SK89693A3 - New 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-a]-quinoxalines and responsive azaanalogues and method of their preparation - Google Patents
New 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-a]-quinoxalines and responsive azaanalogues and method of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- SK89693A3 SK89693A3 SK896-93A SK89693A SK89693A3 SK 89693 A3 SK89693 A3 SK 89693A3 SK 89693 A SK89693 A SK 89693A SK 89693 A3 SK89693 A3 SK 89693A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- hydroxy
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- -1 benzoyloxy, morpholinocarbonyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 118
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 149
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 7
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- LINHQLFBBDHSEJ-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2N2C1=CC=C2 LINHQLFBBDHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 7-Azaindolizine Chemical compound C1=NC=CN2C=CC=C21 QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- TUNQTZDLMCRIIZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=CN2C=CC=C21 TUNQTZDLMCRIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- VTHBKINMCIZCLG-UHFFFAOYSA-N 5-(6-bromohexyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCCCCBr)C2=CC=CC=C2N2C1=CC=C2 VTHBKINMCIZCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- HXQIFNMMGZKQQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-1-pyridin-2-ylpyrrolidine-2-carboxylate Chemical class CCOC(=O)C1CC(O)CN1C1=CC=CC=N1 HXQIFNMMGZKQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICZZEIUHJFZJJO-UHFFFAOYSA-N O.C=1C=2N(C=CN1)C=CC2 Chemical compound O.C=1C=2N(C=CN1)C=CC2 ICZZEIUHJFZJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCl)CC1 MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRHCJVEIFXKFC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCl)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 TYRHCJVEIFXKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIZBMQFOSPOOIS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCl)CC1 OIZBMQFOSPOOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYTUMGLEUDGAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-chloropropan-2-ol Chemical compound C1CN(CC(CCl)O)CCN1CC1=CC=CC=C1 GEYTUMGLEUDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOSNEZPIANDZMR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCN1CC1=CC=CC=C1 XOSNEZPIANDZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTGVJNLZASWIB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1CN(CC(CCl)O)CCC1C1=CC=CC=C1 GDTGVJNLZASWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBAGRJAOOWISH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)CCl)CC1 UPBAGRJAOOWISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UVLIVNUYJGUIRS-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-fluorophenyl)-1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 UVLIVNUYJGUIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCIEWBDUAPBJF-MUUNZHRXSA-N 2-O-acetyl-1-O-octadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZXCIEWBDUAPBJF-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- XCWGBYVTLYUXNX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCl)CC1 XCWGBYVTLYUXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFASPBCAVCUZES-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one Chemical class O=C1NC=CN2C=CC=C12 LFASPBCAVCUZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1 QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNDIOVKNZSFERP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxaline-7-carbonitrile Chemical compound O=C1NC2=CC(C#N)=CC=C2N2C1=CC=C2 JNDIOVKNZSFERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMOMROPGYQBJJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-2-methylpropyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound O=C1N(CC(CBr)C)C2=CC=CC=C2N2C1=CC=C2 AIMOMROPGYQBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPIDFAMJAWCCSN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCBr)C2=CC=CC=C2N2C1=CC=C2 UPIDFAMJAWCCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXSVWSCDBFOALU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)-8-methylpyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound ClCCCCN1C(=O)C2=CC=CN2C2=CC(C)=CC=C21 RXSVWSCDBFOALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVCOEJNTZAEHRM-UHFFFAOYSA-N 7-(trifluoromethyl)-5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CN2C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C21 XVCOEJNTZAEHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKAWSGOOOENMU-UHFFFAOYSA-N 7-amino-5H-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C2=CC=CN2C2=CC=C(N)C=C21 QLKAWSGOOOENMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFIFQSYLTXLZKK-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CN2C2=CC=C(F)C=C21 IFIFQSYLTXLZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCSTUWISYAHNJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CN2C2=CC=C(C)C=C21 KJCSTUWISYAHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTMBSYDGRULNA-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CN2C2=CC(F)=CC=C21 MSTMBSYDGRULNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFLGOGAEBXXEJW-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-5h-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CN2C2=C1C=CC=C2Cl WFLGOGAEBXXEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYRFPGYSGSGTPV-UHFFFAOYSA-N O.Cl.C=1C=2N(C=CN1)C=CC2 Chemical compound O.Cl.C=1C=2N(C=CN1)C=CC2 MYRFPGYSGSGTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JMHQESARJMGVCZ-RITPCOANSA-N ethyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 JMHQESARJMGVCZ-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- HHXSZDXMSRXWJV-IBTYICNHSA-N ethyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 HHXSZDXMSRXWJV-IBTYICNHSA-N 0.000 description 1
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RDCFVGPXAHCPPY-UHFFFAOYSA-N pyrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CN=CC=N1 RDCFVGPXAHCPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-aJchinoxalínov a zodpovedajúcich azaanalógov a spôsobu ich výroby.
Doterajší stav techniky
Európska patentová prihláška č. 400 583 sa týka imidochinoxalínov a ich azaanalógov všeobecného vzorca
kde
A predstavuje atóm dusíka alebo skupinu CH,
B a D predstavuje vždy atóm dusíka alebo skupinu CH, prípadne substituovaný atóm uhlíka a
R, Rj a R2 predstavujú atómy vodíka alebo rozdielne organické substituenty.
U týchto látok sa udáva pozitívny inotrópny účinok pri rozširovaní ciev.
V časopise Indián Journal of Chemistry, zv. 10, 1972, str. 344 až 350 je ďalej o.i. opísaná výroba zlúčenín všeobecného vzorca
kde R predstavuje skupinu vzorca -(CH2)nN, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 3-dimetylamino-l-propyl, 2-morfolino1-etyl, 2-pyrolidino-l-etyl a 2-dimetylamino-l-etyl. Neuvádza sa tu žiadny farmakologický účinok týchto zlúčenín.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu oxopyrolo[1,2-a ]chinoxalíny všeobecného vzorca I sú nové 4,5-dihyd.ro-4zodpovedajúce azaanalógy a
(I)
kde fenylový kruh v polohe buď 6, 7, 8 alebo 9 prípadne obsahuje miesto skupiny CH tiež atóm dusíka;
R-L predstavuje alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka, benzoyloxy, morfolinokarbonyl3 oxy, alkyloxykarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminokarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo skupinu všeobecného vzorca
Alk
- Alk-A kde predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a predstavuje
i) atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl, ii) skupinu všeobecného vzorca -NHR^, -NR5Rg alebo NR5RgR7, pyridylamino, imidazolyl, pyrolidinyl, N-alkylpyrolidinyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylamino, N-(fenylalkyl)piperidylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každý zo zvyškov R5 a Rg, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavuje atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxycykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, morfolinoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenyloxyalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylové zvyšky sú tiež prípadne substiuované halogénom a R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) skupinu všeobecného vzorca
CO-D kde D predstavuje fenyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyloxy s 3 až 7 atómami uhlíka, morfolino, pyrolidino, piperidino, homopiperidino, piperazino, skupinu všeobecného vzorca -NHR5 alebo -NRgRg, kde Rg a Rg majú hore uvedený význam, iv) skupinu všeobecného vzorca ,(CH2) n / \
kde n môže nadobúdať hodnoty od 1 do 3 a E predstavuje metylén, kyslík, síru, imino, skupinu CHOH, CHalkyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, CH-alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, CHCgHg, CHCOD, CH-CH2C6H5, N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, N-hydroxyalkyľ s 1 až 6 atómami uhlíka, N_C6H5' N-CH2C6H5' N-CH(C6H5)2, N-(CH2)2-OH, N-(CH2)3~OH alebo NCOD, pričom fenylové zvyšky (CgH5) sú prípadne substituované substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, metyléndioxy a kyári a D má hore uvedený význam;
každý zo symbolov
R2 a R^, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, kyán, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca -NHR5, -NR^Rg, NRgRgR·?, kde Rg, Rg a R·? majú hore uvedený význam, alebo skupinu vzorca -G-Alk-A, kde Alk a A majú hore uvedený význam a G predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, imino alebo skupinu vzorca NR5;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu;
pričom Rj prípadne predstavuje tiež atóm vodíka, pokial R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca t
Rc-N N-CHn-CH-CHj-O5 2 |
OH a R5 predstavuje fenyl, alkoxyfenyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo difenylmetyl a R3 a R4 predstavujú atómy vodíka a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinami a kvarterné amóniové soli, s vylúčením zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých predstavuje metyl, dimetylaminopropyl, dimetylaminoetyl, morf olinoetyl alebo pyrolidinoetyl, R2, R-j a R4 predstavujú atómy vodíka a fenylový kruh neobsahuje žiadny atóm dusíka.
Nové zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú farmakologicky účinné a prejavujú najmä antialergické a antiastmatické účinky, anxiolytické účinky, hypotenzné účinky (napríklad selektívnu a2~blokádu), vazodilatačné účinky (inodilatačné účinky),ako aj pozitívny inotropný účinok (selektívna inhibícia PDE-III).
Prostredníctvom tohto vynálezu sú teraz k dispozícii nové zlúčeniny s výhodnými a zlepšenými farmakologickými vlastnosťami.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I
R 2
(I) kde fenylový kruh v polohe buď 6, 7, 8 alebo 9 prípadne obsahuje namiesto skupiny CH tiež atóm dusíka;
R-L predstavuje alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka, benzoyloxy, morfolinokarbonyloxy, alkyloxykarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminokarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo skupinu všeobecného vzorca
Alk-A
Alk kde predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a predstavuje
i) atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl, ii) skupinu všeobecného vzorca -NHR,-, -NR5Rg alebo NR5R6R7, pyridylamino, imidazolyl, pyrolidinyl, N-alkylpyrolidinyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylamino, N-(fenylalkyl)piperidylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každý zo zvyškov R5 a Rg, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavuje atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxycykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, morfolinoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenyloxyalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylové zvyšky sú tiež pripadne substiuované halogénom a R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) skupinu všeobecného vzorca
- CO-D kde D predstavuje fenyl, alkvl· s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyloxy s 3 až atómami uhlíka, morfolino, pyrolidino, piperidino, homopiperidino, piperazino, skupinu všeobecného vzorca -NHRg alebo -NR^Rg, kde R^ a Rg majú hore uvedený význam, iv) skupinu všeobecného vzorca
-N
X <CH2) rí kde n môže nadobúdať hodnoty od 1 do 3 a E predstavuje metylén, kyslík, síru, imino, skupinu CHOH, CHalkyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, CH-alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, CHCgH5, CHCOD, CH-CH2CgH5, N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, N-hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, N_C6H5' N-CH2CgH5, N-CH(CgH5)2, N-(C!H2)2-OH, N-(CH2)3~OH alebo NCOD, pričom fenylové zvyšky (C6H5) sú prípadne substituované substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, metyléndioxy a kyán a D má hore uvedený význam;
každý zo symbolov
R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, kyán, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca -NHR5, -NRcjRg, NR5RgR?, kde R$, Rg a R? majú hore uvedený význam, alebo skupinu vzorca -G-Alk-A, kde Alk a A majú hore uvedený význam a G predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, imino alebo skupinu vzorca NR5;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu;
pričom R-]_ pripadne predstavuje tiež atóm vodíka, pokiaľ R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
OH a R5 predstavuje fenyl, alkoxyfenyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo difenylmetyl a R3 a R4 predstavujú atómy vodíka a ich fyziologicky vhodných adičných solí s kyselinami a kvaťerných amóniových solí, s vylúčením zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých Rpredstavuje metyl, dimetylaminopropyl, dimetylaminoetyl, morf olinoetyl alebo pyrolidinoetyl, R2, R3 a R4 predstavujú atómy vodíka a fenylový kruh neobsahuje žiadny atóm dusíka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa do zlúčeniny všeobecného vzorca II R t
I
C = CH R3 1 i ^CH
D I C T T
K 2-- ,
CO
kde R2 R3 a R4 majú hore uvedený význam zavedie zvyšok R-l reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca R^Hal, kde R-^ má hore uvedený význam s výnimkou hydroxyskupiny a/alebo že sa do zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R2 predstavuje hydroxyskupinu a R^ a R4 majú hore uvedený význam, zavedie skupina Alk-A reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca
Hal-Alk-A, kde Alk a A majú hore uvedený význam, potom sa získané zlúčeniny prípadne za účelom dotvorenia zvyškov R2 a a tiež R^, alkylujú, acylujú, aminujú a/alebo, pokiaľ R·^ predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, rozštiepi sa alkyléterová skupina na hydroxyskupinu a získané zlúčeniny sa prípadne premenia na svoje soli.
Predmetom vynálezu je tiež nový zlepšený spôsob výroby východiskových látok všeobecného vzorca A
kde fenylový kruh obsahuje prípadne v polohe 9 namiesto skupiny CH tiež atóm dusíka,
R^ predstavuje atóm vodíka a každý zo symbolov
R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, kyano, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, amino, alkanoylamino s 2 až 6 atómami uhlíka, nitro, hydroxy, -SO3H, -COOH, -COO-alkyl s až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONH-alkyl s až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CON(alkyl)2 s až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -NHR5 alebo -NR^Rg, kde R5 a Rg majú hore uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III
(III) kde R2 a R3 majú hore uvedený význam, Y predstavuje atóm dusíka alebo skupinu CH a X predstavuje fluór, chlór, bróm alebo jód, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
(IV) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V
táto zlúčenina sa redukciou premení na zlúčeninu všeobecného vzorca VI
(VI)
H a z týmto spôsobom získanej zlúčeniny sa pôsobením kyslíka alebo látky poskytujúcej kyslík získa zlúčenina všeobecného vzorca VII
(VII)
Alkylové skupiny, halogénalkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, alkoxylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkanoylaminoskupiny, alkanoyloxyskupiny, prípadne všeobecné alkanoylskupiny, môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazoc. To rovnako platí o alkylových a alkyloxylových skupinách (t.j. alkoxyskupinách), pokial sú tieto skupiny súčasťou iných zložených skupín (napríklad v monoalkyl- alebo dialkylaminoskupine, alkanoylaminoskupine, alkoxykarbonylaminoskupine, alkoxykarbonylskupine a iných podobných skupinách. V prípade cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, prednostne ide o cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu. Alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka prednostne predstavuje propenyl a alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka prednostne predstavuje propinyl.
V prípade atómov halogénu ide o chlór, bróm alebo fluór, najmä o chlór a fluór. Alkylové skupiny a alkoxylové skupiny, či už sa vyskytujú ako také, alebo sú súčasťou iných zložených skupín, obsahujú najmä 1 až 4 atómy uhlíka, prednostne 1 až 2 atómy uhlíka. Alkanoylskupiny, napríklad v alkanoylaminoskupinách alebo alkanoyloxyskupinách, obsahujú najmä 2 až 4, prednostne 2 až 3 atómy uhlíka. Skupina Alk obsahuje najmä 1 až 4, prednostne 2 až 3 atómy uhlíka.
V prípade zlúčeniny všeobecného vzorca I ide prednostne o zlúčeniny, v ktorých majú zvyšky R1, r2, R3 a R4 nasledujúci význam.
R3 predstavuje atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca ,ch2-ch2X αίκ-νΖ /n-ch(c6h5)2 'n C H 2 - C H 2 pričom jeden alebo obidva fenylová zvyšky sú tiež prípadne substituované halogénom, najmä fluórom;
R2 predstavuje atóm vodíka, alkoxy s 1 až 6 atómami . uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca G-Alk-A, kde G predstavuje atóm kyslíka, Alk obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a A predstavuje skupinu všeobecného vzorca CO-NR5Rg, kde R5 predstavuje alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a Rg predstavuje cykloalkyl s 4 až 7 atómami uhlíka, pričom zvyšok R2 sa prednostne nachádza v polohe 8 a
R3 a R4 predstavujú atómy vodíka.
Osobitne výhodné vlastnosti napríklad majú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
D 21247 (príklad 1, D 19897 (príklad 12), D 20971 (príklad 28), D 20467, D 20972 (príklad 29), D 20469, D 20896 (príklad 11) , D 20354.
D 20354 = hydrochlorid 4,5-dihydro-8-[2-hydroxy-3-(4(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl)propyloxy]-4oxopyrido[3,2-e]pyrolo[1,2-a Jpyrazínu
D 20467 = monohydrát dihydrochoridu 4,5-dihydro-8-[2hydroxy-3-(4-benzylhydrylpiperazín-l-yl)propyloxy]-4-oxopyrido-[3,2-e]pyrolo[1,2ajpyrazínu
D 20469 = hydrochlorid 4,5-dihydro-8-[2-hydroxy-3-(4fénylpiperidín-l-yl)propyloxy]-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazínu
Tie zo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú asymetrické atómy uhlíka a spravidla sa vyskytujú vo forme racemátov, je možné štiepiť na opticky aktívne izoméry známymi spôsobmi, napríklad pomocou opticky aktívnej kyseliny. Tiež je však možné používať už od počiatku opticky aktívne východiskové látky a potom sa ako konečný produkt získa zodpovedajúca opticky aktívna, pripadne diastereomérna forma. Do rozsahu tohto vynálezu teda spadajú ako D- a Lformy, tak tiež DL-zmesi, v prípade že zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú asymetrický atóm uhlíka a rovnako tiež zodpovedajúce diastereomérne formy, v prípade že zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú dva alebo viacej asymetrických atómov uhlíka.
V závislosti od pracovných podmienok a východiskových látok sa konečné zlúčeniny všeobecného vzorca I získajú buď vo volnej forme alebo vo forme svojich solí. Soli konečných látok je možné získať známym spôsobom, napríklad pôsobením alkálií alebo meničov iontov, premieňať naspäť na volné bázy. Z volných báz je možné reakciou s organickými alebo anorganickými kyselinami, napríklad kyselinami, ktoré vedú k vzniku terapeuticky vhodných soli, získať soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa hodia na výrobu farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky, teda liečivá, môžu obsahovať jednu alebo viacej zlúčenín podľa vynálezu. Pri výrobe farmaceutických prípravkov sa môžu používať obvyklé nosiče a pomocné látky.
Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý je opísaný hore, sa môže uskutočňovať bez rozpúšťadla alebo tiež vo vhodnom rozpúšťadle alebo dispergačnom prostriedku. Ako vhodné rozpúšťadlá alebo dispergátory prichádzajú do úvahu napríklad aromatické uhlovodíky, ako je benzén, mezitylén, toluén, xylén; pyridín; nižšie alifatické ketóny, ako je acetón alebo metyletylketón; halogenované uhlovodíky, ako je chloroform, 1,2-dichlóretán, tetrachlórmetán, chlórbenzén alebo metylénchlorid; étery, ako je tetrahydrofurán, dioxán a diizopropyléter; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid; terciárne amidy kyselín, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, tetrametylmočovina a N--metylpyrolidón; nižšie alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, amylalkohol, butanol, terc.butanol, ako aj zmesi uvedených látok, ktoré tiež prípadne obsahujú vodu. Reakciu sa doporučuje vykonávať pod ochrannou atmosférou. Ako plyny na vytvorenie ochrannej atmosféry sa používajú napríklad dusík alebo argón.
Reakcia sa uskutočňuje napríklad pri teplote v rozmedzí od 20 do 200 °C, prednostne od 40 do 160 alebo tiež od 50 do 120 °C. Pokiaľ sa používa rozpúšťadlo alebo dispergačný prostriedok, pracuje sa často pri teplote spätného toku tejto látky. Reakcia často prebieha už pri teplote miestnosti, prípadne pri teplote v rozmedzí od 40 do 120 °C.
V prípade východiskovej látky RyHal predstavuje Hal prednostne chlór, bróm alebo jód. To rovnako platí o východiskovej látke všeobecného vzorca Hal-Alk-A.
Reakcia sa s výhodou vykonáva za prítomnosti činidla viažúceho kyseliny, ako je uhličitan alkalického kovu (uhličitan draselný alebo uhličitan sodný), octan alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu alebo terciárna báza (trietylamín alebo pyridín).
Východiskové látky všeobecného vzorca II sa prednostne používajú vo forme jej kovovej soli. Ide najmä o sol alkalického kovu, ako je sodík, draslík alebo lítium. Alkalické soli sa pritom vyrábajú napríklad pri použití zodpovedajúcich hyďridov, amidov alebo alkoxidov alkalických kovov alebo tiež samotných alkalických kovov v rozpúšťadle (napríklad nižšom alkohole alebo aromatickom uhľovodíku) alebo pri použití vodných alkálií (napríklad hydroxidu sodného).
Pri dokončovaní produkcie zvyšku R2 a R3 a tiež Rj sa používa alkylácia, acylácia a aminácia. Ide najmä o acyláciu alebo alkyláciu aminoskupín a/alebo hydroxyskupín alebo o nahradzovanie atómu halogénu voľnou aminoskupinou alebo alkylsubstituovanou aminoskupinou. Alkylácia alebo acylácia sa uskutočňuje napríklad reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca R-Hal, ArSO2OR a SO2(OR)2, pričom Hal predstavuje atóm halogénu (najmä chlóru, brómu alebo jódu) a Ar predstavuje aromatický zvyšok (napríklad fenylový alebo naftylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými nižšími alkylovými zvyškami) a R predstavuje napríklad alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyl s 2 až 6 atómami uhlíka, benzoyl, morfolinokarbonyl, alkyloxykarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminokarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, skupinu všeobecného vzorca COD (kde D má hore uvedený význam) alebo Ar-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Ako príklady použiteľných zlúčenín je možné uviesť zodpovedajúce alkylestery p-toluénsulfónovej kyseliny, zodpovedajúce dialkylsulfáty, zodpovedajúce alkylhalogenidy apod. Alkylačná alebo acylačná reakcia sa prípadne uskutočňuje za prítomnosti obvyklých činidiel viažúcich kyseliny, ako sú hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, hydrogenuhličitany alkalických kovov, uhličitany kovov alkalických zemín, octany kovov alkalických zemín, terciárne amíny (napríklad trialkylamín, ako trietylamín), pyridin alebo tiež hydridy alkalických kovov, pri teplote v rozmedzí od 0 do 200, prednostné od 40 do 140 °C, v inertnom rozpúšťadle alebo suspenznom činidle. Ako rozpúšťadlá alebo dispergačné prostriedky prichádzajú do úvahu napríklad aromatické uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén; alifatické ketóny, ak je napríklad acetón alebo metyletylketón; halogénované uhľovodíky, ako je chloroform, tetrachlórmetán, chlórbenzén alebo metylénchlorid; alifatické étery, ako je butyléter; cyklické étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid; terciárne amidy kyselín, ako je dimetylformamid, hexametyltriamid kyseliny fosforečnej a N-metylpyrolidón; alifatické alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, amylalkohol, terc.butanol;
cykloalifatické uhľovodíky, ako je cyklohexán apod. Tiež je možné použiť zmesi hore uvedených rozpúšťadiel s vodou. Často sa pracuje pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla alebo dispergačného prostriedku. Alkylačné reakčné zložky sa často používajú v prebytku. Alkylácia sa tiež môže vykonávať v prítomnosti tetraalkylamóniových solí (najmä halogenidov), v kombinácii s hydroxidmi alkalických kovov, pri teplote v rozmedzí od 0 do 100, prednostne od 20 do 80 °C, v aprotickom rozpúšťadle alebo tiež v chloroforme alebo metyllénchloride. Ako aprotické rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy najmä terciárne amidy (ako je dimetylformamid, N-metylpyrolidón a hexametyltriamid kyseliny fosforeč nej), dimetylsulfoxid, acetonitril, dimetoxyetán, acetón a tetrahydrofurán.
Pri acylácii sa napríklad do aminoskupín alebo hydroxyskupín zavádza skupina všeobecného vzorca -COD (kde D má hore uvedený význam), skupina -co-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzoylskupina alebo alkoxykarbonylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti. Reakcia sa uskutočňuje známym spôsobom, napríklad pri použití zodpovedajúcich halogenidov kyselín (chloridov alebo bromidov), ako napríklad alkoxykarbonylhalogenidov s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo zodpovedajúcich anhydridov. Reakčná teplota leží prednostne v rozmedzí od 30 do 120 °C.
Pri alkylácii a acylácii sa prípadne môže postupovať tiež tak, že sa najprv z alkylovanej alebo acylovanej zlúčeniny vyrobí zlúčenina s alkalickým kovom (napríklad sodná, draselná alebo tiež lítna sol) tak, že sa na tútc? zlúčeninu v inertnom rozpúšťadle, ako v dioxáne, dimetylformamide, benzéne alebo toluéne, pôsobí alkalickým kovom, hydridom alkalického kovu alebo amidom alkalického kovu (najmä sodíkom alebo zlúčeninou sodíku) alebo butyllitiem pri teplote od 0 do 150 °C a potom sa k vzniknutému produktu pridá alkylačné činidlo.
Namiesto hore uvedených alkylačných a acylačných činidiel sa tiež môžu používať iné, v chémii obvyklé, chemické ekvivalenty týchto činidiel (pozri napríklad publikáciu L. F. a Mary Fiesar Reagents for Organic Syntesis, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, sv. 1, str. 1303 až 1304 a sv. 2, str. 471).
Prítomné acylskupiny, ako sú napríklad alkoxykarbonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a podobné skupiny sa dajú solvolyticky odštiepiť. Toto odštiepenie sa uskutočňuje známym spôsobom, napríklad zmydelnením kyselinami (minerálnymi kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou sírovou, najmä koncentrovanými halogenovodíkovými kyselinami, ako napríklad kombináciou bromovodíka a ľadovej kyseliny octovej) alebo zásaditými látkami (ako je napríklad uhličitan draselný, uhličitan sodný, vodné roztoky alkálií, alkoholické roztoky alkálií, vodný amoniak) pri teplote od 10 do 150, najmä od 20 do 100 °C.
Pri aminácii ide o reakciu halogénalkylovej funkčnej skupiny (napríklad v tom prípade, že R^ predstavuje skupinu Alk-A a/alebo R2 a R3 predstavuje skupinu G-Alk-A, kde A predstavuje atóm halogénu, ako chlóru, brómu alebo jódu) so skupinou -NHR^ alebo -NRgRg, NR^RgRy, pyridylaminoskupinou, imidazolylskupinou, pyrolidinylskupinou, Nalkylpyrolidinylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylaminoskupinou, N-(fenylalkyl)piperidylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každý zo substituentov R5 a Rg, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavuje atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxycykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, morfolinoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenyloxyalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylové zvyšky sú pripadne substituované halogénom a R? predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo reakciou takej halogénalkylovej funkčnej skupiny s amínom všeobecného vzorca /CH2>n < b (CH2>n kde n nadobúda hodnoty od 1 do 3 a E predstavuje metylén, kyslík, síru, imino, skupinu CHOH, CH-alkyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, CH-alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, CHCgHg, CHCOD, CH-CH2CgH5, N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, N-hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, N-C6H5, N-CH2CgH5, N-CH(CgH5)2, N-(CH2)2-OH, N-(CH2)-j-OH alebo NCOD, pričom fenylové zvyšky (CgH5) sú prípadne substituované substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, metyléndioxy a kyán.a D predstavuje fenyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyloxy s 3 až 7 atómami uhlíka, morfolino, pyrolidino, piperidino, homopiperidino, piperazino, skupinu všeobecného vzorca -NHR5 alebo -NRgRg, kde R5 á Rg majú hore uvedený význam. Táto reakcia sa uskutočňuje v podmienkach, ktoré sú uvedené hore.
Štiepenie éterových skupín sa uskutočňuje napríklad bez rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle pri použití bromidu boritého, fluoridu boritého, chloridu hlinitého, chloridu kremičitého, bromidu hlinitého, etyltiolátu sodného, kombinácie trimetylchlórsilánu a j odídu sodného, pri teplote od -70 do 200 °C. Ako rozpúšťadlá pre štiepenie éterov prichádzajú do úvahy napríklad alifatické halogenované uhľovodíky, ako je metylénchlorid, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované aromatické uhľovodíky, ako je chlórbenzén, dichlórbenzén, dimetylformamid a acetonitril.
Štiepenie éterových skupín sa tiež môže vykonávať pri použití jodovodíkovej kyseliny alebo chlorovodíkovej kyseliny (napríklad alkoholického chlorovodíku), hydrochloridu pyridínu, kyseliny bromovodikovej, metylmagnéziumjodidu, prípadne pri použití rozpúšťadiel, pri teplote od 0 do 150 °C. Ako rozpúšťadlá pre posledne menované štiepenie prichádzajú napríklad do úvahy alifatické étery s alkylovými zvyškami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka a voda.
Podrobnosti vzťahujúce sa k reakčným podmienkam a reakčným zložkám pri hore uvedených reakciách vyplývajú tiež z opisu výroby východiskových látok.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca IV sa uskutočňuje v rozpúšťadle alebo suspenznom činidle.(ako ktoré sa dá použiť nižší alifatický alkohol, dimetylsulfoxid, voda a zmes hore uvedených látok s vodou) pri teplote v rozmedzí od 10 do 150, prednostne od 20 do 80 °C. Účelne sa pracuje v prítomnosti zásaditých látok, ako sú uhličitany alkalických kovov, terciárne alifatické amíny a pyridín.
Výroba zlúčeniny všeobecného vzorca VI redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca V
Pre túto redukciu sa ako osobitne vhodná ukázala katalytická hydrogenácia. Ako katalyzátory pritom prichádzajú do úvahy tieto látky: Raneyho nikel, vzácne kovy, ako je paládium alebo platina, ako aj ich zlúčeniny, prípadne na nosičoch, ako je napríklad aktívne uhlie, síran bárnatý, síran vápenatý atd. Hydrogenáciu nitroskupiny sa doporučuje vykonávať pri teplote od 20 do 100 °C za tlaku asi 0,1 až 7 MPa v rozpúšťadle. Ako rozpúšťadlá sa napríklad hodia alkanoly s 1 až 4 atómami uhlíka, dioly s 2 až 4 atómami uhlíka a ich nižšie alkylétery, cyklické étery, ako je dioxán, tetrahydrofurán, metoxyetanol, voda, aromatické uhlovodíky (ako je benzén, toluén alebo xylén), ako aj zmesi týchto látok. Za účelom nasledujúcej izolácie redukovaných zlúčenín môže byť v niektorých prípadoch výhodné, keď sa na začiatku do hydrogenovanej zrne, i pridá vysušovadlo, ako napríkla bezvodý síran sodný alebo horečna ý.
Redukcia sa však tiež môže vykonávať vodíkom v stave zrodu, napríklad pri použití zmesi zinku a kyseliny chlorovodíkovej , cínu a kyseliny chlorovodíkovej, železa a kyseliny chlorovodíkovej, železa a ľadovej kyseliny octovej alebo tiež pomocou sírovodíka v zmesi alkoholu a vody pri teplote od asi 70 do asi 120 °C alebo tiež pomocou aktivovaného hliníku v étere s obsahom vody pri teplote 20 až 40 °C, alebo tiež pomocou kombinácie chloridu cínatého a kyseliny chlorovodíkovej alebo tiež pomocou mravčanu amonného.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vykonávania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady predvedenia vynálezu
Pri výrobe východiskových látok všeobecného vzorca A, opísaných hore, sa postupuje takto:
Všeobecný predpis na syntézu N-aryl alebo N-pyridyl-2etoxykarbonyl-4-hydroxypyrolidinov (zlúčenín všeobecného vzorca V)
Výrobný postup A
Zmes 1 mol zodpovedajúca o-halogénnitroaromatickej zlúčeniny, 234,8 g (1,2 mol) hydrochloridu etylesteru L-4-hydroxyprolínu a 414,6 g (3 mol) uhličitanu draselného v 2 litroch etanolu sa za miešania 20 až 120 hodín zohrieva na 50 až 60 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, nerozpustné zložky sa odfiltrujú a reakčná zmes sa za vákua skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa vyjme do 1 1 dichlórmetánu a zmes sa extrahuje raz 400 ml spola koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a raz 200 ml vody. Organická fáza sa vysuší chloridom vápenatým a potom za vákua odparí. Po vysušení za vákua sa v 65 až 95% výťažku získa zodpovedajúci N-aryl- alebo N-pyridyl-2-etoxykarbonyl-4-hydroxypyrolidin, ktorý sa spravidla bez ďalšieho čištenia používa v nasledujúcom reakčnom stupni.
Výrobný postup B
Zmes 1 mol.zodpovedajúca o-halogénnitroaromatickej zlúčeniny, 157,4 g (1,2 mol) L-4-hydroxyprolínu a 202,4 g (2 mol) trietylamínu v 1,5 1 dimetylsulfoxidu sa za miešania 20 až 120 hodín zohrieva na 50 až 70 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zmieša sa s 4,5 1 vody a vzniknutý roztok s 2x extrahuje, vždy 500 ml éteru. Éterový extrakt sa vyleje a hodnota pH vodnej fázy sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2 až 3. Potom sa vodná fáza 4x extrahuje, vždy 750 ml dichlórmetánu.. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom sodným a za vákua odparia. Po vysušení za vákua sa v 65 až 95% výťažku získa zodpovedajúci N-aryl- alebo N-pyridyl-2-etoxykarbonyl-4-hydroxypyrolidín, ktorý sa spravidla bez ďalšieho čištenia používa v nasledujúcom reakčnom stupni.
Podlá výrobného postupu A sa napríklad získa:
2- [ 1 ( 2-etoxykarbonyl-4-hydroxy) pyrolidinyl ] -6-metoxy-
3- nitropyridín: oranžovožltý olej [ 1- ( 2-etoxykarbonyl-4-hydroxy)pyrolidinyl ]-2-nitrobenzén: oranžovožltý olej
Všeobecný predpis na syntézu anelovaných pyrolo[1,2-a]pyrazínonov (zlúčenín všeobecného vzorca VI) a pre ich oxidáciu na zlúčeniny všeobecného vzorca VII.
Výrobný postup A
Roztok 0,5 mol zodpovedajúci o-[ 1-(2-etoxykarbonyl-4-hydroxy )pyrolidinyl ] nitroaromatickej zlúčeniny, pripadne o-[ l-( 2-karboxy-4-hydroxy )pyrolidiriyl ] nitroaromatickej zlúčeniny v 1,5 1 metanolu sa hydrogenuje v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí pri normálnom tlaku pri teplote asi 60 °C. Po skončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa zriedi 3 litrami metanolu, okyselí metanolickou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a vzniknutý roztok sa prebubláva vzduchom 1 až 5 dní a mieša pri teplote miestnosti. Potom sa roztok za zníženého tlaku skoncentruje na asi 3 00 ml a nechá kryštalizovať cez noc pri 0 až 4 °C. Vyzrážané kryštály sa odsajú, premyjú 100 ml metanolu a vysušia za vákua.
Výrobný postup B
Roztok 0,5 mol zodpovedajúci o-[1-(2-etoxykarbonyl-4-hydroxy)pyrolidinylJnitroaromatickej . zlúčeniny, prípadne o-[l-(2-karboxy-4-hydroxy)pyrolidinyljnitroaromatickej zlúčeniny v 1 litre ľadovej kyseliny octovej sa za miešania pod atmosférou dusíka po čiastiach zmieša so 75 g železného prachu. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes 3 až 5 hodín zohrieva na 60 až 70 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, nerozpustné zložky sa odfiltrujú a filtrát sa za vákua odparí, do sucha. Zvyšok sa až do vyčerpania extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánová fáza sa za vákua odparí, zvyšok sa vyjme do 3 1 metanolu a vzniknutý roztok sa metanolickou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1 až 2. Vzniknutý roztok sa prebubláva vzduchom 1 až 5 dní a mieša pri teplote miestnosti. Potom sa roztok za zníženého tlaku skoncentruje na asi 300 ml a nechá kryštalizovať cez noc pri 0 až 4 °C. Vyzrážané kryštály sa odsajú, premyjú metanolom a vysušia za vákua.
Podľa výrobného postupu A sa napríklad získajú nasledujúce zlúčeniny:
4.5- dihydro-8-metoxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a ] pyrazín (šifra D 17500).
Bezfarebné až béžové kryštály, teplota topenia 274 až 276 °C.
4.5- dihydro—4—oxopyrolo[ 1,2—a jchinoxalín (šifra D 18543).
Bezfarebné až béžové kryštály, teplota topenia 271 až 273 °C.
4.5- dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a ]pyrazín (šifra D 18367) .
Bezfarebné až béžové kryštály, teplota topenia 281 až 284 °C.
8-chlór-4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazín (šifra D 18370)
Bezfarebné až béžové kryštály, teplota topenia 297 až 299 °C.
4.5- dihydro-8-metyl-4-oxopyrolo( 1,2-a jchinoxalín (šifra D 19786)
Bezfarebné až béžové kryštály, teplota topenia 283 až 285 °C.
Podľa výrobného postupu B sa napríklad získa:
4.5- dihydro-7-metyl-4-oxopyrolo[ 1,2-a jchinoxalín (šifra D 19777)
Bezfarebné až béžové kryštály, teplota topenia 258 °C.
Hydrochlorid 7-amino-4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-a]chinoxalínu (šifra D 19457)
Tmavé béžové kryštály, teplota topenia 324-328 °C
4.5- dihydro-7-trif luórmetyl-4-oxopyrolo [ 1,2-a j - chinoxalin (šifra D 19801)
Bezfarebné až béžové kryštály, teplota topenia 240 až 241°C.
4.5- dihydro-8-f luór-4-oxopyrolo[ 1,2-a jchinoxalin (šifra D 19823) Bezfarebné až béžové kryštály, teplota topenia 318°C.
4.5- dihydro-7-f luór-4-oxopyrolo[ 1,2-a jchinoxalin (šifra D 19857) Bezfarebné až béžové kryštály, teplota topenia 281 °C.
9-chlór-4,5-dihydro-4-oxopyrolo[ 1,2-a jchinoxalin (šifra D 19858) Bezfarebné až béžové kryštály, teplota topenia 309 °C.
7-kyano-4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-a jchinoxalin (šifra D 20353) Bezfarebné až béžové kryštály, teplota topenia 312 °C.
Východiskové látky na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I sú známe alebo sa dajú vyrobiť hore opísaným spôsobom (pozri výrobu zlúčenín všeobecného vzorca A) a/alebo analogicky, ako v nasledujúcich príkladoch.
Príklad I
4.5- dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e jpyrolo[ 1,2-a j pyrazín (šifra D 19459)
Zmes 107,6 g (0,5 mol) 4,5-dihydro-8-metoxy-
4-oxopyrido[ 3,2-e jpyrolofl, 2-a jpyrazínu a 2 litrov 48% vodnej kyseliny bromovodíkovej sa za miešania pod atmosférou ochranného plynu 5 hodin varí pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vyzrážaný produkt odsaje a premyje 500 ml vody. Pevná látka sa vyjme do 1000 ml vody a pH výslednej suspenzie sa za miešania uvedie koncentrovaným amoniakom do alkalickej oblasti (pH > 10). Rozpúšťadlo sa odfiltruje a filtračný koláč sa v 1000 ml etanolu jednu hodinu mieša za varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa pevná látka odsaje, premyje 200 ml etanolu a za vákua vysuší. Získa sa 87,9 g 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-aJpyrazínu vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 364 až 368 °C.
Príklad II
Hydrochlorid 4,5-dihydro-8-[2-hydroxy-3-(4-(2-metoxyfenyl )piperazín-l-yl )propyloxy]-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazínu (šifra D 20354)
Suspenzia 4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4oxopyrido[ 3,2-e ]pyrolo[ 1,2-a]pyrazínu v 65 ml dimetylformamidu sa za miešania a za vylúčenia vlhkosti po čiastiach zmieša s 0,8 g (20 mmol) 80% nátriumhydridu v bielom oleji. Po skončení prídavku sa zmes ďalej mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa k nej za miešania a pod ochrannou atmosférou prikvapká roztok 5,7 g (20 mmol) l-(3-chlór-2hydroxypropyl)-4-( 2-metoxyf enyl )piperazinu v 30 ml dimetylformamidu. Po skončení prídavku sa zmes pomaly zohreje na asi 100 až 110 °C a nechá sa 3 hodiny reagovať pri tejto teplote. Po ochladení na teplotu miestnosti sa nerozpustné zložky odfiltrujú a filtrát sa za vákua odparí do sucha. Zvyšok sa vyjme do etanolu, vzniknutý roztok sa prefiltruje a filtrát sa okyselí kyselinou chlorovodíkovou (pH < 2). Vyzrážaná pevná látka sa odsaje a prekryštalizuje zo zmesi etanol/voda. Po vysušení za vákua sa získa 3,8 g hore uvedenej zlúčeniny D 20354 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 251 až 255 °C.
Podobne sa získajú tiež nasledujúce zlúčeniny:
Hydrochlorid 4,5-dihydro-8-[ 2-(4-( 2-fluórfenylpiperazín1-yl)etoxy]-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a Jpyrazínu (šifra D 20366)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a Jpyrazínu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 4,6 g (20 mmol) l-(2-chlóretyl)-
4-( 2—f luórfenyl )piperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa sa 1,5 g látky D 20366 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Hydrochlorid 8-[3-(4-(3-chlórfenylpiperazín-l-ylJpropyloxy-4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e ]pyrolo[ 1,2-a Jpyrazínu (šifra D 20367)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[ 1,2-aJpyrazínu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 5,5 g (20 mmol) l--(3-chlórpropyl)-
4-(3-chlórfenyl)piperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa sa 4,1 g látky D 20367 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Hydrochlorid 4,5-dihydro-8-[ 3-(4-( 3-f luórf enylpiperazín-1yl) -propyloxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a Jpyrazínu (šifra D 20368)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyr ido [3,2-e J pyrolo[l, 2-a Jpyrazínu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 5,1 g (20 mmol) l-(3-chlórpropyl)-
4-(2-fluórfenyl)piperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa s 2,1 g látky D 20368 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Hydrochlorid 4,5-dihydro-8-[2-(4-(2-nitrofenylpiperazín-1yl )etoxy ]-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazínu (šifra D 20369)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-aJpyrazinu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 5,4 g (20 mmol) l-(2-chlóretyl)~
4-(2-nitrofenyl)piperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa s 2,4 g látky D 20369 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Hydrochlorid 4,5-dihydro-8- [ 2-hydroxy-3-( 4-fenylpiperazín-1yl) propyloxy ] -4-oxopyrido [ 3,2-e ] pyrolo [ 1,2-a ] pyrazínu (šifra D 20381)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrído[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazínu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 5,1 g (20 mmol) l-(2-chlóretyl)4-fenylJpiperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa s 2,4 g látky D 20381 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Monohydrát hydrochloridu 4,5-dihydro-8-[2-(4-fenylpiperazín-lyl )etoxy]-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazínu (šifra D 20391)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-aJpyrazinu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 4,5 g (20 mmol) l-(2-chlóretyl)4-fenyl)piperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa s 2,2 g látky D 20391 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Monohydrát hydrochloridu 4,5-dihydro-8-[2-( 4-(3-chlórfenylpiperazín-l-yl )etoxy ]-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a ]pyrazínu (šifra D 20408)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e ]pyrolo[ 1,2-a ]pyrazinu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 4,9 g (20 mmol) l-(2-chlóretyl)4-(3-chlórfenylJpiperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa s 2,9 g látky D 20408 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Monohydrát dihydrochloridu 4,5-dihydro-8-[2-(4-(2-aminofenylpiperazín-l-yl )etoxy ]-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[l, 2-a]pyrazínu (šifra D. 20409)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazínu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 4,2 g (20 mmol) l-(2-chlóretyl)4-(2-aminofenyl)piperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa sa 1,5 g látky D 20409 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Hydrochlorid 4,5-dihydro-8-[2-hydroxy-3-(4-(2-metylfenyl)piperazín-l-yl)propyloxy ]-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazínu (šifra D 20410)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyridof 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazínu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 5,4 g (20 mmol) l-(3-chlór-2-hydroxypropyl )-4-( 2-metylf enyl )piperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa sa 1,7 g látky D 20410 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Hydrochlorid 4,5-dihydro-8-[3-(4-benzylpiperazín-l-yl)propyloxy ] -4-oxopyrido[ 3,2-e ]pyrolo [ 1,2-a jpyrazínu (šifra D 20426)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazinu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 4,5 g (20 mmol) 1-(3-chlórpropyl)4-benzylpiperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa s 2,3 g látky D 20426 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Monohydrát dihydrochloridu 4,5-dihydro-8-[2-hydroxy-3(4-benzhydrylpiperazín-l-yl Jpropyloxy ]-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolof1,2-aJpyrazínu (šifra D 20467)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazínu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 6,9 g (20 mmol) 4-benzyhydryl-l(3-chlór-2-hydroxypropyl )piperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa s 3,8 g látky D 20467 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Monohydrát dihydrochloridu 4,5-dihydro-8-[2-hydroxy-3( 4-benzhydrylpiperazín-l-yl )propyloxy]-4-oxopyrido[ 3,2-eJpyrolo[1,2-a]pyrazínu (šifra D 20468)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazínu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 4,8 g (20 mmol) 4-benzy-l(3-chlór-2-hydroxypropyl )piperazinu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa s 2,6 g látky D 20468 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Hydrochlorid 4,5-dihydro-8-[2-hydroxy-3-(4-fenylpiperidin1-yl) propyloxy]-4-oxopyrido[3,2-e]-pyrolo[1,2-a Jpyrazínu (šifra D 20469)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazínu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 5,1 g (20 mmol) 1-(3-chlór-2hydroxypropyl)-4-f enylpiperidinu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa s 3,0 g látky D 20469 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia nad 260 °C.
Hydrochlorid 4,5-dihydro-8-[2-metoxyfenyl)piperazín1-yl )etoxy ] - 4-oxopyrido[ 3,2-e ]pyrolo[ 1,2-a ]pyrazínu (šifra D 20214)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazínu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 5,1 g (20 mmol) 1--( 2-chlóretyl)-4(2-metoxyfenyl)-piperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa s 3,2 g látky D 20214 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 260 až 262 °C.
Hydrochlorid 4,5-dihydro-8-[3-(2-metoxyfenyl)piperazín1-yl )propyloxy]-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[l,2-a]pyrazínu (šifra D 20215)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazínu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 5,4 g (20 mmol) l-(3-chlórpropyl)-4( 2-metoxyfenyl)piperazínu a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa sa 4,1 g látky D 20215 vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 265 až 267 °C.
4,5-dihydro-8-[etoxykarbonylmetoxy ]-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolot1,2-a]pyrazínu (šifra D 19919)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-aJpyrazínu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 2,5 g (20 mmol) etylesteru kyseliny chlóroctovej a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa sa 1,8 g látky D 19919 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia nad 198 až 199 °C.
4,5-dihydro-8- [ 3-etoxykarbonylbutyloxy]-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazinu (šifra D 19937)
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolof 1,2-a Jpyrazinu sa nechá, podobne ako v príklade II, reagovať s 3,9 g (20 mmol) etylesteru 5-brómvalerovej kyseliny a reakčná zmes sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Získa s 2,8 g látky D 19937 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia nad 147 až 149 °C.
Zlúčeniny podlá vynálezu prejavujú in vivo v rôznych modelových skúškach s astma a in vitro pri inhibícii uvolňovania mediátoru dobrý antialergický, antiastmatický a antiinflamatorný účinok, ako aj dobrý účinok napríklad pri lupienke a stavoch s ňou spojených.
Najnižšia, ešte účinná dávka pri ďalej uvedenej skúške na zvieratách je napríklad mg/kg (orálne)
0,1 mg/kg (intravenózne) mg/ml (inhalačné)
Ako všeobecné dávkovacie rozmedzie pre dosiahnutí účinku (rovnaký pokus na zvieratách ako hore) prichádza napríklad do úvahy:
až 100 mg/kg, najmä 20 až 50 mg/kg (orálne)
0,1 až 10 mg/kg, najmä 0,3 až 0,5 mg/kg (intravenózne) až 30 mg/ml, najmä 5 až 15 mg/ml (inhalačné)
Orientácia účinku zlúčenín podľa vynálezu je porovnateľná s orientáciou účinku známych účinných liečivových zložiek DNCG, tu je však najmä nasledujúci rozdiel: zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnejšie, pretože inhibujú tiež iné mediátory, nielen histamín.
Ako indikácie, ktoré prichádzajú do úvahy u zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť: astma, alergickú rinitis, reumatickú artritis, psoriazis, morbus Crohn, colitis ulceroza.
Farmaceutické prípravky obsahujú spravidla 0,01 až 10, prednostne 0,1 až 1 % účinnej zložky alebo účinných zložiek podľa vynálezu.
Podávánie sa napríklad môže uskutočňovať vo forme tabliet, kapsúl, pilúl, dražé, čípkov, mastí, želé, krémov, púdrov, zásypov, aerosólov alebo v kvapalnej forme. Ako kvapalné aplikačné formy prichádzajú do úvahy napríklad olejovité alebo alkoholické, prípadne vodné roztoky, pripadne suspenzie a emulzie. Prednostnými aplikačnými formami tohto typu sú roztoky, ktoré obsahujú 0,01 až 10 % hmotnostných účinnej látky.
Jednotková dávka účinných zložiek podľa vynálezu môže napríklad ležať
a) v prípade orálnych liekových foriem v rozmedzí od 10 do 100, prednostne od 20 do 50 mg/kg,
b) v prípade parenterálnych liekových foriem (napríklad intravenóznych alebo intramuskulárnych foriem) v rozmedzí od 0,1 do 10 mg/kg, prednostne od 0,2 do
0,5 mg/kg,
c) v prípade inhalačných liekových foriem (roztokov alebo, aerosolov) v rozmedzí od 1 do 30 rng/ml, prednostne od 5 do 15 mg/ml.
Dávky sú vo všetkých prípadoch vztiahnuté na volnú bázu.
Doporučiť je možné napríklad podávanie jednej tablety s obsahom 230 až 2 400 mg účinnej látky 3 x denne alebo injekcie o objeme 1 až 5 ml s obsahom 7 až 70 mg účinnej látky raz denne. Pri orálnom podávaní činí minimálna denná dávka napríklad 700 mg. Maximálna denná dávka pri orálnom podávaní by nemala prekročiť 7 g.
Akútna toxicita zlúčenín podlá vynálezu pre potkanov (vyjádrená ako dávka LD5Q v mg/kg, pri použití metódy podlá Millera a Taintera: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) sa nachádza napríklad pri orálnom podávaní nad 1 000 mg/kg.
Nasledujú bližšie údaje k hore opísaným skúšobným modelom. Uvádzané číselné hodnoty sa vzťahujú k zlúčeninám podlá vynálezu, najmä k zlúčeninám podlá príkladu 1.
In vivo
1. Astmatická neskorá fáza eozinofílie v plucach indukovaná ovalbumínom (morča)
Literatúra: Lung, 169, 1991, str. 227-240 mg/kg/i.p. 67 % inhibicia mg/kg/i.p. 98 % inhibicia
2. Astma indukovaná roztočami z domáceho prachu (králik)
Literatúra: J. Allergy Clin. Immunol. 87, 1991, str. 312
Aplikácia /dávkovanie: 10 mg/ml vo forme aerosólu počas minút bronchokonstrikcia: 49% inhibicie astmatická neskorá fáza: 51% inhibicie brochiálna hyperaktivita: 51% inhibicie
3. Alergická bronchokonstrikcia podlá Konzett-Ro81era (potkan)
Literatúra: Naunyn-Schmiedeb. Árch. Exp. Patol.
Pharmakol. 195, 1940, str. 71-74 r*
0,5 mg/kg i.v.: ED5Q
In vitro
1. Alergický indukované uvoľňovanie histamínu z buniek mast (potkan)
Literatúra: J. Immunol. Met. 30, 1979, str. 55-68
0,7 μιηοΐ/ΐ: IC50
2. Lipopolysacharidómom indukovaná produkcia interleukinu 1β monozytov (človek)
Literatúra: Celí. Immunol. 125, 1990, str. 142-150
4,5 μιηοΐ/ΐ: IC50
3. Uvolňovanie kyslíkových radikálov z alveolárnych makrofágov indukované aktivačným faktorom krvných doštičiek (Paf) (morča)
Literatúra: J. Lipid Med. 5, 1991, str. 13-22
6,1 μιηοΐ/ΐ: IC50
4. Inhibícia 5-lipoxygenázy v peritoneálnych makrofágach (potkan) μπιοΙ/Ι: IC5Q
Zlúčenina s názvom 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyťido[3,2-e]pyrolo[1,2-aJpyrazin prejavuje pri inhibícii fosfordiesterázy hodnotu IC50 3 2,2 μπιοΙ/Ι. Zlúčenina podľa príkladu 98 prejavuje pri rovnakom pokuse hodnotu IC5Q 15,1 μιηοΐ/ΐ. Zlúčenina označená šifrou D-20169 prejavuje pri inhibícii fosfordiesterázy hodnotu IC^q 7,34 μιηοΐ/ΐ.
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca I
Príklad 1 (šifra D 21247)
5-etyl-8-[3-(N-cyklohexy1-N-metylkarbamoyl)propyloxy]-
4,5-dihydro-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazin
o
Suspenzia 3,8 g (10 mmol) 8-[3-(N-cyklohexyl-Nmetylkarbamoyl) propyloxy J - 4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-eJpyrolof1,2-aJpyrazinu v 50 ml dimetylformamidu sa za miešania pod atmosférou ochranného plynu po čiastiach zmieša s 0,26 g (11 mmol) 80% nátriumhydridu v bielom oleji. Po ukončení prídavku sa zmes ďalej mieša 2 hodiny a potom s k nej za miešania pod ochrannou atmosférou (dusík, argón) prikvapká roztok 1,2 g (11 mmol) etylbromidu v 5 ml dimetylformamidu. Po ukončení prikvapkávania sa zmes ďalej 2 hodiny mieša pri 80 °C, nechá sa schladnúť na teplotu miestnosti a filtráciou sa zbaví nerozpustných zložiek. Filtrát sa za vákua odparí a zvyšok sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Získa s 3,5 g (85 % teórie) titulného reakčného produktu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 156 až 157 °C.
r*
Východisková zlúčenina, v ktorej R| predstavuje atóm vodíka, sa napríklad môže získať nasledujúcim spôsobom:
4,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-hydroxy-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazínu sa nechá reagovať s 3,9 g (20 mmol) etylesteru 4-brómmaslovej kyseliny. Éterifikácia 8hydroxyskupiny sa uskutočni podobným spôsobom, aký je opisný pri výrobe východiskových látok. Získa sa 1,5 g 4,5-dihydro-8-(3etoxykarbonylpropyloxy ]-4-oxopyrido[ 3,2-e ]pyrolo[ 1,2-a]pyrazinu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 148 až 151 °C.
Zmes 9,5 g takto získanej 3-etoxykarbonylzlúčeniny (30 mmol), 11,2 g (0,2 mmol) hydroxidu draselného a 250 ml zmesi metanol/voda (4:1) sa za miešania 16 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, za miešania okyseli koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vyzrážaná pevná látka sa odsaje a premyje vodou do neutrálnej reakcie. Potom sa produkt vyvarí acetónom, po ochladení opäť odsaje a za vákua vysuší. Získa sa 7,9 g
4.5- dihydro-8- [ 3-karboxypropyloxy )-4-oxopyrido[ 3,2-e Jpyrolo- [ 1,2-aJpyrazínu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 268 až 272 °C.
K zmesi 5,8 g (20 mmol) takto získanej 3-karboxyzlúčeniny, 0,5 ml dimetylformamidu a 300 ml toluénu sa za miešania a vylúčenia vlhkosti prikvapká 3,2 g (25 mmol) oxalylchloridu a zmes sa ešte ďalšie 2 hodiny mieša pri 50 až 55 °C. Potom sa toluén za vákua oddestiluje, zvyšok sa vyjme do 50 ml tetrahydrofuránu a extrakt sa opäť za vákua odparí do sucha. Destilačný zvyšok sa vyjme do 100 ml tetrahydrofuránu.
Výsledná suspenzia sa za miešania či vylúčenia vlhkosti prikvapká pri 0 až 5 °C k zmesi 5,6 g (50 mmol) Nmetylcyklohexylamínu a 2,6 g (25 mmol) uhličitanu sodného v 120 ml zmesi tetrahydrofurán/voda (25:1). Po ukončení prídavku sa zmes nechá za miešania zohriať na teplotu miestnosti a nechá sa cez noc doreagovať. Nerozpustné podiely sa odfiltrujú, filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Získa sa 6,1 8-[3(N-cyklohexyl-N-metylkarbamoyl)propyloxy J -4,5-dihydro4-oxopyrido[ 3,2-e Jpyrolof 1,2-a Jpyrazínu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 192 až 193 °C.
Analogickými postupmi k hore opísanomu hydrolytickomu odštiepeniu alkoxyskupiny (etoxyskupiny) sa získajú nasledujúce východiskové zlúčeniny:
4.5- dihydro-8-[ 4-karboxybutyloxy J-4-oxopyrido( 3,2-e Jpyrolof1,2-aJpyrazín (šifra D 20098)
Zmes 9,9 g (30 mmol) 4,5-dihydro-8-[4-etoxykarbonylbutyloxyJ-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo-[ 1,2-a Jpyrazínu, 11,2 g (0,2 mol) hydroxidu draselného a 250 ml zmesi metanol/voda (4:1) sa nechá reagovať hore opísaným spôsobom a potom sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Po vysušení za vákua sa získa 8,5 g látky D 20098 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 229 až 233 °C.
4,5-dihydro-8-[ karboxymetoxy ] -4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolof1,2-aJpyrazín (šifra 20097)
Zmes 8,6 g (30 mmol) 4,5-dihydro-8-[etoxykarbonylmetoxy]-4-oxopyrido(3,2-e]pyrolo-[l,2-a]pyrazínu, 11,2 g (0,2 mol) hydroxidu draselného a 250 ml zmesi metanol/voda (4:1) sa nechá reagovať hore opísaným spôsobom a potom sa zodpovedajúcim spôsobom spracuje. Po vysušení za vákua sa získa 7,3 g látky D 20097 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 296 až 298 °C.
Podobne ako pri hore opísanej aminácii (zahŕňajúcej premenu karboxylovej skupiny karboxyzlúčeniny na chlórkarboxylovú skupinu a nasledujúcou reakciou s N-metylcyklohexylamínom) sa napríklad získajú nasledujúce východiskové látky:
8-(3-( 4-morfolinylkarbonyl)propyloxy ]-4,5-di.hydro-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazín (šifra D 19897)
Z 5,8 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-[3-karboxypropyloxy ]-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazínu a 4,4 g (50 mmol) morfolínu sa získa 5,4 g látky D 19897 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 205 až 207 °C.
8-(3-( 1-piperidinylkarbonyl)propyloxy ]-4,5-dihydro-4-oxopyridof 3,2-e]pyrolo( 1,2-a Jpyrazín (šifra D 19898)
Z 5,8 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-[3-karboxypropyloxy ]-4-oxopyrido( 3,2-e]pyrolo[l, 2-a]pyrazínu a 4,3 g (50 mmol) piperidínu sa získa 5,5 g látky D 19898 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 1.90 až 192 °C.
8-[3-(N-( 4-fluorbenzyl)karbamoyl)propyloxy]-4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazin (šifra D 19899)
Z 5,8 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-[3-karboxypropyloxy]-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazínu a 6,3 g (50 mmol) 4-fluórbenzylamínu sa získa 6,1 g látky D 19899 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 246 až 248 °C.
8-[ 3-(N-(4-benzylkarbamoyl)propyloxy]-4,5-dihydro-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazin (šifra D 19918) ' Z 5,8 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-[3-karboxypropyloxy]-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazínu a 5,6 g (50 mmol) 4-benzylamínu sa získa 5,5 g látky D 19918 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 23 2 až 234 °C.
- [ 2 - (N-cyklohexyl-N-metylkarbamoyl) metoxy ] -4,5-dihydro4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazín (šifra D 20099)
Z 5,2 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-[karboxymetoxy]4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[ 1,2-a jpyrazínu a 5,6 g (50 mmol) N-metycyklohexylamínu sa získa 5,1 g látky D 20099 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 208 až 209 °C.
8- [ ( 4-morf olinylkarbonyl )metoxy ] -4,5-dihydro-4-oxopyridof3,2-e]pyrolo[1,2-aJpyrazin (šifra D 20115)
Z 5,2 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-[karboxymetoxy]4-oxopyrido [ 3,2-e ] pyrolo [ 1,2-a ] pyrazinu a 4,4 g (50 mmol) morfolínu sa získa 5,0 g látky D 20115 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 263 až 264 °C.
8-( (1-piperidinylkarbonyl )metoxy]-4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazin (šifra D 20172)
Z 5,2 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-[karboxymetoxy]4-oxopyrido[ 3,2-eJpyrolof1,2-aJpyrazínu a 4,3 g (50 mmol) piperidínu sa získa 5,0 g látky D 20172 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 214 až 216°C.
8-[ (N-benzylkarbamoyl)metoxy ]-4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo( 1,2-a]pyrazín (šifra D 20170)
Z 5,2 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-[karboxymetoxy]4-oxopyrido( 3,2-e]pyrolo[l, 2-a]pyrazinu a 5,4 g (50 mmol) benzylamínu sa získa 5,7 g látky D 20170 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 280 až 281°C.
8- ((N-f luórbenzyl) karbamoyl)metoxy]-4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazín (šifra D 20173)
Z 5,2 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-[karboxymetoxy]4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a jpyrazínu a 6,3 g (50 mmol) 4-fluórbenzylamínu sa získa 5,9 g látky D 20173 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 301 až 304°C.
8-(4-(N-cyklohexyl-N-metylkarbamoyl )but.yloxy ]-4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e ]pyrolo[ 1,2-a Jpyrazin (šifra D 20169)
Z 6,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-(karboxybutyloxy]4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazinu a 5,6 g (50 mmol) N-metylcyklohexylamínu sa získa 5,7 g látky D 20169 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 130 až 133°C.
8-(4-( N-benzylkarbamoyl Jbutyloxy]-4,5-dihydro-4-oxopyridof3,2-e]pyrolo[1,2-ajpyrazin (šifra D 20171)
Z 6,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-[4-karboxybutyloxyJ4-oxopyrido [ 3,2-e Jpyrolo[ 1,2-a Jpyrazinu a 5,4 g (50 mmol) benzylaminu sa získa 5,9 g látky D 20171 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 238 až 240°C.
- [ 4 - ( 4-morf olinylkarbonyl )butyloxy]-4,5-dihydro-4-oxopyridof 3,2-é]pyrolo[ 1,2-a Jpyrazín (šifra D 20211)
Z 6,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-[4-karboxybutyloxyJ4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a Jpyrazinu a 4,4 g (50 mmol) morfolínu sa získa 5,5 g látky D 20211 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 199 až 202°C.
8-(4-(1-piperidinylkarbonyl )butyloxy ]-4,5-dihydro-4-oxopyrido[3,2-ejpyrolo[l,2-ajpyrazín (šifra D 20212)
Z 6,0 g (20 mmol) 4,5-dihydro-8-[4-karboxybutyloxy]~ 4-oxopyrido( 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a Jpyrazinu a 4,3 g (50 mmól) morfolínu sa získa 5,5 g látky D 20212 vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 191 až 193°C.
Príklad 2a (šifra D 19592) l-chlór-5-hydroxy-4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e Jpyrolo[1,2-aJpyrazín
Roztok 50 g (178 mmol) 2-[1-(2-etoxykarbonyl-4hydroxy)pyrolidinyl ]-3-nitropyridinu (vyrobeného z 2-chlór-3-nitropyridínu a hydroxyprolínetylesteru; pozri výrobu východiskových látok) a 38 g chloridu amonného (0,7 mmol) v 1 200 ml zmesi etanol/voda (1:1) sa za miešania po čiastiach zmieša s 46,5 g zinkového prachu. Pritom teplota pomaly vzraste na 4 5 °C. Po ukončení prídavku sa zmes ešte 1 hodinu ďalej mieša pri 40 až 45 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Zvyšná pevná látka sa 4x extrahuje vždy 200 ml dimetylacetamidu. Spojené extrakty sa za vákua skoncentrujú a zvyšok sa za miešania vloží do etanolickej kyseliny chlorovodíkovej . Zmes sa nechá stáť, cez noc pri 0 až 4 °C a potom sa pevná látka odsaje a vyjme do
1,5 1 horúceho metanolu. Vzniknutý roztok sa 20 dní mieša pri teplote miestnosti za súčasného prebublávania vzduchom. Vzniknutá kryštalická usadenina sa odsaje a premyje metánolom. Po prekryštalizovaní z dioxánu sá získa 11,5 g (27 % teória) reakčného produktu uvedeného v nadpise vo forme béžovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 265 až 267 °C.
Príklad 2b (šifra D 19529)
Vzorec ako v príklade 2a, ale bez chlóru v 1-polohe.
Výroba: podobne ako podlá príkladu 2a teplota topenia: 235 až 236 °C
Príklad 3 (šifra D 19696) l-chlór-5-benzyloxy-4,5-dihydro-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo(1,2-a Jpyrazín
Suspenzia s 2,4 g (10 mmol l-chlór-5-hydroxy-
4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e Jpyrolof 1,2-a Jpyrazínu ( z príkladu 2) v 50 ml dimetylformamidu sa za miešania a pod atmosférou ochranného plynu po čiastiach zmieša s 0,26 g (11 mmol) 80% nátriumhydridu v bielom oleji. Po ukončení prídavku sa zmes 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej za miešania a pod atmosférou ochranného plynu prikvapká roztok 2,0 g (11 mmol) benzylbromidu v 5 ml dimetylformamidu. Po ukončení prídavku sa zmes 2 hodiny ďalej mieša pri 80 °C, nechá sa schladnúť na teplotu miestnosti a filtráciou sa zbaví nerozpustných zložiek. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z acetónu. Získa sa 1,9 g (58 % teórie) hore uvedeného reakčného produktu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 179 až 180 °C.
r
Príklad 4a (šifra 19668) l-chlór-5- (N, N-dietylkarbamoyloxy)-4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazin
Suspenzia 2,4 g (10 mmol) l-chlór-5-hydroxy-
4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[ 1,2-a]pyrazínu (príklad 2) v 50 ml dimetylformamidu sa podobne ako v príklade 3 nechá reagovat s 1,5 g (11 mmol) N,N-dietylkarbamoylchloridu. Po prekryštalizovaní z etylacetátu sa získa 1,1 g (33 % teórie) uvedeného reakčného produktu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 173 až 175 °C.
Príklad 4b (šifra D 19537)
5-morf olinkarbonyloxy-4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e ] pyrolo[1,2-a]pyrazin teplota topenia 176 až 177 °C
Príklad 4c (šifra 19591) l-chlór-5-etyloxykarbonyloxy-4,5-dihydro-4-oxopyridof 3,2-e Jpyrolof1,2-a Jpyrazín teplota topenia 163 až 165 °C
Príklad 4d (šifra D 19621) l-chlór-5-dimetylam-inokarbonyloxy-4,5-dihydro-4-oxopyridof 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazín teplota topenia 210 až 211 °C r
Príklad 4e (šifra D 19629) l-chlór-5-morfolinokarbonyloxy-4,5-dihydro-4~oxopyrido[3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazín teplota topenia 204 až 205 °C
Príklad 4 f (šifra D 19669) l-chlór-5-acetoxy-4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazín teplota topenia 196 až 198 °C
Príklad 4g (šifra D 19700) l-chlór-5-prop-2-en-oxy-4,5-dihydro-4-oxopyrido [ 3,2-e ] pyrolof1,2-a Jpyrazin teplota topenia 104 až 106 °C
Príklad 4h (šifra D 19711) l-chlór-5-propin- ( 2 ) -oxy-4,5-dihydro-4-oxopyrido [ 3,2-e ] pyrolo[1,2-a Jpyrazín teplota topenia 205 až 207 °C
Výroba zlúčeniny podlá príkladu 4b až 4f prebieha podobne ako v príklade 4a.
V nasledujúcich príkladoch 5 až 10 sú uvedené príklady výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde predstavuje halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
r
Suspenzia 0,5 mol zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R-L predstavuje atóm vodíka, v 1 000 ml dimetylformamidu (alebo dimetylacetamidu alebo N-metylpyrolidónu) sa za miešania a vylúčenia vlhkosti po čiastiach zmieša s 16,5 až
22,5 g (0,55 až 0,75 mol) 80% nátriumhydridu v bielom oleji. Po ukončení prídavku sa zmes pri teplote miestnosti 2 hodiny ďalej mieša, potom sa za miešania pod atmosférou ochranného plynu prikvapká k roztoku 1 až 10 mol zodpovedajúceho 1-brómomega-chlóralkánu, prípadne 1,omega-dihalogénalkánu, v ktorom sú obidva atómy halogénu rovnaké, v dimetylaformamide (alebo dimetylacetamide alebo N-metylpyrolidóne). Po ukončení prídavku sa zmes 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa zbaví nerozpustných zložiek filtráciou. Filtrát sa za vákua skoncentruje a zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Podľa toho, aký sa použil l,omega-dihalogénalkán, získajú sa čisté omega-halogénalkylderiváty alebo zmesi zodpovedajúcich omega-bróm-, prípadne omegachlóralkylzlúčenín, ktorých pomer sa dá zistiť z 1H-NMR- dat. Tieto halogénalkylzlúčeniny, prípadne zodpovedajúce zmesi sa dajú bez ďalšieho spracovania použiť na ďalšie reakcie.
Príklad 5 (šifra RD 680/BÍ6066)
4:1 zmes 5-(2-chlóretyl) a 5-(2-brómetyl)-4,5dihydro-8-metoxy-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazínu
CH2CH2C1(Br)
Bezfarebné až béžové kryštály. Zmes sa topí pri teplote 172 až 173 °C.
Výťažok: 52 % teórie
Príklad 6 (šifra RD 537/BÍ6017)
3:2 zmes 5-(3-brómpropyl) a 5-(3-chlórpropyl)-4,5dihydro-8-metoxy-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazínu
Bezfarebné až béžové kryštály. Zmes sa topí pri teplote 105 až 107 °C.
Výťažok: 68 % teórie
Príklad 7 (šifra RD 541/UE E)
9:1 zmes 5-(3-chlórpropyl) a 5-(3-brómpropyl)-4,5dihydro-4-oxopyrido[3,2-e]pyrolo[1,2-a]pyrazínu
Bezfarebné až béžové kryštály. Zmes sa topí pri teplote 144 až 145 °C.
Výťažok: 72 % teórie
Príklad 8 (šifra RD 781/MB8)
5- ( 6-brómhexyl) -4,5-dihydro-4-oxopyrolo[ 1,2-a jchinoxalín
(CH2)6Βγ
Bezfarebné až béžové kryštály s teplotou topenia 83-85 °C. Výťažok: 77 % teórie
Príklad 9 (šifra RD 789/T7627)
3:2 zmes 5-(4-brómbutyl a 5-(4-chlórbutyl)-4,5dihydro-8-metyl-4-oxopyrolo[ 1,2-a jchinoxalínu
Bezfarebné až béžové kryštály. Zmes sa topí pri teplote 87 až 88 °C.
Výťažok: 49 % teórie
Príklad 10 (šifra RD 790/T7632)
7:3 zmes 5-( 3-chlór-2-metylpropyl a 5-(3-bróm-2-metylpropyl) -4,5-dihydro-4-oxopyrolo[ 1,2-a jchinoxalínu
Bezfarebné až béžové kryštály. Zmes sa topí pri teplote 122 až 124 °C.
Výťažok: 53 % teórie
Príklad 11 až 97
Zlúčeniny podlá týchto príkladov sú charakterizované nasledujúcim všeobecným vzorcom a nasledujúcou tabulkou 1.
- 50 <o λ:
i d X <o H
| 1 | Ό | Ό | •Q | |||||||||
| 1 | -r- | -— | ||||||||||
| 1 | u | ί- | U | Ό | u | |||||||
| 1 | o | Ο | o | *- | o | |||||||
| 1 | r— | .— | r- | U | *— | |||||||
| 1 | XT | x: | £ | o | x: | |||||||
| U 1 | O | O | Q | <“ | o | |||||||
| 0 1 | CO | o | tn | n | o | Ol | O | 03 | x: | o | ||
| 1 | 04 | u | r- | σ» | u | 03 | U | CD | o | L. | ||
| rc | (C 1 | Ol | T3 | ^4 | Ό | —< | u | o | Ό | |||
| •P | •H 1 | 1 | >> | 1 | I | >> | 1 | >> | 1 | $- | ||
| 0 | C 1 | «Ί | x: | n | Ol | CO | £Z | -<r | Ό | O | -C | |
| 1—1 | ω 1 | 04 | o* | σ» | r- | Os | — | 00 | O | *- | ||
| cx· | Q. 1 | 04 | o | O | Q | v-^ | ΣΣ | Ol | O | |||
| <v | 0 1 | |||||||||||
| +J | •P 1 |
(D Ή
C (B > O >O <B 5-1 X O cx (B r-l tí
Λ (B
Eh
| 1 | Ό | u | ||
| u! | — | O | ||
| ) l | U | ·— | ||
| 1 | O- | .C, | ||
| <B 1 | f— | O | ||
| •H 1 | cn | JZ | M· | O |
| C > | o | o | CM | U |
| d) 1 | CM | o | CM | Ό |
| cú· | 1 | u | 1 | >> |
| 0 1 | xr | TJ | O | x: |
| +J 1 | O | >) | CM | «Τ- |
| 1 | CM | z | CM | Ο |
o O CN Q
O
O
-r
CN
O
| Ό U O | TJ L O sz (J | ||
| C. U | |||
| to | o | O | O |
| r-l | u | n | U |
| CM | Ό | CM | Ό |
| l | * | ||
| cn | -C | CO | SZ |
| _· | w- | CM | τ- |
| CM | a | CM | α |
n
CN
U
I z í] z
o
ΓΊ
ΙΓΙ
X
XI (J
I C 6 H 5)2 c H - N N -(CH2)4- H 243-250 D 2 1 4 0 2 's--f Dihydrochlorid
O cm
- 52 I ΦI >-ιI —I •ΗI >(Λ|
I
I
I I
I
I ο
’Γ
C 4 α
σ>
<£>
Λ α αο ιο
Γ. α
Γχ
Os σι ο
οο1)
Φ •Η
C Φ >
Ο >Ο
Φ
Μ 44
Ο Cb ι
Φ
Φ
Εη
r-.
U3
I ια to
Γ
| Ό U Ο | Ό U ο χ: Q | ||
| ί—' χζ ο | |||
| 04 | Ο | σι | ο |
| u | u | ||
| 04 | Τ3 | — | •Ό |
| 1 | I | >> | |
| to | -ΣΣ | 04 | χ: |
| ο | rx | Τ- | |
| 04 | ο | Ο |
| Ό U Ο | Ό | |||||
| u Ο r— -C υ | ο 04 | •σ u ο | ||||
| χ: υ | ||||||
| 04 | Ο | ΙΟ | ο | ζ | σι | ο |
| η | U | 04 | u | — | υ | |
| 04 | σ | ΟΙ | Ό | ŕ“ | οι | ο |
| 1 | 1 | >> | ο | 1 | u | |
| σι | .c | Ο | •C | X | C0 | TJ |
| 04 | οι | •Γ— | >j | |||
| 04 | ο | οι | ο | οι | Z |
Ο σ>
Ο
Ο <*>
ω
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
X ι
I
<ο (Ν Ο
I ο ζ
(Ο ω ι ο ο
ω
I
(J
η
ΟΙ ’Γ
| o | z | Z |
| m | IO | Os |
| 04 | ΟΛ | 04 |
pokračovanie
ra n-i • ra
Λ ra v
E-t
r·*·* rj
CM
Č3 o
<n x ω
CM
Γ-*
C1
O
CM
O
| Ό | ||
| U O | ||
| rx: o | o CM | |
| CD | o | X |
| u | ||
| CM | Ό | ί- |
| 1 | >) | ο |
| <0 | x: | x |
| ·»- | ||
| CM | o |
O
CO x o
CM
O
CM
CM
Q
Q O
U
Ό > O JZ CO — -« a o m x CJ
O
C CM
O *r 'T <3Y
O CM
O
| Ό | |
| w- | |
| U | |
| Ό | O |
| W- | f— |
| E | JZ o |
| O | Q CM |
| U | <0 O X |
| n | CM U |
| o | CM Ό ♦— |
| u | 1 > O |
| O Ό | •<r x: z |
| CO >) | CM ·»“ |
| ~ X | OJ Q |
o n x ω ( C H 2 > 3- CH30 241-245 D 2 0 9 7 3
Hydroch1 or I d
Mol H,0
CM <*>
n <n
| 1 | U | Ό | Ό | Ό | |||||||||
| 1 | TJ | o | — | ||||||||||
| u [ | f— | *- | u | U | u | ||||||||
| 0 | E | x | E | O | o | o | |||||||
| (ϋ | 1 | O | Q | O | r— | ||||||||
| 4J | Π5 | | U | to | O | U | c. | n | X | m | x | |||
| ο | •H | £i | T | U | σ» | n | r*. | u | CM | o | m | o | |
| r—| | C | O | —« | Ό | *-« | o | —· | o | CM | o | CM | o | |
| Qj | <y | U | 1 | >> | 1 | u | 1 | u | 1 | u | 1 | u | |
| 0 | (O | Ό | ΓΊ | x | 03 | U | r> | Ό | *“· | Ό | ΓΊ | Ό | |
| .p | o | O | > | 5T | T | CO | >j | r> | >) | CM | >) | n | >> |
| 4J | CM | X | —· | o | X | —' | X | CM | X | CM | x |
pokračovanie
(Ú t—I
Π
XI
Π3
| 03 | σ» | o | cn |
| CO | CO | cn | m |
| O | o | o | |
| — | |||
| CM | CM | CM | CM |
| o | O | O | a |
*O
O cn x: ΟΊ o l-M O
I tΓΉ Ό σι >í Z
O m
X
O
in o i n O m O CM
I cn o CM o cn ω
o <n
O m o CM
CM
Q
| Ό | u o £2 Q | ||
| U o | |||
| x: | CO | O | |
| cn | o | xr | U |
| CM | o | CM | Ό |
| 1 | u | 1 | >> |
| σι | *O | m | x: |
| CM | > | »r | -r- |
| CM | z | CM | C3 |
CM
(C H 2)3 - C H 3 0 225-228 D 212 0 7
Dlhydrochlorid
- pokračovanie <ϋ p
XI (Ú
E-*
o m
| 1 | T | ||||||||||
| 1 | |||||||||||
| 1 | U | TJ | c | Ό | T) | ||||||
| .. 1 | O | *- | ·— | ·— | |||||||
| U l | r— | u | l_ | ί- | U | ||||||
| ° 1 | -C - | o | o | ο | o | ||||||
| _ | | (J | r— | r— | ·— | |||||||
| nj | 5 i | CO | o | 03 | JX | U3 | x: | <o | j: | n | JZ |
| +J | ’d i | CM | u | CM | o | CM | o | m | o | 03 | o |
| 0 | c 1 | CM | TJ | CM | o | CM | o | CM | o | CM | o |
| 1—1 | S i | | | > | 1 | u | 1 | u | 1 | u | 1 | u |
| a | S41 | U3 | £Z | m | Ό | ’M' | T3 | •’T | TJ | TJ | |
| 0 | 0 1 | CM | CM | >) | CM | m | >> | 03 | >) | ||
| +j | +> 1 | CM | a | CM | z | CM | x | CM | z | CM | x |
| 1 1 1 1 U 1 0 1 1 | Ό u o XZ (_> | XJ u. O* | <0 e M 0 4-4 1 o | XJ u O r: Q | ||||
| <0 | (Ú 1 | O | O | Ul | JZ | 5-1 | o | |
| 4-> | •H 1 | CM | U | CM | O | +J | to | u |
| 0 | C 1 | CM | XJ | CM | o | CM | XJ | |
| i—1 | Φ 1 | 1 | u | 5-1 | 1 | >) | ||
| Oj | a 1 | Ul | x: | Cl | XJ | <D | σι | |
| G) | 0 1 | CM | >> | 1 | Ul | *- | ||
| -P . | 4-> 1 | CM | o | CM | x | -J | CM | o |
CM to
CM to
CN
CM
| XJ | XJ | |||||
| Ό | u | t- | ||||
| *- | o | O | ||||
| u | r— | r— | í0 | |||
| o | £Z | £ | Ό | |||
| r— | O | Q | o | |||
| JZ | <o | O | r*. | O | > | |
| o | o | U | ** | u | ||
| o | CN | XJ | CN | XJ | ί- | |
| u | 1 | > | 1 | >> | Ο | |
| 00 | XJ | T | x: | CN | x: | z |
| CN | >) | o | ·»- | |||
| CM | x | CM | o | CN | o | «-· |
un tn (4F-C6H4)CH-N N -(C H 2)3“ Cl 208-212 D21527 —S Dlhydrochlorld to m
príklad X . R^ teplota šifra číslo topenia °C i i I I I I I I I I I I I 1 I I I I I I I 1 1 I I I I I I I I I I I I 1 I I I I I I I I I I I I I 1 I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I
| O | CM | <XD | cn | O | r* | |
| ^r | CO | ao | σ» | cn | ||
| tn | m | tn | <o | <o | <O | to |
| CO | CO | CO | ao | ao | o | ao |
| «—« | —· | —· | «—· | ·—1 |
o o
cn o— σι oo σ» oO oo σι σ>
| Ό | Ό | Ό | Ό | |||||||||
| 05 | m | <o | to | nj | rú | |||||||
| pH | pH | i—1 | rH | rH | r—1 | |||||||
| X | λ: | si | Si | Λ! | X | |||||||
| N | N | N | N | N | N | |||||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||
| H | M | μ | M | H | H | |||||||
| Γ-. | CM | r-« | ·*—’ | •—* | —· | *—' | *—* | |||||
| CM | «—· . | ΟΪ | cn | <o | XT | |||||||
| -M | cn | CO | CO | O | to | 1O | o | cn | ||||
| 1 | | | | | 1 | 1 | 1 | 1 | to | fx | cn | as | aj | r> |
| to | CM | CO | to | C0 | cn | ao | r-. | |||||
| CM | •>4 | cn | O | C0 | CO | cn | ||||||
| «-Ι | r-4 | A | A | Λ | Λ | A | A |
| O | o | O | o | o | O | O | |
| m | o | cn | cn | n | cn | cn | |
| X | X | x | x | X | x | x | |
| ω | G) | o | g> | G) | G) | X | G) |
i i
| CM | cn | |
| *—«· | —. | |
| 1 | CM | CM |
| CM | X | X |
| X | L> | G3 |
| G) | -- | |
| m | tn | tn |
| x | x | x |
| tO | to | co |
| G) | G> | G> |
I I
| CM | cn | ||
| 1 | |||
| 1 | CM | CM | CM |
| CM | X | X | X |
| X | ω | G) | G> |
| G> | — | —* | tn |
| cn | cn | cn | x |
| X | X | X | to |
| G) | G> | O | G> |
I o X o
I
CM m
<O o
CM
ia X
US O
O
us X
US O
I o (J m X
IO <_>
oo cn o vo vo us us
CM cs in us
θ' vo us ia us vo vo vo vo
I o o m x us o (CH3)2N-(CH2)2- c H 3 0 2 4 6 - 2 4 7 D19038
H y d r o c h1 or 1 d
pokračovanie
| 1 | TJ | TJ | Ό | Ό | Ό | Ό | TJ | TJ | u | |||||||||
| 1 | ·»— | »— | ·*- | *- | τ- | *— | *- | |||||||||||
| 1 | U | u | U | U | u | Ι- | u | u | u | |||||||||
| 1 | o | o | Q | o | O | Ο | o | o | o | |||||||||
| U 1 | 1------ | 1------ | r— | t— | r- | <— | r— | r— | 1— | |||||||||
| 0 1 | n | xz | ’O* | xz | »““· | xz | ao | c. | J= | o | XZ | xz | m | JZ | o | x: | ||
| 1 | ΟΊ | o | ao | <J | CO | o | r-s | o | ·-> | Q | —« | o | —· | Q | C' | u | OJ | o |
| 0 1 | OJ | o | OJ | o | 04 | o | Oj | 0 | OJ | O | 04 | o | OJ | o | 0.1 | o | OJ | o |
| •H 1 | 1 | u | 1 | u | 1 | u | t | u | 1 | u | 1 | u | 1 | u | 1 | u | 1 | u |
| C 1 | 04 | Ό | m | TJ | CH | TJ | <o | TJ | ao | TJ | r. | TJ | co | TJ | OJ | TJ | o | TJ |
| (D 1 | σι | >> | ao | >) | OJ | >) | o | >> | «—< | >> | o | >> | o | — | >> | |||
| Č4 1 | 04 | X | 04 | x | OJ | X | OJ | x | OJ | x | 04 | x | OJ | x | Ol | x | OJ | x |
N(CH2)3- H 175-177 D 1 913 5
Hydrochlorid
I mI
I
Ψ4| ·-*I >ωi i i i
i i i
i
I
| <D | (O | CD | n | |||
| m | m | CM | CM | CM | ||
| w-» | r-« | CM | CM | CM | CM | CM |
| o | cn | σι | σ\ | σ» | σι | σ» |
| — | — | — | *—* | ”* | ||
| O | o | o | o | o | o | o |
(Ú 4J o i—I a
Φ +J
| Ό | Ό | Ό | T3 | Ό | ||||||||
| τ- | •r- | w- | *- | |||||||||
| U | u | u | u | L. | U | |||||||
| O | o | O | o | O | O | |||||||
| ,— | t— | t— | f— | r— | ||||||||
| o | x | x | CO | X | n | xz | CO | X | O | X | CO | |
| CM | Q | cn | Q | o | <o | o | o | C7k | O | m | ||
| CM | O | O | CM | o | CM | o | CM | o | CM | o | CM | |
| 1 | U | 1 | U | 1 | u | 1 | u | ! | u | 1 | u | 1 |
| OD | TJ | ao | TJ | r* | Ό | o | •σ | r> | Ό | XJ | o. | |
| >> | 00 | >> | >) | <O | >) | —' | >> | CO | >» | tn | ||
| CM | X | w-l | X | CM | X | CM | x | CM | X | CM | X | CM |
Hydrochlorid pokračovanie π3 X. i—I b n
Eh
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I 1 tí I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
o o x o
x.
o <—I ω Ή >o
I I I I I I I I I
I I I I I I I
I I I I I
I I
I I I I I I I I
I I
| 1 m | m | 1 (J — 1 | CO X CJ | 1 x CJ — 1 | n - CJ | 1 CM | ||
| n | CM X | 1 CM | ||||||
| CJ | CM | CM | ||||||
| CM | CM | — | CM | X | X | CM | ||
| X | X | 1 | X | CJ | CJ | x | ||
| CJ | CJ | z | CJ | 1 | 1 | CJ | ||
| *— | — | CM | - | z | z | *— | ||
| 1 | 1 | 1 | CM | CM | 1 |
x
CJ z:
cm n
CO Q
CO
CO r*.
CO <o eo
CO <n <0 $-1
U-4 •H >ω
I I I
I d
4-> o i—I cu Φ 44
I I I I I i I I I I I I I I I
I
O I o i I <a i •H I C I (D I OJ O I
IT>
CM
CM cn a
ΙΟ <o x: —· o CM O i i<n Ό “ >> cm x ιο
CM
CM
CI
T
O1 m
cn
| Ό | 0 u O | ||
| u o | |||
| ΓΊ | XX | O | x |
| <n | o | ps. | o |
| CM | O ' | CM | o |
| 1 | fc- | 1 | u |
| CM | Ό | ao | Ό |
| n | >> | <d | >> |
| CM | X | CM | X |
tn
CM σι <o CM <*> cn
| Ό u O | |||
| ίο | |||
| cn | X | M | x |
| CM | Q | ao | o |
| CM | O | ·— | o |
| 1 | U | 1 | u |
| rx | T5 | Ό | |
| CM | >> | CO | >> |
| 04 | X | X |
pokračovanie ι
f*H rtj i—I
S
Π3
Eh
CN (X t—I
IX
I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I
I I 1 I I I I I I I I
I I I I I I I I I I
I I I I I I I I I I o
n
X o
I I
I
I I
I
I I O I >—I I ω i Ή I >U I
o cn cn
CM σ>
<n σι <0 M
4-1 •H >tn (Ú P o I—I a
CD -P aj H
C (D
Q.
O
4->
pokračovanie
CM ι
i—( <ΰ
W
Z n <o
Eh r-i
PÍ
T) <Ú
o i—I tn Ή >u
I I I
I I
I I
I
I I I I
I I
I I
I I I
I I
I I
I I I
I I
I I
I I I
I I
I I
I I I I
CM o
a.
<D CM m σι
| 40 | o | cn | 40 |
| m | o | m | Ό |
| CO | CM | «<r | |
| cn | cn | o | O |
| CM | CM | ||
| o | O | a | Q |
| 40 | O | ||
| (O | CM | lO | |
| ·-« | CM | CM | O |
| | | 1 | 1 | in |
| CO | CM | 04 | |
| <O | —< | 40 | |
| CM | CM | Λ |
I I I I I I I I I I I I I I 1 I I I I I I I I I I I I 1 I I I I I I I I I I I I I I 1 I
I I
I I I
I I I I I I I I I
I I □c o <n n: o
o
CM zc <_>
I D
III x (J
cr>
l
I
I
CM X ω o
III x o
«7 cn
r*.
οι <ό co en cn
Cl
Všeobecný predpis na výrobu zlúčenín z tabuľky 1
Roztok 2,7 g (10 mmol) 9:1 zmesi 5-(3-chlórpropyl)- a
5-( 3-brómpropyl )-4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-eJpyrolo[1,2-aJpyrazínu (príklad 7), 2,6 g (10,5 mmol) 1-difenylmetylpiperazínu a 1,1 g (11 mmol) trietylamínu v 50 ml dimetylformamidu sa za miešania a pod atmosférou ochranného plynu 3 hodiny zohrieva na 120 až 130 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje do sucha.
Zvyšok sa vyjme do. 150 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánová fáza sa raz extrahuje 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a potom raz 3 0 ml 2N hydroxidu sodného a nakoniec sa 3x premyje vždy 40 ml vody do neutrálnej reakcie. Potom sa dichlórmetánová fáza vysuší síranom sodným a za vákua skoncentruje. Zvyšok sa vyjme do 80 ml etanolu a prídavkom etanolickej kyseliny chlorovodíkovej sa vyvolá kryštalizácia. Získaný kryštalický produkt sa odsaje, premyje metanolom a za vákua vysuší.
V príkladoch 13, 14 a 15 sa ako jedna východisková látka použije vždy 2:1 zmes 5-(3-brómpropyl)- a 5—(3— chlórpropyl) -8- [ 3- (N-cyklohexyl-N-metylkarbamoyl) propyloxyJ 4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e Jpyrolo[ 1,2-a Jpyrazínu a ako druhá 1-benzylpiperazín (v príklade 13), 1-difenylmetylpiperazín (v príklade 14) a l-(2-metoxyfenylpiperazín) (v príklade 15). V príklade 17 sa ako východiskové látky používajú 1:1 zmesi 5-(3-brómpropyl)- a
5- (3-chlórpropyl) -8- [ 3- (N-cyklohexyl-N-metylkarbamoyl) propyloxy J -4,5-dihydro-4-oxopyrido[ 3,2-e Jpyrolo[ 1,2-a J pyrazínu (pozri príklad 10) a l-(2-metoxyfenylJpiperazínu.
V príkladoch 19 a 20 sa ako jedna východisková látka používa vždy 4:1 zmes 5-(3-chlórpropyl) a 5-(3-brómpropyl)-4,5-dihydro-4-oxopyrolo-[ 1,2-a Jchinoxalínu a ako druhá
1-(2-metoxyfenyl)piperazín (v príklade 19) a 1-difenylmetylpiperazín (v príklade 20). V príkladoch 21 a 22 sa ako jedna východisková látka používa vždy 3:2 zmes 5-(6-brómhexyl)-4,5dihydro-4-oxopyrolo [1,2-ajchinoxalínu (pozri príklad 9) a ako druhá 1-difenylmetylpiperazin (v príklade 21), prípadne l-(di(4-fluórfenyljmetylpiperazín. V príkladoch a 24 sa ako jedna východisková látka používa vždy
5- ( 6-brómhexyl)-4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-a j chinoxalín (pozri príklad 8) a ako druhá l-(di-C4-fluórfenyl)metyl)piperazín (v príklade 23), prípadne 1-(2-metoxyfenyl)piperazín (v príklade 24).
Samozrejme sa môžu používať aj iné zmesi
5-halogénalkylzlúčenín alebo čisté 5-halogénalkylzlúčeniny namiesto zmesí alebo čistých zlúčenín uvedených hore.
Claims (9)
1. Nové 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[ 1,2-aJchinoxalíny a zodpovedajúce azaanalógy všeobecného vzorca I (I) kde fenylový kruh v polohe buď 6,7, 8 alebo 9 prípadne obsahuje t
namiesto skupiny CH tiež atóm dusíka;
R-L predstavuje alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka, benzoyloxy, morfolinokarbonyloxy, alkyloxykarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminokarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo skupinu všeobecného vzorca
- Alk-A kde
Alk predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a
A predstavuje
i) atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl, ii) skupinu všeobecného vzorca -NHR5, -NRgRg alebo NR5R6R7' Pyridylamino, imidazolyl, pyrolidinyl, N-alkylpyrolidinyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylamino, N-(fenylalkyl)piperidylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každý zo zvyškov R5 a Rg, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavuje atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxycykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, ‘ morfolinoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenyloxyalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylové zvyšky sú tiež prípadne substiuované halogénom a R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) skupinu všeobecného vzorca
- CO-D kde D predstavuje fenyl, alkyl. s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyloxy s 3 až 7 atómami uhlíka, morfolino, pyrolidino, piperidino, homopiperidino, piperazino, skupinu všeobecného vzorca -NHR5 alebo -NR^Rg, kde R5 a Rg majú hore uvedený význam, iv) skupinu všeobecného vzorca kde n môže nadobúdať hodnoty od 1 do 3 a E predstavuje metylén, kyslík, síru, imino, skupinu CHOH, CHalkyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, CH-alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, CHC6H5, CHCOD, CH-CH2C6H5, N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, N-hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, n-c6h5, n-ch2c6h5, n-ch(c6h5)2, n-(ch2)2-oh, N-(CH2)3-OH alebo NCOD, pričom fenylové zvyšky (CgH5) sú prípadne substituované substituentami ‘ zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, alkyl s 1 až
6 atómami uhlíka, metyléndioxy a kyán a D má hore uvedený význam;
každý zo symbolov
R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, kyán, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca -NHR5, -NR5R6, NR5R6R7, kde R5, R6 a R7 majú hore uvedený význam, alebo skupinu vzorca -G-Alk-A, kde Alk a A majú hore uvedený význam a G predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, imino alebo skupinu vzorca NR5;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu;
pričom R1 prípadne predstavuje tiež atóm vodíka, pokial R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
- CH-CH,
OH a R5 predstavuje fenyl, alkoxyfenyl s 1 až 4- atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo difenylmetyl a R3 a R4 predstavujú atómy vodíka a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinami a kvaterné amóniové soli, s vylúčením zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R^ predstavuje metyl, dimetylaminopropyl, dimetylaminoetyl, morf olinoetyl alebo pyrolidinoetyl, R2, R, a R4 predstavujú atómy vodíka a fenylový kruh neobsahuje žiadny atóm dusíka.
2. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I (I) kde fenylový kruh v polohe buď 6, 7, 8 alebo 9 prípadne obsahuje namiesto skupiny CH tiež atóm dusíka;
R^ predstavuje alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka, benzoyloxy, morfolinokarbonyloxy, alkyloxykarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminokarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti alebo skupinu všeobecného vzorca
- Alk-A kde
Alk predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a
A predstavuje
i) atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl, ii) skupinu všeobecného vzorca -NHR5, -NR5Rg alebo NR5RgR7, pyridylamino, imidazolyl, pyrolidinyl, N-alkylpyrolidinyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylamino, N-(fenylalkyl)piperidylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každý zo zvyškov Rg a Rg, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavuje atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxycykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, morfolinoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenyloxyalkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylové zvyšky sú tiež prípadne substiuované halogénom a R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) skupinu všeobecného vzorca
CO-D kde D predstavuje fenyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyloxy s 3 až 7 atómami uhlíka, morfolino, pyrolidino, piperidino, homopiperidino, piperazino, skupinu všeobecného vzorca -NHR5 alebo -NRgRg, kde Rg a Rg majú hore uvedený význam, iv) skupinu všeobecného vzorca kde n môže nadobúdať hodnoty od 1 do 3 a E predstavuje metylén, kyslík, síru, imino, skupinu CHOH, CHalkyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, CH-alkanoyloxy s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej Časti, CHCgHg, CHCOD, CH-CH2CgH5, N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, N-hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, N-CgH5' N-CH2CgH5, N-CH(CgH5)2, N-(CH2)2~OH,
N-(CH2 )3-011 alebo NCOD, pričom fenylové zvyšky (C6H5) sú pripadne substituované substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, metyléndioxy a kyán a D má hore uvedený význam;
každý zo symbolov
R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, kyán, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxy s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca -NHRg, -NR5R6, NR5RgR7, kde Rg, Rg a R7 majú hore uvedený význam, alebo skupinu vzorca -G-Alk-A, kde Alk a A majú hore uvedený význam a G predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, imino alebo skupinu vzorca NR5;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu;
pričom Rj pripadne predstavuje tiež atóm vodíka, pokiaľ R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca r5-n n-ch9-ch-ch-,-oI 2
OH a Rg predstavuje fenyl, alkoxyfenyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo difenylmetyl a R3 a R4 predstavujú atómy vodíka a ich fyziologicky vhodných adičných soli s kyselinami a kvarterných amóniových solí, s vylúčením zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých predstavuje metyl, dimetylaminopropyl, dimetylaminoetyl, morfolinoetyl alebo pyrolidinoetyl, R2, R3 a R4 predstavujú atómy vodíka a fenylový kruh neobsahuje žiadny atóm dusíka, vyznačujúci sa tým, že sa do zlúčeniny všeobecného vzorca II
R = CH x H C i CO
H kde R2 R3 a R4 majú hore uvedený význam zavedie zvyšok Rreakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca R-^Hal, kde R-^ má hore uvedený význam s výnimkou hydroxyskupiny a/alebo že sa do zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R2 predstavuje hydroxyskupinu a R3 a R4 majú hore uvedený význam, zavedie skupina Alk-A reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca Hal-Alk-A, kde Alk a A majú hore uvedený význam, potom sa získané zlúčeniny prípadne za účelom dotvorenia zvyškov R2 a R3 a tiež R^, alkylujú, acylujú, aminujú a/alebo, pokiaľ R·^ predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, rozštiepi sa alkyléterová skupina na hydroxyskupinu a získané zlúčeniny sa prípadne premenia na svoje soli.
3. Spôsob výroby látok všeobecného vzorca A
CH — CH I 2 i (A)
N kde fenylový kruh obsahuje prípadne v polohe 9 namiesto skupiny CH tiež atóm dusíka, predstavuje atóm vodíka a každý zo symbolov
R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, kyano, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, amino, alkanoylamino s 2 až 6 atómami uhlíka, nitro, hydroxy, -SO3H, -COOH, -COO-alkyl s
1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, CONH-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, CON(alkyl)2 s
1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -NHR5 alebo -NRgRg, kde R5 a Rg majú hore uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III (III) kde R2 a R3 majú hore uvedený význam, Y predstavuje atóm dusíka alebo skupinu CH a X predstavuje fluór, chlór, bróm alebo jód, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
- Cg)alkyl (IV) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V
R, N02 (V)
COO(C1-Cg)alkyl táto zlúčenina sa redukciou premení na zlúčeninu všeobecného vzorca VI (VI) a z takto získanej zlúčeniny sa pôsobením kyslíka alebo látky poskytujúcej kyslík, získa zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII)
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca A, vyrobené spôsobom podlá nároku 3.
5. Spôsob podlá jedného alebo viacerých hore uvedených n nárokov, vyznačujúci sa -tým, že sa bázické zlúčeniny všeobecného vzorca I premieňajú na svoje soli.
W
6. Zlúčeniny podlá nároku 1, na použitie ako terapeuticky účinné látky.
7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I popri obvyklých nosičoch a/alebo riedidlách, prípadne pomocných látkach.
8. Spôsob výroby liečiva, vyznačuj úci sa t ý m, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I spracuje spolu s obvyklými farmaceutickými nosičmi a/alebo riedidlami,
- 75 prípadne ktorý sa liečiv.
inými pomocnými látkami na farmaceutický prípravok, prípadne premení na terapeuticky použiteľnú formu.
9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I na výrobu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4228095A DE4228095A1 (de) | 1992-08-24 | 1992-08-24 | Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK89693A3 true SK89693A3 (en) | 1994-03-09 |
Family
ID=6466304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK896-93A SK89693A3 (en) | 1992-08-24 | 1993-08-20 | New 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-a]-quinoxalines and responsive azaanalogues and method of their preparation |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5405847A (sk) |
| EP (1) | EP0584487A3 (sk) |
| JP (1) | JPH06184155A (sk) |
| KR (1) | KR940003957A (sk) |
| CN (1) | CN1088928A (sk) |
| AU (1) | AU661408B2 (sk) |
| BR (1) | BR9303456A (sk) |
| CA (1) | CA2104653A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ170693A3 (sk) |
| DE (1) | DE4228095A1 (sk) |
| FI (1) | FI933705A7 (sk) |
| HU (1) | HUT70165A (sk) |
| IL (1) | IL106761A0 (sk) |
| MX (1) | MX9305092A (sk) |
| NO (1) | NO932998L (sk) |
| PH (1) | PH30110A (sk) |
| SK (1) | SK89693A3 (sk) |
| ZA (1) | ZA936169B (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2704547B1 (fr) * | 1993-04-30 | 1995-06-09 | Adir | Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE19510965A1 (de) * | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
| US6465465B1 (en) | 2000-03-14 | 2002-10-15 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor |
| DE10012373A1 (de) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
| EP1312363A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
| US7550459B2 (en) | 2001-12-28 | 2009-06-23 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists |
| DE60206198T2 (de) | 2001-12-28 | 2006-06-14 | Acadia Pharm Inc | Tetrahydrochinolinderivate als muscarinische agonisten |
| US7342884B2 (en) * | 2002-03-13 | 2008-03-11 | Harmonic, Inc. | Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MX2009007053A (es) * | 2006-12-28 | 2009-07-09 | Abbott Lab | Inhibidores de poli (adp-ribosa) polimerasa. |
| EP2389379A1 (en) | 2009-01-23 | 2011-11-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors |
| JP5715625B2 (ja) | 2009-07-30 | 2015-05-07 | 武田薬品工業株式会社 | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤 |
| US20110190192A1 (en) * | 2009-12-15 | 2011-08-04 | Cebix Inc. | Methods for treating erectile dysfunction in patients with insulin-dependent diabetes |
| JP6076913B2 (ja) | 2010-12-07 | 2017-02-08 | ドレクセル ユニバーシティ | 癌からの転移を阻害する方法 |
| US11267817B2 (en) | 2017-05-02 | 2022-03-08 | Drexel University | Substituted pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ones as CX3CR1 antagonists |
| WO2021252775A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Chdi Foundation, Inc. | Heterocyclic compounds and imaging agents for imaging huntingtin protein |
| CN114560862A (zh) * | 2022-03-08 | 2022-05-31 | 山东龙辰药业有限公司 | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1576077A (en) * | 1977-04-13 | 1980-10-01 | Roussel Lab Ltd | 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives |
| GB2043637B (en) * | 1979-02-09 | 1983-03-16 | Roussel Lab Ltd | Heterotricyclic derivatives |
| US4440929A (en) * | 1981-07-16 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Imidazoquinoxaline compounds |
| US4446323A (en) * | 1983-05-23 | 1984-05-01 | American Home Products Corporation | Tetra- and hexa-hydropyrrolo(1,2-a)quinoxaline and azaquinoxaline derivatives |
| IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
| US5055465A (en) * | 1989-05-31 | 1991-10-08 | Berlex Laboratories, Inc. | Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation |
| US5306819A (en) * | 1992-08-27 | 1994-04-26 | Neurogen Corporation | Certain aryl a cycloalkyl fused imidazopyrazinols; and new class of GABA brain receptor ligands |
-
1992
- 1992-08-24 DE DE4228095A patent/DE4228095A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-25 EP EP19930110182 patent/EP0584487A3/de not_active Withdrawn
- 1993-08-19 JP JP5205046A patent/JPH06184155A/ja active Pending
- 1993-08-19 CZ CZ931706A patent/CZ170693A3/cs unknown
- 1993-08-20 SK SK896-93A patent/SK89693A3/sk unknown
- 1993-08-23 AU AU44833/93A patent/AU661408B2/en not_active Ceased
- 1993-08-23 FI FI933705A patent/FI933705A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-08-23 IL IL106761A patent/IL106761A0/xx unknown
- 1993-08-23 BR BR9303456A patent/BR9303456A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-08-23 HU HU9302397A patent/HUT70165A/hu unknown
- 1993-08-23 NO NO932998A patent/NO932998L/no unknown
- 1993-08-23 KR KR1019930016327A patent/KR940003957A/ko not_active Withdrawn
- 1993-08-23 CA CA002104653A patent/CA2104653A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-23 CN CN93116797A patent/CN1088928A/zh active Pending
- 1993-08-23 ZA ZA936169A patent/ZA936169B/xx unknown
- 1993-08-23 MX MX9305092A patent/MX9305092A/es unknown
- 1993-08-23 PH PH46735A patent/PH30110A/en unknown
- 1993-08-24 US US08/110,957 patent/US5405847A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1088928A (zh) | 1994-07-06 |
| MX9305092A (es) | 1994-02-28 |
| EP0584487A2 (de) | 1994-03-02 |
| AU661408B2 (en) | 1995-07-20 |
| FI933705A7 (fi) | 1994-02-25 |
| PH30110A (en) | 1996-12-27 |
| CZ170693A3 (en) | 1994-03-16 |
| EP0584487A3 (en) | 1994-07-06 |
| AU4483393A (en) | 1994-03-03 |
| NO932998L (no) | 1994-02-25 |
| US5405847A (en) | 1995-04-11 |
| IL106761A0 (en) | 1993-12-08 |
| HU9302397D0 (en) | 1993-11-29 |
| BR9303456A (pt) | 1994-03-22 |
| NO932998D0 (no) | 1993-08-23 |
| FI933705A0 (fi) | 1993-08-23 |
| ZA936169B (en) | 1994-03-17 |
| KR940003957A (ko) | 1994-03-14 |
| HUT70165A (en) | 1995-09-28 |
| DE4228095A1 (de) | 1994-03-03 |
| JPH06184155A (ja) | 1994-07-05 |
| CA2104653A1 (en) | 1994-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6794382B2 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| SK89693A3 (en) | New 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-a]-quinoxalines and responsive azaanalogues and method of their preparation | |
| Chern et al. | Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| CZ292544B6 (cs) | Deriváty 1H-imidazopyridinu a léčiva na jejich bázi | |
| EP0526434A1 (en) | Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists | |
| US7034151B2 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| CA2211729A1 (en) | 6-aryl pyrazolo[3,4-d¦pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
| NL8002610A (nl) | Heterocyclische verbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| IE922342A1 (en) | Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives, their¹preparation and their use in therapeutics | |
| KR100243514B1 (ko) | 피롤로아제핀 유도체 | |
| SK42299A3 (en) | N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| US6979683B2 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| DK153487B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater | |
| JPH072757A (ja) | 鎮痙剤としての置換ｎ−アミノアルキルメタンスルファニリド | |
| NZ207349A (en) | Triazolo(4,3-c)pyrimidines and triazolo(1,5-c)pyrimidines and pharmaceutical compositions | |
| PL164653B1 (en) | Method for manufacturing new 2-oxo-1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane derivatives | |
| PL150760B1 (en) | Method of obtaining aromatic 1,4-oxazepinones and thiones | |
| US3880878A (en) | 1-Aminoalkyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-{8 4,3-{9 {8 1,3,4{9 benzotriazepines | |
| JPH0412272B2 (sk) | ||
| IE51707B1 (en) | Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK3732001A3 (en) | Aminoalkyl-3,4-dihydroquinoline derivatives as no-synthase inhibitors | |
| CA1051887A (en) | Triazolo (4,3-d) (1,4) benzodiazepine-3,6-diones | |
| JP2003048888A (ja) | イソインドリン誘導体およびその製法 |