JP2002161074A - ウイルスまたは細菌ノイラミニダーゼの新規な選択的インヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ウイルス（特にインフルエンザウイルス）の
阻害、ノイラミニダーゼのような解糖酵素の阻害、特に
ウイルス性または細菌性ノイラミニダーゼの選択的阻害
作用を有する新規化合物、および本インヒビターを含む
薬学的組成物を提供する。 【解決手段】 一般式ＩＩＩまたはＩＶ、具体例として
化合物８，６８，６９ の新規化合物。これら化合物は酸基、塩基性基、置換ア
ミノまたはＮ−アシル、および必要に応じてヒドロキシ
ル化アルカン部分を有する基を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】（発明の背景） （発明の分野）ノイラミニダーゼ（シアリダーゼ、アシ
ルノイラミニルヒドロラーゼ、およびＥＣ ３．２．
１．１８としても公知である）は、動物および多くの微
生物の間で共通の酵素である。これは、糖タンパク質、
糖脂質、およびオリゴ糖から末端α−ケトシド結合した
シアル酸を切断する糖加水分解酵素である。ノイラミニ
ダーゼを含む多くの微生物は、ヒト、ならびにニワト
リ、ウマ、ブタ、およびアザラシを包含する他の動物に
対して病原性である。これらの病原性の有機体として
は、インフルエンザウイルスが挙げられる。

【０００２】ノイラミニダーゼは、インフルエンザウイ
ルスの病原性に関係してきた。これは感染細胞からの新
規に合成されたビリオンの溶出に役立ち、そして気道の
粘液を介しての（加水分解酵素活性を通じて）ウイルス
の運動を助けると考えられている。

【０００３】

【従来の技術】（関連分野の簡単な説明）Ｉｔｚｓｔｅ
ｉｎ， Ｍ． ｖｏｎら；「Ｎａｔｕｒｅ」、３６３
（６４２８）：４１８−４２３（１９９３）は、インフ
ルエンザウイルス複製のシアリダーゼベースインヒビタ
ーの理論的なデザインを開示している。

【０００４】Ｃｏｌｍａｎ， Ｐ．Ｍ．ら；国際特許公
開番号ＷＯ ９２／０６６９１（国際出願番号ＰＣＴ／
ＡＵ９０／００５０１、公開日１９９２年４月３０
日）、Ｉｔｚｓｔｅｉｎ， Ｌ．Ｍ． ｖｏｎら、欧州
特許公開第０ ５３９ ２０４Ａ１号（欧州特許出願第
９２３０９６８４．６号、公開日１９９３年４月２８
日）、およびＩｔｚｓｔｅｉｎ， Ｌ．Ｍ． ｖｏｎ
ら、国際公開番号ＷＯ ９１／１６３２０（国際出願番
号ＰＣＴ／ＡＵ９１／００１６１、公開日１９９１年１
０月３１日）は、ノイラミニダーゼに結合し、そしてイ
ンビボで抗ウイルス活性を示すとされる化合物を開示し
ている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】（発明の目的）本発明
の主な目的は、ウイルス（特にインフルエンザウイル
ス）の阻害である。特に、ノイラミニダーゼのような解
糖酵素の阻害、特にウイルス性または細菌性ノイラミニ
ダーゼの選択的阻害を目的とする。

【０００６】本発明のさらなる目的は、尿による排泄の
速度が遅く、全身循環から鼻または肺の分泌に入り、治
療的に有効な充分な経口バイオアベイラビリティーを有
し、向上した効力を有し、臨床的に受容可能な毒性プロ
ファイルを示し、かつ他の所望の薬理学的特性を有する
ノイラミニダーゼインヒビターを提供することである。

【０００７】別の目的は、ノイラミニダーゼインヒビタ
ーの改善されかつ低コストの合成方法を提供することで
ある。

【０００８】またさらなる目的は、公知および新規なノ
イラミニダーゼインヒビターの改善された投与方法を提
供することである。

【０００９】さらなる目的は、ポリマー、界面活性剤、
または免疫原を調製するに有用であり、そして他の工業
的プロセスおよび物品に使用するための組成物を提供す
ることである。

【００１０】これらおよび他の目的は、全体として本発
明を考慮すれば、当業者に容易に明らかである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】（発明の要旨）式（Ｉ）
または（ＩＩ）を有する化合物または組成物、ならびに
それらの塩、溶媒和物、分割されたエナンチオマー、お
よび精製されたジアステレオマーが、本明細書中におい
て提供される：

【００１２】

【化３５】

【００１３】ここでＡ₁は−Ｃ（Ｊ₁）＝または−Ｎ＝で
あり；Ａ₂は−Ｃ（Ｊ₁）₂−、−Ｎ（Ｊ₁）−、−Ｎ
（Ｏ）（Ｊ₁）−、−Ｎ（Ｏ）＝、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
−、−Ｓ（Ｏ）₂−、または−Ｏ−であり；Ｅ₁は−（Ｃ
Ｒ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₁であり；Ｇ₁は、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、
−ＯＲ_6a、−ＮＯ₂、または−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₂であ
り；Ｔ₁は、−ＮＲ₁Ｗ₃、複素環であるか、あるいはＵ₁
またはＧ₁と一緒になって以下の構造を有する基を形成
し

【００１４】

【化３６】

【００１５】Ｕ₁はＨまたは−Ｘ₁Ｗ₆であり；Ｊ₁および
Ｊ_1aは、独立してＲ₁、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ
Ｏ₂、またはＮ₃であり；Ｊ₂およびＪ_2aは、独立してＨ
またはＲ₁であり；Ｒ₁は、独立してＨまたは１個〜１２
個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ₂は、独立し
てＲ₃またはＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は、独立して０
個〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ₃は、独立して

【００１６】

【化３７】

【００１７】であり；Ｒ₄は、独立して１個から１２個
の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個の炭素原子
を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を
有するアルキニルであり；Ｒ₅は、独立してＲ₄であり、
ここで、各Ｒ₄は０個〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ
_5aは、独立して１個〜１２個の炭素原子を有するアルキ
レン、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニレン、
または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニレンで
あり、これらのアルキレン、アルケニレン、またはアル
キニレンのうちの任意の１つが０個〜３個のＲ₃基で置
換され；Ｒ_6aは、独立してＨ、あるいはエーテル形成基
またはエステル形成基であり；Ｒ_6bは、独立してＨ、ア
ミノに対する保護基、またはカルボキシル含有化合物の
残基であり；Ｒ_6cは、独立してＨまたはアミノ含有化合
物の残基であり；Ｗ₁は、酸性水素を含む基、保護酸性
基、または酸性水素を含む基のＲ_6cアミドであり；Ｗ₂
は、塩基性ヘテロ原子または保護塩基性ヘテロ原子、ま
たは塩基性へテロ原子のＲ_6bアミドを含む基であり；Ｗ
₃は、Ｗ₄またはＷ₅であり；Ｗ₄は、Ｒ₅または−Ｃ
（Ｏ）Ｒ₅、−Ｃ（Ｏ）Ｗ₅、−ＳＯ₂Ｒ₅、または−ＳＯ
₂Ｗ₅であり；Ｗ₅は炭素環または複素環であり、ここ
で、Ｗ₅は、独立して０個〜３個のＲ₂基で置換され；Ｗ
₆は、−Ｒ₅、−Ｗ₅、−Ｒ_5aＷ₅、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_6a、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ_6c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、−Ｃ（Ｎ
Ｒ_6b）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｈ）
（Ｒ_6b））、−Ｃ（Ｎ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ
（Ｓ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂であり；Ｘ₁
は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｗ₆）−、−
Ｎ（ＯＨ）−、−Ｎ（ＯＷ₆）−、−Ｎ（ＮＨ₂）−、−
Ｎ（Ｎ（Ｈ）（Ｗ₆））−、−Ｎ（Ｎ（Ｗ₆） ₂）−、−
Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−Ｓ
Ｏ₂−であり；そして各ｍ１は、独立して０〜２の整数
であり；ただし、以下の化合物、ならびにそれらの薬学
的に受容し得る塩および溶媒和物は除く。ここで： （ａ）Ａ₁は−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、そしてＡ₂は
−ＣＨ₂−であり； （ｂ）Ｅ₁はＣＯＯＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂、ＳＯＯＨ、
ＳＯ₃Ｈ、またはテトラゾールであり； （ｃ）Ｇ₁は、ＣＮ、Ｎ（Ｈ）Ｒ₂₀、Ｎ₃、ＳＲ₂₀、ＯＲ
₂₀、グアニジノ、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、

【００１８】

【化３８】

【００１９】であり； （ｄ）Ｔ₁は−ＮＨＲ₂₀であり； （ｅ）Ｒ₂₀はＨ；１個〜４個の炭素原子を有するアシル
基；１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または環状アル
キル基またはそのハロゲン置換アナログ；アリル基また
は未置換アリール基またはハロゲンにより置換されたア
リール、ＯＨ基、ＮＯ₂基、ＮＨ₂基、またはＣＯＯＨ基
であり； （ｆ）Ｊ₁はＨであり、そしてＪ_1aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、またはＣＮであり； （ｇ）Ｊ₂はＨであり、そしてＪ_2aは、Ｈ、ＣＮ、また
はＮ₃であり； （ｈ）Ｕ₁は、ＣＨ₂ＹＲ_20a、ＣＨＹＲ_20aＣＨ₂Ｙ
Ｒ_20a、またはＣＨＹＲ_20aＣＨＹＲ_20aＣＨ₂ＹＲ_20aで
あり； （ｉ）Ｒ_20aは、Ｈまたは１個〜４個の炭素原子を有す
るアシルであり； （ｊ）ＹはＯ、Ｓ、Ｈ、またはＮＨであり； （ｋ）０個〜２個のＹＲ_20aはＨであり、そして （ｌ）Ｕ₁基中の連続するＹ部分は同一かまたは異な
り、そしてＹがＨである場合はＲ_20aは共有結合であ
り、ただし、Ｇ₁がＮ₃である場合にはＵ₁は−ＣＨ₂ＯＣ
Ｈ₂Ｐｈではない。

【００２０】本発明の別の実施態様は、以下の式を有す
る化合物、ならびにその塩、溶媒和物、分割されたエナ
ンチオマー、および精製されたジアステレオマーに関
し：

【００２１】

【化３９】

【００２２】ここでＥ₁は−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₁であり；
Ｇ₁は、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ_6a、−ＮＯ₂、ま
たは−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₂であり；Ｔ₁は、−ＮＲ₁Ｗ₃、
複素環であるか、あるいはＵ₁またはＧ₁と一緒になって
以下の構造を有する基を形成し

【００２３】

【化４０】

【００２４】Ｕ₁はＨまたは−Ｘ₁Ｗ₆であり、そして−
Ｘ₁Ｗ₆である場合にはＵ₁は分枝鎖であり；Ｊ₁およびＪ
_1aは、独立してＲ₁、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ
Ｏ₂、またはＮ₃であり；Ｊ₂およびＪ_2aは、独立してＨ
またはＲ₁であり；Ｒ₁は、独立してＨまたは１個〜１２
個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ₂は、独立し
てＲ₃またはＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は、独立して０
個〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ₃は、独立して

【００２５】

【化４１】

【００２６】であり；Ｒ₄は、独立して１個〜１２個の
炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個の炭素原子を
有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有
するアルキニルであり；Ｒ₅は、独立してＲ₄であり、こ
こで、各Ｒ₄は０個〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ_5aは、
独立して１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、
２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニレン、または
２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニレンであり、
０個〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ_6aは、独立してＨ、
あるいはエーテル形成基またはエステル形成基であり；
Ｒ_6bは、独立してＨ、アミノに対する保護基、またはカ
ルボキシル含有化合物の残基であり；Ｒ_6cは、独立して
Ｈまたはアミノ含有化合物の残基であり；Ｗ₁は酸性水
素を含む基、保護酸性基、または酸性水素を含む基のＲ
_6cアミドであり；Ｗ₂は、塩基性ヘテロ原子または保護
塩基性ヘテロ原子を含む基、あるいは塩基性へテロ原子
のＲ_6bアミドであり；Ｗ₃はＷ₄またはＷ₅であり；Ｗ
₄は、Ｒ₅または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、−Ｃ（Ｏ）Ｗ₅、−ＳＯ
₂Ｒ₅、または−ＳＯ ₂Ｗ₅であり；Ｗ₅は、炭素環または
複素環であり、ここで、Ｗ₅は独立して０個〜３個のＲ₂
基で置換され；Ｗ₆は、−Ｒ₅、−Ｗ₅、−Ｒ_5aＷ₅、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ_6a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_6c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）
₂、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ
_6b）₂、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂であり；Ｘ₁は、結合、−
Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｎ（ＯＨ）
−、−Ｎ（ＯＷ₆）−、−Ｎ（ＮＨ₂）−、−Ｎ（Ｎ
（Ｈ）（Ｗ₆））−、−Ｎ（Ｎ（Ｗ₆） ₂）−、−Ｎ
（Ｈ）Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ₂
−であり；そして各ｍ１は、独立して０〜２の整数であ
る。

【００２７】本発明の別の実施態様は、以下の式を有す
る化合物、ならびにその塩、溶媒和物、分割されたエナ
ンチオマー、および精製されたジアステレオマーに関
し：

【００２８】

【化４２】

【００２９】ここでＥ₁は−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₁であり；
Ｇ₁は、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ_6a、−ＮＯ₂、ま
たは−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₂であり；Ｔ₁は、−ＮＲ₁Ｗ₃、
複素環であるか、あるいはＵ₁またはＧ₁と一緒になって
以下の構造を有する基を形成し

【００３０】

【化４３】

【００３１】Ｕ₁はＨまたは−Ｘ₁Ｗ₆であり；Ｊ₁および
Ｊ_1aは、独立してＲ₁、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ
Ｏ₂、またはＮ₃であり；Ｊ₂およびＪ_2aは、独立してＨ
またはＲ₁であり；Ｒ₁は、独立してＨまたは１個〜１２
個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ₂は、独立し
てＲ₃またはＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は、独立して０
個〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ₃は、独立して

【００３２】

【化４５】

【００３３】であり；Ｒ₄は、独立して１個から１２個
の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個の炭素原子
を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を
有するアルキニルであり；Ｒ₅は、独立してＲ₄であり、
ここで、各Ｒ₄は０個〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ
_5aは、独立して１個〜１２個の炭素原子を有するアルキ
レン、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニレン、
または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニレンで
あり、０個〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ_6aは、独立し
てＨ、あるいはエーテル形成基またはエステル形成基で
あり；Ｒ_6bは、独立してＨ、アミノに対する保護基、ま
たはカルボキシル含有化合物の残基であり；Ｒ_6cは、独
立してＨまたはアミノ含有化合物の残基であり；Ｗ
₁は、酸性水素を含む基、保護酸性基、または酸性水素
を含む基のＲ_6cアミドであり；Ｗ₂は、塩基性ヘテロ原
子または保護塩基性ヘテロ原子を含む基、あるいは塩基
性へテロ原子のＲ_6bアミドを含む基であり；Ｗ₃は、Ｗ₄
またはＷ₅であり；Ｗ₄は、Ｒ₅または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、−
Ｃ（Ｏ）Ｗ₅、−ＳＯ₂Ｒ₅、または−ＳＯ ₂Ｗ₅であり；
Ｗ₅は炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ₅は、独立
して０個〜３個のＲ₂基で置換され；Ｗ₆は、−Ｒ₅、−
Ｗ₅、−Ｒ_5aＷ₅、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_6a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_6c、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ
（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、または−Ｃ
（Ｏ）Ｒ₂であり；Ｘ₁は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ
（Ｗ₆）−、−Ｎ（ＯＨ）−、−Ｎ（ＯＷ ₆）−、−Ｎ
（ＮＨ₂）−、−Ｎ（Ｎ（Ｈ）（Ｗ₆））−、−Ｎ（Ｎ
（Ｗ₆）₂）−、−Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、または−ＳＯ₂−であり；そして各ｍ１は、独立
して０〜２の整数である。

【００３４】本発明の別の実施態様は、以下の式を有す
る化合物、ならびにその塩、溶媒和物、分割されたエナ
ンチオマー、および精製されたジアステレオマーに関
し：

【００３５】

【化４６】

【００３６】ここで：Ｅ₁は−ＣＯ₂Ｒ₁であり；Ｇ₁は、
−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ₅）、または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ
（Ｎ（Ｈ））（ＮＨ₂））であり；Ｔ₁は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ
（Ｏ）ＣＨ₃）であり；Ｕ₁は−ＯＲ₆₀であり；Ｒ₁は、
Ｈまたは１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、
８個、９個、１０個、１１個、または１２個の炭素原子
を有するアルキルであり；そしてＲ₆₀は、３個、４個、
５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、また
は１２個の炭素原子を有する分枝アルキルである。

【００３７】本発明の別の実施態様は、以下の式（ＶＩ
Ｉ）または（ＶＩＩＩ）を有する化合物、ならびにその
塩、溶媒和物、分割されたエナンチオマー、および精製
されたジアステレオマーに関し：

【００３８】

【化４７】

【００３９】ここでＥ₁は−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₁であり；
Ｇ₁は、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ_6a、−ＮＯ₂、ま
たは−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₂であり；Ｔ₁は、−ＮＲ₁Ｗ₃、
複素環であるか、あるいはＧ₁と一緒になって以下の構
造を有する基を形成し

【００４０】

【化４８】

【００４１】Ｕ₁は−Ｘ₁Ｗ₆であり；Ｊ₁およびＪ_1aは、
独立してＲ₁、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、また
はＮ₃であり；Ｊ₂およびＪ_2aは、独立してＨまたはＲ₁
であり；Ｒ₁は、独立してＨまたは１個〜１２個の炭素
原子を有するアルキルであり；Ｒ₂は、独立してＲ₃また
はＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は、独立して０個〜３個の
Ｒ₃基で置換され；Ｒ₃は、独立して

【００４２】

【化４９】

【００４３】であり；Ｒ₄は、独立して１個〜１２個の
炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個の炭素原子を
有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有
するアルキニルであり；Ｒ₅は、独立してＲ₄であり、こ
こで、各Ｒ₄は０個〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ_5aは、
独立して１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、
２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニレン、または
２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニレンであり、
これらのアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレ
ンうちの任意の１つは０個〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ_6aは、独立してＨ、あるいはヒドロキシルまたはチオ
に対する保護基であり；Ｒ_6bは、独立してＨ、アミノに
対する保護基、またはカルボキシル含有化合物の残基で
あり；Ｒ_6cは、独立してＨまたはアミノ含有化合物の残
基であり；Ｗ₁は、酸性水素を含む基、保護酸性基、ま
たは酸性水素を含む基のＲ_6cアミドであり；Ｗ₂は、塩
基性ヘテロ原子または保護塩基性ヘテロ原子を含む基、
あるいは塩基性へテロ原子のＲ_6bアミドを含む基であ
り；Ｗ₃はＷ₄またはＷ₅であり；Ｗ₄は、Ｒ₅または−Ｃ
（Ｏ）Ｒ₅、−Ｃ（Ｏ）Ｗ₅、−ＳＯ₂Ｒ₅、または−ＳＯ
₂Ｗ₅であり；Ｗ₅は、炭素環または複素環であり、ここ
で、Ｗ₅は、独立して０個〜３個のＲ ₂基で置換され；Ｗ
₆は、−Ｒ₅、−Ｗ₅、−Ｒ_5aＷ₅、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_6a、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ_6c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、−Ｃ（Ｎ
Ｒ_6b）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｈ）
（Ｒ_6b））、−Ｃ（Ｎ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ
（Ｓ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂であり；Ｘ₁
は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｗ₆）−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ₂−であり；そして各ｍ
１は、独立して０〜２の整数であり；ただし、Ｕ₁がＨ
または−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂（ＯＨ）である化合物
は除かれる。

【００４４】本発明の別の実施態様では、本発明の化合
物または組成物は、さらに薬学的に受容可能なキャリア
を含むように提供される。

【００４５】本発明の別の実施態様では、ノイラミニダ
ーゼの活性は、ノイラミニダーゼを含有すると予想され
るサンプルを本発明の化合物または組成物で処理する工
程を包含する方法により阻害される。

【００４６】本発明の別の実施態様は、ノイラミニダー
ゼを含有すると予想されるサンプルを、本発明の実施態
様の組成物と接触させる工程を包含する、ノイラミニダ
ーゼの活性を阻害する方法を提供する。

【００４７】本発明の別の実施態様は、ＷＯ ９１／１
６３２０号、ＷＯ ９２／０６６９１号、または米国特
許第５，３６０，８１７号に記載の抗ウイルス活性化合
物の治療的有効用量を、気道に対する局所的以外の経路
により宿主に投与する工程を包含する、宿主内のウイル
ス、特にインフルエンザウイルス感染の治療または予防
のための方法である。

【００４８】他の実施態様においては、本発明の化合物
の新規合成方法が提供される。このような実施態様の１
つにおいて、式２８１の化合物を使用する方法が提供さ
れ、ここで、この方法は、化合物２８１を式Ｒ₅−Ｘ₁−
Ｈの化合物で処理して式２８１．１の化合物を形成する
工程を包含し

【００４９】

【化５０】

【００５０】ここで：Ｘ₁およびＲ₅は上記の通りであ
り；Ｒ₅₁は、カルボン酸に対する酸に安定な保護基であ
り；そしてＲ₅₄は、アジリジン活性基である。

【００５１】別の実施態様では、以下の式を有する化合
物を使用する方法が提供され：

【００５２】

【化５１】

【００５３】ここで、該方法は、キナ酸をジェミナルジ
アルコキシアルカンまたはジェミナルジアルコキシシク
ロアルカンおよび酸で処理して以下の式を有する化合物
を形成する工程：

【００５４】

【化５２】

【００５５】化合物２７４を金属アルコキシドおよびア
ルカノールで処理して以下の式を有する化合物を形成す
る工程：

【００５６】

【化５３】

【００５７】化合物２７５をスルホン酸ハロゲン化物お
よびアミンで処理して以下の式を有する化合物を形成す
る工程：

【００５８】

【化５４】

【００５９】化合物２７６を脱水剤で処理し、その後、
酸およびアルカノールで処理して以下の式を有する化合
物を形成する工程：

【００６０】

【化５５】

【００６１】を包含し、ここで：Ｒ₅₀は、１，２ジオー
ル保護基であり；Ｒ₅₁は、酸に安定なカルボン酸保護基
であり；そしてＲ₅₂は、ヒドロキシ活性基である。

【００６２】１つの好適な実施態様においては、さら
に、Ｇ₁がＮ₃の場合、Ｕ₁が保護ヒドロキシルで置換さ
れたＣ₁〜Ｃ₃アルキルではない。

【００６３】１つの好適な実施態様においては、Ｒ_6aが
ヒドロキシルまたはチオの保護基である、。

【００６４】１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が
結合であり、そしてＷ₆がＣ₁〜Ｃ₄ノルマルアルキルで
も１個から３個のＯＨ、ＳＨまたはＮＨ₂で置換された
Ｃ₁〜Ｃ ₄ノルマルアルキルのいずれでもない。

【００６５】１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が
結合であり、そしてＷ₆がＣ₁〜Ｃ₃ノルマルアルキルで
も１個から３個のＯＨ、ＳＨまたはＮＨ₂で置換された
Ｃ₁〜Ｃ ₃ノルマルアルキルのいずれでもない。

【００６６】１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が
結合であり、そしてＷ₆がＣ₁〜Ｃ₄ノルマルアルキルで
も１個から３個のＯＨ、ＯＲ_6a、ＳＨまたはＮＨ₂で置
換されたＣ₁〜Ｃ₄ノルマルアルキルのいずれでもなく、
ここで該Ｒ_6aが保護基である。

【００６７】１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が
結合であり、そしてＷ₆がＣ₁〜Ｃ₃ノルマルアルキルで
も１個から３個のＯＨ、ＯＲ_6a、ＳＨまたはＮＨ₂で置
換されたＣ₁〜Ｃ₃ノルマルアルキルのいずれでもなく、
ここで該Ｒ_6aが保護基である。

【００６８】１つの好適な実施態様においては、請求項
１に記載の組成物であって、ただし、さらに、Ｇ₁が
（ａｌｋ）_m4ＮＲ^6bＲ^7bである化合物を除き；ａｌｋが
非置換または置換メチレンであり；ｍ₄が０または１で
あり；Ｒ^6bが、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アラ
ルキル、アミジン、ＮＲ^7bＲ^{8 b}、あるいは１個またはそ
れ以上のヘテロ原子を含む不飽和または飽和の環であ
り；Ｒ^7bが、水素、Ｃ_1-6アルキル、またはアリル、あ
るいは必要に応じて１つまたはそれ以上のさらなるヘテ
ロ原子を含む、必要に応じて置換される５員環または６
員環を形成するＮＲ^6bＲ^7bであり；そしてＲ^8bが水素ま
たはＣ_1-6アルキルである。

【００６９】１つの好適な実施態様においては、さら
に、Ｇ₁がＮＲ^6bＲ^7bである化合物を除く。

【００７０】１つの好適な実施態様においては、Ｗ
₆が、１個から３個のＯＲ_6aまたはＳＲ_{6 a}で置換された
Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルであり、ここでＯＲ_6aまたはＳＲ_6a基
が胃腸液中で加水分解に安定である。

【００７１】１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆が
Ｒ₃で置換され、そしてＲ₃がＯＲ_6aで置換されていると
き、このＲ_6aはアセチルではない。

【００７２】１つの好適な実施態様においては、Ｗ
₆が、−（ＣＨ₂）_m1ＣＨ（（ＣＨ₂）_m3Ｒ₃）₂、−（Ｃ
Ｈ₂）_m1Ｃ（（ＣＨ₂）_m3Ｒ₃）₃；−（ＣＨ₂）_m1ＣＨ
（（ＣＨ₂） _m3Ｒ_5aＷ₅）₂；−（ＣＨ₂）_m1ＣＨ（（ＣＨ
₂）_m3Ｒ₃）（（ＣＨ₂）_m3Ｒ_5aＷ₅）；−（ＣＨ₂）_m1Ｃ
（（ＣＨ₂）_m3Ｒ₃）₂（（ＣＨ₂）_m3Ｒ_5aＷ₅）、（Ｃ
Ｈ₂）_m1Ｃ（（ＣＨ₂）_m3Ｒ_5aＷ₅）₃または−（ＣＨ₂）
_m1Ｃ（（ＣＨ₂）_m3Ｒ₃）（（ＣＨ ₂）_m3Ｒ_5aＷ₅）₂であ
り、そしてｍ３が１から３の整数である。

【００７３】１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が
結合であり、そしてＷ₆が−Ｒ₅、−Ｗ₅または−Ｒ_5aＷ₅
である。

【００７４】１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が
結合であり、そしてＷ₆がＲ₅である。

【００７５】１つの好適な実施態様においては、前記Ｒ
₅が０個から３個の−ＯＲ₁で置換されたＲ₄である。

【００７６】１つの好適な実施態様においては、前記Ｒ
₅が０個から３個の−ＮＯ₂基またはＮ₃基で置換された
Ｒ₄である。

【００７７】１つの好適な実施態様においては、前記−
ＯＲ₁が存在し、そして前記Ｒ₁のうち少なくとも１つが
Ｃ₄〜Ｃ₁₂である。

【００７８】１つの好適な実施態様においては、Ｕ₁が

【００７９】

【化５６】

【００８０】であり；そしてここで：該Ｕ₁−ＣＨ₂−ま
たは−ＣＨ−部分の水素が必要に応じて−ＯＲ₁、−Ｓ
Ｒ₁、ＮＯ₂、Ｎ₃、Ｆ、−ＣＮ、ＣｌまたはＢｒで置換
され；Ｒ_5bが、独立して、１個〜１１個の炭素原子を有
するアルキル、２個〜１１個の炭素原子を有するアルケ
ニルまたは２個〜１１個の炭素原子を有するアルキニル
であり、このアルキル、アルケニルまたはアルキニル基
のうちどれでもが、０〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ_5c
が、独立して、１個〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル、２個〜１０個の炭素原子を有するアルケニルまたは
２個〜１０個の炭素原子を有するアルキニルであり、こ
のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基のうちどれ
でもが、０〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ_5dが、分枝し
たＲ₅基であり；そしてここでＲ₅、Ｒ_5b、Ｒ_5cまたはＲ
_5dが１個〜３個のＲ₃で置換されている場合、Ｒ₃は、−
ＯＲ₁、−ＳＲ₁、ＮＯ₂、Ｎ₃、Ｆ、ＣＮ、ＣｌまたはＢ
ｒである。

【００８１】１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆が
分枝鎖Ｒ₅基である。

【００８２】１つの好適な実施態様においては、前記Ｒ
₅が分枝したＲ₄基である。

【００８３】１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆が
Ｒ_5eであり、ここでＲ_5eが、１個〜３個のＯＲ_1aまたは
ＳＲ_1aで置換された、１個〜１２個の炭素原子を有する
ノルマルまたは２級アルキルであり、ここでＲ_1aがＣ₁
〜Ｃ₄アルキルである。

【００８４】１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆が
１個〜３個のＲ₃基で置換されたＲ₅であり、そして少な
くとも１個のＲ₃基がＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）
Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ
（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、Ｃ（Ｎ（Ｈ））ＮＨ₂、Ｎ
（Ｈ）（Ｃ（ＮＨ₂）Ｎ（Ｈ））、＝Ｏ、または＝Ｎ
（Ｈ）である場合、Ｒ₅は、単独の、ＯＨ、ＣＯＯＨ、
ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、
Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、Ｃ（Ｎ
（Ｈ））ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（ＮＨ₂）Ｎ（Ｈ））、＝
Ｏ、または＝Ｎ（Ｈ）基で置換されている。

【００８５】１つの好適な実施態様においては、前記Ｒ
₅が、０個〜３個のＲ₃基で置換された、４個〜８個の炭
素原子を有するアルキルである。

【００８６】１つの好適な実施態様においては、前記Ｒ
₅が０個〜２個のＲ₃基で置換される。

【００８７】１つの好適な実施態様においては、前記Ｒ
₅が１個〜２個のＲ₃基で置換され、そして少なくとも１
個の該Ｒ₃基がＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ
（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｈ）
（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、Ｃ（Ｎ（Ｈ））ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）Ｃ
（（ＮＨ₂）Ｎ（Ｈ））、＝Ｏ、または＝Ｎ（Ｈ）であ
る。

【００８８】１つの好適な実施態様においては、ＯＨ、
ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ
（Ｏ）₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈ）、Ｃ（Ｎ（Ｈ））ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）Ｃ（（ＮＨ₂）Ｎ
（Ｈ））、＝Ｏ、または＝ＮＨ基が、Ｘ₁に対して遠位
の末端炭素を置換する。

【００８９】１つの好適な実施態様においては、ＯＨ、
ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ
（Ｏ）₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈ）、Ｃ（Ｎ（Ｈ））ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）Ｃ（（ＮＨ₂）Ｎ
（Ｈ））、＝Ｏ、または＝ＮＨ基が、Ｘ₁に対して遠位
の末端炭素原子ではない炭素原子を置換する。

【００９０】１つの好適な実施態様においては、Ｗ
₆が、１個〜７個の炭素原子を有するＲ₄である。

【００９１】１つの好適な実施態様においては、Ｕ
₁が、ＯＨあるいはアラルキル、アシル、ケイ素保護基
またはテトラヒドロピランで保護されたＯＨで置換され
たＣ₁〜Ｃ₃アルキルではない。

【００９２】１つの好適な実施態様においては、前記ア
ラルキル保護基が、ベンジル、トリフェニルメチルまた
はジフェニルメチル；前記アシル基がアセチル；そして
前記ケイ素保護基がトリメチルシリルである。

【００９３】１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が
−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｎ（ＯＨ）
−、Ｎ（ＯＲ₅）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ−であ
る。

【００９４】１つの好適な実施態様においては、式
（Ｉ）の化合物を含有する。

【００９５】１つの好適な実施態様においては、Ａ₁と
Ｘ₁との組合せが、Ｃ（Ｊ₁）と−Ｏ−；Ｃ（Ｊ₁）と−
ＮＨ−；Ｃ（Ｊ₁）と−Ｎ（Ｒ₅）−；Ｃ（Ｊ₁）と−Ｎ
（ＯＨ）−；Ｃ（Ｊ₁）と−Ｎ（ＯＲ₅）−；Ｃ（Ｊ₁）
と−Ｓ−；およびＣ（Ｊ₁）と−ＳＯ−からなる群から
選択される。

【００９６】１つの好適な実施態様においては、Ａ₁と
Ｘ₁との組合せが、−Ｎ＝と−Ｏ−；−Ｎ＝と−ＮＨ
−；−Ｎ＝と−Ｎ（Ｒ₅）−；−Ｎ＝と−Ｎ（ＯＨ）
−；−Ｎ＝と−Ｎ（ＯＲ₅）−；−Ｎ＝と−Ｓ−；およ
び−Ｎ＝と−ＳＯ−からなる群から選択される。

【００９７】１つの好適な実施態様においては、式（Ｉ
Ｉ）の化合物を含有する、組成物である。

【００９８】１つの好適な実施態様においては、Ａ₂と
Ｘ₁との組合せが、Ｃ（Ｊ₁）₂と−Ｏ−；Ｃ（Ｊ₁）₂と
−ＮＨ−；Ｃ（Ｊ₁）₂と−Ｎ（Ｒ₅）−；Ｃ（Ｊ₁）₂と
−Ｎ（ＯＨ）−；Ｃ（Ｊ₁）₂と−Ｎ（ＯＲ₅）−；Ｃ
（Ｊ₁）₂と−Ｓ−；およびＣ（Ｊ₁）₂と−ＳＯ−からな
る群から選択される。

【００９９】１つの好適な実施態様においては、Ａ₂と
Ｘ₁との組合せが、Ｎ（Ｊ₁）と−Ｏ−；Ｎ（Ｊ₁）と−
ＮＨ−；Ｎ（Ｊ₁）と−Ｎ（Ｒ₅）−；Ｎ（Ｊ₁）と−Ｎ
（ＯＨ）−；Ｎ（Ｊ₁）と−Ｎ（ＯＲ₅）−；Ｎ（Ｊ₁）
と−Ｓ−；およびＮ（Ｊ₁）と−ＳＯ−からなる群から
選択される。

【０１００】１つの好適な実施態様においては、Ａ₂と
Ｘ₁との組合せが、−Ｏ−と−Ｏ−；−Ｏ−と−ＮＨ
−；−Ｏ−と−Ｎ（Ｒ₅）−；−Ｏ−と−Ｎ（ＯＨ）
−；−Ｏ−と−Ｎ（ＯＲ₅）−；−Ｏ−と−Ｓ−；およ
び−Ｏ−と−ＳＯ−からなる群から選択される。

【０１０１】１つの好適な実施態様においては、Ａ
₂が、−Ｎ（Ｏ）（Ｊ₁）−、−Ｎ（Ｏ）−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、および−ＳＯ₂−からなる群から選択される。

【０１０２】１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が
−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−である。

【０１０３】１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が
−Ｎ（ＯＲ₅）−または−Ｎ（Ｒ₅）−であり、そして該
Ｒ₅が１個〜５個の炭素原子を有するＲ₄である。

【０１０４】１つの好適な実施態様においては、Ｇ₁が

【０１０５】

【化５７】

【０１０６】であり；そしてｍ２が、独立して、０から
１の整数である。

【０１０７】１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆の
−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂−が−Ｃ（Ｏ）Ｒ₄であり、そしてＸ₁が
結合、Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｎ（ＯＨ）−、
または−Ｎ（ＯＲ₅）−である。

【０１０８】１つの好適な実施態様においては、Ｗ₁が
−ＣＯ₂Ｒ₁である。

【０１０９】１つの好適な実施態様においては、Ｅ
₁が、カルボキシルのフェネチルエステル、

【０１１０】

【化５８】

【０１１１】からなる群から選択される。

【０１１２】１つの好適な実施態様においては、Ｇ
₁が、アミノ、アミジノまたはグアニジノ、あるいはＣ₁
〜Ｃ₆アルキルで置換されたアミノ、アミジノまたはグ
アニジノである。

【０１１３】１つの好適な実施態様においては、Ｗ
₂が、

【０１１４】

【化５９】

【０１１５】であり；そしてｍ２が、独立して、０から
１の整数である。

【０１１６】１つの好適な実施態様においては、Ｇ
₁が、Ｃ₁〜Ｃ₆モノアルキルアミン、

【０１１７】

【化６０】

【０１１８】からなる群から選択される。

【０１１９】１つの好適な実施態様においては、Ｗ₃が
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅である。

【０１２０】１つの好適な実施態様においては、基Ｕ₁
のＲ₅が、０個〜３個のＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｎ₃、ＮＯ₂ま
たはＣＮで置換された、１個〜６個の炭素原子を有する
アルキルである。

【０１２１】１つの好適な実施態様においては、Ｗ
₅が、

【０１２２】

【化６１】

【０１２３】からなる群から選択される。

【０１２４】１つの好適な実施態様においては、Ｔ
₁が、

【０１２５】

【化６２】

【０１２６】からなる群から選択される。

【０１２７】１つの好適な実施態様においては、Ｊ₁が
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキルまたはＦである。

【０１２８】１つの好適な実施態様においては、Ｊ_1aが
Ｈである。

【０１２９】１つの好適な実施態様においては、Ｊ
_2aが、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₂アルキルである。

【０１３０】１つの好適な実施態様においては、Ｊ_2aが
Ｈである。

【０１３１】１つの好適な実施態様においては、Ｗ
₆が、非置換の、あるいはＮＯ₂、Ｎ₃、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ
ｌ、ＯＲ₁またはＳＲ₁で置換されている、４個〜１２個
の炭素原子を有する２級または３級アルキルである。

【０１３２】１つの好適な実施態様においては、Ｇ₁が
ニトロ、アジドまたはＦで置換されている。

【０１３３】１つの好適な実施態様においては、Ｗ
₆が、−（ＣＨ₂）_m1ＣＨ（Ｒ₁）_aＷ₇であり、ここでＷ₇
が、０個〜３個のＲ₃で置換された１個〜４個の炭素原
子を有するアルキルであり、ａが０または１であり、そ
してａが０のとき、Ｗ₇は二重結合でＣＨに結合してい
る。

【０１３４】１つの好適な実施態様においては、Ｕ₁が
−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ₁）Ｗ₇である。

【０１３５】１つの好適な実施態様においては、Ｗ₇が
−ＣＨ₂ＯＲ₁であり、そしてＲ₁がＣ ₄〜Ｃ₁₂アルキルで
ある。

【０１３６】１つの好適な実施態様においては、Ｕ
₁が、

【０１３７】

【化６３】

【０１３８】である。

【０１３９】１つの好適な実施態様においては、Ｅ₁が
−ＣＯＯＲ₅、

【０１４０】

【化６４】

【０１４１】であり；Ｇ₁が−Ｎ（Ｒ₅）₂、−ＮＨ
（Ｒ₅）₂、

【０１４２】

【化６５】

【０１４３】であり、そしてＵ₁が、１個〜１２個の炭
素原子を有するＯ−アルキル、２個〜１２個の炭素原子
を有するＯ−アルケニルまたは２個〜１２個の炭素原子
を有するＯ−アルキニルであり、そしてＵ₁が、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ₂、Ｎ₃、−ＯＲ_6a、−ＮＲ
_6bＲ_6b、−ＳＲ_6a、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_6a、または−ＮＲ
_6b−Ｃ（Ｏ）Ｒ _6aからなる群から選択される０個〜３個
の基で置換されている。

【０１４４】１つの好適な実施態様においては、Ｕ
₁が、

【０１４５】

【化６６】

【０１４６】からなる群から選択される。

【０１４７】１つの好適な実施態様においては、Ｅ₁が
−ＣＯＯＨ、あるいはインビボで加水分解されて−ＣＯ
ＯＨとなるカルボキシルエステルまたはカルボキシルア
ミドである。

【０１４８】１つの好適な実施態様においては、さら
に、薬学的に受容可能なキャリアを含む。

【０１４９】１つの好適な実施態様においては、式

【０１５０】

【化６７】

【０１５１】の化合物を含む組成物であって、ここで：
Ｅ₁が、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ₅、−ＣＯ₂Ｒ_5aＷ₅または
−ＣＯ₂Ｗ₅であり；Ｇ₁が、−Ｎ（Ｒ₁₁）₂、−Ｎ
（Ｒ₁₁）Ｃ（Ｎ（Ｒ₁₁））（Ｎ（Ｒ₁₁）₂）、または−
Ｃ（Ｒ₁₁）₂−Ｎ（Ｒ₁₁）₂であり；Ｔ₁が、−ＮＨ（Ｃ
（Ｏ）ＣＨ₃）、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｆ）、−ＮＨ
（Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ₂）、または−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃）
であり；Ｕ₁が、−ＯＲ₄、−ＳＲ₄、ＮＨＲ₄またはＮ
（Ｒ₄）₂であり；Ｒ₄が、独立して、１個〜１２個の炭
素原子を有するアルキル、２個〜１２個の炭素原子を有
するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有す
るアルキニルであり；そしてＲ₅が、独立して、Ｒ₄であ
り、ここで各Ｒ₄は０個〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ_5a
が、独立して、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキ
レン、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニレン、
または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニレンで
あり、これらのアルキレン、アルケニレンまたはアルキ
ニレンのうちどれでもが、０個〜３個のＲ₃基で置換さ
れ；Ｗ₅が、炭素環または複素環であり、ここでＷ₅が、
独立して、０個〜３個のＲ ₂基で置換され；そしてＲ₁₁
が、独立して、ＨまたはＲ₅である。

【０１５２】１つの好適な実施態様においては、Ｇ
₁が、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｎ（Ｈ）（ＮＨ₂）、−
ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ
（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）、−Ｎ
ＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、または−
ＣＨ₂−ＮＨ₂であり；Ｔ₁が、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₃）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｆ）、−Ｎ（Ｈ）
（Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ₂）、または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｆ₃）であり；そしてＲ₄が、−ＯＲ₄、−ＳＲ₄またはＮ
ＨＲ₄であり、分枝鎖である。

【０１５３】１つの好適な実施態様においては、Ｒ₄が
１個〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、そし
てＲ₁₁がＲ₄である。

【０１５４】１つの好適な実施態様においては、Ｒ
₄が、１個〜８個の炭素原子を有するアルキル、あるい
は２個〜８個の炭素原子を有するアルケニルまたはアル
キニルであり、そしてＲ₁₁がＲ₄である。

【０１５５】１つの好適な実施態様においては、Ｒ
₄が、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル、あるい
は２個〜６個の炭素原子を有するアルケニルまたはアル
キニルであり、そしてＲ₁₁がＲ₄である。

【０１５６】１つの好適な実施態様においては、Ｒ
₄が、１個〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
そしてＲ₁₁がＲ₄である。

【０１５７】１つの好適な実施態様においては、Ｒ
₄が、１個〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
そして各Ｒ₁₁がＨである。

【０１５８】１つの好適な実施態様においては、Ｅ₁が
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｇ₁がＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃
またはＮＨＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｔ₁がＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₃）であり；そしてＵ₁がＯＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂であ
る。

【０１５９】本発明はまた、ノイラミニダーゼを含んで
いると推測される試料と上記組成物とを接触させる工程
を包含する、ノイラミニダーゼの活性を阻害する方法に
関する。

【０１６０】１つの好適な実施態様においては、上記ノ
イラミダーゼが、インビボのインフルエンザノイラミダ
ーゼである。

【０１６１】本発明はまた、治療的効果量の上に記載の
化合物を宿主に投与する工程を包含する、宿主中のイン
フルエンザ感染を処置または予防するための、方法に関
する。

【０１６２】本発明は、また宿主中のウイルス感染を処
置または予防するための方法であって、治療効果量の下
式を有する化合物を宿主に投与する工程を包含し、

【０１６３】

【化６８】

【０１６４】ここで：Ｔ₁が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−
ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＦ₂、または
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃であり；Ｇ₁が、グアニジノ、アミ
ノ、あるいはＣ₁〜Ｃ₅アルキルで置換されたグアニジノ
またはアミノであり；Ｕ₁が、１個〜３個のＣ₁〜Ｃ₁₂ア
ルコキシ基で置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；そし
てＥ₁がＣＯＯＨである、方法に関する。

【０１６５】本発明はまた、宿主のウイルス感染を、該
宿主に気道への局所投与以外の経路によって投与するこ
とにより、処置または予防するための方法であって、治
療効果用量の下式の抗ウイルス活性化合物およびその薬
学的に受容可能な塩または誘導体を含有し、

【０１６６】

【化６９】

【０１６７】ここで：一般式（ｘ）において、Ａは酸
素、炭素またはイオウであり、そして一般式（ｙ）にお
いて、Ａは窒素または炭素であり；Ｒ¹はＣＯＯＨ、Ｐ
（Ｏ）（ＯＨ）₂、ＮＯ₂、ＳＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、テトラ
ゾール、ＣＨ₂ＣＨＯ、ＣＨＯまたはＣＨ（ＣＨＯ）₂を
表し；Ｒ²は、Ｈ、ＯＲ⁶、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ
Ｒ⁶、ＳＲ⁶、またはＣＨ₂Ｘであり、ここでＸはＮＨ
Ｒ⁶、ハロゲンまたはＯＲ⁶であり；そしてＲ⁶は、水
素；１個〜４個の炭素原子を有するアシル基；１個〜６
個の炭素原子を有する直鎖または環式アルキル基、ある
いはそのハロゲン置換アナログ；アリル基；もしくは非
置換アリール基、あるいはハロゲン、ＯＨ基、ＮＯ
₂基、ＮＨ₂基またはＣＯＯＨ基で置換されたアリールで
あり；Ｒ³およびＲ³’は、同一または異なり、そして各
々、水素、ＣＮ、ＮＨＲ⁶、Ｎ₃、ＳＲ⁶、＝Ｎ−ＯＲ⁶、
ＯＲ⁶、グアニジノ、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、

【０１６８】

【化７０】

【０１６９】を表し、Ｒ⁴は、ＮＨＲ⁶、ＳＲ⁶、ＯＲ⁶、
ＣＯＯＲ⁶、ＮＯ₂、Ｃ（Ｒ⁶）₃、ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁶、ＣＨ
₂ＮＯ₂またはＣＨ₂ＮＨＲ⁶を表し、そしてＲ⁵は、ＣＨ₂
ＹＲ⁶、ＣＨＹＲ⁶ＣＨ₂ＹＲ⁶またはＣＨＹＲ⁶ＣＨＹＲ⁶
ＣＨ₂ＹＲ⁶であり、ここでＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＨで
あり、そしてＲ⁵基中の連続するＹ部分は、同一または
異なり、ただし、一般式（ｘ）において、（ｉ）Ｒ³ま
たはＲ³’がＯＲ⁶または水素であり、そしてＡが酸素ま
たはイオウであるとき、該化合物は（ａ）水素であるＲ
²、および（ｂ）ＮＨ−アシルであるＲ⁴の両方を同時に
有することはなく、そして（ｉｉ）Ｙが水素のときＲ⁶
は共有結合を表し、そして一般式（ｙ）において、
（ｉ）Ｒ³またはＲ³’がＯＲ⁶または水素であり、そし
てＡが窒素であるとき、該化合物は（ａ）水素であるＲ
²、および（ｂ）ＮＨ−アシルであるＲ⁴の両方を同時に
有することはなく、そして（ｉｉ）Ｙが水素のときＲ⁶
は共有結合を表す、方法に関する。

【０１７０】１つの好適な実施態様においては、前記化
合物が下式

【０１７１】

【化７１】

【０１７２】を有する。

【０１７３】１つの好適な実施態様においては、前記化
合物が経口投与される。

【０１７４】１つの好適な実施態様においては、前記宿
主がヒトまたはフェレットである。

【０１７５】１つの好適な実施態様においては、さら
に、Ｇ₁が−Ｎ（Ｒ₂₁）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_{2 1}））Ｎ（Ｒ₂₁）₂
であり、そしてＲ₂₁が、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ア
リール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキ
シ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ₂₂、
ＣＯ₂Ｒ₂₂、ＳＯ₂Ｒ₂₂（ここでＲ₂₂は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ルまたはアラルキルである）、またはＣＯＮＲ₂₃（ここ
でＲ₂₃は、独立して、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたは
アラルキルである）である化合物を除く。

【０１７６】

【発明の実施の形態】（詳細な説明） （本発明の組成物）本発明の化合物は、今までに公知の
化合物を除外する。しかし、他の実施態様において以下
でさらに明らかとなるように、今までは抗ウイルス性化
合物の調製における中間体としてのみ製造されかつ使用
されてきた公知の化合物を、抗ウイルス剤の目的のため
に使用することは本発明の範囲内である。米国に関し
て、本明細書中の化合物または組成物は、米国特許法第
１０２条に基づいて記載されているか、または米国特許
法第１０３条に基づいて自明である化合物を除く。特
に、添付の請求の範囲は、ＷＯ ９１／１６３２０号、
ＷＯ ９２／０６６９１号、および米国特許第５，３６
０，８１７号、またはＣｈａｎｄｌｅｒ， Ｍ．ら、
Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ． １、１９９５、１１８９−１１９７に記載されて
いるか、または新規性を有していない化合物を除く意味
に解釈されるべきである。

【０１７７】それにもかかわらず、本発明の実施態様に
おいては、ＷＯ ９１／１６３２０号、ＷＯ ９２／０
６６９１号、または米国特許第５，３６０，８１７号の
一般的な範囲に入り得る化合物が認識されるが、しかし
これらの化合物は、（ａ）’３２０出願の式Ｉａを有
し、（ｂ）’３２０出願における基「Ａ」について炭素
を有し、そして（ｃ）’３２０および’６９１出願のＲ
⁵が「−ＣＨ₂ＹＲ⁶、−ＣＨＹＲ⁶ＣＨ₂ＹＲ⁶、または−
ＣＨＹＲ⁶ＣＨＹＲ⁶ＣＨ₂ＹＲ⁶」である。ここで、ＹＲ
⁶はＯＨまたは保護ＯＨのいずれでもあり得ず、ここで
保護基は加水分解可能であって、ヒトの胃腸管の条件下
で遊離ＯＨを生じる（すなわち、この化合物は胃腸管内
での加水分解に適する）。従って、’３２０または’６
９１出願の化合物であって、その出願におけるＲ⁵がア
セチルまたは１個〜４個の炭素原子を有する他のカルボ
アシルである化合物は、代表的には本実施態様から除か
れる。

【０１７８】代用の胃腸管分泌液中における化合物の安
定性を測定するための処方および方法は公知である。化
合物は、代用の腸液内または胃液内において、３７℃で
１時間インキュベートしたときに約５０モル％未満の保
護基が脱保護される場合、胃腸管内で安定であると本明
細書中で定義される。このような化合物は、本実施態様
の使用に適切である。化合物が胃腸管に対して安定であ
ることのみで、それらの化合物がインビボで加水分解し
得ないことを意味するのではないことに留意すべきであ
る。プロドラッグは、代表的には消化系において安定で
あるが、消化管腔、肝臓、または他の代謝器官内で、ま
たは一般に細胞内で実質的に加水分解されて、親薬剤と
なる。

【０１７９】しかし、以下に、さらに詳細に記載される
本発明の他の実施態様は、ＷＯ ９１／１６３２０号、
ＷＯ ９２／０６６９１号、または米国特許第５，３６
０，８１７号に事実、具体的に開示されている化合物
（ＹＲ⁶が遊離ヒドロキシル、またはアセチルのような
容易に加水分解可能な基により保護されたヒドロキシル
である化合物を包含する）の使用を意図していることを
理解すべきである。しかし、この場合において、化合物
は、新規な経路の投与により送達される。

【０１８０】別の実施態様において、本明細書中の化合
物は以下の化合物を除く： （ａ）Ｅ₁が、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−Ｎ
Ｏ₂、−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、テトラゾリル、−ＣＨ₂Ｃ
ＨＯ、−ＣＨＯ、または−ＣＨ（ＣＨＯ）₂であり； （ｂ）Ｇ₁が、−ＣＮ、Ｎ₃、−ＮＨＲ₂₀、ＮＲ₂₀、−Ｏ
Ｒ₂₀、グアニジノ、ＳＲ₂₀、−Ｎ（Ｒ₂₀）→Ｏ、−Ｎ
（Ｒ₂₀）（ＯＲ₂₀）、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ₂₀）Ｎ
（Ｒ ₂₀）₂、非置換ピリミジニル、または非置換（ピリ
ミジニル）メチルであり； （ｃ）Ｔ₁が、−ＮＨＲ₂₀、−ＮＯ₂であり；そしてＲ₂₀
が、Ｈ；１個〜４個の炭素原子を有するアシル基；１個
〜６個の炭素原子を有する直鎖または環状アルキル基、
あるいはそれらのハロゲン置換アナログ；アリル基、も
しくは非置換アリール基、あるいはハロゲン、ＯＨ基、
ＮＯ₂基、ＮＨ₂基、またはＣＯＯＨ基によって置換され
たアリールであり； （ｄ）各Ｊ₁がＨであり；そして （ｅ）Ｘ₁が、結合、−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂ＣＨ₂−
であり；この場合において、Ｗ₆が、Ｈ、Ｗ₇、または−
ＣＨ₂Ｗ₇ではない（ここで、Ｗ ₇は、Ｈ、−ＯＲ_6a、−
ＯＲ₁、−Ｎ（Ｒ₁）₂、−Ｎ（Ｒ₁）（Ｒ_6b）、−Ｎ（Ｒ
_{6 b}）₂、−ＳＲ₁、または−ＳＲ_6aである）。

【０１８１】さらなる実施態様において、本発明の化合
物は、Ｕ₁が−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＡｃ、または−Ｃ
Ｈ₂ＯＣＨ₂Ｐｈではない化合物である。

【０１８２】さらなる実施態様において、本発明の化合
物は、Ｅ₁が−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＴＭＳ、または−
ＣＨＯではない化合物である。

【０１８３】さらなる実施態様において、本発明の化合
物は、Ｕ₁が炭素原子により核の環に直接結合していな
いか、またはＵ₁がヒドロキシルまたはヒドロキシエス
テルで置換されておらず、特にＵ₁が、ポリヒドロキシ
アルカン、とりわけ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂
ＯＨではない化合物である。さらなる実施態様におい
て、Ｕ₁は、以下に記載されるような分枝鎖基Ｒ₅、また
は少なくとも１つの基Ｒ ₅で置換された炭素環である。

【０１８４】さらなる実施態様において、以下の式を有
する化合物は本発明から除かれる：

【０１８５】

【化７２】

【０１８６】本明細書中に記載される化合物が、１つを
越える同じ表現の基（例えば、「Ｒ ₁」または
「Ｒ_6a」）で置換される場合は、これらの基は、同一ま
たは異なり得る（すなわち、各基は独立して選択され
る）ことが理解される。

【０１８７】本明細書中に用いられる「複素環」として
は、例として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．、「Ｐ
ｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ． Ｂ
ｅｎｊａｍｉｎ， ＮｅｗＹｏｒｋ、１９６８）、特に
第１、３、４、６、７、および９章；「ＴｈｅＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒ
ａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ、１９５０から現在）、特に第１３、１
４、１６、１９、および２８巻；ならびに「Ｊ． Ａ
ｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．」、８２：５５６６（１９
６０）に記載されている複素環が挙げられるが、これら
の複素環に限定されない。

【０１８８】複素環の例としては、これらに限定されな
いが、ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニ
ル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニ
ル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタ
レニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソ
キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−
ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロ
リニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニ
ル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニ
ル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリア
ジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６
Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレ
ニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キ
サンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、イ
ソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インド
リル、１Ｈ−インダゾリル（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌ
ｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、
ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シン
ノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カル
バゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、ア
クリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェ
ナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサ
ジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニ
ル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、
ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌ
クリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリ
ル、ベンズオキサゾリニル、およびイサチノイルが挙げ
られる。

【０１８９】例としては、これらに限定されないが、炭
素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５、または６
位で；ピリダジンの３、４、５、または６位で；ピリミ
ジンの２、４、５、または６位で；ピラジンの２、３、
５、または６位で；フラン、テトラヒドロフラン、チオ
フラン、チオフェン、ピロール、またはテトラヒドロピ
ロールの２、３、４、または５位で；オキサゾール、イ
ミダゾール、またはチアゾールの２、４、または５位
で；イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾー
ルの３、４、または５位で；アジリジンの２または３位
で；アゼチジンの２、３、または４位で；キノリンの
２、３、４、５、６、７、または８位で；あるいはイソ
キノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合
される。さらにより代表的には、炭素結合複素環として
は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−
ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリ
ダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、
６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、
５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４
−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。

【０１９０】例としては、これらに限定されないが、窒
素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、
ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾー
ル、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾ
リン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−
ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、イ
ンドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で；イソインドー
ルまたはイソインドリンの２位で；モルホリンの４位
で；そしてカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で
結合される。さらにより代表的には、窒素結合複素環と
しては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリ
ル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピ
ペリジニルが挙げられる。

【０１９１】本明細書中で用いられる「アルキル」は、
特に指示のない限り、ノルマル、二級、三級、または環
状炭素原子を含有するＣ₁〜Ｃ₁₂炭化水素である。例と
しては、

【０１９２】

【化７３】

【０１９３】がある。アルキル基の例は、基２〜５、
７、９、および１００〜３９９として表２に示す。

【０１９４】本発明の化合物は、以下のいずれかの式を
有する化合物を含む：

【０１９５】

【化７４】

【０１９６】代表的な実施態様においては、式Ｉの化合
物が選択される。

【０１９７】Ｊ₁およびＪ_1aは、独立してＲ₁、Ｂｒ、Ｃ
ｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、またはＮ₃であり、代表的に
はＲ₁またはＦであり、より代表的にはＨまたはＦであ
り、さらにより代表的にはＨである。

【０１９８】Ｊ₂およびＪ_2aは、独立してＨまたはＲ₁で
あり、代表的にはＨである。

【０１９９】Ａ₁は、−Ｃ（Ｊ₁）＝または−Ｎ＝であ
り、代表的には−Ｃ（Ｊ₁）＝であり、より代表的には
−ＣＨ＝である。

【０２００】Ａ₂は、−Ｃ（Ｊ₁）₂−、−Ｎ（Ｊ₁）−、
−Ｎ（Ｏ）（Ｊ₁）−、−Ｎ（Ｏ）＝、−Ｓ−、−Ｓ
（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、または−Ｏ−であり、代表
的には−Ｃ（Ｊ₁）₂−、−Ｎ（Ｊ₁）−、−Ｓ−、また
は−Ｏ−であり、より代表的には−Ｃ（Ｊ₁）₂−または
−Ｏ−であり、さらにより代表的には−ＣＨ₂−または
−Ｏ−であり、またさらに代表的には−ＣＨ₂−であ
る。

【０２０１】Ｅ₁は−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₁である。

【０２０２】代表的には、Ｒ₁はＨまたは１個〜１２個
の炭素原子を有するアルキルであり、通常Ｈ、あるいは
１個〜４個または５個〜１０個の炭素原子を有するアル
キルであり、またより代表的にはＨ、あるいは１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２
個の炭素原子を有するアルキルであり、さらにより代表
的にはＨ、あるいはメチル、エチル、ｎ−プロピル、お
よびｉ−プロピルから選択される１個〜３個の炭素原子
を有するアルキルである。最も代表的にはＲ₁はＨであ
る。

【０２０３】ｍ１は、０〜２の整数であり、代表的には
０または１であり、最も代表的には０である。

【０２０４】ｍ２は０〜１の整数である。

【０２０５】ｍ３は１〜３の整数である。

【０２０６】Ｗ₁は、酸性水素を含有する基、保護酸性
基、または酸性水素を含有する基のＲ_6cアミドであり、
本発明の文脈においては、塩基により除去され得、アニ
オンあるいはその対応する塩または溶媒和物を生じる水
素原子を有する基を意味する。有機物質の酸性および塩
基性の一般的原則は、充分に理解されており、そしてＷ
₁を定義するように理解されるべきである。それらはこ
こで詳述しない。しかし、説明は、Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅ
ｓｅｒ， Ａ．およびＨｅａｔｈｃｏｃｋ，Ｃ．Ｈ．、
「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第二版」（Ｍａｃｍｉｌｌａ
ｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）６０〜６４頁に示さ
れている。一般に、本発明の酸性基は、水よりも小さい
ｐＫ値を有し、通常ｐＫ＝１０未満であり、代表的には
ｐＫ＝８未満であり、そしてしばしばｐＫ＝６未満であ
る。それらとしては、テトラゾール、ならびに炭素、イ
オウ、リン、および窒素の酸が挙げられ、代表的には、
カルボン酸、硫酸、スルホン酸、スルフィン酸、リン
酸、およびホスホン酸、ならびにこれらの酸のＲ_6cアミ
ドおよびＲ_6bエステルが挙げられる。（Ｒ_6aおよびＲ_6c
は以下で定義する）Ｗ ₁の例は、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ
_6a、−ＯＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−ＯＰＯ₃Ｈ
₂、−ＰＯ₃（Ｒ_6a）₂、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＰＯ₃（Ｈ）（Ｒ
_6a）、および−ＯＰＯ₃（Ｒ_6a）₂である。Ｗ₁は、代表
的にはＥ₁であり、そしてＥ₁は代表的には−ＣＯ₂Ｈ、
−ＣＯ₂Ｒ_6a、−ＣＯ₂Ｒ₄、またはＣＯ₂Ｒ₁であり、そ
して最も代表的にはＣＯ₂Ｒ₁₄であり、ここで、Ｒ₁₄は
ノルマルまたは末端が二級のＣ₁〜Ｃ ₆アルキルである。

【０２０７】Ｗ₁はまた保護酸性基であり得、これは、
本発明の文脈内においては、上記のような酸性基であっ
て、このような基について当該分野で一般に用いられる
基のうちのひとつにより保護されている基を意味し、そ
してＲ_6aとして以下に記載されている。より代表的に
は、保護Ｗ₁は、−ＣＯ₂Ｒ₁−、−ＳＯ₃Ｒ₁−、−Ｓ
（Ｏ）ＯＲ₁、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
ＳＯ₂Ｒ₄、または−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ₄であり、こ
こで、Ｒ₁は上記で定義される通りである。

【０２０８】最も代表的には、Ｅ₁は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
（ＣＨ₂）_bＣＨ（（ＣＨ₂）_cＣＨ₃）₂、（ここで、ｂ＝
０〜４、ｃ＝０〜４、そしてｂ＋ｃ＝１〜４）から選択
されるか、または以下の群から選択される：

【０２０９】

【化７５】

【０２１０】Ｅ₁基の例を、表３ａ〜３ｂに示す。

【０２１１】Ｇ₁は、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、ＯＲ_6a、−
ＮＯ₂、または−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₂であり、ここで、Ｒ
₁およびｍ１は、上記で定義された通りである。通常
は、Ｇ₁は−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₂である。

【０２１２】Ｗ₂は、塩基性ヘテロ原子を含有する基、
保護塩基性ヘテロ原子、または塩基性へテロ原子のＲ_6b
アミドである。Ｗ₂は、一般に塩基性へテロ原子を含
む。塩基性へテロ原子は、本発明の文脈内においては、
代表的にはＷ₁について上述した範囲の酸性を有する酸
性水素によりプロトン化し得る、炭素以外の原子を意味
する。塩基性の基本原則は、Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ
およびＨｅａｔｈｃｏｃｋ（前述）に記載されており、
そして当業者に理解されるような用語塩基性ヘテロ原子
についての意味を与える。一般に、本発明の化合物に用
いられる塩基性ヘテロ原子は、対応するプロトン化形態
について、Ｗ₁について上述した値の範囲内にあるｐＫ
値を有する。塩基性ヘテロ原子としては、非共有電子
対、非結合電子対、ｎ−型電子対などを有する有機化合
物に共通するヘテロ原子が挙げられる。例としては、こ
れらに限定されないが、代表的な塩基性ヘテロ原子とし
ては、アルコール、アミン、アミジン、グアニジン、ス
ルフィドなど、多くはアミン、アミジン、およびグアニ
ジンのような基の酸素原子、窒素原子、および硫黄原子
が挙げられる。通常、Ｗ₂は、アミノまたはアミノアル
キル（一般的には低級アルキル）基（例えば、アミノメ
チル、アミノエチル、またはアミノプロピル）；アミジ
ニルまたはアミジノアルキル基（例えば、アミジノメチ
ル、アミジノエチル、またはアミジノプロピル）；ある
いはグアニジニルまたはグアニジノアルキル基（例え
ば、グアニジノメチル、グアニジノエチル、またはグア
ニジノプロピル）である（それぞれの場合において、ア
ルキル基は塩基性置換基を炭素環に架橋する働きをす
る）。より代表的には、Ｗ₂は、アミノ、アミジノ、グ
アニジノ、複素環、１個または２個のアミノまたはグア
ニジノ基（通常１個）で置換された複素環、あるいはア
ミノまたはグアニジノで置換された２個または３個の炭
素原子を有するアルキル、あるいはアミノ、ならびにヒ
ドロキシおよびアミノからなる群より選択される第２の
基で置換されたこのようなアルキルである。Ｗ₂として
有用な複素環は、代表的にはＮまたはＳを含有する５員
環または６員環を包含し、ここで、該環は１個または２
個のヘテロ原子を含有する。このような複素環は、一般
的には環炭素原子で置換される。それらは、飽和または
不飽和であり得、そして低級アルキル（ｍ１＝１または
２）によるか、または−ＮＲ₁−により核のシクロヘキ
センに結合され得る。さらにより代表的には、

【０２１３】

【化７６】

【０２１４】であり；ここで、各ｍ２は、通常０であ
り、通常Ｒ₁はＨであり、そしてＲ₃はＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ₁）₂である。

【０２１５】Ｗ₂は、場合によっては保護塩基性ヘテロ
原子である。この保護塩基性ヘテロ原子は、本発明の文
脈内においては、当該分野において一般的な基のうちの
１つのようなＲ_6bにより保護された上記の塩基性ヘテロ
原子を意味する。このような基は、以下に示されるよう
にＧｒｅｅｎｅ（上述）中で詳細に記載されている。こ
のような基としては、例示する目的であり限定されない
がアミド、カルバメート、アミノ、アセタール、イミ
ン、エナミン、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールホスフ
ィニル、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールスルフェニル
またはスルホニル、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールシ
リル、チオエーテル、チオエステル、ジスルフィド、ス
ルフェニルなどが挙げられる。いくつかの実施態様にお
いては、保護基Ｒ_6bは、生理学的条件下において開裂可
能であり、代表的にはインビボにおいて開裂可能であ
り、ここで、例えば、塩基性ヘテロ原子は、Ｒ_6a基につ
いて以下に記載する天然のアミノ酸またはポリペプチド
のような有機酸またはアミノ酸とアミドを形成する。

【０２１６】代表的には、Ｇ₁は以下からなる群より選
択される：

【０２１７】

【化７７】

【０２１８】さらなるＧ₁基の例を表４に示す。

【０２１９】Ｔ₁は−ＮＲ₁Ｗ₃または複素環であるか、
あるいはＵ₁またはＧ₁と一緒になって以下の構造を有す
る基を形成し、

【０２２０】

【化７８】

【０２２１】ここで、Ｒ_6bは、以下に定義される通りで
あり、そしてＲ₁およびＷ₃は、上記に定義される通りで
ある。一般に、Ｔ₁は、以下からなる群より選択され
る：

【０２２２】

【化７９】

【０２２３】Ｔ₁基の例を表５に示す。

【０２２４】Ｗ₃はＷ₄またはＷ₅であり、ここで、Ｗ
₄は、Ｒ₁、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、−Ｃ（Ｏ）Ｗ₅、−Ｓ
Ｏ₂Ｒ₅、または−ＳＯ₂Ｗ₅である。代表的には、Ｗ₃は
−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅またはＷ₅である。

【０２２５】Ｒ₂は、独立して以下に定義されるＲ₃また
はＲ₄であり、但し、各Ｒ₄は、独立して０個〜３個のＲ
₃基で置換され；Ｒ₃は、独立して

【０２２６】

【化８０】

【０２２７】である。代表的には、Ｒ₃は、

【０２２８】

【化８１】

【０２２９】である。Ｒ_6bを含む、より代表的なＲ₃基
としては、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
_6b）（Ｒ₁）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、または−Ｃ
（Ｓ）Ｎ（Ｒ _6b）（Ｒ₁）が挙げられる。さらにより代
表的なＲ₃は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｎ₃、−ＯＲ₁、−Ｎ
（Ｒ₁）₂、−ＳＲ₁、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
₁、または＝Ｏである。さらにより代表的なＲ₃は、Ｆ、
−ＯＲ₁、−Ｎ（Ｒ₁）₂、または＝Ｏである。本明細書
の文脈において、「＝Ｏ」は、二重結合した酸素原子
（オキソ）を示し、そして「＝Ｓ」、＝Ｎ（Ｒ_6b）およ
び「＝Ｎ（Ｒ₁）」はイオウおよび窒素アナログを示
す。

【０２３０】Ｒ₄は、１個〜１２個の炭素原子を有する
アルキル、および２個〜１２個の炭素原子を有するアル
キニルまたはアルケニルである。アルキルＲ₄は、代表
的には１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
１、または１２個の炭素原子を有し、そしてアルケニル
およびアルキニルＲ₄は、代表的には２、３、４、５、
６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子
を有する。Ｒ₄は、通常、アルキル（上記で定義される
通り）である。Ｒ₄がアルケニルである場合、代表的に
は、

【０２３１】

【化８２】

【０２３２】である。より代表的には、Ｒ₄アルケニル
基は、２、３、または４個の炭素原子を有する。Ｒ₄が
アルキニルである場合、代表的には、

【０２３３】

【化８３】

【０２３４】である。より代表的には、Ｒ₄アルキニル
は、２、３、または４個の炭素原子を有する。

【０２３５】Ｒ₅は、上記の定義された通りＲ₄である
か、または０個〜３個のＲ₃基で置換されたＲ₄である。
代表的にはＲ₅は０個〜３個のフッ素原子で置換された
１個〜４個の炭素原子を有するアルキルである。

【０２３６】Ｒ_5aは、１個〜１２個の炭素原子を有する
アルキレン、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニ
レン、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニ
レンであり、これは０個〜３個のＲ₃基で置換される。
Ｒ４について上記に定義されるように、Ｒ_5aは、アルキ
レンの場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、または１２個の炭素原子を有し、そしてアル
ケニレンまたはアルキニレンの場合、２、３、４、５、
６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子
を有する。代表的なＲ₄基のそれぞれは、代表的にはＲ
_5a基であり、ただし、記載されたＲ₄基の水素原子の１
つが外れて、Ｒ_5aに対する第２の結合が付加する炭素原
子に対して、空の原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）
を形成する。

【０２３７】Ｒ₁₀は、０個〜３個のＲ₂で置換された、
１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ
ル、アルキニルである。

【０２３８】Ｒ₁₁は、独立してＨまたはＲ₁₀である。

【０２３９】Ｒ₁₂は、３個〜１０個の炭素原子を有する
シクロアルキル、または４個〜１０個の炭素原子を有す
るシクロアルケニルである。

【０２４０】Ｒ₁₄は、ノルマルまたは末端が２級のＣ₁
〜Ｃ₆アルキルである。

【０２４１】Ｗ₅は，炭素環または複素環であり、ただ
し、各Ｗ₅が、独立して０個〜３個のＲ₂基で置換され
る。Ｗ₅炭素環ならびにＴ₁およびＷ₅複素環は、安定な
化学構造である。このような構造は、測定可能な収率
で、測定可能な純度で、反応混合物から−７８℃〜２０
０℃の温度にて単離可能である。各Ｗ₅は、独立して０
個〜３個のＲ₂基で置換される。代表的には、Ｔ₁および
Ｗ₅は、単環式または二環式炭素環または複素環を含む
飽和、不飽和、また芳香環である。より代表的には、Ｔ
₁またはＷ₅は、３個〜１０個の環原子を有し、さらによ
り代表的には３個〜７個の環原子を有し、そして通常は
３個〜６個の環原子を有する。Ｔ₁およびＷ₅環は、３個
の環原子を含む場合に飽和であり、そして４個の環原子
を含む場合に飽和またはモノ不飽和であり、５個の環原
子を含む場合に飽和、あるいはモノ飽和またはジ不飽和
であり、そして６個の環原子を含む場合に飽和、モノ飽
和、またはジ不飽和、あるいは芳香族である。

【０２４２】Ｗ₅が炭素環である場合、これは代表的に
は３個〜７個の炭素原子の単環、または７個〜１２個の
炭素原子の二環である。より代表的には、Ｗ₅単環式炭
素環は、３個〜６個の環原子を有し、さらにより代表的
には５個または６個の環原子を有する。Ｗ₅二環式炭素
環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、
または［６，６］系として配置される７個〜１２個の環
原子を有し、さらにより代表的には、ビシクロ［５，
６］または［６，６］系として配置される９個または１
０個の環原子を有する。例としては、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンテ−１
−エニル、１−シクロペンテ−２−エニル、１−シクロ
ペンテ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキ
セ−１−エニル、１−シクロヘキセ−２−エニル、１−
シクロヘキセ−３−エニル、フェニル、スピリル、およ
びナフチルが挙げられる。

【０２４３】Ｔ₁またはＷ₅複素環は、代表的には３員〜
７員（２個〜６個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、および
Ｓから選択される１個〜３個のヘテロ原子）を有する単
環、または７員〜１０員（４個〜９個の炭素原子および
Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテ
ロ原子）を有する二環である。より代表的には、Ｔ₁お
よびＷ₅複素環式単環は、３個〜６個の環原子（２個〜
５個の炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択され
る１個〜２個のヘテロ原子）を有し、さらにより代表的
には５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原子、
およびＮおよびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原
子）を有する。Ｔ₁およびＷ₅複素環式二環は、ビシクロ
［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，
６］系として配置される、７個〜１０個の環原子（６個
〜９個の炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択さ
れるヘテロ原子）を有し、さらにより好ましくはビシク
ロ［５，６］または［６，６］系として配置される、９
個〜１０個の環原子（８個〜９個の炭素原子、およびＮ
およびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子）を有
する。

【０２４４】代表的には、Ｔ₁およびＷ₅複素環は、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−
トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フ
ラニル、チオフラニル、チエニル、またはピロリルから
選択される。

【０２４５】より代表的には、Ｔ₁およびＷ₅の複素環
は、それらの炭素原子または窒素原子を介して結合され
る。さらにより代表的には、Ｔ₁複素環は、本発明の組
成物のシクロヘキセン環に対し、それらの窒素原子を介
して安定な共有結合により結合され、そしてＷ₅複素環
は、本発明の組成物のシクロヘキセン環に対し、それら
の炭素または窒素原子を介して安定な共有結合により結
合される。安定な共有結合は、上記のような化学的に安
定な構造である。

【０２４６】Ｗ₅は、必要に応じて以下からなる群より
選択される：

【０２４７】

【化８４】

【０２４８】Ｕ₁は、Ｈまたは−Ｘ₁Ｗ₆であるが、代表
的には後者である。

【０２４９】Ｘ₁は、結合、−ＣＲ₅Ｒ₅−、−（ＣＲ₅Ｒ
₅）₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｎ
（ＯＨ）−、−Ｎ（ＯＷ₆）−、−Ｎ（ＮＨ₂）−、−Ｎ
（Ｎ（Ｈ）（Ｗ₆））−、−Ｎ（Ｎ（Ｗ₆）₂）−、−Ｎ
（Ｈ）Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ₂
−であり；代表的には、Ｘ₁は、結合、−ＣＲ₅Ｒ₅−、
−（ＣＲ₅Ｒ₅）₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ
（Ｒ₅）−、−Ｎ（ＯＨ）−、−Ｎ（ＯＲ₅）−、−Ｎ
（ＮＨ₂）−、−Ｎ（Ｎ（Ｈ）（Ｒ₅））−、−Ｎ（Ｎ
（Ｒ₅）₂）−、−Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、または−ＳＯ₂−であり、より代表的には、Ｘ
₁は、結合、−ＣＲ₁Ｒ₁−、−（ＣＲ₁Ｒ₁）₂−、−Ｏ
−、−ＮＲ₁−、−Ｎ（ＯＲ₁）−、−Ｎ（ＮＲ₁Ｒ₁）
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ₂−である。通常
は、Ｘ₁は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ま
たは−ＳＯ₂−である。

【０２５０】Ｗ₆は、−Ｒ₅、−Ｗ₅、−Ｒ_5aＷ₅、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ_6a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_6c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）
₂、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（ＮＲ_6b）
（Ｎ（Ｈ）（Ｒ_6b））、−Ｃ（Ｎ（Ｈ）（Ｎ
（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、または−Ｃ
（Ｏ）Ｒ₂であり、代表的には、−Ｒ₅、−Ｗ₅、または
−Ｒ_5aＷ₅であり；いくつかの実施態様においては、Ｗ₆
は、Ｒ₁、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₁、−ＣＨＲ₁Ｗ₇、−ＣＨ（Ｒ
₁）_aＷ₇、−ＣＨ（Ｗ₇）₂（ここで、ａは０または１で
あるが、Ｗ₇が二価である場合０である）、または−Ｃ
（Ｏ）Ｗ₇である。いくつかの実施態様においては、

【０２５１】

【化８５】

【０２５２】であり；そしてここで、ｍ３は１〜３の整
数である。

【０２５３】Ｗ₇はＲ₃またはＲ₅であるが、代表的には
０個〜３個のＲ₃基で置換される１個〜１２個の炭素原
子を有するアルキルであり、後者は、代表的には−ＮＲ
₁（Ｒ_{6 b}）、−Ｎ（Ｒ_6b）₂、−ＯＲ_6a、またはＳＲ_6aか
らなる群より選択される。より代表的には、Ｗ₇は−Ｏ
Ｒ₁またはＯＲ₁で置換された３個〜１２個の炭素原子を
有するアルキルである。

【０２５４】一般に、Ｕ₁は、Ｒ₁Ｏ−、−ＯＣＨＲ
₁Ｗ₇、

【０２５５】

【化８６】

【０２５６】Ｕ₁基の例を表２に示す。

【０２５７】本発明の実施態様は、以下の式を有する化
合物を含む：

【０２５８】

【化８７】

【０２５９】ここで、Ｅ₂はＥ₁であるが、代表的には以
下からなる群より選択され：

【０２６０】

【化８８】

【０２６１】そしてここで、Ｇ₂はＧ₁であるが、代表的
には以下からなる群から選択され：

【０２６２】

【化８９】

【０２６３】そしてここで、Ｔ₂はＲ₄またはＲ₅であ
る。一般に、Ｔ₂は、０個〜３個のフッ素原子で置換さ
れた１個〜２個の炭素原子を有するアルキルである。

【０２６４】Ｕ₂は以下のうちの１つであり：

【０２６５】

【化９０】

【０２６６】ここで、Ｒ₇は、Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃、−ＯＡｃ（−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）、−ＯＨ、−ＮＨ₂、または−ＳＨで
あり、代表的にはＨ、−ＣＨ₃、または−ＣＨ₂ＣＨ₃で
ある。

【０２６７】基Ｒ_6aおよびＲ_6bは重要な官能基ではな
く、そして広範に変化し得る。Ｈでない場合、これらの
機能は、親薬剤物質のための中間体として作用すること
である。これは、それらが生物学的に不活性であること
を意味していない。それどころか、これらの基の重要な
機能は、親薬剤をプロドラッグに変換することであり、
その結果、親薬剤はインビボにおけるプロドラッグの変
換によって放出される。活性プロドラッグは、親薬剤よ
りも効果的に吸収されるので、それらは、事実、インビ
ボでしばしば親薬剤よりも大きな効力を有する。Ｒ_6aお
よびＲ_6bは、インビトロ（化学中間体の場合）、または
インビボ（プロドラッグの場合）のいずれかで除去され
る。化学中間体では、得られるプロファンクショナリテ
ィ（ｐｒｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）生成物（例え
ば、アルコール）が生理学的に受容され得ることは特に
重要ではないが、一般に、その生成物が薬学的に無毒で
あればさらに望ましい。

【０２６８】Ｒ_6aは、Ｈあるいはエーテル形成基または
エステル形成基である。「エーテル形成基」は、親分子
との間に安定な共有結合を形成し得る基を意味し、そし
て以下の式を有する基である：

【０２６９】

【化９１】

【０２７０】ここで、Ｖ_aは、代表的にはＣおよびＳｉ
から選択される四価の原子であり；Ｖ_bは、代表的には
Ｂ、Ａｌ、Ｎ、およびＰ、より代表的にはＮおよびＰか
ら選択される三価の原子であり；Ｖ_cは、代表的には
Ｏ、Ｓ、およびＳｅから選択される二価の原子であり、
より代表的にはＳであり；Ｖ₁は、安定な１つの共有結
合によりＶ_a、Ｖ_bまたはＶ_cに結合する基であり、代表
的にはＶ₁はＷ₆基であり、より代表的にはＶ₁はＨ、
Ｒ₂、Ｗ₅、または−Ｒ_5aＷ₅、さらにより代表的にはＨ
またはＲ₂であり；Ｖ₂は、安定な共有二重結合によりＶ
_aまたはＶ_bに結合する基であり、ただし、Ｖ₂は＝Ｏ、
＝Ｓまたは＝Ｎ−ではなく、代表的にはＶ₂は、＝Ｃ
（Ｖ₁）₂であり、ここで、Ｖ₁は上記に定義される通り
であり；そしてＶ₃は安定な共有三重結合によりＶ_aに結
合する基であり、代表的にはＶ₃は≡Ｃ（Ｖ₁）であり、
ここで、Ｖ₁は上記に定義される通りである。

【０２７１】「エステル形成基」は、親分子との間に安
定な共有結合を形成し得る基を意味し、そして以下の式
を有する基である：

【０２７２】

【化９２】

【０２７３】ここで、Ｖ_a、Ｖ_b、およびＶ₁は、上記に
定義される通りであり；Ｖ_dは、代表的にはＰおよびＮ
から選択される五価の原子であり；Ｖ_eは、六価の原子
（代表的にはＳ）であり；そしてＶ₄は、安定な共有二
重結合によりＶ_a、Ｖ_b、Ｖ_dまたはＶ_eに結合する基であ
り、ただし、少なくとも１つのＶ₄は、＝Ｏ、＝Ｓまた
は＝Ｎ−Ｖ₁であり、代表的にはＶ₄は、＝Ｏ、＝Ｓ、ま
たは＝Ｎ−以外の場合、＝Ｃ（Ｖ₁）₂であり、ここで、
Ｖ₁は上記に定義される通りである。

【０２７４】−ＯＨ官能性（ヒドロキシ、酸または他の
官能性のいずれか）のための保護基は、「エーテルまた
はエステル形成基」の具体例である。

【０２７５】特に重要なものは、本明細書中に示される
合成スキーム中で保護基として機能し得るエーテルまた
はエステル形成基である。しかし、いくつかのヒドロキ
シルおよびチオ保護基は、当業者により理解されるよう
に、エーテル形成基またはエステル形成基のいずれでも
なく、そして以下でＲ_6cについて議論されるアミドの中
に含まれる。Ｒ_6cは、親分子からの加水分解によりヒド
ロキシルまたはチオを生じるように、ヒドロキシルまた
はチオ基を保護し得る。

【０２７６】エステル形成の役割において、Ｒ_6aは、代
表的には、任意の酸性基（例としては、限定されない
が、−ＣＯ₂Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合し、そ
れにより、−ＣＯ₂Ｒ_6aを生じる。Ｒ_6aは、例えば、Ｗ
Ｏ ９５／０７９２０号に列挙されたエステル基から導
き出される。

【０２７７】Ｒ_6aの例としては、（上記の）Ｃ₃〜Ｃ₁₂
複素環またはアリールが挙げられる。これらの芳香基
は、必要に応じて多環式または単環式である。例として
は、フェニル；スピリル；２−および３−ピロリル；２
−および３−チエニル；２−および４−イミダゾリル；
２−、４−、および５−オキサゾリル；３−および４−
イソキサゾリル；２−、４−、および５−チアゾリル；
３−、４−、および５−イソチアゾリル；３−および４
−ピラゾリル；１−、２−、３−、および４−ピリジニ
ル；ならびに１−、２−、４−、および５−ピリミジニ
ルが挙げられる；ハロ、Ｒ₁、Ｒ₁−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₁₂アル
キレン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＨ、カ
ルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂ハロアルキル、（１個〜６個のハロゲン
原子）、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、またはＣ₂〜Ｃ₁₂アルキ
ニルで置換されたＣ₃〜Ｃ₁₂複素環またはアリールがあ
る。このような基としては、２−、３−、および４−ア
ルコキシフェニル（Ｃ₁〜Ｃ_{1 2}アルキル）；２−、３
−、および４−メトキシフェニル；２−、３−、および
４−エトキシフェニル；２，３−、２，４−、２，５
−、２，６−、３，４−、および３，５−ジエトキシフ
ェニル；２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキ
シフェニル；２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル；２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフ
ェニル；２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェ
ニル；２−、３−、および４−Ｏ−アセチルフェニル；
２−、３−、および４−ジメチルアミノフェニル；２
−、３−、および４−メチルメルカプトフェニル；２
−、３−、および４−ハロフェニル（２−、３−、およ
び４−フルオロフェニル、ならびに２−、３−、および
４−クロロフェニルを含む）；２，３−、２，４−、
２，５−、２，６−、３，４−、および３，５−ジメチ
ルフェニル；２，３−、２，４−、２，５−、２，６
−、３，４−、および３，５−ビスカルボキシエチルフ
ェニル；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、
３，４−、および３，５−ジメトキシフェニル；２，３
−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、および
３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニル
および３，５−ジフルロフェニルを含む）；２−、３
−、および４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハ
ロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル（４−トリフルオロメ
チルフェニルを含む））；２−、３−、および４−シア
ノフェニル；２−、３−、および４−ニトロフェニル；
２−、３−、および４−ハロアルキルベンジル（１個〜
５個のハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル（４−トリフ
ルオロメチルベンジル、ならびに２−、３−、および４
−トリクロロメチルフェニル、ならびに２−、３−、お
よび４−トリクロロメチルフェニルを含む））；４−Ｎ
−メチルピペリジニル；３−Ｎ−メチルピペリジニル；
１−エチルピペラジニル；ベンジル；アルキルサリチル
フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（２−、３−、および４−
エチルサリチルフェニルを含む））；２−、３−、およ
び４−アセチルフェニル；１，８−ジヒドロキシナフチ
ル（−Ｃ₁₀Ｈ₆−ＯＨ）およびアリールオキシエチル
［Ｃ₆〜Ｃ₉アリール（フェノキシエチルを含む）］；
２，２’−ジヒドロキシビフェニル；２−、３−、およ
び４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェノール；−Ｃ₆Ｈ₄
ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂；トリメトキシベンジル；トリエ
トキシベンジル；２−アルキルピリジニル（Ｃ₁〜₄アル
キル）；

【０２７８】

【化９３】

【０２７９】２−カルボキシフェニルのＣ₄〜Ｃ₈エステ
ル；ならびにアリール部分が、３個〜５個のハロゲン原
子、あるいはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ（メトキ
シおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ
₁〜Ｃ₁₂ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子；−
ＣＨ₂−ＣＣｌ₃を含む）、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル（メチル
およびエチルを含む）、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂
〜Ｃ₁₂アルキニルから選択される１個〜２個の原子また
は基によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキレン−Ｃ ₃〜Ｃ₆
−アリール（ベンジル、−ＣＨ₂−ピロリル、−ＣＨ₂−
チエニル、−ＣＨ ₂−イミダゾリル、−ＣＨ₂−オキサゾ
リル、−ＣＨ₂−イソキサゾリル、−ＣＨ₂−チアゾリ
ル、−ＣＨ₂−イソチアゾリル、−ＣＨ₂−ピラゾリル、
−ＣＨ₂−ピリジニル、および−ＣＨ₂−ピリミジニルを
含む）；アルコキシエチル［Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（−ＣＨ
₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃（メトキシエチル）を含む）］；
アリールについての上述した任意の基、特にＯＨ、また
は１個〜３個のハロ原子（−ＣＨ₃、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂） ₂
ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃、−
（ＣＨ₂）₅ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
ｌ、−ＣＨ₂ＣＦ₃、および−ＣＨ₂ＣＣｌ₃を含む）によ
って置換されたアルキル；

【０２８０】

【化９４】

【０２８１】−Ｎ−２−プロピルモルホリノ；２，３−
ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン；セサモール；カテ
コールモノエステル；−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ¹）₂；−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）（Ｒ¹）；−ＣＨ₂−Ｓ
（Ｏ）₂（Ｒ¹）；−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ
₂Ｒ¹）−ＣＨ₂（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｒ¹）；コレステリ
ル；エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ₂）
−）；グリセロール；５個あるいは６個の炭素の単糖、
二糖、またはオリゴ糖（３個〜９個の単糖残基）；トリ
グリセリド、例えば、トリグリセリドのグリセリル酸素
を介して本明細書中の親化合物のアシルに結合したα−
Ｄ−β−ジグリセリド（ここで、グリセリド脂質を構成
する脂肪酸は、一般的には天然に存在する飽和または不
飽和Ｃ₆〜_{2 6}、Ｃ₆〜₁₈、またはＣ₆〜₁₀脂肪酸（例え
ば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトール酸、リ
ノレン酸などの脂肪酸）である）；リン脂質のホスフェ
ートを介してカルボキシル基に結合したリン脂質；フタ
リジル（Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．
Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏ． ５（６）：６７０−６７
１［１９７４］の図１に示されている）；環状カーボネ
ート、例えば、（５−Ｒ_d−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔ
ｏら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． ３２
（６）２２４１−２２４８［１９８４］）、ここでＲ_d
は、Ｒ₁、Ｒ₄、またはアリールである；ならびに

【０２８２】

【化９５】

【０２８３】が挙げられる。

【０２８４】本発明の化合物のヒドロキシル基は、必要
に応じてＷＯ ９４／２１６０４号に開示の基ＩＩＩ、
ＩＶ、またはＶのうちの１つ、またはイソプロピルで置
換される。

【０２８５】さらなる実施態様として、表Ａは、例え
ば、酸素を介して−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
−）₂基に結合し得るＲ_6aエステル部分の例を示す。い
くつかのＲ_6cアミデートもまた示されており、これらは
−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ） ₂に直接結合する。構造
１〜５、８〜１０、および１６、１７、１９〜２２のエ
ステルは、遊離ヒドロキシルを有する本明細書中の化合
物と、対応するハロゲン化物（クロライドまたはアシル
クロライドなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ
−モルホリンカルボキシアミジン（またはＤＢＵ、トリ
エチルアミン、ＣｓＣＯ₃、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
などのような別の塩基）とをＤＭＦ（またはアセトニト
リルまたはＮ−メチルピロリドンのような他の溶媒）中
で反応させることにより合成される。Ｗ₁がホスホネー
トである場合、構造５〜７、１１、１２、２１、および
２３〜２６のエステルは、アルコールまたはアルコキシ
ド塩（あるいは１３、１４、および１５のような化合物
の場合には対応するアミン）と、モノクロロホスホネー
トまたはジクロロホスホネート（あるいは別の活性化ホ
スホネート）との反応により合成される。

【０２８６】

【化９６】

【０２８７】本明細書中での使用に適切な他のエステル
は、欧州特許第６３２，０４８号に記載されている。

【０２８８】Ｒ_6aはまた、「二重エステル」形成プロフ
ァンクショナリティ（例えば、

【０２８９】

【化９７】

【０２９０】あるいは、（酸性基の酸素に結合した）構
造−ＣＨ（Ｒ₁またはＷ₅）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ₃₇）または−
ＣＨ（Ｒ₁またはＷ₅）（（ＣＯ）ＯＲ₃₈）のアルキル−
またはアリール−アシルオキシアルキル基であり、ここ
で、Ｒ₃₇およびＲ₃₈は、アルキル、アリール、またはア
ルキルアリール基である（米国特許第４，９６８，７８
８号参照）。しばしば、Ｒ₃₇およびＲ₃₈は、嵩高い基
（例えば、分枝アルキル、オルト置換アリール、メタ置
換アリール、またはそれらの組合せ）であり、１個〜６
個の炭素原子を有する、ノルマル、二級、イソ、および
三級アルキルを含む。例としては、ピバロイルオキシメ
チル基がある。これらは、経口投与のためにプロドラッ
グで特に用いられる。このような有用なＲ_6a基の例は、
アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘
導体であり、以下を含む：

【０２９１】

【化９８】

【０２９２】プロドラッグの目的のために、代表的に選
択されるエステルは、抗生物質薬物のために以前から用
いられているエステルであって、特に環式カーボネー
ト、２重エステル、またはフタリジル、アリール、また
はアルキルエステルである。

【０２９３】指摘したように、Ｒ_6a、Ｒ_6c、およびＲ_6b
基は必要に応じて用いられ、合成手順の間の被保護基と
の副反応を防止する。従って、これらは合成時に保護基
（ＰＲＴ）として機能する。たいてい、保護を行う場
合、どの基を保護するかの決定、およびＰＲＴの性質
は、保護されるべき反応の化学的性質（例えば、酸性、
塩基性、酸化状態、還元状態、または他の状態）および
意図する合成方向（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）に依存する。
化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、ＰＲＴは同一
である必要ではなく、一般的に同一ではない。一般に、
ＰＲＴはカルボキシル、ヒドロキシル、またはアミノ基
を保護するために用いられる。遊離基を得る脱保護の順
序は、意図される合成方向および用いられる反応条件に
依存し、そして当業者によって決定される通り、任意の
順序で行われる。

【０２９４】非常に多くのＲ_6aヒドロキシ保護基および
Ｒ_6cアミド形成基、および対応する化学的切断反応は、
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ
Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１、ＩＳＢ
Ｎ−０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎ
ｅ」）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｈｉ
ｌｉｐ Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ
ｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）（この
全体は本明細書中に参考として援用される）も参照のこ
と。特に第１章、保護基：概要、１頁〜２０頁、第２
章、ヒドロキシ保護基、２１頁〜９４頁、第３章、ジオ
ール保護基、９５頁〜１１７頁、第４章、カルボキシ保
護基、１１８頁〜１５４頁、第５章、カルボニル保護
基、１５５頁〜１８４頁を参照のこと。Ｒ_6aカルボン
酸、リン酸、ホスホネート、スルホン酸、およびＷ₁酸
のための他の保護基については、以下で述べるＧｒｅｅ
ｎｅを参照のこと。このような基としては、エステル、
アミド、ヒドラジドなどが挙げられるが、これらは例示
のためであり、限定のためではない。

【０２９５】いくつかの実施態様においては、Ｒ_6a保護
された酸性基は、酸性基のエステルであり、Ｒ_6aはヒド
ロキル含有官能基の残基である。他の実施態様において
は、Ｒ_6cアミノ化合物は、酸官能基を保護するために用
いられる。適切なヒドロキシまたはアミノ含有官能基の
残基は、上述のものか、またはＷＯ９５／０７９２０に
見出される。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチ
ド、またはアリールアルコールの残基が特に重要であ
る。代表的なアミノ酸、ポリペプチド、およびカルボキ
シルエステル化アミノ酸残基は、１１頁〜１８頁および
基Ｌ１またはＬ２としてＷＯ ９５−０７９２０の関連
する本文に記載されている。ＷＯ ９５／０７９２０
は、リン酸のアミデートを明確に教示するが、このよう
なアミデートは、本明細書で述べられている任意の酸基
とＷＯ ９５／０７９２０で述べられている任意のアミ
ノ酸とを用いて形成されることを理解すべきである。

【０２９６】Ｗ₁酸官能基を保護するための代表的なＲ
_6aエステルもまた、ＷＯ９５／０７９２０に記載されて
いるが、同一のエステルが、’９２０公開公報のホスホ
ネートを用いて形成されるように、本明細書の酸基を用
いて形成され得ることをここでも理解すべきである。代
表的なエステル基は、少なくともＷＯ ９５／０７９２
０、８９頁〜９３頁（Ｒ³¹〜Ｒ³⁵として）、１０５頁の
表、および２１頁〜２３頁（Ｒとして）で定義されてい
る。非置換アリール（例えば、フェニルまたはアリール
アルキル（例えば、ベンジル））のエステルまたはヒド
ロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−、およ
び／またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリール
もしくはアルキルアリール（特にフェニル、オルト−エ
トキシフェニル、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステルカル
ボキシフェニル（サリチル酸Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルエステ
ル））のエステルが重要である。

【０２９７】保護された酸性基Ｗ₁は、特にＷＯ ９５
／０７９２０のエステルまたはアミドを用いる場合、経
口投与用のプロドラッグとして有用である。しかし、本
発明の化合物が経口経路によって有効に投与されるため
には、Ｗ₁酸性基が保護されることは必要不可欠ではな
い。保護された基を有する本発明の化合物（特にアミノ
酸アミデート、または置換および非置換アリールエステ
ル）は、全身的に投与されるか、あるいは経口投与され
る場合、これらの化合物は、インビボで加水分解により
開裂し得、遊離酸を与える。

【０２９８】１またはそれ以上の酸性ヒドロキシルが保
護される。２以上の酸性ヒドロキシルが保護される場
合、同一または異なる保護基が用いられる。例えば、エ
ステルは異なり得、あるいは同一であり得、あるいはア
ミデートとエステルとの混合物が用いられ得る。

【０２９９】Ｇｒｅｅｎｅ（１４頁〜１１８頁）に記載
されている代表的なＲ_6aヒドロキシ保護基としては、以
下が挙げられる：エーテル（メチル）；置換メチルエー
テル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル
チオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイ
アコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニル
オキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシ
メチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス
（２−クロロエトキシメチル）、２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロ
モテトラヒドロピラニル、テトラヒドロｐチオピラニル
（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ）、
１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒド
ロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、
４−メトキシテトラヒドロｐチオピラニル（４−Ｍｅｔ
ｈｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｔｉｏｐｙｒａｎｙ
ｌ）、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−
メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イ
ル、３５、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３
ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８
−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２イ
ル））；置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１
−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチ
ル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエ
チル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチル
シリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−
ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフ
ェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；置換
ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３．４−ジ
メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジ
ル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−
および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オ
キシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズ
ヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチ
ル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェ
ニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フ
ェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、
４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェ
ニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジク
ロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’
−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，
４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メ
チル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス
（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１
−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチ
ル、９−アントラニル、９−（９−フェニル）キサンテ
ニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニ
ル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソ
チアゾリル Ｓ，Ｓ−ジオキシド）；シリルエーテル
（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロ
ピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエトキシ
イソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ト
リベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフ
ェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメ
トキシフェニルシリル）；エステル（ホルメート、ベン
ゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジ
クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオ
ロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメト
キシアセテート、フェノキシアセテート、ｏ−クロロフ
ェノキシアセテート、ｐ−ポリ−フェニルアセテート、
３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエー
ト（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペン
タノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロト
ネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ
−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベン
ゾエート（メシトエート））；カーボネート（メチル、
９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリク
ロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−
（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホ
スホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−
ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
３，４−ジメチルベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−
エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカルボネー
ト）；開裂を補助する基（２−ヨードベンゾエート、４
−アジドブチレート、４−ニトロ（Ｎｉｏｔｒｏ）−４
−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベン
ゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−
（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メ
チルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメト
キシメチル）ベンゾエート）；その他のエステル（２，
６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，
６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブ
チル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−
ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフ
ェニルアセテート（Ｃｈｏｒｏｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅ
ｔａｔｅ）、イソブチレート、モノスクシネート、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロネー
ト）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−
ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、
アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジ
アミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジ
メチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニル
スルフェネート）；およびスルホネート（スルホネー
ト、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスル
ホネート、トシレート）。

【０３００】より代表的には、Ｒ_6aヒドロキシ保護基と
しては、置換メチルエステル、置換ベンジルエーテル、
シリルエーテル、およびエステル（スルホン酸エステル
を含む）が挙げられ、さらにより代表的には、トリアル
キルシリルエーテル、トシレートおよびアセテートが挙
げられる。

【０３０１】代表的な１，２−ジオール保護基（従っ
て、一般的に２つのＯＨ基がＲ_6a保護官能基となってい
る）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８頁〜１４２頁に記載され
ており、環式アセタールおよびケタール（メチレン、エ
チリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエ
チリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，
２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロ
ピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデ
ン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシ
ベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，
４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデ
ン）；環式オルトエステル（メトキシメチレン、エトキ
シメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリ
デン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエ
チリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジ
メルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキシシクロペ
ンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン
基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジ
シロキサニリデン）、およびテトラ−ｔ−ブトキシジシ
ロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート、
環式ボロネート、エチルボロネートおよびフェニルボロ
ネートが挙げられる。

【０３０２】より代表的には、１，２−ジオール保護基
としては、表Ｂに示されるものが挙げられ、さらにより
代表的には、エポキシド、アセトニド、環式ケタール、
およびアリールアセタールである。

【０３０３】

【化９９】

【０３０４】Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。

【０３０５】Ｒ_6bはＨ、アミノ保護基、またはカルボキ
シル含有化合物の残基であり、特にＨ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ₄、アミノ酸、ポリペプチド、もしくは−Ｃ（Ｏ）
Ｒ₄、アミノ酸、またはポリペプチドではない保護基で
ある。アミドを形成するＲ_6bは例えば、Ｇ₁基において
見出される。Ｒ_6bがアミノ酸またはポリペプチドである
場合、Ｒ_6bは構造Ｒ₁₅ＮＨＣＨ（Ｒ₁₆）Ｃ（Ｏ）−
（ここで、Ｒ₁₅はＨ、アミノ酸、またはポリペプチド残
基であるか、またはＲ₅であり、そしてＲ₁₆は以下に定
義される）を有する。

【０３０６】Ｒ₁₆は低級アルキル、またはアミノ置換低
級アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）、カルボキシル、アミド、カル
ボキシエステル、ヒドロキシル、Ｃ₆〜Ｃ₇アリール、グ
アニジニル、イミダゾリル、インドリイル、スルフヒド
リル、スルホキシド、および／またはアルキルホスフェ
ートである。Ｒ₁₀もまたアミノ酸αＮと一緒になってプ
ロリン残基（Ｒ₁₀＝−（ＣＨ₂）₃−）を形成する。しか
し、Ｒ₁₀は一般に、天然のアミノ酸の側鎖（例えば、
Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ
₃）₂、−ＣＨＣＨ₃−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、
−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＳＨ、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄ＯＨ、
−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｎ
Ｈ₂、−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ、
−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂および−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−Ｃ
（ＮＨ₂）−ＮＨ₂）である。Ｒ₁₀としてはまた、１−グ
アニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシ
ベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−
イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げ
られる。

【０３０７】Ｒ_6bは、その大部分が、カルボン酸の残基
であるが、Ｇｒｅｅｎｅの３１５頁〜３８３頁に記載さ
れている任意の代表的なアミノ保護基が有用である。こ
れらとしては、カルバメート（メチルおよびエチル、９
−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオロエニ
ルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチ
ル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジ
オキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキ
サンチル］メチル、４−メトキシフェナシル）；置換エ
チル（２，２，２−トリクロロエチル（ｔｒｉｃｈｏｒ
ｏｅｔｈｙｌ）、２−トリメチルシリルエチル、２−フ
ェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチル
エチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−
ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル
−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−
（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ
−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２，（２’−
および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−
アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリ
ル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリ
ル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジ
クロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９
−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；開裂を補助
する基（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニル
エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２
−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフ
ェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニ
オエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、
１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ（ｃ
ｈｏｒｏ）−ｐ−アシロキシベンジル、ｐ−（ジヒドロ
キシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチ
ル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチ
ル）；光分解開裂し得る基（ｍ−ニトロフェニル、３，
５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４
−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニ
トロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジ
ニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスル
ホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカ
ルボニル）；その他のカルバメート（ｔ−アミル、Ｓ−
ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シク
ロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプ
ロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロ
ピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，
１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミ
ド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−
ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエ
チル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ
−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチ
ルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチ
ル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−
（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−
１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル
−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジ
ル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジ
ル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（ト
リメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメ
チルベンジル）；アミド（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチ
ル、Ｎ−クロロアセチル（Ｎ−ｃｈｏｒｏａｃｅｔｙ
ｌ）、Ｎ−トリクロロアセチル（Ｎ−ｔｒｉｃｈｏｒｏ
ａｃｅｔｙｌ）、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェ
ニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピ
コリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベ
ンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−
フェニルベンゾイル）；開裂を補助するアミド（Ｎ−ｏ
−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシ
アセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジ
ルオキシカルボニルアミド）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（Ｏ−ニ
トロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−
（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチ
ル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニ
ル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニ
トロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセ
チルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−
（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフ
ェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；環式イミド誘
導体（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ
−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチ
ルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリ
ルアザシクロペンタン付加体、５−置換１，３−ジメチ
ル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、
５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシ
クロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−
４−ピリドニル）；Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールア
ミン（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチ
ルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロ
ピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−３−イル）、第４級アンモニウム
塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メ
チル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメ
チル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチ
ル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジク
ロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメ
チル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）、イミ
ン誘導体（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベ
ンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフ
ェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メ
チレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、
Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリ
デン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデ
ン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェ
ニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；エナミン誘
導体（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シク
ロヘキセニル））；Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導
体、Ｎ−ジフェニルほう酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペ
ンタカルボニルクロムまたはタングステン）］カルベニ
ル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；Ｎ−Ｎ誘導体
（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；Ｎ−Ｐ
誘導体（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチ
オホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ
−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、
Ｎ−ジフェニルホスホリル）；Ｎ−Ｓｉ誘導体；Ｎ−Ｓ
誘導体；Ｎ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−
２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタク
ロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メト
キシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルス
ルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；
およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリ
メチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，
４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６
−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペ
ンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−
テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−
４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−ト
リメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ
−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，
７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−
メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリエタンスル
ホニル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｅｔｈａｎｅｓｕ
ｌｆｏｎｙｌ）、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ
−４−（４’，８’−ジメトキシナルチルメチル）ベン
ゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフ
ルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）
が挙げられる。

【０３０８】より代表的には、保護されたアミノ基とし
ては、カルバメートおよびアミドが挙げられ、よりさら
に代表的には、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁または−Ｎ＝ＣＲ₁Ｎ
（Ｒ ₁）₂が挙げられる。Ｇ₁部位、特にアミノまたは−
ＮＨ（Ｒ₅）についてプロドラッグとしても有用な他の
保護基は以下である：

【０３０９】

【化１００】

【０３１０】例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊら；Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，４８０−４８
６を参照のこと。

【０３１１】Ｒ_6cはＨまたはアミノ含有化合物の残基で
あり、特にアミノ酸、ポリペプチド、保護基、−ＮＨＳ
Ｏ₂Ｒ₄、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₄、−Ｎ（Ｒ₄）₂、ＮＨ₂、また
は−ＮＨ（Ｒ₄）（Ｈ）である。ここで例えば、Ｗ₁のカ
ルボン酸またはリン酸基はこのアミンと反応し、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ_6c、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ_6c）₂または−Ｐ（Ｏ）
（ＯＨ）（Ｒ_6c）におけるようにアミドを形成する。一
般的には、Ｒ_6cは構造Ｒ₁₇Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ₁₆）ＮＨ−
（ここで、Ｒ₁₇はＯＨ、ＯＲ_6a、ＯＲ₅、アミノ酸また
はポリペプチド残基である）を有する。

【０３１２】アミノ酸は低分子量（約１０００ＭＷ未満
のオーダー）の化合物であり、少なくとも１つのアミノ
またはイミノ基、および少なくとも１つのカルボキシル
基を含む。一般に、アミノ酸は天然に見出される。すな
わち、アミノ酸は生物学的物質（例えば、細菌または他
の微生物、植物、動物またはヒト）中に検出され得る。
適切なアミノ酸は、代表的にはαアミノ酸である。すな
わち、１つのアミノまたはイミノの窒素原子が、１置換
または非置換α炭素原子によって１つのカルボキシル基
の炭素原子から隔てられていることによって特徴づけら
れる化合物である。特に重要なのは、疎水性残基（例え
ば、モノまたはジ−アルキルあるいはアリールアミノ
酸、シクロアルキルアミノ酸など）である。これらの残
基は、親薬剤の分配係数を増加させることにより、細胞
浸透性に寄与する。代表的には、残基はスルフヒドリル
またはグアニジノ置換基を含有しない。

【０３１３】天然のアミノ酸残基は、植物、動物、また
は微生物（特にこれらのタンパク質）に天然に見出され
る。ポリペプチドは、最も代表的には、このような天然
のアミノ酸残基で実質的に構成される。これらのアミノ
酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニ
ン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキ
シリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニ
ン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギ
ン、グルタミン、およびヒドロキシプロリンである。

【０３１４】Ｒ_6bおよびＲ_6cが単一のアミノ酸残基また
はポリペプチドである場合、これらは通常、Ｒ₃、Ｗ₆、
Ｗ₁および／またはＷ₂で置換されるが、代表的にはＷ₁
またはＷ₂だけで置換される。これらの結合体（ｃｏｎ
ｊｕｇａｔｅ）は、アミノ酸のカルボキシル基（また
は、例えば、ポリペプチドのＣ末端のアミノ酸）とＷ₂
との間にアミド結合を形成することにより生成される。
同様に、Ｗ₁と、アミノ酸またはポリペプチドのアミノ
基との間で結合が形成される。一般に、親分子の任意の
部分の１つだけが、本明細書に記載されるようなアミノ
酸でアミド化されるが、１つを超える許容された部位で
アミノ酸を導入するのは、本発明の範囲内である。通
常、Ｗ₁のカルボキシル基がアミノ酸でアミド化され
る。一般に、アミノ酸のα−アミノ基またはα−カルボ
キシ基、またはポリペプチドの末端アミノ基もしくはカ
ルボキシル基が、親官能基に結合している。すなわち、
アミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、通
常、親化合物とアミド結合を形成するためには用いられ
ない（これらの基は、さらに以下に記載されるように結
合体の合成の間に保護を必要とし得るが）。

【０３１５】アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシ
ル含有側鎖に関して、カルボキシル基は必要に応じて、
例えばＲ_6aでブロックされるか、Ｒ₅でエステル化され
るか、あるいはＲ_6cでアミド化されることが理解され
る。同様に、アミノ側鎖Ｒ₁₆は、必要に応じてＲ_6bでブ
ロックされるか、またはＲ₅で置換される。

【０３１６】側鎖アミノ基またはカルボキシル基でのこ
のようなエステル結合またはアミド結合は、親分子での
エステルまたはアミドのように、インビボまたはインビ
トロで、酸性条件下（ｐＨ＜３）または塩基性条件下
（ｐＨ＞１０）で、必要に応じて加水分解性である。あ
るいは、これらはヒトの胃腸管内で実質的に安定である
が、血液内、あるいは細胞内環境において酵素によって
加水分解する。エステルまたはアミノ酸、あるいはポリ
ペプチドアミデートはまた、遊離アミノ基またはカルボ
キシル基を含有する親分子の調製のための、中間体とし
て有用である。親化合物の遊離酸または塩基は、例え
ば、本発明のエステル、またはアミノ酸、あるいはポリ
ペプチド結合体から通常の加水分解手順により容易に形
成される。

【０３１７】アミノ酸残基が１またはそれ以上のキラル
中心を含む場合、任意のＤ、Ｌ、メソ、トレオ、または
エリトロ（適切な）ラセミ体、スケールメート（ｓｃａ
ｌｅｍａｔｅ）、またはこれらの混合物のいずれもが用
いられ得る。（アミドが遊離酸または遊離アミンの化学
的中間体として用いられる場合のように）一般に中間体
が酵素によらずに加水分解されるのならば、Ｄ異性体が
有用である。他方、Ｌ異性体はより用途が広い。なぜな
ら、Ｌ異性体は酵素によらない加水分解および酵素によ
る加水分解の両方に鋭敏であり得、そして胃腸管内のア
ミノ酸またはジペプチジル輸送系によってより効率よく
輸送され得る。

【０３１８】残基がＲ_6bおよびＲ_6cによって表現される
適切なアミノ酸の例としては、以下が挙げられる：グリ
シン；アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン
酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β
−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン
酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパ
ラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒ
ドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ
−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−
アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸、および２−
アミノセバシン酸）；アミノ酸アミド（例えば、グルタ
ミンおよびアスパラギン）；ポリアミノ−または多塩基
−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−
アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルチニン、シ
トルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキ
シリジン、アロヒドロキシリジン、およびジアミノ酪
酸）；他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジ
ン）；ジアミノジカルボン酸（例えば、α，α’−ジア
ミノコハク酸、α，α’−ジアミノグルタル酸、α，
α’−ジアミノアジピン酸、α，α’−ジアミノピメリ
ン酸、α，α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン
酸、α，α’−ジアミノスベリン酸、α，α’−ジアミ
ノアゼライン酸、およびα，α’−ジアミノセバシン
酸）；イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピ
ペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸、およびアゼ
チジン−２−カルボン酸）；モノ−またはジ−アルキル
（代表的にはＣ₁〜Ｃ₈分枝または直鎖）アミノ酸（例え
ば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブ
チリン（ｂｕｔｙｒｉｎｅ）、ノルバリン、ノルロイシ
ン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−
メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチ
ル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−
ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグ
ルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル
酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−
ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−
アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロ
ピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノ
ジイソアミル酢酸（α−ａｍｉｎｏｄｉｉｓｏａｍｙａ
ｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、α−メチルアスパラギン酸、
α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−
１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、ｔ
ｅｒｔ−ロイシン、β−メチルトリプトファン、および
α−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン
酸）；β−フェニルセリニル；脂肪族α−アミノ−β−
ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシ
ン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノル
バリン、およびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン
酸）；α−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロ
キシ酸（ホモセリン、γ−ヒドロキシノルバリン、δ−
ヒドロキシノルバリン、およびε−ヒドロキシノルロイ
シン残基；カナビン（ｃａｎａｖｉｎｅ）およびカナリ
ン；γ−ヒドロキシオルチニン；２−ヘキソサミン酸
（ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ）（例えば、Ｄ−
グルコサミン酸、またはＤ−ガラクトサミン酸）；α−
アミノ−β−チオール（例えば、ペニシルアミン、β−
チオールノルバリン、またはβ−チオールブチリン）；
システインを含む他のイオウ含有アミノ酸残基；ホモシ
ステイン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−
アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒ
スチジン、シスタチオニン、ならびにシステインまたは
ホモシステインのチオールエーテル；フェニルアラニ
ン、トリプトファン、および環置換αアミノ酸（例え
ば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸α−アミ
ノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸、およ
びα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸；アリ
ール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシ
アルキルエーテル、ニトロ、イオウ、またはハロ置換フ
ェニルを含有するフェニルアラニンアナログおよび誘導
体（例えば、チロシン、メチルチロシン、およびｏ−ク
ロロ、ｐ−クロロ、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−、ま
たはｐ−メチル、２，４，６−トリメチル、２−エトキ
シ−５−ニトロ、２−ヒドロキシ−５−ニトロおよびｐ
−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チエニル
−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−、または
ナフチル−アラニン；およびトリプトファンアナログお
よび誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、
２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシト
リプトファンを含む）；α−アミノ置換アミノ酸（サル
コシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシ
ン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−
メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニ
ン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含
む）；およびα−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシ
アミノ酸（セリン、トレオニン、アロトレオニン、ホス
ホセリン、およびホスホトレオニンを含む）。

【０３１９】ポリペプチドは、あるアミノ酸モノマーの
カルボキシル基が、アミド結合で隣のアミノ酸モノマー
のアミノ基またはイミノ基と結合しているアミノ酸のポ
リマーである。ポリペプチドとしては、ジペプチド、低
分子量ポリペプチド（約１５００−５０００ＭＷ）、お
よびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応
じて、３、５、１０、５０、７５、１００またはこれ以
上の残基を含有し、さらに適切にはヒト、動物、植物、
または微生物タンパク質と実質的に配列が相同である。
これには、酵素（例えば、ヒドロゲンペルオキシダー
ゼ）およびＫＬＨのような免疫原、または抗体、あるい
はそれに対する免疫反応が生じることが望まれる任意の
タイプのタンパク質が挙げられる。ポリペプチドの性質
および種類は、非常に広範囲で変化し得る。

【０３２０】ポリペプチドアミデートは、ポリペプチド
（投与される動物において免疫原性でなければ）または
本発明の化合物の残余部分上のエピトープのいずれかに
対する抗体を生じることにおいて、免疫原として有用で
ある。

【０３２１】親の非ペプチジル化合物に結合し得る抗体
は、例えば、診断または親化合物の製造において、混合
物から親化合物を分離するために用いられる。親化合物
とポリペプチドとの結合体は、一般に、非常に相同の動
物において、そのポリペプチドよりも免疫原性であり、
従ってポリペプチドがより免疫原性になり、これに対す
る抗体を生じさせることが促進される。従って、ポリペ
プチドまたはタンパク質は、抗体を生じるために一般的
に用いられる動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、ま
たはラット）において免疫原性である必要は必ずしもな
いが、最終生成物である結合体は、少なくとも１種のそ
のような動物において免疫原性であるべきである。ポリ
ペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する
第１残基と第２残基との間のペプチド結合にペプチド分
解性酵素切断部位を有する。このような切断部位は、酵
素認識構造（例えば、ペプチド分解性酵素により認識さ
れる特定の残基配列）に隣接する。

【０３２２】本発明のポリペプチド結合体を切断するペ
プチド分解性酵素は周知であり、そして特にカルボキシ
ペプチダーゼを包含する。カルボキシペプチダーゼは、
Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを切断
し、そして多くの場合、特定のＣ末端配列に特異的であ
る。このような酵素およびそれらの一般的な基質に必要
とされる条件は周知である。例えば、（残基の所定の対
および遊離カルボキシル末端を有する）ジペプチドは、
そのα−アミノ基により本明細書中の化合物のリン原子
または炭素原子に共有結合する。Ｗ₁がホスホネートで
ある実施態様においては、このペプチドは、適切なペプ
チド分解性酵素によって切断され、近接するアミノ酸残
基のカルボキシルが、ホスホノアミデート結合を自己触
媒的に切断するようになると考えられる。

【０３２３】適切なジペプチジル基（これらの１文字コ
ードにより示される）は、

【０３２４】

【化１０１】

【０３２５】トリペプチド残基もまた、Ｒ_6bまたはＲ_6c
として有用である。Ｗ₁がホスホネートである場合、配
列 −Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（ここで、Ｘ４は任意のア
ミノ酸残基であり、そしてＸ５はアミノ酸残基、プロリ
ンのカルボキシルエステル、または水素である）は、管
腔内（ｌｕｍｉｎａｌ）カルボキシペプチターゼによっ
て切断され、遊離カルボキシルを有するＸ４を生じ、こ
れは次にホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断す
ると考えられる。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じ
て、ベンジルでエステル化される。

【０３２６】ジペプチド種またはトリペプチド種は、腸
の粘膜または他の細胞型への輸送に影響を与え得る公知
の輸送特性および／またはペプチダーゼへの感受性に基
づいて選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドま
たはトリペプチドは、腸の粘膜細胞の刷子縁膜に見出さ
れるペプチド輸送体のための輸送基質である（Ｂａｉ、
Ｊ．Ｐ．Ｆ．、「Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．」 ９：９６９
−９７８（１９９２））。従って、輸送に適した（ｔｒ
ａｎｓｐｏｒｔ ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）ペプチドは、ア
ミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するた
めに用いられ得る。Ｄ立体配置で１つまたはそれ以上の
アミノ酸を有するジ−またはトリペプチドもまた、ペプ
チド輸送に適合し、そして本発明のアミデート化合物中
に用いられ得る。Ｄ立体配置のアミノ酸は、刷子縁に一
般的なプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ
（ＥＣ．３．４．１１．２））による加水分解に対する
ジ−またはトリペプチドの感受性を低下させるために用
いられ得る。さらに、ジ−またはトリペプチドは、ある
いは、腸の管腔に見出されるプロテアーゼによる加水分
解に対する相対的な耐性に基づいて選択される。例え
ば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドま
たはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡ（ＥＣ．
３．４．１１．７）に対する基質としては十分でなく、
Ｎ末端側に疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、
ｖａｌ、ｔｒｐ）のアミノ酸残基を欠くジ−またはトリ
ペプチドは、エンドペプチダーゼ２４．１１（ＥＣ
３．４．２４．１１）に対する基質としては十分でな
く、そして遊離カルボキシル末端から２番目の部分のｐ
ｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰ
（ＥＣ ３．４．１７）に対する基質としては十分では
ない。同様の考察が、サイトゾル、腎臓、肺、血清およ
び他のペプチダーゼによる加水分解に対して比較的耐性
であるか、あるいは比較的影響を受けやすいかのいずれ
かであるペプチドの選択に当てはまる。このような切断
されにくいポリペプチドアミデートは、免疫原性である
か、または免疫原を調製するためにタンパク質と結合す
るために有用である。

【０３２７】本発明の他の実施態様は、式（ＶＩＩ）ま
たは（ＶＩＩＩ）の組成物、およびその塩、溶媒和物、
分割されたエナンチオマー、および精製されたジアステ
レオマーに関する：

【０３２８】

【化１０２】

【０３２９】ここで、Ｅ₁、Ｇ₁、Ｔ₁、Ｕ₁、Ｊ₁、
Ｊ_1a、Ｊ２およびＪ_2aは、以下を除き、上記で定義され
た通りである：Ｔ₁は−ＮＲ₁Ｗ₃、ヘテロ環、またはＧ₁
と一緒になって以下の構造を有する基を形成する

【０３３０】

【化１０３】

【０３３１】Ｘ₁は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−
Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ₂−であ
る；但し、Ｕ₁がＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
₂（ＯＨ）である化合物を除く。

【０３３２】上記に詳細に記載された式（Ｉ）−（Ｖ
Ｉ）の代表的または通常の各々の実施態様もまた、式
（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の代表的実施態様であ
る。

【０３３３】式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）（ここ
で、Ｕ₁はＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂（ＯＨ）
である）の多くの化合物の合成は、Ｎｉｓｈｉｍｕｒ
ａ、Ｙら；Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９９３、
４６（２）、３００；４６（１２）、１８８３；および
Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ． Ｌｅｔｔ． １９９２、１
（１）、３９で提供されている。本発明のＵ₁基の付着
は、それらに記載されたように行われる。 立体異性 本発明の化合物は、任意のまたは全ての不斉原子で富化
または分割された光学異性体ある。例えば、表記から明
らかなキラル中心体は、キラル異性体またはラセミ混合
物ととして提供される。ラセミおよびジアステレオマー
混合物の両方、および単離あるいは合成され、エナンチ
オマーのもう一方あるいはジアステレオマーのもう一方
が実質的に存在しない個々の光学異性体は、全て本発明
の範囲内である。ラセミ混合物は、その個々の実質的に
光学的に純粋な異性体に、周知の方法（例えば、光学活
性な補助体（例えば、酸または塩基）を用いて形成され
たジアステレオマー塩を分離し、次いで光学活性物質に
戻す方法）によって分離される。ほとんどの場合、所望
の光学異性体は、（所望の出発物質の適切な立体異性体
を用いて開始する）立体特異的反応によって合成され
る。

【０３３４】本発明の化合物の例示的な立体化学を以下
の表Ｃに述べる。

【０３３５】

【化１０４】

【０３３６】本発明の化合物は、特定の場合、互変異性
体として存在し得る。例えば、イミダゾール、グアニジ
ン、アミジン、およびテトラゾール系については、エン
−アミン互変異性体が存在し得、そして全ての可能な互
変異性形態は本発明の範囲内である。

【０３３７】（例示的に列挙された化合物）例示を目的
とし、制限を目的とせず、実施態様の化合物は、以下の
表形式（表６）で命名される。一般に、各々の化合物は
置換された核として表され、核が大文字で示され、そし
て各々の置換基は、小文字、または数字の順で示され
る。表１ａおよび表１ｂは、主として環の不飽和の位置
および環置換基の性質によって異なる核の一覧表であ
る。各々の核には、表１ａおよび表１ｂからのアルファ
ベット記号が与えられ、そしてこの記号が、各々の化合
物の名称の最初にくる。同様に、表２ａ〜ａｖ、３ａ〜
ｂ、４ａ〜ｃ、および５ａ〜ｄは、選択されたＱ₁、
Ｑ₂、Ｑ₃、およびＱ₄置換基を同様に文字および数字の
記号で示して列挙する。従って各々命名された化合物
は、表１ａ〜１ｂからの核を示す大文字、次いでＱ₁置
換基を示す数字、Ｑ₂置換基を示す小文字、Ｑ₃置換基を
示す数字、およびＱ₄置換基を示す小文字（単数または
複数）により表記される。従って、スキーム１の構造８
は、Ａ．４９．ａ．４．ｉと表される。Ｑ₁〜Ｑ₄は、基
や原子を表すのではなく、単に連結した（ｃｏｎｎｅｃ
ｔｉｖｉｔｙ）記号であると理解されるべきである。

【０３３８】

【化１０５】

【０３３９】

【化１０５Ａ】

【０３４０】（塩および水和物）本発明の組成物は、必
要に応じて、本明細書中の化合物の塩、特に、例えば、
Ｎａ⁺、Ｌｉ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ⁺⁺、およびＭｇ⁺⁺を含む薬学
的に受容可能な非毒性の塩を含む。このような塩はアル
カリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンまたはア
ンモニウムイオンおよび第四級アミノイオンのような適
切なカチオンと酸アニオン部分（代表的にはＷ₁基カル
ボン酸）との組合せに由来する塩を包含し得る。水溶性
塩が所望であるならば一価の塩が好ましい。

【０３４１】代表的には、金属塩は、金属水酸化物と本
発明の化合物との反応により調製される。このような方
法により調製される金属塩の例は、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、およ
びＫ ⁺を含む塩である。より小さい可溶性の金属塩は、
適切な金属化合物の添加により、より大きい可溶性の塩
の溶液から沈澱する。

【０３４２】さらに、塩は特定の有機酸および無機酸
（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、または有機スル
ホン酸）の塩基中心（代表的にはＧ₁基のアミン、また
はＥ₁のような酸性基）への酸付加から形成され得る。
最後に、本明細書の組成物が、非イオン化形態ならびに
両性イオンの形態の本発明の化合物、および水和物にお
けるような化学量論量の水との組み合わせを含むことが
理解される。

【０３４３】親化合物と１つまたはそれ以上のアミノ酸
との塩もまた、本発明の範囲内に包含される。上記のア
ミノ酸（特に、タンパク質の成分として見出される天然
に存在するアミノ酸）のいずれもが適切であるが、代表
的にはアミノ酸は、塩基性基または酸性基の側鎖を有す
るアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、またはグル
タミン酸）、または中性基の側鎖を有するアミノ酸（例
えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソ
ロイシン、またはロイシン）である。

【０３４４】（ノイラミニダーゼの阻害の方法）本発明
の別の局面は、ノイラミニダーゼの活性を阻害する方法
に関し、ノイラミニダーゼを含有する疑いのあるサンプ
ルを本発明の化合物で処理する工程を包含する。

【０３４５】本発明の組成物は、ノイラミニミダーゼの
インヒビターとして、このようなインヒビターの中間体
として作用するか、または下記のような別の有用性を有
する。インヒビターはノイラミニダーゼに独特のジオメ
トリを有するノイラミニダーゼの表面上または空洞中の
位置に結合する。ノイラミニダーゼと結合する組成物
は、種々の可逆性の程度で結合し得る。実質的に不可逆
的に結合するそれらの化合物は、本発明のこの方法にお
いて使用するに理想的な候補である。一旦標識される
と、実質的に不可逆的に結合する組成物は、ノイラミニ
ダーゼの検出のためのプローブとして有用である。した
がって、本発明はノイラミニダーゼを含有する疑いのあ
るサンプルにおいてノイラミニダーゼを検出する方法に
関し、以下の工程を包含する：ノイラミニダーゼを含む
疑いのあるサンプルを標識と結合した本発明の化合物を
含有する組成物で処理する工程；および、この標識の活
性に対するサンプルの効果を観察する工程。適切な標識
は、診断の分野において周知であり、安定なフリーラジ
カル、蛍光物質、放射性同位元素、酵素、化学発光基、
および色素原が挙げられる。本明細書中の化合物は、水
酸基またはアミノ基のような官能基を用いて従来の様式
で標識される。

【０３４６】本発明の文脈内で、ノイラミニダーゼを含
有する疑いのあるサンプルは、天然物質または人工物質
（例えば、生きている生物）；組織または細胞培養物；
生物学的物質サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、
涙、痰、唾液、組織サンプルなど）のような生物学的サ
ンプル；実験室サンプル；食物、水、または空気サンプ
ル；生物産物（例えば、細胞抽出物、特に所望の糖タン
パク質を合成する組換え細胞）などが挙げられる。代表
的には、サンプルは、ノイラミニダーゼを産生する生物
（頻繁にはウイルスのような病原性生物）を含む疑いが
ある。サンプルは任意の培地（水、および有機溶媒／水
混合物を含む）中に含まれ得る。サンプルは、ヒトのよ
うな生きている生物体、および細胞培養のような人工物
質を含む。

【０３４７】本発明の処置工程は、本発明の組成物をサ
ンプルへ添加する工程を包含するか、または組成物の前
駆物質をサンプルに添加する工程を包含する。添加工程
は、上記のような任意の投与方法を包含する。

【０３４８】所望であれば、組成物の適用後のノイラミ
ニダーゼの活性は、ノイラミニダーゼ活性の直接的また
は間接的検出方法を包含する任意の方法により観察され
得る。ノイラミニダーゼ活性を測定する定量的、定性
的、および半定量的方法が全て意図される。代表的に
は、上記のスクリーニング方法の１つが適用されるが、
生きている生物の生理学的特性の観察のような他の任意
の方法もまた適用可能である。

【０３４９】ノイラミニダーゼを含有する生物として
は、細菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｃｌｏｓ
ｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＡｒ
ｔｈｏｂａｃｔｅｒ ｓｉａｌｏｐｈｉｌｕｓ）および
ウイルス（特に、オルトミクソウイルスまたはパラミク
ソウイルス（例えば、インフルエンザウイルスＡおよび
Ｂ、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、
ニューカッスル病ウイルス、家禽ペスト、およびセンダ
イウイルス））が挙げられる。任意のこれらの生物から
得られる、または見出されるノイラミニダーゼ活性の阻
害は、本発明の目的内である。インフルエンザウイルス
のウイルス学は、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｖｉｒｏ
ｌｏｇｙ」（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ， １９８６）、第２４章に記載される。本発明の
化合物は、動物（例えば、カモ、ゲッ歯動物、またはブ
タ）における、あるいはヒトにおけるこのような感染の
処置または予防に有用である。

【０３５０】しかし、インフルエンザウイルスを阻害し
得る化合物のスクリーニングにおいて、Ｃｈａｎｄｌｅ
ｒら、上述の表１に示すように、酵素アッセイの結果が
細胞培養アッセイと相関し得ないことを留意すべきであ
る。したがって、プラーク減少アッセイは、一次スクリ
ーニングの手段であるべきである。

【０３５１】（ノイラミニダーゼインヒビターのスクリ
ーニング）本発明の組成物は、酵素活性を評価するため
の任意の従来の技術によりノイラミニダーゼに対する阻
害活性についてスクリーニングされる。本発明の文脈内
で、代表的には組成物は、最初にインビトロでのノイラ
ミニダーゼの阻害についてスクリーニングされ、次い
で、阻害活性を示す組成物がインビボでの活性について
スクリーニングされる。約５×１０^-6Ｍ未満の、代表的
には約１×１０^-7Ｍ未満の、好ましくは約５×１０^-8Ｍ
未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、
インビボでの使用に好ましい。

【０３５２】有用なインビトロスクリーニングが詳細に
記載されており、本明細書では詳述しない。しかし、Ｉ
ｔｚｓｔｅｉｎ， Ｍ，ｖｏｎら；「Ｎａｔｕｒｅ」，
３６３（６４２８）： ４１８−４２３ （１９９
３）、特に４２０頁第２欄第３段落全体〜４２１頁第２
欄第１段落の一部までに、Ｃｈｏｎｇ，Ａ．Ｋ．Ｊ．
ら；「Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔ
ａ」， １０７７：６５−７１ （１９９１）により改
変されたＰｏｔｉｅｒ， Ｍ．ら；「Ａｎａｌｙｔ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．」， ９４：２８７−２９６ （１９７
９） の適切なインビトロアッセイが記載されており；
そしてＣｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｍ．ら；国際公開番号ＷＯ
９２／０６６９１（ 国際出願番号ＰＣＴ／ＡＵ９０／
００５０１号、公開日１９９２年４月３０日）の３４頁
１３行〜３５頁１６行は、別の有用なインビトロスクリ
ーニングを記載している。

【０３５３】インビボスクリーニングもまた、詳細に記
載されており（Ｉｔｚｕｔｅｉｎ，Ｍ． ｖｏｎら；上
掲載中， 特に４２１頁第２欄第１段落全体〜４２３頁
第２欄第１段落の一部分までを参照のこと）、そしてＣ
ｌｏｍａｎ，Ｐ．Ｍ．ら；上記掲載中， ３６頁１行〜
３８行は、適切なインビボスクリーニングを記載してい
る。

【０３５４】（薬学的処方物および投与経路）本発明の
化合物は、通常の実施に合うように選択される従来のキ
ャリアおよび賦形剤とともに処方される。錠剤は、賦形
剤、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、充填剤、結合剤などを含
有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして、
経口投与以外による送達について意図される場合、一般
的に等張性である。全ての処方物は、必要に応じて、
「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載のよ
うな賦形剤を含む。賦形剤としては、アスコルビン酸お
よび他の抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、デキ
ストリンのような炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロ
ース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリ
ン酸などが挙げられる。処方物のｐＨは、約３〜約１１
の範囲であるが、通常は約７〜１０である。

【０３５５】本発明の１つまたはそれ以上の化合物（本
明細書では活性成分という）は、処置される状態に適切
な任意の経路により投与される。適切な経路としては、
経口、直腸、鼻、局所（口腔内、舌下を含む）、膣、お
よび非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮膚内、髄腔内、
および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路
は、例えば、受容者の状態で変化し得ることが理解され
る。本発明の化合物の利点は、それらが経口的にバイオ
アベイラブルであり、そして経口的に投与され得ること
であり；肺内経路または鼻内経路によりそれらを投与す
る必要はない。驚くべきことに、ＷＯ９１／１６３２０
号、ＷＯ９２／０６６９１号、および米国特許第５，３
６０，８１７号の抗インフルエンザ化合物は、経口経路
または腹腔内経路により首尾良く投与される。以下の実
施例１６１を参照のこと。

【０３５６】活性成分について単独で投与することは可
能であるが、それらが薬学的組成物として存在すること
が好ましくあり得る。獣医学のためのおよびヒトの使用
のための両方のための本発明の処方物は、上記で定義し
た少なくとも１つの活性成分を、それらための１つまた
はそれ以上の受容可能なキャリアおよび必要に応じて他
の治療成分とともに含む。１つまたは複数のキャリア
は、処方物の他の成分に適合性である観点から「受容可
能」であり、そしてその受容者に対して生理学的に無害
でなくてはならない。

【０３５７】処方物は、前述の投与経路に適切な処方物
を含む。処方物は、単位投与形態において便利よく存在
し得、そして薬学の分野において周知の任意の方法によ
り調製され得る。技術または処方物は、一般的に、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣ
ｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ）に見出される。このよ
うな方法は、活性成分を１つ以上の副成分と構成するキ
ャリアとを会合させる工程を包含する。一般に、処方物
は、活性成分と液体キャリアまたは細かく分割された固
体キャリア、あるいはその両方とを均等におよび完全に
（ｉｎｔｉｍａｔｅｌｙ）会合させ、必要であればその
生成物を成形することにより調製される。

【０３５８】経口投与に適切な本発明の処方物は、所定
の量の活性成分を含む、カプセル剤、カシェ剤、または
錠剤のような分離された単位として；粉剤または顆粒剤
として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁
液として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油
中水型液体エマルジョンとして調製される。活性成分は
また、ボーラス剤、舐剤、またはパスタ剤として存在し
得る。

【０３５９】錠剤は、必要に応じて、１つまたはそれ以
上の副成分とともに、圧縮または成形により作製され
る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由に流動す
る形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより
調製され得、必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性な
希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合され
る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化
された活性成分の混合物を、適切な機械で成形すること
により作製され得る。錠剤は、必要に応じてコートされ
得るか、または刻み目がつけられ得、そして必要に応じ
て、錠剤から活性成分を遅延してまたは制御して放出す
るように処方される。

【０３６０】眼または他の外面の組織（例えば、口およ
び皮膚）の感染に対して、処方物は、好ましくは、例え
ば、（０．１％ｗ／ｗの増加量（例えば、０．６％ｗ／
ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）で０．１％と２０％との間の
範囲で１つまたは複数の活性成分を含む）０．０７５〜
２０％ｗ／ｗの量で、好ましくは０．２〜１５％ｗ／
ｗ、および最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で
活性成分（１つまたは複数）を含有する局所軟膏または
クリームとして適用される。軟膏において処方される場
合、活性成分は、パラフィン軟膏基剤、または水混和性
軟膏基剤のいずれかとともに処方される。あるいは、活
性成分は、水中油クリーム基剤とともにクリーム中に処
方され得る。

【０３６１】所望であれば、クリーム基剤の水相は、例
えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すな
わち、２つまたはそれ以上の水酸基を有するアルコール
（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオ
ール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、お
よびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含
む））、およびこれらの混合物を包含し得る。局所用処
方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を介する
活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得
る。このような皮膚の浸透増強剤の例は、ジメチルスル
ホキシドおよび関連アナログを含む。

【０３６２】本発明のエマルジョンの油相は、公知の方
法で公知の成分から構成され得る。この相は乳化剤（そ
うでなければ、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）と
して知られる）のみを含み得るが、望ましくは、少なく
とも１つの乳化剤と脂肪または油との混合物、あるいは
脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親
水性乳化剤が安定剤として作用する親油性乳化剤ととも
に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好まし
い。同時に、安定剤（１つまたは複数）を含むまたは含
まない１つまたは複数の乳化剤は、いわゆる乳化ワック
スを作製し、そしてこのワックスは油および脂肪ととも
にいわゆる乳化軟膏基剤を作製して、これはクリーム処
方物の油性分散相を形成する。

【０３６３】本発明の処方物における使用に適切なエマ
ルジェントおよびエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ
^R６０、Ｓｐａｎ^R８０、セトステアリルアルコール、ベ
ンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステア
リン酸グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙
げられる。

【０３６４】処方物に適切な油または脂肪の選択は、所
望の香粧品特性を達成することに基づく。クリームは、
好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を避け
るための適切な稠度を有する非油脂性、非着色性、およ
び洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝
鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル（例え
ば、ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ヤシ
脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピ
ルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパル
ミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパ
ルミテート、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公
知の分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の
３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされ
る特性に応じて、単独または組合せて用いられ得る。あ
るいは、高融点脂質（例えば、白色軟パラフィンおよび
／または液体パラフィン）または他の鉱油が使用され
る。

【０３６５】眼への局所投与に適切な処方物はまた、点
眼薬を含み、ここで活性成分は活性成分のための適切な
キャリア（特に、水性溶媒）に溶解または懸濁される。
活性成分は好ましくは、０．５〜２０％の、好都合には
０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でこのよ
うな処方物中に存在することが好ましい。

【０３６６】口における局所投与に適切な処方物には、
香料基剤（通常はスクロースおよびアカシアまたはトラ
ガカント）中に活性成分を含有するトローチ剤（ｌｏｚ
ｅｎｇｅ）；不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリ
セリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成
分を含有するトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；および
適切な液体キャリア中に活性成分を含む洗口剤が挙げら
れる。

【０３６７】直腸投与用の処方物は、例えば、ココアバ
ターまたはサリチレートを含む適切な基剤とともに坐剤
として存在し得る。

【０３６８】肺内投与または鼻投与に適切な処方物は、
例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲で（０．５、
１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのようなミクロン
の増加で、０．１と５００ミクロンとの間の範囲におけ
る粒子サイズを含む）で粒子サイズを有し、これは肺胞
嚢に達するように鼻経路を介する迅速な吸入により、ま
たは口を介する吸入により投与される。適切な処方物
は、活性成分の水性溶液または油性溶液を含む。エアゾ
ール投与または乾燥粉末投与に適切な処方物は、従来の
方法によって調製され得、そして以下に記載のようなイ
ンフルエンザＡまたはＢ感染の処置または予防に使用さ
れる本明細書中前記の化合物のような他の治療剤ととも
に送達され得る。

【０３６９】膣投与に適切な処方物は、ペッサリー、タ
ンポン、クリーム、ゲル、パスタ、泡またはスプレー処
方物として存在し得、活性成分に加えて、当該分野にお
いて適切であることが知られているようなキャリアを含
有する。

【０３７０】非経口投与に適切な処方物は、抗酸化剤、
緩衝剤、静菌剤、およびこの処方物を意図した受容者の
血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌
注射溶液；ならびに、懸濁化剤および濃稠化剤を含み得
る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。

【０３７１】処方物は、単位用量または多数回用量容器
（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）中に存
在し、そして使用直前に滅菌液体キャリア（例えば、注
射用水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保管さ
れ得る。即時の注射溶液および懸濁液は、既に記載され
た種類の滅菌された粉末、顆粒剤および錠剤から調製さ
れる。好ましい単位用量の処方物は、本明細書中上記の
ような日用量または日単位分割用量、あるいはそれらの
適切な画分の活性成分を含む処方物である。

【０３７２】上記の特に記載した活性成分に加えて、本
発明の処方物が、問題の処方物のタイプを考慮して当該
分野における従来の他の薬剤を含み得ることが理解され
るべきである。例えば、経口投与に適切な薬剤は矯味剤
を含み得る。

【０３７３】本発明はさらに、上記で定義したような少
なくとも１つの活性成分とともにそのための獣医学的キ
ャリアを含む獣医学的組成物を提供する。

【０３７４】獣医学的キャリアは、組成物の投与の目的
に有用な物質であり、固体、液体、または気体物質であ
り得、これらはそうでなければ、不活性であるかまたは
獣医学的技術において受容可能であり、そして活性成分
に適合性である。これらの獣医学的組成物は、経口的
に、非経口的にまたは任意の他の所望の経路により投与
され得る。

【０３７５】本発明の化合物は、活性成分として１つま
たはそれ以上の本発明の化合物を含有する制御放出薬学
的処方物（「制御放出処方物」）を提供するために使用
される。この中で活性成分の放出は制御および調節され
て、少ない投与頻度可能にし、または所定の活性成分の
薬物動力学プロフィルまたは毒性プロフィルを改良す
る。

【０３７６】活性成分の有効用量は、少なくとも処置さ
れる状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用（低用
量）されるかまたは活性なインフルエンザ感染に対して
使用され得るか、送達方法、および薬学的処方物に依存
し、そして従来の用量漸増研究を用いて臨床医により決
定される。１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／
ｋｇ体重であると予測され得る。代表的には、１日当た
り約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。より代表
的には、１日当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重で
ある。より代表的には１日当たり約０．０５〜約０．５
ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、吸入のための毎日の候
補用量は、約７０ｋｇ体重の成人ヒトについて１ｍｇ〜
１０００ｍｇの範囲であり、好ましくは５ｍｇと５００
ｍｇとの間であり、そして単回または複数回の用量の形
態であり得る。

【０３７７】本発明の活性成分はまた、他の活性成分と
組み合わせて使用される。このような組み合わせは処置
される状態、成分の交差反応性、および組み合わせの薬
学的特性に基づいて選択される。例えば、呼吸器系のウ
イルス感染（特にインフルエンザ感染）を処置する場
合、本発明の組成物は、抗ウイルス剤（アマンチジン、
リマンタジン、およびリバビリン）、粘液溶解剤（ｍｕ
ｃｏｌｙｔｉｃ）、去痰薬、気管支拡張薬、抗生物質、
解熱剤、または鎮痛薬と組み合わされ得る。通常、抗生
物質、解熱剤、および鎮痛薬は、本発明の化合物ととも
に投与される。

【０３７８】（本発明の化合物の代謝物）本明細書中に
記載される化合物のインビボ代謝産物はまた、このよう
な産物が先行文献から新規および非自明である範囲まで
本発明の範囲内である。このような産物は、投与される
化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、
エステル化などから主に酵素的プロセスにより生じる。
したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産
物を生じるに十分な期間、哺乳動物と接触させる工程を
包含するプロセスにより生成される新規および非自明な
化合物を含む。このような産物は、代表的には、放射標
識（例えば、Ｃ¹⁴またはＨ³）された本発明の化合物を
調製し、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ
を超える）で動物（例えば、ラット、マウス、モルモッ
ト、サル）、またはヒトに非経口的に投与し、十分な時
間（代表的には、約３０秒〜３０時間）代謝してその転
換産物を生じさせ、そして尿、血液、または他の生物学
的サンプルから単離することにより同定される。これら
の産物は、それらが標識されているので、容易に単離さ
れる（その他は、代謝物中に残存するエピトープに結合
し得る抗体の使用により単離される）。代謝物の構造
は、従来の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）にお
いて決定される。一般的に、代謝物の分析は当業者に周
知の従来の薬物代謝研究と同様の方法で行われる。転換
産物は、他にインビボで見出されない限り、それら自体
のノイラミニダーゼ阻害活性を有さない場合でも、本発
明の化合物の治療用量についての診断アッセイに有用で
ある。

【０３７９】（本発明の化合物の別の使用）本発明の化
合物、あるいは加水分解またはインビボでの代謝により
これらの化合物から生じる生物学的に活性な物質は、免
疫原として使用されるか、またはタンパク質の結合のた
めに使用される。それにより本発明の化合物は免疫原性
組成物の成分として作用して、免疫学的に認識されるエ
ピトープ（抗体結合部位）を保持するタンパク質、化合
物、またはその代謝産物に特異的に結合し得る抗体を調
製する。それゆえ、免疫原性組成物は、診断、品質管理
などの方法、あるいは化合物またはそれらの新規な代謝
産物についてのアッセイにおける使用のために抗体を調
製する中間体として有用である。化合物は、そうでなけ
れば、非免疫原性のポリペプチドに対して惹起する抗体
について有用である。つまり、化合物は、改変されてい
ない結合タンパク質と交差反応する免疫応答を刺激する
ハプテン部位として作用する。

【０３８０】目的の加水分解産物は、上記の保護された
酸性基または塩基性基の加水分解の産物を含む。上記の
ように、アルブミンまたはキーホールリンペットヘモシ
アニンのような免疫原性ポリペプチドを含む酸性アミド
または塩基性アミドは、一般に、免疫原として有用であ
る。上記の代謝産物は、本発明の化合物との実質的な程
度の免疫学的交差反応性を保持し得る。したがって、本
発明の抗体は、保護された化合物に結合せずに本発明の
保護されていない化合物に結合し得る；あるいは、代謝
産物は、本発明の保護された化合物に結合せずに、保護
された化合物および／または代謝産物に結合し得るか、
または任意の１つまたは３つ全てに特異的に結合し得
る。望ましくは、抗体は天然に存在する物質と実質的に
交差反応しない。実質的な交差反応性は、アッセイの結
果を妨げるに十分な特異的分析物についての特異的アッ
セイ条件下で反応性である。

【０３８１】本発明の免疫原は、免疫原性基質と会合す
る所望のエピトープを提示する本発明の化合物を含む。
本発明の文脈内で、このような会合は共有結合を意味
し、免疫原性の結合体（適用可能な場合）または非共有
結合した物質の混合物、あるいは上記の組合せを形成す
る。免疫原性物質には、アジュバント（例えば、フロイ
ントアジュバント）、免疫原性タンパク質（例えば、ウ
イルス、細菌、酵母、植物、および動物のポリペプチ
ド、特に、キーホールリンペットヘモシアニン、血清ア
ルブミン、ウシチログロブリンまたはダイズトリプシン
インヒビター）、および免疫原性ポリサッカライドが挙
げられる。代表的には、所望のエピトープの構造を有す
る化合物は、多官能性（通常は二官能性）架橋剤を使用
することにより、免疫原性ポリペプチドまたはポリサッ
カライドに共有結合される。ハプテン免疫原を製造する
方法は、それ自体一般的であり、そしてハプテンを免疫
原性ポリペプチドなどに結合するための以前から使用さ
れる任意の方法が、架橋に利用可能である前駆体または
加水分解産物上の官能基または、および免疫原性物質と
は対照的に問題となるエピトープに特異的な抗体を生成
する可能性を考慮に入れて、本発明でも適切に用いられ
る。

【０３８２】代表的には、ポリペプチドは、認識される
べきエピトープから離れた本発明の化合物上の部位に結
合する。

【０３８３】結合体は、従来の様式で調製される。例え
ば、架橋剤であるＮ−ヒドロキシスクシンイミド、無水
コハク酸、またはａｌｋＮ＝Ｃ＝Ｎａｌｋは、本発明の
結合体を調製するのに有用である。結合体は、１〜１０
０個、代表的には、１〜２５個、より代表的には１〜１
０個の炭素原子の結合または結合基により免疫原性物質
に対して付着した本発明の化合物を含む。この結合体
は、クロマトグラフィーなどを用いて出発物質および副
生成から分離され、次いで滅菌濾過され、そして保管の
ためにバイアルに入れる。

【０３８４】本発明の化合物は、例えば、任意の１つま
たはそれ以上の以下の基を介して架橋される：Ｕ₁の水
酸基；Ｅ₁のカルボキシル基、 Ｕ₁、Ｅ₁、Ｇ₁、または
Ｔ₁の炭素原子（Ｈの置換において）；およびＧ₁のアミ
ン基。ポリペプチドのアミドはこのような化合物内に含
まれ、ここでポリペプチドは上記のＲ_6c基またはＲ_6b基
として作用する。

【０３８５】動物は、代表的には、従来の様式で調製さ
れた免疫原性結合体または誘導体、および抗血清または
モノクローナル抗体に対して免疫される。

【０３８６】本発明の化合物は、組換え細胞培養におけ
る糖タンパク質の構造完全性を維持するために有用であ
る。すなわち、糖タンパク質が回収のために産生される
発酵に添加されて、所望の糖タンパク質のノイラミニダ
ーゼで触媒される切断を阻害する。これは、合成される
タンパク質の糖質部分を不利に減成し得る異種宿主細胞
における、タンパク質の組換え合成に特に価値がある。

【０３８７】本発明の化合物は多官能性である。それ自
体で本発明の化合物はポリマーの合成について独特のク
ラスのモノマーを示す。例として、本発明の化合物から
調製されるポリマーはポリアミドおよびポリエステルを
含むが、これらに限定されない。

【０３８８】本発明の化合物は、モノマーとして使用さ
れ、独特のペンダント官能基を有するポリマーへのアク
セスを提供する。本発明の化合物は、ホモポリマーにお
いて、または本発明の範囲内に入らないモノマーとのコ
モノマーとして有用である。本発明の化合物のホモポリ
マーは、モレキュラーシーブ（ポリアミド）、織物、繊
維、フィルム、成形品などの調製において、カチオン交
換剤（ポリエステルまたはポリアミド）としての有用性
を有する。ここでは酸機能性Ｅ₁が、Ｕ₁中の水酸基にエ
ステル化され、例えば、それによりペンダント塩基性基
Ｇ₁が、精製が所望されるポリペプチド中に見出される
ような酸性官能基を結合し得る。ポリアミドは、Ｅ₁お
よびＧ₁をＵ₁と架橋することにより調製され、そして環
の近隣の部分は、親水性親和性基または疎水性親和性基
として機能するために遊離のままであり、Ｕ₁基の選択
に依存している。本発明の化合物からのこれらのポリマ
ーの調製は、それ自身は従来のものである。

【０３８９】本発明の化合物はまた、独特のクラスの多
官能性界面活性剤として有用である。特にＵ₁が親水性
置換基を含まず、そして例えば、アルキルまたはアルコ
キシである場合、化合物は二官能性界面活性剤の特性を
有する。このように、これらは有用な界面活性剤特性、
表面コート特性、エマルジョン改変特性、レオロジー改
変特性、および表面湿潤特性を有する。

【０３９０】定義されたジオメトリを有し、そして極性
部分および非極性部分を同時に有する多官能性化合物で
あるので、本発明の化合物は独特のクラスの相転移剤
（ｐｈａｓｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｇｅｎｔ）として
有用である。例として、本発明の化合物は、相転移触媒
反応および液／液イオン抽出（ＬＩＸ）において有用で
あるが、これらに限定されない。

【０３９１】本発明の化合物は、必要に応じてＵ₁、
Ｅ₁、Ｇ₁、およびＴ₁基中に不斉炭素原子を含有する。
このように、これらは、他の光学活性物質の合成または
分割に用いるための独特のクラスのキラルな補助剤であ
る。例えば、カルボン酸のラセミ混合物は、その成分の
エナンチオマーに以下の工程により分割され得る：１）
ジアステレオマーのエステルまたはアミドと本発明の化
合物との混合物を形成すること（ここで、Ｕ₁は不斉な
ヒドロキシアルカン基またはアミノアルカン基）；２）
ジアステオマーを分離すること；および３）エステル構
造を加水分解すること。ラセミのアルコールはＥ₁の酸
基とのエステル形成により分離される。さらに、このよ
うな方法は、光学的に活性な酸またはアルコールがラセ
ミの出発物質の代わりに使用される場合、本発明の化合
物自身を分割するために使用され得る。

【０３９２】本発明の化合物は、親和性吸着マトリック
ス、プロセス制御のための固定化酵素、またはイムノア
ッセイ試薬を調製する際にリンカーまたはスペーサーと
して有用である。本明細書の化合物は、所望の物質を架
橋するための部位として適切である多様な官能基を含
む。例えば、親和性試薬（例えば、ホルモン、ペプチ
ド、抗体、薬物など）を不溶性基質に結合することは習
慣的である。これらの不溶化された試薬は、公知の様式
で用いられ、製造された調製物、診断サンプル、および
他の不純な混合物から、親和性試薬に対する結合パート
ナーを吸収する。同様に、固定化酵素は、酵素の容易な
回収を伴う触媒転換を行うために使用される。二官能性
化合物は、診断試薬の調製において、分析物を検出可能
基に結合するために通常使用される。

【０３９３】本発明の化合物の多くの官能基が架橋にお
ける使用に適切である。例えば、Ｅ ₁基のカルボキン酸
またはホスホン酸は、架橋される試薬のアルコールとと
もにエステル、またはアミンとともにアミドを形成する
ために使用される。ＯＨ、ＮＨＲ₁、ＳＨ、アジド（所
望であれば、架橋の前にアミノに還元される）、ＣＮ、
ＮＯ₂、アミノ、グアニジノ、ハロなどで置換されるＧ₁
部位は、適切な部位である。反応基の適切な保護が、架
橋された試薬を組み立てる間に必要であれば、本発明の
二官能性化合物の重合を妨げるために用いられる。一般
に、本明細書の化合物はカルボン酸またはホスホン酸を
介して第一の結合パートナーの水酸基またはアミノ基に
それらを結合し、次いでＴ₁基またはＧ₁基を介して別の
結合パートナーに共有結合されることにより使用され
る。例えば、第一の結合パートナー（例えば、ステロイ
ドホルモン）は、本発明の化合物のカルボン酸にエステ
ル化され、次いでこの結合体はＧ₁水酸基を介して臭化
シアン活性化Ｓｅｐａｈａｒｏｓｅに架橋される。これ
により固定化ステロイドが得られる。結合に対する別の
化学は周知である。例えば、Ｍａｇｇｉｏ「Ｅｎｚｙｍ
ｅ−Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ」（ＣＲＣ、１９８８、７
１−１３５頁）およびそこで引用されている参考文献を
参照のこと。

【０３９４】上記のように、本発明の治療的に有用な化
合物（ここで、Ｗ₁、またはＧ₁カルボキシル基、水酸
基、またはアミノ基が保護されている）は、経口形態ま
たは持続性放出形態として有用である。これらの使用に
おいて、保護基はインビボで除去される（例えば、加水
分解または酸化されて、遊離カルボキシル、アミノ、ま
たはヒドロキシルを生じる）。この使用に適切なエステ
ルまたはアミドは、前駆体の加水分解が所望される細胞
内に見出されることが予想されるエステラーゼおよび／
またはカルボキシペプチダーゼの基質特異性に基づいて
選択される。これらの酵素の特異性が知られていない限
りは、所望の基質特異性が見出されるまで、本発明の化
合物の複数をスクリーニングする。これは、遊離の化合
物または抗ウイルス活性の出現から明白である。一般的
に、本発明の化合物のアミドまたはエステルが選択され
る。これらは、（ｉ）上部消化管中で加水分解されない
かまたは比較的緩やかに加水分解され、（ｉｉ）消化管
または細胞浸透性であり、そして（ｉｉｉ）細胞の細胞
質および／または全身の循環中で加水分解される。スク
リーニングアッセイは、好ましくは、インフルエンザの
感染の疑いがある特定の組織からの細胞（例えば、気管
支肺気管の粘膜）を使用する。当該分野において公知の
アッセイは、インビボのバイオアベイラビリティーを決
定するのに適切であり、腸管腔安定性アッセイ、細胞浸
透性アッセイ、肝臓ホモジネート安定性アッセイ、およ
び血漿安定性アッセイが挙げられる。しかし、エステ
ル、アミド、または他の保護された誘導体が、インビボ
で遊離のカルボキシル基、アミノ基、または水酸基に転
換されない場合であっても、それらはなお化学中間体と
して有用である。

【０３９５】（本発明の化合物を作製する例示的な方
法）本発明はまた、本発明の組成物を作製する方法に関
する。組成物は、任意の適用可能な有機合成の技術によ
り調製される。多くのこのような技術は当該分野で周知
である。しかし、公知の方法の多くが、「Ｃｏｍｐｅｎ
ｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎ
ｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、第１巻、Ｉａｎ Ｔ． Ｈ
ａｒｒｉｓｏｎ および Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓ
ｏｎ， １９７１；第２巻、ＩａｎＴ． Ｈａｒｒｉｓ
ｏｎ および Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ， １
９７４；第３巻、Ｌｏｕｉｓ Ｓ． Ｈｅｇｅｄｕｓ
および Ｌｅｒｏｙ Ｗａｄｅ， １９７７；第４巻、
Ｌｅｒｏｙ Ｇ． Ｗａｄｅ， ｊｒ．， １９８０；
第５巻、Ｌｅｒｏｙ Ｇ． Ｗａｄｅ， ｊｒ．，
１９８４； および第６巻、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍ
ｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ， Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第３
版」、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ， １９８５）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ
ｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｓｅ
ｌｅｃｔｉｖｉｔｙ， Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆ
ｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． 第９巻」、Ｂａｒｒｙ Ｍ．
Ｔｒｏｓｔ、編集主任 （Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓ
ｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３出版）に詳述されて
いる。

【０３９６】本発明の組成物の調製のための多くの例示
的な方法が、以下に提供される。これらの方法は、この
ような調製物の性質を例示するために意図され、適用可
能な方法の範囲を制限することを意図しない。

【０３９７】一般的に、反応条件（例えば、温度、反応
時間、溶媒、ワークアップ手順など）は、実施される特
定の反応に対して当該分野において通常のものである。
引用される参考物質は、そこで引用された物質ととも
に、このような条件の詳細な記載を含む。代表的には、
温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン
性またはプロトン性であり、そして反応時間は１０秒〜
１０日である。ワークアップは、代表的には、あらゆる
未反応試薬をクエンチした後に、水／有機層系の間の分
配（抽出）をし、そして生成物を含む層を分離すること
からなる。

【０３９８】酸化反応および還元反応は、代表的には、
室温に近い温度（約２０℃）で行われるが、金属水素化
物の還元については、しばしば温度が０℃〜−１００℃
まで低下され、溶媒は代表的には、還元については非プ
ロトン性であり、そして酸化についてはプロトン性また
は非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所
望の転換が達成されるように調整される。

【０３９９】縮合反応は、代表的には、室温に近い温度
で行われるが、非平衡の動力学的に制御された縮合につ
いては、低下した温度（０℃〜−１００℃）がまた一般
的である。溶媒はプロトン性（平衡化反応において一般
的である）または非プロトン性（動力学的に制御された
反応において一般的である）のいずれかであり得る。

【０４００】標準的な合成技術（例えば、反応副生成物
の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環
境）の使用）は、当該分野において一般的であり、そし
て適用可能な場合、適用される。

【０４０１】本発明の化合物を調製する１つの例示的な
方法を、以下のスキーム１に示す。この方法の詳細な説
明は以下の実施例の項において見られる。

【０４０２】

【化１０６】

【０４０３】別の実施態様を形成するためのスキーム１
の改変を、スキーム２−４に示す。

【０４０４】

【化１０７】

【０４０５】（スキーム２）Ｕｔｉｍｏｔｏおよび共同
研究者「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」、３
１：６３７９（１９９０）の手順に従って、アジリジン
５は、Ｙｂ（ＣＮ）₃により触媒されたＴＭＳＣＮの付
加によってアミノニトリル９に転化される。

【０４０６】ニトリル９の対応するアミジン１０への転
化は、標準的な３つの連続工程：ｉ）Ｈ₂Ｓ；ｉｉ）Ｃ
Ｈ₃Ｉ；ｉｉｉ）ＮＨ₄ＯＡｃを用いて達成される。代表
的な転化は、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、３６：１８
１１（１９９３）に見出される。

【０４０７】ニトリル９は、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔ
ｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」第２版 Ｈ．Ｏ．Ｈ
ｏｕｓｅ， Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９７２において見出
される任意の利用可能な方法を用いて還元することによ
り、アミノメチル化合物１１に転化される。

【０４０８】アミノメチル化合物１１は、「Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」、３６：２９９（１９９
５）において見出される方法に従って、１１をＮ，Ｎ’
−ビス−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシア
ミンで処理することにより、ビス−Ｂｏｃ保護グアニジ
ノ化合物１２に転化される。

【０４０９】

【化１０８】

【０４１０】（スキーム ３）アジリジン５は、α−シ
アノ酢酸ｔ−ブチルエステルで開環することにより１３
を与える。このタイプのアジリジン開環は、「Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」、２３：５０２１（１９
８２）において見出される。酸性条件下でのｔ−ブチル
エステル部分の選択的加水分解と、それに続く脱カルボ
キシル化によりニトリル１４を与える。

【０４１１】１４のアミノエチル誘導体１５への還元
は、９の１１への転化と同様の様式で達成される。アミ
ン１５は次いで、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．」、３６：２９９（１９９５）において見出される
方法に従って、Ｎ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−カルボキシアミジンでグアニジノ誘導体１６
に転化される。

【０４１２】ニトリル１４は、９の１０への転換につい
て上記と同様の順序を用いることにより、対応するアミ
ジン１７に転化される。

【０４１３】

【化１０９】

【０４１４】（スキーム ４）エポキシアルコール１
は、例えばＭＯＭＣｌで保護される（ＰＧ＝保護基）。
代表的な条件は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、
Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ， ＮＹ，１９９１に見出される。

【０４１５】エポキシド１９は、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓお
よび共同研究者、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」５０：１
５５７（１９８５）の手順に従って、ＮａＮ₃／ＮＨ₄Ｃ
ｌでアミノアルコール２０に開環される。

【０４１６】２０のＮ−アセチルアジリジン２１への還
元は、３つの連続した工程：１）ＭｓＣｌ／トリエチル
アミン；２）Ｈ₂／Ｐｄ；３）ＡｃＣｌ／ピリジンにお
いて達成される。このような転換は「Ａｎｇｅｗ． Ｃ
ｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」，３３：５９
９（１９９４）に見出され得る。

【０４１７】アジリジン２１は、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ」、８０１ （１９
７６）に記載されるように、ＤＭＦ中、６５℃でＮａＮ
₃／ＮＨ₄Ｃｌを用いて開環することによりアジドアミド
２２に転化される。

【０４１８】２２のＭＯＭ保護基の除去は、「Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ お
よび Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｈｏｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ， ＮｅｗＹｏｒｋ， ＮＹ，１９９１に
おいて記載される方法を用いて達成される。得られるア
ルコールはピリジン中でＴｓＣｌを用いてアジリジン２
４に直接転化される。このような転換は「Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．」、３
３：５９９（１９９４）に見出される。

【０４１９】アジリジン２４は、次いでＲＯＨ、ＲＮＨ
₂、ＲＳＨまたは有機金属（金属−Ｒ）と反応して、そ
れぞれ対応する開環誘導体２５、２６、２７および２
７．１を生じる。このタイプのアジリジン開環は、「Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」２３：５０２１
（１９８２）および「Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎ
ｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．」３３：５９９（１９９４）
に見出される。

【０４２０】（スキーム５）本発明の別のクラスの化合
物は、スキーム５ａおよび５ｂの方法により調製され
る。キナ酸はＳｈｉｎｇ，Ｔ．Ｋ．Ｍ．；ら；「Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ」４７ （２６）：４５７１（１９９
１）の方法により２８に転化される。ＴＥＡ／ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂中、ＭｓＣｌを用いるメシル化により２９を生じ、
２９はＤＭＦ中、ＮａＮ₃と反応して３０を生じる。Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂中での３０とＴＦＡとの反応により３１が生
じ、３１はＴＥＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中、ＭｓＣｌを用いるメ
シル化により３２を生じる。水中でトリフェニルフォス
フィンと反応して３３が生じ、１）ピリジン中のＣＨ₃
Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、２）ＤＭＦ中のＮａＮ₃、および３）Ｔ
ＨＦ中のＮａＨの連続適用により３５に転化される。当
該分野において一般的な広範な種々の求核試薬を用いる
３５のアルキル化は３６のような多くの化合物を提供す
る。３６のような化合物を本発明の他の実施態様にする
（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）ための方法は、上記の方法
と同様である。

【０４２１】

【化１１０】

【０４２２】（スキーム ６）本発明の化合物の別のク
ラスは、スキーム６の方法により調製される。保護され
たアルコール２２（ＰＧ＝メトキシメチルエーテル）
は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｔ．Ｗ．
Ｇｒｅｅｎｅ および Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
ＮＹ，１９９１において記載される標準的な条件下で
脱保護される。アルコール５１は、標準的な条件下で無
水酢酸およびピリジンを用いてアセテート５２に転化さ
れる。アセテート５２は、ＴＭＳＯＴｆまたはＢＦ₃・
ＯＥｔで処理されてオキサゾリン５３を与える。このよ
うな転換は、それぞれ「Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃ
ｈｅｍ．」１２９（１９９１）および「Ｃａｒｂｏｈｙ
ｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」１８１（１９９３）に
記載されている。あるいはアルコール５１は、対応する
メシレートまたはトシレート２３への転換、続いて
「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」５０：１１２６（１９８
５）および「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ」１３８５（１９７
０）に記載されるような標準的な条件下でオキサゾリン
へと閉環されることによりオキサゾリン５３に転換され
る。オキサゾリン５３は、ＲＯＨ、ＲＲ’ＮＨ、または
ＲＳＨ（ここで、ＲおよびＲ’は上記Ｗ₆の定義に一致
するように選択される）と反応して、それぞれ対応する
開環誘導体５４、５５、および５６を提供する。このよ
うな転換は、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」４９：４８８
９（１９８４）および「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」７１：４
８３（１９７１）に記載されている。

【０４２３】（スキーム ７−３５）本発明の化合物を
調製する別の例示的な方法を、下記のスキーム７−３５
に示す。方法の詳細な説明は、下記の実施例の項におい
て見出される。

【０４２４】

【化１１１】

【０４２５】本発明の組成物の製造および使用方法のさ
らなる実施態様をスキーム３６〜４０．１に示す。本発
明の１つの局面は、スキーム３６〜４０．１のプロセス
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、
Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、ＶまたはＷの単
独または互いに組み合わせたプロセスを包含する本発明
の化合物の製造方法に関する。表２７は、プロセスＡ〜
Ｗの典型的方法の実施態様を記載する。各実施態様は、
ユニットプロセスＡ〜Ｗを単独または組み合わせて使用
する個々の方法である。表２７の各方法の実施態様を、
「；」により分ける。実施態様が１文字表記である場合
は、プロセスＡ〜Ｗの１つに対応する。実施態様が１よ
り多い文字である場合は、示された順で連続して行われ
る各プロセスに対応する。

【０４２６】本発明の他の局面は、スキーム３６のＡと
して示される化合物２７０を調製するためにシキミ酸を
使用する方法、スキーム３６のＢとして示される化合物
２７１を調製するために化合物２７０を使用する方法、
スキーム３６のＣとして示される化合物２７２を調製す
るために化合物２７１を使用する方法、スキーム３６の
Ｄとして示される化合物２７３を調製するために化合物
２７２を使用する方法、スキーム３７のＥとして示され
る化合物２７４を調製するためにキナ酸を使用する方
法、スキーム３７のＦとして示される化合物２７５を調
製するために化合物２７４を使用する方法、スキーム３
７のＧとして示される化合物２７６を調製するために化
合物２７５を使用する方法、スキーム３７のＨとして示
される化合物２７２を調製するために化合物２７６を使
用する方法、スキーム３８のＩとして示される化合物２
７７を調製するために化合物２７３を使用する方法、ス
キーム３８のＪとして示される化合物２７８を調製する
ために化合物２７７を使用する方法、スキーム３８のＫ
として示される化合物２７９を調製するために化合物２
７８を使用する方法、スキーム３８のＬとして示される
化合物２８０を調製するために化合物２７９を使用する
方法、スキーム３８のＭとして示される化合物２８１を
調製するために化合物２８０を使用する方法、スキーム
３９のＮとして示される化合物２８２を調製するために
化合物２８１を使用する方法、スキーム３９のＯとして
示される化合物２８３を調製するために化合物２８２を
使用する方法、スキーム３９のＰとして示される化合物
２８４を調製するために化合物２８３を使用する方法、
スキーム４０のＱとして示される化合物２８５を調製す
るために化合物２８３を使用する方法、スキーム４０の
Ｒとして示される化合物２８６を調製するために化合物
２８５を使用する方法、スキーム４０．１のＳとして示
される化合物２８８を調製するために化合物２８７を使
用する方法、スキーム４０．１のＴとして示される化合
物２８９を調製するために化合物２８８を使用する方
法、スキーム４０．１のＵとして示される化合物２９０
を調製するために化合物２８９を使用する方法、スキー
ム４０．１のＶとして示される化合物２９１を調製する
ために化合物２９０を使用する方法、およびスキーム４
０．１のＷとして示される化合物２９２を調製するため
に化合物２９１を使用する方法に関する。

【０４２７】これらの典型的方法の一般的な局面は、以
下におよび実施例に記載されている。以下のプロセスの
それぞれの生成物は、次のプロセスに使用する前に、必
要に応じて、分離、単離、および／または精製される。

【０４２８】「処理される（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処
理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ）」などの用語は、接触する、混合する、反応す
る、反応させる、接触させる、および１つ以上の化学物
質が１つ以上の他の化学物質に変換されるように処理さ
れることを示すための当該分野で普通の他の用語を意味
する。これは、「化合物１を化合物２で処理する」が、
「化合物１を化合物２と反応させる」、「化合物１を化
合物２と接触させる」、「化合物１が化合物２と反応す
る」、および化合物１が化合物２と「処理される」、
「反応する」、「反応させる」などのことを正当に示す
有機合成の技術分野で普通の他の表現と同義語であるこ
とを意味する。

【０４２９】「処理する」とは、有機化合物が反応する
正当なおよび普通の様式を示す。通常の濃度（０．０１
Ｍ〜１０Ｍ、代表的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１
００℃〜２５０℃、代表的には−７８℃〜１５０℃、よ
り代表的には−７８℃〜１００℃、さらにより代表的に
は０℃〜１００℃）、反応容器（代表的には、ガラス、
プラスチック、金属）、溶媒、圧力、大気（代表的に
は、酸素および水に不感応性反応用の空気あるいは酸素
または水に感応性用の窒素またはアルゴン）などが、他
に指示がなければ意図される。有機合成の技術分野で公
知の同様の反応の知見が、所定のプロセスで「処理す
る」ための条件および装置を選択することにおいて用い
られる。特に、有機合成の分野の当業者は、この技術分
野の知見に基づいて、記載されたプロセスの化学反応を
成功裏に行うことを正当に予測する条件および装置を選
択する。

【０４３０】（プロセスＡ、スキーム３６）シキミ酸を
用いて以下のプロセスにより化合物２７０を調製する。

【０４３１】シキミ酸のｃｉｓ−４，５−ジオール機能
は、これらの２つの機能性の選択的保護により炭素１で
カルボン酸と区別される。代表的には、ｃｉｓ−４，５
−ジオール機能は環状ケタールとして保護され、そして
カルボン酸機能はエステルとして保護される。

【０４３２】Ｒ₅₀は、上記引用されたＧｒｅｅｎｅの文
献に記載されるような酸不安定性１，２−ジオール保護
基であり、代表的には環状ケタールまたはアセタール、
より代表的にはシクロヘキサノンまたはアセトンのケタ
ールである。Ｒ₅₁は、上記引用されたＧｒｅｅｎｅの文
献に記載されるような酸安定性カルボン酸保護基であ
り、代表的には、表２のグループ２〜７、９〜１０、１
５、または１００〜６６０として示されるような１〜１
２個の炭素原子の直鎖、分枝、または環状のアルキル、
アルケニル、またはアルキニル、より代表的には表２の
グループ２〜５、９、または１００〜３５８として示さ
れるような１〜８個の炭素原子の直鎖または分枝のアル
キル、さらにより代表的には表２のグループ２〜５、
９、または１００〜１４１として示されるような１〜６
個の炭素原子の直鎖または分枝のアルキルであり、さら
により代表的には、Ｒ₅₁はメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−
ブチル、またはｔ−ブチルである。

【０４３３】シキミ酸を反応させて、カルボン酸をＲ₅₁
基で保護し、そしてｃｉｓ−４，５−ジオールをＲ₅₀基
で保護する。代表的には、シキミ酸は、アルコール（例
えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ま
たはｉ−プロパノール）、および酸触媒（例えば、鉱酸
またはスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸））で処理さ
れ、次いで、アセトンまたはシクロヘキサノンのような
対応するケトンまたはアルデヒドの存在下で、２，２−
ジメトキシ−プロパンまたは１，１−ジメトキシ−シク
ロヘキサンのようなケトンまたはアルデヒドのジアルキ
ルケタールまたはアセタールで処理される。必要に応じ
て、アルコールおよび酸触媒処理の生成物は、ジアルキ
ルケタールまたはアセタールでの処理前に、分離、単
離、および／または精製される。あるいは、シキミ酸は
ＣＨ₂Ｎ₂で処理される。

【０４３４】代表的には、このプロセスは、シキミ酸を
アルカノールおよびスルホン酸で処理する工程、次いで
ジェミナル−ジアルコキシアルカンまたはジェミナルジ
アルコキシシクロアルカンおよびアルカノンまたはシク
ロアルカノンで処理して化合物２７０を形成する工程を
包含する。より代表的には、このプロセスは、シキミ酸
をアルカノールおよびスルホン酸で処理する工程；過剰
のアルカノールをエバポレートして残渣を形成する工
程；この残渣をジェミナル−ジアルコキシアルカンまた
はジェミナル−ジアルコキシシクロアルカンおよびアル
カノンまたはシクロアルカノンで処理して化合物２７０
を形成する工程を包含する。さらにより代表的には、こ
のプロセスは、シキミ酸をメタノールおよびパラ−トル
エンスルホン酸で処理する工程；過剰のメタノールをエ
バポレートして残渣を形成する工程；この残渣を２，２
−ジメトキシプロパンおよびアセトンで処理して化合物
２７０を形成する工程を包含する。

【０４３５】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例５５に示す。

【０４３６】（プロセスＢ、スキーム３６）化合物２７
０を用いて以下のプロセスにより化合物２７１を調製す
る。

【０４３７】３位のヒドロキシ基を活性化する、代表的
には、置換反応のために活性化する。より代表的には、
４位のアルコールと一緒にエポキシド環形成置換のため
に活性化する。

【０４３８】Ｒ₅₂はアルコール活性化基であり、代表的
には置換反応のための活性化基である。より代表的に
は、４位のアルコールと一緒にエポキシド環形成置換の
ための活性化基である。このような基には、スルホン酸
エステル、代表的にはメタンスルホン酸エステル、ベン
ゼンスルホン酸エステルまたはトルエンスルホン酸エス
テルのような当該技術分野で代表的な基が挙げられる。
１つの実施態様では、Ｒ ₅₂は、Ｏ（すなわち、−Ｏ
Ｒ₅₂）とともに、当該技術分野で普通の脱離基である。

【０４３９】代表的には、このプロセスは、化合物２７
０を酸ハライドで処理して化合物２７１を形成する工程
を包含する。より代表的には、このプロセスは、適切な
溶媒中で化合物２７０をスルホン酸ハライドで処理して
化合物２７１を形成する工程を包含する。さらにより代
表的には、このプロセスは、適切な溶媒（例えば、アミ
ン）中で、必要に応じてハロアルカンのような共溶媒の
存在下で、化合物２７０をスルホン酸ハライドで処理し
て化合物２７１を形成する工程を包含する。なおより代
表的には、このプロセスは、トリエチルアミン／ジクロ
ロメタン中で、化合物２７０をスルホニルクロリドで処
理して化合物２７１を形成する工程を包含する。

【０４４０】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例５６に示す。

【０４４１】（プロセスＣ、スキーム３６）化合物２７
１を用いて以下のプロセスにより化合物２７２を調製す
る。

【０４４２】４位および５位でのヒドロキシ基に対する
酸不安定性保護基（Ｒ₅₀）が除去される。代表的には、
塩基不安定性カルボン酸保護基（例えば、Ｒ₅₁）または
ヒドロキシ活性化基（例えば、Ｒ₅₂）を実質的に除去す
ることなく、Ｒ₅₀は除去される。さらにより代表的に
は、Ｒ₅₀は酸性条件下で切り離される。

【０４４３】代表的には、このプロセスは、化合物２７
１をプロトン性溶媒で、より代表的には、上記のような
酸触媒の存在下で処理する工程を包含する。さらにより
詳細には、このプロセスは、化合物２７１を上記のよう
なアルカノールおよび上記のような酸触媒で処理する工
程を包含する。なおより代表的には、このプロセスは、
化合物２７１をメタノールおよびパラ−トルエンスルホ
ン酸で処理して化合物２７２を製造する工程を包含す
る。

【０４４４】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例５７に示す。

【０４４５】（プロセスＤ、スキーム３６）化合物２７
２を用いて以下のプロセスにより化合物２７３を調製す
る。

【０４４６】化合物２７２の３位の活性化ヒドロキシ基
は、化合物２７２の４位のヒドロキシにより置換され
て、エポキシド化合物２７３を製造する。代表的には、
この置換は、適切な塩基、より代表的にはＤＢＵまたは
ＤＢＮのようなアミン塩基により触媒される。

【０４４７】代表的には、このプロセスは、化合物２７
２を塩基性触媒で、必要に応じて、適切な溶媒の存在下
で処理する工程を包含する。さらにより詳細には、この
プロセスは、ジエチルエーテルまたはＴＨＦのような極
性の非プロトン性溶媒中で、化合物２７２をアミン塩基
で処理する工程を包含する。なおより代表的には、この
プロセスは、化合物２７２をＴＨＦ中でＤＢＵで処理し
て化合物２７３を製造する工程を包含する。

【０４４８】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例５８に示す。

【０４４９】（プロセスＥ、スキーム３７）キナ酸を用
いて以下のプロセスにより化合物２７４を調製する。

【０４５０】キナ酸のｃｉｓ−４，５−ジオール機能
は、これらの２つの機能性の選択的保護により炭素１で
カルボン酸と区別される。代表的には、ｃｉｓ−４，５
−ジオール機能は環状ケタールとして保護され、そして
カルボン酸機能は３位のヒドロキシ基とともにラクトン
として保護される。

【０４５１】Ｒ₅₀は、上記の通りである。

【０４５２】代表的には、このプロセスは、必要に応じ
て上記のように酸触媒の存在下で、上記のようにジェミ
ナル−ジアルコキシアルカンまたはジェミナルジアルコ
キシシクロアルカン、および上記のようにアルカノンま
たはシクロアルカノンでキニン酸を処理して化合物２７
４を形成する工程を包含する。より代表的には、このプ
ロセスは、キナ酸をジェミナル−ジアルコキシアルカン
またはジェミナル−ジアルコキシシクロアルカン、アル
カノンまたはシクロアルカノン、および酸触媒で処理し
て化合物２７０を形成する工程を包含する。さらにより
代表的には、このプロセスは、キナ酸を２，２−ジメト
キシプロパン、アセトン、およびパラ−トルエンスルホ
ン酸で処理して化合物２７４を形成する工程を包含す
る。

【０４５３】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例１０１に示す。

【０４５４】（プロセスＦ、スキーム３７）化合物２７
４を用いて以下のプロセスにより化合物２７５を調製す
る。

【０４５５】ラクトンは、開環されて化合物２７５を形
成する。代表的には、ラクトンは開環されて１位に保護
されたカルボン酸および３位に遊離のヒドロキシを製造
する。より代表的には、ラクトンは塩基性条件下で開環
されて、１位にカルボン酸を保護したＲ₅₁および３位に
遊離のヒドロキシ基を製造する。

【０４５６】Ｒ₅₁は、上記の通りである。

【０４５７】代表的には、化合物２７４は、適切なプロ
トン性溶媒中で適切な塩基で処理される。より代表的に
は、化合物２７５は、上記のようなアルカノール中で、
金属アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムアルコキシ
ド、カリウムアルコキシド、またはリチウムアルコキシ
ド）で処理される。さらにより代表的には、化合物２７
４はＭｅＯＨ中でＮａＯＭｅで処理されて化合物２７５
を製造する。

【０４５８】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例１０２に示す。

【０４５９】（プロセスＧ、スキーム３７）化合物２７
５を用いて以下のプロセスにより化合物２７６を調製す
る。

【０４６０】３位のヒドロキシ基が活性化され、代表的
には置換反応のために活性化される。より代表的には、
４位のアルコールと一緒にエポキシド環形成置換のため
に活性化される。

【０４６１】Ｒ₅₂はアルコール活性化基であり、代表的
には置換反応のための活性化基であり、より代表的には
４位のアルコールと一緒にエポキシド環形成置換するた
めの活性化基である。このような基には、スルホン酸エ
ステル、代表的にはメタンスルホン酸エステル、ベンゼ
ンスルホン酸エステルまたはトルエンスルホン酸エステ
ルのような当該技術分野で代表的な基が挙げられる。１
つの実施態様では、Ｒ ₅₂は、Ｏ（すなわち、−ＯＲ₅₂）
とともに、当該技術分野で普通の脱離基である。

【０４６２】代表的には、このプロセスは、化合物２７
５を酸ハライドで処理して化合物２７６を形成する工程
を包含する。より代表的には、このプロセスは、適切な
溶媒中で化合物２７５をスルホン酸ハライドで処理して
化合物２７６を形成する工程を包含する。さらにより代
表的には、このプロセスは、適切な溶媒（例えば、アミ
ン）中で、必要に応じてハロアルカンのような共溶媒の
存在下で、化合物２７５をスルホン酸ハライドで処理し
て化合物２７６を形成する工程を包含する。なおより代
表的には、このプロセスは、ピリジンジクロロメタン中
で、化合物２７５をｐ−トルエンスルホニルクロリドで
処理して化合物２７６を形成する工程を包含する。

【０４６３】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例１０３に示す。

【０４６４】（プロセスＨ、スキーム３７）化合物２７
６を用いて以下のプロセスにより化合物２７２を調製す
る。

【０４６５】１位のヒドロキシ基が脱離され、そしてｃ
ｉｓ−４，５−ジオール保護基が除去される。１位のヒ
ドロキシ基が脱離されて１位と６位との間にオレフィン
結合を形成し、そしてｃｉｓ−４，５−ジオール保護基
が除去されてｃｉｓ−４，５−ジオールを再生する。

【０４６６】代表的には、このプロセスは、化合物２７
６を適切な脱水剤（例えば、鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄）
またはＳＯ₂Ｃｌ₂）で処理する工程を包含する。より代
表的には、化合物２７６は、ＳＯ₂Ｃｌ₂で処理され、次
いで、必要に応じて酸触媒の存在下で、アルカノールで
処理される。さらにより代表的には、化合物２７６は、
適切な極性の非プロトン性溶媒（例えば、アミン）中
で、ＳＯ₂Ｃｌ₂で処理されてオレフィンを形成し；この
オレフィンは上記のようなアルカノール、および上記の
ような酸触媒で処理されて化合物２７２を形成する。よ
り代表的にはなお、化合物２７６は、ピリジン／ＣＨ₂
Ｃｌ₂中で、−１００℃と０℃との間、代表的には−１
００℃と−１０℃との間、より代表的には−７８℃の温
度でＳＯ₂Ｃｌ₂で処理されてオレフィンを形成し；この
オレフィンはメタノールおよびパラ−トルエンスルホン
酸で処理されて化合物２７２を形成する。

【０４６７】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例１０４に示す。

【０４６８】（プロセスＩ、スキーム３８）化合物２７
３を用いて以下のプロセスにより化合物２７７を調製す
る。

【０４６９】５位のヒドロキシ基は保護されている。代
表的には、保護基は酸不安定性ヒドロキシ保護である。
より代表的には、保護基は、隣接するヒドロキシ基への
転位を妨げる。

【０４７０】Ｒ₅₃は、上記引用されたＧｒｅｅｎｅの文
献に記載されるような酸不安定性ヒドロキシ保護基であ
る。より代表的には、Ｒ₅₃は、酸開裂性エーテルであ
り、さらに代表的には、Ｒ₅₃はメトキシメチル（ＭＯ
Ｍ、ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−）である。

【０４７１】代表的には、このプロセスは、化合物２７
３をＧｒｅｅｎｅに記載されるようなヒドロキシ保護基
試薬で処理する工程を包含する。より代表的には、この
プロセスは、適切な溶媒（例えば、極性の非プロトン性
溶媒）中で、メトキシメチルクロリド（ＭＯＭクロリ
ド、ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃｌ）のような置換または非置
換のハロアルカンまたはアルケンで化合物２７３を処理
する工程を包含する。さらにより代表的には、このプロ
セスは、アミン溶媒中で、化合物２７３をＭＯＭクロリ
ドで処理する工程を包含する。さらにより代表的には、
このプロセスは、ジイソプロピルエチルアミン中で、化
合物２７３をＭＯＭクロリドで処理する工程を包含す
る。

【０４７２】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例５９に示す。

【０４７３】（プロセスＪ、スキーム３８）化合物２７
７を用いて以下のプロセスにより化合物２７８を調製す
る。

【０４７４】３位および４位のエポキシドは開環され
て、アジ化物を形成する。より代表的には、３位および
４位のエポキシドは開環されて、３−アジド−４−ヒド
ロキシ化合物２７８を形成する。

【０４７５】代表的には、このプロセスは、適切な溶媒
中で、化合物２７７をアジ化物塩で処理する工程を包含
する。より代表的には、このプロセスは、極性のプロト
ン性溶媒（例えば、アルカノールまたは水）中で、化合
物２７７をアジ化ナトリウムおよび弱塩基（例えば、ア
ンモニウムハライド）で処理する工程を包含する。さら
により代表的には、このプロセスは、水／メタノール溶
液中で、化合物２７７をアジ化ナトリウムおよび塩化ア
ンモニウムで処理して、化合物２７８を製造する工程を
包含する。

【０４７６】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例６０に示す。

【０４７７】（プロセスＫ、スキーム３８）化合物２７
８を用いて以下のプロセスにより化合物２７９を調製す
る。

【０４７８】化合物２７８の４位のヒドロキシ基は３−
アジド基により置換されてアジリジン化合物２７９を形
成する。

【０４７９】代表的には、このプロセスは、化合物２７
８を上記のヒドロキシ活性化基、オルガノホスフィンお
よび塩基で処理する工程を包含する。より代表的には、
このプロセスは、化合物２７８を上記のようなスルホン
酸ハライドで処理して活性化ヒドロキシ化合物を形成す
る工程、この活性化ヒドロキシ化合物をトリフェニルホ
スフィンのようなトリアルキルまたはトリアリールホス
フィンで処理してホスホニウム塩を形成する工程、およ
びこのホスホニウム塩をアミンのような塩基で処理して
化合物２７９を形成する工程を包含する。さらに代表的
には、このプロセスは、化合物２７８をメシルクロリド
で処理して活性化ヒドロキシ化合物を形成する工程、こ
の活性化ヒドロキシ化合物をトリフェニルホスフィンで
処理してホスホニウム塩を形成する工程、およびこのホ
スホニウム塩をトリエチルアミンおよびＨ₂Ｏで処理し
て化合物２７９を形成する工程を包含する。

【０４８０】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例６１および６２に示す。

【０４８１】（プロセスＬ、スキーム３８）化合物２７
９を用いて以下のプロセスにより化合物２８０を調製す
る。

【０４８２】アジリジン化合物２７９はアジ化物で開環
されてアジドアミン２８０を形成する。

【０４８３】代表的には、このプロセスは、適切な溶媒
中で、化合物２７９をアジ化物塩で処理する工程を包含
する。より代表的には、このプロセスは、極性の非プロ
トン性溶媒（例えば、エーテル、アミン、またはアミ
ド）中で、化合物２７９をアジ化ナトリウムおよび弱塩
基（例えば、アンモニウムハライド）で処理する工程を
包含する。さらにより代表的には、このプロセスは、Ｄ
ＭＦ溶液中で、化合物２７９をアジ化ナトリウムおよび
塩化アンモニウムで処理して化合物２８０を製造する工
程を包含する。

【０４８４】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例６３に示す。

【０４８５】（プロセスＭ、スキーム３８）化合物２８
０を用いて以下のプロセスにより化合物２８１を調製す
る。

【０４８６】５位の保護されたヒドロキシ基は４位のア
ミンにより置換されてアジリジン２８１を形成する。代
表的には、アジリジン２８１は酸不安定性基で置換さ
れ、より代表的には、アジリジン活性化基で置換され
る。

【０４８７】Ｒ₅₄は、酸不安定性基であり、代表的には
上記引用されたＧｒｅｅｎｅの文献に記載されるような
酸不安定性アミン保護基である。より代表的には、Ｒ₅₄
は、アジリジン活性化基であり、さらに代表的には、酸
で触媒される開環反応に対してアジリジンを活性化し得
る基である。代表的には、Ｒ₅₄基は、１〜１２個の炭素
の直鎖または分枝鎖の１−オクソ−アルク−１−イル基
を例として包含するがこれらに限定されない：ここで、
アルキル部分は、１〜１１個の炭素の直鎖または分枝鎖
アルキル基（例えば、ＣＨ₃（ＣＨ₂）_zＣ（Ｏ）−、ｚ
は０〜１０の整数、すなわち、アセチルＣＨ₃Ｃ（Ｏ）
−など）、置換メチル（例えば、トリフェニルメチル、
Ｐｈ₃Ｃ−、トリチル、Ｔｒ）、あるいは、ＢＯＣまた
はＣｂｚなどのカルバメート、またはスルホネート（例
えば、メチルスルホネートのようなアルキルスルホネー
ト）である。より代表的には、Ｒ₅₄基は、トリフェニル
メチルおよび１〜８個の炭素原子、さらにより代表的に
は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子、さら
により代表的には、２または３個の炭素原子の１−オク
ソ−アルク−１−イル基を包含する。

【０４８８】代表的には、このプロセスは、化合物２８
０を脱保護剤で処理し、Ｒ₅₃基を除去する工程を包含
し、Ｒ₅₃基は、Ｇｒｅｅｎｅに記載されるようなＲ₅₄生
成試薬（アセチルクロリドのようなＲ₅₄−ハライド、ま
たはＴｒ−Ｃｌ、あるいは無水酢酸のようなＲ₅₄−Ｏ−
Ｒ₅₄）、およびスキーム３６のプロセスＢに記載されて
いるようなヒドロキシ活性化基である。より代表的に
は、このプロセスは、必要に応じて上記の酸触媒の存在
下で、化合物２８０を極性のプロトン性溶媒で処理して
第１の中間体を形成する工程；極性の非プロトン性溶媒
（例えば、アミン）中で、この第１の中間体をＴｒ−Ｃ
ｌで処理して第２の中間体を形成する工程；および、極
性の非プロトン性溶媒中で、この第２の中間体を、メシ
ルクロリドまたはパラトルエンスルホニルクロリドのよ
うなスルホン酸ハライドで処理して化合物２８１を製造
する工程を包含する。さらにより代表的には、このプロ
セスは、化合物２８０をメタノールおよびＨＣｌで処理
して第１の中間体を形成する工程；この第１の中間体を
Ｔｒ−Ｃｌおよびトリエチルアミンで処理して第２の中
間体を形成する工程；およびこの第２の中間体をメシル
クロリドおよびトリエチルアミンで処理して化合物２８
１を製造する工程を包含する。

【０４８９】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例６４に示す。

【０４９０】（プロセスＮ、スキーム３９）化合物２８
１を用いて以下のプロセスにより化合物２８２を調製す
る。

【０４９１】アジリジン２８１は開環されて、そして得
られるアミンはＲ₅₅基で置換されて化合物２８２を形成
する。代表的には、アジリジン２８１は酸で触媒される
開環反応により開環されて、そして得られるアミンはア
シル化される。

【０４９２】Ｒ₅₅は上記で定義されたようにＷ₃であ
る。代表的には、Ｒ₅₅は−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅である。より代
表的には、Ｒ₅₅は−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁である。さらにより代
表的には、Ｒ₅₅は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃である。

【０４９３】Ｒ₅₆は上記で定義されたようにＵ₁であ
る。代表的には、Ｒ₅₆はＷ₆−Ｏ−、Ｗ ₆−Ｓ−、または
Ｗ₆−Ｎ（Ｈ）−である。より代表的には、Ｒ₅₆はＲ₅−
Ｏ−、Ｒ₅−Ｓ−、またはＲ₅−Ｎ（Ｈ）−であり、さら
により代表的には、Ｒ₅₆はＲ₅−Ｏ−であり、なおさら
に代表的には、Ｒ₅₆はＲ₁−Ｏ−である。

【０４９４】代表的には、このプロセスは、化合物２８
１を酸触媒および式Ｗ₆−Ｘ₁−Ｈの化合物（ここで、Ｘ
₁はアミン中間体を形成するように上記で定義されてい
る）で処理する工程；および、このアミン中間体を式Ｗ
₃−Ｘ₁−Ｗ₃、Ｗ₃−Ｘ₁₀の化合物（ここで、Ｘ₁₀は脱離
基である）で処理して化合物２８２を形成する工程を包
含する。酸触媒は、代表的には、当該技術分野で通常の
Ｌｅｗｉｓ酸触媒であり、例えば、ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ、Ｔ
ｉＣｌ₃、ＴＭＳＯＴｆ、ＳｍＩ₂（ＴＨＦ）₂、ＬｉＣ
ｌＯ₄、Ｍｇ（ＣｌＯ₄）₂、Ｌｎ（ＯＴｆ）₃（ここでＬ
ｎ＝Ｙｂ、Ｇｄ、Ｎｄ）、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）₄、Ａｌ
Ｃｌ₃、ＡｌＢｒ₃、ＢｅＣｌ₂、ＣｄＣｌ ₂、ＺｎＣ
ｌ₂、ＢＦ₃、ＢＣｌ₃、ＢＢｒ₃、ＧａＣｌ₃、ＧａＢ
ｒ₃、ＴｉＣｌ₄、ＴｉＢｒ₄、ＺｒＣｌ₄、ＳｎＣｌ₄、
ＳｎＢｒ₄、ＳｂＣｌ₅、ＳｂＣｌ₃、ＢｉＣｌ₃、ＦｅＣ
ｌ₃、ＵＣｌ₄、ＳｃＣｌ₃、ＹＣｌ₃、ＬａＣｌ₃、Ｃｅ
Ｃｌ₃、ＰｒＣｌ₃、ＮｄＣｌ₃、ＳｍＣｌ₃、ＥｕＣ
ｌ₃、ＧｄＣｌ₃、ＴｂＣｌ₃、ＬｕＣｌ₃、ＤｙＣｌ₃、
ＨｏＣｌ₃、ＥｒＣｌ₃、ＴｍＣｌ₃、ＹｂＣｌ₃、ＺｎＩ
₂、Ａｌ（ＯＰｒⁱ）₃、Ａｌ（ａｃａｃ）₃、ＺｎＢ
ｒ₂、およびＳｎＣｌ₄である。Ｘ₁は、代表的には、−
Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−である。Ｘ₁₀は、代
表的には、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのようなハライドであ
る。より代表的には、このプロセスは、化合物２８１を
式Ｒ₅−ＯＨ、Ｒ₅−ＳＨ、またはＲ₅−ＮＨ₂の化合物、
およびＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏで処理して中間体を形成する工
程；および、この中間体をアルカノン酸無水物で処理し
て化合物２８２を形成する工程を包含する。さらにより
代表的には、このプロセスは、化合物２８１を式Ｒ₅−
ＯＨの化合物およびＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏで処理して中間体を
形成する工程；および、この中間体を置換または非置換
無水酢酸で処理して化合物２８２を形成する工程を包含
する。式Ｒ₅−ＯＨの典型的化合物は、表２のグループ
２〜７、９〜１０、１５、および１００〜６６０（ここ
でＱ₁は−ＯＨである）により記載される化合物を包含
する。式Ｒ₅−ＯＨのさらに典型的化合物は、以下の表
２５に示される化合物（それらのＣｈｅｍｉｃａｌ Ａ
ｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ
Ｎｕｍｂｅｒとともに）および表２６に示される化合物
（それらのＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓ
ｅｒｖｉｃｅ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｕｍｂｅｒ、およ
びＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ
ＰｒｏｄｕｃｔＮｕｍｂｅｒとともに）である。式Ｒ
₅−ＯＨのより代表的な典型的な化合物は、表２のグル
ープ２〜５、９、および１００〜１４１（ここでＱ₁は
−ＯＨである）により記載される化合物である。

【０４９５】プロセスＮ、スキーム３９の他の実施態様
では、Ｒ₅₅はＨである。

【０４９６】代表的には、このプロセスの実施態様は、
化合物２８１を酸触媒および式Ｒ₅₆−Ｘ₁−Ｈの化合物
（ここで、Ｘ₁はアミン中間体を形成するように上記で
定義されている）で処理して化合物２８２を形成する工
程を包含する。酸触媒およびＸ ₁は上記のとおりであ
る。より代表的には、このプロセスは、化合物２８１を
式Ｒ₅−ＯＨ、Ｒ₅−ＳＨ、またはＲ₅−ＮＨ₂の化合物、
およびＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏで処理して化合物２８２を形成す
る工程を包含する。さらにより代表的には、このプロセ
スは、化合物２８１を式Ｒ₅−ＯＨの化合物およびＢＦ₃
・Ｅｔ₂Ｏで処理して化合物２８２を形成する工程を包
含する。式Ｒ₅−ＯＨの典型的化合物は上記のとおりで
ある。

【０４９７】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例６５、８６、９２、および９５に示す。

【０４９８】（プロセスＯ、スキーム３９）化合物２８
２を用いて以下のプロセスにより化合物２８３を調製す
る。

【０４９９】アジ化物化合物２８２は還元されてアミノ
化合物２８３を形成する。

【０５００】代表的には、このプロセスは、化合物２８
２を還元剤で処理して化合物２８３を形成する工程を包
含する。より代表的には、このプロセスは、化合物２８
２を水素ガスおよび触媒（例えば、炭素上の白金または
リンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒）、あるいは還元剤
（例えば、上記のトリアルキルホスフィンまたはトリア
リールホスフィン）で処理する工程を包含する。さらに
より代表的には、このプロセスは、水／ＴＨＦ中で化合
物２８２をトリフェニルホスフィンで処理して化合物２
８３を形成する工程を包含する。

【０５０１】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例８７、９３、および９６に示す。

【０５０２】（プロセスＰ、スキーム３９）化合物２８
３を用いて以下のプロセスにより化合物２８４を調製す
る。

【０５０３】カルボン酸保護基が除去される。

【０５０４】代表的には、このプロセスは、化合物２８
３を塩基で処理する工程を包含する。より代表的には、
このプロセスは、非プロトン性の極性溶媒のような適切
な溶媒中で、化合物２８３を金属水酸化物で処理する工
程を包含する。さらにより代表的には、このプロセス
は、ＴＨＦ中で化合物２８３を水酸化カリウム水溶液で
処理して化合物２８４を製造する工程を包含する。

【０５０５】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例８８、９４、および９７に示す。

【０５０６】（プロセスＱ、スキーム４０）化合物２８
３を用いて以下のプロセスにより化合物２８５を調製す
る。

【０５０７】アミンは保護されたグアニジンに変換され
る。

【０５０８】Ｒ₅₇は、ＢＯＣまたはＭｅのような当該技
術分野で通常のグアニジン保護基である。

【０５０９】代表的には、このプロセスは、化合物２８
３を当該技術分野で通常のグアニジル化試薬で処理する
工程を包含する。典型的試薬は、Ｂｉｓ−ＢＯＣ Ｔｈ
ｉｏ−Ｕｒｅａアミノイミノメタンスルホン酸（Ｋｉｍ
ら；「Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．」２９（２６）：３１８３
−３１８６（１９８８）および１−グアニルピラゾール
（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、「Ｔｅｔ． Ｌｅｔ
ｔ．」３４（２１）：３３８９−３３９２（１９９３）
を包含する。より代表的には、このプロセスは、化合物
２８３をＢｉｓ−ＢＯＣ Ｔｈｉｏ−Ｕｒｅａ酸で処理
して化合物２８５を形成する工程を包含する。さらによ
り代表的には、このプロセスは、化合物２８３をＢｉｓ
−ＢＯＣ Ｔｈｉｏ−Ｕｒｅａ酸およびＨｇＣｌ₂で処
理して化合物２８５を形成する工程を包含する。

【０５１０】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例６７に示す。プロセスＲ、スキーム４０ 化合物２８５を用いて以下のプロセスにより化合物２８
６を調製する。

【０５１１】カルボン酸保護基およびグアニジン保護基
が除去される。

【０５１２】代表的には、このプロセスは、化合物２８
５を塩基で処理する工程；次いで上記のように酸で処理
する工程を包含する。より代表的には、このプロセス
は、上記のように化合物２８５を金属水酸化物で処理し
て中間体を形成する工程；および、この中間体を酸で処
理して化合物２８６を形成する工程を包含する。さらに
より代表的には、このプロセスは、化合物２８５を水酸
化カリウム水溶液およびＴＨＦで処理して中間体を形成
する工程；および、この中間体をＴＦＡで処理して化合
物２８６を形成する工程を包含する。

【０５１３】（プロセスＳ、スキーム４０．１）化合物
２８７を用いて以下のプロセスにより化合物２８８を調
製する。

【０５１４】化合物２８７および２８８のＥ₁、Ｊ₁、お
よびＪ₂は上記のとおりである。代表的には、Ｅ₁は上記
のように−ＣＯ₂Ｒ₅₁である。代表的には、Ｊ₁は、Ｈ、
Ｆ、またはメチルであり、より代表的には、Ｈである。
代表的には、Ｊ₂はＨあるいは１〜６個の炭素原子の直
鎖または分枝鎖アルキルであり、より代表的には、Ｈ、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｉ−プロピルで
あり、さらにより代表的には、Ｈである。

【０５１５】Ｒ₆₀およびＲ₆₁は、化合物２８８のアジリ
ジン環を置換したＲ₆₃（以下で定義される）を形成する
ように反応し得る基である。代表的には、Ｒ₆₀またはＲ
₆₁の一方は、一級または二級アミン、あるいは一級また
は二級アミンへ変換され得る基である。Ｒ₆₀およびＲ₆₁
についてのこのような基は、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ
_6b）、−Ｎ（Ｒ_6b）₂、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ₁）、−Ｎ
（Ｒ₁）（Ｒ_6b）、および−Ｎ₃が例として包含されるが
これらに限定されない。Ｒ₆₀およびＲ₆₁の他方は、代表
的には、一級または二級アミンにより置換されてアジリ
ジンを形成し得る基である。このような基は、以下の例
により包含されるがこれらに限定されない：−ＯＨ、−
ＯＲ_6a、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩ。代表的には、Ｒ₆₀およ
びＲ₆₁は、トランスの立体配置にある。より代表的に
は、Ｒ₆₀は、一級または二級アミン、あるいは一級また
は二級アミンへ変換され得る基であり、そしてＲ₆₁は、
一級または二級アミンにより置換されてアジリジンを形
成し得る基である。さらにより代表的には、Ｒ₆₀は、β
−アジドまたはβ−ＮＨ₂、そしてＲ₆₁は、α−ＯＨ、
α−ＯＭｅｓｙｌ、またはα−ＯＴｏｓｙｌである。

【０５１６】Ｒ₆₂は以下のプロセスＵ、スキーム４０．
１に記載される。

【０５１７】このプロセスは、化合物２８７を処理して
化合物２８８を形成する工程を包含する。これは、代表
的には、Ｒ₆₁をＲ₆₀により置換するために化合物２８７
を処理する工程により達成される。より代表的には、化
合物２８７は、Ｒ₆₀による置換に対してＲ₆₁を活性化す
るように処理される。さらにより代表的には、化合物２
８７は、Ｒ₆₀による置換に対してＲ₆₁を活性化するよう
に処理され、そしてＲ ₆₁による置換に対してＲ₆₀が活性
化される。Ｒ₆₀およびＲ₆₁の両方が活性化される場合、
この活性化は同時または連続的に行われ得る。この活性
化が連続的に行われる場合、これは任意の順序で行われ
得、代表的には、Ｒ₆₁の活性化がＲ₆₀の活性化の先に行
われる。

【０５１８】Ｒ₆₀による置換に対するＲ₆₁の活性化は、
代表的には、化合物２８７をメシルクロリドまたはトシ
ルクロリドのようなヒドロキシ活性化試薬で処理するこ
とにより達成される。Ｒ₆₁による置換に対するＲ₆₀の活
性化は、代表的には、化合物２８７を処理して一級また
は二級アミンを形成し、そしてこのアミンを塩基で処理
することにより達成される。例としてでありこれに限定
されないが、化合物２８７は、アジ化物をアミンに還元
し得る還元剤および塩基で処理される。

【０５１９】このプロセスの１つの実施態様では、化合
物２８７は、Ｒ₆₁活性化試薬、およびＲ₆₀活性化試薬で
処理されて化合物２８８を製造する。他の実施態様で
は、化合物２８７は、適切な溶媒中で、Ｒ₆₁活性化試
薬、およびＲ₆₀活性化試薬で処理されて化合物２８８を
製造する。他の実施態様では、化合物２８７は、Ｒ₆₁活
性化試薬、Ｒ₆₀活性化試薬、および塩基で処理されて化
合物２８８を製造する。他の実施態様では、化合物２８
７は、適切な溶媒中で、Ｒ₆₁活性化試薬、Ｒ₆₀活性化試
薬、および塩基で処理されて化合物２８８を製造する。
他の実施態様では、Ｒ₆₀がアジ化物である化合物２８７
は、Ｒ₆₁活性化試薬、およびアジ化物還元試薬で処理さ
れて化合物２８８を製造する。他の実施態様では、Ｒ₆₀
がアジ化物である化合物２８７は、適切な溶媒中で、Ｒ
₆₁活性化試薬、およびアジ化物還元試薬で処理されて化
合物２８８を製造する。他の実施態様では、Ｒ₆₀がアジ
化物である化合物２８７は、Ｒ₆₁活性化試薬、アジ化物
還元試薬、および塩基で処理されて化合物２８８を製造
する。他の実施態様では、Ｒ₆₀がアジ化物である化合物
２８７は、適切な溶媒中で、Ｒ₆₁活性化試薬、アジ化物
還元試薬、および塩基で処理されて化合物２８８を製造
する。他の実施態様では、Ｒ₆₀がアジ化物であり、かつ
Ｒ₆₁がヒドロキシである化合物２８７は、ヒドロキシ活
性化試薬、およびアジ化物還元試薬で処理されて化合物
２８８を製造する。他の実施態様では、Ｒ ₆₀がアジ化物
であり、かつＲ₆₁がヒドロキシである化合物２８７は、
適切な溶媒中で、ヒドロキシ活性化試薬、およびアジ化
物還元試薬で処理されて化合物２８８を製造する。他の
実施態様では、Ｒ₆₀がアジ化物であり、かつＲ₆₁がヒド
ロキシである化合物２８７は、ヒドロキシ活性化試薬、
アジ化物還元試薬、および塩基で処理されて化合物２８
８を製造する。他の実施態様では、Ｒ₆₀がアジ化物であ
り、かつＲ₆₁がヒドロキシである化合物２８７は、適切
な溶媒中で、ヒドロキシ活性化試薬、アジ化物還元試
薬、および塩基で処理されて化合物２８８を製造する。

【０５２０】このプロセスの典型的実施態様を上記のプ
ロセスＫ、スキーム３８に示す。

【０５２１】（プロセスＴ、スキーム４０．１）化合物
２８８を用いて以下のプロセスにより化合物２８９を調
製する。

【０５２２】Ｒ₆₄は、代表的には、Ｈ、Ｒ_6b、あるいは
ＨまたはＲ_6bに変換され得る基である。より代表的に
は、Ｒ₆₄はＨである。Ｒ₆₅は、代表的には、Ｇ₁または
Ｇ₁に変換され得る基である。より代表的には、Ｒ
₆₅は、−Ｎ₃、−ＣＮ、または−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₂であ
る。より代表的には、Ｒ₆₅は、−Ｎ₃、−ＮＨ₂、−Ｎ
（Ｈ）（Ｒ_6b）、−Ｎ（Ｒ_6b）₂、−ＣＨ₂Ｎ₃、または
−ＣＨ₂ＣＮである。

【０５２３】代表的には、化合物２８８は処理されてア
ミン２８９を形成する。より代表的には、化合物２８８
は、求核剤、代表的には、Ｒ₆₅、Ｒ₆₅のカチオン性塩、
またはＲ₆₅のプロトン化アナログのような窒素求核剤で
処理される（例えば、ＮＨ₃、アジ化物塩（例えば、Ｎ
ａＮ₃、ＫＮ₃など）、ＨＣＮ、シアン化物塩（例えば、
ＮａＣＮ、ＫＣＮなど）、またはシアノアルキル（例え
ば、（ＣＨ₂ＣＮ）^-）の塩（例えば、ＮａＣＨ₂ＣＮ、
ＫＣＨ₂ＣＮなど）の例があるがこれらに限定されな
い）。さらにより代表的には、化合物２８８はアジ化物
塩で処理される。必要に応じて、塩基、代表的にはアン
モニウムハライドのような弱塩基、および溶媒、代表的
にはエーテル、アミン、またはアミドのような極性の非
プロトン性溶媒が用いられる。

【０５２４】１つの実施態様では、化合物２８８は、求
核剤で処理される。他の実施態様では、化合物２８８
は、適切な溶媒中で、求核剤で処理されて化合物２８９
を製造する。他の実施態様では、化合物２８８は、求核
剤および塩基で処理されて化合物２８９を製造する。他
の実施態様では、化合物２８８は、適切な溶媒中で、求
核剤および塩基で処理されて化合物２８９を製造する。
他の実施態様では、化合物２８８は、窒素求核剤で処理
されて化合物２８９を製造する。他の実施態様では、化
合物２８８は、適切な溶媒中で、窒素求核剤で処理され
て化合物２８９を製造する。他の実施態様では、化合物
２８８は、窒素求核剤および塩基で処理されて化合物２
８９を製造する。他の実施態様では、化合物２８８は、
適切な溶媒中で、窒素求核剤および塩基で処理されて化
合物２８９を製造する。他の実施態様では、化合物２８
８は、アジ化物塩で処理されて化合物２８９を製造す
る。他の実施態様では、化合物２８８は、適切な溶媒中
で、アジ化物塩で処理されて化合物２８９を製造する。
他の実施態様では、化合物２８８は、アジ化物塩および
塩基で処理されて化合物２８９を製造する。他の実施態
様では、化合物２８８は、適切な溶媒中で、アジ化物塩
および塩基で処理されて化合物２８９を製造する。

【０５２５】このプロセスの典型的実施態様を上記のプ
ロセスＬ、スキーム３８に示す。

【０５２６】（プロセスＵ、スキーム４０．１）化合物
２８９を用いて以下のプロセスにより化合物２９０を調
製する。

【０５２７】Ｒ₆₂は、アミンと反応して化合物２９０の
アジリジン環が置換されたＲ₆₆（以下で定義されてい
る）を形成し得る基である。代表的には、Ｒ₆₂は、一級
または二級アミンにより置換されてアジリジンを形成し
得る基である。このような基は、−ＯＲ₅₃、−ＯＨ、−
ＯＲ_6a、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩを例として含むがこれら
に限定されない。代表的には、Ｒ₆₂は、４位の窒素に関
してトランスの立体配置にある。より代表的には、Ｒ₆₂
は−ＯＲ₅₃である。

【０５２８】Ｒ₆₄はＨまたはＲ_6bであり、代表的には、
Ｒ₅₄のような酸不安定性保護基である。

【０５２９】Ｒ₆₆はＨ、Ｒ_6b、またはＲ₅₄である。

【０５３０】このプロセスは、化合物２８９を処理して
化合物２９０を形成する工程を包含する。これは、代表
的には、４位でアミンによりＲ₆₂を置換するために化合
物２８９を処理することにより達成される。より代表的
には、化合物２８９は、Ｒ₆₂の置換に対して４位でアミ
ンを活性化するために処理される。さらにより代表的に
は、化合物２８９は、Ｒ₆₂の置換に対して４位でアミン
を活性化するために処理され、そしてＲ₆₂は、４位でア
ミンによる置換に対して活性化される。Ｒ₆₂および４位
でのアミンの両方が活性化される場合、この活性化は同
時または連続的に行われ得る。この活性化が連続的に行
われる場合、それらは任意の順序で行われ得、代表的に
は、Ｒ₆₂の活性化が４位でのアミンの活性化の先に行わ
れる。

【０５３１】４位でアミンによる置換に対するＲ₆₂の活
性化は、代表的には、プロセスＢ、スキーム３６に記載
されたようなヒドロキシ活性化剤で化合物２８９を処理
することにより達成される。必要に応じて、Ｒ₆₂は、活
性化の前に脱保護される。Ｒ ₆₂置換に対する４位でのア
ミンの活性化は、代表的には、化合物２８９を処理して
一級または二級アミンを形成する工程、およびこのアミ
ンを上記プロセスＮ、スキーム３９に記載されたような
酸触媒で処理する工程により達成される。

【０５３２】代表的には、Ｒ₆₂が−ＯＲ₅₃であり、そし
てＲ₆₆がＲ₅₆である場合、このプロセスは、化合物２８
９を脱保護剤で処理して、Ｒ₅₃基、Ｇｒｅｅｎｅに記載
されるようなＲ₅₄保護基試薬（アセチルクロリドのよう
なＲ₅₄−ハライド、またはＴｒ−Ｃｌ、あるいは無水酢
酸のようなＲ₅₄−Ｏ−Ｒ₅₄）、およびプロセスＢ、スキ
ーム３６に記載されているようなヒドロキシ活性化基を
除去する工程を包含する。より代表的には、このプロセ
スは、必要に応じて上記の酸触媒の存在下で、化合物２
８９を極性のプロトン性溶媒で処理して第１の中間体を
形成する工程；極性の非プロトン性溶媒（例えば、アミ
ン）中で、この第１の中間体をＴｒ−Ｃｌで処理して第
２の中間体を形成する工程；および、極性の非プロトン
性溶媒（例えば、アミン）中で、この第２の中間体を、
メシルクロリドまたはパラトルエンスルホニルクロリド
のようなスルホン酸ハライドで処理して化合物２９０を
製造する工程を包含する。さらにより代表的には、この
プロセスは、化合物２８９をメタノールおよびＨＣｌで
処理して第１の中間体を形成する工程；この第１の中間
体をＴｒ−Ｃｌおよびトリエチルアミンで処理して第２
の中間体を形成する工程；およびこの第２の中間体をメ
シルクロリドおよびトリエチルアミンで処理して化合物
２９０を製造する工程を包含する。

【０５３３】１つの実施態様では、化合物２８９は、酸
触媒で処理されて化合物２９０を製造する。他の実施態
様では、化合物２８９は、適切な溶媒中で、酸触媒で処
理されて化合物２９０を製造する。他の実施態様では、
化合物２８９は、ヒドロキシ活性化剤および酸触媒で処
理されて化合物２９０を製造する。他の実施態様では、
化合物２８９は、適切な溶媒中で、ヒドロキシ活性化剤
および酸触媒で処理されて化合物２９０を製造する。他
の実施態様では、化合物２８９は、ヒドロキシ脱保護
剤、ヒドロキシ活性化剤、および酸触媒で処理されて化
合物２９０を製造する。他の実施態様では、化合物２８
９は、適切な溶媒中で、ヒドロキシ活性化剤、および酸
触媒で処理されて化合物２９０を製造する。

【０５３４】このプロセスの典型的実施態様を上記のプ
ロセスＭ、スキーム３８に示す。

【０５３５】（プロセスＶ、スキーム４０．１）化合物
２９０を用いて以下のプロセスにより化合物２９１を調
製する。

【０５３６】アジリジン２９０は処理されて化合物２９
１を形成する。代表的には、アジリジン２９０は、酸で
触媒される開環反応により開環されて、そして得られる
アミンはアシル化される。

【０５３７】Ｒ₆₈は、独立して、Ｈ、Ｒ_6b、Ｒ₁、また
は上記のＲ₅₅である。代表的には、Ｒ₅₅は−Ｃ（Ｏ）Ｒ
₅である。代表的には、一方のＲ₆₈はＨまたはＲ_6bであ
り、そして他方はＷ₃である。

【０５３８】Ｒ₆₇は上記のＵ₁である。代表的には、Ｒ
₆₇は、Ｗ₆−Ｏ−、Ｗ₆−Ｓ−、またはＷ₆−Ｎ（Ｈ）−
である。より代表的には、Ｒ₆₇はＲ₅−Ｏ−、Ｒ₅−Ｓ
−、またはＲ₅−Ｎ（Ｈ）−である。

【０５３９】代表的には、このプロセスは、化合物２９
０を酸触媒および式Ｗ₆−Ｘ₁−Ｈの化合物（ここで、Ｘ
₁はアミン中間体を形成するように上記で定義されてい
る）で処理する工程；および、このアミン中間体を式Ｗ
₃−Ｘ₁−Ｗ₃、またはＷ₃−Ｘ ₁₀の化合物（ここで、Ｘ₁₀
は脱離基である）で処理して化合物２９１を形成する工
程を包含する。式Ｗ₆−Ｘ₁−Ｈの化合物および酸触媒で
の処理は、式Ｗ₃−Ｘ₁−Ｗ₃、またはＷ₃−Ｘ₁₀の化合物
での処理の前または同時であり得る。酸触媒は、代表的
には、上記のプロセスＮ、スキーム３９に記載される酸
触媒の１つである。より代表的には、このプロセスは、
化合物２９０を、式Ｒ₅−ＯＨ、Ｒ₅−ＳＨ、またはＲ₅
−ＮＨ₂の化合物、および酸触媒で処理する工程；およ
び、中間体をアルカノン酸無水物で処理して化合物２９
１を形成する工程を包含する。

【０５４０】１つの実施態様は、化合物２９０を式Ｗ₆
−Ｘ₁−Ｈの化合物および酸触媒で処理して、化合物２
９１を製造する工程を包含する。他の実施態様は、適切
な溶媒中で、化合物２９０を式Ｗ₆−Ｘ₁−Ｈの化合物お
よび酸触媒で処理して、化合物２９１を製造する工程を
包含する。他の実施態様は、化合物２９０を式Ｗ₆−Ｘ₁
−Ｈの化合物、酸触媒、および式Ｗ₃−Ｘ₁−Ｗ₃、また
はＷ₃−Ｘ₁₀の化合物で処理して、化合物２９１を製造
する工程を包含する。他の実施態様は、適切な溶媒中
で、化合物２９０を式Ｗ₆−Ｘ₁−Ｈの化合物、酸触媒、
および式Ｗ₃−Ｘ₁−Ｗ ₃、またはＷ₃−Ｘ₁₀の化合物で処
理して、化合物２９１を製造する工程を包含する。

【０５４１】このプロセスの典型的実施態様を上記のプ
ロセスＮ、スキーム３９に示す。

【０５４２】（プロセスＷ、スキーム４０．１）化合物
２９１を用いて以下のプロセスにより化合物２９２を調
製する。

【０５４３】化合物２９１は処理されて化合物２９２を
形成する。代表的には、Ｒ₆₅は変換されてＧ₁を形成す
る。Ｕ₁はＲ₆₇の１つの実施態様であり、そしてＴ₁は上
記のプロセスＶ、スキーム４０．１で調製された−Ｎ
（Ｒ₆₈）₂の１つの実施態様である。

【０５４４】１つの実施態様では、Ｒ₆₅は、脱保護さ
れ、アルキル化され、グアニジニル化され、酸化され、
または還元されて、Ｇ₁を形成する。任意の数のこのよ
うな処理は、任意の順序でまたは同時に行われ得る。例
であってこれに限定されないが、Ｒ₆₅がアジドである場
合、このプロセスの実施態様は、プロセスＯ、ＯＱ、Ｏ
ＱＲ、およびＯＰを包含する。代表的なアルキル化剤
は、以下を含む当該技術分野で通常のものであり、例で
あってこれらに限定されない：ヨウ化メチル、臭化メチ
ル、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、
臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｉ−プロピル、臭化ｉ−プロ
ピルなどのアルキルハライド；および、エチレンオキシ
ドまたはプロピレンオキシドのようなオレフィンオキシ
ド。本明細書に記載の塩基触媒は、必要に応じて、アル
キル化工程に用いられ得る。

【０５４５】１つの実施態様は、Ｒ₆₅がアジドである化
合物２９１を還元剤で処理して、化合物２９２を製造す
る工程を包含する。他の実施態様では、適切な溶媒中
で、Ｒ ₆₅がアジドである化合物２９１を還元剤で処理し
て、化合物２９２を製造する工程を包含する。他の実施
態様では、Ｒ₆₅がアミノである化合物２９１をアルキル
化剤で処理して、化合物２９２を製造する工程を包含す
る。他の実施態様では、適切な溶媒中で、Ｒ₆₅がアミノ
である化合物２９１をアルキル化剤で処理して、化合物
２９２を製造する工程を包含する。他の実施態様では、
Ｒ₆₅がアジドである化合物２９１を還元剤およびアルキ
ル化剤で処理して、化合物２９２を製造する工程を包含
する。他の実施態様では、適切な溶媒中で、Ｒ₆₅がアジ
ドである化合物２９１を還元剤およびアルキル化剤で処
理して、化合物２９２を製造する工程を包含する。他の
実施態様では、Ｒ₆₅がアミノである化合物２９１をアル
キル化剤および塩基触媒で処理して、化合物２９２を製
造する工程を包含する。他の実施態様では、適切な溶媒
中で、Ｒ₆₅がアミノである化合物２９１をアルキル化剤
および塩基触媒で処理して、化合物２９２を製造する工
程を包含する。他の実施態様では、Ｒ₆₅がアジドである
化合物２９１を、還元剤、アルキル化剤、および塩基触
媒で処理して、化合物２９２を製造する工程を包含す
る。他の実施態様では、適切な溶媒中で、Ｒ₆₅がアジド
である化合物２９１を、還元剤、アルキル化剤、および
塩基触媒で処理して、化合物２９２を製造する工程を包
含する。

【０５４６】このプロセスの典型的実施態様を上記のプ
ロセスＯ、スキーム３９に示す。

【０５４７】このプロセスの典型的実施態様を以下の実
施例６８および６９に示す。

【０５４８】

【化１１２】

【０５４９】

【化１１２Ａ】

【０５５０】（スキーム４１）アミン３００（実施例５
２における中間体、必要に応じて使用前に精製される）
はＢｏｃ無水物で処理されて、モノＢｏｃ保護されたア
ミン３０１を得る。このような転換は、Ｇｒｅｅｎｅ，
Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版（Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ、１９９１）３２７−３２８頁に見出される。

【０５５１】メチルエステル３０１は、低い温度でＤＩ
ＢＡＬを用いて、対応する一級アリル性アルコール３０
２に還元される。このような変換は、Ｇａｒｎｅｒ，
Ｐ．およびＰａｒｋ， Ｊ．Ｍ．「Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃ
ｈｅｍ．」、５２：２３６１（１９８７）に記載されて
いる。

【０５５２】一級アルコール３０２は、塩基性条件下、
４−メトキシベンジルクロリドでの処理により、そのｐ
−メトキシベンジルエーテル誘導体３０３として保護さ
れる。このような変換は、Ｈｏｒｉｔａ， Ｋ．ら、
「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、４２：３０２１（１９８
６）に記載されている。

【０５５３】３０３のＭＯＭおよびＢｏｃ保護基は、Ｔ
ＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂での処理により除去されて、アミノア
ルコール３０４を得る。このような転換は、Ｇｒｅｅｎ
ｅ，Ｔ．Ｗ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版（Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ、１９９１）に見出される。

【０５５４】３０４の対応するトリチル保護されたアジ
リジン３０５への変換は、１ポット反応（ｏｎｅ ｐｏ
ｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ）の２連続工程：１）ＴｒＣｌ／
ＴＥＡ、２）ＭｓＣｌ／ＴＥＡで達成される。このよう
な転換は、既に記載されている。

【０５５５】次いで、アジリジン３０５は、対応するＢ
ｏｃ保護された誘導体３０７に変換され、ＨＣｌ／アセ
トンでのトリチル基の最初の除去により３０６を得る。
このような転換は、Ｈａｎｓｏｎ， Ｒ．Ｗ．およびＬ
ａｗ， Ｈ．Ｄ．「Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．」、７
２８５（１９６５）に記載されている。アジリジン３０
６は、次いで、Ｂｏｃ無水物での処理により、対応する
Ｂｏｃ誘導体３０７に変換される。このような変換は、
Ｆｉｔｒｅｍａｎｎ，Ｊ．ら「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．」、３５：１２０１（１９９４）に記載さ
れる。

【０５５６】アリル性アジリジン３０７は、低い温度で
ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ存在下、より高級の有機銅酸塩（ｏｒｇ
ａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）を介して送達される炭素求核剤
を用いて、アリル性位で選択的に開環されて、開環され
た付加物３０８を得る。このような開環は、Ｈｕｄｌｉ
ｃｋｙ， Ｔ．ら「Ｓｙｎｌｅｔｔ．」１１２５（１９
９５）に記載される。

【０５５７】Ｂｏｃ保護されたアミン３０８は、２連続
工程：１）ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂；２）Ａｃ₂Ｏ／ピリジ
ンで、Ｎ−アセチル誘導体３０９に変換される。このよ
うな転換は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ」第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓ
ｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１）３２７−３２８
頁および３５１−３５２頁に見出される。

【０５５８】ベンジルエーテル３０９は、室温でＤＤＱ
を用いて脱保護されて、一級アリル性アルコール３１０
を得る。このような転換は、Ｈｏｒｉｔａ， Ｋ．ら、
「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、４２：３０２１（１９８
６）に見出される。

【０５５９】アルコール３１０は、ＭｎＯ₂／ＡｃＯＨ
／ＭｅＯＨ／ＮａＣＮを用いるＣｏｒｅｙ酸化を介し
て、１ポット反応でメチルエステル３１１に酸化され、
そして変換される。このような転換は、Ｃｏｒｅｙ，
Ｅ．Ｊ．ら「Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．」９
０：５６１６（１９６８）に見出され得る。

【０５６０】アジドエステル３１１は、２連続工程：
１）Ｐｈ₃Ｐ／Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ；２）ＫＯＨ／ＴＨＦで、
アミノ酸３１２に変換される。このような変換は既に記
載されている。

【０５６１】

【化１１３】

【０５６２】（スキーム４２）公知のフルオロアセテー
ト３２０（Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ， Ｊ．Ｋ．ら「Ｊ．
Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕ
ｎ．」４６４（１９９３））は、遊離のアルコールに脱
保護されて、次いで、２工程：１）ＮａＯＭｅ；２）Ｍ
ｓＣｌ／ＴＥＡで対応するメシレート３２１に変換され
る。このような転換は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．「Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１）に記
載される。

【０５６３】酸性条件下での３２１の脱保護は、ジオー
ル３２２を与え、これは塩基性条件下でエポキシアルコ
ール３２３に環化される。このような変換は、既に記載
されている。

【０５６４】３２３のＮ−トリチル保護されたアジリジ
ン３２４への変換は、以下の連続工程を用いて達成され
る：１）ＭＯＭＣｌ／ＴＥＡ；２）ＮａＮ₃／ＮＨ₄Ｃ
ｌ；３）ＭｓＣｌ／ＴＥＡ；４）ＰＰｈ₃／ＴＥＡ／Ｈ₂
Ｏ；５）ＮａＮ₃／ＮＨ₄Ｃｌ；６）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ；
７）ｉ）ＴｒＣｌ、ｉｉ）ＭｓＣｌ／ＴＥＡ。このよう
な連続工程は既に記載されている。

【０５６５】次いで、アジリジン３２４は、Ｌｅｗｉｓ
酸条件下で適切なアルコールで開環され、次いで、Ａｃ
₂Ｏ／ピリジンで処理されてアセチル化された生成物３
２５を得る。このような転換は既に記載されている。

【０５６６】エステル３２５は、２連続工程：１）ＰＰ
ｈ₃／Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ；２）ＫＯＨ／ＴＨＦで、対応する
アミノ酸３２６に変換される。このような転換は、既に
記載されている。

【０５６７】米国特許第５，２１４，１６５号、および
特に第９欄６１行〜第１８欄２６行の「説明および実施
例」（「Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｘａｍｐ
ｌｅｓ」）は、６αおよび６βフルオロシキミ酸の調製
を記載している。これらのフルオロ化合物は、シキミ酸
を使用する本発明の化合物の製造方法に適切な出発物質
である。

【０５６８】

【化１１４】

【０５６９】（スキーム４３）不飽和エステル３３０
（Ｃａｍｐｂｅｌｌ， Ｍ．Ｍ．ら、「Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ」１７９（１９９３）に記載されているアセトニド
アルコールからの標準的アセチル化方法により得られ得
る）は、Ｒ’が有機銅酸塩から転位されるリガンドであ
る適切な有機銅酸塩と反応させられる。次いで、得られ
た中間体は、ＰｈＳｅＣｌで捕捉され、３３１を得る。
これは、次いで３０％Ｈ₂Ｏ₂で処理されてα，β−不飽
和エステル３３２を得る。このような転換は、Ｈａｙａ
ｓｈｉ，Ｙ．ら「Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．」４７：
３４２８（１９８２）に見出され得る。

【０５７０】アセテート３３２は、次いで、２連続工
程：１）ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ；２）ＭｓＣｌ／ＴＥＡ
で、対応するメシレート３３３に変換される。このよう
な転換は、既に記載されており、そしてまた、Ｇｒｅｅ
ｎｅ， Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ
ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２
版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ、１９９１）に見られ得る。

【０５７１】アセトニド３３３は、次いで、２連続工
程：１）ｐ−ＴｓＯＨ／ＭｅＯＨ／Δ；２）ＤＢＵ／Ｔ
ＨＦで、エポキシアルコール３３４に変換される。この
ような転換は既に記載されている。

【０５７２】エポキシド３３４のＮ−トリチルアジリジ
ン３３５への変換は、以下の連続工程で達成される：
１）ＭＯＭＣｌ／ＴＥＡ；２）ＮａＮ₃／ＮＨ₄Ｃｌ；
３）ＭｓＣｌ／ＴＥＡ；４）ＰＰｈ₃／ＴＥＡ／Ｈ₂Ｏ；
５）ＮａＮ₃／ＮＨ₄Ｃｌ；６）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ；７）
ｉ）ＴｒＣｌ、ｉｉ）ＭｓＣｌ／ＴＥＡ。このような連
続工程は既に記載されている。

【０５７３】アジリジン３３５は、次いで、Ｌｅｗｉｓ
酸条件下で適切なアルコールで開環され、次いで、Ａｃ
₂Ｏ／ピリジンで処理されてアセチル化された生成物３
３６を得る。このような転換は既に記載されている。

【０５７４】アジドエステル３３６は、２連続工程：
１）ＰＰｈ₃／Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ；２）ＫＯＨ／ＴＨＦで、
対応するアミノ酸３３７に変換される。このような転換
は既に記載されている。

【０５７５】スキーム４４および４５は、以下の実施例
において参照される。

【０５７６】

【化１１５】

【０５７７】種々のＥ₁基を形成するための典型的な出
発物質の改変は、詳細に記載されており、そして本明細
書では詳細には述べない。Ｆｌｅｅｔ Ｇ．Ｗ．Ｊ．
ら；「Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ． Ｉ」９０５−９０８（１９８４）、Ｆｌｅ
ｅｔ Ｇ．Ｗ．Ｊ．ら；「Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．
Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．」８４９−８５０（１９８
３）、Ｙｅｅ， Ｙｉｎｇ Ｋ．ら；「Ｊ． Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．」３３：２４３７−２４５１（１９９
０）；Ｏｌｓｅｎ， Ｒ．Ｅ．ら；「Ｂｉｏｏｒｇａｎ
ｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｌｅｔｔｅｒｓ」４（１８）：２２２９−２２３４（１
９９４）；Ｓａｎｔｅｌｌａ， Ｊ．Ｂ． ＩＩＩら；
「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ」４（１８）：２２
３５−２２４０（１９９４）；Ｊｕｄｄ， Ｄ．Ｂ．ら
「Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．」３７：３１０８−３１２
０（１９９４）、およびＬｏｍｂａｅｒｔ， Ｓ． Ｄ
ｅら；「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ」５（２）：
１５１−１５４（１９９４）を参照のこと。

【０５７８】本発明のカルボン酸化合物のＥ₁イオウア
ナログは、任意の標準的技法により調製される。例であ
って限定ではないが、このカルボン酸は、標準的方法に
よりアルコールに還元される。このアルコールは、標準
的方法によりハライドまたはスルホン酸エステルに変換
され、そして得られる化合物はＮａＳＨと反応してスル
フィド化合物を製造する。このような反応は、Ｐａｔａ
ｉ「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈ
ｉｏｌ Ｇｒｏｕｐ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、１９７４）第２部および特に７２１−７３
５頁に記載される。

【０５７９】上記スキームのそれぞれの改変は、上記の
製造された特定の典型的物質の種々のアナログを導く。
有機合成の適切な方法を記載している上記引用された引
用文献は、このような改変に適用可能である。

【０５８０】上記典型的スキームのそれぞれにおいて、
反応生成物を、お互いにおよび／または出発物質から分
離することは有利であり得る。各工程または一連の工程
の所望の生成物は、当該技術分野で通常の技法により、
所望の程度の均一性にまで分離および／または精製され
る（本明細書では以後、分離されるという）。代表的に
は、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合
物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィ
ーを包含する。クロマトグラフィーは、例えば、サイズ
排除クロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラ
フィー、高圧、中圧、または低圧液体クロマトグラフィ
ー、小規模および分取薄層クロマトグラフィーまたは厚
層クロマトグラフィーを含むどのような方法も、ならび
に小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技
術を包含し得る。

【０５８１】他のクラスの分離方法は、所望の生成物、
未反応出発物質、反応副生成物などに結合するために、
あるいはそれらを分離可能にするために選択される試薬
との混合物の処理を包含する。このような試薬は、活性
炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などのような
吸着剤または吸収剤を包含する。あるいは、試薬は、塩
基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、結合試薬
（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤
（例えば、クラウンエーテル）、液／液イオン抽出試薬
（ＬＩＸ）などであり得る。

【０５８２】適切な分離方法の選択は、含まれる物質の
性質に依存する。例えば、蒸留および昇華においては沸
点および分子量、クロマトグラフィーにおいては極性官
能基の存在または非存在、多相抽出においては酸性およ
び塩基性媒体中での物質の安定性などである。当業者
は、所望の分離を達成するに最も有望な技法を適用す
る。

【０５８３】上記のすべての文献および特許の引用は、
その文献引用の位置において本明細書中に特に参考とし
て援用される。上記引用された文献の詳細に引用された
項または頁は、特に参考として援用される。本発明は、
以下の請求の範囲の主題を当業者が製造しおよび使用す
るに十分に詳細に記載されている。以下の請求の範囲の
方法および組成物の特定の改変が本発明の範囲および意
図内でなされ得ることは明らかである。

【０５８４】

【実施例】実施例 （全般的）以下の実施例をスキームに示す。

【０５８５】いくつかの実施例は複数回行った。繰り返
した実施例において、時間、温度、濃度などの反応条件
および収率は通常の実験範囲内であった。重要な改変を
行って繰り返した実施例において、結果が記載される結
果より著しく変化した場合、これらを記す。異なる出発
物質を使用した実施例において、これらを記す。繰り返
した実施例が化合物の「対応する」アナログ（例えば、
「対応するエチルエステル」）を示す場合、これは、そ
れ以外に存在する基（この場合、代表的にはメチルエス
テル）が、指示されるのと同様の改変された基であるこ
とを意図する。例えば、「化合物１の対応するエチルエ
ステル」は、以下の通りである：

【０５８６】

【化１１６】

【０５８７】（実施例１） エポキシアルコール１：ＭｃＧｏｗａｎおよびＢｅｒｃ
ｈｔｏｌｄ、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、４６：２３
８１（１９８１）の手順によりシキミ酸から調製した。

【０５８８】（実施例２） エポキシアリルエーテル２：乾燥ベンゼン（５０ｍｌ）
中のエポキシアルコール１（２．３７ｇ、１４．０８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、タリウム（Ｉ）エトキシド（１．０
１ｍｌ）を１度に添加した。２時間後、反応物を減圧下
で濃縮し、そして残渣をアセトニトリルに溶解した。ヨ
ウ化アリル（３．０ｍｌ）を添加し、そして混合物を暗
所で１６時間撹拌した。固体をセライトパッドを通して
濾過し、そしてクロロホルムで洗浄した。減圧下で濃縮
し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中
４０％ ＥｔＯＡｃ）により１．２４ｇ（４２％）の２
を淡白色の粘稠なオイルを得た。

【０５８９】

【化１１７】

【０５９０】（実施例３） アジドアルコール３：エポキシド２（１．１７ｇ、５．
５７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．８２ｇ）およ
び塩化アンモニウム（６５８ｍｇ）をＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ
（８：１）（３５ｍｌ）中で１８時間還流した。次い
で、反応物を減圧下で濃縮し、そして残渣をエチルエー
テルを水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄
し、そして乾燥した。減圧下で濃縮して３を淡白色のオ
イル１．３ｇ（９２％）として得、これをさらに精製す
ることなく使用した。

【０５９１】

【化１１８】

【０５９２】（実施例４） アジリジン４：０℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）
中のアルコール３（６３７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＤＭＡＰ（結晶がほとんどない）およびトリエ
チルアミン（４４２μｌ）を添加した。次いで、ＭｓＣ
ｌ（２８７μｌ）を添加し、そして反応物を２時間０℃
で撹拌した。揮発分を除き、そして残渣をエチルエーテ
ルと水との間で分配した。有機層を飽和重炭酸塩、ブラ
インで洗浄して、次いで乾燥した。減圧下で濃縮して８
８１ｍｇの粗メシレートを得た。

【０５９３】

【化１１９】

【０５９４】粗メシレートを乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に
溶解し、そしてＰｈ₃Ｐ（７２７ｍｇ）で処理した。室
温で３時間撹拌後、水（１５ｍｌ）および固体ＮａＨＣ
Ｏ₃（１．３５ｇ）を添加し、そして混合物を一晩室温
で撹拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮し、そして残
渣をＥｔＯＡｃ、飽和重炭酸塩およびブラインの間で分
配した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し
た。減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマト
グラフィーにかけてアジリジン４ １７０ｍｇ（３３
％）を淡黄色のオイルとして得た。

【０５９５】

【化１２０】

【０５９６】（実施例５） Ｎ−アセチルアジリジン５：アジリジン４（１７０ｍ
ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）およ
びピリジン（４ｍｌ）中に溶解し、そして０℃に冷却し
た。次いで、アセチルクロリド（８７μｌ）を添加し、
そして反応物を０℃で１時間撹拌した。揮発分を減圧下
で除き、そして残渣をエチルエーテル、飽和重炭酸塩お
よびブラインの間で分配した。有機層を分離し、そして
ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮により粗５ １９６ｍｇ
（９６％）を得、これをさらに精製することなく使用し
た。

【０５９７】

【化１２１】

【０５９８】（実施例６） アジドアリルエーテル６：乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中のア
ジリジン５（２１９ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、アジ
化ナトリウム（４２６ｍｇ）および塩化アンモニウム
（４４４ｍｇ）をアルゴン下で一晩６５℃にて加熱し
た。反応物を飽和重炭酸塩／ブライン中に注ぎ、そして
エチルエーテルで数回抽出した。合わせたエーテル層を
ブラインで洗浄し、そして乾燥した。濃縮し、続いてフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）にかけ
てアジドアミン ７７ｍｇ（３５％）を得、これをＣＨ
₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）中に溶解
し、０℃に冷却した。アセチルクロリド（３８μｌ）を
添加し、そして４５分後、固体ＮａＨＣＯ₃を添加し、
揮発分を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃとブライ
ンとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そ
して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃのみ）により６を９０ｍｇ（９９％）で得
た。

【０５９９】

【化１２２】

【０６００】（実施例７） アジドジオール７：アセトン（３ｍｌ）および水（２５
８μｌ）中のオレフィン６（９０ｍｇ、０．３０６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
（３９ｍｇ）およびＯｓＯ₄（ｔ−ブタノール中の２．
５％ ｗ／ｗの７３μｌ）を添加した。次いで、反応物
を室温で３日間撹拌した。固体の亜硫酸水素ナトリウム
を添加し、そして２０分間の撹拌後、反応物をセライト
パッドを通して濾過し、そして十分量のアセトンで洗浄
した。減圧下で濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラ
フィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ ＭｅＯＨ）にかけてジ
オール７ ５０ｍｇ（５０％）を得た。

【０６０１】

【化１２３】

【０６０２】（実施例８） アミノ酸ジオール８：ＴＨＦ（１ｍｌ）中のジオール７
（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温でＫＯＨ
水溶液（２２３μｌの０．４０Ｍ溶液）で処理した。
１．５時間の撹拌後、反応物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ Ｉ
Ｒ−１２０（＋）イオン交換樹脂を用いてｐＨ＝４に酸
性化した。樹脂を濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。
減圧下で濃縮して粗カルボン酸を得、これをエタノール
（１．５ｍｌ）に溶解した。この溶液にリンドラー触媒
（２０ｍｇ）を添加し、そして反応物を水素雰囲気（バ
ルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）を介して１気圧）下で２０時
間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過
し、そして熱エタノールおよび水で洗浄した。エタノー
ルを減圧下で除き、そして得られた水層を凍結乾燥して
所望のアミノ酸８および出発アジド７の混合物を白色粉
末として得た。化合物８：

【０６０３】

【化１２４】

【０６０４】（実施例９） 化合物６２：ベンゼン（４５０ｍｌ）中のキナ酸（６０
ｇ）、シクロヘキサノン（１６０ｍｌ）およびトルエン
スルホン酸（６００ｍｇ）の懸濁液をディーンスターク
（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）を用いて１４時間還流した。
反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液
（１５０ｍｌ）に注いだ。水層をＣＨ₂Ｃｌ ₂（３×）で
抽出した。合わせた有機層を水（２×）、ブライン（１
×）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濃縮によ
り白色固体を得、これをエーテルから再結晶した（７５
ｇ、９５％）：

【０６０５】

【化１２５】

【０６０６】（実施例１０） 化合物６３：メタノール（３００ｍｌ）中のラクトン６
２（１２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム
メトキシド（２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１度に添加し
た。混合物を室温で３時間撹拌し、そして酢酸（３ｍ
ｌ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を飽和Ｎ
Ｈ₄Ｃｌ溶液（３００ｍｌ）に注ぎ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂
（３×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１
×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝
１／１〜１／２）により精製して、ジオール（１１．５
ｇ、８０％）および出発物質（１．２ｇ、１０％）を得
た：

【０６０７】

【化１２６】

【０６０８】（実施例１１） 化合物６４：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中のジオール６３
（１．１００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、モレキュラシーブ
（３Ａ、２．２ｇ）およびピリジン（１．１ｇ）の混合
物に、ＰＣＣ（３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を１度に
添加した。混合物を室温で２６時間撹拌し、そしてエー
テル（３０ｍｌ）で希釈した。懸濁液をセライトパッド
を通して濾過し、そしてエーテル（２×２０ｍｌ）で洗
浄した。合わせたエーテルをブライン（２×）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮およびフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／
１）による精製によりケトン（０．６９０ｇ、６７％）
を得た：

【０６０９】

【化１２７】

【０６１０】（実施例１２） 化合物２８：ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中のケトン６４
（０．６３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて
ＮａＢＨ₄を３０分かけて添加した。混合物を０℃でさ
らに１．５時間撹拌し、そして１５ｍｌの飽和ＮＨ₄Ｃ
ｌ溶液でクエンチした。溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）で抽
出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ ₄で乾燥し
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製してアルコール（０．
６１４ｇ、９７％）を得た：

【０６１１】

【化１２８】

【０６１２】（実施例１３） 化合物６６：アルコール２８（２．９３ｇ、１０．９ｍ
ｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸（１．５ｇ）をアセ
トン（７５ｍｌ）に溶解し、そして混合物を室温で１５
時間撹拌した。反応を水（３０ｍｌ）でクエンチし、そ
して濃ＮＨ₃−Ｈ₂Ｏを用いてｐＨ＝９になるまで塩基性
にした。アセトンを減圧下で除き、そして水相をＣＨ₂
Ｃｌ₂（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
イン（１×）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。
濃縮により所望の生成物を得た：

【０６１３】

【化１２９】

【０６１４】（実施例１４） 化合物６７：ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍｌ）中のアルコール６
６（１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてピリジン
（４．４ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてト
リメチルアセチルクロリド（２．７ｍｌ、２１．８ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、そして１
４時間撹拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして
水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）により精製してジエ
ステル（２．３２０ｇ、６８％）を得た：

【０６１５】

【化１３０】

【０６１６】（実施例１５） 化合物６８：ジエステル６７（２．３２ｇ、２．３ｍｍ
ｏｌ）をアセトン／Ｈ ₂Ｏ（１／１、１００ｍｌ）に溶
解し、そして５５℃で１６時間加熱した。溶媒を除き、
水（２×５０ｍｌ）を添加し、そしてエバポレートし
た。トルエン（２×５０ｍｌ）を用いて濃縮し、ジオー
ルを得、これをさらに精製することなく使用した：

【０６１７】

【化１３１】

【０６１８】（実施例１６） 化合物６９：ＴＨＦ（８ｍｌ）中のジオール６８（０．
４１０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリエ
チルアミン（０．８３ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を添加
し、続いてチオニルクロリド（０．３３ｍｌ、４．５ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温まで加温
し、そして３時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ₃で希釈
し、そして水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、そ
してＭｇＳＯ₄で乾燥した。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精
製してエキソ／エンド混合物（０．４３０ｇ、９０％）
を得た：

【０６１９】

【化１３２】

【０６２０】（実施例１７） 化合物７０：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のスルホン６９
（０．４００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリ
ウム（０．４１０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の混合物を２
０時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液、水、ブラインで洗浄し、そ
してＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮によりアジド（０．３
３８ｇ、９０％）を得た：

【０６２１】

【化１３３】

【０６２２】（実施例１８） 化合物７１：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１１ｍｌ）中のアルコール７
０（０．３３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃に
てトリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を
添加し、続いてメチルスルホン酸クロリド（０．１８ｍ
ｌ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０
℃で３０分間撹拌し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。有
機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ
₄で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して所望
の化合物（０．３８０ｇ、８２％）を得た：

【０６２３】

【化１３４】

【０６２４】（実施例１９） 化合物７２：ＴＨＦ（１９ｍｌ）中のアジド７１（０．
３８０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホス
フィン（０．２７１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を
２時間撹拌した。反応を水（１．９ｍｌ）およびトリエ
チルアミン（０．３９ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）でクエ
ンチし、そして混合物を１４時間撹拌した。溶媒を減圧
下で除き、そして混合物を次工程のために使用した。Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中の上記混合物の溶液に、０℃に
てピリジン（０．６８ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を添加
し、続いてアセチルクロリド（０．３０ｍｌ、４．２ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で５分間撹
拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合物を水（２
×）、ブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で
乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製してアジリジン
（０．２０５ｇ、８３％）を得た：

【０６２５】

【化１３５】

【０６２６】（実施例２０） 化合物７３：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のアジリジン７２
（０．２００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウ
ム（０．２２１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、および塩化アン
モニウム（０．１４６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を
室温で１４時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル
で希釈し、そして水（５×）、ブライン（１×）で洗浄
し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）に
より精製して所望の生成物および脱アセチルアミン
（０．１３９ｇ）を得た。混合物を無水酢酸（２ｍｌ）
に溶解し、そして２時間撹拌した。過剰の無水物を減圧
下で除き、そして所望の生成物（１４９ｍｇ）を得た：

【０６２７】

【化１３６】

【０６２８】（実施例２１） 化合物７４：ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ中の水酸化カリウムの溶
液（０．５Ｍ、４．４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）をエステ
ル７３（１４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に添加し、そ
して混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷
却し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（酸性）を用いてｐＨ＝３〜
４に酸性化した。混合物を濾過し、そしてＭｅＯＨで洗
浄した。濃縮してカルボン酸を白色固体（７３ｍｇ、６
９％）として得た：

【０６２９】

【化１３７】

【０６３０】（実施例２２） 化合物７５：エタノール（２ｍｌ）中のアジド７４（８
ｍｇ）およびＰｄ−Ｃ（リンドラー）（１５ｍｇ）の混
合物を水素下で１６時間撹拌した。混合物をセライトを
通して濾過し、そして熱ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ（１／１）で
洗浄した。濃縮により固体を得た。この固体を水に溶解
し、そして短いＣ−８カラムに通し、そして水で洗浄し
た。濃縮により白色固体（６ｍｇ）を得た：

【０６３１】

【化１３８】

【０６３２】（実施例２３） 化合物７６：カルボン酸７４（６８ｍｇ、０．２８ｍｍ
ｏｌ）およびジフェニルジアゾメタン（６１ｍｇ、０．
３１ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍｌ）に溶解し、そ
して１６時間撹拌した。反応を酢酸（０．５ｍｌ）でク
エンチし、そして混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減
圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ）により精製してエステル（５６ｍｇ、５
０％）を得た：

【０６３３】

【化１３９】

【０６３４】（実施例２４） 化合物７７：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中のアルコール７６
（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン
（４０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水酢
酸（２４μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
を２４時間撹拌し、そして溶媒および試薬を減圧下で除
いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、ジエステル
（２０ｍｇ、９１％）を得た：

【０６３５】

【化１４０】

【０６３６】（実施例２５） 化合物７８：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中のジエステル７７
（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、アニソール（５０
μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１ｍｌ）の
混合物を２０分間撹拌した。溶媒および試薬を減圧下で
除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯ
Ａｃ対ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ＝１００／１）により精製
して、カルボン酸（６ｍｇ）を得た：

【０６３７】

【化１４１】

【０６３８】（実施例２６） 化合物７９：ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（２．２ｍｌ、１０／
１）中のアジド７８（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およ
びＰｄ−Ｃ（リンドラー）（１５ｍｇ）の混合物を水素
下にて３時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通し
て濾過し、そして熱ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１／１）で洗浄
した。エバポレートして白色固体を得た。この固体を水
に溶解し、Ｃ−８カラムに通した。水をエバポレートし
て白色粉末（３ｍｇ）を得た：

【０６３９】

【化１４２】

【０６４０】（実施例２７） 化合物８０：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中のアルコール７６
（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン
（３０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、および触媒量のＤ
ＭＡＰの溶液に、ＤＣＣ（３５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、そして濾過
し、そしてＣＨＣｌ₃で洗浄した。ＣＨＣｌ₃溶液を水
（２×）で洗浄した。濃縮により白色固体を得た。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ＝１／２）により精製して、生成物（３０ｍｇ）を得
た：

【０６４１】

【化１４３】

【０６４２】（実施例２８） 化合物８１：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中のジエステル８０
（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、アニソール（１５０
μｌ）、およびＴＦＡ（１ｍｌ）の混合物を３時間撹拌
した。溶媒および試薬をエバポレートした。混合物を水
に溶解し、そしてＣＨＣｌ₃（３×）で洗浄した。水相
をエバポレートして、白色固体（１５ｍｇ）を得た：

【０６４３】

【化１４４】

【０６４４】（実施例２９） 化合物８２：ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（４ｍｌ、１／１）中の
アジド８１（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ
−Ｃ（リンドラー）（３０ｍｇ）の混合物を水素下にて
３時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過
し、そして熱ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１／１）で洗浄した。
濃縮によりガラス状固体を得た。この固体を水に溶解
し、そしてＣ−８カラムに通した。水をエバポレートし
てアミノ酸を得た：

【０６４５】

【化１４５】

【０６４６】（実施例３０） ビス−Ｂｏｃグアニジニルメチルエステル９２：Ｋｉｍ
およびＱｉａｎ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．」、３４：７６７７（１９９３）の手順に従って処
理した。０℃に冷却した乾燥ＤＭＦ（３１０μｌ）中の
アミン９１（４２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ビス−
Ｂｏｃチオ尿素（４３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（７２μｌ）の溶液に、塩化水銀
（４６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を１度に添加した。
３０分後、反応物を室温まで加温し、そしてさらに２．
５時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトパッドを
通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製して、
７０ｍｇ（８９％）の９２を無色の発泡体として得た。

【０６４７】

【化１４６】

【０６４８】（実施例３１） ビス−Ｂｏｃグアニジニルカルボン酸９３：０℃に冷却
したＴＨＦ（３ｍｌ）中のエステル９２（７０ｍｇ、
０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（０．４
７６Ｍ溶液の３５０μｌ）を添加した。次いで、反応物
を室温まで加温し、そして２時間撹拌した。次いで、反
応物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（＋）酸性樹
脂を用いてｐＨ＝４．５まで酸性化した。次いで、樹脂
を濾過し、そしてエタノールおよびＨ₂Ｏで洗浄した。
減圧濃縮により６６ｍｇ（９７％）のカルボン酸９３を
白色固体として得た。

【０６４９】

【化１４７】

【０６５０】（実施例３２） グアニジンカルボン酸ＴＦＡ塩９４：０℃に冷却したＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中のビス−Ｂｏｃ−グアニジニルカ
ルボン酸９３（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液
に、トリフルオロ酢酸（５００μｌ）をニートで添加し
た。３０分後、反応物を室温まで加温し、そしてさらに
１．２５時間撹拌した。揮発分を減圧下で除き、そして
残渣を数回のＨ₂Ｏを用いて共エバポレート（ｃｏ−ｅ
ｖａｐｏｒａｔｅ）して淡燈色固体を得た。残渣を、溶
離液としてＨ₂Ｏを用いる逆相Ｃ_{1 8}クロマトグラフィー
により精製した。所望の生成物を含有する画分をプール
し、そして凍結乾燥して１５ｍｇの９３を白色粉末とし
て得た。

【０６５１】

【化１４８】

【０６５２】（実施例３３） １０２の合成：エタノール（１ｍｌ）中のアジドアリル
エーテル６（２４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液
を、水素ガス（１ａｔｍ）を用いてリンドラー触媒（３
０ｍｇ）で１．５時間処理した。反応混合物をセライト
パッドを通して濾過し、そして熱エタノールで洗浄し
た。減圧濃縮により淡白色固体を得、そしてこれをＴＨ
Ｆ（１．５ｍｌ）に溶解し、そしてＫＯＨ水溶液（２４
６μｌの０．５０Ｍ溶液）で処理した。周囲温度で２時
間撹拌した後、反応物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１
２０（＋）酸性樹脂を用いてｐＨ＝４．０に酸性化し、
濾過し、そしてエタノールおよびＨ₂Ｏで洗浄した。減
圧濃縮により燈色固体を得、これを、水で溶出するＣ₁₈
カラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物
を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して、１０
２および完全に飽和された化合物１０３の２：１混合物
を白色粉末として得た。化合物１０２についての ¹Ｈ
ＮＭＲデータは次の通りである：

【０６５３】

【化１４９】

【０６５４】（実施例３４） １１５の合成：０℃に冷却した水（１．３ｍｌ）中のア
ミノ酸１１４（１０．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の
溶液を１．０Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ＝９．０に調節
した。次いで、ベンジルホルムイミデート塩酸塩（２６
ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を１度に添加し、そして反
応物を１．０Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを８．５〜９．
０の間に維持しながら、０〜５℃の間で３時間撹拌し
た。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣ
₁₈カラムに供し、そして、水で溶出した。この生成物を
含有する画分をプールし、そして凍結乾燥してホルマミ
ジンカルボン酸１１５（１０ｍｇ）を白色粉末として得
た。

【０６５５】

【化１５０】

【０６５６】（実施例３５） 化合物１２３：ピリジン（４０ｍｌ）中のアルコール６
３（５．８４２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ
（２００ｍｇ）の溶液に、トシルクロリド（４．３ｇ、
２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０時
間撹拌し、そしてピリジンを減圧下で除いた。反応を水
でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。
合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、そしてＭ
ｇＳＯ₄で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し
て、トシレート（８．０４ｇ、８９％）を得た：

【０６５７】

【化１５１】

【０６５８】（実施例３６） 化合物１２４：ピリジン（３ｍｌ）中のアルコール１２
３（４４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ₃
（１００μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
室温で１２時間撹拌し、そして飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でク
エンチした。水相をエーテル（３×）で抽出した。合わ
せたエーテル層を、水（２×）、２ＮＨＣｌ溶液（２
×）、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して所望の生成物１２
４およびいくらかの不純物の混合物（３５０ｍｇ、８３
％、２／１）を得た。

【０６５９】（実施例３７） 化合物１：ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のメチルシキ
メートの公知のアセトニド（８７７ｍｇ、３．８５ｍｍ
ｏｌ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ」、２６：
２１（１９８５））の溶液に、−１０℃にてメタンスル
ホニルクロリド（３３０μｌ、４．２３ｍｍｏｌ）を添
加し、続いてトリエチルアミン（６４０μｌ、４．６２
ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−１０℃で１時間、次い
で０℃で２時間撹拌し、その時に、メタンスルホニルク
ロリド（３０μｌ）、トリエチルアミン（６４μｌ）を
添加した。１時間後、冷水を添加し、有機層を分離し、
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、エバポレートし
た。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（１／
１−ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、メシレート１３０
（１．１ｇ、９３％）をオイルとして得た。メシレート
１３０（９９０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（５ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ（５ｍ
ｌ）で処理した。溶液を室温で１９時間撹拌し、水（５
ｍｌ）で希釈し、そしてさらに７時間撹拌した。有機溶
媒をエバポレートしてオイルの残渣を沈殿させ、これを
酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そしてエバポレー
トした。粗残渣にＣＨ₂Ｃｌ₂を添加して白色固体を沈殿
させ、これを濾過し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄してジオ
ール１３１（３２３ｍｇ、３８％）を得た。ＴＨＦ（５
ｍｌ）中のジオール１３１（２６０ｍｇ、０．９８ｍｍ
ｏｌ）の部分懸濁液に、０℃にてＤＢＵ（１５４μｌ、
１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３時間撹
拌し、次いで、室温まで加温して５時間撹拌した。溶媒
をエバポレートし、そして粗残渣を酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）と５％クエン酸（２０ｍｌ）との間で分配した。有
機相をブラインで洗浄した。水相を酢酸エチル（１５ｍ
ｌ）で逆抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）し、そしてエバポレートしてエポキシド（１
１７ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。これは、文
献の方法により調製される構造１と一致する¹Ｈ ＮＭ
Ｒスペクトルを示す。

【０６６０】（実施例３８） アルコール５１：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の保護アル
コール（３４２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）（ＰＧ ＝メ
トキシメチル）の溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸
（８ｍｌ）を添加した。０℃で５分後、溶液を室温で１
時間撹拌し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリ
カゲルで精製（酢酸エチル）してアルコール５１（２３
７ｍｇ、８２％）をオイルとして得た：

【０６６１】

【化１５２】

【０６６２】（実施例３９） メチルエーテル１５０：ＴＨＦ（０．７ｍｌ）中のアル
コール５１（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ
化メチル（５６μｌ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０
℃にて６０％鉱油分散物としてのＮａＨ（８ｍｇ、０．
２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で２．５時間撹
拌し、そして２回目のＮａＨ（２ｍｇ）を添加した。０
℃でさらに１時間、そして室温で４時間後、溶液を０℃
まで冷却し、５％クエン酸（０．５ｍｌ）を添加した。
混合物を酢酸エチル（４×２ｍｌ）で抽出し、そして合
わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そしてエバ
ポレートした。粗残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチ
ル）してメチルエーテル１５０（１２ｍｇ、２５％）を
固体として得た：

【０６６３】

【化１５３】

【０６６４】（実施例４０） アミノ酸１５１：ＴＨＦ（１ｍｌ）／水（１００μｌ）
中のメチルエーテル１５０（１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ポリマー支持Ｐｈ₃Ｐ（７５ｍｇ、３ｍ
ｍｏｌ Ｐ／ｇ樹脂）を添加した。混合物を室温で１９
時間撹拌した。樹脂を濾過し、ＴＨＦで数回洗浄し、そ
して合わせた濾液および洗液を、エバポレートして８ｍ
ｇの粗残渣を得た。残渣をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解
し、そして０．５Ｍ ＫＯＨ（１３２μｌ）／水（２５
０μｌ）を添加した。溶液を室温で１．２５時間撹拌
し、ｐＨをＩＲ１２０イオン交換樹脂を用いて３〜４に
調節した。樹脂を濾過し、そして１Ｍ ＨＣｌを用いて
撹拌した。濾過後、酸性洗液が、ニンヒドリンを用いて
アミンに対し、もはや陽性と試験されなくなるまで、樹
脂を１Ｍ ＨＣｌを用いて同様の処理に供した。合わせ
た樹脂洗液をエバポレートし、そして残渣を水で溶出す
るＣ−１８逆相シリカで精製し、凍結乾燥後、アミノ酸
１５１（１．８ｍｇ、１５％）を白色固体として得た：

【０６６５】

【化１５４】

【０６６６】（実施例４１） アミノ酸アリルエーテル１５３：ＴＨＦ（０．５ｍｌ）
およびＨ₂Ｏ（３５μｌ）中のアジド６（１６ｍｇ、
０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリスチレン支持ＰＰ
ｈ₃（５０ｍｇ）を添加した。反応物を周囲温度で２４
時間撹拌し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、そして熱
メタノールで洗浄した。減圧濃縮により粗アミノエステ
ルを得、これをＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、そして
ＫＯＨ水溶液（０．５Ｍ溶液の２２０μｌ）で処理し
た。周囲温度で２時間撹拌した後、溶液がｐＨ＝４．５
となるまで、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（＋）
酸性樹脂を添加した。樹脂を濾過し、そしてエタノール
およびＨ₂Ｏで洗浄した。減圧濃縮により淡燈色固体を
得、溶離液として水を用いる逆相Ｃ₁₈クロマトグラフィ
ーにより精製した。所望の生成物を含有する画分をプー
ルし、そして凍結乾燥して、アミノ酸を白色粉末として
得た。

【０６６７】

【化１５５】

【０６６８】（実施例４２） エポキシド１６１：ＭＣＰＢＡ（６９０ｍｇ）を、０℃
に冷却したジクロロメタン（１５ｍｌ）中のオレフィン
１６０（５３２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、実施例１４に
より調製され、粗メシレートを、使用前に３０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルを通して濾過した）
の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、そして一
晩撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で除き、そして混合
物を酢酸エチルで希釈した。有機層を重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、
そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮し、残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の３０
％ヘキサン）にかけて、４３７ｍｇ（７８％）の１６１
を淡白色のオイルとして得た。

【０６６９】

【化１５６】

【０６７０】（実施例４３） ジオール１６２：エポキシド１６１（４３７ｍｇ、１．
２３ｍｍｏｌ）を、５滴の７０％ＨＣｌＯ₄を含有する
ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）中で１時
間穏やかに還流した。固体ＮａＨＣＯ₃を添加し、そし
て混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解
し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。減圧濃縮によ
り粗ジオール１６２を淡白色のオイルとして定量的な収
率で得た。次の反応のために精製することなく使用し
た。

【０６７１】（実施例４４） アルデヒド１６３：ジオール１６２の酸化を、Ｖｏ−Ｑ
ｕａｎｇおよび共同研究者、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６８
（１９８８）の手順に従って行った。ジクロロメタン
（３０ｍｌ）中のシリカゲル（４．３ｇ）のスラリー
に、ＮａＩＯ₄（０．６５Ｍ水溶液の４．４ｍｌ）の溶
液を添加した。このスラリーに、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）
およびジクロロメタン（１５ｍｌ）中の粗ジオール１６
２（５２０ｍｇ）の溶液を添加した。１時間後、固体を
濾過し、そして２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄し
た。濃縮して、オイル状の残渣を得、これをＥｔＯＡｃ
に溶解し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮によ
りアルデヒド１６３を淡白色のオイルとして得、これを
直ちに次の反応のために使用した。

【０６７２】

【化１５７】

【０６７３】（実施例４５） アルコール１６４：粗アルデヒド１６３を、Ｂｏｒｃｈ
および共同研究者、「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．」、９３：２８９７（１９７１）の手順に従い、Ｎ
ａＣＮＢＨ₃を用いて処理し、フラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル中の４０％ヘキサン）にかけた後、
２６９ｍｇ（６５％）のアルコール１６４を得た。

【０６７４】

【化１５８】

【０６７５】（実施例４６） アジリジン１６５：アルコール１６４（２０８ｍｇ、
０．６２ｍｍｏｌ）を通常の方法（ＡｃＣｌ、ピリジ
ン、ジクロロメタン、触媒ＤＭＡＰ）でアセチル化し、
アセテート（２４１ｍｇ、１００％）を得た。粗アセテ
ート（２０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨ
Ｆ（１２ｍｌ）中のＰｈ₃Ｐ（１５５ｍｇ）を用いて２
時間処理した。次いでＨ₂Ｏ（１．１ｍｌ）およびトリ
エチルアミン（２２４μｌ）を添加し、そして溶液を一
晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エ
チルと飽和重炭酸塩／ブラインとの間で分配した。有機
層を乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）により
精製して１２５ｍｇ（９０％）のアジリジン１６５を白
色固体として得た。

【０６７６】

【化１５９】

【０６７７】（実施例４７） Ｎ−Ｂｏｃアジリジン１６６：Ｂｏｃ無水物（１１３ｍ
ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７ｍｌ）
中のアジリジン１６５（１２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（７０μｌ）ＤＭＡＰ（触媒
量）の溶液に添加した。１時間後、反応物を濃縮し、そ
して残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中
の４０％ＥｔＯＡｃ）に供して１５４ｍｇ（８８％）の
Ｎ Ｂｏｃアジリジン１６６を淡白色のオイルとして得
た。

【０６７８】

【化１６０】

【０６７９】（実施例４８） アジドエステル１６７：アジリジン１６６（１５４ｍ
ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２１６ｍ
ｇ）、および塩化アンモニウム（２２３ｍｇ）を、ＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）中で１００℃にて１８時間加熱した。冷却
した反応混合物をエチルエーテルとブラインとの間で分
配した。エーテル層をＨ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、そし
てＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮して粗残渣を得、これを
４０％ＴＦＡを用いてジクロロメタン中で室温にて処理
した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮して淡白色のオ
イルを得、これをＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルの短
カラムに通した。次いで生成物を、通常の方法（ＡｃＣ
ｌ、ピリジン、ジクロロメタン、触媒ＤＭＡＰ）でアシ
ル化し、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム
中の５％ＭｅＯＨ）にかけた後、アジドエステル１６７
を淡黄色のオイル１６ｍｇ（３工程に対して１１％）を
得た。

【０６８０】

【化１６１】

【０６８１】（実施例４９） アミノ酸１６８：０℃に冷却したＴＨＦ（１ｍｌ）中の
エステル１６７（１６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＫＯＨ水溶液（０．４７６Ｍ溶液の２０８μｌ）
を添加した。次いで、反応物を室温まで加温し、そして
２時間撹拌した。次いで、反応物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＩＲ−１２０（＋）酸性樹脂を用いてｐＨ＝４．０に
酸性化した。次いで、樹脂を濾過し、そしてエタノール
およびＨ ₂Ｏで洗浄した。減圧濃縮により１４ｍｇ（１
００％）のアジドカルボン酸を白色固体として得た。ア
ジド酸をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、そしてＣｏｒ
ｅｙおよび共同研究者、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、５９
０（１９７５）の手順に従い、リンドラー触媒（１５ｍ
ｇ）で１６時間水素ガス（１ａｔｍ）で処理した。反応
混合物をセライトパッドを通して濾過し、そして熱エタ
ノールおよびＨ₂Ｏで洗浄した。減圧濃縮により燈色固
体を得、これをＨ₂Ｏで溶出するＣ₁₈カラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。この生成物を含有する画分を
プールし、そして凍結乾燥して９．８ｍｇの１６８を白
色粉末として得た。

【０６８２】

【化１６２】

【０６８３】（実施例５０） エポキシＭＯＭエーテル１９（ＰＧ＝メトキシメチ
ル）：Ｍｏｒｄｉｎｉおよび共同研究者、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．、５９：４７８４（１９９４）の手順に従
い、エポキシアルコール１から７４％で調製した。

【０６８４】

【化１６３】

【０６８５】（実施例５１） アジリジン１７０：実施例３および４に記載の一般的な
プロトコルに従い、エポキシド１９（ＰＧ＝メトキシメ
チル）から全体で７７％で調製した。

【０６８６】

【化１６４】

【０６８７】（実施例５２） アジドエステル２２（ＰＧ＝メトキシメチル）：アジリ
ジン１７０（３２９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ
₃（４４６ｍｇ）およびＮＨ₄Ｃｌ（１５１ｍｇ）を、Ｄ
ＭＦ（２０ｍｌ）中で１８時間６５℃にて加熱した。冷
却した反応混合物をエチルエーテルとブラインとの間で
分配した。エーテル層をＨ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮により粗アジドアミンを
淡白色のオイルとして得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍ
ｌ）中で溶解し、そしてピリジン（４ｍｌ）およびＡｃ
Ｃｌ（１５０μｌ）で処理した。水溶液にし、続いて残
渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、３５０ｍ
ｇ（７６％）のアジドエステル２２（ＰＧ＝メトキシメ
チル）を淡白色のオイルとして得た。

【０６８８】

【化１６５】

【０６８９】（実施例５３） アミノ酸１１４：Ｃｏｒｅｙおよび共同研究者、「Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ」、５９０（１９７５）の手順に従い、
アジド２２（ＰＧ＝メトキシメチル）（３９ｍｇ、０．
１３１ｍｍｏｌ）をエタノール中のリンドラー触媒（３
９ｍｇ）で２．５時間、１気圧にて水素ガスで処理し
た。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、熱エ
タノールで洗浄し、そして濃縮して粗アミン３３ｍｇ
（９２％）を淡白色の発泡体として得た。ＴＨＦ（１ｍ
ｌ）中のアミンをＫＯＨ水溶液（０．４７６Ｍ溶液の３
８０μｌ）で処理した。１時間後、反応物をＡｍｂｅｒ
ｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（＋）酸性樹脂を用いてｐＨ＝
４．０に酸性化した。次いで、樹脂を濾過し、そしてＨ
₂Ｏで洗浄し、そして濃縮して淡白色の固体を得、これ
をＨ₂Ｏで溶出するＣ₁₈カラムクロマトグラフィーによ
り精製した。この生成物を含有する画分をプールし、そ
して凍結乾燥して２０ｍｇの１１４を白色粉末として得
た。

【０６９０】

【化１６６】

【０６９１】（実施例５４） アミノ酸１７１：固体アミノ酸１１４（４ｍｇ、０．０
１５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４０％ＴＦＡ（１ｍ
ｌ、添加前０℃まで冷却）を添加した。室温で１．５時
間撹拌後、反応混合物を濃縮して白色の発泡体を得た。
Ｈ₂Ｏから数回共エバポレーションし、続いて凍結乾燥
して、白色固体で、５．５ｍｇの１１７をＴＦＡ塩とし
て得た。

【０６９２】

【化１６７】

【０６９３】（実施例５５） アセトニド１８０：メタノール（３００ｍｌ）中のシキ
ミ酸（２５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の懸
濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２７４ｍｇ、１．４
４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を添加し、そして混合物を加
熱して２時間還流した。さらにｐ−トルエンスルホン酸
（１ｍｏｌ％）を添加した後、反応物を２６時間還流
し、そしてエバポレートした。粗メチルエステル（２
８．１７ｇ）をアセトン（３００ｍｌ）中に懸濁させ、
そしてジメトキシプロパン（３５ｍｌ、２８８ｍｍｏ
ｌ）で処理し、そして室温で６時間撹拌し、次いで、エ
バポレートした。粗生成物を酢酸エチル（４００ｍｌ）
に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ ₃（３×１２５ｍｌ）
および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、濾過し、そしてエバポレートして粗アセトニ
ド１８０（約２９．４ｇ）を得、これを直接使用した：

【０６９４】

【化１６８】

【０６９５】（実施例５６） メシレート１３０：ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）中のアセ
トニド１８０（２９．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）溶液に、
０℃にてトリエチルアミン（２９．５ｍｌ、２１２ｍｍ
ｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホニルクロライド
（１３．６ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）を、１０分間にわた
って加えた。反応物を、０℃で１時間撹拌し、そして氷
冷水（２５０ｍｌ）を加えた。分液漏斗に移した後、有
機相を水、５％クエン酸（３００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾
過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、酢酸エチ
ルで溶出するフリット化ガラス漏斗でシリカゲルの短い
プラグを通して濾過した。濾液をエバポレートして、メ
シレート１３０（３９．５ｇ、９１％）を、次工程にお
いて直接使用する粘稠なオイルとして得た：

【０６９６】

【化１６９】

【０６９７】（実施例５７） ジオール１３１：メタノール（５００ｍｌ）中のメシレ
ート１３０（３５．８５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）溶液に、
ｐ−トルエンスルホン酸（１．１１ｇ、５．８５ｍｍｏ
ｌ、５ｍｏｌ％）加え、そしてこの溶液を１．５時間還
流し、そしてエバポレートした。残渣をメタノール（５
００ｍｌ）に再溶解し、そしてさらに４時間還流した。
溶媒をエバポレートし、そして粗オイルを、ジエチルエ
ーテル（２５０ｍｌ）で粉砕した。０℃で一晩の結晶化
を終了させた後、この固体を濾過し、そして冷ジエチル
エーテルで洗浄し、そして乾燥してジオール１３１（２
４．７６ｇ）を白色固体として得た。濾液のエバポレー
トし、そしてメタノール／ジエチルエーテルから残渣を
結晶化させることにより、さらに１．５５ｇを得た。２
６．３ｇ（８５％）のジオール１３１を得た：

【０６９８】

【化１７０】

【０６９９】（実施例５８） エポキシアルコール１：テトラヒドロフラン（４００ｍ
ｌ）中のジオール１３１（２０．７８ｇ、７８ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液を、０℃にて１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１．７ｍｌ、７
８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で９時間撹拌し、そ
の後反応を終了させた。反応物をエバポレートし、そし
て粗残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）中に溶解し、そし
て飽和ＮａＣｌ（３００ｍｌ）で洗浄した。水相をＣＨ
₂Ｃｌ₂（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポレ
ートした。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル）で精製
してエポキシアルコール１（１２ｇ、９０％）を白色固
体として得た。この¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、文献：
ＭｃＧｏｗａｎ， Ｄ．Ａ．；Ｂｅｒｃｈｔｏｌｄ，
Ｇ．Ａ．， 「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」 ４６： ２
３８１（１９８１）に報告されたスペクトルと一致し
た。

【０７００】（実施例５９） メトキシメチルエーテル２２（ＰＧ＝メトキシメチ
ル）：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中のエポキシアルコー
ル１（４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−
ジイソプロピルエチルアミン（１２．３ｍｌ、７０．５
ｍｍｏｌ）、続いてクロロメチルメチルエーテル（３．
６ｍｌ、４７ｍｍｏｌ、工業グレードから蒸留）を加え
た。この溶液を３．５時間還流し、そして溶媒をエバポ
レートした。残渣を、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水
（２００ｍｌ）との間で分配した。水相を酢酸エチル
（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和
ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
し、濾過し、そしてエバポレートして４．９ｇの固体残
渣を得た。これは、次工程において直接使用するに適切
な純度であった：融点６２〜６５℃（粗）；融点６４〜
６６℃（ジエチルエーテル／ヘキサン）；

【０７０１】

【化１７１】

【０７０２】化合物２２のエチルエステルアナログ：Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂（２７７ｍｌ）中の化合物１（１２．０ｇ、
０．０６５ｍｏｌ）の対応するエチルエステル溶液に、
室温にてジイソプロピルエチルアミン（３４．０ｍｌ、
０．１３ｍｏｌ）、続いてクロロメチルメチルエーテル
（１０．０ｍｌ、０．１９ｍｏｌ）を加えた。次いで、
反応混合物を、穏やかに２時間還流し、冷却し、減圧下
で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有
機層を分離し、そして希ＨＣｌ、飽和重炭酸塩、ブライ
ンで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で
濃縮し、続いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ中の５０％ヘキサン）により、化合
物２２の対応するエチルエステルの１３．３ｇ（９０
％）を、無色の液体として得た。

【０７０３】

【化１７２】

【０７０４】（実施例６０） アルコール１８１：８／１−ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１７５
ｍｌ、ｖ／ｖ）中のメトキシメチルエーテル２２（ＰＧ
＝メトキシメチル）（４．９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）溶
液に、アジ化ナトリウム（７．４４ｇ、１１４．５ｍｍ
ｏｌ）および塩化アンモニウム（２．６９ｇ、５０．４
ｍｍｏｌ）と加え、そしてこの混合物を１５時間還流し
た。反応物を水（７５ｍｌ）で希釈して沈澱した塩を溶
解し、この溶液を濃縮してメタノールを除いた。得られ
た沈澱したオイル状の残渣を含有する水相を、水で２０
０ｍｌの容量まで希釈し、そして酢酸エチル（３×１０
０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ
Ｃｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）
し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリ
カゲル（１／１−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、
アルコール１８１（５．０９ｇ、８６％）を、淡黄色の
オイルとして得た。その後、アルコール１８１を調製す
ることにより、さらに精製することなく、次工程におけ
る使用に十分な純度である物質を得た。

【０７０５】

【化１７３】

【０７０６】（実施例６１） メシレート１８４：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中のアル
コール１８１（６．４７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）溶液
に、０℃にてまずトリエチルアミン（４．４ｍｌ、３
１．５ｍｍｏｌ）、次いで、メタンスルホニルクロライ
ド（２．１４ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応
物を０℃で４５分間撹拌し、次いで室温まで加温し１５
分間撹拌した。反応物をエバポレートし、そして残渣を
酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で
分配した。有機相を、水（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃（１００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗
浄した。水洗液を、同様のＮａＨＣＯ₃／ＮａＣｌ溶液
で洗浄した、酢酸エチルで１度抽出した。合わせた有機
抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポ
レートした。粗生成物は、次工程において直接使用する
に適切な純度であった：

【０７０７】

【化１７４】

【０７０８】（実施例６２） アジリジン１７０：ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のメシレー
ト１８４（８．５６ｇ、２５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃に
てＰｈ₃Ｐ（８．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）をまず、冷却し
ながら１／３量を加え、次いで氷浴を取り除いた後、残
りのＰｈ₃Ｐを１０〜１５分間かけて加えた。Ｐｈ₃Ｐの
添加終了後、反応物を室温で３時間撹拌すると、白色の
沈殿物が形成した。この懸濁液にトリエチルアミン
（５．２ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍ
ｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物
を濃縮してＴＨＦを除き、そして残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２
００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）との間で分配
した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で数回に分けて抽出し、そして
合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、
そしてエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成
物をシリカゲル（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製
して、アジリジン１７０（４．１８ｇ、７８％）をオイ
ルとして得た。これは、代表的には、微量のトリフェニ
ルホスフィンオキシド不純物を含んでいた：

【０７０９】

【化１７５】

【０７１０】（実施例６３） アミン１８２：ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のアジリジン１７
０（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）溶液に、ロータリーエバ
ポレーター（４０℃）により数分間減圧して、この溶液
を脱気した。この溶液に、アジ化ナトリウム（４．９
ｇ、７５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．６
ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を６５〜７０℃で
２１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸
エチル（約１００ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。濾
液をエバポレートし、そして残渣をジエチルエーテル
（１００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）との間で
分配した。有機相を、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で再
び洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバ
ポレートした。さらなる粗生成物を、酢酸エチルでの抽
出による水性洗液から得、そして上記と同様の方法で処
理した。粗生成物をシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂
Ｃｌ₂）で精製して、アミン１８２（２．９５ｇ）をオ
イルとして得た。これは、前工程に由来する少量のトリ
フェニルホスフィンオキシド不純物を含んでいた：

【０７１１】

【化１７６】

【０７１２】（実施例６４） Ｎ−トリチルアジリジン１８３：アミン１８２（２．５
９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を５％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３
０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液を室温で３時間撹拌
した。さらなる５％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加
えて１時間撹拌し、そして溶媒をエバポレートして、高
減圧後に黄褐色の固体として２．５２ｇのＨＣｌ塩を得
た。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中のＨＣｌ塩の懸濁液に、
０℃にてトリエチルアミン（３．５５ｍｌ、２５．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、続いて固体トリチルクロライド（５．
５５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を１度に加えた。混合物を
０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温して２時間撹
拌した。反応物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン
（３．６ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてメタ
ンスルホニルクロライド（０．９７ｍｌ、１２．５ｍｍ
ｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間０℃でそして２
２時間室温で撹拌した。反応物をエバポレートし、そし
て残渣を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）と水（２０
０ｍｌ）との間で分配した。有機相を水（２００ｍｌ）
で洗浄し、そして合わせた水相をジエチルエーテル（２
００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１
００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄し、そ
して乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポレー
トした。粗生成物をシリカゲル（１／１−ヘキサン／Ｃ
Ｈ ₂Ｃｌ₂）で精製して、Ｎ−トリチルアジリジン１８３
（３．８４ｇ、８６％）を白色の発泡体として得た：

【０７１３】

【化１７７】

【０７１４】（実施例６５） 化合物１９０：Ｎ−トリチルアジリジン１８３（１００
ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（２ｍ
ｌ）および三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（４２μ
Ｌ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１．２５時間
加熱し、そしてエバポレートした。残渣をピリジン（２
ｍｌ）に溶解し、そして無水酢酸（１１０μＬ、１．１
５ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰで処理した。室温で３
時間の撹拌した後、反応物をエバポレートした。残渣
を、酢酸エチルと５％クエン酸との間で分配した。水相
を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽
和ＮａＨＣＯ₃、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機
相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポレー
トした。粗生成物をシリカゲル（１／１−ヘキサン／酢
酸エチル）で精製して、化合物１９０（５３ｍｇ、６９
％）を固体として得た：融点１０５〜１０７℃（酢酸エ
チル／ヘキサン）；

【０７１５】

【化１７８】

【０７１６】（実施例６６） 化合物１９１：ＴＨＦ中の化合物１９０（４９ｍｇ、
０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン
（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および水（２７０μ
Ｌ）を加え、この溶液を５０℃で１０時間加熱した。反
応物をエバポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解し、乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポレートし
た。粗生成物をシリカゲル（１／１−メタノール／酢酸
エチル）で精製して淡黄色の固体としてアミン（４６ｍ
ｇ）を得た。ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のアミン溶液を、
１．０３９Ｎ ＫＯＨ溶液（２１７μＬ）および水（２
００μＬ）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次
いで、０℃まで冷却し、そしてＩＲ１２０イオン交換樹
脂でｐＨ６〜６．５に酸性化した。樹脂を濾過し、メタ
ノールで洗浄し、そして濾液をエバポレートした。固体
残渣を水に溶解し、そして水、次いで２．５％アセトニ
トリル／水で溶出するＣ−１８逆相シリカゲルのカラム
（４×１ｃｍ）を通過させた。生成物画分を合わせ、そ
してエバポレートし、そして残渣を水に溶解し、そして
凍結乾燥してアミノ酸１９１（２８ｍｇ）を白色固体と
して得た：

【０７１７】

【化１７９】

【０７１８】（実施例６７） ビス−Ｂｏｃグアニジノエステル２０１：Ｋｉｍおよび
Ｑｉａｎ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」，
３４：７６７７（１９９３）の手順に従って処理し
た。０℃に冷却した、乾燥ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のア
ミン２００（５２９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、実施例１
０９の方法により調製）、ビス−Ｂｏｃチオ尿素（５６
１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（９３０μ
Ｌ）の溶液に、ＨｇＣｌ₂（５９３ｍｇ、２．１８ｍｍ
ｏｌ）を１度に加えた。不均一な反応混合物を４５分間
０℃で、次いで室温で１５分間撹拌した。その後、反応
物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトパッドを通し
て濾過した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢
酸エチル中１０％のヘキサン）で残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、９０４ｍｇ（９０％）の２０１
を淡白色のオイルとして得た。

【０７１９】

【化１８０】

【０７２０】（実施例６８） カルボン酸２０２：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチルエス
テル２０１（９０４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）溶液に、
ＫＯＨ水溶液（３．４５ｍｌの１．０３９Ｎ溶液）を加
えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、０℃まで冷
却し、そしてＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０
（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ４．０に酸性化した。樹脂を濾
過し、そして水およびメタノールで洗浄した。減圧下で
濃縮して、遊離酸を淡白色の発泡体として得、これを次
の反応において、さらに精製することなく使用した。

【０７２１】（実施例６９） グアニジンカルボン酸２０３：０℃に冷却したＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（４０ｍｌ）中のビス−Ｂｏｃグアニドニル酸（ｇ
ｕａｎｉｄｎｙｌ ａｃｉｄ）２０２（先の反応の粗生
成物）溶液に、ニートなトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）
を加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２
時間撹拌した。減圧下で濃縮し、淡橙色の固体を得た。
これを、水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーによ
り精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、
そして凍結乾燥して、４９５ｍｇ（６８％、２工程）の
グアニジンカルボン酸２０３をトリフルオロ酢酸塩とし
て得た。

【０７２２】

【化１８１】

【０７２３】（実施例７０） ホルムアミジンカルボン酸２０４：水（５００μＬ）中
のアミノ酸１０２（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施
例１１０の方法により調製）溶液を、０〜５℃にて１．
０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８．５に調節した。ベンジルホル
ムイミデート塩酸塩（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を
１度に加え、反応混合物を、１．０ＮＮａＯＨでｐＨを
８．５〜９．０に維持しながら、３時間この温度で撹拌
した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、そして水で溶
出するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーによって精製した。
所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾
燥して４．０ｍｇ（１３％）のホルムアミジンカルボン
酸２０４を得た。

【０７２４】

【化１８２】

【０７２５】（実施例７１） アミノ酸２０６：ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のアミノメチ
ルエステル２０５（８４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、実
施例１０７により調製）溶液に、ＫＯＨ水溶液（４８１
μＬの１．０３９Ｎ溶液）を加えた。反応混合物を室温
で２．５時間撹拌し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２
０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ６．５に酸性化した。この樹
脂を濾過し、水およびメタノールで洗浄した。減圧下で
濃縮して、アミノ酸を白色の固体として得た。これを、
水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーによって精製
した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして
凍結乾燥して５９ｍｇ（７４％）のアミノ酸２０６を得
た。

【０７２６】

【化１８３】

【０７２７】（実施例７２） トリフルオロアセトアミド２０７：乾燥メタノール
（１．０ｍｌ）中のアミノ酸２０６（５９ｍｇ、０．２
４６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、アルゴン下にてＥｔ
₃Ｎ（３５μＬ）、続いてトリフルオロ酢酸メチル（３
５μＬ）を加えた。反応物を１週間室温で撹拌し、そし
て濃縮した。¹Ｈ ＮＭＲによる分析によって、反応が
４０％終了していたことが示された。粗反応生成物を、
乾燥メタノール（１．０ｍｌ）、トリフルオロ酢酸メチ
ル（１．０ｍｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０．５ｍｌ）に再び
溶解し、そして室温で５日間撹拌した。次いで、反応物
を減圧下で濃縮し、５０％ＴＨＦ水溶液（２．０ｍｌ）
に溶解し、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸
性樹脂でｐＨ４に酸性化し、そして濾過した。濃縮し
て、粗トリフルオロアセトアミドカルボン酸を得た。こ
れを、次の反応のためにさらに精製することなく使用し
た。

【０７２８】（実施例７３） アミノ酸２０８：ＴＨＦ（２．０ｍｌ）および水（１６
０μＬ）中のアジド２０７（先の反応の粗生成物）溶液
を、室温にて、ポリマー支持トリフェニルホスフィン
（２２５ｍｇ）で処理した。２０時間撹拌した後、この
ポリマーを濾過し、メタノールで洗浄した。減圧下で濃
縮して、淡白色の固体を得た。これを、水で溶出するＣ
₁₈逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生
成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して
６．５ｍｇ（９％）のトリフルオロアセトアミドアミノ
酸２０８を得た。

【０７２９】

【化１８４】

【０７３０】（実施例７４） メチルスルホンアミドメチルエステル２０９：メタンス
ルホニルクロライド（１９μＬ）を、０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂
（１．０ｍｌ）中のアミン２０５（５８ｍｇ、０．２３
ｍｍｏｌ、実施例１０７により調製）、Ｅｔ₃Ｎ（９７
μＬ）および触媒量のＤＭＡＰ（結晶がほとんどなし）
に加えた。３０分後、反応混合物を室温まで加温し、そ
してさらに１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、続いて、
シリカゲル（酢酸エチル中５０％ヘキサン）で残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、６１ｍｇ（７９
％）のスルホンアミド２０９を得た。

【０７３１】

【化１８５】

【０７３２】（実施例７５） アミノエステル２１０：ＴＨＦ（２．０ｍｌ）および水
（１１８μＬ）中のアジド２０９（６１ｍｇ、０．１８
３ｍｍｏｌ）溶液を、室温で、ポリマー支持トリフェニ
ルホスフィン（１７０ｍｇ）を用いて処理した。１７．
５時間撹拌した後、このポリマーを濾過し、そしてメタ
ノールで洗浄した。減圧下で濃縮し、続いて、短いシリ
カゲルカラム（１００％メタノール）を通して残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、４５ｍｇ（８０
％）のアミノエステル２１０を淡白色の発泡体として得
た。

【０７３３】

【化１８６】

【０７３４】（実施例７６） アミノ酸２１１：ＴＨＦ（２００μＬ）中のメチルエス
テル２１０（２１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）溶液を、
ＫＯＨ水溶液（１３５μＬの１．０３９Ｎ溶液）で処理
した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、そしてＡｍ
ｂｅｒｌｉｔｅＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ
７．０に中和した。この樹脂を濾過し、そして水および
メタノールで洗浄した。減圧下で濃縮し、アミノ酸を淡
白色の固体として得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相
クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含
有する画分をプールし、そして凍結乾燥して３．５ｍｇ
（１７％）のアミノ酸２１１を得た。

【０７３５】

【化１８７】

【０７３６】（実施例７７） ビス−Ｂｏｃグアニジノエステル２１２：Ｋｉｍおよび
Ｑｉａｎ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」，
３４：７６７７（１９９３）の手順に従って処理し
た。０℃に冷却した、乾燥ＤＭＦ（２０３μＬ）中のア
ミン２１０（３１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ビス−
Ｂｏｃチオ尿素（２８．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）
およびＥｔ₃Ｎ（４７μＬ）の溶液に、ＨｇＣｌ₂（３０
ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１度に加えた。不均一な反
応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌
した。その後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセ
ライトパッドを通して濾過した。減圧下で濃縮し、続い
て、シリカゲル（酢酸エチルの中４０％ヘキサン）で残
渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、４９ｍｇ
（８９％）の２１２を淡白色のオイルとして得た。

【０７３７】

【化１８８】

【０７３８】（実施例７８） カルボン酸２１３：ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のメチルエ
ステル２１２（４９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）溶液
に、ＫＯＨ水溶液（２６０μＬの１．０３９Ｎ溶液）を
加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃まで
冷却し、そしてＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ
⁺）酸性樹脂でｐＨ４．０に酸性化した。この樹脂を濾
過し、そして水およびメタノールで洗浄した。減圧下で
濃縮して、遊離酸を淡白色の発泡体として得た。これ
を、次の反応において、さらに精製することなく使用し
た。

【０７３９】（実施例７９） グアニジンカルボン酸２１４：０℃に冷却したＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（２．０ｍｌ）中のビス−Ｂｏｃグアニドニル酸２
１３（先の反応の粗生成物）溶液に、ニートなトリフル
オロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で
１時間、次いで室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮
し、淡橙色の固体を得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆
相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を
含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して、１０ｍ
ｇ（２５％、２工程）のグアニジンカルボン酸２１４を
得た。

【０７４０】

【化１８９】

【０７４１】（実施例８０） プロピオンアミドメチルエステル２１５：プロピオニル
クロライド（９６μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷
却した、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２．０ｍｌ）中のアミン２０５
（１７８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、実施例１０７により
調製）およびピリジン（１．５ｍｌ）の溶液に加えた。
０℃で３０分後、反応物を濃縮し、そして酢酸エチルと
ブラインとの間で分配した。有機層を分離し、飽和重炭
酸ナトリウム、ブラインで続けて洗浄し、そしてＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル
（酢酸エチル中の４０％ヘキサン）で残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、１８６ｍｇ（８６％）のプ
ロピオンアミドメチルエステル２１５を淡黄色の固体と
して得た。

【０７４２】

【化１９０】

【０７４３】（実施例８１） アミノメチルエステル２１６：ＴＨＦ（５．０ｍｌ）お
よび水（４００μＬ）中のアジド２１５（１８６ｍｇ、
０．６０ｍｍｏｌ）溶液を、室温にてポリマー支持トリ
フェニルホスフィン（５６０ｍｇ）で処理した。２１時
間撹拌した後、このポリマーを濾過し、そしてメタノー
ルで洗浄した。減圧下で濃縮して、粗アミノエステル２
１６を得た。これを、次工程のためにさらに精製するこ
となく使用した。

【０７４４】（実施例８２） アミノ酸２１７：ＴＨＦ（５００μＬ）中のメチルエス
テル２１６（先の反応の粗生成物）溶液をＫＯＨ水溶液
（８６６μＬの１．０３９Ｎ溶液）で処理した。反応混
合物を室温で３時間撹拌し、そしてＡｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ７．０に中和し
た。この樹脂を濾過し、そして水およびメタノールで洗
浄した。減圧下で濃縮して、アミノ酸を淡白色の固体と
して得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグラ
フィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を
プールし、そして凍結乾燥して、４９ｍｇ（３１％、２
工程）のアミノ酸２１７を得た。

【０７４５】

【化１９１】

【０７４６】（実施例８３） （モノメチル）ビス−Ｂｏｃグアニジノエステル２１
８：乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中のアミン２００（５１
ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびモノメチルビス−Ｂｏ
ｃチオ尿素（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ）およびＥｔ ₃Ｎ（５６μ
Ｌ）を室温で加えた。室温で１．５時間後、ＨｇＣｌ₂
（約７５ｍｇ、過剰）を１度に加えた。不均一な反応混
合物を４５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そしてセ
ライトパッドを通して濾過した。濾液を、さらなる酢酸
エチルで希釈し、そして希ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウ
ム、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。
減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の
１０％メタノール）で残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、１３ｍｇ（１６％）の（モノメチル）ビス
−Ｂｏｃグアニジノエステル２１８を無色の発泡体とし
て得た。

【０７４７】

【化１９２】

【０７４８】（実施例８４） （モノメチル）ビス−Ｂｏｃグアニジノ酸２１９：ＴＨ
Ｆ（５００μＬ）中のメチルエステル２１８（１３ｍ
ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）溶液に、ＫＯＨ水溶液（６０
μＬの１．０３９Ｎ溶液）を加えた。反応混合物を室温
で１時間撹拌し、次いで１時間穏やかに還流した。反応
物を０℃まで冷却し、そしてＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ
−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ６．０に酸性化した。
この樹脂を濾過し、そして水およびメタノールで洗浄し
た。減圧下で濃縮して、遊離酸２１９を得た。これを、
次の反応において、さらなる精製をすることなく使用し
た。

【０７４９】（実施例８５） （モノメチル）グアニジノアミノ酸２２０：０℃に冷却
したＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０ｍｌ）中の（モノメチル）ビス
−Ｂｏｃグアニドニル酸２１９（先の反応の粗生成物）
溶液に、ニートなトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加
えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間
撹拌した。減圧下で濃縮し、淡白色の固体を得た。これ
を、水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーにより精
製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そし
て凍結乾燥して、４．４ｍｇ（３３％、２工程）のグア
ニジンカルボン酸２２０を得た。

【０７５０】

【化１９３】

【０７５１】（実施例８６） （Ｒ）−メチルプロピルエステル２２１：ＢＦ₃・Ｅｔ₂
Ｏ（６３μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（−）
−２−ブタノール（１．２ｍｌ）中のＮ−トリチルアジ
リジン１８３（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）溶液
に、アルゴン下で室温にて撹拌しながら加えた。淡白色
の溶液を７０℃で２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し
て茶褐色の残渣を得た。これを、乾燥ピリジン（２．０
ｍｌ）に溶解し、そして０℃で無水酢酸（２２５μＬ）
および触媒量のＤＭＡＰ（結晶ほとんどなし）で処理し
た。この反応物を室温まで加温し、そして２時間撹拌
し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルとブラインとの
間で分配した。有機層を分離し、そして希ＨＣｌ、飽和
重炭酸ナトリウム、ブラインで続けて洗浄し、そしてＭ
ｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカ
ゲル（酢酸エチル中の５０％ヘキサン）で残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、７５ｍｇ（７２％）の
（Ｒ）−メチルプロピルエステル２２１を淡白色の固体
として得た。

【０７５２】

【化１９４】

【０７５３】（実施例８７） （Ｒ）−メチルプロピルアミノエステル２２２：Ｐｈ₃
Ｐ（９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０
ｍｌ）中のアジド２２１（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）および水（４３２μＬ）の溶液に、１度に加えた。
次いで、淡黄色の溶液を５０℃で１０時間加熱し、冷却
し、そして減圧下で濃縮して淡白色の固体を得た。シリ
カゲル（酢酸エチル中の５０％メタノール）でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、６６ｍｇ（９
７％）のアミノエステル２２２を淡白色の固体として得
た。

【０７５４】（実施例８８） アミノ酸２２３：ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のメチルエス
テル２２２（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を、Ｋ
ＯＨ水溶液（１７５μＬの１．０３９Ｎ溶液）で処理し
た。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そしてＡｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ６．
０に酸性化した。この樹脂を濾過し、そして水およびメ
タノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、アミノ酸を淡
白色の固体として得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相
クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を
含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して１１．５
ｍｇ（３６％）のアミノ酸２２３を得た。

【０７５５】

【化１９５】

【０７５６】（実施例８９） ビス−Ｂｏｃグアニジノエステル２２４：Ｋｉｍおよび
Ｑｉａｎ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」，
３４：７６７７（１９９３）の手順に従って処理し
た。０℃に冷却した、乾燥ＤＭＦ（３５０μＬ）中のア
ミン２２２（３２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ビス−
Ｂｏｃチオ尿素（３２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およ
びＥｔ₃Ｎ（５３μＬ）の溶液に、ＨｇＣｌ₂（３４ｍ
ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を１度に加えた。不均一な反
応混合物を４５分間０℃で、次いで室温で１時間撹拌し
た。その後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセラ
イトパッドを通して濾過した。減圧下で濃縮し、続い
て、シリカゲル（酢酸エチル中の２０％ヘキサン）で残
渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、５７ｍｇ
（９６％）の２２４を無色の発泡体として得た。

【０７５７】

【化１９６】

【０７５８】（実施例９０） カルボン酸２２５：ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のメチルエ
ステル２２４（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、
ＫＯＨ水溶液（２２１μＬの１．０３９Ｎ溶液）を加え
た。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃まで冷却
し、そしてＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）
酸性樹脂でｐＨ４．０に酸性化した。この樹脂を濾過
し、そして水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃
縮して、遊離酸を淡白色の発泡体として得た。これを、
次の反応において、さらに精製することなく使用した。

【０７５９】（実施例９１） グアニジンカルボン酸２２６：０℃に冷却したＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（４．０ｍｌ）中のビス−Ｂｏｃグアニドニル酸２
２５（先の反応の粗生成物）溶液に、ニートなトリフル
オロ酢酸（４．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で
１時間、次いで室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮し
て、淡橙色の固体を得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆
相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を
含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して、１８．
４ｍｇ（４０％、２工程）のグアニジンカルボン酸２２
６を得た。

【０７６０】

【化１９７】

【０７６１】（実施例９２） （ジエチル）メチルエーテルエステル２２７：ＢＦ₃・
Ｅｔ₂Ｏ（６．２７ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）を、３−ペン
タノール（２３０ｍｌ）中のＮ−トリチルアジリジン１
８３（１５ｇ、３４ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下にて
室温で撹拌しながら加えた。淡白色の溶液を７０〜７５
℃で１．７５時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して茶褐
色の残渣を得た。これを、乾燥ピリジン（２．０ｍｌ）
に溶解し、そして無水酢酸（１６ｍｌ、１７０ｍｍｏ
ｌ）および触媒量のＤＭＡＰ２００ｍｇで処理した。こ
の反応物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そ
して酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。有機
層を分離し、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで
続けて洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で
濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の５０％ヘ
キサン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにか
け、７．６６ｇの（ジエチル）−メチルエーテルエステ
ルを得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化さ
せて、２２７（７．２５ｇ、６６％）を無色の針状結晶
体として得た：

【０７６２】

【化１９８】

【０７６３】（実施例９３） （ジエチル）メチルエーテルアミノエステル２２８：Ｐ
ｈ₃Ｐ（１．２１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３
０ｍｌ）中のアジド２２７（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）お
よび水（５．６ｍｌ）の溶液に、１度に加えた。次い
で、淡黄色の溶液を５０℃で１０時間加熱し、冷却し、
そして減圧下で濃縮した。水性のオイル状の残渣をＥｔ
ＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。有機相を乾燥
（ＭｇＳＯ ₄）し、濾過し、そしてエバポレートした。
シリカゲル（酢酸エチル中の５０％メタノール）でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８３０ｍｇ
（９０％）のアミノエステル２２８を淡い白色の固体と
して得た。

【０７６４】

【化１９９】

【０７６５】（実施例９４）アミノ酸２２９：ＴＨＦ
（１５ｍｌ）中のメチルエステル２２８（８３０ｍｇ、
２．８ｍｍｏｌ）溶液を、ＫＯＨ水溶液（４ｍｌの１．
０３９Ｎ溶液）で処理した。反応混合物を室温で４０分
間撹拌し、そしてＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８酸性樹脂でｐ
Ｈ５．５〜６．０に酸性化した。この樹脂を濾過し、そ
して水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮し
て、アミノ酸を淡白色の固体として得た。これを、水で
溶出し、次いで５％ＣＨ₃ＣＮ／水で溶出するＣ₁₈逆相
クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を
含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して６００ｍ
ｇ（７５％）のアミノ酸２２９を得た。

【０７６６】

【化２００】

【０７６７】（実施例９５） ｔ−アミルエーテルエステル２３０：ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ
（４３μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ｔ−アミルアルコ
ール（２．５ｍｌ）中のＮ−トリチルアジリジン１８３
（１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下
にて室温で撹拌しながら加えた。淡白色の溶液を７５℃
で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して茶褐色の残渣
を得た。これを、乾燥ピリジン（２．０ｍｌ）に溶解
し、そして無水酢酸（２５０μＬ）および触媒量のＤＭ
ＡＰ（結晶ほとんどなし）で処理した。この反応物を室
温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エ
チルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、そ
して希ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで続け
て洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮
し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の５０％ヘキサ
ン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２
７ｍｇ（３５％）のｔ−アミルエーテルエステル２３０
を淡橙色のオイルとして得た。

【０７６８】

【化２０１】

【０７６９】（実施例９６） ｔ−アミルエーテルアミノエステル２３１：Ｐｈ₃Ｐ
（３５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５
ｍｌ）中のアジド２３０（２７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏ
ｌ）および水（１６０μＬ）の溶液に、１度に加えた。
次いで、淡橙色の溶液を５０℃で１０時間加熱し、冷却
し、そして減圧下で濃縮して淡白色の固体を得た。シリ
カゲル（酢酸エチル中の５０％メタノール）でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇ（８
２％）のアミノエステル２３１を淡白色のオイルとして
得た。

【０７７０】（実施例９７） アミノ酸２３２：ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のメチルエス
テル２３１（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）溶液を、
ＫＯＨ水溶液（１３１μＬの１．０３９Ｎ溶液）で処理
した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、そしてＡ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐ
Ｈ５．０に酸性化した。この樹脂を濾過し、そして水お
よびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、アミノ
酸を淡白色の固体として得た。これを、水で溶出するＣ
₁₈逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生
成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して
８．６ｍｇ（４５％）のアミノ酸２３２を得た。

【０７７１】

【化２０２】

【０７７２】（実施例９８） ｎ−プロピルチオエーテルエステル２３３：ＢＦ₃・Ｅ
ｔ₂Ｏ（１３０μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、１−プロ
パンチオール（８．０ｍｌ）中のＮ−トリチルアジリジ
ン１８３（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）溶液に、ア
ルゴン下にて室温で撹拌しながら加えた。次いで、淡白
色の溶液を６５℃で４５分間加熱し、濃縮し、そして酢
酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を分離
し、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、
そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮し、続い
て、シリカゲル（酢酸エチル中の３０％ヘキサン）で残
渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１３４ｍｇ
（７３％）のｎ−プロピルチオエーテルエステル２３３
を淡白色のオイルとして得た。

【０７７３】

【化２０３】

【０７７４】（実施例９９） ｎ−プロピルチオエーテルアジドエステル２３４：０℃
に冷却した、ピリジン（１．５ｍｌ）中のアミン２３３
（１３４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、ニートなアセチ
ルクロライド（６０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え
た。１時間撹拌した後、反応物混合物を室温まで加温
し、そしてさらに１５分間撹拌した。反応物を濃縮し、
そして酢酸エチルとブラインとの間で分配し、そして希
ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで続けて
洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮
し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の３０％ヘキサ
ン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１
６２ｍｇ（１００％）のｎ−プロピルチオエーテルアジ
ドエステル２３４を淡黄色の固体として得た。

【０７７５】

【化２０４】

【０７７６】（実施例１００） ｎ−プロピルチオエーテルアミノエステル２３５：酢酸
エチル（１０ｍｌ）中のアジド２３４（１３０ｍｇ、
０．４１６ｍｍｏｌ）を、リンドラー触媒（１５０ｍ
ｇ）で、１８時間室温にて水素化（１気圧）した。次い
で、この触媒をセライトパッドを通して濾過し、そして
熱酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。減圧下で濃
縮し、続いて、橙色の残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーかけ、６２ｍｇ（５３％）のｎ−プロピルチオエー
テルアミノエステル２３５を得た。

【０７７７】

【化２０５】

【０７７８】（実施例１０１） 化合物２４０：アセトン（７００ｍｌ）中のキナ酸（１
０３ｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（２００ｍｌ）
およびトルエンスルホン酸（８５０ｍｇ）の懸濁液を、
室温で４日間撹拌した。溶媒および過剰な試薬を減圧下
にて取り除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１．５／１）により
精製して、ラクトン２４０（８４ｇ、７３％）を得た：

【０７７９】

【化２０６】

【０７８０】反応を還流温度で４時間行って、水溶液と
し（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋ−ｕｐ；酢酸エチル／水
分配）、そして酢酸エチル／ヘキサンからの粗生成物を
再結晶化して後、ラクトン２４０を７１％の収率で得
た。

【０７８１】（実施例１０２） 化合物２４１：メタノール（１２００ｍｌ）中のラクト
ン２４０（４３．５ｇ、２０３ｍｍｏｌ）溶液に、ナト
リウムメトキシド（４．３７Ｍ、４６．５ｍｌ、２０３
ｍｍｏｌ）を１度に加えた。この混合物を室温で３時間
撹拌し、そして酢酸（１１．６２ｍｌ）でクエンチし
た。メタノールを減圧下にて取り除いた。混合物を水で
希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせ
た有機相を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄
し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜１
／４）により精製して、ジオール（４３．４ｇ、８７
％）を得た：

【０７８２】

【化２０７】

【０７８３】あるいは、エタノール中の触媒ナトリウム
エトキシド（１ｍｏｌ％）でのラクトン２４０の処理に
より、酢酸エチル／ヘキサンからの粗生成物の結晶化後
に、対応するエチルエステルを６７％で得た。母液（出
発物質および生成物からなる）から得られた残渣を、同
一の反応条件に再び曝して、再結晶化後にさらなる生成
物を得た。全収率は８３％であった。

【０７８４】（実施例１０３） 化合物２４２：ピリジン（２３０ｍｌ）中のジオール２
４１（２９．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５００ｍｇ）の溶液
に、トシルクロライド（２７．７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、そしてピリジ
ンを減圧下で取り除いた。混合物を水で希釈し、そして
ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を水
（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇ
ＳＯ₄で乾燥した。濃縮し、そしてフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１
／１）により精製して、トシレート２４２（４４．６
ｇ、９２％）を得た：

【０７８５】

【化２０８】

【０７８６】化合物２４１の対応するエチルエステル
を、０℃にてＣＨ₂Ｃｌ₂中のメタンスルホニルクロライ
ドおよびトリエチルアミンで処理して、水溶液にした後
に、メシレート誘導体を定量的な収率で得た。このメシ
レートをさらに精製することなく直接使用した。

【０７８７】（実施例１０４） 化合物２４３：ＣＨ₂Ｃｌ₂（４５０ｍｌ）中のトシレー
ト２４２（４４．６ｇ、１１１．５ｍｍｏｌ）溶液に、
−７８℃にてピリジン（８９ｍｌ）を加え、続いてＳＯ
₂Ｃｌ₂（２６．７ｍｌ、３３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと
加えた。混合物を−７８℃で５時間撹拌し、そしてメタ
ノール（４５ｍｌ）を滴下により加えた。この混合物を
室温まで加温し、１２時間撹拌した。エチルエーテルを
加えて、そして混合物を水（３×）およびブライン（１
×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮によ
り、オイルとして中間体を得た（４４．８ｇ）。ＭｅＯ
Ｈ（５００ｍｌ）中のこの中間体（４４．８ｇ、１１
１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（１．０６ｇ、
５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間還流した。
反応混合物を室温まで冷却し、そしてメタノールを減圧
下で取り除いた。新しいメタノール（５００ｍｌ）を加
え、そして混合物全体をさらに４時間環流した。反応混
合物を室温まで冷却し、そしてメタノールを減圧下で取
り除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／３）により精製して、
２種の異性体の混合物（２６．８ｇ）を得た。ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンからの再結晶化により、純粋な所望の生成
物２４３（２０．５ｇ、５４％）を得た：

【０７８８】

【化２０９】

【０７８９】化合物２４２の対応するメシレート−エチ
ルエステル誘導体を、上記と同様の方法で処理した。ア
セトニド保護基の除去を、還流しているエタノール中の
酢酸を用いて行い、粗反応混合物からエーテルで直接沈
澱させることにより、ジオールを３９％の収率で得た。

【０７９０】（実施例１０５） 化合物１：ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のジオール２４３
（２０．０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にてＤ
ＢＵ（８．７５ｍｌ、５８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を室温まで加温し、そして１２時間撹拌した。
溶媒（ＴＨＦ）を減圧下で取り除いた。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／
３）により精製して、エポキシド１（９．７２ｇ、１０
０％）を得た：

【０７９１】

【化２１０】

【０７９２】化合物２４３の対応するメシレート−エチ
ルエステル誘導体を、上記と同様の方法で処理して、エ
ポキシドをほぼ定量的な収率で得た。

【０７９３】（実施例１０６） アジリジン２４４：無水エタノール（８．０ｍｌ）中の
アリルエーテル４（２２３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）お
よびリンドラー触媒（２００ｍｇ）の溶液を、水素ガス
（１気圧）で、室温にて５０分間処理した。次いで、触
媒をセライトパッドを通して濾過し、そして熱メタノー
ルで洗浄した。減圧下で濃縮して、約２３０ｍｇの２４
４を淡黄色のオイルとして得た。これを、さらに精製す
ることなく、次の反応に使用した。

【０７９４】（実施例１０７） アジドアミン２０５：乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の粗ア
ジリジン２４４（２３０ｍｇ）、アジ化ナトリウム（３
０９ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム
（１０５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、７０℃で１６時
間、アルゴン雰囲気下で加熱した。反応物を冷却し、フ
リット化ガラス漏斗を通して濾過して固体を取り除き、
そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層
を分離し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮
し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の１０％ヘキサ
ン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１
５４ｍｇ（５７％、２工程）の２０５を、次の反応に十
分な純度の黄色の粘稠なオイルとして得た。

【０７９５】（実施例１０８） Ｎ−アセチルアジド２４５：アセチルクロライド（７０
μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（４．０ｍｌ）中のアミン２０５（１５４ｍｇ、
０．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３ｍｌ）の溶
液に加えた。０℃で１．５時間後、反応物を濃縮し、そ
して酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を
分離し、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで続け
て洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮
し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル）で残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、１６７ｍｇ（９３％）
の２４５を淡黄色の固体として得た。

【０７９６】（実施例１０９） アミノエステル２００：トリフェニルホスフィン（１．
７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）およ
び水（１．５ｍｌ）中の２４５（１．７８ｇ、６．０１
ｍｍｏｌ）溶液に、数度に分けて加えた。次いで、反応
物を室温で４２．５時間撹拌した。揮発分を減圧下で取
り除き、そして粗固体をシリカゲルに吸着させ、そして
シリカゲル（１００％酢酸エチル、次いで１００％メタ
ノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、１．２４ｇ（７７％）の２００を淡白色の固体と
して得た。

【０７９７】（実施例１１０） アミノ酸１０２：０℃に冷却したＴＨＦ（４．０ｍｌ）
中のメチルエステル２００（３６８ｍｇ、１．３７ｍｍ
ｏｌ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．３７ｍｌの１．０
Ｎ溶液）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、室温
で１．５時間撹拌し、次いでＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ
−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ７．０〜７．５に酸性
化した。この樹脂を濾過し、そして水およびメタノール
で洗浄した。減圧下で濃縮して、アミノ酸を白色の固体
として得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグ
ラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画
分をプールし、そして凍結乾燥して２９０ｍｇ（８３
％）のアミノ酸１０２を得た。

【０７９８】（実施例１１１） アミン塩酸塩２５０：アミン２２８（１５．６ｍｇ、
０．０５ｍｍｏｌ）を０．１Ｎ ＨＣｌで処理し、そし
てエバポレートした。残渣を水に溶解し、そしてＣ−１
８逆相シリカゲルの小さなカラムを通して濾過した。凍
結乾燥後、塩酸塩２５０（１２ｍｇ）を固体として得
た。

【０７９９】

【化２１１】

【０８００】（実施例１１２） ビス−Ｂｏｃ−グアニジン２５１：ＤＭＦ（４ｍｌ）中
のアミン２２８（１２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ尿
素（１２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびトリエチ
ルアミン（１２３μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、
０℃にてＨｇＣｌ₂（１２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を０℃で３０分間および室温で１．５
時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてセ
ライトを通して濾過した。溶媒をエバポレートし、そし
て残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽
和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾
過し、そして溶媒をエバポレートした。粗生成物をシリ
カゲル（２／１，１／１−ヘキサン／酢酸エチル）で精
製して、ビス−Ｂｏｃ−グアニジン２５１（１５５ｍ
ｇ、６９％）を固体として得た：

【０８０１】

【化２１２】

【０８０２】（実施例１１３） グアニジノ−酸２５２：ＴＨＦ（３ｍｌ）中のビス−Ｂ
ｏｃ−グアニジン２５１（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏ
ｌ）溶液に、１．０３９Ｎ ＫＯＨ溶液（３３７μＬ）
および水（６７４μＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌
し、さらなる１．０３９Ｎ ＫＯＨ溶液（６７μＬ）を
加え、そして撹拌を２時間続けた。反応物を濾過して、
少量の薄黒い沈殿物を取り除いた。濾液を０℃に冷却
し、そしてＩＲ−１２０イオン交換樹脂でｐＨ４．５〜
５．０に酸性化した。この樹脂を濾過し、そしてメタノ
ールで洗浄した。濾液をエバポレートして残渣を得た。
これを、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却
し、そしてトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理した。０
℃で１０分間撹拌した後、反応物を室温で２．５時間撹
拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を水に溶解
し、そしてまず水で溶出し、次いで５％アセトニトリル
／水で溶出する短いカラム（３×１．５ｃｍ）のＣ−１
８逆相シリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。生成
物画分を合わせ、そしてエバポレートした。残渣を水に
溶解し、そして凍結乾燥してグアニジノ−酸２５２（９
７ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。

【０８０３】（実施例１１４） アジド酸２６０：ＴＨＦ（７．０ｍｌ）中のメチルエス
テル２２７（２６８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）溶液に、
室温でＫＯＨ水溶液（１．６０ｍｌの１．０３９Ｎ溶
液）を加えた。室温で１９時間撹拌した後、反応物をＡ
ｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ
４．０に酸性化した。この樹脂を濾過し、そして水およ
びエタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、粗アジド
酸２６０を淡橙色の発泡体として得た。これを、次の反
応において、さらに精製することなく使用した。

【０８０４】（実施例１１５） アジドエチルエステル２６１：ＣＨ₂Ｃｌ₂（６．０ｍ
ｌ）中のカルボン酸２６０（先の反応からの粗生成物、
０．８３ｍｍｏｌと仮定する）、エチルアルコール（１
５０μＬ）、および触媒ＤＭＡＰの溶液に、室温で、Ｄ
ＣＣ（１７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を１度に加え
た。数分後、沈澱物が形成し、そしてさらに１時間撹拌
した後、反応物を濾過し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し
た。減圧下で濃縮して、淡白色の固体を得た。これを、
シリカゲル（酢酸エチル中の５０％ヘキサン）でのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、２７２ｍ
ｇ（９６％、少量のＤＣＵ不純物が存在）の２６１を白
色の固体として得た。ＤＣＣをジイソプロピルカルボジ
イミドによって置換した場合、２６１の収率は９３％で
あった。しかし、ＤＣＣ使用した場合、クロマトグラフ
ィー精製により存在する尿素不純物が除去された。

【０８０５】（実施例１１６） アミノエチルエステル２６２：トリフェニルホスフィン
（３４２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７ｍ
ｌ）および水（１．６ｍｌ）中の２６１（２７２ｇ、
０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に１度に加えた。次いで、反
応物を５０℃で１０時間加熱し、冷却し、そして減圧下
で濃縮して淡い白色の固体を得た。シリカゲル（酢酸エ
チル中の５０％メタノール）でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより粗固体を精製して、２４２ｍｇ（９６
％）のアミノエチルエステル２６２を淡白色の固体とし
て得た。アミノエチルエステルを３Ｎ ＨＣｌに溶解
し、そして凍結乾燥して対応する水可溶性ＨＣｌ塩形態
を得た。

【０８０６】

【化２１３】

【０８０７】(実施例１１７) ビス−Ｂｏｃグアニジノエチルエステル２６３：Ｋｉｍ
およびＱｉａｎ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．」， ３４：７６７７（１９９３）の手順に従って
処理した。０℃に冷却した乾燥ＤＭＦ（６００μＬ）中
のアミン２６２（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ビス
−Ｂｏｃチオ尿素（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およ
びＥｔ₃Ｎ（１０８μＬ）の溶液に、ＨｇＣｌ₂（６９ｍ
ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１度に加えた。不均一な反応
混合物を１時間０℃で、次いで室温で１５分間撹拌し
た。その後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセラ
イトパッドを通して濾過した。減圧下で濃縮し、続い
て、シリカゲル（酢酸エチル中の２０％ヘキサン）で残
渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１１３ｍｇ
（８９％）の２６３を無色の発泡体として得た。

【０８０８】

【化２１４】

【０８０９】（実施例１１８） グアニジノエチルエステル２６４：０℃に冷却したＣＨ
₂Ｃｌ₂（５．０ｍｌ）中のビス−Ｂｏｃグアニドニルエ
チルエステル２６３（１１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
溶液に、ニートなトリフルオロ酢酸（５．０ｍｌ）を加
えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１．
５時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、
淡橙色の固体を得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相ク
ロマトグラフィーにより、精製した。所望の生成物を含
有する画分をプールし、そして凍結乾燥して６３ｍｇ
（６６％）のグアニジンエチルエステル２６４を白色の
固体として得た。

【０８１０】

【化２１５】

【０８１１】（実施例１１９） 酵素阻害：上記のインビトロでの活性のスクリーニング
方法を使用して以下の活性を観察した（＋１０〜１００
μｍ、＋＋１〜１０μｍ、＋＋＋＜１．０μｍ）：

【０８１２】

【化２１６】

【０８１３】（実施例１２０）化合物Ａ．１１３．ｂ．
４．ｉおよびＡ．１１３．ｘ．４．ｉを別々に酵素アッ
セイ緩衝液中でインキュベートし、そして実施例１１９
に記載のように活性を試験した。活性は両方とも＞１０
０μｍであった。実施例１１９に記載のように試験する
前に、各化合物をラット血漿中で別々にインキュベート
した場合、両方の活性は化合物Ａ．１１３．ａ．４．ｉ
と同様であった。

【０８１４】（実施例１２１）研究を、化合物２０３
（実施例６９）、ＧＧ１６７、およびリバビリンの比較
の抗インフルエンザＡ活性を決定するために、Ｉｎｓｔ
ｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ ｏｆ Ｕｔａｈ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓ
ｉｔｙのＲｏｂｅｒｔ Ｓｉｄｗｅｌｌ博士の監督下
で、マウスにおいてインビボで腹腔内投与経路または経
口投与経路により行った。ＧＧ１６７、およびリバビリ
ンは、抗インフルエンザウイルス化合物として公知であ
る。

【０８１５】

【化２１７】

【０８１６】マウス：雌の１３〜１５ｇの特定の病原菌
がないＢＡＬＢ／ｃマウスを、Ｓｉｍｏｎｓｅｎ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （Ｇｉｌｒｏｙ，ＣＡ）から得
た。これらを、使用の２４時間前に検疫し、そしてＷａ
ｙｎｅ Ｌａｂ Ｂｌｏｘおよび水道水で維持した。一
旦感染したら、２次細菌感染の可能性を制御するため
に、飲料水に０．００６％オキシテトラサイクリン（Ｐ
ｆｉｚｅｒ， ＮｅｗＹｏｒｋ， ＮＹ）を含有させ
た。

【０８１７】ウイルス：インフルエンザＡ／ＮＷＳ／３
３（Ｈ１Ｎ１）を、Ｋ．Ｗ．Ｃｏｃｈｒａｎ， Ｕｎｉ
ｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ （Ａｎｎ
Ａｒｂｏｒ， ＭＩ）から得た。ウイルスプールをコン
フルエントな単層のＭａｄｉｎ Ｄａｒｂｙ犬腎臓（Ｍ
ＤＣＫ）細胞に感染させる工程、これらを５％ＣＯ₂中
３７℃でインキュベートする工程、およびウイルスの細
胞変性効果が９０〜１００％となった３〜５日目に細胞
を採集する工程により調製した。このウイルスストック
をアンプルに詰め、そして使用するまで−８０℃にて保
管した。

【０８１８】化合物：化合物２０３およびＧＧ１６７
を、この研究のために滅菌生理食塩水に溶解した。

【０８１９】動脈血酸素飽和度（ＳａＯ₂）測定：Ｓａ
Ｏ₂を、Ｏｈｍｅｄａ Ｂｉｏｘ ３７４０パルス酸素
濃度計（Ｏｈｍｅｄａ， Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ， Ｏ
Ｈ）を使用して測定した。耳探針付属品を使用し、探針
を選択した緩慢な装置様式で動物の腿に置いた。読み取
りを、各動物ごとに３０秒間の安定化時間の後に行っ
た。動脈血酸素飽和度におけるインフルエンザウイルス
の効果を測定するためのこの装置の使用は、Ｓｉｄｗｅ
ｌｌら， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ． ３６： ４７３−４７６ （１９９
２）により記載されている。

【０８２０】経口投与研究についての実験設計：約９５
％致死用量のウイルスを鼻腔内感染した１１匹のマウス
群に、各用量の試験化合物を与えた。２０３およびＧＧ
１６７の両方の用量は、５０、１０、２、および０．５
ｍｇ／ｋｇ／日であった。処置は、４時間のプレウイル
ス曝露で始めて、５日間、１日に２回腹腔内で処置し
た。各用量で処置した８匹の感染マウスおよび生理食塩
水処置した１６匹の感染コントロールを、ＳａＯ₂レベ
ルについて３日目〜１０日目までアッセイした；これら
の動物について２１日間毎日、死亡数を記録した。各群
における残りの３匹の動物ならびに６匹の生理食塩水処
置したコントロールマウスを６日目に屠殺し、そしてこ
れらの肺を取り出し、計量し、硬化スコアを肺の暗紫色
の程度に基づいて与えた（０＝正常、４＝１００％の肺
が感染した）。２０３の３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で
毒性は見られず、そして文献はＧＧ１６７が同様に非毒
性であることを示すと報告しているので、毒性の制御は
この研究に含めなかった。

【０８２１】腹腔内投与研究についての実験設計：１１
匹のマウスの群を、約９５％致死用量のウイルスで鼻腔
内感染させ、そして２５０、５０、または１０ｍｇ／ｋ
ｇ／日の２０３またはＧＧ１６７あるいは１００、３
２、または１０ｍｇ／ｋｇ／日のリバビリンで処置し
た。４時間のプレウイルス曝露で始めて、５日間、１日
２回、経口強制投与法（経口投与）により処置した。各
群８匹の動物を、死亡数を毎日記録しながら２１日間保
持し、そしてＳａＯ₂レベルを３〜１０日目に測定し
た。各群の残りの３匹の感染マウスを６日目に屠殺し、
そしてこれらの肺を取り出し、計量し、そして０（正
常）〜４（１００％の肺が感染した）の硬化スコアを与
えた。１５匹の感染マウスを生理食塩水のみで処置し、
そして上記のようにＳａＯ₂を測定しながら２１日間保
持し、そして生理食塩水で処置した６匹の別の感染マウ
スを肺アッセイのために６日目に屠殺した。３匹の正常
なコントロールを、上記と平行してＳａＯ₂を測定しな
がら２１日間保持し、そして３匹の別の正常な動物を肺
の重量およびスコアのために６日目に屠殺した。

【０８２２】低用量の経口投与研究についての実験設
計：約９０％致死用量のウイルスで鼻腔内感染した８匹
のマウス群に各用量の化合物を与えた。各化合物の用量
は、１０、１、および０．１ｍｇ／ｋｇ／日であった。
４時間のプレウイルス曝露で始めて、５日間、１日２
回、経口強制投与法により処置した。各用量で処置した
８匹の感染マウスおよび生理食塩水処置した１６匹の感
染コントロールを、ＳａＯ ₂レベルについて３〜１１日
目にアッセイした；死亡数を、これらの動物において毎
日、２１日間記録した。

【０８２３】統計的評価：生存数の増加を、Ｙａｔｅ
ｓ’補正を伴うχ²分析により評価した。平均生存期間
の増加ならびにＳａＯ₂、肺の重量および肺のウイルス
力価における差異を、ｔ検定により分析した。肺のスコ
アの差異を、階級総和分析（ｒａｎｋｅｄ ｓｕｍ ａ
ｎａｌｙｓｉｓ）により評価した。全ての場合におい
て、薬物処置と生理食塩水処置コントロールとの間の差
異を研究した。

【０８２４】腹腔内投薬実験の結果を、表Ｉならびに図
１および図２にまとめる。このモデルでは、両方の化合
物は使用した高用量で有意に阻害性であったが、２０３
処置はまた、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で有意な生存性
をもたらした。ＳａＯ₂低下は、５０ｍｇ／ｋｇ／日の
用量で両方の化合物により特に阻害された。さらに、Ｇ
Ｇ１６７はまた１０および２ｍｇ／ｋｇ／日の用量であ
ってもこの低下を妨げるようである。肺のスコアデータ
は、１より多い用量で効果的であるＧＧ１６７の同様の
傾向を示すようである。肺の重量に幾らかの不規則性が
示され、最も高い用量のＧＧ１６７を受けたマウスから
取り出した肺では、生理食塩水処置コントロールよりも
大きな平均重量を有する。

【０８２５】経口投薬研究を、毎日のＳａＯ₂値を図３
〜５に示すとともに表ＩＩにまとめる。このモデルにお
ける３つ全ての薬物での経口処置は、インフルエンザウ
イルス感染に対して有意に阻害性であり、死亡を防止
し、肺スコアおよび感染関連性の肺の重量を低下させ、
そして通常のＳａＯ₂における減少を阻害した。

【０８２６】経口低用量研究の結果を、表ＩＩＩおよび
図６〜８にまとめる。この実験では、感染は１６匹の生
理食塩水処置動物のうち１４匹に致死的であり、平均生
存期間はこの群では９．６日であった。３つの化合物全
てがウイルス感染に対して、ある程度の阻害効果を示し
たが、２６２（エチルエステルプロドラッグ）は、生存
数、平均生存期間、およびＳａＯ₂低下の防止により証
明されたように、全ての用量で最も効果的であった。

【０８２７】表ＩＩＩは、全てのアッセイ時間について
の平均ＳａＯ₂％を共に示す。各化合物に対する毎日の
値を、グラフにより図６〜図８に示す。図６は、最も高
い濃度の各化合物についてのＳａＯ₂データを例示し；
図７は、各化合物の中間的な用量での値を示し；そして
低用量の各化合物についてのＳａＯ₂値を図８において
比較する。

【０８２８】表ＩＩＩおよび図６〜８は、３つ全ての化
合物が実験的に誘導されるインフルエンザＡ（Ｈ１Ｎ
１）ウイルスの感染に対して経口的に活性であるが、２
６２が最も活性と考えられることを示す。２６２の改善
された抗ウイルス有効性が、同時に生じる増加した動物
の毒性を伴わないかどうかは決定しなかったが、しかし
これは付随しないようである。なぜなら、より大きな効
力は、その上昇した経口バイオアベイラビリティーの結
果であると期待されるからである。

【０８２９】

【化２１８】

【０８３０】表Ｉ〜表ＩＩＩについての脚注^a ４時間のプレウイルス曝露で始めた５回の施行。^b ２１日目以前に死亡した動物。^c ３日目〜１０日目に測定した値の平均。^d ６日目に測定した。 生理食塩水処置コントロールと比較して^*Ｐ＜０．０
５、^**Ｐ＜０．０１、^***Ｐ＜０．００１。

【０８３１】驚くべきことに、Ｒｙａｎら（Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３
８ （１０）： ２２７０−２２７５）［１９９４］）
の結論にも関わらず、上述のように、このモデルにおい
て、ＧＧ１６７の経口投与または腹腔内投与が、実際の
治療用量においてインフルエンザ感染マウスの死亡を減
少させることに効果的であることを示す。Ｒｙａｎらの
結論は、「良好なバイオアベイラビリティーにも関わら
ず、腹腔内投与後にマウス内でＧＧ１６７について見ら
れるインビボ活性が比較的低いことは血漿からのその迅
速なクリアランスに起因しており、その結果、呼吸器分
泌物への浸透が乏しくなり、細胞の内側への浸透および
内側での維持能力がないことにつながるようである。…
…同様に、経口投薬後の乏しい効力は、おそらくこれら
の他の要因に加えて、乏しい経口バイオアベイラビリテ
ィーの結果であろう。」（２２７４頁）である。これら
の観察は、Ｖｏｎ Ｉｚｓｔｅｉｎら、ＷＯ ９１／１
６３２０号、ＷＯ ９２／０６６９１号および米国特許
第５，３６０，８１７号と一致する。これらは、特にＧ
Ｇ１６７を包含するかまたはＧＧ１６７に関する。これ
らの特許文献は、ＧＧ１６７を鼻腔内以外の任意の経路
により投与することを何ら教示または示唆していない。
しかし、鼻腔内投与は、ある条況では不都合であり、そ
して高価であると考えられる。ＧＧ１６７および、ＷＯ
９１／１６３２０号、ＷＯ ９２／０６６９１号およ
び米国特許第５，３６０，８１７号に記載されているそ
の関連化合物についてより容易な投与経路を用い得るな
らば、有利である。

【０８３２】従って、本発明の１つの実施態様は、宿主
におけるインフルエンザウイルス感染の処置または予防
の方法である。この方法は、呼吸器系への局所投与以外
の経路により、以下の式（Ｘ）または（Ｙ）を有する、
治療的有効用量の抗ウイルス活性化合物、および薬学的
に受容可能なそれらの塩または誘導体を宿主に投与する
工程を包含する：

【０８３３】

【化２１９】

【０８３４】ここで、一般式（ｘ）において、Ａは、酸
素、炭素、またはイオウであり、そして一般式（ｙ）に
おいて、Ａは窒素または炭素である；Ｒ¹は、ＣＯＯ
Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂、ＮＯ₂、ＳＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、
テトラゾール、ＣＨ₂ＣＨＯ、ＣＨＯ、またはＣＨ（Ｃ
ＨＯ）₂を示し、Ｒ²は、Ｈ、ＯＲ⁶、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
ＣＮ、ＮＨＲ⁶、ＳＲ⁶、またはＣＨ₂Ｘを示し、ここで
Ｘは、ＮＨＲ⁶、ハロゲン、またはＯＲ⁶であり、そして
Ｒ⁶は、水素；１〜４個の炭素原子を有するアシル基；
１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または環状のアルキ
ル基、またはそれらのハロゲン置換アナログ；アリル
基、あるいは非置換アリール基またはハロゲン、ＯＨ
基、ＮＯ₂基、ＮＨ₂基、またはＣＯＯＨ基で置換された
アリールであり、Ｒ³およびＲ³’は、同一または異な
り、そしてそれぞれは水素、ＣＮ、ＮＨＲ⁶、Ｎ₃、ＳＲ
⁶、＝Ｎ−ＯＲ⁶、ＯＲ⁶、グアニジノ、

【０８３５】

【化２２０】

【０８３６】を示し、Ｒ⁴は、ＮＨＲ⁶、ＳＲ⁶、ＯＲ⁶、
ＣＯＯＲ⁶、ＮＯ₂、Ｃ（Ｒ⁶）₃、ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁶、ＣＨ
₂ＮＯ₂、またはＣＨ₂ＮＨＲ⁶を示し、そしてＲ⁵は、Ｃ
Ｈ₂ＹＲ⁶、ＣＨＹＲ⁶ＣＨ₂ＹＲ⁶、またはＣＨＹＲ⁶ＣＨ
ＹＲ⁶ＣＨ₂ＹＲ⁶を示し、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ
Ｈ、またはＨであり、そしてＲ⁵基中の連続するＹ部分
は同一または異なり、ただし一般式（ｘ）において
（ｉ）Ｒ³またはＲ³’がＯＲ⁶または水素であり、かつ
Ａが酸素またはイオウである場合、上記化合物は（ａ）
水素であるＲ²、および（ｂ）ＮＨ−アシルであるＲ⁴を
同時に有し得ず、そして（ｉｉ）Ｙが水素である場合、
Ｒ⁶は、共有結合を示し、そして一般式（ｙ）において
（ｉ）Ｒ³またはＲ³’がＯＲ⁶または水素であり、かつ
Ａが窒素である場合、上記化合物は（ａ）水素であるＲ
²、および（ｂ）ＮＨ−アシルであるＲ⁴を同時に有し得
ず、そして（ｉｉ）Ｙが水素である場合、Ｒ⁶は共有結
合を示す。

【０８３７】式ｘおよびｙの化合物は、ＷＯ ９１／１
６３２０号、３頁、２３行〜７頁１行、ＷＯ ９２／０
６６９１号、および米国特許第５，３６０，８１７号に
おいてより十分に記載され、そしてｘおよびｙはこれら
の中でそれぞれ「Ｉ」および「Ｉａ」として記載されて
いる。

【０８３８】本明細書の目的のために、「気道手段に対
する局所投与以外の」経路による投与は、頬または舌下
経路による化合物の投与を除外せず、かつ経口、頬、ま
たは舌下投与の間の、食道における化合物の副次的な吸
収を除外しない。ただし、例えば、頬、経口、舌下、ま
たは食道吸収は、吸入剤などによる肺経路または鼻腔経
路への投与に対して副次的でない。通常、化合物は成形
物、スラリー、または溶液として投与される。

【０８３９】本発明の代表的な実施態様において、化合
物はＧＧ１６７であり、宿主はマウス以外の動物（例え
ば、フェレットまたはヒト）であり、投与経路は経口で
あり、そして処置および予防の目的は死亡数の減少であ
る。必要に応じて、式（Ｘ）または（Ｙ）の化合物のプ
ロドラッグが用いられ、上記に示すように経口投与によ
り抗ウイルス効果を達成するようにするためにそのよう
にする必要は必ずしもない。ＧＧ１６７のプロドラッグ
およびその同時に開示した化合物について、任意のエス
テル、アミドまたは本発明の化合物について本明細書中
の他の場所に記載した他のプロドラッグは、式（Ｘ）お
よび（Ｙ）の化合物の類似の基（例えば、カルボキシル
エステルまたはアミド）と共に使用するに適切である。

【０８４０】経口経路または他の非鼻腔投与経路により
投与される場合の、ＧＧ１６７およびその関連化合物の
治療有効用量は、本発明の化合物の用量に関して上述し
た考察を考慮して当業者の臨床医により決定される。た
いていは、主な考察は、投与経路および宿主種である。
一般に、静脈内投与から皮下投与、皮下投与から経口投
与経路にするとより多い用量が必要となる。そして従来
の薬理学的なスケーリングの原則によれば、より大きな
動物にするとより多い用量が必要である。治療活性用量
の決定は、十分に当業者の範囲内であるが、しかし一般
に、用量は実質的に本発明の化合物に用いられる用量と
同一である。

【０８４１】（実施例１２２）表５０に示すそれぞれの
反応を、スキーム５０に従って前もって行った。予備反
応を、「Ｖ」で示す。表５０に示してなければ、工程Ａ
Ａ、ＡＢ、およびＡＣを、それぞれ実施例９２、９３、
および９４に従って前もって行い、そして工程ＡＤを実
施例１１２および１１３の組み合わせに従って前もって
行った。

【０８４２】

【化２２１】

【０８４３】

【化２２１Ａ】

【０８４４】表５０（注） ａ）アジド還元前のエステル加水分解 ｂ）室温でＰｈ₃Ｐを使用するアジド還元 ｃ）水性ＫＯＨ／ＭｅＯＨを使用するエステル加水分解 ｄ）室温でのポリマーに担持したＰｈ₃Ｐを使用するア
ジド還元 ｅ）ＨＣｌ塩として単離した ｆ）ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ中でＰｈ₃Ｐを使用するア
ジド還元 ｇ）ジアステレオマー混合物、主要なジアステレオマー
を示す ｈ）また、Ｍｅ₃Ｐとともに行ったアジド還元 ｉ）５５℃で行ったアジリジン開環 ｊ）Ｃ−アルキル化生成物を単離した

【０８４５】

【化２２２】

【０８４６】（実施例１２３）トリフルオロアセトアミ
ド３４０：０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（３．５ｍＬ）中、アミン
２２８（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液に、ピリ
ジン（４１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリフルロ
酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（５２μＬ、０．３７ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして溶液を４５分間撹拌し、このと
き、さらにＴＦＡＡ（０．５当量）を添加した。１５分
後、反応系を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチ
ルと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシ
リカゲル（２／１−ヘキサン／酢酸エチル）上でクロマ
トグラフして、トリフルオロアセトアミド３４０（１０
５ｍｇ、７８％）を与えた：

【０８４７】

【化２２３】

【０８４８】（実施例１２４）Ｎ−メチルトリフルオロ
アセトアミド３４１：０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリ
フルオロアセトアミド３４０（９０ｍｇ、０．２３ｍｍ
ｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、鉱物油中
６０％分散液、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分
後、０℃でヨウ化メチル（７１μＬ、１．１５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして反応液を０℃で２時間、および室
温で１時間撹拌した。酢酸（２８μＬ）を添加し、溶液
をエバポレートした。残渣を酢酸エチルと水との間で分
配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシ
リカゲル（１／１−ヘキサン／酢酸エチル）上でクロマ
トグラフして、Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド３
４１（８１ｍｇ、８７％）を無色ガラス状物として与え
た：

【０８４９】

【化２２４】

【０８５０】（実施例１２５）Ｎ−メチルアミン３４
２：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−メチルトリフルオロアセ
トアミド３４１（８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液
に、１．０４Ｎ ＫＯＨ（４８０μＬ、０．５０ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして混合液を室温で１４時間撹拌し
た。反応系をＩＲ１２０イオン交換樹脂でｐＨ約４に酸
性化した。樹脂を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、そして濾液
をエバポレートした。残渣を１０％ ＴＦＡ／水（５ｍ
Ｌ）中に溶解し、そしてエバポレートした。残渣を、水
で溶出するＣ−１８逆相シリカゲルのカラム（１．５×
２．５ｃｍ）に通した。生成物画分をプールし、そして
凍結乾燥して、白色固体としてＮ−メチルアミン３４２
（４６ｍｇ、５６％）を与えた：

【０８５１】

【化２２５】

【０８５２】（実施例１２６）化合物３４６：８／１−
ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（４４０ｍＬ、ｖ／ｖ）中、エポキシ
ド３４５（１３．３２ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）溶液に、
アジ化ナトリウム（１９．０ｇ、２９２．０ｍｍｏｌ）
および塩化アンモニウム（２．６９ｇ、１２９．３ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そして混合液を１５時間還流した。反
応液を冷却し、減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃとＨ
₂Ｏとの間で分配した。有機層を飽和重曹と塩水で連続
的に洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空内で
の濃縮後、シリカゲル上（ヘキサン中の３０％ ＥｔＯ
Ａｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、粘性
油として１１．８１ｇ（７５％）のアジドアルコール３
４６を与えた：

【０８５３】

【化２２６】

【０８５４】（実施例１２７）化合物３４７：−７８℃
まで冷却した乾燥ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のエチルエス
テル３４６（４２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）溶液に、
ＤＩＢＡＬ（トルエン中の１．０Ｍ溶液を５．１ｍＬ）
を注射器により滴下した。鮮黄色の反応混合液を−７８
℃で１．２５時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１．２ｍ
Ｌ）をゆっくりと添加してゆるやかに加水分解した。揮
発物を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃと冷希
釈ＨＣｌとの間で分配した。有機層を分離し、そして水
性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせて、そ
して飽和重曹と塩水で連続的に洗浄し、そしてＭｇＳＯ
₄上で乾燥した。真空内での濃縮後、シリカゲル上（Ｅ
ｔＯＡｃ中の２０％ヘキサン）でのフラッシュクロマト
グラフィーにより、無色の粘性油として１２７ｍｇ（３
６％）のジオール３４７を与えた：

【０８５５】

【化２２７】

【０８５６】以下の請求の範囲は、本発明の実施態様に
関し、そして実質的なそれらの改変を含むように解釈さ
れるべきである。

【０８５７】

【発明の効果】本願発明によれば、ウイルス（特にイン
フルエンザウイルス）の阻害、特に、ノイラミニダーゼ
のような解糖酵素の阻害、特にウイルス性または細菌性
ノイラミニダーゼの選択的阻害がなされ得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、公知の抗インフルエンザ化合物である
ＧＧ１６７（４−グアニジノ−２，４−ジデオキシ−
２，３−デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸）（図
１）、および本発明の化合物２０３（図２）のｉ．ｐ．
用量を変化させて処置したインフルエンザ−Ａ感染マウ
スの動脈酸素飽和（ＳａＯ₂）レベルを示す：５０、１
０、２、および０．５ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ／日）のテス
ト化合物および生理食塩水コントロールを、それぞれ四
角、黒丸、三角、菱形、および白丸で表す。全ての図面
において、生理食塩水コントロールと比較して^*Ｐ＜
０．０５、^**Ｐ＜０．０１である。

【図２】図２は、公知の抗インフルエンザ化合物である
ＧＧ１６７（４−グアニジノ−２，４−ジデオキシ−
２，３−デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸）（図
１）、および本発明の化合物２０３（図２）のｉ．ｐ．
用量を変化させて処置したインフルエンザ−Ａ感染マウ
スの動脈酸素飽和（ＳａＯ₂）レベルを示す：５０、１
０、２、および０．５ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ／日）のテス
ト化合物および生理食塩水コントロールを、それぞれ四
角、黒丸、三角、菱形、および白丸で表す。全ての図面
において、生理食塩水コントロールと比較して^*Ｐ＜
０．０５、^**Ｐ＜０．０１である。

【図３】図３は、リバビリン（三角）、化合物２０３
（四角）、およびＧＧ１６７（黒丸）のｐ．ｏ．用量を
用いて処置したインフルエンザＡ感染マウスにおいて達
成されたＳａＯ₂レベルを比較する；生理食塩水コント
ロールは白丸である：図３：１５０ｍｐｋの化合物２０
３およびＧＧ１６７のそれぞれ、１００ｍｐｋのリバビ
リン；図４：５０ｍｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６
７のそれぞれ、３２ｍｐｋのリバビリン；図５：１０ｍ
ｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６７のそれぞれ、１０
ｍｐｋのリバビリン。

【図４】図４は、リバビリン（三角）、化合物２０３
（四角）、およびＧＧ１６７（黒丸）のｐ．ｏ．用量を
用いて処置したインフルエンザＡ感染マウスにおいて達
成されたＳａＯ₂レベルを比較する；生理食塩水コント
ロールは白丸である：図３：１５０ｍｐｋの化合物２０
３およびＧＧ１６７のそれぞれ、１００ｍｐｋのリバビ
リン；図４：５０ｍｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６
７のそれぞれ、３２ｍｐｋのリバビリン；図５：１０ｍ
ｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６７のそれぞれ、１０
ｍｐｋのリバビリン。

【図５】図５は、リバビリン（三角）、化合物２０３
（四角）、およびＧＧ１６７（黒丸）のｐ．ｏ．用量を
用いて処置したインフルエンザＡ感染マウスにおいて達
成されたＳａＯ₂レベルを比較する；生理食塩水コント
ロールは白丸である：図３：１５０ｍｐｋの化合物２０
３およびＧＧ１６７のそれぞれ、１００ｍｐｋのリバビ
リン；図４：５０ｍｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６
７のそれぞれ、３２ｍｐｋのリバビリン；図５：１０ｍ
ｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６７のそれぞれ、１０
ｍｐｋのリバビリン。

【図６】図６は、化合物２６２（丸）および２６０（黒
四角）およびＧＧ１６７（三角）の低ｐ．ｏ．用量で処
置されたインフルエンザＡ感染マウスにおけるＳａＯ₂
レベルを示す；生理食塩水コントロールは白丸であり、
そして非感染コントロールは白四角である：図６：ｍｐ
ｋの各テスト化合物；図７：１ｍｐｋの各テスト化合
物；図８：０．１ｍｐｋの各テスト化合物。

【図７】図７は、化合物２６２（丸）および２６０（黒
四角）およびＧＧ１６７（三角）の低ｐ．ｏ．用量で処
置されたインフルエンザＡ感染マウスにおけるＳａＯ₂
レベルを示す；生理食塩水コントロールは白丸であり、
そして非感染コントロールは白四角である：図６：ｍｐ
ｋの各テスト化合物；図７：１ｍｐｋの各テスト化合
物；図８：０．１ｍｐｋの各テスト化合物。

【図８】図８は、化合物２６２（丸）および２６０（黒
四角）およびＧＧ１６７（三角）の低ｐ．ｏ．用量で処
置されたインフルエンザＡ感染マウスにおけるＳａＯ₂
レベルを示す；生理食塩水コントロールは白丸であり、
そして非感染コントロールは白四角である：図６：ｍｐ
ｋの各テスト化合物；図７：１ｍｐｋの各テスト化合
物；図８：０．１ｍｐｋの各テスト化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/396 Ａ６１Ｋ 31/396 ４Ｈ００６ Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 Ｃ０７Ｃ 233/52 Ｃ０７Ｃ 233/52 247/14 247/14 279/16 279/16 311/07 311/07 321/22 321/22 Ｃ０７Ｄ 203/08 Ｃ０７Ｄ 203/08 303/40 303/40 317/72 317/72 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｑ 1/34 Ｃ１２Ｑ 1/34 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 キム，チョウン ユー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94070, サンカルロス，エリザベス ストリート 1750 (72)発明者 ウィリアード レウ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94402, サンマテオ，グールドフォード アベニ ュー 717 (72)発明者 リウ，ホンタオ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94404, フォスターシティー，マリーン アベニュ ー 1354 (72)発明者 マシュー エイ．ウィリアムズ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94404, フォスターシティー，フォスターシティ ー ブールバード 1077，アパートメント シー Ｆターム(参考） 4B063 QA01 QQ35 QR43 4C022 FA02 FA09 4C048 AA04 BB01 BC15 BC20 CC01 UU01 XX01 XX04 4C086 AA02 AA03 BA01 BA13 BC01 NA14 ZB33 4C206 AA02 AA03 DB03 DB11 DB43 DB56 GA02 GA30 HA05 HA31 JA11 KA01 MA01 MA04 NA14 ZB33 4H006 AA01 AA03 AB29 BJ20 BN20 BS20 BU42 KA31 KC20 TA04

Claims (106)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、
   ならびにその塩、溶媒和物、分割されたエナンチオマ
   ー、および精製されたジアステレオマー： 【化１】 ここでＥ₁は−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₁であり；Ｇ₁は、Ｎ₃、
   −ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ_6a、−ＮＯ₂、または−（ＣＲ₁
   Ｒ₁）_m1Ｗ₂であり；Ｔ₁は、−ＮＲ₁Ｗ₃、複素環（ここ
   で、該複素環は、３〜７個の環メンバー（２〜６個の炭
   素原子、ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１
   〜３個のヘテロ原子）を有する単環、または７〜１０個
   の環メンバー（４〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、
   ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有
   する二環である）、あるいはＵ₁またはＧ₁と一緒になっ
   て以下の構造を有する基を形成し 【化２】 Ｕ₁はＨまたは−Ｘ₁Ｗ₆であり；Ｊ₁およびＪ_1aは、独立
   してＲ₁、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂またはＮ₃
   であり；Ｒ₁は、独立してＨまたは１個〜１２個の炭素
   原子を有するアルキルであり；Ｒ₂は、独立してＲ₃また
   はＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は、独立して０個〜３個の
   Ｒ₃基で置換され；Ｒ₃は、独立して 【化３】 であり；Ｒ₄は、独立して１個〜１２個の炭素原子を有
   するアルキル、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケ
   ニル、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニ
   ルであり；Ｒ₅は、独立してＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄
   は０個〜２個のＲ₃基で置換され；Ｒ_5aは、独立して１
   個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２
   個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１２
   個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレ
   ン、アルケニレンまたはアルキニレンのうちの任意の１
   つは、０個〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ_6aは、独立し
   てＨ；ヒドロキシル、チオ、カルボン酸、ホスホン酸、
   ホスホネートまたはスルホン酸のための保護基；以下の
   式を有する基： 【化４】 （ここで、Ｖ_aは、ＣまたはＳｉであり；Ｖ_bは、Ｂ、Ａ
   ｌ、ＮまたはＰであり；Ｖ_cは、Ｏ、ＳまたはＳｅであ
   り；Ｖ₁は、Ｗ₆であり；Ｖ₂は、＝Ｃ（Ｖ₁）₂であり；
   そしてＶ₃は、≡Ｃ（Ｖ₁）である）；あるいは以下の式
   を有する基： 【化５】 （ここで、Ｖ_dは、ＰまたはＮであり；Ｖ_eは、Ｓであ
   り；そしてＶ₄は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｖ₁、または＝Ｃ
   （Ｖ₁）₂であり、ただし、少なくとも１つのＶ₄は、＝
   Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−Ｖ₁である）であり；Ｒ_6bは、独
   立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₄、アミノ保護基、あるいはア
   ミノ酸またはポリペプチドの残基であり；Ｒ_6cは、独立
   してＨ、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₄、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₄、−Ｎ
   （Ｒ₄）₂、ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｒ₄）あるいはアミノ酸また
   はポリペプチドの残基であり；Ｗ₁は 【化６】 Ｗ₂は、以下であり： （ａ） アミノアルキル、アミジノ、アミジノアルキ
   ル、グアニジノまたはグアニジノアルキル（ここで、各
   場合におけるアルキル基は、アミノ、アミノアルキル、
   アミジノ置換基を炭素環に架橋する働きをする）； （ｂ） １または２個のヘテロ原子を有するＮ−または
   Ｓ−含有の５または６員環、あるいは１または２個のア
   ミノまたはグアニジノ基で置換された該環； （ｃ） アミノまたはグアニジノで置換された２〜３個
   の炭素原子を有するアルキル、あるいはこのようなアル
   キルであって、アミノならびにヒドロキシおよびアミノ
   からなる群から選択される第２の置換基で置換されたア
   ルキル； （ｄ） 【化７】 ；そして、ｍ２は、独立して、０〜１の整数であり；あ
   るいは （ｅ） Ｗ₂基（ａ）〜（ｄ）のいずれか、またはＷ₂基
   （ａ）〜（ｄ）のいずれかのＲ_6b（Ｈを除く）アミド；
   Ｗ₃はＷ₄またはＷ₅であり；Ｗ₄は、Ｒ₅または−Ｃ
   （Ｏ）Ｒ₅、−Ｃ（Ｏ）Ｗ₅、−ＳＯ₂Ｒ₅、または−ＳＯ
   ₂Ｗ₅であり；Ｗ₅は、炭素環または複素環であり、（こ
   こで、該炭素環は、３〜７個の炭素単環または７〜１２
   個の炭素原子の二環であり、該複素環は、３〜７個の環
   メンバー（２〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐお
   よびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する
   単環、または７〜１０個の環メンバー（４〜９個の炭素
   原子、ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜
   ３個のヘテロ原子）を有する二環であり）、ここで、Ｗ
   ₅は、独立して０個〜３個のＲ₂基で置換され；Ｗ₆は、
   −Ｒ₅、−Ｗ₅、−Ｒ_5aＷ₅、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_6a、−Ｃ
   （Ｏ）Ｒ_6c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、−Ｃ（ＮＲ_6b）
   （Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｈ）
   （Ｒ_6b））、−Ｃ（Ｎ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ
   （Ｓ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂であり；Ｘ₁
   は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｗ₆）−、−
   Ｎ（ＯＨ）−、−Ｎ（ＯＷ₆）−、−Ｎ（ＮＨ₂）−、−
   Ｎ（Ｎ（Ｈ）（Ｗ₆））−、−Ｎ（Ｎ（Ｗ₆） ₂）−、−
   Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−Ｓ
   Ｏ₂−であり；そして各ｍ₁は、独立して０〜２の整数で
   あり、ただし、以下の式の化合物： 【化８】 （ここで、 ａ） Ｅ₁は、−ＣＯ₂Ｈであり；Ｕ₁は、−ＣＨ₂ＯＣＨ
   ₂Ｃ₆Ｈ₅であり；Ｔ₁は、−ＮＨＣＯＣＨ₃であり、そし
   てＧ₁は、Ｎ₃である； ｂ） Ｅ₁は、ＣＯ₂Ｈであり；Ｕ₁は、−ＣＨ₂ＯＨであ
   り；Ｔ₁は、−ＮＨＣＯＣＨ₃であり、そしてＧ₁は、−
   ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨ₂または−Ｎ ₃であ
   る；および ｃ） Ｅ₁は、ＣＯ₂ＣＨ₃であり；Ｕ₁は、−ＣＨ₂ＯＨ
   であり；Ｔ₁は、−ＮＨＣＯＣＨ₃であり、そしてＧ
   ₁は、Ｎ₃である）が本発明から排除される。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここ
   で：Ｇ₁は、−ＯＨ、−ＯＲ_6a、または−（ＣＲ₁Ｒ₁）
   _m1Ｗ₂であり；Ｔ₁は、−ＮＲ₁Ｗ₃、または複素環であ
   り、ここで、該複素環は、３〜７個の環メンバー（２〜
   ６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択
   される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環、または７
   〜１０個の環メンバー（４〜９個の炭素原子、ならびに
   Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原
   子）を有する二環であり；Ｒ_6aは、独立して、Ｈ；以下
   の式を有する基： 【化９】 （ここで、Ｖ_aは、Ｃであり；Ｖ_bは、ＮまたはＰであ
   り；Ｖ_cは、ＯまたはＳであり；Ｖ₁は、Ｗ₆であり；Ｖ₂
   は、＝Ｃ（Ｖ₁）₂であり；そしてＶ₃は、≡Ｃ（Ｖ ₁）で
   ある）；あるいは以下の式を有する基： 【化１０】 （ここで、Ｖ_dは、ＰまたはＮであり；Ｖ_eは、Ｓであ
   り；そしてＶ₄は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｖ₁、または＝Ｃ
   （Ｖ₁）₂であり、ただし、少なくとも１つのＶ₄は、＝
   Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−Ｖ₁である）であり；Ｒ_6bは、独
   立してＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₄、あるいはアミノ酸またはポ
   リペプチドの残基であり；Ｅ₁、Ｕ₁、Ｊ₁、Ｊ_1a、Ｒ₁、
   Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ_5a、Ｒ_6c、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ ₃、
   Ｗ₄、Ｗ₅、Ｗ₆、およびＸ₁は、請求項１に定義される通
   りである、化合物。
3. 【請求項３】 式（ＩＩＩ）を有する、請求項２に記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 Ｔ₁が−ＮＲ₁Ｗ₃である、請求項２に記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｔ₁がＵ₁またはＧ₁と一緒になって以下
   の構造： 【化１１】 を有する基を形成する、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 請求項２に記載の化合物であって、ここ
   で：Ｔ₁が複素環であり、該複素環は、３〜７個の環メ
   ンバー（２〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐおよ
   びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単
   環、または７〜１０個の環メンバー（４〜９個の炭素原
   子、ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３
   個のヘテロ原子）を有する二環である、化合物。
7. 【請求項７】 Ｔ₁が以下からなる群から選択される、
   請求項１に記載の化合物： 【化１２】
8. 【請求項８】 Ｔ₁が以下からなる群から選択される、
   請求項２に記載の化合物： 【化１３】
9. 【請求項９】 Ｒ_6aがＨである、請求項１に記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_6aがＨである、請求項２に記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ_6aが独立して、ヒドロキシルまたは
    カルボン酸のための保護基である、請求項１に記載の化
    合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ_6bがＨである、請求項１に記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ_6bがＨである、請求項２に記載の化
    合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ_6bが独立して、アミノ保護基であ
    る、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ_6bが−Ｃ（Ｏ）Ｒ₄である、請求項
    ２に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ_6bが独立して、アミノ酸の残基であ
    る、請求項２に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 請求項２に記載の化合物であって、こ
    こで、Ｒ_6bが独立して、構造Ｒ₁₅ＮＨＣＨ（Ｒ₁₆）Ｃ
    （Ｏ）−であり、ここで、Ｒ₁₅はＨ、アミノ酸またはポ
    リペプチド残基、あるいはＲ₅であり、そしてＲ₁₆は、
    低級アルキルであるか、またはアミノ、カルボキシル、
    アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ₆−
    Ｃ₇アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリ
    ル、スルフヒドリル、スルホキシド、および／もしくは
    アルキルホスフェートで置換された低級アルキル（Ｃ₁
    −Ｃ₆）である、化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ_6cがＨである、請求項１に記載の化
    合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ_6cがＨである、請求項２に記載の化
    合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ_6cが独立して、アミノ酸の残基であ
    る、請求項２に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ_6cが−ＮＨＳＯ₂Ｒ₄、−ＮＨＣ
    （Ｏ） Ｒ₄、−Ｎ（Ｒ₄）₂、−ＮＨ₂、または−ＮＨ
    （Ｒ₄）である、請求項２に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｗ₁が、 【化１４】 である、請求項２に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｅ₁がＣＯ₂Ｒ₁である、請求項２に記
    載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｅ₁が−ＣＯＯＨ、あるいはインビボ
    で−ＣＯＯＨに加水分解可能であるカルボキシルエステ
    ルまたはカルボキシルアミドである、請求項２に記載の
    化合物。
25. 【請求項２５】 Ｅ₁が、カルボキシルのフェネチルエ
    ステル、 【化１５】 からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｅ₁がＣＯ₂Ｒ₁₄であり、ここで、Ｒ₁₄
    がノルマルまたは末端２級Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、請
    求項２に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｅ₁が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_bＣＨ
    （（ＣＨ₂） _cＣＨ₃） ₂であり、ここで、ｂ＝０〜４で
    あり、ｃ＝０〜４であり、そしてｂ＋ｃ＝１〜４であ
    る、請求項２６に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 請求項２に記載の化合物であって、こ
    こで、Ｗ₂が、アミノ、アミジノ、グアニジノ、複素
    環、１または２個のアミノまたはグアニジノ基で置換さ
    れた複素環、あるいはアミノまたはグアニジノで置換さ
    れた２〜３個の炭素原子を有するアルキル、あるいはこ
    のようなアルキルであって、アミノならびにヒドロキシ
    ルおよびアミノからなる群から選択される第２の基で置
    換されたアルキルであり、ここで、該複素環は、Ｎまた
    はＳ−含有の５または６員環であり、ここで、該環は、
    １または２個のヘテロ原子を含む、化合物。
29. 【請求項２９】 請求項２に記載の化合物であって、こ
    こで、Ｗ₂が、アミノ、アミノアルキル、アミジニル、
    アミジノアルキル、グアニジニル、またはグアニジノア
    ルキル基であり、ここで、各場合において、該アルキル
    基が、アミノ、アミジノまたはグアニジニル置換基を該
    炭素環に架橋する働きをする、化合物。
30. 【請求項３０】 請求項２に記載の化合物であって、こ
    こで、Ｗ₂が、 【化１６】 であり；そしてｍ２が独立して、０〜１の整数である、
    化合物。
31. 【請求項３１】 請求項２に記載の化合物であって、こ
    こで、Ｗ₅が、複素環であり、ここで、該複素環は、単
    環、あるいはビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，
    ６］または［６，６］系として配置される二環であり、
    該単環は、３〜６個の環原子（２〜５個の炭素原子、な
    らびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ
    原子）を有し、該二環は、７〜１０個の環原子（６〜９
    個の炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される
    １〜２個のヘテロ原子）を有する、化合物。
32. 【請求項３２】 請求項２に記載の化合物であって、こ
    こで、Ｗ₅が、複素環であり、ここで、該複素環は、単
    環、あるいはビシクロ ［５，６］または［６，６］系
    として配置される二環であり、該単環は、５または６個
    の環原子（３〜５個の炭素原子、ならびにＮおよびＳか
    ら選択される１〜２個のヘテロ原子）を有し、該二環
    は、９〜１０個の環原子（８〜９個の炭素原子、ならび
    にＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を
    有する、化合物。
33. 【請求項３３】 請求項２に記載の化合物であって、こ
    こで、Ｗ₅が、複素環であり、ここで、該複素環は、ピ
    リジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄
    酸化されたテトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、
    フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
    リル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニ
    ル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノ
    リニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペ
    リドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニ
    ル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、
    テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、
    オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニ
    ル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−
    １，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニ
    ル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサ
    ンテニル、フェノキサチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉ
    ｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキ
    サゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニ
    ル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダ
    ゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニ
    ル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、
    シンノリニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙ
    ｌ）、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カル
    ボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミ
    ジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチ
    アジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマ
    ニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニ
    ル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、イ
    ンドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モル
    ホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベ
    ンズイソキサゾリル、オキシンドリル（ｏｘｉｎｄｏｌ
    ｙｌ）、ベンゾキサゾリニルおよびイサチノイルから選
    択される、化合物。
34. 【請求項３４】 Ｗ₅が、炭素環であり、ここで、該炭
    素環が、３〜７個の炭素の単環または７〜１２個の炭素
    原子の二環である、請求項２に記載の化合物。
35. 【請求項３５】 Ｗ₅が、３〜６個の環原子を有する炭
    素環である、請求項２に記載の化合物。
36. 【請求項３６】 Ｗ₅が、５または６個の環原子を有す
    る炭素環である、請求項３５に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 Ｗ₅が、ビシクロ［４，５］、［５，
    ５］、［５，６］または［６，６］系として配置される
    ７〜１２個の環原子を有する二環式炭素環である、請求
    項２に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 Ｗ₅が、ビシクロ［５，６］または
    ［６，６］系として配置される９または１０個の環原子
    を有する二環式炭素環である、請求項３７に記載の化合
    物。
39. 【請求項３９】 Ｗ₅が、シクロプロピル、シクロブチ
    ル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、
    １−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３
    −エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エ
    ニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキ
    シ−３−エニルである、請求項２に記載の化合物。
40. 【請求項４０】 Ｗ₅が、シクロプロピル、シクロブチ
    ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求
    項３９に記載の化合物。
41. 【請求項４１】 Ｗ₅が、フェニルである、請求項３９
    に記載の化合物。
42. 【請求項４２】 Ｗ₅が、ナフチルである、請求項３９
    に記載の化合物。
43. 【請求項４３】 Ｒ_6aが、ヒドロキシルまたはチオのた
    めの保護基である、請求項１に記載の化合物。
44. 【請求項４４】 Ｗ₆が、１〜３個のＯＲ_6aまたはＳＲ
    _6aで置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、ここで、ＯＲ
    _6aまたはＳＲ_6a基が胃腸液中で加水分解に安定である、
    請求項１に記載の化合物。
45. 【請求項４５】 Ｗ₆が、−（ＣＨ₂）_m1ＣＨ（（Ｃ
    Ｈ₂）_m3Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_m1Ｃ（（ＣＨ₂）
    _m3Ｒ₃）₃；−（ＣＨ₂）_m1ＣＨ（（ＣＨ₂）_m3Ｒ
    _5aＷ₅）₂；−（ＣＨ₂）_m1ＣＨ（（ＣＨ₂）_m3Ｒ₃）
    （（ＣＨ₂）_m3Ｒ_5aＷ₅）；−（ＣＨ₂）_m1Ｃ（（ＣＨ₂）
    _m3Ｒ₃）₂（ＣＨ₂）_m3Ｒ_5aＷ₅）、（ＣＨ₂）_m1Ｃ（（Ｃ
    Ｈ₂）_m3Ｒ_{5 a}Ｗ₅）₃または−（ＣＨ₂）_m1Ｃ（（ＣＨ₂）
    _m3Ｒ₃）（（ＣＨ₂）_m3Ｒ_5aＷ₅）₂であり、そしてｍ₃が
    １から３の整数である、請求項２に記載の化合物。
46. 【請求項４６】 請求項２に記載の化合物であって、Ｗ
    ₆の−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂が、−Ｃ（Ｏ） Ｒ₄であり、そして
    Ｘ₁が、結合、Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｎ（Ｏ
    Ｈ）−または−Ｎ（ＯＲ₅）−である、化合物。
47. 【請求項４７】 Ｘ₁が結合であり、そしてＷ₆が−
    Ｒ₅、−Ｗ₅または−Ｒ_5aＷ₅である、請求項２に記載の
    化合物。
48. 【請求項４８】 Ｘ₁が結合であり、そしてＷ₆がＲ₅で
    ある、請求項２に記載の化合物。
49. 【請求項４９】 前記Ｒ₅が０個から２個の−ＯＲ₁で置
    換されたＲ₄である、請求項４８に記載の化合物。
50. 【請求項５０】 前記Ｒ₅が０個から２個の−ＮＯ₂基ま
    たはＮ₃基で置換されたＲ₄である、請求項４８に記載の
    化合物。
51. 【請求項５１】 前記−ＯＲ₁が存在し、そして前記Ｒ₁
    のうち少なくとも１つがＣ₄〜Ｃ₁₂である、請求項４８
    に記載の化合物。
52. 【請求項５２】 請求項２に記載の化合物であって、Ｕ
    ₁が、 【化１７】 であり；そしてここで：該Ｕ₁−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝
    部分の水素が必要に応じて−ＯＲ₁、−ＳＲ₁、ＮＯ₂、
    Ｎ₃、Ｆ、−ＣＮ、ＣｌまたはＢｒで置換され；Ｒ
    _5bが、独立して、１個〜１１個の炭素原子を有するアル
    キル、２個〜１１個の炭素原子を有するアルケニル、ま
    たは２個〜１１個の炭素原子を有するアルキニルであ
    り、このアルキル、アルケニルまたはアルキニル基のう
    ちどれでもが、０〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ_5cが、
    独立して、１個〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
    ２個〜１０個の炭素原子を有するアルケニル、または２
    個〜１０個の炭素原子を有するアルキニルであり、この
    アルキル、アルケニルまたはアルキニル基のうちどれで
    もが、０〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ_5dが、分枝した
    Ｒ₅基であり；そしてここでＲ₅、Ｒ_5b、Ｒ_5cまたはＲ_5d
    が１個〜３個のＲ₃基で置換されている場合、Ｒ₃は、−
    ＯＲ₁、−ＳＲ₁、ＮＯ₂、Ｎ₃、Ｆ、−ＣＮ、Ｃｌまたは
    Ｂｒである、化合物。
53. 【請求項５３】 Ｗ₆が分枝鎖Ｒ₅基である、請求項２に
    記載の化合物。
54. 【請求項５４】 Ｗ₆がＲ_5eであり、ここでＲ_5eが、１
    〜３個のＯＲ_1aまたはＳＲ_1aで置換された、１個〜１２
    個の炭素原子を有するノルマルまたは２級アルキルであ
    り、ここでＲ_1aがＣ₁〜Ｃ₄アルキルである、請求項２に
    記載の化合物。
55. 【請求項５５】 請求項５３に記載の化合物であって、
    ただし、Ｗ₆が１個〜２個のＲ₃基で置換されたＲ₅であ
    り、そして少なくとも１個のＲ₃基がＯＨ、ＣＯＯＨ、
    ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、
    Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、Ｃ（Ｎ
    （Ｈ））ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（ＮＨ₂）Ｎ（Ｈ））、＝
    Ｏ、または＝Ｎ（Ｈ）である場合、該Ｒ₅は、単独の、
    ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、
    Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｈ）、Ｃ（Ｎ（Ｈ））ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（ＮＨ₂）Ｎ
    （Ｈ））、＝Ｏ、または＝ＮＨ基で置換されている、化
    合物。
56. 【請求項５６】 Ｗ₆が−（ＣＨ₂）_m1ＣＨ（Ｒ₁）_aＷ₇
    であり、ここで、Ｗ₇が０〜２個のＲ₃で置換された１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルであり、ａは０または
    １であり、そしてａが０である場合、Ｗ₇が二重結合に
    よってＣＨに結合される、請求項２に記載の化合物。
57. 【請求項５７】 Ｕ₁が−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ₁）Ｗ₇であ
    る、請求項５６に記載の化合物。
58. 【請求項５８】 Ｗ₇が−ＣＨ₂ＯＲ₁であり、そしてＲ₁
    がＣ₄〜Ｃ₁₂アルキルである、請求項５６に記載の化合
    物。
59. 【請求項５９】 Ｕ₁が 【化１８】 である、請求項２に記載の化合物。
60. 【請求項６０】 前記Ｒ₅が、０個〜２個のＲ₃基で置換
    された、４個〜８個の炭素原子を有するアルキルであ
    る、請求項５３に記載の化合物。
61. 【請求項６１】 前記Ｒ₅が０個〜２個のＲ₃基で置換さ
    れる、請求項５３に記載の化合物。
62. 【請求項６２】 前記Ｒ₅が１個〜２個のＲ₃基で置換さ
    れ、そして少なくとも１個の該Ｒ₃基がＯＨ、ＣＯＯ
    Ｈ、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）₂Ｏ
    Ｈ、Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、Ｃ（Ｎ
    （Ｈ））ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）Ｃ（（ＮＨ₂）Ｎ（Ｈ））、＝
    Ｏ、または＝ＮＨである、請求項６１に記載の化合物。
63. 【請求項６３】 Ｗ₆が、１個〜７個の炭素原子を有す
    るＲ₄である、請求項２に記載の化合物。
64. 【請求項６４】 Ｘ₁が−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ
    （Ｒ₅）−、−Ｎ（ＯＨ）−、Ｎ（ＯＲ₅）−、−Ｓ
    （Ｏ）−または−Ｓ−である、請求項２に記載の化合
    物。
65. 【請求項６５】 Ｘ₁がＯである、請求項３に記載の化
    合物。
66. 【請求項６６】 Ｘ₁が−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｎ
    （ＯＨ）−または−Ｎ（ＯＲ₅）−である、請求項３に
    記載の化合物。
67. 【請求項６７】 Ｘ₁が−Ｓ−または−ＳＯ−である、
    請求項３に記載の化合物。
68. 【請求項６８】 Ｇ₁が 【化１９】 であり；そしてｍ２が、独立して、０から１の整数であ
    る、請求項１に記載の化合物。
69. 【請求項６９】 Ｇ₁が 【化２０】 であり；そしてｍ２が、独立して、０から１の整数であ
    る、請求項２に記載の化合物。
70. 【請求項７０】 Ｇ₁が、アミノ、アミジノまたはグア
    ニジノ、あるいはＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されたアミ
    ノ、アミジノまたはグアニジノである、請求項１に記載
    の化合物。
71. 【請求項７１】 Ｇ₁が、アミノ、アミジノまたはグア
    ニジノ、あるいはＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されたアミ
    ノ、アミジノまたはグアニジノである、請求項２に記載
    の化合物。
72. 【請求項７２】 Ｇ₁が、Ｃ₁〜Ｃ₆モノアルキルアミ
    ン、 【化２１】 からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
73. 【請求項７３】 Ｗ₃が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅である、請求項
    １に記載の化合物。
74. 【請求項７４】 Ｗ₃が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅である、請求項
    ２に記載の化合物。
75. 【請求項７５】 基Ｕ₁のＲ₅が、０個〜２個のＦ、Ｂ
    ｒ、Ｃｌ、Ｎ₃、ＮＯ₂またはＣＮで置換された、１個〜
    ６個の炭素原子を有するアルキルである、請求項２に記
    載の化合物。
76. 【請求項７６】 Ｗ₅が、 【化２２】 からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
77. 【請求項７７】 Ｊ₁がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキルまたはＦ
    である、請求項１に記載の化合物。
78. 【請求項７８】 Ｊ₁がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキルまたはＦ
    である、請求項２に記載の化合物。
79. 【請求項７９】 Ｊ_1aがＨである、請求項１に記載の化
    合物。
80. 【請求項８０】 Ｊ_1aがＨである、請求項２に記載の化
    合物。
81. 【請求項８１】 Ｗ₆が、非置換の、あるいはＮＯ₂、Ｎ
    ₃、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＲ₁またはＳＲ₁で置換されてい
    る、４個〜１２個の炭素原子を含む２級または３級アル
    キルである、請求項２に記載の化合物。
82. 【請求項８２】 ニトロ、アジドまたはＦで置換され
    た、請求項８１に記載の化合物。
83. 【請求項８３】 Ｅ₁が−ＣＯＯＲ₅、 【化２３】 であり；Ｇ₁が−Ｎ（Ｒ₅）₂、−ＮＨ（Ｒ₅）₂、 【化２４】 であり、そしてＵ₁が、１個〜１２個の炭素原子を有す
    るＯ−アルキル、２個〜１２個の炭素原子を有するＯ−
    アルケニルまたは２個〜１２個の炭素原子を有するＯ−
    アルキニルであり、そしてＵ₁が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ₂、Ｎ₃、−ＯＲ_6a、−ＮＲ_6bＲ_6b、−
    ＳＲ_6a、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_6a、または−ＮＲ_{6 b}−Ｃ
    （Ｏ）Ｒ_6aからなる群から選択される０個〜３個の基で
    置換されている、請求項２に記載の化合物。
84. 【請求項８４】 Ｕ₁が、 【化２５】 からなる群から選択される、請求項８３に記載の化合
    物。
85. 【請求項８５】 以下の式（２７１）、（２７５）、
    （２７６）、（２７７）、（２７８）または（２７９）
    を有する、化合物、ならびにその塩、溶媒和物、分割さ
    れたエナンチオマー、および精製されたジアステレオマ
    ーであって： 【化２６】 ここで：Ｒ₅₀が酸に不安定な１，２−ジオール保護基で
    あり；Ｒ₅₁が酸に安定なカルボン酸保護基であり；Ｒ₅₂
    がアルコール活性化基であり；そしてＲ₅₃が酸に不安定
    なヒドロキシ保護基である、化合物。
86. 【請求項８６】 Ｒ₅₀が環式ケタールまたはアセタール
    である、請求項８５に記載の化合物。
87. 【請求項８７】 Ｒ₅₀がシクロヘキサノンまたはアセト
    ンのケタールである、請求項８６に記載の化合物。
88. 【請求項８８】 Ｒ₅₀がアセトンのケタールである、請
    求項８７に記載の化合物。
89. 【請求項８９】 Ｒ₅₁が、１〜１２個の炭素原子を有す
    る、直鎖、分枝、または環式アルキル、アルケニル、あ
    るいはアルキニルである、請求項８５に記載の化合物。
90. 【請求項９０】 Ｒ₅₁が、１〜８個の炭素原子を有す
    る、直鎖または分枝アルキルである、請求項８９に記載
    の化合物。
91. 【請求項９１】 Ｒ₅₁が、１〜６個の炭素原子を有す
    る、直鎖または分枝アルキルである、請求項９０に記載
    の化合物。
92. 【請求項９２】 Ｒ₅₁が、メチル、エチル、ｎ−プロピ
    ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−
    ブチル、またはｔ−ブチルである、請求項９１に記載の
    化合物。
93. 【請求項９３】 Ｒ₅₁がエチルである、請求項９２に記
    載の化合物。
94. 【請求項９４】 Ｒ₅₂が置換反応のための活性化基であ
    る、請求項８５に記載の化合物。
95. 【請求項９５】 Ｒ₅₂が４位のアルコールとのエポキシ
    ド環を形成する置換のための活性化基である、請求項９
    ４に記載の化合物。
96. 【請求項９６】 Ｒ₅₂がメタン、ベンゼンまたはトルエ
    ンスルホン酸エステルである、請求項９５に記載の化合
    物。
97. 【請求項９７】 Ｒ₅₂がメタンスルホン酸である、請求
    項９６に記載の化合物。
98. 【請求項９８】 Ｒ₅₃が酸切断可能なエーテルである、
    請求項８５に記載の化合物。
99. 【請求項９９】 Ｒ₅₃がＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−である、請
    求項９８に記載の化合物。
100. 【請求項１００】 インフルエンザ感染を処置または予
     防するための薬学的組成物を調製するための、請求項２
     〜４、６、８、１０、１１、１３、１５〜１７、１９〜
     ４２、４５〜６７、６９、７１、７２、７４〜７６、７
     ８または８０〜８４のいずれか１項に記載の化合物の使
     用。
101. 【請求項１０１】 ノイラミニダーゼを含んでいると推
     測される試料と請求項２〜４、６、８、１０、１１、１
     ３、１５〜１７、１９〜４２、４５〜６７、６９、７
     １、７２、７４〜７６、７８または８０〜８４に記載の
     化合物とをエキソビボで接触させる工程を包含する、ノ
     イラミニダーゼの活性を阻害する方法。
102. 【請求項１０２】 下式の化合物を調製する方法であっ
     て： 【化２７】 ここで、該方法は、化合物２８１： 【化２８】 を下式の化合物： Ｒ₅−Ｘ₁−Ｈ で処理する工程を包含し、ここで：Ｘ₁は、−Ｏ−、−
     ＮＲ₅−、またはＳであり；Ｒ₁は、独立して、Ｈまたは
     １個〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ₂
     は、独立して、Ｒ₃またはＲ₄であり、ここで各Ｒ₄は、
     独立して、０個〜３個のＲ₃基で置換され；Ｒ₃は、独立
     して、 【化２９】 であり；Ｒ₄は、１個〜１２個の炭素原子を有するアル
     キル、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、ま
     たは２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニルであ
     り；Ｒ₅はＲ₄であり、ここで各Ｒ₄は０個〜３個のＲ₃基
     で置換され；Ｒ_6aは、Ｈ、あるいはエーテルまたはエス
     テル形成基であり；Ｒ_6bは、Ｈ、アミノ保護基、または
     カルボキシル含有化合物の残基であり；Ｒ_6cは、Ｈ、ま
     たはアミノ含有化合物の残基であり；Ｒ₅₁は、カルボン
     酸のための酸に安定な保護基であり；そしてＲ₅₄はアジ
     リジン活性化基である、方法。
103. 【請求項１０３】 下式２７２の化合物を調製する方法
     であって： 【化３０】 ここで該方法は、キナ酸： 【化３１】 をジェミナルジアルコキシアルカンまたはジェミナルジ
     アルコキシシクロアルカンおよび酸で処理して、下式の
     化合物： 【化３２】 を形成する工程；化合物２７４を金属アルコキシドおよ
     びアルカノールで処理して、下式の化合物： 【化３３】 を形成する工程；化合物２７５をスルホン酸ハロゲン化
     物およびアミンで処理して、下式の化合物： 【化３４】 を形成する工程；および化合物２７６を脱水剤、次に酸
     およびアルカノールで処理する工程を包含し、ここで：
     Ｒ₅₀が１，２−ジオール保護基であり；Ｒ₅₁が酸に安定
     なカルボン酸保護基であり；そしてＲ₅₂がヒドロキシ活
     性化基である、方法。
104. 【請求項１０４】 請求項２〜４、６、８、１０、１
     １、１３、１５〜１７、１９〜４２、４５〜６７、６
     ９、７１、７２、７４〜７６、７８または８０〜８４の
     いずれか１項に記載の化合物を含有する、薬学的組成
     物。
105. 【請求項１０５】 標識または免疫原性キャリアに結合
     された、請求項１に記載の化合物。
106. 【請求項１０６】 ノイラミニダーゼを含んでいると推
     測される試料中のノイラミニダーゼを検出する方法であ
     って、以下の工程：ノイラミニダーゼを含んでいると推
     測される試料を、エキソビボで標識に結合された請求項
     １に記載の化合物を含有する組成物で処理する工程；お
     よび該試料の該標識の活性に対する効果を観察する工
     程、を包含する、方法。