HUT70165A - Novel 4,5-dihydro-4-oxo-pyrrolo/1,2-a/ quinoxaline derivatives, their aza-analogs, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them - Google Patents
Novel 4,5-dihydro-4-oxo-pyrrolo/1,2-a/ quinoxaline derivatives, their aza-analogs, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70165A HUT70165A HU9302397A HU9302397A HUT70165A HU T70165 A HUT70165 A HU T70165A HU 9302397 A HU9302397 A HU 9302397A HU 9302397 A HU9302397 A HU 9302397A HU T70165 A HUT70165 A HU T70165A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- formula
- hydrogen
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 142
- -1 benzoyloxy, morpholinocarbonyloxy - Chemical class 0.000 claims description 110
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 55
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005202 dialkylaminocarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 7-Azaindolizine Chemical compound C1=NC=CN2C=CC=C21 QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 16
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTHBKINMCIZCLG-UHFFFAOYSA-N 5-(6-bromohexyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCCCCBr)C2=CC=CC=C2N2C1=CC=C2 VTHBKINMCIZCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCNCC1 TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIAVUBMOJPJPM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCl)CCN1C1=CC=CC=C1 NTIAVUBMOJPJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- HXQIFNMMGZKQQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-1-pyridin-2-ylpyrrolidine-2-carboxylate Chemical class CCOC(=O)C1CC(O)CN1C1=CC=CC=N1 HXQIFNMMGZKQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDFWSKNCYSDSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(2-fluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCl)CC1 IQDFWSKNCYSDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCl)CC1 MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUBULBQURTOIK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(2-nitrophenyl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCN(CCCl)CC1 HNUBULBQURTOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQKGEFMUGSRNS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-4-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 NDQKGEFMUGSRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNJXQVVSVZNHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-(2-fluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCl)CC1 OLNJXQVVSVZNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIZBMQFOSPOOIS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCl)CC1 OIZBMQFOSPOOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYTUMGLEUDGAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-chloropropan-2-ol Chemical compound C1CN(CC(CCl)O)CCN1CC1=CC=CC=C1 GEYTUMGLEUDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOSNEZPIANDZMR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCN1CC1=CC=CC=C1 XOSNEZPIANDZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTGVJNLZASWIB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1CN(CC(CCl)O)CCC1C1=CC=CC=C1 GDTGVJNLZASWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBAGRJAOOWISH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)CCl)CC1 UPBAGRJAOOWISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WLODWTPNUWYZKN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-ol Chemical compound OC1=CC=CN1 WLODWTPNUWYZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCIEWBDUAPBJF-MUUNZHRXSA-N 2-O-acetyl-1-O-octadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZXCIEWBDUAPBJF-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- XCWGBYVTLYUXNX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCl)CC1 XCWGBYVTLYUXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LFASPBCAVCUZES-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one Chemical class O=C1NC=CN2C=CC=C12 LFASPBCAVCUZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTXNMKAFXVMBH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-pyridin-2-ylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical class C1C(O)CC(C(O)=O)N1C1=CC=CC=N1 QVTXNMKAFXVMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNDIOVKNZSFERP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxaline-7-carbonitrile Chemical compound O=C1NC2=CC(C#N)=CC=C2N2C1=CC=C2 JNDIOVKNZSFERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMOMROPGYQBJJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-2-methylpropyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound O=C1N(CC(CBr)C)C2=CC=CC=C2N2C1=CC=C2 AIMOMROPGYQBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPIDFAMJAWCCSN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCBr)C2=CC=CC=C2N2C1=CC=C2 UPIDFAMJAWCCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXSVWSCDBFOALU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)-8-methylpyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound ClCCCCN1C(=O)C2=CC=CN2C2=CC(C)=CC=C21 RXSVWSCDBFOALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHCXSQXKZKYIW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethylpentanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CCCBr SYHCXSQXKZKYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINHQLFBBDHSEJ-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N2C1=CC=C2 LINHQLFBBDHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCSTUWISYAHNJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CN2C2=CC=C(C)C=C21 KJCSTUWISYAHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTMBSYDGRULNA-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CN2C2=CC(F)=CC=C21 MSTMBSYDGRULNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLYPOZXERRROV-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CN2C2=CC(C)=CC=C21 HLLYPOZXERRROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFLGOGAEBXXEJW-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CN2C2=C1C=CC=C2Cl WFLGOGAEBXXEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NGQQWFVEYILIEQ-UHFFFAOYSA-N O=C1CC=NC2=C1N=CC=1N2C=CC=1 Chemical compound O=C1CC=NC2=C1N=CC=1N2C=CC=1 NGQQWFVEYILIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JMHQESARJMGVCZ-RITPCOANSA-N ethyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 JMHQESARJMGVCZ-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- HHXSZDXMSRXWJV-IBTYICNHSA-N ethyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 HHXSZDXMSRXWJV-IBTYICNHSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002652 macrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- HYHBKLWDTGTBME-UHFFFAOYSA-N pyrazin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CC=N1 HYHBKLWDTGTBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKILWEUDXDNWGN-UHFFFAOYSA-N pyrazine;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1=CN=CC=N1 WKILWEUDXDNWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgyát] (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és kvaterner ammóniumsóik, valamint'ezek előállítására, szolgáló eljárás képezik?
Az (I) általános képletben a fenilgyűrű 6, 7, 8 vagy
9-helyzetben egy CH-csoport helyett nitrogénatomot is tartalmazhat ,
R^ 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkeniloxi-, 3-6 szénatomos alkiniloxi-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, benzoiloxi-, morfolino-karboniloxi-, 1-6 szénatomos alkiloxi-karboniloxi-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karboniloxi-, 1-6 szénatomos dialkil-amino-karboniloxicsoport, vagy az -Alk-A általános képletű csoport ahol Alk 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos hidroxi-alkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és A jelentése:
·« >
i/ hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, fenilcsoport;
ii/ fNHRg, -NR^Rg, -NRgRgR7 általános képletű csoport, piridilamino-, imidazolil-, pirrolidinil-, N-/1-6 szénatomos/-alkilpirrolidinil-, piperidil-amino-, N-(fenil-/l-4 szénatomos/-alkil)-piperidil-aminocsoport, ahol Rg és Rg azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos hidroxi-cikloalkil-, morfolino-/l-6 szénatomos/-alkil-, fenil-, fenil-/l-6 szénatomos/-alkil- vagy fenil-/2-6 szénatomos/-oxialkilcsoport ahol a fenilcsoportok halogénatommal szubsztituáltak is lehetnek
- és R? hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;) iii/ a -CO-D általános képletű csoport, ahol D fenilcsoport, ςί--6 szénatomos} alkil-, 3-7 szénatomos} cikloalkil-, hidroxi-, (-1-6 •szénatomos' alkoxi- , 3-7 szénatomos} cikloalkoxi- , mörfolino- , pirrolidino-, piperidino-, homopiperidino-, piperazinöcsoport, -NHRg vagy -NRgRg általános képletű csoport, ahol Rg és Rg az előzőekben megadott jelentésű';
iv/ az /a/ általános képletű csoport,/ahol n értéke 1-3 és-E jelentése CH2, oxigénatom, kénatom, NH, CHOH, CH-/1-6 szénatomos/-alkoxicsoport,
CH-/2-6 szénatomos/-alkanoiloxi-,
CHCgHg, CHCOD, CH-CH2CgHg, N-/1-6 szénatomos/-alkilcsoport,
N-/1-6 szénatomos/-hidroxi-alkilcsoport, N-CgHg, N-CH2CgHg, N-CH(CgHg)2, N-(CH2)2-OH, N-(CH2)3-OH vagy NCOD és a fenilcsoportok (CgHg) halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, metiléndioxi-, cianocsoporttal szubsztituáltak is lehetnek és D az előzőekben megadott jelentésűi
Rg és Rg azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, ; l--6 szénatomos' alkil-, trifluormetilcsoport, -CN, (1-6.-szénatomos) alkoxi-, ^1-6 szénatomos}alkeni_ ·'. 7 ,2. ö· c. , loxi-, '3-6 szénatomos)alkiniloxicsöpört, .-NHRg, -NRgRg -NRgRgRy .csoport - ahol Rg, Rg és R? az előzőekben megadott jelentésű -) vagy a -G-Alk-A általános képletű csoport, ahol A az előzőekben megadott jelentésű és G oxigénatom, kénatom, NH vagy NRg,· R4 hidrogénatom vagy halogénatom, míg R^ hidrogénatom is lehet, ha R2 /b/ általános képletű csoportot jelent és Rg fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil- vagy difenil-metilcsoport és Rg és R4 hidrogénatom.
Nem tartoznak a találmány oltalmi körébe azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R^ metil-, dimetil-aminopropil-, dimetil-amino-etil-, morfolino-etil- vagy pirrolidino- etilcsoportot jelent, Rg, Rg és R^ hidrogénatom és a fenilgyűrű nem tartalmaz nitrogénatomot.£
A találmány szerinti új vegyületek gyógyászatilag hatásosak,!· főként allerga- és asztmaellenes, továbbá anxiolitikus, hipotenzív (.(például szelektív α-blokkoló hatás)), értágító Finodilatorikusj, valamint pozitív inotróp hatással ((szelektív -PDE-III-gátló hatás)) rendelkeznek.
| 7 | KOZZETE1LU ; PÉLDÁNY |
| ♦ 57.573/MA * | O G. Λ K. Budapesti Nemaetkö'i Szabadalmi Iroda H-1061 Budapc-st, Dalszínház u. 10. Telefon: 153-3733, Fax: 153-3664 |
I. λ új
4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo [ 1,2a] kinoxalinékj, megfelelő aza-analőgj aik ί,.ί . .. r -r-'> .
és eljárás előállításukra
ASTA Medica Aktiengesellschaft, DREZDA,
NÉMETORSZÁGI SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
| Feltalálók: dr.DlETER Hans-Reinhold, | DARMSTADT, |
| Prof.dr. ENGEL Jürgen, | ALZENAU, |
| DR.klingler Karl-Heinz, | LÁNGÉN, |
| dr.KUTSCHER Bernhard, | MAINTAL, |
| Prof.dr. SZELENYI Stefan, | SCHWAIG, |
| dr.TUCKERMANN Ute Achterrath, | MAINTAL, |
| dr.SCHMIDT Jürgen, | GRÜNDAU, |
| dr.METZENAUER Peter, | GRÖNDAU, |
NÉMETORSZÁGI SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A bejelentés napja: 1993.08.23.
Elsőbbsége: 1992.08.24. (P 42 28 095.8 )
NÉMETORSZÁGI SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
V A 400 583 számú európai szabadalmi bejelentés tárgyát az olyan (VII) általános képletű imido-kinoxalinok és azaanalógjaik képezik, ahol A nitrogénatomot vagy CH-csoportot jelent, B és D nitrogénatom vagy CH-csoport vagy B és D nitrogénatomot vagy CH-csoportot illetve egy szubsztituált szénatomot jelent; R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy különböző szerves szubsztituens.
Ezeket a vegyületeket pozitív inotróp, értágító hatású anyagokként említik.
Ezenkívül az Indián Journal of Chemistry, 10. kötet, 1972, 344-350 oldalain többek között az olyan (VIII) általános képletű vegyületek előállítását ismertetik, mely képletben R3dimetil-amino-propil-(1)-, 2-morfolino-etil-(1)-, 2-pirrolidinoetil-(l)- vagy 2-dimetil-amino-etil-(1)-csoportot jelenthet. E vegyületek farmakológiai hatásosságával kapcsolatban nem közöltek adatokat.
A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és kvaterner ammóniumsóik, valamint ezek előállítására szolgáló eljárás képezik.
Az (I) általános képletben a fenilgyuru 6, 7, 8 vagy
9-helyzetben egy CH-csoport helyett nitrogénatomot is tartalmazhat ,
R^ 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkeniloxi-, 3-6 szénatomos alkiniloxi-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, benzoiloxi-, morfolino-karboniloxi-, 1-6 szénatomos alkiloxi-karboniloxi-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karboniloxi-, 1-6 szénatomos dialkil-amino-karboniloxicsoport, vagy az -Alk-A általános • ·
- 3 β «· képletű csoport ahol Alk 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és A jelentése :
i/ hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, fenilcsoport;
ii/ -NHR5, -NR^Rg, -NR5RgR7 általános képletű csoport, piridilamino-, imidazolil-, pirrolidinil-, N-/1-6 szénatomos/-alkilpirrolidinil-, piperidil-amino-, N-(fenil-/l-4 szénatomos/-alkil)-piperidil-aminocsoport, ahol Rg és Rg azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos hidroxi-cikloalkil-, morfolino-/l-6 szénatomos/-alkil-, fenil·-, fenil-/l-6 szénatomos/-alkil- vagy fenil-/2-6 szénatomos/-oxialkilcsoport ahol a fenilcsoportok halogénatommal szubsztituáltak is lehetnek
- és R7 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
iii/ a -CO-D általános képletű csoport, ahol D fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino-, homopiperidino-, piperazinocsoport, -NHRg vagy -NR^Rg általános képletű csoport, ahol Rg és Rg az előzőekben megadott jelentésű;
iv/ az /a/ általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3 és E jelentése CH2, oxigénatom, kénatom, NH, CHOH, CH-/1-6 szénatomos/-alkoxicsoport, CH-/2-6 szénatomos/-alkanoiloxi-, CHCgHg, CHCOD, CH-CH2CgH5, N-/1-6 szénatomos/-alkilcsoport, N-/1-6 szénatomos/-hidroxi-alkilcsoport, N-CgHg, N-CH2CgHg, N-CH(CgH5)2, N-(CH2)2-OH, N-(CH2)2-OH vagy NCOD és a fenilcsoportok (CgHg) halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, t trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, metiléndioxi-, cianocsoporttal szubsztituáltak is lehetnek és D az előzőekben megadott jelentésű;
R2 és R^ azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-, trifluormetilcsoport, -CN, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkeniloxi-, 3-6 szénatomos alkiniloxicsoport, -NHRg, -NR^Rg -NR^RgR^ csoport - ahol R^, Rg és R-, az előzőekben megadott jelentésű vagy a -G-Alk-A általános képletű csoport, ahol A az előzőekben megadott jelentésű és G oxigénatom, kénatom, NH vagy NR^;
R4 hidrogénatom vagy halogénatom, míg R^ hidrogénatom is lehet, ha R2 /b/ általános képletű csoportot jelent és R5 fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil- vagy difenil-metilcsoport és R^ és R^ hidrogénatom.
Nem tartoznak a találmány oltalmi körébe azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R^ metil-, dimetil-aminopropil-, dimetil-amino-etil-, morfolino-etil- vagy pirrolidinoetilcsoportot jelent, R2, R3 és R4 hidrogénatom és a fenilgyűrű nem tartalmaz nitrogénatomot.
A találmány szerinti új vegyületek gyógyászatilag hatásosak, főként allerga- és asztmaellenes, továbbá anxiolitikus, hipotenzív (például szelektív α-blokkoló hatás), értágító (inodilatorikus) valamint pozitív inotróp hatással (szelektív PDE-III-gátló hatás) rendelkeznek.
A találmány célja, hogy az új vegyületekkel kedvezőbb és jobb gyógyászati tulajdonságú vegyületeket bocsássunk rendelkezésre .
• ·«
- 5 A találmány tárgya ezenkívül egy új, jobb eljárás az olyan (I) általános képletű kiindulási anyagok előállítására, ahol és hidrogénatom és R2 és azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF^, -CN, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, -N02, hidroxi-, -SO^H, -CO2H, -COO-/1-6 szénatomos/-alkil-, C0NH-/1-6 szénatomos/-alkil-, CON(/l-6 szénatomos/-alkil)2, -NHR^ vagy -NR^Rg általános képletű csoport, ahol R^ és Rg az (I) általános képletnél megadott jelentésű.
A találmány előnyös jellemzői például a következők:
Az (I) általános képletben előforduló alkil-, halogénalkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi-, alkil-amino-, alkanoil-amino-, alkanoiloxicsoportok illetve általánosságban az alkanoilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Ugyanez érvényes az alkil- és alkiloxicsoportokra (=alkoxicsoportok) is, amennyiben azok más összetett csoportok (például monoalkil- vagy dialkil-aminocsöpört, alkanoil-aminocsoport, alkoxi-karbonilaminocsoport és analóg csoportok) részét alkotják.
A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport jelentése előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
A 2-6 szénatomos alkenilcsoport előnyösen a propenilcsoportot, a 2-6 szénatomos alkinilcsoport előnyösen a propinilcsoportot jelenti.
Halogénatomként a klór-, bróm-, vagy fluoratom jön számításba, melyek közül a klór- és fluoratom előnyös. Az összetett csoportok részeként előforduló alkil- és alkoxiesoportok főként 1-4, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak. Az alka noilcsoportok, például az alkanoil-amino- vagy alkanoiloxicsoportok főként 2-4, előnyösen 2-3 szénatomosak. Az Alk csoport főként
1-4, előnyösen 2-3 szénatomot tartalmaz.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben az Rlf R2, és R4 csoportok a következő jelentésűek: R^: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a /c/ általános képletű csoport, ahol az egyik vagy mindkét fenilcsoport halogénatommal - főként fluoratommal - is szubsztituált lehet.
R2: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy a G-Alk-A általános képletű csoport, ahol G oxigénatom, Alk 2-4 szénatomos csoport és A a CO-NR^Rg általános képletű csoport, ahol R5 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rg 4-7 szénatomos ciklaolkilcsoport. Az R2 csoport előnyösen 8-helyzetben található.
R^ és R4: hidrogénatom.
Különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek például következő (I) általános képletű vegyületek:
| 21247 | (1. | példa), | D | 19897 (12. példa), |
| 20971 | (28 | . példa), | D | 20467, |
| 20972 | (29 | . példa), | D | 20469, |
| 20896 | (11 | . példa), | D | 20354. |
D 20354 = 4,5-dihidro-8-[2-hidroxi-3-(4-(2-metoxi-fenil)piperazin-1-il)-propiloxi]-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid, • · • «
D 20467 = 4,5-dihidro-8-[2-hidroxi-3 -(4-benzhidril-piperazin-lil)-propiloxi]-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-dihidroklorid-monohidrát,
D 20469 = 4,5-dihidro-8-[2-hidroxi-3-(4-fenil-piperidin-l-il)propiloxi]-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid.
Az olyan (I) általános képletű vegyűleteket, melyek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és általában racemátokként képződnek, az önmagukban ismert módszerek szerint, például egy optikailag aktív savval az optikailag aktív izomerekké alakítva hasíthatjuk. Az is lehetséges, hogy eleve egy optikailag aktív kiindulási anyagot reagáltatunk, így végtermékként a megfelelő optikailag aktív illetve diasztereomer alakot nyerjük. A találmány tehát magába foglalja - amennyiben az (I) általános képletban egy aszimmetrikus szénatom fordul elő - mind a D- és L-alakot, mind a DL-keveréket, és abban az esetben, ha kettő vagy több aszimmetrikus szénatom fordul elő, a megfelelő diasztereomer alakokat is.
Az eljárási körülmények és kiindulási anyagok megválasztásától függően az (I) általános képletű végtermékeket szabad alakban vagy sóik alakjában nyerjük. A végtermékek sóit az önmagukban ismert módszerekkel, például alkáliákkal vagy ioncserélőkkel kezelve ismét bázisokká alakíthatjuk. Ez utóbbiakból szerves vagy szervetlen, főként gyógyászatilag elfogadható sók képzésére alkalmas savakkal reagáltatva sókat nyerhetünk.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak gyógyászati összetételek előállítására. A gyógyászati összetételek illetve • · • · · * 4 » · · · • · · · · 4 «
- 8 gyógyszerek egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállításához a szokásos hordozó- és segédanyagokat használhatjuk.
Szintén a találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és kvaterner ammóniumsóik előállítására - ahol a f enilgyűrű 6, 7, 8 vagy 9-helyzetben egy CH-csoport helyett nitrogénatomot is tartalmazhat,
R1 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkeniloxi-, 3-6 szénatomos alkiniloxi-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, benzoiloxi-, morfolino-karboniloxi-, 1-6 szénatomos alkiloxi-karboniloxi-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karboniloxi-, 1-6 szénatomos dialkil-amino-karboniloxicsoport, vagy az -Alk-A általános képletű csoport ahol Alk 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos hidroxi-alkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és A jelentése:
i/ hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, fenilcsoport;
ii/ -NHR5, -NR^Rg, -NR^RgR^ általános képletű csoport, piridilamino-, imidazolil-, pirrolidinil-, N-/1-6 szénatomos/-alkil-pirrolidinil-, piperidil-amino-, N-(fenil-/l-4 szénatomos/-alkil)-piperidil-aminocsoport, ahol R5 és Rg azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos hidroxi-cikloalkil-, morfolino-/l-6 szénatomos/-alkil-, fenil-, fenil-/l-6 szénatomos/-alkil- vagy fenil-/2-6 szénatomos/-oxialkilcsoport - ahol a fenilcsoportok halogénatommal szubsztituáltak is lehetnek - és R7 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Y iii/ a -CO-D általános képletű csoport, ahol D fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil·-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino-, homopiperidino-, piperazinocsoport, -NHRg vagy -NRgRg általános képletű csoport, ahol Rg és Rg az előzőekben megadott jelentésű;
iv/ az /a/ általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3 és E jelentése C^, oxigénatom, kénatom, NH, CHOH, CH-/1-6 szénatomos/-alkoxicsoport, CH-/2-6 szénatomos/-alkanoiloxi-, CHCgHg, CHCOD, CH-CH2CgHg, N-/1-6 szénatomos/-alkilcsoport, N-/1-6 szénatomos/-hidroxi-alkilcsoport, N-CgHg, N-CH2CgHg, N-CH(CgH5)2r N-(CH2)2oh- N-(CH2)3-OH vagy NCOD és a fenilcsoportok (CgHg) halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, metiléndioxi-, cianocsoporttal szubsztituáltak is lehetnek és D az előzőekben megadott jelentésű;
R2 és Rg azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metilcsoport, -CN, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkeniloxi-, 3-6 szénatomos alkiniloxicsoport, -NHRg, -NRgRg -NRgRgR7 - ahol Rg, Rg és R7 az előzőekben megadott jelentésű vagy a -G-Alk-A általános képletű csoport, ahol A az előzőekben megadott jelentésű és G oxigénatom, kénatom, NH vagy NRg,· hidrogénatom vagy halogénatom, míg R^ hidrogénatomot is lehet, ha R2 /b/ általános képletű csoportot jelent és Rg fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-fenilvagy difenil-metilcsoport és Rg és hidrogénatom, kivéve az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R^ metil-, dime10 o til-amino-propil-, dimetil-amino-etil-, morfolino-etil- vagy pirrolidino-etilcsoportot jelent, R2, és R4 hidrogénatom és a fenilgyurű nem tartalmaz nitrogénatomot - azzal jellemezve hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületbe - ahol R2, R^ és R4 a fent megadott jelentésű - egy R^Hal általános képletű vegyülettel, ahol R^ a hidroxicsoport kivételével a fent megadott jelentésű, reagáltatva R^ csoportot vzetünk be; és/vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületbe, ahol R2 hidroxicsoport, és R^ és R4 a fent megadott jelentésű, egy Hal-Alk-A általános képletű vegyülettel reagáltatva az Alk-A csoportot vezetjük be, ahol alk és A a fent megadott jelentésű, a keletkezett vegyületeket az R2 és és az R^ csoport kiegészítése céljából is alkilezzük, acilezzük, aminéljuk és/vagy amennyiben R^ 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent az alkilétercsoportot hidroxicsoporttá hasítjuk és a kapott vegyületeket adott esetben sóikká alakítjuk.
Az eljárás során oldószer nélkül vagy egy megfelelő oldó- vagy diszpergálószer jelenlétében dolgozhatunk. Oldó- vagy diszpergálószerekként például a következők jönnek számításba: aromás szénhidrogének, mint például a benzol, mezitilén, toluol, xilol, piridin; rövidszénláncú alifás ketonok, mint például az aceton, metiletlketon; halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, 1,2-diklóretán, széntetraklorid, klórbenzol, metilénklorid; éterek, például a tetrahidrofurán, dioxán, diizopropiléter; szulfoxidok, például a dimetilszulfoxid; tercier savamidok, például a dimetilformamid, dimetilacetamid, hexametil-foszforsav-triamid, tetrametil-karbamid, N-metil-pirrolidon; ró« Λ •9 * * < « • · ««4 •· ’ · • 99 · 9« «
- 11 vidszénláncú alkoholok, például a metanol, etanol, izopropanol, amilalkohol, butanol, terc-butanol, valamint az említett oldószerek elegyei, adott esetben vízzel alkotott elegyei is.
A reakciót előnyösen védőgáz atmoszférában végezzük. Védőgázként a nitrogén és az argon jön számításba.
A reakció során például 20°C és 200°C, előnyösen 40°C és 160°C vagy 50°C és 120°C közti hőmérsékletnél is dolgozhatunk.
Amennyiben egy oldó- vagy diszpergálószert használunk gyakran ennek a visszafolyási hőmérsékleténél végezzük a reakciót. A folyamat gyakran már szobahőmérsékleten is lejátszódik, illetve 40-120°C-on megy végbe.
A kiindulási anyagokban halogénatom jelentése előnyösen klór-, bróm vagy jódatom. Ez érvényes a Hal-Alk-A általános képletű kiindulási vegyületekre is.
A reakciót előnyösen savkötőszerek, például alkálifémkarbonátok (káliumkarbonát, nátriumkarbonát), alkálifém-acetatok, alkálifém-hidroxidok vagy tercier bázisok (trietilamin, piridin) jelenlétében végezzük.
A (II) általános képletű kiindulási anyagot előnyösen valamely fémsója alakjában alkalmazzuk. Főként az alkálifémsók (Na, K, Li) jönnek számításba.
Az alkálifémsók előállítása például a megfelelő alkálifém-hidridek, -amidok, -alkoholátok vagy akár maguk az alkálifémek segítségével oldószerben (rövidszénláncú alkohol, aromás szénhidrogén) vagy vizes alkálifémmel (például NaOH) történik.
• ««4« ♦ » · · • · ·· β •· · · • · 4 · 4« ·
Alkilezés, acilezés és aminálás
Az alkilezés, acilezés és aminálás ebben az esetben azaminocsoportok és/vagy hidroixcsoportok acilezését vagy alkilezését vagy egy halogénatom aminocsöpörttal illetve alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal történő helyettesítését jelenti. Az alkilezést illetve acilezést például R-Hal, ArSC^OR és SO2(OR)2 általános képletű vegyületekkel reagáltatva végezzük, mely képletekben Hal halogénatom, főként klór-, bróm- vagy jódatom és Ar egy aromás csoport, például egy, adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport és R jelentése például 1-6 szénatomos alkilcsoport,
2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoil-, morfolino-karbonil-, 1-6 szénatomos alkiloxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-, 1-6 szénatomos dialkil-amino-karbonilcsoport, a COD általános képletű csoport, ahol D az előzőekben megadott jelentésű, vagy Ar-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport.
Példaként a megfelelő p-toluolszulfonsav-alkilészterek, a megfelelő dialkilszulfátok, a megfelelő alkilhalogenidek és más hasonlók említhetők. Az alkilező és acilező reakciót adott esetben szokásos savkötőszerek, például alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrokarbonátok, -hidrogénkarbonátok, alkáliföldémkarbonátok, -acetátok, tercier aminok (például trialkilaminok, például trietilamin), piridin vagy alkálifémhidridek hozzáadása közben, 0°C és 200°C, előnyösen 40°C és 140°C közti hőfokon, inért oldó- vagy szuszpendálószerben végezzük. Oldó- vagy diszpergálószerekként például a következők jönnek számításba: aromás
9
- 13 szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy a xilol; alifás ketonok, például az aceton vagy a metil-etilketon; halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, széntetraklorid, klórbenzol vagy a metilénklorid; alifás éterek, például a butiléter; ciklusos éterek, például a tetrahidrofurán vagy dioxán; szulfoxidok, például a dimetilszulfoxid; tercier savamidok, például a dimetilformamid, N-metil-pirrolidon vagy a hexametil-foszforsavtriamid; alifás alkoholok, például a metanol, etanol, izopropanol, amilalkohol, vagy a terc-butanol; cikloalifás szénhidrogének, például a ciklohexán és más hasonlók. Reakcióközegként megfelelőek az említett oldószerek vizel alkotott elegyei is. A reakciót gyakran az alkalmazott oldó- vagy diszpergálószer visszafolyási hőmérsékleténél végezzük. Az alkilező reakciókomponenst általában feleslegben alkalmazzuk. Az alkilezést tetraalkil-ammóniumsók (főként -halogenidek) jelenlétében alkálifémhidroxidokat is alkalmazva 0-100°C-on, előnyösen 20-80°C-on, aprotikus oldószerben, vagy akár kloroformban vagy metilénkloridban reagáltatva végezzük. Aprotikus oldószerekként a következők jönnek számításba: tercier amidok (dimetilformamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsavtriamid) , dimetilszulfoxid, acetonitril, dimetoxietán, aceton, tetrahidrofurán.
Acilezésnél például az amino- vagy hidroxicsoportokba egy -COD általános képletű csoportot (D az előzőekben megadott jelentésű), -C0-(l-6 szénatomos)-alkil-, benzoil- vagy egy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot vezetünk be. Ebben az esetben az önmagukban ismert módszerek szerint a megfelelő savhalogenideket (-kloridok, -bromidok), például a karb-(l-6 szénatomos)alkoxi-halogenideket vagy a megfelelő anhidrideket reagáltatjuk.
< A reakció során előnyösen 30°C és 120°C közti hőmérsékleten dolgozunk.
Az alkilezésnél és acilezésnél adott esetben úgy is eljárhatunk, hogy először az alkilezendő illetve acilezendő vegyületből egy alkálifém-vegyületet képzünk (nátrium-, káliumvagy akár lítiumsót), inért oldószerben, például dioxánban, dimetilformamidban, benzolban vagy toluolban egy alkálifémmel, alkálifémhidriddel vagy alkálifémamiddal (főként nátriummal vagy nátrium-vegyületekkel) vagy butillítiummal 0°C és 150°C közti hőmérsékleten reagáltatva és ezt követően adagoljuk az alkilező reagenst.
Az említett alkilező- és acilezőszerek helyett egyéb, ilyen esetekben használatos, kémiailag egyenértékű reagenseket is alkalmazhatunk (lásd például L.F. És Mary Fieser Reagents fór Organic Synthesis, John Wiley és fiai, Inc., New York, 1967, I. kötet; 1303-1304. oldal, és II. kötet 471. oldal).
Az előforduló acilcsoportok, mint például a karb-(l-6 szénatomos)-alkoxicsoportok, 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok és más hasonló csoportok szolvolitikusan hasíthatok. A hasítást az önmagukban ismert módszerekkel, például savakkal (ásványi savakkal, például sósavval, kénsavval vagy főként tömény halogénhidrogénsavakkal, például HBr/jégecet rendszerrel) végzett elszappanosítással vagy bázikus anyagokkal (káliumhidroxid, nátriumkarbonát, vízzel vagy alkohollal készített alkáli-oldatok, vizes ammónia) 10°C és 150°C, főként 20°C és 100°C közti hőfokon kezelve végezzük. Az aminálás során egy halogén-alkilcsoport (például R^ egy Alk-A csoportot és/vagy R2 és R^ G-Alk-A csoportot jelent, ahol A halogénatom, például klór-, bróm- vagy jóda15 tóm) reagál egy -NHRg, -NR^Rg,- NR^RgR?, továbbá piridil-amino-, imidazolil-, pirrolidinil-, N-(l-6 szénatomos)-alkil-pirrolidinil- piperidil-amino- vagy egy N-[fenil-(1-4 szénatomos)-alkil]piperidil-aminocsoporttal, ahol Rg és Rg azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos hidroxi-cikloalkil-, morfolino-(1-6 szénatomos)-alkil-, fenil-, fenil-(1-6 szénatomos)-alkil- vagy fenil-(2-6 szénatomos)-oxialkilcsoport, ahol a fenilcsoportok halogénatommal szubsztituáltak is lehetnek és R? hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az aminálás történhet továbbá úgy, hogy egy előzőekben említett halogénalkilcsoport reagál egy olyan /a'/ általános képletű aminnal, ahol n értéke 1-3 lehet és E jelentése CH2, oxigénatom, kénatom, NH, CHOH, CH-(l-6 szénatomos)-alkiloxicsoport, CH-(2-6 szénatomos) -alkanoiloxicsoport, CHCgHg, CHCOD, CH-CH2CgHg, N-(l-6 szénatomos ) -alkilcsoport , N-(l-6 szénatomos)-hidroxi-alkilcsoport, NCgH5, N-CH2CgH5, N-CH(CgH5)2, N-(CH2)2-OH, N-(CH2)β-OH vagy NCOD, és a fenilcsoportok (CgHg) halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, metiléndioxivagy cianocsoporttal szubsztituáltak is lehetnek és D jelentése fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino-, homopiperidino-, piperazinocsoport, -NHRg vagy -NRgRg általános képletű csoport és Rg és Rg az előzőekben megadott jelentésű.
Ezt a reakciót az előzőekben ismertetett körülmények között végezzük.
W Az étercsoportok hasítása például oldószer nélkül vagy egy inért oldószerben bórtribromiddal, bórtrifluoriddal, alumíniumkloriddal, szilíciumtetrakloriddal, alumíniumtribromiddal, nátrium-metiltioláttal, (CH^)^SiCl+NaJ rendszerrel -70°C és 200°C közti hőmérsékleten történik. Ennél az éterhasításnál oldószerekként például a következők jönnek számításba: alifás halogénszénhidrogének, például a metilénklorid, aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy a xilol, halogénezett aromás szénhidrogének, például a klórbenzol vagy diklórbenzol, továbbá a dimetilformamid vagy az acetonitril.
Az éterhasítást végezhetjük továbbá jódhidrogénnel, klórhidrogénnel (például alkoholos sósavval) piridinhidrokloriddal, brómhidrogénnel vagy metil-megnéziumjodúddal oldószer jelenlétében vagy anélkül 0°C és 150°C közti hőmérsékleten. Az utóbb említett hasításnál oldószerekként a következők jönnek számításba: 1-6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó alifás éterek vagy a víz.
A reakciókörülmények és az előzőekben említett reakciók komponenseinek leírása a kiindulási anyagok előállítási eljárásánál is megtalálható. A (III) és (IV) általános képletű vegyületeket egymással egy oldó- illetve szuszpendálószerben (rövidszénláncú alifás alkoholok, dimetilszulfoxid, víz és vízzel készített elegyek) 10°C és 150°C, előnyösen 20°C és 80°C közti hőmérsékleten reagáltatjuk. Célszerűen bázikus anyagok, például alkálifémkarbonátok, tercier alifás aminok vagy piridin jelenlétében dolgozunk.
* *
- 17 « (VI) általános képletű vegyületeket előállítása az (V) általános képletű vegyületek reduktív kezelésével
Ennél a redukciónál különösen megfelelő módszernek bizonyult a katalitikus hidrogénezés. Katalizátorokként például a következők jönnek számításba: Raney-nikkel, nemesfémek, például a palládium vagy a platina, valamint ezek vegyületei, hordozóval, például szénnel, báriumszulfáttal, kalciumszulfáttal vagy más hasonlóval együtt vagy anélkül alkalmazva. A nitrocsoport hidrogénezését előnyösen 20°C és 100°C közti hőmérsékleten, körülbelül 1-70 bar nyomáson, oldószerben végezzük. Oldószerekként például a következők jönnek számításba: 1-4 szénatomos alkanolok, 2-4 szénatomos diolok és ezek rövidszénláncú alkiléterei; ciklusos éterek, például a dioxán, tetrahidrofurán, továbbá a metoxietanol, víz, aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol) valamint az említett oldószerek elegyei. A redukált vegyületek elkülönítésénél néhány esetben előnyös lehet, ha a hidrogénezendő reakcióelegyhez a reagáltatás elején szárítószert, például nátrium- vagy magnéziumszulfátot adunk.
A redukciót azonban naszcensz hidrogénnel, például cink/sósav, ón/sósav, vas/sósav, vas/jégecet rendszerrel vagy a kénhidrogén sóival alkohol/víz elegyben körülbelül 70°C és körülbelül 120°C közti hőmérsékleten vagy aktivált alumíniummal vizet tartalmazó éterekben, 20°C és 40°C közti hőmérsékleten vagy ón(II)klorid/sósav keverékkel vagy ammóniumformiáttal is végezhetjük.
Szintén a találmány tárgya eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására 18 ahol a fenilgyűrű 9-helyzetben egy CH-csoport helyett egy nitrogénatomot is tartalmazhat, és hidrogénatom;
R2 és R^ azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF^, -CN, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amino-, 2-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, -N02, hidroxicsoport, -SO^H, -CO2H, -C00-(l-6 szénatomos)-alkil-, -C0NH-(l-6 szénatomos)-alkil-, -CON-(/l-6 szénatomos/-alkil)2, -NHR5 vagy -NR^Rg általános képletű csoport, ahol Rg és Rg az előzőekben megadott jelentésű - azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R2 és R^ az előzőekben megadott jelentésű, Y nitrogénatom vagy CH-csoport és X fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, egy (IV) általános képletű vegyülettel (V) általános képletű vegyületté reagáltatunk, melyet redukcióval (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, és ebből oxigénnel vagy egy oxigént szolgáltató szerrel reagáltatva (la'') általános képletű vegyületet nyerünk.
Az imént említett eljárást az alábbiakban részletesen is ismertetjük.
N-aril- vagy N-piridil-2-etoxi-karbonil-4-hidroxi-pirrolidinek [(V) általános képletű vegyületek] szintézisének általános leírása :
/A/ eljárásváltozat:
mól megfelelő o-halogén-nitro-aromás vegyület, 234,8 g (1,2 mól) L-4-hidroxi-prolin-etilészter-hidroklorid és 414,6 g (3 mól) káliumkarbonát keverékét 2 liter etanolban keverés közben 20-120 órán át melegítjük 50-60°C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük le, az oldhatatlan alkotórészeket kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékként nyert olajos anyagot 1 liter diklórmetánban felvesszük, majd 400 ml féltömény sósavval és 200 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist kalciumklorid felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Vákuumban történő szárítás után 65-96 %-os termeléssel nyerjük a megfelelő N-arilvagy N-piridil-2-etoxi-karbonil-4-hidroxi-pirrolidineket, melyeket a következő lépésben általában tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
/B/ eljárásváltozat:
mól megfelelő o-halogén-nitro-aromás vegyület, 157,4 g (1,2 mól) L-4-hidroxi-prolin és 202,4 g (2 mól) trietilamin keverékét 1,5 liter dimetilszulfoxidban keverés közben 20-120 órán át melegítjük 50-70°C-on. Szobahőmérsékletűre történő lehűtés után a reakcióelegyhez 4,5 liter vizet adunk és a képződött oldatot kétszer extraháljuk 500-500 ml éterrel. Az éteres extaktumra nincs szükség; a vizes fázis pH-ját tömény sósavval 2-3 értékre állítjuk, majd négyszer extraháljuk 750-750 ml diklórmetánnal. Az egyesített diklórmetános extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Vákuumban történő szárítás után 65-95 %-os termeléssel nyerjük a megfelelő N-aril- vagy N-piridil-2-karboxi-4-hidroxi-pirrolidineket, melyeket a következő lépésben általában tisztítás nélkül ragáltatunk tovább.
I
- 20 Az /A/ eljárásváltozat szerint állítjuk elő, például a
2-[1-(2-etoxi-karbonil-4-hidroxi)-pirrolidinil]-6-metoxi~3nitropiridint; narancssárga színű olajos anyag; és az
1-[1-(2-etoxi-karbonil-4-hidroxi)-pirrolidinil]-2-nitro-benzolt; narancssárga színű olajos anyag.
Anellált pirrolo[1,2-a]-pirazinonok [(VI) általános képletű vegyületek] szintézisének általános leírása és (la'') általános képletű vegyületekké történő oxidálásuk:
/A/ eljárásváltozat:
A megfelelő ο-[1-(2-etoxi-karbonil-4-hidroxi)pirrolidinil]-nitro-aromás vegyületek illetve ο-[1-(2-karboxi-4hidroxi)-pirrolidinil]-nitro-aromás vegyületek 0,5 móljának 1,5 liter metanollal készített oldatát palládium/aktívszén katalizátor jelenlétében normál nyomáson körülbelül 60°C-on hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 3 liter metanollal hígítjuk, metanolos sósavval savanyítjuk (pH=l-2) és a keletkezett oldatot levegő átáramoltatása közben 1-5 napon át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot vákuumban körülbelül 300 ml térfogatúra pároljuk be és 0-4°C-on egy éjszakán át hagyjuk kristályosodni. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, 100 ml metanollal utánamossuk és vákuumban szárítjuk.
/B/ eljárásváltozat:
A megfelelő o-[ 1-(2-etoxi-karbonil-4-hidroxi)-pirrolidinil]-nitro-aromás vegyületek illetve ο-[1-(2-karboxi-4-hidroxi)-pirrolidinil]-nitro-aromás vegyületek 0,5 móljának 1 liter jégecettel készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában részletenként 75 g vasport adunk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 3-5 órán át melegítjük 60-70°Con. Szobahőmérsékletűre történő lehűtés után az oldhatatlan alkotórészeket szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot alaposan extraháljuk diklórmetánnal. A metilénkloridos fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot 3 liter metanolban felvesszük és a keletkezett oldatot metanolos sósavval savanyítjuk (pH=l-2) . A reakcióelegyet ezután 1-5 napon át keverjük levegő átáramoltatása közben szobahőmérsékleten. Ezután körülbelül 300 ml térfogatúra pároljuk be és egy éjszakán át kristályosítjuk 0-4°C-on. A kristályos anyagot szűrjük, metanollal utánamossuk és vákuumban szárítjuk.
Az /A/ éljárásváltozat szerint állítjuk elő például a következő vegyületeket:
4.5- dihidro-8-metoxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 17500); kristályos anyag, a kristályok színe különböző és színtelen és beige közötti; op.: 274-276°C,
4.5- dihidro-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalin (D 18543); kristályos anyag, a kristályok színe különböző és színtelen és beige közötti; op.: 271-273°C, ·
- 22 ι 4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 18367);
kristályos anyag, a kristályok színe különböző és színtelen és beige közötti; op.: 281-284°C,
8-klór-4,5-dihidro-4-oxo-pirido [3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 18370); kristályos anyag, a kristályok színe különböző és színtelen és beige közötti; op.: 297-299°C,
4.5- dihidro-8-metil-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalin (D 19786); kristályos anyag, a kristályok színe különböző és színtelen és beige közötti; op.: 283-285°C.
A /B/ eljárásváltozat szerint nyerjük például a következő vegyületeket:
4.5- dihidro~7-metil-4-oxo~pirrolo[1,2-a]kinoxalin (D 19777); kristályos anyag, a kristályok színe különböző és színtelen és beige közötti; op.: 258°C,
7-amino-4,5-dihidro-8-metoxi-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalin-hidroklorid (D 19457); sötétdrapp kristályos anyag, op.: 324328°C,
4.5- dihidro-7-trifluor-metil-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalin (D
19801); kristályos anyag, a kristályok színe különböző és színtelen és beige közötti; op.: 240-241°C, ν 4,5-dihidro-8-fluor-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalin (D 19823);
kristályos anyag, a kristályok színe különböző és színtelen és beige közötti; op.: 318°C,
4.5- dihidro-7-fluor-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalin (D 19857); kristályos anyag, a kristályok színe különböző és színtelen és beige közötti; op.: 281°C,
9-klór-4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalin (D 19858); kristályos anyag, a kristályok színe különböző és színtelen és beige közötti; op.: 309°C,
7-ciano-4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalin (D 20353); kristályos anyag, a kristályok színe különböző és színtelen és beige közötti; op.: 312°C.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagok ismertek vagy az előzőekben említett eljárások szerint és/vagy a következő példákban leírt módszerekkel előállíthatok.
I. példa
4.5- dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 19459)
107,6 g (0,5 mól) 4,5-dihidro-8-metoxi-4-oxo~pirido~ [3,2-e]pirrolo [1,2-a]pirazin és 2 liter 48 %-os vizes brómhid24 rogén elegyét keverés közben véőőgáz atmoszférában 5 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Szobahőmérsékletűre történő lehűtés után a kiváló terméket leszivatjuk és 500 ml vízzel utánamossuk. A szilárd anyagot 1000 ml vízben felvesszük és a keletkezett szuszpenzió pH-ját tömény ammónia hozzáadásával alkálikusra állítjuk (pH>10). Az oldószert szűréssel távolítjuk el és a szüredéket 1000 ml etanolban keverés és visszafolyatás közben forraljuk egy órán át. Lehűtés után a szilárd anyagot kiszűrjük, 20 ml etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így
87,9 g 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2alpirazint nyerünk beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 364-368°C-on olvad.
II. példa
4,5-dihidro-8-[2-hidroxi-3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazin-1-il)propiloxi]-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid (D 20354)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin 65 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához keverés közben a levegőnedvesség kizárása mellett részletenként 0,8 g (20 mmol) 80 %-os, fehérolajjal készített nátriumhidrid szuszpenziót adunk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd keverés közben és védogáz atmoszférában 5,7 g (20 mmol) l-(3-klór-2-hidroxi-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A hozzáadás befejezése után fokozatosan körülbelül 100-110°C-ra melegítjük és 3 órán át reagáltatjuk ezen a hőmérsékleten. Szobahőmérsékletűre történő lehűtés után az oldhatatlan alkotórészeket kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolban felvesszük és a szűrés után nyert oldat pH-ját etanolos sósav hozzáadásával savasra állítjuk (pH<2). A kiváló szilárd anyagot szűrjük és etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. Vákuumban történő szárítás után a cím szerinti D 20354 jelű vegyületet nyerjük beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 251255°C-on olvad.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 4,5-dihidro-8-[2-(4-/2-fluor-fenil/-piperazin-l-il)-etoxi]-4oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid (D 20366)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 4,6 g (20 mmol) 1-(2-klór-etil)-4-(2-fluor-fenil)-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 1,5 g cím szerinti, D 20366 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
• ··
b) 8-[3-(4-/3-klór-fenil/-piperazin-l-il)-propiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid (D 20367)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8~hidroxi-4-oxo-pirido[ 3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 5,5 g (20 mmol) 1-(3-klór-propil)-4-(3klór-fenil)-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 4,1 g cím szerinti, D 20367 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°Cnál magasabb hőmérsékleten olvad.
c)
4,5-dihidro-8-[3-(4-/2-fluor-fenil/-piperazin-l-il)-propiloxi]-4-oxc (D 20368)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 5,1 g (20 mmol) 1-(3-klór-propil)-4-(2fluor-fenil)-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 2,1 g cím szerinti, D 20368 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
d) 4,5-dihidro-8-[2-(4-/2-nitro-fenil/-piperazin-l-il)-etoxi]-4-
-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid (D 20369)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz
hasonlóan reagáltatunk. 5,4 g (20 mmol) l-(2-klór-etil)-4-(2-nitro-fenil)-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 2,4 g cím szerinti, D 20369 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°Cnál magasabb hőmérsékleten olvad.
e) 4,5-dihidro-8-[2-hidroxi-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propiloxi]-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid (D 20381)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 5,1 g (20 mmol) 1-(2-klór-etil)-4-fenil-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 1,7 g cím szerinti, D 20381 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°Cnál magasabb hőmérsékleten olvad.
f) 4,5-dihidro-8-[2-(4-fenil-piperazin-l-il)-etoxi]-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid-monohidrát (D 20391)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 4,5 g (20 mmol) 1-(2-klór-etil)-4-fenil-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 2,2 g cím szerinti, D 20391 jelű vegyületet • ·· ·· «· ♦ « · · • « · *· • · ♦ · • ♦-* ♦» · · nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°Cnál magasabb hőmérsékleten olvad.
g) 4,5-dihidro-8-[2-(4-/3-klór-fenil/-piperazin-l-il)-etoxi] -4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid-monohidrát (D 20408)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 4,9 g (20 mmol) 1-(2-klór-etil)-4-(3-klór-fenil)-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 2,9 g cím szerinti, D 20408 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°Cnál magasabb hőmérsékleten olvad.
h) 4,5-dihidro-8-[2-(4-/2-amino-fenil/-piperazin-l-il)-etoxi]-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-dihidroklorid-monohidrát (D 20409)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro~8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e] pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 4,2 g (20 mmol) 1-(2-klór-etil)-4-(2-amino-fenil)-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 1,5 g cím szerinti, D 20409 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°Cnál magasabb hőmérsékleten olvad.
i) 4,5-dihidro-8-[2-hidroxi-3 -(4-/2-metil-fenil/-piperazin-l-il)-propiloxi]-4-oxo-pirido [3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid (D 20410)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leirt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 5,4 g (20 mmol) 1-(3-klór-2-hidroxi-propil)-4-(2-metil-fenil)-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 1,7 g cím szerinti, D 20410 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
j ) 4,5-dihidro-8-[3-(4-benzil-piperazin-1-il)-propiloxi]-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid (D 20426)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e] pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 4,5 g (20 mmol) 1-(3-klór-propil)-4-benzil-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 2,3 g cím szerinti, D 20426 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
k) 4,5-dihidro-8-[2-hidroxi-3-(4-benzhidril-piperazin-1-il)-propiloxi]-4-oxo-pirido [3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-dihidroklorid-monohidrát (D 20467)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido30 • · · ·« • · · · [3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 6,9 g (20 mmol) 4-benzhidril-1-(3-klór-2-hidroxipropil-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 3,8 g cím szerinti, D 20467 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
l) 4,5-dihidro-8-[2-hidroxi-3-(4-benzil-piperazin-l-il)-propiloxi]-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-dihidroklorid-monohidrát (D 20468)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 4,8 g (20 mmol) 4-benzil-l-(3-klór-2-hidroxi-propil)-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 2,6 g cím szerinti, D 20468 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
m) 4,5-dihidro-8-[2-hidroxi-3-(4-fenil-piperidin-l-il)-propiloxi] -4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid (D 20469)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 5,1 g (20 mmol) 1-(3-klór-2-hidroxi-propil)-4-fenil-piperidinnel, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 3,0 g cím szerinti, D 20469 jelű vegyüle< ♦ « ·
- 31 tét nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
n) 4,5-dihidro-8-[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazin-l-il)-etoxi]-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid (D 20214)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo~pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 5,1 g (20 mmol) 1-(2-klór-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 3,2 g cím szerinti, D 20241 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 260262°C-on olvad.
o) 4,5-dihidro-8-[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazin-l-il)propiloxi]-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-hidroklorid (D 20215)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido~ [3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 5,4 g (20 mmol) 1-(3-klór-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazinnal, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 4,1 g cím szerinti, D 20215 jelű vegyületet nyerünk, beige-színű kristályos anyag alakjában. A termék 265-267°C-on olvad.
ρ) 4 ,5-dihidro-8-(etoxi-karbonil-metoxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo [1,2-a]pirazin (D 19919)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 2,5 g (20 mmol) klórecetsav-etilészterrel, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 1,8 g cím szerinti, D 19919 jelű vegyületet nyerünk, színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 198-199°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
r) 4,5-dihidro-8-(3-etoxi-karbonil-butiloxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 19937)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo [1,2-a]pirazint a II. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 3,9 g (20 mmol) 5-bróm-valeriánsav-etilészterrel, majd a reakcióelegyet a megfelelő módon feldolgozzuk. így 2,8 g cím szerinti, D 19937 jelű vegyületet nyerünk, színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 147-149°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
A találmány szerinti vegyületek in vivő különböző asztma modellekben és in vitro mediátor-felszabadítás gátlásban jó allergia elleni, asztma elleni és gyulladásgátló hatásúak, valamint jó hatásúak pikkelysömör kezelésénél és ezzel rokon tulajdonságokkal rendelkeznek.
A fenti állatkísérletekben a legkisebb már hatásos dózis mg/kg orális
0,1 mg/kg intravénás mg/ml inhalációs adagolás esetén.
Hatásos általános dózishatárokként (állatkísérletek, például a fentiek esetén) a következők jönnek számításba:
10-100 mg/kg,
0,1-10 mg/kg, főként 20-50 mg/kg orális adagolás, főként 0,3-0,5 mg/kg intravénás adagolás és
1-30 mg/ml, főként 5-15 mg/ml inhalációs adagolás esetén.
A találmány szerinti vegyületek hatásterülete az ismert gyógyászati hatóanyag, a DNCG hatásterületével hasonlítható össze, de főként a következő eltérések lényegesek: hatékonyabb és a hisztaminon kívül más mediátorokat is gátol.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető betegségek például a következők: asztma, allergiás Rhinitis, reumás Arthritis, pikkelysömör, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa.
A gyógyászati készítmények általában 0,01% és 10% közti, előnyösen 0,1% és 1% közt találmány szerinti hatóanyagot (hatóanyagokat) tartalmaznak.
Az adagolás például tabletta, kapszula, pirula, drazsé, végbélkúp, kenőcs, zselé, krém, púder, por, aerosol alakban vagy folyékony alakban történhet. Folyékony felhasználási formákként például következők jönnek számításba: olajos vagy alkoholos illetve vizes oldatok valamint szuszpenziók és emulziók. Előnyös felhasználási alakok az oldatok, melyek 0,01-10 tömegszázalék hatóanyagot tartalmaznak.
W* · 9 9 · • · » ·♦ • · ♦ 9 • * » · · * ·
A találmány szerinti hatóanyagok egyszeri dózisa
a) orális adagolási! gyógyszerek esetében 10-100 mg/kg, előnyösen 20-50 mg/kg;
b) parenterális adagolási! készítmények esetén (például intravénás, intramuszkuláris adagoláskor) 0,1-10 mg/kg, előnyösen 0,2-0,5 mg/kg;
c) inhalációs gyógyászati készítmények esetén (oldatok vagy aerosolok) 1 mg/ml -3mg/ml, előnyösen 5-15 mg/ml.
(A dózisok mindenkor a szabad bázisokra vonatkoznak) .
Ajánlott napi dózis: háromszor egy, 230-2400 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta vagy intravénás adagolás esetén napi egy alkalommal 1-5 ml, 7-70 mg hatóanyagot tartalmazó injekció. Orális adagolást alkalmazva a minimális napi dózis 700 mg, a maximális napi dózis pedig nem emelkedhet 7 g fölé.
A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása egereknél [LD 50 mg/kg értékkel kifejezve; Miller és Tainter szerint: Proc. Soc. Exper. Bioi. a. Med. 57 (1944) 261] orális adagolás esetén 1000 mg/kg felett van.
Az előzőekben említett vizsgálati modelleknél nyert adatokat sorolunk fel az alábbiakban. A megadott számértékek a találmány szerinti vegyületekre, főként az 1. példa szerinti vegyületekre vonatkoznak.
In vivő
1. Ovalbuminnal előidézett asztmatikus, késői fázisú tüdőeozinofilia (tengeri malacok)
Irodalom: Lung, 169, 1991, 227-240.
mg/kg/i.p.: 67 %-os gátlás mg/kg/i.p.: 98 %-os gátlás
2. Házi penészgomba-spórákkal előidézett asztma (nyulak)
Irodalom: J. Allergy Clin. Immunoi. 87, 1991, 312.
Adagolás/dózis : 10 mg/ml aerosol alakjában 2 percen át
Horgoszükület %-os gátlás
Késői fázisú asztma %-os gátlás
Hörgő hiper-reaktivitás 51 %-os gátlás
3. Allergiás hörgőszukület Konzett-Rössler módszerével (patkányok)
Irodalom: Naunyn-Schmiedeb. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195, 1940, 71-74.
0,5 mg/kg i.v.: ED5Q
In vitro
1. Allergiásán előidézett hisztamin-kiválasztás (patkányok)
Irodalom: J. Immunoi. Meth. 30, 1979, 55-68.
0,7 μπιοί/ΐ: IC50
2. Lipopoliszahariddal előidézett monocita interleukin-lS termelés (emberek)
Irodalom: Cell. Immunoi. 125, 1990, 142-150.
4,5 μιηοΐ/l: IC5Q
4 · * «·· ·· ··
3. Vérlemezke-aktiváló-faktor (Paf) által előidézett oxigéngyök felszabadítás alveoláris-makrofágokból (tengeri malacok) Irodalom: J. Lipid Med. 5, 1991, 13-22.
6,1 μιηοΐ/ΐ: IC5Q
4. 5-lipogenáz-gátlás peritoneális makróiágokban (patkányok) μπιοί/ΐ: IC50
A 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin foszfordiészteráz-gátlásnál 32,2 μπιοί/ΐ IC5Q értéket mutat. A 98. példa szerinti vegyület hasonló kísérletben mért IC5q értéke 15,1 μιηοΐ/ΐ. A D 20169 jelű vegyület foszfordiészteráz-gátlásnál 7,34 μπιοί/ΐ IC50 értékkel redelkezik.
Példák az (I) általános képletű vegyületek előállítására:
1. példa (D 21247 jelű és képletű vegyület)
5-etil-8-[3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)-propiloxi]-4,5dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a] pirazin
3,8 g (10 mmol) 8-[3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)propiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido-[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin 50 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához keverés közben nitrogén atmoszférában részletenként 0,26 g (11 mmol) 80 %-os fehérolajjal készített nátriumhidridet adunk. A hozzáadás befejezése után a reakciólegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd keverés közben védőgáz atmoszférában (nitrogén, argon) 1,2 g (11 mmol) etilbromid 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A csepegtetés befejeztével a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 80°C-on, majd szobahőmérsékletűre hagyjuk hűlni és az oldhatatlan alkotórészeket kiszűrjük.
A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 2-propanolból átkritályosítjuk. így 3,5 g (az elméletileg számított 85 %-a) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában, mely 156-157°C-on olvad.
A kiindulási vegyületet (R^=H) például a következőképpen állítjuk elő:
4,0 g (2 mmol) 4,5-dihidro-8-hidroxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint reagáltatunk 3,9 g (20 mmol)
4-bróm-vajsav-etilészterrel. A 8-hidroxicsoport éterezését a kiindulási anyagok előállításánál leírt módszerhez hasonlóan végezzük. így 1,5 g 4,5-dihidro-8-(3-etoxi-karbonil-propiloxi)-
4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. Ez a termék 148-151°C-on olvad.
Az így nyert 3-etoxi-karbonilvegyület 9,5 g-ját (30 mmol), 11,2 g (0,2 mmol) káliumhidroxidot és 250 ml metanol/víz (4:1) elegyet visszafolyatás és keverés közben 16 órán át forralunk. Szobahőmérsékletűre történő lehűtés után a reakciólegyet keverés közben tömény sósavval savanyítjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Ezután a terméket acetonnal felforraljuk, lehűtés után ismét szűrjük és vákumban ·· ·· • · · « · · ··♦ ··
- 38 szárítjuk. így 7,9 g 4,5-dihidro-8-(3-karboxi-propiloxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 268-272 °C-on olvad.
Az így előállított 3-karboxivegyület 5,8 g-jához (20 mmol) 0,5 ml dimetilformamid és 300 ml toluol elegyében keverés és a nedvesség kizárása közben 3,2 g (25 mmol) oxalilkloridot csepegtetünk és további 2 órán át keverjük 50-55°C-on. Ezután a toluolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml tetrahidrofuránban felvesszük és vákuumban ismét szárazra pároljuk. A desztillációs-maradékot 100 ml tetrahidrofuránban felvesszük.
A keletkezett szuszpenziót keverés közben a nedvesség kizárása mellett, 0-5°C-on 5,6 g (50 mmol) N-metil-ciklohexilamin és 2,6 g (25 mmol) nátriumkarbonát 120 ml tetrahidrofurán/víz (25:1) eleggyel készített keverékéhez csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után a keverést a reakcióelegy szobahőmérsékletűre történő felmelegedése közben folytatjuk és még egy északén át reagáltatunk tovább. Az oldhatatlan alkotórészeket szűrjük, a szűrletet vákuumban bepárojuk és a maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. így 6,1 g 8-[3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)-propiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazint nyerünk színetelen kristályos anyag alakjában. A termék 192-193°C-on olvad.
Valamely alkoxicsoport (etoxicsoport) előzőekben ismertetett hidrolíziséhez hasonlóan nyerjük például a következő kiindulási vegyületeket:
• · · ·· • · · · ··· ·· ··
a) 4,5-dihidro-8-(4-karboxi-butiloxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo [ 1 , 2-a] pirazin (D 20098 jelű vegyület)
9,9 g (30 mmol) 4,5-dihidro-8-(4-etoxi-karbonil-butiloxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin, 11,2 g (0,2 mól) káliumhidroxid és 250 ml metanol/víz elegy (4:1) keverékét az előzőekben leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk és dolgozzuk fel. Vákuumban történő szárítás után 8,5 g D 20098 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 229-233°C-on olvad.
b) 4,5-dihidro-8-(4-karboxi-metoxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirro- lo [ 1 , 2-a] pirazin (D 20097 jelű vegyület)
8,6 g (30 mmol) 4,5-dihidro-8-(4-etoxi-karbonil-metoxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin, 11,2 g (0,2 mól) káliumhidroxid és 250 ml metanol/víz elegy (4:1) keverékét az előzőekben leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk és dolgozzuk fel. Vákuumban történő szárítás után 7,3 g D 20097 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 296-298°C-on olvad.
Az előzőekben ismertetett aminálással (egy karboxivegyület karboxilcsoportját klórkarbonilcsoporttá alakítjuk és ezután N-metil-ciklohexilaminnal reagáltatunk) állítjuk elő például a következő kiindulási anyagokat:
a) 8- [3- (4-morfolinil-karbonil) -propiloxi] -4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 19897 jelű vegyület)
5,8 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(3-karboxi-propiloxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo [1,2-a]pirazinból és 4,4 g (50 mmol) morfolinból kiindulva 5,4 g D 19897 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 205-207°C-on olvad.
b) 8-[3-(1-piperidinil-karbonil)-propiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 19898 jelű vegyület)
5,8 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(3-karboxi-propiloxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazinból és 4,3 g (50 mmol) piperidinbol kiindulva 5,5 g D 19898 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 190-192°c-on olvad.
c) 8-[3-(N-(4-fluor-benzil)-karbamoil)-propiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo [ 1,2-a]pirazin (D 19899 jelű vegyület)
5,8 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(3-karboxi-propiloxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo [ 1,2-a]pirazinból és 6,3 g (50 mmol) 4-fluor-benzilaminból kiindulva 6,1 g D 19899 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 246-248°C-on olvad.
d) 8-[3-(N-benzil-karbamoil)-propiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 19918 jelű vegyület)
5,8 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(3-karboxi-propiloxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazinból és 5,6 g (50 mmol) benzilaminból kiindulva 5,5 g D 19918 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 232-234°C-on olvad.
e) 8-[2-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)-metoxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 20099 jelű vegyület)
5,2 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(3-karboxi-metoxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazinból és 5,6 g (50 mmol) morfolinból kiindulva 5,1 g D 20099 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 208-209°C-on olvad.
f) 8-[(4-morfolinil-karbonil)-metoxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 20115 jelű vegyület)
5,2 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(3-karboxi-metoxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazinból és 4,4 g (50 mmol) morfolinból kiindulva 5,0 g D 20115 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 263-264°C-on olvad.
« ·
g) 8-[(1-piperidinil-karbonil)-metoxi]-4,5-dihidro-4-oxo-
-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 20172 jelű vegyület)
5,2 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(karboxi-metoxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazinból és 4,3 g (50 mmol) piperidinbol kiindulva 5,0 g D 20172 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 214-216°C-on olvad.
h) 8-[(N-benzil-karbamoil)-metoxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 20170 jelű vegyület)
5,2 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(karboxi-metoxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazinból és 5,4 g (50 mmol) benzil-aminból kiindulva 5,7 g D 20170 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 280-281°C-on olvad.
i) 8-[(N-(4-fluor-benzil)-karbamoil)-metoxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 20173 jelű vegyület)
5,2 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(karboxi-metoxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazinból és 6,3 g (50 mmol)
4-fluor-benzilaminból kiindulva 5,9 g D 20173 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 301-304°C-on olvad.
j) 8-[4-(N-ciklohexil)-N-metil-karbamoil)-butiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 20169 jelű vegyület)
6,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(4-karboxi-butiloxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazinból és 5,6 g (50 mmol) N-metil-ciklohexilaminból kiindulva 5,7 g D 20169 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 130-133°C-on olvad.
k) 8-[4-(N-benzil-karbamoil)-butiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e] pirrolo[1,2-a]pirazin (D 20171 jelű vegyület)
6,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(4-karboxi-butiloxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazinból és 5,4 g (50 mmol) benzilaminból kiindulva 5,9 g D 20171 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 238-240°C-on olvad.
l) 8-[4-(4-morfolinil-karbonil)-butiloxi]-4,5-dihidro-4-oxopirido[3,2-e] pirrolo[1,2-a]pirazin (D 20211 jelű vegyület)
6,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(4-karboxi-butiloxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazinból és 4,4 g (50 mmol) morfolinból kiindulva 5,5 g D 20211 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 199-202°C-on olvad.
m) 8-[4-(1-piperidinil-karbonil)-butiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 20212 jelű vegyület)
6,0 g (20 mmol) 4,5-dihidro-8-(4-karboxi-butiloxi)-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazinból és 4,3 g (50 mmol) piperidinből kiindulva 5,9 g D 20212 jelű vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 191-193°C-on olvad.
2a) példa l-klór-5-hidroxi-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 19592 jelű és képletű vegyület) g (178 mmol) 2-[1-(2-etoxi-karbonil-4-hidroxi)-pirrolidinil] -3-nitro-piridin (2-klór-3-nitro-piridint és hidroxiprolin-etilésztert a kiindulási anyagok előállításánál leírt módszer szerint reagáltatva nyerjük) és 38 g ammóniumklorid (0,7 mmol) 1200 ml etanol/víz (1:1) eleggyel készített oldatához keverés közben részletenként 46,5 g cinkport adunk. Eközben a reakcióelegy hőmérséklete lassan 40°C-ra emelkedik. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet egy órán át keverjük 40-45°C-on, majd szobahőméréskletűre hűtjük, szűrjük és a visszamaradó szilárd anyagot négyszer extraháljuk 200-200 ml dimetil-acetamiddal. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban bepároljuk és a maradékot keverés közben etanolos sósav oldathoz adjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át hagyjuk állni O°C és 4°C közti hőmérsékleten, ezután szűrjük, a nyert szilárd anyagot 1,5 liter forró metanolban felvesszük és 20 napon át keverjük levegő átáramoltatása közben, szobahőmérsékleten. A kristályos csapadékot leszivatjuk és metanollal utánamossuk. Dioxánból történő átkristályosítás után 11,5 g (az elméletileg számított 27%-a) cím szerinti vegyületet nyerünk beige színű kristályos anyag alakjában. A termék 265-267°C-on olvad.
2b) példa
D 19529 jelű vegyület
A cím szerinti vegyület szerkezeti képlete abban tér el a 2a) példában említett D 19592 jelű vegyületétől, hogy 1-helyzetben nem kapcsolódik klóratom.
Az előállítás a 2a) példában leírtakhoz hasonlóan történik.
A termék 235-236°C-on olvad.
3. példa l-klór-5-benziloxi-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]-pirazin (D 19696 jelű vegyület)
2,4 g (10 mmol) l-klór-5-hidroxi-4,5-dihidro-piri- do[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin 50 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben, védőgáz atmoszférában részletenként 0,26 g (11 mmol) 80 %-os nátriumhidridet (fehérolajban) adunk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőméréskleten, majd keverés közben, védőgáz atmoszférában 2,0 g (11 mmol) benzilbromid 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A keverést további két órán át foly• · • · • · « · · · • · « · · « · · · • · · · · · ·
- 46 tatjuk 80°C-on, ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjűk és az oldhatatlan alkotórészeket szűrjük. Vákuumban végzett bepárlás és acetonból történő átkristályosítás után 1,9 g (az elméletileg számított 58 %-a) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 179-180°C-on olvad.
4a) példa l-klór-5-(N,N-dietil-karbamoiloxi)-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 19668 jelű vegyület)
2,4 g (10 mmól) l-klór-5-hidroxi-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (lásd 2. példát) 50 ml dimetilformamiddal készített szuszpenzióját a 3. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk 1,5 g (11 mmol) N,N-dietil-karbamoilkloriddal. Etilacetátból történő átkristályosítás után 1,1 g (az elméletileg számított 33 %-a) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 173-175°C~on olvad.
4b) példa
5-morfolino-karboniloxi-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirro- lo [ 1 , 2-a] pirazin (D 19537 jelű vegyület)
A termék 176-177°C-on olvad.
• ·
- 47 4c) példa l-klór-5-etoxi-karboniloxi-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirro- lo [1 , 2-a] pirazin (D 19591 jelű vegyület)
A termék 163-165°C-on olvad.
4d) példa l-klór-5-dimetil-amino-karboniloxi-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-
e] pirrolo[1,2-a]pirazin (D 19621 jelű vegyület)
A termék 210-211°C-on olvad.
4e) példa l-klór-5-morfolino-karboniloxi-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 19629 jelű vegyület)
A termék 204-205°C-on olvad.
4f példa l-klór-5-acetoxi-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin (D 19669 jelű vegyület)
A termék 196-198°C-on olvad.
• ·
- 48 4q) példa
1-klór-5-propén(2)-oxi-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e] pirro- lo [ 1, 2-a] pirazin (D 19700 jelű vegyület)
A termék 104-106°C-on olvad.
4h példa
1-klór-5-propin-(2)-oxi-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirro- lo [ 1 , 2-a] pirazin (D 19711 jelű vegyület)
A termék 205-207°C-on olvad.
A 4b) -4f) példákban említett vegyületeket a ’4a) példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
5-10. példa
Példák olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben 1-6 szénatomos halogén-alkilcsoportot jelent.
Valamely R^ csoportként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület 0,5 móljának 1000 ml dimetilformamiddal (vagy dimetilacetamiddal vagy N-metil-pirrolidonnal) készített szuszpenziójához keverés és a nedvesség kizárása közben részletenként 16,5-22,5 g (0,55-0,75 mól) 80 %-os nátriumhidridet (fehérolajban) adunk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további két órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd keverés közben, véőogáz atmoszférában 1-10 mól megfelelő 1-bróm49 omega-klóralkán illetve 1,omega-dihalogén-alkán - ahol a két halogénatom azonos jelentésű - dimetilformamiddal készített oldatához csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten és az oldhatatlan alkotórészeket kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így az alkalmazott 1,omega-dihalogén-alkántól függően tiszta omega-halogén-alkilszármazékokat vagy a megfelelő omega-bróm illetve omega-klórvegyületeket nyerjük, melyek képződési arányát 1H-NMR vizsgálat során nyert adatok alapján határozhatjuk meg. A későbbi reakciók során ezeket a halogén-alkil-vegyületeket illetve a megfelelő keverékeket tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
5. példa
Az 5-(2-klór-etil)- és 5-(2-bróm-etil)-4,5-dihidro-8-metoxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin 4:1 arányú keveréke (RD 680/BÍ6066 jelű és képletű vegyületek)
A terméket színtelen-beige színű kristályos anyag alakjában nyerjük. Olvadáspontja 172-173°C. Termelés: az elméletileg számított 52 %-a.
6. példa
Az 5-(3-bróm-propil)- és 5-(3~klór-propil)-4,5-dihidro-8-metoxi-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin 3:2 arányú keveréke (RD 537/BÍ6017 jelű vegyületek) • ·
A terméket színtelen-beige színű kristályos anyag alakjában nyerjük. Olvadáspontja 105-107°C. Termelés: az elméletileg számított 68 %-a.
7. példa
Az 5-(3-klór-propil)- és 5-(3-bróm-propil)-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo [1,2-a]pirazin 9:1 arányú keveréke (RD 541/UE 3 jelű vegyületek)
A kristályos termék színe a színtelen és beige közt változik. Olvadáspontja 144-145°C. Termelés: az elméletileg számított 72 %-a.
8. példa
5-(6-bróm-hexil)-4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalin (RD
781/MB 8 jelű és képletű vegyület)
A kristályos termék színe színtelen és beige közt változik. Olvadáspontja 83-85°C. Termelés: az elméletileg számított 77 %-a.
9. példa
Az 5-(4-bróm-butil)- és 5-(4-klór-butil)-4,5-dihidro-8-metil-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalin 3:2 arányú keveréke (RD 789/T7627 jelű vegyületek)
9» 9 · · « » « ·· « « « · •« · * · · ·
- 51 A kristályos termék színe színtelen és beige közt változik. Olvadáspontja 87-88°C. Termelés: az elméletileg számított 49 %-a.
10. példa
Az 5-(3-klór-2-metil-propil)- és 5-(3-bróm-2-metil-propil)-4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalin 7:3 arányú keveréke (RD 790/T7632 jelű vegyületek)
A kristályos termék színe színtelen és beige közt változik. Olvadáspontja 122-124°C. Termelés: az elméletileg számított 53 %-a.
11-97. példa
Az e példák szerint előállított vegyületeket, melyek (IX) általános képletűek, az ehhez kapcsolódó 1. táblázatban ismertetjük.
4J
| CD | <0 | O | ||
| 1—1 | cd | cd | CO | |
| :d | co | co | CM | |
| >< CD | 0 | 0 | ||
| tHr-H | CM | CM | CM | |
| * | CD CD | |||
| > -η | a | O | O |
| 52 | « «a «· ** 4 · · » • · 4 ·« • · · · ··· ·· ·· | ||
| xT | m | IO | |
| CM | CM | «-< | |
| m | in | UD | |
| v—1 | v~i | ||
| CM | CM | CM | |
| O | O | O |
U
O ά o
| •H μ o <—1 | *τ5 •H 0 »—1 | •H 0 | •rd | ||||||
| CO | Λ4 0 | in | m | A4 0 | CM | i-H A- | CO | 0 | |
| CM | S-l | CD | CO | 0 | 00 | r—1 | |||
| CM 1 | t -H | ψ—< 1 | »—1 1 | • rH | w—< | L Ό | 1 | Aí 0 | |
| m | x: | m | CM | XJ | CO | •H | Φ | o | |
| CM | •rí | CD | •H | r>. | x: | co | TS | 0 | |
| CM | T-< | rH | v-< | Ή Ό | v—< | •H Xi | CM |
dihidroklorid táblázat
a:
| d | ίΰ |
| ε | |
| H | νΰ |
| 'CD | N . |
| & | to |
<*)
CM
X o
z
C) z
I
X o
CM
CM <*>
lO
4J ' Ο ι—I •’3 >1 <D . tn>-H
CD Φ > T~>
CM CÉ <o rH
CM
O
| 53 | ||
| r*» | o | O |
| m | r-H | O |
| r—< | o | xr |
| «—H | w—< | r—< |
| CM | CM | CM |
| o | Q | Q |
| •H | Π3 •H | -H | ||||
| M | ||||||
| -H | O | 0 | 0 | |||
| <—1 | r-l | rH | ||||
| 0 | 44 | 44 | 44 | |||
| <n | r-4 | O | co | 0 | o | 0 |
| o | 44 | <M í_| | —< | Sh | co | g |
| CM | O | CU rp | CM | τι | CM | |
| 1 | 1 -H · | 1 | •H | 1 | •H | |
| M- | οχ: | CO | X! | 00 | ||
| O | •H | ™·Η | w—< | •H | CM | •rl |
| CM | x: | CM r^j | CM | Π5 | CM | τ! |
+> d N χΰ I-I Λ Xtf 4J
d i—I x(l) £U d g 'd
N ω
CH-N N-(CH2)4- H 243-250 D 21402 t dihidroklorid
X <_>
| cn | o | |
| »—1 | CM | CM |
e.
Ch
O ej
O
| 4-> | ||
| . Φ | w— | σι |
| i—1 | o | |
| xT | <o | |
| >i OJ | ||
| tn r-1 | ej | ej |
| • Φ Φ > -r-> | o | o |
CO <n ej O ej o
| Ί3 | Ό | τ5 | ||
| •H | •H | •H | •1—1 | |
| Pl | n | Pl | ||
| 0 | 0 | 0 | O | |
| >—1 | t—1 | i—1 | <-1 o | |
| Λί | ||||
| Γχ | CM Q | cn O | CM Q | Ό O X |
| co | Pl | n μ | CM í_| | |
| v-H | CM rö | —· Ό | CM r^j | CM rQ |
| 1 | 1 -H | l -H | l Ή | 1 -H O |
| in | <o Λ | CM £· | cn χ« | οχ; x |
| CO | ° -H | Γ- -H | <Μ·Η | |
| CM | ~ Π3 | CM qj | CM qj |
CH - CH-NH(CH,)3- CH30 218-219 D 21237 hidroklorid
| <ö | rd |
| ε | |
| i—1 | |
| 'Φ | N |
| Pm | ω |
<_) ej ei η
ej ej ei
CO ei
Γχ ei
-μ
0) τΓ
ΧΓ σι ο
CM α
>1 0) Cr>r-i
Γχ
CM
CM α
CM
Γ. σ» ο
CM α
CD Ο CM τ—< CM σι ο CM
| •H | •rH | •H | ||||
| n | ||||||
| 0 | 0 | H | 0 | |||
| rH | O | i—1 | 6 | r-l O | ||
| 44 | CM | 44 | o | 44 <m | ||
| cn 0 | 3C | 0 | CD | Ο ΠΖ | ||
| -1 S-l | Λ | CM | ||||
| CM fp | r— | o | CM | Ό <- | ||
| 1 ·ι-Η > | o | •H | 1 | •Η o | ||
| tn | <O Xl | z: | ο XI | ο Ό | ^r | Λ = |
| w-« | οο -H | οο -H | CM | •r-l | ||
| CM Ό | *-« | »-4 Γφ | *-< xi | CM |
táblázat
(CH2)3- CH30 241-245 D 20973 hidroklorid
Mól Η ο 0
| (0 | rd |
| p | e |
| <—1 | MÖ |
| Ό) | N |
| ÍX | ω |
οο σ»
CM CM
<*>
ίΏ
ΓΜ
C0
C0
ΓΏ
4J
| .0) | co | |
| ι—1 | o | |
| σι | o | |
| >< 0) | o | V—< |
| tn-H | CM | CM |
| <D (D | ||
| > -η | Q | Q |
| σι | io | <o | »—< |
| o | xt | 00 | |
| o | o | O | o |
| 9—1 | r—< | r—4 | »—4 |
| CM | CM | CM | CM |
| a | a | Q | Q |
| mi | 5-1 | mi | Ί3 | mi |
| •H | O | •H | •H | •rd |
| E | ι—1 | E | 5-1 | |
| o | Λ | o | 0 | O |
| U3 0 | ki | ι—1 | co <—1 | |
| Λ | -«· 5-1 | cn J3 | Cx | CM |
| O | — mi | ~ 0 | ^-4 Q | CM O |
| M | 1 Ή | 1 H | ι íq | 1 H |
| mi | co x< | aj Ό | co Γ0 | — mi |
| •rd | -rd | aj Ή | -Η | CM ·γΗ |
| Λ | w-t | ~ Λ | cm x; |
ιο co CM
I
CO co CM hidroklorid
| d | (Ö |
| mi | £ |
| 1—1 | 'CÜ |
| '<D | N |
| cu | ω |
CO un co co co r·*. co σ» co co co m
o (XI (XI o
Ρ <D
I—I >ι Φ tp f—I
0) 0) > ·ΓΊ
CM Qí
CO o
CM cn o
(XI o σι o t i CM
o
CO
X o σι in tH
CM o
m
i ro o
m o CM i
ro o CM oo coco
XX (_>o o co
X o
-P íö N Μϋ
Λ •P
| X | |
| ftí | cd |
| e | |
| r—1 | S(Ú |
| xu | N |
| ω |
•H
P o r-H o -φ J_|
CM » -H
-H
CM o co
X o (CH2)3 CH30 225-228 D 21207 dihidroklorid
co ’-φ m 'φ ’Φ táblázat
-Ρ Φ rH >ι 0) tp ι—I ω ω > ·Γ->
U
Ο
Λ
Ο
OJ
QÍ (ΰ (0 Ό g ι—I sfÖ 'CD N ω ιο
C9
ΟΙ
ΟΙ
Ο
ΟΙ Γχ ΟΙ τ—ι ΟΙ
Ο η
Γχ οι
ΟΙ ο
Γχ CO η wH ΟΙ ο
| •H | τι | ||
| p | TS | ||
| o | •rí | -H | •Η |
| i—1 | Pl | Pl | Ρ |
| o | O | 0 | |
| <o O | 03 >—1 | <O ι—1 | <ο Γ—1 |
| <M Pl | CM Λί | CM | ιο |
| CM Ό | CM O | CM O | CM 0 |
| 1 -H. | ι Pl | 1 Pl | 1 i! |
| Λ | IO 'C | Ό- | Μ- Ό |
| CM -H | CM -H | CM -H | ΙΟ ’j |
| CM rg | CM | CM Λ | CM b |
Ο σ>
□ζ ο ο
<Ώ X ο ο σ>
X ο ο
η x ο σ>
οι
X ο ζ ί) ζ .
t
CO οι
X ο
I ο
X
(CH2)3- CH30 261-263 D 21158 hidroklorid
rx co '’f
<£>
tn
T—I «—I
CM a
-ρ
CD r-H & >1 0) tTr-H
0) > -ΓΊ
U
CL o
CM cc co
CM
CM tű T—< w—H CM
O
IO m t—<
CM
O tű CM IO w—4
CM a
| Ό | Ό | CO | ||||||||
| •rí | d | •rd | Ή | • μ | ||||||
| Ό | i—1 | Sd | Ό | ρ | p | Q | ||||
| 0 | •H | (C | 0 | A | 0 | 0 | ||||
| 1------1 | 1 | 1—1 | Sd | I—1 | rH | -r | ||||
| aí | o | o | A4 | 0 | α: | A< | ||||
| ο o | tn | i—1 | Pl | — O | 1—1 | C0 0 | Fx | 0 | ||
| <N í-| | CM | Ai | 4-> | co p | A! | ° íd | r-d | p | ||
| CM fp | CM | O | Ή | CM rp | 0 | CM C£j | CM | r- | ||
| 1 Ή | 1 | 1 -rd | Sd | ι -rd | 1 | •μ | o | |||
| m x; | o | CD | a> χ| | 00 | Ό | Xl | CM | xl | z | |
| « ·μ | CM | •rd, | 1 | CO -rd | CM | •μ | o -rd | r-d | •μ | |
| CM TJ | CM | Xl | D | CM xi | CM | Λ | CM rO | CM | CO |
o
ΓΌ □c ω o
C*> z ω o m re o
-μ aj
Ν νΰ rH Λ
-μ
(4F-C6Η4)CΗ-Ν N-(CH2)3 ° 1 2 0 8 -2 1 2 D 21527 —f dihidroklorid
(Ú (Ü Ό β r—ι 'cö 'Q) Ν p4 ω:
tn (Μ tn σ>
ιη ιη ιη ιη ιο r* ιη ιη táblázat
4->
Φ f—I >1 Φ i—I
Φ Φ > ‘ΓΊ
U o
Λ o
CN
CÉ π3 (ΰ -d e rH x(0 ^(D N n< ω
| o | CM | co | cn | o | rx | cn | o | »—< | CM | CO | Μ- | |
| -M | •M | 00 | co | cn | cn | cn | o | o | O | o | O | |
| m | m | in | co | co | CD | co | cn | o | o | O | o | o |
| co | 00 | oo | 00 | co | co | oo | co | cn | cn | cn | cn | cn |
| «—1 | w“4 | -4 | ·“* | —1 | v—4 | T-H | V—1 | |||||
| o | o | Q | a | Q | Q | Q | o | o | O | o | o | O |
| s— | ||||||||||||
| C | £ | Ö | C | C | £ | |||||||
| Φ | Φ | Φ | Q) | Φ | Φ | |||||||
| Λ | xj | Λ | Λ | X! | Xi | |||||||
| N | N | N | N | N | N | |||||||
| :0 | :O | :O | :O | :0 | :0 | |||||||
| Λί | 44 | 44 | 44 | rM | ||||||||
| ω | ω | ω | ω | ω | ω | |||||||
| vd | MÚ | XÖ | xö | Xti | xö | |||||||
| rH | i—l | r-J | i—l | r—1 | r-| | |||||||
| E | ε | H | ε | 6 | ||||||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||
| r*. | Ν' | CM | XI | £ | Λ, | Λ | 3. | |||||
| CM | »—1 | ΟΊ | v—< | cn | CO | M- | ||||||
| r-1 | cn | 4 | co | co | «-» | o | co | r—4 | ir> | o | cn | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | co | rx | C0 | co | 00 | rx |
| co | CM | 00 | co | co | co | co | 1—4 | •—4 | »-1 | 1—4 | ||
| CN | T—4 | cn | o | co | OO | co | ||||||
| »-< | »—1 | «—4 | »—4 | Λ | Λ | Λ | Λ | Λ | Λ |
| o | o | o | o | o | o | o | |
| co | co | co | co | co | co | co | |
| X | X | X | X | X | X | X | |
| o | ω | cd | o | cd | (D | X | CD |
II II
| I CM | CM CM X | co CM X | CM 1 CN | 1 CO | CN CN X | CO CN X | ||||
| CN | 1 CN | CN | ||||||||
| X | CD | CD | CN | X | X | X | X | CD | CD | |
| CD | X | CD | CD | CD | CD | — | ||||
| m | in | m | CD | ·—' | — | m | 1 | in | in | in |
| X | X | X | CO | CO | CO | X | CO | X | X | X |
| co | CD | co | X | X | X | co | X | co | CD | co |
| CD | CD | CD | CD | CD | CD | cd | CD | CD | CD | CD |
II oo cdcd inin
XX <Dto
CDCD ( CH3 ) 2N-( CH2)2 - CH3° 2 4 6 -2 4 7 0 1 9 0 3 8 hidroklorid
ΟΊ O <o r*.
táblázat
-ρ
Q) «—I α >1 Φ tPH Φ Φ > ·Γ~>
Ο
Ο
Cu
Ο
CN αζ
| Íö | |
| ε | |
| ι—1 | χϋ' |
| '<D | Ν |
| Λ | ω: |
<£>
CM σι
Γχ
CM
σ»
σι CNJ σ»
| ρ | Ö | π3 | ||||
| •Η | •Η | •Η | •Η | |||
| Ρ | Ρ | 5-1 | 5-1 | |||
| Ο | Ο | Ο | Ο | |||
| C0 | ι—1 | Γχ | ι—1 | ·—1 I—1 | οο | Γ—1 |
| σι | Λ | 00 | X | Μ Λ! | Γ* | X |
| CM | Ο | CX1 | 0 | <Ν Ο | (Μ | 0 |
| 1 | ρ | 1 | 5-1 | ι 5-1 | 1 | Ρ |
| CM | Ό | ιη | Ό | σ> Ό | <Ο | Τί |
| σι | •Η | οο | Ή | <Μ Ή | Γ* | •Η |
| CM | χ | CM | X | <μ Χ | CM | χ |
ΓΌ
ΟΊ
CN
Οί
ΟΟ η σι
ΟΟ σι
| Ό •Η Ρ Ο | τ? Ή Ρ Ο | Ρ Ή μ 0 | Ό ί- Ο Γ~ | πΰ •Η 5-ι Ο | ||
| X | cn Ή | « χ | <η | JZ | ο X | |
| 1—< | χ | - X | ~ X | Ο | ο | <αΧ |
| CM | 0 | oj Ο | CM 0 | CM | ο | CM Ο |
| 1 | Ρ | ι 5-1 | ι 5-1 | 1 | ί- | ι 5-1 |
| 00 | Ό | Ό | οο Ό | CM | Ό | ο Ό |
| Ο | Η | τ—1 ·γ4, | ο -Ρ | Ο | >> | »—ι ·Η |
| CM | <Μ X | CM X | CM | X | (Μ X |
ο οο
X ο
I I I 1 I I I
| CM | CM | οο | 00 | οο | CM | CM | CM |
| ζ—χ | χ | χ | |||||
| CM | CM | CsI | CM | CM | CM | <Ν | CM |
| χ·· | X | X | X | X | X | X | X |
| Ο | Ο | ω | ο | ω | Ο | ο | Ο |
| —* | — | — | — | — | — | —' | |
| 1 | 1 | I | 1 | ι | ζ | ζ | ζ |
| Ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | CM | OJ | 04 |
| CM | CM | CM | OJ | CM | —χ | ||
| z-χ | ιη | ιη | ιη | ||||
| οο | οο | 00 | <Ό | ΟΟ | χ | χ | χ |
| X | X | X | X | X | CM | 04 | 04 |
| ο | ο | ω | ο | ω | Ο | ω | Ο |
| —’ | —- | —, | — | —· | — | — |
CM 00 hs
fx m r·*·.
ΙΟ Γ-*.
γ·*·. r*s co σι
Γ*. Γ*
I
ιη X
CXJ ω
Ν(CΗ2)3“ Η 175-177 D 19 1 3 5 hidroklorid
CM ιη χ
CM ο ο ·00 00
4J
| < | Φ | CO | r*. | 00 |
| r—d | CO | co | r—< | |
| :p | »—< | CM | ||
| >1 Φ | cn | ΟΊ | σι | |
| tP i—1 | r-í | «-Η | r-5 | |
| <D CD > -m | O | a | Q |
<N ce
| ΟΊ | »—1 | CO |
| w—< | CM | CM |
| C\J | CM | CM |
| cn | cn | cn |
| r-1 | «—1 | |
| o | O |
| ts | |||||
| •rí | •H | •rí | •r-l | •H | Ή |
| í-l | í-l | n | í-l | >9 | í^ |
| O | o | o | 0 | O | 0 |
| i—1 | »—< r—1 | co i—1 | cr-H | CO r—1 | ο Ή |
| ^4 | σ Λί | <o A | ~ Λ! | cn A | |
| 0 | ~ o | CM O | CM 0 | CM O | CM O |
| 1 í-l | 1 (-1 | 1 H | 1 í-l | i M | |
| CO Ό | r- Ό | ob | r- τί | -Μ- Ό | |
| •H | co Ή | v-4 ‘Η | co Ή | ^-< Ή | co Ή |
| < ,Χ^ | CM XC | CM Λ | CM X! | CM X< |
Ο
CO x ω
-P
N xú i—I Λ νΰ (CH2 ) 2~ H 257-258 D 1 9 2 2 4 hidroklorid cd cd τι S rH s(d '(D N cu ω.
CM <O -M00 00 00
LD CO
00 r>.
oo
4->
<D iH >1 Q> tPr-l Φ Φ > 'í~>
m CM CM ΟΊ <£) CM CM O>
| Μ- | ιη | ΙΟ |
| CM | CM | CM |
| ΓΏ | m | σ> |
| €Η | σι | σι |
| »—4 | ”* | |
| Ο | Ο | Ο |
| Ό | Ό | nj | Ό | ||||
| •Η | •Η | •Η | •H | •rl | |||
| >-< | Η | ||||||
| 0 | Ο | 0 | 0 | 0 | |||
| <ο <—1 | η | <—1 | ο ι—1 | σι | <—1 | H | |
| -.54 | <η | 54 | ΓΧ | CM | 54 | 00 | 54 |
| <Μ Ο | CM | Ο | <Μ Ο | CM | 0 | »—< | O |
| ι Μ | I | L4 | I Μ | 1 | Ll | 1 | |
| η Ό | CM | Ί3 | co t | Γ-S | TS | Ό | |
| τ—< ·Η | ΓΌ | Ή | cű ·Η | CM | •H | 00 | •H |
| <Μ 35 | CM | 35 | CM 35 | CM | 35 | «—4 | 35 |
CM CÉ
O <*>
X o
táblázat aj nj Ό £ «—I 'Oj X(D N ω
σ>
co ο σι σι
CM σι σ> σι • ·
ΙΟ <ο τΓ
Ο
CM
Q
4->
Ο rd =5 >ι Φ
1-! Φ Φ > ·ΓΊ
CM
QÍ
| Γχ | οο | <Ο | ο | σι |
| CM | <Μ | <η | ο | ο |
| σ> | η | ΧΓ | 00 | (Μ |
| σι | σι | CH | σι | ο |
| «—< | r-H | »-Η | (Μ | |
| Ο | Q | Ο | α |
Ι
-Μ-
(Μ I
CM
I (Ο (Ο
(D CM
I
CM (Ο
CM ο m (Μ
Λ
-Ρ ctf Ν Μΰ ι—I XI
Ρ πί (ΰ Ό 6 ί—I 'φ 'Φ Ν Λ ω
| ο | ||||
| Ο ο □Σ | CM X ω I ο III ΣΕ | rO X ο ζ Ζ.-'Ζ /=ο | ||
| ΣΕ | ω | ΣΕ | Ο | ο |
I I
| I | CM ΣΕ Ο | (Μ ΣΕ Ο * | |
| CM | |||
| ΣΕ | :ε | ΣΕ | |
| Ο. | ο | Ο | |
| I | —· | — | |
| ΣΕ | CM | ||
| 3Σ | ο | ω | ΣΕ |
| Ο | 1 | I | Ο |
| — | —«. | 1 | |
| □Σ | ΣΕ | ΣΕ | ω |
| Ο | Ο | Ο | |
| 1 | — | III | |
| (Ώ | (Μ | CM | |
| ΣΕ | ΏΖ | □Σ | ΣΕ |
| Ο | ω | Ο | Ο |
>ι- ια <ο σι οι οι
Γχ σι co
οο σι οι σι • *
- 65 Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek előállítása általában a következőképpen történik:
2,7 g (10 mmol) 5-(3-klór-propil)- és 5 -(3-bróm-propil) -4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolol[1,2-a]pirazin 9:1 arányú keverékének (7. példa), 2,6 g (10,5 mmol) 1-difenil-metil-piperazinnak és 1,1 g (11 mmol) trietilaminnak 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát keverés közben, védőgáz atmoszférában 3 órán át melegítjük 120-130°C-on. Szobahőmérsékletűre történő lehűtés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 150 ml diklómetánban vesszük fel. A diklórmetános fázist 30 ml 2n sósavval és 30 ml 2n nátriumhidroxiddal extraháljuk, majd háromszor 40-40 ml vízzel semlegesre mossuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás után a diklórmetános fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 ml etanolban felvesszük és etanolos sósavoldat hozzáadásával kristályosítjuk. A keletkezett kristályos anyagot leszivatjuk, metanollal utánamossuk és vákuumban szárítjuk.
A 13., 14. és 15. példában a kiindulási komponensek: egyaránt az 5-(3-bróm-propil)- és 5-(3-klór-propil)-8-[3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)-propiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo [1,2-a]pirazin valamint a 1-benzil-piperazin (13. példa), 1-difenil-metil-piperazin (14. példa) és az 1-(2-metoxi-fenil)-piperazin (15. példa). A 17. példánál kiindulási anyagokként az 5-(3-bróm-propil)- és az 5-(3-klór-propil)-8-[3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)-propiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]pirrolo [ 1,2-a]pirazin 1:1 arányú keverékét (10. példa) és az 1-(2-metoxi-fenil)-piperazint használjuk.
A 19. és 20. példánál kiindulási anyagokként az 5-(3klór-propil)- és az 5-(3-bróm-propil)-4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo [ 1,2-a]kinoxalin 4:1 arányú keverékét (19. példa) és az 1-difenil-metil-piperazint (20. példa) használjuk.
A 21. és 22. példánál egyik kiindulási anyagként egyaránt az 5-(6-bróm-hexil)-4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalin 3:2 arányú keverékét (9. példa) használjuk és a másik kiindulási anyag az 1-difenil-metil-piperazin (21. példa) illetve az 1-[di-(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin.
A 23. és 24. példánál egyik kiindulási anyagként egyaránt az 5-(6-bróm-hexil)-4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo[1,2-a]kinoxalint (8. példa) használjuk és a másik kiindulási anyag az
1-[di-(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin (23. példa) illetve az 1-(2-metoxi-fenil)-piperazin (24. példa).
Magától értetődően a reakciók során kiindulási anyagokként az említetteken kívül más 5-halogén-alkil-keverékeket illetve tiszta 5-halogén-alkil-vegyületeket is használhatunk.
• · · r · · * « · · · • » · · • · « · · · ·
Claims (8)
- - 67 Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfo- gadható savaddiciós sóik és kvaterner ammóniumsóik - ahol a fenilgyűrű 6, 7, 8 vagy 9-helyzetben egy CH-csoport helyett nitrogénatomot is tartalmazhat,
- 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkeniloxi-, 3-6 szénatomos alkiniloxi-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, benzoiloxi-, morfolino-karboniloxi-, 1-6 szénatomos alkiloxi-karboniloxi-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karboniloxi-, 1-6 szénatomos dialkil-amino-karboniloxicsoport, vagy az -Alk-A általános képletű csoport ahol Alk 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos hidroxi-alkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és A jelentése: i/ hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, fenilcsoport;ii/ -NHRg, -NRgRg, -NRgRgR7 általános képletű csoport, piridilamino-, imidazolil-, pirrolidinil-, N-/1-6 szénatomos/-alkilpirrolidinil-, piperidil-amino-, N-(fenil-/l-4 szénatomos/-alkil)-piperidil-aminocsoport, ahol Rg és Rg azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos hidroxi-cikloalkil-, morfolino-/l-6 szénatomos/-alkil-, fenil-, fenil-/l-6 szénatomos/-alkil- vagy fenil-/2-6 szénatomos/-oxialkilcsoport - ahol a fenilcsoportok halogénatommal szubsztituáltak is lehetnek - és R7 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;iii/ a -CO-D általános képletű csoport, ahol D fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino-, homopiperidino-, piperazinocsoport, -NHRg vagy -NR^Rg általános képletű csoport, ahol Rg és Rg az előzőekben megadott jelentésű;iv/ az /a/ általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3 és E jelentése CH2, oxigénatom, kénatom, NH, CHOH, CH-/1-6 szénatomos/-alkoxicsoport, CH-/2-6 szénatomos/-alkanoiloxi-, CHCgHg, CHCOD, CH-CH2CgHg, N-/1-6 szénatomos/-alkilcsoport, N-/1-6 szénatomos/-hidroxi-alkilcsoport, N-CgHg, N-CH2CgHg, N-CH(CgH5)2< N-(CH2)2-OH, N-(CH2)3 _OH vagy NCOD és a fenilcsoportok (CgH^) halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, metiléndioxi-, cianocsoporttal szubsztituáltak is lehetnek és D az előzőekben megadott jelentésű;R2 és Rg azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-, trifluormetilcsoport, -CN, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkeniloxi-, 3-6 szénatomos alkiniloxicsoport, -NHRg, -NRgRg -NR5RgR7 - ahol Rg , Rg és R7 az előzőekben megadott jelentésű vagy a -G-Alk-A általános képletű csoport, ahol A az előzőekben megadott jelentésű és G oxigénatom, kénatom, NH vagy NRg,·R^ hidrogénatom vagy halogénatom, míg R1 hidrogénatom is lehet, ha R2 /b/ általános képletű csoportot jelent és Rg fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil- vagy difenil-metilcsoport és Rg és R^ hidrogénatom kivéve az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R^ metil-, dimetil-amino-propil-, dimetil-amino-etil-, morfolino69 etil- vagy pirrolidino-etilcsoportot jelent, R2, R^ és R^ hidrogénatom és a fenilgyűrű nem tartalmaz nitrogénatomot.2. Ejárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és kvaterner ammóniumsóik előállítására - ahol a fenilgyűrű 6, 7, 8 vagy 9-helyzetben egy CH-csoport helyett nitrogénatomot is tartalmazhat,R^ 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkeniloxi-, 3-6 szénatomos alkiniloxi-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, benzoiloxi-, morfolino-karboniloxi-, 1-6 szénatomos alkiloxi-karboniloxi-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karboniloxi-, 1-6 szénatomos dialkil-amino-karboniloxicsoport, vagy az -Alk-A általános képletű csoport, ahol Alk 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos hidroxi-alkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és A jelentése:i/ hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, fenilcsoport;ii/ -NHRg, -NR^Rg, -NRgRgR? általános képletű csoport, piridilamino-, imidazolil-, pirrolidinil-, N-/1-6 szénatomos/-alkil-pirrolidinil-, piperidil-amino-, N-(fenil-/l-4 szénatomos/-alkil)-piperidil-aminocsoport, ahol Rg és Rg azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos hidroxi-cikloalkil-, morfolino-/l-6 szénatomos/-alkil-, fenil-, fenil-/l-6 szénatomos/-alkil- vagy fenil-/2-6 szénatomos/-oxialkilcsoport ahol a fenilcsoportok halogénatommal szubsztituáltak is lehetnek - és R7 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;iii/ a -CO-D általános képletű csoport, ahol D fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, morfolino-, pirrolidino-, piperidino-, homopiperidino-, piperazinocsoport, -NHRg vagy -NRgRg általános képletű csoport, ahol Rg és Rg az előzőekben megadott jelentésű;iv/ az /a/ általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3 és E jelentése CH2, oxigénatom, kénatom, NH, CHOH, CH-/1-6 szénatomos/-alkoxicsoport, CH-/2-6 szénatomos/-alkanoiloxi-, CHCgHg, CHCOD, CH-CH2CgHg, N-/1-6 szénatomos/-alkilcsoport, N-/1-6 szénatomos/-hidroxi-alkilcsoport, N-CgHg, N-CH2CgHg, N-CH(CgHg)2, N-(CH2)2-OH, N-(CH2)g-OH vagy NCOD és a fenilcsoportok (CgHg) halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, metiléndioxi-, cianocsoporttal szubsztituáltak is lehetnek és D az előzőekben megadott jelentésű;R2 és Rg azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-, trifluormetilcsoport, -CN, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkeniloxi-, 3-6 szénatomos alkiniloxicsoport, -NHRg, -NRgRg -NRgRgR^ - ahol Rg, Rg és R^ az előzőekben megadott jelentésű vagy a -G-Alk-A általános képletű csoport, ahol A az előzőekben megadott jelentésű és G oxigénatom, kénatom, NH vagy NRg,·R4 hidrogénatom vagy halogénatom, míg R1 hidrogénatomot is lehet, ha R2 /b/ általános képletű csoportot jelent és Rg fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-fenilvagy difenil-metilcsoport és Rg és R4 hidrogénatom, kivéve az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R^ metil-, dimetil-amino-propil-, dimetil-amino-etil-, morfolino-etil- vagy pirrolidino-etilcsoportot jelent, R2, Rg és R^ hidrogénatom és a fenilgyűrű nem tartalmaz nitrogénatomot - azzal jellemezve hogya) egy (II) általános képletű vegyületbe - ahol R2, R3 és R4 a fent megadott jelentésű - egy R^al általános képletű vegyülettel, ahol R^ a hidroxicsoport kivételével a fent megadott jelentésű, reagáltatva R^ csoportot vzetünk be; és/vagyb) egy (II) általános képletű vegyületbe, ahol R2 hidroxicsoport, és és a fent megadott jelentésű, egy Hal-Alk-A általános képletű vegyülettel reagáltatva az Alk-A csoportot vezetjük be, ahol alk és A a fent megadott jelentésű, a keletkezett vegyületeket az R2 és és az R^ csoport kiegészítése céljából is alkilezzük, acilezzúk, aminéljuk és/vagy amennyiben 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent az alkilétercsoportot hidroxicsoporttá hasítjuk és a kapott vegyületeket adott esetben sóikká alakítjuk.
- 3. Eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására ahol a fenilgyűrű 9-helyzetben egy CH-csoport helyett egy nitrogénatomot is tartalmazhat, és hidrogénatom;R2 és azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -CN, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amino-, 2-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, -N02, hidroxicsoport, -SO3H, -CO2H, -C00-(l-6 szénatomos)-alkil-, -C0NH-(l-6 szénatomos)-alkil-, -C0N-(/l-6 szénatomos/-alkil)2, -NHRg vagy -NRgRg általános képletű csoport, ahol Rg és Rg az előzőekben megadott jelentésű - azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol Rg és Rg az előzőekben megadott jelentésű, Y nitrogénatom vagy CH-csoport és X fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, egy (IV) általános képletű vegyülettel (V) általános képletű vegyületté reagáltatunk, melyet redukcióval (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, és ebből oxigénnel vagy egy oxigént szolgáltató szerrel reagáltatva (la'') általános képletű vegyületet nyerünk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás során nyert, 3. igénypont szerinti vegyületek.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket sóikká alakítjuk.
- 6. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatóanyagokként történő alkalmazása.
- 7. Gyógyszerkészítmények azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületek mellett a szokásos hordozó- és/vagy hígító- illetve segédanyagokat tartalmazzák.
- 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet a szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy hígítószerekkel illetve egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítményekké illetve gyógyászatilag felhasználható alakú készítményekké dolgozunk fel.«· ··
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4228095A DE4228095A1 (de) | 1992-08-24 | 1992-08-24 | Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302397D0 HU9302397D0 (en) | 1993-11-29 |
| HUT70165A true HUT70165A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=6466304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302397A HUT70165A (en) | 1992-08-24 | 1993-08-23 | Novel 4,5-dihydro-4-oxo-pyrrolo/1,2-a/ quinoxaline derivatives, their aza-analogs, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5405847A (hu) |
| EP (1) | EP0584487A3 (hu) |
| JP (1) | JPH06184155A (hu) |
| KR (1) | KR940003957A (hu) |
| CN (1) | CN1088928A (hu) |
| AU (1) | AU661408B2 (hu) |
| BR (1) | BR9303456A (hu) |
| CA (1) | CA2104653A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ170693A3 (hu) |
| DE (1) | DE4228095A1 (hu) |
| FI (1) | FI933705A7 (hu) |
| HU (1) | HUT70165A (hu) |
| IL (1) | IL106761A0 (hu) |
| MX (1) | MX9305092A (hu) |
| NO (1) | NO932998L (hu) |
| PH (1) | PH30110A (hu) |
| SK (1) | SK89693A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA936169B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2704547B1 (fr) * | 1993-04-30 | 1995-06-09 | Adir | Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE19510965A1 (de) * | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
| US6465465B1 (en) | 2000-03-14 | 2002-10-15 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor |
| DE10012373A1 (de) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
| EP1312363A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
| US7550459B2 (en) | 2001-12-28 | 2009-06-23 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists |
| DE60206198T2 (de) | 2001-12-28 | 2006-06-14 | Acadia Pharm Inc | Tetrahydrochinolinderivate als muscarinische agonisten |
| US7342884B2 (en) * | 2002-03-13 | 2008-03-11 | Harmonic, Inc. | Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MX2009007053A (es) * | 2006-12-28 | 2009-07-09 | Abbott Lab | Inhibidores de poli (adp-ribosa) polimerasa. |
| EP2389379A1 (en) | 2009-01-23 | 2011-11-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors |
| JP5715625B2 (ja) | 2009-07-30 | 2015-05-07 | 武田薬品工業株式会社 | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤 |
| US20110190192A1 (en) * | 2009-12-15 | 2011-08-04 | Cebix Inc. | Methods for treating erectile dysfunction in patients with insulin-dependent diabetes |
| JP6076913B2 (ja) | 2010-12-07 | 2017-02-08 | ドレクセル ユニバーシティ | 癌からの転移を阻害する方法 |
| US11267817B2 (en) | 2017-05-02 | 2022-03-08 | Drexel University | Substituted pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ones as CX3CR1 antagonists |
| WO2021252775A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Chdi Foundation, Inc. | Heterocyclic compounds and imaging agents for imaging huntingtin protein |
| CN114560862A (zh) * | 2022-03-08 | 2022-05-31 | 山东龙辰药业有限公司 | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1576077A (en) * | 1977-04-13 | 1980-10-01 | Roussel Lab Ltd | 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives |
| GB2043637B (en) * | 1979-02-09 | 1983-03-16 | Roussel Lab Ltd | Heterotricyclic derivatives |
| US4440929A (en) * | 1981-07-16 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Imidazoquinoxaline compounds |
| US4446323A (en) * | 1983-05-23 | 1984-05-01 | American Home Products Corporation | Tetra- and hexa-hydropyrrolo(1,2-a)quinoxaline and azaquinoxaline derivatives |
| IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
| US5055465A (en) * | 1989-05-31 | 1991-10-08 | Berlex Laboratories, Inc. | Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation |
| US5306819A (en) * | 1992-08-27 | 1994-04-26 | Neurogen Corporation | Certain aryl a cycloalkyl fused imidazopyrazinols; and new class of GABA brain receptor ligands |
-
1992
- 1992-08-24 DE DE4228095A patent/DE4228095A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-25 EP EP19930110182 patent/EP0584487A3/de not_active Withdrawn
- 1993-08-19 JP JP5205046A patent/JPH06184155A/ja active Pending
- 1993-08-19 CZ CZ931706A patent/CZ170693A3/cs unknown
- 1993-08-20 SK SK896-93A patent/SK89693A3/sk unknown
- 1993-08-23 AU AU44833/93A patent/AU661408B2/en not_active Ceased
- 1993-08-23 FI FI933705A patent/FI933705A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-08-23 IL IL106761A patent/IL106761A0/xx unknown
- 1993-08-23 BR BR9303456A patent/BR9303456A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-08-23 HU HU9302397A patent/HUT70165A/hu unknown
- 1993-08-23 NO NO932998A patent/NO932998L/no unknown
- 1993-08-23 KR KR1019930016327A patent/KR940003957A/ko not_active Withdrawn
- 1993-08-23 CA CA002104653A patent/CA2104653A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-23 CN CN93116797A patent/CN1088928A/zh active Pending
- 1993-08-23 ZA ZA936169A patent/ZA936169B/xx unknown
- 1993-08-23 MX MX9305092A patent/MX9305092A/es unknown
- 1993-08-23 PH PH46735A patent/PH30110A/en unknown
- 1993-08-24 US US08/110,957 patent/US5405847A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1088928A (zh) | 1994-07-06 |
| MX9305092A (es) | 1994-02-28 |
| EP0584487A2 (de) | 1994-03-02 |
| AU661408B2 (en) | 1995-07-20 |
| SK89693A3 (en) | 1994-03-09 |
| FI933705A7 (fi) | 1994-02-25 |
| PH30110A (en) | 1996-12-27 |
| CZ170693A3 (en) | 1994-03-16 |
| EP0584487A3 (en) | 1994-07-06 |
| AU4483393A (en) | 1994-03-03 |
| NO932998L (no) | 1994-02-25 |
| US5405847A (en) | 1995-04-11 |
| IL106761A0 (en) | 1993-12-08 |
| HU9302397D0 (en) | 1993-11-29 |
| BR9303456A (pt) | 1994-03-22 |
| NO932998D0 (no) | 1993-08-23 |
| FI933705A0 (fi) | 1993-08-23 |
| ZA936169B (en) | 1994-03-17 |
| KR940003957A (ko) | 1994-03-14 |
| DE4228095A1 (de) | 1994-03-03 |
| JPH06184155A (ja) | 1994-07-05 |
| CA2104653A1 (en) | 1994-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT70165A (en) | Novel 4,5-dihydro-4-oxo-pyrrolo/1,2-a/ quinoxaline derivatives, their aza-analogs, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them | |
| AU665366B2 (en) | Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists | |
| NL194205C (nl) | Carbostyrilverbindingen met cardiotonische werking en preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| CA2051697C (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
| Chern et al. | Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| CA2453647A1 (en) | 1-alkyl 0r 1-cycloalkyltriazolo¬4,3-a|quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors | |
| SK1582003A3 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| JP2002543199A (ja) | ホスホジエステラーゼＩＶを阻害する１−アミノトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、および／または−５−チオン | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| CA2298522C (en) | 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b]-indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| EP1140096A1 (de) | Verwendung von pyrimidinderivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| GB2053197A (en) | Pyrazinobenzodiazepines | |
| WO1997019079A1 (en) | IMIDAZO[1,2-a]QUINOXALIN-4-AMINES ACTIVE AS ADENOSINE ANTAGONISTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF | |
| IE922342A1 (en) | Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives, their¹preparation and their use in therapeutics | |
| SK114498A3 (en) | Imidazo triazolo pyrimidinone derivatives, method of preparing them and their use | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| NZ520120A (en) | New octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Klioze et al. | Synthesis of spiro [isobenzofuran-1 (3H), 4'-piperidines as potential central nervous system agents. 2. Compounds containing a heteroatom attached to nitrogen | |
| FI69307B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolo(1,2,4)(5,1-b)kinazolin-5(1h)-oner | |
| NZ207349A (en) | Triazolo(4,3-c)pyrimidines and triazolo(1,5-c)pyrimidines and pharmaceutical compositions | |
| CA1051887A (en) | Triazolo (4,3-d) (1,4) benzodiazepine-3,6-diones | |
| CS202556B2 (cs) | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |