ITMI20000261A1 - Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi - Google Patents
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Description
Processo per la preparazione di (piridiniliden)-ftalidi
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di (piridiniliden)-ftalidi e, più in particolare, riguarda un processo per la preparazione di (piridiniliden)-ftalidi a partire da acidi 3-osso-1,3-diidroisobenzofuran-1-carbossilici e piridincarbaldeidi.
Le (piridiniliden)- ftalidi sono composti noti, descritti in letteratura.
Nelle domande di brevetto intemazionale WO 98/35958 a nome Novartis e WO 00/05218 a nome dello stesso richiedente vengono utilizzate diverse (piridiniliden)- ftalidi come intermedi utili per la preparazione di ftalazine dotate, rispettivamente, di attività inibitoria sull’angiogenesi e sull’enzima PDE4.
Sono noti numerosi metodi per la sintesi di arilidenftalidi e alcuni tra questi, in particolare, sono stati impiegati per preparare (piridiniliden)-ftalidi.
Ad esempio J. Ploquin e coll, in J. Het. Chem. (1980), 17, 961 riportano la preparazione di (piridiniliden)-ftalidi mediante condensazione a caldo tra anidride ftalica e metil-piridine. Questa reazione è però di scarso interesse applicativo in quanto, oltre a presentare rese scarse, è limitata all’ottenimento di derivati non sostituiti o sostituiti simmetricamente sull’anello ftalico. Infatti una sostituzione asimmetrica porterebbe inevitabilmente alla formazione di regioisomeri di difficile separazione.
Un differente processo per preparare, inter alia, (piridiniliden)-ftalidi anche sostituite asimmetricamente, riportato nella già citata domanda di brevetto WO 00/05218, si basa sulla condensazione di Wittig tra un sale di fosfonio XI e un’aldeide XII come qui schematizzato:
in cui A rappresenta anche piridina e Z’ può essere assente.
Tuttavia il processo in oggetto, pur avendo una resa praticamente quantitativa, presenta una serie di inconvenienti che lo rendono di scarso interesse industriale. Infatti la preparazione del sale di fosfonio XI, che avviene secondo lo schema seguente
mostra alcuni punti critici. In particolare la reazione di bromurazione radicalica di IX è fortemente esotermica, il prodotto bromurato X risultante è instabile e quindi deve essere utilizzato al più presto nella reazione con trifenilfosfia a dare il sale di fosfonio XI. Durante quest’ultimo passaggio infine si ha un notevole aumento del peso molecolare del substrato che comporta un indesiderato incremento della massa di reazione. Inoltre nella successiva reazione di Wittig si verifica la formazione di quantità equimolari di fosfinossido che complica ulteriormente la fattibilità sintetica.
Tutte queste problematiche rendono il suddetto processo difficilmente praticabile a livello industriale.
Tra i metodi alternativi conosciuti per preparare arilidenftalidi è di particolare interesse quello descritto da R. H. Prager e coll, in Tetrahedron, (1984), 40, 1517 che utilizza benzaldeidi variamente sostituite (4) e acido 3-osso-1,3-diidro-1-isobenzofurancarbossilico (1) come prodotti di partenza.
In tutti i casi esaminati la reazione, condotta scaldando direttamente la miscela dei reagenti, porta alla formazione di miscele di 3 -ariliden- fialidi (3) e 3-(arilidrossimetil)-ftalidi (2) in rapporti variabili, con rese complessive dal 47 al 90%:
Gli autori studiano il decorso della reazione di decarbossilazione-condensazione sopra riportata al variare di alcuni parametri sperimentali, quali il tipo e la quantità di aldeide, l’assenza o presenza di solvente, il tempo e la temperatura di reazione. Per quanto riguarda l’influenza esercitata dai sostituenti dell’aldeide (4) sul decorso di reazione gli autori dichiarano che “soltanto nel caso di gruppi elettrondonatori si ottiene unicamente il prodotto di disidratazione (3) ” (vedi righe 2-4, 1<a >colonna, pag. 1519).
Inoltre la reazione sembra essere vantaggiosa solo se condotta in assenza di solvente mentre risulta nettamente sfavorita se condotta in sua presenza. In particolare in solventi apolari a 140°C non avviene, mentre nel caso di solventi polari, quale ad es. dimetilsolfossido, porta esclusivamente all’ ottenimento dell’alcool (2) con rese scarse e solo con eccessi significativi (2-6 equivalenti) di aldeide (vedi dalla linea 19 in poi, 1 colonna, pag. 1519). Inoltre la disidratazione di (2) a (3) non avviene in modo apprezzabile in tale solvente.
Pertanto dal lavoro presentato da Rolf H. Prager e coll, si può concludere che per ottenere direttamente i composti di formula (3) con rese significative si dovrebbe effettuare la suddetta reazione a partire da aldeidi (4) elettronricche per energico riscaldamento in assenza di solvente.
Invece abbiamo sorprendentemente trovato che anche utilizzando aldeidi elettronpovere quali le piridincarbaldeidi, perfino in rapporto pressoché stechiometrico è possibile ottenere direttamente le corrispondenti arilidenftalidi con rese elevate se si conduce la reazione in presenza di anidridi.
A tale proposito si è ipotizzato che l’ anidride, oltre a svolgere la probabile funzione di disidratante, sia coinvolta direttamente nell’attivazione iniziale della funzione carbossilica degli acidi 3-osso-1,3-diidro-isobenzofuran-1-carbossilici. Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi di formula
Py rappresenta un gruppo 2, 3 o 4-piridinile eventualmente sostituito da uno o più sostituenti scelti tra alogeno, gruppi nitro, ciano, osso e carbossi;
R e R1, uguali o diversi tra loro, rappresentano idrogeno, alchile C1-C6 o un gruppo OR2 in cui R2 rappresenta un alchile C1-C6 lineare o ramificato, un cicloalchile C4-C7 o un polifluoroalchile C1-C6;
il legame indica entrambi gli isomeri E e Z;
per reazione di un composto di formula
in cui R e R1 hanno i significati sopra riportati;
con un’aldeide di formula
in cui Py ha il significato sopra riportato;
per riscaldamento della miscela dei composti di formula II e III in presenza di un’anidride ed eventualmente in miscela con un opportuno solvente.
Il processo oggetto della presente invenzione risulta essere di facile esecuzione e consente di ottenere piridiniliden-ftalidi di formula I con buone rese senza utilizzare il suddetto sale di fosfonio XI.
Il processo oggetto della presente invenzione prevede la reazione tra un composto di formula II ed un composto di formula III.
I composti di formula II sono noti e facilmente preparabili ad esempio secondo la via di sintesi descritta in J. Chem. Soc. (1929), 200.
Nei composti di formula II i gruppi R e R1 hanno i significati sopra riportati. Composti di formula II particolarmente preferiti sono quelli in cui almeno uno tra R e R1 rappresenta OR2, ancora più preferiti quelli in cui uno od entrambi tra R e R1 sono OCH3.
I composti di partenza di formula III sono anch’essi generalmente noti, disponibili commercialmente oppure preparabili secondo processi riportati in letteratura. Composti di formula III particolarmente preferiti sono quelli in cui Py rappresenta un gruppo 4-piridinile, ancora più preferiti se Py rappresenta un residuo 4-piridinile dialosostituito.
Nel processo oggetto della presente invenzione i composti di formula III vengono generalmente impiegati rispetto ai composti di formula II in un rapporto molare compreso tra 0,5 e 4. Preferibilmente sono utilizzati in un rapporto compreso tra 0,8 e 1,5, ancor più preferibilmente tra 0,9 e 1,1.
Il presente processo viene condotto in presenza di un’anidride.
Con il termine “anidride” si intende un reagente selezionato nel gruppo delle anidridi organiche o inorganiche, derivate rispettivamente da acidi organici o inorganici, o miste, comprendendo in questa classe anche gli acil, alchil e arilsulfonil alogenuri.
Esempi di anidridi utilizzabili nel presente processo sono, nel caso delle anidridi organiche, anidride acetica, trifluoroacetica o trifluorometansolfonica, nel caso di anidridi inorganiche, anidride fosforica, solforica o tionilcloruro, mentre tra le anidridi miste, acetil, tosil o mesil cloruro.
Le anidridi organiche sono particolarmente preferite.
Per ragioni pratiche si preferisce impiegare anidride acetica.
Nel processo oggetto della presente invenzione l’anidride sopra citata può essere impiegata in notevole eccesso rispetto al composto di partenza di formula II svolgendo anche la funzione di solvente, ad esempio in un rapporto molare di 10: 1 rispetto al composto di formula II.
Alterativamente l’anidride può essere usata rispetto al composto III in un rapporto molare più limitato, compreso ad esempio tra 1 e 3. In tal caso la reazione può richiedere la presenza di un opportuno co-solvente.
A tale proposito esempi di solventi utilizzabili sono solventi apolari altobollenti, quali ad esempio gli idrocarburi aromatici, eventualmente clorosostituiti.
Solventi aromatici preferiti sono toluene, xilene e clorobenzene, particolarmente preferito è toluene.
Per ragioni pratiche si preferisce realizzare il processo oggetto della presente invenzione in eccesso di anidride acetica.
Rientra inoltre nello spirito della presente invenzione anche l’impiego di altri sistemi attivanti, quali ad esempio gli acidi di Lewis, o disidratanti, quali la distillazione di opportune miscele azeotrope, in alternativa all’anidride.
Il presente processo viene condotto riscaldando la miscela dei composti di formula II e III, in presenza dell’anidride ed eventualmente dell’opportuno solvente.
Preferibilmente la miscela di reazione viene riscaldata alla temperatura di riflusso. Il processo oggetto della presente invenzione permette di ottenere un grezzo finale, costituito essenzialmente dalla miscela E/Z dei composti di formula I, utilizzabile direttamente senza ulteriori trattamenti di purificazione.
I composti di formula I, preparati secondo il processo oggetto della presente invenzione, possono ad esempio venire impiegati direttamente nella sintesi di inibitori di PDE4 a struttura ftalazinica, come descritto nella già citata domanda intemazionale WO 00/05218.
Il presente processo si applica preferibilmente alla sintesi di 4-piridinil derivati, ancora più preferibilmente alla sintesi di 4-piridinil derivati dialo-sostituiti.
Particolarmente preferita è l’applicazione del presente processo alla sintesi di 3-[(3,5-dicloro-4-piridinil)metilen]-6-metossi-1-(3H)-isobenzofuranone.
In una forma preferita di realizzazione del processo oggetto della presente invenzione, la miscela del composto II, del composto III e dell’anidride viene scaldata a riflusso fino a completamento della reazione. La miscela viene evaporata ed il residuo, ripreso con l’opportuno solvente e rievaporato a secchezza, può essere direttamente impiegato nel passaggio successivo.
Il processo oggetto della presente invenzione è vantaggioso soprattutto per la semplicità di realizzazione ed è quindi particolarmente adatto all’applicazione industriale.
Esso consente di preparare i composti di formula I, con rese elevate e in tempi brevi, senza utilizzare il suddetto sale di fosfonio XI, evitando quindi le relative problematiche, quali ad esempio la formazione di intermedi bromurati instabili attraverso reazioni esotermiche, l’aumento notevole di peso molecolare e la formazione di fosfinossidi.
Un ulteriore motivo di interesse è l’ottenimento di un grezzo utilizzabile direttamente nella reazione successiva senza richiedere ulteriori purificazioni. Inoltre rispetto al già citato processo sintetico riportato nella domanda intemazionale WO 00/05218 il presente processo consente di ridurre il numero complessivo di passaggi a partire dallo stesso derivato dell’acido benzoico precursore.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di 3-[(3,5-dicloro-4-piridinil)metilen]-6-metossi-1-(3H)-isobenzofuranone
La miscela preparata a temperatura ambiente di acido 5-metossi-3-osso-1,3-diidro-1-isobenzofurancarbossilico (12,4 g; 0,06 moli), preparato come descritto in J. Chem. Soc. (1929), 200, e 3,5-dicloro-4-piridincarbaldeide (10,8 g; 0,061 moli), preparata secondo Heterocycles. (1995), 41, 675, in anidride acetica (60 ml) è stata scaldata a riflusso, sotto agitazione, per 30 minuti.
La reazione è stata evaporata sotto vuoto, ripresa con toluene (50 ml) ed evaporata nuovamente. Tale trattamento è stato ripetuto per altre due volte ottenendo il composto in oggetto (19,3 g; resa quantitativa) come solido giallo.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,60 e 8,50 (s, 2H, Py); 7,77-6,20 (m, 4H, Ar e CH); 3,90 e 3,80 (s, 3H, OMe); rapporto isomeri 9:1.
Esempio 2
Preparazione di 4- [(3,5 -dicloro-4-piridinil)metil] - 1.2-diidro-7-metossi- 1 -ftalazinone
In un reattore da 4 litri a temperatura ambiente sono stati caricati 3-[(3,5-dicloro-4-piridinil)metilen]-6-metossi-1-(3H)-isobenzofuranone (335 g; 1,04 moli), preparato come descritto nell’esempio 1, e metanolo (1785 ml). Quindi sono stati aggiunti, sotto agitazione, acido acetico (178 ml) e, mantenendo la temperatura al di sotto di 40°C per raffreddamento esterno, idrazina monoidrato (171,7 ml) per gocciolamento.
La miscela di reazione è diventata una soluzione, quindi ha cominciato a formarsi un nuovo precipitato. La miscela è stata scaldata a riflusso per 2 ore. Il termine della reazione è stato controllato per TLC (un campione è stato prelevato e diluito con CH2Cl2, eluente esano:etilacetato=7:3). Terminata la reazione, la miscela è stata raffreddata a 0°C e filtrata. Il filtrato è stato lavato con metanolo (215 ml). Il solido è stato essiccato sotto vuoto a 40°C ottenendo il composto in oggetto (328, 5 g; resa 99%) come solido giallino.
Claims (11)
- Rivendicazioni 1) Un processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi di formulam cui Py rappresenta un gruppo 2, 3 o 4-piridinile eventualmente sostituito da uno o più sostituenti scelti tra alogeno, gruppi nitro, ciano, osso e carbossi; R e R1, uguali o diversi tra loro, rappresentano idrogeno, alchile C1-C6 o un gruppo OR2 in cui R2 rappresenta un alchile C1-C6 lineare o ramificato, un cicloalchile C4-C7 o un polifluoroalchile C1-C6; il legame indica entrambi gli isomeri E e Z; che comprende la reazione di un composto di formulain cui R e R1 hanno i significati sopra riportati; con un’aldeide di formulain cui Py ha il significato sopra riportato; per riscaldamento della miscela dei composti di formula II e III in presenza di un’anidride ed eventualmente in miscela con un opportuno solvente.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui Py rappresenta un gruppo 4-piridinile dialosostituito.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui Py rappresenta un gruppo 3,5-dicloro-4-piridinile .
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui uno od entrambi tra R e R1 rappresentano OCH3.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui i composti di formula III vengono impiegati rispetto ai composti di formula II in un rapporto molare compreso tra 0,5 e 4.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 5 in cui i composti di formula III vengono impiegati rispetto ai composti di formula II in un rapporto molare compreso tra 0,8 e 1,5.
- 7) Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui i composti di formula III vengono impiegati rispetto ai composti di formula II in un rapporto molare compreso tra 0,9 e 1,1.
- 8) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l’anidride è un’anidride organica.
- 9) Un processo secondo la rivendicazione 8 in cui l’anidride è anidride acetica.
- 10) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l’ anidride è usata in eccesso.
- 11) Un processo per la preparazione di ftalazine di formulain cui R, R1 e Py hanno i significati sopra riportati; è un legame singolo o doppio; Y rappresenta due atomi di idrogeno o un gruppo =0 quando è legame singolo, oppure quando è legame doppio Y è idrogeno, ciano, (C1-C4)-alcossicarbonil, ammido, arile o eterociclo eventualmente sostituiti, (C1-C8-alchile, (C2-C8)-ciclilammino; W è assente quando è un legame doppio oppure, quando è un legame singolo, rappresenta a) idrogeno; b) (C1-C6)-alchile eventualmente sostituito da arile, eterociclo o da un gruppo COR5 dove R5 è idrossi, (C1-C4)-alcossi o idrossiammino; c) -COR6 dove R6 è idrogeno, arile, aril-(C1-C6)-alchile, ammino eventualmente alchilato o monoidrossilato, idrossi, (C1-C4)-alcossi, carbossi, (C1-C4)-alcossicarbonile, , oppure (C1-C4)-alchile eventualmente sostituito da eterociclo; d) (C1-C4)-alchilsulfonile; che comprende la preparazione dell’ intermedio di formula Iin cui R, R1 e Py hanno i significati sopra riportati; secondo il processo della rivendicazione 1.
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