膜コートに相当する、黒逆三角形は31mgの薄膜コートに相当し、黒四
角は41mgの薄膜コートに相当し、黒ダイヤ形は57mgの薄膜コートに相当する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の一つの実施態様による剤形である。
【図２】 図2A、2Bおよび2Cは、本発明のデリバリーデバイス(device)の第
二の実施態様を図示する; 図2Aの中の装置は不溶性の材料またはバンドを含まな
い活性薬剤配合物マトリックスを表し、図2Bの装置は、胃の中に入れる前の製剤
形態としてのバンドを有する装置を表わし、図2Cは、そこに吸着された液体の活
性薬剤を有する多孔質粒子を図示する。
【図３】 胃の中で膨張した後の最初に膨潤した状態の図2Bの装置を図示す
る。
【図４】 図４Aおよび図４Bは、装置が流動性の使用環境で浸蝕された、後
の工程における図3の装置を図示する。
【図５】 図5A-5Dは、剤形の表面で多数の不溶性のバンドを有している本
発明の実施態様を図示する。
【図６】 活性薬剤の0オーダー放出に適合させた本発明の第三の実施態様
のデザインの一つの剤形を図示する。
【図７】 活性薬剤の遅延させたパルス的送達に適合させた本発明の第三の
実施態様の別のデザインの剤形を図示する。
【図８】 0オーダー放出を有する本発明の代表的な剤形からの活性薬剤プ
ロゲステロンの放出プロフィール(時間の関数としての放出率)を図示する。
【図９】 遅延させたパルス的放出を有する本発明の代表的剤形のための活
性薬剤プロゲステロンの放出プロフィール(時間の関数としての放出された薬剤
のパーセント)を図示する、ここで初期の遅延は2時間であり、剤形は実施例12に
記載されている。
【図１０】 遅延させたパルス的放出を有する本発明の代表的剤形のための
活性薬剤プロゲステロンの放出プロフィール(時間の関数としての放出された薬
剤のパーセント)を図示する、ここで初期の遅延は3時間であり、剤形は実施例13
に記載されている。
【図１１】 遅延させたパルス的放出を有する本発明の代表的剤形のための
活性薬剤プロゲステロンの放出プロフィール(時間の関数としての放出された薬
剤のパーセント)を図示する、ここで初期の遅延は4〜5時間であり、剤形は実施
例14に記載されている。
【図１２】 遅延させたパルス的放出を有する本発明の代表的剤形のための
活性薬剤プロゲステロンの放出プロフィール(時間の関数としての放出された薬
剤のパーセント)を図示する、ここで初期の遅延は6〜7時間であり、剤形は実施
例15に記載されている。
【図１３】 遅延させたパルス的放出を有する本発明の代表的剤形のための
活性薬剤プロゲステロンの放出プロフィール(時間の関数としての放出された薬
剤のパーセント)を図示する、ここで初期の遅延は約10時間であり、剤形は実施
例16に記載されている。
【図１４】 実施例17および18に記載された剤形に関する様々な溶解および
放出プロフィールを図示する。
【図１５】 実施例17および18に記載された剤形に関する様々な溶解および
放出プロフィールを図示する。
【図１６】 実施例17および18に記載された剤形に関する様々な溶解および
放出プロフィールを図示する。
【図１７】 実施例17および18に記載された剤形に関する様々な溶解および
放出プロフィールを図示する。
【符号の説明】
１…剤形、 ２…粒子、 ４…表面孔、 ６…活性薬剤配合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/167 Ａ６１Ｋ 31/167 31/192 31/192 31/198 31/198 31/341 31/341 31/365 31/365 31/401 31/401 31/4164 31/4164 31/445 31/445 31/519 31/519 31/522 31/522 31/65 31/65 38/00 45/00 45/00 47/04 47/04 47/12 47/12 47/30 47/30 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 15/10 15/10 25/24 25/24 29/00 29/00 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 37/06 37/06 Ａ６１Ｋ 47/02 // Ａ６１Ｋ 47/02 37/02 (31)優先権主張番号 ６０／１１３，７５０ (32)優先日 平成10年12月23日(1998．12．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ドング リアング−チャング アメリカ合衆国、カリフォルニア州 94086、サニーベイル、レオタ アベニュ ー 181 (72)発明者 ポルロック ドーブ クリスタル アメリカ合衆国、カリフォルニア州 94043、マウンテン ビュー 15番、グラ ナダ ドライブ 120 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA55 AA94 BB01 CC01 CC03 CC04 CC05 CC11 CC17 CC21 CC29 CC32 CC35 DD22 DD26 DD27 DD41 EE01 EE09 EE32 EE33 EE36 EE38 FF03 FF31 FF34 FF68 GG09 4C084 AA02 AA17 BA28 DA11 MA05 MA37 MA41 MA52 NA10 NA11 NA12 NA13 ZA702 ZB082 ZB332 ZB352 ZC352 4C086 AA01 AA02 BA03 BA17 BC07 BC21 BC36 CB05 CB07 DA29 MA01 MA04 MA07 MA37 MA41 MA52 NA10 NA11 NA12 NA13 ZA12 ZA70 ZA81 ZB08 ZB11 ZB33 ZB35 ZC13 ZC33 ZC35 4C206 AA01 AA02 DA24 DA25 FA09 FA27 FA56 GA31 HA31 MA01 MA04 MA05 MA57 MA61 MA72 NA10 NA11 NA12 NA13 ZA70 ZB11 ZB33 ZB35 ZC33 ZC35

Claims (63)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 内部孔を有する複数の粒子および該孔中の液体活性薬剤配合物
    を含む剤形であって、該粒子が、圧縮可能であり、圧縮工程の間、孔内の液体活
    性薬剤配合物を実質的に全て保持するように適合化された剤形。
  2. 【請求項２】 前記粒子がリン酸水素カルシウムまたはマグネシウムアルミノ
    メタケイ酸塩から形成される請求項1記載の剤形。
  3. 【請求項３】 前記粒子が下記一般式のリン酸水素カルシウムから形成される
    請求項２記載の剤形。 CaHPO4・mH2O （式中、mは0≦m≦2.0の関係を満たす）
  4. 【請求項４】 前記粒子が、20 m2/g〜60 m2/gの比表面積、l.5 ml/g以上の見
    掛比容積、0.7ml/g以上の吸油度、0.1μ〜5μの一次粒子径、および2μ〜10μの
    一次粒子の凝集体である二次粒子の平均粒子径を有する鱗粉状リン酸水素カルシ
    ウムの噴霧乾燥により形成される請求項３記載の剤形。
  5. 【請求項５】 前記粒子が、少なくとも1.5ml/gの比体積、少なくとも20 m2/g
    のBET比表面積および少なくとも0.7ml/gの吸水度を有するリン酸水素カルシウム
    である請求項3または4記載の剤形。
  6. 【請求項６】 前記粒子が、40メッシュより小さい粒子が100％、100メッシュ
    より小さい粒子が50%-100%、および200メッシュより小さい粒子が10〜60%の粒度
    分布を有する請求項3〜5のいずれか１項に記載の剤形。
  7. 【請求項７】 前記粒子が、40メッシュより小さい粒子が100％、100メッシュ
    より小さい粒子が60%〜90%、200メッシュより小さい粒子が20%〜60%である粒度
    分布を有する請求項6記載の剤形。
  8. 【請求項８】 前記粒子が、0.4〜0.6g/mlのかさ密度、30〜50 m2/gのBET表面
    積、1.5 ml/gより大きい比体積、及び少なくとも50オングストロームの平均孔
    径を有する前記請求項のいずれか１項に記載の剤形。
  9. 【請求項９】 前記粒子が、1.5ml/g〜5ml/gの嵩比体積、20 m2/g〜60 m2/gの
    BET比表面積、少なくとも0.7ml/gの吸水度、及び少なくとも70ミクロンの平均粒
    径を有するリン酸水素カルシウムである請求項3記載の剤形。
  10. 【請求項１０】 前記粒子が、下記一般式によって表わされるマグネシウムア
    ルミノメタケイ酸塩である請求項2記載の剤形。 Al2O3MgO・2SiO2・nH2O （式中、nは0≦n≦10の関係を満たす）
  11. 【請求項１１】 前記粒子が、マグネシウムアルミノメタケイ酸塩粉末を含む
    請求項10記載の剤形。
  12. 【請求項１２】 前記粒子が、FujiCalin（登録商標）、Neusilin(商標)また
    はそれの組み合わせから形成される請求項1〜11のいずれか１項に記載の剤形。
  13. 【請求項１３】 前記剤形が、有機酸、無機酸および塩基を含む群の一または
    それ以上から選択されるpH調整剤を含む前記請求項のいずれか１項に記載の剤形
    。
  14. 【請求項１４】 前記剤形がキレート剤を含む前記請求項のいずれか１項に記
    載の剤形。
  15. 【請求項１５】 前記粒子がFujiCalin（登録商標）から形成され、且つ前記
    剤形が有機酸、キレート剤またはその組み合わせを含む前記請求項のいずれか１
    項に記載の剤形。
  16. 【請求項１６】 前記液体活性薬剤配合物の重量パーセントが、該剤形の総重
    量の少なくとも5重量%である前記請求項のいずれか１項に記載の剤形。
  17. 【請求項１７】 前記剤形が、液体活性薬剤配合物の対象への投与時の急速な
    放出に適合化されている前記請求項のいずれか１項に記載の剤形。
  18. 【請求項１８】 前記活性薬剤が、低い水溶性を有する活性薬剤から選択され
    る前記請求項のいずれか１項に記載の剤形。
  19. 【請求項１９】 前記活性薬剤が、クエン酸シルデナフィル、アセトアミノフ
    ェン、イブプロフェンまたはケトプロフェンである請求項18記載の剤形。
  20. 【請求項２０】 前記粒子が剤形中で自己結合性である前記請求項のいずれか
    １項に記載の剤形。
  21. 【請求項２１】 ゼラチンカプセルの形態であり、前記粒子が液体中に分散さ
    れて、ゼラチンカプセルに入れるように適合化したペーストを形成し、且つ該粒
    子が少なくとも1.5ml/gの比体積、少なくとも20 m2/gのBET比面積、および少な
    くとも0.7ml/gの吸水度を有するリン酸水素カルシウム；またはマグネシウムア
    ルミノメタケイ酸塩である前記請求項のいずれか１項に記載の剤形。
  22. 【請求項２２】 前記粒子と共にペーストを形成するための液体が前記液体活
    性薬剤配合物の液体と同じである請求項21記載の剤形。
  23. 【請求項２３】 前記粒子が生体内浸蝕可能な担体中に分散するように適合化
    された請求項1〜16のいずれか１項に記載の剤形。
  24. 【請求項２４】 前記生体内浸蝕可能な担体が延長された期間にわたり対象の
    胃内に保持されるように胃からの流体を吸収して膨張する請求項23記載の剤形。
  25. 【請求項２５】 前記生体内浸蝕可能な担体が、胃環境の流体に接すると膨張
    する膨潤可能な水溶性ポリマーおよび親水性物質の混合物により形成されたポリ
    マーマトリックスを含む請求項23または24の剤形。
  26. 【請求項２６】 剤形中に、延長された期間対象の胃の中に剤形が残るのを促
    進する剛性または半剛性の部分を提供するために、マトリックスの膨潤が抑制さ
    れる剛性または半剛性のセグメントを前記マトリックスに形成する請求項25記載
    の剤形。
  27. 【請求項２７】 前記剤形の剛性または半剛性の部分が、水透過性が低く、前
    記マトリックスの表面の一部を規制するバンドとして形成され、ポリマーマトリ
    ックスのバンドが形成された部分と共に、剤形の剛性または半剛性のセグメント
    を形成する１またはそれ以上不溶性の材料を含む請求項26記載の剤形。
  28. 【請求項２８】 前記剤形が、(a)多孔質粒子へ吸着された治療上有効な量の
    液体活性薬剤配合物、(b) 多孔質粒子が分散したポリマーマトリックス、該ポリ
    マーマトリックスは、高分子量の水溶性高分子および親水性物質を含み、該ポリ
    マーマトリックスは使用環境にさらされるための外部表面を有している、及び(c
    )ポリマーマトリックスの外部の表面の一部を規制する不溶性材料のバンドを含
    む請求項23〜27のいずれか１項に記載の剤形。
  29. 【請求項２９】 前記親水性物質が水不溶性のポリマーであり、前記ポリマー
    マトリックスが、ポリマーでない水溶性の賦形剤および10,000グラム/mol未満の
    分子量のポリマーをさらに含む請求項28記載の剤形。
  30. 【請求項３０】 前記水溶性高分子量ポリマーの重量パーセントが約10〜50重
    量パーセントであり、前記親水性物質の重量パーセントが約5〜70重量パーセン
    トである請求項28または請求項29の剤形。
  31. 【請求項３１】 前記剤形が、延長された期間物理的な完全性を維持しながら
    胃の中で膨潤する第一の部分と、延長された期間胃の中で剤形の保持を促進する
    、浸蝕可能でない、非ゲル形成性の第二の部分を有する、ゲル形成性の浸蝕可能
    なポリマーマトリックス中の複数の多孔質粒子内の液体活性薬剤配合物の単一の
    圧縮した分散体を含む請求項23〜30のいずれか１項に記載の剤形。
  32. 【請求項３２】 前記水溶性高分子の数平均分子量が、約100,000〜20,000,00
    0g/molの間である請求項25〜31のいずれか１項に記載の剤形。
  33. 【請求項３３】 前記水溶性高分子が、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプ
    ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
    ルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、カルシウムカルボキシメ
    チルセルロース、メチルセルロース、ポリアクリル酸、マルトデキストリン、あ
    らかじめゼラチンで覆われたデンプンまたはポリビニルアルコールを含む群の一
    またはそれ以上である請求項32記載の剤形。
  34. 【請求項３４】 前記親水性物質が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、
    微結晶性セルロース、架橋したナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセ
    ルロース、セルロース繊維、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸、
    架橋したアンバーライト樹脂、アルギン酸塩、コロイド状ケイ酸アルミニウムマ
    グネシウム、コーンスターチ顆粒、コメデンプン粒、ジャガイモデンプン粒また
    はナトリウムカルボキシメチルデンプンを含む群の一またはそれ以上である請求
    項25〜33のいずれか１項に記載の剤形。
  35. 【請求項３５】 胃の保持に適合された請求項23〜34のいずれか１項に記載の
    剤形。
  36. 【請求項３６】 前記活性薬剤が、抗ウイルス剤、抗生物質、抗糖尿病剤、高
    血糖症薬、低血糖薬、抗うつ薬、抗肥満剤、免疫抑制薬、抗糖尿病薬または抗真
    菌剤を含む群の一またはそれ以上である請求項23〜35のいずれか１項に記載の剤
    形。
  37. 【請求項３７】 前記活性薬剤が、アシクロビル、ガンシクロビル、シメチジ
    ン、ラニチジン、カプトプリル、メチルドーパ、セレギリン、ミノサイクリン、
    メトホルミン、ブプロピオン、オルリスタット、シクロスポリン、シクロスポリ
    ンメトホルミン、フェキソフェナジン、またはそれの薬学的に許容され得る塩の
    １またはそれ以上である請求項36記載の剤形。
  38. 【請求項３８】 液体製剤中の前記多孔質粒子から前記活性薬剤を胃腸管に少
    なくとも3時間にわたり放出する請求項23〜37のいずれか１項に記載の剤形。
  39. 【請求項３９】 胃が空になるのを遅らせる薬剤を含む請求項23〜38のいずれ
    か１項に記載の剤形。
  40. 【請求項４０】 前記胃の空になる遅らせる薬剤が、抗コリン作動性薬剤、メ
    チルセルロース、グアーゴム、脂肪および炭素数l0〜15の脂肪酸から選択される
    請求項39記載の剤形。
  41. 【請求項４１】 液体活性薬剤配合物の持続した放出のため対象の胃の中で延
    長された期間保持されるように適合化された請求項23〜40のいずれか１項に剤形
    。
  42. 【請求項４２】 そこに形成されたまたは形成され得る出口オリフィスを有し
    、その少なくとも一部が半透性である、キャビティを画する壁；該出口オリフィ
    スから離れた位置にあり、且つ該壁の半透性の部分と流体が連絡する、キャビテ
    ィ内に配置された膨張可能な層；該出口オリフィスに隣接してキャビティ内に配
    置され、膨張可能な層と直接または間接的に接触する医薬層を含む活性薬剤のた
    めの剤形であって、該医薬層が請求項１〜１６のいずれか１項に記載された剤形
    により規定される形態である剤形。
  43. 【請求項４３】 前記出口オリフィスと前記医薬層の間に偽薬層を有する請求
    項42に記載の剤形。
  44. 【請求項４４】 前記壁の内表面と、少なくとも空洞内にある医薬層の外表面
    の間に流動促進層が介在する請求項42または請求項43に記載の剤形。
  45. 【請求項４５】 少なくとも1つの不活性層により分離された少なくとも2つの
    医薬層を有する請求項42〜44のいずれか１項に記載の剤形。
  46. 【請求項４６】 各々が異なる活性薬剤を含む少なくとも2つの医薬層を有す
    る請求項42〜45のいずれか１項に記載の剤形。
  47. 【請求項４７】 前記医薬層の液体活性薬剤配合物が自己乳化性製剤を含む請
    求項42〜44のいずれか１項に記載の剤形。
  48. 【請求項４８】 前記活性薬剤が低い水溶性を有している請求項47記載の剤形
    。
  49. 【請求項４９】 医薬層の液体活性薬剤が吸収増強剤を含む請求項42〜48のい
    ずれか１項に記載の剤形。
  50. 【請求項５０】 液体活性薬剤配合物が前記医薬層の重量の少なくとも30%を
    含む請求項42〜49のいずれか１項に記載の剤形。
  51. 【請求項５１】 対象への投与時の液体活性薬剤配合物の持続した放出に適合
    化された請求項42〜50のいずれか１項に記載の剤形。
  52. 【請求項５２】 対象への投与時の液体活性薬剤配合物のパルス的放出に適合
    化された請求項42〜50のいずれか１項に記載の剤形。
  53. 【請求項５３】 前記剤形が、単一の経口投与剤形である前記請求項のいずれ
    か１項に記載の剤形。
  54. 【請求項５４】 前記粒子が微結晶性セルロースまたは二酸化ケイ素から形成
    される。請求項1、13、14、16-20および23-53のいずれか１項に記載の剤形。
  55. 【請求項５５】 内部に液体活性薬剤配合物を吸着した多孔性のリン酸水素カ
    ルシウム粒子約1〜50重量％、数平均分子量がモル当たり約100,000〜20,000,000
    グラムであるポリエチレンオキシドポリマー約5〜50重量％、およびヒドロキシ
    プロピル含有量がヒドロキシプロピルセルロースの約10重量％と約13重量％の間
    であるヒドロキシプロピルセルロースポリマー約5〜60重量パーセントを含有し
    、前記多孔質粒子が、比表面積が20 m2/g から60 m2/gであり、見掛比体積が1.5
    ml/g以上であり、吸油度が0.7ml/g以上であり、平均粒径が70ミクロン以上であ
    るリン酸水素カルシウムを含み、リン酸水素カルシウムが次式：CaHPO4・mH2O（
    式中、mは0≦m≦2.0の関係を満たす）で表わされる組成物。
  56. 【請求項５６】 複数の多孔質粒子へ吸着された液体の活性薬剤配合物を含む
    組成物であって、該粒子が、比表面積が20 m2/g から60 m2/gであり、見掛比体
    積が1.5ml/g以上であり、吸油度が0.7ml/g以上であり、一次粒子径が0.1μ〜5μ
    、一次粒子の凝集体である二次粒子中の平均粒子径が2〜10μである鱗粉状のリ
    ン酸水素カルシウムを噴霧乾燥することにより形成され、該鱗粉状のリン酸水素
    カルシウムが一般式：CaHPO4・mH2O（式中、mは0≦m≦2.0の関係を満たす）で表
    わされる組成物であって、生体内浸蝕可能な担体に分散され、延長された期間に
    わたり使用環境に該粒子を放出する組成物。
  57. 【請求項５７】 請求項1〜11のいずれか１項に記載された内部孔を有する複
    数の粒子を、液体活性薬剤配合物と接触させ、該活性薬剤配合物から液体をすべ
    て除去することなく該粒子を剤形に圧縮することを含む剤形の製造方法。
  58. 【請求項５８】 前記粒子が、20 m2/g〜60 m2/gの比表面積、l.5 ml/g以上の
    見掛比容積、0.7ml/g以上の吸油度、0.1μ〜5μの一次粒子径大きさ、および2μ
    〜10μの一次粒子の凝集体である二次粒子の平均粒子径を有し、下記の一般式：
    CaHPO4・mH2O （式中、mは0≦m≦2.0の関係を満たす）で表される鱗粉状リン酸水素カルシウム
    の噴霧乾燥により形成される球状のリン酸水素カルシウム粒子である請求項57に
    記載の方法。
  59. 【請求項５９】 前記液体活性薬剤配合物の液体の80%未満が、圧縮工程の前
    に除去される請求項56または57に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 複数の多孔質粒子の中に活性薬剤の液体の製剤を吸着させ、
    前記粒子は請求項58に記載したように形成され、生体内浸蝕可能な担体の全体に
    分散されることを含む剤形からの活性薬剤の放出を促進する方法。
  61. 【請求項６１】 多孔質粒子へ吸着された液体活性薬剤配合物を含む剤形から
    の活性薬剤の急速な放出を促進する方法であって、該多孔質粒子の溶解速度がpH
    感受性であり、投与後に多孔質粒子の微小環境におけるpHを多孔質粒子の溶解速
    度を増加させるpHに偏らせるために、剤形にpH調整剤を入れることを含む方法。
  62. 【請求項６２】 前記pH調整剤が有機酸、無機酸または塩基である請求項61に
    記載の方法。
  63. 【請求項６３】 前記粒子がリン酸水素カルシウムであり、前記pH調整剤が有
    機酸である請求項61または請求項62に記載の方法。
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