[go: up one dir, main page]

NL8403618A - Werkwijze voor het percutaan toedienen van metoclopramide. - Google Patents

Werkwijze voor het percutaan toedienen van metoclopramide. Download PDF

Info

Publication number
NL8403618A
NL8403618A NL8403618A NL8403618A NL8403618A NL 8403618 A NL8403618 A NL 8403618A NL 8403618 A NL8403618 A NL 8403618A NL 8403618 A NL8403618 A NL 8403618A NL 8403618 A NL8403618 A NL 8403618A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
metoclopramide
skin
carbon atoms
mcp
alcohol
Prior art date
Application number
NL8403618A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Nitto Electric Ind Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nitto Electric Ind Co filed Critical Nitto Electric Ind Co
Publication of NL8403618A publication Critical patent/NL8403618A/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

- 1 - t g if \ *
Werkwijze voor het percutaan toedienen van metoclopramide.
Deze uitvinding betreft een werkwijze voor het versnellen van absorptie door de huid heen van metoclopramide (hierna veelal af gekort tot MCP) .
Voor het oplossen van plaatselijke problemen 5 is het gewoon geneesmiddelen op de huid of op de slijmvliezen aan te brengen en systemische toediening van geneesmiddelen gebeurt gewoonlijk door het slikken van pillen of door injecties. Recent zijn er echter pogingen gedaan systemische toediening van geneesmiddelen door plaatselijk opbrengen op de huid of op 10 slijmvliezen te bewerkstelligen. Dergelijk plaatselijk opbrengen voor systemische behandeling heeft het voordeel dat de gewenste bloedspiegels gemakkelijk bereikt en gehandhaafd kunnen worden zodat de duur van de therapie goed onder controle blijft. Zo kunnen bijwerkingen door een overdosering van het geneesmiddel 15 voorkomen worden. Ook kunnen metabolisme, doordat het geneesmiddel eerst door de levert moet gaan, en maagstoringen, die kenmerkend zijn voor orale toediening van bepaalde geneesmiddelen zoals indomethacine, voorkomen worden.
Maar de normale huid is betrekkelijk ondoor-20 dringbaar voor de meeste geneesmiddelen zodat de gewenste bloedspiegels van het therapeuticum niet door percutane absorptie bereikt kunnen worden. Opname van geneesmiddelen door de huid heen kan echter met bepaalde hulpstoffen versterkt worden, dat zijn dan opnameversterkers.
25 Eén van de best bekende opname-versterkers is dimethylsulföxyde, waarvan het gebruik in detail beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 3.551.554.
Het Britse octrooischrift 1.504.302 gaat over verdoving en preparaten daarvoor en beschrijft het toedienen 30 van verdovende middelen door op de huid van een dier (niet van de mens) een werkzame hoeveelheid van één of meer verdovende 8403618 « ï ? - 2 - stoffen op te brengen in één of meer opnameversterkers zoals koolwaterstoffen (aromatische of alifatische), alifatische halogeenkoolwaterstoffen, ketonen, esters, ethers, alkoholen, amiden of sulfonen.
5 Het Amerikaanse octrooischrift 4.202.888 be schrijft absorbeerbare farmaceutische preparaten die ten minste één hartglycoside bevatten dat in een drager zit met daarin-een opnameversterkende hoeveelheid van ten minste één gedeeltelijk glyceride van een vetzuur van middelmatige ketenlengte.
10 Het Amerikaanse octrooischrift 3.472.931 be treft percutane absorptie met behulp van lagere alkylamiden en geeft als voorbeelden binaire systemen die uit dimethylaceet-amide en ethanol, dimethylaceetamide en isopropanol en dimethyl-aceetamide en isopropylpalmitaat bestaan.
15 Het Amerikaanse octrooischrift 3.969.516 be schrijft preparaten voor het behandelen van acne die "bij het formuleren gebruikelijke hulpstoffen" kunnen bevatten, waaronder stoffen die de percutane absorptie van antibiotica van de lincomycine-groep kunnen versterken, bijvoorbeeld de N-lager 20 alkyl pyrrolidonen-2. In de voorbeelden wordt stearylalkohol gebruikt; dat is bij 38°C vast en lijkt onder de hierna te noemen omstandigheden niet te kunnen werken.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.989.816 beschrijft systemen voor percutane absorptie voor verbindingen 25 van het pyrrolidon-type, waaronder (met name in voorbeeld 3) isopropylmyristaat, zonder enige aanduiding van het doel daarvan. Terwijl stearyl- en cetylalkohol genoemd worden zijn die bij 38 °C vast en kunnen ze volgens onderhavige uitvinding niet werken. Verder hebben de in de voorbeelden gebruikte pyrrolidon-30 achtige verbindingen een CQ-groep overeenkomende met de groep
O
Rj. van de volgens onderhavige uitvinding te gebruiken oplosmiddelen, hetgeen deze verbindingen volgens onderhavige uitvinding nutteloos maakt.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.017.641 be-35 schrijft de huid bevochtigende preparaten (emulsies) die pyrro-lidinon-2 bevatten. Stearyl- en cetylalkohol (bij 38°C vast) 8403618 * ' f * - 3 - worden genoemd als nuttige bestanddelen. Dit octrooisehrift noemt ook het gebruik van bepaalde onvertakte vetalkoholen of esters daarvan met lanolien-vetzuren.
De Europese octrooiaanvrage 0 043 738 be-5 schrijft binaire preparaten voor het toedienen op de huid die een combinatie van een monoglyceride, een diol of een diolether met een tweede bestanddeel zoals een alkohol, ester, amide of iets dergelijks beschrijven.
Onderhavige uitvinding betreft uit meerdere be-10 standdelen bestaande dragers voor toediening van metoclopramide door de huid heen, die van de eerder bekende systemen verschillen.
Nu werd gevonden dat bepaalde oplosmiddel-hulpsystemen leiden tot een versterkte en beheerste percutane toediening van metoclopramide (vrije base en/of farmaceutisch 15 aanvaardbare zouten daarvan).
Wij veronderstellen dat de pyrrolidon-achtige verbindingen in hoofdzaak als oplosmiddel werken en dat de esters en/of alkoholen als hulpstoffen werken die de solvate-rende werking van het oplosmiddel versterken. Verder geloven 20 we dat de oplosmiddelen de werkzame stof dragen, terwijl de hulpstoffen het stratum comeum open maken. We willen niet aan enige van deze theorieën gebonden zijn, en de termen "oplosmiddel” en "hulpstof" worden hier alleen gebruikt om onderscheid te kunnen maken tussen de twee klassen van stoffen die 25 in deze combinaties noodzakelijkerwijs aanwezig zijn.
De hulpstoffen volgens deze uitvinding worden gekozen enerzijds onder de esters van éénwaardige alkoholen met alifatische monocarbonzuren met 8 tot 32 koolstofatomen, alifa-tische monoalkoholen met 6 tot 24 koolstofatomen en mengsels 30 daarvan, en anderzijds onder pyrrolidon-achtige verbindingen.
Mengsels van zulke esters en alkoholen kunnen ook gebruikt worden, evenals mengsels van pyrrolidon-achtige verbindingen. Het is nodig dat de volgens de uitvinding te gebruiken alkoholen, esters en pyrrolidon-achtige verbindingen een smeltpunt beneden 35 38°C hebben, d.i. bij 38°C vloeibaar zijn. Natuurlijk moeten ook de eindpreparaten volgens deze uitvinding, die voor de per- 8403218 - ί ? - 4 - cutane toediening gebruikt worden,· bij 38°C vloeibaar zijn.
Dankzij onderhavige uitvinding kan metoclopra-mide door de huid heen toegediend worden door het met de genoemde oplosmiddelen en hulpstoffen te mengen en het dan op de 5 huid aan te brengen.
Desgewenst kan ter matiging van het tempo van binnendringen een C^-Cg-diol toegevoegd worden.
De bovengenoemde preparaten kunnen als basis voor medische preparaten dienen die actieve stoffen bevatten 10 welke op de buitenste huid aangebracht kunnen worden.
Een doel van deze uitvinding is bases te verschaffen voor preparaten voor versterking van binnendringen door de huid, eventueel met een matigend diol, voor uitwendig toe te passen medische preparaten die het binnendringen van meto-15 clopramide door de huid en de percutane absorptie van meto-clopramide versterken.
Een ander doel van deze uitvinding is een werkwijze te verschaffen voor het versterken van het binnendringend vermogen van metoclopramide door dé huid en de percutane absorp-20 tie van metoclopramide.
Nog een ander doel van deze uitvinding is preparaten te verschaffen waarmee een snelle en beheerste verstrekking van metoclopramide aan mens en dier door de huid heen verzekerd is.
25 Nog een ander doel van deze uitvinding is een zo snel en beheerst binnendringen door de huid mogelijk te maken dat bij de behandeling van mens en dier metoclopramide-bloedspiegels binnen het therapeutische traject mogelijk worden.
Nog een ander doel van deze uitvinding is bij 30 geëigende doseringen dankzij binnendringen door de huid betrekkelijk constante therapeutische bloedspiegels van metoclopramide mogelijk te maken zodat bijwerkingen en mindere therapeutische effecten (ten gevolge van fluctuaties in de bloedspiegels met de tijd) te voorkomen.
35 De hierbij behorende tekening toont het effect van het verhogen van de concentratie aan metoclopramide.HC1 in
84 0 3 6 1 S
** r « - 5 - 25 % dodecanol-1 met 75 % 1-methylpyrrolidon-2 op dé metoclo-pramide-stroom.
Tot de hulpstoffen behoren de volgende verbindingen. Esters van éénwaardige alkoholen met alifatische mono-5 cafbonzurên met in totaal 8 tot 32 koolstofatomen. Di—esters geven het resultaat van deze uitvinding niet.
De esters worden het beste voorgesteld door de formule R^COOI^, waarin het zuur- en het alkohol-gedeelte voorstelt. Het totale aantal koolstof atomen in Rj en R^ kan 10 7 tot 31 zijn.
Als éénwaardige alkohol hebben die met 1 tot 20 koolstofatomen, zoals methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, isobutanol, decanol, tetradecanol en oleylalkohol de voorkeur. Verder hebben als vetzuren die met 15 2 tot 20 koolstofatomen de voorkeur, en vooral die met 8 tot 18 koolstofatomen. Voorbeelden van zulke esters zijn methyl-lauraat, ethyllauraat, butyllauraat, isopropylmyristaat, decyl-oleaat, myristylacetaat en cetylacetaat.
Als het carbonzuur-gedeelte van de ester 18 of 20 meer koolstofatomen heeft moet het alkohol- en/of carbonzuur-gedeelte ten minste één dubbele binding en/of ten minste één vertakking hebben opdat die ester vloeibaar zij. In dat geval heeft het de voorkeur dat het alkohol-gedeelte ten minste 2 koolstofatomen heeft, bij voorkeur meer dan 2 koolstofatomen.
25 De aanwezigheid van slechts één dubbele binding is voldoende, maar er is geen bovengrens aan het aantal dubbele bindingen. Eveneens is de aanwezigheid van slechts één zijdelingse methyl-groep voldoende maar is er geen bovengrens aan het aantal vertakkingen.
30 De hogere alifatische monoalkoholen met 6 tot 24 koolstofatomen kunnen vertakt of onvertakt, verzadigd of onverzadigd en primair, secundair of tertiair zijn. Als dit alkohol 14 of meer koolstofatomen heeft moet het ten minste één dubbele binding en/of ten minste één vertakking hebben op-35 dat het vloeibaar zij. De aanwezigheid van slechts één dubbele binding is voldoende maar er is geen beperking aan het aantal.
8403518 · ' 7 3 - 6 -
Eveneens is de aanwezigheid van slechts één zijstandige methyl-groep voldoende maar is er geen bovengrens aan het aantal vertakkingen .
De oplosmiddelen zijn verbindingen volgens de 5 formule van het formuleblad waarin Rr een waterstofatoom of o een lagere alkyl-groep met 1 tot 4 koolstofatomen (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, enz.) voorstelt, Rg een lagere alkyl-groep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt die vertakt of onvertakt zijn (dezelfde voorbeelden als bij Rr) en waarin n 10 een getal van 3 t/m 5 kan zijn. Bij voorkeur is n 3 of 4 en het allerbeste is n 3, daar dan onverwacht superieure resultaten bereikt worden (zie voorbeeld II). Voorbeelden hiervan zijn pyrrolidon-2, N-methylpyrrolidon, N-methylpiperidon, caprolactam, N-methylcaprolactam, enz.
15' Het is noodzakelijk dat hulpstof(fen) en oplos middel (en) beide aanwezig zijn om de synergetische effecten van deze uitvinding te bereiken, zoals uit voorbeeld VIII nog zal blijken.
Zoals eerder gezegd kan een diol als moderator 20 aanwezig zijn. Dit diol kan vertakt of onvertakt zijn en heeft bij voorkeur 3 tot 6 koolstofatomen.
De te gebruiken hoeveelheid diol is niet onderhavig aan onnodige beperkingen, maar ligt in het algemeen tussen 10 en 400 gew.%, bij voorkeur tussen 25 en 200 gew.%, 25 betrokken op het gewicht aan oplosmiddel. De combinatie die het resultaat van deze materialen is moet natuurlijk vloeibaar zijn.
Het diol beperkt de werking van de hulpstof volgens deze uitvinding, en dat geeft een middel om het tempo van opname van de werkzame stof nog beter in de hand te houden. 30 Grotere hoeveelheden diol beperken de snelheid van de metoclo-pramide-flux terwijl kleinere hoeveelheden dat tempo juist versnellen.
Men moet begrijpen dat het diol de absorptie door de huid heen op zich niet versterkt, maar altijd het tempo 35 van de doordringing van de huid verlaagt, welk effect uit het bekende niet te verwachten was.
8403618 · fir % - 7 -
De preparaten volgens deze uitvinding kunnen bereid worden door het metoclopramide in hulpstof of oplosmiddel of mengsel daarvan op te lossen en desgewenst het diol als moderator daarmee te mengen. De volgorde van mengen is niet be-5 langrijk. De hoeveelheid te gébruiken hulpstof ligt in het algemeen tussen 0,5 en 95 gew.%r bij voorkeur tussen 1 en 90 gew.%, betrokken op het totale gewicht aan hulpstof plus oplosmiddel plus metoclopramide, en de hoeveelheid te gebruiken oplosmiddel ligt in het algemeen tussen 99,5 en 5 gew.%, bij 10 voorkeur tussen 99 en 10 gew.%, betrokken op dezelfde basis. Bevoorkeurde hoeveelheden diol zijn reeds genoemd. Natuurlijk kunnen ook farmaceutisch aanvaardbare toeslagen zoals water, enz. aan deze basispreparaten toegevoegd worden.
De ingezette hoeveelheid metoclopramide is vol-15 doende als daarmee het gewenste farmaceutische effect bereikt wordt, hetgeen afhankelijk is van het lichaamsgewicht van de patiënt, de symptomen, enz. De hoeveelheid wordt dus gekozen met een oog op deze omstandigheden. In het algemeen verdient het de voorkeur dat metoclopramide gebruikt wordt in een hoeveel-20 heid tussen 0,1 en 60 gew.%, nog beter tussen 0,5 en 35 gew.%, betrokken op het gewicht aan hulpstof plus oplosmiddel.
De toe te dienen dosis metoclopramide kan men regelen door het oppervlak van de huid waarop het farmaceutische preparaat gebracht moet worden groter of kleiner te nemen. De 25 hoeveelheid is dan ook niet noodzakelijkerwijs tot de bovengenoemde hoeveelheden beperkt.
Het zal de vakman duidelijk zijn dat met hogere . concentraties aan metoclopramide grotere hoeveelheden daarvan door de patiënt geabsorbeerd zullen worden. In de nu komende 30 discussie wordt over bloedspiegels aan geneesmiddel (ng/ml plasma) gesproken, welke afhankelijk zijn van het totale gebied van de behandelde huid, daar er een in hoofdzaak rechtlijnig verband tussen geabsorbeerde hoeveelheid werkzame stof en het oppervlak is.
35 Bij een constant toepassingsoppervlak en een constante absolute hoeveelheid hulpstof is de bloedspiegel aan 8 4 0 7 6 18 j υ - 8 - metoclopramide op ieder moment een functie van de concentratie daarvan in het preparaat. D.w.z. dat hogere concentraties aan metoclopramide in de formulering tot een sneller binnendringen van het metoclopramide en tot hogere bloedspiegels leidt.
5 Een andere factor die men in acht moet nemen is dat de geabsorbeerde hoeveelheid metoclopramide afhankelijk zal zijn van de plaats van toedienen, bijvoorbeeld op de slapen, op de binnenzijde van de voorarmen, achter het oor, op de borst, enz. In het algemeen zal men een gebied kiezen dat rijk aan bloed-10 vaten is.
Voor de meeste toepassingen zal de opgebrachte hoeveelheid metoclopramide tussen 0,1 en 100 mg/cm2 liggen en zal het totale oppervlak waarover opgebracht wordt zo tussen 0,5 cm2 en 100 cm2 liggen, wat tot therapeutisch werkzame bloed-15 spiegels aan metoclopramide zal leiden. De genoemde trajecten moeten echter niet beperkend opgevat worden.
In het algemeen zal het tempo van metoclopramide-absorptie door de huid heen het tempo van orale absorptie benaderen, afhankelijk van de bovengenoemde factoren (aard en hoe-20 veelheid hulpstof en oplosmiddel, concentratie van het metoclopramide in de formulering, en grootte van het behandelingsopper-vlak). Dus kunnen piekgehalten aan metoclopramide in het bloed langzamer of in ongeveer dezelfde tijd bereikt worden als bij orale toediening. Ook kan het bloedgehalte aan metoclopramide 25 na één enkele intraveneuze dosis gedurende langere tijd gehandhaafd worden door daaropvolgende percutane toediening van het metoclopramide. In dat geval kan de intraveneuze begindosis kleiner zijn dan normaliter het ge-val is zodat de bijwerkingen die aan de hoger dan minimale bloedspiegels voor therapeutische 30 werking gepaard gaan langduriger in stand gehouden kunnen worden door daarop aansluitende transcutane toediening in ge-eigende dosering.
De werkwijze volgens deze uitvinding vindt toepassing bij dieren in het algemeen, vooral bij mensen en huis-35 dieren zoals koeien, schapen, paarden, honden, katten en dergelijke.
8403618 - 9 -
Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding wordt op de huid gebracht als enkelvoudig mengsel of als medisch preparaat in de vorm van eenvoudige mengsels of van medische preparaten in de vorm van oplossingen, zalven (waar-5 onder crèmes en gelen), lotions, kleefpleisters, enz.
Bij voorkeur kunnen oplossingen eenvoudig alleen metoclopramide in hulpstof en oplosmiddel bevatten, maar ook kunnen daarnaast andere bestanddelen zoals glycerol voorkomen, en de oplossingen kunnen in absorbentia opgezogen zijn, bijv.
10 in gazen, poreuze membranen, enz.
Zalven, gelen en crèmes kunnen de daarvoor gebruikelijke bestanddelen bevatten (bijv. polyethyleenoxyde) en deze kunnen op ondersteunende dragers zoals plastic foelies zitten.
15 Evenzo kunnen kleefpleisters het metoclopramide, de hulpstof en het oplosmiddel in een kleefbasis hebben, bijv. in een acryl-copolymeer of een ander synthetisch gom.
Bij een verder bevoorkeurde vorm van de uitvinding is een gelmiddel op cellulose-basis aanwezig, veelal een 20 hydroxyalkylcellulose, bijv. hydroxyethylcellulose, hydroxy- propylcellulose, hydroxypropylmethylceilulose, enz., in het algemeen in een hoeveelheid tussen 1 en 10 gew.% betrokken op gewicht aan hulpstof plus oplosmiddel. Het aldus verkregen gel wordt het beste op een drager toegediend.
25 De bovengenoemde bestanddelen moeten in hoofdzaak voor het systeem inert zijn en het effect van de hulpstof niet versterken.
Bij het ontwikkelen van deze uitvinding' werden zowel diffusiecellen als proefdieren gebruikt. Met de proef-30 cellen kreeg men kwantitatieve gegevens over het effect van de hulpstof pp de absorptie van het metoclopramide door de huid heen. Proeven met dieren (rhesus apen) geven ook een aanvaardbaar farmacokinetisch model voor de mens, zoals aangegeven in J. Soc. Cosmet. Chem. 30 (sept./okt. 1979), 297-307 en 35 Toxicol. Appl. Pharmacol., 32 (1975), 394-398.
Hierna wordt metoclopramide verder als "MCP" §4 0 3.6 18
·· V
- 10 - aangeduid. Voorbeelden van nuttige, farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn de hydrochloriden en dihydrochloriden, enz.
Experimenteel.
In vitro studie van de doordringing van de huid met de 5 diffusiecel-techniek.
In de diffüsiecel-methode van Michaels,
AlChE Journal, _21_ (5) (1975) , 985-996 werden rattenhuiden van complete dikte gebruikt. Elke rattenhuid werd vertikaal in de diffüsiecel gemonteerd tussen de compartimenten met opwaartse 10 en neerwaartse stromen; het blootliggende oppervlak van de huid was ongeveer 4,15 cm2.
Elke huid was gesneden uit de buik van een mannelijke albino rat van 250-300 gram, en met· gewone fysiologische zout-oplossing gewassen nadat het subcutane vet er 15 zorgvuldig met een schaar van verwijderd was.
In het bovenste compartiment van de cel werd een MCP-oplossing van bekende concentratie gebracht, die met de epitheelzijde van de huid in aanraking kwam, en in het onderste compartiment werd een gewone fysiologische zout-oplossing 20 geplaatst.
De doordringingssnelheid werd bij 30°C in een thermostaatbad gemeten. Op geëigende tijdstippen werden monsters uit het onderste compartiment getrokken en met standaardanalysemethoden op MCP-c.oncentratie geanalyseerd. Dit werd in voor-25 beelden I t/m X gedaan.
In vivo proeven met rhesus apen.
Mannelijke rhesus apen van 8-14 kg werden als proefdieren gebruikt. Een geëigend stuk van de apenborst werd 24 uur voor het begin van de proef geschoren. Op dat bepaalde 30 gebied werd een MCP.HCl-formulering aangebracht, waarbij de aap in een soort dwangbuis zat om te voorkomen dat hij zrn borst aanraakte.
Op geëigende tijdstippen na het opbrengen werden bloedmonsters genomen. Het geheparineerde bloed werd ge-35 centrifugeerd en het plasma werd tot de analyse bij -20°C bewaard. MCP werd geanalyseerd met de HPLC-methode van Graffner, 8403618 Ζ- Λ - 11 -
Lagerstrom en Lundborg, Brit. J. Clin. Pharmac. 8_ (1979) , 469-474. De resultaten staan in de hierna komende voorbeelden.
Deze beproeving werd in voorbeelden XII t/m XV gedaan, en in . de blanco proef van voorbeeld XI werd de analysemethode van 5 Graffner c.s. ook toegepast.
Verder worden in de komende voorbeelden de volgende afkortingen gebruikt: C^OH - dodecanol-1 MP - methylpyrrolidon-2 10 PG - propaandiol-1,2
Tenzij anders aangegeven was in alle voorbeelden de werkzame stof MCP.HCl en werd de MCP.HCl-flux opgegeven als jig/cm2 .8 h, werden op 10 vol.dln hulpstof 30 vol.dln oplosmiddel en 1 gew.dl actieve stof gebruikt, en hebben alle percentages 15 betrekking op volumina.
In het algemeen werden de preparaten aangemaakt door hulpstof en oplosmiddel met elkaar te mengen, dan er het MCP.HC1 aan toe te voegen en desgewenst ook het diol. De volgorde van mengen is echter niet belangrijk.
20 Voorbeeld I
Dit voorbeeld laat de flux van MCP.HCl in combinatie met diverse alkoholen en 1-methylpyrrolidon-2 zien.
Alkohol MCP.HCl-flux ( pg/cm2/8 h)
Octanol-1 3834 25 Octanol-4 3176
Linalool 4066
Dragosantol 2163
Dodecanol-1 4552
Oleylalkohol 3287 30 2-octyldodecanol-l 2176
Phytol 3040 2-decyl-tetradecanol-l 1410
Voorbeeld II
Dit voorbeeld toont het gébruik van dodecanol-1 35 als hulpstof in combinatie met diverse pyrrolidon-achtige verbindingen. De werkzame stof was MCP.HC1.
3403518 v - 12 -
Combinatie MCP.HC1 Flux (jig/cm2 /8 h) C^OH met pyrrolidon-2 1:3 2511 C^OH met 1-methylpyrrolidon-2 1:3 4552 C^OH met 1-ethylpyrrolidon-2 1:3 2841 5 ci20H met l-butylpyrrolidon-2 1:3 2029 C^OH met 1,5-dimethylpyrrolidon-2 1:3 1533 C^OH met l-methylpiperidon-2 1:3 4031 C120H met 1-methylcaprolactam 1:3 2693
10 Voorbeeld III
Dit voorbeeld toont de lagere MCP.HCl-flux bij lagere concentraties van C^OH in MP vergeleken met de flux uit 25 % C12OH in MP.
Combinatie Relatieve flux 15 25 % C^OH in MP 1,0 (per def.) 10 % C12OH in MP 1,0 5 % C OH in MP 0,7 i ^ 1 % C12OH in MP 0,6 0 % C12OH in MP 0,1 20 (= MP alleen)
Voorbeeld IV
Dit voorbeeld toont het gebruik van MP als oplosmiddel in combinatie met diverse esters als hulpstoffen en ook met myristylmyristaat (bij 38°C vaste stof), alleen ter 25 vergelijking.
Combinatie MCP.HCl Flux (^ag/cm2/8 h) 25 % Ethylcaprylaat in MP 2793 25 % Decyloleaat in MP 2678 25 % Myristylmyristaat in MP 117
30 Voorbeeld V
Dit voorbeeld toont vergelijkingen van de relatieve fluxen van MCP (vrije base) en zijn HCl-zout uit C^OH/MP 1:3 en isopropylmyristaat/MP 1:3.
8 4 0 3 δ 1 8 - 13 -
Formulering Relatieve flux vrije base 1,0 (per def.) 25 % 1-dodecanol in MP; Hcl^out lf'3 5 25 % isopropyl^istaat in mp; ^Q^se
Voorbeeld VI
Dit voorbeeld toont de invloed van toenemende MCP.HCl-concentratie op de MCP-flux uit C^20H/MP 1:3. Het blijkt dat het verband tussen flux en concentratie rechtlijnig is, het-10 geen de hierbij behorende tekening ook laat zien.
Voorbeeld VII
Dit voorbeeld toont het matigende effect van een diol op de resorptie uit C^OS/VSP 1:3 en decyloleaat/MP 1:3.
15 Formulering Relatieve flux 25 % Cj^OH Mp 1,00 (per def.) 25 % Cj2°H i11 MP/propaandiol-1,2 1:1 0,30 25 % Decyloleaat/MP 1:3 1,00 (per def.) 25 % Decyloleaat in MP/propaandiol-1,2 1:1 0,25
20 Voorbeeld VIII
Dit voorbeeld toont de MCP.HCl-flux uit diverse mengsels van met MP/propaandiol-1,2 1:1.
Formulering Relatieve flux
Cj20H alleen 0,1 25 75 % C^2°h in MP/propaandiol-1,2 1,7 50 % Cj20H in MP/propaandiol-1,2 1,3 25 % C^2°h in MP/propaandiol-1,2 1,0 (per def.) 10 % C^20h in MP/propaandiol-1,2 1,0 MP/propaandiol-1,2 alleen 0,0
30 Voorbeeld IX
Dit voorbeeld toont het matigende effect van butaandiol op resorptie uit dodecanol en dodecanol/MP.
Formulering Relatieve flux 25 % C^2°H in MP 1,00 (per def.) 35 25 % C^20H in MP/butaandiol-2,3 1:1 0,35 25 % C^20h in butaandiol-2,3 0,05 8403618
- V
- 14 -
Voorbeeld X
In 20 ml C^OH/MP 1:9 werd 500 mg MCP.HC1 opgelost. In een monster van 5 ml van deze oplossing werd 300 mg hydroxypropylcellulose (Klucel HF van de firma Hercules Ine.) 5 opgelost en in een andere portie van 5 ml 300 mg hydroxyethyl-cellulose (Natrosol 250H van de firma Hercules Ine.).
Homogene gelen werden verkregen. Deze formuleringen werden in diffusiecellen gebracht en de MCP.HCl-fluxen over 8 uur werden gemeten.
10 Formulering MCP.HCl-flux (^ig/cm2 /8 h)
Hydroxyethylcellulose 1296
Hydroxypropylcellulose 843
Voorbeeld XI
Deze blanco proef in vivo laat de plasma-spie-15 gel aan MCP en in een rhesus aap zien na orale toediening van MCP.HCl (Reglan Tablet, A.H. Robins Co.) en na intrveneuze injectie daarvan (Reglan Injectable, A.H. Robins Co.).
20 mg Orale toediening: 20 Tijd na toedienen 30' lh 2 h 3 h 5 h.. 7 h MCP.HCl-plasma- spiegel (ng/ml) 8 19 7 5 5 3
Intraveneuze injectie 25 Tijd na toedienen 10* 20* 40* 60' 90' 2 h3 h 5 h 7 h 5 gm injec. 169 122 117 87 65 61 32 17 10
Plasmaspiegel -----— —-— —— -1— ---— · (ng/ml) 1Q ^ injec< 378 162 193 — 149 93 45 40 28
Voorbeeld XII
30 Dit voorbeeld laat de plasma-spiegel aan MCP
in een rhesus aap zien na toepassing van de hierna te beschrijven plaatselijke gelformulering. In 3 ml werd 150 mg MCP,HCl opgelost en hieraan werd 90 mg Klucel (type HF) toegevoegd. Een homogeen gel werd verkregen; o,5 ml hiervan werd in 35 een polyester bakje met een inhoud van 0,5 ml en een opening 8403618 - 15 - van 4 cm2 geplaatst- Het gel in dit bakje werd op de eerder beschreven wijze op de apenborst aangebracht.
Tijd na toedienen_l_h_ 3 h_7_h_ 5 Plasmaspiegel (ng/ml) 117 65 _72_
Voorbeeld xni
Dit voorbeeld laat de plasmaspiegel aan MCP.HC1 in een rhesus aap zien, verkregen met dè hierna te beschrijven plaatselijke gelformulering. In 4 ml decyloleaat/MP 1:3 werd 10 200 mg MCP.HC1 opgelost en hieraan werd 160 mg Klucel (type HF) toegevoegd. Door roeren werd een homogeen gel verkregen. Hiervan werd 1,0 ml op 49 cm2 borstoppervlak van een rhesus aap aangebracht en het behandelde oppervlak werd tijdens de proef aan de lucht opengelaten.
15 _|____
Tijd na toedienen _1 h_2 h_3 h_5 h 7 h
Plasma-spiegel (ng/ml)_5_ 13_13_32_22
Voorbeeld XIV
In 4 ml 25 % in MP/propaandiol-1,2 werd 20 200 mg MCP.HCl opgelost en hieraan werd 1,2 g polyvinylpyrroli- don K-90 (molecuulgewicht 36.000) toegevoegd; bij roeren verkreeg men een viskeuze oplossing. Hiervan werd 0,5 ml in een polyesterbakje met een volume van 0,5 ml en een opening van 4 cm2 gebracht. Kóp met oplossing werd op de borst van een rhesus 25 aap gebracht en daar met plakband aangehecht .
Tijd na toedienen_ 1 h 3 h_7 h
Plasma-spiegel (ng/ml)_5 10_20_
Voorbeeld XV
30 In 4 ml 10 % C^OH in MP/propaandiol-1,2 1:1 werd 200 mg MCP.HCl opgelost en hieraan werd 160 mg Klucel toegevoegd. Het systeem werd geroerd totdat een homogeen gel verkregen was. Hiervan werd 1,0 ml op 49 cm2 borstoppervlak van een rhesus aap aangebracht en het behandelde gebièd liet men bloot 35 aan de lucht.
3403618 f' •n - 16 -
Tijd na toedienen 1 h 2 h 3 h_5 h_7 h
Plasma-spiegel (ng/ml) 75 146 178 121 93 3 4 0 3 8 1 8

Claims (5)

1. Preparaat voor het door de huid heen toedienen van metoclopramide aan een dier, bestaande uit metoclopra- 5 mide of een zout daarvan en een dragersysteem bestaande uit ten minste een ester van een éénwaardige alkohol met een alifatisch monocarbonzuur met 8 tot 32 koolstofatomen, een alifatische monoalkohol met 6 tot 24 koolstofatomen of een mengsel daarvan en ten minste één verbinding volgens de formule van het formule-10 blad waarin waterstof of een alkyl-groep met 1 tot 4 koolstofatomen en Rg een alkyl-groep met 1 tot 4 koolstofatomen is en n 3, 4 of 5 kan zijn, waarvan elke ester of alkohol en elk lactam een smeltpunt beneden 38 °C heeft.
2. Preparaat volgens conclusie 1 dat bovendien 15 een diol met 3 tot 6 koolstofatomen bevat.
3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2 dat, af gezien van het metoclopramide of zout daarvan, voor 0,5 tot 95 gew.% uit ester en/of alkohol en voor 99,5 tot 5 gew.% uit lactam bestaat.
4. Preparaat volgens een der voorafgaande conclusies, dat per 100 gewichtsdelen mengsel van ester en/of alkohol met lactam 0,1 tot 60 gewichtsdelen metoclopramide of zout daarvan bevat.
5. Werkwijze voor het door de huid heen toe-25 dienen van metoclopramide aan een dier, met het kenmerk, dat men op de huid van dat dier een preparaat volgens een der voorafgaande conclusies brengt. 30 3403618
NL8403618A 1984-02-01 1984-11-28 Werkwijze voor het percutaan toedienen van metoclopramide. NL8403618A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/576,087 US4605670A (en) 1984-02-01 1984-02-01 Method for percutaneously administering metoclopramide
US57608784 1984-02-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8403618A true NL8403618A (nl) 1985-09-02

Family

ID=24302934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8403618A NL8403618A (nl) 1984-02-01 1984-11-28 Werkwijze voor het percutaan toedienen van metoclopramide.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4605670A (nl)
JP (1) JPS60161918A (nl)
CA (1) CA1252049A (nl)
CH (1) CH667810A5 (nl)
DE (1) DE3503279A1 (nl)
DK (1) DK43385A (nl)
FR (1) FR2558729B1 (nl)
GB (1) GB2153223B (nl)
NL (1) NL8403618A (nl)
SE (1) SE465452B (nl)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128376A (en) * 1983-07-01 1992-07-07 Nitto Denko Corporation Method for percutaneously administering physiologically active agents using an adjuvant a solvent and a diol moderator
EP0257063B1 (en) * 1986-01-31 1992-06-17 WHITBY RESEARCH, Inc. Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes and their uses
US4992422A (en) * 1986-01-31 1991-02-12 Whitby Research, Inc. Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes
US5204339A (en) * 1986-01-31 1993-04-20 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US5256647A (en) * 1986-01-31 1993-10-26 Whitby Research, Inc. Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes
US5142044A (en) * 1986-04-23 1992-08-25 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
CA1319613C (en) * 1986-10-07 1993-06-29 Gevork Minaskanian Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US4863970A (en) * 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
US4880632A (en) * 1987-09-08 1989-11-14 The United States Of America Prevention of fescue toxicosis
US4920101A (en) * 1987-09-30 1990-04-24 Nelson Research & Development Co. Compositions comprising 1-oxo- or thiohydrocarbyl substituted azacycloaklkanes
US4879275A (en) * 1987-09-30 1989-11-07 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agent
US5234992A (en) * 1989-02-09 1993-08-10 Alza Corporation Electrotransport adhesive
US4956171A (en) * 1989-07-21 1990-09-11 Paco Pharmaceutical Services, Inc. Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same
ATE107176T1 (de) * 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
US5814599A (en) * 1995-08-04 1998-09-29 Massachusetts Insitiute Of Technology Transdermal delivery of encapsulated drugs
US5736580A (en) * 1994-11-14 1998-04-07 Alza Croporation Composition, device, and method for electrotransport agent delivery
US5990179A (en) * 1995-04-28 1999-11-23 Alza Corporation Composition and method of enhancing electrotransport agent delivery
US5985316A (en) * 1995-04-28 1999-11-16 Alza Corporation Composition and method of enhancing electrotransport agent delivery
US6002961A (en) * 1995-07-25 1999-12-14 Massachusetts Institute Of Technology Transdermal protein delivery using low-frequency sonophoresis
US5947921A (en) * 1995-12-18 1999-09-07 Massachusetts Institute Of Technology Chemical and physical enhancers and ultrasound for transdermal drug delivery
US6041253A (en) * 1995-12-18 2000-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Effect of electric field and ultrasound for transdermal drug delivery
DK1563788T3 (da) 1995-08-29 2015-05-11 Nitto Denko Corp Mikroperforering af human hud til stofindgift og overvågningsformål
EP0925088A2 (en) 1996-06-28 1999-06-30 Sontra Medical, L.P. Ultrasound enhancement of transdermal transport
US6071865A (en) * 1997-04-16 2000-06-06 Pickering; Douglas James Nail polish remover
US8287483B2 (en) 1998-01-08 2012-10-16 Echo Therapeutics, Inc. Method and apparatus for enhancement of transdermal transport
US7066884B2 (en) 1998-01-08 2006-06-27 Sontra Medical, Inc. System, method, and device for non-invasive body fluid sampling and analysis
US6173202B1 (en) 1998-03-06 2001-01-09 Spectrx, Inc. Method and apparatus for enhancing flux rates of a fluid in a microporated biological tissue
US20040171980A1 (en) 1998-12-18 2004-09-02 Sontra Medical, Inc. Method and apparatus for enhancement of transdermal transport
US6225269B1 (en) 2000-08-22 2001-05-01 Bradley M. Baker Nail polish remover
EP1315777B1 (en) 2000-09-06 2007-10-31 AP Pharma, Inc. Degradable polyacetal polymers
US6590059B2 (en) * 2001-05-11 2003-07-08 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals
US20030152630A1 (en) * 2001-05-11 2003-08-14 Ng Steven Y. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
FR2826246A1 (fr) 2001-06-26 2002-12-27 Oreal Essoreur a montage simplifie
DE10134603A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit langanhaltender kühlender Wirkung
DE10134607A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit langanhaltender kühlender Wirkung
US6524606B1 (en) * 2001-11-16 2003-02-25 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters containing amine groups
EP1556501A4 (en) 2002-10-28 2009-04-08 Transform Pharmaceuticals Inc TRANSDERMALER ASSAY WITH MAGNETIC TERMINAL
US20040241223A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 David Wong Oral dosage forms for macromolecular drugs
US20050158329A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-21 Ghosh Swapan K. Novel phytol derived immunoadjuvants and their use in vaccine formulations
US20060094945A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Sontra Medical Corporation System and method for analyte sampling and analysis
WO2007015441A1 (ja) 2005-08-01 2007-02-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよび製剤
US7432069B2 (en) 2005-12-05 2008-10-07 Sontra Medical Corporation Biocompatible chemically crosslinked hydrogels for glucose sensing
AU2008222757B2 (en) 2007-03-07 2011-06-09 Echo Therapeutics, Inc. Transdermal analyte monitoring systems and methods for analyte detection
JP2010525881A (ja) 2007-04-27 2010-07-29 エコー セラピューティクス， インコーポレイテッド 被検体の検知または経皮的薬物送達のための皮膚透過装置
US8609733B2 (en) 2008-05-19 2013-12-17 Massachusetts Institute Of Technology Sensory-specific local anesthesia and prolonged duration local anesthesia
WO2010101625A2 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Seventh Sense Biosystems, Inc. Oxygen sensor
US9041541B2 (en) 2010-01-28 2015-05-26 Seventh Sense Biosystems, Inc. Monitoring or feedback systems and methods
US9295417B2 (en) 2011-04-29 2016-03-29 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and methods for collecting fluid from a subject
WO2010101620A2 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and methods for creating and using suction blisters or other pooled regions of fluid within the skin
US9033898B2 (en) 2010-06-23 2015-05-19 Seventh Sense Biosystems, Inc. Sampling devices and methods involving relatively little pain
US8957207B2 (en) 2009-03-24 2015-02-17 Proteus S.A. Methods for producing phycotoxins
WO2011017520A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Wake Forest University Health Sciences Compositions and methods for inducing apoptosis in prostate cancer cells
US20120016308A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Seventh Sense Biosystems, Inc. Low-pressure packaging for fluid devices
WO2012021801A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and techniques for monitoring subjects
ES2565805T3 (es) 2010-11-09 2016-04-07 Seventh Sense Biosystems, Inc. Sistemas e interfaces para el muestreo de sangre
EP3087919B2 (en) 2011-04-29 2022-04-13 Seventh Sense Biosystems, Inc. Receiving fluids
JP2014516644A (ja) 2011-04-29 2014-07-17 セブンス センス バイオシステムズ，インコーポレーテッド 血斑または他の体液の収集および／または操作のためのデバイスおよび方法
US20130158468A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Seventh Sense Biosystems, Inc. Delivering and/or receiving material with respect to a subject surface
CN105142625B (zh) 2013-03-15 2019-09-06 儿童医学中心公司 用于长效局部麻醉的新蛤蚌毒素组合配制品
WO2015064710A1 (ja) 2013-10-31 2015-05-07 久光製薬株式会社 アジュバント組成物、これを含むアジュバント製剤、及びキット

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1022719A (fr) * 1950-08-01 1953-03-09 Produits tels que crèmes, pommades, pâtes, laits, etc., destinés à être appliqués sur la peau
GB708384A (en) * 1951-03-16 1954-05-05 Imhausen & Co Gmbh Drug solutions and process for the manufacture thereof
NL281225A (nl) * 1961-07-20
FR2001768A1 (fr) * 1968-02-12 1969-10-03 Gillette Co Compositions pour l'application topique de medicaments sur la peau
US3551554A (en) * 1968-08-16 1970-12-29 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso
US3472931A (en) * 1969-01-17 1969-10-14 Foster Milburn Co Percutaneous absorption with lower alkyl amides
US3964482A (en) * 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
GB1504302A (en) * 1974-08-23 1978-03-15 Fisons Ltd Sedative method and composition
US3969516A (en) * 1974-12-19 1976-07-13 Nelson Research & Development Company Composition and method for treatment of acne
US3957994A (en) * 1974-12-19 1976-05-18 Nelson Research & Development Company Topical anti-inflammatory composition and method of use
US4017641A (en) * 1975-01-31 1977-04-12 The Procter & Gamble Company Skin moisturizing compositions containing 2-pyrrolidinone
US3989816A (en) * 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4202888A (en) * 1976-07-12 1980-05-13 Kali-Chemie Pharma Gmbh. Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of cardiac glycosides and preparation thereof
US4444762A (en) * 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
JPS57134413A (en) * 1981-02-14 1982-08-19 Nitto Electric Ind Co Ltd Percutaneous absorbable drug and product containing the same
US4440777A (en) * 1981-07-07 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents
US4411893A (en) * 1981-08-14 1983-10-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical medicament preparations
JPS5855411A (ja) * 1981-09-28 1983-04-01 Nitto Electric Ind Co Ltd 基剤組成物および外用医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
GB2153223B (en) 1987-06-24
DK43385A (da) 1985-08-02
SE8405929D0 (sv) 1984-11-23
SE8405929L (sv) 1985-08-02
GB2153223A (en) 1985-08-21
GB8430458D0 (en) 1985-01-09
CH667810A5 (de) 1988-11-15
CA1252049A (en) 1989-04-04
DK43385D0 (da) 1985-01-31
SE465452B (sv) 1991-09-16
DE3503279C2 (nl) 1989-03-09
FR2558729A1 (fr) 1985-08-02
US4605670A (en) 1986-08-12
JPS60161918A (ja) 1985-08-23
FR2558729B1 (fr) 1988-10-28
DE3503279A1 (de) 1985-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8403618A (nl) Werkwijze voor het percutaan toedienen van metoclopramide.
US5976566A (en) Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin
KR101643797B1 (ko) 이부프로펜을 함유하는 국소 조성물
KR890000183B1 (ko) 경피 침투가 증진된 생리학적 활성 제제 및 그의 제조방법
KR101451993B1 (ko) 치료용 조성물
NL8402046A (nl) Preparaat voor percutane toediening, dat fysiologisch aktieve stof, hulpmiddel, oplosmiddel en een diol als moderator bevat.
TR201808178T4 (tr) Aktif ajanların transdermal dağıtımı için bileşimler.
JPH02191214A (ja) 医薬活性剤の経皮デリバリー用組成物
EP0641221A1 (en) Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
JPH0225429A (ja) 経皮浸透性増進方法およびそれに便利な組成物
EP0957906B1 (en) Local anesthetic for external use
CA2489188C (en) Transdermal absorption preparation
JP2018516989A (ja) ヘッジホッグ阻害性化合物の送達のための局所的製剤及びその使用
KR20230142449A (ko) 심부 진피 약물 전달을 위한 조성물 및 방법
EP0535237A1 (en) Composition for relieving skin irritation and external preparation for percutaneous adminstration containing the same
JPS6351326A (ja) ニコランジル外用剤
JP2001064205A (ja) 製剤組成物
JP2018016615A (ja) 経皮吸収用組成物
AU2020236525B2 (en) Stable topical compositions of Fenoldopam
JPH111433A (ja) トルナフテ−ト含有液剤
JPH06321771A (ja) 経皮投与用基剤
US20230414551A1 (en) Topical formulations of nitroglycerin
US4888362A (en) Eugenol enhancement of transdermal drug delivery
WO2025111378A1 (en) Semi-solid formulations of deferoxamine for the treatment of radiation therapy burns
JPS62187415A (ja) 経皮吸収促進用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed