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KR20140111617A - 약물의 경피 흡수 촉진용 조성물 및 패치 제제 - Google Patents

약물의 경피 흡수 촉진용 조성물 및 패치 제제 Download PDF

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KR20140111617A
KR20140111617A KR1020140027782A KR20140027782A KR20140111617A KR 20140111617 A KR20140111617 A KR 20140111617A KR 1020140027782 A KR1020140027782 A KR 1020140027782A KR 20140027782 A KR20140027782 A KR 20140027782A KR 20140111617 A KR20140111617 A KR 20140111617A
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아리미치 오카자키
아키노리 하나타니
사치코 사카모토
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닛토덴코 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 탄소수 3∼8의 다가 알콜, 탄소수 2∼20의 유기산 및 탄소수 12∼20의 고급 알콜을 포함하는 약물의 경피 흡수 촉진용 조성물, 및 지지체 및 상기 지지체의 한면에 상기 조성물을 포함하는 약물 함유 점착제층을 포함하는 패치 제제에 관한 것이다.

Description

약물의 경피 흡수 촉진용 조성물 및 패치 제제{COMPOSITION FOR ENHANCING TRANSDERMAL ABSORPTION OF DRUG AND PATCH PREPARATION}
본 발명은 우수한 약물의 경피 흡수 촉진 효과를 나타내는 약물의 경피 흡수 촉진용 조성물에 관한 것이다.
전신 작용을 목적으로 한 약물 투여법으로서는, 일반적으로 경구 투여 및 주사가 널리 채용되고 있다. 경구 투여에서는, 간에서의 대사(초회 통과 효과)가 불가피하고, 주사에 의한 투여에서는, 생물학적 반감기가 짧은 약물은 빈번한 투여가 필요하기 때문에 약물 혈중 농도를 용이하게 유지할 수 없다. 한편, 경피 흡수 제제는, 상기 언급한 결점이 극복되고, 안정한 약물 혈중 농도를 유지할 수 있고, 투여 회수를 경감할 수 있으며, 컴프라이언스(compliance)가 향상될 수 있고, 투여의 중단이 용이하다는 등의 점에서 유리하다.
그러나, 다수의 약물이 경피 흡수성이 낮아 실제로 경피 흡수 제제로 제제화된 약물이 많지 않기 때문에, 약물의 경피 흡수성을 높이기 위한 수단이 필요하다. 따라서, 경피 흡수 촉진제를 기제로 첨가하는 것이 일반적으로 시도되어 왔다. 예컨대, WO2000/53226호에는 경피 흡수 촉진 조성물로서 탄소수 8∼15의 지방산 또는 탄소수 8∼12의 고급 알콜 및 다가 알콜을 함유하는 조성물이 약물의 경피 흡수성을 향상시키는 것이 개시되어 있다. 또한, JP-A-5-946호에는 탄소수 8∼12의 지방산 또는 지방족 알콜 및 다가 알콜을 함유하는 조성물이 약물의 경피 흡수성을 향상시키는 것이 개시되어 있다.
그러나, 본 발명자들의 연구에 따르면, 이러한 종래의 약물의 경피 흡수성을 향상시킨다고 하는 조성물은 용매의 휘산에 의해 조성이 변하기 때문에, 안정한 경피 흡수성을 제공할 수 없는 것이거나, 특정의 약물에 대해서만 경피 흡수 촉진 효과를 나타내거나, 비수계 접착 패치제에의 적용이 어려운 것이거나 하기 때문에, 충분히 우수한 흡수 촉진 효과와 범용성을 나타내는 것이 적었다.
본 발명은 상기 언급한 사정을 검토하여 이루어진 것으로, 약물에 대하여 우수한 경피 흡수 촉진 효과를 나타내는 약물의 경피 흡수 촉진용 조성물 및 약물의 경피 흡수성이 우수한 패치 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 탄소수 3∼8의 다가 알콜, 탄소수 2∼20의 유기산 및 탄소수 12∼20의 고급 알콜의 조합이 약물의 경피 흡수성 향상에 매우 유리하게 작용하는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 상기 발견에 기초하여 더 연구를 진행시켜 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 이하를 내용을 제공한다.
[1] 탄소수 3∼8의 다가 알콜, 탄소수 2∼20의 유기산 및 탄소수 12∼20의 고급 알콜을 포함하는 약물의 경피 흡수 촉진용 조성물.
[2] 염기성 약물의 경피 흡수 촉진을 위한 상기 [1]의 조성물.
[3] 탄소수 12∼20의 고급 알콜이, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 헥실데칸올, 올레일 알콜 및 옥틸도데칸올로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 상기 [1] 또는 [2]의 조성물.
[4] 탄소수 2∼20의 유기산이 탄소수 2∼8의 유기산인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나의 조성물.
[5] 탄소수 12∼20의 고급 알콜이 탄소수 12∼18의 고급 알콜인 상기 [4]의 조성물.
[6] 탄소수 2∼20의 유기산이 탄소수 12∼20의 유기산인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나의 조성물.
[7] 탄소수 12∼20의 고급 알콜이 탄소수 14∼20의 고급 알콜인 상기 [6]의 조성물.
[8] 패치 제제용인 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 조성물.
[9] 지지체 및 상기 지지체의 한면에 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 조성물 및 약물을 포함하는 약물 함유 점착제층 또는 약물 저장층을 포함하는 패치 제제.
[10] 약물이 염기성 약물인 상기 [9]의 패치 제제.
본 발명의 약물의 경피 흡수 촉진용 조성물은 산성 약물 및 염기성 약물에 대해서 우수한 경피 흡수 촉진 효과를 나타낸다. 이러한 조성물을 사용함으로써, 우수한 약물의 경피 흡수성을 보이는 매트릭스형 또는 저장체(reservoir)형 패치 제제를 실현할 수 있다. 특히 약물이 염기성 약물인 경우 그 효과가 현저하다.
도 1은 본 발명의 매트릭스형 패치 제제의 한 실시형태의 모식 단면도이다.
도 2는 본 발명의 저장체형 패치 제제의 한 실시형태의 모식 단면도이다.
도 1에서, 1은 박리 라이너이고, 2는 약물 함유 점착제층이며, 2'는 점착제층이고, 3은 약물 투과 제어막이며, 4는 약물 저장층이고, 5는 지지체이다.
이하 본 발명을 그 바람직한 실시형태를 참조하여 설명한다.
본 발명의 약물의 경피 흡수 촉진용 조성물(이하, 간단히 "본 발명 조성물"이라고도 함)은 주로 탄소수 3∼8의 다가 알콜, 탄소수 2∼20의 유기산 및 탄소수 12∼20의 고급 알콜을 포함한다.
탄소수 3∼8의 다가 알콜로서, 2가 또는 3가의 알콜을 사용할 수 있으며, 그 구조는 특별히 한정되지 않는다. 구체예는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세롤, 디프로필렌 글리콜, 옥탄디올 등을 포함한다. 이들 중에서, 탄소수가 3 또는 4인 것이 바람직하고, 프로필렌 글리콜 및 부틸렌 글리콜이 특히 바람직하다. 이러한 탄소수 3∼8의 다가 알콜은 1종 이상 사용할 수 있다.
탄소수 12∼20의 고급 알콜로서는, 그 구조는 특별히 한정되지 않으며, 임의의 고급 알콜을 사용할 수 있다. 예컨대, 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수 있는 직쇄형 및 분지쇄형 고급 알콜 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이의 구체적인 예는 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 헥실데칸올, 스테아릴 알콜, 이소스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 아라킬 알콜, 옥틸도데칸올 등을 포함한다. 이들 중에서, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 헥실데칸올, 올레일 알콜 및 옥틸도데칸올이 바람직하고, 라우릴 알콜 및 올레일 알콜이 특히 바람직하다. 유기산의 종류와 무관헤가 경피 흡수 촉진 효과를 얻을 수 있으므로, 탄소수 17∼19의 고급 알콜, 예컨대, 올레일 알콜이 특히 바람직하다. 이러한 탄소수 12∼20의 고급 알콜은 1종 이상 사용할 수 있다.
탄소수 2∼20의 유기산으로서, 1가, 2가 또는 3가의 유기산을 사용할 수 있으며, 그 구조는 특별히 한정되지 않고, 임의의 유기산을 사용할 수 있다. 이의 구체적인 예는 아세트산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산, 리놀레산, 아라키드산 등을 포함하며, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 미리스트산, 이소스테아르산 및 올레산이 바람직하다. 이러한 탄소수 12∼20의 유기산은 1종 이상 사용할 수 있다.
탄소수 2∼20의 유기산 중에서, 탄소수 2∼8의 유기산은 탄소수 12∼19의 고급 알콜(예컨대, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 헥실데칸올, 올레일 알콜 등)과 조합하여 이용하는 것이 경피 흡수 촉진 효과가 우수하기 때문에 바람직하다. 여기서, 탄소수 12∼19의 고급 알콜은 라우릴 알콜 또는 올레일 알콜이 바람직하고, 라우릴 알콜이 특히 바람직하다.
또한, 탄소수 12∼20의 유기산(특히 탄소수 14∼20의 유기산)은 탄소수 14∼19의 고급 알콜(예컨대, 미리스틸 알콜, 헥실데칸올, 올레일 알콜, 옥틸도데칸올 등)과 조합하여 이용하는 것이 경피 흡수 촉진 효과가 우수하기 때문에 바람직하다. 여기서, 탄소수 14∼20의 고급 알콜은 헥실데칸올, 올레일 알콜 또는 옥틸도데칸올인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 각종 약물의 경피 흡수성을 촉진할 수 있다. 따라서, 약물이 염기성 약물이든 또는 산성 약물이든, 본 발명의 조성물과 조합함으로써 경피 흡수성이 우수한 의약품 조성물을 제조할 수 있다. 유기산이 제제중 및 피부중에서 약물의 용해도를 높이는 작용을 나타내고 경피 흡수 촉진 효과가 보다 향상될 수 있기 때문에, 염기성 약물과 조합하는 것이 바람직하다. 즉, 각종 의약품의 유효 성분으로서 이용되는 염기성 화합물 또는 그 염과 본 발명의 조성물을 조합함으로써, 경피 흡수성이 우수한 의약 조성물을 제조할 수 있다. 염기성 약물은 아미노기(1급, 2급 또는 3급) 등과 같은 염기성 작용기를 분자중에 갖고 화합물로서 염기성을 나타내는 약물을 의미하며, 산성 화합물은 카르복실기 등과 같은 산성 작용기를 분자중에 갖고 화합물로서 산성을 나타내는 약물을 의미한다. 또한, 약물은 인간 등과 같은 포유 동물의 피부를 통해 투여할 수 있는 성질, 즉 경피 흡수성을 갖는 한 특별히 한정되지 않는다.
약물의 구체적인 예는 전신성 마취약, 최면 진정약, 항간질약, 해열 진통 소염약, 진훈제, 정신신경용 약, 국소마취약, 골격근 이완약, 자율신경용 약, 진경약, 항파킨슨약, 항히스타민약, 강심약, 부정맥용 약, 이뇨제, 혈압강하약, 혈관수축약, 관혈관 확장약, 말초혈관 확장약, 동맥경화용 약, 순환기용 약, 호흡촉진약, 진해거담약, 호르몬약, 화농성 질환용 외용약, 진통-진소-지혈 소염용 약, 기생성 피부질환용 약, 지혈용 약, 통풍치료용 약, 당뇨병용 약, 항악성종양용 약, 항생물질, 화학요법약, 마약, 항통합실조증약, 항우울약, 금연 보조약 등을 포함한다.
본 발명의 조성물에서 각 성분의 함량은 약물의 종류, 원하는 경피 흡수 속도 등과 같은 조건에 따라 적절히 결정할 수 있다. 일반적으로, 다가 알콜, 고급 알콜 및 유기산의 합계 중량 100 중량부 중, 다가 알콜을 40∼99.9 중량부, 바람직하게는 50∼99 중량부, 더 바람직하게는 60∼98 중량부, 더욱 더 바람직하게는 70∼98 중량부, 특히 바람직하게는 80∼98 중량부, 가장 바람직하게는 90∼97 중량부 함유하고 나머지는 고급 알콜 및 유기산인 것이 바람직하다. 고급 알콜과 유기산의 혼합비(고급 알콜:유기산)는 중량비로 바람직하게는 0.01:99.99∼99.99:0.01, 더 바람직하게는 0.1:99.9∼99.9:0.1, 특히 바람직하게는 1:99∼99:1, 가장 바람직하게는 30:70∼70:30이다.
본 발명의 조성물은 약물과 함께 경피 흡수 제제의 조제에 사용된다. 경피 흡수 제제의 제형의 예는 연고제, 크림제, 액제, 로숀제, 리니먼트제, 찜질제, 플라스터제, 첩부제 등을 포함한다. 많은 경우, 본 발명의 조성물은 약물을 더 함유시킨 약물 함유 조성물로 조제된다. 약물의 경피 흡수 촉진 효과의 관점에서, 약물 함유 조성물 중 약물의 함량은 포화 농도이거나 또는 포화 농도의 80 중량% 이상인 것이 바람직하다. 구체적인 양은 약물의 종류에 따라 다르지만, 다가 알콜, 고급 알콜 및 유기산의 합계 중량 100 중량부에 대하여 약물은 0.1∼40 중량부, 바람직하게는 0.5∼35 중량부, 더 바람직하게는 1.0∼30 중량부 함유되는 것이 바람직하다.
이하 본 발명의 조성물을 사용한 패치 제제에 대하여 설명한다.
본 발명의 패치 제제는, 지지체의 한면에 약물 함유 점착제층을 구비하는 소위 매트릭스형 패치 제제일 수도 있고, 또는 지지체의 한면에 점착제층과 약물 저장층을 구비하는 소위 저장체형 패치 제제일 수 있다.
< 매트릭스형 패치 제제 >
도 1은 본 발명의 매트릭스형 패치 제제의 전형예를 도시한 것이며, 여기서 약물 함유 점착제층(2) 및 박리 라이너(1)가 이 순서로 지지체(5)의 한면에 적층되어 있다. 매트릭스형 패치 제제에서는, 본 발명의 조성물을 함유하는 약물 함유 점착제층이 지지체의 한면에 형성된다.
약물 함유 점착제층은
본 발명의 조성물에 약물을 첨가하여 조제한 상기 약물 함유 조성물에, 상기 약물 함유 조성물(100 중량부)에 대하여, 약 40∼1900 중량부(바람직하게는 약 67∼900 중량부)의 점착성 폴리머, 필요에 따라 적정량의 용매, 필요에 따라 후술하는 가소제 등을 혼합하여 점착제층 형성용 조성물을 조제하는 공정;
지지체의 한면 또는 박리 라이너의 박리 처리면에 상기 점착제층 형성용 조성물을 도포하여 적층체를 형성하는 공정; 및
적층체를 건조하는 공정을 통해 형성될 수 있다. 용매는 특별히 한정되지 않지만, 아세트산에틸, 톨루엔, 헥산 등이 바람직하다. 약물 함유 점착제층은 가교될 수 있고, 이 경우, 점착제층 형성용 조성물에 가교제를 더 첨가할 수 있다. 점착제층 형성용 조성물은 예컨대 캐스팅, 프린팅 및 그 밖의 당업자에게 자체 공지된 기술에 의해 지지체의 한면 또는 박리 라이너에 도포할 수 있다. 약물 함유 점착제층의 형성 후, 약물 함유 점착제층의 보호, 보존 등을 위해 박리 라이너 또는 지지체를 부착시키는 것이 바람직하다.
상기 점착성 폴리머는 특별히 한정되지 않으며, (메트)아크릴산 에스테르계 폴리머를 함유하는 아크릴계 폴리머; 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 등과 같은 고무계 폴리머; 실리콘 고무, 디메틸실록산 베이스, 디페닐실록산 베이스 등과 같은 실리콘계 폴리머; 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐 에틸 에테르, 폴리비닐 이소부틸 에테르 등과 같은 비닐 에테르 폴리머; 아세트산비닐-에틸렌 공중합체 등과 같은 비닐 에스테르 폴리머; 디메틸 테레프탈레이트, 디메틸 이소프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 등과 같은 카르복실산 성분 및 에틸렌 글리콜 등과 같은 다가 알콜로 이루어지는 에스테르 폴리머 등을 언급할 수 있다. 이들 중에서, 다가 알콜과의 상용성의 관점에서 아크릴계 폴리머가 바람직하다.
아크릴계 폴리머로서는, 주성분으로서 (메트)아크릴산 알킬 에스테르와 작용성 단량체를 공중합하여 얻은 것이 바람직하다. 즉, (메트)아크릴산 알킬 에스테르로 이루어지는 50∼99 중량%(바람직하게는 60∼95 중량%)의 단량체 성분을 포함하고 나머지 단량체 성분이 작용성 단량체인 공중합체가 바람직하다. 여기서 주성분은 공중합체를 구성하는 단량체 성분의 총중량의 50 중량% 이상의 비율로 함유되는 단량체 성분을 의미한다.
(메트)아크릴산 알킬 에스테르(이하, 주성분 단량체라고도 함)는 일반적으로 알킬기가 탄소수 4∼13의 직쇄 또는 분기쇄 알킬기(예컨대, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)인 것이며, 이들을 1종 이상 사용한다.
작용성 단량체는 공중합 반응에 관여하는 불포화 이중 결합을 분자내에 1개 이상 가지며 작용기를 측쇄에 가진다. 이의 예는 (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 말레산 무수물 등과 같은 카르복실기 함유 단량체, (메트)아크릴산 히드록시에틸 에스테르, (메트)아크릴산 히드록시프로필 에스테르 등과 같은 히드록실기 함유 단량체; 스티렌 술폰산, 알릴 술폰산, 술포프로필(메트)아릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌 술폰산, 아크릴아미드 메틸프로판 술폰산 등과 같은 술폭실기 함유 단량체; (메트)아크릴산 아미노에틸 에스테르, (메트)아크릴산 디메틸아미노에틸 에스테르, (메트)아크릴산 tert-부틸아미노에틸 에스테르 등과 같은 아미노기 함유 단량체; (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드, N-메틸올(메트)아크릴아미드, N-메틸올프로판(메트)아크릴아미드, N-비닐아세트아미드 등과 같은 아미드기 함유 단량체; (메트)아크릴산 메톡시에틸 에스테르, (메트)아크릴산 에톡시에틸 에스테르, (메트)아크릴산 메톡시에틸렌 글리콜 에스테르, (메트)아크릴산 메톡시디에틸렌 글리콜 에스테르, (메트)아크릴산 메톡시폴리에틸렌 글리콜 에스테르, (메트)아크릴산 메톡시폴리프로필렌 글리콜 에스테르, (메트)아크릴산 테트라히드로푸릴 에스테르 등과 같은 알콕시기 함유 단량체를 포함한다.
이러한 작용성 단량체를 1종 이상 사용할 수 있다. 이들 중에서, 점착제층의 감압 점착성, 응집성, 점착제층 중에 함유되는 약물의 방출성 등의 관점에서, 카르복실기 함유 단량체가 바람직하고, (메트)아크릴산이 특히 바람직하다.
아크릴계 폴리머로서, 상기 (메트)아크릴산 알킬 에스테르(주성분 단량체)와 작용성 단량체의 공중합체에 다른 단량체를 더 공중합하여 얻은 것도 사용할 수 있다.
이러한 다른 단량체의 예는 (메트)아크릴로니트릴, 아세트산비닐, 프로피온산비닐, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, 비닐피리딘, 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐카프로락탐, 비닐옥사졸 등을 포함한다. 이들은 1종 이상 사용할 수 있다.
이러한 다른 단량체의 사용량은 (메트)아크릴산 알킬 에스테르(주성분 단량체)와 작용성 단량체의 합계 중량에 대하여 일반적으로 약 0∼40 중량%가 바람직하고, 약 10∼30 중량%가 더 바람직하다.
아크릴계 폴리머로서는, 인간 피부에 대한 접착성이 양호하고 접착 및 박리를 용이하게 반복할 수 있으므로, (메트)아크릴산 알킬 에스테르로서 2-에틸헥실 아크릴레이트, 아크릴산 및 N-비닐-2-피롤리돈의 3원 공중합체가 바람직하고, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 아크릴산 및 N-비닐-2-피롤리돈을 40∼99.8:0.1∼10:0.1∼50, 바람직하게는 50∼89:1∼8:10∼40의 중량비로 공중합하여 얻은 공중합체가 더 바람직하다.
고무계 폴리머로서는, 주성분으로서 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌 및 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체(스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(SBS), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS) 등)에서 선택되는 1종 이상을 함유하는 것이 바람직하다. 약물 안정성이 높고 필요한 접착력 및 응집력을 동시에 달성할 수 있으므로, 점도 평균 분자량이 500,000∼2,100,000인 고분자량 폴리이소부틸렌과 점도 평균 분자량이 10,000∼200,000인 저분자량 폴리이소부틸렌의 혼합물(중량비로 95:5∼5:95)이 특히 바람직하다.
고무계 폴리머를 사용하는 경우, 상온에서 약물 함유 점착제층의 점착성을 향상시킬 수 있으므로, 점착 부여제(tackifier)를 더 첨가하는 것이 바람직하다. 점착 부여제는 특별히 한정되지 않으며, 당 기술 분야에서 공지된 것들을 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 이의 예는 석유계 수지(예컨대, 방향족계 석유 수지, 지방족계 석유 수지 등), 테르펜계 수지, 로진계 수지, 쿠마론 인덴 수지, 스티렌계 수지(예컨대, 스티렌 수지, 폴리(α-메틸스티렌) 등), 수소첨가 석유 수지(예컨대, 지환족 포화 탄화수소 수지 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 지환족 포화 탄화수소 수지가 약물의 안정성이 양호해지기 ?문에 바람직하다. 점착 부여제는 1종 이상을 조합하여 사용할 수 있고, 점착 부여제의 양은 고무계 폴리머의 총중량에 대하여 일반적으로 33∼300 중량%이고 바람직하게는 50∼200 중량%이다.
본 발명의 패치 제제에서, 약물 함유 점착제층 중의 본 발명의 약물 경피 흡수 촉진용 조성물의 함량은 약물 함유 점착제층 100 중량% 중 바람직하게는 5∼70 중량%이고, 더 바람직하게는 10∼60 중량%이다.
원하는 경우, 약물 함유 점착제층은 가소제를 더 함유한다. 가소제는 점착제를 가소화시켜 점착제층에 소프트감을 부여하고 패치 제제를 피부에서 박리할 때의 피부 접착력으로 인한 통증이나 피부 자극을 저감시킨다면 특별히 한정되지 않는다. 약물 함유 점착제층에 가소제를 첨가하는 경우, 가소제는 점착제층 형성용 조성물의 조제시에 본 발명의 조성물과 함께 상기 조성물에 첨가한다. 가소제는 약물 함유 점착제층 100 중량% 중 바람직하게는 1∼70 중량%, 더 바람직하게는 20∼60 중량%의 비율로 첨가된다.
가소제의 바람직한 예는 올리브유, 피마자유, 스쿠알렌, 라놀린과 같은 유지류, 데실메틸 술폭시드, 메틸옥틸 술폭시드, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸피롤리돈, 도데실피롤리돈과 같은 유기 용제류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르와 같은 계면활성제류, 디부틸 프탈레이트, 디헵틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트 등과 같은 프탈산 에스테르류, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 디옥틸 세바케이트 등과 같은 세박산 에스테르류, 유동 파리핀과 같은 탄화수소류, 올레산에틸, 아디프산디이소프로필, 팔미트산이소프로필, 팔미트산옥틸, 미리스트산이소프로필, 미리스트산이소트리데실, 라우르산에틸 등과 같은 지방산 에스테르류, 글리세린의 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 에톡시화스테아릴 알콜, 피롤리돈 카르복실산 지방산 에스테르 등을 포함한다. 이들 중 임의의 1종을 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
약물 함유 점착제층에 가교 구조를 도입할 수 있다. 이 경우, 약물 함유 점착제층에 자외선 조사, 전자선 조사 등과 조사에 의한 물리적 가교 처리를 하거나 또는 이소시아네이트계 화합물(예컨대, 3작용성 이소시아네이트 등), 유기 과산화물, 유기 금속염, 금속 알콜레이트, 금속 킬레이트 화합물, 다작용성 화합물(다작용성 외부 가교제 및 디아크릴레이트, 디메타크릴레이트 등과 같은 내부 가교용 다작용성 단량체) 등과 같은 각종 가교제를 이용한 화학적 가교 처리를 할 수 있다. 화학적 가교 처리를 실시하는 경우, 본 발명의 조성물과 함께 가교제를 점착제층 형성용 조성물에 첨가하고, 지지체의 한면 또는 박리 라이너의 박리 처리면에 점착제층 형성용 조성물을 도포하고, 건조하여 약물 함유 점착제층을 형성하며, 박리 라이너 또는 지지체를 약물 함유 점착제층 상에 접합시키고, 적층체를 60∼90℃, 바람직하게는 60∼70℃에서 24∼48 시간 방치하여 가교 반응을 촉진시킴으로써 가교 구조를 갖는 약물 함유 점착제층을 형성한다.
본 발명의 패치 제제에서, 약물 함유 점착제층의 두께는 특별히 한정되지 않지만, 20∼300 ㎛가 바람직하고, 30∼300 ㎛가 더 바람직하며, 50∼300 ㎛가 가장 바람직하다. 점착제층의 두께가 20 ㎛ 미만인 경우, 충분한 점착력을 얻는 것과 유효량의 약물을 함유시키는 것이 곤란할 수 있다. 점착제층의 두께가 300 ㎛를 초과하는 경우, 점착제층 형성이 곤란해질 수 있다(도공 곤란).
지지체는 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예컨대, 폴리에스테르(예컨대, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 등), 나일론, 염화폴리비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 이오노머 수지 등과 같은 단독 필름, 금속박 또는 이들에서 선택되는 2종 이상의 필름의 라미네이트 필름 등이다. 점착체층에 대한 지지체의 접착성(앵커성)을 향상시키기 위해서 지지체는 상기 재질로 이루어지는 무공성 필름과 하기 다공성 필름의 라미네이트 필름인 것이 바람직하고, 다공성 필름측에 점착제층을 형성하는 것이 바람직하다. 무공성 필름의 두께는 바람직하게는 2∼100 ㎛, 더 바람직하게는 2∼50 ㎛이다.
다공성 필름은 점착제층에 대한 앵커성을 향상시키는 한 특별히 한정되지 않으며, 예컨대, 종이, 직포, 부직포(예컨대, 폴리에스테르(예컨대, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 등) 부직포 등), 기계적 천공을 갖는 상기 필름(예컨대, 폴리에스테르, 나일론, Saran(등록 상표), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 염화폴리비닐, 에틸렌-아크릴산에틸 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 금속박, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 등과 같은 단독 필름, 및 이들 1종 이상을 적층한 라미네이트 필름 등) 등을 언급할 수 있다. 지지체의 유연성을 제공하기 위해서는, 특히, 종이, 부직포 및 직포(예컨대, 폴리에스테르 부직포, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 부직포 등)가 바람직하다. 다공성 필름, 예컨대, 직포 또는 부직포를 사용하는 경우, 이의 중량은 앵커성을 향상시키기 위하여 5∼30 g/m2인 것이 바람직하다.
지지체로서의 라미네이트 필름은 건식 라미네이트법, 습식 라미네이트법, 압출 라미네이트법, 핫멜트 라미네이트법, 공압출 라미네이트법 등과 같은 공지된 라미네이트 필름 제조 방법에 의하여 제조된다.
지지체의 두께는 특별히 한정되지 않으나, 2∼200 ㎛가 바람직하고, 10∼50 ㎛가 더 바람직하다. 상기 두께가 2 ㎛ 미만인 경우, 자기 지지성 등과 같은 취급성이 저하하는 경향이 있고, 상기 두께가 200 ㎛를 초과하는 경우, 위화감(뻣뻣한 느낌)이 발생하여 추종성이 종종 저하된다.
박리 라이너의 예는 박리 처리제로 이루어지는 박리 처리층이 박리 라이너용 기재의 표면에 형성된 박리 라이너, 그 자체가 박리성이 높은 플라스틱 필름, 박리 라이너용 기재의 표면에 상기 박리성이 높은 플라스틱 필름으로 이루어지는 박리층을 형성한 박리 라이너 등을 포함한다. 박리 라이너의 박리면은 기재의 한면만이거나 양면일 수 있다.
이러한 박리 라이너에서, 박리 처리제는 특별히 한정되지 않으며, 이의 예는 장쇄 알킬기 함유 폴리머, 실리콘 폴리머(실리콘 박리제), 불소계 폴리머(불소계 박리제) 등과 같은 박리제를 포함한다. 박리 라이너용 기재의 예는, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 필름, 폴리이미드 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리카르보네이트 필름, 폴리에스테르(PET 제외) 필름 등과 같은 플라스틱 필름 및 이들 필름에 금속을 증착하여 얻은 금속 증착 플라스틱 필름; 일본지, 서양지, 크래프트지, 글라신지, 상질지 등과 같은 종이류; 부직포, 직물과 같은 섬유질 재료로 제작된 기재; 금속박 등을 포함한다.
그 자체가 박리성이 높은 플라스틱 필름의 예는 폴리에틸렌(저밀도 폴리에틸렌, 선형 저밀도 폴리에틸렌 등), 폴리프로필렌, 에틸렌-프로필렌 공중합체 등과 같은 에틸렌-α-올레핀 공중합체(블록 공중합체 또는 랜덤 공중합체), 이들의 혼합물로 이루어지는 폴리올레핀계 수지로 제조된 폴리올레핀; 테플론(등록 상표) 필름 등을 포함한다.
상기 박리 라이너용 기재의 표면에 형성되는 박리층은 상기 박리성이 높은 플라스틱 필름의 소재를 상기 박리 라이너용 기재 상에 라미네이팅 또는 코팅함으로써 형성할 수 있다.
박리 라이너의 두께(전체 두께)는 특별히 한정되지 않으며, 일반적으로 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 25∼100 ㎛이다.
< 저장체형 패치 제제 >
도 2는 본 발명의 저장체형 패치 제제의 전형예를 도시한 것이며, 여기서 약물 저장층(4), 약물 투과 제어막(3), 점착제층(2') 및 박리 라이너(1)를 이 순서로 지지체(5)의 한면에 적층되어 있다.
저장체형 패치 제제에서, 본 발명의 조성물은 일반적으로 약물 저장층에 사용된다. 즉, 본 발명의 조성물에 약물을 첨가하여 약물 함유 조성물을 조제하고, 이것을 약물 저장층에 적용한다. 약물 함유 조성물은 약물 안정화제, 겔화제 등을 더 함유할 수 있다. 또한, 약물 함유 조성물을 부직포 등에 스며들게 함으로써 약물 저장층에 적용할 수도 있다.
지지체(5) 및 박리 라이너(1)에 사용하는 재료, 두께 등은 상기 매트릭스형 패치 제제의 그것과 기본적으로 동일하다. 약물 투과 제어막(3)으로서, 평균 공경(pore size)이 0.1∼1 ㎛인 미공성 막을 언급할 수 있다. 미공성 막의 재질로서는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등과 같은 폴리올레핀, 폴리테트라플루오로에틸렌 등이 사용된다. 약물 투과 제어막의 두께는 일반적으로 1 ㎛∼200 ㎛이지만, 특히 제조의 용이성, 적절한 강연성 등의 관점에서 10 ㎛∼100 ㎛가 바람직하다.
매트릭스형 패치 제제에서의 약물 함유 점착제층(2) 및 저장체형 패치 제제에서의 점착제층(2')은, 피부 접착성의 관점에서, 소수성 점착제층인 것이 바람직하고, 비수계 점착제층인 것이 더 바람직하다. 여기서 비수계 점착제층은 반드시 완전히 물을 포함하지 않는 것에 한정되지 않고, 공기 중 습도, 피부 등에서 유래하는 소량의 물을 함유할 수 있다. 여기서 소량의 물은 지지체와 점착제층의 적층제의 함수율로서 바람직하게는 중량% 이하, 더 바람직하게는 2 중량% 이하, 가장 바람직하게는 1 중량% 이하이다. 여기서 지지체와 점착제층의 적층제의 함수율은, 칼피셔식 전기량 적정법에 의해 측정되는, 지지체와 점착제층의 적층체 중에 함유되는 물의 중량 비율(지지체와 점착제층의 적층체의 총 중량에 대한 물의 중량 퍼센티지)을 의미하며, 구체적으로는 다음과 같다. 즉, 온도 23±2℃ 및 상대 습도 40±5%RH로 제어된 환경하에서, 시료(제제)를 소정의 크기로 잘라낸다. 일반적으로 제제는 박리 라이너로 보호되기 때문에, 시험편에 박리 라이너가 존재하는 경우, 박리 라이너를 제거하고 시험편을 수분 기화 장치에 투입한다. 수분 기화 장치내에서 시험편을 140℃로 가열하고, 이것에 의해 발생한 수분을 질소를 캐리어로 이용하여 적정 플라스크에 도입하고, 칼피셔식 전기량 적정법에 의해 시료의 함수율(중량%)을 측정한다.
이하, 실시예 및 비교예를 참조하여 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 이것을 한정적으로 해석해서는 안된다. 이하의 설명에서, 달리 언급하지 않는 한, "부" 또는 "%"는 "중량부" 또는 "중량%"를 의미한다.
실시예 1∼27 및 비교예 1∼15
< 경피 흡수 촉진용 조성물의 조제 >
표 1, 2에 나타낸 양의 원료를 배합하고, 패치 제제용 약물을 포화 농도 이상으로 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 공경 0.45 ㎛의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)제의 일회용 필터를 통해 혼합물을 여과하여, 약물을 포화 농도로 함유하는 약물 경피 흡수 촉진용 조성물을 조제하였다. 약물로서, 염기성 약물인 졸미트립탄(Zolmitriptan)을 이용하였다. 표에서, 숫자 단위는 중량부이다.
실시예 1∼27 및 비교예 1∼15의 조성물에 대하여, 약물의 경피 흡수 촉진 효과를 평가하기 위해, 이하의 피부 투과성 시험을 행하였다. 결과를 표 3, 4에 나타낸다.
< 피부 투과성 시험 >
헤어리스 마우스로부터 적출한 피부를 피부 투과 실험용 셀(유효 면적 3 mmφ)에 각질층측이 도너상이 되고 진피측이 리셉터상이 되도록 장착하였다. 리셉터상에는 인산 완충 생리 식염수(pH 7.4)를 넣고, 도너상에는 약물을 함유하는 경피 흡수 촉진용 조성물을 넣고, 32℃에서 24시간 피부 투과 실험을 실시하였다. 24시간 후 리셉터액을 채취하고, 약물 농도를 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다.
< HPLC 측정 조건 > (ZLM)
칼럼: GL Sciences Inc사 제조 Inertsil ODS-3 (입자 크기 3 μm, 내경 3.0 mm × 길이 75 mm)
이동상: (1 g/L 인산/50 mM 아세트산암모늄 수용액)/아세토니트릴 = 85/15
검출 파장: 283 nm
유속: 0.45 mL/min
칼럼 온도: 40℃
분석 시간: 5분
유지 시간: 3.0분
Figure pat00001
표 1 중의 약어의 정식 명칭은 이하에 개시하는 바와 같다.
ZLM: 졸미트립탄, PG: 프로필렌 글리콜, OA: 올레일 알콜
Figure pat00002
표 2 중의 약어의 정식 명칭은 이하에 개시하는 바와 같다.
ZLM: 졸미트립탄, PG: 프로필렌 글리콜, LA: 라우릴 알콜, MA: 미리스틸 알콜, HDE: 헥실데칸올, ODO: 옥틸도데칸올
Figure pat00003
Figure pat00004
표 3에서, 실시예 1 및 비교예 1∼4를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1, 올레일 알콜(고급 알콜)만을 이용한 비교예 2 및 프로필렌 글리콜과 아세트산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 4에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜 및 올레일 알콜을 조합하여 이용한 비교예 3에서는 비교예 1, 2에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 아세트산을 모두 조합하여 이용한 실시예 1에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3에서, 실시예 2 및 비교예 1∼3, 5를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1, 올레일 알콜(고급 알콜)만을 이용한 비교예 2 및 프로필렌 글리콜과 락트산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 5에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜 및 올레일 알콜을 조합하여 이용한 비교예 3에서는 비교예 1, 2에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 락트산을 모두 조합하여 이용한 실시예 2에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3에서, 실시예 3 및 비교예 1∼3, 6을 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1, 올레일 알콜(고급 알콜)만을 이용한 비교예 2 및 프로필렌 글리콜과 타르타르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 6에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜 및 올레일 알콜을 조합하여 이용한 비교예 3에서는 비교예 1, 2에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 타르타르산을 모두 조합하여 이용한 실시예 3에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3에서, 실시예 4 및 비교예 1∼3, 7을 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 올레일 알콜(고급 알콜)만을 이용한 비교예 2에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜 및 시트르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 7 및 프로필렌 글리콜 및 올레일 알콜을 조합하여 이용한 비교예 3에서는 비교예 1, 2에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 시트르산을 모두 조합하여 이용한 실시예 4에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3에서, 실시예 5 및 비교예 1∼3, 8을 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1, 올레일 알콜(고급 알콜)만을 이용한 비교예 2 및 프로필렌 글리콜과 벤조산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 8에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜 및 올레일 알콜을 조합하여 이용한 비교예 3에서는 비교예 1, 2에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 벤조산을 모두 조합하여 이용한 실시예 5에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3에서, 실시예 6 및 비교예 1∼3, 9를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1, 올레일 알콜(고급 알콜)만을 이용한 비교예 2 및 프로필렌 글리콜과 미리스트산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 9에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜 및 올레일 알콜을 조합하여 이용한 비교예 3에서는 비교예 1, 2에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 미리스트산을 모두 조합하여 이용한 실시예 6에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3에서, 실시예 7 및 비교예 1∼3, 10을 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 올레일 알콜(고급 알콜)만을 이용한 비교예 2에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜 및 이소스테아르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 10 및 프로필렌 글리콜 및 올레일 알콜을 조합하여 이용한 비교예 3에서는 비교예 1, 2에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 이소스테아르산을 모두 조합하여 이용한 실시예 7에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3에서, 실시예 8 및 비교예 1∼3, 11을 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 올레일 알콜(고급 알콜)만을 이용한 비교예 2에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜 및 올레산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 11 및 프로필렌 글리콜 및 올레일 알콜을 조합하여 이용한 비교예 3에서는 비교예 1, 2에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 올레산을 모두 조합하여 이용한 실시예 8에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 9 및 비교예 1, 5, 12를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 프로필렌 글리콜과 락트산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 5에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜과 라우릴 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 12에서는 비교예 1, 5에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 라우릴 알콜 및 락트산을 모두 조합하여 이용한 실시예 9에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 10 및 비교예 1, 6, 12를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 프로필렌 글리콜과 타르타르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 6에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜과 라우릴 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 12에서는 비교예 1, 6에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 라우릴 알콜 및 타르타르산을 모두 조합하여 이용한 실시예 10에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 11 및 비교예 1, 7, 12를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1에서는 약물 투과량이 매우 낮았으나, 프로필렌 글리콜과 시트르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 7에서는 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜과 라우릴 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 12에서도 비교예 1에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 라우릴 알콜 및 시트르산을 모두 조합하여 이용한 실시예 11에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 12 및 비교예 1, 8, 12를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 프로필렌 글리콜과 벤조산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 8에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜과 라우릴 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 12에서는 비교예 1, 8에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 라우릴 알콜 및 벤조산을 모두 조합하여 이용한 실시예 12에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 13 및 비교예 1, 11, 12를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 프로필렌 글리콜과 올레산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 8에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜과 라우릴 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 12에서는 비교예 1, 8에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 라우릴 알콜 및 올레산을 모두 조합하여 이용한 실시예 13에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 14 및 비교예 1, 5, 13을 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 프로필렌 글리콜과 락트산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 5에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜과 미리스틸 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 13에서는 비교예 1, 5에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 미리스틸 알콜 및 락트산을 모두 조합하여 이용한 실시예 14에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 15 및 비교예 1, 6, 13을 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 프로필렌 글리콜과 타르타르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 6에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜과 미리스틸 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 13에서는 비교예 1, 6에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 미리스틸 알콜 및 타르타르산을 모두 조합하여 이용한 실시예 15에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 16 및 비교예 1, 7, 13을 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1에서는 약물 투과량이 매우 낮았으나, 프로필렌 글리콜과 시트르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 7 및 프로필렌 글리콜과 미리스틸 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 13에서는 비교예 1에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 미리스틸 알콜 및 시트르산을 모두 조합하여 이용한 실시예 16에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 17 및 비교예 1, 9, 13을 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 프로필렌 글리콜과 미리스트산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 9에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜과 미리스틸 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 13에서는 비교예 1, 9에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 미리스틸 알콜 및 미리스트산을 모두 조합하여 이용한 실시예 17에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 18 및 비교예 1, 10, 13을 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1에서는 약물 투과량이 매우 낮았으나, 프로필렌 글리콜과 이소스테아르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 10 및 프로필렌 글리콜과 미리스틸 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 13에서는 비교예 1에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 미리스틸 알콜 및 이소스테아르산을 모두 조합하여 이용한 실시예 18에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 19 및 비교예 1, 11, 13을 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1에서는 약물 투과량이 매우 낮았으나, 프로필렌 글리콜과 올레산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 11 및 프로필렌 글리콜과 미리스틸 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 13에서는 비교예 1에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 미리스틸 알콜 및 올레산을 모두 조합하여 이용한 실시예 19에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 20 및 비교예 1, 5, 14를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 프로필렌 글리콜과 락트산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 5에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜과 헥실데칸올(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 14에서는 비교예 1, 5에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 헥실데칸올 및 락트산을 모두 조합하여 이용한 실시예 20에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 21 및 비교예 1, 7, 14를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1에서는 약물 투과량이 매우 낮았으나, 프로필렌 글리콜과 시트르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 7 및 프로필렌 글리콜과 헥실데칸올(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 14에서는 비교예 1에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 헥실데칸올 및 시트르산을 모두 조합하여 이용한 실시예 21에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 22 및 비교예 1, 8, 14를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 프로필렌 글리콜과 벤조산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 8에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜과 헥실데칸올(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 14에서는 비교예 1, 8에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 헥실데칸올 및 벤조산을 모두 조합하여 이용한 실시예 22에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 23 및 비교예 1, 9, 14를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 프로필렌 글리콜과 미리스트산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 9에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜과 헥실데칸올(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 14에서는 비교예 1, 9에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 헥실데칸올 및 미리스트산을 모두 조합하여 이용한 실시예 23에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 24 및 비교예 1, 11, 14를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1에서는 약물 투과량이 매우 낮았으나, 프로필렌 글리콜과 올레산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 11 및 프로필렌 글리콜과 헥실데칸올(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 14에서는 비교예 1에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 헥실데칸올 및 올레산을 모두 조합하여 이용한 실시예 24에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 25 및 비교예 1, 7, 15를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1에서는 약물 투과량이 매우 낮았으나, 프로필렌 글리콜과 시트르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 7 및 프로필렌 글리콜과 옥틸도데칸올(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 15에서는 비교예 1에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 옥틸도데칸올 및 시트르산을 모두 조합하여 이용한 실시예 25에서는 조합으로 인한 약물 경피 흡수 촉진 효과가 발견되었다.
표 3, 4에서, 실시예 26 및 비교예 1, 9, 15를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1 및 프로필렌 글리콜과 미리스트산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 9에서는 약물 투과량이 매우 낮고, 프로필렌 글리콜과 옥틸도데칸올(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 15에서는 비교예 1, 9에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 옥틸도데칸올 및 미리스트산을 모두 조합하여 이용한 실시예 26에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
표 3, 4에서, 실시예 27 및 비교예 1, 11, 15를 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 1에서는 약물 투과량이 매우 낮았으나, 프로필렌 글리콜과 올레산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 11 및 프로필렌 글리콜과 옥틸도데칸올(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 15에서는 비교예 1에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 옥틸도데칸올 및 올레산을 모두 조합하여 이용한 실시예 27에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다.
실시예 28 및 비교예 16∼18
< 경피 흡수 촉진용 조성물의 조제 >
표 5에 나타낸 양의 원료를 배합하고, 패치 제제용 약물을 포화 농도 이상으로 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 공경 0.45 ㎛의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)제의 일회용 필터를 통해 혼합물을 여과하여, 약물을 포화 농도로 함유하는 약물 경피 흡수 촉진용 조성물을 조제하였다. 약물로서, 염기성 화합물인 졸미트립탄을 이용하였다. 표에서, 숫자 단위는 중량부이다.
실시예 28 및 비교예 16∼18의 조성물에 대하여, 약물 경피 흡수 촉진 효과를 평가하기 위해, 상기 피부 투과성 시험을 행하였다. 결과를 표 6에 나타낸다.
Figure pat00005
표 5 중의 약어의 정식 명칭은 이하에 개시하는 바와 같다.
ZLM: 졸미트립탄, BG: 부틸렌 글리콜, OA: 올레일 알콜
Figure pat00006
표 6에서, 실시예 28 및 비교예 16∼18을 비교하면, 부틸렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 16 및 부틸렌 글리콜과 이소스테아르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 18에서는 약물 투과량이 매우 낮았으나, 부틸렌 글리콜 및 올레일 알콜을 조합하여 이용한 비교예 17에서는 비교예 16에 비하여 약물 투과성이 촉진되었다. 또한, 부틸렌 글리콜, 올레일 알콜 및 이소스테아르산을 모두 조합하여 이용한 실시예 28에서는, 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다. 이로부터, 다가 알콜, 고급 알콜 및 유기산의 조합이 염기성 약물의 투과성을 현저히 향상시킬 수 있음이 명백해졌다.
비교예 19∼22
< 경피 흡수 촉진용 조성물의 조제 >
표 7에 나타낸 양의 원료를 배합하고, 패치 제제용 약물을 포화 농도 이상으로 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 공경 0.45 ㎛의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)제의 일회용 필터를 통해 혼합물을 여과하여, 약물을 포화 농도로 함유하는 약물 경피 흡수 촉진용 조성물을 조제하였다. 약물로서, 염기성 화합물인 졸미트립탄을 이용하였다. 표에서, 숫자 단위는 중량부이다.
비교예 19∼22의 조성물에 대하여 상기 피부 투과성 시험을 행하였다. 결과를 표 8에 나타낸다.
Figure pat00007
표 7 중의 약어의 정식 명칭은 이하에 개시하는 바와 같다.
ZLM: 졸미트립탄, IPM: 이소프로필 미리스테이트, OA: 올레일 알콜
Figure pat00008
표 8에서, 비교예 19∼22의 결과를 비교하면, 이소프로필 미리스테이트(지방산 에스테르)만을 이용한 비교예 19 및 이소프로필 미리스테이트와 올레일 알콜을 조합하여 이용한 비교예 20에서는 약물 투과량이 매우 낮았고, 이소프로필 미리스테이트와 이소스테아르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 21은 비교예 19에 비하여 약물 투과성이 향상되었다. 이소프로필 미리스테이트, 올레일 알콜 및 이소스테아르산을 모두 조합하여 이용한 비교예 22에서는 이소프로필 미리스테이트만을 이용한 비교예 19에 비하여 약물 투과성이 향상되었으나, 올레일 알콜과 이소스테아르산의 조합에 의해서는 상승적인 약물 경피 흡수 촉진 효과를 관찰할 수 없었다. 따라서, 이것과 상기 실시예 1∼28의 결과로부터, 다가 알콜, 고급 알콜 및 유기산을 조합하지 않으면 고급 알콜과 유기산의 조합에 의해 상승적 약물 투과성 향상 효과가 달성될 수 없음이 명백해졌다.
실시예 29 및 비교예 23∼25
< 경피 흡수 촉진용 조성물의 조제 >
표 9에 나타낸 양의 원료를 배합하고, 패치 제제용 약물을 포화 농도 이상으로 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 공경 0.45 ㎛의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)제의 일회용 필터를 통해 혼합물을 여과하여, 약물을 포화 농도로 함유하는 약물 경피 흡수 촉진용 조성물을 조제하였다. 약물로서, 염기성 화합물인 프로프라놀롤(propranolol)을 이용하였다. 표에서, 숫자 단위는 중량부이다.
실시예 29 및 비교예 23∼25의 조성물에 대하여, 약물 경피 흡수 촉진 효과를 평가하기 위해, 상기 피부 투과성 시험을 행하였다. 리셉터액 중의 약물 농도를 이하의 조건하에 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
<HPLC 측정 조건 > (PRP)
칼럼: GL Sciences Inc사 제조 Inertsil ODS-3 (입자 크기 3 μm, 내경 3.0 mm × 길이 75 mm)
이동상: 인산 완충액(pH 2.5)/아세토니트릴 = 70/30
검출 파장: 292 nm
유속: 0.40 mL/min
칼럼 온도: 40℃
분석 시간: 5분
유지 시간: 3.2분
Figure pat00009
표 9 중의 약어의 정식 명칭은 이하에 개시하는 바와 같다.
PRP: 프로프라놀롤, PG: 프로필렌 글리콜, OA: 올레일 알콜
Figure pat00010
표 10에서, 실시예 29 및 비교예 23∼25를 비교하면, 프로필렌 글리콜과 이소스테아르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 25 및 프로필렌 글리콜과 올레일 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 24에서는 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 23에 비하여 약물 투과성이 향상되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 이소스테아르산을 모두 조합하여 이용한 비교예 29에서는 약물 투과성이 현저히 향상되었으며, 여기서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 상승적이었다. 이로부터, 다가 알콜, 고급 알콜 및 유기산을 조합하는 것이 염기성 약물의 피부 투과성을 현저히 향상시킬 수 있음이 명백해졌다.
실시예 30 및 비교예 26∼28
< 경피 흡수 촉진용 조성물의 조제 >
표 11에 나타낸 양의 원료를 배합하고, 패치 제제용 약물을 포화 농도 이상으로 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 공경 0.45 ㎛의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)제의 일회용 필터를 통해 혼합물을 여과하여, 약물을 포화 농도로 함유하는 약물 경피 흡수 촉진용 조성물을 조제하였다. 약물로서, 산성 약물인 인도메타신(indomethacin)을 이용하였다. 표에서, 숫자 단위는 중량부이다.
실시예 30 및 비교예 26∼28의 조성물에 대하여 상기 피부 투과성 시험을 행하였다. 리셉터액 중의 약물 농도를 이하의 조건하에 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 12에 나타낸다.
< HPLC 측정 조건 > (IND)
칼럼: GL Sciences Inc사 제조 Inertsil ODS-3 (입자 크기 3 μm, 내경 3.0 mm × 길이 75 mm)
이동상: 메탄올/1 g/L 인산 수용액 = 70/30
검출 파장: 254 nm
유속: 0.70 mL/min
칼럼 온도: 40℃
분석 시간: 5분
유지 시간: 3.4분
Figure pat00011
표 11 중의 약어의 정식 명칭은 이하에 개시하는 바와 같다.
IND: 인도메타신, PG: 프로필렌 글리콜, OA: 올레일 알콜
Figure pat00012
표 12에서, 실시예 30 및 비교예 26∼28을 비교하면, 프로필렌 글리콜(다가 알콜)만을 이용한 비교예 26 및 프로필렌 글리콜과 이소스테아르산(유기산)을 조합하여 이용한 비교예 28에서는 약물 투과량이 낮았다. 그러나, 프로필렌 글리콜과 올레일 알콜(고급 알콜)을 조합하여 이용한 비교예 27에서는 약물 투과성이 향상되었다. 또한, 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 이소스테아르산을 모두 조합하여 이용한 비교예 30에서 약물 경피 흡수 촉진 효과는 조합으로 인하여 상승적이었다. 이로부터, 다가 알콜, 고급 알콜 및 유기산의 조합에 의한 약물 경피 흡수 촉진 효과가 산성 약물에서도 상승적이라는 것이 명백해졌다.
< 패치 제제의 조제 >
(1) 아크릴계 폴리머 용액의 제조
불활성 가스 분위기 하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트(75부), N-비닐-2-피롤리돈(22부), 아크릴산(3부) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.2부)을 아세트산에틸에 첨가하고, 60℃에서 용액 중합을 실시하여 아크릴계 폴리머 용액(폴리머 고형분 함량: 28%)을 얻었다.
(2) 폴리이소부틸렌 폴리머 용액의 제조
폴리머 폴리이소부틸렌(점도 평균 분자량 4,000,000, Oppanol(R) B200, BASF사 제조, 고형분으로서 22.0부), 저분자량 폴리이소부틸렌(점도 평균 분자량 55,000, Oppanol(R) B12, BASF사 제조, 고형분 함량으로서 38.0부) 및 지환족 포화 탄화수소 수지(연화점 140℃, ARKON(R) P-140, Arakawa Chemical Industries, Ltd사 제조, 40.0부)를 톨루엔에 용해시켜 폴리이소부틸렌 폴리머 용액(폴리머 고형분 함량: 21%)을 얻었다.
(3) 패치 제제의 제조
100부의 상기 패치 제제용 조성물 중, 50부의 프로필렌 글리콜을 49.7부의 고형분 함량을 함유하는 아크릴계 폴리머 용액 및 0.3부의 가교제 또는 50부의 고형분 함량을 함유하는 폴리이소부틸렌 폴리머 용액으로 대체하여 점착제층 형성용 조성물(도공액)을 얻었다. 이것을 박리 라이너로서의 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(이하 PET라 함) 필름(두께 75 μm)의 한면에 건조후의 두께가 200 ㎛가 되도록 도포하고 건조하여 점착제층을 형성한다. 이 점착제층에 지지체로서의 PET 필름(두께 2 ㎛)-PET 부직포(직물 중량 12 g/m2) 적층체의 부직포면을 접합시키고, 아크릴계 폴리머를 이용하는 경우에는, 적층체를 70℃에서 48시간 에이징 처리(점착제층의 가교 처리) 하여 적층 시트를 얻는다. 적층 시트를 패치 제제의 형상으로 절단 가공 후, 산소 농도 3% 이하의 분위기에서 포장 용기에 포장하여 패치 제제를 얻는다. 본 발명의 패치 제제는 상기 패치 제제 형성용 조성물의 우수한 약물 경피 흡수 촉진 효과에 의하여 우수한 약물 경피 흡수성을 보인다.
본 발명의 조성물은 약물(특히 염기성 약물)의 경피 흡수성을 증가시킬 수 있기 때문에, 지금까지 경피 흡수성이 낮아 제제화가 곤란했던 약물(특히 염기성 약물)의 경피 흡수 제제가 본 발명의 조성물을 적용함으로써 제제화될 수 있다.
본 출원은 일본 특허 출원 2013-048450호에 기초하며 이 내용은 본 명세서에 전체가 포함되어 있다.

Claims (10)

  1. 탄소수 3∼8의 다가 알콜, 탄소수 2∼20의 유기산 및 탄소수 12∼20의 고급 알콜을 포함하는 약물의 경피 흡수 촉진용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 염기성 약물의 경피 흡수 촉진을 위한 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 탄소수 12∼20의 고급 알콜이, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 헥실데칸올, 올레일 알콜 및 옥틸도데칸올로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소수 2∼20의 유기산이 탄소수 2∼8의 유기산인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 탄소수 12∼20의 고급 알콜이 탄소수 12∼18의 고급 알콜인 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소수 2∼20의 유기산이 탄소수 12∼20의 유기산인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 탄소수 12∼20의 고급 알콜이 탄소수 14∼20의 고급 알콜인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 패치 제제용인 것인 조성물.
  9. 지지체 및 상기 지지체의 한면에 상기 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조성물 및 약물을 포함하는 약물 함유 점착제층 또는 약물 저장층을 포함하는 패치 제제.
  10. 제9항에 있어서, 약물이 염기성 약물인 패치 제제.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190016521A (ko) 2019-01-29 2019-02-18 이태자 컨베이어 장치의 벨트 이탈과 벨트 표면에 부착된 분진을 제거할 수 있는 이탈 방지 및 집진장치

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10149507B2 (en) * 2014-11-10 2018-12-11 Jennifer J. Fagan Distressed fabric patch and method
US10736368B2 (en) 2015-06-18 2020-08-11 Jennifer J. Fagan Distressed fabric patch and method
GB2562270B (en) 2017-05-10 2020-07-01 Hyphens Pharma Pte Ltd Skin barrier composition
EP3520783A1 (en) * 2018-01-30 2019-08-07 Nitto Denko Corporation Transdermal absorption preparation
WO2020008695A1 (ja) 2018-07-02 2020-01-09 日東電工株式会社 構造体
CN120531889A (zh) * 2024-02-26 2025-08-26 南京毓浠医药技术有限公司 一种提高药物稳定性和药效的复合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001064205A (ja) * 1999-06-25 2001-03-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 製剤組成物

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01308225A (ja) * 1988-06-03 1989-12-12 Nissan Chem Ind Ltd 外用医薬組成物
CA2002299A1 (en) * 1988-11-10 1990-05-10 Eugene G. Drust Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts
JPH02152921A (ja) * 1988-12-01 1990-06-12 Nissan Chem Ind Ltd 経皮吸収外用製剤
JPH05946A (ja) * 1991-06-27 1993-01-08 Nichiban Co Ltd ケトチフエン含有経皮吸収製剤
JP3908795B2 (ja) * 1994-11-29 2007-04-25 久光製薬株式会社 ケトチフェン含有経皮投与製剤
US6635674B1 (en) * 1998-11-06 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutical preparations for external use containing non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agents
JP2000143540A (ja) * 1998-11-06 2000-05-23 Bristol Myers Squibb Co 非ステロイド系消炎鎮痛薬含有外用剤
AU2940100A (en) * 1999-03-11 2000-09-28 Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions for promoting percutaneous absorption
JP4643018B2 (ja) * 1999-04-13 2011-03-02 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
AU3104301A (en) * 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
JP4659943B2 (ja) * 2000-02-25 2011-03-30 帝三製薬株式会社 塩酸ブプレノルフィン含有貼付剤
JP4295467B2 (ja) * 2002-04-12 2009-07-15 日東電工株式会社 貼付剤およびその製造方法
CA2487882A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 University Of Mississippi Transmucosal delivery of cannabinoids
EP1844773A4 (en) * 2005-02-03 2010-04-28 Kyorin Seiyaku Kk PREPARATION WITH PERCUTANEOUS ABSORPTION
EP1962837A4 (en) * 2005-12-20 2011-12-14 Teikoku Pharma Usa Inc METHODS OF PERCUTANEOUS DELIVERY OF INDOLIC SEROTONIN RECEPTOR AGONIST AND PERCUTANEOUS COMPOSITIONS FOR USE THEREIN
CN100361652C (zh) * 2006-04-07 2008-01-16 华中科技大学 一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂及其制备方法
BRPI0621655A2 (pt) * 2006-05-08 2011-12-20 Teikoku Seiyaku Kk preparação para a absorção percutánea de uma droga antidemência básica
US8456515B2 (en) 2006-07-25 2013-06-04 Qualcomm Incorporated Stereo image and video directional mapping of offset
US8636982B2 (en) * 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8927537B2 (en) * 2007-12-21 2015-01-06 Nuvo Research Inc. Patches, formulations, and associated methods for transdermal delivery of alprazolam and other drugs
TW201021856A (en) * 2008-12-01 2010-06-16 Genovate Biotechnology Co Ltd Antiemetic patch
WO2010073326A1 (ja) * 2008-12-24 2010-07-01 ニチバン株式会社 経皮吸収型製剤
JP5412323B2 (ja) * 2010-02-26 2014-02-12 日東電工株式会社 貼付製剤
JP5631854B2 (ja) * 2010-12-13 2014-11-26 久光製薬株式会社 医薬組成物および貼付剤
WO2012105625A1 (ja) * 2011-02-02 2012-08-09 大日本住友製薬株式会社 経皮吸収促進剤及びそれを含有する経皮吸収型製剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001064205A (ja) * 1999-06-25 2001-03-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 製剤組成物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190016521A (ko) 2019-01-29 2019-02-18 이태자 컨베이어 장치의 벨트 이탈과 벨트 표면에 부착된 분진을 제거할 수 있는 이탈 방지 및 집진장치

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