JP2001064205A

JP2001064205A - 製剤組成物

Info

Publication number: JP2001064205A
Application number: JP2000188883A
Authority: JP
Inventors: Naohisa Kawamura; 尚久川村; Yoshiki Sugizaki; 良樹杉崎; Hideo Mizu; 英雄水; Norihiro Shinkai; 規弘新開
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Saitama Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Saitama Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-06-25
Filing date: 2000-06-23
Publication date: 2001-03-13

Abstract

(57)【要約】【解決手段】（Ａ）薬効成分、並びに（Ｂ）アマンタ
ジン、ベタヒスチン、エペリゾンおよびそれらの酸付加
塩から選ばれる化合物を含有する経皮投与、経粘膜投
与、皮内投与、皮下投与または筋肉内投与用製剤組成物
の提供。【効果】本発明によれば投与された薬物の血管内移行
が改善されるので、局所的に投与された薬物の全身作用
が効率的に行なわれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は血管内投与や経口投
与以外の投与手段により投与された薬効成分の血中移行
性が改善された医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】薬物を
全身的に作用せしめるための投与手段として静脈内投与
に代表される血管内投与および経口投与が一般的であ
る。しかし血管内投与の場合血液中薬物濃度の制御が難
しい等の問題があり、経口投与の場合、胃腸障害等の副
作用や初回通過効果による代謝、酸・アルカリの影響等
が問題となる。近年、夫々の目的に応じ、様々な投与形
態により全身的作用をさせる手段が種々開発されてい
る。

【０００３】かかる血管内投与や経口投与以外の投与形
態の代表として、経皮投与、経粘膜投与、皮内投与、皮
下投与、筋肉内投与等が挙げられるが、経皮投与および
経粘膜投与は、投与が簡便なことから近年広く採用され
ている。

【０００４】従来、経皮投与用製剤における薬物の血中
移行性は、角質層の透過性にかかっており、角質層を透
過させれば、薬物の血中濃度は充分に確保できると考え
られていた（ドラッグデリバリーシステム−現状と将
来、南山堂、ｐ７７−８０（１９８６））。

【０００５】しかし、角質透過性は良好でも充分に血中
へ移行しない薬物がいくつか知られている。つまり、本
発明の目的は、血管内投与以外の投与手段により投与さ
れた薬物の血中への移行性が改善された医薬組成物を提
供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは上
記課題を解決すべく種々検討したところ、アマンタジ
ン、ベタヒスチンまたはエペリゾンには、経皮投与、経
粘膜投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与等により組
織局所に投与された薬物の血中への移行性を促進する作
用があり、薬効成分とこれらの化合物を配合すれば、当
該薬効成分の血中移行性の改善された製剤組成物が得ら
れることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、（Ａ）薬効成分、並
びに（Ｂ）アマンタジン、ベタヒスチン、エペリゾンお
よびそれらの酸付加塩から選ばれる１種または２種以上
の化合物を含有する経皮投与、経粘膜投与、皮内投与、
皮下投与または筋肉内投与用製剤組成物を提供するもの
である。また、本発明は、アマンタジン、ベタヒスチ
ン、エペリゾンおよびそれらの酸付加塩から選ばれる１
種または２種以上を含有する薬物の血中移行促進剤を提
供するものである。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明において薬物の血中移行促
進剤（Ｂ）として用いられるアマンタジンはパーキンソ
ン症候群治療剤として知られている化合物である。ベタ
ヒスチンはメニエル病治療剤として知られている化合物
である。また、エペリゾンは筋弛緩剤として知られてい
る化合物である。そして、これらの化合物に薬物の血中
移行促進作用があることは全く知られていない。ここ
で、アマンタジン、ベタヒスチンおよびエペリゾンは、
それぞれ酸付加塩として使用するのが好ましく、アマン
タジンは塩酸塩として、ベタヒスチンはメシル酸塩とし
て、エペリゾンは塩酸塩として用いるのが好ましい。

【０００９】これらの血中移行促進剤（Ｂ）は、本発明
組成物中に薬効成分（Ａ）の血中移行を促進させる量で
あれば特に制限されないが、重量比で（Ａ）薬効成分の
１／５〜１／１００、特に１／１０〜１／５０が好まし
い。また、血中移行促進剤（Ｂ）は、本発明組成物中
に、０．００１〜２０重量％、特に０．０１〜５重量％
となるように配合するのが好ましい。なお、濃度決定に
おける本発明組成物とは、薬効成分（Ａ）を含有する組
成物単位であり、例えば薬物貯蔵層を含有する貼付剤
（以下、リザーバー型貼付剤ということもある。）のよ
うな形態の場合には、薬物貯蔵層が基準となる。

【００１０】本発明組成物において（Ａ）薬効成分は
（Ｂ）成分以外の薬効成分であり、例えば抗血栓薬、抗
凝固薬、抗高血圧薬、ステロイド薬、非ステロイド抗炎
症薬、ホルモン剤、鎮痛薬、抗菌薬、抗不整脈、排尿障
害治療薬、気管支拡張薬等が挙げられる。このうち、抗
血栓薬、抗凝固薬、抗高血圧薬、ステロイド薬、ホルモ
ン剤、非ステロイド抗炎症薬が好ましい。さらに、次の
一般式（１）

【００１１】

【化７】

【００１２】〔式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルコ
キシル基を示し、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボ
ニルアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキ
シル基またはアルコキシカルボニルアルコキシル基を示
し、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ
基、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基または低級アル
コキシル基を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２
個のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコ
キシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数
１〜４のアルキレン基または式

【００１３】

【化８】

【００１４】で表わされる基｛式中、Ｅは低級アルキレ
ン基またはカルボニル基を示し、Ｒ⁵は水素原子または
式−Ｄ−Ｗ−Ｒ⁶で表わされる基（式中、Ｄは式

【００１５】

【化９】

【００１６】で表わされる基（式中、Ｚは酸素原子また
は硫黄原子を示す。）、式

【００１７】

【化１０】

【００１８】で表わされる基またはスルホニル基を示
し、Ｗは単結合または−ＮＲ⁷−で表わされる基（式
中、Ｒ⁷は水素原子、カルバモイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
カルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノ−もし
くはジ−低級アルキルアミノチオカルボニル基、置換基
を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有し
ていてもよい低級アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ
⁶は水酸基、低級アルコキシル基、置換基を有していて
もよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール
基を示す。）｝を示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原
子またはカルボニル基を示し、Ｙは置換基を有していて
もよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環式基もし
くは環状炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ
基または置換基を有していてもよいアミノアルキル基を
示し、

【００１９】

【化１１】

【００２０】で表わされる基は、インドリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒ
ドロナフチルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕
で表わされる芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該
誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物が特に
好ましい。この芳香族アミジン誘導体（１）、該誘導体
の塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和
物は、血液凝固第Ｘ因子を阻害し、血液凝固抑制剤およ
び血栓の予防治療剤として有用であることが知られてい
る（特開平５−２０８９４６号およびＷＯ９６／１６９
４０号公報）。

【００２１】上記一般式（１）において、低級アルキル
基としては、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状
のアルキル基のいずれをも挙げることができ、具体例と
してはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ
る。

【００２２】低級アルキル基は置換基を有していてもよ
く、低級アルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン
原子、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基、低級アルコキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ−もしくは
ジ−低級アルキルアミノ基、アリール基、アラルキルオ
キシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキチオカルボニル基、水酸基、カル
バモイル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカ
ルボニル基等が挙げられる。

【００２３】低級アルコキシル基としては、炭素数１〜
６のものを挙げることができ、具体例としてはメトキシ
ル基、エトキシル基、プロポキシル基、イソプロポキシ
ル基、ブトキシル基、第二級ブトキシル基および第三級
ブトキシル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基
としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等
が挙げられる。カルボキシアルキル基としては、カルボ
キシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピ
ル基等が挙げられる。

【００２４】アルコキシカルボニルアルキル基として
は、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカ
ルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、メト
キシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルプロピ
ル基等が挙げられる。カルボキシアルコキシル基として
は、カルボキシメトキシル基、カルボキシエトキシル
基、カルボキシプロポキシル基等が挙げられ、アルコキ
シカルボニルアルコキシル基としては、メトキシカルボ
ニルメトキシル基、エトキシカルボニルメトキシル基、
プロポキシカルボニルメトキシル基、メトキシカルボニ
ルエトキシル基、エトキシカルボニルエトキシル基等が
挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキ
シメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基等が挙げられる。炭素数１〜４
のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。

【００２５】モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカ
ルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノカルボ
ニル基として、メチルアミノカルボニル基、エチルアミ
ノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプ
ロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル
基、イソブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカ
ルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ヘキシ
ルアミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノカルボニル
基として、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミ
ノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイ
ソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボ
ニル基、ジペンチルアミノカルボニル基等の低級アルキ
ル基でジ置換された対称型のジアルキルアミノカルボニ
ル基、ならびに、エチルメチルアミノカルボニル基、メ
チルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミ
ノカルボニル基、ブチルメチルアミノカルボニル基、ブ
チルエチルアミノカルボニル基、ブチルプロピルアミノ
カルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換され
た非対称型のジアルキルアミノカルボニル基が挙げられ
る。

【００２６】低級アルキルスルホニル基としては、メチ
ルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホ
ニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル
基、イソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、
イソペンチルスルホニル基、ヘキシルプロピル基、イソ
ヘキシルプロピル基等が挙げられる。

【００２７】モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル基として、メチルアミノチオカルボニル
基、エチルアミノチオカルボニル基、プロピルアミノチ
オカルボニル基、イソプロピルアミノチオカルボニル
基、ブチルアミノチオカルボニル基、イソブチルアミノ
チオカルボニル基、ペンチルアミノチオカルボニル基、
イソペンチルアミノチオカルボニル基、ヘキシルアミノ
チオカルボニル基、イソヘキシルアミノチオカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノチオカルボ
ニル基として、ジメチルアミノチオカルボニル基、ジエ
チルアミノチオカルボニル基、ジプロピルアミノチオカ
ルボニル基、ジイソプロピルアミノチオカルボニル基、
ジブチルアミノチオカルボニル基、ジペンチルアミノチ
オカルボニル基等の低級アルキル基でジ置換された対称
型のジアルキルアミノチオカルボニル基、ならびに、エ
チルメチルアミノチオカルボニル基、メチルプロピルア
ミノチオカルボニル基、エチルプロピルアミノチオカル
ボニル基、ブチルメチルアミノチオカルボニル基、ブチ
ルエチルアミノチオカルボニル基、ブチルプロピルアミ
ノチオカルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置
換された非対称型のジアルキルアミノチオカルボニル基
が挙げられる。

【００２８】低級アルカノイル基としては、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくは、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基であり、さらに好ま
しくはアセチル基、プロピオニル基である。低級アルカ
ノイル基は置換基を有していてもよい。なお、低級アル
カノイル基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カ
ルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、シアノ基、
ニトロ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシル基、
低級アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−低級
アルキルアミノ基、アリール基、アラルキルオキシ基、
アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ
基、低級アルキチオカルボニル基、水酸基、カルバモイ
ル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニ
ル基等が挙げられる。

【００２９】アリール基としては、フェニル基、ナフチ
ル基、ビフェニル基、アントリル基等が挙げられ、アリ
ール基は置換基を有していてもよい。ヘテロアリール基
としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサ
ゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、
イソキノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キ
ノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル
基、イミダゾピリジル基、ベンゾフラニル基、ナフチリ
ジニル基、１，２−ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオ
キサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾロピリジ
ル基、イソチアゾロピリジル基、ベンゾチエニル基等が
挙げられ、好ましくは、フリル基、チエニル基、ピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピリジル基等が挙げられ、ヘテ
ロアリール基は置換基を有していてもよい。

【００３０】なお、これらのアリール基またはヘテロア
リール基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ
−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙げ
られる。

【００３１】また、飽和もしくは不飽和の５〜６員の複
素環式基としては、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原
子または酸素原子を含む複素環式基が好ましい。このよ
うな複素環の具体例としてはピロリジン、ピペリジン、
イミダゾリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ヘキ
サヒドロピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジ
ン、ピロリジノン、ピペリジノン、モルホリン等が挙げ
られ、このうちピロリジンおよびピペリジンが特に好ま
しい。また、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基とし
ては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。また、アミノアルキル基としては、アミノメチル
基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられ
る。

【００３２】複素環式基または環状炭化水素基は置換基
を有していてもよく、これらの複素環式基または環状炭
化水素基に置換し得る基としては低級アルキル基、低級
アルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバ
モイル基、ジアルキルカルバモイル基、ホルムイミドイ
ル基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシア
ルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、アミノアル
キル基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルアミノア
ルキル基、イミノ基、アルコキシカルボニルイミノ基等
が挙げられる。

【００３３】また、アミノ基またはアミノアルキル基の
アミノ部分に置換し得る基としては、低級アルキル基、
ピロリジニル基、ピラジル基、カルバモイル基、モノア
ルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、低
級アルカノイル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミ
ドイル基、ベンズイミドイル基、アルコキシカルボニル
基等が挙げられる。

【００３４】なお、ここで示したアルキル基、アルコキ
シル基、アルカノイル基等の基、および各置換基中のア
ルキル部分、アルコキシル部分、アルカノイル部分等の
炭素数は１〜６が好ましい。

【００３５】

【化１２】

【００３６】で示される基としては、ベンゾフラニル、
ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾチアゾリル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル
より選ばれる基が特に好ましい。

【００３７】本発明にかかる一般式（１）で表わされる
芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒
和物または該誘導体の塩の溶媒和物には、不斉炭素原子
が存在することがあり、その場合、不斉炭素原子に基づ
く光学異性体あるいは立体異性体が存在するが、これら
の光学異性体、立体異性体およびこれらの混合物のいず
れも本発明に含まれる。

【００３８】本発明においては、上述した芳香族アミジ
ン誘導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物ま
たは該誘導体の塩の溶媒和物の中でも、以下の化合物、
その塩またはそれらの溶媒和物が好ましい。２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、（２Ｓ）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１
−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸、２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペ
リジル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２
−ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１
−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸、２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、２−［４−
［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニ
ル）メロキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、（＋）−２−
［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロ
リジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノ
ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、３−
［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロ
リジニル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミジノベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エ
チル−２−インドリル）プロピオン酸、２−［４−
［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エ
チル−２−インドリル）プロピオン酸、２−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２
−インドリル）プロピオン酸、Ｎ−［４−［（１−アセ
トイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−
Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］−Ｎ’
−メチルスルファミド、エチルＮ−［Ｎ−４−［（１
−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］
スルファモイル］カルバメート、４−［Ｎ−４−［（１
−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］
スルファモイル］ベンゾイックアシッド、Ｎ−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイルアセティックアシッド、エチル
Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペ
リジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−
２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネー
ト、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４−ピ
ペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ
−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］−Ｎ−エト
キシカルボニルグリシン、およびＮ−［Ｎ−４−［（１
−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］
スルファモイル］グリシン。

【００３９】特に好ましいものは、（２Ｓ）−２−［４
−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−
アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロ
ピオン酸、エチルＮ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イル］グリシネート、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イル］グリシン、およびＮ−［４−［（１−アセトイミ
ドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イルアセティックアシッド、これらの塩、これらの溶媒
和物またはこれらの塩の溶媒和物である。

【００４０】さらには、（２Ｓ）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸塩酸塩５水和物、（＋）−２−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸２塩酸塩、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）
−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキ
シ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）プロピオン酸２塩酸塩、エチルＮ−
［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート２
塩酸塩、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４
−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシ
ン２塩酸塩、およびＮ−［４−［（１−アセトイミドイ
ル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７
−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイルア
ティックアシッド２塩酸塩が好ましい。

【００４１】非ステロイド抗炎症薬としては、インドメ
タシン、ケトプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセ
ン、ベンダザック、ジクロフェナク、アスピリン、イブ
プロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェンな
どが挙げられ、このうちインドメタシン、ケトプロフェ
ンが特に好ましい。また抗高血圧薬としては、塩酸クロ
ニジン、塩酸グアンファシン、塩酸プラゾシン、塩酸テ
ラゾシン、塩酸ブナゾシン等が挙げられ、このうち塩酸
クロニジンが特に好ましい。

【００４２】これらの薬効成分（Ｂ）は、投与形態に応
じて本発明組成物中にその薬効を発揮する量配合すれば
よい。

【００４３】また、本発明組成物の投与形態としては、
経皮投与、経粘膜投与、皮内投与、皮下投与または筋肉
内投与が挙げられるが、このうち経皮投与または経粘膜
投与が好ましく、経皮投与が特に好ましい。当該経皮投
与製剤としては、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、
パスタ剤、貼付剤、パップ剤、硬膏剤、パッチ剤、プラ
スター剤、リザーバー型貼付剤、ローション剤、リニメ
ント剤等が挙げられる。プラスター剤としては、アクリ
ル系樹脂、エチレン酢酸ビニル共重合体樹脂、スチレン
−イソプレン−スチレンブロック共重合体樹脂などの粘
着剤の中に、薬効成分および前記血中移行促進剤が溶解
または分散してなるマトリックス型のプラスター剤が挙
げられる。リザーバー型貼付剤としては、周辺部等に粘
着剤を設けた薬剤放出可能な薬物放出剤層と、薬剤不透
過性の裏打部材の間に、液体または半固体状の薬物貯蔵
層が封入されてなるリザーバー型貼付剤などがある。

【００４４】経皮投与製剤組成物にするにあたっては、
さらに薬効成分の経皮吸収促進剤（Ｃ）を配合するのが
好ましい。特に薬効成分（Ｂ）が、上記アミジン誘導体
（１）、インドメタシンやケトプロフェン等の抗炎症
薬、塩酸クロニジン等の抗高血圧等の場合には、経皮吸
収促進剤（Ｃ）を配合するのが好ましい。当該、経皮吸
収促進剤（Ｃ）としては、特に制限されないが、アルコ
ール類、多価アルコール、高級アルカン、高級脂肪酸、
高級脂肪酸エステル類、テルペン類、アルキル硫酸エス
テル類、アルキルアミンオキシド類、カルボキシベタイ
ン類、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル類、スル
ホキシド類、アミド類およびオキシカルボン酸から選ば
れる１種または２種以上が挙げられる。このうち、アル
コール類、多価アルコール、高級脂肪酸、高級脂肪酸エ
ステル類、テルペン類、アルキル硫酸エステル類、アル
キルアミンオキシド類、カルボキシベタイン類、ポリオ
キシアルキレンアルキルエーテル類、アミド類およびオ
キシカルボン酸から選ばれる１種または２種以上がより
好ましい。

【００４５】前記経皮吸収促進剤のうち、アルコール類
としては、炭素数２〜１８の飽和脂肪族アルコール、炭
素数７〜１４のアリールアルカノールが好ましく、具体
例としてエタノール、イソプロパノール等の炭素数２〜
４のアルコール、ベンジルアルコール等の炭素数７〜１
２のアリールアルコール、１−オクタノール、１−ノナ
ノール、１−デカノール、１−ドデカノール、ステアリ
ルアルコール等が挙げられる。

【００４６】多価アルコールとしては、炭素数２〜４の
アルキレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン、
ソルビタン等が挙げられ、具体例としてはエチレングリ
コール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、
グリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビタン等が
挙げられる。高級アルカンとしては、炭素数６〜１２の
アルカンが好ましく、具体例としてはｎ−ヘプタン、ｎ
−ノナン、ｎ−ドデカン等が挙げられる。高級脂肪酸と
しては、炭素数６〜２４の飽和または不飽和脂肪酸が好
ましく、このうち炭素数６〜１６の飽和または不飽和脂
肪酸がより好ましい。高級脂肪酸の具体例としては、カ
プロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリ
スチン酸、オレイン酸等が挙げられる。

【００４７】高級脂肪酸エステル類としては、一価アル
コールまたは多価アルコールと炭素数６〜２４の脂肪酸
とのエステル類が好ましく、多価アルコールと炭素数６
〜２４の脂肪酸とのエステル類がより好ましく、多価ア
ルコールと炭素数６〜１６の脂肪酸とのエステルがさら
に好ましい。ここで、多価アルコールとしては、エチレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ポ
リグリセリン、ソルビタン等が挙げられる。また、これ
らの多価アルコールとエステルを形成する脂肪酸として
は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸等が挙げられる。これらの多価アルコ
ール脂肪酸エステル類のうち、多価アルコールモノ脂肪
酸エステル類が好ましく、多価アルコールモノＣ₆−Ｃ
₁₆脂肪酸エステルがより好ましく、グリセリンモノ脂肪
酸エステルがさらに好ましく、グリセリンモノＣ₆−Ｃ
₁₆脂肪酸エステルが特に好ましい。グリセリンモノ脂肪
酸エステルの具体例としては、モノカプロン酸グリセリ
ン、モノカプリル酸グリセリン、モノカプリン酸グリセ
リンが挙げられるが、このうちモノカプリル酸グリセリ
ンが特に好ましい。

【００４８】テルペン類としては、モノテルペンまたは
セスキテルペンが挙げられ、具体例としてシネオール、
ｌ−メントール、メントン、ｄ−リモネン、ネロリドー
ル等が挙げられる。アルキル硫酸エステル類としては、
炭素数６〜２４のアルキル硫酸エステル塩が好ましく、
デシル硫酸塩、ラウリル硫酸塩、テトラデシル硫酸塩等
が挙げられるが、このうちラウリル硫酸アルカリ金属塩
がより好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが特に好まし
い。アルキルアミンオキシド類としては、アルキルジメ
チルアミンオキシド類が好ましく、炭素数６〜２４のア
ルキルジメチルアミンオキシド類がより好ましく、具体
例としてデシルジメチルアミンオキシド、ラウリルジメ
チルアミンオキシド、テトラデシルジメチルアミンオキ
シド等が挙げられる。カルボキシベタイン類としては、
アルキルジメチルアミノ酢酸類が好ましく、炭素数６〜
２４のアルキルジメチルアミノ酢酸がより好ましい。そ
の具体例としてはデシルジメチルアミノ酢酸、ドデシル
ジメチルアミノ酢酸、テトラデシルジメチルアミノ酢酸
等が挙げられる。

【００４９】ポリオキシアルキレンアルキルエーテル類
としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリ
オキシプロピレンアルキルエーテル等が挙げられるが、
ポリオキシエチレンアルキルエーテルが好ましく、特に
ポリオキシエチレンＣ₆−Ｃ₂ ₄アルキルエーテルが好ま
しい。スルホキシド類としては、ジアルキルスルホキシ
ド、例えばジメチルスルホキシドが挙げられる。またア
ミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル
トルアミド、Ｎ−ヒドロキシアルキルラクトアミド、ピ
ロリドン、Ｎ−アルキルピロリドン等が挙げられるが、
より具体的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルトルアミ
ド、Ｎ−ヒドロキシエチルラクトアミド、２−ピロリド
ン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２−
ピロリドン等が挙げられる。オキシカルボン酸として
は、炭素数２〜１０のものが好ましく、具体的には乳
酸、クエン酸、グリセリン酸、酒石酸、トロパ酸、ベン
ジル酸等が挙げられ、乳酸が特に好ましい。

【００５０】上記の経皮吸収促進剤のうち、Ｃ₂−Ｃ₄ア
ルコール、Ｃ₇−Ｃ₁₂アリールアルカノール、Ｃ₆−Ｃ₁₈
飽和脂肪族アルコール、多価アルコール、Ｃ₆−Ｃ₁₆脂
肪酸、モノテルペン、セスキテルペン、多価アルコール
モノＣ₆−Ｃ₁₆脂肪酸エステル、Ｃ₆−Ｃ₂₄アルキル硫酸
エステル塩、Ｃ₆−Ｃ₂₄アルキルジメチルアミンオキシ
ド、Ｃ₆−Ｃ₂₄４アルキルジメチルアミノ酢酸、ポリエ
チレングリコールＣ₆−Ｃ₂₄アルキルエーテル、ピロリ
ドン、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルトリアミドおよび乳酸
から選ばれる１種または２種以上の組み合せが好まし
い。

【００５１】さらに、エタノール、イソプロパノール、
ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレン
グリコール、グリセリン、１−ノナノール、１−デカノ
ール、ステアリルアルコール、カプロン酸、カプリル
酸、カプリン酸、ｄ−リモネン、シネオール、モノカプ
リル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセリ
ン、モノカプリン酸グリセリン、ラウリルジメチルアミ
ンオキシド、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエ
ーテル、Ｎ，Ｎ−ジエチルトルアミド、２−ピロリド
ン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２−
ピロリドンおよび乳酸から選ばれる１種または２種以上
の組み合せがより好ましい。

【００５２】さらにまた、Ｃ₂−Ｃ₄アルコール、Ｃ₇−
Ｃ₁₂アリールアルカノール、Ｃ₆−Ｃ ₁₈飽和脂肪族アル
コール、Ｃ₆−Ｃ₁₆脂肪酸、モノテルペン、ピロリドン
およびＮ−アルキルピロリドンから選ばれる１種または
２種以上の組み合せが好ましい。より具体的には、エタ
ノール、カプリン酸、ベンジルアルコール、１−ノナノ
ール、Ｎ−オクチル−２−ピロリドンおよびｄ−リモネ
ンから選ばれる１種または２種以上の組み合せが特に好
ましく、１〜４種の組み合せが更に好ましい。ここでエ
タノールは５〜９０重量％、カプリン酸は０．１〜１０
重量％、ベンジルアルコールは０．１〜３０重量％、１
−ノナノールは０．１〜１０重量％、Ｎ−オクチル２−
ピロリドンは０．１〜２０重量％配合するのが好まし
い。これらの２種以上の組み合せの例としては、エタノ
ールとカプリン酸；ベンジルアルコールとカプリン酸；
ベンジルアルコールとｄ−リモネン；エタノールとカプ
リン酸と１−ノナノール；エタノールとカプリン酸とｄ
−リモネン；エタノールとベンジルアルコールと１−ノ
ナノール；エタノールとベンジルアルコールとｄ−リモ
ネン；エタノールとＮ−オクチル−２−ピロリドンとカ
プリン酸；エタノールとベンジルアルコールと１−ノナ
ノールとカプリン酸；カプリン酸とベンジルアルコール
とｄ−リモネンとエタノール；カプリン酸とベンジルア
ルコールとｄ−リモネンと１−ノナノールとエタノール
の各組み合せが挙げられる。

【００５３】本発明経皮投与製剤組成物（リザーバー型
貼付剤の場合は薬物貯蔵層）における薬効成分（Ａ）、
例えば芳香族アミジン誘導体（１）、該誘導体の塩、該
誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物と経皮
吸収促進剤（Ｃ）との配合割合は、特に制限されない
が、薬効成分（Ａ）に対して経皮吸収促進剤（Ｃ）を重
量比で０．０１〜１００倍が好ましく、０．１〜１０倍
がより好ましく、０．２〜５倍が特に好ましい。また経
皮投与製剤（リザーバー型貼付剤の場合は薬物貯蔵層）
中への薬効成分（Ａ）の配合量は、０．０００１〜６０
重量％が好ましく、０．００１〜５０重量％がより好ま
しく、０．１〜３０重量％が特に好ましい。また経皮吸
収促進剤の配合量は、合計で０．０００１〜６０重量％
が好ましく、０．００１〜５０重量％がより好ましく、
０．１〜５０重量％が特に好ましい。また、経皮吸収促
進剤を２種組み合せて配合する場合、その配合比は特に
限定されないが、重量比で１／５０〜５０／１とするの
が好ましい。

【００５４】かかる経皮投与用製剤を調製するにあたっ
ては、従来公知の薬学上許容される種々の担体（添加
剤）を必要に応じて配合することができる。かかる添加
剤としては、外用基剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安
定剤、増粘剤、ゲル化剤、水等が挙げられる。

【００５５】前記のリザーバー型貼付剤は、基本的に裏
打ち材層、薬物貯蔵層、粘着層および薬物放出膜を存在
せしめてなる貼付剤である。薬物放出膜は、薬物貯蔵層
と適応皮膚面との間に存在し、薬物貯蔵層からの薬物ま
たは促進剤等の放出性を制御するために用いられる。ま
た、薬物放出膜と適用皮膚面との間に粘着層はあっても
なくても良く、薬物放出膜を透過した薬物は直接皮膚に
分配されても、粘着層をかいして皮膚に分配されても、
いずれでも良い。ここで、薬物放出膜としては、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体が最も一般的であるが、本発明
ではポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレ
ン、ポリウレタンおよびポリエチレンテレフタレートか
ら選ばれる高分子膜が、薬物貯蔵層から皮膚への薬効成
分の放出性が良好であることからより好ましい。また、
薬物放出膜は単層であっても２層以上の積層膜であって
もよい。尚、薬物放出膜は非多孔性または多孔性いずれ
でも用いられるが、多孔性がよく、好ましくはポアサイ
ズ０．００１〜１００μｍのものが用いられる。

【００５６】薬物貯蔵層は外側の裏打ち材層と薬物放出
膜により形成された空間に存在する。ここで裏打ち材層
となるフィルムは、薬物放出膜と容易に接着可能である
ことが望ましい。具体的には、アルミニウム、エチレン
−ビチルアセテート共重合体、セルロース、セルロース
アセテート、ナイロン、ポリエステル、ポリエチレン、
ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン
などの素材が挙げられる。これらの素材は、必要に応じ
て積層し、フィルムとしての柔軟性、薬物放出膜との間
の接着性、薬物成分に対するバリア性を調整することが
できる。

【００５７】また、粘着層は、貼付剤を皮膚面に対して
固定するための粘着性が必要であり、皮膚に対する安全
性に優れることが望ましい。具体的には、アクリル酸エ
ステル共重合体、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体、天然ゴム、ビニルエーテル共重合体、ポリアクリル
酸ナトリウム、ポリジメチルシロキサン、メタクリル酸
エステル重合体等をベースポリマーとする感圧性粘着剤
が挙げられ、粘着性・安全性の調整のため必要に応じて
周知の添加剤を配合することができる。

【００５８】本発明貼付剤には、粘着層に剥離ライナー
を設けることができ、剥離ライナー層となるフィルム
は、周知の素材を用いることが可能で、具体例には、ア
ルミニウム、セルロース、ポリエステル、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン等が好ましく、必要に応じてこれら
のフィルムを積層してもよい。また、その表面をシリコ
ン、界面活性剤あるいはフルオロカーボン等で処理する
か、または、剥離ライナー素材中に周知の添加剤を配合
したり、剥離ライナー表面に凹凸をつけたりすることに
より、感圧性接着剤から剥離する際の剥離性を調整して
もよい。

【００５９】本発明貼付剤の形状は、例えば、円形、楕
円形、多角形等の形状が好ましい。また、貼付剤の寸法
については、薬剤を放出する面の面積として２〜２００
cm²の範囲であることが望ましい。

【００６０】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではな
い。

【００６１】試験例１（ラットを用いた皮内注射、皮下
注射および経皮投与による薬物動態試験）ラットを用いて（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１
−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸塩酸塩５水和物（以下、化合物Ａという）を皮
下、皮内注射または経皮投与し、血漿中濃度を測定する
ことにより、化合物Ａの皮内滞留（真皮滞留）の有無を
確認するとともに、３種類の血中移行促進剤および経皮
吸収促進剤を含む溶液を投与し、これらの物質による真
皮層での影響、並びに化合物Ａの血中への移行への影響
を確認する。

【００６２】方法：動物；ウィスター系雄性ラット８〜９週齢投与量；１０mg／kg（背部皮下単回投与）投与液量；１mL／kg 採血時間；１、３、５、８および２４時間（ｎ＝３）、Ｎｏ．３〜１０の場合、４、８、２４、４８時間目（製剤除去）および５０、５６時間（ｎ＝３）採血部位；頸静脈定量法；ＨＰＬＣ法

【００６３】Ｎｏ．３；１．５％カプリン酸＋１．５％１−ノニルア
ルコール＋１０％ベンジルアルコール＋８０％エタノー
ル／精製水^*（化合物Ａ５０mg／mL、０．１７２mL／
１．３cm²、２枚、経皮吸収製剤）Ｎｏ．４；１．５％カプリン酸＋１．５％１−ノニルア
ルコール＋１０％ベンジルアルコール＋８０％エタノー
ル＋０．１％塩酸アマンタジン／精製水^*（化合物Ａ５
０mg／mL、０．１７２mL／１．３cm²、２枚、経皮吸収
製剤）Ｎｏ．５；１．５％カプリン酸＋１．５％１−ノニルア
ルコール＋１０％ベンジルアルコール＋８０％エタノー
ル＋０．１％塩酸ベタヒスチン／精製水^*（化合物Ａ５
０mg／mL、０．１７２mL／１．３cm²、２枚、経皮吸収
製剤）Ｎｏ．６；１．５％カプリン酸＋１．５％１−ノニルア
ルコール＋１０％ベンジルアルコール＋６０％エタノー
ル＋１０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）／精製水
^*（化合物Ａ５０mg／mL、０．１７２mL／１．３cm²、２
枚、経皮吸収製剤）Ｎｏ．７；１．５％カプリン酸＋１．５％１−ノニルア
ルコール＋１０％ベンジルアルコール＋６０％エタノー
ル＋１０％ＰＥＧ＋０．１％塩酸アマンタジン／精製水
^*（化合物Ａ５０mg／mL、０．１７２mL／１．３cm²、２
枚、経皮吸収製剤）Ｎｏ．８；１．５％カプリン酸＋１．５％１−ノニルア
ルコール＋１０％ベンジルアルコール＋６０％エタノー
ル＋１０％ＰＥＧ＋０．１％塩酸ベタヒスチン／精製水
^*（化合物Ａ５０mg／mL、０．１７２mL／１．３cm²、２
枚、経皮吸収製剤）Ｎｏ．９；１．５％カプリン酸＋１．５％１−ノニルア
ルコール＋１０％ベンジルアルコール＋６０％エタノー
ル＋１０％ＰＥＧ＋０．１％塩酸エペリゾン／精製水^*
（化合物Ａ５０mg／mL、０．１７２mL／１．３cm²、２
枚、経皮吸収製剤）

【００６４】結果：ラットに皮下、皮内注射および経皮
投与した結果を図１および図２に示す。皮下注（Ｎｏ．
１）と皮内注（Ｎｏ．２）の結果より、ＡＵＣで約２倍
の差が認められた。つまり、ラットの皮内に化合物Ａを
投与すると、化合物Ａの利用率が皮下注に比べ半分に低
下することがわかり、皮内において化合物Ａの滞留の可
能性が示唆された。経皮投与においては、血中移行促進
剤（塩酸アマンタジン、塩酸ベタヒスチンおよび塩酸エ
ペリゾン）の添加により、その効果が認められた。ま
た、経皮投与における製剤（Ｎｏ．４）除去後の化合物
Ａの消失速度は比較的遅いことを確認した（製剤除去
時：１．０４μｇ／mL、除去２時間後：０．２４、除去
８時間後：０．２８）。

【００６５】試験例２（モルモットを用いた皮内、皮下
注射および経皮投与による薬物動態試験）モルモットを用いて、化合物Ａを皮下、皮内注射および
経皮投与し、血漿中濃度を測定することにより、化合物
Ａの皮内滞留（真皮滞留）の有無を確認するとともに、
血中移行促進剤を含む溶液を皮内投与し、これらの物質
による真皮層での影響、並びに化合物Ａの血中への移行
への影響を確認する。

【００６６】方法：動物；Hartley 系雄性モルモット７週齢投与量；１０mg／kg（背部皮下単回投与）投与液量；１mL／kg 採血時間；１、３、５、８および２４時間（ｎ＝３）採血部位；頸静脈定量法；ＨＰＬＣ法

【００６７】製剤：Ｎｏ．１；化合物Ａ１０mg／mL（皮下注射）Ｎｏ．２；化合物Ａ１０mg／mL（皮内注射）Ｎｏ．３；化合物Ａ１０mg／mL＋０．１塩酸ベタヒスチン（皮内注射）

【００６８】結果：モルモットに皮下および皮内注射し
た結果を図３に示す。皮下注（Ｎｏ．１）と皮内注（Ｎ
ｏ．２）の結果より、モルモットにおいてもまたラット
と同様に、皮内に化合物Ａを投与すると、化合物Ａの利
用率が皮下注に比べ低下することがわかった。皮内注に
おける血中移行促進剤（塩酸ベタヒスチン）による化合
物Ａの血中移行促進作用が認められた。

【００６９】試験例３表１記載のリザーバー型貼付剤を調製し、日本白色ウサ
ギ（雄、３０週齢）に８時間貼付（４．２cm²、８枚）
し、剥離した。２、４、６、８、１０、１２、１６およ
び２４時間目に採血し、化合物Ａの血漿中濃度を測定し
た。

【００７０】

【表１】

【００７１】その結果、図４に示すように、血中移行促
進剤を配合したリザーバー型貼付剤は、配合しない場合
に比べて高い血漿中濃度が得られることがわかる。

【００７２】試験例４（ラットを用いた経皮投与による
薬物動態試験；インドメタシン、ケトプロフェン）ラットを用いて、インドメタシン（ＩＤ）またはケトプ
ロフェン（ＫＰ）を経皮投与し、血漿中濃度を測定する
ことにより血中移行促進剤（塩酸アマンタジン；ＡＭ）
の影響を試験した。下記製剤を使用したこと、およびラ
ット採血時間が異なる以外は試験例１と同様に試験を行
った。

【００７３】Ｎｏ．１０；８０％エタノール＋１９％精
製水＋１％インドメタシンＮｏ．１１；８０％エタノール＋１９％精製水＋１％ケ
トプロフェンＮｏ．１２；８０％エタノール＋１８％精製水＋１％イ
ンドメタシン＋１％塩酸アマンタジンＮｏ．１３；８０％エタノール＋１８％精製水＋１％ケ
トプロフェン＋１％塩酸アマンタジン

【００７４】その結果、表２及び３に示すように、ラッ
トにインドメタシンまたはケトプロフェンを経皮投与し
た場合、血中移行促進剤である塩酸アマンタジンを配合
した製剤は、配合しない場合に比べて高い血漿中濃度が
得られることがわかった。

【００７５】

【表２】

【００７６】

【表３】

【００７７】試験例５（ラットを用いた血管透過性亢進
抑制作用試験）ラットを用いて、ケトプロフェン含有製剤（Ｎｏ．１
１）およびケトプロフェン・血中移行促進剤含有製剤
（Ｎｏ．１３）を経皮投与し（腹部）、４時間後にヒス
タミンを皮内投与し（背部，１００μｇ／０．０５mL／
ｓｉｔｅ）、直ちにエバンスブルー（１％，２mL／kg）
を静脈内投与することで発現されるヒスタミン投与箇所
の青染部の大きさ（色素漏出面積）を測定することによ
り、ケトプロフェンの血管透過性亢進抑制作用における
血中移行促進剤の影響を試験した。

【００７８】その結果、表４に示すようにラットにケト
プロフェンあるいはケトプロフェンと塩酸アマンタジン
混合液を経皮投与すると、ヒスタミンにより誘発された
血管透過性亢進が抑制され、血中移行促進剤である塩酸
アマンタジンは、ケトプロフェンの血管透過性抑制効果
をさらに増強することが確認された。

【００７９】

【表４】

【００８０】試験例６（ラットを用いた血圧低下作用試
験）ラットを用いて塩酸クロニジン含有製剤（Ｎｏ．１４）
および塩酸クロニジン・血中移行促進剤（塩酸ベタヒス
チン）混合液（Ｎｏ．１５）を経皮的に投与することに
より、塩酸クロニジンの血圧低下作用における血中移行
促進剤の影響を確認した。

【００８１】血圧測定方法：ラットをウレタン麻酔下
で、背位に固定し、大腿動脈に挿入したカニューレを圧
力測定用アンプに接続した圧トランスデューサーに連結
した。検出された動脈圧は、ポリグラフ上に記録した。
なお、被験製剤は、ラット腹部に接着した円形セル内に
注入し、薬剤注入前の血圧と注入後の各時点の血圧の変
化値として薬効を評価した。

【００８２】Ｎｏ．１４；８０％エタノール＋３％Ｎ−
メチル−２ピロリドン＋１６％精製水＋１％塩酸クロニ
ジンＮｏ．１５；８０％エタノール＋３％Ｎ−メチル−２ピ
ロリドン＋１５％精製水＋１％塩酸クロニジン＋１％塩
酸ベタヒスチン

【００８３】その結果、図５に示すように、ラットに塩
酸クロニジンあるいは塩酸クロニジンと塩酸ベタヒスチ
ン混合液を経皮投与すると血圧低下作用が認められ、塩
酸ベタヒスチンの添加は塩酸クロニジンの血圧低下作用
をさらに増強することが確認された。

【００８４】

【発明の効果】本発明によれば投与された薬物の血管内
移行が改善されるので、局所的に投与された薬物の全身
作用が効率的に行なわれる。

【図面の簡単な説明】

【図１】皮下注射と皮内注射における化合物Ａの血漿中
濃度変化を示す図である。

【図２】経皮投与製剤への血中移行促進剤の添加効果を
示す図である。

【図３】皮内または皮下注射による化合物Ａの血漿中濃
度変化および血中移行促進剤の添加効果を示す図であ
る。

【図４】経皮投与による化合物Ａの血漿中濃度変化およ
び血中移行促進剤の添加効果を示す図である。

【図５】塩酸クロニジン経皮投与による血圧降下作用お
よび血中移行促進剤の添加効果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4025 Ａ６１Ｋ 31/4025 31/405 31/405 31/4168 31/4168 31/445 31/445 47/06 47/06 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/16 47/16 47/20 47/20 47/22 47/22 47/32 47/32 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/12 9/12 29/00 29/00 (72)発明者杉崎良樹埼玉県春日部市南栄町８−１埼玉第一製薬株式会社内 (72)発明者水英雄埼玉県春日部市南栄町８−１埼玉第一製薬株式会社内 (72)発明者新開規弘埼玉県春日部市南栄町８−１埼玉第一製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA72 BB15 BB16 BB21 BB31 CC03 CC04 CC09 CC11 CC15 CC17 CC18 CC30 CC31 DD34N DD37N DD38N DD41N DD43N DD44N DD52N EE06N EE58N FF34 4C086 AA01 AA02 BC07 BC14 BC21 BC38 GA04 MA01 MA05 MA08 MA09 MA10 MA17 MA32 MA59 MA63 MA66 NA10 NA11 ZA42 ZA54 ZB11 4C206 AA01 AA02 DA25 MA01 MA05 MA37 MA52 MA83 MA86 NA10 NA11 ZB11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（Ａ）薬効成分、並びに（Ｂ）アマンタ
ジン、ベタヒスチン、エペリゾンおよびそれらの酸付加
塩から選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する
経皮投与、経粘膜投与、皮内投与、皮下投与または筋肉
内投与用製剤組成物。
【請求項２】経皮投与用製剤組成物である請求項１記
載の組成物。
【請求項３】（Ａ）薬効成分が、抗血栓薬、抗凝固
薬、抗高血圧薬、ステロイド薬、非ステロイド抗炎症
薬、ホルモン剤、鎮痛薬、抗菌薬、抗不整脈、排尿障害
治療薬および気管支拡張薬から選ばれるものである請求
項１または２記載の組成物。
【請求項４】（Ａ）薬効成分が、一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルコキシル基を示
し、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カル
ボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル
基を示し、Ｒ³は水素原子、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシル基または
アルコキシカルボニルアルコキシル基を示し、Ｒ⁴は水
素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ
基、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシル基
を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロ
キシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボ
ニルアルキル基が置換していてもよい炭素数１〜４のア
ルキレン基または式【化２】で表わされる基｛式中、Ｅは低級アルキレン基またはカ
ルボニル基を示し、Ｒ⁵は水素原子または式−Ｄ−Ｗ−
Ｒ⁶で表わされる基（式中、Ｄは式【化３】で表わされる基（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を
示す。）、式【化４】で表わされる基またはスルホニル基を示し、Ｗは単結合
または−ＮＲ⁷−で表わされる基（式中、Ｒ⁷は水素原
子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モ
ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基、低
級アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−低級アル
キルアミノチオカルボニル基、置換基を有していてもよ
い低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級
アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ⁶は水酸基、低級
アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換
基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）｝を
示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニ
ル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい飽和もしく
は不飽和の５〜６員の複素環式基もしくは環状炭化水素
基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を
有していてもよいアミノアルキル基を示し、【化５】で表わされる基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕で表わされ
る芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶
媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物である請求項１〜
３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】（Ａ）薬効成分が、インドメタシン、ケ
トプロフェン及び塩酸クロニジンから選ばれるものであ
る請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】さらに（Ｃ）経皮吸収促進剤を含む経皮
投与用製剤組成物である請求項２〜５のいずれか１項記
載の組成物。
【請求項７】剤形が貼付剤である請求項２〜６のいず
れか１項記載の組成物。
【請求項８】経皮吸収促進剤が、アルコール類、多価
アルコール、高級アルカン、高級脂肪酸、高級脂肪酸エ
ステル類、テルペン類、アルキル硫酸エステル類、アル
キルアミンオキシド類、カルボキシベタイン類、ポリオ
キシアルキレンアルキルエーテル類、スルホキシド類、
アミド類およびオキシカルボン酸から選ばれる１種また
は２種以上である請求項６または７記載の組成物。
【請求項９】アルコール類が、炭素数２〜１８の飽和
脂肪族アルコールまたは炭素数７〜１４のアリールアル
カノールである請求項８記載の組成物。
【請求項１０】多価アルコールが、炭素数２〜４のア
ルキレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリンおよ
びソルビタンから選ばれるものである請求項８記載の組
成物。
【請求項１１】高級アルカンが、炭素数６〜１２のア
ルカンである請求項８記載の組成物。
【請求項１２】高級脂肪酸が、炭素数６〜２４の飽和
または不飽和脂肪酸である請求項８記載の組成物。
【請求項１３】高級脂肪酸エステル類が、多価アルコ
ールと炭素数６〜２４の脂肪酸とのエステル類である請
求項８記載の組成物。
【請求項１４】テルペン類が、シネオール、ｌ−メン
トール、メントン、ｄ−リモネンおよびネロリドールか
ら選ばれるものである請求項８記載の組成物。
【請求項１５】アルキル硫酸エステル類が、炭素数６
〜２４のアルキル硫酸エステル塩である請求項８項記載
の組成物。
【請求項１６】アルキルアミンオキシド類が、炭素数
６〜２４のアルキルジメチルアミンオキシド類である請
求項８記載の組成物。
【請求項１７】カルボキシベタイン類が、炭素数６〜
２４のアルキルジメチルアミノ酢酸である請求項８記載
の組成物。
【請求項１８】ポリオキシアルキレンアルキルエーテ
ル類が、ポリオキシエチレンアルキルエーテルである請
求項８項記載の組成物。
【請求項１９】スルホキシド類がジアルキルスルホキ
シドである請求項８記載の組成物。
【請求項２０】アミド類がＮ，Ｎ−ジアルキルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルトルアミド、Ｎ−ヒドロキシアルキルラクトア
ミド、ピロリドンまたはＮ−アルキルピロリドンである
請求項８記載の組成物。
【請求項２１】オキシカルボン酸が、炭素数２〜１０
のオキシカルボン酸である請求項８記載の組成物。
【請求項２２】オキシカルボン酸が、乳酸、クエン
酸、グリセリン酸、酒石酸、トロパ酸およびベンジル酸
から選ばれるものである請求項８記載の組成物。
【請求項２３】経皮吸収促進剤が、Ｃ₂−Ｃ₄アルコー
ル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アリールアルカノール、Ｃ₆−Ｃ₁₈飽和脂
肪族アルコール、多価アルコール、Ｃ₆−Ｃ ₁₆脂肪酸、
モノテルペン、セスキテルペン、多価アルコールモノＣ
₆−Ｃ₁₆脂肪酸エステル、Ｃ₆−Ｃ₂₄アルキル硫酸エステ
ル塩、Ｃ₆−Ｃ₂₄アルキルジメチルアミンオキシド、Ｃ₆
−Ｃ₂₄アルキルジメチルアミノ酢酸、ポリエチレングリ
コールＣ₆−Ｃ₂₄アルキルエーテル、ピロリドン、Ｎ−
アルキルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルトルアミドおよび乳酸から選ば
れる１種または２種以上の組み合せである請求項８記載
の組成物。
【請求項２４】経皮吸収促進剤が、エタノール、イソ
プロパノール、ベンジルアルコール、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、グリセリン、１−ノナノー
ル、１−デカノール、ステアリルアルコール、カプロン
酸、カプリル酸、カプリン酸、ｄ−リモネン、シネオー
ル、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリ
ル酸グリセリン、モノカプリン酸グリセリン、ラウリル
ジメチルアミンオキシド、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノ酢酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレ
ンラウリルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジエチルトルアミド、２
−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−オク
チル−２−ピロリドンおよび乳酸から選ばれる１種また
は２種以上の組み合せである請求項６又は７記載の組成
物。
【請求項２５】経皮吸収促進剤が、Ｃ₂−Ｃ₄アルコー
ル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アリールアルカノール、Ｃ₆−Ｃ₁₈飽和脂
肪族アルコール、Ｃ₆−Ｃ₁₆脂肪酸、モノテルペン、ピ
ロリドンおよびＮ−アルキルピロリドンから選ばれる１
種または２種以上の組み合せである請求項６又は７記載
の組成物。
【請求項２６】経皮吸収促進剤が、エタノール、ベン
ジルアルコール、１−ノナノール、カプリン酸、ｄ−リ
モネンおよびＮ−オクチル−２−ピロリドンから選ばれ
る１種または２種以上の組み合せである請求項６又は７
記載の組成物。
【請求項２７】一般式（１）中【化６】で示される基が、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリ
ル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、
ナフチルおよびテトラヒドロナフチルより選ばれる基で
ある請求項４、６〜２６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２８】一般式（１）中、飽和または不飽和の
５〜６員環の複素環式基が、ヘテロ原子として１〜２個
の窒素原子または酸素原子を含む基である請求項４、６
〜２６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２９】一般式（１）中、飽和または不飽和の
５〜６員環の複素環式基が、ピロリジニル基またはピペ
リジル基である請求項４、６〜２６のいずれか１項記載
の組成物。
【請求項３０】芳香族アミジン誘導体、該誘導体の
塩、誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物
が、以下の群より選ばれる化合物、その塩またはそれら
の溶媒和物である請求項４、６〜２６のいずれか１項記
載の組成物。２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、（２Ｓ）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１
−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸、２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペ
リジル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２
−ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１
−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸、２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリ
ジル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、２−［４−
［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニ
ル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、（＋）−２−
［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロ
リジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノ
ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、３−
［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロ
リジニル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミジノベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エ
チル−２−インドリル）プロピオン酸、２−［４−
［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エ
チル−２−インドリル）プロピオン酸、２−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−イ
ンドリル）プロピオン酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］−Ｎ’−メ
チルスルファミド、エチルＮ−［Ｎ−４−［（１−ア
セトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］
−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スル
ファモイル］カルバメート、４−［Ｎ−４−［（１−ア
セトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］
−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スル
ファモイル］ベンゾイックアシッド、Ｎ−［４−［（１
−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］
スルファモイルアセティックアシッド、エチルＮ−
［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート、Ｎ
−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイル］−Ｎ−エトキシカ
ルボニルグリシン、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−アセ
トイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−
Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルフ
ァモイル］グリシン。
【請求項３１】芳香族アミジン誘導体、該誘導体の
塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物
が、以下の群より選ばれるものである請求項４、６〜２
６のいずれか１項記載の組成物。（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミド
イル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸塩酸塩
５水和物、（＋）−２−［４−［（１−アセトイミド
イル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−（７
−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸２塩酸塩、
（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸２塩酸塩、エチルＮ−［Ｎ−［４−［（１−
アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］
スルファモイル］グリシネート２塩酸塩、Ｎ−［Ｎ−
４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキ
シ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチ
ル）メチル］スルファモイル］グリシン２塩酸塩、およ
びＮ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイルアセティックアシッ
ド２塩酸塩。
【請求項３２】アマンタジン、ベタヒスチン、エペリ
ゾンおよびそれらの酸付加塩から選ばれる１種または２
種以上を含有する薬物の血中移行促進剤。