FI69307B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolo(1,2,4)(5,1-b)kinazolin-5(1h)-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolo(1,2,4)(5,1-b)kinazolin-5(1h)-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI69307B FI69307B FI810426A FI810426A FI69307B FI 69307 B FI69307 B FI 69307B FI 810426 A FI810426 A FI 810426A FI 810426 A FI810426 A FI 810426A FI 69307 B FI69307 B FI 69307B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- radical
- color
- give
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FHBBETAOBPMWTJ-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-5-one Chemical compound N1C=NC=C2C(=O)C=CC=C21 FHBBETAOBPMWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- -1 hydroxyalkyl radical Chemical class 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 7
- CNGRGEDXKHIFIL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC(=O)C2=C1 CNGRGEDXKHIFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTGSGYQEXKPMBW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydrazinyl-6-methylquinazolin-4-one Chemical compound N1=C(NN)N(N)C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 ZTGSGYQEXKPMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical group O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXQHIAMOEPJCKA-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-5-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C=NC=C2C(=O)C=CC=C21 XXQHIAMOEPJCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFYYWZQWKEOOI-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(NN)=NC(=O)C2=C1 UCFYYWZQWKEOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFDICHGUIDIBGR-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-6-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=NC(NN)=NC(O)=C21 DFDICHGUIDIBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJABCZDXCDQGJI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-hydroxybutylamino)-6-methylquinazolin-4-one Chemical compound N1=C(NCCCCO)N(N)C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 JJABCZDXCDQGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVRQEQRJAXBHPD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydrazinylquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(NN)=NC2=C1 XVRQEQRJAXBHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IENPQMGBPFHSIV-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 IENPQMGBPFHSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBWWLIVMTPOJSB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=C(Cl)NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 DBWWLIVMTPOJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLJRXYMXBVELPQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(O)=NC(Cl)=NC2=C1 MLJRXYMXBVELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEFIUGTUBQYRJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-6-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=C(NN)N=C(O)C2=CC(C)=CC=C21 OEFIUGTUBQYRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAXNFYCPYOZRJV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-hydroxybutylamino)quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(NCCCCO)=NC2=C1 GAXNFYCPYOZRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPJOIVAFYDFKND-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-sulfanylidene-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C(=S)NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 UPJOIVAFYDFKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCC Chemical compound [CH2]CCCC BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
Description
69307
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatso-lo/Ί,2,4J,1-b7kinatsolin-5(1H)-onien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyt-5 tökelpoisten triatsolo/1 ,2,47/15,1 -b7kinatsolin-5 (1 H) -onien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) [CH2,n-N\ (I) 10 N x, R2 4 ' 4-2 jossa 15 X on vety, metyyli, kloori tai nitro; n on 3, 4 tai 5; ja R.j ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat C.j_,--alkyyli, tai hydroksialkyyliradikaalia, tai muodostavat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pi-20 peridyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu hydroksilla tai fenyylillä 4-asemassa, tai ne muodostavat yhdessä pi-peratsinyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu C^_^-alkyyli-, C^_^-alkanoyyli-, C,j_g-hydroksialkyyli-, C3_g“ sykloalkyyli-, C2_g-alkoksikarbonyyli-, fenyyli- tai kloori-25 fenyyliradikaalilla 4-asemassa, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kun R.j ja/tai R2 tarkoittavat C1 _5~alkyyliradikaalia, tämä voi olla, esimerkiksi, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, tert.-butyyli- tai pentyyliradikaa-30 li. Kun R^ ja/tai R2 tarkoittavat _^-hydroksialkyyliradi-kaalia, tämä voi olla esimerkiksi hydroksipropyyli-, hydr-oksibutyyli-, hydroksipentyyli-, edullisesti hydroksietyy-liradikaalia.
2 69307
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa hap-padditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaaniseten happojen, esimerkiksi kloorivetyhapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, ^ΥΡΡϊ^&Ροη/ rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon, muura-5 haishapon, propionihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, me-ripihkahapon, viinihapon, sitruunahapon, oksaalihapon gly-oksyyli- tai aspartiinihapon, alkaanisulfonihappojen, esim. metaanisulfonihapon tai etaanisulfonihapon, aryylisulfoni-happojen, esim. bentseenisulfonihapon tai p-tolueenisulf-10 onihapon tai aryylikarboksyylihappojen, kuten bentsoehapon kanssa. Sellaisissa happoadditiosuoloissa voi olla useampi kuin yksi happoryhmä ja esimerkiksi voidaan saada dihydro-klorideja.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happo-15 additiosuoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja erityisesti yleensä histamiinin vastainen ja keuhkoputken kouristusta ehkäisevä vaikutus.
On ymmärrettävää, että farmaseuttista käyttöä varten edellä mainitut suolat ovat fysiologisesti hyväksyttäviä 20 happoadditiuosuoloja, mutta muillekin happoadditiosuoloille voi löytyä käyttöä, esimerkiksi valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Edullisia keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä 25 ovat yhdisteet, joissa X tarkoittaa vetyatomia tai metyyli-tai nitroradikaalia; n on 4 tai 5; ja ja R2 muodostaa yhdessä sen typpiatomin kanssa johon ne ovat liittyneet, piperidyyli- tai piperatsinyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu 4-asemassa.
30 Erityisen edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja yhdisteitä ovat seuraavat yhdisteet: 1-f4-/4-(m-kloorifenyyli)piperatsin-1-yyli/butyyli^-ΖΊ ,2,47 tr iät solo/5,1 -b_7kinatsolin-5 (1H) oni, 1~i4-/4-(etoksikarbonyyli)piperatsin-1-yyli/butyylij-35 /~1,2,47triatsolo/B , 1 -l)7kinatsolin-5 (1H) oni, 3 69307 1-(4-/1- (etoksikarbonyyli) piperat sin-1-yyli_7bu tyyli j-7-metyyli/’!, 2,4_7triatsolo/5, 1-b_7kinatsolin-5 UH)oni, 1_ {4 -/1-(etoksikarbonyyli)piperat s in-1-yy 1i/propyy-li ^-7-metyyli/~1 ,2,4_/triatsolo/3,1 -b/kinatsolin-5 (1H)oni, 5 ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti dihydrokloridi.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmällä:
Yhdiste, jonka kaava on II
(CH~) -Hai 10 j 2 n x -4- i ! ^ ~-N ' (II) 0 15 jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) ^R1 H-N'^ ' (III) 20 R2 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi kuumentamalla reagensseja yhdessä, esim. noin 15 tuntia noin 110°C:ssa neutraalin liuottimen, kuten esim. dimetyyliformamidin läs- 25 näollessa. Haluttaessa voidaan lisätä kondensointiainetta, kuten esimerkiksi pyridiiniä tai trietyyliamiinia.
Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä. Menetelmät niiden valmistamiseksi muodostavat tämän keksinnön oleellisen lisäkohteen.
30 Yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada
esimerkiksi käsittelemällä yhdistettä, jonka kaava on IV
(CH_) -OH
| 2. Γ1 35 x-444 ^ (IV) o 4 69307 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja X tarkoittaa samaa kuin edellä, edullisesti vety- tai klooriatomi tai metyyli-radikaali halogenointiaineen, esim. fosforihalogenidin tai tionyylikloridin kanssa, edullisesti keittämällä neutraalin 5 liuottimen, esimerkiksi halogenoidun hiilivedyn, kuten esim. dikloorietaanin tai eetteri liuottimen, kuten. esim. tetra-hydrofuraanin läsnäollessa.
Myöskin yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, ja niitä voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, 10 jonka kaava on V,
N n NH- (CH 0) -OH
' "-j 2 n
x-f I I
.N (V)
15 n \H
O 2 jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan renkaanmuodostusaineen kanssa, jolloin saadaan haluttu kaa-20 van IV mukainen yhdiste. Edullinen renkaanmuodostus on di-metyyliformamidi-dimetyyliasetaali tai -dietyyliasetaali, joita käytetään edullisesti hiilivetyliuottimen, esim. tolueenin läsnäollessa ja edullisesti kiehumislämpötilassa. Toivottavaa on, että läsnä on myös hapanta ainetta, kuten 25 esimerkiksi p-tolueenisulfonihappoa.
Muita käyttökelpoisia renkaanmuodostusaineita ovat esimerkiksi trimetyyliortoformiaatti, trietyyliortoformiaat-ti, muurahaishappo ja dimetyyliformamidi sopivan happoklo-ridin, esim. bentsoyylikloridin yhteydessä. Reaktio on kui-30 tenkin suoritettava huolellisesti, jotta voidaan välttää sivureaktiot sivuketju-alkoholiryhmän kanssa.
Yleiskaavan V mukaisia yhdisteitä, jotka nekin ovat uusia yhdisteitä, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on VI
5 69307 N >r/NHNH2 X “t^ I N " (VI) ^ N^n\ 5 J NH2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on VII, 10 NH- - (CH,)n - OH (VII) z δ n jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, edullisesti huoneen lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa, esim. noin 160°C:ssa, jolloin reaktio on yleensä päättynyt noin kolmen päivän 15 kuluessa.
Yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan tarvittaessa valmistaa myös saattamalla yhdiste, jonka kaava on VIII
. / NH v 20 f il i \ χ I { 1 > ^ [T^N ''N' «vihi
O
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen 25 kanssa, jonka kaava on IX,
Hal. - (CH-) - Hal- (IX) Ί 2 n λ jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hal^ ja Hal2, jot-30 ka voivat olla samoja tai erialisia, tarkoittavat kumpikin kloori-, bromi- tai jodiatomia.
Täten esimerkiksi, kun Hai tarkoittaa halutussa kaavan II mukaisessa yhdisteessä klooriatomia, kaavan IX mukainen yhdiste on edullisesti bromi-kloori-alkaani, so.
35 toinen substituenteista Hal^ ja Hai2 tarkoittaa bromiatomia 69307 ja toinen kloorlatomia. Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, kuten esimerkiksi natriumhydridin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, jolloin kaliumkarbonaattia käytetään edullisimmin liuottimen, kuten asetonin läsnäollessa ja kiehu-5 mislämpötilassa.
C\ , 2,47triatsolo/5,1 -b_7kinatsolin-5 (1H) onia (so. kaavan VIII yhdistettä, jossa X on vetyatomi on selostettu artikkelissa J. Chem. Soc. Perkin II. 1979, 420. Muut yleiskaavan VIII mukaiset yhdisteet ovat kuitenkin uusia yhdis-10 teitä.
Yleiskaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan saada käsittelemällä yhdistettä, jonka kaava on X
/N . / NH
15 X X \
X----- i ' N
: . - - N -// IX) I i o 20 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, alkalisen aineen, esimerkiksi aikaiimetailihydroksidin, esim. natrium- tai ka-liumhydroksin, edullisesti 0,5-molaarisen natriumhydroksi-din kanssa.
Myös yleiskaavan X mukaiset yhdisteet ovat uusia yh-25 disteitä, ja niitä voidaan valmistaa saattamalla yhdsite, jonka kaava on XI
N .NHNH0 ! Ί Ί i
30 X | I
^ /N
^ ^ (XI)
OH
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan renkaan-35 muodostusaineen kanssa, jolloin saadaan haluttua kaavan X
7 69307 mukaista yhdistettä. Edullinen renkaanmuodostusaine on di-metyyliformamidi ja heikon karboksyylihapon halogenidi, esimerkiksi sellaisen hapon halogenidi, jonka pk on suurem-pi tai yhtäsuuri kuin 4, kuten asetyyli- tai bentsoyylihalo-5 genidi, esim. bentosyylikloridi. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan edullisesti kiehumislämpötilassa. Kun X on nit-roradikaali, silloin renkaanmuodostusaine on edullisesti trimetyyliortoformiaatti. Muitakin renkaanmuodostusaineita voidaan käyttää, edellyttäen, että ne eivät osallistu sivu-10 reaktioihin molekyylin muiden osien kanssa.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa happoadditiosuoloikseen antamalla niiden reagoida hapon kanssa edullisesti stökiometrisin määrin. Näitä hap-poadditiosuoloja voidaan haluttaessa valmistaa suoraan emäk-15 sistä, jotka on saatu edellä selostetussa menetelmästä emästä eristämättä.
Yleiskaavan VI mukaisia yhdisteitä, milloin ne eivät ole tunnettuja, voidaan valmistaa antamalla hydratsiinihydr-aatin vaikuttaa 2-alkoksi-3-alkyyli-kinatsolin-4(3H)-oniin, 20 jota on saatu US-patenttijulkaisussa n:o 3 755 582 salos-tetulla tavalla. Kaavan XI mukaista yhdistettä, jossa X on nitroradikaali, voidaan saada antamalla hydrasiinihydraa-tin reagoida lievissä olosuhteissa 2-kloori-4-hydroksi-kin-atsoliinin liuoksen kanssa, jota on aikaisemmin käsitelty 25 sulfo-nitraus-seoksen kanssa. Muita yleiskaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan saada käsittelemällä sopivaa 2-kloo-ri-4(3H)-kinatsolinonia, joka on kuvattu esimerkiksi artikkelissa J. Med. Chem. January 1968, voi. 11, s. 135, lievissä olosuhteissa hydratsiinihydraatin kanssa. Yleiskaa-30 van III mukaisia yhdisteitä, joissa ja R£ muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, jossa on substituenttina C^_g-sykloalk-yyliradikaali, milloin ne eivät ole tunnettuja, voidaan valmistaa antamalla 1-bentsyylipiperatsiinin reagoida so-35 pivan sykloalkaanin halogenidin kanssa, minkä jälkeen bentsyyliryhmä poistetaan, edullisesti hydraamalla kata-lyyttisesti.
8 69307 Lähtöaineiden valmistusta on valaistu esimerkeissä.
Kuten edellä on mainittu, yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia.
5 Testatuilla yhdisteillä on huomattava histamiinin vas tainen ja keuhkoputkenkouristuslääkkeen vaikutus. Sellaiset yhdisteet ovat täten köyttökelpoisia hoidettaessa astmaa, keuhkoputkentulehdusta ja allergisia sairauksia.
Niiden farmakologista vaikutusta on kuvattu seruaaval-10 la tavalla:
Farmakologinen tutkimus A) Vaikutukset histamiinilla indusoituun keuhkoputken kuristumiseen nukutetuilla marsuilla 300-400 g:n painoiset urosmarsut, jotka olivat olleet 15 ravinnotta yön ajan, nukutettiin uretaanilla (0,7 ml/100 g) i.p. Valmistava toimenpide oli Konsett1 in ja Rossler'in mukainen, tuuletinpumpun iskutilavuuden vaihdellessa välillä 4-6 ml ilmaa (säädetty kunkin eläimen osalta) iskunopeu-den ollessa 80/minuutti keuhkopuhalluslaajennuspaineen pi-20 tämiseksi arvossa 7,5 cm/H20.
Verenpaine mitattiin oikeaan yhteiseen päävaltimoon viedyn kanyylin avulla, joka oli yhdistetty Statham-yeren-painemuuttimeen ja Devices P^-tallentimeen.
Lääkkeitä annettiin kanyloidun vasemman kaulalaski-25 mon kautta ja huuhtelu tapahtui 0,1 ml :11a 0,9-paino-%:is-ta NaClrn vesiliuosta (tislatussa vedessä). Kokeiltavaa yhdistettä annettiin välittömästi ennen histamiinin antoa, jota käytettiin vaikuttaja-aineena.
Hengityksen muutokset tallennettiin differentiaali-30 muuntimen avulla, joka oli yhdistetty SE 905 muunnin/kon-vertteriin, joka puolestaan oli kytketty Devices M2~tal-lentimeen.
Ref: Konzett, H. ja Rossler, R. (1940)
Arch. exp. Path. Pharmakol. 1195 71.
li 9 69307
Taulukossa I esitetyt tulokset osoittavat kunkin koeyhdisteen tehoavan annoksen, joka tarvitaan alentamaan histamiinilla indusoidun kuristuman keuhkojen ilmatilavuut-ta 50 %.
5 Taulukko 1
Esimerkin tuote ED50 1, 2 0,02 3 0,008 4 0,3 10 5 0,9 6 0,03 7 0,3 8 2,0 10 0,1 15 11 0,05 12 1,0 15 0,05 24 0,7 34 0,001 20 Taulukosta 1 voidaan havaita, että esimerkkien 1, 2 ja 3 tuotteella oli hyvin tehokas histamiinin keuhkoputkea kuristavaa vaikutusta vastustava vaikutus.
B) Vaikutus eristettyyn marsun henkitorveen
Marsut tapettiin iskulla niskanselkään ja henkitor-25 vet leikattiin irti, leikattiin kierteiksi ja suspendoitiin 37°C:ssa olevaan Krebs Henseleit -liuokseen ja ilmastettiin seoksella 95 % + 5 % CC>2 · Vaikuttaja-aineena käytettiin histamiinia.
Seuraava taulukko 2 esittää kunkin koeyhdisteen 30 määrän, joka tarvitaan alentamaan marsun henkitorven histamiinilla indusoitua kutistumaa 50 %.
10 69307
Taulukko 2
Esimerkin tuote EC50 1,2 0,1 4 34 5 5 10,2 6 0,25 7 15 12 16 24 36 10 Esimerkkien 1 ja 2 tuote oli tehokas histamiinilla indusoitujen kuristumien antagonisti, sen antagonistivai-kutus oli hyvin pitkäaikainen ja oli osoitettavissa jopa 30 minuuttia sen jälkeen, kun yhdiste oli huuhdeltu pois.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti-15 sesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää farmaseuttisten seosten valmistamiseen, jotka sisältävät aktiivisena aineosana ainakin yhtä edellä määritellyn kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa farmaseuttisen kantajan tai apuai-20 neen yhteydessä.
Farmaseuttista antoa varten yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoad-ditiosuoloja voidaan sekoittaa tavanomaisiksi kiinteässä tai nestemäisessä muodossa oleviksi valmisteiksi, valin-25 naisesti yhdistelmänä muiden aktiivisten aineosien kanssa. Seokset voivat olla esimerkiksi muodossa, joka soveltuu annettavaksi suun kautta, peräaukkoon tai parenteraalisesti (paikallinen anto mukaan luettuna). Ensisijaisia muotoja ovat esimerkiksi tavalliset tabletit, pinnoitetut table-30 tit, gelatiinikapselit, rakeet, aerosolit, peräpuikot ja liuokset, esim. injektoitaviksi tarkoitetut liuokset.
Aktiivinen aine voidaan sekoittaa apuaineiden joukkoon, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa seoksissa, kuten esimerkiksi talkin, arabikumin, laktoosin, 35 tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, kaakaovoin, vesipitoisten tai vedettömien väliaineiden, eläin- tai kasvis-alkuperää olevien rasva-aineiden, paraffiini-johdannaisten, 11 11 '·-··-.* 69307 glykolien, kostutusaineiden, dispergointiaineiden tai emul-gointiaineiden ja/tai säilytysaineiden joukkoon.
Seokset on edullista formuloida annosyksiköiksi, jolloin kukin yksikkö on sovitettu luovuttamaan tietyn an-5 noksen vaikuttavaa aineosaa. Täysikasvuisille soveltuvat annosyksiköt sisältävät 1-1 000 mg, lähinnä 1 - 500 mg vaikuttavaa aineosaa. Suun kautta päivittäin annettava annostus, joka voi vaihdella riippuen käytettävästä yhdisteestä, käsiteltävästä kohteesta ja kyseessä olevasta sai-10 raudesta, voi olla esimerkiksi 1-1 000 mg/päivä täysikasvuisilla henkilöillä.
Seuraavien keksintöä rajoittamattomien esimerkkien tarkoituksena on valaista tätä keksintöä.
Esimerkki 1 1- 4-/4-(m-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli/butyyli -triatsolo/l,2,4//5,l-b/kinatsolin-5(1H)oni-dihydrokloridi
Vaihe A 3-amino-2-(4-hydroksibutyyliamino)kinatso-lin-4(3H)oni
Seosta, jossa on 3-amino-2-hydratsiinokinatsolin-20 4(3H)onia (16 g) 4-aminobutanolissa (48 ml), sekoitetaan 160°C:ssa kolme päivää. Pääosa 4-aminobutanolista tislataan sitten pois vakuumissa ja jäännös laimennetaan vedellä. Saatuun seokseen lisätään siemenkiteitä ja sitä pidetään sitten yön ajan 0°C:ssa tuotteen kiteyttämiseksi erilleen, 25 joka tuote suodatetaan erilleen, pestään ja kuivataan.
Saanto 12,05 g.
Vaihe B 1-(4-hydroksibutyyli)triatsolo/l,2,4//5,1-b/-kinatsolin-5(lH)oni
Seosta, jossa on 3-amino-(4-hydroksibutyyliamino)-30 4(3H)onia (23 g), dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia (15 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (2 g), kiehutetaan kuivassa tolueenissa (230 ml), kunnes dimetyyliamiinin kehittyminen lakkaa (noin 8 h). Jäähdytettäessä tuote kiteytyy seoksesta ja suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja 35 kuivataan. Saanto 22,8 g.
12 69307 ...........
Vaihe C 1-(4-klooributyyli)triatsolo/1,2,4//5 ,l-b7~ kinatsolin-5(1H)oni
Vaiheessa B valmistettua hydroksiyhdistettä (23 g) sekoitetaan tionyylikloridin (13,5 ml) kanssa kuivassa di-5 kloorietaanissa (500 ml) kiehuttaen 6 1/2 tuntia, minkä jälkeen ohutkerroskromatografinen analyysi osoittaa reaktion päättyneen. Saatu seos jäähdytetään ja sitä sekoitetaan samantilavuisen natriumkarbonaatin vesiliuoksen kanssa, kunnes kiinteä aines on liuennut. Orgaaninen kerros erotetaan, 10 kuivataan (MgS04) ja konsentroidaan 100 mlrksi, jolloin tuote alkaa kiteytyä erilleen. Siihen lisätään eetteriä (100 ml) ja saatu seos jäähdytetään. Näin muodostettu tuote suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan. Saanto 22,5 g.
15 Vaihe D 1-O-/*- (m-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli7- butyyli}-triatsolo/1,2,4//5 ,l-b/kinatsolin-5(1H)oni-dihyd-rokloridi
Seosta, jossa on vaiheessa C saatua klooriyhdistettä (23 g) ja 1-(m-kloorifenyyli)piperatsiinia (25 g) dimetyy-20 liformamidissa (400 ml), lämmitetään 110°C:ssa 15 tuntia, jäähdytetään ja sen jälkeen laimennetaan kloroformilla (1,5 1). Kloroformiliuos pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan (MgSC>4) ja liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan metanoliin ja saatua liuosta käsitellään 25 kloorivedyn etyyliasetaattiliuoksella tuotteen hydroklori-disuolan saostamiseksi, joka tuote suodatetaan sitten erilleen ja pestään metanolilla. Raakatuote puhdistetaan kiehuttamalla metanolissa (1 litra). Saatu seos jäähdytetään ja tuote suodatetaan erilleen. Saanto 31,5 g.
30 3-amino-2-hydratsiinokinatsolin-4(3H)onia voidaan valmistaa jonkin seuraavan menetelmän mukaisesti: 3-metyyli-2-tiokinatsolin-4(3H)onia (German OLS 2539396), 2-kloori-4-hydroksikinatsoliinia (J. Chem. Soc. 1947, 775) tai 2-hydratsiino-4-hydroksikinatsoliinia 35 (Bull. Soc. Chem. Beige 1959, 68, 220) sekoitetaan hydrat-siinihydraatissa (5 til.) kiehuttaen, kunnes amiinin kehittyminen on lakannut (noin 5 tuntia). Saadun seoksen anne- li 69307 taan jäähtyä jonkin verran, laimennetaan vedellä (5 til.) ja sitten jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Saatu tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja sitten metanolilla ja kuivataan. 3-amino-2-hydratsokinatsolin-4(3H)onin saanto 5 70-75 %.
2-kloori-4-hydroksikinatsoliinia voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: a) Isatoiinianhydridiä (978 g) lisätään annoksittain sekoitettuun seokseen, jossa on ureaa (720 g) ja dimetyyli- 10 formamidia (1 litra) 150°C:ssa. Lämpötilaa kohotetaan 180°C:seen, kunnes ammoniakin kehittyminen on lakannut, minkä jälkeen saadun seoksen annetaan jäähtyä. Jäähtyvään seokseen lisätään mahdollisimman pian vettä (1 litra) ja sen jälkeen metanolia (1 litra). Saatua lämmintä seosta sekoi-15 tetaan tunnin ajan ja sen jälkeen saatu kinatsoliini-2,4-dioni suodatetaan erilleen ja pestään lämpimällä vedellä ja metanolilla.
Puhdistaminen suoritetaan sekoittamalla tuotetta 2-3 tilavuusosan kanssa lämmintä dimetyyliformamidia, suodatta-20 maila ja pesemällä metanolilla. Saanto 747 g.
b) Seosta, jossa on kinatsoliini-2,4-dionia (300 g), N,N-dimetyylianiliinia (150 ml) ja fosforyylikloridia ( 1 litra), kiehutetaan 5 1/2 tuntia, jäähdytetään hieman ja kaadetaan voimakkaasti sekoittaen murskattuihin jäihin.
25 Saatu jääkylmä seos suodatetaan ja saatu tuote pestään hapottomaksi jäävedellä. Näin saatu märkä tuote sekoitetaan natriumhydroksidin vesiliuokseen (2-norm., 2,25 1) ja saatua seosta sekoitetaan, kunnes liuos on kirkastunut (noin 3 tuntia). Liuos suodatetaan ja suodos neutraloidaan jää-30 etikkahapolla tuotteen saostamiseksi, joka suodatetaan sitten erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. 2-kloori-4-hydr-oksikinatsoliinin saanto on 263 g.
2-kloori-4-hydroksikinatsoliinia (134 g) sekoitetaan hydratsiinihydraatissa (670 ml) kiehuttaen, kunnes ammonia-35 kin kehittyminen on lakannut (noin 5 tuntia). Saadun seoksen annetaan hieman jäähtyä, laimennetaan vedellä (670 ml) ja sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Saatu tuote 14 69307.............
suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja sitten metanolilla ja kuivataan. 3-amino-2-hydratsiinokinatsolin-4(3H)onin saanto 101,5 g.
Esimerkki 2 5 1-/4-/4-(m-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli7butyyli}- triatsolo/1,2,4_//5, l-b/kinatsolin-4 (1H) oni
Vaihe A Triatsolo/1,2, 4_//3,4-b/kinatsolin-5 (1H) oni 2-hydratsiino-4-hydroksikinatsoliinia (10 g) lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on bentsoyylikloridia 10 (20 g) dimetyyliformamidissa (40 ml). Saatua seosta kiehu tetaan, kunnes on saatu kirkas liuos ja kaadetaan sitten veteen. Näin saostettu tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan. Saanto 8 g.
Vaihe B Triatsolo/1,2,4.//5 , l-b/kinatsolin-5 (1H) oni 15 Vaiheessa A saatua triatsolo/1,2,4_//3 f 4-b/kinatsolin- 5(lH)onia sekoitetaan 90°C:ssa natriumhydroksidin vesiliuoksessa (1 mol, 0,5-norm.), kunnes tlc-analyysi osoittaa reaktion tapahtuneen loppuun. Saatu liuos jäähdytetään ja tehdään sitten happameksi etikkahapolla. Näin saostettu 20 tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan. Saanto 100 %.
Vaihe C 1-(4-klooributyyli)-/1,2, 4_/triatsolo/5,1-b/-kinatsolin-5(1H)oni VAiheessa B saatu /1,2,4_/triatsolo/5,1-b/kinatsolin-25 5(lH)oni alkyloidaan 4-bromiklooributaanilla käyttämällä joko natriumhydridi/dmf:a tai seosta kiehuva asetoni/kalium-karbonaatti. Kummassakin tapauksessa saadaan 1- ja 3-subs-tituoitujen tuotteiden seosta, jotka erotetaan aluminium-oksidikolonnissa. 3-isomeeri eluoidaan seoksella klorofor-30 mibensiini (60/80) (1:1) ja sitten 1-isomeeri kloroformil la. 1-isomeerin saanto 20-30 %.
Vaihe D 1-/4-/4-(m-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli/-butyyli}-/1,2, 4/triatsolo/5,l-b/kinatsolin-4(1H)oni-dihyd-rokloridi 35 Seosta, jossa on vaiheessa C saatua 1-(4-klooributyy li) -/1,2,4_7triatsolo/5 , l-b7kinatsolin-5 (1H) onia (23 g) ja 1-m-kloorifenyylipiperatsiinia (25 g) dimetyyliformamidissa 15 69307 (400 ml), lämmitetään 110 C:ssa 15 tuntia, jäähdytetään ja laimennetaan kloroformilla (1,5 1). Kloroformiliuos pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan (MgSO^) ja liuotin tislataan pois vakuumissa.
5 Jäännös liuotetaan metanoliin ja saatua liuosta kä sitellään kloorivedyn etyyliasetaattiliuoksen kanssa tuotteen hydrokloridisuolan saostamiseksi, joka suodatetaan sitten erilleen ja pestään metanolilla. Raakatuote puhdistetaan kiehuttamalla metanolissa (1 litra). Saatu seos jääh-10 dytetään ja tuote suodatetaan erilleen. Saanto 31,5 g.
Esimerkki 3 1- {4-/3-etoksikarbonyyli)piperatsin-l-yyli/butyyli}-7-metyyli/l,2,4/triatsolo/5 ,l-b7kinatsolin-5(1H)oni-di-hydrokloridi 15 Vaihe A 3-amino-2-(4-hydroksibutyyliamino)-6-metyy- likinatsolin-4(3H)oni 3-amino-2-hydratsiino-6-metyylikinatsolin-4(3H)onia (20 g) sekoitetaan 4-aminobutanolissa (100 ml) 175°C:ssa 24 tuntia. Pääosa 4-aminobutanolista tislataan sitten pois 20 vakuumissa ja jäännös laimennetaan vedellä tuotteen kiteyt-tämiseksi, joka suodatetaan erilleen, pestään ja kuivataan. Saanto 16,2 g.
Vaihe B 1-(4-hydroksibutyyli)-7-metyyli/l,2,4/-triatsolo/5,l-b7kinatsolin-5(1H)oni 25 Seosta, jossa on 3-amino-2-(4-hydroksibutyyliamino)- 6-metyyli-kinatsolin-4(3H)onia (15 g), dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia (10 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (1,5 g), kiehutetaan kuivassa tolueenissa (250 ml), kunnes dimetyyliamiinin kehittyminen on lakannut (noin 24 h). Tuo-30 te kiteytyy erilleen jäähdytettäessä ja suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan. Saanto 14 g.
Vaihe C 1-(4-klooributyyli)-7-metyyli/l,2,4/triat-solo/5 ,l-b/kinatsolin-5(1H)oni
Vaiheessa B valmistettua hydroksiyhdistettä (12 g) 35 sekoitetaan tionyylikloridin (12 ml) kanssa kloroformissa (500 ml) kiehuttaen 20 tuntia, minkä jälkeen tlc-analyysi osoittaa reaktion päättyneen. Kuumaa seosta sekoitetaan 16 69307 samantilavuisen natriumkarbonaatin vesiliuoksen kanssa, kunnes kiinteä aines on liuennut. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan tuotetta, joka suodatetaan erilleen, pestään eette-5 rillä ja kuivataan. Saanto 8,8 g.
Vaihe D l-£4-/4-etoksikarbonyyli)piperatsin-l-yyli7-butyyli}-7-metyyli/l,2,4/triatsolo/5,l-b/kinatsolin-5(1H) -oni-hydrokloridi
Seosta, jossa on vaiheessa C saatua klooriyhdistettä 10 (8 g) ja etyylipiperatsiini-l-karboksylaattia (8 g) dimet- yyliformamidissa (20 ml), lämmitetään 100°C:ssa kahdeksan tuntia ja sen jälkeen laimennetaan kloroformilla (50 ml). Kloroformiliuos pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan (MgSO^) ja liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös liuo-15 tetaan metanoliin ja saatua liuosta käsitellään väkevän suolahapon (8 ml) kanssa tuotteen hydrokloridisuolan saos-tamiseksi, joka suodatetaan sitten erilleen, pestään metan-olilla ja kuivataan. Saanto 7,6 g.
3-amino-2-hydratsiino-6-metyylikinatsolin-4(3H)onia 20 voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: 2-merkapto-3,6-cimetyylikinatsolin-4(3H)onia, 2-kloo-ri-6-metyylikinatsolin-4-olia, 2-hydratsiino-6-metyylikin-atsolin-4-olia tai 2-merkapto-6-metyylikinatsolin-4-olia sekoitetaan hydratsiinihydraatissa (5 til.) kiehuttaen 24 25 tuntia. Saatu seos laimennetaan vedellä (5 til.) ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Saatu tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja sitten metanolilla ja kuivataan. 3-ami-no-2-hydratsiino-6-metyylikinatsolin-4(3H)onin saanto 95 %.
Esimerkit 4-42 50 Käyttämällä samanlaisia menetelmiä, joita on selos tettu esimerkissä 1, valmistettiin seuraavassa taulukossa mainittuja tuotteita.
2-hydratsiino-4-hydroksi-6-nitrokinatsoliinia voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: 35 Vaihe A 2-kloori-4-hydroksi-6-nitrokinatsoliini Jäähdytetty seos, jossa on väkevää rikkihappoa (70 ml) ja väkevää typpihappoa (35 ml), lisätään tiputtamal- 69307 la jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa on 2-kloori- 4-hydroksikinatsoliinia (90 g) (J. Chem. Soc., 1947, 775) väkevässä rikkihapossa (270 ml), sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy välillä 5-10°C. Sekoittamista jatke-5 taan, kunnes reaktioseos on saavuttanut huoneen lämpötilan, minkä jälkeen se kaadetaan murskattuihin jäihin. Näin saostettu tuote suodatetaan erilleen, pestään hyvin vedellä ja käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe B 2-hydratsiino-4-hydroksi-6-nitrokinatsoliini 10 Edellisessä vaiheessa saatu märkä tuote liuotetaan seokseen, jossa on hydratsiinihydraattia (90 ml) ja vettä (900 ml), ja saatua seosta sekoitetaan 90-100°C:ssa, kunnes tapahtuu kiteytyminen. Saadun seoksen annetaan jäähtyä ja hydratsiinoyhdiste suodatetaan erilleen, pestään vedellä 15 ja metanolilla ja kuivataan. Saanto 97,2 g korkealla sulavaa, oranssinväristä kiteistä kiinteää ainetta.
18 ' ' 69307 Γ __ X η ^ Kaava / ^ /^Λ C„H„NfOCl,
1,2 Η 4 -N Ν —\\ ) ) 23 25 G
\_/ 2HC1,H2o 5 /“Λ C1 3 2-Me A -N N - C02Et C21H28N6°3 ^-f 2HC11 ^20 / \/°H °9,Η07Νς°·>, 4 H 4 -N )COv 24 27 5 2 \_/ |(3| 2HC1,M20 5 H 4 023H32N6O.2HCl / \ /PS\ C22H23N6OC1' 6 H 3 -N_2HC1,2H20 Γ~ \ C1 C17H21N5°' 2 H 3 -N_^ 2HC1,%H20 / \/^/-\ ^23^25^5^2' 8 H 3 2HC1 9 H 3 „/CII2'CH3 C16H21N5°2' ^ch2-ch2-oh 2hci,%h2o / \ />-A C23H24N7°3C1 25 10 7-N°2 4 _/< \W/ / \ /^\C1 C24H27N0OC1- 11 H 5 -N^_N -(1)) 2HC1,1,1/2H20 30 / \ ^19^25^5^' 12 H 5 -\J 2Sciiw2H20 _I_I_^_ '9 69307 -—--
Esim. y „ — N ^ x n \r2 Kaava 13 7"N02 3 ( \_f0\ C22H22N7°3C1· hc1 5 14 H 3 / \ Cl C19H24N6°3 VJ-™2"' 2HC1-H2° 15 " 11 / \ C20H26N6°3 N N' —CO» Et \_/ 2 2HC1.H20 /-\ 10 16 H 4 N N, —COjPr C21H28N6°2
\_/ 2HC1, 1/2 H O
/-\ 17 H 4 { Ν,-COBu C22H30N6°3 \-/ 2HC1, 1/2 H20 15 1Π H 4 / I^-C02isoBa C22H30N6°3 V_/ 2HC1, 1/2 H20
19 H 4 Ν'—Me CirH0.NrO
\ / 18 24 6 N-f 2HC1, 2H20 20 o /" \ 20 H 4 N NX-CH2CH20H C^H^NgO.,
'-/ 3HC1, 1/2 HjO
21 H 4 / N'-CHO C18H22N6°2 25 ^^ 2HC1 22 H 4 *( C17H22NG° \_/ 2HC1 30 23 7"Me 4 <( }-/θ\ C24H2VN6OC1 N_/ \_/ 2hci, h2o / \ ^ Sqi 24 H 4 N \ ^18^23^5^’ \_/ 2HC1, H20
25 7-Me 4 N N - C0„Pr C97HinNrA
35 \___/ 2 2HC1 69307 20 —
Esim. X n -N Kaava ____^__ / \ C23H32N6°3 5 26 7-Me 4 N N-CO-isoBu 2HC1, 1/2 H»0 \_/ 2
7 X C H N O
27 7'Me 4 Nn 3HCl"l .5/2 H20 / λ 28 7-Me 4 N N-CH2CH2OH C20H28N6°2 ^=7 3HC1, 1/2 H20 29 7-Me 4 N N-CHO N n \_/ C19H24N6°2 . / uh C18H24N6° 30 7-Me 4 NH 3HC1, Ho0 15 ,=^ 31 7"Me 4 N\_J,-COCH3 2HC1,1.1/2 H20 /r\ C23H24N6OCl2 32 8-C1 4 N _N \XV/ 2HC1 20 / V ^ C?0H7^Nfi°TC1 33 8‘C1 4 N\_/'C02Et HC1, 1/2 H20
/ ^ ConH N O
34 7-Me 3 NN - C02Et 2HC1 25 / ^19^24^6^3 35 H 4 N -C02Me 2^cl7i / \ C H N,0 36 7"Me 4 N^J1-C02Me 2HC1, 1/2 H20 30 37 H 4 / \/0Vci C23H25N6° C1 \_/\^7 3HC1, 1/3 H2° j_!_|_J____ tl 69307
Esim. Analyysi Uusintakiteytykses- laskettu/saatu Sp. C sä käytetty liuotin C % H % Cl % N % 1,2 52,33 5,57 19,67 15,92 222-5° metanoli 52.2 5,5 19,7 15,9 5 3 51,01 6,32 17,00 228-30° 50.6 6,3 16,9 4 6,15 13,95 13,77 221-3° etyyliasetaatti/ 6,1 13,8 13,9 metanoli 5 223-5° in 6 49,68 5,45 20,00 15,79 237-8° etanoli 49.3 5,4 19,6 15,7 7 51,91 6,10 18,03 17,80 245-7° etyyliasetaatti/ 51.9 6,0 17,8 metanoli 8 57,99 5,71 14,88 14,70 210° etyyliasetaatti/ 57.7 5,8 14,7 metanoli 9 48,36 6,08 17,84 17,62 170-5° etyyliasetaatti/ 48.3 5,6 17,6 metanoli 10 186,9° 11 52,32 5,86 19,30 15,25 226-8° etyyliasetaatti/ 52.3 5,9 18,5 15,5 metanoli 12 51,93 6,88 16,14 15,94 216-8° etyyliasetaatti/ 2Q 52,0 6,7 15,4 16,3 metanoli 13 52,39 4,59 14,06 19,44 275° 52.3 4,5 1 4,1 1 9 , 1 (haj . ) 14 48,01 5,94 14,92 17,68 222-4° 47.9 5,6 14,5 17,6 (haj.) 15 49,7 6,19 14,49 17,17 234-5° 25 49,0 5,8 14,5 17,1 (haj.) 16 51,02 6,32 14,34 17,00 230-2° etyyliasetaatti/ 51,0 6,3 14,2 17,0 (haj.) metanoli 17 51,97 6,54 13,95 16,53 230-2° etyyliasetaatti/ 51.6 6,6 13,5 16,5 (haj.) metanoli 18 51,97 6,54 13,95 16,53 230-2° etyyliasetaatti/ 2Q 52,2 6,5 14,0 16,7 (haj.) metanoli 19 48,11 6,73 15,78 18,70 235-7° 47.6 6,6 15,9 18,4 20 46,68 6,19 21,76 17,19 235-7° 46.3 5,9 21,1 17,0 21 218-20°
35 (ha=>J
22 220-2° etyyliasetaatti/ (haj.) metanoli 22 \- 69307
Esim. Analyysi Uusintakiteytykses- laskettu/saatu Sp. C sä käytetty liuotin C % H % Cl% N % 23 53,48 5,25 19,73 15,60 216-9° 53.5 5,7 19,0 15,9 f* 24 51,93 6,53 17,03 16,82 231-5° etyyliasetaatti/ 52.0 6,0 16,2 17,7 metanoli 26 52,87 6,70 13,60 16,09 244-6° etyyliasetaatti/ 52.9 6,5 13,3 16,1 metanoli 27 46,50 6,57 17,12 240-2° 46.9 6,5 17,4 10 28 47,77 6,42 16,71 244-6° 47.7 6,1 16,7 29 61,21 6,58 22,55 225-7° (vapaaemäksen ana- 61.0 6,5 22,5 lyysi) 30 46,20 6,26 17,97 250,3° 46.1 6,3 18,0 15 31 50,00 6,04 17,50 227-30° etyyliasetaatti/ 50.1 5,9 17,6 metanoli 32 50,74 4,78 26,10 15,44 235-7° 50.5 4,8 26,1 15,5 33 50,25 5,69 17,57 233-5° 50.7 5,7 17,6
20 34 50,96 6,00 15,04 17,83 226-8° etyyliasetaatti/ I
50.9 6,0 15,0 17,9 (haj.) metanoli 35 215° (haj.) 36 50,00 6,04 17,50 222-5° etyyliasetaatti/ 50.1 5,9 17,6 metanoli 25 37 50,02 5,23 25,67 15,22 230-1° 50.2 5,2 25,4 15,4 (haj.)
Claims (6)
- 23 ' 'Γ ' ' 69307 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolo-2,4j£B, 1 -b_7kintasolin-5 (1H) -onien valmistamiseksi, joiden 5 kaava on (I) (CH,) -N I 2n \r2 ,o x o 15 jossa X on vety, metyyli, kloori tai nitro; n on 3, 4 tai 5; ja R.j ja 1*2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat _j.-alkyyli- tai hydroksialkyyliradikaalia, tai muodos-20 tavat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piper idyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu hydroksilla tai fenyylillä 4-asemassa, tai ne muodostavat yhdessä pi-peratsinyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu C^_^-alkyyli-, _^-alkanoyyli-, C^_^-hydroksialkyyli-, C^g-25 sykloalkyyli-, C2_6-alkoksikarbonyyli-, fenyyli- tai kloori-fenyyliradikaalilla 4-asemassa, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että joko yhdiste, jonka kaava on (VI) 30 /Ny«HNH2 x~t l l x (VI) Π NH- 0 2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 35 yhdisteen kanssa, jonka kaava on (VII) 24 ’ 69307 NH0-(CH„) -OH (VII) 2. n 5 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) NH"<CH2)n_0H 10 *4 T " r ^NH0 (V) O 1 jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen 15 yhdiste (V) saatetaan reagoimaan renkaanmuodostusaineen kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) jCH2> n”0H
- 20 X "f li ! ) N^N7 (IV) O jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste (IV) saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa 25 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (II) (CH_) -Hai n i 2 n X N ^ (II) 30 ^ ^ ’ jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatornia, tai yhdiste, jonka kaava on (XI) II. 25 69307 / N x / NHNH2 X (XI) 5 °H jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan renkaanmuodostusaineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (X) 10 VNH \ x— |! i n T (X. 15 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste (X) saatetaan reagoimaan alkalisen aineen kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII) 20 ^ ΝΗχ * kT Γ > ^ N ' (VIII) O 25 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste (VIII) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (IX)
- 30 Hal -(CH0) -Hal0 (IX) Ί 2 n 2 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hal1 ja Hal2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat kloori-, bromi- tai jodiatomia,jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdis-35 te, joka saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) 26 '· ' " 69307 ^R1 H-N ^ (III) R2 5 jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, joka haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi. 27 69307 ' Förfarande för framställning av terapeutiskt användba-ra triazolo^l ,2, 1-b/kinazolin-5 (1H) -oner med formeln 5 (I) XRl !CH2'n-N\ (I) I R, - - rrn o väri
- 15 X är väte, metyl, klor eller nitro; n är 3, 4 eller 5; och R.| och R2, vilka kan vara lika eller olika, betecknar en C^_5~alkyl- eller hydroxialkylradikal, eller bildar till-sainmans med den kväveatom, vilken de är bundna vid, en pipe-20 ridylradikal, vilken kan vara substituerad med hydroxi eller fenyl i 4-ställningen, eller de bildar tillsammans en pipe-razinylradikal, vilken kan vara substituerad med en alkyl-, _5~alkanoyl-, _5-hydroxialkyl-, C3_6-cykloalk- yl, C2_6-alkoxikarbonyl-, fenyl- eller klorfenylradikal i 4-25 ställningen, och syraadditionssalter därav, kännetecknat där-av, att en förening med formeln (VI)
- 30 X [ T T (VI) O NH2 väri X har ovan angiven betydelse, omsätts med en förening 35 med formeln (VII) 28 - . . ' - 69307 NH--(CH0) -oh (VII) * 2 n 5 väri n har ovan angiven betydelse, för erhällande av en förening raed formeln (V) 10. r"YNV-NH-(CH2)n-OH (V) o nh2 15 väri X och n har ovan angiven betydelse, varefter föreningen med formeln (V) omsätts med ett medel, för ringbildning för erhällande av en förening med formeln (IV) (CH0) -OH | L· Π 20 x 4 i I 4 (m väri X och n har ovan angiven betydelse, varefter föreningen 25 med formeln (IV) omsätts med ett halogenerande medel för erhällande av en förening med formeln (n) (CH„) - Hai | 4U Π 30 4Ϊ i > m’ ^ V - o väri X och n har ovan angiven betydelse och Hai betecknar en klor-, brom- eller jodatom» eller en förening med formeln 35 (XI) il 29 : ·' ·> · · 6930 7 N^NHNH2 x4 1 4 ,xi) 5 OH väri X har ovan angiven betydelse, omsätts med ett medel för ringbildning för erhällande av en förening med formeln (X) 10 .. N . JNR xt ]l '' /» 0 15 väri X har angiven betydelse, varefter föreningen med formeln (V) omsätts med ett alkaliskt medel för erhällande av en förening med formeln (VIII) N^NH \
- 20 X —- ί I 2> ^ iVIII) o väri X har ovan angiven betydelse, varefter föreningen med 25 formeln (VIII) omsätts med en förening med formeln (IX) Hal1-(CH2)n-Hal2 (IX) väri n har ovan angiven betydelse ooh Hal^ och Hal2, vilka 30 kan vara lika eller olika, betecknar en klor-, brom- eller jodatom, varvid erhälls en förening med formeln (II), vil-ken omsätts med en förening med formeln (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8005089 | 1980-02-14 | ||
| GB8005089 | 1980-02-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810426L FI810426L (fi) | 1981-08-15 |
| FI69307B true FI69307B (fi) | 1985-09-30 |
| FI69307C FI69307C (fi) | 1986-01-10 |
Family
ID=10511371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810426A FI69307C (fi) | 1980-02-14 | 1981-02-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolo(1,2,4)(5,1-b)kinazolin-5(1h)-oner |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4350695A (fi) |
| EP (1) | EP0034529B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56128784A (fi) |
| AT (1) | ATE4211T1 (fi) |
| AU (1) | AU544275B2 (fi) |
| CA (1) | CA1156228A (fi) |
| DE (1) | DE3160621D1 (fi) |
| DK (1) | DK155883C (fi) |
| ES (2) | ES499393A0 (fi) |
| FI (1) | FI69307C (fi) |
| GB (1) | GB2069495B (fi) |
| GR (1) | GR74418B (fi) |
| HU (1) | HU182609B (fi) |
| IE (1) | IE50918B1 (fi) |
| PT (1) | PT72501B (fi) |
| ZA (1) | ZA81708B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2976027A (en) * | 1955-07-02 | 1961-03-21 | Allimann Georges | Drilling-head for the sinking of shafts, galleries and the like |
| IL64012A (en) * | 1980-11-10 | 1986-09-30 | Roussel Uclaf | Process for the preparation of triazoloquinazolinone and some novel 3-amino-2-(amino-alkylamino)-4(3h)quinazolinone derivatives therefor |
| IL66835A (en) * | 1981-09-24 | 1988-05-31 | Roussel Uclaf | 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS5883012A (ja) * | 1981-11-11 | 1983-05-18 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | １―アセトキシ―１，３―ブタジエンの重合体組成物 |
| US5334592A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-02 | Schering Corporation | Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods |
| CN108976235B (zh) * | 2018-09-30 | 2019-09-17 | 遵义医科大学 | 一种喹唑啉酮类化合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3850932A (en) * | 1973-06-28 | 1974-11-26 | Sandoz Ag | 5-(2-carboxy and 2-carboalkoxy-phenylamino)-1,2,4-triazolo-quinazolines |
| SU578314A1 (ru) * | 1976-06-28 | 1977-10-30 | Запорожский Государственный Медицинсккий Институт Министерства Здравоохранения Украинской Сср | Гидрохлорид 1-( -диэтиламиноэтил) -2-метилимидазо /2,1- / хиназолин -5 (1н) -она,про вл ющий гипотензивное действие |
| DE2757929A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-07-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue pyrido-eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -v-triazolo- eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidinone, deren salze und verfahren zu deren herstellung |
-
1981
- 1981-02-03 ZA ZA00810708A patent/ZA81708B/xx unknown
- 1981-02-10 EP EP81400204A patent/EP0034529B1/fr not_active Expired
- 1981-02-10 DE DE8181400204T patent/DE3160621D1/de not_active Expired
- 1981-02-10 AT AT81400204T patent/ATE4211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 AU AU67221/81A patent/AU544275B2/en not_active Ceased
- 1981-02-12 GR GR64106A patent/GR74418B/el unknown
- 1981-02-12 FI FI810426A patent/FI69307C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-13 ES ES499393A patent/ES499393A0/es active Granted
- 1981-02-13 US US06/234,544 patent/US4350695A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-13 IE IE290/81A patent/IE50918B1/en unknown
- 1981-02-13 CA CA000370869A patent/CA1156228A/en not_active Expired
- 1981-02-13 GB GB8104493A patent/GB2069495B/en not_active Expired
- 1981-02-13 PT PT72501A patent/PT72501B/pt unknown
- 1981-02-13 HU HU81356A patent/HU182609B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-02-13 JP JP1917181A patent/JPS56128784A/ja active Pending
- 1981-02-13 DK DK062281A patent/DK155883C/da active
-
1982
- 1982-02-12 ES ES509536A patent/ES509536A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU182609B (en) | 1984-02-28 |
| CA1156228A (en) | 1983-11-01 |
| AU6722181A (en) | 1981-09-24 |
| EP0034529B1 (fr) | 1983-07-20 |
| DE3160621D1 (en) | 1983-08-25 |
| GR74418B (fi) | 1984-06-28 |
| GB2069495B (en) | 1984-01-18 |
| AU544275B2 (en) | 1985-05-23 |
| EP0034529A1 (fr) | 1981-08-26 |
| GB2069495A (en) | 1981-08-26 |
| FI810426L (fi) | 1981-08-15 |
| DK155883C (da) | 1989-10-09 |
| JPS56128784A (en) | 1981-10-08 |
| ES8207177A1 (es) | 1982-09-01 |
| IE50918B1 (en) | 1986-08-20 |
| ES499393A0 (es) | 1982-09-01 |
| ES8304133A1 (es) | 1983-02-16 |
| ATE4211T1 (de) | 1983-08-15 |
| PT72501A (en) | 1981-03-01 |
| DK62281A (da) | 1981-08-15 |
| PT72501B (en) | 1982-10-14 |
| ES509536A0 (es) | 1983-02-16 |
| IE810290L (en) | 1981-08-14 |
| DK155883B (da) | 1989-05-29 |
| US4350695A (en) | 1982-09-21 |
| FI69307C (fi) | 1986-01-10 |
| ZA81708B (en) | 1982-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3812127A (en) | 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters | |
| US3211731A (en) | Pyrazolo-pyrimidines and process for preparing same | |
| JP2766672B2 (ja) | ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途 | |
| SK1582003A3 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| US4234586A (en) | Nitrogen bridgehead compounds having anti-allergic effect | |
| JPH09301958A (ja) | 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤 | |
| US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
| US4572910A (en) | Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings | |
| CZ170693A3 (en) | NOVEL 4,5-DIHYDRO-4-OXOPYRROLO(1,2-a)QUINOXALINES AND CORRESPONDING AZA-ANALOGS, AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF | |
| FI69307B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolo(1,2,4)(5,1-b)kinazolin-5(1h)-oner | |
| US4503050A (en) | Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines | |
| US3748327A (en) | Basically substituted 4(3h)-quinazolinone derivatives | |
| US4472400A (en) | Triazoloquinazolones having antihistaminic and bronchospasmolytic activity | |
| US4528288A (en) | Substituted triazolo[1,5-c]pyrimidines | |
| US4477450A (en) | Triazolo [4,3-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings | |
| US4226768A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| EP0121341B1 (en) | Triazolo(4,3-c)pyrimidines and triazolo(1,5-c)pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings | |
| EP0129891A2 (en) | New quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4565864A (en) | Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines | |
| US4259241A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| JPH08134044A (ja) | 新規ピリミジン化合物、中間体及びそれらの製造法 | |
| US4257946A (en) | Benzodiazepine intermediates for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| US4478835A (en) | Substituted imidazo[1,5-c]pyrimidines | |
| US4532242A (en) | Substituted triazolo[4,3-c]pyrimidines | |
| EP0486211A1 (en) | Isoquinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |