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JP2002521370A - フタラジン誘導体ホスホジエステラーゼ４阻害剤 - Google Patents

フタラジン誘導体ホスホジエステラーゼ４阻害剤

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Publication number
JP2002521370A
JP2002521370A JP2000561174A JP2000561174A JP2002521370A JP 2002521370 A JP2002521370 A JP 2002521370A JP 2000561174 A JP2000561174 A JP 2000561174A JP 2000561174 A JP2000561174 A JP 2000561174A JP 2002521370 A JP2002521370 A JP 2002521370A
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JP
Japan
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mmol
methoxy
dichloro
ylmethyl
pyridin
Prior art date
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Pending
Application number
JP2000561174A
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English (en)
Inventor
ナポレターノ，マウロ
ノルチーニ，ガブリエル
グランチーニ，ジャンカルロ
ペランチーニ，フランコ
レアリ，ジャン，マルコ
モラッツォーニ，ガブリエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zambon Group SpA
Original Assignee
Zambon Group SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Group SpA filed Critical Zambon Group SpA
Publication of JP2002521370A publication Critical patent/JP2002521370A/ja
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 ＺはＮＨ、メチレン、又は任意に分岐していてもよい及び／又は不飽和であってもよい及び／又は（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル残基を中間にはさんでいてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン鎖；Ａは一以上の置換基で置換されていてもよいフェニル若しくは複素環（ここで前記置換基はオキソ基、ニトロ基、カルボキシ基及びハロゲン原子から選択される）、又はＣＯＲ4基（Ｒ4はヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又は一個若しくは二個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはヒドロキシで任意に置換されていてもよいアミノ）；Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；Ｒ1は、「実線プラス点線」が二重結合の場合存在せず、「実線プラス点線」が単結合の場合には、（ａ）水素；（ｂ）アリール、複素環若しくは基ＣＯＲ5で任意に置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここでＲ5はヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又はヒドロキシアミノ）； 【化２】 （ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル；Ｒ2は、「実線プラス点線」が単結合の場合、二個の水素原子又は一個の＝Ｏ基で、「実線プラス点線」が二重結合の場合には、Ｒ2は水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミド、任意に置換されていてもよいアリール若しくは複素環、又は任意に分岐していてもよい及び／又はアリール若しくは複素環で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、(Ｃ２〜Ｃ８)アルケニル若しくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；アリールオキシ、複素環オキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、一個若しくは二個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されたアミノ、アリールアミノ、複素環アミノ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ；Ｒ3は、水素、又は任意にヒドロキシ、オキソ、アリール、若しくは複素環で置換されていてもよく且つ任意的に一個以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基を中間にはさんでいてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル若しくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル基］で表される化合物、式（Ｉ）の化合物のＮ→Ｏ誘導体、及びそれらの医薬として許容しうる塩。 【効果】 式（Ｉ）の化合物、そのＮ→Ｏの誘導体及びそれらの医薬として許容しうる塩はＰＤＥ４阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はフタラジン誘導体、フタラジン誘導体を含む医薬組成物、及びホスホ
ジエステラーゼ４阻害剤としてのフタラジン誘導体の利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホスホジエステラーゼは、ｃＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸
）の加水分解による不活化の主要機構の基礎となるアイソエンザイム・ファミリ
ーである。ｃＡＭＰは、多くのホルモン、神経伝達物質及び薬剤に対する生物学
的応答を媒介する第二メッセンジャーであることが示されている［クレブス・エ
ンドクリノロジー第四回国際会議録、エクセプタメディカ、１７〜２９、１９７
３］。細胞表面に適切な作用物質が結合すると、アデニル酸シクラーゼが活性化
し、Ｍｇ2+−ＡＴＰがｃＡＭＰに変化する。ｃＡＭＰは、アレルギー性及び非ア
レルギー性の各種呼吸器系疾患の病理・生理に寄与する細胞のすべてではないに
しても、大多数の活性を調節する。この結果、当然ｃＡＭＰ濃度の増加は、気道
平滑筋弛緩、マスト細胞メディエータ放出阻害（好塩基性顆粒細胞）、好中球及
び好塩基性球の脱顆粒の抑制、単球及びマクロファージの活性化の阻害等の有益
な効果をもたらす。従って、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、又はホスホ
ジエステラーゼを阻害可能な化合物は、気道平滑筋及び多数の炎症細胞の望まし
くない活性化を抑制することもありうると考えられる。
【０００３】 ホスホジエステラーゼ・ファミリーには、他と明確に区別されるアイソエンザ
イム群、即ち、気道平滑筋及び炎症細胞のｃＡＭＰの加水分解に特異的なホスホ
ジエステラーゼ４（以下ＰＤＥ４と称する）がある（バーンズ編、喘息の新薬、
トルフィー著「ホスホジエステラーゼ・アイソエンザイム：新規抗喘息剤の潜在
的ターゲット」ＩＢＣテクニカルサービス、１９８９）。この酵素についての研
究は、酵素阻害が単球及び好中球の活性化の阻害と同様に、気道平滑筋弛緩のみ
ならず、マスト細胞抑制、好塩基性球及び好中球の脱顆粒化をもたらすことを示
している。このように、ＰＤＥ４阻害剤は喘息の治療において有効である。この
ような化合物は、アレルギー性及び非アレルギー性の種々の呼吸器系疾患の治療
へのユニークなアプローチを提供し、現行の治療と比較して顕著な治療優位性を
有する。
【０００４】 腫瘍壊死因子（以下ＴＮＦαと称する）、即ち種々の細胞によって生産される
早期炎症活性を有するサイトカインの過剰或いは不規則な生産は、成人呼吸窮迫
症候群（ＡＲＤＳ）や慢性肺炎症疾患等、多数の疾病の媒介又は増悪に影響を与
える。従って、ＴＮＦαの好ましくない効果をコントロールできる化合物、即ち
このサイトカイン阻害剤は、多数の疾病に対して有効であると考えられる。 特許出願ＥＰ−７２２９３６（エーザイ）は、とりわけ次式：
【０００５】
【化５】
【０００６】 （式中、ｎは０〜４；Ｒ1は置換されていてもよい低級アルコキシ若しくはシク
ロアルキル又は−ＯＲ9基であって、Ｒ9は置換されていてもよいアリールアルキ
ル基、Ｘは−Ｎ＝又は−ＮＲ6−で、Ｒ6は水素、低級アルキル基又は置換されて
いてもよいアリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル基；Ｙは−ＣＯ又
は−ＣＢ＝で、ＢはＮＲ7Ｒ8であり、Ｒ7及びＲ8の一方はＨで、他方は置換され
ていてもよいヘテロアリールアルキル基であるか、或いは、Ｂは水素又は置換さ
れていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロア
リールアルキル基；Ａは水素、ハロゲン原子、モノ若しくはジ置換されていても
よいアミノ基又は置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基若しくは
ヘテロアリールアルキル基を表し、上記残基を置換してもよい基としては、ハロ
ゲン原子が挙げられる）で表わされる化合物を請求している。この種の化合物は
ｃＧＭＰ−ＰＤＥ（即ちＰＤＥ５）阻害剤としての活性を有するとされており、
一種のホスホジエステラーゼでｃＧＭＰ−依存機構を介してのみ作用し、その適
用分野は心血管を対象としているのが注目される（シュット・Ｃら、ホスホジエ
ステラーゼ阻害剤、アカデミックプレス）。
【０００７】 特許出願ＥＰ−６３４４０４（ローヌ・プーラン・アグリカルチャー）は、と
りわけ次式：
【０００８】
【化６】
【０００９】 （式中、Ｒはアリールアルキル基、特に、任意的にハロゲン原子で置換されてい
てもよいピリジル；Ｒ1は炭素数６までのアルキル鎖又はアリールアルキル基、
とりわけフェニル；Ｒ2はフェノキシ若しくはベンジルオキシ基；そしてｍ＝０
〜４）で表されるフタラジノンを開示している。これらの化合物は殺虫剤として
有用である。 米国特許ＵＳ−３，２７４，１８５（メッセンジル）は、とりわけ次式：
【００１０】
【化７】
【００１１】 （式中、Ｙ及びＹ1は独立に水素又は低級アルコキシ；Ｚは任意にハロゲンで置
換されていてもよいフェニル、又は任意に低級アルキル若しくはアルコキシで置
換されていてもよいベンジル；そしてＲは水素を表わす）で表わされるフタラジ
ンを開示している。これらのフタラジン類は、作用機構は不明であるが鎮静及び
血圧降下活性を有する。 米国特許ＵＳ−３，８１３，３８４（アスタ−ヴェルケ）は、とりわけ次式：
【００１２】
【化８】
【００１３】 特許出願ＷＯ９７／４００２０（シェーリングＡＧ）は、次式：
【００１４】
【化９】
【００１５】 （式中、Ｙは−ＮＲ3−又は−Ｎ＝、Ｒ1とＲ2はＨ、低級アルキル、ニトロ、ハ
ロゲン、アミノ、低級アルコキシ又は−ＣＦ3、Ｒ3はＨ、Ｈで置換された−ＣＯ
−、あるいはアリール、アミノ、低級アルコキシ、シクロアルキル、若しくはシ
クロアルコキシで置換された低級アルキルであるか、あるいはＲ3は低級アルキ
ル又はシクロアルキル、Ｒ4はＨ又は低級アルコキシ、Ｒ5は低級アルキルを表す
）で表される化合物を開示している。これらの化合物は興奮性アミノ酸の非競合
的拮抗剤であるといわれている。
【００１６】 特許出願ＷＯ９７／４８６９７（ローヌ・プーラン・ロレ）は、ＰＤＥ４及び
ＴＮＦαの阻害活性を有する、非常に広範な一般式で表された二環性化合物を開
示している。
【００１７】 フタラジン化合物はこの特許出願の一般式に包含されるとも言えなくないが、
それにもかかわらず、例示された化合物のいずれもフタラジン誘導体ではなく、
このタイプの構造はクレームの範囲外である。 特許出願ＥＰ８４８０００（田辺製薬）は、とりわけ次式：
【００１８】
【化１０】
【００１９】 で表わされるフタラジン誘導体を開示しており、 式中、Ａは、
【００２０】
【化１１】
【００２１】 のうちのいずれかであり、 ここにおいて、Ｒ1及びＲ2は水素、あるいは任意に保護されていても良いヒド
ロキシ；Ｒ33は低級アルキル；Ｒ5及びＲ6は水素、アミノ、あるいは複素環を形
成しても良い。これらの化合物はＰＤＥ４阻害剤である。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、ＰＤＥ４及びＴＮＦαを阻害しうる新規なフタラジン誘導体
類がここに発見された。 従って本発明は式Ｉ：
【００２３】
【化１２】
【００２４】 ＺはＮＨ、メチレン、又は任意に分岐していてもよい及び／又は不飽和であって
もよい及び／又は（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル残基を中間にはさんでいてもよ
い（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン鎖； Ａは任意に一以上の置換基で置換されていてもよいフェニル若しくは複素環（
ここで前記置換基はオキソ基、ニトロ基、カルボキシ基及びハロゲン原子から選
択される）、又はＣＯＲ4基で、Ｒ4はヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
又は一個若しくは二個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはヒドロキシで任意に
置換されていてもよいアミノ； Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基
； Ｒ1は、「実線プラス点線」が二重結合の場合は存在せず、「実線プラス点線
」が単結合の場合には、 ａ）水素； ｂ）アリール、複素環、若しくは基ＣＯＲ5で任意に置換されていてもよい（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル基（ここでＲ5はヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ又
はヒドロキシアミノ）；
【００２５】
【化１３】
【００２６】 ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル； Ｒ2は、「実線プラス点線」が単結合の場合、二個の水素原子又は一個の＝Ｏ
基で、「実線プラス点線」が二重結合の場合には、Ｒ2は水素、シアノ、（Ｃ１
〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミド、任意に置換されていてもよいアリール
若しくは複素環、又は任意に分岐していてもよい及び／又はアリール若しくは複
素環で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、(Ｃ２〜Ｃ８)アルケニル
若しくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、；アリールオキシ、複素環オキシ、アリー
ル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、一個若しくは
二個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されたアミノ、アリールアミノ、複素環
アミノ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ルアミノ； Ｒ3は、水素、又は任意にヒドロキシ、オキソ、アリール若しくは複素環で置
換されていてもよく且つ任意に一個以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基を中間に
はさんでいてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル若しく
は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル］で表される化合物、 式Ｉの化合物のＮ→Ｏ誘導体、及びそれらの医薬として許容しうる塩に係るもの
である。
【００２７】 本発明において好ましい化合物は、式Ｉの化合物中、「実線プラス点線」が二
重結合又は単結合；且つＺがメチレン又は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン鎖のもので
ある。
【００２８】 本発明において更に好ましい化合物は、式Ｉの化合物中、「実線プラス点線」
が二重結合又は単結合；Ｚがメチレン又は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン鎖；且つＡ
が任意的に一以上の置換基によって置換されていてもよい複素環であるものであ
る。
【００２９】 本発明において更に好ましい化合物は、式Ｉの化合物中、「実線プラス点線」
が二重結合又は単結合；Ｚがメチレン；且つＡが二個の置換基によって置換され
たピリジンであるものである。 このクラスに属する化合物のなかでも、好ましい化合物は式Ｉ−Ａで表される
化合物：
【００３０】
【化１４】
【００３１】 ［式Ｉで、Ｚはメチレン、Ａは３，５−ジクロロピリジン−４−イルであるもの
］である。
【００３２】 更に好ましい化合物は、式Ｉ−Ａの化合物中、「実線プラス点線」が単結合で
Ｒ2が二個の水素原子であるものである。
【００３３】 より好ましい化合物で他のクラスに属するものとしては、式Ｉ−Ａの化合物中
、「実線プラス点線」が二重結合；Ｒ2がシアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカ
ルボニル、アミド、任意に置換されていてもよい複素環、任意にアリール若しく
は複素環で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル若しくは（Ｃ２〜Ｃ
８）アルキニル；アリールオキシ、複素環オキシ、アリールアミノ、複素環アミ
ノであるものである。 このクラスの化合物の中で、特に好ましい化合物は、式Ｉ−Ｂで表される化合
物：
【００３４】
【化１５】
【００３５】 ［式Ｉ−Ａで「実線プラス点線」は二重結合、Ｒ3は水素、Ｒはメチルであるも
の］（式中、Ｒ2は複素環）である。 本発明における好ましい化合物の具体例としては、次のものが挙げられる。 １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−フ
ェニルフタラジン； ４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−
フタラジン−２−カルボン酸メチルエステル； ベンジル−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６
−メトキシ−フタラジン−５−イル］プロプ−２−イニル｝−メチルアミン； １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−（
５−モルフォリン−４−イル−ペント−１−イニル）−フタラジン ジヒドロク
ロリド； ３−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−
フタラジン−５−イル］プロプ−２−イン−１−オール； １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−モ
ルホリン−４−イル−フタラジン； １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−［
１，２，４］トリアゾール−１−イル−フタラジン。
【００３６】
【発明の実施の形態】
式Ｉで表わされる化合物は一以上の不斉中心を有していてもよく、従って、立
体異性体の形態であってもよい。本発明の対象は、単一の立体異性体のみならず
立体異性体の混合物の形態の式Ｉの化合物である。
【００３７】 式Ｉで表わされる化合物はＰＤＥ４阻害剤及びＴＮＦα阻害剤としての活性を
有し、従って、例えばＣＯＰＤ、喘息、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性及び
炎症性疾患の治療薬として用いられる。
【００３８】 複素環とは、特に、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、ピペラジン、トリアゾール、モルホリン、ピロリジ
ン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピ
ペリジン、フラン、ピラン、チアゾール、イソチアゾ―ル、イソオキサゾ―ル、チオ
フェン等をいう。
【００３９】 ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子をいう。
【００４０】 アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブ
チル、２−メチル−ブチル、３-メチル−ブチル、３-メチル−２-ブチル、ｎ−
ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル
基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが意味され
、一方、アリールとは炭素数６〜１０の芳香族環又は系を意味し、アリールとア
リール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルの具体例としては、フェニル、ベンジル、フ
ェネチル、フェニル−ペンチル、ナフチル、インダニル、インダニル−ペンチル
等が挙げられる。
【００４１】 酸化型のＮ→Ｏ基が存在する場合、それがフタラジン環上に存在する窒素原子
を含んでもよく、Ａが複素環式置換基である場合、Ａ上に存在する窒素原子を含
んでいてもよい。
【００４２】 式Ｉで表わされる化合物の医薬として許容しうる塩は、例えば、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、３，
７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１，５−ジスルホン酸（ジブジン酸）等
の有機酸及び無機酸の塩、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基との塩が挙げられる。
【００４３】 式Ｉで表わされる化合物は、当業者に公知の方法により合成できる。例えば、
式ＩＩ：
【００４４】
【化１６】
【００４５】 （式中、ＲとＲ3は前記の通りで、Ｒ2aは水素、任意に置換されていてもよいア
リール若しくは複素環、又は任意にアリール若しくは複素環で置換されていても
よい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、(Ｃ２〜Ｃ８)アルケニル若しくは（Ｃ２〜Ｃ８）
アルキニル）で表わされる化合物から出発することができるが、これは各種経路
で調製できる。例えば、式ＩＩＩ：
【００４６】
【化１７】
【００４７】 （式中、Ｒ及びＲ3は前記と同義）で表わされる化合物をｎ−ブチルリチウム等
の強塩基で処理して式ＩＩＩａ：
【００４８】
【化１８】
【００４９】 （式中、Ｒ及びＲ3は前記と同義でＭはリチウム又はナトリウム）で表わされる
化合物を得る。この化合物を、ホルミル求電子性試薬で処理することによりＲ2a が水素である式ＩＩの化合物を得る。これを、適切な有機金属、例えばグリニャ
ール試薬で処理してＲ2aが水素以外である式ＩＩの化合物とし、式ＩＶ：
【００５０】
【化１９】
【００５１】 （式中、Ｒ、Ｒ2a、Ｒ3は前記と同義）の化合物を得る。これを例えばピリジン
−ＳＯ3複合体、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミンで酸化して所望の化合物ＩＩ
を得る。
【００５２】 式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩａの化合物から出発して、式Ｖ： Ｒ2a−ＣＨＯ （Ｖ） （式中、Ｒ2aは前記と同義）で表されるアルデヒドを化合物ＩＩＩａよりも過剰
モル用い、式ＩＩＩａの化合物と反応させることによっても得ることができる。
【００５３】 更に、Ｒ2aが水素以外である式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物を例えば
塩化亜鉛等の適切な塩で金属交換し、続いて例えばパラジウム等の遷移金属触媒
の存在下、塩化アシルと反応させることによって、直接合成することもできる。
【００５４】 式ＩＩで表される化合物のオキサゾリン基を除去した後、プロトン性溶媒中、
ヒドラジンで処理し、式ＶＩで表されるフタラジノン：
【００５５】
【化２０】
【００５６】 （式中、Ｒ、Ｒ2a、Ｒ3は前記と同義）を得、これを例えばオキシ塩化リン等の
ハロゲン化剤で処理して、式ＶＩＩで表される化合物：
【００５７】
【化２１】
【００５８】 （式中、Ｒ、Ｒ2a、Ｒ3は前記と同義、Ｘは臭素又は塩素原子）を得る。これを
式（ＶＩＩＩ）： Ａ−Ｚ−Ｙ （ＶＩＩＩ） （式中、Ａ及びＺは前記と同義、Ｙは例えばＬｉ、Ｎａ、Ｍｇのような金属又は
遷移金属複合体）で処理して、式Ｉの化合物中、次のもの、即ち、「実線プラス
点線」が二重結合である場合Ｒ2は前掲の通りでＲ1は存在しない式Ｉの化合物を
得る。
【００５９】 Ｒ1が存在する式Ｉの化合物を得ようとする場合、「実線プラス点線」が二重
結合でＲ2が水素である式Ｉの化合物を、当業者に公知の方法に従って処理する
。例えば、Ｐｄ／ＣあるいはＰｔＯ2の存在下での水素による還元によって式Ｉ
中、Ｒ1が水素である式Ｉの化合物が得られる。これを続いて適切なスルホン化
剤あるいはアシル化剤で処理して、式ＩでＲ1が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホ
ニル又は−ＣＯ−Ｒ6（ここでＲ6は前記と同義）である化合物を得る。 あるいは、式Ｉの化合物は、式（ＶＩＩＩ）の酸：
【００６０】
【化２２】
【００６１】 （式中、ＲとＲ3は前記と同義）から出発して、これをホルムアルデヒドおよび
ＨＣｌと反応させて式（ＩＸ）で表される化合物：
【００６２】
【化２３】
【００６３】 （式中、ＲとＲ3は前記と同義）とする。この化合物をベンゾイルペルオキシド
あるいは２，２’−アゾイソブチロニトリル等の触媒の存在下、例えばＮ−ブロ
モスクシンイミドでハロゲン化し、式Ｘ:
【００６４】
【化２４】
【００６５】 （式中、Ｒ、Ｒ3、Ｘは前記と同義）で表される化合物とする。この化合物をト
リフェニルホスフィンで処理し、式ＸＩ：
【００６６】
【化２５】
【００６７】 （式中、Ｒ、Ｒ3、Ｘは前記と同義）で表される化合物とする。この化合物を式
ＸＩＩのアルデヒド： Ａ−Ｚ’−ＣＨＯ （ＸＩＩ） （式中、Ａは前記と同義で、Ｚ’はメチレン又は任意に分岐してもよく及び／又
は不飽和であってよく及び／又は（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル残基を中間には
さんでもよい（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン鎖、あるいはＺ’は存在しない）と、例
えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＩＩ：
【００６８】
【化２６】
【００６９】 （式中、Ｒ、Ｒ3、Ｚ’、Ａは前記と同義）で表される化合物とする。この化合
物をヒドラジンと反応させることにより、次の条件を満たす式Ｉの化合物を得る
：即ち、Ｒ1が水素、Ｒ2が基＝Ｏ、Ｚがメチレン又は任意に分岐してもよく及び
／又は不飽和であってよく及び／又は（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル残基を中間
にはさんでもよい（但し、第１の炭素原子上においてでない）（Ｃ２〜Ｃ５）ア
ルキレン鎖である式Ｉの化合物。このような式Ｉの化合物を適切なアルキルハラ
イド又はスルホネートと、例えば水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応させ
ると、Ｒ1が水素以外の置換基である式Ｉの化合物を得ることができる。
【００７０】 Ｒ1が水素である式Ｉの化合物から、それ以外の式Ｉの化合物であってＺが次
のものを得ることができる：即ち、Ｚがメチレン又は任意に分岐してもよく及び
／又は不飽和であってよく及び／又は（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル残基を中間
にはさんでもよい（但し、第１の炭素原子上においてでない）（Ｃ２〜Ｃ５）ア
ルキレン鎖である、式Ｉの化合物。例えば、それをＰＯＣｌ3又はＰＯＢｒ3等の
ハロゲン化剤と反応させることにより、式ＸＩＶで表される中間体：
【００７１】
【化２７】
【００７２】 （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ3、Ｚ、Ａは前記と同義）とする。この中間体を例えばパラ
ジウム等の触媒の存在下でカップリング反応に付すか、あるいは芳香族求核置換
に付すと、次の式Ｉの化合物が得られる：即ち、「実線プラス点線」が二重結合
である場合Ｒ2は前掲の通りであり、そしてＺはメチレン又は任意に分岐しても
よく及び／又は不飽和であってよく及び／又は（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル残
基を中間にはさんでもよい（但し、第１の炭素原子上においてでない）（Ｃ２〜
Ｃ５）アルキレン鎖である式Ｉの化合物。
【００７３】 置換基Ｒ3が水素以外の場合、この置換基は上記の様々な合成経路の出発物質
中に既に存在するものであることもでき、あるいは当業者に知られた方法に準じ
た工程によって導入及び／又は修飾しうるものであることもできる。例えば、Ｒ 3 がアリール又は複素環で任意に置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニ
ル若しくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである場合、水素添加によって対応する（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル残基とすることができる。
このような水素添加は当業者に知られた方法によって行うことができる。 あるいは、式ＸＶ：
【００７４】
【化２８】
【００７５】 （式中、Ｒ、Ｒ2は前記と同義）の化合物のヒドロキシ基を例えばトリフルオロ
メタンスルホン酸(triflic acid)無水物等で活性化して式ＸＶＩ：
【００７６】
【化２９】
【００７７】 （式中、Ｒ、Ｒ2は前記と同義、Ｗは活性化基）の化合物を得る。次いでこの化
合物を、例えばパラジウム等の触媒の存在下でカップリング反応に付すと、式Ｖ
Ｉで表される所望の化合物が得られ、これを次に上記のように処理して式Ｉの化
合物を得る。 式ＸＶの化合物は、例えば、式ＸＶＩＩの化合物：
【００７８】
【化３０】
【００７９】 （式中、Ｒは前記と同義であり、Ｂｚはベンジル基)から出発して、例えば過マ
ンガン酸カリウムおよびテトラブチルアンモニウムブロミドで酸化して式ＸＶＩ
ＩＩで表される酸：
【００８０】
【化３１】
【００８１】 （式中、ＲとＢｚは前記と同義)とし、これを例えば塩化チオニルで処理して対
応する式ＸＩＸのアシルハライド：
【００８２】
【化３２】
【００８３】 （式中、Ｒ、Ｂｚ、Ｘは前記と同義)へと転換する。これを少なくとも等モル量
のジエチルアミンと反応させて式ＸＸで表されるベンズアミド：
【００８４】
【化３３】
【００８５】 （式中、ＲとＢｚは前記と同義)を得、これを例えばブチル-リチウム、ｔｅｒｔ
−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等の強有機塩基の存在下で、任意に
例えばテトラメチルエチレンジアミン等の配位子の存在下で、ジメチルホルムア
ミドと反応させることにより、式ＸＸＩａ：
【００８６】
【化３４】
【００８７】 （式中、ＲとＢｚは前記と同義でありＲ2’は水素)を得る。この化合物を酢酸中
でヒドラジンと反応させて、式ＸＸＩＩで表される化合物：
【００８８】
【化３５】
【００８９】 （式中、Ｒ、Ｂｚ、Ｒ2’は前記と同義)とし、これを酢酸中、ＨＣｌで脱ベンジ
ルすることによって式ＸＶの化合物が得られる。 化合物ＸＸＩＩは、類似化合物（例えば化合物ＸＶＩ）について既に報告され
ている方法に従って処理することにより、化合物ＸＸＩＩＩ：
【００９０】
【化３６】
【００９１】 （式中、Ｒ、Ｒ2’、Ｗ、Ｚ、Ａは前記と同義)とすることができ、これをパラジ
ウムを用いたカップリング反応条件の下で反応させると、Ｒ2’が水素である式
Ｉの化合物を得ることができる。
【００９２】 Ｒ2が水素以外である式Ｉの化合物を得るための代替法としては、次のものが
考えられる。即ち、式ＸＸＩａの化合物をＲ2”マグネシウムハライド（例えば
クロライド）あるいはＲ2”リチウム（ここでＲ2”は上記のＲ2と同義、但し水
素でない）で処理することにより式ＸＸＩＶで表される化合物：
【００９３】
【化３７】
【００９４】 （式中、Ｒ、Ｂｚ、Ｒ2”は前記と同義)を得る。この式ＸＸＩＶの化合物を、例
えばピリジニウムクロロクロメート等の適切な酸化剤で処理し、式ＸＸＩｂで表
される化合物：
【００９５】
【化３８】
【００９６】 （式中、Ｒ、Ｒ2”は前記と同義)とする。式ＸＸＩａ又はＸＸＩｂの化合物を酸
性媒体中、酢酸で処理することにより、式ＸＸＶの化合物：
【００９７】
【化３９】
【００９８】 （式中、Ｒ、Ｒ2は前記と同義)とし、これをヒドラジンと反応させて式ＸＶで表
されるフタラジノンを得る。 式Ｉで表わされる化合物のＮ−オキシドの合成は、式Ｉで表わされる化合物を
、例えばｍ−クロロ過安息香酸等の過酸で処理して行う。 式Ｉで表わされる化合物の塩は、公知の方法により調製する。 式Ｉで表わされる化合物は、インビトロでの酵素阻害活性試験（実施例１４７
）で示されるようにＰＤＥ４阻害剤であり、更にＴＮＦα放出も阻害できる（実
施例１４８）。本発明の化合物を、その構造類似性の観点より選択した以下の化
合物と比較した。即ち、前述の特許出願ＥＰ７２２９３６（エーザイ）の一般式
に包含される６，７−ジメトキシ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−
フタラジン−１−オン（比較化合物１）及び６，７−ジメトキシ−４−（ピぺリ
ジン−４−イルメチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（比較化合物２）である
。これらの比較化合物は化学的には類似しているが、ＰＤＥ４阻害剤としての活
性は見られなかった。
【００９９】 更に、本発明の化合物は、ＰＤＥ３及びＰＤＥ５の酵素に関し、何ら活性を示
さなかった（実施例１４９）。
【０１００】 本発明においては呼吸器系疾病に特に重点がおかれるとはいえ、式Ｉで表わさ
れる化合物は、心血管系への活性を有さないこととこれら選択性及び特異性の特
徴とにより、喘息、慢性閉塞性肺疾患症（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（Ａ
ＲＤＳ）、アレルギー性鼻結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リューマ
チ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎のようなＰＤＥ４やＴＮＦαが関与する疾
病の治療に特に適切なものとなることは明らかである。特に本発明化合物は、ア
レルギー性及び炎症性疾患の治療、とりわけＣＯＰＤ、喘息及びアレルギー性鼻
炎の治療に有用である。
【０１０１】 治療のための投与量は一般に日量０．１〜１０００ｍｇで、経口単回投与量と
しては１〜２００ｍｇである。 本発明の更なる目的は、治療有効量の式Ｉで表わされる化合物又はその医薬と
して許容される塩と、適切な担体とを混合して含む医薬組成物を提供することで
ある。
【０１０２】 本発明に係る医薬組成物は、経腸投与又は非経口投与に適切な液体、好ましく
は経口投与に適した錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固体、又は経皮又は吸入投与
に適した剤形とすることができる。
【０１０３】 本発明に係る医薬組成物は、通常の技法により調製することができる。 本発明を更に例示するために、以下の実施例を記載する。 Ｈ−ＮＭＲスペクトルはヴァリアン(Varian)の機器を用いて２００ＭＨｚで求
めた。δの表示はｐｐｍである。
【０１０４】
【実施例】
実施例１２−（４−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキ
サゾ−ル ４−メトキシベンゾイルクロリド（１００ｇ；０．５９ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （５００ｍｌ）溶液を、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（１０
４.５ｇ；１．１７ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ）溶液に、Ｎ2下、氷水で
１８℃前後に維持しながら、３０分間で滴下した。３時間撹拌した後、析出物を
セライトで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。有機相を２℃にてＮ2下で撹拌し、
温度を１０℃未満に維持しつつ塩化チオニル（１２３ｍｌ；１．７７ｍｏｌ）を
滴下した。滴下終了後、反応混合物を一夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を５
％ＨＣｌに取込み、エチルエーテルで２回抽出し、次いで抽出物を５％ＨＣｌで
抽出した。水性相を濃ＮａＯＨでアルカリ性とし、エチルエーテルで３回抽出し
、減圧下で脱水、濃縮した。粗生成物を９５〜９８℃（３０パスカル）で蒸留し
、標記化合物１０６．４３ｇを得た（収率：８７．６％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８７−６．８４（ｍ，４Ｈ）；４．０４（ｓ
，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；１．３４（ｓ，６Ｈ）
【０１０５】 実施例２２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５−
メトキシ−ベンズアルデヒド 乾燥Ｎ2雰囲気下、実施例１で得た２−（４−メトキシ−フェニル）−４，４
−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（２０ｇ；０．０９７ｍｏｌ）を
エチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、−２℃でｎ−ブチルリチウム（４４ｍ
ｌ；０．１１ｍｏｌ）に加え、温度を５℃未満に維持した。この混合物を撹拌し
、４時間後にＤＭＦ（１５．４ｇ；１６．３ｍｌ；０．２１ｍｏｌ）を添加した
。室温で一夜撹拌後、混合物を氷水で冷却、抽出した。次いで、水性相をエチル
エーテルで再度抽出し、有機相を水／ＮａＣｌで洗浄し、炭で脱色し、減圧下で
脱水、濃縮し、標記化合物１９ｇを得た（収率：８４％）。
【０１０６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．７５（ｓ，１Ｈ）；７．８４−７．０５（
ｍ，３Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；１．３７（ｓ，６
Ｈ）
【０１０７】 実施例３６−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 水（５ｍｌ）と、エタノール（５０ｍｌ）と、濃Ｈ2ＳＯ4（４ｍｌ）とを混合
し、全体が１００ｍｌになるまでエタノールを加えて調製した混合物（３０ｍｌ
）に、実施例２で得た２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾー
ル−２−イル）−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（２ｇ；８．５８ｍｍｏｌ）
を溶解し、その溶液を２０時間還流しながら撹拌した。次いで、少量になるまで
濃縮し、水に取込んでエチルエーテルで抽出した。有機相を水洗し、脱水乾固し
、生成した油状物を酢酸（１４ｍｌ）に溶解し、Ｎ2下、酢酸（６ｍｌ）に溶解
したヒドラジン一水和物（１．２５ｍｌ；２５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この
混合物を室温で３．５時間、その後８０℃で４時間撹拌し、冷却し、ほとんど完
全に乾燥した後、水に取込んでＮａＨＣＯ3で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出し
た。有機相を水洗、脱水、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中でトリチ
ュレートし、濾過して、標記化合物１．１ｇを得た（収率：７３．４％）。ｍ．
ｐ．：２００〜２０５℃。
【０１０８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５０（ｓ−ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．２６
（ｓ，１Ｈ）；８．１４−７．３７（ｍ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）
【０１０９】 実施例４１−クロロ−６−メトキシ−フタラジン 室温の乾燥Ｎ2下、実施例３で得た６−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オ
ン（６．４ｇ；３６．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６５ｍｌ）中で撹拌して
調製した懸濁液に、オキシ塩化リン（６．８ｍｌ；７３ｍｍｏｌ）を滴下し、そ
の混合物を還流した。３時間後、混合物を濃縮、水に取込んでＮａＨＣＯ3で中
和し、ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。有機相を水洗、脱水、濃縮して、標記化合物
６．９４ｇを得た（収率９８．３％）。ｍ．ｐ．：１８１〜１８３℃。
【０１１０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．３３（ｓ，１Ｈ）；８．２１−７．２０（ｍ
，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）
【０１１１】 実施例５１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラ
ジン（化合物１） ３，５−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（１１．３２ｇ；７０ｍｍｏｌ）の
無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を、室温のＮ2下で撹拌した後、油中６０％Ｎａ
Ｈ（２．８ｇ；７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間放置した後、実施例４で
得た１−クロロ−６−メトキシ−フタラジン（６．８ｇ；３５ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（２５０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物は室温で２０時間放置した後、
氷水（ｐＨ≒８）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。有機相を水洗し、脱水、
乾固して固体を得た。得られた固体をイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）中で
トリチュレートし、濾過した。母液を乾燥し、残渣を酢酸エチルを用いてフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、標記化合物８．９ｇを得た（収率：７９．５％
）。ｍ．ｐ．：１７３〜１７５℃。
【０１１２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．３２（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，２Ｈ）；
８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）
【０１１３】 実施例６１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラ
ジン３−オキシド（化合物２） 室温のＮ2下、実施例５で得た１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
メチル）−６−メトキシ−フタラジン（１ｇ；３．１３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2
Ｃｌ2（１５ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．８１ｇ；４．７ｍｍｏ
ｌ）を撹拌しながら加えた。１時間後、得られた混合物を１０％ＮａＯＨと水で
洗浄し、脱水、乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸
エチル １００％、次いで酢酸エチル／ＣＨ3ＯＨ＝８：２）に付し、固体を得
た。得られた固体を酢酸／酢酸エチルから結晶化させ、標記化合物０．３２ｇを
得た（収率：３１％）。ｍ．ｐ．＞２３０℃。
【０１１４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．７０（ｓ，２Ｈ）；８．６６（ｓ，１Ｈ）；
８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．４２（ｄｄ，１Ｈ）；７．３４（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；４．９１（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）
【０１１５】 実施例７１−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メト
キシ−フタラジン３−オキシド （化合物３） 室温のＮ2下、実施例５で得た１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
メチル）−６−メトキシ−フタラジン（１ｇ；３．１２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨＣ
ｌ3（１５ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．６２ｇ；９．３７ｍｍｏ
ｌ）を撹拌しながら加え、還流した。３時間後、混合物を冷却し、固体を分離し
た。母液を乾燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＣＨ3ＯＨ＝９５：５、次いで９：１）に付し、標記化合物０．６８ｇを得た
（収率：６２％）。ｍ．ｐ．＞２３０℃。
【０１１６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，２１Ｈ）
；８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．３２（ｄｄ，１Ｈ）；６．９３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）
【０１１７】 実施例８１−［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）
−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−１−オン ０℃のＮ2下、実施例１で得た２−（４−メトキシ−フェニル）−４，４−ジ
メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾ−ル（４．５ｇ；２１．９ｍｍｏｌ）の無
水エチルエーテル（９０ｍｌ）溶液に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（９．６
ｍｌ；２４．１ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を撹拌しながら添加した。この反応は
４時間続いた。別のフラスコに、ＺｎＣｌ2（４．４８ｇ；３３ｍｍｏｌ）の無
水エチルエーテル（６０ｍｌ）懸濁液を調製し、この懸濁液に０℃でリチウム誘
導体の溶液を滴下した。滴下終了後、この混合物を室温で１．５時間放置し、そ
の後０℃に冷却し、次いで、酢酸パラジウム（０．２５ｇ；１．０９ｍｍｏｌ）
とトリフェニルホスフィン（０．５７ｇ；２．１９ｍｍｏｌ）を加え、５分後に
プロパノイルクロリド（２．１３ｇ；２３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を２０時間静置し、その後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を脱
水、脱色、乾固して、標記化合物６．６ｇを得た（収率：７５％）。
【０１１８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８７−６．７３（ｍ，３Ｈ）；４．００（ｓ
，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；２．７１（ｑ，２Ｈ）；１．３１（ｓ，６Ｈ
）；１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１１９】 実施例９４−エチル−６−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 水（１０ｍｌ）とエタノール（１００ｍｌ）と濃Ｈ2ＳＯ4（８ｍｌ）との混合
物（１１０ｍｌ）に、実施例８で得た１−［２−（４，４−ジメチル−４，５−
ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−
１−オン（６．４ｇ；１５．９ｍｍｏｌ）を溶解して、全体が２００ｍｌになる
までエタノールを加えた溶液を、２０時間、Ｎ2下で還流しながら撹拌した。そ
の後、濃縮し、水で抽出し、エチルエーテルで数回抽出した。有機相を水洗し、
脱水、乾固し、油状物を得た。この油状物を酢酸に溶解し、１５℃で、ヒドラジ
ン一水和物（１．５６ｇ；３１．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液を添加し
た。添加終了後、混合物を８０℃まで加熱し、２０時間後、少量にし、水で抽出
した。これをＮａＨＣＯ3で中和し、ＣＨＣｌ3で数回抽出した。有機相を脱水、
乾固し、残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸
エチル＝９：１、次いで７：３）に付し、標記化合物１．３４ｇを得た（収率：
４４％）。ｍ．ｐ．：２３０〜２３５℃。
【０１２０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１２．３（ｓ−ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．１８−
７．２７（ｍ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｑ，２Ｈ）；１．２
４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【０１２１】 実施例１０１−クロロ−４−エチル−６−メトキシ−フタラジン 室温の乾燥Ｎ2下、実施例９で得た４−エチル−６−メトキシ−２Ｈ−フタラ
ジン−１−オン（１．３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍ
ｌ）懸濁液に、オキシ塩化リン（２．０７ｇ；１３．５２ｍｍｏｌ）を、撹拌し
ながら添加した。得られた混合物を還流し、２時間後に冷却し、次いで少量にし
、水で抽出した。ここに、Ｎａ2ＣＯ3を過剰に添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し
た。有機相を脱水、乾固し、標記化合物１．３４ｇを得た（収率：８９％）
【０１２２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．２０−７．５４（ｍ，３Ｈ）；４．０１（ｓ
，３Ｈ）；３．３０（ｑ，２Ｈ）；１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１２３】 実施例１１１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−エチル−６−メト
キシ−フタラジン（化合物４） ３，５−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（１．７５ｇ；１０．７７ｍｍｏｌ
）と、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）と、油中６０％ＮａＨ（０．２６ｇ；１０．７７
ｍｍｏｌ）と、実施例１０で得た１−クロロ−４−エチル−６−メトキシ−フタ
ラジン（１．２ｇ；５．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液とから出発し
て、実施例５と同様に操作して、標記化合物０．６６ｇを得た（収率：３６％）
。ｍ．ｐ．：１３６〜１３８℃。
【０１２４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
；４．８５（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．２７（ｑ，２Ｈ）；１．
４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０１２５】 実施例１２［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５
−メトキシ−フェニル］−フェニル−メタノン 実施例１で得た２−（４−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５
−ジヒドロ−オキサゾ−ル（４．５ｇ；２１．９ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテ
ル（９０ｍｌ）溶液に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（９．６ｍｌ；２４．１
ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を、０℃のＮ2下で撹拌しながら加えた。その反応は
４時間持続した。別のフラスコに、ＺｎＣｌ2（４．４８ｇ；３３ｍｍｏｌ）の
無水エチルエーテル（６０ｍｌ）懸濁液を調製し、リチウム誘導体の溶液を０℃
で滴下し、１時間後にベンゾイルクロリド（３．２４ｇ；２３．０２ｍｍｏｌ）
を滴下した。得られた混合物を室温で３時間放置した後、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムクロリド（２８０ｍｇ）を加えた。３日後、氷水中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗、脱水、乾燥し、標記化合物３．５ｇを
得た（収率：５２％）。
【０１２６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８６−６．９５（ｍ，８Ｈ）；３．８４（ｓ
，３Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；０．９８（ｓ，６Ｈ）
【０１２７】 実施例１３６−メトキシ−４−フェニル−２Ｈ−フタラジン−１−オン 実施例１２で得た［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾー
ル−２−イル）−５−メトキシ−フェニル］−フェニル−メタノン（３．４ｇ；
１１ｍｍｏｌ）の３Ｎ ＨＣｌ（４５ｍｌ）懸濁液を、２日間、撹拌しながら還
流し、その後３６％ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。２０時間後、得られた混合物
を冷却し、ＣＨＣｌ3で数回抽出した。有機相を脱水、乾燥し、残渣を酢酸に溶
解し、ヒドラジン一水和物（０．９６ｇ、１９．２４ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍｌ
）溶液で処理した。得られた混合物を、Ｎ2下で２０時間、撹拌しながら８０℃
で加熱し、次いで少量にし、水中に注いだ。次いで、過剰なＮａＨＣＯ3で中和
し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機相を脱水、乾燥し、標記化合物０．６ｇを得た
（収率：３７％）。ｍ．ｐ．：２３０〜２３５℃。
【０１２８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．７１（ｓ，１Ｈ）；８．２９−７．００（
ｍ，８Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）
【０１２９】 実施例１４１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニル−フタラジン アセトニトリル（１０ｍｌ）中の、実施例１３で得た６−メトキシ−４−フェ
ニル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．６ｇ；２．３８ｍｍｏｌ）と、ホスホ
ラスオキシクロリド（０．４４ｍｌ；４．７６ｍｍｏｌ）とから出発して、実施
例４と同様に処理し、標記化合物０．４ｇを得た（収率：６２．５％）。
【０１３０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯＯ）δ：８．３３−７．２６（ｍ，８Ｈ）；３．８８（
ｓ，３Ｈ）
【０１３１】 実施例１５１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−フ
ェニル−フタラジン （化合物５） ３，５−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（０．４５ｇ；２．８１ｍｍｏｌ）
の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液から出発し、６０％ＮａＨ（６７ｍｇ；２．８１
ｍｍｏｌ）と、実施例１４で得た１−クロロ−６−メトキシ−４−フェニル−フ
タラジン（０．３８ｇ；１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液とを用いて
実施例５と同様に処理し、標記化合物０．２６ｇを得た（収率：４７．３％）。
ｍ．ｐ．：２０６〜２０８℃。
【０１３２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５１（ｓ，２Ｈ）；８．２２−７．３９（ｍ
，８Ｈ）；４．９４（ｓ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）
【０１３３】 実施例１６［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５
−メトキシ−フェニル］−フェニル−メタノール グリニャール試薬としてのマグネシウム屑（０．１２ｇ；４．７１ｍｍｏｌ）
のエチルエーテル（８ｍｌ）溶液を室温のＮ2下で撹拌した。エチルブロミド（
２滴）と、次いで、ゆっくりとブロモベンゼン（０．５２ｍｌ；４．９３ｍｍｏ
ｌ）のエチルエーテル（１０ｍｌ）溶液と、１，２−ジブロモエタン（２滴）を
加えた。温度を上げて還流し、そのまま１時間保持した。得られた混合物を、実
施例２で得た２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−
イル）−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１ｇ；４．２９ｍｍｏｌ）で処理し
、更に１時間還流した。その後、冷却し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出
した。有機相を水洗、脱水、乾燥し、標記化合物１．４４ｇを得た（収率：９８
％）。
【０１３４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．２３（ｓ−ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；７．８０−
６．６７（ｍ，８Ｈ）；５．８６（ｓ−ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；４．１５−３．７
９（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；１．３１及び０．９６（２ｓ，６Ｈ）
【０１３５】 実施例１７１−［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）
−５−メトキシ−フェニル］−５−フェニル−ペンタン−１−オール 実施例１で得た２−（４−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５
−ジヒドロ−オキサゾ−ル（１．８５ｇ；９ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテル（
３７ｍｌ）溶液に、０℃で２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（４ｍｌ；９．９ｍｍ
ｏｌ）のヘキサン溶液を加え、温度を５℃未満に維持した。得られた混合物を０
℃で４時間放置し、その後、５−フェニル−ペンタナール（３．２５ｇ；２０ｍ
ｍｏｌ）の無水エチルエーテル（１０ｍｌ）溶液を滴下し、温度を５℃未満に維
持した。この混合物を、２日間、室温で放置した後、氷水中に注いだ。相を分離
し、水性相をエチルエーテルで再度抽出した。次いで、有機相を炭で脱色し、脱
水、濃縮して油状物を得た。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（
溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝８：２、次いで７：３）で精製し、標記化
合物１．１７ｇを得た（収率：３５％）。
【０１３６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８３−６．７５（ｍ，８Ｈ）；４．６５−４
．５８（ｍ，１Ｈ）；４．１２−４．０２（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）
；２．６３−２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．００−１．２８（ｍ，６Ｈ）；１．３
６（ｓ，６Ｈ）
【０１３７】 実施例１８１−［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）
−５−メトキシ−フェニル］−５−フェニル−ペンタン−１−オン 実施例１７で得た１−［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサ
ゾール−２−イル）−５−メトキシ−フェニル］−５−フェニル−ペンタン−１
−オール（０．６２ｇ；１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液に、トリ
エチルアミン（３５ｍｌ）を加え、３０分後にピリジニウムスルファトリオキシ
ド（１．６２ｇ；１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、得られた混合物を１
０倍の水で希釈し、エチルエーテルで２回抽出した。有機相を水洗し、炭で脱色
し、脱水、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラ
タム／酢酸エチル＝７：３）に付し、標記化合物０．３７ｇを得た（収率：６０
％）。
【０１３８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７９−６．７３（ｍ，８Ｈ）；３．９６（ｓ
，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；２．７８−２．５８（ｍ，４Ｈ）；１．８２
−１．５９（ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｓ，６Ｈ）
【０１３９】 実施例１９６−メトキシ−４−（４−フェニル−ブチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン 実施例１８で得た１−［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサ
ゾール−２−イル）−５−メトキシ−フェニル］−５−フェニル−ペンタン−１
−オン（０．３７ｇ；１ｍｍｏｌ）を、水（０．５ｍｌ）とエタノール（５ｍｌ
）と濃Ｈ2ＳＯ4（０．４ｍｌ）との混合物（５ｍｌ）に溶解し、全体が１０ｍｌ
になるまでエタノールを加えた溶液を、２０時間還流しながら撹拌した。次いで
、少量になるまで濃縮し、水で抽出し、エチルエーテルで抽出した。エーテル相
を水洗し、脱水、乾燥した。得られた油状物を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ2
下、ヒドラジン一水和物（０．４５ｍｌ；３ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）溶液を
滴下した。得られた混合物を８０℃で３時間、室温で一夜、更に８０℃で５時間
撹拌した。その後、冷却し、ほぼ乾燥させ、水で抽出して、ＮａＯＨでアルカリ
性にし、酢酸エチルで数回抽出した。有機相を水／ＮａＣｌで洗浄し、脱水、濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油／酢酸エチル＝６
：４）に付し、標記化合物０．０９ｇを得た（収率：２９％）。
【０１４０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．０３（ｓ−ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．４０
−７．０６（ｍ，８Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；２．９３−２．６３（ｍ，４
Ｈ）；１．８８−１．７１（ｍ，４Ｈ）
【０１４１】 実施例２０１−クロロ−６−メトキシ−４−（４−フェニル−ブチル）−フタラジン 実施例１９で得た６−メトキシ−４−（４−フェニル−ブチル）−２Ｈ−フタ
ラジン−１−オン（０．２ｇ；０．６５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０
ｍｌ）溶液およびＰＯＣｌ3（０．３１ｇ；１．９５ｍｍｏｌ）から出発して、
実施例１０と同様に処理し、標記化合物０．２２ｇを得た（化学量論的な収率）
。
【０１４２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．２０−７．１３（ｍ，８Ｈ）；３．９３（ｓ
，３Ｈ）；３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ）；２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ）
；1．９８−１．７２（ｍ，４Ｈ）
【０１４３】 実施例２１１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−（
４−フェニル−ブチル）−フタラジン （化合物６） ３，５−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（０．２３ｇ；１．４ｍｍｏｌ）の
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液と、油中５５％ＮａＨ（０．０６１ｇ；１．４ｍｍ
ｏｌ）と、実施例２０で得た１−クロロ−６−メトキシ−４−（４−フェニル−
ブチル）−フタラジン（０．２３ｇ；０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液
とから出発して、実施例５と同様に処理し、標記化合物０．０８２ｇをアモルフ
ァスな吸湿性固体として得た（収率：２１％）。
【０１４４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．７９−７．９４（ｍ，３Ｈ）；８．７２（ｓ
，２Ｈ）；7．２７−７．１０（ｍ，５Ｈ）；５．７０（ｂｒｏａｄ，Ｈ+）；５
．１２（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｔ−ｂｒｏａｄ）；２
．６０（ｔ−ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；１．８８−１．６１（ｍ，４Ｈ）
【０１４５】 実施例２２４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１，２
−ジヒドロ−フタラジン（化合物７） 実施例５で得た１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−
メトキシ−フタラジン（２３．５ｇ；７３．４ｍｍｏｌ）とＰｔＯ2水和物（０
．５ｇ；２．２ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（６００ｍｌ）懸濁液を、室温で、２気圧
の水素添加装置に入れた。２２時間後、得られた混合物をセライトで濾過し、乾
燥して標記化合物２３．８ｇを得た（化学量論的な収率）。ｍ．ｐ．：１８１〜
１８３℃。
【０１４６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４５（ｓ，２Ｈ）；７．３７−６．６３（ｍ
，３Ｈ）；４．２０（ｓ，２Ｈ）；４．０８（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ
）
【０１４７】 実施例２３１−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−
１Ｈ−フタラジン−２−イル］−エタノン （化合物８） Ａ 実施例５で得た１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６
−メトキシ−フタラジン（１ｇ；３．１２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍｌ）溶液
に、触媒量の１０％Ｐｄ／ＣをＮ2下で撹拌しながら加え、得られた溶液を４気
圧の水素添加装置に入れた。２日後、得られた混合物を濾過し、乾燥した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３：７）に
付し、標記化合物０．５ｇを得た（収率：５０％）。ｍ．ｐ．：１８６〜１８８
℃。 Ｂ 前述の合成の変形例として、標記化合物を以下のように調製した。初めに、
実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−
メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン（２ｇ；６．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨ
Ｆ（６０ｍｌ）溶液を０℃のＮ2下で撹拌した。混合物にトリエチルアミン（１
．５７ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）、次いで、アセチルクロリド（０．４４ｍｌ；６
．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、得られた混合物を室温にし、２．５時間室
温に維持した。その後、氷水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。有機相を５
％ＮａＯＨと水で洗浄し、脱水、乾燥して固体を得た。得られた固体をアセトニ
トリル（７０ｍｌ）から結晶化させ、Ａと同様の物理化学的特性を有する標記化
合物１．９５ｇを得た。
【０１４８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８，６Ｈｚ）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；４．２９（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；
１．８４（ｓ，３Ｈ）
【０１４９】 実施例２４４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−
フタラジン−２−カルボン酸アミド （化合物９） 実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン（０．４ｇ；１．２４ｍｍｏｌ）の
氷酢酸（８ｍｌ）溶液を、室温のＮ2下で撹拌しながら、シアン酸カリウム（０
．２ｇ；２．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２０時間静置した後
、過剰な１０％ＮａＯＨに注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。有機相を水洗し、
脱水、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸
エチル＝３：７）に付し、標記化合物０．３６ｇを得た（収率：８０％）。ｍ．
ｐ．＞２３０℃。
【０１５０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｓ，２Ｈ）；７．４７−６．６９（ｍ
，３Ｈ）；５．０１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；４．８２（ｓ，２Ｈ）；４．２９（
ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）
【０１５１】 実施例２５１−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−
１Ｈ−フタラジン−２−イル］−プロパン−１−オン （化合物１０） 実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン（１ｇ；３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（３５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．０８ｍｌ；７．７６ｍｍｏｌ）を
、室温の乾燥Ｎ2下で撹拌しながら滴下し、次いで０℃でプロピオニルクロリド
（０．３２３ｍｌ；３．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、得られた混合物
を室温にし、３時間後に氷水中に注いだ。次いで、ＴＨＦを蒸発させ、混合物を
ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。有機相を５％ＮａＯＨと水で洗浄し、脱水、乾燥し
て、固体を得た。得られた固体をアセトニトリル（５０ｍｌ）から結晶化させ、
標記化合物１ｇを得た（収率：８６％）。ｍ．ｐ．：１９５〜１９７℃。
【０１５２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，２Ｈ）；７．４８−６．７０（ｍ
，３Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；４．２９（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ
）；２．１５（ｑ，２Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【０１５３】 実施例２６１−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−
１Ｈ−フタラジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン （化合物１１
） 実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン（１ｇ；３．１ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ（３５ｍｌ）溶液と、トリエチルアミン（１．０８ｍｌ；７．７６ｍｍｏｌ
）と、イソブタノイルクロリド（０．３９ｍｌ；３．７２ｍｍｏｌ）とから出発
し、実施例２５と同様に処理して、標記化合物１ｇを得た（収率：８３％）。ｍ
．ｐ．２１０〜２１２℃。
【０１５４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ）；４．８３（ｓ，２Ｈ）；４．２９（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；
２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ）；０．８３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【０１５５】 実施例２７［４−（３，５−ジクロローピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ
−フタラジン−２−イル］−フェニル−メタノン （化合物１２） 実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン（１ｇ；３．１ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ（３５ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（１．０８ｍｌ；７．７６ｍｍｏｌ）
と、ベンゾイルクロリド（０．４３ｍｌ；３．７２ｍｍｏｌ）とから出発し、実
施例２５と同様に処理して、標記化合物１．１ｇを得た（収率：８５％）。ｍ．
ｐ．：１９０〜１９２℃。
【０１５６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．５０−６．７７（ｍ
，８Ｈ）；５．０３（ｓ，２Ｈ）；４．２２（ｓ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ
）
【０１５７】 実施例２８１−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−
１Ｈ−フタラジン−２−イル］−２−フェニル−エタノン （化合物１３） 実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン（１ｇ；３．１ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ（３５ｍｌ）溶液と、トリエチルアミン（１．０８ｍｌ；７．７６ｍｍｏｌ
）と、フェニルアセチルクロリド（０．４９ｍｌ；３．７２ｍｍｏｌ）とから出
発し、実施例２５と同様に処理して、標記化合物０．９ｇを得た（収率：６６．
２％）。ｍ．ｐ．：１４３〜１４５℃。
【０１５８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）；７．２−６．８５（ｍ，６Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
．６Ｈｚ）；４．８８（ｓ，２Ｈ）；４．３１（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３
Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）
【０１５９】 実施例２９４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−
フタラジン−２−カルブアルデヒド （化合物１４） ギ酸（０．１２３ｍｌ；３．２５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液
を室温の乾燥Ｎ2雰囲気下で攪拌しながら、１，１’−カルボニルジイミダゾー
ル（０．５３ｇ；３．２５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間静置し
た。次いで、実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメ
チル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン（１ｇ；３．１ｍｍｏｌ
）を少量ずつ加えた。６．５時間後、更にギ酸／カルボニルジイミダゾール混合
物を加え（添加量は上記の約１／３）、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、
次いで一夜静置した。得られた混合物を氷水中に注ぎ、ＴＨＦを蒸発させた後、
溶液をＣＨ2Ｃｌ2にて数回抽出した。有機相をＫＨＳＯ4、ＮａＨＣＯ3及び水で
順に洗浄し、次いで脱水、濃縮した。残渣をアセトニトリル（４０ｍｌ）から結
晶化させ、標記化合物１ｇを得た（収率：９２．６％）。ｍ．ｐ．：１６５−１
６７℃
【０１６０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，２Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；
７．４７（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．８９（ｄｄ，１Ｈ）；６．７１（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；４．８２（ｓ，２Ｈ）；４．２９（ｓ，２Ｈ）；
３．８５（ｓ，３Ｈ）
【０１６１】 実施例３０４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−メタンスルホニル
−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン （化合物１５） 実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン（１ｇ；３．１ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ（３０ｍｌ）溶液と、トリエチルアミン（１．０８ｍｌ；７．７６ｍｍｏｌ
）とメタンスルホニルクロリド（０．２９ｍｌ；３．７２ｍｍｏｌ）とから出発
し、実施例２５と実質的に同様の操作を行うことにより標記化合物０．９ｇを得
た（収率：７５．６％）。ｍ．ｐ．：１７１−１７３℃
【０１６２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，２Ｈ）；７．４８−６．７３（ｍ
，３Ｈ）；４．４５及び４．３１（２ｓ，４Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．
７５（ｓ，３Ｈ）
【０１６３】 実施例３１４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−
フタラジン−２−カルボン酸メチルエステル （化合物１６） 実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン（１ｇ；３．１ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ（３５ｍｌ）溶液を室温の乾燥Ｎ2雰囲気下で攪拌しながら、１，１’−カ
ルボニルジイミダゾール（０．５５ｍｌ；３．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた
混合物を１時間還流した。無水ＣＨ3ＯＨ（２ｍｌ）を加えた後、加熱を更に２
．５時間継続した。得られた混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、次いでＣＨ2Ｃｌ2 にて抽出した。有機相を、ＫＨＳＯ4、次いで５％ＮａＯＨ、最後に水で洗浄し
、脱水、濃縮して固体を得た。この固体を、触媒量のＮａＯＣＨ3を含むＣＨ3Ｏ
Ｈ中に添加した。得られた溶液を１．５時間還流した後冷却し、ＣＨ3ＯＨを蒸
発させ、残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2にて抽出した。有機相をＮａＯＨと水で洗浄し、
脱水、濃縮して固体を得た。この固体をＣＨ3ＯＨにてトリチュレートし、標記
化合物０．６ｇを得た（収率：５２％）。ｍ．ｐ．：１８４−１８６℃
【０１６４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４６（ｓ，２Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ）；４．７７（ｓ，２Ｈ）；４．３２（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；
３．７０（ｓ，３Ｈ）
【０１６５】 実施例３２４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−
フタラジン−２−カルボン酸メチルアミド （化合物１７） 実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン（１ｇ；３．１ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ（３５ｍｌ）溶液、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５５ｇ；３
．４１ｍｍｏｌ）、およびメチルアミンのエタノール（２ｍｌ）溶液（８．０３
Ｍ）から出発して、実施例３１と実質的に同様の操作を行うことにより標記化合
物１ｇを得た（収率：８６％）。ｍ．ｐ．：２０３−２０５℃
【０１６６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｓ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）；６．８６（ｄｄ，１Ｈ）；６．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ
）；５．６３−５．５５（ｍ，１Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；４．２７（ｓ，
２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；２．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）
【０１６７】 実施例３３４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−
フタラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド （化合物１８） 実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フタラジン（１ｇ；３．１ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ（３５ｍｌ）溶液を室温の乾燥Ｎ2雰囲気下で攪拌しながら、１，１’−カ
ルボニルジイミダゾール（０．６ｇ；３．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合
物を３時間還流した後、冷却した。次いで、ジメチルアミンのエタノール（５ｍ
ｌ）溶液（５．６Ｍ）を加えて再度還流した。４４時間後、混合物を冷却し、氷
水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2にて数回抽出した。有機相を５％ＮａＯＨ、次いで水で
洗浄し、脱水、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキ
サン／酢酸エチル＝１：１）に付し、次いで、アセトニトリル（３０ｍｌ）から
結晶化させ、標記化合物０．４４ｇ（収率：３６．４％）を得た。ｍ．ｐ．：１
６０−１６２℃
【０１６８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４５（ｓ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ）；４．４９（ｓ，２Ｈ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；
２．６４（ｓ，６Ｈ）
【０１６９】 実施例３４６−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン 濃ＨＣｌ（１Ｌ）を激しく攪拌しながら４０％ｗ／ｖホルムアルデヒド（６５
ｍｌ；０．８６ｍｏｌ）を加え、次いで、３−メトキシ安息香酸（１００ｇ；０
．６６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、気体の発生を抑制しながら１００
℃で３０分間加熱した。得られた混合物を冷却し、析出物を濾取して保存した。
濾液を、水、次いで５％ＮａＯＨを用いて洗浄した。新たに得られた析出物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2にて２回抽出し、抽出液を脱水、濃縮した。濃縮物に、上記の濾取した
固体を加え、それらをＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ジエチルアミン（１２０ｍｌ：１
．１５ｍｏｌ）にて処理した。２４時間後、１０％ＨＣｌにて抽出し、相分離後
、ＣＨ2Ｃｌ2にて抽出した。有機相を１０％ＮａＯＨにて洗浄し、次いで炭を用
いて脱色し、脱水、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いで攪拌しながら
１０％ＨＣｌにて３０分間処理した。有機相を水洗し、脱水、乾燥した。残渣を
ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、攪拌しながら１０％ＮａＯＨにて３０分間処理した。有機
相を水洗し、脱水、濃縮し、固体を得た。この固体をＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ（６５：
３５）から結晶化させ、結晶をＰ2Ｏ5を用いて５０℃で乾燥し、次いでＣＨ3Ｏ
Ｈ／Ｈ2Ｏ（６：４）を用いて再結晶させ、標記化合物３５．２８ｇを得た（収
率：３２％）。ｍ．ｐ．：１１５−１１７℃
【０１７０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３７−７．２０（ｍ，３Ｈ）；５．２１（ｓ
）；３．８５（ｓ，３Ｈ）
【０１７１】 実施例３５３−ブロモ−６−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン 実施例３４で得た６−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３５．
２８ｇ；０．２１５ｍｏｌ）をＣＣｌ4（３５０ｍｌ）中に懸濁させ、この懸濁
液に、Ｎ2雰囲気下でＮ−ブロモスクシンイミド（４０ｇ；０．２２５ｍｏｌ）
と触媒量の過酸化ベンジルとを加え、次いで徐々に還流温度まで昇温した。２．
５時間後、加熱を停止し、得られた混合物を室温で一夜静置した。更に触媒を加
えた後、混合物を更に３．５時間加熱した。次いで、混合物を氷中で冷却し、セ
ライトで濾過し、ＣＣｌ4にて充分に洗浄し、乾燥して標記化合物４１ｇを得た
（収率：７８％）。
【０１７２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５０−７．２５（ｍ，４Ｈ）；３．８７（ｓ
，３Ｈ）
【０１７３】 実施例３６（５−メトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル
）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド 実施例３５で得た３−ブロモ−６−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−
オン（４１ｇ；０．１６９ｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２０５ｍｌ）中に懸
濁させ、この懸濁液に、Ｎ2雰囲気下、トリフェニルホスフィン（４２ｇ；０．
１６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約３時間還流した後冷却し、次いで濃
縮して固体を得た。この固体をエチルエーテルで処理し、濾過して減圧乾燥した
。標記化合物７４ｇを得た（収率：８４％）。
【０１７４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．６３（ｓ，１Ｈ）；７．８４−７．７５（ｍ
，１５Ｈ）；７．０９−６．９１（ｍ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）
【０１７５】 実施例３７３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチレン）−６−メトキシ−３Ｈ
−イソベンゾフラン−１−オン 実施例３６で得た（５−メトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベン
ゾフラン−１−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（７４ｇ；０．１
３４ｍｏｌ）と３，５−ジクロロ−ピリジン−４−カルバルデヒド（２３．６ｇ
；０．１３４ｍｏｌ）とをＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）中に懸濁させ、この懸濁液
の温度を水浴中で調節しながら、Ｎ2雰囲気下、トリエチルアミン（１８．５ｍ
ｌ；０．１３４ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を一夜攪拌した後冷却し、
５％ＨＣｌで処理した。相分離後、酸性相をＣＨ2Ｃｌ2にて抽出し、Ｈ2Ｏ／Ｎ
ａＣｌで洗浄し、炭を用いて脱色し、脱水、減圧濃縮した。得られた粗生成物８
５．４ｇを次の工程で使用した。粗生成物を一部採取し、フラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製した。
【０１７６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６０（ｓ，２Ｈ）；７．７７−６．６８（ｍ
，４Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）
【０１７７】 実施例３８４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−２Ｈ−
フタラジン−１−オン （化合物１９） Ｎ2雰囲気下、実施例３７で得た３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イ
ルメチレン）−６−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（８４．４ｇ
；０．１２６ｍｏｌ）をＣＨ3ＯＨ（２００ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液にヒド
ラジン一水和物（１８．４ｍｌ；０．３７８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物
を１時間還流した後、室温で一夜静置し、次いで氷で冷却した。得られた固体を
濾過し、冷ＣＨ3ＯＨで洗浄した後、５０℃のオーブンで減圧乾燥し、標記化合
物３３．３ｇを得た（収率：８０％）。ｍ．ｐ．：２５９−２６２℃
【０１７８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１２．３４（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，２Ｈ）
；８．１９−７．５４（ｍ，３Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３
Ｈ）
【０１７９】 実施例３９４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−エチル−７−メト
キシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン （化合物２０） 実施例３８で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．５２ｇ；１．５５ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液にＮａＨ（０．０５７ｇ；１．５５ｍ
ｍｏｌ）を加え、１時間後、ヨウ化エチル（０．１２５ｍｌ；１．５５ｍｍｏｌ
）を加えた。一夜後、この混合物を水（１０倍体積）で希釈し、次いで酢酸エチ
ルで２回抽出した。有機相を脱水、濃縮し、固体を得た。この固体をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ペトロラタム＝３：７）にて精製し
、標記化合物０．４４ｇを得た（収率：７８％）。ｍ．ｐ．：１５０．２−１５
１．２℃
【０１８０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｓ，２Ｈ）；７．８６−７．３６（ｍ
，３Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）；
３．９６（ｓ，３Ｈ）；１．１３（ｔ，３Ｈ）
【０１８１】 実施例４０２−ベンジル−４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メ
トキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン （化合物２１） 実施例３８で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１ｇ；２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１０ｍｌ）溶液、ＮａＨ（０．１ｇ；２．５５ｍｍｏｌ）、および塩化ベンジ
ル（０．３２ｍｌ；２．８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３９と実質的に同様
の操作を行うことにより、標記化合物０．６ｇを得た（収率；５５％）。ｍ．ｐ
．：１３４−１３５℃
【０１８２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｓ，２Ｈ）；７．８５−７．３５（ｍ
，３Ｈ）；７．２２−７．１２（ｍ，５Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．５０
（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）
【０１８３】 実施例４１４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−２−フ
ェネチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン （化合物２２） 実施例３８で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１ｇ；２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１０ｍｌ）溶液、ＮａＨ（０．１ｇ；２．５５ｍｍｏｌ）および（２−クロロ
エチル）−ベンゼン（０．３６ｍｌ；２．８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３
９と実質的に同様の操作を行うことにより、標記化合物０．７ｇを得た（収率：
６２％）。ｍ．ｐ．：１４７．５−１４８．５℃
【０１８４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５２（ｓ，２Ｈ）；７．８４−７．３７（ｍ
，３Ｈ）；７．２１−７．０６（ｍ，５Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；４．２６
−４．１９（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．９２−２．８４（ｍ，２
Ｈ）
【０１８５】 実施例４２４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−２−（
５−フェニル−ペンチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン （化合物２３） 実施例３８で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．３４ｇ；３．４ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（２５ｍｌ）溶液、ＮａＨ（０．１３ｇ；３．４ｍｍｏｌ）および（５−フ
ェニル−ペント−１−イル）４−メチル−フェニルスルホネート（１．３４ｍｌ
；４．２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３９と実質的に同様の操作を行うこと
により標記化合物１．１ｇを得た（収率：２４％）。ｍ．ｐ．：１０７．９−１
０９．９℃
【０１８６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｓ，２Ｈ）；７．８６−７．３７（ｍ
，３Ｈ）；７．２７−７．０７（ｍｍ，５Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；４．０
１−３．９４（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；２．５５−２．１７（ｍ，
２Ｈ）；１．６８−１．１２（ｍ，６Ｈ）
【０１８７】 実施例４３４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−メタンスルホニル
−７−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン （化合物２４） 実施例３８で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．５ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（１０ｍｌ）溶液、ＮａＨ（０．０５ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）および塩化メ
シル（０．１ｍｌ；１．２７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３９と実質的に同
様の操作を行うことにより標記化合物０．１８ｇを得た（収率：３５％）。ｍ．
ｐ．：１９２．６−１９３．６℃
【０１８８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５２（ｓ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２，５Ｈｚ）；７．８４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．４８（ｄｄ，
１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）
【０１８９】 実施例４４[４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１−
オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル]−酢酸エチルエステル （化合物２５） 実施例３８で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２ｇ；５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
２０ｍｌ）溶液、ＮａＨ（０．２ｇ；５．１ｍｍｏｌ）およびエチルブロモアセ
テート（０．６２ｍｌ；５．６１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３９と実質的
に同様の操作を行って粗生成物を得、イソプロピルエーテル／アセトニトリル（
８５：１５）（４０ｍｌ）から結晶化させ、標記化合物１．１２ｇを得た（収率
：５２％）。ｍ．ｐ．：１４１−１４２℃
【０１９０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，２Ｈ）；７．８５−７．３９（ｍ
，３Ｈ）；４．６８８（ｓ，２Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；４．１４（ｑ，２
Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【０１９１】 実施例４５４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メト
キシ−フタラジン 実施例３８で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１０ｇ；２５．５ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル（３００ｍｌ）中に懸濁させ、この懸濁液にＰＯＣｌ3（２２．２ｍ
ｌ；２３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流した。３時間後、得られた
溶液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2、次いで水で抽出し、Ｎａ2ＣＯ3を用いてｐＨを７〜
８に調節した。炭を用いて有機相を脱色し、脱水、濃縮して標記化合物１０ｇを
得た（化学量論的な収率）。ｍ．ｐ．：１５６−１６６℃
【０１９２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｓ，２Ｈ）；８．１３−７．５４（ｍ
，３Ｈ）；４．８８（ｓ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）
【０１９３】 実施例４６４−ブロモ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メト
キシ−フタラジン 実施例３８で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１０ｇ；２５．５ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル（３００ｍｌ）中に懸濁させ、この懸濁液にＰＯＢｒ3（２２ｇ；７
６．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流した。一夜還流した後、一夜静
置した。この溶液を濃縮し、水で抽出し、氷で冷却し、濃ＮａＯＨを用いてアル
カリ性にした。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて３回抽出し、炭を用いて有機相を脱
色し、脱水、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペ
トロラタム／酢酸エチル＝８：２、次いで６：４）にて精製し、標記化合物８．
４ｇを得た（収率８２％）。
【０１９４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｓ，２Ｈ）；８．１２−７．５０（ｍ
，３Ｈ）；４．８３（ｓ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）
【０１９５】 実施例４７１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−フ
ェニル−フタラジン （化合物５） Ｎ2雰囲気下、ＺｎＣｌ2（２．０４ｇ；１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ
）溶液に、０〜４℃でフェニルリチウム（７：３のシクロヘキサン／エチルエー
テル中に溶解した２Ｍ溶液、７．５ｍｌ；１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混
合物を室温で１時間攪拌した後、実施例４６で得た４−ブロモ−１−（３，５−
ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシフタラジン（３ｇ；７．
５ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．０３４ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）と、トリ
フェニルホスフィン（０．０８ｇ；０．３ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合
物を２４時間還流した後、冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液にて抽出した。有機相を
酢酸エチルにて再度抽出し、炭を用いて脱色し、脱水、濃縮して固体を得た。こ
の固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝
６：４）に付した。得られた固体をエチルエーテルでトリチュレートし、アセト
ニトリル（８０ｍｌ）から結晶化させ、一夜乾燥して標記化合物１．４４ｇを得
た（収率５５％）。
【０１９６】 この化合物の解析データは、実施例１５に記載の方法により得られた化合物の
解析データと一致した。
【０１９７】 実施例４８１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−チ
アゾール−２−イル−フタラジン （化合物２６） 亜鉛（０．１８ｇ；２．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／トルエン（２：１）（１５
ｍｌ）中に懸濁させ、この懸濁液をＮ2雰囲気下で攪拌しながら還流し、２−ブ
ロモチアゾール（０．２３ｍｌ；２．５ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、得
られた混合物を冷却し、実施例４６で得た４−ブロモ−１−（３，５−ジクロロ
−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシフタラジン（０．５ｇ；１．２５
ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（１４ｍｇ；０．０６２５ｍｍｏｌ）と、トリフ
ェニルホスフィン（３２ｍｇ；０．１２５ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合
物を更に３０分間還流した。２１時間後、上記と同量の酢酸パラジウムとトリフ
ェニルホスフィンとを加えた。この混合物を還流し、３時間後に冷却し、氷水／
ＮＨ4Ｃｌ中に注いだ。次いで酢酸エチルにて抽出し、次にＣＨ2Ｃｌ2にて抽出
し、有機相を水洗し、脱水、濃縮して固体を得た。この固体をフラッシュクロマ
トグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７：８）に付し、標記化合物０
．２６ｇを得た（収率：５１％）。ｍ．ｐ．：２２５−２３０℃
【０１９８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；８．５
１（ｓ，２Ｈ）；８．１９−７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；４
．９３（ｓ，２Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）
【０１９９】 実施例４９１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−フ
ェニルエチニル−フタラジン （化合物２７） Ｎ2雰囲気下、実施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリ
ジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン（０．５２ｇ；１．５ｍｍ
ｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ピペリジン（１ｍｌ；１０ｍｍｏｌ）
と、フェニルアセチレン（０．１５ｇ；１．５ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ2（０．
０１３ｇ；０．０７５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（０．０３９ｇ；
０．１５ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．０１４ｇ；０．０７５ｍｍｏｌ）とを加え
た。得られた混合物を２０時間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０倍体積）中に
注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2にて２回抽出し、次いで、５％ＨＣｌにて洗浄し、脱水、濃縮
して固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃ
ｌ2／エチルエーテル＝９：１）に付し、得られた固体をエチルエーテルでトリ
チュレートし、標記化合物０．４１ｇを得た（収率：５２％）。ｍ．ｐ．：２１
３．４−２１４．４℃（分解）
【０２００】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５１（ｓ，２Ｈ）；８．１５−７．３７（ｍ
，８Ｈ）；４．９１（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）
【０２０１】 実施例５０１−[４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−
１Ｈ−フタラジン−１−イル]−ピロリジン−２−オン （化合物２８） Ｎ2雰囲気下、２−ピロリジノン（０．１４ｍｌ；１．８３ｍｍｏｌ）の無水
ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にＮａＨ（油中６０％、０．０６８ｇ；１．７ｍｍｏｌ
）を加え、得られた混合物を４０℃で１時間加熱した後冷却し、次いで、実施例
４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）
−６−メトキシフタラジン（０．５ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた
混合物を８０℃で一夜加熱した後、水（１０倍体積）中に注ぎ、次いで酢酸エチ
ルで３回抽出した。炭を用いて有機相を脱色し、次いで脱水、濃縮して固体を得
た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ペトロラ
タム＝９：１）に付し、得られた固体をエチルエーテルでトリチュレートし、標
記化合物０．３０６ｇを得た（収率：５３％）。ｍ．ｐ．：２２３−２２５℃
【０２０２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｓ，２Ｈ）；８．１４−７．２３（ｍ
，３Ｈ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）；４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３
．９７（ｓ，３Ｈ）；２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；２．３７−２．
２２（ｍ，２Ｈ）
【０２０３】 実施例５１１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−[
１，２，４]トリアゾール−１−イル−フタラジン （化合物２９） １，２，４−トリアゾール（０．１９ｇ；２．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１
０ｍｌ）溶液と、ＮａＨ（油中６０％、０．０８４ｇ；２．１ｍｍｏｌ）と、実
施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチ
ル）−６−メトキシ−フタラジン（０．５ｇ；１．４ｍｍｏｌ）とから出発して
、実施例５０と実質的に同様の操作を行うことにより標記化合物０．４２ｇを得
た（収率：７７％）。ｍ．ｐ．：２０７−２０８℃
【０２０４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，２Ｈ）；
８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．６６（ｄｄ，１Ｈ）；４．９４（ｓ，２Ｈ）；
４．０２（ｓ，３Ｈ）
【０２０５】 実施例５２３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド ３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１００ｇ；０．６５７ｍ
ｏｌ）と、エタノール（３００ｍｌ）と、Ｋ2ＣＯ3（１０８．９ｇ；０．７８８
ｍｏｌ）と、塩化ベンジル（８６．８ｍｌ；０．７５５ｍｏｌ）と、ＮａＩ（５
ｇ）とを含む混合物をＮ2雰囲気下で攪拌しながら２．５時間還流した。次いで
、これを冷却し、水（９００ｍｌ）を加えた。析出物を濾取し、水、次いでペト
ロラタムで洗浄した。これを４０℃で減圧乾燥し、標記化合物１５９ｇを得た。
この化合物を次の工程で使用した。
【０２０６】 実施例５３３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−安息香酸 ＫＭｎＯ4（２４．８１ｇ；０．１５７ｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液を攪
拌しながら、テトラブチルアンモニウムブロミド（５０．６１ｇ；０．１５７ｍ
ｏｌ）の水（２００ｍｌ）溶液を加え、更に水（２００ｍｌ）を加えて希釈した
。固体を濾過して分離し、次いで脱水した後、ピリジン（３００ｍｌ）に溶解し
た。この溶液を、実施例５２で得た３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズ
アルデヒド（３８．２ｇ；０．１５７ｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍｌ）溶液（
水浴中）に滴下した。３時間後、得られた混合物のｐＨを、１ＮのＨＣｌを用い
て酸性にし、生成した固体を濾去し、母液をＣＨ2Ｃｌ2にて数回抽出した。有機
相を脱水、濃縮し、残渣を１ＮのＮａＯＨにて抽出し、次いでエチルエーテルで
洗浄した。水溶液を酸性化した後、ＣＨ2Ｃｌ2にて２回抽出した。これを乾燥し
、ＴＯＮＳＩＬ（登録商標）を用いて脱色し、少量になるまで濃縮した。析出物
を濾取し、標記化合物３５．８６９ｇを得た（収率：８８％）。
【０２０７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７８−６．６９（ｍ，８Ｈ）；５．１８（ｓ
，２Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）
【０２０８】 実施例５４３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリド 実施例５３で得た３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−安息香酸（３５．８６
ｇ；０．１３９ｍｏｌ）の塩化チオニル（１５０ｍｌ）溶液をＮ2雰囲気下で２
時間還流した後、これを蒸発乾固し、トルエン（１００ｍｌ）で２回抽出し、標
記化合物３５．０１ｇを得た（収率：９８％）。
【０２０９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８４−６．９０（ｍ，８Ｈ）；５．１６（ｓ
，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）
【０２１０】 実施例５５３−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアミド 実施例５４で得た３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（
３５．０１ｇ；０．１２７ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）溶液中に、５〜
１０℃で、ジエチルアミン（１３１ｍｌ；９２．５４ｇ；１．２７ｍｏｌ）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2（１３０ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を蒸発乾固し、次いで
酢酸エチルに溶解した。水、次いで２％ＫＨＳＯ4、再度水、次いでＮａＨＣＯ3 で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて脱水した後、乾燥した。残渣をペトロラタム（２
５０ｍｌ）で抽出し、標記化合物３７．６５ｇを得た（収率：９５％）。
【０２１１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４３−６．８４（ｍ，８Ｈ）；５．１４（ｓ
，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．３１（ｍ，４Ｈ）；１．０７（ｍ，６Ｈ
）
【０２１２】 実施例５６３−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ホルミル−４−メトキシ−ベンズ
アミド 実施例５５で得た３−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−ベ
ンズアミド（３９．５４ｇ；１２６．２ｍｍｏｌ）とテトラメチルエチレンジア
ミン（１６．１３ｇ；１３８．８ｍｍｏｌ）とを含むＴＨＦ（４２５０ｍｌ）溶
液をＮ2雰囲気下で−７８℃に冷却し、１．２１Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウム（
１１５．６４ｍｌ；１３８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、得られた混合
物にＤＭＦ（４３ｍｌ；５５５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４時間静置し、次
いで一夜かけて昇温させた。この混合物を０．４Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）
で洗浄し、有機相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出した。有機相を脱水、
乾燥し、固体を濾去した。母液を乾燥し、得られた粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ペトロラタム＝１：１）に付し、標記化合
物１３．７６ｇを得た（収率３２％）。
【０２１３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．２２（ｓ，１Ｈ）；７．３６−７．２９（
ｍ，５Ｈ）；７．１３及び６．９４（２ｓ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；５．１７
（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．５２及び２．９３（２ｑ，４Ｈ）；
１．２６及び０．９３（２ｔ，Ｈ）
【０２１４】 実施例５７３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン 実施例５６で得た３−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ホルミル−４
−メトキシ−ベンズアミド（１１．６ｇ；３４ｍｍｏｌ）を１０％ＨＣｌ（８０
ｍｌ）と酢酸（８０ｍｌ）とに溶解した溶液を、１８時間還流した。溶媒を蒸発
させ、得られた粗生成物をトルエンで抽出した。固体をエチルエーテルで洗浄し
、次いで乾燥して標記化合物６．６６ｇを得た（化学量論的な収率）。この化合
物を次の工程で使用した。
【０２１５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．６４及び７．８２（２ｓ ｂｒｏａｄ，２Ｈ
）；７．２８−７．１６（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；６．５３（ｓ
ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
【０２１６】 実施例５８５−ヒドロキシ−６−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 実施例５７で得た３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフ
ラン−１−オン（６．６３ｇ；３４ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に
９８％ヒドラジン（８．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を清澄になるまで加
熱し、更に５分後、生成した析出物を濾取し、これを１ＮのＨＣｌで処理した。
母液を数回濃縮し、得られた固体を上記析出物と合一し、標記化合物４．６５ｇ
を得た（収率：７２％）。
【０２１７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１２．３３（ｍ，１Ｈ）；１０．０６（ｓ，１Ｈ
）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；７．６８及び７．４９（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）
【０２１８】 実施例５９トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ
−フタラジン−５−イルエステル 実施例５８で得た５−ヒドロキシ−６−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オ
ン（４．９ｇ；２５．５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）とピリジン（１
０．２７ｍｌ；１２７．５ｍｍｏｌ）とに懸濁させた懸濁液に、−５〜０℃のＮ 2 雰囲気下、無水トリフリル酸（４．７２ｍｌ；２８．０５ｍｍｏｌ）を滴下し
た。−５℃で３０分後、更に無水トリフリル酸（０．９４ｍｌ）を加え、３０分
後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）で希釈した。次いで、５％クエン酸
（２００ｍｌ）と水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて脱水した後、少量になるまで
蒸発させた。結晶化した生成物を濾取し、ＣＨ2Ｃｌ2にて洗浄し、標記化合物４
．１４ｇを得た。母液を乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペト
ロラタム／酢酸エチル＝１：１）に付した。得られた固体をペトロラタムで抽出
し、次いで濾過して標記化合物１．９ｇを得た。これを先に得た標記化合物と合
一し、全量で６．０４ｇの標記化合物を得た（収率：７３％）。
【０２１９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．６０（ｓ−ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．４４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；４
．０７（ｓ，３Ｈ）
【０２２０】 実施例６０６−メトキシ−５−フェニルエチニル−２Ｈ−フタラジン−１−オン 実施例５９で得たトリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−１−オキソ
−１，２−ジヒドロ−フタラジン−５−イルエステル（１ｇ；３．０８ｍｍｏｌ
）と、フェニルアセチレン（０．５０７ｍｌ；４．６２ｍｍｏｌ）と、ビス（ト
リフェニルホスフィン）ＰｄＣｌ2（１０８ｍｇ；０．１５４ｍｍｏｌ）と、ト
リエチルアミン（１．７１ｍｌ；１２．３２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２０ｍｌ）
とを含む混合物を、Ｎ2雰囲気下、攪拌しながら９０℃で３時間加熱した。次い
で冷却し、水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2にて抽出した。抽出液を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4 を用いて脱水し、乾燥した。残渣をエチルエーテルで抽出し、次いで濾過し、標
記化合物６８０ｍｇを得た（収率：８０％）。
【０２２１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．７０（ｓ−ブロード，１Ｈ）；８．５３（
ｓ，１Ｈ）；８．２５−７．４５（ｍ，７Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）
【０２２２】 実施例６１１−クロロ−６−メトキシ−５−フェニルエチニル−フタラジン 実施例６０で得た６−メトキシ−５−フェニルエチニル−２Ｈ−フタラジン−
１−オン（０．６７ｇ；２．４２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3（２０ｍｌ）中に懸濁
させた懸濁液を攪拌しながら、完全に溶解するまで８０℃で加熱した。３０分後
、この溶液を乾燥し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）にて抽出した。次いで、
Ｋ2ＣＯ3溶液を用いてアルカリ性になるまで洗浄し、更に水洗し、Ｎａ2ＳＯ4を
用いて脱水し、蒸発させて標記化合物７１５ｍｇを得た（化学量論的な収率）。
この化合物を次の工程で使用した。
【０２２３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．１７（ｓ−ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．５１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；８．７０−７．３７（ｍ
，６Ｈ）；４．２５（ｓ，３Ｈ）
【０２２４】 実施例６２１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−フ
ェニルエチニル−フタラジン （化合物３０） ３，５−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（０．７６８ｇ；４．７４ｍｍｏｌ
）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を室温下で攪拌しながら６０％ＮａＨ（１８９
．６ｍｇ；４．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。次い
で、この混合物中に、実施例６１で得た１−クロロ−６−メトキシ−５−フェニ
ルエチニル−フタラジン（７００ｍｇ；２．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０
ｍｌ）溶液を滴下した。３時間後、得られた混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、これを水洗し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて脱水し、乾燥した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝３：７）に付し、
分離した生成物をエチルエーテルで抽出した。次いで、酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2 （３０ｍｌ）から結晶化させ、標記化合物６００ｍｇを得た（収率：６０％）。
ｍ．ｐ．：２１７−２１９℃
【０２２５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．８８（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，２Ｈ）；
８．２０−７．３８（ｍ，７Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；４．１３（ｓ，３Ｈ
）
【０２２６】 実施例６３１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−ス
チリル−フタラジン （化合物３１） 実施例６２で得た１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６
−メトキシ−５−フェニルエチニル−フタラジン（０．４７ｇ；１．１２ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下、パー
（Parr）装置内で２時間水素添加した。これを濾過し、次いで乾燥した。乾燥物
をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝１：１
）に付し、生成物を含む画分を濃縮し、次いで、エチルエーテル／ペトロラタム
（１：１）（２０ｍｌ）にて抽出した。結晶を濾取し、４０℃で減圧乾燥し、標
記化合物０．３７ｇを得た（収率：７８％）。ｍ．ｐ．：１８０−１８２℃
【０２２７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．３７（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，２Ｈ）；
８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．０７−６
．６５（ｍ，７Ｈ）；４．８９（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）
【０２２８】 実施例６４６−メトキシ−５−（５−フェニル−ペント−１−イニル）−２Ｈ−フタラジン
−１−オン 実施例５９で得たトリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−１−オキソ
−１，２−ジヒドロ−フタラジン−５−イルエステル（２ｇ；６．１６ｍｍｏｌ
）と、ペント−４−イニル−ベンゼン（１．３３ｇ；９．２４ｍｍｏｌ）と、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）ＰｄＣｌ2（２１６ｍｇ；０．３０８ｍｍｏｌ）
と、トリエチルアミン（３．４２ｍｌ；２４．６４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（４０
ｍｌ）とを含む混合物を、Ｎ2雰囲気下、９０℃で３時間加熱した。これを水（
２００ｍｌ）中に注ぎ、析出物を濾取して水洗し、標記化合物１．２８ｇを得た
（収率：６５％）。
【０２２９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６３（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）
；８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．６（ｄ，Ｈ）；７．３４−７．
１４（ｍ，５Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；２．８２−２．５３（ｍ，４Ｈ）；
１．９８−１．８３（ｍ）
【０２３０】 実施例６５１−クロロ−６−メトキシ−５−（５−フェニル−ペント−１−イニル）−フタ
ラジン 実施例６４で得た６−メトキシ−５−（５−フェニル−ペント−１−イニル）
−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．２６ｇ；３．９６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3
（３０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を攪拌しながら、完全に溶解するまで８０℃
で加熱した。３０分後、この溶液を乾燥し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いで
、Ｋ2ＣＯ3の希釈溶液を用いてアルカリ性になるまで洗浄し、次いで水洗した。
Ｎａ2ＳＯ4を用いて脱水した後乾燥して標記化合物１．３３ｇを得た（化学量論
的な収率）。この化合物を次の工程で使用した。
【０２３１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．７７（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；７．３４−７．１４（ｍ，５Ｈ）；４
．０８（ｓ，３Ｈ）；２．８９−２．５８（ｍ，４Ｈ）；２．１０−１．９６（
ｍ）
【０２３２】 実施例６６１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−（
５−フェニル−ペント−１−イニル）−フタラジン （化合物３２） ３，５−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（１．２８ｇ；７．９ｍｍｏｌ）の
無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を室温のＮ2雰囲気下で攪拌しながら６０％ＮａＨ
（３１６ｍｇ；７．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌した後
、実施例６５で得た１−クロロ−６−メトキシ−５−（５−フェニル−ペント−
１−イニル）−フタラジン（１．３３ｇ；３．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２
０ｍｌ）溶液を滴下した。３時間後、この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにて
抽出し、次いで水洗し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて脱水し、乾燥した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝１：１）に付し、
分離した生成物をエタノール（１０ｍｌ）にて抽出し、次いで結晶化した。得ら
れた生成物を濾取し、４０℃で減圧乾燥して標記化合物９４０ｍｇを得た（収率
：５１％）。ｍ．ｐ．：１３０−１３２℃
【０２３３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．７８（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，２Ｈ）；
８．１２及び７．６０（２ｄ，２Ｈ）；７．３３−７．１４（ｍ，５Ｈ）；４．
８８（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｓ，３Ｈ）；２．８９−２．８１（ｍ，２Ｈ）；
２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ）
【０２３４】 実施例６７１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−（
５−フェニル−ペント−１−エニル）−フタラジン （化合物３３） 実施例６６で得た１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６
−メトキシ−５−（５−フェニル−ペント−１−イニル）−フタラジン（２８０
ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍ
ｇ）の存在下、パー装置中で１時間水素添加した。次いで、これを濾過し、乾燥
し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８：
２）に付した。分離した油状物をエチルエーテル（５ｍｌ）にて抽出し、次いで
結晶化した。得られた結晶を濾取し、４０℃で減圧乾燥し、標記化合物１２０ｍ
ｇを得た（収率：４３％）。ｍ．ｐ．：１２１−１２３℃
【０２３５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．４２（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，２Ｈ）；
８．１６及び７．６２（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．２０−６．９７（
ｍ，５Ｈ）；６．５０（d-broad，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；６．１４（ｄｔ
，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；２
．５１−２．４３（ｍ，２Ｈ）；１．９４−１．６３（ｍ，４Ｈ）
【０２３６】 実施例６８１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−（
５−フェニル−ペンチル）−フタラジンヒドロクロリド （化合物３４） 実施例６６で得た１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６
−メトキシ−５−（５−フェニル−ペント−１−イニル）−フタラジン（７７０
ｍｇ；１．６６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１
００ｍｇ）の存在下、パー装置中で２４時間水素添加した。触媒を濾去した後、
更に室温で２４時間、次いで８０℃で５時間水素添加を継続した。この溶液を乾
燥した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル
＝１：１）に付した。出発化合物に対応する画分を乾燥し、再度、２４時間水素
添加し、次いで上記と同様の処理を行った。所望の生成物を含む画分を、先に得
られた所望生成物を含む画分と合一し、酢酸エチルに溶解し、次いでＨＣｌ／酢
酸エチルを用いて酸性化した。析出物を濾取し、エタノール（２ｍｌ）と酢酸エ
チル（８ｍｌ）とを用いて濃縮することにより結晶化した。標記化合物１４２ｍ
ｇを得た（収率：１７％）。ｍ．ｐ．：１７０−１７３℃
【０２３７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．８３（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，２Ｈ）；
８．３９及び７．９７（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．２９−７．１１（
ｍ，５Ｈ）；５．０２（ｓ，２Ｈ）；４．１２（ｓ，３Ｈ）；３．１６−３．０
８及び２．６３−２．５６（２ｍ，４Ｈ）；１．７２−１．３８（ｍ，６Ｈ）
【０２３８】 実施例６９５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン １０〜２０℃で、氷酢酸（２８５ｍｌ）中にヒドラジン一水和物（１０．１６
ｍｌ；２０９ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、実施例５６で得た３−ベンジルオキ
シ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ホルミル−４−メトキシ−ベンズアミド（１４．２
７ｇ；４１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間静置した後、蒸発させ
、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水洗した。これを、Ｎａ2ＳＯ4を用いて脱水し、次いで
乾燥した。得られた粗生成物をペトロラタム／エチルエーテル（２：１）（１５
０ｍｌ）にてトリチュレートした後、濾過し、標記化合物１１．３ｇを得た（収
率：９６％）。
【０２３９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．６１（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）
；８．１８−７．３１（ｍ，７Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３
Ｈ）
【０２４０】 実施例７０５−ベンジルオキシ−１−クロロ−６−メトキシ−フタラジン 実施例６９で得た５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１
−オン（４ｇ；１４．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）中に懸濁さ
せた懸濁液とＰＯＣｌ3（６．５ｍｌ；７０．８ｍｍｏｌ）とを攪拌しながら、
完全に溶解するまで８０℃で加熱した。３０分後、得られた溶液を蒸発させ、残
渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）にて抽出し、次いで冷ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）
と水（２００ｍｌ）とで洗浄した。エチルエーテル（２回）と酢酸エチル（１回
）とで抽出し、ｐＨが７前後であることを確認した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、脱水、濃縮して標記化合物４．１５ｇを得た（収率：９７％）。
【０２４１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．４９（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ）；５
．２４（ｓ，２Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）；４．０６（ｓ，３Ｈ）
【０２４２】 実施例７１５−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−
６−メトキシ−フタラジン Ｎ2雰囲気下、３，５−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（５．５７ｇ；３４
．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液にＮａＨ（油中６０％、１．３８ｇ
；３４．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を湯浴中で４０℃に加熱した。
１時間後、実施例７０で得た５−ベンジルオキシ−１−クロロ−６−メトキシ−
フタラジン（４．１５ｇ；１３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を滴
下し、全体を室温で２時間静置した。次いで、この混合物を塩水中に注ぎ、酢酸
エチルにて抽出した。次いで、全体を塩水とｐＨ＝７の緩衝溶液中に注ぎ、酢酸
エチルにて３回抽出した。得られた固体を濾取し、空気中で乾燥し、次いで、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中に溶解し、濃縮した。有機相を脱水、濃縮し、固体を得た。この固体
を酢酸エチル＋プロピルエーテルにてトリチュレートし、生成物３．８６６ｇを
得た。先に処理した固体と合一し、全体で４．３４６ｇの標記化合物を得た（収
率：７８％）。
【０２４３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．６０（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｓ，２Ｈ）；
７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；７．４９−７
．３１（ｍ，５Ｈ）；５．２６（ｓ，２Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）；４．０８
（ｓ，３Ｈ）
【０２４４】 実施例７２１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラ
ジン−５−オールジヒドロクロリド 実施例７１で得た５−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−
４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン（４．３ｇ；１０．０８ｍｍｏｌ
）と、氷酢酸と、３７％ＨＣｌとの混合物をフラスコに仕込み、室温下で０．５
時間攪拌し、次いで、６０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を乾燥し、次い
で、トルエンで数回抽出し、固体を得た。この固体をアセトンでトリチュレート
し、標記化合物４．０４ｇを得た（収率：９８％）。
【０２４５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．１４（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，２Ｈ）
；８．３５−８．２５（ｍ，２Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．１２（ｓ，３
Ｈ）
【０２４６】 実施例７３トリフルオロ−メタンスルホン酸１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
メチル）−６−メトキシ−フタラジン−５−イルエステル ４０℃のＮ2雰囲気下、実施例７２で得た１−（３，５−ジクロロ−ピリジン
−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン−５−オール（０．４６９ｇ；
１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に、Ｋ2Ｃ
Ｏ3（０．７７ｇ；５．５８ｍｍｏｌ）と、触媒量のＮａ2Ｓ2Ｏ5と、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（トリフルオロ−メタンスルホニル）フェニルアミン（１ｇ；２．８ｍｍｏｌ
）とを加えた。懸濁液が赤色に変化し、次いで溶液に変化した後、これを乾燥し
、残渣をＣＨ2Ｃｌ2にて抽出し、次いで５％クエン酸と水とで洗浄した。得られ
た溶液を脱水、濃縮し、固体を得た。この固体をエチルエーテルでトリチュレー
トし、標記化合物１ｇを得た（収率：５６％）。
【０２４７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．５２（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，２Ｈ）；
８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；５．２６（ｓ
，２Ｈ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）
【０２４８】 実施例７４ベンジル−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６
−メトキシ−フタラジン−５−イル］−プロプ−２−イニル｝−メチル−アミン
ジヒドロクロリド （化合物３５） 実施例７３で得たトリフルオロ−メタンスルホン酸１−（３，５−ジクロロ−
ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン−５−イルエステル（
５ｇ；１０．６８ｍｍｏｌ）を、ベンジル−メチル−プロプ−２−イニル−アミ
ン（２．１６ｍｌ；１２．８２ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（１００ｍｌ）とに
懸濁させた懸濁液をＮ2雰囲気下で攪拌しながら、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）ＰｄＣｌ2（１５０．２ｍｇ；０．２１４ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（４０．７５
ｍｇ；０．２１４ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物を６時間還流した後乾
燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）に付し、固
体を得た。この固体をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（１：１）（５０ｍｌ）に溶解し
、ＨＣｌの酢酸エチル溶液を用いて酸性化し、次いで乾燥した。残渣をＣＨ2Ｃ
ｌ2（１００ｍｌ）に溶解し、再度乾燥し、次いで酢酸エチル（１５０ｍｌ）で
トリチュレートした。これを濾過し、４０℃のオーブンで減圧乾燥し、標記化合
物５．２２ｇを得た（収率：８３％）。
【０２４９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．７０（ｓ−ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；９．９１
（ｓ，１Ｈ）；８．７２及び８．１３（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；８．６
９（ｓ，２Ｈ）；７．６９−７．４５（ｍ，５Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；４
．５４−４．３７（ｍ，４Ｈ）；４．１５（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）
【０２５０】 実施例７５１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−（
５−モルホリン−４−イル−ペント−１−イニル）−フタラジンジヒドロクロリ
ド （化合物３６） Ｎ2雰囲気下、実施例７３で得たトリフルオロ−メタンスルホン酸１−（３，
５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン−５−
イルエステル（０．９３５ｇ；２ｍｍｏｌ）と、４−ペント−４−イニル−モル
ホリン（０．３７ｇ；２．４ｍｍｏｌ）と、ジエチルアミン（９ｍｌ）と、無水
アセトニトリル（６ｍｌ）とをフラスコに仕込み、次いで、ビス（トリフェニル
ホスフィン）ＰｄＣｌ2（０．０１４ｇ；０．０２ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．０
０４ｇ；０．０２ｍｍｏｌ）とを仕込んだ。得られた混合物を室温下で一夜攪拌
した後、これを乾燥し、残渣を酢酸エチルで抽出し、次いで水洗した。有機相を
水洗し、次いで脱水、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマト
グラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3＝９５：５：０．５）に付
し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、この溶液にＨＣｌ／エチルエーテル
を加えることにより析出物を得た。標記化合物０．０９ｇを得た。ｍ．ｐ．：１
２９−１３１℃（分解）
【０２５１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．７１（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，２Ｈ）；
８．５９及び８．０２（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；５．００（ｓ，２Ｈ）
；４．０８（ｓ，３Ｈ）；４．０２−３．６３（ｍ，４Ｈ）；３．４９−２．７
０（ｍ，８Ｈ）；２．１４−１．９９（ｍ，２Ｈ）
【０２５２】 実施例７６３−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−
フタラジン−５−イル］−プロプ−２−イン−１−オール （化合物３７） Ｎ2雰囲気下、プロプ−２−イン−１−オール（０．１５１ｍｌ；２．５５ｍ
ｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．９５ｍｌ；６．８ｍｍｏｌ）と、実施例７
３で得たトリフルオロ−メタンスルホン酸１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−
４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン−５−イルエステル（０．７９５
ｇ；１．７ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）ＰｄＣｌ2（０．０
６ｇ；０．０８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１０ｍｌ）とをフラスコに仕込み、８５
℃で５時間加熱し、次いで、一夜室温に維持した。この混合物を酢酸エチルで希
釈し、次いで水洗した。有機相を脱水、濃縮し、得られた固体をエチルエーテル
でトリチュレートした。得られた生成物と、母液を抽出及びクロマトグラフィー
（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3＝９５：５：０．５）に付すことによ
り得られた生成物とを合一し、標記化合物０．１６４ｇを得た（収率：２６％）
。
【０２５３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．６９（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，２Ｈ）；
８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；５．５０（ｔ
，１Ｈ）；４．９８（ｓ，２Ｈ）；４．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；４
．０８（ｓ，３Ｈ）
【０２５４】 実施例７７１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−モ
ルホリン−４−イル−フタラジン （化合物３８） 実施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメ
チル）−６−メトキシ−フタラジン（１ｇ；２．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５
ｍｌ）溶液を室温の乾燥Ｎ2雰囲気下で攪拌しながら、モルホリン（０．７３ｇ
；８．４６ｍｍｏｌ）を加え、次いで１００℃に昇温した。１４時間後、全体を
乾固し、この固体を水とＣＨ2Ｃｌ2とを用いて分離させた。有機相を水洗し、次
いで、脱水、乾燥し、固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（
溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝６：４、次いで３：７までグラジエント）に付
し、標記化合物０．９ｇを得た（収率：７９％）。ｍ．ｐ．：１７９−１８０℃
【０２５５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，２Ｈ）；８．１０−７．３４（ｍ
，３Ｈ）；４．７８（ｓ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．９６−３．９１
（ｍ，４Ｈ）；３．４１−３．３６（ｍ，４Ｈ）
【０２５６】 実施例７８［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−フタ
ラジン−１−イル］−プロピル−アミン （化合物３９） 実施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
メチル）−６−メトキシ−フタラジン（３．９ｇ；１１ｍｍｏｌ）と、ｎ−プロ
ピルアミン（４０ｍｌ）とを、外部温度１２０℃（内部温度１００℃、４気圧）
のオートクレーブに仕込み、２時間後、得られた溶液を濃縮し、残渣にＣＨ2Ｃ
ｌ2と５％ＨＣｌとを加え、数回抽出した。Ｋ2ＣＯ3を用いて水相をアルカリ性
にし、ＣＨ2Ｃｌ2にて抽出した。得られた固体をアセトニトリル（１１０ｍｌ）
から結晶化させ、この結晶を濾取して標記化合物３．２６ｇを得た（収率：８２
％）。ｍ．ｐ．：２２２−２２３℃。
【０２５７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４２（ｓ，２Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ）；７．４４（ｄｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）；４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；３．９
５（ｓ，３Ｈ）；３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ）；１．７９−１．６０（ｍ，
２Ｈ）；０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０２５８】 実施例７９４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−
フタラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド （化合物４０） 実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−
メトキシ−１Ｈ−フタラジン（１ｇ；３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶
液を室温のＮ2雰囲気下で攪拌しながら１，１’−カルボニルジイミダゾール（
０．５５ｇ；３．４１ｍｍｏｌ）を加え、これを還流し、次いで濃縮し、エタノ
ールで抽出した。ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．２６ｇ；３．７２ｍ
ｍｏｌ）／エタノール混合物を加え、１０時間還流した後冷却し、この混合物を
濃縮し、水とＣＨ2Ｃｌ2に分配した。有機相を水洗し、次いで、脱水、乾燥し、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８
：２、次いでヘキサン／酢酸エチル＝３：７）に付し、標記化合物０．３ｇを得
た（収率：２５％）。ｍ．ｐ．：１５５−１５８℃
【０２５９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｓ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝３．５Ｈｚ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．２２（ｄ，１Ｈ
）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；４．７
９（ｓ，２Ｈ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）
【０２６０】 実施例８０［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ
−フタラジン−２−イル］−オキソ−酢酸エチルエステル （化合物４１） 実施例２２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−１Ｈ−フタラジン（２ｇ；６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）
溶液を室温のＮ2雰囲気下で攪拌しながらトリエチルアミン（２．１６ｍｌ；１
５．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、０℃に冷却し、エチルオキサリルクロリド（
０．８３ｍｌ；７．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、冷却を停止し、室温
下で５時間後、得られた混合物を氷水中に注ぎ、これを濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2にて
数回抽出した。有機相を水洗し、脱水、乾燥して固体を得た。この固体を、アセ
トニトリルから結晶化させ、標記化合物１．８７ｇを得た（収率：７３％）。ｍ
．ｐ．：１４０−１４２℃
【０２６１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４６（ｓ，２Ｈ）；７．５２−６．７０（ｍ
，３Ｈ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）；４．２８（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ
）；３．７９（ｑ，２Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【０２６２】 実施例８１２−クロロ−１−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７
−メトキシ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−エタノン 実施例２２で得た１−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル
）−７−メトキシ−１Ｈ−フタラジン（１．９ｇ；５．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨ
Ｆ（７０ｍｌ）溶液を室温のＮ2雰囲気下で攪拌しながらトリエチルアミン（２
．０５ｍｌ；１４．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、０℃に冷却した。クロロアセ
チルクロリド（０．５６ｍｌ；７．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、析出物を生成させ
た。一夜後、更に５０％のトリエチルアミンとクロロアセチルクロリドとを加え
、室温下で２０時間後、得られた混合物を氷水中に注ぎ、これを濃縮し、ＣＨ2
Ｃｌ2にて数回抽出した。有機相を水洗し、次いで脱水、乾燥し、標記化合物２
．６ｇを得た（化学量論的な収率）。
【０２６３】 実施例８２１−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−
１Ｈ−フタラジン−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン （化合物
４２） 実施例８１で得た２−クロロ−１−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４
−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−エタノン（１
．３ｇ；３．２６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ3（１５ｍｌ）溶液を室温のＮ2雰囲
気下で攪拌しながらモルホリン（０．８５ｇ；９．７８ｍｍｏｌ）を加え、次い
で２０時間還流した。得られた混合物を氷水中に注ぎ、相分離後、有機相を水洗
し、次いで脱水、乾燥し、固体を得た。この固体をアセトニトリル（４５ｍｌ）
から結晶化させ、標記化合物０．７７ｇを得た（収率：５３％）ｍ．ｐ．：１８
０−１８２℃
【０２６４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｓ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）；６．８９（ｄｄ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；４．２９（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；
３．７０−３．６５（ｍ，４Ｈ）；３．０１（ｓ，２Ｈ）；２．３９−２．３５
（ｍ，４Ｈ）
【０２６５】 実施例８３１−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−
１Ｈ−フタラジン−２−イル］−２−ピロリジン−１−イル−エタノン （化合物
４３） 実施例８１で得た２−クロロ−１−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４
−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−エタノン（１
．３ｇ；３．２６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ3（１５ｍｌ）溶液を室温のＮ2雰囲
気下で攪拌しながらピロリジン（０．８２ｍｌ；９．７８ｍｍｏｌ）を加え、還
流した。２０時間後、得られた混合物を氷水中に注ぎ、相分離後、有機相を水洗
し、次いで、脱水、乾燥した。残渣をアセトニトリル（４０ｍｌ）から結晶化さ
せ、標記化合物０．７９ｇを得た（収率：５８％）。ｍ．ｐ．：１４８−１５０
℃
【０２６６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；４．２８（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ
）；３．１４（ｓ，２Ｈ）；２．４８−２．４１（ｍ，４Ｈ）；１．７７−１．
６８（ｍ，４Ｈ）
【０２６７】 実施例８４［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−フタ
ラジン−１−イル］−ジメチル−アミン （化合物４４） 実施例７８で得た［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−
７−メトキシ−フタラジン−１−イル］−プロピル−アミン（３．５ｇ；５．６
４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液を室温のＮ2雰囲気下で攪拌し、次いで
Ｋ2ＣＯ3（０．７８ｇ；５．６４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．３５ｍｌ；５
．６４ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、２０時間後、
これを乾燥し、水とＣＨ2Ｃｌ2とを用いて分離させた。有機相を水洗し、次いで
脱水、濃縮し、油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶
離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４：６）に付し、標記化合物１ｇを得た（収率：
５０％）。ｍ．ｐ．：１７０−１７３℃
【０２６８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４６（ｓ，２Ｈ）；８．０５−７．３９（ｍ
，３Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．０７（ｓ，６Ｈ
）
【０２６９】 実施例８５１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−イミダゾール−１
−イル−６−メトキシ−フタラジン （化合物４５） イミダゾール（０．８１４ｇ；１１．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ
）溶液を室温のＮ2雰囲気下で攪拌し、ＮａＨ（８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。
３０分後、実施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−
４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン（２ｇ；５．６４ｍｍｏｌ）の無
水ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を８０℃で３．５時間加熱
した後冷却し、氷水中に注ぎ、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2にて３回抽出した。有機相を
水洗し、次いで脱水、濃縮し、固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離液：酢酸エチル）に付し、標記化合物０．９ｇを得た（収率：５０
％）。ｍ．ｐ．＞２５０℃
【０２７０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５３（ｓ，２Ｈ）；８．２７−７．３１（ｍ
，６Ｈ）；４．９４（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）
【０２７１】 実施例８６［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−フタ
ラジン−１−イル］−チアゾール−２−イル−アミン （化合物４６） 実施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
メチル）−６−メトキシ−フタラジン（０．５ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）と、２−
アミノチアゾール（０．４２４ｇ；４．２３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（
０．５９ｍｌ；４．２３ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（１６ｍｇ；０．０７ｍ
ｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（５６ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）とを含む
溶液を１００℃のＮ2雰囲気下で攪拌した。２０時間後、この混合物を氷水中に
注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2にて数回抽出した。有機相を水洗し、次いで脱水、濃縮して固
体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸
エチル＝７：３）に付し、標記化合物０．２４ｇを得た（収率：５０％）。ｍ．
ｐ．:２１８−２２０℃
【０２７２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１４．４１（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，２Ｈ）
；８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）；７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ
）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）
【０２７３】 実施例８７１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−フ
ェノキシ−フタラジン （化合物４７） ＤＭＦ（１５ｍｌ）と、フェノール（０．５３ｇ；５．６４ｍｍｏｌ）と、Ｎ
ａＨ（４．２３ｍｍｏｌ）とを含む懸濁液を室温の乾燥Ｎ2雰囲気下で攪拌した
。１５分後、実施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン
−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン（０．５ｇ；１．４１ｍｍｏｌ
）を滴下し、次いで１００℃に昇温した。２０時間後、この混合物を水とＣＨ2
Ｃｌ2とを用いて分離させた。有機相を水洗し、次いで脱水、濃縮し、残渣をエ
チルエーテルでトリチュレートした。不溶物をフラッシュクロマトグラフィー（
溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）に付し、得られた固体をイソプロピル
エーテル（１５ｍｌ）から結晶化させ、標記化合物０．２５ｇを得た（収率：４
９％）。ｍ．ｐ．：１３０−１３２℃
【０２７４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４３（ｓ，２Ｈ）；８．１０−７．５４（ｍ
，３Ｈ）；７．４３−７．１５（ｍ，５Ｈ）；４．７８（ｓ，２Ｈ）；４．０３
（ｓ，３Ｈ）
【０２７５】 実施例８８１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン （化合物４８） 実施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
メチル）−６−メトキシ−フタラジン（１ｇ；２．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
５ｍｌ）溶液を室温の乾燥Ｎ2雰囲気下で攪拌し、１−メチルピペラジン（０．
８４８ｇ；８．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１００℃で２０時
間加熱し、次いで少量にし、水とＣＨ2Ｃｌ2とを用いて分離させた。有機相を水
洗し、次いで脱水、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９５：５：０．５）に付し、得られた固体を
ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（３５ｍｌ）から結晶化させ、標記化合物０
．４ｇを得た（収率：３４％）。ｍ．ｐ．:１６０−１６２℃
【０２７６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４７（ｓ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．１Ｈｚ）；７．４２（ｄｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）；４．７７（ｓ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．４９−３．４４（ｍ
，４Ｈ）；２．６９−２．６３（ｍ，４Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）
【０２７７】 実施例８９１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−ピ
ロリジン−１−イル−フタラジン （化合物４９） 実施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
メチル）−６−メトキシ−フタラジン（１ｇ；２．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
５ｍｌ）溶液を室温の乾燥Ｎ2雰囲気下で攪拌し、ピロリジンを滴下した。得ら
れた混合物を１００℃で２０時間加熱し、次いで濃縮し、水とＣＨ2Ｃｌ2とを用
いて分離させた。有機相を水洗し、次いで脱水、濃縮し、得られた固体を酢酸エ
チル（２５ｍｌ）から結晶化させ、標記化合物０．７７ｇを得た（収率：７１％
）。ｍ．ｐ．:１７０−１７２℃
【０２７８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４５（ｓ，２Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．１Ｈｚ）；７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；７．４４（ｄｄ，１
Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８５−３．７８（ｍ
，４Ｈ）；２．００−１．９４（ｍ，４Ｈ）
【０２７９】 実施例９０［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１−
オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−酢酸 （化合物５０） 実施例４４で得た[４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−
７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル]−酢酸エチルエステ
ル（０．６５ｇ；１．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中に懸濁させた
懸濁液に濃ＮａＯＨ（３ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温下で一夜攪拌し
た後、乾燥し、水で抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄し、濃ＨＣｌを用いて水相を
酸性化した。析出物を濾過し、これをＰ2Ｏ5を用いて６０℃で乾燥し、次いで、
ＣＨ3ＯＨ（２５ｍｌ）から結晶化させた。濾液を４５℃で乾燥し、標記化合物
０．３６ｇを得た（収率：６０％）。ｍ．ｐ．:２２１．４−２２２．４℃
【０２８０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６３（ｓ，２Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；７．６０（ｄｄ，１
Ｈ）；４．６１及び４．５０（２ｓ，４Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）
【０２８１】 実施例９１２−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−
１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド （
化合物５１） Ｎ2雰囲気下、実施例９０で得た［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−
イルメチル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−酢
酸（０．６１ｇ；１．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に１，１’
−カルボニルジイミダゾール（０．３８ｇ；２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を室温で４時間攪拌した後冷却し、次いでヒドロキシルアミンヒドロ
クロリド（０．１８ｇ；２．５５ｍｍｏｌ）を加え、一夜攪拌した。析出物が生
成した。溶液を減圧乾燥し、次いで、１０％ＮａＯＨにて抽出した。２時間攪拌
した後、固体を濾取し、水、次いでアセトンとエチルエーテルで洗浄した。これ
を５％ＨＣｌで抽出し、１時間攪拌した。これを濾過し、水、アセトン及びエチ
ルエーテルで洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、次いで酢酸（６０
ｍｌ）から結晶化させ、４０℃で減圧乾燥し、標記化合物０．３ｇを得た（収率
：４０％）。ｍ．ｐ．:２５６．４−２５８℃
【０２８２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．５１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．８２（ｂ
ｒｏａｄ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，２Ｈ）；８．２１−７．５７（ｍ，３Ｈ）；
４．６０（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｓ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）
【０２８３】 実施例９２１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−[
１，２，４]トリアゾール−１−イル−フタラジン３−オキシド （化合物５２） ０℃のＮ2雰囲気下、実施例５１で得た１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−
４−イルメチル）−６−メトキシ−４−[１，２，４]トリアゾール−１−イル−
フタラジン（５．１ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）溶
液にＨ2Ｏ2（１．３５ｍｌ；１３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。温度を室温に戻し
、４８時間後、ＮａＯＨを用いてｐＨを調節した。更に２４時間攪拌した後、こ
の混合物を乾燥し、次いでＣＨ2Ｃｌ2にて抽出した。有機相を水洗し、次いで脱
水、乾燥し、泡状物を得た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離
液：酢酸エチル／エチルエーテル＝６：４、次いで８：２）に付し、標記化合物
２．２ｇを得た（収率：４１％）。ｍ．ｐ．：２１８−２２０℃（分解）
【０２８４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．１２及び８．２６（２ｓ，２Ｈ）；８．４２
（ｓ，２Ｈ）；８．４８−７．４９（ｍ，３Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；３．
９８（ｓ，３Ｈ）
【０２８５】 実施例９３６−ヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン −５℃のＮ2雰囲気下、実施例３４で得た６−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフ
ラン−１−オン（５０ｇ；０．３ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）溶液中に
ＢＢｒ3（３６０ｍｌ；０．３６ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、得られた溶
液を室温で一夜攪拌し、次いで冷却した後、更にＢＢｒ3（６０ｍｌ；６０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、得られた混合物を冷却し、次いでＣ
Ｈ3ＯＨ（２５０ｍｌ）を加えた。これを減圧乾燥し、得られた固体をエチルエ
ーテルにてトリチュレートし、次いでエチルエーテルと酢酸エチルとで洗浄した
。これを４０℃で減圧乾燥し、固体を得た。母液を乾燥、脱色、次いでエチルエ
ーテルでトリチュレートすることにより得られた固体と、上記固体とを合一し、
標記化合物３３．５１ｇを得た（収率：７３％）。
【０２８６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．０５（ｓ，１Ｈ）；７．５０−７．０８（
ｍ，３Ｈ）；５．２９（ｓ，２Ｈ）
【０２８７】 実施例９４６−ジフルオロメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン 実施例９３で得た６−ヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３４
．０６ｇ；０．２２７ｍｏｌ）のＤＭＦ（３４０ｍｌ）溶液をオートクレーブに
仕込み、Ｋ2ＣＯ3（３４．５ｇ；０．２５ｍｏｌ）を加え、次いでこれをフレオ
ン雰囲気にした。１１０℃で一夜激しく攪拌した後、得られた混合物を冷却し、
Ｋ2ＣＯ3を濾去した。得られた溶液を乾燥し、得られた固体を水／酢酸エチルで
抽出した。不溶物を濾取し、水と酢酸エチルとで処理した。有機相を脱水し、次
いで減圧乾燥し、油状物を得た。この油状物をＣＨＣｌ3にて抽出し、得られた
溶液をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝７
：３）に付し、標記化合物２４．１ｇを得た（収率：５３％）。
【０２８８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６１−７．４０（ｍ，３Ｈ）；６．５６（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝７２Ｈｚ）；５．２９（ｓ，２Ｈ）
【０２８９】 実施例９５３−ブロモ−６−ジフルオロメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン Ｎ2雰囲気下、実施例９４で得た６−ジフルオロメトキシ−３Ｈ−イソベンゾ
フラン−１−オン（１ｇ；５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ4（１０ｍｌ）中に懸濁させた
懸濁液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．９１ｇ；５．１ｍｍｏｌ）を加え、得
られた混合物を７６℃で加熱した。α，α’−アザイソブチロニトリル（０．０
１ｇ）のＣＨＣｌ3（１ｍｌ）溶液を除々に加え、得られた混合物を１．５時間
還流した後冷却し、セライトで濾過し、ＣＣｌ4で洗浄した。これを乾燥して標
記化合物１．４１ｇを油状物として得た（化学量論的な収率）。
【０２９０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６５−７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．３７（ｓ
，１Ｈ）；６．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７２Ｈｚ）
【０２９１】 実施例９６（５−ジフルオロメトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン
−１−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド Ｎ2雰囲気下、実施例９５で得た３−ブロモ−６−ジフルオロメトキシ−３Ｈ
−イソベンゾフラン−１−オン（６．２ｇ；２２．２ｍｍｏｌ）の無水アセトニ
トリル（３０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（６．４ｇ；２４．４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。得られた混合物を４時間還流した後乾燥し、泡状物を得た。この
泡状物をエチルエーテルで一夜トリチュレートした。次いで濾過し、エチルエー
テルで洗浄し、乾燥して標記化合物１１．４ｇを得た（収率：９５％）。
【０２９２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．９６（ｓ，１Ｈ）；７．８９−７．１６（ｍ
，１８Ｈ）；６．５８（ｔ，１Ｈ，ＪHF＝７２Ｈｚ）
【０２９３】 実施例９７３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチレン）−６−ジフルオロメト
キシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン Ｎ2雰囲気下、実施例９６で得た（５−ジフルオロメトキシ−３−オキソ−１
，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−トリフェニル−ホスホニウム
ブロミド（１１．４ｇ；２１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１１０ｍｌ）溶液に
３，５−ジクロロ−４−ホルミル−ピリジン（４．０６ｇ；２３．１ｍｍｏｌ）
を加えた。得られた混合物を４℃に冷却し、次いで、温度を１０℃未満に維持し
ながらトリエチルアミン（３．８ｍｌ；２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了
後、得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで冷却し、５％ＨＣｌを加えた
。有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、炭を用いて脱色し、セライトで濾過した。
これを乾燥し、標記化合物１４．４ｇを得た（化学量論的な収率；１当量のトリ
フェニルホスフィンオキシドを含む）。
【０２９４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６２（ｓ，２Ｈ）；８．２９−７．７８（ｍ
，４Ｈ）；６．５９（ｔ，１Ｈ，ＪHF＝７２Ｈｚ）
【０２９５】 実施例９８４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−ジフルオロメトキ
シ−２Ｈ−フタラジン−１−オン （化合物５３） Ｎ2雰囲気下、実施例９７で得た３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イ
ルメチレン）−６−ジフルオロメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（
１４．４ｇ；２１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、酢酸（３．６
ｍｌ；６３ｍｍｏｌ）と、ヒドラジン一水和物（３．１５ｍｌ；６３ｍｍｏｌ）
とを加えた。析出物が生成した。この混合物を２時間還流した後、一夜静置し、
次いで、氷を用いて冷却した。固体を濾過して少量のＣＨ3ＯＨで洗浄し、これ
を５０℃で減圧乾燥し、標記化合物６．６４ｇを得た｛収率：（５−ジフルオロ
メトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−ト
リフェニル−ホスホニウムブロミド｝を基準として８５％｝。
【０２９６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１２．５４（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，２Ｈ）
；８．３６−７．８０（ｍ，３Ｈ）；７．５８（ｔ，１Ｈ，ＪHF＝７４Ｈｚ）；
４．６２（ｓ，２Ｈ）
【０２９７】 実施例９９４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−ジフ
ルオロメトキシ−フタラジン Ｎ2雰囲気下、実施例９８で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イ
ルメチル）−７−ジフルオロメトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（６．６４
ｇ；１７．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に
、ＰＯＣｌ3（８．３ｍｌ；８９ｍｍｏｌ）を加えた。４．５時間還流した後、
一夜静置し、得られた混合物を減圧乾燥した。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2にて抽出し、
Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、炭を用いて脱色した。これをセライトで濾過し、再
度乾燥し、標記化合物６．８ｇを得た（収率：９７％）。
【０２９８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５０（ｓ，２Ｈ）；８．２９−７．７８（ｍ
，３Ｈ）；６．７７（ｔ，１Ｈ，ＪHF＝７２Ｈｚ）；４．８９（ｓ，２Ｈ）
【０２９９】 実施例１００１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−ジフルオロメトキ
シ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フタラジン （化合物５４） Ｎ2下、１，２，４−トリアゾール（２．４ｇ；３４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１００ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（１．０５ｇ；２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた混合物を室温で清澄になるまで撹拌した後、実施例９９で得た４−クロロ
−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−ジフルオロメト
キシ−フタラジン（６．８ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を
１００℃で５時間加熱し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機相を脱水、乾燥して
固体を得、この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ペ
トロラタム＝７：３から酢酸エチル１００％）に付し、標記化合物４．１４ｇを
得た（収率：２８％）。ｍ．ｐ．：２２０〜２２４℃。
【０３００】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．２６及び８．２７（２ｓ，２Ｈ）；８．９７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；８．５５（ｓ，２Ｈ）；８．３６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．８６（ｄｄ，１Ｈ）；６．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７２Ｈ
ｚ）；４．９７（ｓ，２Ｈ）
【０３０１】 実施例１０１１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−ジフルオロメトキ
シ−４−モルホリン−４−イル−フタラジン （化合物５５） 実施例９９で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
メチル）−６−ジフルオロメトキシ−フタラジン（５．５ｇ；１４．１ｍｍｏｌ
）のモルホリン（１１ｍｌ）懸濁液を、Ｎ2下、１００℃で１時間加熱した後、
冷却して水（１５０ｍｌ）中に注いだ。固体が生成し、１５分間撹拌した後、濾
過し、水洗して５０℃の高減圧下Ｐ2Ｏ5で乾燥し、標記化合物６ｇを得た（収率
：９６％）。ｍ．ｐ．：１２８．６〜１３０．６℃。
【０３０２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｓ，２Ｈ）；８．２０−７．６５（ｍ
，３Ｈ）；６．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７１．９Ｈｚ）；４．８１（ｓ，２Ｈ）；
３．９５−３．９１（ｍ，４Ｈ）；３．４７−３．４２（ｍ，４Ｈ）
【０３０３】 実施例１０２４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−フタラ
ジン−１−カルボン酸メチルエステル 実施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
メチル）−６−メトキシ−フタラジン（９．７ｇ；２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／
ＣＨ3ＯＨ（８０／４０ｍｌ）懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（７．４ｇ；５４ｍｍｏｌ）
と、酢酸パラジウム（０．３１ｇ；１．４ｍｍｏｌ）と、１，３−ビス（ジフェ
ニルホスフィン）プロパン（０．７５ｇ；１．８２ｍｍｏｌ）とを加えた。得ら
れた混合物をＣＯ雰囲気下（８バール）のオートクレーブに入れ、５０℃で加熱
した。４時間後、混合物を水中（１０倍体積）に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出し
た。有機相を水性ＮａＣｌで洗浄し、炭を用いて脱色し、濾過し、乾燥して固体
を得た。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム
／酢酸エチル＝１：１）に付し、標記化合物５ｇを得た（収率：４９％）。
【０３０４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，２Ｈ）；８．２２−７．５５（ｍ
，３Ｈ）；４．９１（ｓ，２Ｈ）；４．０２及び４．０１（２ｓ，６Ｈ）
【０３０５】 実施例１０３［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−フタ
ラジン−１−イル］−メタノール 実施例１０２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−
７−メトキシ−フタラジン−１−カルボン酸メチルエステル（３．９ｇ；１０．
３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＣＨ3ＯＨ（３０／５０ｍｌ）に、ＮａＢＨ4（１．１７
ｇ；３０．９ｍｍｏｌ）をＮ2下、１．５時間で少量ずつ加えた後、２．５時間
撹拌した。得られた混合物を氷で冷却し、濃ＨＣｌをｐＨ＜１になるまで加えた
。その後、乾燥し、水に溶解してＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機相を脱水、乾
燥して標記化合物３．５ｇを得た（収率：９７％）。ｍ．ｐ．：１９０〜１９５
℃。
【０３０６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５１（ｓ，２Ｈ）；８．２０−７．１０（ｍ
，３Ｈ）；５．２２（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；４
．５０（ｔ，１Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）
【０３０７】 実施例１０４１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−モ
ルホリン−４−イルメチル−フタラジン （化合物５６） 実施例１０３で得た［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）
−６−メトキシ−フタラジン−１−イル］−メタノール（１．２５ｇ，３．６ｍ
ｍｏｌ）のＮ2下のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．
７５ｍｌ；５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０〜４℃に冷却し、メ
タンスルホニルクロリド（０．３３ｍｌ；４．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５
ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、
冷却し、モルホリン（０．９４ｍｌ；１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混
合物を室温で３時間撹拌した後、５％ＨＣｌに注いだ。酸性相をアルカリ性にし
、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。炭を用いて脱色し、セライトで濾過し、乾燥して
泡状物を得て、クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８：
２）に付した。生成した泡状物をエチルエーテルでトリチュレートし、標記化合
物１．１ｇを得た（収率：５２％）。ｍ．ｐ．：２０２．６から２０５．６℃。
【０３０８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｓ，２Ｈ）；８．１４−７．５２（ｍ
，３Ｈ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ
）；３．６８−３．６４（ｍ，４Ｈ）；２．５７−２．５２（ｍ，４Ｈ）
【０３０９】 実施例１０５１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−ピ
ロリジン−１−イルメチル−フタラジン （化合物５７） 実施例１０３で得た［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）
−６−メトキシ−フタラジン−１−イル］−メタノール（１．７５ｇ；５ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）溶液から出発し、トリエチルアミン（１ｍｌ；７
．５ｍｍｏｌ）と、メタンスルホニルクロリド（０．４７ｍｌ；６ｍｍｏｌ）の
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）溶液と、ピロリジン（１．２４ｍｌ；１５ｍｍｏｌ）とを
用いて実施例１０４と同様に操作し、標記化合物１．０４ｇを得た（収率：５１
％）．ｍ．ｐ．：１７４．６〜１７６．６℃。
【０３１０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，２Ｈ）；８．１２−７．４９（ｍ
，３Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）；４．１９（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ
）；２．６３−２．５７（ｍ，４Ｈ）；１．７７−１．７１（ｍ，４Ｈ）
【０３１１】 実施例１０６１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−（
３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル）−フタラジン （化合物５８） 実施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
メチル）−６−メトキシ−フタラジン（１．３ｇ；３．７ｍｍｏｌ）のＮ2下の
無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．２８ｇ；９．２５ｍｍｏｌ）と
、酢酸パラジウム（０．０１７ｇ；０．０７４ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．０２
８ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（０．５８ｇ；０．２２
ｍｍｏｌ）とを加えた。３０分後、４−プロプ−２−イニル−モルホリン（１．
１６ｇ；９．２５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。得られた混合物を一夜撹拌
し、水（１０倍体積）中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。炭を用いて脱色し
、セライトで濾過し、濃縮し、エチルエーテルでトリチュレートして、標記化合
物１．１５ｇを得た（収率：７０％）。ｍ．ｐ．：１７１．７〜１７２．７℃（
分解）。
【０３１２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｓ，２Ｈ）；８．１３−７．５４（ｍ
，３Ｈ）；４．８８（ｓ，２Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；３．７７−３．７２
（ｍ，４Ｈ）；３．７２（ｓ，２Ｈ）；２．７６−２．７１（ｍ，４Ｈ）
【０３１３】 実施例１０７４−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−
フタラジン−１−イル］−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール （化合物５
９） 実施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
メチル）−６−メトキシ−フタラジン（１ｇ；２．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（
２５ｍｌ）溶液から出発し、Ｋ2ＣＯ3（０．９７ｇ；７ｍｍｏｌ）と、酢酸パラ
ジウム（０．０１３ｇ；０．０５６ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．０２１ｇ；０．
１１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（０．０４４ｇ；０．１７ｍｍｏｌ
）と、２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．５９ｇ；７ｍｍｏｌ）とを用
いて実施例１０６と同様にして標記化合物０．９３ｇを得た。ｍ．ｐ．：２０３
．６〜２０５．６℃（分解）。
【０３１４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，２Ｈ）；８．１０−７．５２（ｍ
，３Ｈ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，１Ｈ
）；１．７０（ｓ，６Ｈ）
【０３１５】 実施例１０８１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−エチニル−６−メ
トキシ−フタラジン （化合物６０） Ｎ2下、実施例１０７で得た、クライゼンフラスコ中の４−［４−（３，５−
ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−フタラジン−１−イル
］−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（０．４ｇ，１ｍｍｏｌ）の無水
トルエン（５０ｍｌ）懸濁液に触媒量のＮａＨを加え、得られた混合物を還流し
た後、体積が半分になるまで蒸留濃縮した。混合物を一夜静置した後、水中に注
ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、炭を用いて脱色した。次いで、セライトで濾過し
、乾燥して固体を得た。得られた固体をエチルエーテルでトリチュレートし、標
記化合物０．２１ｇを得た。ｍ．ｐ．：２１０．３〜２１１．３℃。
【０３１６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｓ，２Ｈ）；８．１４−７．５４（ｍ
，３Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｓ，１Ｈ
）
【０３１７】 実施例１０９４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−フタラ
ジン−１−カルボン酸アミド （化合物６１） 実施例１０２で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−
７−メトキシ−フタラジン−１−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ；４．２
３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ3ＯＨ懸濁液に、過剰なＮＨ3を、１０℃の乾燥Ｎ2下で
撹拌しながらバブリングした。得られた混合物を室温で３時間放置した後、ＮＨ 3 が飽和した環境中で１．５時間還流した。室温に２日間置いた後、混合物を乾
燥し標記化合物１．４８ｇを得た（収率：６７．７％）。
【０３１８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．００−７．５７（ｍ，３Ｈ）；８．５３（ｓ
，２Ｈ）；４．９５（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）
【０３１９】 実施例１１０４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−フタラ
ジン−１−カルボニトリル （化合物６２） 実施例１０９で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−
７−メトキシ−フタラジン−１−カルボン酸アミド（１．０６ｇ；２．９２ｍｍ
ｏｌ）と、ピリジン（８０ｍｌ）と、無水トリフルオロ酢酸（１．６５ｍｌ；１
１．６７ｍｍｏｌ）とを混合した溶液を、室温のＮ2下で３時間撹拌した後、乾
燥し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、クエン酸と、５％ＮａＯＨと、水とで洗浄した。有
機相を脱水、乾燥して固体を得た。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９９：１）に付し、標記化合物０．３３
ｇを得た（収率：３３％）。
【０３２０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５２（ｓ，２Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ）；７．６９（ｄｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）；４．９６（ｓ，２Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）
【０３２１】 実施例１１１４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１−フ
ェニル−１，２−ジヒドロ−フタラジン （化合物６３） 実施例４７で得た１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４
−フェニル−６−メトキシ−フタラジン（０．５ｇ；１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（４０ｍｌ）溶液に、酸化白金水和物（触媒量）を加えた後、パー装置中、４
気圧で４日間、その後５０℃で２４時間、撹拌しながら水素添加した。触媒を濾
過して取除き、得られた混合物を乾燥して固体を得た。得られた固体をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝８：２）に付し、
標記化合物０．１６ｇを得た（収率：３２％）。ｍ．ｐ．：１７５．３〜１７７
．３℃。
【０３２２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４５（ｓ，２Ｈ）；７．４２−６．２７（ｍ
，８Ｈ）；５．７８（ｓ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；４．３６−４．１５
（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，３Ｈ）
【０３２３】 実施例１１２４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−メタンスルホニル
−７−メトキシ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−フタラジン （化合物６４） Ｎ2下、実施例１１１で得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメ
チル）−７−メトキシ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−フタラジン（０．１
６ｇ；０．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミ
ン（０．１ｍｌ；０．７２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．０３７
ｍｌ；０．４８ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した後
、再度トリエチルアミン（０．０５ｍｌ；０．３６ｍｍｏｌ）とメタンスルホニ
ルクロリド（０．０２ｍｌ；０．２４ｍｍｏｌ）とを加えた。４時間後、メタン
スルホニルクロリド（０．０４ｍｌ；０．４８ｍｍｏｌ）と、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．０８５ｍｌ；０．５６ｍｍｏｌ
）とを加えた。２４時間後、得られた混合物を水中に注ぎ、水性相を分離し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を希薄クエン酸中で洗浄し、脱水、乾燥して固体を
得て、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロタム／酢酸エチル＝７：
３）に付した。得られた固体をエチルエーテルでトリチュレートし、標記化合物
０．２１ｇを得た（化学量論的な収率）。ｍ．ｐ．：２２２．６〜２２４．４℃
。
【０３２４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４７（ｓ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ）；７．２８−７．２４（ｍ，５Ｈ）；６．９４（ｄｄ，１Ｈ）；
６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；６．２３（ｓ，１Ｈ）；ＡＢ ｓｙｓ
ｔｅｍ：Ｖａ＝４．５１、Ｖｂ＝４．３３、Ｊａｂ＝１６．３Ｈｚ）；３．８０
（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）
【０３２５】 実施例１１３４−（６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）
−酪酸メチルエステル （化合物６５） ウォーターバス中の、３−ホルミル−プロピオン酸メチルエステル（１３．４
ｇ；０．１１５５ｍｏｌ）と実施例３６で得た（５−メトキシ−３−オキソ−１
，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−トリフェニル−ホスホニウム
ブロミド（５５．６ｇ；０．１１ｍｏｌ）とをＣＨ2Ｃｌ2（４４０ｍｌ）に溶解
した溶液に、トリエチルアミン（１６．１ｍｌ；０．１１５５ｍｏｌ）を滴下し
た。滴下終了後、得られた混合物を室温で一夜撹拌し、水洗し、脱水、乾燥し残
渣を得て、エタノール（１８０ｍｌ）で抽出した。得られた溶液を冷却し、ヒド
ラジン一水和物（１１ｇ；０．２２ｍｏｌ）を加えた。析出物が生成し、これを
濾取した。６日後、母液に析出物が析出し、前述の析出物に加えて標記化合物２
３ｇを得た（収率：７５．５％）。ｍ．ｐ．：１７５−１７７℃。
【０３２６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．４０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；７．９６−７
．４５（ｍ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；２．９２
−２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．００−１．８
４（ｍ，２Ｈ）
【０３２７】 実施例１１４４−（４−クロロ−６−メトキシ−フタラジン−１−イル）−酪酸メチルエステ
ル 実施例１１３で得た４−（６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フ
タラジン−１−イル）−酪酸メチルエステル（９．２３ｇ；０．０３４ｍｏｌ）
とＰＯＣｌ3（１．８７ｍｌ；０．２ｍｏｌ）とを混合したアセトニトリル（１
００ｍｌ）懸濁液を還流した。１．５時間後、混合物を乾燥し、水で抽出し、Ｎ
ａＨＣＯ3で中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し
残渣を得た。得られた残渣をクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム／酢酸
エチル＝７：３）に付し、標記化合物７．４ｇを生成した（収率：６３．９％）
。
【０３２８】 実施例１１５４−（６−メトキシ−４−チアゾール−２−イル−フタラジン−１−イル）−酪
酸メチルエステル （化合物６６） 実施例１１４で得た４−（４−クロロ−６−メトキシ−フタラジン−１−イル
）−酪酸メチルエステル（１２．５ｇ；０．０４２４ｍｏｌ）と、亜鉛（１７．
３ｇ）と、２−ブロモチアゾール（２４．３ｇ；０．１４８４ｍｏｌ）と、酢酸
パラジウム（０．４７６ｇ；２．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１
．６７ｇ；６．３６ｍｍｏｌ）とから出発して、実施例４８と同様にして標記化
合物３．８ｇを得た（収率：１２．６％）。ｍ．ｐ．：１３６〜１３７℃。
【０３２９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７）；８．１１（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１）；８．０４（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝３．３）；７．５３−７．
４７（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．４２−
３．３４（ｍ，２Ｈ）；２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．３３−２．１９
（ｍ，２Ｈ）
【０３３０】 実施例１１６Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−４−チアゾール−２−イル−フタラジン
−１−イル）−ブチルアミド （化合物６７） ナトリウム（３８８ｍｇ；１６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＯＨ（６ｍｌ）溶液に
塩酸ヒドロキシルアミン（１．３ｇ；１８．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた
溶液を、実施例１１５で得た４−（６−メトキシ−４−チアゾール−２−イル−
フタラジン−１−イル）−酪酸メチルエステル（１．５ｇ；４．４ｍｍｏｌ）の
ＣＨ3ＯＨ（３０ｍｌ）溶液に加え、室温で２日間撹拌した後、７時間還流した
。ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（１．６ｇ）とナトリウム（４５０ｍｇ）を加え、得られ
た混合物を還流した。一夜経過後、更にＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（０．９ｇ）とナト
リウム（２５７ｍｇ）を加え、２４時間還流した。次いで、濾過して析出物を取
除き、母液を乾燥して水で抽出し濾過した。得られた固体をクロマトグラフィー
（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５：５）に付した後、水に懸濁し、１０
％ＮａＯＨに溶解した。飽和塩化アンモニウムを用いて析出させ、標記化合物４
３０ｍｇを得た（収率：２８．６％）。ｍ．ｐ．：１８９〜１９０℃（分解）。
【０３３１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．３６及び８．７２（２ ｂｒｏａｄ，２Ｈ
）；９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６）；８．３２（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝９．２）；
８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，
１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．３５−３．２７（ｍ，２Ｈ）；２．１８−
１．９７（ｍ，４Ｈ）
【０３３２】 実施例１１７４−（６−メトキシ−４−チアゾール−２−イル−フタラジン−１−イル）−ブ
チルアミド （化合物６８） 実施例１１５で得た４−（６−メトキシ−４−チアゾール−２−イル−フタラ
ジン−１−イル）−酪酸メチルエステル（１．２ｇ；３．５ｍｍｏｌ）のＮＨ3
／ＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液にＴＨＦ（１５ｍｌ）を加え、８５℃のオートクレ
ーブに入れた。一夜後、混合物を乾燥し、ＣＨ3ＯＨ（３０ｍｌ）で抽出し、Ｎ
Ｈ3で０℃で飽和した後、８５℃で４４時間加熱した。得られた混合物を冷却し
乾燥して残渣を得て、クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝
９５：５〜９０：１０）に付した。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2でトリチュレート
し、標記化合物８４０ｍｇを得た（収率：７３．１％）。
【０３３３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６）；８．３５（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２）；８．１９（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝３．２）；７．９９（ｄ，
１Ｈ）；７．６９（ｄｄ，１Ｈ）；７．３０及び６．７７（２ｓ ｂｒｏａｄ，
２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．３５−３．２８（ｍ，２Ｈ）；２．２６−
２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．０９−１．９５（ｍ，２Ｈ）
【０３３４】 実施例１１８４−（６−メトキシ−４−チアゾール−２−イル−フタラジン−１−イル）−酪
酸 （化合物６９） 実施例１１５で得た４−（６−メトキシ−４−チアゾール−２−イル−フタラ
ジン−１−イル）−酪酸メチルエステル（１．２ｇ；３．５ｍｍｏｌ）を温ＣＨ 3 ＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、１０％ＮａＯＨ（２．８ｍｌ；７ｍｍｏｌ）を加
え、還流した。３０分後、混合物を冷却し、乾燥し、水に取込んでＣＨ2Ｃｌ2で
抽出した。水性相を炭で脱色し、酢酸で酸性にした。析出物を濾取し、水洗し、
乾燥して標記化合物０．９５ｇを得た（収率：８２．４％）。ｍ．ｐ．：２１８
〜２２０℃。
【０３３５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．１１（ｓ，１Ｈ）；９．１３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．７）；８．３２（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝９．２）；８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．３）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｄｄ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３
Ｈ）；３．３７−３．２９（ｍ，２Ｈ）；２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ）；２
．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ）
【０３３６】 実施例１１９３−（６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）
−プロピオン酸エチルエステル （化合物７０） ２−エトキシカルボニル−エテノレートカリウム（７７１ｍｇ；５ｍｍｏｌ）
から出発して、実施例３６で得た（５−メトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒド
ロ−イソベンゾフラン−１−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（２
．５３ｇ；５ｍｍｏｌ）と、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）と、ヒドラジン一水和物（
２５０ｍｇ；５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液とを用いて実施例１１
３と同様にして標記化合物０．５２ｇを得た。
【０３３７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８０−７．３５（ｍ，３Ｈ）；４．１３（ｑ
，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．２８−２．７７（ｍ，４Ｈ）；１．２３
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）
【０３３８】 実施例１２０３−（３−メタンスルホニル−６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−
フタラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル （化合物７１） 実施例１１９で得た３−（６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フ
タラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（４ｇ；０．０１４５ｍｏ
ｌ）とＮａＨ（０．６３８ｇ；０．０１６ｍｏｌ）とをアセトニトリル（８０ｍ
ｌ）に懸濁させた懸濁液を５５℃に加熱した。２時間後、得られた混合物を冷却
し、メタンスルホニルクロリド（１．３５ｍｌ；０．０１７ｍｏｌ）を加え、室
温で一夜撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（２ｇ；０．０１４５ｍｏｌ）とメタンスルホニル
クロリド（１．１２ｍｌ；０．０１４５ｍｏｌ）とを加え、得られた混合物を一
夜撹拌した後、乾燥して水とＣＨＣｌ3とに分配した。有機相をＫ2ＣＯ3溶液で
洗浄し、脱水、乾燥して残渣を得てクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／
酢酸エチル９５：５）に付した。得られた固体をアセトニトリル（５ｍｌ）から
結晶化させ標記化合物０．９ｇを得た（収率：１７．５％）。
【０３３９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；
４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．８Ｈｚ）；４．１５（ｑ，２Ｈ）
；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．３１−３．２４（ｍ，２
Ｈ）；２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）
【０３４０】 実施例１２１３−（４−クロロ−６−メトキシ−フタラジン−１−イル）−プロピオン酸エチ
ルエステル 実施例１１９で得た３−（６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フ
タラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（５５２ｍｇ；２ｍｍｏｌ
）、およびＰＯＣｌ3（１．１２ｍｌ；１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍ
ｌ）溶液から出発して、実施例１１４と同様にして標記化合物０．５ｇを得た（
収率：８４．８％）。
【０３４１】 実施例１２２３−（６−メトキシ−４−チアゾール−２−イル−フタラジン−１−イル）−プ
ロピオン酸エチルエステル （化合物７２） 実施例１２１で得た３−（４−クロロ−６−メトキシ−フタラジン−１−イル
）−プロピオン酸エチルエステル（４．５ｇ；０．０１５３ｍｏｌ）と、亜鉛（
２．２ｇ）と、２−ブロモチアゾール（５ｇ；０．０３０５ｍｏｌ）、酢酸パラ
ジウム（１８０ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６３０ｍｇ
；２．４ｍｍｏｌ）とから出発して、実施例４８と同様にして標記化合物１．４
ｇを得た（収率：２１％）。ｍ．ｐ．：１５３〜１５４℃。
【０３４２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７）；８．１１（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２）；８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２）；７．５２（ｄｄ
，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ
）；３．６８−３．６１（ｍ，２Ｈ）；３．１６−３．０９（ｍ，２Ｈ）；１．
２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）
【０３４３】 実施例１２３３−（６−メトキシ−４−チアゾール−２−イル−フタラジン−１−イル）−プ
ロピオン酸 （化合物７３） 実施例１２２で得た３−（６−メトキシ−４−チアゾール−２−イル−フタラ
ジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１．０５ｇ；３．０６ｍｍｏ
ｌ）と、ＣＨ3ＯＨ（２５ｍｌ）と、１０％ＮａＯＨ（２．５ｍｌ；６．２５ｍ
ｍｏｌ）から出発して、実施例１１８と同様にして標記化合物０．８ｇを得た（
収率：８２．９％）。ｍ．ｐ．：２２８〜２２９℃。
【０３４４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．７（ｓ，１Ｈ）；９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．６）；８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３）；８．１９及び７．９９（２ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝３．３）；７．６９（ｄｄ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．
６０−３．５４（ｍ，２Ｈ）；２．９６−２．８９（ｍ，２Ｈ）
【０３４５】 実施例１２４Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−４−チアゾール−２−イル−フタラジン
−１−イル）−プロピオンアミド （化合物７４） 実施例１２３で得た３−（６−メトキシ−４−チアゾール−２−イル−フタラ
ジン−１−イル）−プロピオン酸（２００ｍｇ）と、Ｈ2ＳＯ4（３滴）と、ＣＨ 3 ＯＨ（１５ｍｌ）との溶液を一夜還流した後、炭で脱色し、Ｎａ2ＣＯ3で中和
し乾燥した。残渣を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を脱水、乾燥して残渣（
Ａ）を得た。別のフラスコにて、ナトリウム（４７ｍｇ；２．０４ｍｍｏｌ）の
ＣＨ3ＯＨ（２ｍｌ）溶液にＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（１４２ｍｇ；２．０４ｍｍｏｌ
）と加え、残渣ＡのＣＨ3ＯＨ（１２ｍｌ）溶液を加えた。混合物をＮ2下で２時
間還流した後、室温で４日間撹拌した。析出物が析出し、全体を氷水中で冷却し
、濾過した。次いで、水洗し、乾燥して標記化合物７５ｍｇを得た（収率：５３
．４％）。
【０３４６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．５１及び８．７２（２ｓ，２Ｈ）；９．１
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６）；８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１）；８．２０（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄ，１Ｈ）；４
．００（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）；２．６４（ｔ，２Ｈ
）
【０３４７】 実施例１２５１−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−
フタラジン−１−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ナトリウム （化合物７５
） Ｎ2下、Ｌ（−）−プロリン（５．２ｇ；０．０４５ｍｏｌ）のアセトニトリ
ル（５０ｍｌ）懸濁液に、ＮａＨ（０．９ｇ；０．０３７５ｍｏｌ）を加え、混
合物を室温で１時間撹拌した。実施例４５で得た４−クロロ−１−（３，５−ジ
クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン（５．３２ｇ
；０．０１５ｍｏｌ）を加え、還流した。２日後、得られた混合物を減圧乾燥し
、残渣を水に取込んでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。アルカリ性の水性相を炭で脱色し
、セライトで濾過し、濾過液（ｐＨ＝４）を１０％ＨＣｌで酸性にしてＣＨ2Ｃ
ｌ2で３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4を用いて脱水し、乾燥した。残渣をナ
トリウムメトキシドで塩にし、ＣＨ3ＯＨで抽出し、乾燥した。塩を温ｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）でトリチュレートし、氷水中で冷却し、
濾過して標記化合物６．４ｇを得た（収率：８４．３％）。
【０３４８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．１０（ｓ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．０）；７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；４
．６４（ｓ，２Ｈ）；４．６５−４．５８（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）
；３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ）；２．２４−１．６６（ｍ，４Ｈ）
【０３４９】 実施例１２６４−フラン−２−イルメチル−７−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン （化
合物７６） Ｎ2下、実施例３６で得た（５−メトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−
イソベンゾフラン−１−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（８ｇ；
１５．８３ｍｍｏｌ）と、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）と、フルフラール（１．３
１ｍｌ；１５．８３ｍｍｏｌ）との混合物を氷中で冷却し、トリエチルアミン（
２．２ｍｌ；１５．８３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。冷却を停止し、混合物
を１．５時間撹拌した後、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて脱水して乾燥した。残渣
をＣＨ3ＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（２．３ｍｌ；４７．
４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間還流した後、体積が半分にな
るまで濃縮した。析出物を結晶化し、４０℃で減圧乾燥して標記化合物１．８２
ｇを得た（収率：４５％）。
【０３５０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５０（ｓ，１Ｈ）；７．９６−７．４３（
ｍ，３Ｈ）；７．５１−６．２０（ｍ，３Ｈ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）；３．９
１（ｓ，３Ｈ）
【０３５１】 実施例１２７４−クロロ−１−フラン−２−イルメチル−６−メトキシ−フタラジン 実施例１２６で得た４−フラン−２−イルメチル−７−メトキシ−２Ｈ−フタ
ラジン−１−オン（１．８ｇ；７．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ
）懸濁液に、ＰＯＣｌ3（３．２７ｍｌ；３５．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加
え、１時間還流し、乾燥した。残渣を水（５０ｍｌ）に懸濁させ、ＮａＨＣＯ3
をアルカリ性になるまで加えた。３０分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2にて抽出した
。有機相をＮａ2ＳＯ4を用いて脱水し、乾燥し残渣を得た。残渣をペトロラタム
で抽出し、濾過した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し標記化合物１．７２ｇ
を得た（収率：８９％）。
【０３５２】 実施例１２８１−フラン−２−イルメチル−６−メトキシ−４−フェニル−フタラジン （化合
物７７） Ｎ2下、ＺｎＣｌ2の０．５ＭのＴＨＦ（１８．３５ｍｌ；９．１８ｍｍｏｌ）
溶液に、２Ｍのフェニルリチウム（４．３７ｍｌ；８．７４ｍｍｏｌ）を０℃で
撹拌しながら滴下した。得られた混合物を１時間室温に放置した後、実施例１２
７で得た４−クロロ−１−フラン−２−イルメチル−６−メトキシ−フタラジン
（１．２ｇ；４．３７ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（４９ｍｇ；０．２１８ｍ
ｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１１４．４ｍｇ；４．３６ｍｍｏｌ）と
を順次加えた。得られた混合物を４５分間還流した後、酢酸エチルで希釈し、水
で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4を用いて脱水し、乾燥した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝１：１）に付した。
得られた油状物をエチルエーテル（１５ｍｌ）から結晶化させ、標記化合物４８
０ｍｇを得た（収率：３４％）。ｍ．ｐ．：１２８〜１２９℃。
【０３５３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．７
６−７．５０（ｍ，５Ｈ）；７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；７．３
１−７．２９（ｍ，２Ｈ）；６．２８−６．２５（ｍ，１Ｈ）；６．１０（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）
【０３５４】 実施例１２９１−フラン−２−イルメチル−６−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−フタ
ラジン （化合物７８） 実施例１２７で得た４−クロロ−１−フラン−２−イルメチル−６−メトキシ
−フタラジン（５００ｍｇ；１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にピ
ロリジン（０．９１ｍｌ；１０．９２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、６０℃で
一夜加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、３回水洗し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて
脱水し、乾燥した。残渣を１：１のエチルエーテル／ペトロラタム（１０ｍｌ）
から結晶化させ、標記化合物４２０ｍｇを得た（収率：：７５％）。ｍ．ｐ．：
１４８〜１４９℃。
【０３５５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．４
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ）；６．２４
−６．２１（ｍ，１Ｈ）；６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；４．４９（
ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．８７−３．８１（ｍ，４Ｈ）；２．０
３−１．９６（ｍ，４Ｈ）
【０３５６】 実施例１３０７−メトキシ４−ピリジン−４−イルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン （化
合物７９） 実施例３６で得た５−メトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾ
フラン−１−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（４３．５ｇ；０．
０８６１ｍｏｌ）と４−ピリジンカルボキシアルデヒド（９．２２ｇ；０．０８
６１ｍｏｌ）とを溶解したＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）溶液に、水浴中で温度を制
御しながらトリエチルアミン（１２ｍｌ；０．０８６１ｍｏｌ）を加えた。室温
で一夜撹拌した後、混合物を水洗し、脱色、脱水、乾燥した。残渣をＣＨ3ＯＨ
（１３５ｍｌ）に懸濁させ、ヒドラジン一水和物（１２．５５ｍｌ；０．２５８
３ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間還流した後、氷水中で冷却し、濾
過し、乾燥した。残渣をＣＨ3ＯＨから結晶化させ標記化合物８ｇを得た。母液
を乾燥し、残渣をＣＨ3ＯＨ（５０ｍｌ）でトリチュレートし、標記化合物を更
に３．５ｇ得た（総収率：５０％）。
【０３５７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５４（ｓ，１Ｈ）；８．４６−７．２７（
ｍ，７Ｈ）；４．２８（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）
【０３５８】 実施例１３１４−クロロ−６−メトキシ−１−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン 実施例１３０で得た７−メトキシ４−ピリジン−４−イルメチル−２Ｈ−フタ
ラジン−１−オン（１１．４ｇ；４２．６５ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ3（７．９５
ｍｌ；８５．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１０ｍｌ）に懸濁させ、この
懸濁液を１．５時間還流した。ＰＯＣｌ3（４０ｍｌ）を更に加え、還流を一夜
続けた。得られた混合物を乾燥し、水で抽出し、ＮａＨＣＯ3を用いて中和した
。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（溶離液：
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９７：３）に付し、標記化合物２．９ｇを得た（収率
：２３．８％）。
【０３５９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４８−７．１５（ｍ，４Ｈ）；７．８５−７
．４０（ｍ，３Ｈ）；４．６２（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）
【０３６０】 実施例１３２６−メトキシ−１−ピリジン−４−イルメチル−４−ピロリジン−１−イルフタ
ラジン （化合物８０） 実施例１３１で得た４−クロロ−６−メトキシ−１−ピリジン−４−イルメチ
ル−フタラジン（２００ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液から出
発して、ピロリジン（０．１７ｍｌ；２．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２９と
同様にして（但し、Ｎ2下で）、標記化合物１８０ｍｇを得た（収率：６５％）
。
【０３６１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．９０−８．８６（ｍ，２Ｈ）；８．２７（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；８．００−７．９５（ｍ，３Ｈ）；７．７８（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；４．８８（ｓ，２Ｈ）；４．０５−３．９６（ｍ，
４Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；２．０９−２．０２（ｍ，４Ｈ）
【０３６２】 実施例１３３３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピン Ｎ2下、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール（４．９ｍｌ；４１．
６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、油中の６０％ＮａＨ（１．６
６ｇ；４１．６１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら少量ずつ加えた。得られた混
合物を３０分間撹拌した後、８０％３−ブロモ−プロピンのトルエン溶液（５．
１ｍｌ；４５．７７ｍｍｏｌ）に滴下し、１時間撹拌した。次いで、エチルエー
テルで希釈し、３回水洗し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて脱水し、乾燥して標記化合物５
ｇを油状物として得た（収率：７６％）。
【０３６３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；３．７
１−３．５１（ｍ，８Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｔ，１Ｈ）
【０３６４】 実施例１３４１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−｛
３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロプ−１−イニル｝−
フタラジン （化合物８１） 実施例１３３で得た３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−プ
ロピン（８１０ｍｇ；５．１２ｍｍｏｌ）と、実施例７３で得たトリフルオロ−
メタンスルホン酸１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−
メトキシ−フタラジン−５−イルエステル（２ｇ；４．２７ｍｍｏｌ）と、ジエ
チルアミン（４０ｍｌ）との懸濁液に、Ｎ2下で、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）ＰｄＣｌ2（６０ｍｇ；０．０８５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１６．１８ｍｇ；
０．０８５ｍｍｏｌ）とを撹拌しながら加えた。得られた混合物を６時間還流し
た後、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）
に付して固体を得た。得られた固体をエチルエーテルで抽出し、濾過し、４０℃
で減圧乾燥して標記化合物９４０ｍｇを得た（収率：４６％）。
【０３６５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．６２（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，２Ｈ）；
８．５９−７．９９（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；４．９９（ｓ，２Ｈ）；
４．５９（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｓ，３Ｈ）；３．７４−３．４０（ｍ，８Ｈ
）；３．２１（ｓ，３Ｈ）
【０３６６】 実施例１３５ベンジル−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６
−メトキシ−フタラジン−５−イル］−アリル｝−メチル−アミン （化合物８２
） 実施例７４で得たベンジル−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４
−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン−５−イル］−プロプ−２−イニル
｝−メチル−アミン（０．１７ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）と１
０％Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ）に溶解した溶液を、２．７気圧のパー装置に１．５
時間仕込んだ。得られた混合物をセライトで濾過し乾燥して油状物を得て、フラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3＝９８：２
：０．２、次いで９８：２：０．５）に付した。得られた油状物をイソプロピル
エーテルから結晶化させ、標記化合物０．１０５ｇを得た（収率：６１％）。
【０３６７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．４０（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，２Ｈ）；
８．１７及び７．６２（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．２３−７．１１（
ｍ，５Ｈ）；６．６５（ｄｔ，１Ｈ）；６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．９１（ｓ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．３
４（ｓ，Ｈ）；２．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ2HH＝１．６５Ｈｚ）
【０３６８】 実施例１３６メタンスルホン酸プロプ−２−イニルエステル プロプ−２−イン−１−オル（５ｇ；８９．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２
５ｍｌ）溶液を０〜５℃に冷却し、トリエチルアミン（１３．６ｍｌ；９８．１
１ｍｍｏｌ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（７．６ｍｌ；９８．１
１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）溶液を加えた。２時間後、得られた混合
物を一夜冷蔵庫に入れた。その後、混合物を水洗し、有機相を乾燥して標記化合
物６．８８ｇを得た。
【０３６９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；３．１
１（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｔ，１Ｈ）
【０３７０】 実施例１３７４−プロプ−２−イニル−モルホリン 実施例１３６で得たメタンスルホン酸プロプ−２−イニルエステル（３．４４
ｇ；２５．７ｍｍｏｌ）と、モルホリン（５．４ｇ）と、Ｎａ2ＣＯ3（３．３ｇ
；３０．８４ｍｍｏｌ）をエタノールに混合し、得られた混合物を室温で６時間
撹拌した。濾過して固体を取除き、溶液を濃縮し、水中に注いだ。得られた混合
物をＨＣｌを用いて酸性にし、エチルエーテルで抽出した。次いで、ＮａＨＣＯ 3 を用いてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ2ＣＯ4を用い
て脱水し、乾燥して標記化合物３．８７ｇを得て、これを次工程で使用した。
【０３７１】 実施例１３８１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−（
３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル）−フタラジン （化合物８３） 実施例７３で得たトリフルオロメタンスルホン酸１−（３，５−ジクロロ−ピ
リジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン−５−イルエステル（２
ｇ；４．２７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１３７で得た４−プロプ−２−イ
ニル−モルホリン（６４０ｍｇ；５．１２ｍｍｏｌ）と、ジエチルアミン（４０
ｍｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）ＰｄＣｌ2（６０ｍｇ；０．０８５
４ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１６ｍｇ；０．０８５４ｍｍｏｌ）とを用いて実施例
７４と同様にして標記化合物７２８ｍｇを得た（収率：３８．６％）。
【０３７２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．７６（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，２Ｈ）；
８．１６及び７．６０（２ｄ，２Ｈ）；４．８８（ｓ，２Ｈ）；４．０８（ｓ，
３Ｈ）；３．８０−３．７５（ｍ，４Ｈ）；３．７２（ｓ，２Ｈ）；２．７３−
２．６８（ｍ，４Ｈ）
【０３７３】 実施例１３９６−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−２Ｈ−フタラジン−１−オン
実施例５９で得たトリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−１−オキソ −１，２−ジヒドロ−フタラジン−５−イルエステル（４．５２ｇ；１３．９４
ｍｍｏｌ）と、トリメチルシリルエチン（３．９４ｍｌ；２７．８８ｍｍｏｌ）
と、ビス（トリフェニルホスフィン）ＰｄＣｌ2（２４５ｍｇ；０．３８４ｍｍ
ｏｌ）と、トリエチルアミン（６．５６ｍｌ）とをＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し
、得られた溶液を６０℃で４時間加熱した。トリメチルシリルエチン（２ｍｌ）
を更に加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢
酸エチルで抽出し、濾過して固体を取除いた。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を
ジエチルカルボネートで抽出して水で洗浄した後、乾燥し、再度蒸発させてエチ
ルエーテルで抽出し、濾過して標記化合物２．８７ｇを得た（収率：７５．６％
）。
【０３７４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．７０（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）
；８．２２−７．５８（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；０．２８（ｓ，９
Ｈ）
【０３７５】 実施例１４０５−エチニル−６−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 実施例１３９で得た６−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−２Ｈ−
フタラジン−１−オン（２．８７ｇ；１０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（
５０ｍｌ）懸濁液に、３２％ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し
た。得られた混合物を濃ＨＣｌを用いて中和し、濾過して析出物を取除いた。水
性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥しアセトンで抽出した。固体を濾取し
、前述の析出物と合わせて、標記化合物１．９９ｇを得た（収率：９７．３％）
【０３７６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６８（ｂｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ
）；８．２４−７．６０（ｍ，２Ｈ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；４．００（ｓ，
３Ｈ）
【０３７７】 実施例１４１６−メトキシ−５−ピリジン−４−イルエチニル−２Ｈ−フタラジン−１−オン 実施例１４０で得た５−エチニル−６−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オ
ン（１．９ｇ；９．４９ｍｍｏｌ）と、４−ブロモピリジンヒドロクロリド（２
．２１４ｇ；１１．３９ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）ＰｄＣ
ｌ2（１３３ｍｇ；０．１９９８ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（３６ｍｇ；０．１８９
８ｍｍｏｌ）をジエチルアミン（４０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁液を７５℃で
１時間加熱した後、冷却し、水（４０ｍｌ）で希釈した。３０分間撹拌した後、
固体を濾取した。得られた固体をアセトンに懸濁させ、１５分間撹拌した。次い
で、再度濾過し、４５℃のオーブン中で減圧乾燥して標記化合物２．２６３ｇを
得た（収率：８６％）。
【０３７８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．３０−７．６５（ｍ
，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）
【０３７９】 実施例１４２１−クロロ−６−メトキシ−５−ピリジン−４−イルエチニル−フタラジン Ｎ2下、実施例１４１で得た６−メトキシ−５−ピリジン−４−イルエチニル
−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２．２６ｇ）のＰＯＣｌ3（４０ｍｌ）懸濁液
を８５℃で３時間加熱した後、乾燥した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で抽出し
てアルカリ性にし、濾過して酢酸エチルで抽出した。固体をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3
ＯＨ／酢酸エチルの混合物に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過した。得
られた溶液を前述の有機相に加え、乾燥し、残渣を得た。得られた残渣をアセト
ンで抽出し濾過して標記化合物１．５ｇを得た（収率：６２％）。
【０３８０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．８７（ｓ，１Ｈ）；８．７０−７．７０（ｍ
，４Ｈ）；８．４１−８．０４（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｓ，３Ｈ）
【０３８１】 実施例１４３１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−ピ
リジン−４−イルエチニル−フタラジン （化合物８４） 実施例１４２で得た１−クロロ−６−メトキシ−５−ピリジン−４−イルエチ
ニル−フタラジン（１．３８ｇ；４．６６ｍｍｏｌ）と、３，５−ジクロロ−４
−メチルピリジン（１．８８７ｍｇ；１１．６５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２０ｍ
ｌ）と、ＮａＨ（４６６ｍｇ；１１．６５ｍｍｏｌ）とから出発して、実施例１
５と同様にして標記化合物７９３ｍｇを得た。
【０３８２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．８３（ｓ，１Ｈ）；８．６８−８．６４（ｍ
，２Ｈ）；８．５２（ｓ，２Ｈ）；８．２５及び７．６６（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９
．３Ｈｚ）；７．５１−７．４８（ｍ，２Ｈ）；４．９１（ｓ，２Ｈ）；４．１
５（ｓ，３Ｈ）
【０３８３】 実施例１４４３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチレン）−６−メトキシ−１−
チアゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−オール ２−ブロモチアゾール（５．６ｇ；３４．２ｍｍｏｌ）を無水エチルエーテル
（１７ｍｌ）に溶解した乳状溶液を−８０℃のＮ2下でｎ−ブチルリチウム（１
４．４ｍｌ；３６ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテル（５０ｍｌ）溶液に滴下した
。反応混合物を−８０℃で１５分間撹拌した後、実施例３７で得た３−（３，５
−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチレン）−６−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾ
フラン−１−オン（１０ｇ；３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液をゆ
っくりと加えた。４５分間−７８℃にした後、得られた溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌで
処理し、次いで水で処理した後、室温にした。水性相を分離し、酢酸エチルを用
いて抽出し、炭を用いて脱色した後、セライトで濾過し、減圧濃縮した。 得られた泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ペトロラタム：酢酸
エチル＝６：４）に付して標記化合物４．６４ｇを得た（収率：３８％）。
【０３８４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４２（ｓ，２Ｈ）；７．８８−６．８０（ｍ
，３Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；５．３
７（ｓ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）
【０３８５】 実施例１４５３−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イルメチレン）−６−メ
トキシ−１−チアゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１
−オール Ｎ2下、ｍ−クロロ過安息香酸（４．１５ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）を、実施例
１４４で得た３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチレン）−６−メ
トキシ−１−チアゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１
−オール（４．４７ｇ；１１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（４５ｍｌ）溶液に加え、
得られた混合物を一夜還流した。更にｍ−クロロ過安息香酸（０．３４ｇ）を加
え、再度還流した後、氷で冷却した。固体を濾取し、ＣＨＣｌ3で洗浄し、次い
でエチルエーテルで洗浄して粗生成固体を得た。母液を順次水、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5、
水／Ｎａ2ＣＯ3用いて洗浄し、木炭を用いて脱色した後、セライトで濾過し、減
圧濃縮した。得られた固体を前述の粗生成固体と合一してフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離液 ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝９５：５）に付し、エチルエーテ
ルでトリチュレートして標記化合物２．５６ｇを得た（収率：５５％）。ｍ．ｐ
．：２３０〜２３３℃（分解）。
【０３８６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．５９−８．５５（ｍ，２Ｈ）；７．８０−７
．７１（ｍ，２Ｈ）；７．７７−６．８２（ｍ，３Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）
；５．２２（ｓ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）
【０３８７】 実施例１４６１−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メト
キシ−４−チアゾール−２−イル−フタラジン （化合物８５） 実施例１４５で得た３−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イ
ルメチレン）−６−メトキシ−１−チアゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−
イソベンゾフラン−１−オール（２．３６ｇ；５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢
酸（１．６８ｇ；２８ｍｍｏｌ）を、次いでヒドラジン一水和物（０．３ｇ；５
．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５時間還流し、２日間静置した後
、再度一夜還流した。ヒドラジン一水和物（５．８８ｍｍｏｌ）を更に加え、一
夜還流した後、氷で冷却した。次いで、濾過し、大量の水で洗浄した。６０℃で
減圧乾燥した後、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 酢酸
エチル）に付し、エチルエーテルでトリチュレートして標記化合物１．５９ｇを
生成した。ｍ．ｐ．：２４８．４〜２４９．４℃（分解）。
【０３８８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；８．２
２（ｓ，２Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；８．０６（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；４．８
７（ｓ，２Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）
【０３８９】 実施例１４７ＰＤＥ４酵素阻害 ａ）ヒト多形核白血球の単離 ボヤム・エーの方法（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９７６，５ｔｈ
ｓｕｐｐｌ．，９）に準じ、健康な志願者の末梢血から多形核白血球（ＰＭＮ
）を単離した。即ち、ＰＭＮを、フィコール−パック（Ficoll-Paque）グラジエ
ント遠心分離法を用いて精製し、次いでデキストラン上に沈降させ、低張性細胞
溶解によって赤血球混入物を除去した。
【０３９０】 ｂ）ＰＤＥ４酵素の精製 ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（４ｍＭ）、メルカプトエタノール（５ｍＭ
）、ＴＲＩＴＯＮ−Ｘ１００（１％）、ペプスタチンＡ（１μＭ）、ＰＭＳＦ（
１００μＭ）及びロイペプチン（１μＭ）を含むＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝液（１０
ｍＭ，ｐＨ７．８）中にヒトＰＭＮを懸濁させ、この懸濁液を、ポリトロンホモ
ジナイザーを用いて均質化した。得られた均質液を４℃で３０分間遠心分離（２
５０００×ｇ）に付した後、シュット・Ｃらの方法（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉ
ｄｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９１，３３４，６８２
）に準じてＦＰＬＣ法を用い、イオン交換クロマトグラフィーにてＰＤＥ４酵素
を精製した。上清をＵＮＯ Ｑ１２カラム（バイオ−ラッド）に注入し、酢酸ナ
トリウム（濃度勾配：５０ｍＭ〜１Ｍまで直線的に変化、流速：４．５ｍｌ／分
）にて酵素を溶出した。酵素活性を呈する画分をプールし、水に対して透析した
後、濃縮した。得られたＰＤＥ４酵素は、使用時まで、エチレングリコール（３
０％ｖ／ｖ）の存在下、−２０℃で保管した。
【０３９１】 ｃ）ＰＤＥ４活性アッセイ シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ（ＳＰＡ）キット（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ）を用いて酵素活性を評価した。酵素反応は、ＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝液（
５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ2（８．３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（１．７ｍＭ）
、ｃＡＭＰ（１μＭ）及びトレーサーとして［3Ｈ］ｃＡＭＰ（〜１００．００
０ｄｐｍ）を含む、最終量が１００μｌである溶液中で実施した。本発明化合物
、比較化合物又はベヒクルを異なる濃度で加えた。比較化合物として、特許出願
ＥＰ−０７２２９３６（エーザイ）の一般式に包含される、６，７−ジメトキシ
−４−（ピリジン−４−イル−メチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（比較化
合物１）及び６，７−ジメトキシ−４−（ピぺリジン−４−イル−メチル）−２
Ｈ−フタラジン−１−オン（比較化合物２）を用いた。タンパク質１．５μｇを
添加することにより反応を開始し、３０℃で４０分間インキュベートした。 硫酸亜鉛１８ｍＭを含有するＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することにより
反応を停止し、室温下で２０分後、シンチレーションカウンターを用いて放射能
を計測した。
【０３９２】 ＩＣ50値は、環状ヌクレオチドの加水分解を５０％阻害するために必要なナノ
モル濃度（ｎＭ）を表し、この値は非線形回帰分析により求められる。 本発明の式Ｉの化合物は、ＰＤＥ４を選択的に阻害できる。その結果を次の表
１に示す。
【０３９３】
【表１】
【０３９４】 実施例１４８ＴＮＦα放出阻害 ａ）ヒト単核白血球の単離 シュリーク Ｌ．らの方法（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，１９
６４，３２，５０７）に準じ、健康な志願者の末梢血から単核白血球を単離した
。単核白血球及びリンパ球ポピュレーションを、フィコールグラジエント遠心分
離法を用いて単離し、熱不活化ウシ胎児血清（１％）、ペニシリン（１００Ｕ／
ｍｌ）、及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含むＲＰＭＩ１６４０
インキュベーション培地で、得られた細胞を２．５×１０6細胞／ｍｌの濃度に
なるように希釈し、２４穴プレート（１ｍｌ／ウェル）に播種し、５％ＣＯ2を
用いて、３７℃で１時間放置して接着させた。非接着リンパ球を吸引除去し、プ
レートに接着した単核白血球を次工程で使用した。 ｂ）ＴＮＦα放出アッセイ ヒト単核白血球からのＴＮＦα放出をバーネット Ｍ．らの方法（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９６，５１，９４９に準じて測
定した。本発明による生成物あるいは対照としてベヒクルを異なる濃度で加えた
１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０インキュベーション培地（熱不活化ウシ胎児血清（１
％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ
））を用いて単核白血球を１時間インキュベートした。１ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（
Ｅ．Ｃｏｌｉから得たリポポリサッカライド）の添加により、単核白血球からの
ＴＮＦα放出を誘起させ、３７℃で１６時間、５％ＣＯ2でインキュベートした
後、インキュベーション培地を除去し、遠心分離に付し、その上清をＥＬＩＳＡ
キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）によるＴＮＦαアッセイまで、−８０℃で保管した
。この結果を、実施例１４７と同様の計算により得られたＩＣ50を用いて示す。
【０３９５】
【表２】
【０３９６】 実施例１４９ＰＤＥ３及びＰＤＥ５酵素阻害 ａ）ヒト血小板の調製 健康な志願者の血小板に富む血漿（ＰＲＰ）からヒト血小板を得た。ＰＲＰを
４℃で１５分間遠心分離（２，２００ｒｐｍ）に付し、ペレットを細胞溶解液（
１５ｍｌ；ＮＨ4Ｃｌ（１５５ｍＭ）、ＫＨＣＯ3（１０ｍＭ）、Ｎａ2ＥＤＴＡ
（０．１ｍＭ）、ｐＨ＝７．４）に懸濁させ、氷浴で１０分間インキュベートし
、赤血球混入物を除去した。４℃で１０分間遠心分離（１，４００ｒｐｍ）に付
した後、ＮａＣｌ（１４５ｎＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（１ｍＭ）、
グルコース（１０ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ，ｐＨ７．４）、及びヒルジン
（０．０５Ｕ／ｍｌ）を混合した混合物１０ｍｌに血小板を懸濁させ、均質化ま
で−２０℃で保管した。血小板を解凍し、β−メルカプト−エタノール（５ｍＭ
）、ＥＤＴＡ（２ｍＭ）、酢酸ナトリウム（５０ｍＭ）、及びＰＭＳＦ（均質化
緩衝液、５０μＭ）を含む、５０ｍｌのＴＲＩＳ（２０ｍＭ、ｐＨ＝６．５）を
加えた。次いで、ポリトロンホモジナイザー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００
）を用いて、血小板懸濁液を２０秒間均質化した。得られた均質液を４℃で２０
分間遠心分離（１４，５００ｒｐｍ）に付し、その上清をＵＮＯ Ｑ１２カラム
（バイオ−ラッド）に加えた。酢酸ナトリウム（濃度勾配：０．０５Ｍ〜１Ｍま
で直線的に変化、流速：４．５ｍｌ／分）によって、ＰＤＥ３及びＰＤＥ５を溶
出させた。酵素活性（ＰＤＥ３又はＰＤＥ５）を呈する画分をプールし、水に対
して透析した後、限外濾過によって１０分の１に濃縮した。得られたＰＤＥ３及
びＰＤＥ５画分を、使用時まで、エチレングリコール（３０％ｖ／ｖ）の存在下
、−２０℃で保管した。
【０３９７】 ｂ）ＰＤＥ３及びＰＤＥ５活性アッセイ シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ（ＳＰＡ）キット（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ）を用いて酵素活性を評価した。酵素反応は、ＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝液（
５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ2（８．３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（１．７ｍＭ）
、ｃＡＭＰ（１μＭ、ＰＤＥ３アッセイ用）又はｃＧＭＰ（１μＭ、ＰＤＥ５ア
ッセイ用）、［3Ｈ］ｃＡＭＰ（１０μｌ）又は［3Ｈ］ｃＧＭＰ（１０μｌ）、
及び本発明化合物又はベヒクルを含む、最終量が１００μｌである溶液中で実施
した。酵素１．０μｇを添加することにより反応を開始し、３０℃で４０分間イ
ンキュベートした。
【０３９８】 硫酸亜鉛１８ｍＭを含有するＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することにより
反応を停止し、室温下で２０分後、シンチレーションカウンターを用いて放射能
を測定した。
【０３９９】 １０-6Ｍで化合物を試験し、その結果を阻害の割合（パーセント）で示す。
【０４００】
【表３】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月１３日（２０００．７．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ＺはＮＨ、メチレン、又は任意に分岐していてもよい及び／又は不飽和であっ
てもよい及び／又は（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル残基を中間にはさんでいても
よい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン鎖； Ａは一以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル若しくは複素環（
ここで前記置換基はオキソ基、ニトロ基、カルボキシ基及びハロゲン原子から選
択される）、又はＣＯＲ4基（ここでＲ4はヒドロキシ）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコ
キシ、又は一個若しくは二個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはヒドロキシで
任意に置換されていてもよいアミノ； Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基
； Ｒ1は、「実線プラス点線」が二重結合の場合存在せず、「実線プラス点線」
が単結合の場合には、 ａ）水素； ｂ）アリール、複素環、若しくは基ＣＯＲ5で任意に置換されていてもよい（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル基（ここでＲ5はヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ又
はヒドロキシアミノ）；
【化２】 ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル； Ｒ2は、「実線プラス点線」が単結合の場合、二個の水素原子又は一個の＝Ｏ
基で、「実線プラス点線」が二重結合の場合には、Ｒ2は水素、シアノ、（Ｃ１
〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミド、任意に置換されていてもよいアリール
若しくは複素環、又は任意的に分岐していてもよい及び／又はアリール若しくは
複素環で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル若しくは(Ｃ２〜Ｃ８)アルキニル；アリールオキシ、複素環オキシ、アリー
ル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、又は複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、一個若し
くは二個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されたアミノ、アリールアミノ、複
素環アミノ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、又は複素環（Ｃ１〜Ｃ４
）アルキルアミノ； Ｒ3は、水素、又は任意にヒドロキシ、オキソ、アリール若しくは複素環で置
換されていてもよく且つ任意に一個以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基を中間に
はさんでいてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル若しく
は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル］で表される化合物、 式Ｉの化合物のＮ→Ｏ誘導体、及びそれらの医薬として許容しうる塩（但し、Ｒ 2 がピリジルの場合、Ｒはメチルで、Ｒ1は存在せず、Ｒ3は水素であり、そして
ＺはＮＨでない）。
【化３】 で表される、請求項４に記載の化合物。
【化４】 （式中、Ｒ2は複素環）で表される、請求項７に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/14 401/14 405/06 405/06 405/14 405/14 413/14 413/14 417/04 417/04 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 グランチーニ，ジャンカルロ イタリア国 アイ−20054 ノヴァ ミラ ネーゼ，ヴィア カラヴァッジオ，34 (72)発明者 ペランチーニ，フランコ イタリア国 アイ−20151 ミラン，ヴィ ア ジー．バッラ，14 (72)発明者 レアリ，ジャン，マルコ イタリア国 アイ−20125 ミラン，ヴィ ア エミリオ デ マルチ，８ (72)発明者 モラッツォーニ，ガブリエル イタリア国 アイ−20020 ライネート ヴィア ラブリオラ，12 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 CC28 CC34 CC41 CC54 CC62 CC75 DD03 DD28 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC41 BC50 BC73 BC82 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZB11 ZB13 ZC20 【要約の続き】 （ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル；Ｒ2は、 「実線プラス点線」が単結合の場合、二個の水素原子又 は一個の＝Ｏ基で、「実線プラス点線」が二重結合の場 合には、Ｒ2は水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ シカルボニル、アミド、任意に置換されていてもよいア リール若しくは複素環、又は任意に分岐していてもよい 及び／又はアリール若しくは複素環で置換されていても よい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、(Ｃ２〜Ｃ８)アルケニル 若しくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；アリールオキシ、 複素環オキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、複 素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、一個若しくは二個の （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されたアミノ、アリー ルアミノ、複素環アミノ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アル キルアミノ、複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ；Ｒ3 は、水素、又は任意にヒドロキシ、オキソ、アリー ル、若しくは複素環で置換されていてもよく且つ任意的 に一個以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基を中間にはさ んでいてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ ８）アルケニル若しくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル基］ で表される化合物、式（Ｉ）の化合物のＮ→Ｏ誘導体、 及びそれらの医薬として許容しうる塩。 【効果】 式（Ｉ）の化合物、そのＮ→Ｏの誘導体及び それらの医薬として許容しうる塩はＰＤＥ４阻害剤であ る。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： 【化１】 ＺはＮＨ、メチレン、又は任意に分岐していてもよい及び／又は不飽和であって
    もよい及び／又は（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル残基を中間にはさんでいてもよ
    い（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン鎖； Ａは任意に一以上の置換基で置換されていてもよいフェニル若しくは複素環（
    ここで前記置換基はオキソ基、ニトロ基、カルボキシ基及びハロゲン原子から選
    択される）、又はＣＯＲ4基で、Ｒ4はヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
    又は一個若しくは二個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはヒドロキシで任意に
    置換されていてもよいアミノ； Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基
    ； Ｒ1は、「実線プラス点線」が二重結合の場合存在せず、「実線プラス点線」が
    単結合の場合には、 ａ）水素； ｂ）アリール、複素環、若しくは基ＣＯＲ5で任意に置換されていてもよい（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキル基、ここでＲ5はヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ又
    はヒドロキシアミノ； 【化２】 ｄ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル； Ｒ2は、「実線プラス点線」が単結合の場合、二個の水素原子又は一個の＝Ｏ
    基で、「実線プラス点線」が二重結合の場合には、Ｒ2は水素、シアノ、（Ｃ１
    〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミド、任意に置換されていてもよいアリール
    若しくは複素環、又は任意に分岐していてもよい及び／又はアリール若しくは複
    素環で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、(Ｃ２〜Ｃ８)アルケニル
    若しくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；アリールオキシ、複素環オキシ、アリール
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、一個若しくは二
    個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されたアミノ、アリールアミノ、複素環ア
    ミノ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
    アミノ； Ｒ3は、水素、又は任意にヒドロキシ、オキソ、アリール若しくは複素環で置
    換されていてもよく且つ任意に一個以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基を中間に
    はさんでいてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル若しく
    は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル］で表される化合物、 式Ｉの化合物のＮ→Ｏ誘導体、及びそれらの医薬として許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 「実線プラス点線」が二重結合又は単結合；且つＺがメチレ
    ン又は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン鎖である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 「実線プラス点線」が二重結合又は単結合；Ｚがメチレン又
    は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン鎖；且つＡが任意に一以上の置換基によって置換さ
    れていてもよい複素環である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 「実線プラス点線」が二重結合又は単結合；Ｚがメチレン；
    且つＡが二個の置換基によって置換されたピリジンである請求項１に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 次式： 【化３】 で表される、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 「実線プラス点線」が単結合でＲ2が二個の水素原子である
    請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 「実線プラス点線」が二重結合；そしてＲ2がシアノ、（Ｃ
    １〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミド、任意に置換されていてもよい複素環
    、任意にアリール若しくは複素環で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
    ニル若しくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；アリールオキシ、複素環オキシ、アリ
    ールアミノ又は複素環アミノである請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 次式： 【化４】 （式中、Ｒ2は複素環）で表される、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６
    −メトキシ−４−フェニルフタラジン； ４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−
    フタラジン−２−カルボン酸メチルエステル； ベンジル−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６
    −メトキシ−フタラジン−５−イル］プロプ−２−イニル｝−メチルアミン； １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−５−（
    ５−モルホリン−４−イル−ペント−１−イニル）−フタラジン ジヒドロクロ
    リド； ３−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−
    フタラジン−５−イル］プロプ−２−イン−１−オール； １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−モ
    ルホリン−４−イル−フタラジン； １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−［
    １，２，４］トリアゾール−１−イル−フタラジン、から選択される請求項１に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 治療有効量の請求項１に記載の化合物を、適切な担体との
    混合物の形態で含有する医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 アレルギー性及び炎症性疾患の治療に用いる、請求項１０
    に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 呼吸器系疾患の治療に用いる、請求項１０に記載の医薬組
    成物。
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