KR830001902B1 - 폐니실란산유도체의 제조방법 - Google Patents

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폐니실란산유도체의 제조방법

첨부도면은 VD-1825, HCI의 투여시 메실리남 및 β-락타마제 억제제의 농도가 동시에 상승함을 보여주는 그라프이다.

본 발명은 제약적으로 허용되는 비독성 산류의 염을 포함하는 신규의 β-락탐 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 인간 및 가축병 치료에 유용한 항생물질이며 다음 일반식(1)로 표시된다.

일반적으로, "저급알킬"은 C₁-C₆직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내며, 아릴은 모노사이클 또는 비사이클, 카보사이클기를 나타내며, 아실아미노는 공지된 페니실린의 측쇄에 존재하는 기를 나타낸다.

특히 흥미있는 것은 R₁이 피페리딜-1, 헥사하이드로-1H-아제핀-1-일, 헥사하이드로-1(2H)-아조신-1-일, 옥타하이드로-1H-아조닌-1-일, 2-메틸-헥사이하이드로-1H-아제핀-1-일, 3-메틸-헥사이드로-1H-아제핀-1-일, 4-메틸-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일, 2,6-디메틸피페리딜-1, 시스-3-아자비사이클로[3. 3. 0] 옥틸-3, 또는 시스-8-아자비사이클로 [4. 3. 0]-노닐-8을 나타내며, R₂가 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 또는 벤질을 나타내는 화합물이다.

R₁및 에스테르부분(별표로 표시한)에 하나이상의 키랄중심(chiral center)이 존재하면 일반식(1)의 화합물의 디스아테레오머 형태가 여러개 생길 수 있다. 본 발명은 일반식(1)의 화합물 및 이의 혼합물의 모든 가능한 디아스테레오머 형태의 제조를 포함한다.

상술한 바와같이, 본 발명은 일반식(1)의 에스테르와 제약적으로 허용되는 비독성산, 예컨대, 염산, 브롬산, 옥화수소산, 인산, 황산, 질산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 개미산, 초산, 프로피온산, 구연산, 주석산, 말레인산, 파모산, 및 p-(디-프로필설파밀) 벤조산(프로벤시드)과의 염의 제조에 관한 것이다. 또한 산성 항생물질과의 염은 본 별명의 범위내에 있다. 몇몇의 경우, 녹기쉬운 염을 사용하는 것이 바람직하며, 반면에 기타 목적으로서는 예컨대, 지속효과를 얻기 위하여 약간만 가용성인 염을 사용하는 것이 적당하다. 특히, 지속효과는 β-락탐 화합물의 요세관배설을 차단하는 프로벤시드와의 염을 사용하므로써 달성할 수 있다.

6-아미디노페니실란산은 많은 그람-음성균에 대하여 특히 양호한 효과를 나타내는 유용한 항생물질로서 공지되어 있다. 그러나 이들은 경구투여시 흡수가 불충분하기 때문에 주로 비경구 투여에 의하여 사용된다. 경구투여로서는 용이하게 가수 분해되는 상기 화합물의 에스테르, 예컨대, 이들 화합물의 아실옥시알킬에스테르가 사용되는데 위장관으로부터 용이하게 흡수되는 유리산과는 대조적이다. 이와같은 에스테르는 알카노일옥시알킬에스테르일 수 있으나, 또한 6-아미디노페니실란산과 알데히드하이드레이트와의 비스-에스테르를 포할 수 있다. 이들 후자의 화합물은 D0S2716 172 (독일 공개특허)에 기술되어 있다.

세균감염의 임상치료시 β-락타마제 생성균이 번번히 증가하면서 발생 하는 것이 심각한 문제이다. 이들 효소는 대부분의 β-락탐항생물질을 불활성화시키며, 그람-양성균 및 그람-음성균으로 부터의 β-락타마제는 β-락탐 항생물질에 대한 세균의 저항성에 상당히 공헌한다는 것이 널리 알려져 있다.

크라브란산 및 올리반산을 포함하며 천연적으로 존재하는 몇개의 β-락타마제 억제제가 기술되어 있다. 최근에 다수의 반합성 β-락탐화합물, 예컨대, 페닐실린산 1,1-디옥사이드, 6α-클로로페니실란산 1,1-디옥사이드, 일련의 크라브란산유도체, 6β-브로모페니실란산과 같은 6β-할로페니실란산, 메티실린설폰 및 퀴나실린설폰은 유사한 생물학적 성질을 가지고 있음이 발견되 있다. 몇개를 제외한 이들 화합물은 대부분의 그람-양성 및 그람-음성 미생물에 대하여 약한 항균작용만을 나타내지만 광범위한 β-락타마제의 강력한 억제제이다. 선택된 페니실린 및 세팔로스포린과 배합시 이들 화합물은 불활성화에 대하여 페니실린 및 세팔로스포린을 보호하기 때문에 각종의 β-락타마제 생성균에 대하여 협력적으로 작용한다.

상술한 바와같이, 본 발명은 특히, 생체내에서 강한 항균작용을 나타내며 장내투여로 의도된 신규화합물을 제공하여 준다. β-락타마제 생성균에 대한 유익한 효과는 본 화합물이 항균작용이 높은 6-아미디노페니실란산의 부분과 효능이 있는 β-락타마제 억제제의 부분을 동일분자로 함유하고 있기 때문에 달성된다. 그러나 두선행조건은 이와같은 신규화합물의 특징을 이용함에 있어서 필요하다. 이들은 위장관으로부터 흡수 될 수 있어야 하며 흡수중이나 흡수후에 아미디노페니실란산 및 β-락타마제억제제를 유리하면서 가수분해되어야만 한다. 이들 필요조건이 모두 수행되기 때문에 본 화합물은아미디노페니실란산 및 β-락타마제 억제제양자의 유용한 대용약제이다.

따라서, 동물 및 인간에 대한 연구결과, 본 신규화합물은 위장관으로 부터 용이하게 흡수됨을 알았다. 흡수중이나 흡수후에 이들화합물은 문제의 두성분, 6-아미디노페니실란산 및 β-락타마제억제제를 등몰량으로 유리시키면서 가수분해되며 동시에 두성분의 혈중농도 및 조직농도를 놓인다. 그러므로 6-아미디노페니실란산은 β-락타마제에 의한 불활성화에 대하여 가장 효과적인 방법으로 보호된다.

본 발명 화합물의 효과적인 흡수 및 생체내 가수분해는 신규화합물중의 하나, 즉 1,1-디옥소페니실라노일-옥시메틸 6-1(헥사이드로-1H 아제핀 1-알)-메틸렌아미노]-페니실라네이트 (이후 VD-1825라칭함)의 하이드로클로라이드로 경구투여한 인간으로 부터 연구되었다.

비교하기 위하여, 또는 동일한 그룹이 대하여 각각 메실리남[6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노]페니실란산에 대한 일반명임], 피브메실리남 하이드로클로라이드, 및 칼륨 페니실라 네이트 1,1-디옥사이드의 경구적으로 유효한 피발로일옥시메틸에스테르를 등몰량 투여하였다. 이들 연구 결과는 표 1 및 2에 요악한바와 같다.

[ 표 1]

다음 화합물의 경구투여후 공복의 지원자에 있어서 메실리남의 혈청농도 및 요배설.

A. 정제로서 피브메실리남 하이드로 클로라이드 100mg

B. 수용액으로서 VD-1825X) 하이드로클로라이드 128mg (피브메실리남 하이드로 클로라이드 100mg에 해당).

X) VD-1825는 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노] 페니실란에이트이다.

X) 시료없음

[표 2]

다음 물질의 경구투여에 따른 공복의 지원자에 있어서의 페니실란산 1,1-디옥사이드의 뇨배설 (0-6시간)

A. 수용액 상태의 칼륨 페니실란에이트 1,1-디옥사이드 60mg (페니실란 1,1-산디옥사이드 52mg에 해답).

B . 수용액 상태의 VD-1825 하이드로클로라이드 128mg(페니실란산 1,1-디옥사이드 49.0mg에 해당)

표 1로부터 알수 있는 바와같이, VD-1825를 경구투여하면 등몰의 피브메실리남의 투여후 얻어진 바와 유한사 메틸리남의 혈청농도가 얻어진다. 또한 표 1로부터 알수 있는 바와같이, VD-1825의 투여후메실리남 뇨회수는 피브메실리남의 투여후의 뇨회수와 유사하다.

표 2에 표시한 바와같이, 페니실란산 1,1-디옥사이드의 4.3%만이 상응하는 칼륨염의 경구투여후 뇨에서 배설되었다. 이와는 대조적으로 VD-1825의 동물량을 투여하면 페니실란산 1,1-디옥사이드 77%가 뇨에서 회수되었다. 따라서, 또한 VD-1825흡수가 효과적으로 나타났다. 본 발명 화합물의 효과적인 흡수 및 생체내 가수분해는 캅셀로서 VD-1825, HCI 260mg (페브메실리남 HCI 200mg에 해당)을 경구투여한 건강한 8명의 공복인 인간에게서 연구하여 기재한 것이다. 투여후 메실리남 및 페니실란산 1,1-디옥사이드의 혈청농도를 측정하였으며 그 결과는 제1도에 표시한 바와 같다. 대시라인(dash line)은 페니실란산 1,1-디옥사이드의 혈청농도를 표시하며 실선은 메실리남의 혈청농도를 표시한다. VD-1825, HCI을 투여하면 메실리남 및 β-락타마제 억제제의 농도가 동시에 상승되며, β-락타마제 억제하는 항시 거의 동일 몰비로 존재하기 때문에 β-락타마제의 영향에 대하여 메실리남 분자를 효과적으로 보호할 수 있다.

본 발명의 화합물을 사용함으로써 문제의 6-아미디노페니실란산의 항균스펙트럼이 β-락타마제 생성균주가 치료에 대하여 감수성 이있는것과 같이 광범위하게 확장된다. 이러한 β-락타마제 생성균주는 빈번히 증가하며 임상치료시 실각한 문제로 되고 있다. 이와 같은 목적으로 인하여 본 발명의 화합물은 극히 가치가 있다.

본 발명의 화합물은 치료학적으로 가수분해되는 아미디노페니실란산 및 β-락타마제 억제제의 단순한 배합이상으로 현저한 이점을 가지고 있다.

예컨대, 페니실란산, 1,1-디옥사이드를 포함하여 다수의 β-락타마제 억제제(표 2참조) 위장관으로부터 빈약하게 또는 불규칙적으로 흡수된다. 또한 메실리남을 포함하는 다수의 아미디노페니실란산은 경구투여시 불완전하게 흡수된다. 이외에 각종의 아미디노페니실란산 및 β-락타마제 억제제의 흡수비율을 각각 변화시키면 대부분의 경우 두약제를 동시에 투여한 경우에도 동시에 또는 최적비율로 존재하지 않는 상황에 이르게된다.

아미디노페니실란산 및 β-락타마제억제제의 용이하게 가수분해 가능한 에스테르는 위장관으로 부터 상응하는 유리산보다 양호하게 흡수된다. 그러나, 유기체에서 이와 같은 에스테르의 가수분해는 에스테르가 가수분해하면 활성이 없는 부산물을 형성하며 이들 부산물은 비교적 비독성임에도 불구하고 불필요한 대사물질에 기체를 노출시켜 바람직하지 않다. 아미디노페니실란산 유도체 및 β-락타마제 억제제의 용이하게 수분해가능한 에스테르의 배합물을 사용함에 의한 다른 결점은 에스테르부분이 이들 화합물의 분자량, 즉 투여단위의 크기를 증가시킨다는 것이다. 본 발명의 화합물을 사용함으로써 투여단위의 크기를 상당히 감소시킬 수 있다. 이외에 이러한 에스테르의 흡수는 통상적으로 환자에게 동시에 투여하는 경우에도 동시에 일어나지 않는다. 예컨대, 메실리남의 피발로일옥시메틸에스테르는 매우 신속히 흡수되는 반면에 β-락타마제 억제제 페니실란산 1,1-디옥사이드의 약간 가용성인 피발로일옥시메틸에스테르는 아주 느리게 흡수 된다.

이들 모든 결점은 본 발명의 화합물을 사용함으로써 극복된다. 상이한 β-락타마제 억제제 및 각종의 아미디노페니실란산 유도체사이의 시간내에서의 협력작용은 두 성분사이의 비율이 3:1에서 1:3사이인 경우 특히 현저함이 발견되었다. 각종 아미디노페니실란 산유도체는 약간 상이한 생물학적 반감기 및 분포특성을 가지고 있기 때문에 기관 및 조직에서 본 신규화합물의 유리된 성분사이의 비율은 약간 변화할 수 있으나 통상적으로 상술한 바람직한 범위내에 있다.

따라서 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 그 염을 제조하는 방법으로 구성되어 있다. 한 방법에 따르면 다음 일반식(5)의 화합물을 일반식 A-M(A는 상술한 바와 같은 M은 Na⁺, K⁺, 암모늄이온 트리-또는 테트라알킬암모늄이온, 예컨대 테트라부틸암모늄 이온과 같은 양이온이다)의 화합물과 반응시킨다.

반응은 소기의 전환을 성취하기 위하여 충분한 시간과 적당한 온도, 통상적으로 0-60℃에서 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세톤, 또는 헥사메틸포스포린산트리아미드와 같은 적당한 용매에서 수행한다.

또한 일반식(1)의 화합물은 1단계로서 일반식 A-M의 화합물을 일반식(6)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(7)의 중간물질을 얻는 방법에 따라 제조할 수 있다.

반응은 일반식(5)의 공지화합물의 제조시 기술한 동일한 방법으로 수행되며 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세톤 또는 헥사메틸포스포린산트리아미드와 같은 적당한 용매에서 통상 0-60℃에서 일어난다.

제2단계로서 일반식(7)의 중간물질을 다음 일반식(8)의 아미디노페니실란산 유도체와 반응시켜 일반식(1)의 에스테르를 제조한다.

식중, [R₁및 M은 상술한 바와 같다.]

필요에 따라 일반식(7)에서 X는 미리 보다 양호한 리빙기로 치환시킬 수 있다.

상술한 전환은 예컨대, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세톤, 또는 헥사메틸포스포린산트리아미드와 같은 불활성유기용매에서 상술한 조건하에 통상적으로 0-60℃에서 수행된다.

본 방법의 다른예는 일반식 A-M의 화합물을 다음 일반식(9)의 6-아미노페니실란에스테르 또는 트리알킬실릴유도체와 같은 그의 아미노 보호 유도체와 반응시켜 다음 일반식(10)의 화합물을 제조하는 1단계 방법으로 구성되어 있다.

식중, [R₂,A, 및 X는 상술한 바와 같다.]

반응은 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 적당한 유기용매 및 0-30℃온도에서 수행한다.

이와는 달리, 일반식(10)의 중간물질 6-은아미노페니실란산 또는 그의 염이나 아미노 보호유도체를 일반식(7)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

제2단계로서 일반식(10)의 화합물 또는 그의 트리알킬실릴유도체를 일반식(11)의 아미드 또는 티오아미드의 반응성유도체와 반응시켜 일반식(1)의 에스테르를 제조한다.

R₁-CH=Z (11)

식중,

일반식(11)의 화합물의 반응성 유도체의 예로서는 이미늄 클로타이드, 이미늄 에테르, 티오에테르, 아미드 아세탈과 같은 비제한 형태의 화합물을 열거할 수 있다.

상술한 반응성유도체와의 반응은 아미디노페니실란산 유도체를 제조하는 기술분야에 숙련된 사람에게 널리 알려져 있다.

본 방법의 다른 예에서는, 일반식(1)의 화합물은 일반식(10)의 화합물 또는 그의 트리알킬실릴유도체를 일반식(12)의 화합물과 반응시켜 제조한다.

일반식(10)의 6-아미노기의 수소원자는 R₇-Z-CH=기에 의하여 치환된다. 반응 생성물을 분리함이 없이 일반식 R₁-H의 아민을 반응 혼합물에 가하면 일반식(1)의 화합물이 얻어진다.

반응은 상온 또는 보다 낮은 온도에서 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트 또는 벤벤과갈활은 불성용매에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응의 처음부분은 신속히 진행되며 아민 R₁-H를 가한 후 반응이 완결될때 까지 반응 혼합물을 상온 또는 보다 낮은 온도에서 방치한다.

일반식(7) 및 (10)의 중간물질은 신규화합물이다.

일반식(5),(6),(8),(9),(11) 및 (12)의 출발물질은 공지되어 있으며, 유사한 공지화합물의 제조시 사용되는 방법과 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.

일반식 A-M 또는 상응하는 산의 출발물질의 대부분은 공지화합물이다. 신규화합물은 R₄가 아실아미노기인 일반식(2)의 기인A에 해당하는 산 또는 염이다. 후자의 화합물은 페니실린설폰이며, 이것은 공지방법에 의하여 제조할 수 있다.

일반식(1)의 화합물은 통상의 방법으로 정제 및 분리할 수 있으며 유리상태 또는 염의형태로 얻을 수 있다.

몇몇경우 본 화합물은 필요에 따라 공지의 방법, 예컨대 크로마토그라피에 의하여 분리할 수 있는 디아스테레오머 혼합물로서 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물은 인간 및 동물에 있어서 전염병의 치료에 유용하며, 장내, 비경구 또는 국소 투여에 사용 할 수 있는 제약조성물로 사용할 수 있다.

이와 같은 조성물은 유효성분으로서 상술한 일반식(1)의 화합물 또는 그의 염으로 구성된 기로 부터 선택된 최소한 하나와 고체 또는 액체의 제약적 담체 및/또는 희석제를 함유한다.

상술한 조성물에서, 담체물질에 대한 치료적으로 유효한 물질의 비율은 1-95중량% 사이로 변화한다.

조성물은 담체 및/또는 희석제와 혼합한일반식(1)의 화합물 또는 그의 무독성염을 함유하는 정제, 환제, 당의정, 좌약, 캅셀, 지속적 방출정체, 현탁제 등과 같은 각종의 제약적 투여 형태로 할 수 있다.

약물용의 제약적으로 허용되는 비독성, 유기 또는 무기, 고체 또는 액체 담체 및/또는 희석제는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 젤라틴, 락토스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 식물 및 동물지방 및 오일, 검, 폴리알킬렌글리콜, 완충제 또는 기타 공지 담체, 보조제 및/또는 희석제는 모두 적당하다.

더우기, 조성물은 항균제, 진해제, 통증제거제, 프로베네시드등과 같은 감염병 치료시 본 발명의 화합물과 함께 적당히 투여할 수 있는 치료적 유효성분을 함유할 수 있다. 특히 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해에 의하여 형성된 유효성분중의 하나 또는 양자와 협력적으로 작용하는 페니실린 또는 세팔로스포린 같은 항균제가 적당하다.

일반식(1)의 화합물은 그대로 또는 염의 형태로 사용할 수 있다. 화합물 그대로는 약간만 수용성이지만, 다수의 염, 예컨대 하이드로클로라이드는 물에 용이하게 용해한다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 현탁액 또는 비-수성 연고를 포함하는 제약적 투여형태로 만들 수 있다. 경구치료용의 제약적 제제는 본 발명 화합물중의 하나의 현탁액 형태일 수 있으며 이제제는 부형제 ml당 10-100mg를 함유한다.

본 발명의 화합물은 부작용이 없이 동시에 소기의 활성이 달성되는 그러한 투여량으로 투여된다. 인간의 치료시, 본 발명의 화합물은 일반식(1)의 화합물로 계산하여 50이상-2500mg, 까지, 바람직하기로는 100-1000mg을 함유하는 조성물의 투약단위로 투여(성인에게)하는 것이 편리하다.

"투약단위"란 환자에게 투여 가능하며, 유효물질 그대로 또는 유효물질과 고체 또는 액체의 제약적 희석제, 담체, 용매 및/또는 보조제와의 혼합물을 함유하는 물리적으로 안정한 단위용량으로서 용이하게 취급할 수 있고 포장할 수 있는 단일용량을 의미한다.

투약단위 형태로서, 본 발명의 화합물은 적당한 간격으로, 그러나 환자의 상태에 따라 또는 개업의사의 처방에 따라 1일 1회 또는 그이상 투여될 수 있다.

따라서 1일용량은 상술한 일반식(1)의 화합물 0.25-15g 또는 동량의 그의 염 이 바람직하며, 이것을 수회의 단일용량으로 분할하는 것이 편리할 수 있다.

전염병으로 고통을 겪는 환자의 게속 치료시, 경제 또는 캅셀이 적당한 제약적 제제 형태이며, 필요에 따라 지속-방출형태의 제제가 적당하다.

동물에 있어서, 또한 상술한 제약조성물은 일반식(1)의 화합물 50mg-25g 또는 상당량의 그의 염을 함유하는 투약단위 형태로 사용하는 것이 바람직하다.

유선질병, 특히 소의 유선염의 치료시, 항균제를 연고와 같은 액체 또는 반-액체 형태로, 또는 과립형태의 수-불용성 및 오일-불용성 결합제와 함께 유선내에 투여할 수 있다.

일반식(1)의 화합물은 전형적으로 성인 환자에 대하여 1일 0.25-15g에 해당하는 1일 환자 체중 kg당 3-200mg의 양으로 또는 동량의 염의 형태로 투여된다.

환자의 치료시, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 세균감염의 퇴치를 도와주는 프로베네시드와 같은 기타의 치료적 유효화합물과 함께 투여될 수 있다. 이와같은 결합치료는 치료적 유효 화합물을 다수 또는 모두 함유하는 제제로서 만들어질 수 있으며, 또 이들 화합물은 각각의 제제로 투여될 수 있으며, 또 이들 화합물은 동시에 또는 적당한 간격으로 투여될 수 있다.

환자의 치료시, 1일용량은 일시예, 또는 분할하여 예컨대 1일 2회, 3회 또는 4회 투여된다.

신규 출발물질 및 중간물질을 제조하는 방법을 제조예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.

[제조예 1]

6α-브로모페니실란산 1,1-디옥사이드

물(35ml) 및 초산(1.36ml, 24mmol)에 용해시킨 과망간산 칼륨(1.90g, 12mmol)의 교반용액에, 물(25ml)에 용해시킨 칼륨 6α-브로모페니 실란에이트(1.91g, 6mmol)의 냉각용액을 0-5℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후 (약 15분), 혼합물을 저온에서 20분동안 교반하였다. 냉각-욕을 제거하고 혼합물에 고제나트륨 피로설파이트(1.52g, 8mmol)를 가하여 과잉의 산화시약을 제거하였다. 침전된 산화망간을 여별하고 여액(약 60ml)에 고체 염화나트륨(20g) 및 에틸아세테이트(50ml)를 가했다. 4N염산을 교반하면서 가하여 혼합물의 pH를 1.5로 조절한 다음, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸아세테이트(25ml)로 재추출한 다음 유기추출물을 모아 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 건조한 다음 진공 증발시켰다. 따라서 얻어진 무정형잔사를 에테르-디이소프로필에테르로 부터 결정시킨 결과, 6α-브로모페니실란산 1,1-디옥사이드가 얻어졌다(융점 : 124-127℃).

상술한 화합물의 결정성 칼륨염은 아세톤(12ml)에 용해시킨 6α-브로모페니실란산 1,1-디옥사이드(0.94g, 3mmol)의 교반용액에 아세톤(3.6ml) 중의 1M칼륨 2-에틸헥사에이트를 가하여 얻었다.

칼륨 6α-브라모페니실란에이트 1,1-디옥사이드(CD₃OD)의 NMR 스펙트럼은 δ=1.48(s,3H; 2-CH3), 1.59(s, 3H; 2-CH3), 4.48(s,1H; 3-H), 5.10(d,J=2Hz, 1H; 6-H), 5.35(d,J=2Hz, 1H; 5-H)ppm에서 시그널을 나타냈다. 테트라메틸실란을 내표준으로써 사용하였다.

[제조예 2]

6α-클로로페니실란산 1,1-디옥사이드

제조예 1의 공정에서 칼륨 6α-브로모페니실란에이트 대신 칼륨 6α-클로로페닐실란에이트를 사용한 결과 6α-클로로페니실란 1,1-산디옥사이드가 디이소프로필 에테르로 부터 결정으로 얻어졌다(융점 : 134-137℃).

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.50(s,3H; 2-CH ₃), 1.64(s,3H; 2-CH ₃), 4.46(s,1H; 3-H), 4.70(d,J=1.5Hz, 1H; 6-H), 및 5.18(d,J=1.5Hz, 1H; 5-H) ppm에서 시그널이 나타났다. 테트라메틸실란을 내표준으로써 사용하였다.

상술한 화합물의 결정성 칼륨염은 아세톤 중의 6α-클로페니실란산 1,1-디옥사이드의 교반용액에 아세톤중의 0.8M칼륨 2-에틸헥사노이트의 등몰량을 가하여 얻었다.

[제조예 3]

클로로메틸 페니실란에이트 1,1-디옥사이드

디메틸포름아미드(7.5ml)에 용해시킨 페니실란산 1,1-디옥사이드(1.17g, 5mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.98ml, 7mmol) 및 클로로요오드메탄(2.18ml, 30mmol)을 가한다음, 이 혼합물을 상온에서 4시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(30ml)로 희석시킨후 혼합물을 물(3×10ml)로 세척하고 이어서 염화나트륨 포화수용액(5ml)으로 세척한 다음 건조시켜 진공증발시킨 결과, 소기의 화합물이 황색오일로써 얻어졌다.

이것은 에테르-석유에테르로 부터 결정시켰다(융점 : 94-96℃).

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.47(s,3H; 2-CH ₃), 1.66(s,3H; 2-CH ₃), 3.53(d,J=3Hz, 2H; 6α-H및 6β-H), 4.46(s, 1H; 3-H), 4.68(t, J=3Hz, 1H; 5-H) 및 5.85(ABq, J=6Hz, 2H; OCH ₂Cl) ppm에서 시그널이 나타났다. 테트라메틸실란을 내표준으로 사용하였다.

[제조예 4]

1-클로로메틸 페니실란에이트 1,1-디옥사이드

제조예 3의 공정에 따라, 단 클도도요오드메탄 대신에 1-클로로-1-요오드에탄을 사용하고 반응시간을 16시간까지 증가시킨 결과 조잡한 1-클로로에틸페니실란에이트 1,1-디옥사이드가 황색오일로서 얻어졌다. 이것은 실리카겔에서 건조 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제시킬 수 있다(에틸아세테이트-석유에에르, 7 : 3).

[제조예 5]

클로로메틸 6α-브로모페니실란에이트 1,1-디옥사이드

제조예 3의 공정으로 페니실란산 1,1-디옥사이드 대신 6α-브로모페니실란 1,1-산디옥사이드를 사용한 결과, 클로로메틸 6α-브로모 페니실란에이트 1,1-디옥사이드가 황색오일로써 얻어졌다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.48(s,3H; 2-CH ₃), 1.64(s,3H; 2-CH ₃), 4.46(s,1H; 3-H), 4.71(d,J-1.5Hz, 1H; 6-H), 및 5.17(d,J=1.5Hz, 1H; 5-H) 및 5.80(ABq, J=6Hz, 2H; OCH ₂Cl)ppm에서 시그널이 나타났다. 테트라메틸실란(TMS)를 내표준으로 사용하였다.

[제조예 6]

클로로메틸 6β-브로모페니실란에이트

제조예 3의 공정으로 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 트리에틸아민 대신 칼륨 6β-브로모페니실란에이트를 사용한 결과, 클로로메틸 6β-브로모페니실란에이트가 점성오일로써 얻어졌다.

[제조예 7]

클로로메틸 클라브란에이트

제조예 3의 공정에 따라, 단 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 트리에틸아민 대신에 나트륨 클라브란에이트를 사용한 결과, 클로로메틸 클라브란에이트가 얻어졌다.

[제조예 8]

클로로메틸 페니실란에이트 1,1-디옥사이드

디메틸포름아미드(12ml)에 현탁시킨 칼륨 페니실란에이트 1,1-디옥사이드(1.08g)의 현탁액에 비스 클로로메틸설페이트(1.6g)을 가한 다음 이 혼합물을 상온에서 45분 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(50ml)로 희석시킨 후 이 혼합물을 물로 세척한 다음 중탄산나트륨 수용액으로 세척시키고 건조시킨 다음 진공증발시킨 결과, 오일이 얻어졌다. 이 오일을 실리카겔에서 크로마토그래피에 의하여 정제시킨 결과, 제조예 3에 기술한 화합물과 동일한 소기의 화합물이 얻어졌다.

[제조예 9]

클로로메틸 6α-클로로페니실란에이트 1,1-디옥사이드

제조예 3의 공정으로, 페니실란산 1,1-디옥사이드 대신에 6α-클로로페니실란산 1,1-디옥사이드를 사용한 결과, 클로로메틸 6α-클로로페니실란에이트, 1,1-디옥사이드가 점성오일로써 얻어졌다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.48(s,3H; 2-CH ₃), 1.64(s,3H; 2-CH ₃), 4.47(s,1H; 3-H), 4.68(d, J-1.5Hz, 1H; 6-H), 및 5.17(d,J=1.5Hz, 1H; 5-H)및 5.81(ABq, J=6Hz, 2H; OCH ₂Cl)ppm에서 시그널이 나타났다. TMS를 내표준으로써 사용하였다.

[제조예 10]

요오드메틸 페니실란에이트 1,1-디옥사이드

아세톤(45ml)에 용해시킨 클로로메틸 페니실란에이트 1,1-디옥사이드(5.6g, 20mmol)의 용액에 요오드화나트륨(9g)을 가하고, 혼합물을 상온에서 16시간동안 교반하였다. 침전된 염화나트륨(1.15g)을 여별한 다음 용매를 진공에서 제거하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트-에테르(1 : 1)로 처리하였다. 불용성 요오드화 나트륨(6g)을 여별한 다음 여액을 감압하에 증발시켰다.

잔유 오일을 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제(에틸아세테이트-헥산, 4 : 6)시킨 결과 주제의 화합물이 에테르로부터 무색결정으로서 얻어졌다(융점 : 101-102℃).

[제조예 11]

6β-아미노페니실란산 1,1-디옥사이드 하이드레이트

A. 6β-벤질옥시카보닐아미노 페니실란산 1,1-디옥사이드

물(1125ml)에 용해시킨 6β-벤질옥시카보닐아미노-페니실란산(63.5g) 및 탄산수소칼륨(18.1g)의 교반용액에 0℃에서 서서히(약 45분) 물(915ml) 중의 과망간산칼륨(38g)의 용액에 가했다. 산화중에 묽은 황산을 가하여 반응 혼합물을 pH6.5로 유지시켰다. 불용성물질을 여과하여 제거한 다음 여액을 에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 수성층을 다시 여과한 다음, 에틸아세테이트(600ml)를 첨가하여 교반하면서 pH를 2.5로 하였다. 유기층을 분리시킨 다음 수성층을 에틸아세테이트(2×300ml)로 추출하였다. 건조시킨후 에틸아세테이트 추출물을 모아 진공증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트(250ml)-석유에테르(500ml)로 부터 재결정시킨 결과 순수한 화합물이 얻어졌다. 융점 : 153-154℃,

: +146.9°(C=1, 96% C₂H₅OH).

B. 6β-아미페니실란산 1,1-디옥사이드 하이드레이트

물(160ml)에 용해시킨 6β-벤질옥시카보닐아미노 페니실란산 1,1-디옥사이드(15.3g) 및 탄산수소칼륨(4g)의 여과한 용액을 4시간 동안 약간 상승된 압력에서 10%Pd/BaSO₄(5g) 상에서 수첨시켰다. 여과하여 에틸에테르(100ml)로 추출한 후 냉각수용액의 pH를 2.5로 조절하였다. 따라서 형성된 침전물을 여별한 다음 물로 세척하고, 공기로 건조시켰다. 디메틸포름아미드-물로부터 재결정시킨 결과 순수한 모노하이드레이트가 얻어졌다. 융점 : 199-200℃(분해)

: +252.9°(C=1, 디메틸포름아미드).

[제조예 12]

클로로메틸 1,1-디옥소페니실란에이트

물(10ml) 및 디클로로메탄(15ml) 중의 칼륨 1,1-디옥소페니 실란에이트(2.7g, 10mmol), 중탄산칼륨(6.0g, 60mmol) 및 테트라 부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(0.34g, 1mmol)의 혼합물에 클로로메틸 클로로설페이트(1.5ml)를 가했다. 30℃에서 1시간 동안 교반한 후 혼합물을 여과하고 유기층을 분리한 다음 건조(황산나트륨) 시켰다. 프로판올-2-(25ml)로 희석시킨 후, 용액을 진공에서 약 10ml까지 농축시킨 다음 5℃에서 1시간 동안 방치하였다. 결정을 여별한 다음 냉각 프로판올-2로 세척하여 진공에서 건조시킨 결과 주제의 화합물이 무색결정으로 얻어졌다. 융점 : 94-46℃.

[제조예 13]

1-클로로에틸 1,1-디옥소페니실란에이트

아세토니트릴(750ml) 중의 칼륨 1,1-디옥소페니실란에이트(40.7g, 0,15mol), 질산은(25.5g, 0.15mol), 및 산화은(7.5g)의 혼합물에 1-클로로-1-요오드에탄(42ml)을 가했다. 상온에서 48시간동안 교반한 후 은염을 여별하고 진공에서 건조시켰다. 잔사를 에틸아세테이트(200ml)에 용해시키고, 용액을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 여과하고, 건조시킨 다음 진공증발시켰다.

실리카겔(헥산-에틸아세테이트, 3 : 2)에서 잔사를 크로마토그래피한 결과 주제화합물이 두개의 디아스테레오머의 결정성 혼합물로서 얻어졌다. 융점 : 130-132℃.

[제조예 14]

1-요오드에틸 1,1-디옥소페니실란에이트

아세톤(100ml)에 용해시킨 1-클로로에틸 1,1-디옥소페니실란에이트(30g∼0.1mol)의 용액에 요오드화나트륨(30g, 0.2mol)을 가하고, 혼합물을 상온에서 3일동안 교반하였다. 수성 티오황산나트륨을 가한 다음 진공에서 아세톤을 제거하였다. 분리된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물로 세척시키고, 건조시킨 다음 진공증발시켰다. 잔존오일을 실리카겔(헥산-에틸아세테이트, 3 : 1)에서 크로마토그래피한 결과 요오드의 미량분석 측정에 따라, 요오드화합물을 40% 함유하는 디아스테레오머의 1-요오드에틸 및 1-클로로에틸 에스테르의 결정성 혼합물(융점 : 134-136℃)이 얻어졌다.

[제조예 15]

클로로메틸 6β-브로모 페닐실란에이트

물(9ml) 및 에틸아세테이트(9ml)에 용해시킨 칼륨 6β-브로모페니실란에이트(0.96g, 3mmol) 및 중탄산칼륨(1.80g, 18mmol)의 교반용액에 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트(0.10g, 0.3mmol)을 가한 다음 클로로메틸 클로로설폰네이트(0.45ml, 4.5mmol)을 가하고, 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다.

유기상을 분리한 다음 수성상을 에틸아세테이트(9ml)로 재추출하였다. 유기추출물을 모아 물(2×5ml)로 세척하고, 건조시킨 다음 감압하에 약 5ml까지 농축시켰다. 농축물을 실리카겔(석유에테르-에틸아세테이트, 9 : 1)에서 건조 컬럼 크로마토그래피한 결과 순수한 클로로메틸 6β-브로모페니실란에이트가 거의 무색오일로서 얻어졌다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.54(s,3H; 2-CH ₃), 1.70(s,3H; 2-CH ₃), 4.54(s,1H; 3-H), 5.35 및 5.59(2d, J-4Hz, 2H; 5-H및 6-H), 및 5.77(ABq, J=5Hz, 2H; OCH ₂Cl)ppm에서 시그널이 나타났다. 테트라메틸실란을 내표준으로서 사용하였다.

[제조예 16]

요오드메틸 6β-브로모페니실란에이트

아세톤(5ml)에 용해시킨 클로로메틸 6β-브로모페니실란에이트(0.82g, 2.5mmol)의 용액에 고체 요오드화나트륨(0.75g, 5.0mmol)을 가하고, 빛으로부터 보호한 후, 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다.

침전된 염화나트륨으로 여별하고, 아세톤(2×1ml)으로 세척한 결과 여액을 진공에서 증발시킨 결과 오일잔사가 얻어졌으며, 이것을 에틸아세테이트(20ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 물(3×10ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에 약 5ml까지 농축시킨 다음 용리제로서 석유에테르-에틸아세테이트(9 : 1)를 사용하여 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)에 의하여 나타난 바와 같은 순수한 주제 화합물을 함유하는 유분을 모아 진공 증발시킨 결과 요오드메틸 6β-브로모페니실란에이트가 약한 황색오일로서 얻어졌다.

스펙트럼은 δ=1.55(s,3H; 2-CH ₃), 1.69(s,3H; 2-CH ₃), 4.50(s,1H; 3H), 5.34 및 5.57(2d, J=4Hz, 2H; 5-H및 6-H), 및 5.97(ABq, J=5Hz, 2H; OCH ₂l)ppm에서 시그럴을 나타났다. 테트라메틸실란을 내표준으로서 사용하였다.

[제조예 17]

클로로메틸 1,1-디옥소-6β-(2,6-디메톡시 벤즈아미도) 페니실란에이트

클로로메틸 클로로설페이트(1.81ml, 18mmol)을 상온에서 20분동안 물(15ml) 및 디클로로메탄(15ml)중의 1,1-디옥소-6β-(2,6-디메톡시 벤즈아미도) 페니실란산(메티실린설폰, 6.2g, 15mmol), 탄산수소칼륨(8.7g, 87mmol) 및 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트(0.51g, 1.5mmol)의 혼합물에 가했다.

15분간 교반한 후, 유기상을 분리하고, 건조시킨 다음 진공 증발시킨 결과 오일이 얻어졌으며, 이것을 96% 에탄올로 부터 결정시킨 결과 무색결정이 얻어졌다. 융점 : 142-143℃(분해). 아세톤-물로부터 두번 재결정시켜 분석시료로 하였다. 융점 : 154-155℃(분해),

+195°(C=1, CHCl₃).

[제조예 18]

요오드메틸 1,1-디옥소-6β-(2,6--디메톡시 벤즈아미도) 페니실란에이트

요오드화나트륨(3g, 20mmol)을 아세톤(10ml)중의 클로로메틸 1,1-디옥소-6β-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실란에이트(2.31g, 5mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 상온에서 철야 교반하였다. 물을 가한 결과 주제 화합물이 결정으로서 침전되었으며, 이 화합물을 여과하여 모아 진공 건조시켰다. 융점 : 153-156℃(분해).

생성물을 아세톤 및 96% 에탄올의 혼합물에 용해시키고, 아세톤을 진공에서 제거한 결과 소기의 화합물일 결정화되었다. 이와 같은 공정을 반복한 결과 융점이 169-170℃(분해)까지 상승하였다.

: +179℃(C=1, CHCl₃).

[제조예 19]

클로로메틸 1,1-디옥소-6α-클로로페니실란에이트

제조예 15의 공정에 따라 칼륨 6β-브로모페니실란에이트 대신에 칼륨 1,1-디옥소-6-클로로 페니실란에이트를 사용한 결과 주제 화합물이 에티르-디이소프로필 에티르로 부터 무색 결정으로서 얻어졌다. 융점 : 111-113℃,

+210°(C=0.5, CHCl₃).

[제조예 20]

요오드메틸 1,1-디옥소-6α-클로로페닐실란에이트

제조예 16의 공정에 따라 클로로메틸 6β-브로코페닐실란에이트 대신에 클로로메틸 1,1-디옥소-6α-클로로페니실란에이트를 사용한 결과 주제 화합물이 무색 거품으로서 얻어졌다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.49(s,3H; 2-CH ₃), 1.62(s,3H; 2-CH ₃), 4.41(s,1H; 3H), 4.66 및 5.16(2d, J=1.5Hz, 2H; 5-H및 6-H), 및 6.01(ABq, J=5Hz, 2H; OCH ₂l)ppm에서 시그널이 나타났다. 테트라메틸실란을 내표준으로 사용하였다.

[제조예 21]

클로로메틸 1,1-디옥소-6α-브로모페니실란에이트

제조예 15의 공정에 따라 칼륨 6β-브로모페니실란에이트 대신에 칼륨 1,1-디옥소-6α-브로모페니실란에이트를 사용한 결과 주제의 화합물이 에테르-디이소프로필 에테르로 부터 무색결정으로서 얻어졌다.

융점 : 92-93℃,

+185℃(C=0.5, CHCl₃).

[제조예 22]

요오드메틸 1,1-디옥소-6α-브로모페니실란에이트

제조예 16의 공정에 따라 클로로메틸 6β-브로모페니실란에이트 대신에 클로로메틸 1,1-디옥소-6α-브로모페니실란에이트를 사용한 결과 주제화합물이 무색거품으로서 얻어졌다. 이것은 결정화되지 않았다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.49(s,3H; 2-CH ₃), 1.63(s,3H; 2-CH ₃), 4.41(s,1H; 3H), 4.70 및 5.16(2d, J=1.5Hz, 2H; 5-H및 6-H), 및 6.01(ABq, J=5Hz, 2H; OCH ₂l)ppm에서 시그널이 나타났다. 테트라메틸실란을 내표준으로서 사용하였다.

[제조예 23]

클로로메틸 6β-요오드페니실란에이트

제조예 15의 공정에 따라 칼륨 6β-브로모페닐실란에이트 대신에 칼륨 6β-요오드페니실란에이트를 사용한 결과 주제 화합물이 약한 황색오일로서 얻어졌다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.52(s,3H; 2-CH ₃), 1.71(s,3H; 2-CH ₃), 4.55(s,1H; 3H), 5.40 및 5.63(2d, J=3.5Hz, 2H; 2-H및 6-H), 및 5.78(ABq, J=5.5Hz, 2H; OCH ₂l)ppm에서 시그널이 나타났다. 테트라메틸실란을 내표준으로서 사용하였다.

[제조예 24]

요오드메틸 6β-요오드페니실란에이트

제조예 16의 공정에 따라 클로로메틸 6β-브로모페닐실란에이트 대신에 클로로메틸 6β-브로모페니실란에이트를 사용한 결과 주제 화합물이 황색오일로서 얻어졌다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.53(s,2H; 2-CH ₃), 1.70(s,3H; 2-CH ₃), 4.53(s,1H; 2H), 5.39 및 5.61(2d, J=3.5Hz, 2H; 5-H및 6-H), 및 6.00(ABq, J=5.5Hz, 2H; OCH ₂l)ppm에서 시그널이 나타났다. 테트라메틸실란을 내표준으로서 사용하였다.

[제조예 25]

클로로메틸 6β-클로로페니실란에이트

제조예 15의 공정에 따라 칼륨 6β-브로모페니실란에이트 대신에 칼륨 6β-클로로페니실란에이트를 사용한 결과 주제 화합물이 무색오일로서 얻어졌다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.53(s,3H; 2-CH ₃), 1.69(s,3H; 2-CH ₃), 4.54(s,1H; 3H), 5.24 및 5.62(2d, J=4Hz, 2H; 5-H및 6-H), 및 5.80(ABq, J=5Hz, 2H; OCH ₂l)ppm에서 시그널이 나타났다. 테트라메틸실란을 내표준으로서 사용하였다.

[제조예 26]

요오드메틸 6β-클로로페니실란에이트

제조예 16의 공정에 따라 클로로메틸 6β-브로모페니실란메이트 대신에 클로로메틸 6β-클로로페니실란에이트를 사용한 결과 주제 화합물이 약한 황색오일로서 얻어졌다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.52(s,3H; 2-CH ₃), 1.69(s,3H; 2-CH ₃), 4.52(s,1H; 3H), 5.22 및 5.58(2d, J=4Hz, 2H; 5-H및 6-H), 및 5.99(ABq, J=5Hz, 2H; OCH ₂l)ppm에서 시그널이 나타났다. 테트라메틸실란을 내표준으로서 사용하였다.

[제조예 27]

클로로메틸 6β-브로모페니실란에이트

A . 클로로메틸 6,6-디브로모페니실란에이트

제조예 15의 공정에 따라 칼륨 6β-브로모페니실란에이트 대신에 칼륨 6,6-디브로페니실란에이트를 사용한 결과 주제의 화합물이 약한 황색오일로서 얻어졌다. 이것을 에테르-디 이소프로필 에테르로 부터 재결시켰다. 융점 : 105-107℃,

: +206°(C=0.5, CHCl₃).

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.54(s,3H; 2-CH ₃), 1.66(s,3H; 2-CH ₃), 4.60(s,1H; 3H), 5.80(AB4, J=5Hz, 2H; OCH ₂Cl) 및 5.83(s, 1H; 5-H)ppm에서 시그널이 나타났다. 테트라메틸실란을 내표준으로서 사용하였다.

B. 클로로메틸 6β-브로모페니실란에이트

무수벤젠(40ml)중의 클로로메틸 6,6-디브로모페니실란에이트(1.63g, 4mmol)의 교반용액에 0℃에서 질소하에 트리-n-부틸린 하이드라이드(1.16g, 4mmol)를 가했다. 상온에서 18시간동안 교반한 후 혼합물을 진공증발시켰다. 잔존오일을 실리카겔(석유에테르-에틸아세테이트, 85 : 15)에서 건조 컬럼 크로마토그래피하여 정제시킨 결과 순수한 클로로메틸 6β-브로모페니실란에이트가 연한 황색오일로 얻어졌다.

생성물이 NMR스펙트럼은 제조예 15에 기술한 화합물과 일치하였다.

[제조예 28]

브로모메틸 1,1-디옥소페니실란에이트

N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해시킨 브롬화나트륨(1.0g)의 용액에 클로로메틸 1,1-디옥소페니실란에이트(0.28g, 1mmol)를 가하고 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(50ml)로 희석시킨 후 혼합물을 물로 세척(4×10ml)하고, 건조시킨 다음 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제시킨 결과 소기의 화합물이 황색오일로서 얻어졌다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 δ=1.49(s,3H; 2-CH ₃), 1.64(s,3H; 2-CH ₃), 3.52(m,2H; 6-H), 4.47(s, 1H; 3-H), 4.75(m, 1H; 5-H), 및 5.98(ABq, J=4.5Hz, 2H; OCH ₂Br)ppm에서 시그널이 나타났다. TMS를 내표준으로 사용하였다.

본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 3-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노]페니실란에이트 하이드로클로라이드

디메틸포름아미드(25ml)에 용해시킨 클로로메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]페니실란에이트(1.87g, 5mmol)의 용액에 칼륨 페니실란에이트 1,1-디옥사이드(1.36g, 5mmol)를 가하고 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(75ml)를 가하고 혼합물을 물(4×25ml)로 세척하여 디메틸포름아미드를 제거하였다. 남은 유기상은 건조한 다음 목탄과 함께 교반하면서 탈색하였다. 여과하여 목탄을 제거한 후 여액을 약 30ml까지 농축시킨 다음 물(25ml)을 가하고, 혼합물의 pH를 교반하면서 4N염산을 가하여 2.6으로 조절하였다. 수성상을 분리하여 동결건조시킨 결과 무정형 분말로서 소기의 화합물이 얻어졌다.

NMR스펙트럼(D₂O)은 δ=1.48 및 1.55(2s, 6H; C(CH₃)₂), 1.60 및 1.72(2s, 6H; C(CH₃)₂), 1.68(b, 8H; CH₂CH₂CH₂), 3.65(m,6H; CH₂NCH₂, 6α-H 및 6β-H), 4.68(s, 1H; 3-H), 4.75(s, 1H; 3-H), 5.08(dd, J¹=4Hz, J²=2Hz, 1H; 5-H), 5.56(d, J=4Hz, 1H; 6-H), 5.68(d, J=4Hz, 1H; 5-H), 6.02(s, 2H; OCH₂O), 및 8.03(s, 1H; N-CH=N) ppm에서 시그널이 나타났다. 테트라메틸실란을 외표준으로서 사용하였다.

메탄올(1.5ml)을 용해시킨 상술한 생성물(0.5g)의 용액에 혼탁이 일어날때까지 이소프로판올을 가하고, 스크래칭하여 결정화시켰다. 냉동기에서 24시간 동안 방치한 후 결정을 여별하고 이소프로판올로 세척한 다음 진공 건조시킨 결과 주제 화합물이 무색 결정성 생성물로서 얻어졌다. 융점불명확(120℃ 이상에서 서서히 분해).

IR-스펙트럼(KBr)은 V=1690 및 1790(광범위)cm^-1에서 밴드가 나타났다.

[실시예 2]

1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[9헥사하이드로-1-아제핀-1-일)메틸렌아미노] 페니실란에이트하이드로클로라이드

클로로메틸 페니실란에이트 1,1-디옥사이드(1.41g 5mmol)를 디메틸포름아미드(25ml)에 용해시킨 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노] 페니실란산(1.63g, 5mmol) 및 트리에틸아민(0.7ml, 5mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 상온에서 16시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(75ml)로 희석한 후 혼합물을 물(4×20ml)로 세척하고 잔존하는 유기상을 건조시킨 다음 목탄으로 탈색하였다. 목탄을 여과하여 제거하고 여액에 물(35ml)을 가했다. 교반하면서 2N염산을 가하여 혼합물의 pH를 2.8로 조절하였다. 수성상을 분리하고 동결건조시킨 결과 실시예 1에서 얻어진 바와 동일한 무정형 화합물이 얻어졌다.

[실시예 3-11]

실시예 2의 공정에 따라 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노]페니실란산 대신에 하기 하는 표 1에 기재한 아미디노 페니실란산을 사용한 결과 일반식(1)의 해당하는 화합물이 얻어졌다.

[표 1]

[실시예 12]

1-(1,1-디옥소페니실라노일옥시)에틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]페니실란에이트 하이드로클로라이드

실시예 2의 공정에 따라 클로로메틸 페니실란에이트 1,1-디옥사이드 대신 1-클로로에틸 페니실란에이트 1,1-디옥사이드를 사용한 결과 1-(1,1-디옥소페니실라노일옥시)에틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노] 페니실란에이트 하이드로클로라이드가 무색거품으로서 얻어졌다.

[실시예 13]

1, 1-디옥소 페니실라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸아미노] 페니실란에이트 하이드로클로라이드

디클로로메탄(35ml) 및 물(35ml)중의 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노] 페니실란산(5.85g, 18mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(6.12g, 18mmol)의 냉각혼합물에 2N수성 수산화나트륨(18ml)을 교반하면서 가했다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(15ml)으로 재추출한 다음 디클로로메탄 추출물을 모아 건조(MgSO₄)시킨 다음 진공 증발시켰다. 따라서 얻어진 무색오일을 에틸아세테이트(100ml)에 용해시키고, 얻어진 용액을 감압하에 용량을 약 절반까지 농축시켰다. 농축물에 요오드메틸 페니실란에이트 1, 1-디옥사이드(5.6g, 15mmol)의 용액을 일부분 가하고 혼합물을 상온에서 10분동안 교반하였다. 침전된 테트라부틸 암모늄 요오드를 여벌하고, 여액에 물(17ml)을 가하고 5℃에서 1N염산으로 교반혼합물의 pH를 3.0으로 조절하였다. 수성상을 분리하고, 에틸아세테이트(50ml)의 층아래에서 교반하면서 0.5M 수성탄산수소 나트륨을 가하여 pH를 7.2로 조절하였다. 유기층을 분리한 후 물(50ml)을 가하고 교반 혼합물의 pH를 1N염산으로 3.0으로 조절하였다. 수성상을 분리하고 동결건조시킨 결과 주제 화합물이 무색의 무정형 분말로 얻어졌다.

에탄올(15ml)중의 상술한 생성물(5g)의 용액을 혼탁이 일어날때까지 이소프로판올(약 20ml)로 희석시켰다. 약 1시간 동안 상온에서 교반한 후 큰 결정성 침전물이 형성되었다. 혼합물을 이소프로판올(40ml)로 서서히 희석시킨 다음 5℃에서 3시간 동안 방치하였다. 침전물을 여별하고 이소프로판올로 세척한 다음 에테르로 세척하여 진공 건조시킨 결과 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노] 페니실란에이트가 무색결정으로 얻어졌다. 융점불명확(120℃이상에서 서서히 분해). 이것은 실시예 1에 기술한 생성물과 동일하였다.

[실시예 14]

클라브라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노]페니실란에이트 하이드로클로라이드

실시예 1의 공정에 따라 칼륨 페니실란에이트 1, 1-디옥사이드 대신 나트륨 클라브란에이트를 사용하고, 또 반응시간을 16시간까지 감소시킨 결과 소기의 화합물이 황색거품으로서 얻어졌다.

[실시예 15]

1, 1-디옥소-6α-클로로페니실라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]페니실란에이트 하이드로클로 라이드

실시예 2의 공정에 따라 클로로메틸 페니실란에이트 1, 1-디옥사이드 대신 클로로메틸 6α-클로로페니실란에이트 1, 1-디옥사이드를 사용한 결과 주제 화합물이 황색분말로서 얻어졌다.

[실시예 16]

6β-브로모페니실라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]페니실란에이트 하이드로클로라이드

실시예 2의 공정에 따라 클로로메틸 페니실란에이트 1, 1-디옥사이드 대신 클로로메틸 6β-브로모페니 실란에이트를 사용한 결과 소기의 화합물이 무정형 분말로서 얻어졌다.

[실시예 17]

1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1(2H)-아조신-1-일)메틸렌아미노]페니실란에 이트하이드로클로라이드

실시예 13에 기술된 공정에 따라 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]페니실란산 대신에 6-[(헥사하이드로-1-(2H)-아조신-1-일)-메틸렌아미노]페니실란산을 사용한 결과 주제 화합물이 무색 동결 건조분말로서 얻어졌다.

NMR스펙트럼(CD₃OD, 내표준으로서 TMS)은 δ=1.46(s, 3H; 2-CH₃), 1.57(s, 6H; 2-CH₃), 1.74(s, 3H; 2-CH₃), 1.5-2.0(m, 10H; (CH₂)₅), 3.2-3.8(m, 6H; (CH₂)₂N, 6α-H 및 6β-H), 4.48(s, 1H; 3-H), 4.63(s, 1H; 3-H), 4.93(m, 1H; 5-H), 5.53(d, J=4Hz, 1H; 6-H), 5.63(d, J=4Hz, 1H, 5-H), 5.97(s, 2H; OCH₂O) 및 8.18(s, 1H; N-CH=N)ppm에서 피크가 나타났다.

[실시예 18]

1-(1, 1-디옥소페니실라노일옥시)에틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]페니실란에이트 하이드로클로라이드

에틸아세테이트(40ml)에 용해시킨 테트라부틸 암모늄 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노] 페니실란에이트(4.53g, 8mmol)의 용액에, 에틸렌아세테이트(25ml)에 용해시킨 1-요오드에틸 1, 1-디옥소 페니실란에이트(8.13g, 순도 38%, 3.09g, 8mmol에 해당)의 용액을 가했다. 상온에서 5분동안 교반후 분리된 테트라부틸 암모늄 요오드를 여별하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액으로 부터 주제 화합물을 1N염산(CH3.0, 5℃)으로 수성상(40ml)으로 전환시키고 또 수성상으로 부터 수성탄산수소나트륨(pH7.0, 5℃)으로 유기상(에틸아세테이트, 40ml)으로 전환시켰다. 유기상을 물로 세척하고 주제 화합물을 다시 상술한 바와같이 수성상으로 전환시켰다. 수성상을 동결 건조시킨 결과 주제 화합물이 무색 고체로서 얻어졌다.

NMR스펙트럼(D₂O)은 δ=1.50(s), 1.61(s), 1.66(d, J=77), 1.73(s), 1.5-2.0(m), 3.20-3.85(m), 4.61(s), 1.66(d, J=7), 1.73(s), 1.5-2.0(m), 3.20-3.85(m), 4.61(s), 4.75(s), 5.10(m), 5.53(d, J=4), 5.68(d, J=4), 7.05(q, J=7), 및 8.03(s)에서 피크가 나타났다.

　 [실시예 19]

1, 1-디옥소-6-(2, 6-디메톡시 벤즈아미도)페니실라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노]페니실란에이트, 하이드로 클로라이드

나트륨 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸아미노]페니실란에이트(0.7g, 2mmol)를, 디메틸포름아미드(10ml)에 용해시킨 요오드메틸 1, 1-디옥소-6-(2, 6-디메톡시벤즈아미도)페니실란에이트(1.11g, 2mmol)의 얼음-냉각용액에 가했다. 상온에서 30분동안 교반한후 혼합물을 에틸아세테이트(40ml)로 희석한 다음 물(4×10ml)로 세척하였다.

유기상을 물과 함께 교반하면서 염산을 가해 pH를 3으로 하였다. 수성상을 동결 건조시킨 결과 주제 화합물이 무색분말로서 얻어졌다.

NMR스펙트럼(CD₃OD, 내표준으로서 TMS)은 δ=1.47(s, 3H; 2-CH₃), 1.58(s, 6H; 2-CH₃), 1.76(s, 3H; 2-CH₃), 1.25-2.25(m, 8H; (CH₂), 3.5-4.0(m, 4H; (CH₂)₂N), 3.83(s, 6H; OCH₃), 4.67(s, 1H; 3-H), 4.70(s, 1H;3-H), 5.29(d, J=4Hz, 1H, 5-H), 5.5-5.8(m, 2H; 5-H 및 6-H), 6.03(m, 2H; OCH₂O), 6.25(b, J=4Hz, 1H; 6-H), 6.71(d, 2H; arom.3-H 및 5-H), 7.41(t, 1H; arom. 4-H), 및 8.21(s, 1H, N-CH=N)ppm에서 시그널이 나타났다.

[실시예 20]

클라브라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노]페니실란에이트

리튬 클라부탄에이트(0.1g, 0.5mmol)를, 헥사메틸포스포린산트리아미드(3ml)에 용해시킨 요오드메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노]페니실란에이트(0.23g, 0.5mmol)의 용액에 가했다. 상온에서 90분동안 교반한 후 혼합물을 에틸아세테이트(20ml)로 희석한 다음 물(4×10ml)로 세척하였다. 유기상을 물(20ml)과 함께 교반하면서 염산을 가해 pH를 3으로 조절하였다.

수성상을 분리하고 에틸아세테이트(10ml)와 함께다. 유기상을 건조시킨 다음 증발시킨 결과 오일이 얻어졌으며, 이 오일의 세파덱스 LH-20(8g)에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 주제 화합물이 무색오일로서 분리되었다.

NMR스펙트럼(CDC1₃, 내표준으로써 TMS)은 δ=1.49(s, 3H; 2-CH₃), 1.65(s, 3H; 2-CH₃), 1.4-2.0(m, 8H;(CH₂)4), 3.11(d, J=17Hz, 1H; 6β-H), 3.48(dd, J=17Hz, 1H; 6α-H), 3.3-3.6(m, 4H; (CH₂)₂N, 4.22(d, J=7Hz, 2H; CH₂OH), 4.41(s, 1H; 3-H), 4.91(t, J=7H, 1H, C=CH), 5.08(s, 1H; 3 H), 5.18(d, J=4Hz, 1H; 6-H), 5.51(d, J=4Hz, 1H; 5-H, 5.68(d, J=3Hz, 1H; 5-H), 5.87(m, 2H; O-CH₂O), 및 7.60(s, 1H; N-CH=N)ppm에서 시그널이 나타났다.

[실시예 21]

6β-브로모페니실라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노]페니실란에이트 하이드로클로라이드

칼륨 6β-브로모페니실란에이트(535mg, 1.68mmol)를 디메틸포름아미드(15ml)에 용해시킨 요오드메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노]페니실란에이트(6.52mg, 1.40mmol)의 용액에 가했다. 상온에서 30분간 교반한 후 혼합물을 에틸아세테이트(60ml)로 희석시킨 다음, 물(4×15ml)로 세척하였다. 유리상을 분리하고 진공에서 농축시켜 약 20ml로 하였다. 농축액에 물(15ml)을 가하고 0.5N염산을 가하여 교반 혼합물의 pH를 3으로 조절하였다. 수성상을 분리한 다음, 동결건조시킨 결과 주제 화합물이 무색 거품으로 얻어졌다.

NMR스펙트럼(D₂O)은 δ=1.48(s, 3H; 2-CH₃), 1.51(s, 3H; 2-CH₃), 1.62(s, 3H; 2-CH₃), 1.68(s, 3H; 2-CH₃), 1.4-2.0(m, 8H; (CH₂)₄), 3.47-3.75(m, 4H; (CH₂)₂N), 4.71(slH; 3-H) 4.76(s, 1H; 3-H), 5.46, 5.59, 5.62 및 5.66(4d, J~4Hz, 8H; 5-H 및 6-H), 5.39(s, 2H; OCH₂O), alc 7.97(s, 1H N-CH=N) ppm에서 시그널이 나타났다.

[실시예 22]

6β-요오드페니실라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노]페니실란에이트 하이드로클로라이드

실시예 21에 기술한 공정에 따라 칼륨 6β-브로모페니실란에이트대신에 칼륨 6β-요오드 페니실란에이트를 사용한 결과, 주제 화합물이 무색분말로써 얻어졌다. IR스펙트럼(KBr)은 1780 및 1680cm^-1에서 강한 밴드를 나타냈다.

[실시예 23]

1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노] 페니실란에이트 하이드로클로라이드

A. 테트라부틸암모늄 6β-아미노페니실란에이트

6β-아미노페니실란산(4.32g, 20mmol), 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(6.8g, 20mmo), 디클로로메탄(50ml) 및 물(20,l)의 교반한 얼음-냉각 혼합물에, 물(3.5ml)에 용해시킨 수산화나트륨(1.60g, 40mmo;)의 용액을 서서히 가했다. 유기층을 분리한 다음 수성층을 디크로로메탄(2×25ml)으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시킨 다음, 진공 증발시킨 결과, 소기의 화합물이 검성오일로써 얻어졌다. IR스펙트럼(CHCl₃)은 1760 및 1610cm^-1에서 강한 밴드를 나타냈다.

B. 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6

-아미노페니실란에이트하이드로클로라이드

에틸아세테이트(25ml)에 용해시킨 테트라부틸암모늄 6

-아미노페니실란에이트(5.1g, 11mmol)의 용액에, 에틸아세테이트(25ml)에 용해시킨 요오드메틸 페니실란에이트 1, 1-디옥사이드(3.73g, 10mmol)의 용액을 가했다. 상온에서 15분동안 교반한 후 침전물을 여별한 다음, 여액을 진공증발시켰다. 잔사를 용리제로써 클로로포름-헥산(65 : 35)을 사용하여 세파덱스

에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 정제도니 생성물을 에틸아세테이트(25ml)에 용해시키고 물(25ml)을 가한 다음 2N염산을 가하여 혼합물의 pH를 2.0으로 조절하였다. 수성상을 분리하고 동결 건조시킨 결과 주제 화합물이 무색분말로써 얻어졌다.

NMR스펙트럼(D₂O)은 δ=1.52(s, 3H; 2-CH₃), 1.60(s, 3H; 2-CH₃), 1.65(s, 3H; 2-CH₃), 1.76(s, 3H; 2-CH₃), 3.52-3.8(s, 2H; 6-H), 4.78(s, 1H; 3-H), 4.90(s, 1H; 3-H), 5.05-5.25(m, 1H; 5-H(, 5.20(d, J=4Hz, 1H; 6-H), 5.78(d, J=4Hz, 1H; 5-H) 및 6.08(bs, 2H;OCH₂O)ppm에서 시그널이 나타났다. TMS를 외표준으로 사용하였다.

C. 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6

-아미노페니실란에이트

실시예 23B에 따라 얻은 하이드로클로라이드를 물에 용해시킨 다음 빙욕에서 냉각시켰다. 에틸아세테이트를 가한다음, 수성상의 pH가 약 7이 될때까지 교반하면서 수성탄산수소나트륨 포화용액을 가했다. 유기상을 분리하고 건조시킨 다음, 진공 증발시킨 결과 소기의 화합물이 황색오일로써 얻어졌다.

D. 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노]페니실란에이트 하이드로클로라이드

무수 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 1-티오포르밀-헥사메틸렌-이민(1.43g)의 얼음-냉각용액에 트리에틸옥소늄 테트라풀루오로보레이트(1.90g)를 가했다. 용액을 상온에서 반시간동안 교반한 다음 빙욕에서 다시 냉각시켰다. 무수 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 1, 1-디옥소페니실라느일옥시메틸 6

-아미노페니실란에이트(4.15g) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(1.80ml)의 얼음-냉각용액을 가한다음 반응 혼합물을 약 0℃에서 진공에서 서서히 증발시켰다. 약 3시간 후 모든 용매를 증발제거하였다. 잔사를 디에틸에테르(3×100ml)로 추출한 다음, 디에틸에테르 추출물을 건조시키고 목탄으로 처리하였다. 물(100ml)을 가한 다음, 2N염산을 가하여 pH를 2.5로 조절하고 수성상을 동결 건조시킨 결과, 소기의 화합물이 무정형 분말로써 얻어졌다. 이것은 실시예 1에 기술한 화합물과 일치하였다.

[실시예 24]

1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌아미노]페니실란에이트 하이드로클로라이드

무수의 알코올이 없는 클로로포름(25ml)에 용해시킨 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6

-아미노페니실란에이트(4.15g) 및 트리에틸아민(3.2ml)의 용액에, 무수의 알코올이 없는 클로로포름(10ml)중의 1-클로로메틸렌-헥사메틸렌이미늄 클로라이드(2.0g)를 약 -20℃에서 적가하였다. -20℃에서 반시간동안 방치한 후 15분내에 온도를 0℃까지 상승시켰다. 용액을 진공증발시키고 잔사를 에틸에테르(150ml)와 함께 교반한 다음, 용해하지 않은 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여별하였다. 물(50ml)을 가한 다음, 2N염산을 가하여, 혼합물의 pH를 2.5로 조절하였다. 수성상을 분리하여 동결건조시킨 결과, 소기의 화합물이 무정형 분말로 얻어졌다. 이것은 실시예 1에 기술한 화합물과 일치하였다.

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와같이, 다음 일반식(5)의 화합물을 일반식 A-M(M은 양이온이고, A는 후술하는 바와같다)의 화합물과 반응시키거나, 다음 일반식(8)의 화합물을 다음 일반식(7)의 화합물과 반응시키거나, 다음 일반식(10)의 화합물 또는 그의 트리알킬실릴 유도체를 다음 일반식(11)의 아미드 또는 티오아미드의 반응성 유도체와 반응시키거나, 다음 일반식(10)의 화합물을 다음 일반식(12)의 화합물과 반응시킨 다음 반응 생성물을 분리시키지 않고 일반식 R₁-H의 아민을 반응 혼합물에 가하여 다음 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   식중 R1은 질소원자를 경유하여 부착된 5-10원아자사이클로알킬 또는 아자비사이클로 알킬잔기를 표시하며, 하나 또는 두개의 동일 또는 상이한 저급알킬기에 의하여 임의로 치환된다.

   R2는 수소원자, 저급알킬, 아릴 또는 아르알킬기를 표시하며, A는 카복시기는 물론 β-락탐환을 포함하는 β-락타마게의 기를 표시하며, 카복시기를 경유하여 부착된다.

   X는 할로겐원자같은 리빙기를 표시하며, Z는 산소 또는 황을 표시하며, R₇은 저급알킬 또는 벤질기를 표시한다.

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