MXPA02012583A - Metodo para preparacion de una composicion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de composiciones, de preferencia composiciones farmaceuticas, en forma de estructuras expandidas, mecanicamente estables, laminares, porosas, espongiformes o en forma de espuma, procedentes de soluciones y dispersiones. Este metodo comprende las etapas de la preparacion de una solucion o una dispersion homogenea de en liquido y un compuesto seleccionado del grupo formado por uno o mas compuestos farmaceuticamente activos, uno o mis excipientes farmaceuticamente adecuados, y mezclas de los mismos, seguido de b) expansion de la solucion o dispersion homogenea sin llegar a la ebullicion. La invencion se refiere tambien a las composiciones, se posterior procesado y cualquier forma de dosificacion correspondiente obtenible mediante el metodo anteriormente descrito.

Description

MÉTODO PARA PREPARACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN Descripción de Invención La presente invención se refiere a un método para la preparación de composiciones, de preferencia composiciones farmacéuticas en forma de estructuras expandidas, mecánicamente estables, laminares, porosas, espongiformes o como espumas, procedentes de soluciones y dispersiones. Este método comprende los pasos de a) preparación de una solución o dispersión homogénea de un liquido y un compuesto seleccionado del grupo que consiste en uno o más compuestos farmacéuticamente activos, uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y mezclas de los mismos, seguido de b) expansión de la solución o dispersión homogénea sin llegar a la ebullición. La invención se refiere también a las composiciones, su posterior procesamiento y cualquier forma de dosificación correspondiente que puede obtenerse por el método anteriormente descrito. En la tecnología farmacéutica el trabajo de formulación está determinado en la mayoria de los casos, por las propiedades fisicoquímicas de la substancia activa pura del fármaco (tamaño y forma de la partícula, fluidez, compresibilidad, polimorfismo, humectabilidad, punto de fusión, estabilidad, caducidad, etc.), o de otros importantes aditivos. Muchas formas de dosificación son ya bien conocidas en el mercado farmacéutico, de las cuales las más importantes REF. : 143807 son los comprimidos y las cápsulas. Con el fin de estabilizar fármacos muy sensibles que se supone van a ser empleados o aplicados oralmente o parenteralmente después de su rehidratación, son también del mayor interés las soluciones o dispersiones secas (por ejemplo, suspensiones, emulsiones) . La ruta del procesado de la substancia pura del fármaco en la formulación final del mercado, comprende normalmente varias operaciones fundamentales tales como la molienda, selección por tamaño, granulación húmeda o seca, triturado, encapsulado, etc. Actualmente muchos de estos procesos se diseñan para la elaboración de grandes cantidades de material, por ejemplo, la obtención de comprimidos a alta velocidad. Con ello, la energía mecánica producida por impacto, presión o esfuerzo de cizallamiento, es absorbida por el material. Muy a menudo esto conduce a la fusión, descomposición o inactivación de la substancia del fármaco. De esta forma los depósitos o incrustaciones pueden inducir la interrupción del proceso o incluso la destrucción de las máquinas . Con el fin de facilitar el proceso de elaboración de la forma de dosificación, la substancia del fármaco tiene normalmente que ser mezclada, combinada o granulada con diferentes excipientes farmacéuticos tales como lubricantes, agentes de carga, aglomerantes, fluidificantes o dispersantes, etc. Estos aditivos van a influir sobre las propiedades de la composición final, pero solamente podrán proporcionar parcialmente una protección contra la energía mecánica o incluso pueden inducir problemas de estabilidad por si mismos. La composición final asi como la forma correspondiente de dosificación se supone también que tiene propiedades muy especificas, antes, durante o después de la aplicación. Para materiales a granel (polvos, granulos, pildoras, comprimidos, etc.) se requiere una alta estabilidad y compatibilidad durante el almacenamiento. Las suspensiones secas deben tener una exquisita dispersibilidad en líquidos; los comprimidos deben desintegrarse bien y muy de prisa o bien muy despacio después de haberse tragado. Una suficiente humectabilidad de las partículas del fármaco en los fluidos gástricos o intestinales es un prerrequisito para una buena solubilidad y absorción. Cuando se dosifican por volumen, los polvos o granulos farmacéuticos necesitan tener una suficiente densidad aparente para el prensado de los comprimidos o la encapsulación. En función de la dosis, estas importantes propiedades galénicas pueden verse afectadas negativamente por tener una substancia o excipiente del fármaco con unas propiedades fisicoquímicas inadecuadas (por ejemplo, un bajo punto de fusión, una baja solubilidad, etc.). En resumen, la manera de incorporación del compuesto farmacéuticamente activo o de los excipientes farmacéuticamente adecuados en una composición o formulación galénica, es el factor más critico que tiene que controlarse para: - enmascarar las propiedades indeseables, - estabilizar, inertizar y proteger el compuesto critico incorporado, - obtener una fluidez y densidad óptima, para el trabajo a realizar posteriormente, - lograr la necesaria dispersibilidad y caracteristicas de liberación durante o después de la aplicación, etc. Con el fin de mejorar algunas de las propiedades mencionadas, son ya conocidas varias técnicas en la especialidad, pero éstas son muy a menudo incapaces de resolver todos los problemas, e incluso inducen a veces nuevos inconvenientes. el recubrimiento en un lecho fluido no es adecuado para substancias con puntos de fusión bajos o partículas finas y ligeras con un área de mucha superficie y de forma cilindrica o acicular, los polvos procedentes de los procesos de (co) precipitación (por ejemplo, secado por pulverización) , tienen todavía cantidades significativas de material reactivo localizado en la superficie de las partículas. - la liofilización es muy cara y no es adecuada para las substancias que son sensibles a los ciclos de congelación-descongelación; la congelación por pulverización, recubrimiento por fusión, o extrusión por fusión, son solamente factibles para materiales que resisten la temperatura. La solicitud de la patente internacional O96/40077 (Quadrant Holdings Cambridge Limited) describe un método para la preparación de pastas vitreas delgadas espumadas que comprenden los pasos de (a) preparación de una mezcla inicial que comprende por lo menos un material formador de pasta vitrea, y por lo menos un disolvente que incluye un disolvente para el material formador de la pasta vitrea, (b) evaporación del disolvente a granel de la mezcla para obtener un jarabe, c) sometimiento del jarabe a una presión y temperatura suficientes para ocasionar la ebullición del jarabe, y d) eliminando opcionalmente la humedad residual. La solicitud de la patente Internacional O98/02240 (Universal Preservation Technologies) describe un método de conservación de dispersiones, suspensiones, emulsiones y soluciones biológicas sensibles mediante la formación de espumas estables a partir de los materiales fluidos que hay que deshidratar, como una ayuda tanto para el secado de uno o mas substratos biológicamente activos del fluido, como para la preparación de un producto seco fácilmente divisible, adecuado para un uso comercial posterior. Las espumas estables se forman por eliminación parcial del agua para formar un líquido viscoso y sometiendo posteriormente el líquido reducido al vacío, para ocasionar la ebullición durante el posterior secaje a temperaturas substancialmente inferiores a 100°C. En otras palabras, se aplica una presión reducida a las soluciones o suspensiones ~~ viscosas de materiales biológicamente activos para que las soluciones o suspensiones formen una espuma durante la ebullición, y utilizando el proceso de espumado además de la eliminación del disolvente se obtiene la producción final de una espuma estable de celdillas abiertas o de celdillas cerradas. Sin embargo, estas referencias proponen ambas la ebullición como un paso necesario para la preparación de las correspondientes composiciones. Además las mezclas, soluciones, emulsiones o dispersiones tienen inicialmente que ser concentradas mediante la evaporación del disolvente a granel, para obtener el jarabe necesario para el tratamiento posterior (bajo vacio; <30/<24 Torr) . A continuación, después de haber obtenido un jarabe de suficiente viscosidad, el "espumado" (expansión de la estructura) se efectúa a unas condiciones de temperatura y presión tales, que provocan que el jarabe hierva. Sinnamon y col., (J. Dairy Sci _40, 1957, 1036-1045), describe las propiedades de una nueva leche entera seca, secada al alto vacio y a bajas temperaturas en forma de una estructura expandida espongiforme. El producto obtenido se dispersa fácilmente en agua fría y tiene un sabor natural cuando se reconstituye al estado fresco. Sin embargo, este método se ideó para mejorar la dispersibilídad y sabor de productos alimenticios tales como la leche seca. Como requisito previo desventajoso, es necesario también un paso de concentración inicial (hasta un 50% p/p de sólidos) para los siguientes procesos de espumado. Solamente, cuando el nitrógeno se hace borbotear a través de la leche concen-trada, puede lograrse la estructura de espuma "soplada" deseada. Schroeder (tesis Ph.D. titulada "Entwicklung von kompakten Darreichungsformen aus sprühgetrockneten Milcherzeugnissen zur spontanen Rekonstitution, 1999" ("Desarrollo de formas compactas de administración de productos lácteos secados por pulverización, para su espontánea reconstitución") , 1999) describe principalmente el desarrollo de una tecnología que proporciona la densificación de productos alimenticios lácteos o no lácteos sin cambiar las propiedades originales de los polvoS secos, originalmente pulverizados, durante la reconstitución. Sin embargo, el método descrito para el secado al vacío de polvos húmedos se efectuaba en condiciones (50°C/37.5 Torr) que provocaban la ebullición del agua incorporada mientras se creaba la estructura de la espuma.

El problema que constituye .la razón fundamental de la presente invención es por lo tanto proporcionar un nuevo procedimiento y unas nuevas composiciones para minimizar las desventajas citadas anteriormente. El problema se soluciona de acuerdo con la presente invención, mediante un método para la preparación de una composición farmacéutica que comprende los pasos de: a) preparación de una solución ó de una dispersión homogénea de un liquido y un compuesto seleccionado del grupo formado por uno o más compuestos farmacéuticamente activos, uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y mezclas de los mismos, seguido de b) expansión de la solución o dispersión homogénea sin llegar a la ebullición. Se descubrió sorprendentemente que la preparación de soluciones o dispersiones homogéneas suficientemente viscosas previamente al paso de expansión es muy factible y crea varias ventajas cuando se compara con las técnicas descritas como el estado actual de la técnica, entre las que se incluyen: - ninguna evaporación preliminar del disolvente a granel necesario para obtener las condiciones adecuadas para una expansión del concentrado; proceso continuo acondicionado para tener un alto rendimiento; - la estructura de soporte deseada para el paso de expansión, se desarrolla enseguida (en el proceso continuo) o al cabo de unos pocos minutos (en el proceso por partidas discontinuas) ; - la expansión tiene lugar incluso en condiciones de presión írtenos críticas (> 30 Torr, a temperatura ambiente) , de forma que la ebullición del concentrado no es ningún prerrequisito inicial; las composiciones farmacéuticas altamente concentradas pueden ser fácilmente expandidas y solidificadas dentro de su cápsula, blister, etc. Ejemplos de las ventajas y posibilidades resultantes con respecto a las propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas, son la protección y estabilización de compuestos farmacéuticamente activos o excipientes farmacéuticamente adecuados, durante el proceso y el almacenamiento; la expansión de la caducidad; eliminación de incompatibilidades; independientemente de sus propiedades originales, pueden generarse características fisicoquímicas deseadas, de acuerdo con el material usado para el recubrimiento; la morfología resultante o el método seguido posteriormente (es decir, aumento de la humectabilidad, fluidez, solubilidad, etc.); enmascaramiento del sabor; reducción de efectos secundarios; mayor biodisponibilidad (especialmente para un compuesto farmacéuticamente activo, solidificado como un vidrio amorfo) y/o control de las caracteristicas de liberación. A no ser que se indique otra cosa, las siguientes definiciones se mencionan para ilustrar y definir el significado y el alcance de varios términos empleados para describir aquí la invención. El término "solución" como se utiliza aquí, significa un sistema físico que consta por lo menos de dos compuestos, en el que todos los compuestos están molecularmente distribuidos, y el cual aparece como una fase. El término "dispersión" significa un sistema físico que consta por lo menos de dos fases. Una de estas fases es el medio de dispersión, en el cual uno o más compuestos (segunda y tercera fase) están uniformemente distribuidos. El término "farmacéuticamente adecuado" como se emplea aquí significa que las substancias empleadas son aceptables desde el punto de vista tóxico. El término "ebullición" se refiere a la evaporación de un líquido en el caso de que la presión ejercida por el ambiente sobre el líquido, se iguala con la presión ejercida por el vapor del liquido; en esta condición, la adición de calor o la reducción de la presión ejercida por el ambiente, da como resultado la transformación del liquido en su vapor sin alcanzar la temperatura. El término "material formador d.e una pasta vitrea" se refiere a compuestos farmacéuticamente activos o excipientes farmacéuticamente adecuados, que_ aparecen en estado amorfo después de la solidificación. El término "material de recubrimiento" se refiere a substancias que son capaces de recubrir, ocluir, separar, proteger o inertízar otros materiales. El término "expansión" significa que la solución o dispersión homogénea desarrolla un volumen y superficie mayores mediante un cambio en la presión, a consecuencia de lo cual se le caracteriza como estructura coherente, laminar, esponjosa o apelmazada. El término "poliol", en conexión con la presente invención, se refiere a un material procedente del grupo de los hidratos de carbono, tal como, la maltodextrina. El término "goma" se refiere a un material que consta de una mezcla de polisacárJdos como el xantano. El ' érmino "polimero" se refiere a un material que es una macromolécula (substancia natural o sintética) . Puede ser un homopolímero (por ejemplo, polietílenglicol) o un copolimero (por ejemplo, polimetacrilato). El término "inhibidor de las lipasas" se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo, el orlistato y la lipstatina como se describen en la patente U.S. n° 4.598.089, son potentes inhibidores de las lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y el orlistato es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de las lipasas incluyen una clase de compuestos llamados corrientemente panclicinas. Las panclicinas son análogos del orlistato (Mutoh y col., J. Antibiot . , 47 (12) : 1369-1375 (1994) ) . El término "inhibidor de las lipasas" se refiere también a los inhibidores sintéticos de las lipasas, por ejemplo, descritos en la solicitud de la patente internacional W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque han sido substituidos con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de las lipasas" comprende también sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de las lipasas" se refiere también a las 2-oxi-4H-3, l-benzoxacin-4-onas que han sido descritas en la solicitud de la patente internacional OOO/40569 (Alyzime Therapeutics Ltd), por ejemplo, la 2-deciloxi-6-metil-4H-3, 1-benzooxacin-4-ona, y 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3, 1-benzoxacin-4-ona. Preferentemente, el término "inhibidor de las lipasas" se refiere al orlistato. La composición farmacéutica resultante es una composición sólida o del tipo gel, de preferencia, una composición sólida. Opcionalmente, el método se continúa con el secado y/o congelado de la composición. Este método es especialmente de utilidad para la preparación de. composiciones farmacéuticas.

De preferencia, la solución o dispersión homogénea se expande mediante la disminución de la presión. En una modalidad preferida, la solución o dispersión homogénea, se prepara mediante un compuesto líquido ' farmacéuticamente activo o un excipiente farmacéuticamente adecuado. De preferencia la solución o dispersión se prepara por adición al líquido, tanto de una substancia farmacéuticamente activa como de un excipiente farmacéuticamente adecuado. El líquido empleado en el método anteriormente descrito, debe ser fácil de evaporar o vaporizable, y puede seleccionarse del grupo formado por el agua (por ejemplo, agua purificada, desionizada, destilada o esterilizada) , soluciones acuosas de tampones o isotónicas (por ejemplo, tampón de bicarbonato, con un pH de 7.38), un medio nutriente o caldo de cultivo (por ejemplo, caldo de peptona), alcoholes (por ejemplo, etanol o isopropil alcohol) , cetonas (por ejemplo, acetona), éteres (por ejemplo, éter dietilico), hidratos de carbono líquidos (por ejemplo, octano), aceites (por ejemplo, aceites esenciales tales como el aceite de manzanilla) y sintéticos (por ejemplo, agentes de expansión del plasma como por ejemplo, los dextranos), aunque pueden no limitarse a estos citados. También pueden ser útiles para el método de la presente invención las mezclas de los líquidos mencionados anteriormente. De preferencia, el líquido es un tampón acuoso y/o una solución isotónica. La dispersión homogénea puede tener la forma de un coloide, un sol, un gel, un cristal liquido, emulsión, pasta, suspensión o un ungüento. Las soluciones o dispersiones homogéneas pueden prepararse vertiendo el líquido o mezcla de líquidos en un mezclador planetario (o similar) , seguido de la disolución y/o dispersión del (de los) compuesto (s) farmacéuticamente activo (s) o excipiente (s) farmacéuticamente adecuado (s) en el liquido o mezcla de líquidos hasta que la dispersión homogénea esté preparada. Mientras se mezcla con el liquido o mezcla de líquidos, el (los) material (es) puede (n) estar en estado seco, disuelto (s), disperso (s) o fundido (s) . Mediante los mismos o después, pueden añadirse otros compuestos, excipientes o líquidos. Alternativamente, las soluciones o dispersiones homogéneas pueden prepararse colocando el (los) compuesto (s) farmacéuticamente activo (s), el (los) excipiente (s) farmacéuticamente adecuado (s) o una mezcla de los mismos, en un mezclador planetario (o similar) , seguido de una humectación, disolución y/o dispersión del (de los) material (es) con el disolvente o mezcla de disolventes, hasta que la solución o dispersión homogénea está preparada. Mediante los mismos o después, pueden añadirse otros compuestos, excipientes o líquidos. Con el fin de aumentar la homogeneidad de la solución o dispersión, especialmente cuando el contenido de sólidos es muy alto, el proceso de mezclado o dispersado puede ser efectuado mediante por ejemplo, un mezclador estático, microfluidificador, homogeneizador, dispositivos amasadores, fuerzas de alta cizalladura, ultrasonidos, un molino para ungüentos u otros dispositivos ya conocidos en la especialidad. La viscosidad de la solución o dispersión homogénea puede ser baja o alta, con la condición de que la masa pueda ser alimentada o pulverizada. La solución o dispersión se transforma en una estructura expandida sometiéndola a un cambio de presión, al vacío o por soplado, y se seca con ello o por contacto, convección, radiación, sonificación, alta frecuencia, gas seco (caliente o frío) o con ayuda de algún desecador como disolventes orgánicos, silica gel, etc. Con más detalle, la solución o dispersión homogeneizada se bombea normalmente, se distribuye, se pulveriza o se coloca sobre una placa, tamiz, cinta, cilindro, etc., o en una cápsula, blister, vial, tarro, jeringa u otra forma adecuada. A continuación, casi inmediatamente (en un proceso continuo) o después de un corto tiempo (en un proceso por partidas discontinuas) un cambio controlado de la presión conduce a la estructura expandida. Para ello, son adecuadas unas condiciones de baja presión, entre 30 y 150 Torr, para proporcionar una excelente densidad del material solidificado resultante. De acuerdo con el líquido o mezcla de líquidos empleados y la temperatura escogida, la expansión puede efectuarse ajustando las condiciones 'de presión de una forma tal que la solución o dispersión homogeneizada no entre en ebullición. En función de la composición empleada, simultáneamente o después de la estabilización de la estructura expandida, pueden variarse las condiciones de presión, la temperatura puede ser cambiada o puede aplicarse cualquier método de secado ya conocido en la técnica actual, para lograr el deseado nivel de disolvente residual. El secado puede ser un proceso interno o externo y puede ser soportado mediante vibración, fluidización o cualquier otra clase de técnica ya conocida que ayude a la eliminación del fluido, disolvente o la fase de gas saturada.

La variación de las condiciones de temperatura y/o de presión descrita anteriormente, puede efectuarse en varios pasos (en un proceso por partidas discontinuas) o en diferentes zonas (en un proceso continuo) , en donde puede incluirse un paso final de enfriamiento. Para lograr la forma, densidad y estabilidad deseadas de la estructura expandida, debe evitarse que el liquido entre en ebullición. La estructura seca y opcionalmente enfriada, presenta una prolongada caducidad y puede ser fácilmente cortada, triturada, molida o respectivamente pulverizada en un polvo que fluye libremente, .de forma que, por un lado, proporciona un fácil procesado en operaciones posteriores como por ejemplo, aglomeración en húmedo o en seco, granulación (en fusión) , trituración, comprimido, compactado, formación de pildoras, encapsulación o cualquier otra clase de proceso de llenado, y por otro lado tiene excelentes propiedades de reconstitución en líquidos o fluidos corporales fríos o atemperados, con lo cual se mantienen las propiedades y eficacia de cualquier compuesto farmacéuticamente activo o excipiente farmacéuticamente apropiado, que esté incorporado. El nuevo método descrito para la preparación de composiciones farmacéuticas proporciona además la posibilidad de crear la estructura expandida, lo suficientemente densa, directamente en su formulación o en su envase final, lista para ser empleada. El proceso inicial para la creación y secado de la estructura expandida puede ser en forma de partidas discontinuas (por ejemplo, en una estufa de secado al vacio) o en continuo (por ejemplo, con una cinta transportadora de secado al vacío) o con ayuda de otras técnicas ya conocidas en la especialidad. En una modalidad preferida, el compuesto de la etapa a) es un compuesto farmacéuticamente activo. En otra modalidad preferida, el compuesto de la etapa a) es un excipiente farmacéuticamente adecuado.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende las etapas de a) preparación de una solución o dispersión homogénea mezclando un compuesto farmacéuticamente activo y/o un excipiente farmacéuticamente adecuado con un líquido o mezcla de líquidos en cantidad suficiente para crear una dispersión homogénea. b) sometimiento de la dispersión a un cambio de presión sin ebullición, y c) opcionalmente, secado y/o enfriado de la composición. Los métodos anteriormente descritos, pueden también comprender las etapas de a) preparación de una solución o dispersión homogénea, mezclando un compuesto farmacéuticamente activo y un liquido o una mezcla de líquidos en cantidad suficiente para crear una solución o dispersión homogénea, b) sometimiento de la solución o dispersión a un cambio de presión sin llegar a la ebullición, y c) opcionalmente, secado y o enfriado de la composición. El procedimiento descrito anteriormente es especialmente de utilidad para la preparación de composiciones farmacéuticas. Los compuestos farmacéuticamente activos adecuados para este procedimiento, no pueden limitarse a ningún grupo especial. El método descrito anteriormente para la preparación de composiciones farmacéuticas se supone que básicamente es una herramienta poderosa siempre que se presentan problemas fisicoquímicos, técnicos, galénicos o biofarmacéuticos, durante o después del desarrollo de productos farmacéuticamente relevantes (por ejemplo, fármacos, medicamentos, vitaminas, dispositivos médicos) . Sin embargo, los inhibidores de las lipasas son especialmente compuestos preferidos para ser empleados en el procedimiento anteriormente descrito, de preferencia el orlistato, El orlistato un inhibidor gastrointestinal de la lipasa, también conocido como orlistato, es un compuesto conocido de utilidad para el control o prevención de la obesidad y la hiperlipidemia. Véase la patente U.S. n° 4.598.089 publicada el 1° de Julio de 1986, la cual describe también procedimientos para obtener el orlistato y la patente U.S. n° 6.004.996, la cual describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Además se describen composiciones farmacéuticas apropiadas, por ejemplo, en las solicitudes de las patentes internacionales WO 00/09122 y WO 00/09123. Otros ejemplos de compuestos farmacéuticamente activos son los inhibidores de la neuraminidasal, por ejemplo, los sensibilizadores del oseltamivir y la insulina, por ejemplo, la 5- [7- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzotiofen-4~metil] -2, 4-tiazolidindiona o su sal de sodio. Estos compuestos son conocidos en la especialidad y se describen por ejemplo en las solicitudes de las patentes europeas nos 96912404.9 y 99117934.2 y la solicitud de la patente internacional W094/27995, respectivamente. En una modalidad preferida de la presente invención, las soluciones o dispersiones anteriores, comprenden además un material de recubrimiento o material formador de una pasta vitrea. De preferencia el material de recubrimiento o material formador de una pasta vitrea, es un poliol, goma, polimero o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El material de recubrimiento o material formador de una pasta vitrea, puede ser el compuesto farmacéuticamente activo, altamente dispersado en estado cristalino, o respectivamente solidificado en estado amorfo, o el excipiente farmacéuticamente adecuado, de preferencia un poliol, por ejemplo, un hidrato de carbono. El material de recubrimiento o material formador de una pasta vitrea puede ser amorfo ó parcialmente o totalmente cristalino. El hidrato de carbono como excipiente farmacéuticamente adecuado, puede seleccionarse del grupo formado por ejemplo, de la maltodextrina, trehalosa, celobiosa, glucosa, fructosa, maltulosa, iso-maltulosa, lactulosa, maltosa, gentobiosa, lactosa, isomaltosa, maltitol, lactitol, eritritol, palatinitol, xilitol, manitol, sorbitol, dulcitol y ribitol, sacarosa, rafinosa, gentianosa, planteosa, verbascosa, estaquiosa, melezitosa, dextrano y además inositol, aunque no puede limitarse a estos citados. En una modalidad preferida, el hidrato de carbono es la maltodextrina. En otra modalidad preferida, el hidrato de carbono es la trehalosa. En otra modalidad preferida, el hidrato de carbono es el maltitol. El término "maltodextrina" se refiere de preferencia por ejemplo, al Glucidex de Roquette, el término "trehalosa" se refiere de preferencia por ejemplo, a la Trehalose de Merck, y el término maltitol se refiere de preferencia al Maltisorb de Roquette. Otros excipientes farmacéuticamente adecuados para su empleo pueden seleccionarse del grupo de polímeros, gomas y sus sales, tales como el polietilenglicol; el almidón modificado o substituido (por ejemplo, almidón pregelatinizado, hídroxietilalmidón, almidonoctenilsuccinato de sodio, insulina, etc.); la celulosa modificada o substituida (por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, acetato ftalato de celulosa, etc.); povidona; polivinilalcohol; goma de acacia; carbomer; ácido alginico; ciclodextrina; gelatina; goma guar; goma welan; goma gellan; goma tara; goma de algarrobilla; fibras (por ejemplo, pectina) ; goma carrageenan; glucomannan; polimetacrilatos; alginato de propilenglicol; goma laca; alginato de sodio; goma tragacanto xanthan y chitosan, aunque no deben limitarse a estos citados. Algunos de los materiales mencionados pueden ser completamente amorfos o pueden aparecer en un estado parcial o completamente cristalino. El procedimiento descrito anteriormente es también de utilidad para la preparación de composiciones farmacéuticas en donde se prepara un excipiente farmacéuticamente adecuado de acuerdo con los procedimientos anteriormente descritos. Cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable para esta clase de procedimiento puede generalmente seleccionarse a partir de todos los grupos posibles de coadyuvantes que ayudan a transformar el compuesto farmacéuticamente activo en su formulación final, modificar u optimizar su eficacia, cambiar sus propiedades, inmovilizar sus moléculas o preservar su estabilidad. La invención es apropiada para mejorar propiedades deseables de un excipiente inerte, farmacéuticamente adecuado, asi como enmascarar propiedades indeseables. Algunos de los grupos preferidos de excipientes farmacéuticamente adecuados comprenden compuestos seleccionados entre . los disolventes, solubilizantes, potenciadores de la disolución, agentes formadores de sales, sales (volátiles) , tampones, agentes efervescentes, agentes estabilizantes, formadores de gel, tensioactivos, lipidos, ácidos grasos, antioxidantes, sinergistas, agentes quelantes, conservantes, rellenos, agentes de carga, soportes químicos, adsorbentes, aglomerantes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, agentes separadores, promotores de flujo, agentes recubridores, agentes retardantes, agentes colorantes, pigmentos, agentes para ajustar/enmascarar el olor y el sabor, potenciador de la resorción, agentes para ajustar la humedad, agentes floculantes, etc. Particularmente, la invención se refiere a los métodos anteriormente descritos, en donde el compuesto farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste por ejemplo, en moléculas, fármacos, vitaminas, minerales, elementos trazadores, enzimas, células, sueros, vacunas, proteínas, virus, bacterias, ácidos nucleicos, complejos, liposomas o nanoparticulas, aunque no pueden limitarse a estos citados. Especialmente, la presente invención se refiere a métodos en donde la solución o dispersión comprende un tensioactivo. Los tensioactivos en el sentido de la presente invención se refieren a excipientes farmacéuticamente adecuados con propiedades emulsionantes, estabilizantes, solubilizantes, humectantes, anti-espumantes o pulverizadores. Estos coadyuvantes tienen un carácter anfifílico e influencian la tensión interfacial entre las diferentes fases. El término "tensioactivos" comprende los tensioactivos aniónicos o co-emulsionantes (es decir, detergentes, sulfonatos, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, caseinato de sodio, . sales de ácidos grasos) , tensioaotivos catiónicos (es decir, aminas cuaternarias, cloruro de cetilpiridinio) , tensioactivos no iónicos (es decir, esteres de polioxietileno y ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxilo 40, esteres de ácido graso y sacarosa, alcohol cetílico, esteres de ácido grasos, cetoestearil alcohol, colesterol, esteres de ácido graso y sorbitano, polisorbatos, poloxamer, succinato de tocoferil polietilen glicol) , y tensioactivos anfóteros (es decir, fosfolipidos, anfolitos, proteinas). En una modalidad preferida, el tensioactivo es un éster de ácido graso y polioxietileno. En otra modalidad preferida el tensioactivo es un fosfolipido. De preferencia, el tensioactivo seleccionado del grupo consiste en laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, caseinato de sodio, sales de ácidos grasos, aminas cuaternarias, cloruro de cetilpiridinio, esteres de ácidos grasos y polioxietileno, esteres de ácido graso y sacarosa, alcohol cetilico, esteres de ácidos grasos, alcohol cetoestearílico, colesterol, esteres de ácido graso y sorbitano, polisorbatos, poloxámeros, succinato de tocoferil polietilen glicol, y fosfolipidos. Más específicamente, el método anteriormente descrito, se refiere a soluciones y dispersiones que contienen de 3 a 99.99% p/p de disolvente (s) y 0.01 a 97% p/p de compuesto(s) farmacéuticamente activo (s) ó 0.01 a 97% p/p de excipiente (s) farmacéuticamente adecuado (s). . La invención se refiere también a un método como se ha descrito anteriormente, en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 98.98% p/p de disolvente (s) , 0.01 a 96.99% p/p de compuesto (s) farmacéuticamente activo (s) y 0.01 a 96.99% p/p de excipiente (s) farmacéuticamente adecuado (s). Además, las soluciones o dispersiones descritas anteriormente, pueden contener de 3 a 99.98% p/p de disolvente, 0.01 a 96.99% p/p de compuesto farmacéuticamente activo, y 0.01 a 96.99% p/p de un poliol. Con mayor preferencia, las soluciones o dispersiones descritas anteriormente, pueden prepararse desde el 3 a 99.97% p/p de disolvente, 0.01 a 96.98% p/p de compuesto farmacéuticamente activo, 0.01 a 96.98% p/p de poliol, y 0.01 a 96.98% p/p de un tensioactivo. Además, la invención se refiere a los métodos anteriormentes descritos, en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 99.98% p/p de disolvente, 0.01 a 96.99 p/p de excipiente farmacéuticamente adecuado y 0.01 a 96.99% p/p de un poliol, y a métodos en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 99.98% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 0.01 a 96.99% p/p de fosfolipido y 0.01 a 96.99% p/p de maltodextrina. La invención se refiere también a los métodos anteriormente descritos, en donde la solución o dispersión comprende del 3 al 99.98% p/p de disolvente, 0.01 a 96.99% p/p de compuesto farmacéuticamente activo y 0.01 a 96.99% p/p de un excipiente farmacéuticamente adecuado. Además, la invención se refiere a los métodos anteriormente descritos, en donde la solución o dispersión contiene del 5 al 95% p/p de agua ó una mezcla de agua/etanol, 1 a 91% de orlistato, 3.9 a 93.9% de maltodextrina y 0.1 a 90.1% p/p de uno o mas excipientes farmacéuticamente aceptables como se ha descrito anteriormente. Una modalidad especialmente preferida de la presente invención se refiere a un método en donde la solución o dispersión se obtiene a partir del 5 al 95% p/p de disolvente, de preferencia agua o mezclas de agua/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 3.9 a 93.9% p/p de maltodextrina y 0.1 a 90.1% p/p de un éster de ácido graso y polioxietileno. Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a los métodos anteriormente descritos, en donde la solución o dispersión contiene del 5 al 95% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 1 a 91% p/p de lipidos, de preferencia trimiristina, 2.9 a 92.9% p/p de maltodextrina y 0.1 a 90.1% p/p de un éster de ácido graso y polioxietileno. Además, la invención se refiere a los métodos anteriormente descritos, en donde la solución o dispersión contiene del 3 al 99.98% p/p de isopropilalcohol, 0.01 a 96.99 p/p de oseltamivir, y 0.01 a 96.99% p/p de polimetacrilato . Particularmente, el método anteriormente descrito, se refiere a la preparación de composiciones, la solución o dispersión se prepara vertiendo, el disolvente o mezcla de disolventes en un mezclador, por ejemplo, un mezclador planetario u otro dispositivo mezclador adecuado ya conocido por la técnica, opcionalmente añadiendo un tensioactivo u otros excipientes adecuados y distribuyéndolos en el disolvente o mezcla de disolventes. Después de dispersar homogéneamente, el (los) compuesto (s) farmacéuticamente activo (s) o el (los) excipiente (s) farmacéuticamente adecuado (s), dentro del fluido, la solución o dispersión final se obtiene por adición opcional de un poliol u otros excipientes adecuados, escalonadamente, y mediante agitación, mezclado, raspado o amasado, continuamente. En función de la viscosidad, la desglo erización de las partículas puede ser optimizada empleando por ejemplo, un homogeneizador o un molino para ungüentos. El tamaño intrínseco de las partículas puede ser controlado mediante difracción con láser o con un ""medidor de finura" (bloque de metal con una ranura graduada y un rascador) . La secuencia de los pasos del proceso es variable y puede cambiarse si es apropiado. La viscosidad de las soluciones o dispersiones puede aumentarse o disminuirse añadiendo uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados.

En una modalidad preferida de la presente invención, la expansión puede efectuarse dentro de un margen de temperaturas de 20 a 35° C y una reducción de la presión de 30 a 150 Torr, de preferencia de 30 a 45 Torr. Esto puede mejorarse pulverizando la solución o dispersión homogénea sobre placas o con mayor preferencia sobre tamices, pantallas o redes y colocándolas en una estufa de secaje al vacío (u otro dispositivo adecuado ya conocido en- la especialidad) el cual se atempera en el margen de 20 a 35°C. Con respecto a la temperatura escogida, la reducción de la presión en el margen de 30 a 150 o con mayor preferencia de 30 a 45 Torr crea la estructura densa, expandida, deseada, sin llegar a la ebullición. Por supuesto, en función del disolvente empleado, o mezcla de disolventes, pueden variarse las condiciones de temperatura y presión con la condición- de que el líquido evaporado no hierva durante el paso de expansión. De acuerdo con la presente invención, paralelamente o después de la solidificación de la estructura expandida puede efectuarse un paso opcional de secaje y/o enfriado, mediante la variación de las condiciones de temperatura y/o presión. Un proceso de secado puede ser un proceso interno o externo y la temperatura de secado puede ser más alta o más baja que la temperatura de expansión. La presión de secado puede ser más alta o más baja que la presión de expansión. El secado puede efectuarse al vacío, por calentamiento, sublimación, vibración, fluidización, radiación, contacto, convección, sonificación, alta frecuencia, gas seco (caliente o frío) o con ayuda de algunos desecantes (es decir, disolventes orgánicos, silica gel), o cualquier otra clase de técnica bien conocida que ayude a la eliminación del fluido, disolvente o la fase saturada de gas. De acuerdo con la presente invención, después de la expansión y el secado opcional de la estructura, puede aplicarse un paso adicional de enfriado. La temperatura de enfriado puede ser más alta o más baja de 0°C y más baja que la temperatura de secado. El proceso de enfriado puede ser un proceso interno o externo. Por supuesto, la expansión, el secado opcional y/o el enfriado de la estructura se efectúa en varios pasos (en un proceso por partidas discontinuas) o en diferentes zonas (en un proceso continuo) . Un proceso continuo puede efectuarse con una cinta continua de secado al vacio, un cilindro de secado al vacio u otros dispositivos adecuados ya conocidos en la especialidad. La presente invención se refiere también a las composiciones que pueden obtenerse mediante los métodos anteriormente descritos. Las composiciones obtenibles de acuerdo con la presente invención pueden caracterizarse mediante análisis, volumen, densidad (de preferencia, la densidad aparente del material triturado) , distribución de partículas por tamaño, medida de la superficie, humedad relativa, nivel de disolvente residual, contenido en materias sólidas, humectabilidad, solubilidad, estabilidad, tiempo de disgregación, características de liberación, difracción de- rayos X, absorción dinámica de _ apor, microcalorimetría, termogravimetría, calorimetría diferencial de barrido, etc. De preferencia, las composiciones expandidas, secadas enseguida y trituradas, obtenibles mediante la presente invención se caracterizan por un nivel de disolvente residual entre 0.1 y 99.9%, de preferencia entre 1 y 10% y con mayor preferencia entre 2 y 5% p/p. La densidad aparente (por vertido) es de 0.1 a 0.9, de preferencia entre 0.2 y 0.8 y con mayor preferencia entre 0.3 y 0.6 g/cm3. La distribución por tamaños de las partículas de estas composiciones, expresada como "valor d' (63.2%)", puede ser entre 50 y 600, de preferencia entre 200 y 400 µm, . Especialmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que contiene de 0.2 a 10% p/p de agua residual o mezclas de agua/etanol, 1 a 96% p/p de orlistato, 3.7 a 98.7% p/p de maltodextrina o maltitol y 0.1 a 95.1% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, un éster de un ácido graso y polioxietileno. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene de 0.2 a 10% p/p de alcohol isopropílico residual, 1 a 98.8% p/p de oseltamivir, y 1 a 9B.8% p/p de polimetacrilato . Las composiciones anteriormente descritas, se caracterizan por un nivel de disolvente residual entre 0.1 y 99.9% p/p, de preferencia entre 0.2 y 10% p/p y con mayor preferencia entre 1 y 5% p/p. La densidad aparente (por vertido) está entre 0.1 y 0.9, de preferencia entre 0.2 y 0.8 y con mayor preferencia entre 0.3 y 0.6_ g/cm3. La distribución por tamaños de partículas de estas composiciones puede expresarse como "valor d' (63.2%)" entre 50 y 600, de preferencia entre 200 y 400 µm. Las composiciones que pueden obtenerse de acuerdo con los métodos anteriormente descritos, pueden ser sopladas, trituradas por corte, tamizadas, molidas, desmenuzadas, pulverizadas o picadas en un polvo (que fluye libremente) . El polvo puede ser mezclado, combinado, mezclado, granulado, prensado en comprimidos o procesado con tino o más compuestos farmacéuticamente activos o excipientes farmacéuticamente adecuados. Las composiciones pueden procesarse en un polvo fino, aerosol, polvo, granulo, pildora, comprimido, gragea, cápsula, solución seca, jarabe seco, emulsión seca, suspensión seca, u otros ya conocidos en la especialidad. Las composiciones que pueden obtenerse de acuerdo con la invención pueden prepararse directamente en su formulación final y forma de dosificación, respectivamente, y de preferencia directamente en su envase. La forma de dosificación puede seleccionarse a partir del grupo formado por un xerogel, un comprimido o una cápsula, aunque no pueden limitarse a estos citados. La forma de dosificación puede preparase también directamente en su envase. El envase puede seleccionarse a partir del grupo formado por un blister, vial, tarro, bolsita o jeringa, aungue no pueden limitarse a estos citados. El producto final correspondiente a los métodos de la presente invención puede ser un fármaco, medicamento, vitamina, bebida instantánea o dispositivo médico aunque no puede limitarse a estos citados. El orlistato se administra de preferencia por via oral de 60 a 720 mg por dia, en dosis repartidas dos o tres veces por dia. Es preferida la administración de 120 a 360 mg, con mayor preferencia 120 a 180 mg por dia, de un inhibidor de las lipasas, a un sujeto, de preferencia en dosis repartidas en dos o particularmente tres veces por día. El sujeto es de preferencia un ser humano obeso o con sobrepeso, es decir, un ser humano con un índice de masa corporal de 25 ó mayor. Generalmente se prefiere que el inhibidor de las lipasas se administre después de una o dos horas aproximadamente, de la ingestión de una comida conteniendo grasa. Generalmente, para la administración de un inhibidor de las lipasas como se ha definido anteriormente, se prefiere que el tratamiento se administre a un humano que tenga un fuerte historial familiar de dispepsia funcional y que presente un Índice de masa corporal de 25 ó mayor. Además, la invención se refiere al empleo de composiciones definidas más adelante para la preparación de fármacos, medicamentos, vitaminas, dispositivos médicos, etc. de utilidad para el tratamiento y prevención de enfermedades como se ha mencionado anteriormente. La invención se ilustrará ahora con detalle, mediante los siguientes ejemplos: EJEMPLOS Ejemplo 1 A) Dispersión Este ejemplo describe una composición de acuerdo con la invención, que incluye el orlistato como compuesto farmacéuticamente activo. La cantidad de disolvente necesario para la preparación de la dispersión homogénea se expresa como tanto por ciento de masa seca (p/p) . El contenido original de disolvente de las materias primas no se toma en consideración. Esta composición se ha empleado para aumentar la fluidez, humectabilidad, dispersabilidad, eficacia y estabilidad del compuesto farmacéuticamente activo. Además, es posible efectuar un fácil procesado posterior en forma de un polvo o respectivamente en cápsulas o comprimidos (reduciendo la cantidad de maltodextrina al 80% y mezclando el polvo resultante con el 3% de polietilenglicol) . Orlistato 10.0% p/p Trimyristina 5.0% p/p Estearato de polioxil 40 2.0% p/p Maltodextrina 83.0% p/p Agua 22.5% p/p B) Expansión Con ayuda de una jeringa se rociaron 100 g de una dispersión homogénea sobre un tamiz (tamaño de malla 0.5 mm) en varios trazos. El tamiz se colocó en una estufa de secado al vacio (Heraeus VT 5050 EK) atemperada a 25°C. La presión de la cámara se bajó a 30 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700) . Después de 5 minutos, se dio por terminada la expansión de la estructura. C) Secado Mediante la medición de la temperatura de la masa y de la cámara (AOiP PJN 5210), estas condiciones fueron fijadas durante aproximadamente 30 minutos. A continuación, manteniendo las mismas condiciones de presión, se elevó la temperatura de la cámara a 50°C. El proceso se paró después de un total de 90 minutos, cuando la temperatura de la masa alcanzó el limite deseado de 35°C. El contenido de disolvente residual puede ajustarse de acuerdo con la cantidad necesaria para un proceso posterior. Ejemplo 2 A) Dispersión. Este ejemplo describe una composición de acuerdo con la invención incluyendo el oseltamivir como compuesto farmacéuticamente activo. La cantidad de disolvente necesario para la preparación de la dispersión homogénea, se expresa como tanto por ciento de masa seca (p/p) . El contenido original de disolvente de las materias primas, no se tomó en consideración. Esta composición se empleó para realizar un enmascaramiento del gusto, para mejorar la estabilidad y la caducidad, para reducir los efectos secundarios y para prevenir incompatibilidades: Oseltamivir 10.0% p/p Polimetacrilato 90.0% p/p Isopropilalcohol 80 . 0 % p/p B ) Expans ión 100 g de dispersión homogénea se rociaron sobre una placa en varios trazos. La placa se colocó en una estufa de secado al vacío (Heraeus VT 5050 EK) . A la temperatura ambiente de la cámara la presión se bajó a 45 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700) . Después de 5 minutos la expansión de la estructura se dio por acabada. C) Secado Manteniendo las mismas condiciones de temperatura y presión, la estructura expandida se secó totalmente en 180 minutos.

E emplo. 3 A) Dispersión Este ejemplo describe una composición de acuerdo con la invención, que incluye un fosfolípido como excipiente farmacéuticamente adecuado. La cantidad de disolvente necesario para preparar la dispersión homogénea se expresa como tanto por ciento de masa seca (p/p) • El contenido original de disolvente de las materias primas no se tomó en consideración. Esta composición se empleó para prevenir los problemas de estabilidad e incompatibilidades. Lecitina 30.0% p/p Maltodextrina 70.0% p/p Agua 40.0%p/p B) Expansión 100 g de la dispersión homogénea se roció sobre un tamiz (tamaño de malla 0.5 mm) en varios trazos. El tamiz se colocó en una estufa de secado al vacío (Heraeus VT 5050 EK) . A la temperatura ambiente, la presión de la cámara se bajó a 30 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700) . Después de 5 minutos, la expansión de la estructura se dio por acabada. C) Secado Mediante la medición de la temperatura de la masa y de la cámara (AOiP PJN 5210) se fijaron estas condicion durante aproximadamente 30 minutos. A continuació manteniendo las mismas condiciones de presión, se elevó temperatura de la cámara a 35°C. El proceso se paró despu de un total de 120 minutos.

Ejemplo 4: Forma de dosificaciónjoreparada directamente A) Dispersión Este ejemplo describe una composición placebo respectivamente la preparación directa de su forma dosificactón final de acuerdo con la invención, incluyendo maltodextrina y la hidroxipropilmetil celulosa co excipientes f rmacéuticamente adecuados. La cantidad disolvente necesario para la preparación de la dispersi homogénea se expresa como tanto por ciento de masa se (p/p) . El contenido original de disolvente de las materi primas no fue tomado en consideración. Esta composición empleó para demostrar la facilidad de elaboración, estabilidad y uniformidad de peso de las formas dosificación preparadas directamente en un envase blister: Maltodextrina 20.0% p/p Hidroxipropilmetilcelulosa 20. 0% p/p Agua 60.0% p/p B) Expansión 50 g de una dispersión homogénea se vertieron (dosis: 325 mg de masa seca) en las cubetas de envases blister de PVC para comprimidos. Después de recubrir con un tamiz (tamaño de malla 0.5 mm) , se colocaron los envases blister en una estufa de ^secado al vacio (Heraeus VT 5050 EK) . A temperatura ambiente, la presión de la cámara se bajó a 75 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700) .

Después de 15 minutos la extensión de la estructura se dio por acabada. C) Secado Mediante la medición de la temperatura de la masa y de la cámara (AOiP PJN 5210) , la temperatura de la cámara fue aumentada a continuación a 50°C durante aproximadamente 120 minutos. Los comprimidos de espuma seca secados fácilmente, se desprendieron con facilidad del envase blister vuelto hacia abajo, mostraron una superficie suave, una buena estabilidad fisica y respectivamente una baja friabilidad, y una satisfactoria uniformidad de peso (n=10; mv = 323.7 mg; sd = ±2.6%) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de_ la presente descripción de la invención. -

Claims (33)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para la preparación de una composición farmacéutica caracterizado porque comprende los pasos de: a) preparación de una solución o de una dispersión homogénea de un liquido y un compuesto seleccionado del grupo formado por uno o más compuestos farmacéuticamente activos, uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y mezclas de los mismos, seguida por b) expansión de la solución o dispersión homogénea sin llegar a la ebullición.
2. 2. El método de la reivindicación 1, seguido por el secado y/o enfriado de la composición.
3. 3. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la solución o dispersión homogénea se expansiona mediante una disminución de la presión.
4. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la presión es entre 30 y 150 Torr.
5. 5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de la etapa a) es un compuesto farmacéuticamente activo.
6. 6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacionea 1 a 5, caracterizado porque el compuesto farmacéuticamente activo es un inhibidor de las lipasas.
7. 7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el inhibidor de las lipasas es el orlistato.
8. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto farmacéuticamente activo es el oseltamivir ó la 5- [7- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzotiofen-4-metil] -2, 4-tiazolidindiona, o su sal de sodio.
9. 9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la solución o dispersión contiene un material de recubrimiento o formador de una pasta vitrea.
10. 10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el material de recubrimiento o material formador de una pasta vitrea es un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el material de recubrimiento o material formador de una pasta vitrea, es un poliol, goma, polímero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque el poliol es un hidrato de carbono.
13. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el hidrato de carbono se selecciona del grupo formado por la maltodextrina, trehalosa, celobiosa, glucosa, fructosa, maltulosa, iso-maltulosa, lactulosa, maltosa, gentobiosa, lactosa, isomaltosa, maltitol, lactitol, eritritol, palatinitol, xilitol, manitol, sorbitol, dulcitol y ribitol, trehalosa, sacarosa, rafinosa, gentianosa, planteosa, verbascosa, estaquiosa, melezitosa, dextrano e inositol .
14. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el hidrato de - carbono es la maltodextrina.
15. 15. El método de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el hidrato de carbono es el maltitol.
16. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el hidrato de carbono es la trehalosa.
17. 17. El método de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque la goma, polímero o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se seleccionan del grupo formado por el polietilenglicol; almidón modificado o substituido; celulosa modificada o substituida; povidona; polivinil-alcohol; goma de acacia; carbomer; ácido alginico; ciclodextrinas; gelatina; goma guar; goma welan; goma gellan; goma tara; goma de algarrobilla; fibras; goma carrageenan; gluco-mannan; polimetacrilatos; alginato de propilenglicol; goma laca; alginato de sodio; goma tragacanto, chitosan y xanthan.
18. 18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque el almidón modificado o substituido es almidón pregelatinizado, hidroxietilalmidón o almidonoctenilsuccinato de sodio.
19. 19. El método de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque la celulosa modificada o substituida es la metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ó acetato ftalato de celulosa.
20. 20. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque la solución o dispersión contiene un tensioactivo.
21. 21. El método de la reivindicación 20, caracterizado porque el tensioactivo se selecciona del grupo formado por tensioactivos aniónicos, co-emulsionantes, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no-iónicos y tensioactivos anfóteros .
22. 22. El método de la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque el tensioactivo se- selecciona del grupo formado por laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, caseinato de sodio, sales de ácidos grasos, aminas cuaternarias, cloruro de cetilpiridinio, esteres de ácidos grasos con polioxietileno, esteres de ácidos grasos con sacarosa, alcohol cetílico, esteres de ácidos grasos, alcohol cetoestearílico, colesterol, esteres de ácidos grasos con sorbitano, polisorbatos, poloxámeros, succinato de tocoferil polietílenglicol y fosfolipidos.
23. 23. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque la solución o dispersión se obtiene a partir de 5 a 95% p/p de agua o una mezcla de agua/etanol, 1 a 91% de orlistato, 3.9% a 93.9% P/P de maltodextrina y 0.1 a 90.1% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
24. 24. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque la solución o dispersión se obtiene a partir de 5 a 95% p/p de agua o una mezcla de agua/etanol, 1 a 91% de orlistato, 3.9 a 93.9% p/p de maltodextrina y 0.1 a 90.1% p/p de un éster de un ácido graso y el polioxietileno.
25. 25. El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque la solución o dispersión se obtiene a partir de 5 a 95% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 1 a 91% p/p de trimiristina, 2.9 a 92.9% p/p de maltodextrina y 0.1 a 90.1% p/p de un éster de un ácido graso y el polioxietileno.
26. 26. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque la solución o dispersión se obtiene a partir de -3 a 99.98% p/p de isopropilalcohol, 0.01 a 96.99%..p/p de oseltamivir, y 0.01 a 96.99% p/p de polimetacrilato.
27. 27. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque la composición farmacéutica tiene un nivel de disolvente residual entre 0.1 y 10% p/p.
28. 28. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque la composición farmacéutica tiene una densidad aparente (por vertido) entre 0.1 y 0.9 g/cm3.
29. 29. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque la composición farmacéutica tiene una distribución del tamaño de partículas entre 50 y 600 µm.
30. 30. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque la composición se prepara directamente en una forma de dosificación final.
31. 31. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque la composición se prepara directamente en su envase.
32. 32. Una composición que puede obtenerse mediante un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
33. 33. Una composición caracterizada porque contiene del 0.2 al 10% p/p de agua residual o una mezcla de agua/etanol, MÉTODO PARA PREPARACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para la preparación de composiciones, de preferencia composiciones farmacéuticas, en forma de estructuras expandidas, mecánicamente estables, laminares, porosas, espongiformes o en forma de espuma, procedentes de soluciones y dispersiones. Este método comprende las etapas de a) preparación de una solución o una dispersión homogénea de un liquido y un compuesto seleccionado del grupo formado por uno o más compuestos farmacéuticamente activos, uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y mezclas de los mismos, seguido de b) expansión de la solución o dispersión homogénea sin llegar a la ebullición. La invención se refiere también a las composiciones, su posterior procesado y cualquier forma de dosificación correspondiente obtenible mediante el método anteriormente descrito.