DE69200889T2

DE69200889T2 - Verfahren zur Herstellung von 1-[3'-(chloro)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-Benzodiazepin hoher Reinheit.

Info

Publication number: DE69200889T2
Application number: DE69200889T
Authority: DE
Inventors: Tibor Dr Balogh; Nee Igloi Maria Dr Bidlo; Peter Botka; Rozsa Dr Gyenge; Tamas Dr Hamori; Gyula Dr Horvath; Csilla Kiss; Jeno Dr Koeroesi; Imre Moravcsik; Ernoe Dr Orban; Antal Dr Simay; Gyoergy Somogyi; Nee Dievald Emilia Dr Uskert
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1991-05-03
Filing date: 1992-05-04
Publication date: 1995-05-18
Anticipated expiration: 2012-05-05
Also published as: JPH0656800A; KR920021519A; EP0512419A1; GB2255338B; CN1067652A; YU44992A; ATE115571T1; EP0512419B1; HUT61005A; GB2255338A; US5288863A; HU911482D0; GB9209433D0; RU2065852C1; HU208429B; DE69200889D1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-[3'-(Chlor)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel
in hoher Reinheit und in einer Für pharmazeutische Zwecke geeigneten Qualität.
Bei der vorliegenden Patentanmeldung gilt 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin als von hoher Qualität, wenn gemäß Untersuchungen mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie der Gehalt an gesamten Verunreinigungen 0,3 Gew.-% nicht übersteigt.
5H-2,3-Benzodiazepinderivate besitzen im allgemeinen wertvolle Wirkungen auf das Zentralnervensystem, wie antiaggressive, antidepressive und narkotische Wirkungen. Gemäß vorklinischen und klinischen Versuchen gilt eines von ihnen, das 1-[3'- (Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-Derivat, als ein Kandidat für Arzneimittel (Ungarische Patentschriften Nr. 179 018 und 191 702).
Im Fachbereich sind mehrere Verfahren zur Herstellung von 5H-2,3-Benzodiazepinen bekannt. Unter ihnen scheint das durch die FR-A-2 566 774 (= Ungarische Patentschrift Nr. 191 702) offenbarte Verfahren das vorteilhafteste zu sein, betrachtet man entweder die hohe Ausbeute oder die Durchführbarkeit im industriellen Maßstab. Gemäß diesem Verfahren wird 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin der Formel I hergestellt durch Umsetzung von 2-(Acetonyl)-3'- (chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon der Formel
mit 3 bis 7 Mol Hydrazinhydrat, berechnet auf 1 Mol 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di- (methoxy)-benzophenon der Formel II, bei einer Temperatur von -20ºC bis +110ºC. Die Reaktionsdauer hängt von der Temperatur ab und variiert von 1 bis 168 Stunde(n). Die Ausbeute an dem aus der Reaktionsmischung isolierten Rohprodukt beträgt 80 bis 85 % und der Ausbeutefaktor bei der Umkristallisation des Rohprodukts aus Isopropanol ist ungefahr 90%.
Gemäß eigenen Untersuchungen enthält das so erhaltene 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4- [methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I 3 charakteristische Verunreinigungen. Halbquantitative dünnschichtchromatographische Untersuchungen [Absorbens: Silicagel HF&sub2;&sub5;&sub4;, Eluent: eine 2 : 8-Mischung (bezüglich des Volumens) von Benzol und Ethylacetat, Detektion im UV-Licht] zeigen, daß die Gesamtmenge davon ungefähr 1 Gew. - % ist. Die verunreinigenden Verbindungen wurden mittels präparativer Dünnschichtchromatographie abgetrennt und durch spektroskopische Methoden (IR, NMR, MS) identifiziert.
Die Verunreinigungen erwiesen sich als die folgenden Verbindungen:
a) 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel
Schmelzpunkt: 181 bis 184ºC (aus Isopropanol);
b) 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-8-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel
Schmelzpunkt 128 bis 129ºC (aus Isopropanol);
c) 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-3-[methyl]-6,7-di-[methoxy]-isochinol in der Formel
Schmelzpunkt: 163 bis 165 ºC (aus absolutem Ethanol).
Untersuchungen mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie zeigten, daß das urnkristall isierte 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I im allgemeinen jeweils 0,1 bis 0,3 Gew.-% von 1-[3'-(Chlor)- phenyl]-4-[methyl]-8-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel IV und 1-[3'- (Chlor)-phenyl]-3-[methyl]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin der Formel V enthielt. Das 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel III kann im allgemeinen in einer Menge von 0,5 bis 1 Gew.- % in dem Rohprodukt, erhalten gemäß dem in der FR-A-2 566 774 beschriebenen Verfahren, nachgewiesen werden, in gewissen Fällen aber - sogar wenn die gleichen Startsubstanzen verwendet werden und offensichtlich die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet werden - kann die Menge davon überraschenderweise bis zu 2 bis 3 Gew.-% sein.
Das Rohprodukt, daß eine so hohe Menge an Verunreinigungen enthält, kann nicht durch die übliche Umkristallisation gereinigt werden. In eigenen Versuchen wurden eine große Anzahl von Lösungsmitteln und Lösungsmittelmischungen [wie Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Essigsäureester, aliphatische Ketone, Tetrahydrofuran, Benzol, Mischungen davon und Mischungen dieser Lösungsmittel, gebildet mit Dimethylformamid, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Wasser und Essigsäure] ausprobiert. Gemäß diesen Versuchen trennt sich die 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5- [hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin-Verunreinigung der Formel III praktisch zusammen mit dem 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H- 2,3-benzodiazepin der Formel I ab.
Wenn das Produkt, das 2 Gew.-% von 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel III enthält, durch fraktionierte Kristallisation und Umkristallisation aus einem 30fachen Volumen von Ethylacetat, bezüglich des Gewichts des Produkts, gereinigt wird, werden eine erste Fraktion mit 52,4% Ausbeute, enthaltend 3 Gew.-% von 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5- [hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel III und eine zweite Fraktion mit 40,6% Ausbeute, enthaltend 0,6 Gew.-% von 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4- [methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel III, erhalten. Um den Gehalt an 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin zumindest unter 0,5 Gew.- % zu verringern, wird die Fraktion 2 noch einmal einer fraktionierten Kristallisation unterzogen. Dieser Schritt jedoch hat einen unannehmbar hohen Verlust an Substanz zur Folge.
Das der Erfindung zugrundeliegende Problem ist es somit, ein einfaches und wirksameres Verfahren zur Herstellung und/oder Reinigung von 1-[3'-(Chlor)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin zu schaffen, um dieses in hoher Reinheit und einer Für pharmazeutische Zwecke geeigneten Qualität zu liefern.
Das obige Problem wurde überraschenderweise durch die Erfindung gelöst.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch Verwendung spezieller Bedingungen in dem von 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon der Formel II und Hydrazinhydrat ausgehenden Verfahren die Bildung von Verunreinigungen der Formeln III bis V während des Verfahrens ausgeschaltet oder beträchtlich vermindert werden kann.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß praktisch kein 1-[3'- (Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel III in der Reaktion gebildet wird, wenn die Reaktion des 2-(Acetonyl)-3'- (chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon der Formel II mit dem Hydrazinhydrat in Abwesenheit von Luftsauerstoff durchgeführt wird. Es war überhaupt nicht vorherzusehen, daß während Hydrazinhydrat, das in großem Überschuß in der Reaktionsmischung vorhanden ist, die Oxidationsnebenreaktionen, die zur Bildung von 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel III führen, nicht verhindern kann - obwohl es ein starkes Reduktionsmittel ist - die Bildung dieser Verbindung in Abwesenheit von Luftsauerstoff vollständig verhindert werden kann. Außerdem wurde gefunden, daß durch Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen - wie Temperatur oder Lösungsmittel - die Bildung der weiteren verunreinigenden Verbindungen der Formeln IV und V auch verhindert werden kann.
Somit wird gemäß einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitgestellt zur Herstellung von 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin der Formel
wobei der Gehalt an gesamten Verunreinigungen desselben 0,3 Gew.-% nicht übersteigt, nach Untersuchungen mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie, indem 1 Mol 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon der Formel mit 3 bis 7 Mol Hydrazinhydrat in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung von organischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 15ºC bis 85ºC umgesetzt und anschließend das Rohprodukt aus einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umkristallisiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon mit dem Hydrazinhydrat in Abwesenheit von Luftsauerstoff durchgeführt wird.
Gegebenenfalls wird die obige Umsetzung in Gegenwart von Wasser durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon der Formel II kann, wie in der Ungarischen Patentschrift Nr. 194 529 beschrieben, hergestellt werden.
Als Lösungsmittel werden vorzugsweise 1 oder mehrere einwertige oder mehrwertige aliphatische Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1 oder mehrere chlorierte Kohlenwasserstoffe, peroxidfreies Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Mischungen davon oder - im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln - eine Mischung dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet.
Es ist besser, aber nicht notwendig, das Lösungsmittel durch einfaches Sieden vor seiner Verwendung von Sauerstoff zu befreien. Das Reaktionsgefäß kann durch bekannte Methoden, z. B. durch Evakuieren oder Spülen des Luftraumes der Gerätschaften mit einem Inertgas, von Sauerstoff befreit werden. Zu diesem Zweck wird vorzugsweise Stickstoff und/oder ein Edelgas verwendet. Somit wird es bevorzugt, die Umsetzung unter einer Atmosphäre von Stickstoff und/oder einem Edelgas durchzuführen.
Vorzugsweise werden als Alkohole zur Umkristallisation des rohen 1-[3'-(Chlor)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin-Produkts solche mit 2 und/oder 3 Kohlenstoffatomen, besonders Ethanol und/oder Isopropanol, verwendet. Die bevorzugten Mengen von diesen sind 10 bis 12, insbesondere 12, Volumenanteile, berechnet auf das Gewicht des rohen 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepins.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird dieses Verfahren wie folgt durchgeführt. Das 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon der Formel II wird in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls Wasser enthaltend, suspendiert, das Gefäß wird mit Stickstoff oder Argon von Sauerstoff befreit, und 98 bis 100 Gew.-% Hydrazinhydrat werden unter Rühren zu der Suspension gegeben. Dann wird die Inertgasatmosphäre aufrechterhalten und die Mischung bei einer Temperatur von 25ºC bis 70ºC umgesetzt. Die Reaktionszeit - betrachtet man die äußersten Temperaturwerte - reicht von ungefähr 78 bis beziehungsweise 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wird dann gegebenenfalls mit destilliertem Wasser verdünnt und der Überschuß an Hydrazinhydrat mit Essigsäure neutralisiert. Das kristalline Produkt, das sich beim Abkühlen absetzt, wird filtriert, mit einem wäßrigen Alkohol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt beläuft sich auf 85 bis 90%. Das Rohprodukt aus 10 bis 12 Volumenanteilen Ethanol oder Isopropanol, bezogen auf das Gewicht des ersteren, umkristallisiert. Die Lösung wird gegebenenfalls mit künstlicher Kohle behandelt.
Gemäß der Erfindung ist es auch möglich, das aufgrund von Fehlern in der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung eines hochreinen Produkts, ausgehend vom 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon der Formel II, und/oder aufgrund von zufälligen Verunreinigungen der Ausgangsverbindung 2-(Acetonyl)-3'- (chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon der Formel II verunreinigte 1-[3'-(Chlor)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I wirksam zu reinigen. In dieser Hinsicht beruht die Erfindung auf der überraschenden Erkenntnis, daß die Hydroxygruppe von 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7, 8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel III - obwohl sie nicht an einem aromatischen Ring gebunden ist - unter bestimmten Bedingungen einen phenolischen Charakter aufweist. Im Fall des Verfahrens gemäß der Erfindung bedeutet dies, daß wenn das mit 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepin der Formel III verunreinigte 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I in einem Lösungsmittel gelöst und mit einem Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat oder Alkalialkoholat behandelt wird oder die Auflösung dieser zwei Gruppen von Verbindungen in der umgekehrten Reihenfolge oder gleichzeitig vorgenommen wird und dann das 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I aus der Lösung kristallisiert wird, sich die letztere Verbindung in hoher Reinheit und Ausbeute abtrennt, während das Alkali-Derivat des 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepins der Formel III aufgrund seiner besseren Löslichkeit gelöst bleibt. Die Umkristallisation in diesem Verfahren ist ein wirksames Verfahren zur Reinigung des gewünschten, auch zusätzlich mit 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-3-[methyl]- 6,7-di-[methoxy]-isochinolin der Formel V verunreinigten 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4- [methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I.
Somit wird gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitgestellt zur Herstellung von gereinigtem 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4- [methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I von solchen enthaltenen Verunreinigungen der Formel
und gegebenenfalls der Formel
gegebenenfalls hergestellt gemäß dem erstgenannten Verfahren gemäß der Erfindung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß zuerst das verunreinigte 1-[3'-(Chlor)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I mit einem Lösungsmittel und einem Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat oder Alkalialkoholat behandelt wird, wobei das Lösungsmittel ein solches ist, in dem mindestens eine Lösung von 0,005 Mol/l der Alkaliverbindungen hergestellt werden kann und anschließend die Verbindung 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H- 2,3-benzodiazepin der Formel I aus der erhaltenen Lösung auskristallisiert wird.
Mit anderen Worten, werden erst das verunreinigte 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I und/oder ein Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat oder Alkalialkoholat in einem Lösungsmittel gelöst, und in dem Fall, daß sie nicht gleichzeitig gelöst wurden, werden beide, auch das nicht zuerst gelöste, im Lösungsmittel gelöst, und anschließend wird die Verbindung 1-[3'-(Chlor)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I aus der Lösung auskristallisiert. Die bevorzugte Variante ist es, zuerst die Alkaliverbindung und dann nach und nach das 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H- 2,3-benzodiazepin der Formel I zu lösen.
Gegebenenfalls wird das erhaltene, kristallisierte 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I aus einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umkristallisiert. Jedes Lösungsmittel oder jede Lösungsmittelmischung, die zur Umkristallisation des 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4- [methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I geeignet und inert gegen das verwendete Alkalihydroxyd, -carbonat oder -alkoholat ist, kann zur Umsetzung verwendet werden, vorausgesetzt daß mindestens eine 0,005-Mol/l- Lösung aus der Alkaliverbindung in dem besagten Lösungsmittel hergestellt werden kann. Es ist zu bevorzugen, geradkettige oder verzweigte ein- oder mehrwertige Alkohole mit 1 bis 5, besonders 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder Mischungen davon zu verwenden, am meisten sind Isopropanol und/oder tert.-Butanol als Lösungsmittel zu bevorzugen. Es ist nicht erforderlich, daß die Lösungsmittel wasserfrei sind, aber bei zunehmendem Wassergehalt nimmt die Wirksamkeit des Reinigungsverfahrens ab. (Sogar wenn zur Umkristallisation ein Lösungsmittels, das 10 Gew.-% Wasser enthält, verwendet wird, kann eine merkliche Verbesserung der Qualität erreicht werden.
Vorzugsweise werden von 10 bis 20 Volumenteile der aliphatischen Alkohole, bezogen auf das Gewicht von 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H- 2,3-benzodiazepin der Formel I, verwendet, besonders bevorzugt werden im Fall von solchen mit 3 Kohlenstoffatomen 10 bis 14 Volumenteile, vor allem 12 Volumenteile, und im Fall von solchen mit 4 Kohlenstoffatomen 16 bis 20 Volumenteile, vor allem 18 Volumenteile.
Vorzugsweise wird die Behandlung mit dem Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat oder Alkalialkoholat beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Vorteilhafterweise können als Alkalihydroxyde und -carbonate die am leichtesten verfügbaren Natrium- oder Kaliumverbindungen verwendet werden. Vorzugsweise werden als Alkalialkoholate Natrium- oder Kaliumalkoholate, hergestellt aus geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, angewendet. Sie können entweder aus dem Handel erhalten werden oder in situ aus einem Alkohol und einem Alkalimetall hergestellt werden. Die obere Grenze der Menge der für die Umsetzung verwendeten Alkaliverbindungen ist durch die Löslichkeit davon in dem Lösungsmittel beschränkt aber geeigneterweise müssen mindestens 1 Mol der Alkaliverbindung für 1 Mol der 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin-Verunreinigung der Formel III verwendet werden. (Verwendung von mehr als 35 Mol Alkaliverbindung bringt keine Vorteile mit sich.)
Vorzugsweise werden als aliphatische Alkohole zur Umkristallisation solche mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, besonders Ethanol und/oder Isopropanol, verwendet. Die bevorzugten Mengen sind 10 bis 14, besonders 12, Volumenanteile, berechnet auf das 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin-Produkt der Formel I.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Reinigungsverfahrens wird wie folgt gearbeitet. 5 bis 30 Mol eines Alkalihydroxids, Alkalicarbonats oder Alkalialkoholats bezogen auf 1 Mol 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin werden zu einem 12fachen Volumen Isopropanol oder einem 18fachen Volumen von tert.-Butanol, bezogen auf das Gewicht des 1-[3'-(Chlor)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepins der Formel I, das 1 bis 3 Gew.-% 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepin der Formel III enthält, zugegeben, die so erhaltene Lösung wird zum Sieden erhitzt und das zu reinigende rohe 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I darin gelöst. Aus der so erhaltenen Lösung wird das 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepin der Formel I durch Abkühlen kristallisiert, das Produkt gefiltert, der Reihe nach mit Isopropanol oder tert.-Butanol und destillierten Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Somit ist der Gehalt an Verunreinigung um ungefähr eine Größenordnung gesenkt, und die Ausbeute des Verfahrens beläuft sich auf 88 bis 95 %. Für pharmazeutische Zwecke wird das Produkt vorzugsweise noch einmal aus einem 12fachen Volumen Isopropanol, oder mehr zu bevorzugen Ethanol, umkristallisiert. Diese Umkristallisation kann mit einer Ausbeute von 94 bis 97% durchgeführt werden. Gemäß HPLC-Untersuchungen enthält das so erhaltene Produkt nicht mehr als 0,3% an Verunreinigungen, im allgemeinen 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4- [methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel III und 1- [3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-8-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel IV.
Die Erfindung ermöglicht die Herstellung von 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin, das nicht mehr als 0,3% an Verunreinigungen enthält. Dieses Ergebnis wird durch eine einfache Maßnahme, daß heißt indem man die Umsetzung in Abwesenheit von Luftsauerstoff durchführt, erreicht. Die Maßnahme verursacht im Vergleich mit den bekannten Verfahren keine Ausbeuteverluste, während sie zu einer bemerkenswerten Verbesserung der Qualität des Produkts führt und sogar die Stabilisierung der Ausbeute auf einem hohem Stand ermöglicht. Das Reinigungsverfahren gemäß der Erfindung stellt ein einfaches und wirkungsvolles Verfahren zur Reinigung von aus irgendeinem Grund verunreinigtem 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin dar, das insbesondere 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepin der Formel III enthält.
Das Durchführen der Erfindung ist auch in industriellem Maßstab wirtschaftlich machbar, und das dadurch hergestellte oder gereinigte Produkt ist beruhend auf seinem Reinheitsgrad von 99,7 bis 100,0% für die pharmazeutische Verwendung geeignet.
Das so erhaltene Produkt kann direkt in pharmazeutische Zusammensetzungen verwandelt werden, vorzugsweise nach einer Mikronisierung, was Für eine mittlere Teilchengröße unter 25 um sorgt.
Die Erfindung wird weiterhin durch folgende Beispiele erläutert.

Beispiel 1

1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin

20,0 g (0,060 Mol) 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon (II) werden zu 70 ml Isopropanol gegeben, und Luft wird mit einem Stickstoffstrom aus dem Kolben verdrängt. Dann werden 18,0 ml (0,367 Mol) Hydrazinhydrat von 98 bis 100 Gew.-% innerhalb von 1 bis 2 Minuten unter langsamem Rühren zugegeben, und während im Gefaß eine Stickstoff-Atmosphäre aufrechterhalten wird, wird die Reaktionsmischung 78 Stunden lang bei 28 bis 32ºC gerührt. Es wird auf 20ºC gekühlt, mit 70 ml destilliertem Wasser verdünnt, und dann werden 17,1 ml Eisessig zugegeben. Innerhalb von 1 bis 2 Minuten setzt sich ein kristallines Produkt aus der orange-roten Lösung ab. Die kristalline Suspension wird 4 Stunden lang bei 0 bis 5ºC gerührt, gefiltert, mit einer 1:1-Mischungen (bezüglich des Volumens) aus Isopropanol und Wasser gewaschen und bei 40ºC getrocknet. Auf diese Weise werden 17,85 g Rohprodukt erhalten; Schmp.: 168,5 bis 170ºC. Das Rohprodukt wird in 214 ml kochendem Isopropanol gelöst, die Lösung wird mit künstlicher Kohle behandelt und unter Rühren auf 0 bis 5ºC gekühlt. Das abgesetzte Produkt wird abfiltriert, mit Isopropanol von 0 bis 5ºC gewaschen und bei 40ºC getrocknet. Auf diese Weise werden 16,1 g der gewünschten Verbindung (80,2 Gew.-% bezüglich des 2- (Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenons der Formel II) in Form weißer Kristalle gewonnen, die gemäß HPLC-Untersuchungen keinen meßbaren Anteil an Verunreinigung enthalten. Das Produkt ist Für pharmazeutische Zwecke, entweder in dieser Form oder -wenn erwünscht- nach einer Mikronisierung, was zu einer mittleren Teilchengröße von unter 25 um Führt, geeignet; Schmp.: 168 bis 169ºC.

Beispiel 2

1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin

20,0 g (0,060 Mol) 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon (II) werden portionsweise zu 100 ml einer 9:1-Mischung (bezüglich des Volumens) aus Methanol und Wasser gegeben, und Luft wird mit einem Stickstoffstrom aus dem Kolben verdrängt. Dann werden 17,6 ml (0,363 Mol) Hydrazinhydrat von 98 bis 100 Gew.-% unter langsamen Rühren innerhalb von 1 bis 2 Minuten zugegeben, und während eine Argonatmosphäre in dem Gefäß aufrechterhalten wird, wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt (68ºC). Sie wird auf 20ºC gekühlt, und 16,5 ml Eisessig werden zugegeben. Die so erhaltene kristalline Suspension wird mit 80 ml destilliertem Wasser verdünnt und 4 Stunden lang bei 0 bis 5ºC gerührt. Das abgesetzte Produkt wird abfiltriert, mit einer 1:1-Mischung (bezüglich des Volumens) aus Methanol und destilliertem Wasser gewaschen und bei 40ºC getrocknet. Auf diese Art werden 18,0 g Rohprodukt erhalten; Schmp.: 166 bis 169ºC. Das Rohprodukt wird in 216 ml siedendem, absolutem Ethanol gelöst, die Lösung wird mit künstlicher Kohle behandelt, mit Ethanol von 0 bis 5ºC gewaschen und bei 40ºC getrocknet. Auf diese Weise werden 15,4 g (78,1 Gew.-%, bezogen auf das 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon der Formel II) der erwünschten Verbindung erhalten, die -gemäß HPLC-Untersuchungen- keine Verunreinigung mehr enthält; Schmp.: 168 bis 169ºC.

Beispiel 3

1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin

Man geht wie in Beispiel 2 beschrieben vor, außer daß das Rohprodukt aus 216 ml Isopropanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise werden 16,43 g (83,1 Gew.-% bezogen auf das 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon der Formel II) 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin erhalten. Gemäß HPLC Untersuchungen enthält das Produkt 0,12 Gew.-% 1-[3'-(Chlor)- phenyl]-4-[methyl]-8-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel IV; Schmp.: 168 bis 170ºC.

Beispiel 4

1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin aus verunreinigtem Produkt durch Reinigung

50,0 g (0,15 Mol) 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin (I), das gemäß HPLC-Untersuchungen 1,4 Gew.-% 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4- [methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin-Verunreinigung der Formel III enthält, werden in 600 ml Isopropanol, das Kaliumhydroxyd in einer Menge von 0,39 g/100 ml enthält, gelöst. Wenn das Lösen beendet ist, wird die Mischung auf 0 bis 5ºC gekühlt und bei der gleichen Temperatur 4 Stunden lang zum Kristallisieren stehengelassen. Die abgesetzten Kristalle werden abfiltriert, bis zum Neutralen mit Isopropanol von 0 bis 5ºC und destilliertem Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz bei 40ºC getrocknet. Auf diese Weise werden 47,6 g der erwünschten Verbindung erhalten, die aus einer 12fachen Volumenmenge Isopropanol umkristallisiert wird; Ausbeute: 46,2 g (92,4 Gew.-%). Gemäß HPLC-Untersuchungen enthält das Produkt 0,20 Gew.-% 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5- [hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin-Verunreinigung der Formel III; Schmp.: 168 bis 169ºC.

Beispiel 5

0,15 g (1,3 mmol) Kalium-tert.-butylat werden zu 90 ml tert.-Butanol gegeben, und 5,0 g (15 mmol) 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I, das -gemäß HPLC Untersuchungen- 1,5 Gew.-% (0,22 mmol) 1-[3-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin-Verunreinigung der Formel III enthält, werden in der Mischung bei dem Siedepunkt davon gelöst. Dann wird sie auf 25 bis 27ºC abgekühlt und bei der gleichen Temperatur 4 Stunden lang zum Kristallisieren stehengelassen. Die abgesetzten Kristalle werden abfiltriert, bis zum Neutralen mit tert.-Butanol von 25 bis 27ºC und destilliertem Wasser gewaschen und dann bis zur Gewichtskonstanz bei 40ºC getrocknet. Auf diese Weise werden 4,4 g eines weißen kristallinen Produkts erhalten, das aus einer 12fachen Volumenmenge Ethanol, bezogen auf das Gewicht des Produkts, umkristallisiert wird, was 4,2 g (84,0 Gew.- %) der erwünschten Verbindung ergibt, die -gemäß HPLC-Untersuchungen- 0,12 Gew.-% 1-[3'-(Chlor)- phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin-Verunreinigung der Formel III enthält; Schmp.: 167 bis 167,5ºC.

Beispiel 6

0,5 g (5,0 mmol) Natriumethylat werden in 70 ml Isopropanol gelöst, dann werden darin unter Sieden 5,0 g (15 mmol) 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I, das -gemäß HPLC-Untersuchungen- 1,5 Gew.-% 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepin-Verunreinigung der Formel III enthält, gelöst. Nach Vervollständigung des Lösens wird die Reaktionsmischung auf 0 bis 5ºC gekühlt und bei der gleichen Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Die abgesetzten Kristalle werden abfiltriert, bis zum Neutralen mit Isopropanol von 0 bis 5ºC und mit destilliertem Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz bei 40ºC getrocknet. Auf diese Weise werden 4,6 g eines weißen kristallinen Produkts erhalten, das aus einer 12fachen Volumenmenge Isopropanol, bezogen auf das Gewicht des Produkts, umkristallisiert wird, was 4,3 g (86,0 Gew.-%) der erwünschten Verbindung ergibt, die -gemäß HPLC Untersuchungen- 0,22 Gew.-% 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin-Verunreinigung der Formel III entält; Schmp.: 167,5 bis 168,5ºC.
Untersuchung der möglichen Verunreinigungen von 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4- [methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin, durchgeführt an den Produkten der Beispiele 1 bis 6
Die möglichen Verunreinigungen der Verbindung der Formel 1 werden mittels HPLC unter Verwendung einer Nucleosil -C&sub1;&sub8;-10um-Säule (4 x 250 mm) und einer mobilen Phase einer 60:40-Mischung (bezüglich des Volumens) aus Acetonitril und einem 0,1 M Acetatpuffer (pH = 4) getrennt. Die Detektion wird bei 230 nm unter Verwendung eines UV-Detektors durchgeführt. Die Chromatogramme werden mittels eines Integrierschreibers aufgezeichnet.
In der folgenden Tabelle sind die relativen Retentionszeiten und relativen Signalintensitäten der möglichen Verunreinigungen der Verbindung der Formel I gezeigt, gemessen bei 230 nm und bezogen auf das Signal des Hauptprodukts (I). Tabelle Verbindung Relative Retentionszeit Relative Signalintensität 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-5-[hydroxy]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin (III) 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon (II) 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-8-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin (IV) 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-3-[methyl]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin (V)

Claims

1. Verfahren für die Herstellung von 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel

wobei der Gesamtgehalt an Verunreinigungen desselben 0,3 Gew.-% nicht übersteigt, nach Untersuchungen mittels Hochdruckflüssigchromatographie, indem 1 Mol 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di-(methoxy)-benzophenon der Formel

mit 3 bis 7 Mol Hydrazinhydrat in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung von organischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 15ºC bis 85ºC umgesetzt und anschließend das Rohprodukt aus einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umkristallisiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von 2-(Acetonyl)-3'-(chlor)-4,5-di- (methoxy)-benzophenon mit dem Hydrazinhydrat in Abwesenheit von Luftsauerstoff durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Durchführung in Gegenwart von Wasser.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Verwendung als Lösungsmittel von 1 oder mehreren einwertigen oder mehrwertigen aliphatischen Alkoholen mit 1 bis S Kohlenstoffatomen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1 oder mehreren chlorierten Kohlenwasserstoffen, peroxidfreiem Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Mischungen davon oder - im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln - einer Mischung dieser Lösungsmittel mit Wasser.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet durch die Durch-Fülrrung der Reaktion unter einer Atmosphäre von Stickstoff und/oder eines Edelgases.

5. Verfahren zur Herstellung von gereinigtem 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I, gereinigt von der enthaltenden Verunreinigung der Formel

und gegebenenfalls der Formel

gegebenenfalls hergestellt gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst das verunreinigte 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I mit einem Lösungsmittel und einem Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder einem Alkalialkoholat behandelt wird, wobei das Lösungsmittel ein solches ist, in dem mindestens eine Lösung von 0,005 Mol/l der Alkaliverbindungen hergestellt werden kann und anschließend die Verb indung 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I aus der erhaltenen Lösung auskristallisiert wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene kristal lisierte 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I aus einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umkristallisiert wird.

7. Verfahren nach Anspruch S oder 6, gekennzeichnet durch die Yerwendung als Lösungsmittel eines geradkettigen oder verzweigtkettigen einwertigen oder mehrwertigen aliphatischen Alkohols mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Mischungen davon.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 7, gekennzeichnet durch die Durchführung der Behandlung mit dem Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder Alkalialkoholat beim Siedepunkt des Lösungsmittels.