[go: up one dir, main page]

NL194205C - Carbostyrilverbindingen met cardiotonische werking en preparaten die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Carbostyrilverbindingen met cardiotonische werking en preparaten die deze verbindingen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL194205C
NL194205C NL8104923A NL8104923A NL194205C NL 194205 C NL194205 C NL 194205C NL 8104923 A NL8104923 A NL 8104923A NL 8104923 A NL8104923 A NL 8104923A NL 194205 C NL194205 C NL 194205C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
piperazinyl
dihydrocarbostyril
formula
chloroform
Prior art date
Application number
NL8104923A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194205B (nl
NL8104923A (nl
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NL8104923A publication Critical patent/NL8104923A/nl
Publication of NL194205B publication Critical patent/NL194205B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194205C publication Critical patent/NL194205C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

1 194205
Carbostyrilverbindingen met cardiotonische werking en preparaten die deze verbindingen bevatten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op carbostyrilverbindingen met cardiotonische werking en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan en op farmaceutische preparaten die deze carbostyrilverbindin-5 gen of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan bevatten.
Diverse carbostyrilverbindingen zijn bekend die hypotensieve, bloedplaatjescoagulatie inhibiterende of anti-allergische werking hebben, als beschreven in de Japanse octrooiaanvragen (OPI) 130589/79, 135785/79,138585/79, 141785/79, 76872/80, 49319/80, 53283/80, 53284/80 en 83781/80.
Verder beschrijven EP*A1 -7525 en EP-A1-8014 isochinolineverbindingen die hartversterkende en 10 circulatiebevorderende werking hebben.
De Franse octrooiaanvrage 2.403.336 heeft betrekking op carbostyrilderivaten met een β-adrenerge antagonistische werking. De benzorest van het carbostyrilskelet is gesubstitueerd met een NHR,-groep en een NR2R3CH2CH(0H)CH20 -groep. R2 en R3 kunnen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een 1-piperazinylgroep vormen, maar deze groep is niet rechtstreeks aan het carbostyrilskelet gebonden.
15 Het Franse octrooischrift 1.471.611 beschrijft carbostyrilderivaten die bruikbaar zijn als optisch bleekmid del. De benzorest van het carbostyrilskelet is gesubstitueerd met een NR2R3-groep. R2 en R3 stellen waterstof of lage alkylgroepen voor. De verbindingen van FR 1.471.611 bezitten dus geen rechtstreeks aan de carbostyrilgroep gebonden 1-piperazinylgroep. Het Britse octrooischrift 1.299.172 beschrijft heterocyclische ontstekingsremmende middelen. De verbindingen van deze literatuurplaats kunnen een 20 1-piperazinylgroep bevatten, maar deze is gebonden aan een fenylgroep. De verbindingen van QB 1.299.172 zijn geen carbostyrilderivaten en zijn geen geneesmiddelen voor het hart.
De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe carbostyrilderivaten die op de benzorest van de carbostyrilgroep gesubstitueerd zijn met een rechtstreeks aan het carbostyrilskelet gebonden 1-piperazinylgroep die eventueel op het 4-N-atoom gesubstitueerd is. De carbostyrilverbindingen van de uitvinding hebben een 25 cardiotonische werking en kunnen de samentrekking van het miocardium versterken (positieve inotrope werking).
Aldus voorziet de onderhavige uitvinding in een carbostyrilverbinding met cardiotonische werking met het kenmerk, dat deze voldoet aan formule 1 van het formuleblad, waarin R1 een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een lagere alkenylgroep, een lagere alkynylgroep of een fenyl-lager alkylgroep voorstelt; R2 een 30 waterstofatoom of een lagere alkoxygroep voorstelt; R3 een waterstofatoom, een lager alkanoylgroep, een furoylgroep, een. pyridylcarbonylgroep, een lagere alkaansulfonylgroep, een lagere alkoxycarbonylgroep, een lagere alkoxycarbonyl-fager alkylgroep, een fenylsulfonylgroep die aan de benzeenring gesubstitueerd kan zijn met een lagere alkylgroep, een lagere alkylgroep, een lagere alkenylgroep, een lagere alkynylgroep, een fenylcarbonylgroep, een fenyl-lagere alkylgroep of een fenyl-lager alkanoylgroep, waarbij elk van de 35 genoemde fenylcarbonylgroep, fenyl-lager alkylgroep en fenyl-lager alkanoylgroep aan de benzeenring gesubstitueerd kan zijn met 1 tot 3 van een lagere alkoxygroep, een halogeenatoom, een lagere alkylgroep, een cyaangroep, een nitrogroep, een aminogroep, een hydroxygroep, een lagere alkanoylaminogroep, een lagere alkylthiogroep en een lagere alkanoyloxygroep, of met een lagere alkyleendioxygroep; en de binding tussen de posities 3 en 4 van de carbostyrilkem een enkele of een dubbele binding is; alsmede de 40 farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
De verbindingen van formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan hebben hartspiersamentrekking-stimulerende werking of positieve inotropische werking en coronaire bloedstroom-verhogende werking en zijn bruikbaar als cardiotonisch middel voor het behandelen van hartaandoenlngen, zoals congestieve hartinsufficiëntie, en dergelijke. Zij hebben het voordeel dat ze de hartslag niet of slechts 45 weinig verhogen.
Verbindingen van de uitvinding die een uitstekende cardiotonische werking vertonen, zijn met name 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazïnyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 5- [4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 6- [4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 50 6-[4-(4-aminobenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 6-[4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 6-[4-(3-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-carbostyril, 6-[4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinyl]-carbostyril, 55 6-[4-(3-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril en 6-[4-(4-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril.
De uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een cardiotonisch effectieve 194205 2 hoeveelheid van een verbinding met formule 1 waarin R1t R2 en R3 de hiervoor genoemde betekenis hebben, en de binding tussen de posities 3 en 4 van de carbostyrilkern en enkele of dubbele binding is, of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.
De term "lager alkyl” als gebruikt in de onderhavige aanvrage heeft betrekking op een rechte of vertakte 5 alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl en dergelijke.
De term "lager alkenyl” als hier gebruikt heeft betrekking op een rechte of vertakte alkenylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen, zoals vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylallyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl en dergelijke.
10 De term "lager alkynyl” als hier gebruikt heeft betrekking op een rechte of vertakte alkynylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen, zoals een ethynylgroep, een 2-propynylgroep, een 2-butynylgroep, een 3-butynylgroep, een 1-methyl-2-propynylgroep, een 2-pentynylgroep, een 2-hexynylgroep en dergelijke.
De term "fenyl-lager alkyl” als hier gebruikt heeft betrekking op een fenyl-lager alkylgroep met een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkylgedeelte, zoals benzyl, 2-fenylethyl, 15 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1,1-dimethyl-2-fenylethyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl, 2-methyl-3-fenylpropyl en dergelijke.
De term "lager alkoxy” als hier gebruikt heeft betrekking op een rechte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy en dergelijke.
20 De term "lager alkanoyl" als hier gebruikt heeft betrekking op een rechte of vertakte alkanoylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, t-butylcarbonyl, hexanoyl en dergelijke.
De term "halogeen” als hier gebruikt heeft betrekking op fluor, chloor, broom en jood.
De term "lager alkyleendioxy” als hier gebruikt heeft betrekking op een rechte of vertakte alkyleendioxy-25 groep met 1 tot 4 koolstofatomen, zoals methyleendioxy, ethyleendioxy, trimethyleendioxy en dergelijke.
De term "lager alkaansulfonyl” als hier gebruikt heeft betrekking op een rechte of vertakte alkaansulfongroep met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals methaansulfonyl, ethaansuifonyl, propaansulfonyl, isopropaansulfonyl, butaansulfonyl, t-butaansulfonyl, pentaansulfonyl, hexaansulfonyl en dergelijke.
De term "lager alkoxycarbonyl” als hier gebruikt heeft betrekking op een rechte of vertakte alkoxycarbo-30 nylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxygedeelte, zoals methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl en dergelijke.
De term "lager alkoxycarbonyl-lager alkyl” als hier gebruikt heeft betrekking op een rechte of vertakte lager alkoxycarbonyl-lager alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxygedeelte en 1 tot 6 koolstof-35 atomen in het alkylgedeelte, zoals methoxycarbonylmethyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 4-ethoxycarbonylbutyl, 6-propoxycarbonylhexyl, 5-isopropoxycarbonylpentyl, 1.1-dimethyl-2-butoxycarbonylethyl, 2-methyl-3-tert-butoxycarbonylpropyl, 2-pentyloxycarbonylethyl, hexyioxycarbonylmethyl en dergelijke.
De term "fenylsulfonylgroep welke gesubstitueerd kan zijn met een lagere alkylgroep aan de benzeen-ring” als hier gebruikt heeft betrekking op een fenylsulfonylgroep welke gesubstitueerd kan zijn met een 40 rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen aan de benzeenring, zoals fenylsulfonyl, p-tolueensulfonyl, 2-methylfenylsulfonyl, 3-ethylfenylsulfonyl, 4-propylfenylsulfonyl, 2-butylfenylsutfonyl, 3-tert-butylfenylsulfonyl, 4-pentylfenylsulfonyl, 2-hexylfenylsulfonyl en dergelijke.
De term "fenylcarbonylgroep gesubstitueerd met 1 tot 3 van een lagere alkoxygroep, een halogeen-atoom, een lagere alkylgroep, een cyaangroep, een nitrogroep, een aminogroep, een hydroxygroep, een 45 lagere alkanoylaminogroep, een lagere alkylthiogroep en een lager alkanoyloxygroep of met een lagere alkyleendioxygroep” heeft betrekking op een fenylcarbonylgroep gesubstitueerd met 1 tot 3 van een rechte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een halogeenatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een cyaangroep, een nitrogroep, een aminogroep, een hydroxygroep, een rechte of vertakte alkanoylaminogroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylthiogroep met 50 1 tot 6 koolstofatomen en een rechte of vertakte alkanoyloxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen, of met een alkyleendioxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen zoals 2-chloorbenzoyl, 3-chloorbenzoyl, 4-chloorbenzoyl, 2-fluorbenzoyl, 3-fluorbenzoyl, 4-fluorbenzoyl, 2-broombenzoyl, 3-broombenzoyl, 4-broombenzoyl, 2-joodbenzoyl, 4-joodbenzoyl, 3,5-dichloorbenzoyl, 2,6-dichloorbenzoyl, 3,4-dichloorbenzoyl, 3,4-difluorbenzoyl, 3,5-dibroombenzoyl, 3,4,5-trichloorbenzoyl, 2-methylbenzoyl, 3-methylbenzoyl, 55 4-methylbenzoyl, 2-ethylbenzoyl, 3-ethylbenzoyl, 4-ethylbenzoyl, 3-isopropylbenzoyl, 4-hexybenzoyl, 3,4-dimethylbenzoyl, 2,5-dimethylbenzoyl, 3,4,5-trimethylbenzoyl, 2-methoxybenzoyl, 3-methoxybenzoyl, | 4-methoxybenzoyl, 2-ethyoxybenzoyl, 3-ethoxybenzoyl, 4-ethoxybenzoyl, 4-isopropoxybenzoyl, 3 194205 4-hexyloxybenzoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl, 3,4-Diëthoxybenzoyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, 2,5-dimethoxybenzoyl, 2-nitrobenzoyl, 3-nitrobenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 2,4-dinitrobenzoyl, 2-aminobenzoyl, 3-aminobenzoyl, 4-aminobenzoyl, 2,4-diaminobenzoyl, 2-cyaanbenzoyl, 3-cyaanbenzoyl, 4-cyaanbenzoyl, 2.4- dicyaanbenzoyl, 3,4-methyleendioxybenzoyl, 3,4-ethyleendioxybenzoyl, 2,3-methyleendioxybenzoyl, 5 3-methyl-4-chloorbenzoyl, 2-chloor-6-methylbenzoyl, 2-methoxy-3-chloorbenzoyl, 2-hydroxybenzoyl, 3-hydroxybenzoyl, 4-hydroxybenzoyl, 3,4-dihydroxybenzoyl, 3,4,5-trihydroxybenzoyl, 2-formylaminobenzoyl, 3- acetylaminobenzoyl, 4-acetylaminobenzoyl, 2-acetylaminobenzoyl, 3-propionylaminobenzoyl, 4- butyrylaminobenzoyl, 2-isobutyrylaminobenzoyl, 3-pentanoylaminobenzoyl, 3-tert-butylcarbonylamino, 4-hexanoylaminobenzoyl, 2,6-diacetylaminobenzoyl, 2-methylthiobenzoyl, 3-methylthiobenzoyl, 10 4-methylthiobenzoyl, 2-ethylthiobenzoyl, 3-ethylthiobenzoyl, 3-isopropylthiobenzoyl, 4-hexylthiobanzoyl, 3.4- dimethylthiobenzoyl, 2,5-dimethylthiobenzoyl, 3,4,5-trimethylthiobenzoyl, 2-formyloxybenzoyl, 3- acetyloxybenzoyl, 4-acetyloxybenzoyl, 2-acetyloxybenzoyl, 3-propionyloxybenzoyl, 4-butyryloxybenzoyl, 2-isobutyryloxybenzoyl, 3-pentanoyloxybenzoyl, 3-tert-butyryloxybenzoyl, 4-hexanoyloxybenzoyl, 3,4-diacetyloxybenzoyl, 3,4,5-triacetyloxybenzoyl en dergelijke.
15 De term "fenyl-lager alkylgroep gesubstitueerd met 1 tot 3 van een lagere alkoxygroep, een halogeen-atoom, een lagere alkylgroep, een cyaangroep, een nitrogroep, een aminogroep, een hydroxygroep, een lager alkanoylaminogroep, een lager alkylthiogroep, en een lager alkanoyloxygroep of met een lagere alkyleendioxygroep" heeft betrekking op een fenyl-lager alkylgroep gesubstitueerd met 1 tot 3 van een rechte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een halogeenatoom, een rechte of vertakte 20 alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een cyaangroep, een nitrogroep, een aminogroep, een hydroxygroep, een rechte of vertakte alkanoylaminogroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkylthiogroep met 1 tot 6 koolstofatomen en een rechte of vertakte alkanoyloxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen, of met een alkyleendioxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen, zoals 2-chloorbenzyl, 2-(3-chloorfenyl)ethyl, 1-(4-chloorfenyl)ethyl, 3-(2-fluorfenyl)propyl, 4-(3-fluorfenyl)butyl, 1,1-dimethyl-2(4-fluorfenyl)ethyl, 5-(2-25 broomfenyl)pentyl, 6-(3-broomfenyl)hexyl, 2-methyl-3-(4-broomfenyl)propyl, 3-joodbenzyl, 2-(4- joodfenyl)ethyl, 1-(3,5-dichloorfenyl)ethyl, 2-(3,4-dichloorfenyl)ethyl, 3-(2,6-dichloorfenyl)propyl, 4-(3,4-dichloorfenyl)butyl, 1,1-dimethyl-2-(3,4-difluorfenyl)ethyl, 5-(3,5-dibroomfenyl)pentyl, 6-(3,4,5-trichloorfenyl)hexyl, 4-methylbenzyl, 2-(2-methylfenyl)ethyl, 1-(3-methylfenyl)ethyl, 3-(3-ethylfenyl)propyl, 4- (2-ethylfenyl)butyl, 5-(4-ethylfenyl)pentyl, 6-(3-isopropylfenyl)hexyl, 2-methyl-3-(4-hexylfenyl)propyl, 30 2-(3,4-dimethylfenyl)ethyl, 2-(2,5-dimethylfenyl)ethyl, 2-(3,4,5-trimethylfenyl)ethyl, 4-methoxybenzyl, 3.4- dimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 1-(3-methoxyfenyl)ethyl, 2-(2-methoxyfenyl)ethyl, 3-(2-ethoxyfenyl)propyl, 4-(4-ethoxyfenyl)butyl, 5-(3-ethoxyfenyl)pentyl, 6-(4-isopropoxyfenyl)hexyl, 1,1-dimethyl-2-(4-hexyloxyfenyl)ethyl, 2-methyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl, 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl, 2-(3,4-diethoxyfenyljethyl, 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl, 1-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl, 3-nitrobenzyl, 1-(2- 35 nitrofenyl)ethyl, 2-(4-nitrofenyI)ethy1, 3-(2,4-dinitrofenyl)propyl, 4-(2-aminofenyl)butyl, 5-(3-aminofenyl)pentyl, 6-(4-aminofenyl)hexyl, 2,4-diaminobenzyl, 2-cyanobenzyl, 1,1 -dimethyl-2-(3-cyaanfenyl)ethyl, 2-methyl-3-(4-cyaanfenyl)propyl, 2,4-cicyaanbenzyl, 3,4-methyleendioxybenzyl, 3,4-ethyleendioxybenzyl, 2,3-methyleendioxybenzyl, 2-(3,4-methyleendioxyfenyl)ethyl, 1-(3,4-ethyleendloxyfenyl)ethyl, 3-methyl-4-chloorbenzyl, 2-hydroxybenzyl, 2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethyl, 1-(3,4-dihydroxyfenyl)ethyl, 2-(3-40 hydroxyfenyl)ethyl, 3-(4-hydroxyfenyl)propyl, 6-(3,4-dihydroxyfenyl)hexyl, 3,4-dihydroxybenzyl, 3,4,5-trihydroxybenzyl, 2-formylaminobenzyl, 3-acetylaminobenzyl, 3-(2-acetylaminofenyl)propyl, 4-(4-acetylaminofenyl)butyl, 2-propionylaminobenzoyl, 3-(3-butyrylaminofenyl)propyl, 4-(4-isobutyrylaminofenyl)butyl, 5-(2-tert-butylcarbonylaminofenyl)pentyl, 6-(3-pentanoylaminofenyl)hexyl, (2,4-diacetylamino)benzyl, 4-methylthiobenzyl, 2-(2-methylthiofenyl)ethyl, 1 -(3-methylthiofenyl)ethyl, 45 3-(3-ethylthiofenyl)propyl, 4-(2-ethylthiofenyl)butyl, 5-(4-ethylthiofenyl)pentyl, 6-(3-isopropylthiofenyl)hexyl, 2-methyl-3-(4-hexylthiofenyl)propyl, 2-(3,4-dimethylthiofenyl)ethyl, 2-(2,5-dimethylthiofenyl)ethyl, 2-(3,4,5-trimethylthiofenyljethyl, 4-acetyloxybenzyl, 3,4-acetyloxybenzyl, 3,4,5-triacetyloxybenzyl, 1-(3-acetyloxyfenyl)ethyl, 2-(2-acetyloxyfenyl)ethyl, 3-(2-propionyloxyfenyl)propyl, 4-(4-pentanoyloxyfenyl)butyl, 5- (3-propionyloxyfenyl)pentyl, 6-(4-isobutyryloxyfenyl)hexyl, 1,1-dimethyl-2-(4-hexanoyloxyfenyl)ethyl, 50 4-butyryloxybenzyl en dergelijke.
De term "lager alkanoylamino" als hier gebruikt heeft betrekking op een rechte of vertakte alkanoylaminogroep met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, pentanoylamino, t-butylcarbonylamino, hexanoylamino en dergelijke.
De term "lager alkylthio" als hier gebruikt heeft betrekking op een rechte of vertakte alkylthiogroep met 1 55 tot 6 koolstofatomen, zoals methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, t-butylthio, pentylthio, hexylthio en dergelijke.
De term "lager alkanoyloxy" als hier gebruikt heeft betrekking op een rechte of vertakte alkanoyloxygroep 194205 4 met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentanoy-loxy, t-butylcarbonyloxy, hexanoyloxy en dergelijke.
De term ”fenyl-lager alkanoyl” als hier gebruikt heeft betrekking op een fenylalkanoylgroep met een rechte of vertakte alkanoylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkanoylgedeelte, zoals 2-fenylacetyl, I 5 3-fenylpropionyl, 4-fenylbutyryl, 2-fenylbutyryl, 6-fenylhexanoyl, 2-fenylpropionyl, 3-fenylbutyryl, 4-fenyl-3- methylbutyryl, 5-fenylpentanoyl, 2-methyl-3-fenylpropionyl, en dergelijke.
De term ’’fenyl-lager alkanoylgroep gesubstitueerd met 1 tot 3 van een lager alkoxygroep, een halogeen-atoom, een lagere alkylgroep, een cyaangroep, een nitrogroep, een aminogroep, een hydroxygroep, een lager alkanoylaminogroep, een lager alkylthiogroep en een lager alkanoyloxygroep of met een lager 10 alkylideendioxygroep” heeft betrekking op een fenyl-lager alkylgroep gesubstitueerd met 1 tot 3 van een | rechte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een halogeenatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een cyaangroep, een nitrogroep, een aminogroep, een hydroxygroep, een rechte of vertakte alkanoylaminogroep met 1 tot 6 koolstofatomen en een rechte of vertakte alkanoyloxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen of met een rechte of vertakte alkylideendioxygroep met 1 tot 4 15 koolstofatomen, zoals 2-(2-chloorfenyl)acetyl, 2-(3-chloorfenyl)acetyl, 2-(4-chloorfenyl)acetyl, 3-(2-fluorfenyl)propionyl, 4-(3-fluorfenyl)butyryl, 2-(4-fluorfenyl)acetyl, 5-(2-broomfenyl)pentanoyl, 6-(3-broomfenyl)hexanoyl, 2-methyl-3-(4-broomfenyl)propionyl, 2-(3-joodfenyl)acetyl, 2-(4-joodfenyl)acetyl, 2-(3,5-dichloorfenyl)acetyl, 2-(3,4-dichloorfenyl)acetyl, 3-(2,6-dichloorfenyl)propionyl, 4-(3,4-dichloorfenyl)butyryl, 2-(3,4-difluorfenyl)acetyl. 5-(3,5-dibroomfenyl)pentanoyl, 6-(3,4,5-20 trichloorfenyl)hexanoyl, 2-(4-methylfenyl)acetyl, 2-(2-methylfenyl)acetyl, 2-(3-methylfenyl)acetyl, 3-(3-ethylfenyl)propionyl, 4-(2-ethylfenyl)butyryl, 5-(4-ethylfenyl)pentanoyl, 6-(3-isopropylfenyl)hexanoyl, 2-methyl-3-(4-hexylfenyl)propionyl, 2-(3,4-dimethylfenyl)acetyl, 2-(2,5-dimethylfenyl)acetyl, 2-(3,4,5-trimethylfenyl)acetyl, 2-(4-methoxyfenyl)acetyl, 2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetyl, 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl, 2-(3-methoxyfenyl)acetyl, 2-(2-methoxyfenyl)acetyl, 3-(2-ethoxyfenyl)propionyl, 4-(4-ethoxyfenyl)butyryl, 25 5-(3-ethoxyfenyl)pentanoyl, 6-(4-isopropoxyfenyl(hexanoyl, 2-(4-hexyloxyfenyl)acetyl, 2-methyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionyl, 2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetyl, 2-(3,4-diëthoxyfenyl)acetyl, 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl, 2-(2,5-dimethoxyfenyl)acetyl, 2-(3-nitrofenyl)acetyl, 2-(2-nitrofenyl)acetyl, 2-(4-nitrofenyl)acetyl, 3-(2,4-dinitrofenyl)propionyl, 4-(2-aminofenyl)butyryl, 5-(3-aminofenyl)pentanoyl, 6-(4-aminofenyl)hexanoyl, 2-(2,4-diaminofenyl)acetyl, 2-(2-cyaanfenyl)acetyl, 2-(3-cyaanfenyl)acetyl, 2-methyl-3-30 (4-cyaanfenyl)propionyl, 2-(2,4-dicyaanfenyl)acetyl, 2-(3,4-methyleendioxyfenyl)acetyl, 2-(3,4- ethyleendioxyfenyl)acetyl, 2-(2,3-methyleendioxyfenyl)acetyl, 2-(3,4-methyleendioxyfenyl)acetyl, 2-(3,4-ethyleendioxyfenyl)acetyl, 2-(3-methyl-4-chloorfenyl)acetyl, 2-(2-chloor-6-methylfenyl)acetyl, 2-(2-methoxy-3-chloorfenyl)acetyl, 2-(2-hydroxyfenyl)acetyl, 2-(2,4-dihydroxyfenyl)acetyl, 2-(3-hydroxyfenyl)acetyl, 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl, 6-(3,4-dihydroxyfenyl)hexanoyl, 2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetyl, 2-(3,4,5-35 trihydroxyfenyl)acetyl, 2-(2-formylaminofenyl)acetyl, 2-(3-acetylaminofenyl)acetyl, 3-(2- acetylaminofenyl)propionyl, 4-(4-acetylaminofenyl)butyryl, 2-(2-propionylaminofenyl)acetyl, 3-(3-butyrylaminofenyljpropionyl, 4-(4-isobutyrylaminofenyl)butyryl, 5-(2-tert-butylcarbonylaminofenyl)pentanoyl, 6-(3-pentanoylaminofenyl)hexanoyl, 2-(2,4-diacetylaminofenyl)acetyl, 2-(4-methylthiofenyl)acetyl, 2-(2-methylthiofenyl)acetyl, 2-(3-methylthiofenyl)acetyl, 3-(3-ethylthiofenyl)propionyl, 4-(2-ethylthiofenyl)butyryl, 40 5-(4-ethylthiofenyl)pentanoyl, 6-(3-isopropylthiofenyl)hexanoyl, 2-methyl-3-(4-hexylthiofenyl)propionyl, 2-(3,4-dimethylthiofenyl)acetyl, 2-(2,5-dimethylthiofenyl)acetyl, 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl, 2-(4-acetyloxyfenyljacetyl, 2-(3,4-acetyloxyfenyl)acetyl, 2-(3,4,5-triacetyloxyfenyl)acetyl, 2-(3-acetyloxyfenyl)acetyl, 2-(2-acetyloxyfenyl)acetyl, 3-(2-propionyloxyfenyl)propionyl, 4-(4-pentanoyloxyfenyl)butyryl, 5-(3-propionyloxyfenyljpentanoyl, 6-(4-isobutyryloxyfenyl)hexanoyl, 2-(4-hexanoyloxyfenyl)acetyl, 2-(4-45 butyryloxyfenyl)acetyl en dergelijke.
De verbindingen volgens de uitvinding van formule 1 kunnen worden bereid vla diverse alternatieve procedures. Een voorkeur verdienend voorbeeld daarvan is een werkwijze volgens reactieschema A, waarin X een halogeenatoom, een lager alkaansulfonyloxygroep, een arylsulfonyloxygroep, een aralkylsulfonyloxy-groep of een hydroxygroep voorstelt en R1t R2, R3 en de binding tussen de 3- en de 4-positie van de 50 carbostyrilkern dezelfde betekenissen hebben als hierboven omschreven.
In formule 3 omvatten voorbeelden van het halogeenatoom vertegenwoordigd door X chloor, fluor, broom en jood; voorbeelden van de lager alkaansulfonyloxygroep vertegenwoordigd door X omvatten met-haansulfonyloxy, ethaansulfonyloxy, isopropaansulfonyloxy, propaansulfonyloxy, butaansulfonyloxy, tert-butaansulfonyloxy, pentaansulfonyloxy, hexaansulfonyloxy en dergelijke; voorbeelden van de arylsulfo-55 nyloxygroep vertegenwoordigd door X omvatten een gesubstitueerde of ongesubstitueerde arylsulfonyloxygroep, zoals fenylsulfonyloxy, 4-methylfenylsulfonyloxy, 2-methylfenylsulfonyloxy, 4-nitrofenylsulfonyloxy, ! 4-methoxyfenylsulfonyloxy, 3-chloorfenylsulfonyloxy, a-nafthylsulfonyloxy en dergelijke; en voorbeelden van 5 194205 de aralkylsulfonyloxygroep vertegenwoordigd door X omvatten een gesubstitueerde of ongesubstitueerde aralkylsulfonyloxygroep, zoals benzylsulfonyloxy, 2-fenylethylsulfonyloxy, 4-fenylbutylsulfonyloxy, 4-methylbenzylsulfonyloxy, 2-methylbenzylsulfonyloxy, 2-nitrobenzylsulfonyloxy, 4-methoxybenzylsulfonyloxy, 3-chloorbenzylsulfonyloxy, a-nafthylmethylsulfonyloxy en dergelijke.
5 In het geval waarin van de verbindingen van formule 3 die waarin X een halogeenatoom, een lager alkaansulfonyloxygroep, een arylsulfonyloxygroep of een aralkylsulfonyloxygroep voorstelt worden gebruikt als uitgangsmateriaal kan de reactie tussen de verbinding van formule 2 en de verbinding van formule 3 in het algemeen worden uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel in aanwezigheid of afwezigheid van een basisch condenseermiddel.
10 Voorbeelden van het geschikte inerte oplosmiddel dat kan worden gebruikt omvatten aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke, lagere alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, butanol en dergelijke, azijnzuur, ethylacetaat, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexame-thyleenfosforzuurtriamide en dergelijke.
Voorbeelden van het basische condenseermiddel omvatten carbonaten, zoals natriumcarbonaat, 15 kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat en dergelijke, metaalhydroxiden, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide en dergelijke, metaalalcoholaten, zoals natriummethylaat, natriumethylaat en dergelijke, tertiaire aminen, zoals pyridine, triëthylamine en dergelijke.
In reactieschema A is de verhouding van de verbinding van formule 3 tot de verbinding van formule 2 niet specifiek beperkt en kan over een breed traject worden gevarieerd. Gewoonlijk wordt de reactie 20 uitgevoerd onder gebruikmaking van ten minste een equimolaire hoeveelheid, en bij voorkeur van 1 tot 5 molen, van de verbinding van formule 3 per mol van de verbinding van formule 2. De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij ongeveer 40 tot 120°C, bij voorkeur 50 tot 100°C, en loopt in het algemeen af in ongeveer 5 tot 30 uren.
Anderzijds, wanneer van de verbindingen van formule 3 die waarin X een hydroxygroep is als uitgangs-25 materiaal wordt gebruikt kan de reactie tussen de verbinding van de formule 2 en de verbinding van formule 3 worden uitgevoerd in aanwezigheid van een dehydrocondenseermiddel zonder oplosmiddelen of in een geschikt oplosmiddel.
Voorbeelden van het dehydrocondenseermiddel omvatten polyfosforzuren, fosforzuren, zoals orthofosfor-zuur, pyrofosforzuur, metafosforzuur en dergelijke, fosforzuren zoals orthofosforzuur en dergelijke, 30 fosforzuuranhydriden, zoals fosforpentoxide en dergelijke, anorganische zuren, zoals zoutzuur, zwavelzuur, boorzuur en dergelijke, metaalfosfaten, zoals natriumfosfaat, boriumfosfaat, ferrifosfaat, aluminiumfosfaat en dergelijke, geactiveerd aluminiumoxide, natriumwaterstofsulfaat, Raney-nikkel en dergelijke.
Wat betreft het oplosmiddel, hoogkokende oplosmiddelen, zoals dimethylformamide, tetraline en dergelijke kunnen worden gebruikt.
35 In reactieschema A is de verhouding van de verbinding van formule 3 tot de verbinding vein formule 2 niet specifiek beperkt en deze kan aanzienlijk variëren. Gewoonlijk wordt de reactie uitgevoerd onder gebruikmaking van ten minste een equimolaire hoeveelheid, en bij voorkeur 1 tot 2 molen, van de verbinding van formule 3 per mol van de verbinding van formule 2.
De hoeveelheid dehydrocondenseermiddel is niet specifiek begrensd en kan aanzienlijk worden 40 gevarieerd. Gewoonlijk wordt ten minste een katalytische hoeveelheid, bij voorkeur 0,5 tot 5 molen, van het hydrocondenserende middel per mol van de verbinding van formule 2 gebruikt.
Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd in een stroom van een inert gas, zoals kooldioxide of stikstof, teneinde oxidatie, welke ongewenst is, te voorkomen.
De reactie kan worden uitgevoerd hetzij bij atmosferische druk hetzij onder druk. Bij voorkeur wordt de 45 reactie uitgevoerd bij atmosferische druk.
De reactie kan voordeligerwijs gewoonlijk verlopen bij ongeveer 100 tot 350°C, bij voorkeur 125 tot 255°C, en loopt in het algemeen af in ongeveer 3 tot 10 uren.
Opgemerkt moet worden dat de verbinding van formule 3 kan worden gebruikt in de vorm van het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan.
50 Van de verbindingen van formule 1 kunnen die waarin R3 een lagere alkanoylgroep, een fenylcarbonyl-groep of een fenyl-lager alkanoylgroep, welke gesubstitueerd kan zijn met 1 tot 3 van een lagere alkoxy-groep, een halogeenatoom, een lagere alkylgroep, een cyaangroep, een nitrogroep, een aminogroep, een lagere alkanoylaminogroep, een lagere alkylthiogroep, een lagere alkanoyloxygroep en een hydroxygroep, of met een lagere alkyleendioxygroep aan de benzeenring daarvan; een furoylgroep, een pyridylcarbonylgroep 55 of een lager alkoxycarbonylgroep voorstelt; R1t R2 en de binding tussen de posities 3 en 4 van de carbostyrilkem dezelfde betekenissen hebben als hierboven omschreven, kunnen worden bereid volgens reactieschema B, waarin R3' een lagere alkanoylgroep, een fenylcarbonylgroep of een fenyl-lager alkanoyl- 194205 6 groep, welke gesubstitueerd kunnen zijn met 1 tot 3 van een lagere alkoxygroep, een halogeenatoom, een lagere alkylgroep, een cyaangroep, een nitrogroep, een aminogroep, een lager alkanoylaminogroep, een lager alkylthiogroep, een lager alkanoyloxygroep en een hydroxygroep, of met een lagere alkyleendioxy-groep aan de benzeenring daarvan; een furoylgroep, een pyridylcarbonylgroep of een lagere alkoxycarbo-5 nylgroep voorstelt; X, een hydroxygroep voorstelt, R,, R2 en de binding tussen de posities 3 en 4 van de carbostyrilkem dezelfde betekenissen hebben als hierboven omschreven.
De werkwijze weergegeven in reactieschema B is een reactie tussen een carbostyrilderivaaf van formule 4 en een carbonzuur van formule 5 onder gebruikmaking van een conventionele amidovormingsreactie. De werkwijze kan gemakkelijk worden verwezenlijkt onder toepassing van omstandigheden voor bekende 10 amidovormingsreacties. Representatieve voorbeelden van de werkwijzen omvatten: a. Gemengde zuuranhydride-werkwijze
De verbinding van formule 5 laat men reageren met een alkylhalogeenformiaat ter vorming van gemengd zuuranhydride daarvan dat men daarna laat reageren met een amine van formule 4.
b. Geactiveerde ester-werkwijze 15 De carbonzuurverbinding van formule 5 wordt omgezet in een reactieve ester, zoals een p-nitrofenylester, een N-hydroxy-succinimide-ester, een 1-hydroxybenzotriazoolester, enz., welke men daarna laat reageren met een amine van formule 4.
c. Carbodiïmide-werkwijze
De carbonzuurverbinding van formule 5 en een amine van formule 4 laat men condenseren in aanwezig-20 heid van een activeermiddel, zoals dicyclohexylcarbodiïmide, carbonyldiïmidazool, enz.
d. Andere werkwijze
De carbonzuurverbinding van formule 5 wordt omgezet in een zuuranhydride onder toepassing van een dehydrateermiddel, zoals azijnzuuranhydride, enz., gevolgd door reactie van het product met een amine van formule 4; een werkwijze waarin de lagere alcoholester van de carbonzuurverbinding van formule 5 wordt 25 gereageerd met een amine van formule 4 bij hoge temperatuur onder drukomstandigheden; of de carbonzuurverbinding van formule 5 wordt omgezet in een zuurhalogenide gebruikmakend van een halogeneermiddel, gevolgd door reactie van het product met een amine van formule 4.
In de gemengde zuuranhydride-werkwijze kunnen de gemengde zuuranhydriden worden bereid in overeenstemming met de conventionele Schötten-Baumann-reactie en verder worden onderworpen aan 30 reactie met het amine van formule 4 zonder isolering ter verschaffing van de verbinding van formule 1a.
De Schötten-Baumann-reactie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een basische verbinding. Wat betreft de basische verbinding, dit kan elke conventionele basische verbinding zijn die conventioneel wordt gebruikt in de Schötten-Baumann-reactie. Voorbeelden van geschikte basische verbindingen omvatten organische basen, zoals triëthylamine, trimethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline, N-methylmorfoline, 35 1,5-diazabicyclo[4,3,0]-noneen-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undeceen-5 (DBU), 1,4- diazabicyclo[2,2,2]octaan (DABCO), enz., anorganische basen, zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, enz.
De reactie kan verlopen bij ongeveer -20 tot 100°C, bij voorkeur 0 tot 50°C, en worden voortgezef gedurende ongeveer 5 minuten tot 10 uren, bij voorkeur 5 minuten tot 2 uren.
40 De reactie tussen het gemengde zuuranhydride en het amine van formule 4 kan verlopen bij ongeveer -20 tot 150°C, bij voorkeur 10 tot 50°C gedurende ongeveer 5 minuten tot 10 uren, bij voorkeur 5 minuten tot 5 uren.
De gemengde zuuranhydride-werkwijze kan in het algemeen verlopen in een oplosmiddel. Wat betreft het oplosmiddel, die oplosmiddelen die conventioneel worden gebruikt in de gemengde zuuranhydride-werkwijze 45 kunnen worden gebruikt. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichloorethaan, etc., aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz., ethers zoals diëthylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethaan, etc., esters, zoals methylacetaat, ethylacetaat, enz., en aprotlsche polaire oplosmiddelen zoals N,N-dimethylformarnide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforzuurtriamide, enz.
50 Voorbeelden van geschikte alkylhalogeenformiaten welke kunnen worden gebruikt in de gemengde zuuranhydride-werkwijze omvatten methylchloorformiaat, methylbroomformiaat, ethylchloorformiaat, ethylbroomformiaat, isobutylchloorformiaat, enz.
In de bovengenoemde reactie kunnen het alkylhalogeenformiaat en de carbonzuurverbinding van formule 5 gewoonlijk worden gebruikt in equimolaire hoeveelheden ten opzichte van het amine van formule 4. Er 55 kunnen echter ook 1 tot 1,5 molen van het alkylhalogeenformiaat of de carbonzuurverbinding van formule 5 worden gebruikt per mol van het amine van formule 4.
Anderzijds kan de reactie tussen het carbonzuurhalogenide en het amine van formule 4 worden 7 194205 uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een basische verbinding. Wat betreft de basische verbinding, diverse bekende verbindingen kunnen worden gebruikt, bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhydride, kaliumhydride, enz., in aanvulling op de basische verbindingen gebruikt in de bovengenoemde Schötten-Baumann-reactie. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, in 5 aanvulling op die gebruikt in de bovengenoemde Schötten-Baumann-reactie, alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethyl-cellosolve, methyl-cellosolve, etc., pyridine, aceton en dergelijke.
De verhouding van het carbonzuurhalogenide tot het amine van formule 4 is niet begrensd maar kan aanzienlijk worden gevarieerd. Gewoonlijk wordt ten minste 1 mol en bij voorkeur 1 tot 5 molen van het 10 carbonzuurhalogenide per mol van het amine van formule 4 gebruikt.
De reactie kan gewoonlijk verlopen bij -20 tot 180°C, bij voorkeur 0 tot 150°C en kan in het algemeen worden voltooid in 5 minuten tot 30 uren.
Van de verbindingen van formule 1 kunnen die waarin R3 een lager alkaansulfonylgroep, een lager alkoxycarbonyl-lager alkylgroep, een fenylsulfonylgroep welke gesubstitueerd kan zijn met een lagere 15 alkylgroep aan de benzeenring daarvan, een lagere alkylgroep, een lagere alkenylgroep, een lagere alkynylgroep, of een fenyl-lager alkylgroep welke gesubstitueerd kan zijn met 1 tot 3 van een lagere alkoxygroep, een lagere alkylgroep, een halogeenatoom, een nitrogroep, een cyaangroep, een aminogroep, een lagere alkanoylaminogroep, een lagere alkylthiogroep, een lagere alkanoyloxygroep, of een hydroxy-groep of met een lagere alkyleendioxygroep aan de benzeenring daarvan, voorstelt, kan worden bereid 20 volgens reactieschema C, waarin R3* een lager alkaansulfonylgroep, een lager alkoxycarbonyl-lager alkylgroep, een fenylsulfonylgroep welke gesubstitueerd kan zijn met een lagere alkylgroep aan de benzeenring daarvan, een lagere alkylgroep, een lagere alkenylgroep, een lagere alkynylgroep, of een fenyl-lagere alkylgroep welke gesubstitueerd kan zijn met 1 tot 3 van een lagere alkoxygroep, een lagere alkylgroep, een halogeenatoom, een nitrogroep, een cyaangroep, een aminogroep, een lager alkanoylami-25 nogroep, een lagere alkylthiogroep, een lager alkanoyloxygroep en een hydroxygroep of met een lagere alkyleendioxygroep aan de benzeenring daarvan, voorstelt, X2 een halogeenatoom voorstelt en R1t R2 en de binding tussen de posities 3 en 4 van de carbostyrilkem dezelfde betekenissen hebben als hierboven omschreven.
De reactie tussen de verbinding van formule 4 en de verbinding van formule 6 kan worden uitgevoerd 30 onder omstandigheden soortgelijk aan die gebruikt in de reactie tussen verbinding van formule 4 en het carbonzuurhalogenide hierboven.
Van de verbindingen van formule 1 kunnen die waarin R3 een lager alkoxycarbonyl-lager alkylgroep, een lager alkylgroep, een lagere alkenylgroep, een lagere alkynylgroep of een fenyl-lagere alkylgroep welke gesubstitueerd kan zijn met 1 tot 3 van een lagere alkoxygroep, een lagere alkylgroep, een halogeenatoom, 35 een nitrogroep, een cyaangroep, een aminogroep, een lagere alkanoylaminogroep, een lagere alkylthiogroep, een lagere alkanoyloxygroep en een hydroxygroep of met een lagere alkyleendioxygroep aan de benzeenring daarvan, voorstelt, worden bereid volgens reactieschema D, waarin R3,w een lager alkoxycarbonyl-lager alkylgroep, een lagere alkylgroep, een lagere alkanylgroep, een lagere alkynylgroep of een fenyl-lager alkylgroep welke gesubstitueerd kan zijn met 1 tot 3 van een lagere alkoxygroep, een lagere 40 alkylgroep, een halogeenatoom, een nitrogroep, een cyaangroep, een aminogroep, een lager alkanoylaminogroep, een lagere alkylthiogroep, een lagere alkanoyloxygroep en een hydroxygroep of met een lagere alkyleendioxygroep aan de benzeenring daarvan, voorstelt en R1( R2, X, X2 en de binding tussen de posities 3 en 4 van de carbostyrilkem dezelfde betekenissen hebben als hierboven omschreven.
De reactie tussen de verbinding van formule 2 en de verbinding van formule 7 kan worden uitgevoerd in 45 aanwezigheid van een basische verbinding. Als basische verbinding kunnen diverse bekende verbindingen worden gebruikt, bijvoorbeeld anorganische zouten, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natrium-carbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, zilvercarbonaat, enz., alcoholaten, zoals natriummethylaat, natriumethylaat, enz., organische basen zoals triëthylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline, etc.
50 De reactie kan verlopen hetzij in afwezigheid van oplosmiddelen hetzij in aanwezigheid van een oplosmiddel. Als oplosmiddel kan elk inert oplosmiddel dat de reactie niet nadelig beïnvloedt worden gebruikt.
Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen omvatten alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, ethyleenglycol, enz., ethers, zoals dimethylether, tetrahydrofuran, dioxan, monoglyme, diglyme, enz., 55 ketonen, zoals aceton, methylethylketon, enz., aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz., esters, zoals methylacetaat, ethylacetaat, enz., aprotische polaire oplosmiddelen, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforzuurtriamide, enz.
194205 8
De reactie kan voordeligerwijze worden uitgevoerd in aanwezigheid van een metaaljodide, zoals kaliumjodide.
De verhouding van de verbinding van formule 7 tot de verbinding van formule 2 is niet specifiek begrensd maar kan aanzienlijk worden gevarieerd. Het verdient de voorkeur dat de verbinding van formule 7 5 gewoonlijk wordt gebruikt in grote overmaat wanneer de reactie verloopt zonder oplosmiddelen en in een hoeveelheid van 2 tot 10 molen, bij voorkeur 2 tot 4 molen, per mol van de verbinding van formule 2 wanneer de reactie in aanwezigheid van een oplosmiddel verloopt.
De reactietemperatuur is niet specifiek begrensd maar gewoonlijk wordt de reactie uitgevoerd bij ongeveer kamertemperatuur tot 200°C, bij voorkeur 50 tot 160°C. Gewoonlijk wordt de reactie gedurende 1 10 tot 30 uren voortgezet.
De reactie tussen de verbinding van formule 8 en de verbinding van formule 9 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden analoog aan die waaronder de reactie tussen de verbinding van formule 2 en de verbinding van formule 3 wordt uitgevoerd.
Van de verbindingen van formule 1 kunnen die waarin R3 een lager alkoxycarbonyl-lager alkylgroep, een 15 lagere alkylgroep, een lagere alkenylgroep, een lagere alkynylgroep of een fenyl-lagere alkylgroep welke gesubstitueerd kan zijn met 1 tot 3 van een lagere alkoxygroep, een lagere alkylgroep, een halogeenatoom, een nitrogroep, een cyaangroep, een aminogroep, een lagere alkanoylaminogroep, een lagere alkylthio* groep, een lagere alkanoyloxygroep en een hydroxygroep of met een lagere alkyleendioxygroep aan de benzeenring daarvan, voorstelt, ook worden bereid volgens reactieschema E, waarin R1t R^'", X en de 20 binding tussen de posities 3 en 4 van de carbostyrilkern dezelfde betekenissen hebben als hierboven omschreven.
De reactie tussen de verbinding van formule 2 en de verbinding van formule 7 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden soortgelijk aan die gebruikt in de reactie tussen de verbinding van formule 2 en de formule van formule 3.
25 De reactie tussen de verbinding van formule 11 en de verbinding van formule 9 kan worden uitgevoerd hetzij in afwezigheid van oplosmiddelen hetzij in aanwezigheid van geschikt oplosmiddel gebruikmakend van een zuur. Voorbeelden van het oplosmiddel dat kan worden gebruikt omvatten hoger kokende oplosmiddelen, zoals tetraline, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforzuurtraimine, enz. Wat betreft het zuur, hiervoor kan men zoutzuur, zwavelzuur, broomwaterstofzuur, enz. gebruiken.
30 De verhouding van de verbinding van formule 9 tot de verbinding van formule 11 is niet specifiek begrensd en kan aanzienlijk worden gevarieerd. Gewoonlijk wordt ten minste ongeveer 1 mol, bij voorkeur 1 tot 2 molen, van de verbinding van formule 9 per mol van de verbinding van formule 11 gebatikt.
De reactie kan gewoonlijk verlopen bij ongeveer 50 tot 250°C, bij voorkeur 150 tot 200°C en wordt in het algemeen voltooid in ongeveer 1 tot 24 uren.
35 Verder kunnen de verbindingen van formule 1 worden bereid volgens reactieschema F.
Hierin vertegenwoordigt R4 een halogeenatoom en hebben R1t R2, R3 en X dezelfde betekenissen als hierboven omschreven.
De reactie tussen de verbinding van formule 12 en de verbinding van formule 3 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden soortgelijk aan die gebruikt in de reactie tussen de verbinding van formule 2 en de 40 verbinding van formule 3.
De ringsluiting van de verbinding van formule 13, welke in het algemeen wordt aangeduid als Friedel-Crafts-reactie, kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel in aanwezigheid van een Lewis-zuur.
Als oplosmiddel kunnen worden gebruik die welke conventioneel worden gebruikt in dit type reactie, bijvoorbeeld koolstofdisulfide, nitrobenzeen, chloorbenzeen, dichloormethaan, dichloorefhaan, trichloor-45 ethaan, tetrachloorethaan, etc.
In de bovengenoemde reactie kan elk conventioneel gebnjikt Lewis-zuur met voordeel worden toegepast, bijvoorbeeld aluminiumchloride, zinkchloride, ferrochloride, tinchloride, boriumtribromide, boriumtrifluoride, geconcentreerd zwavelzuur, enz. De hoeveelheid Lewis-zuur welke wordt gebruikt is niet specifiek begrensd maar kan op geschikte wijze worden gevarieerd. Gewoonlijk wordt ongeveer 2 tot 6 molen, bij voorkeur 3 tot 50 4 molen Lewis-zuur per mol van de verbinding van formule 13 gebruikt.
De reactietemperatuur kan op geschikte wijze worden gevarieerd maar is gewoonlijk ongeveer 20 tot 120°C, bij voorkeur 40 tot 70°C. De reactietijd hangt af van de uitgangsmaterialen, de katalysatoren, de reactietemperatuur, enz. en kan niet op eenduidige wijze worden vastgesteld. Gewoonlijk loopt de reactie af in ongeveer 0,5 tot 6 uren.
55 De verbinding van formule 1 kan ook worden bereid volgens reactieschema G, waarin R„ R2, R3, X2 en de binding tussen de posities 3 en 4 van de carbostyrilkern dezelfde betekenissen hebben als hierboven omschreven, met de voorwaarde dat R, en R3 niet gelijktijdig een waterstofatoom dienen te zijn.
9 194205
De reactie tussen de verbinding van formule 1f en de verbinding van formule 14 kan voordeligerwijs ! worden uitgevoerd bijvoorbeeld in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een basische verbinding.
! Als basische verbinding kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt natriumhydride, kaliummetaal, natrium- metaal, natriumamide, kaliumamide, enz. Voorbeelden van het oplosmiddel omvatten ethers, zoals dioxan, 5 diëthyleenglycoldimethylether, enz., aromatische koolwaterstoffen, zoals tolueen, xyleen, enz., aprotische polaire oplosmiddelen, zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforzuurtriamide, enz.
De verhouding van de verbindingen van formule 1f tot de verbinding van formule 14 is niet specifiek begrensd en kan vrijelijk worden gevarieerd. Gewoonlijk wordt ten minste 1 mol, bij voorkeur 1 tot 2 molen, van de verbinding van formule 14 per mol van de verbinding van formule 1f gebruikt.
10 De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij ongeveer 0 tot 70°C, bij voorkeur 0°C tot kamertempera· tuur, en loopt in het algemeen af in ongeveer 0,5 tot 12 uren.
Van de verbindingen van formule 1 kunnen die waarin de binding tussen 3- en 4-positie van de carbostyrilkem een dubbele binding (een enkele binding) is worden bereid uit de overeenkomstige verbindingen waarin deze binding een enkele binding (een dubbele binding) is volgens reactieschema H.
15 Hierin hebben R1t R2 en R3 dezelfde betekenissen als hierboven omschreven.
De reductiereactie van de verbindingen van formule 1i kunnen verlopen onder conventionele omstandigheden voor katalytische reducties. Voorbeelden van de katalysator welke kan worden gebruikt omvatten metalen, zoals palladium, palladiumkoolstof, platina, Raney-nikkel, enz. in katalytische hoeveelheden die gewoonlijk worden gebruikt.
20 Als oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt methanol, ethanol, isopropanol, dioxan, THF, hexaan, cyclohexaan, ethylacetaat, etc.
De reductie kan worden uitgevoerd het zij bij atmosferische druk hetzij bij superatmosferische druk van waterstofgas. Gewoonlijk wordt de reactie uitgevoerd bij atmosferische druk tot 20 kg per cm2, bij voorkeur atmosferisch tot 110 kg per cm2.
25 De reactietemperatuur is gewoonlijk ongeveer 0 tot 150°C, bij voorkeur kamertemperatuur tot 100°C.
De dehydrogenering van de verbinding van formule 1h kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel onder gebruikmaking van een oxideermiddel. Voorbeelden van geschikte oxideermiddelen omvatten benzochinonen zoals 2,3-dichloor-5,6-dicyaanbenzochinon, chloranol (2,3,5,6-tetrachloorbenzochinon), etc., halogenerende middelen zoals N-broomsuccinimide, N-chloorsuccinimide, broom, etc., hydrogeneringskata- 30 lysatoren zoals seleniumdioxide, palladium-koolstof, palladium-roet, vanadiumoxide, Raney-nikkel, etc.
De hoeveelheid van het oxideermiddel die kan worden gebruikt is niet specifiek begrensd en kan aanzienlijk worden gevarieerd. Gewoonlijk wordt 1 tot 5 molen, bij voorkeur 1 tot 2 molen, van het oxideermiddel per mol van de verbinding van formule 1 h gebruikt. Wanneer hydrogeneringskatalysatoren worden toegepast worden deze gebruikt in gewone katalytische hoeveelheden.
35 Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten ethers, zoals dioxan, THF, methoxyethanol, dimethoxyethaan, enz., aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, cumeen, enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, dichloorethaan, chloroform, koolstoftetrachloride, etc., alcoholen, zoals butanol, amylalcohol, hexanol, enz. protische polaire oplosmiddelen, zoals azijnzuur, enz., aprotische polaire oplosmiddeelen, zoals DMF, DMSO, hexamethylfosforzuurtriamide, enz.
40 De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 300°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 200°C en in het algemeen worden voltooid in ongeveer 1 tot 40 uren.
Van de verbindingen van formule 1 kunnen die waarin R1 een waterstofatoom is en de binding tussen de 3- en 4-positie van de carbostyrilkem een dubbele binding is zijn in de vorm van lactam-lactim-tautomeren als getoond in schema I. Daarin hebben R2 en R3 dezelfde betekenissen als hierboven omschreven.
45 Verder kunnen de verbindingen van formule 1 ook worden bereid volgens reactieschema J, waarin R2 en R3 dezelfde betekenissen hebben als hierboven omschreven, Rs en Rs' elk een lagere alkylgroep vertegenwoordigen of Rs en R5' tezamen genomen met de zuurstofatomen waaraan ze gehecht zijn kunnen combineren ter vorming van een lagere alkyleendioxygroep, X een halogeenatoom vertegenwoordigt, Re een hydroxygroep of een lagere alkoxygroep voorstelt, Re' een lagere alkoxygroep voorstelt en R7 een 50 lagere alkanylgroep voorstelt.
Voorbeelden van het halogeenatoom vertegenwoordigt door X omvatten fluor, chloor, broom en jood.
Voorbeelden van de lagere alkyleendioxygroep omvatten methyleendioxy, ethyleendioxy, trimethyleendi-oxy, enz.
Van de verbindingen van formule 15 zijn sommige nieuw en andere bekend en kunnen worden bereid 55 bijvoorbeeld door nitreren van de verbindingen van formule 14'.
De nitrering van de verbinding van formule 14' kan worden uitgevoerd onder omstandigheden soortgelijk aan die gebruikt in conventionele nitreringsreacties van aromatische verbindingen, bijvoorbeeld gebruik- 194205 10 makend van een nitreermiddel in afwezigheid van oplosmiddelen of in aanwezigheid van een geschikt inert oplosmiddel.
Als inert oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt azijnzuuranhydride, geconcentreerd zwavelzuur, enz., en ais nitreermiddel bijvoorbeeld zuren zoals rokend salpeterzuur, geconcentreerd salpeterzuur, 5 gemengd zuur (een mengsel van salpeterzuur met zwavelzuur, rokend zwavelzuur, fosforzuur of azijnzuuranhydride), een combinatie van zwavelzuur en alkalimetaalnitraten, zoals kaliumnitraat, natriumnitraat, enz. De te gebruiken hoeveelheid nitreermiddel is gewoonlijk ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een overmaat ten opzichte van de uitgangsverbinding, en de reactie kan voordeligerwijs worden uitgevoerd bij ongeveer 0°C tot kamertemperatuur gedurende 1 tot 4 uren.
10 De acetaliseringsreactie van de formylgroep in de verbinding van formule 15 kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een acetaliseermiddel en een zuur. In de reactie kunnen alle oplosmiddelen die de reactie niet nadelig beïnvloeden worden gebruikt. Bijvoorbeeld kunnen worden gebruikt aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz., alcoholen, zoals methanol, ethanol, enz., dimethylformamide, dimethylsulfoxide enz.
15 Voorbeelden van het acetaliseermiddel omvatten alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, ethyleenglycol, enz., orthocarbonzure esters, zoals ethylorthoformiaat, enz. Als zuur kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt minerale zuren, zoals zoutzuur, zwavelzuur, enz., organische zuren, zoals p-tolueensulfonzuur, enz.
De te gebruiken hoeveelheid acetaliseermiddel is ten minste 1 mol, bij voorkeur 1 tot 1,5 molen, van het 20 acetaliseermiddel per mol van de verbinding van formule 15 wanneer orthocarbonzure esters worden gebruikt. Wanneer daarentegen alcoholen worden gebruikt worden ten minste 2 molen, gewoonlijk een grote overmaat, van het acetaliseermiddel per mol van de verbinding van formule 15 gebruikt.
De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van gewoonlijk 0 tot 50°C, bij voorkeur bij ongeveer kamertemperatuur en wordt voltooid in ongeveer 30 minuten tot 5 uren.
25 De reactie tussen de verbinding van formule 16 en de verbinding van formule 17 kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel. Als oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz., lagere alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, etc., ethers zoals dioxan, tetrahydrofuran, ethyleenglycol-dimethyl-ether, diëthylether, etc., polaire oplosmiddelen zoals N-methylpyrrolidon, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforzuur-30 triamide, etc.
Met meer voordeel kan de reactie worden uitgevoerd onder gebruikmaking van een basische verbinding als zuuracceptor. Voorbeelden van de basische verbinding omvatten kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydroxide, natriumwaterstofcarbonaat, natriumamide, natriumhydride, tertiaire aminen, zoals triëthylamine, tripropylamine, enz., pyridine, chinoline en dergelijke.
35 In de bovenstaande reactie is een geschikte hoeveelheid van het te gebruiken piperazinederivaat van formule 17 gewoonlijk 1 tot 10, bij voorkeur 3 tot 7 molen, van de verbinding van formule 17 per mol van de verbinding van formule 16.
De reactie kan gewoonlijk verlopen bij 50 tot 150°C, bij voorkeur 50 tot 100°C, en wordt in het algemeen voltooid in ongeveer 1,5 tot 10 uren.
40 De hydrolyse van de verbinding van formule 18 kan worden uitgevoerd in een alcohol, zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz., gebruikmakend van een mineraal zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur, enz. bij een reactietemperatuur van kamertemperatuur tot het kookpunt van het te gebruiken oplosmiddel gedurende 30 minuten tot 3 uren.
De reactie tussen de verbinding van formule 19 en malonzuur van formule 20 kan worden uitgevoerd in 45 een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een basische verbinding. Als oplosmiddel kunnen worden gebruikt alle oplosmiddelen die gebruikt kunnen worden in de reactie tussen de verbinding van formule 16 en de verbinding van formule 17. Daarnaast kunnen ook polaire oplosmiddelen, zoals pyridine, worden gebruikt.
Voorbeelden van geschikte basische verbindingen omvatten kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, 50 natriumhydroxide, natriumwaterstofcarbonaat, natriumamine, natriumhydride, tertiaire amines, zoals triëthylamine, tripropylamine, piperidine, enz., pyridine, chinoline, en dergelijke.
In de bovenstaande reactie is een geschikte hoeveelheid malonzuur van formule 20 ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 2 tot 7 molen van de verbinding van formule 20 per mol van de verbinding van formule 19.
55 De reactie kan gewoonlijk verlopen bij ongeveer 0 tot 200°C, bij voorkeur 70 tot 150°C, en kan in het algemeen worden voltooid in ongeveer 1 tot 10 uren.
De verestering van de verbinding van de formule 21 kan worden uitgevoerd in een alcohol, zoals 11 194205 methanol, ethanol, isopropylalcohol, enz., in aanwezigheid van een zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur, enz., of een halogeneermiddel, zoals thionylchloride, fosforzuuroxychloride, fosforpentachloride, fosfortrichloride enz., bij een reactietemperatuur van ongeveer 0 tot 150°C, bij voorkeur 50 tot 150°C, gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 10 uren.
5 In de bovenstaande reactie is een geschikte hoeveelheid van het te gebruiken zuur gewoonlijk 1 tot 1,2 molen ten opzichte van de verbinding van formule 21 en de te gebruiken hoeveelheid van het halogeneermiddel is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 5 molen, van het halogeneermiddel per mol van de verbinding van formule 21.
De reductie van de verbindingen van de formules 21 en 22 kan worden uitgevoerd hetzij (1) door 10 reductie te bewerkstelligen in een geschikt oplosmiddel, gebruikmakend van een katalysator voor katalytische reductie, hetzij 92) door reductie te bewerkstelligen onder gebruikmaking van een reduceermiddel, zoals een mengsel van een metaal of een metaalzout en een zuur, een mengsel van een metaal of een metaalzout en een alkalimetaalhydroxide, sulfaat of ammoniumzout, en dergelijke.
Wanneer katalytische reductie (1) wordt toegepast omvatten voorbeelden van het oplosmiddel dat kan 15 worden gebruikt water, azijnzuur, alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz., koolhydraten, zoals hexaan, cyclohexaan, enz., ethers, zoals diëthyleenglycoldimethylether, dioxan, tetrahydrofuran, diëthylether, enz., esters, zoals ethylacetaat, methylacetaat, enz. aprotische polaire oplosmiddelen, zoals N,N-dimethylformamide, enz. Als katalysator kunnen worden gebruikt palladium, palladiumzwart, palladium-koolstof, platine, platinaoxide, koperchromiet, Raney-nikkel, enz. Een geschikte hoeveelheid van de te 20 gebruiken katalysator is 0,02 tot 1,00 gew.dln per gew.dl van de verbinding van formule 21 of 22. De reactie kan worden uitgevoerd bij ongeveer -20°C tot kamertemperatuur, bij voorkeur 0eC tot kamertemperatuur, bij een waterstofgasdruk van 1 tot 10 atmosfeer gedurende ongeveer 0,5 tot 10 uren.
Wanneer daarentegen de bovenstaande reactie (2) wordt toegepast kan een mengsel van ijzer, zink, tin of stannochloride en een mineraal zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur, enz., of een mengsel van Ijzer, 25 ferrosulfaat, zink of tin en een alkalimetaalhydroxide, zoals natriumhydroxide, enz., sulfate, zoals ammoniumsulfaat, enz. ammoniakaal water of een ammoniumzout, zoals ammoniumchloride, enz. als reduceermiddel worden gebruikt.
Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen die gebruikt kunnen worden omvatten water, azijnzuur, methanol, ethanol, dioxan, enz.
30 Omstandigheden voor de bovengenoemde reductiereactie kunnen op geschikte wijze worden gekozen afhankelijk van het te gebruiken reduceermiddel. Bijvoorbeeld bij gebruik van een mengsel van stannochloride en zoutzuur als reduceermiddel kan de reactie voordeligerwijs verlopen bij ongeveer 0°C tot kamertemperatuur gedurende ongeveer 0,5 tot 10 uren. Een geschikte hoeveelheid van het reduceermiddel is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 5 molen, van het reduceermiddel per mol van de 35 uitgangsverbinding.
Verder kan, wanneer de bovenstaande reactie (1) wordt uitgevoerd bij voorkeur bij 50 tot 150°C, de verbinding van formule 1 worden verkregen door rechtstreekse cyclisering zonder isolering van de verbinding van formule 23a of 23b.
De acyleringsreactie van de verbinding van formule 23a kan worden uitgevoerd onder omstandigheden 40 analoog aan die onder welke de verbindingen van formule 1 waarin R3 een lagere alkanoylaminobenzoyl-groep voorstelt kunnen worden bereid als hierna beschreven.
De cyclisering van de verbinding van formule 23a of 23b ter vorming van de verbinding van formule 1 kan verlopen in een geschikt oplosmiddel in afwezigheid of aanwezigheid van een basische verbinding of een zuur, bij voorkeur in aanwezigheid van een zuur.
45 Voorbeelden van geschikte basische verbindingen omvatten organische basen, zoals triêthylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorfoline, 1,5-diazabicydo[4,3,0]noneen-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undeceen-5 (DBU), 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octaan (DABCO), etc., anorganische basen zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhydride, kalium-hydride, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, enz.
50 Voorbeelden van geschikte zuren omvatten zoutzuur, zwavelzuur, polyfosforzuur, enz.
Als oplosmiddel kunnen alle oplosmiddelen die de reactie niet nadelig beïnvloeden worden gebruikt Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten alcoholen zoals methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethyl-cellosolve, methyl-cellosolve, etc., pyridine, aceton, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichloorethaan, enz., aromatische koolwaterstoffen, zoals 55 benzeen, tolueen, xyleen, enz., ethers, zoals diëthylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethaan, enz., esters, zoals methylacetaat, ethylacetaat, enz., en aprotische polaire oplosmiddelen, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforzuurtriamide, enz. en mengsels daarvan.
194205 12
De reactie kan gewoonlijk verlopen bij -20 tot 150°C, bij voorkeur 0 tot 150°C, en wordt in het algemeen voltooid in 5 minuten tot 30 uren.
Van de verbindingen van formule 1f volgens de uitvinding kunnen die waarin R3 een fenylcarbonylgroep, een fenyl-lager alkylgroep of een fenyl-lage alkanoylgroep, elk waarvan 1 tot 3 aminogroepen aan de 5 benzeenring daarvan heeft, voorstelt, gemakkelijk worden bereid door een overeenkomstige verbinding waarin R3 een fenylcarbonylgroep, een fenyl-lager alkylgroep of een fenyl-lager alkanoylgroep, elk waarvan 1 tot 3 nitrogroepen aan de benzeenring daarvan heeft, voorstelt, te reduceren. Deze reductiereactie kan worden uitgevoerd op een analoge wijze als in conventionele reacties waarin een aromatische nitroverbin-ding wordt gereduceerd tot de overeenkomstige aromatische aminoverbinding. Meer in het bijzonder kan 10 een werkwijze waarin een reduceermiddel, zoals natriumnitriet, zwavelig zuurgas, enz., een katalytische reductie, een werkwijze gebruikmakend van een reducerende katalysator, zoals palladiumkoolstof, enz., en dergelijke worden gebruikt.
Van de verbindingen van formule 1 kunnen die waarin R2 een waterstofatoom voorstelt ook worden bereid door onderwerping aan etherontleding van een overeenkomstige verbinding van formule 1, waarin R2 15 een lagere alkoxygroep voorstelt. De etherontleding kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een Lewis-zuur, bijvoorbeeld boriumtribromide, boriumtrifluoride, aluminiumchloride, enz., gewoonlijk in een overmaat ten opzichte van dé uitgangsverbinding bij een temperatuur gewoonlijk van ongeveer -30°C tot kamertemperatuur.
Van de verbindingen van formule 1 kunnen die waarin R3 een fenylcarbonylgroep, een fenyl-lager 20 alkylgroep of een fenyl-lager alkanoylgroep voorstelt, waarvan de benzeenring gesubstitueerd is met 1 tot 3 lagere alkanoylaminogroepen en/of lagere alkanoyloxygroepen, worden bereid door acyleren van een overeenkomstige verbinding van formule 1, waarin R3 een fenylcarbonylgroep, een fenyl-lager alkylgroep of een fenyl-lager alkanoylgroep voorstelt, waarvan de benzeenring gesubstitueerd is met 1 tot 3 amino- en/of hydroxygroepen.
25 Als acyleermiddel kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt lagere alkaanzuren, zoals azijnzuur, enz. lagere alkaanzuuranhydriden, zoals azijnzuuranhydride, enz., lagere alkaanzuurchloriden, zoals acetylchloride, enz.
Wanneer een lager alkaanzuuranhydride of een lager alkaanzuurhalogenide als acyleermiddel wordt gebruikt kan de acyleringsreactie plaatsvinden in aanwezigheid van een basische verbinding. Als basische verbinding kunnen bijvoorbeeld worden genoemd alkalimetalen, zoals natriummetaal, kaliummetaal, enz., 30 hydroxiden, carbonaten en waterstofcarbonaten daarvan, aromatische aminen, zoals pyridine, piperidine, enz.
De reactie kan verlopen hetzij in afwezigheid van oplosmiddelen hetzij in aanwezigheid van een oplosmiddel. Gewoonlijk kan zij worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel. Als oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden genoemd ketonen, zoals aceton, methylethylketon, enz., ethers, zoals diëthylether, 35 dioxan, enz., aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz., water en dergelijke.
Een geschikte hoeveelheid van het te gebruiken acyleermiddel is een equimolaire hoeveelheid tot een grote overmaat, bij voorkeur 5 tot 10 molen acyleermiddel per mol uitgangsverbinding.
De reactie kan verlopen bij 0 tot 150°C, bij voorkeur 0 tot 80°C.
Bij gebruik van een lager alkaanzuur als acyleermiddel kan de reactie voordeligerwijs verlopen in 40 aanwezigheid van een dehydrateermiddel, bijvoorbeeld minerale zuren, zoals zwavelzuur, zoutzuur, enz., sulfonzuren, zoals p-tolueensulfonzuur, benzeensulfonzuur, ethaansulfonzuur, enz., waarbij de reactie-temperatuur bij voorkeur op 50 tot 120°C wordt gehouden.
Van de verbindingen van formule 1 kunnen die waarin R3 een fenylcarbonylgroep, een fenyl-lager alkylgroep of een fenyl-lager alkanoylgroep voorstelt, waarvan de benzeenring gesubstitueerd is met 1 tot 3 45 amino- en/of hydroxygroepen worden bereid door hydrolyse van een overeenkomstige verbinding van formule 1, waarin R3 een fenylcarbonylgroep, een fenyl-lager alkylgroep of een fenyl-lager alkanoylgroep voorstelt, waarvan de benzeenring gesubstitueerd is met 1 tot 3 lager alkanoylamino- en/of alkanoyloxygroepen.
De hydrolysereactie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een zuur of 50 een basische verbinding. Als oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden genoemd water, lagere alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz., ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran, enz., en een mengsel daarvan. Voorbeelden van een geschikt zuur omvatten minerale zuren, zoals zoutzuur, zwavelzuur, waterstofbromide, enz., en voorbeelden van een geschikte basische verbinding omvatten metaalhydroxiden, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, calciumhydroxide, enz.
55 De reactie kan voordeligerwijs verlopen bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur 80 tot 120°C en kan in het algemeen worden voltooid in ongeveer 1 tot 15 uren.
De verbindingen van formule 1 kunnen ook worden bereid volgens reactieschema K, waarin R1( R2 en R3 13 194205 dezelfde betekenissen hebben als hierboven omschreven, en A een groep van formule 36, waarin R/ een lagere alkoxygroep of een halogeenatoom voorstelt, een groep van formule 37, waarin R8 en R9 elk een lagere alkylgroep voorstellen, of een groep van formule 38 voorstelt.
De verbinding van formule 24 en de verbinding van formule 25 zijn bekende verbindingen en de reactie 5 daartussen kan worden uitgevoerd op een analoge wijze als in de reactie tussen de verbindingen van formule 4 en 5 die hiervoor beschreven is.
De cycliseringsreactie van het anilinederivaat van formule 26 kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een zuur zonder oplosmiddelen of in een geschikt oplosmiddel. Het zuur is niet specifiek begrensd en een grote verscheidenheid van anorganische en organische zuren welke gewoonlijk worden gebruikt kan worden 10 toegepast. Meer in het bijzonder: anorganische zuren, zoals zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, enz., Lewis-zuren, zoals aluminiumchloride, boriumtrifluoride, titaniumtetrachloride, enz., organische zuren, zoals mierenzuur, azijnzuur, ethaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, enz. Van deze zuren verdienen zoutzuur, broomwaterstofzuur en zwavelzuur de voorkeur.
De te gebruiken hoeveelheid zuur is niet specifiek begrensd en kan op geschikte wijze worden gekozen 15 binnen een breed traject. Gewoonlijk ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 10 tot 50 gew.dln, van het zuur per gewichtsdeel van de verbinding van formule 26.
Als oplosmiddel kan elk inert oplosmiddel dat conventioneel wordt gebruik worden toegepast. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten water, lagere alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, enz., ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran, aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, enz., gehaloge-20 neerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, koolstoftetrachloride, enz., aceton, dimethyl-sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylfosforzuurtriamide, enz. Hieraan verdienen in water oplosbare oplosmiddelen, zoals de lagere alcoholen, de ethers, aceton, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylfosforzuurtriamide, enz., de voorkeur.
De bovengenoemde reactie kan verlopen bij 0 tot 100°C, bij voorkeur kamertemperatuur tot 60°C en kan 25 gewoonlijk worden voltooid in ongeveer 5 minuten tot 6 uren.
Verder kunnen de verbindingen van formule 1 worden bereid volgens reactieschema L.
Daarin hebben de formules R1f R2, R3 en X2 dezelfde betekenissen als hierboven omschreven.
De reactie tussen de verbinding van formule 27 en de verbinding van formule 35 kan worden uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel, met of zonder toevoeging van een basisch condenseermiddel. Als inert 30 oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden genoemd aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, etc., alcoholen zoals methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethyl-cellosolve, methylcellosolve, etc. pyridine, aceton, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylfosforzuur-triamide, etc.
Voorbeelden van geschikte basische middelen omvatten natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natrium-35 waterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhydride, kaliumhydride, triëthylamine, enz.
De verhouding van de verbinding van formule 35 tot de verbinding van formule 27 Is niet specifiek begrensd en kan aanzienlijk worden gewijzigd. Gewoonlijk wordt ten minste een ongeveer equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 5 molen, van de verbinding van formule 35 per mol van de verbinding van 40 formule 27 gebruikt.
De reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij ongeveer kamertemperatuur tot 180°C, bij voorkeur 100 tot 150°C en kan in het algemeen worden voltooid in ongeveer 3 tot 30 uren. Verder kan de reactie met voordeel verlopen in aanwezigheid van koperpoeder als katalysator.
Van de verbindingen van formule 2 kunnen die waarin een aminogroep aanwezig is in de 8-positie ook 45 worden bereid volgens reactieschema M, waarin R10 een lagere alkonylgroep is, R„ een lagere alkylgroep is en X een halogeenatoom is.
De acyleringsreactie van de verbinding van formule 28 kan worden uitgevoerd op een analoge wijze als in de acyleringsreactie van de verbinding van formule 23a.
De reductiereactie van de nitrogroep in de verbinding van formule 29 kan worden uitgevoerd op een 50 analoge wijze als in de reductiereactie van de verbinding van formule 21 of 22.
De reactie tussen de verbinding van formule 30 en de verbinding van formule 31 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden analoog aan die onder welke de verbinding van formule 4 wordt gereageerd met de verbinding van formule 5, uitgezonderd dat de reactie-omstandigheden voor het gebruik van carbonzuurha-logenide als verbinding van formule 5 en de verhouding daarvan die gebruikt moet worden verschillend zijn. 55 Ofschoon deze reactie kan verlopen in afwezigheid van basische verbindingen kan zij met voordeel verlopen met ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 5 molen, van de verbinding van formule 30 per mol van de verbinding van formule 31.
194205 14
De cycliseringsreactie van de verbinding van formule 32 kan worden uitgevoerd onder de omstandigheden analoog aan die waaronder de cycliseringsreactie van de verbinding van formule 26 wordt uitgevoerd.
De reductiereactie van het carbostyrilderivaat van formule 33 kan worden uitgevoerd op een analoge wijze als in de reductiereactie van het carbostyrilderivaat van formule 1i.
5 De hydrolysereactie van het carbostyrilderivaat van formule 33 en 34 kan worden uitgevoerd op een analoge wijze als in de reductiereactie van de verbinding van formule 1 waarin R3 een lagere alkanoylami-nobenzoylgroep is.
De verbindingen volgens de uitvinding van formule 1, bereid als hierboven beschreven, kunnen farmaceutisch aanvaardbare zouten vormen met zuren en de uitvinding omvat derhalve tevens zulke 10 farmaceutische aanvaardbare zouten. De farmaceutisch aanvaardbare zuren die kunnen worden gebruikt voor de zoutvorming kunnen zijn diverse anorganische zuren, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, broomwaterstofzuur, organische zuren, zoals oxaalzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, benzoëzuur en dergelijke.
De verbindingen van formule 1 kunnen worden omgezet in een overeenkomstig zout wanneer ze een 15 zuurgroep hebben door de zuurgroep te reageren met een farmaceutisch aanvaardbare basische verbinding. Voorbeelden van basische verbindingen zijn anorganische basische verbindingen, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, calciumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat en dergelijke. De verbindingen van formule 1 en zouten daarvan, verkregen als hierboven beschreven, kunnen worden geïsoleerd uit de respectieve reactiemengsels na voltooiing van de reactie en worden gezuiverd door 20 conventionele procedures, herkristallisatie, kolomchromatografie, preparatieve dunnelaagchromafografie en dergelijke.
Zoals duidelijk is aan de deskundige kunnen de verbindingen van formule 1 bestaan in optisch actieve vormen en de uitvinding omvat zulke optische isomeren binnen het kader daarvan.
Bij het gebruik van de verbindingen volgens de uitvinding van formule 1 en de zouten daarvan als 25 therapeutische middelen kunnen deze verbindingen worden verwerkt in farmaceutische preparaten, tezamen met gewone farmaceutische aanvaardbare dragers. Geschikte dragers die gebruikt kunnen worden zijn bijvoorbeeld oplosmiddelen of aanlengmiddelen, zoals vulstoffen, aanlengmiddelen, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, desintegreermiddelen, oppervlakte-actieve middelen en smeermiddelen die gewoonlijk worden gebruikt voor de bereiding van zulke geneesmiddelen afhankelijk van het type doserings-30 vorm.
Diverse doseringsvormen van de therapeutische middelen als cardiotonisch middel kunnen worden gekozen afhankelijk van het doel van de therapie. Typische doseringsvormen die gebruikt kunnen worden zijn tabletten, pillen, poeders, vloeibare preparaten, suspensies, emulsies, granules, capsules, zetpillen en injecteerbare preparaten (oplossingen, suspensies, enz.).
35 Bij het brengen van een farmaceutisch preparaat dat de verbindingen van formule 1 of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan als actief bestanddeel bevat in tabletvorm kan een grote verscheidenheid van bekende dragers worden gebruikt. Voorbeelden van geschikte dragers omvatten aanlengmiddelen zoals lactose, kristalsuiker, natriumchloride, glucoseoplossing, ureum, zetmeel, caldumcarbonaat, kaolien, kristallijne cellulose en kiezelzuur, bindmiddelen, zoals water, ethanol, propanol, eenvoudige siroop, glucose, 40 zetmeeloplossing, gelatineoplossing, carboxymethylcellulose, schellak, methylcellulose, kaliumfosfaat en polyvinylpyrrolidon, desintegreermiddelen, zoals gedroogd zetmeel, natriumalginaat, agarpoeder, laminaria-poeder, natriumwaterstofcarbonaat, caldumcarbonaat, Tween, natriumlaurylsulfaat, stearinezuurmonoglyce-ride, zetmeel en lactose, desintegratie-inhibitoren, zoals kristalsuiker, stearinezuurglycerylester, cacaoboter en gehydrogeneerde oliën, absorptieactivatoren, zoals kwatemaire ammoniumbasen en natriumlaurylsulfaat, 45 bevochtigingsmiddelen, zoals glycerol en zetmeel, adsorbentia, zoals zetmeel, lactose, kaolien, bentoniet en colloïdaal kiezelzuur, en smeermiddelen, zoals gezuiverde talk, zouten van stearinezuur, boorzuurpoeder, Macrogol (Merknaam voor een polyethyleenglycol geproduceerd dor Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.) en vaste polyethyleenglycol.
De tabletten kunnen desgewenst worden bekleed en gemaakt tot met suiker beklede tabletten, met 50 gelatine beklede tabletten, met ’’enteric” beklede tabletten, met foelie beklede tabletten of tabletten die twee of meer lagen omvatten.
Bij het vormen van het farmaceutische preparaat tot pillen kan een grote verscheidenheid van conventionele dragers die bekend zijn in de techniek worden gebruikt. Voorbeelden van geschikte dragers zijn aanlengmiddelen, zoals glucose, lactose, zetmeel, cacaoboter, geharde plantaardige oliën, kaolien en talk, 55 bindmiddelen, zoals arabische gom-poeder, tragacanth-poeder, gelatine en ethanol, en desintegreermiddelen, zoals laminaria en agar.
Bij het vormen van het farmaceutische preparaat tot een zetpil kan een grote verscheidenheid van 15 194205 bekende dragers worden gebruikt. Voorbeelden van geschikte dragers omvatten polyethyleenglycol, cacaoboter, hogere alcoholen, esters van hogere alcoholen, gelatine en semi-synthetische glyceriden.
Wanneer het farmaceutische preparaat wordt samengesteld tot een injecteerbaar preparaat wordt de resulterende oplossing of suspensie bij voorkeur gesteriliseerd, en is deze isotonisch ten opzichte van het 5 bloed. Bij het bereiden van het farmaceutische preparaat in de vorm van een oplossing of suspensie kunnen alle gewoonlijk gebruikte verdunningsmiddelen worden gebruikt. Voorbeelden van geschikte verdunnings-middelen zijn water, ethanol, propyleenglycol, geëthoxyleerde isostearylalcohol, polyoxyethyleensorbitol en sorbitanesters. Natriumchloride, glucose of glycerol kunnen in een therapeutisch middel worden opgenomen, bijvoorbeeld als nephritis behandelingsmiddel, in een hoeveelheid voldoende om isotonische oplossingen te 10 bereiden. Het therapeutische middel kan verder gewone oploshulpmiddelen, buffers, pijnverlichtende middelen en conserveermiddelen bevatten, alsmede eventueel kleurmiddelen, geurstoffen, smaakstoffen, zoetmakers en andere geneesmiddelen.
De hoeveelheid van de verbinding van formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan volgens de uitvinding als actief bestanddeel op te nemen in een farmaceutisch preparaat dat bruikbaar is als 15 hartstimulerend middel is niet specifiek begrensd en kan over een breed traject variëren. Een geschikte therapeutisch effectieve hoeveelheid van de verbinding van formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan volgens de uitvinding is gewoonlijk ongeveer 1 tot ongeveer 70 gew.%, bij voorkeur 1 tot 30 gew.%, betrokken op het totale preparaat.
Er is geen bepaalde beperking op de wijze van gebruik van het cardiotonische middel en het kan worden 20 toegediend via wegen die geschikt zijn voor de specifieke vormen daarvan. Bijvoorbeeld worden de tabletten, pillen, vloeibare preparaten, suspensies, emulsies, granules en capsules oraal toegediend. De injecteerbare preparaten worden intraveneus toegediend, hetzij alleen hetzij tezamen met gebruikelijke hulpmiddelen, zoals glucose en aminozuren. Verder kan desgewenst het cardiotonische middel afzonderlijk intramusculair, intracutaan, subcutaan of intraperitoneaal worden toegediend. De zetpil wordt intrarectaal 25 toegediend en de zalf wordt op de huid aangebracht.
De dosering van het cardiotonische middel wordt op geschikte wijze gekozen afhankelijk van het gebruiksdoel, de symptomen, enz. Gewoonlijk is een voorkeursdosering van de verbinding volgens de uitvinding ongeveer 0,01 tot 5 mg per kg lichaamsgewicht en dergelijke. Het is van voordeel dat het actieve bestanddeel aanwezig is in een enkele eenheidsdoseringsvorm in een hoeveelheid van 2 tot 200 mg.
30 Hierna zal de uitvinding in meer detail worden beschreven aan de hand van de refentievoorbeelden 1 tot 16 en de voorbeelden I tot CLIII.
Referentievoorteeld 1
Geconcentreerd salpeterzuur (29,3 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan 500 ml geconcentreerd 35 zwavelzuur met uitwendige ijskoeling onder roeren. In aanvulling daarop werd 50 g m-chloorbenzaldehyde druppelsgewijze toegevoegd aan het resulterende mengsel bij 5°C of lager. Nadat het roeren bij kamertemperatuur was voortgezet gedurende 1 uur werd het reactiemengsel uitgegoten op ijs om vaste stoffen te precipiteren welke werden verzameld door filtreren. Na wassen met water werden de zo verkregen vaste stoffen opgelost in methyleenchloride en de methyleenchloridelaag werd gewassen met een verdund waterig 40 natriumhydroxide, gewassen met water en gedroogd boven natriumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel door destillatie gaf 62,3 g 2-nitro-5-chloorbenzaldehyde, smp. 65-69°C.
Referentievoorbeeld 2 2-nitro-5-chloorbenzaldehyde (100 g) werd opgelost in 1000 ml tolueen en daarna werd 10 g 45 p-tolueensulfonzuur en 87,8 g ethylorthoformiaat toegevoegd aan de resulterende oplossing. Het mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur en het reactiemengsel werd geneutraliseerd met een verdunde waterige natriumhydroxideoplossing. Na wassen met water werd de tolueenlaag gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en ingedampt ter verkrijging van 138 g olie-achtig 2-nitro-5-chloorbenzaldehyde-diëthylacetaal.
50
Referentievoorbeeld 3 2-nitro-5-chloorbenzaldehyde-diêthylacetaal (138 g) werd opgelost in 750 ml dimethylformamide (DMF). Aan de oplossing werd toegevoegd 250 g watervrij piperazine en het verkregen mengsel werd gedurende 4 uren geroerd bij 80°C. Na verwijdering van overmaat piperazine en DMF door verdamping onder verminderde 55 druk werd een verdunde waterige natriumhydroxideoplossing toegevoegd aan het residu om dit op te lossen. Daarna werd de oplossing geëxtraheerd met methyleenchloride. De methyleenchloridelaag werd gewassen met water en gedroogd boven natriumsulfaat, gevolgd door verwijdering van het oplosmiddel door 194205 16 destillatie. Aan het residu werd 850 ml isopropanol toegevoegd om het op te lossen en aan de oplossing werd 65 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd, waarna 1 uur werd verwarmd onder terugvloeiing. Na afkoeling werden de kristallen die neersloegen verzameld door filtratie ter verschaffing van 93 g 2-nitro-5-piperazinyl-benzaldehyde-hydrochloride, smp. 195-201 °C.
5
Referentievoorbeeld 4 2-nitro-5-piperazinylbenzaldehyde-hydrochloride (47 g) werd opgelost in 500 ml pyridine en 5 g piperidine en 100 g malonzuur werd toegevoegd aan de oplossing, gevolgd door 5 uur verwarmen onder terugvloeiing.
Na afkoeling werden kristallen die zich vormden verzameld door filtratie ter verschaffing van 42 g 2-nitro-5-10 piperazinylkaneelzuur, smp. 229-237°C.
Referentievoorbeeld 5 2-nitro-5-piperazinylkaneelzuur (10 g) werd gesuspendeerd in 100 ml ethanol en aan de suspensie werd i druppelsgewijze 3 ml thionylchloride toegevoegd onder uitwendige koeling met ijs, onder roeren. Na 15 voltooiing van de toevoeging werd het mengsel verwarmd onder terugvloeiing gedurende 3 uren en ethanol en thionylchloride werden verwijderd door destillatie. Aan het residu werd isopropanol toegevoegd en men verwarmde om oplossing te verkrijgen. Na afkoeling werden gele kristallen die neersloegen verzameld door filtratie ter verschaffing van 4,3 g 2-nitro-5-piperazinylkaneelzuur-ethylesterhydrochloride, smp. 210-220°C.
20 Referentievoorbeeld 6 2-nitro-5-piperazinylbenzaldehyde (5 g) werd gesuspendeerd in 50 ml DMF en 6 ml triëthylamine werd toegevoegd aan de suspensie. Een oplossing van 4,4 g 3,4-dimethoxybenzoylchloride in 20 ml DMF werd druppelsgewijs daaraan toegevoegd onder uitwendige koeling met ijs, onder roeren, en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd gedurende 2 uren en uitgegoten in verzadigde zoutoplossing en geëxtraheerd 25 met methyleenchloride. Na wassen met water werd de methyleenchloridelaag gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Daarna werd het oplosmiddel verwijderd door destillatie en aan het residu werd methanol toegevoegd en het mengsel werd verwarmd en gekoeld en kristallen die zich vormden werden geherkristalli-seerd uit DMF ter verschaffing van 4,5 g 2-nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazinyl]benzaldehyde, smp. 196-198°C, geel kristal.
30
Referentievoorbeeld 7 2-nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]benzaldehyde (4 g) werd opgelost in 20 mi pyridine, gevolgd door de toevoeging van 2,1 g malonzuur en 0,4 ml piperidine, en het mengsel werd 4 uren geroerd bij 80°C. Na verdamping van de pyridine en de piperidine werd het reactiemengsel uitgegoten in een 35 verdunde waterige waterstofchlorideoplossing en geëxtraheerd met methyleenchloride. Na wassen van de methyleenchloridelaag met water werd het oplosmiddel afgedestilleerd en methanol werd aan het residu toegevoegd. Na afkoeling werden kristallen die zich vormden verzameld door filtratie ter verschaffing van 3,7 g 2-nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]kaneelzuur, smp. 197-202°C.
40 Referentievoorbeeld 8 2-nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]kaneelzuur (12 g) werd opgelost in 60 ml geconcentreerd zoutzuur en aan de resulterende oplossing werd druppelsgewijze een oplossing van 20 g stannochloride in 40 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd bij kamertemperatuur. Na 2 uren roeren werden kristallen die neersloegen verzameld door filtratie. De zo verkregen kristallen werden opgelost in 240 ml methanol en de 45 oplossing werd geneutraliseerd met 10%-ige waterige natriumhydroxideoplossing om kristallen neer te slaan, welke daarna werden verzameld door filtratie. Na indampen van de methanoloplossing werd het residu geherkristalliseerd uit ethanol ter verschaffing van 6,3 g 2-amino-5-[4-(3,4-dimothoxybenzoyi)-1-piperazinyljkaneelzuur, smp. 166-170,5°C, bleke gele poeders.
50 Referentievoorbeeld 9 2-amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]kaneelzuur (5 g) werd opgelost In een gemengd oplosmiddel, bestaande uit ethanol en water. Na toevoeging van 0,5 g 5% palladium-koolstof werd het mengsel bij atmosferische waterstofgasdruk gereduceerd. Na absorptie van de theoretische hoeveelheid waterstofgas werd de katalysator verwijderd door filtratie en werd de ethanol-waterfase drooggedampt. Het 55 residu werd opgelost in chloroform en gescheiden door silicagelkolomchromatografie ter verschaffing van 1,5 g 3-[2-amino-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl}fenyl]propionzuur, smp. 98-101°C.
17 194205
Referentievoorbeeld 10 3-[2-amino-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl}fenyl]propionzuur (4,4 g) werd opgelost in azijnzuur (40 ml). Aan deze oplossing werd 1,1 g azijnzuuranhydride toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Na het concentreren van azijnzuur werd water toegevoegd aan het reactiemengsel.
5 Kristallen die neersloegen werden verzameld door filtratie, gewassen met water en geherkristalliseerd uit een gemengd oplosmiddel bestaande uit aceton en water ter verschaffing van 1,5 g 3-[2-acetylamino-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyljfenyljpropionzuur? smp. 78,5-80,5°C.
Referentievoorbeeld 11 10 o-nitroaniline (300 g, 2,17 mol) werd opgelost in azijnzuuranhydride (620 ml) en geroerd bij 40-50°C gedurende 3 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijswater. Kristallen die zich vormden werden verzameld door filtratie en gedroogd. Zo verkregen o-acetylaminonitrobenzeen werd gesuspendeerd in 2,4 liter methanol. Na toevoeging van 20 g 10% palladium-koolstof werd de suspensie onderworpen aan katalytische reductie bij kamertemperatuur en atmosferische druk. Na voltooiing van de reactie werd de 15 katalysator verwijderd door filtratie en het oplosmiddel werd afgedestilleerd onder verminderde druk om kristallen neer te slaan welke daarna werden gewassen met ethanol en gedroogd boven fosforpentoxide onder verminderde druk ter verschaffing van 248 g o-aminoaceetanilide.
Referentievoorbeeld 12 20 o-Acetylaminoaniline (248 g, 1,65 mol) werd opgelost in 1 liter DMF en een oplossing van 6-ethoxyacrylchloride (114 g, 0,87 mol) in 0,4 liter DMF werd druppelsgewijze toegevoegd aan het mengsel in 3,5 uren bij kamertemperatuur onder roeren. Daarna werd het resulterende mengsel geroerd bij dezelfde temperatuur als hierboven gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijswater om kristallen neer te slaan welke werden verzameld door filtratie ter verschaffing van 84,9 g 1-acetylamino-2-(0-25 ethoxyacryloylamijdo)benzeen.
Referentievoorbeeld 13 1-acetylamino-2-(0-ethoxyacryloylamido)benzeen (84,9 g, 0,34 mol) werd in porties toegevoegd aan geconcentreerd zwavelzuur onder roeren bij kamertemperatuur. Na voltooiing van de toevoeging werd het 30 mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid ijswater om kristallen neer te slaan welke werden verzameld door filtratie ter verschaffing van 49,5 g 8-acetylaminocarbostyril.
Referentievoorbeeld 14 35 8-acetylaminocarbostyril (15,0 g, 74,2 mol) werd gesuspendeerd in 300 ml dioxan. Na toevoeging van 2,0 g 10% palladium-koolstof werd de suspensie onderworpen aan katalytische reductie bij 70 tot 80°C onder atmosferische druk. Na voltooiing van de reactie werd de katalysator verwijderd door filtratie en werd het oplosmiddel afgedestilleerd onder verminderde druk ter verschaffing van 14,3 g 8-acetylamino-3,4-dihydrocarbostyril.
40
Referentievoorbeeld 15 8-acetylamino-3,4-dihydrocarbostyril (11,8 g, 57,8 mol) werd gesuspendeerd in 90 mi 20%’s zoutzuur en de suspensie werd geroerd onder verwarming onder terugvloeiing gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijswater en geneutraliseerd met 5N natriumhydroxide, gevolgd door bijstelling tot een pH van 45 ongeveer 8. Kristallen die neersloegen werden verzameld door filtratie ter verschaffing van 7,87 g 8-amino- 3,4-dihydrocarbostyril.
Referentievoorbeeld 16 8-acetylaminocarbostyril (21,5 g , 0,106 mol) werd gesuspendeerd in 190 ml 20%-ig zoutzuur en de 50 suspensie werd geroerd onder verwarming onder terugvloeiing gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijswater en geneutraliseerd met 5N natriumhydroxide. Kristallen die neersloegen werden verzameld door filtratie ter verschaffing van 15,47 g 8-aminocarbostyril.
Voorbeeld I
55 Een mengsel van 9,36 g 6-amino-3,4-dihydrocarbostyril, 18 g bis(Q-broomethyl)-amlne-monohydrobromide en 70 ml methanol werd 15 uren verwarmd onder terugvloeiing onder roeren. Na afkoeling werd 3,08 g natriumcarbonaat toegevoegd en het resulterende mengsel werd 8 uren verwarmd onder terugvloeiing onder 194205 18 roeren. Het reactiemengsel werd gekoeld om kristallen neer te slaan welke daarna werden verzameld door filtratie, de kristallen werden gewassen met methanol ter verschaffing van 9,1 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromide, smp. 289-293°C (ontl.) (methanol-water), kleurloze naalden. Elementair-analyse:
5 C Η N
Berekend (%): 50,00 5,77 13,46
Gevonden (%): 49,95 5,82 13,50
Voorbeeld II
10 Op een analoge wijze als in voorbeeld I werd verkregen 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride-monohydraat, smp. boven 300°C (methanol), kleurloze naalden.
Voorbeeld III
Een mengsel van 9,36 g 6-amino-3,4-dihydrocarbostyril, 18,3 g N,N-(di-B-broomethyl)-3,4-15 dimethoxybenzamide en 70 ml methanol werd verwarmd onder terugvloeien gedurende 15 uren onder roeren. Na afkoeling werd 3,06 g kaliumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd verwarmd onder terugvloeiing gedurende 8 uren onder roeren. Het reactiemengsel werd gekoeld om kristallen neer te slaan welke daarna werden verzameld door filtratie. Herkristallisatie uit ethanol-chloroform gaf 8,5 g 6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)*1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C, kleurloze korrels.
20 Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 66,84 6,33 10,63
Gevonden (%): 66,71 6,51 10,52
25 Voorbeelden IV tot XCI
Op een analoge wijze als in voorbeeld III werden de volgende verbindingen bereid gebruikmakend van geëigende uitgangsmaterialen.
i
Voorbeeld IV
30 6-[4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 196-198°C (ethanol), kleurloze naalden. Voorbeeld V
5- [4-(p-tolueensulfonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 302-304°C (dimethylformamide), kleurloos poeder.
35
Voorbeeld VI
6- (4-butyl-1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride-hemihydraat, smp. 279-281 °C (ontl.) (methanol).
40 Voorbeeld VII
5- (4-benzoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 248-251 °C (ethanol), kleurloze naalden.
Voorbeeld VIII
6- (4-benzoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrilI smp. 221-222,5°C (ethanol), bleke gele korrels.
45
Voorbeeld IX
5-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 207-208°C (ethanol), kleurloos poeder.
50 Voorbeeld X
5-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 250-251,5°C (isopropanol), kleurloze korrels.
Voorbeeld XI
55 6-(4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 180-182°C (isopropanol), kleurloze korrels.
19 194205
Voorbeeld XII
6-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydraat, smp. 212-213°C (methanol), kleurloze naalden.
5 Voorbeeld XIII
6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 203-205°C (isopropanol), bleke geelachtig bruine naalden.
Voorbeeld XIV
10 6-(4-furoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 206,5-207,5°C (ethanol) bleke gele korrels.
Voorbeeld XV
6-[4-(2-propynyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 174-176°C (isopropanol).
15 Voorbeeld XVI
6-[4-(4-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 233-235°C, bleke gele naalden (methanol). Voorbeeld XVII
5-[4-(3,4-dichloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 250-252°C (methanol), kleurloze 20 poeders.
Voorbeeld XVIII
5- (4-(3,5-dichloorbenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 255-257°C (methanol-chloroform), kleurloze naalden.
25
Voorbeeld XIX
6- [4-(4-broombenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 233-234,5°C, kleurloze korrels (methanol-chloroform).
30 Voorbeeld XX
5- [4-(4-cyaanbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 266-269°C, kleurloze korrels (methanol-chloroform).
Voorbeeld XXI
35 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 235,5-236,5°C (methanol-chloroform), gele schilfers.
Voorbeeld XXII
6- (4-(3,5-dinitrobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,5-dihydrocarbostyril, smp. 262-264°C (methanol-chloroform), 40 roodachtig zwarte naalden.
Voorbeeld XXIII
6-[4-(4-aminobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 244-246°C, bleke gele naalden (ethanol).
45 Voorbeeld XXIV
5-[4-(4-hydroxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. boven 300°C (methanol-chloroform), kleurloze korrels.
Voorbeeld XXV
50 6-(4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 191-192,5°C (methanol), kleurloze naalden.
Voorbeeld XXVI
5-(4-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dlhydrocarbostyril, smp. 239,5-240°C (chloroform-ether), kleurloze 55 poeders.
194205 20
Voorbeeld XXVII
6-[4-(methaansulfonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 241,5-243eC, kleurloze korrels (methanol). Voorbeeld XXVIII
5 5-(4-ethyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride, smp. 293-296°C (ontl.) (methanol), kleurloze korrels.
Voorbeeld XXIX
6-(4-allyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 175-176°C (chloroform-ether), kleurloze schilfers.
10
Voorbeeld XXX
5- [4-(2-propynyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 225-226°C (chloroform) bleke gele poeders. Voorbeeld XXXI
15 6-[4-(2-butenyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 242-245°C (ontl.).
Voorbeeld XXXII
1-benzyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydraat, smp. 131,5-132,5°C (ethanol), gele poeders.
20
Voorbeeld XXXIII
1-allyl-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydraat, smp. 120-122°C (methanol-ether), kleurloze korrels.
25 Voorbeeld XXXIV
1 -(2-propynyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 152-154°C (ethanol), bleke gele naalden.
Voorbeeld XXXV
30 1-methyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 146,5-147,5°C (isopropa-nol), bleke gele korrels.
Voorbeeld XXXVI
8-methoxy-6-[4-(3,4-dimetboxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 162,5-163,5°C (isopropa-35 nol), kleurloze naalden.
Voorbeeld XXXVII
6- (4-(3-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 195-197,5°C, kleurloze schilfers (methanol).
40
Voorbeeld XXXVIII
5-(4-methoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 219-220°C(methanol-chloroform), kleurloze naalden.
45 Voorbeeld XXXIX
5- (4-ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 206-208°C (methanol), kleurloze naalden.
Voorbeeld XL
50 5-[4-(4-formyl)-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 263-265°C, kleurloze korrels (methanol).
Voorbeeld XLI
6- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 182,5-184°C, kleurloze naalden (isopropa-nol).
Voorbeeld XLU
5-[4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 194-196°C (methanol), kleurloze naalden.
55 21 194205
Voorbeeld XLIII
6-[4-(2-fenethyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride, smp. 274-176°C (ontl.) (methanol), kleurloze poeders.
5 Voorbeeld XUV
6-(4-(4-chloorbenzyl)-1-piperazinyl]-3I4-dihydrocarbostyril, smp. 190-191,5°C (chloroform-methanol), kleurloze naalden.
Voorbeeld XLV
10 5-[4-(3,4-dichloorbenzyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride-monohydraat, smp.
298,5-300°C (ontl.) (methanol), kleurloze korrels.
Voorbeeld XLVI
5-[4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 268-271 °C (ontl.) (methanol), bleke gele 15 poeders.
Voorbeeld XLVII
5- [4-(4-aminobenzyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochloride-monohydraat, smp. 224-227°C (ontl.) (methanol-water), gele korrels.
20
Voorbeeld XLVIII
6- [4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochloride, smp. 272-273°C (ontl.) (methanol-water), kleurloze poeders.
25 Voorbeeld XUX
5- (4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochloride, smp. 270-272,5°C (ontl.). Voorbeeld L
6- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)carbostyril, smp. 223-224°C (methanol), gele naalden.
30
Voorbeeld LI
6-[4-(3-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 250,5~252°C (methanol-chloroform), gele poeders. Voorbeeld Lil 35 6-[4-(4-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 265-266°C (methanol-chloroform), gele poeders. Voorbeeld Llll 6-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl)carbostyril, smp. 230-233°C (methanol-chloroform), gele naalden.
40 Voorbeeld LIV
6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 265-266,5°C (ontl.) (methanol-chloroform), gele korrels.
Voorbeeld LV
45 6-(4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 249,5-250°C (methanol-chloroform), gele naalden.
Voorbeeld LVI
6-(4-(4-cyaanbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 300-201°C (ontl.) (ethanol-chloroform), gele poeders.
50
Voorbeeld LVII
6-(4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 266-267°C (ontl.) (methanol-chloroform), gele poeders.
55 Voorbeeld LVIII
6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 265-266°C (ontl.) (methanol-chloroform), gele naalden.
194205 22
Voorbeeld LVIX
6-[4-(4-aminobenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 287-290°C (uit chloroform-methanol), geel poeder. Voorbeeld LX
5 6-(4-benzoyl-1-piperazinyl)carbostyril, smp. 264-265°C (ethanol-chloroform), gele naalden.
Voorbeeld LXI
5- [4-(4-acetylaminobenzoyl)-1-plperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. > 300°C, kleurloos poeder (uit chloroform-methanol).
10
Voorbeeld LXH
6- [4-(4-formyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 286,5-288°C (methanol), gele schilfers.
Voorbeeld LXIII
15 6-[4-(4-methylthiobenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 247,5-249,5°C (chloroform-methanol), gele naalden.
Voorbeeld LXIV
6-[4-(3-pyridylcarbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 250-252°C (ethanol), gele naalden.
20
Voorbeeld LXV
6-[4-(4-methoxyfenylacetyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 266-268,5°C (methanol), gele poeders.
25 Voorbeeld LXVI
6-(4-3,-fenylpropionyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 189,5-191 °C (chloroform-methanol), gele granules.
Voorbeeld LXVII
30 8-(4-benzoyl-1-piperazinyl)carbostyril, smp. 244-245°C (ethanol), kleurloze poeders.
Voorbeeld LXVIII
8-[4-(4-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 255,5-257°C (ethanol-chloroform), kleurloze poeders. 35 Voorbeeld LXIX
8-[4-(3-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 208-209°C (ethanol), kleurloze korrels.
Voorbeeld LXX
8-[4-(2-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 239-240,5°C (ethanol), kleurloze naalden.
40
Voorbeeld LXX! 8-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 208-210°C (ethanol), kleurloze schilfers.
Voorbeeld LXXII
45 8-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 197-198°C (ethanol-ether), kleurloze schilfers. Voorbeeld LXXIII
8-(4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 195-197°C (ethanol), kleurloze schilfers.
50
Voorbeeld LXXIV
8-[4-(3-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 152-154°C (ethanol), kleurloze schilfers. Voorbeeld LXXV
55 8-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 145-148°C, kleurloze schilfers (ethanol).
23 194205
Voorbeeld LXXVI
8-[4-(4-methylthiobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 178-179,5°C, kleurloze korrels (ethanol).
5 Voorbeeld LXXVII
7-[4-(2-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 194-195,5°C (methanol), kleurloze naalden.
Voorbeeld LXXVIII
10 7-[4-(3-ch!oorbenzoyl)*1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 136,5-138,5°C (ethanol, kleurloze poeders. Voorbeeld LXXIX
7-[4-(4-chloorbenzoyl)-1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 289-291 °C, kleurloze poeders (chloroform-methanol).
15
Voorbeeld LXXX
7-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 231-233°C, kleurloze naalden (ethanol). Voorbeeld LXXXI
20 7-(4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 207-208°C (ethanol), kleurloze poeders.
Voorbeeld LXXXII
7-(4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 240-242°C (chloroform-methanol), gele 25 korrels.
Voorbeeld LXXXIII
7-(4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 195-196,5°C (methanol), kleurloze rhombische kristallen.
30
Voorbeeld LXXXIV
7-(4-benzoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 264,5-265,5°C (chloroform-methanol), kleurloze naalden.
35 Voorbeeld LXXXV
7-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 118-120°C (ethanol) gedroogd onder verminderde druk bij 80°C gedurende 5 uren, kleurloze korrels.
Voorbeeld LXXXVI
40 7-[4-(4-methylthiobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 258-260°C (chloroform-methanol), kleurloze rhombische kristallen.
Voorbeeld LXXXVII
7-(4-3'-fenylpropionyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 183-184°C, kleurloze naalden (ethanol).
45
Voorbeeld LXXXVIII
6-[4-(4-methoxyfenylacetyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp, 224-225°C, gele naaldjes (uit ethanol).
Voorbeeld LXXXIX
50 6-[4-(4-hydroxyfenylacetyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. > 300°C, geel poeder (uit DMF).
Voorbeeld XC
5-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 292-294°C, gele korrels (uit methanol-chloroform).
194205 24
Voorbeeld XCI
5- [4-(4-aminobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 285-287°C (ontl.), kleurloze korrels (uit ethanol-chloroform).
5 Voorbeeld XCII
6- (1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromide (3,5 g) werd gesuspendeerd in 15 ml dimethylfor-mamide (hierna aangeduid als DMF). Na toevoeging van 960 mg natriumwaterstofcarbonaat werd de suspensie geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten om de uitgangsverbinding om te zetten in 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril. Aan het mengsel werd 2,34 ml triëthylamine toegevoegd en het 10 mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 10 ml DMF-oplossing die 2,9 g 3,4-dimethoxybenzoylchloride bevatte. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel gedurende 30 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid verzadigde zoutoplossing en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en vervolgens met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat.
15 Chloroform werd afgedestilleerd en achterblijvende kristallen werden geherkristalliseerd uit chloroform-ethanol, ter verschaffing van 3,8 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C, kleurloze korrels.
Element-analyse: V Η N
Berekend (%): 66,84 6,33 10,63 20 Gevonden (%): 66,69 6,49 10,51
Op analoge wijze als in voorbeeld XCII werden dezelfde verbindingen als die verkregen in de voorbeelden VII-XIV, XXXII-XXXVI, XLI, L-LXI en LXIII—XCI bereid gebruikmakend van geëigende uitgangsmaterialen.
25 Voorbeeld XCIII
6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromide (1 g) werd gesuspendeerd in ml DMF. Na toevoeging van 296 mg natriumwaterstofcarbonaat werd de suspensie geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten om het uitgangsmateriaal om te zetten in 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril. Aan het mengsel werd 0,62 ml triëthylamine toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur 30 onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 5 ml DMF-oplossing die 532 mg m-chloorbenzoylchloride bevatte. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel bij kamertemperatuur geroerd gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en vervolgens met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en achtergebleven kristallen 35 werdne geherkristalliseerd uit methanol ter verschaffing van 0,4 g 6-[4-(3-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 197-197,5°C, kleurloze schilfers.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 65,04 5,42 11,38 40 Gevonden (%): 64,99 5,35 11,45
Voorbeeld XCIV
6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromide (3,5 g) werd gesuspendeerd in 40 ml DMF. Na toevoeging van 960 mg natriumwaterstofcarbonaat werd de suspensie geroerd bij kamertemperatuur 45 gedurende 30 minuten om het uitgangsmateriaal om te zetten in 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril. Aan het mengsel werd 2,34 ml triëthylamine toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 10 ml DMF-oplossing die 2,5 g 4-chloorbenzoylchloride bevatte. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel 30 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd 50 gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en vervolgens met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en achtergebleven kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol ter verschaffing van 0,7 g 6-[4-(4-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 233-235°C, bleke gele naalden.
25 194205
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 65,04 5,42 11,36
Gevonden (%): 64,89 5,30 11,51 5
Voorbeeld XCV
5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromide (2,6 g) en 2,34 ml triëthylamine werden opgelost in 40 ml DMF. Het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 10 ml DMF-oplossing die 2,5 g 4-methoxybenzoylchloride bevatte. Na voltooiing van de toevoeging 10 werd het reactiemengse! 30 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbo-naatoplossing en vervolgens met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en achtergebleven kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol-chloroform ter verschaffing van 1,1 g 5-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 219-220°C, kleurloze 15 naalden.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 69,04 6,30 13,15
Gevonden (%): 66,95 6,21 13,24 20
Voorbeeld XCVI
5- (1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromide (3,5 g) werd gesuspendeerd in 40 ml DMF. Na toevoeging van 960 mg natriumwaterstofcarbonaat werd de suspensie geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten om het uitgangsmateriaal om te zetten in 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
25 Daarna werd aan het mengsel 2,34 ml triëthylamine toegevoegd en men roerde bij kamertemperatuur onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 10 ml DMF-oplossing die 3,0 g 3,5-dichloorbenzoylchloride bevatte. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel gedurende 40 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid verzadigde zoutoplossing en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en vervolgens 30 met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en achtergebleven kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol-chloroform ter verschaffing van 1,8 g 5-(4-(3,5-dichloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 255-257eC, kleurloze naalden.
Elementair-analyse:
C Η N
35 Berekend (%): 59,55 4,71 10,41
Gevonden (%): 59,43 4,83 10,31
Voorbeeld XCVII
6- (1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g) en 1 g natriumwaterstofcarbonaat werd toegevoegd aan 50 ml 40 dimethylsulfoxide en het mengsel werd geroerd onder koeling met ijs onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 20 ml dimethylsulfoxide-oplossing die 3,2 g 4-broombenzoylchloride bevatte. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel bij kamertemperatuur gedurende 60 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en vervolgens met water en gedroogd 45 boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en achtergebleven kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol-chloroform ter verschaffing van 0,8 g 6-(4-(4-broombenzoyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyril, smp. 233-234,5°C, kleurloze korrels.
Elementair-analyse:
C Η N
50 Berekend (%): 59,97 4,83 10,14
Gevonden (%): 57,79 4,71 10,23
Voorbeeld XCVIII
5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g) en 2 ml trimethylamine werden toegevoegd aan 40 ml DMF.
55 Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 10 ml DMF-oplossing die 2,4 g 4-cyaanbenzoylchloride bevatte. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel bij 40 tot 50°C geroerd gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een 194205 26 grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met natriumwaterstof-carbonaatoplossing en vervolgens met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en achtergebleven kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol-chloroform ter verschaffing van 1,9 g 5-[4-(4-cyaanbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 266-269°C, kleurloze korrels. 5 Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 70,00 5,56 15,56
Gevonden (%): 70,14 5,71 15,43
10 Voorbeeld XCIX
6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g) en 2 ml pyridine werden toegevoegd aan 40 ml DM F. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 10 ml van een DMF-oplossing die 2,7 g 4-nitrobenzoylchloride bevatte. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel bij dezelfde temperatuur geroerd gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd 15 uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met natriumwaterstofcarbonaatoplossing en daarna met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en achtergebleven kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol-chloroform ter verschaffing van 2,4 g 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp.
235,5-236,5°C.
20 Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 63,15 5,30 14,73
Gevonden (%): 63,09 5,35 14,77
25 Voorbeeld C
6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g) en 2,34 ml triëthylamine werd toegevoegd aan 40 ml dimethylsulfoxide en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 10 ml dimethylsulfoxide-oplossing die 3,3 g 3,5-dinitrobenzoylchloride bevatte. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Het 30 reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en daarna met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, chloroform werd afgedestilleerd en achtergebleven kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol-chloroform ter verschaffing van 0,3 g 6-(4-(3,5-dinitrobenzoyl)-1-piperazinylj- 3,4-dihydrocarbostyril, smp. 262-264°C, roodachtig zwarte naalden.
35 Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 56,47 4,47 16,47
Gevonden (%): 56,34 4,61 16,35 40 Voorbeeld Cl 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (400 g) werd toegevoegd aan 20 ml methanol en gereduceerd bij kamertemperatuur bij atmosferische druk gebruikmakend van 50 mg van een 10% palladium-koolstof-katalysator. Na voltooiing van de absorptie van waterstofgas werd de katalysator verwijderd door filtratie. Het filtraat werd onderworpen aan destillatie onder verminderde druk en het residu 45 werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie. Herkristallisatie uit ethanol gaf 210 mg 6-(4-(4-aminobenzoyl)-1-pipera2inyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 244-246°C, bleke gele naalden.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 68,57 6,29 16,00 50 Gevonden (%): 68,70 6,18 16,14
Op een analoge wijze als in voorbeeld Cl werd bereid 5-[4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochloride-monohydraat, smp. 224-227°C (ontl.) (methanol-ether), gele korrels.
55 Voorbeeld CU
Een mengsel van 300 mg 5-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril en 7 ml methy-leenchloride werd geroerd bij 0 tot 5°C onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 2 ml van een 27 194205 methyleenchloride-oplossing die 226 mg boriumtribromide bevatte. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel geroerd bij dezelfde temperatuur als hierboven gedurende 30 minuten en de temperatuur werd verhoogd tot kamertemperatuur in ongeveer 1 uur. Daarna werd het reactiemengsel uitgegoten in een grote hoeveelheid water en kristallen die neersloegen werden verzameld door filtratie. Herkristallisatie 5 van de kristallisatie uit methanol-chloroform gaf 150 mg 5-[4-(4-hydroxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. boven 300°C, kleurloze korrels.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 63,38 5,98 11,97 10 Gevonden (%) 68,21 6,11 11,83
Voorbeeld Clll 5- (1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g) en 4 ml DBU werden toegevoegd aan 40 ml DMF. Het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 10 ml van een 15 DMF-oplossing die 3,0 g 3,4-dichloorbenzoylchloride bevatte. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel 30 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met natriumwaterstofcarbonaatoplossing en daarna met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en achtergebleven kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol ter verschaffing van 1,2 g 5-[4-(3,4-20 dichloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 250-252eC, kleurloze poeders.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 59,55 4,71 10,42
Gevonden (%): 59,38 4,82 10,34 25
Voorbeeld CIV
6- (1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g) en 2,34 ml triëthylamine werden toegevoegd aan 40 ml DMF.
Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 10 ml van een DMF-oplossing die 2,7 g 3,4-methyleendioxybenzoylchloride bevatte. Na voltooiing van de toevoeging 30 werd het reactiemengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met natriumwaterstofcarbonaatoplossing en vervolgens met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat.
Chloroform werd afgedestilleerd en achtergebleven kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol ter verschaffing van 1,6 g 6-[4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp.
35 191-192,5°C, kleurloze naalden.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 66,49 5,54 11,08
Gevonden (%)966,35 5,67 10,94 40
Voorbeeld CV
5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g) en 2,34 ml triëthylamine werden toegevoegd aan 50 ml chloroform. Het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 10 ml van een chloroformoplossing die 2,3 g 4-methylbenzoylchloride bevatte. Na voltooiing van de 45 toevoeging werd het reactiemengsel 30 minuten geroerd. Na voltooiing van de reactie werd 100 ml chloroform en daarna een grote hoeveelheid water toegevoegd om chloroform af te scheiden en de chloroformlaag werd gewassen met natriumwaterstofcarbonaatoplossing en daarna met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en achtergebleven kristallen werden geherkristalliseerd uit chloroform-ether ter verschaffing van 1,8 g 5-[4-(4-methylbenzoyl)-1 -piperazinylj-3,4-50 dihydrocarbostyril, smp. 239,5-240°C, kleurloze poeders.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 72,21 6,59 12,03
Gevonden (%): 72,34 6,44 11,94 i j 194205 28
Voorbeeld CVI
Aan een mengsel van 1,2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonaat en 20 ml DMF werd toegevoegd 720 mg 4-methoxybenzylchloride en het mengsel werd bij 80°C gedurende 2,5 uren geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid verzadigde zoutoplossing en 5 geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natrium-sulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografle. Herkristallisatie uit ethanol gaf 950 mg 6-[4-(4-methoxybenzyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 196-198°C, kleurloze naalden.
Elementair-analyse:
10 C Η N
Berekend (%): 70,00 7,22 11,67
Gevonden (%): 69,91 7,15 11,71
Op analoge wijze als in voorbeeld CVI werd dezelfde verbinding als die verkregen in voorbeeld XLIV bereid 15 gebruikmakend van geëigende uitgangsmaterialen.
Voorbeeld CVII
Een mengsel van 1,0 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,11 g kaliumcarbonaat, 760 mg 4-methoxybenzylchloride en 20 ml DMF werd geroerd bij 70 tot 80°C gedurende 4 uren. Het reactiemengsel 20 werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie. Herkristallisatie uit methanol gaf 60 mg 5-(4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 194-196°C, kleurloze naalden.
Elementair-analyse:
25 C Η N
Berekend (%): 71,79 7,012 11,97
Gevonden (%): 71,84 7,05 11,89
Voorbeeld CVIII
30 Aan een mengsel van 1,2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonaat en 20 ml DMF werd toegevoegd 646 mg 2-fenethylchloride en het mengsel werd bij 80 tot 100°C geroerd gedurende 2,5 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie. Na omzetting in het 35 hydrochloridezout met methanol-zoutzuur werd het product geherkristalliseerd uit methanol ter verschaffing van 0,6 g 6-[4-(2-fenethyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochloride, smp. 274~276°C (ontl.), kleurloze poeders.
Elementair-analyse:
C Η N
40 Berekend (%): 67,82 7,05 11,30
Gevonden (%): 67,85 6,93 11,39
Voorbeeld CIX
Aan een mengsel van 1,2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonaat en 20 ml DMF 45 werd toegevoegd 858 mg 3,4-dimethoxybenzylchloride en het mengsel werd bij 70 tot 80°C geroerd gedurende 2 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie. Het residu werd omgezet in het hydrochloride-zout ter verschaffing van 610 mg 5-(4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-50 dihydrocarbostyril-dihydrochloride, smp. 270-272,5°C (ontl.).
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 58,15 6,43 9,25
Gevonden (%): 58,08 6,51 9,14 29 194205
Voorbeeld CX
Aan een mengsel van 1,0 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,11 g kaliumcarbonaat en 20 ml DMF werd toegevoegd 780 mg 4-chloorbenzylchloride en het mengsel werd bij 70 tot 80°C geroerd gedurende 4 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloro-5 form. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie. Herkristallisatie uit chloroform-methanol gaf 500 mg 6-[4-(4-chloorbenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 190-191,5°C, kleurloze naalden.
Elementair-analyse:
C C Η N
10 Berekend (%): 67,51 6,23 11,81
Gevonden (%): 67,31 6,17 11,85
Voorbeeld CXI
Aan een mengsel van 1,2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonaat en 20 ml DMF 15 werd toegevoegd 895 mg 3,4-dichloorbenzylchloride en het mengsel werd bij 60 tot 70°C geroerd gedurende 3 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie. Na omzetting in het hydrochloridezout met methanol-zoutzuur werd het product geherkristalliseerd uit methanol ter verschaffing 20 van 0,17 g 5-[4-(3,4-dichloorbenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride-monohydraat, smp. 298,5-300°C (ontl.), kleurloze korrels.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 54,00 5,44 9,45 25 Gevonden (%): 53,73 5,57 9,29
Voorbeeld CXII
Aan een mengsel van 1,2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonaat en 50 ml benzeen werd toegevoegd 789 mg 4-nitrobenzylchloride en het mengsel werd geroerd onder terugvloeiing 30 gedurende 4 uren. Na voltooiing van de reactie werd benzeen afgedestilleerd en het residu werd opgelost in chloroform. De chloroformlaag werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie. Herkristallisatie uit chloroform-ether gaf 0,26 g 5-[4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 268-271 °C (ontl.), bleke gele poeders.
35 Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 65,57 6,01 15,30
Gevonden (%): 65,43 5,89 15,42
40 Voorbeeld CXIII
Aan een mengsel van 1,2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonaat en 20 ml dïmethylsulfoxide werd toegevoegd 650 mg 4-aminobenzylchloride en het mengsel werd bij 80°C geroerd gedurende 2,5 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform 45 werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie. Na omzetting in hydrochloridezout met methanol-zoutzuur werd het product geherkristalliseerd uit methanol-ether ter verschaffing van 0,4 g 5-[4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochloride-monohydraat, smp. 224-227°C (ontl.), gele korrels.
Elementair-analyse:
50 C Η N
Berekend (%): 56,20 6,60 13,11
Gevonden (%): 56,19 6,57 13,31
Voorbeeld CXIV
55 Aan een mengsel van 1,2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonaat en 20 ml hexamethylfosforzuur-triamide werd toegevoegd 651 mg 4-hydroxybenzylchloride en het mengsel werd geroerd bij 90°C gedurende 2,5 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water 194205 30 en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie ter verschaffing van 0,3 g 6-[4-(4-hydroxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Elementair-analyse:
5 C Η N
Berekend (%): 14,24 6,82 12,46
Gevonden (%): 14,33 6,74 12,37
Voorbeeld CXV
10 Aan een mengsel van 1,2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g kaliumbicarbonaat en 20 ml DMF werd toegevoegd 646 mg 4-methylbenzylchloride en het mengsel werd geroerd bij 80°C gedurende 2,5 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie. Na omzetting in het 15 hydrochioridezout met methanol-zoutzuur werd het product geherkristalliseerd uit methanol-water ter verschaffing van 0,17 g 6-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochloride, smp. 272-273°C, (ontl.), kleurloze poeders.
Elementair-analyse:
C Η N
20 Berekend (%): 61,91 6,63 10,32
Gevonden (%): 61,86 6,59 10,39
Voorbeeld CXVI
Aan een mengsel van 1,2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g kalium en 50 ml benzeen werd 25 toegevoegd 688 mg 4-cyaanbenzylchloride en het mengsel werd geroerd onder terugvloeiing gedurende 3 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid verzadigde zoutoplossing en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie ter verschaffing van 105 mg 5-[4-(4-cyaanbenzyl)-1-piperazïnyl]-3,4-dihydrocarbostyril.
30 Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 72,83 6,36 16,18
Gevonden (%): 72,92 6,51 16,07
35 Voorbeeld CXVII
Aan een mengsel van 1,2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g kaliumbicarbonaat en 20 ml DMF werd toegevoegd 785 mg 3,4-methyleendioxybenzylchloride en het mengsel werd geroerd bij 80 tot 90°C gedurende 3,5 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid verzadigde zoutoplossing en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij 40 natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie ter verschaffing van 0,2 g 6-[4-(3,4-methyleendioxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril.
Elementair-analyse:
C Η N
45 Berekend (%): 69,04 6,30 11,51
Gevonden (%): 68,89 6,43 11,42
Voorbeeld CXVIII
5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (1,0 g) werd toegevoegd aan een mengsel van 10 ml DMF en 0,85 50 ml trimethylamine en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 5 ml DMF-oplossing die 1,07 g p-tolueensulfonylchloride bevatten. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel geroerd bij dezelfde temperatuur als hierboven gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid verzadigde zoutoplossing en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. De 55 chloroform werd afgedestilleerd en achtergebleven kristallen werden geherkristalliseerd uit DMF ter verschaffing van 800 mg 5-[4-(p-tolueensulfonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 302-304°C, kleurloze poeders.
31 194205
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 62,34 5,97 10,91
Gevonden (%): 62,43 5,89 10,79 5
Voorbeeld CXIX
6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (1,0 g) werd toegevoegd aan een mengsel van 10 ml DMF en 0,85 ml trimethylamine en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur onder langzaam druppelsgewijs toevoegen van 5 ml van een DMF-oplossing die 440 mg methaansulfonylchloride bevatte. Na voltooiing van 10 de toevoeging werd het reactiemengsel geroerd bij dezelfde temperatuur als hierboven gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd en de achtergebleven kristallen werden geherkristalliseerd uit methanol ter verschaffing van 0,17 g 6-(4-methaansulfonyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 241,5-243°C, kleurloze korrels. 15 Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 54,37 6,15 13,59
Gevonden (%): 54,23 6,24 13,43
20 Voorbeeld CXX
Aan een mengsel van 1 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 30 ml DMF en 900 mg kaliumcarbonaat werd toegevoegd 2 ml butylbromide en het mengsel werd bij 80°C geroerd gedurende 2,5 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid verzadigde zoutoplossing en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat Daarna werd 25 chloroform afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie. Na omzetting in hydrochloride-zout met methanol-zoutzuur werd het product geherkristalliseerd uit methanol ter verschaffing van 700 mg 6-(4-butyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochloride-hemihydraat, smp. 279-281 °C (ontl.).
Elementair-analyse:
30 C Η N
Berekend (%): 61,46 7,53 12,65
Gevonden (%): 61,34 7,45 12,51
Op analoge wijze als in voorbeeld CXVI werd dezelfde verbinding als die verkregen in de voorbeelden XV 35 en XXXIX bereid gebruikmakend van geëigende uitgangsmaterialen.
Voorbeeld CXXI
Aan een mengsel van 1 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 20 ml DMSO en 1,7 g kaliumcarbonaat werd toegevoegd 450 mg ethylbromide en het mengsel werd bij 70 tot 100°C geroerd gedurende 4,5 uren.
40 Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Daarna werd chloroform afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie. Na omzetting in hydrochloride-zout met methanol-zoutzuur werd het product geherkristalliseerd uit methanol ter verschaffing van 0,14 g 5-(4-ethyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride, smp. 293-296°C (ontl.), 45 kleurloze korrels.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 61,01 7,46 14,24
Gevonden (%): 61,08 7,41 14,19 50
Voorbeeld CXXII
Aan een mengsel van 1 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 15 ml DMF en 1,82 g kaliumcarbonaat werd toegevoegd 500 mg allylbromide en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. 55 Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Daarna werd chloroform afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie en geherkristalliseerd uit chloroform-ether ter verschaffing van 0,43 g 6-(4-allyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 175-176°C, 194205 32 kleurloze korrels.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 70,84 7,75 15,50 5 Gevonden (%): 70,73 7,81 15,38
Voorbeeld CXXIII
Aan een mengsel van 1 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 30 ml DMF en 900 mg natriumcarbonaat werd toegevoegd 491 mg propargylbromide en het mengsel werd geroerd bij 80°C gedurende 3 uren. Het 10 reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid verzadigde zoutoplossing en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Daarna werd chloroform afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie en geherkristalli-seerd uit chloroform ter verschaffing van 0,1 g 5-[4-(2-propynyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 225-226°C, bleke gele poeders.
15 Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 71,38 7,06 15,61
Gevonden (%): 71,23 7,14 15,48
20 Voorbeeld CXXIV
Aan een mengsel van 1 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 30 ml DMF en 900 mg natriumwaterstof-carbonaat werd toegevoegd 600 mg 3-methylallyl-bromide en het mengsel werd bij 100°C geroerd gedurende 2,5 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid verzadigde zoutoplossing en geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij 25 natriumsulfaat. Daarna werd chloroform afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel- kolomchromatografie. Na omzetting in hydrochloridezout met methanol-zoutzuur werd het product geherkris-talliseerd uit methanol ter verschaffing van 0,4 g 6-[4-(2-butenyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochloride, smp. 242-245°C (ontl.), kleurloze schilfers.
Elementair-analyse:
30 C Η N
Berekend (%): 56,98 7,03 11,73
Gevonden (%): 56,92 6,72 11,77
Voorbeeld CXXV
35 6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (500 mg) en 70 mg 60% olieachtig natriumhydride werden gemengd met 5 ml DMF en geroerd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Daarna werd aan het mengsel druppelsgewijze toegevoegd 3 ml DMF-oplossing die 0,17 ml benzylchloride bevatten. Na 4 uren roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in een grote hoeveelheid water en organische stoffen werden geëxtraheerd met chloroform. De chloroformlaag werd 40 gewassen met water en gedroogd. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd geherkristalliseerd uit ethanol ter verschaffing van 150 mg 1-benzyl-6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydraat, smp. 131,5-132,5°C, gele poeders.
Elementair-analyse:
C Η N
45 Berekend (%): 70,43 6,52 8,50
Gevonden (%): 70,60 6,45 8,46
Op analoge wijze als in voorbeeld CXXI werd dezelfde verbinding als die verkregen in voorbeeld XXXV bereid gebruikmakend van geëigende uitgangsmaterialen.
50
Voorbeeld CXXVI
5-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (1,96 g) en 0,20 g natriumamide werden gemengd met 60 ml DMF en geroerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uren. Daarna werd aan het mengsel toegevoegd 0,67 g allylchloride en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd gedurende 55 10 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 150 ml verzadigde zoutoplossing en organische stoffen werden geëxtraheerd met chloroform. De chloroformlaag werd gewassen met water en gedroogd. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie, gevolgd door 33 194205 herkristallisatie uit methanol-ether ter verschaffing van 1,76 g 1-allyl-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydraat, smp. 120-122°C, kleurloze korrels.
Elementair-analyse:
C Η N
5 Berekend (%): 67,57 6,53 9,46
Gevonden (%): 67,49 6,59 9,38
Voorbeeld CXXVII
6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (1,96 g) en 0,25 g 50% olieachtig 10 natriumhydride werden gemengd met 60 ml DMF en geroerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uren.
Daarna werd 0,66 g propargylchloride aan het mengsel toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 7 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 150 ml verzadigde zoutoplossing en organische stoffen werden geëxtraheerd met chloroform. De chloroformlaag werd gewassen met water en gedroogd. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-15 kolomchromatografie, gevolgd door herkristallisatie uit ethanol ter verschaffing van 0,34 g 1-(2-propynyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 152-154°C, bleke gele naalden.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 69,27 6,28 9,69 20 Gevonden (%): 69,36 6,39 9,57
Voorbeeld CXXVIII
a. Aan een oplossing van 9,36 g 6-amino-3,4-dihydrocarbostyril in 70 ml methanol werd 13,5 g di-13-broomethylether toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder verwarming onder terugvloeiing gedurende 25 10 uren. Na afkoeling werd aan het reactiemengsel 3,06 g kaliumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder verwarming onder terugvloeiing gedurende 10 uren. Na afkoeling werden kristallen die zich vormden verzameld door filtratie. De zo verkregen kristallen werden opgelost in 40 ml water en de oplossing werd zwak alkalisch gemaakt met een verdunde waterige natriumhydroxide-oplossing. De moederloog werd afgedestilleerd en aan het residu werd isopropanol toegevoegd om kristallen neer te slaan 30 welke daarna werden verzameld door filtratie ter verschaffing van 4,7 g 6-(4-morfolino)-3,4-dihydrocarbostyril. De productie van deze verbinding werd bevestigd door IR- en NMR-spectra.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 67,24 6,90 12,07 35 Gevonden (%): 67,12 7,02 11,98 b. Een mengsel van 2,32 g 6-morfolino-3,4-dihydrocarbostyril en 14,7 g 4-methoxybenzylamine werd geplaatst in een afgesloten buis en verwarmd op 170 tot 200°C gedurende 5 uren. Overmaat 4-methoxybenzylamine werd afgedestilleerd onder verminderde druk en het residu werd geïsoleerd en 40 gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie, gevolgd door herkristallisatie uit ethanol ter verschaffing van 0,35 g 6-[4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 196-198°C, kleurloze naalden. Elementair-analyse: i C Η N !
Berekend (%): 71,79 7,12 11,97 45 Gevonden (%): 71,65 6,98 12,10
Op analoge wijze als in voorbeeld CXXVIII werden dezelfde verbindingen als die verkregen in de voorbeelden I, II, VI, XV, XXVIII tot XXXI, XXXIX en XLII tot XLIX, als hierboven beschreven, en die verkregen in de voorbeelden CXLIII, CXLV, CXLVII en CXLVIII, als hierna beschreven, bereid onder gebruikmaking van 50 geëigende uitgangsmaterialen.
Voorbeeld CXXIX
Een mengsel van 14,5 g 6-[bis(2-chloorethyl)amino]-3,4-dihydrocarbostyril, 8,0 g 4-methoxybenzylamine en 70 ml methanol werd geroerd onder terugvloeiing gedurende 15 uren. Na afkoeling werd aan het reactie-55 mengsel 3,06 g natriumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder verwarming onder terugvloeiing gedurende 8 uren. Na afkoeling werden kristallen die neersloegen verzameld door filtratie en geherkristalliseerd uit ethanol ter verschaffing van 8,1 g 6-[4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinylJ-3,4- 194205 34 dihydrocarbostyril, smp. 196-198°C, kleurloze naalden.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 71,79 7,12 11,97 5 Gevonden (%): 71,62 7,21 11,82
Op analoge wijze als in voorbeeld CXXIX werden dezelfde verbindingen als die verkregen in de voorbeelden I, II, VI, XV, XXVIII tot XXXI, XXXIX en XLII tot XLIX, als hierboven beschreven, en die verkregen in de voorbeelden CXLIII, CXLV, CXLVII en CXLVIII, als hierna beschreven, bereid gebruikmakend van geëi-10 gende uitgangsmaterialen.
Voorbeeld CXXX
a. Een mengsel van 81 g 6-amino-3,4-dihydrocarbostyril en 82 g ethyleenchloorhydrine werd geroerd bij ongeveer 160°C gedurende 10 uren. Nadat het reactiemengsel was afgekoeld werd daaraan 100 ml 15 waterige ION NaOH-oplossing toegevoegd om de organische laag af te scheiden, welke daarna werd gedroogd boven KOH. Na verwijdering van KOH door filtratie werd de vloeistof afgedestilleerd onder verminderde druk ter verschaffing van 90 g 6-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-3,4-dihydrocarbostyril. De productie van deze verbinding werd bevestigd door IR- en NMR-spectra.
Elementair-analyse:
20 C Η N
Berekend (%): 62,40 7,20 11,20
Gevonden (%): 62,27 7,09 11,34 b. Een mengsel van 9 g 6-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-3,4-dihydrocarbostyril, 4,1 g 4-methoxybenzylamine 25 en 7,6 g polyfosforzuur bereid uit 3,8 g fosforpentoxide en 3,8 g fosforzuur liet men reageren bij 160 tot 170°C gedurende ongeveer 6 uren. Na afkoeling werd aan het reactiemengsel druppelsgewijze ongeveer 500 ml water toegevoegd om op te lossen. De oplossing werd geneutraliseerd met een waterige 48%-ige natriumhydroxide-oplossing en geëxtraheerd met chloroform. Na drogen van het extract boven kalium-carbonaat werd chloroform afgedestilleerd. Herkristallisatie van het residu uit ethanol gaf 8 g 6-[4-(4-30 methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 196-198°C, kleurloze naalden.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 71,79 7,12 11,97
Gevonden (%): 71,91 7,01 11,86 35
Op analoge wijze als in voorbeeld CXXX werd dezelfde verbinding als die verkregen in de voorbeelden I, II, VI, XV, XXVIII tot XXXI, XXXIX en XLII tot XLIX, als hierboven beschreven, en die verkregen in de voorbeelden CXLIII, CXLV, CXLVII en CXLVIII, als hierna beschreven, bereid onder gebruikmaking van geëigende uitgangsmaterialen.
40
Voorbeeld CXXXI
Een mengsel van 2,7 g 6-amino-3,4-dihydrocarbostyril, 5,9 g N,N-bis(2-hydroxyethyl)-3,4-dimethoxybenzamide en 8,6 g 85%-ig fosforzuur liet men bij 165 tot 175°C reageren gedurende 4,5 uren onder roeren. Nadat men het reactiemengsel had laten afkoelen werd daaraan druppelsgewijze ongeveer 45 50 mi water toegevoegd om op te lossen. De oplossing werd geneutraliseerd met een waterige 48%-ige natriumhydroxide-oplossing en geëxtraheerd met chloroform. Na drogen van het extract boven kalium-carbonaat werd chloroform afgedestilleerd. Herkristallisatie van het residu uit ethanol-chloroform gaf 4,7 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C, kleurloze korrels. Elementair-analyse:
50 C Η N
Berekend (%): 66,84 6,33 10,63
Gevonden (%): 66,95 6,23 10,51
Op analoge wijze als in voorbeeld CXXXI werden dezelfde verbindingen als die verkregen in de voorbeel-55 den I, II en IV tot XCI, als hierboven beschreven, en die verkregen in de voorbeelden CXLIII, CXLV, CXLVII en CXLVIII, als hierna beschreven, bereid onder gebruikmaking van geëigende uitgangsmaterialen.
35 194205
Voorbeeld CXXXII
a. Aan een oplossing van 7,02 g p-aminoaniline in 150 ml tolueen werd 9,12 ml triëthytamine en het mengsel werd bij 80°C geroerd onder druppelsgewijze toevoegen van een oplossing van 11 g β-broompropionylchloride in 30 ml tolueen. Nadat men het mengsel gedurende 30 minuten had laten 5 reageren werd gekleurd harsachtig materiaal dat zich vormde verwijderd, en het reactiemengsel werd gewassen met water en gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel door destillatie gaf 10,1 g Ν-(β-broompropionyl)-p-aminoaniline in de vorm van een olieachtig product. De productie van deze verbinding werd bevestigd door IR- en NMR-spectra.
Elementair-analyse:
10 C Η N
Berekend (%): 44,44 4,53 11,52
Gevonden (%): 44,32 4,61 11,43 b. Een mengsel van 14,0 g N-(3-broompropionyl)-p-aminoaniline, 18 g bis(6-broomethyl)-amine- 15 monohydrobromide en 70 ml methanol werd geroerd onder terugvloeiing gedurende 15 uren. Na afkoeling werd aan het reactiemengsel 3,06 g kaliumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder verwarming onder terugvloeiing gedurende 8 uren. Na afkoeling werden kristallen die zich vormden verzameld door filtratie en gewassen met methanol ter verschaffing van 5,3 g N-(B-broompropionyl)-p-piperazinylaniline. De productie van deze verbinding werd bevestigd door IR- en NMR-spectra.
20 Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 50,00 5,77 13,46
Gevonden (%): 49,91 5,69 13,41 25 c. Een suspensie van 2,2 g N-{0-broompropionyl)-p-piperazinylaniline) en 2d g poedervormig watervrij aluminiumchloride in 50 ml koolstofdisulfide werd geroerd onder verwarming onder terugvloeiing gedurende 4 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijswater en de neergeslagen werden verzameld door filtratie, gewassen met water en daarna met ether en omgezet in hydrobromidezout, gevolgd door herkristallisatie uit methanol-water ter verschaffing van 0,9 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromide, smp. 30 289-293°C (ontl.) (methanol-water), kleurloze naalden.
Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 50,00 5,77 13,46
Gevonden (%): 49,96 5,81 13,51 35
Op analoge wijze als in voorbeeld CXXXII werden dezelfde verbindingen als die verkregen in de voorbeelden II tot XCII als hierboven beschreven en die verkregen in de voorbeelden CXLIII, CXLV, CXLVII en CXLVIII, als hierna beschreven, bereid onder gebruikmaking van geëigende uitgangsmaterialen.
40 Voorbeeld CXXXII
Een mengsel van 2,6 g 3,4-dimethoxybenzoëzuur, 1,65 g 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undeceen-7 en 100 ml DMF werd geroerd met uitwendige ijskoeling onder druppelsgewijze toevoeging van 1,5 ml isobutylchloorformiaat. Na voltooiing van de toevoeging werd het mengsel 30 minuten geroerd en een oplossing van 2,3 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril in 40 ml DMF werd daaraan toegevoegd. Na roeren bij kamertempe-45 ratuur gedurende 5 uren werd het oplosmiddel afgedestilleerd en het residu werd geëxtraheerd met ongeveer 300 ml chloroform. Het extract werd achtereenvolgens gewassen met een verdunde waterige NaHC03-oplossing, water, verdund zoutzuur, en water. Chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd geherkristalliseerd uit ethanol-chloroform ter verschaffing van 1,7 g 6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C, kleurloze korrels.
50 Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 66,84 6,33 10,63
Gevonden (%): 66,72 6,45 10,52 55 Op analoge wijze als in voorbeeld CXXXIII werden dezelfde verbindingen als die verkregen in de voorbeelden IV, Vil tot XIV, XVI tot XXVI, XXXII tot XXXVIII, XLI, L tot LXI en LXIII tot XCI bereid onder toepassing van geëigende uitgangsmaterialen.
194205 36
Voorbeeld CXXXIV
Een mengsel van 1,22 ml azijnzuuranhydride en 0,5 ml mierenzuur werd geroerd bij 50 tot 60°C gedurende 2 uren. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd 1,0 g 5-piperazinyl-3,4-dihydro-carbostyril portiesgewijs toegevoegd aan het reactiemengsel, tijdens welke operatie het product vast werd. Aan de vaste stof werd 5 5 ml dichloormethaan toegevoegd en men roerde bij kamertemperatuur gedurende 2 uren. Daarna werd een grote hoeveelheid water daaraan toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met chloroform. Na wassen met water werd het extract gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gevolgd door verwijdering van chloroform door destillatie. Herkristallisatie van het residu uit methanol gaf 420 mg 5-(4-formyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 263-265°C, kleurloze korrels.
10 Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 64,84 6,61 16,21
Gevonden (%): 64,64 6,57 16,22 15 Op analoge wijze als in voorbeeld CXXXIV werd dezelfde verbinding als die verkregen in voorbeeld LXII bereid gebruikmakend van geëigend uitgangsmateriaal.
Voorbeeld CXXXV
Ethyl-2-nitro-5-piperazinylcinnamaathydrochloride (3,5 g) werd opgelost in een gemengd oplosmiddel, 20 bestaande uit 150 ml ethanol en 45 ml water en de oplossing werd bijgesteld tot een pH van ongeveer 7 met waterig natriumhydroxide. Aan de oplossing werd 2 g Raney-nikkel-katalysator toegevoegd en de oplossing werd gebracht in een glazen autoclaaf, gevolgd door roeren bij 80°C onder een waterstofdruk van 5 kg/cm2 gedurende 4 uren. Na verwijdering van het waterstofgas werd het reactiemengsel eruit genomen en werd de katalysator verwijderd. De oplossing werd drooggedampt en methanol werd toegevoegd aan het 25 residu om kristallen neer te slaan welke daarna werden verzameld door filtratie en geherkristalliseerd uit methanol ter verschaffing van 1,3 g 6-(1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 224-231,5°C.
Voorbeeld CXXXV! 2-nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]kaneelzuur (8,8 g) werd opgelosf in 88 ml DMF en aan de 30 oplossing werd 1,6 g Raney-nikkel-katalysator toegevoegd. Men liet de oplossing bij 80°C reageren gedurende 4 uren onder een waterstofdruk van 3 kg/cm2 gebruikmakend van een Parr-inrichting. Na verwijdering van het waterstofgas werd het reactiemengsel eruit genomen en werd de katalysator verwijderd. De oplossing werd drooggedampt en de methanol werd toegevoegd aan het residu om kristallen neer te slaan welke daarna werden verzameld door filtratie en geherkristalliseerd uit DMF en daarna uit 35 chloroform-methanol ter verschaffing van 5,8 g 6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C.
Op analoge wijze als in voorbeeld CXXXVI werden dezelfde verbindingen als die verkregen in de voorbeelden II, IV tot XLIX, LXIV tot LXVI, LXXIII tot LXXXVII, XC en XCI, als hierboven beschreven, en die verkregen in de voorbeelden CXLV en CXLVII, als hierna beschreven, bereid onder toepassing an 40 geëigende uitgangsmaterialen.
Voorbeeld CXXXVII
Aan een suspensie van 1,0 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromide in 10 ml DMF werd 296 mg natriumwaterstofcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur 45 gedurende 30 minuten om de verbinding om te zetten in 6-piperazinyl-3,4-dihydrocarbostyril, waaraan 0,62 ml triëthylamine werd toegevoegd. Daarna werd een oplossing van 605 mg 4-acetyloxybenzoylchloride in 5 ml DMF langzaam druppelsgewijs toegevoegd aan het mengsel. Na voltooiing van de toevoeging werd het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd achtereenvolgens gewassen met verzadigde 50 waterige natriumwaterstofcarbonaat-oplossing en met water en daarna gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Chloroform werd afgedestilleerd ter verschaffing van 6-[4-(4-acetyloxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril.
Elementair-analyse:
C Η N
55 Berekend (%): 67,16 5,89 10,68
Gevonden (%): 67,04 5,98 10,49 37 194205
Voorbeeld CXXXVIll a. Aan een oplossing van 11 g p-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]aniline in 100 ml benzeen werd 4,56 ml triëthylamine en verwarmd onder terugvloeiing onder druppelsgewijze toevoeging van een oplossing van 3,94 g β-methoxyacrylchloride in 20 ml benzeen. Na voltooiing van de toevoeging werd het mengsel 5 verwarmd onder terugvloeiing gedurende 1 uur. Na voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel gewassen met water en gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie ter verschaffing van 10 g N-(B-methoxyacryloyl)-9-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]aniline.
Elementair-analyse:
10 C Η N
Berekend (%): 64,92 6,40 9,88
Gevonden (%): 64,77 6,51 9,75 b. N-(3-methoxyacryloyl)-p-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]aniline (5 g) werd portiegewijs toege-15 voegd aan 50 ml 60%’s H2S04 onder roering bij kamertemperatuur. Na voortzetting van de reactie gedurende 2 uren werd het reactiemengsel geneutraliseerd met ION NaOH om kristallen neer te slaan welke daarna werden verzameld door filtratie en gewassen met water. Herkristallisatie van de kristallen uit chloroform-methanol gaf 230 mg 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 265-266,5°C (ontl.), gele korrels.
20 Elementair-analyse:
C Η N
Berekend (%): 67,16 5,89 10,68
Gevonden (%): 67,03 5,78 10,81 25 Op analoge wijze als bedoeld in voorbeeld CXXXVIll werden dezelfde verbindingen als die verkregen in de voorbeelden L tot Llll en LV tot LXIII, LXVII tot LXXII, LXXXVIII en LXXXIX bereid onder gebruikmaking van geëigende uitgangsmaterialen.
Voorbeeld CXXXIX
30 Een mengsel van 5,6 g 6-broom-3,4-dihydrocarbostyril, 2,9 g 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazine, 1,8 g kaliumcarbonaat, 0,2 g koperpoeder en 60 ml 3-methoxybutanol werd verwarmd onder terugvloeiing gedurende 5 uren. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt onder verminderde druk. Het residu werd geëxtraheerd met methanol-chloroform en daarna werd de chloroformlaag afgedestilleerd. Het zo verkregen residu werd gezuiverd door preparatieve silicagel-dunnelaag-35 chromatografie en geherkristalliseerd uit chloroform-ethanol ter verschaffing van 489 mg 6-[4-(3,4-dimethoxybenoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C, kleurloze korrels. Elementair-analyse: voor CaaHasNaQ,
C Η N
Berekend (%): 66,84 6,33 10,63 40 Gevonden (%): 66,70 6,48 10,53
Op analoge wijze als in voorbeeld CXXXIX werden dezelfde verbindingen als die verkregen in de voorbeelden I, II en IV tot XCI, als hierboven beschreven, en die verkregen in de voorbeelden CXLIII, CXLV, CXLVII en CXLVIII, als hierna beschreven, bereid onder gebruikmaking van geëigende uitgangsmaterialen.
45
Voorbeeld CXL
3-[2-amino-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl}-fenyl]propionzuur (1 g) werd opgelost in een gemengd oplosmiddel, bestaande uit chloroform en methanol, en 1 ml geconcentreerd zoutzuur werd aan de oplossing toegevoegd. Het resulterende mengsel werd geroerd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur.
50 Na afdestilleren van het oplosmiddel werd het residu geherkristalliseerd uit ethanol-chloroform ter verschaffing van 500 mg 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C, kleurloze korrels.
Op analoge wijze als in voorbeeld CXL werden dezelfde verbindingen als die verkregen in de voorbeelden I, II, IV tot XLIX, LXIV tot LXVII en LXXIII tot LXXXVI, als hierboven beschreven, en die verkregen in de 55 voorbeelden CXLIII, CXLV, CXLVII en CXLVIII, als hierna beschreven, bereid onder gebruikmaking van geëigende uitgangsmaterialen.
194205 38
Voorbeeld CXU
3-(2-aminoacetyl-5-{ 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl}-fenyl]propionzuur (10 g) werd opgelost in 100 ml difenylether en de oplossing werd geroerd bij 90 tot 100°C. Na voortzetting van de reactie gedurende 5 8 uren werd het reactiemengsel uitgegoten in water en kristallen die neersloegen werden verzameld door filtratie. De zo verkregen kristallen werden onderworpen aan silicagel-kolomchromatografie om af te scheiden en daarna geherkristalliseerd uit methanol-chloroform ter verschaffing van 1,2 g 6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 265-266,5°C (ontl.), gele korrels.
Op analoge wijze als in voorbeeld CXU werden dezelfde verbindingen als die verkregen in de voorbeel-10 den L tot Llll, LV tot LXIII en LXVII tot LXXII, als hierboven beschreven, en die verkregen in de voorbeelden CXLIII en CXLVIII, als hierna beschreven, bereid onder gebruikmaking van geëigende uitgangsmaterialen.
Voorbeeld CXLII
2-amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]kaneelzuur (5 g) werd opgelost in DMF (50 ml) en 5% 15 palladium-koolstof )0,5 g) werd toegevoegd aan de oplossing. Men liet het mengsel 4 uren reageren bij 80°C gebruikmakend van een Parr-inrichting bij een waterstofgasdruk van 3 kg/cm2. Na verwijdering van het waterstofgas werd de inhoud eruit genomen. Na verwijdering van de katalysator werd het reactiemengsel ingedampt tot de helft van het oorspronkelijke volume en uitgegoten in een groot volume water. Kristallen die neersloegen werden verzameld door filtratie en geherkristalliseerd uit ethanol-chloroform ter verschaffing 20 van 2,9 g 6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C, kleurloze korrels.
Op analoge wijze als in voorbeeld CXLII werden dezelfde verbindingen als die verkregen in de voorbeelden I, II, IV tot XLIX, LXIV tot LXVI, LXXIII tot LXXXVII, als hierboven beschreven, en die verkregen in de voorbeelden CXLV en CXLVII, als hierna beschreven, bereid onder gebruikmaking van geëigende 25 uitgangsmaterialen.
Voorbeeld CXLIII
Een mengsel van 25 g 6-aminocarbostyril, 50 g bis(B-broomethyl)-amine-hydrobromide en DMF werd geroerd bij 80 tot 90°C gedurende 3 uren. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd 8,2 g Na2C03 toege-30 voegd aan het mengsel en het mengsel werd 4 uren geroerd bij 80 tot 90°C. Na afkoeling tot kamertemperatuur werden kristallen die neersloegen verzameld door filtratie, gewassen met ethanol en gedroogd ter verschaffing van 22 g 6-(1-piperazinyl)carbostyril-hydrobromide.
Voorbeeld CXLVI
35 6-(1-piperazinyl)carbostyril-hydrobromide (2,0 g) werd gesuspendeerd in 20 ml DMF. Na toevoeging van 2,34 ml triëthylamine werd een oplossing van 1,43 g 3,4-methyleendioxybenzoyl-chloride in 2 ml DMF druppelsgewijze toegevoegd aan het mengsel. Na voltooiing van de toevoeging werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten en het reactiemengsel werd uitgegoten in een grote hoeveelheid water. Kristallen die zich vormden werden verzameld door filtratie en gedroogd. Daarna werden de 40 kristallen gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie en geherkristalliseerd uit chloroform-methanol ter verschaffing van 1,9 g 6-(4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril; smp. 266-267°C (ontl.), gele poeders. Smp. > 300°C, bleekgele rhombiese kristallen (uit water-ethanol).
Voorbeeld CXLV
45 Een mengsel van 23 g 7-amino-3,4-dihydrocarbostyril, 48 g bis(B-broomethyl)amine-hydrobromide en 200 ml methanol werd verwarmd onder terugvloeiing onder roeren gedurende 8 uren. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd 7,52 g natriumcarbonaat toegevoegd aan het mengsel, gevolgd door verwarmen onder terugvloeiing onder roeren gedurende nog 8 uren. Na afdestilleren van methanol onder verminderde druk werd isopropanol aan het residu toegevoegd. Na afkoeling werden kristallen die neersloegen verzameld 50 door filtratie en driemaal uit ethanol geherkristalliseerd ter verschaffing van 15 g 7-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromide; smp. 174-177°C, kleurloze korrels.
Voorbeeld CXLVI
Aan een oplossing van 800 mg 7-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromide in 10 ml DMF werd 1,2 55 ml triëthylamine toegevoegd en daarna werd een oplossing van 730 mg 4-chloorbenzoylchloride in 2 ml DMF druppelsgewijze toegevoegd aan het mengsel onder roeren. Na voltooiing van de toevoeging werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een 39 194205 grote hoeveelheid water. Kristallen die zich vormden werden verzameld door filtratie, gewassen met water en gedroogd. De kristallen werden gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie en geherkristalliseerd uit chloroform-methanol ter verschaffing van 700 mg 7-[4-(4-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril; smp. 289-291°C, kleurloze poeders.
5
Voorbeeld CXLVII
8-amino-3,4-dihydrocarbostyril (7,5 g, 46,2 mmol) en bis(B-dibroomethyl)amine-hydrobromide (15,9 g, 50,8 mmolen) werden gesuspendeerd in methanol en de suspensie werd verwarmd onder terugvloeiing onder roeren gedurende 9 uren. Na toevoeging van 2,5 g natriumcarbonaat werd het reactiemengsel verder 10 verwarmd onder terugvloeiing gedurende 8 uren onder roeren en geroerd op een ijsbad gedurende 1 uur. Kristallen die neersloegen werden geherkristalliseerd uit methanol-ether ter verschaffing van 2,4 g 8-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromide; smp. boven 300°C, kleurloze naalden.
Voorbeeld CXLVIII
15 8-aminocarbostyril (15,47 g, 96,6 mmol) en bis(B-dibroomethyl)amine-hydrobromide (33 g, 106 mmol) werden gesuspendeerd in DMF en de suspensie werd geroerd bij 70 tot 80°C gedurende 10 uren. Na toevoeging van 5,1 g natriumcarbonaat werd het reactiemengsel geroerd bij dezelfde temperatuur als hierboven gedurende 7 uren. Na afdestilleren van het oplosmiddel onder verminderde druk werd methanol toegevoegd aan het residu om te kristalliseren. De zo verkregen ruwe kristallen werden geherkristalliseerd 20 uit methanol-ether ter verschaffing van 5,1 g 8-(1-piperazinyl)carbostyril-hydrobromide; smp. boven 300°C, kleurloze schilfers.
Voorbeeld CXLIX
8-(1-piperazinyl)carbostyril (0,7 g, 2,26 mmol) en natriumwaterstofcarbonaat (0,2 g) werden gesuspendeerd 25 in 5 ml DMF en de suspensie werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aan het resulterende mengsel werd 0,4 ml triëthylamine toegevoegd en daarna druppelsgewijze een oplossing van 0,47 g 2-chloorbenzoylchloride in 5 ml DMF, gevolgd door 30 minuten roeren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd uitgegoten in verzadigde waterige NaHC03-oplossing en met chloroform geëxtraheerd. De organische laag werd gewassen met water en daarna met verzadigde waterige NaHC03-oplossing en op 30 natriumsulfaat gedroogd. Na afdestilleren van het oplosmiddel werd ether toegevoegd waardoor het residu kristalliseerde. Deze kristallen werden uit ethanol herkristalliseerd wat 0,24 g 8-[4-(2-chloorbenzoyl)-1-piperazinyljcarbostyril (smp. 239-240,5°C, kleurloze naalden) gaf.
Farmacologische proeven
Deze werden uitgevoerd met volwassen honden (bastaarden) van beide geslachten. De preparaten 35 werden verkregen uit honden die 8-13 kg wogen, met 30 mg/kg i.v. pentobarbitalnatrium verdoofd waren, en per kg 100 eenheden heparine-natrium gekregen hadden, waarna men ze liet doodbloeden.
Proeven met sinoatriale preparaten
Deze bestonden in wezen uit de rechter hartboezem die in koude oplossing van Tyrode geplaatst was.
Het geheel werd met een warmwatermantel op 38°C gehouden en het preparaat met bloed uit een 40 donorhond, met een constante druk van 100 torr. Als donor gebruikte honden hadden een gewicht van 18-27 kg en werden verdoofd met 30 mg/kg i.v. pentobarbitalnatrium. Heparine-natrium werd in een dosis van 1000 E/kg i.v. toegediend. De rechter hartboezem werd belast met een gewicht van ongeveer 1,5 gram. De bloedstroom door de rechter hartkransslagader werd met een elektromagnetische stroommeter gemeten. Het opschrijven van spanning en bloedstroomsnelheid gebeurde op een met inkt werkende rectigraaf.
45 Details van deze techniek zijn beschreven door Chiba et al in Japan J. Pharmacol. 25 (1975) 433-439 en in Naunyn-Schiedebergs Arch. Pharmakol. 289 (1975) 315-325.
De te beproeven verbindingen werden in 10-30 pl vloeistof in 4 seconden via de slagader ingespoten.
De ionotrope effecten van de proefstoffen zijn uitgedrukt als spanning né de injectie in % van de spanning vóór de injectie. De effecten op de hartslagfrequentie en de bloedstroom zijn uitgedrukt als verschillen vóór 50 en né de injectie.
De resultaten staan in tabel A.
Proeven met papilspier-preparaten
Deze bestonden in wezen uit voorste papilspieren die samen met het septum van de hartkamer uitgesneden waren en ze werden in koude oplossing van Locke geplaatst. Het geheel werd met een 55 warmwatermantel op 38°C gehouden en het preparaat werd via de voorste slagader van het septum onder een constante druk van 100 torr doorstroomd met het bloed van een donorhond. Als donor gebruikte honden hadden een gewicht van 18-27 kg en werden verdoofd met 30 mg/kg i.v. pentobarbital-natrium.
194205 40
Heparine-natrium werd in een dosis van 1000 E/kg i.v.
De papilspier werd op gang gehouden met ’’rechthoekige” spanningspulsen die 1½ x de drempelwaarden (van 0,5-3 V) waren en via bipolaire elektroden met een frequentie van 120 slagen per minuut toegediend waren. In de papilspier optredende spanningen werden gemeten met een spanningsomvormer.
5 De spier werd belast met een gewicht van ongeveer 1,5 gram. De bloedstroom door de voorste slagader van het septum werd met elektromagneties gemeten. Het opschrijven van spanning en bloedstroom gebeurde op een met inkt werkende rectigraaf. Details van deze techniek zijn beschreven door endoh en Hashimoto in Am. J. Physiol. 218 (1970) 1459-1463.
De te beproeven verbindingen werden in 10-30 pl vloeistof in 4 seconden via de slagader ingespoten.
10 De ionotrope effecten van de proefstoffen zijn uitgedrukt als spanning né de injectie in % van de spanning vóór de injectie. De effecten van de proefstoffen op de bloedstroom zijn uitgedrukt als verschillen vóór en nó de injectie.
De resultaten staan in tabel B.
Proefverbinding 15 1. 6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbosty ril, 2. 6-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 3. 6-(4-acetyl-1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 4. 6-[4-(4-methoxybenzyl)-1 -piperazinylJ-3,4-dihydrocarbostyril, 5. 6-(4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 20 6. 5-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1 -piperazinylj-3,4-dihydrocarbostyril, 7. 6-[4-(4-chloorbenzyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 8. 6-(1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 9. 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 10. 6-[4-(4-aminobenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 25 11. 6-(4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 12. 6-[4-(4-broombenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 13. 6-[4-(4-cyaanbenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 14. 5-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 15. 8-methoxy-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 30 16.1 -methyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 17. 6-(4-furoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 18. 6-(4-benzoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 19.1 -benzyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydraat, 20. 6-[4-(2-fenethyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride, 35 21. 6-(4-formyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 22. 6-(4-ethoxycarbonylmethyl-1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 23. 6-(4-ethoxycarbonyl-1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 24. 6-[4-(3-chloorbenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 25. 6-(4-methaansulfonyl-1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 40 26. 6-(4-(3,4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 27. 5-(4-(3,4-dichloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride-monohydraat, 28. 6-(4-(3,5-dinitrobenzoyl)-1-piperazlnyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 29. 6-(4-allyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 30. 5-[4-(2-propynyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 45 31. 5-(4-ethyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride, 32. 1 -allyl-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydraat, 33. 1 -(2-propynyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 34. 5-[4-(p-tolueensulfonyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 35. 6-[4-(4-methylthiobenzoyl)-1 -piperazinyljcarbostyril, 50 36. 6-[4-(3-pyridylcarbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 37. 6-[4-(4-methoxyfenylacetyl)-1*piperazinyl]-3;4-dihydrocarbostyril-hemihydraat, 38. 6-(4-3'-fenylpropionyl-1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 39. 8-(4-3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyljcarbostyril, 40. 5-[4-(4-hydroxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 55 41. 6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyljcarbostyril, 42. 6-(4-(3,4-chloorbenzoyl)-1 -piperazinyljcarbostyril, 43. 6-(4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1 -piperazinyljcarbostyril, 41 184205 44. 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1 -piperazinyljcarbostyril, 45. 6-[4-(4-cyaanbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, 46. 6-(4-benzoyl-1-piperazinyl]carbostyril, 47. 6-[4-(4-chloorbenzoyl)-1 -piperazinyljcarbostyril, 5 48. 6-(4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyljcarbostyril, 49. 6-(4-ethoxycarbonyl-1 -piperazinyljcarbostyril, 50. 6-[4-(4-aminobenzoyl)-1 -piperazinyljcarbostyril, 51. 6-(4-formyl-1-piperazinyl)carbostyril, 52. 5-(4-benzyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride, 10 53. 7-[4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 54. 7-(4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 55. 7-[4-(2-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 56. 7-(4-3'-fenylpropionyl-1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 57. 7-[4-3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrilI 15 58. Papaverine (ter vergelijking), 59. Amurinon (ter vergelijking).
TABEL A
20 Testverbinding Dosis (nano-mol) % verandering in Verandering in coronaire samentrekking van de bloedstroomsnelheid hartboezemspier (ml/min.) I 100 79,6 1,2 25 2 100 100 0,8 3 300 96 0,8 4 100 25 5 300 83 1,6 6 300 35,7 0,8 30 7 100 8,0 8 100 5,7 0,4 9 100 60 1,0 10 300 50,0 1,2 II 100 46,9 1,6 35 12 300 33 1,6 13 300 63,2 0,6 14 300 65,9 1,0 15 1000 25 1,2 16 300 10,7 2,0 40 17 100 53,8 1,2 18 300 40 1,6 19 300 17,9 2,0 20 500 18,5 0,8 21 100 122,2 0,4 45 22 1000 15,3 0,4 23 100 25,0 0,4 24 100 27,1 0,2 25 100 24,1 0,3 26 100 19,0 0,2 50 27 300 20,0 0,2 28 300 14,3 1,4 29 100 20,3 0,2 30 100 21,4 0,3 31 100 20,7 0,2 55 32 300 13 1,2 33 300 12 0,8 194205 42 TABEL A (vervolg)
Testverbinding Dosis (nano-mol) % verandering in Verandering in coronaire samentrekking van de bloedstroomsnelheid 5 hartboezemspier (ml/min.) 34 300 42 1,1 41 300 145 1,4 52 300 37,8 10 58 100 73,8 2,4
TABEL B
Testverbinding Dosis (nano-mol) % verandering in Verandering in 15 samentrekking coronaire van de bloed- hartboezemspier stroomsnelheid (ml/min.) 20 29 1000 12,6 1 30 1000 11,5 0,5 31 1000 15 2 35 100 17,4 0,5 36 1000 44,4 1,5 25 37 1000 18,4 38 300 60,7 1 39 1000 27,7 2 40 1000 17,6 42 300 56,0 2,5 30 43 300 75,0 1 44 300 32,3 3 45 300 45,5 1 46 200 30,0 1,5 47 1000 28,0 4 35 48 1000 38,3 49 300 56,7 3,5 50 100 15,8 0,5 51 100 73,3 1 53 1000 13,2 3,5 40 54 1000 11,5 4 55 1000 17,4 3,5 56 1000 14 3 57 1000 14,2 3,5 58 100 73,8 2,4 45 59 1000 30,8
Voorbeeld CL
50 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg
Zetmeel 132 mg
Magnesiumstearaat 18 mg
Lactaat 45 mg 55 Tabletten met de bovenstaande samenstelling werden op conventionele wijze bereid.

Claims (3)

43 194205 Voorbeeld CU 6-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 10 mg Zetmeel 127 mg 5 Magnesiumstearaat 18 mg Lactaat 45 mg Tabletten met de bovenstaande samenstelling werden op conventionele wijze bereid. 10 Voorbeeld CLII 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 500 mg Polyethyleenglycol (molecuulgewicht 4000) 0,3 g Natriumchloride , 0,9 g 15 Polyoxyethyleen-sorbitan-monoöleaat 0,4 g Natriummeta-bisulfiet 0,1 g Methylparabeen 0,18 g Propylparabeen 0,02 g Gedestilleerd water voor injectie 100 ml 20 De bovenstaande parabenen, natriummetabisulfiet en natriumchloride werden opgelost in het gedestilleerde water bij 80°C onder roeren. De resulterende oplossing werd gekoeld tot 40°C en polyethyleenglycol en polyoxyethyleensorbitan-monoöleaat werden daarin opgelost. Daarna werd gedestilleerd water voor injectie toegevoegd om het volume tot het uiteindelijke bij te stellen. Het mengsel werd gefiltreerd onder gebruikma-25 king van een geschikt filtreerpapier om te steriliseren en daarna afgevuld in een ampul van 1 ml, aldus een preparaat voor injectie vormend. Voorbeeld CLIlf 30 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg Zetmeel 132 mg Magnesiumstearaat 18 mg Lactose 45 mg 35 Tabletten met de bovenstaande samenstelling werden op conventionele wijze bereid. Ofschoon de uitvinding in detail is beschreven aan de hand van specifieke uitvoeringsvormen daarvan zal het de deskundige duidelijk zijn dat diverse veranderingen en modificaties mogelijk zijn zonder buiten het kader van de uitvinding te komen. 40
1. Carbostyrilverbinding met cardiotonische werking, met het kenmerk, dat deze voldoet aan formule 1 van het formuleblad, waarin R1 een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een lagere alkenylgroep, een lagere 45 alkynylgroep of een fenyl-lager alkylgroep voorstelt; R2 een waterstofatoom of een lagere alkoxygroep voorstelt; R3 een waterstofatoom, een lager aikanoylgroep, een furoylgroep, een pyridylcarbonylgroep, een lagere alkaansulfonylgroep, een lagere alkoxycarbonylgroep, een lagere alkoxycarbonyl-lager alkylgroep, een fenylsulfonylgroep die aan de benzeenring gesubstitueerd kan zijn met een lagere alkylgroep, een lagere alkylgroep, een lagere alkenylgroep, een lagere alkynylgroep, een fenylcarbonylgroep, een fenyl-lager 50 alkylgroep of een fenyl-lagere aikanoylgroep, waarbij elk van de genoemde fenylcarbonylgroep, fenyl-lager alkylgroep en fenyl-lager aikanoylgroep aan de benzeenring gesubstitueerd kan zijn met 1 tot 3 van een lagere alkoxygroep, een halogeenatoom, een lagere alkylgroep, een cyaangroep, een nitrogroep, een aminogroep, een hydroxygroep, een lagere alkanoylaminogroep, een lagere alkylthiogroep en een lagere alkanoyloxygroep of met een lagere alkyleendioxygroep; en de binding tussen de posities 3 en 4 van de 55 carbostyrilkem een enkele of een dubbele binding is; alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
2. Carbonylverbinding volgens conclusie 1, gekozen uit 194205 44 6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 5- (4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 6- (4-(4-meihoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 6-(4-(4-aminobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 5 6-(4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1-piperaziny1]-3,4-dihydrocarbostyril, 6-(4-(3-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 6-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, 6-(4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, 6-(4-(3-chloorbenzoyl)-1 -piperazinyl]carbostyril en 10 6-[4-(4-chloorbenzoyl)-1 -piperazinyljcarbostyril.
3. Cardiotonisch preparaat, met het kenmerk, dat het een cardiotonisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule 1, waarin R1( R2 en R3 de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben; en de binding tussen de posities 3 en 4 van de carbostyrilkern een enkele of een dubbele binding is; of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat. Hierbij 4 bladen tekening
NL8104923A 1980-10-31 1981-10-30 Carbostyrilverbindingen met cardiotonische werking en preparaten die deze verbindingen bevatten. NL194205C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55154071A JPS5777676A (en) 1980-10-31 1980-10-31 Carbostyril derivative
JP15407180 1980-10-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8104923A NL8104923A (nl) 1982-05-17
NL194205B NL194205B (nl) 2001-05-01
NL194205C true NL194205C (nl) 2001-09-04

Family

ID=15576252

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8104923A NL194205C (nl) 1980-10-31 1981-10-30 Carbostyrilverbindingen met cardiotonische werking en preparaten die deze verbindingen bevatten.
NL8403096A NL8403096A (nl) 1980-10-31 1984-10-11 Piperazinokaneelzuur- en piperazinofenylpropionzuurderivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8403096A NL8403096A (nl) 1980-10-31 1984-10-11 Piperazinokaneelzuur- en piperazinofenylpropionzuurderivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4415572A (nl)
JP (1) JPS5777676A (nl)
KR (1) KR860001944B1 (nl)
AR (2) AR242563A1 (nl)
AT (1) AT381701B (nl)
AU (1) AU524419B2 (nl)
BE (1) BE890942A (nl)
CA (1) CA1209575A (nl)
CH (2) CH650782A5 (nl)
DE (2) DE3153260C2 (nl)
DK (1) DK155665C (nl)
ES (3) ES8306743A1 (nl)
FI (1) FI77450C (nl)
FR (2) FR2493320B1 (nl)
GB (1) GB2086896B (nl)
IT (2) IT1210585B (nl)
MX (1) MX8481A (nl)
NL (2) NL194205C (nl)
NO (1) NO158099C (nl)
PH (1) PH17962A (nl)
PT (1) PT73910B (nl)
SE (2) SE448877B (nl)
SU (1) SU1426452A3 (nl)
ZA (1) ZA817515B (nl)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5883677A (ja) * 1981-11-11 1983-05-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JPS5929667A (ja) * 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
AU577802B2 (en) * 1983-10-17 1988-10-06 Duphar International Research B.V. Blood-pressure lowering piperazine derivatives
JPS60126270A (ja) * 1983-12-14 1985-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
PT79699B (en) * 1983-12-22 1986-12-10 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
NZ212209A (en) * 1984-05-29 1988-08-30 Pfizer Quinolone derivatives and pharmaceutical compositions
JPS60256133A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Fuji Photo Film Co Ltd 放射線画像情報記録読取装置
DE3582371D1 (de) * 1984-07-06 1991-05-08 Otsuka Pharma Co Ltd Oxindolverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen sowie verfahren zur herstellung derselben.
US4760064A (en) * 1984-12-18 1988-07-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
JPH07100696B2 (ja) * 1984-12-18 1995-11-01 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS61145162A (ja) * 1984-12-19 1986-07-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
EP0189612B1 (en) * 1984-12-21 1992-11-04 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
DE3524067A1 (de) * 1985-07-05 1987-01-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
JPH0625123B2 (ja) * 1985-12-12 1994-04-06 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体−シクロデキストリン包接化合物
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
JPS63225357A (ja) * 1987-03-12 1988-09-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB8827189D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
ES2138971T3 (es) * 1991-07-03 2000-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd Regulador de la apoptosis.
US5750529A (en) * 1991-07-03 1998-05-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis regulating compostion
JP2597953B2 (ja) * 1991-12-10 1997-04-09 大塚製薬株式会社 制癌剤
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
AU666577B2 (en) * 1992-08-19 1996-02-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis regulator
JP2826790B2 (ja) * 1992-12-26 1998-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
AU672288B2 (en) * 1993-03-02 1996-09-26 Akira Matsumori Rejection inhibitor for transplants and IL-1 production inhibitor
JPH0733664A (ja) * 1993-07-26 1995-02-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 平滑筋細胞増殖抑制剤
GB9326232D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9326373D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5504093A (en) * 1994-08-01 1996-04-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication
BRPI9708389B8 (pt) * 1996-03-29 2015-12-08 Duphar Int Res compostos de piperazina e piperidina, composições farmacêuticas.
GB2312843A (en) * 1996-05-07 1997-11-12 Merck & Co Inc Method of treating rheumatoid arthritis
US5684007A (en) * 1996-09-05 1997-11-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for inhibiting cardiac fibroblast growth and cardiac fibrosis
CN1391576A (zh) * 1999-08-27 2003-01-15 利甘德药品公司 雄激素受体调节剂化合物及方法
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
JP2003508397A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての８−置換−６−トリフルオロメチル−９−ピリド［３，２−ｇ］キノリン化合物
PE20010647A1 (es) 1999-09-14 2001-06-23 Lilly Co Eli Moduladores de receptores de retinoide x (rxr) con perfil farmacologico mejorado
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004266160A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
AU2006224623A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Nycomed Gmbh Method for preventing cardiovascular diseases
JP5114202B2 (ja) 2005-09-27 2013-01-09 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA3100941C (en) 2011-03-01 2024-03-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1278385B (de) * 1965-03-30 1968-09-26 Bayer Ag Aufhellungsmittel
GB1299172A (en) * 1968-10-15 1972-12-06 Lilly Industries Ltd Heterocyclic anti-inflammatory agents
GB1574665A (en) * 1976-05-08 1980-09-10 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
JPS54130589A (en) * 1978-03-31 1979-10-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazine derivative and its preparation
JPS54135785A (en) * 1978-04-12 1979-10-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative and its preparation
JPS54138585A (en) * 1978-04-18 1979-10-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazine derivative and its preparation
JPS54141785A (en) * 1978-04-26 1979-11-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Preparation of carboxylic acid derivative
JPS6017072B2 (ja) * 1978-09-05 1985-04-30 三菱電機株式会社 赤熱金属検出器
JPS5549319A (en) * 1978-10-06 1980-04-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Remedy for suppression of blood platelet-agglutination
JPS5553283A (en) * 1978-10-12 1980-04-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative
JPS5576872A (en) * 1978-12-06 1980-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazolidinone derivative
JPS5583781A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
NL8403096A (nl) 1985-02-01
FI77450C (fi) 1989-03-10
CH650782A5 (de) 1985-08-15
NL194205B (nl) 2001-05-01
NO158099B (no) 1988-04-05
US4415572A (en) 1983-11-15
FR2493320A1 (fr) 1982-05-07
FR2493320B1 (fr) 1985-08-23
AU7699681A (en) 1982-05-06
NO813678L (no) 1982-05-03
PH17962A (en) 1985-02-20
DK155665C (da) 1989-09-04
DE3153260A1 (nl) 1985-05-15
DE3142982A1 (de) 1982-06-24
CA1209575A (en) 1986-08-12
SE466655B (sv) 1992-03-16
AU524419B2 (en) 1982-09-16
BE890942A (fr) 1982-02-15
NO158099C (no) 1988-07-13
FI77450B (fi) 1988-11-30
DK155665B (da) 1989-05-01
ZA817515B (en) 1982-10-27
FR2552760B1 (fr) 1988-08-05
DE3153260C2 (nl) 1989-05-24
AR242563A1 (es) 1993-04-30
SE8406209L (sv) 1984-12-06
SE8106430L (sv) 1982-05-01
DK480381A (da) 1982-05-01
KR830007607A (ko) 1983-11-04
ES507198A0 (es) 1983-06-16
AT381701B (de) 1986-11-25
DE3142982C2 (de) 1985-12-19
IT8547867A0 (it) 1985-03-26
GB2086896B (en) 1984-10-10
JPH0143747B2 (nl) 1989-09-22
MX8481A (es) 1994-02-28
KR860001944B1 (ko) 1986-11-01
ES8306743A1 (es) 1983-06-16
SU1426452A3 (ru) 1988-09-23
ES8403885A1 (es) 1984-04-16
JPS5777676A (en) 1982-05-15
ES520638A0 (es) 1984-04-16
IT8149588A0 (it) 1981-10-29
ES8403886A1 (es) 1984-04-16
SE8406209D0 (sv) 1984-12-06
FI813408L (fi) 1982-05-01
NL8104923A (nl) 1982-05-17
GB2086896A (en) 1982-05-19
FR2552760A1 (fr) 1985-04-05
PT73910A (en) 1981-11-01
ATA460281A (de) 1986-04-15
PT73910B (en) 1983-04-18
CH656616A5 (de) 1986-07-15
IT1210585B (it) 1989-09-14
AR242375A1 (es) 1993-03-31
ES520637A0 (es) 1984-04-16
SE448877B (sv) 1987-03-23
IT1226479B (it) 1991-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL194205C (nl) Carbostyrilverbindingen met cardiotonische werking en preparaten die deze verbindingen bevatten.
AU719392B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
DE69232336T2 (de) Stickstoff enthaltende hydrocyclische verbindungen
EP0585913B1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
KR900007780B1 (ko) 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
AU668694B2 (en) Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
NL8200593A (nl) Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotone preparaten, die deze bevatten.
EP0530994A1 (en) Quinazoline derivatives as inhibitors of HIV reverse transcriptase
US5686442A (en) Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
AU4127400A (en) Derivatives of pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-one
Wentland et al. Novel amino-substituted 3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents: synthesis and structure-activity relationships
GB2163426A (en) Substituted quinazolinones having functionality at n1
HU183087B (en) Process for producing substituted pyrano- and thiopyrano-quinolines
CA2263301A1 (en) Isoquinolones
EP0129692A2 (en) Dibenzodiazepin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
HUT70165A (en) Novel 4,5-dihydro-4-oxo-pyrrolo/1,2-a/ quinoxaline derivatives, their aza-analogs, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
EP0281367B1 (en) Substituted 1,2,4-triazolo[1,5-a]triazines as bronchodilators
HU196188B (en) Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them
US5539112A (en) 5-aminoflavone derivatives
KR860001945B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
KR100282153B1 (ko) 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체
Awad et al. SYNTHESIS OF THIENOQUINOLINES: PART I. SYNTHESIS OF NOVEL HETEROCYCLO-THIENO [2, 3-b] QUINOLINE DERIVATIVES
CA1224468A (en) Ortho substituted dihydroxy-2(1h)quinazolinone-1- alkanoic acids
JPS61233688A (ja) ベンゼン縮合複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Free format text: 20011030