CN102108078B - 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的1，4-取代酞嗪类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基Ar1、Ar2、R3及n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物在制备治疗和/或预防肿瘤和其他增生性疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及1，4-取代酞嗪类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防肿瘤和其它增生性疾病的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大难治性疾病，人类在恶性肿瘤的治疗过程中经历了漫长的历史变迁。从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物的寻找。靶向药物的出现充分证明了以分子为靶点治疗肿瘤的巨大潜力，标志着癌症治疗的新时代已经到来。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)作为抗癌药物的一个新的靶点，逐渐引起科研人员的关注，成为靶向治疗药物的热点靶点之一。PARP-1是PARP的主要异构体，是一种高度保守、富含核染色质的细胞核酶，可致某些肿瘤细胞DNA修复障碍，促进肿瘤细胞凋亡，是治疗肿瘤的潜在方法，特别是对于BRCA1或BRCA2基突变患者。
Olaparib(BSI-201)为一种新型的口服PARP抑制剂，由BIPAR公司研发的抗癌新药，该药目前处于II期临床研究阶段。该药物通过抑制PARP-1发挥作用。
本发明人在参考文献的基础上，设计合成了一系列1，4-取代酞嗪类化合物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
Ar1为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个相同或不同的R1取代；
Ar2为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar2任选1-3个相同或不同的R2取代；
R1为氢、卤素、卤代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、环烷基、卤代环烷基、N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-C4)烷基 氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、取代杂环基；
R2为氢、卤素、卤代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、环烷基、卤代环烷基、N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、取代杂环基；
R3为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、芳氧基、杂芳氧基、取代杂芳基、取代杂环基；且所述R3任选1-3个相同或不同的以上基团；
n为1-4之间的整数。
本发明优选涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
Ar1为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个相同或不同的R1取代；
Ar2为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar2任选1-3个相同或不同的R2取代；
R1为氢、卤素、卤代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、环烷基、卤代环烷基、N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基氨酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基；
R3为氢、卤素、三氟甲基，三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基，且所述R3任选1-3个相同或不同的以上基团；
n为1-4之间的整数。
本发明还优选涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
Ar1为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个相同或不同的R1取代；
Ar2为苯基，且Ar2任选1-3个相同或不同的R2取代；
R1为氢、卤素、卤代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、环烷基、卤代环烷基、N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-C4)烷基 氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基氨酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基；
R3为氢、卤素、三氟甲基，三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
n为1-4之间的整数。
本发明还优选涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
Ar1为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢、卤素、卤代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、环烷基、卤代环烷基、N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基；
Ar2为5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar2任选1-3个相同或不同的R2取代；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基氨酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基；
R3为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
n为1-4之间的整数。
本发明特别优选涉及定义如下的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
Ar1为苯基，且Ar1任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢、卤素、卤代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、环烷基、卤代环烷基、N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基；
Ar2为5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且其中1个杂原子为氮原子，Ar2任选1-3个相同或不同的R2取代；
R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基氨酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基；
R3为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基甲基、 (C1-C3)亚烷基二氧基；
n为1-4之间的整数。
本发明非常特别优选涉及定义如下的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
Ar1为苯基，且Ar1任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢、卤素、卤代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、环烷基、卤代环烷基、N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基；
Ar2为吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；更优选为吡啶-4基；
R3为氢；
n为1。
本发明更特别优选下列通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
N-(2，5-二甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-溴苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3，4-二甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3-溴苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(2-三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3，4-二氯苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-甲基苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式I的1，4-取代酞嗪类化合物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、草酸、马来酸、 富马酸、柠檬酸、洒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、苯甲酸或对甲苯磺酸。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明，前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子；“烷基”是指直链或支链的烷基；“卤代甲氧基”是指一个或多个卤素取代的甲氧基，“卤代C1-C4烷基”是指一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；杂芳基包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，能够举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、喹啉基、苯并咪唑基、吡啶并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基和吡啶并嘧啶基等。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I的1，4-取代酞嗪类化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种肿瘤，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗的有效量。通式I的1，4-取代酞嗪类化合物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下面合成路线A描述了本发明的通式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备 的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式I化合物，在Scheme 1中，Ar1、Ar2、R3和n如发明内容所定义。取代邻苯二甲酸酐II用硼氢化钠还原后，得到取代异苯并呋喃-1(3H)-酮III，中间体III与连有不同取代基的醛IV缩合，得到中间体V，中间体V与水合肼反应后得到中间体VI，中间体VI经过氯代反应，得到中间体VIII，中间体VIII与中间体IX对接后，得到通式I所示的化合物。
Scheme 1通式I化合物的制备路线
本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物。尤其治疗乳腺、卵巢、前列腺、肝、肺、结肠、直肠、胃、膀胱和胰腺的癌。本发明化合物也被期望可以用于治疗其他细胞增生疾病如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。本发明中所制备化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1：N-(2，5-二甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
步骤A：异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
将邻苯二甲酸酐123g(0.83mol)溶于750mL四氢呋喃中，在冰盐浴的条件下，分批逐渐加入硼氢化钠57.5g(3.32mol)，然后加入250mL甲醇。加毕，室温反应3h。反应完毕后，浓缩反应液至干，加入250mL浓盐酸配制成的1000mL盐酸水溶液，室温搅拌过夜，抽滤，得白色固体，然后将白色固体加入碳酸钠水溶液，室温搅拌1h，抽滤，水洗，干燥，得白色晶体78g，收率70％。m.p.：72-73℃.MS[MH+](m/z)：135.1.1H NMR(300MHz，DMSO)δ：7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(t，J＝7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)，5.42(s，2H)。
步骤B：2-(吡啶-4-基)-1H-茚-1，3(2H)-二酮的制备
将异苯并呋喃-1(3H)-酮50g及4-吡啶甲醛42g(1.05equl)加入200mL丙酸乙酯及400mL甲醇中，搅拌溶解。将甲醇钠82g(4qeu)溶于400mL甲醇中，并将上述所制备的溶液逐滴加入甲醇钠溶液中，室温反应1h，然后将反应液升温至回流反应1h。反应完毕后，浓缩反应液至干，倾入冰水中，冰醋酸调pH值至 酸性pH＝2，抽滤，得橘黄色固体43.8g，收率为52.6％。m.p.：＞300℃.MS[MH+](m/z)：224.3(M+1).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.23(s，1H)，8.72(d，2H)，8.18(d，2H)，7.51(m，4H)。
步骤C：4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将80％水合肼306.6mL(4.9mol)加入反应瓶，逐渐加入2-(吡啶-4-基)-1H-茚-1，3(2H)-二酮43.8g(0.20mol)，提温至100℃反应5h，反应完毕后，冷却反应液，抽滤，乙醇洗涤，得浅黄白色晶体34.9g，收率为75％。m.p.：210-211℃.MS[MH+](m/z)：238.3.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.65(s，1H)，8.47(d，2H)，8.27(d，1H)，7.90(m，3H)，7.32(d，2H)，4.35(s，2H).
步骤D：1-氯-4-(吡啶-4-基-甲基)酞嗪的制备
将-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮17.5g(0.07mol)溶于三氯氧磷170mL与乙腈80mL组成的混合溶液中，补加3滴DMF，升温至90℃反应3h，反应完毕后，浓缩溶剂至干，加入碎冰，饱和碳酸氢钠水溶液调pH至中性，有乳白色析出，抽滤，水洗，干燥，得浅黄色13.5g，收率为71.6％。m.p.：180-181℃.MS[MH+](m/z)：255.8(Cl＝35)，257.8(Cl＝37).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8146(d，2H)，8.35(m，2H)，8.13(m，2H)，7.33(d，2H)，4.76(s，2H).
步骤E：1-(哌嗪-1-基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪的制备
将哌嗪30.4g(0.4mol)溶入无水乙醇260mL中，室温搅拌下，分批向其中加入氯代产物13.5g(0.05mol)，然后升温至60℃，反应5h，反应完毕后，蒸干溶剂，然后倒入少量水，充分搅拌后，抽滤得到乳白色固体11.45g，收率为71％。m.p.：209-210℃.MS[MH+](m/z)：306.4
步骤F：2-氯-N-(2，5-二甲基苯基)乙酰胺的制备
将2，5-二甲基苯胺25g(0.2mol)溶于250mL丙酮中，加入三乙胺36.7mL(0.3mo)，冰浴条件下，缓慢滴加氯乙酰氯21.4mL(0.26mol)，控制温度低于20℃，室温反应4h，反应完毕后，浓缩溶剂至干，加入冰水200mL，室温搅拌1h，抽滤，水洗，适量甲醇洗涤，得35g，收率为86％。MS[MH+](m/z)：256.6
步骤G：N-(2，5-二甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制备
将1-(哌嗪-1-基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪0.2g(0.65mmol)及2-氯-N-(2，5-二甲基苯基)乙酰胺0.14g(0.72mmol)溶于丙酮中，加入碳酸钾0.23g(1.64mmol)，回流反应7h，反应完毕后，过滤，浓缩滤液至干，柱层析分离，得实施例1化合物0.05g，收率为16.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.45(s，2H)，8.15(s，2H)，7.93(s，2H)，7.66(s，1H)，7.31(s，2H)，7.10(s，1H)，6.87(s，1H)，4.62(s，2H)，3.48(s，4H)，3.27(s，2H)，2.88(s，4H)，2.25(s，3H)，2.21(s，3H).MS[MH+](m/z)：467.4
按照实施例1的方法，选择适合的原料和试剂，分别制得实施例2-86的化合物。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例2：N-(3，5-二三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.45(d，4H)，8.15(dd，2H)，7.99～7.85(m，2H)，7.78(s，1H)，7.31(d，2H)，4.62(s，2H)，3.49(s，4H)，3.36(s，2H)，2.85(s，4H).MS[MH+](m/z)：575.5
实施例3：N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.45(d，2H)，8.14(dd，2H)，8.02(dd，1H)，7.96～7.88(m，2H)，7.70～7.59(m，1H)，7.42～7.29(m，3H)，4.62(s，2H)，3.47(s，4H)，3.29(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：491.1，493.1
实施例4：N-(2，4-二甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.45(d，2H)，8.15(dd，2H)，8.01～7.84(m，2H)，7.65(d，1H)，7.32(d，2H)，7.11～6.96(m，2H)，4.63(s，2H)，3.48(s，4H)，3.27(s，2H)，2.88(s，4H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H).MS[MH+](m/z)：467.1
实施例5：N-(4-甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.45(d，2H)，8.14(dd，2H)，7.99～7.80(m，2H)，7.55(d，2H)，7.31(d，2H)，7.11(d，2H)，4.62(s，2H)，3.46(s，4H)，3.26(s，2H)，2.83(s，4H)，2.25(s，3H).MS[MH+](m/z)：453.2
实施例6：N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.45(s，2H)，8.18(s，3H)，7.93(s，3H)，7.49(s，1H)，7.31(s，2H)，4.62(s，2H)，3.47(s，4H)，3.31～3.27(m，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：525.4
实施例7：N-(4-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.45(d，2H)，8.22～8.03(m，2H)，7.92(d，2H)，7.70(dd，2H)，7.31(d，2H)，7.16(t，2H)，4.62(s，2H)，3.47(s，4H)，3.27(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：457.5
实施例8：N-(喹啉-5-基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.93(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，8.50～8.43(m，2H)，8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，8.22～8.09(m，2H)，7.94(m，2H)，7.88(dd，2H)，7.81～7.72(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.32(d，2H)，4.63(s，2H)，3.54(s，4H)，3.44(s，2H)，2.94(s，4H).MS[MH+](m/z)：490.2
实施例9：N-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.45(d，2H)，8.22～8.07(m，2H)，7.93(d，2H)，7.82(dd，1H)，7.39～7.18(m，3H)，6.88(m，1H)，4.63(s，2H)，3.48(s，4H)，3.31(s，2H)，2.89(s，4H).MS[MH+](m/z)：471.4
实施例10：N-(4，6-二甲氧嘧啶-2-基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.45(d，2H)，8.22～8.07(m，2H)，7.93(d，2H)，7.82(dd，J＝11.3，2.6Hz，1H)，7.39～7.18(m，3H)，6.88(m，1H)，4.63(s，2H)，3.48(s，4H)，3.31(s，2H)，2.89(s，4H)，2.26(s，3H).MS[MH+](m/z)：501.2
实施例11：N-(4-溴苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.45(d，2H)，8.23～8.03(m，2H)，8.03～7.82(m，2H)，7.67(d，2H)，7.59～7.38(m，2H)，7.31(d，2H)，4.62(s，2H)，3.46(s，4H)，3.28(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：517.1，519.1
实施例12：N-(3-氯苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.45(d，2H)，8.14(dd，2H)，7.93(dd，2H)，7.72(d，2H)，7.37(d，2H)，7.31(d，2H)，4.62(s，2H)，3.47(s，4H)，3.29(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：473.1，475.1
实施例13：N-(3，4-二甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，8.45(d，2H)，8.16(d，1H)，8.11(d，1H)，7.93(dd，2H)，7.47～7.35(m，2H)，7.31(d，2H)，7.05(d，1H)，4.62(s，2H)，3.46(s，4H)，3.24(s，2H)，2.82(s，4H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H).MS[MH+](m/z)：467.4
实施例14：N-(2-氟-5-甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，8.45(d，2H)，8.22～8.08(m，2H)，7.92(d，2H)，7.85(d，1H)，7.32(d，2H)，7.15(dd，1H)，6.95(s，1H)，4.63(s，2H)，3.46(s，4H)，3.32(s，2H)，2.86(s，4H)，2.28(s，3H).MS[MH+](m/z)：471.3
实施例15：N-(2-甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.45(d，2H)，8.15(dd，2H)，7.99～7.88(m，2H)，7.82(d，1H)，7.32(d，2H)，7.21(dd，2H)，7.05(t，1H)，4.63(s，2H)，3.49(s，4H)，3.29(s，2H)，2.89(s，4H)，2.27(s，3H).MS[MH+](m/z)：453.3
实施例16：N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.45(d，2H)，8.14(dd，2H)，7.99～7.86(m，2H)，7.80(d，2H)，7.33(d，4H)，4.62(s，2H)，3.47(s，4H)，3.30(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：523.3
实施例17：N-(2-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.45(d，2H)，8.15(dd，2H)，8.02(d，1H)，7.98～7.88(m，2H)，7.34～7.25(m，3H)，7.24～7.13(m，2H)，4.63(s，2H)，3.47(s，4H)，3.33(s，2H)，2.87(s，4H).MS[MH+](m/z)：457.3
实施例18：N-(2，6-二氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基] 乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，8.45(d，2H)，8.20～8.10(m，2H)，7.92(d，2H)，7.38(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.17(t，2H)，4.62(s，2H)，3.49(s，4H)，3.33(s，2H)，2.85(s，4H).MS[MH+](m/z)：475.3
实施例19：N-(3-氯苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.45(d，2H)，8.14(dd，2H)，7.92(d，3H)，7.60(d，1H)，7.43～7.26(m，3H)，7.12(d，1H)，4.62(s，2H)，3.47(s，4H)，3.30(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：473.1，475.1
实施例20：N-(3-溴苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.45(d，2H)，8.14(dd，2H)，8.04(s，1H)，7.99～7.86(m，2H)，7.64(d，1H)，7.36～7.22(m，4H)，4.62(s，2H)，3.47(s，4H)，3.29(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：517.9(Br＝79)，519.0(Br＝81)
实施例21：N-(3-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.45(d，2H)，8.14(dd，2H)，8.00～7.84(m，2H)，7.68(d，1H)，7.44(d，1H)，7.41～7.27(m，3H)，6.89(t，1H)，4.62(s，2H)，3.47(s，4H)，3.30(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：457.2
实施例22：N-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.69(s，1H)，8.45(d，2H)，8.24～8.07(m，2H)，7.99～7.86(m，2H)，7.82(d，1H)，7.53(d，1H)，7.32(d，2H)，4.63(s，2H)，3.50(s，4H)，3.38(s，2H)，2.91(s，4H).MS[MH+](m/z)：541.2，542.1
实施例23：N-(2-三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，8.45(d，2H)，8.27(d，1H)，8.16(dd，2H)，7.94(dd，2H)，7.72(dd，2H)，7.34(dd，3H)，4.63(s，2H)，3.47(s，4H)，3.34(s，2H)，2.89(s，4H).MS[MH+](m/z)：507.1
实施例24：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.45(d，2H)，8.15(t，2H)，7.92(d，2H)，7.40-7.28(m，3H)，7.22(q，2H)，4.62(s，2H)，3.50(s，4H)，3.30(s，2H)，2.89(s，4H)，2.21(s，3H).MS[MH+](m/z)：487.1，489.2
实施例25：N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.45(d，2H)，8.24～8.07(m，2H)，8.01～7.82(m，3H)，7.51～7.36(m，2H)，7.32(t，2H)，4.62(s，2H)，3.47(s，4H)，3.29(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：475.1
实施例26：N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1- 基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.67(s，1H)，8.45(d，2H)，8.14(dd，2H)，7.93(dd，2H)，7.47～7.35(m，2H)，7.31(d，2H)，7.05(d，1H)，4.62(s，2H)，3.46(s，4H)，3.24(s，2H)，2.82(s，4H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H).MS[MH+](m/z)：499.4，500.4
实施例27：N-(3，4-二氯苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.45(d，2H)，8.20～8.14(m，1H)，8.11(t，2H)，7.99～7.86(m，2H)，7.67(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.31(d，2H)，4.62(s，2H)，3.47(s，4H)，3.31(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：507.3，509.3
实施例28：N-(3，4-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-2-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：475.4
实施例29：N-(3-溴苯基)-2-[4-[4-(吡啶-2-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：517.9(Br＝79)，519.9(Br＝81)
实施例30：N-(3，5-二氯苯基)-2-[4-[4-(吡啶-3-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：507.3(Cl＝35)，509.3
实施例31：N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-3-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：475.5
实施例32：N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-[4-(哒嗪-2-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：492.5(Cl＝35)，494.5(Cl＝35)
实施例33：N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-[4-(哒嗪-2-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：476.4
实施例34：N-(3，5-二氯苯基)-2-[4-[4-(嘧啶-2-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：508.1(Cl＝35)，510.1(Cl＝37)
实施例35：N-(3-氯苯基)-2-[4-[4-(嘧啶-2-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：474.5(Cl＝35)，476.5(Cl＝37)
实施例36：N-(3-氯苯基)-2-[4-[4-(吡咯-2-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：461.4(Cl＝35)，463.4(Cl＝37)
实施例37：N-(3，4-二氯苯基)-2-[4-[4-(吡咯-2-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：495.2(Cl＝35)，497.2(Cl＝37)
实施例38：N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基乙基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基] 乙酰胺
MS[MH+](m/z)：489.4
实施例39：N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基乙基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：504.6(Cl＝35)506.6(Cl＝37)
实施例40：N-(3-溴苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基乙基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：530.4(Br＝79)，532.4(Br＝81)
实施例41：N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基丙基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：503.5
实施例42：N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基丙基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：518.6(Cl＝35)520.6(Cl＝37)
实施例43：N-(3-溴苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基丙基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：544.5(Br＝79)，546.5(Br＝81)
实施例44：N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基丁基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：517.5
实施例45：N-(3-氯4-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基丁基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：532.6(Cl＝35)534.6(Cl＝37)
实施例46：N-(3-溴苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基丁基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：558.5(Br＝79)，560.5(Br＝81)
实施例47：N-(3，4-二甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基丁基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺
MS[MH+](m/z)：509.6
实施例48：N-(喹啉-5-基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.93(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.20(dd，1H)，8.16～8.10(m，1H)，7.90(m，4H)，7.83～7.72(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.37～7.23(m，4H)，7.17(t，1H)，4.59(s，2H)，3.53(s，4H)，3.44(s，2H)，2.94(s，4H).MS[MH+](m/z)：489.3
实施例49：N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.13(d，2H)，7.97～7.81(m，2H)，7.40～7.21(m，4H)，7.18(d，1H)，5.94(s，1H)，4.58(s，2H)，3.88(s，6H)，3.47(s，2H)，3.42(s，4H)，2.86(s，4H).MS[MH+](m/z)：500.4
实施例50：N-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.14(d，2H)，8.00～7.77(m，3H)，7.44～7.22(m，5H)，7.18(d，1H)，6.89(t，1H)，4.59(s，2H)，3.47(s，4H)，3.31(s，2H)，2.89(s，4H)，2.27(s，3H).MS[MH+](m/z)：470.1
实施例51：N-(4-溴苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.23～8.14(m，1H)，8.14～8.04(m，1H)，7.90(dd，2H)，7.68(d，2H)，7.50(d，2H)，7.29(m，4H)，7.17(t，1H)，4.58(s，2H)，3.45(s，4H)，3.29(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：516.1，518.1
实施例52：N-(3，5-二氯苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.18(s，1H)，8.09(s，1H)，7.91(s，2H)，7.83(s，2H)，7.34～7.24(m，5H)，7.18(d，J＝6.8Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.48(s，4H)，3.34(s，2H)，2.86(s，4H).MS[MH+](m/z)：507.3，508.1
实施例53：N-(4-氟苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.18(d，1H)，8.08(s，1H)，7.95～7.84(m，2H)，7.70(dd，2H)，7.36～7.22(m，4H)，7.16(t，3H)，4.58(s，2H)，3.46(s，4H)，3.27(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：456.3
实施例54：N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.19(t，2H)，8.09(d，1H)，7.99(s，1H)，7.95～7.83(m，2H)，7.49(t，1H)，7.39～7.21(m，4H)，7.18(d，1H)，4.58(s，2H)，3.46(s，4H)，3.31(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：524.1
实施例55：N-(3，5-二三氟甲基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.47(s，2H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.96～7.84(m，2H)，7.78(s，1H)，7.37～7.21(m，4H)，7.16(t，1H)，4.58(s，2H)，3.48(s，4H)，3.36(s，2H)，2.85(s，4H).MS[MH+](m/z)：574.3
实施例56：N-(2-甲基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.19(d，1H)，8.10(s，1H)，7.98～7.86(m，2H)，7.83(d，1H)，7.28(m，5H)，7.18(d，2H)，7.05(t，1H)，4.59(s，2H)，3.48(s，4H)，3.29(s，2H)，2.89(s，4H)，2.28(s，3H).MS[MH+](m/z)：452.3
实施例57：N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.18(dd，1H)，8.10(dd，1H)，8.03(dd，1H)，7.90(m，2H)，7.64(m，1H)，7.40(d，1H)，7.30(m，4H)，7.17(t，1H)，4.58(s，2H)，3.46(s，4H)，3.29(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：490.3，492.3
实施例58：N-(2，4-二甲基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.19(d，1H)，8.10(s，1H)，7.97～7.85(m，2H)，7.65(d，1H)，7.37～7.23(m，4H)，7.18(d，1H)，7.12～6.93(m，2H)，4.58(s，2H)，3.47(s，4H)，3.26(s，2H)，2.87(s，4H)，2.23(d，6H).MS[MH+](m/z)：466.2
实施例59：N-(4-甲基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.22～8.16(m，1H)，8.10(d，1H)，7.89(d，2H)，7.55(d，2H)，7.34～7.23(m，4H)，7.18(d，1H)，7.12(d，2H)，4.58(s，2H)，3.46(s，4H)，3.26(s，2H)，2.83(s，4H)，2.25(s，3H).MS[MH+](m/z)：452.2
实施例60：N-(3-氯苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.18(dd，1H)，8.10(dd，1H)，7.97～7.83(m，3H)，7.61(d，1H)，7.39～7.23(m，5H)，7.22～7.06(m，2H)，4.58(s，2H)，3.46(s，4H)，3.30(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：472.1，473.1
实施例61：N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.18(dd，1H)，8.10(dd，1H)，7.94～7.84(m，2H)，7.84～7.77(m，2H)，7.36～7.23(m，6H)，7.17(t，1H)，4.58(s，2H)，3.46(s，4H)，3.31(s，2H)，2.84(s，4H).MS[MH+](m/z)：522.4
实施例62：N-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.61(s，1H)，8.17(dd，1H)，8.09(dd，1H)，7.94～7.83(m，2H)，7.41～7.22(m，5H)，7.16(dd，3H)，4.57(s，2H)，3.46(s，4H)，3.31(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：474.3
实施例63：N-(3-溴苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.11(s，1H)，8.25～8.14(m，1H)，8.14～8.02(m，2H)，7.96～7.82(m，2H)，7.65(d，1H)，7.28(m，6H)，7.16(t，1H)，4.58(s，2H)，3.45(s，4H)，3.30(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：516.3，518.3
实施例64：N-(3-氟苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.18(d，1H)，8.09(d，1H)，7.89(d，2H)，7.70(d，1H)，7.46(d，1H)，7.39～7.23(m，5H)，7.17(d，1H)，6.88(t，1H)，4.58(s，2H)，3.46(s，4H)，3.33(s，2H)，2.85(s，4H).MS[MH+](m/z)：456.4
实施例65：N-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.69(s，1H)，8.20(d，1H)，8.11(d，1H)，8.00～7.87(m，2H)，7.82(d，1H)，7.52(d，1H)，7.37～7.22(m，4H)，7.18(d，1H)，4.59(s，2H)，3.49(s，4H)，3.38(s，2H)，2.91(s，4H).MS[MH+](m/z)：540.3，542.3
实施例66：N-(2-三氟甲基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，8.27(d，1H)，8.18(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00～7.85(m，2H)，7.73(dd，2H)，7.43-7.23(m，5H)，7.18(d，1H)，4.59(s，2H)，3.46(s，4H)，3.34(s，2H)，2.89(s，4H).MS[MH+](m/z)：506.1
实施例67：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.18(d，1H)，8.11(d，1H)，7.97～7.82(m，2H)，7.39～7.13(m，8H)，4.58(s，2H)，3.49(s，4H)，3.30(s，2H)，2.89(s，4H)，2.22(s，3H).MS[MH+](m/z)：486.4，488.4
实施例68：N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.18(d，1H)，8.09(d，1H)，7.88(dd，3H)，7.51～7.36(m，2H)，7.36～7.21(m，4H)，7.16(t，1H)，4.58(s，2H)，3.47(s，4H)，3.37(s，2H)，2.88(s，4H).MS[MH+](m/z)：474.4
实施例69：N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，8.18(d，1H)，8.09(d，1H)，7.88(dd，2H)，7.26(m，7H)，6.89(d，1H)，4.58(s，2H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.46(s，4H)，3.26(s，2H)，2.84(s，4H).MS[MH+](m/z)：498.4
实施例70：N-(3，5-二氟苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.18(d，1H)，8.09(d，1H)，7.96～7.84(m，2H)，7.50(d，2H)，7.37～7.21(m，4H)，7.16(t，1H)，6.92(t，1H)，4.58(s，2H)，3.45(s，4H)，3.32(s，2H)，2.89～2.70(m，4H).MS[MH+](m/z)：474.4
实施例71：N-(3，5-二氟苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，7.53～7.40(m，3H)，7.35(d，2H)，7.30～7.23(m，3H)，7.17(t，1H)，6.92(t，1H)，4.55(s，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.41(s，4H)，3.30(s，2H)，2.81(s，4H).MS[MH+](m/z)：534.1
实施例72：N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.43(t，3H)，7.35(d，2H)，7.30～7.22(m，3H)，7.16(t，1H)，4.55(s，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.41(s，4H)，3.32(s，2H)，2.83(s，4H).MS[MH+](m/z)：534.4
实施例73：N-(2-三氟甲基苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.97(s，1H)，8.27(d，1H)，7.85(t，1H)，7.81-7.62(m，3H)，7.43(s，1H)，7.36(d，2H)，7.31～7.22(m，3H)，4.56(s，2H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.38(s，4H)，3.33(s，2H)，2.88(s，4H).MS[MH+](m/z)：566.3
实施例74：N-(2-氟苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.02(t，1H)，7.42(s，1H)，7.36(d，2H)，7.31～7.23(m，4H)，7.22～7.13(m，3H)，4.55(s，2H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)，3.40(s，4H)，3.32(s，2H)，2.86(s，4H).MS[MH+](m/z)：516.3
实施例75：N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，7.80(d，2H)，7.42(s，1H)，7.33(dd，5H)，7.26(d，2H)，7.18(d，1H)，4.55(s，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.41(s，4H)，3.29(s，2H)，2.82(s，4H).MS[MH+](m/z)：582.4
实施例76：N-(3-氯苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.59(d，1H)，7.42(s，1H)，7.34(t，3H)，7.30～7.24(m，3H)，7.15(dd，2H)，4.55(s，2H)，3.94(s，3H)， 3.87(s，3H)，3.41(s，4H)，3.29(s，2H)，2.82(s，4H).MS[MH+](m/z)：532.4，534.4
实施例77：N-(4-甲基苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，7.55(d，2H)，7.42(s，1H)，7.35(d，2H)，7.30～7.23(m，3H)，7.18(d，1H)，7.11(d，2H)，4.55(s，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.40(s，4H)，3.25(s，2H)，2.82(s，4H)，2.25(s，3H).MS[MH+](m/z)：512.3
实施例78：N-(2，5-二甲基苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，7.66(s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(d，2H)，7.30～7.25(m，3H)，7.21～7.09(m，2H)，6.87(d，1H)，4.55(s，2H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.42(s，4H)，3.27(s，2H)，2.87(s，4H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H).MS[MH+](m/z)：526.4
实施例79：N-(2，4-二甲基苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，7.64(d，1H)，7.43(s，1H)，7.36(d，2H)，7.30～7.24(m，3H)，7.17(t，1H)，7.04(s，1H)，6.99(d，1H)，4.55(s，2H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.42(s，4H)，3.27(s，2H)，2.87(s，4H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H).MS[MH+](m/z)：526.2
实施例80：N-(4-氟苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，7.70(dd，2H)，7.44(s，1H)，7.36(d，2H)，7.32～7.23(m，3H)，7.17(t，3H)，4.57(s，2H)，3.96(s，3H)，3.88(s，3H)，3.49(s，4H)，3.37(s，2H)，3.03(s，4H).MS[MH+](m/z)：516.3
实施例81：N-(3，5-二氯苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，7.83(d，2H)，7.43(s，1H)，7.35(d，2H)，7.31～7.22(m，4H)，7.17(t，1H)，4.55(s，2H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.43(s，4H)，3.34(s，2H)，2.86(s，4H).MS[MH+](m/z)：566.3，568.4
实施例82：N-(4-氯苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，7.72(d，2H)，7.42(s，1H)，7.35(s，4H)，7.25(d，3H)，7.16(s，1H)，4.54(s，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.39(s，4H)，3.28(s，2H)，2.81(s，4H).MS[MH+](m/z)：532.1，534.1
实施例83：N-(2-氟5-甲基苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，7.84(d，1H)，7.42(s，1H)，7.36(d，2H)，7.31～7.22(m，3H)，7.21～7.11(m，2H)，6.94(s，1H)，4.55(s，2H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)，3.40(s，4H)，3.31(s，2H)，2.85(s，4H)，2.28(s，3H).MS[MH+](m/z)：530.4.
实施例84：N-(2，4-二氯苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1- 基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，7.42(s，2H)，7.40～7.31(m，3H)，7.31～7.23(m，3H)，7.17(t，1H)，7.05(d，1H)，4.55(s，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.40(s，4H)，3.24(s，2H)，2.82(s，4H)，2.18(s，3H)，2.16(s，3H).MS[MH+](m/z)：526.5
实施例85：N-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.35(d，J＝7.1Hz，2H)，7.29(d，J＝7.9Hz，4H)，7.21(dd，J＝10.4，3.3Hz，3H)，6.99(t，J＝8.0Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.03(s，3H)，3.88(s，3H)，3.62～3.55(m，4H)，3.38(s，2H)，3.02～2.96(m，4H).MS[MH+](m/z)：526.5
实施例86：N-(3，5-二三氟甲基苯基)-2-[4-(4-苄基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，8.14(s，2H)，7.63(s，1H)，7.35(d，2H)，7.29(d，3H)，7.22(s，2H)，4.64(s，2H)，4.03(s，3H)，3.89(s，3H)，3.61(s，4H)，3.37(s，2H)，2.98(s，4H).MS[MH+](m/z)：634.5
本发明产物的药理研究
对按照本发明的上式I的1，4-取代酞嗪类化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选。
体外抗肿瘤活性测试
(1)将A549(非小细胞肺癌细胞)、HT-29(人结肠癌细胞)、MB-MDA-231(人乳腺癌细胞)三种细胞株分别复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中而后加入培养液以终止消化。将离心管在1300r/min下离心3min，轻轻弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100uL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液。然后在24孔板中将样品稀释为100，20，4，0.8，0.16μg/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72H。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果，通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的体外抗肿瘤细胞活性结果见表1。
表1实施例化合物体外抗肿瘤活性
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，绝大部分化合物相当或优于已上市的抗肿瘤药物吉非替尼(Iressa)，并且所有化合物对于MB-MDA-231的抑制活性均远远优于已上市的抗肿瘤药物吉非替尼(Iressa)。
本发明中通式I的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例87：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例88：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照 药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例89：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例90：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例91：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例92：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例93：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例94：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例95：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (6)
1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
Ar1为苯基，且Ar1任选1-3个相同或不同的R1取代；
Ar2为苯基或吡啶基；
R1为氢、卤素、卤代甲氧基、 (C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基；
R3为氢；
n为1。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
Ar2为苯基。
3.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
Ar2为吡啶-4-基。
4.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，选自：
N-(2, 5-二甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3, 5-双三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-( 5-氟-2-甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-溴苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3, 4-二甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰
胺；
N-(3-溴苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(2-三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3, 4-二氟苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3,4-二氯苯基)-2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3, 4-二氟苯基)-2-[4-(4-苄基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺。
5.一种药用组合物，包含权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的应用，所述的癌症为肺癌、结肠癌或乳腺癌。
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