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JP2001522874A - オメプラゾールの配合物 - Google Patents

オメプラゾールの配合物

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JP2001522874A
JP2001522874A JP2000520757A JP2000520757A JP2001522874A JP 2001522874 A JP2001522874 A JP 2001522874A JP 2000520757 A JP2000520757 A JP 2000520757A JP 2000520757 A JP2000520757 A JP 2000520757A JP 2001522874 A JP2001522874 A JP 2001522874A
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JP
Japan
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omeprazole
pharmaceutical composition
core
enteric coating
surfactant
Prior art date
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Pending
Application number
JP2000520757A
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English (en)
Inventor
チェン、チー−ミング
エイチ チョウ、ジョセフ、シー
ウェン、ティモシー
Original Assignee
アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド filed Critical アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド
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    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】 本質的に、(a)不活性コア成分、治療上有効な量のオメプラゾール、界面活性剤、賦形剤、医薬品として許容可能なアルカリ剤、および結合剤を含むペレットと、(b)腸溶性被覆剤の層を含む、前記ペレット上の単一の被覆層とからなる経口投与のためのオメプラゾールの薬剤組成物について記述する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 (発明の背景) 本発明は、オメプラゾールの安定な配合物に関する。オメプラゾールは酸性条
件に敏感であり、酸と接した後、オメプラゾールは分解してその所期の手法では
機能しないことが周知である。初めに、オメプラゾールのコアにアルカリ性材料
を加え、その後、コアの表面に腸溶性被覆を付着させて、オメプラゾールが胃の
酸性pH条件と接しないようにした。この製品が製造後短時間で投与される場合
、この手法は満足のいくものであるが、この製品が周囲環境下で保管される場合
、患者に投与される前に腸溶性被覆の酸性残渣がオメプラゾールを分解するよう
になる。この問題を解決するため、従来技術では、オメプラゾールおよびアルカ
リ性材料を含有するペレットのコアを被覆するために被覆剤の別個の層を使用し
、その後、これを腸溶性被覆で被覆した。この技法は、米国特許第4,786,
505号に記載されている。
【0002】 この二重層被覆技法は、製造プロセスの長さを延ばして製品のコストを増大さ
せる、2つの別個の機能的被覆操作を利用することが必要である。驚くべきこと
に本出願人は、オメプラゾール剤形中のオメプラゾールのコアと腸溶性被覆層と
を分離するために被覆層を使用する必要の無い被覆系を発見した。この別個の被
覆系は、適切な溶媒中に懸濁した懸濁液としてオメプラゾールのペレット・コア
に付着される、腸溶性被覆剤との組合せによる使用に基づく。
【0003】 (発明の概要) 本発明は、本質的に、 (a)不活性コア成分、治療上有効な量のオメプラゾール、界面活性剤、賦形剤
、医薬品として許容可能なアルカリ剤、および結合剤を含むペレットと、 (b)腸溶性被覆剤の層を含む、前記ペレット上の単一の被覆層と からなる、オメプラゾールの新規な剤形を提供する。
【0004】 したがって本発明の主要な目的は、長期間保管しても安定であり、患者に投与
するときに安定であり、かつ所望の治療効果をもたらすことが可能な、オメプラ
ゾールの薬剤配合物を提供することである。
【0005】 また、本発明の一目的は、不活性被覆材料の中間層を有するオメプラゾールの
剤形と生物学的に同等な、オメプラゾールの剤形を提供することである。
【0006】 また、本発明の一目的は、オメプラゾールを含有するコアと腸溶性被覆層とを
分離する中間被覆層を設けることを必要とせずに生成することができる、オメプ
ラゾールの安定な剤形を提供することである。
【0007】 本発明のこれらおよびその他の目的は、添付された明細書を検討することによ
り明らかになるであろう。
【0008】 (発明の詳細な説明) 本発明のオメプラゾール配合物は、平均サイズが14から35メッシュ、好ま
しくは約18から20メッシュの非パレイル・シュガー・シードなどのデンプン
または糖の球体を含むことが可能なコアを形成する、不活性成分を有するペレッ
トを主成分とすることが好ましい。このコア形成不活性成分は、オメプラゾール
、界面活性剤、賦形剤、アルカリ性材料、および結合剤を含む配合物によって被
覆され、以後これを総称して薬物層組成物と呼ぶ。コア形成不活性成分は、薬物
層組成物に対する重量比が1:1から5:1で使用され、好ましくは2:1から
3:1で使用される。
【0009】 オメプラゾールは、薬物層組成物を20から70重量%、好ましくは40から
50重量%含むことができる。
【0010】 界面活性剤は、医薬として許容可能な毒性の無い任意の界面活性剤でよい。適
切な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート20、ポリソル
ベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80などが含まれる。
【0011】 界面活性剤は、薬物層組成物の総重量に対して0.1から5重量%、好ましく
は0.25から2.5重量%の濃度で存在させることができる。
【0012】 アルカリ性材料は、リン酸、炭酸、クエン酸の、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩と、Al・6MgO・CO ・12HO、MgAl(OH1〜6CO・4HO)、MgO・Al ・2SiO・nHOなどのアルミニウム/マグネシウム化合物であっ
て、ただしnが2以上の整数である化合物とからなる群から選択される。アルカ
リ性材料に加え、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム
、酸化マグネシウムなどの制酸材料からなる群から選択することができる。アル
カリ剤は、アルカリ性材料の相対的な強度に応じ、被覆組成物の総重量に対して
1から20重量%の濃度で存在させることができる。好ましいリン酸二ナトリウ
ムアルカリ剤を使用する場合、薬物層組成物の重量に対して1から10重量%の
濃度、好ましくは4から7重量%の濃度で使用することができる。
【0013】 結合剤は、医薬として許容可能な、毒性の無い、医薬として許容可能な任意の
結合剤でよい。
【0014】 結合剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどからなる群
の、水溶性ポリマーが好ましい。水溶性結合剤は、水などの水性媒質から付着さ
れるものであって、薬物層組成物の総重量に対する結合剤の濃度が0.1から5
重量%、好ましくは0.25から3重量%のものが好ましい。
【0015】 賦形剤は、薬物層に添加する。ラクトース、ブドウ糖、ショ糖、麦芽糖、微結
晶性セルロースなどの糖は、ペレット被覆組成物の賦形剤として使用することが
できる。賦形剤は、薬物層組成物の総重量に対して20から70重量%、好まし
くは40から50重量%を構成することができる。
【0016】 腸溶性被覆剤は、pHが約5.0を超えまたはより高い酸に耐える耐酸性材料
を含むことができ、これは、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、フタル酸酢酸ポリビニル、カルボキシメシルエチルセル
ロース、Eudragit L(ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート)
、比1:1;分子量(No.Av.135,000−USP Type A)ま
たはEudragit S(ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート、比1
:2、分子量(No.Av.135,000−USP Type B)と、これ
らの混合物からなる群から選択される。
【0017】 また腸溶性被覆剤は、不活性な加工助剤も含むことができ、これは制酸成分と
不活性加工助剤との総重量に対して10から80重量%、好ましくは30から5
0重量%の量で含めることができる。不活性加工助剤は、微細に分割された形の
タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムなどを含む。制酸成分−不活
性加工助剤の混合物を付着させるために使用することができる典型的な溶媒には
、イソプロピルアルコール、アセトン、塩化メチレンなどが含まれる。一般に、
制酸成分−不活性加工助剤混合物は、溶媒と制酸成分−不活性加工助剤との総重
量に対して5から20重量%の制酸成分−不活性加工助剤混合物から付着される
ことになる。
【0018】 コアは、非パレイル・シードにアルカリ剤、オメプラゾール、界面活性剤、お
よび結合剤を含有する水性または非水性の懸濁液を噴霧することによって形成さ
れる。懸濁液の媒質は、水、イソプロピルアルコール、アセトン、エタノールな
どの、任意の低粘度溶媒を含むことができる。水などの流体を使用する場合、通
常は、被覆組成物の乾燥成分重量の、約7倍の重量の流体が必要になる。
【0019】 コアを乾燥した後、そのコアを腸溶性被覆剤で被覆する。腸溶性被覆剤混合物
には着色剤を添加することができ、または、腸溶性被覆剤層の上には急速に溶解
して色を含有する封止被覆を被覆することができるが、この場合、封止被覆が腸
溶性被覆層に対して相溶性があり、かつ腸溶性被覆層の溶解に影響を及ぼさない
ことを条件とする。
【0020】 (好ましい実施形態の説明) 実施例1 流動層コータ内に糖の球体を置き、オメプラゾールを含有する懸濁液を糖の球
体表面に噴霧することによって、オメプラゾールの活性ペレットを形成する。活
性ペレットを作製するための配合物は、以下の組成を有する。 ポビドン、USP(Plasdone K90) 4.5g ラウリル硫酸ナトリウム、NF 10.6g 無水ラクトース、NF 427.7g リン酸二ナトリウム、NF 51.3g オメプラゾール、USP(微粉化) 427.7g 純水、USP 3336.0g
【0021】 ポビドン、無水ラクトース、リン酸二ナトリウム、および純水を、材料が溶解
するまで機械的ミキサで混合する。次いでラウリル硫酸ナトリウムを、これが完
全に溶解するまで過剰な泡が形成されないように静かに撹拌しながら、この混合
物に添加する。その時、この混合物に微粉化したオメプラゾールを添加し、この
微粉化オメプラゾールが完全に分散するまで静かに撹拌し続ける。
【0022】 流動層コータ内に、非パレイル糖球体(USPXII)(18/20メッシュ
)2500.0gを置き、オメプラゾールを含有する懸濁液を、生成温度35〜
45℃、噴霧圧力1.5〜3.0バール、ポンプ速度2〜50ml/分で被覆す
るが、この場合、凝集しないようにゆっくりとしたポンピング速度で開始し、凝
集物の形成を避けるためポンピング速度を増加させる。
【0023】 被覆が終了した後、ペレットを50℃の温度で乾燥し、乾燥に対する損失が2
.5重量%未満にする。次いでこのペレットを#14メッシュの篩にかけて選別
し、以下の腸溶性被覆配合物により被覆する。 フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、NF 258.1g セチルアルコール、NF 12.9g タルク、USP 129.0g イソプロピルアルコール、USP 1663.0g アセトン、NF 1663.0g 加工中に蒸発
【0024】 フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセチルアルコールをイソ
プロピルアルコールおよびアセトンと共に混合して、これらの材料を全て溶解す
る。この溶液に、タルクを撹拌しながら分散させる。流動層コータ内に活性ペレ
ット1kgを置き、活性ペレットを形成するために使用した被覆条件を使用して
、腸溶性被覆混合物の全てを付着させる。次いで腸溶性被覆ペレットを、オメプ
ラゾール20mgと同等のペレットを含有する2号硬質ゼラチン・カプセル内に
入れる。
【0025】 安定性について、以下のようにカプセルを評価した。 溶解安定性: 0.1N HCl溶液500ml中で、37℃で2時間酸処理した後、試験試
料を、USP XXII溶解試験(タイプ1、バスケット)に従い、100rp
m、37℃で、USP XXII、pH6.8のリン酸緩衝媒質中で試験を行っ
て、時間に対する溶解した薬剤のパーセントを決定した。以下の結果が得られた
【0026】 耐薬品性および耐酸性の安定性: USP XXII溶解試験(タイプ1、バスケット)を使用し、pH1.0の
塩化水素酸水溶液中で、100rpm、37℃で耐酸性の調査を行った。以下の
結果が得られた。
【0027】 人体における実施例1の生成物とPrilosecブランドのオメプラゾール
(Ref.平均)とを比較するために、生物学的調査を行った。以下の結果が、
絶食した人について得られた。
【0028】 本発明で使用する全ての成分は、その成分を使用する所期の目的に有効な量で
使用される。
【0029】 本発明のある好ましい代替の実施形態について、本発明を開示する目的で述べ
てきたが、開示した実施形態の変形例が、当業者の念頭に浮かぶであろう。した
がって頭記の特許請求の範囲は、本発明の実施形態と、本発明の精神および範囲
から逸脱することのないその変形例との全てを含むことを意図するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 1/00 A61P 1/00 1/04 1/04 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GE,GH,GM,HR ,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP, KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,L V,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI, SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,U Z,VN,YU,ZW (72)発明者 チョウ、ジョセフ、シー エイチ アメリカ合衆国 フロリダ州 33067 コ ーラル スプリングス ノース ウエスト フィフティフォース プレイス 5755番 (72)発明者 ウェン、ティモシー アメリカ合衆国 フロリダ州 33324 プ ランテーション サウス パイン アイラ ンド 3番 Fターム(参考) 4C076 AA45 BB05 DD14 DD25Z DD26Z DD29Z DD30Z DD43Z DD67 EE06Z EE12Z EE33Z EE38 FF25 4C086 AA01 AA02 BC10 BC17 GA08 MA01 MA05 MA37 MA52 NA03

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 経口投与のためのオメプラゾールの安定な薬剤組成物であっ
    て、本質的に、 (a)不活性コア成分、治療上有効な量のオメプラゾール、界面活性剤、賦形剤
    、医薬品として許容可能なアルカリ剤、および結合剤を含むペレットと、 (b)腸溶性被覆剤の層を含む、前記ペレット上の単一の被覆層と からなるオメプラゾールの薬剤組成物。
  2. 【請求項2】 アルカリ性材料が、リン酸、炭酸、およびクエン酸の、ナト
    リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩からなる
    群から選択される、請求項1に記載のオメプラゾールの薬剤組成物。
  3. 【請求項3】 アルカリ性材料が、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム
    、水酸化マグネシウム、および酸化マグネシウムからなる群から選択される、請
    求項1に記載のオメプラゾールの薬剤組成物。
  4. 【請求項4】 制酸成分が、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸ポリビニル、カルボキシメチルエチル
    セルロース、共重合したメタクリル酸/メタクリル酸メチルエステルからなる群
    から選択される、請求項1に記載のオメプラゾールの薬剤組成物。
  5. 【請求項5】 腸溶性被覆剤が不活性加工助剤も含む、請求項1に記載のオ
    メプラゾールの薬剤組成物。
  6. 【請求項6】 コアの周りの腸溶性被覆剤が、不活性加工助剤を10〜80
    重量%含む、請求項1に記載のオメプラゾールの薬剤組成物。
  7. 【請求項7】 界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項1
    に記載のオメプラゾールの薬剤組成物。
  8. 【請求項8】 コアが、非パレイル・シュガー・シードを含有する請求項1
    に記載の薬剤組成物。
  9. 【請求項9】 本質的に、 (a)オメプラゾール、結合剤、アルカリ剤、賦形剤、および界面活性剤を含む
    薬物層組成物で被覆された非パレイル・シュガー・シードを含むコアと、 (b)フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクを含む、前記
    コアの周りの腸溶性被覆剤と からなるペレット状薬剤配合物。
  10. 【請求項10】 アルカリ剤がリン酸二ナトリウムである請求項9に記載の
    ペレット状薬剤配合物。
JP2000520757A 1997-11-14 1998-11-13 オメプラゾールの配合物 Pending JP2001522874A (ja)

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US08/970,489 1997-11-14
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