[go: up one dir, main page]

HUT75878A - N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, pharmaceutical compositions containing them, process for their preparation and their use for treatment of neurogenic inflammations - Google Patents

N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, pharmaceutical compositions containing them, process for their preparation and their use for treatment of neurogenic inflammations Download PDF

Info

Publication number
HUT75878A
HUT75878A HU9601842A HU9601842A HUT75878A HU T75878 A HUT75878 A HU T75878A HU 9601842 A HU9601842 A HU 9601842A HU 9601842 A HU9601842 A HU 9601842A HU T75878 A HUT75878 A HU T75878A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
propyl
dibenzo
dihydro
piperidinecarboxylic acid
added
Prior art date
Application number
HU9601842A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601842D0 (en
Inventor
Henrik Sune Andersen
Knud Erik Andersen
Frederik Christian Gronvald
Tine Krogh Jorgensen
Uffe Bang Olsen
Hans Petersen
Ursula Sonnewald
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of HU9601842D0 publication Critical patent/HU9601842D0/hu
Publication of HUT75878A publication Critical patent/HUT75878A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya-az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, és ahol az általános képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluormetilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
Y jelentése >N-CH2-csoporí, >CH-CH2-csoport vagy >C=CH-csoport, ahol az aláhúzott atom a gyürűrendszer része;
X jelentése oxigénatom, kénatom, -CR7R8- általános képletű csoport, -CH2CH2-csoport, -CH=CH-CH2-csoport, -CH2-CH=CH-csoport, -CH2CH2CH2-csoport, -CH=CH-csoport, -NR9- általános képletű csoport, ~(C=O)-csoport, -O-CH2-csoport, -(C=O)-csoport vagy -(S=O)-csoport, ahol R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
• · · · · · r jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám;
m jelentése 1 vagy 2 egész szám; és n jelentése 1, amennyiben m jelentése ugyancsak 1 egész szám, és n jelentése 0, amennyiben m jelentése 2 egész szám;
R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy amennyiben m jelentése 2, együttesen egy kétszeres kötés; és R6 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport.
A találmány szerinti vegyületek^alkalmasalöneurogén gyulladás kezelésére é^gyógyszerészetben alkalmazhatók.
KŐZZÉTÉTE
62.569/SZE
S.B.G. & Κ
Szabadalmi V ,( μ3
H-1062 B^Jo, Fax·. 34-24-3« Teletöm
Ll PÉLDÁNY ij - 71 /* sFtv őv-'l- bt o,/T,(X - , c hl-. :<xS ζζ'ύΤ·:,·λ/7Ι /Ιμ kx-t 'i/ó /H höl. vM. /l/lV fc-'1 t-L ('-<' 3 C / <
, . ./ 1 S.U :</1ΑΖν·!«ίΛ '/ ÍA-'i zufc- / C..'7í-< x., .yvr'xi bí~,
Ha. ',Χ,Λ,.ζ. . .'Ά 7?
Heterociklusos vegyületek
Novo Nordisk A/S, BAGSVAERD, DÁNIA
Feltalálók: Knud Erik ANDERSEN, Uffe Bang OLSEN,
Hans PETERSEN,
SMORUM, DÁNIA, VALLENSBAEK, DÁNIA, VANLOSE, DÁNIA,
Frederik Christian GRONVALD, VEDBAEK, DANIA,
Ursula SONNEWALD,
Tine Krogh JORGENSEN,
Henrik Sune ANDERSEN,
TRONDHEIM, NORVÉGIA, HERLEV, DÁNIA, KOBENHAVN, DÁNIA,
A bejelentés napja: 1995. 01.03.
Elsőbbségei: 1994. 01. 04. (0019/94) DÁNIA
1994. 11. 09. (1290/94) DÁNIA
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/DK95/00002
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/18793 • · · · • · · · ····· • ·· · · ····· ·· ·· · · · · *
- 2 A találmány tárgya új N-szubsztituált-aza-heterociklusos-karbonsavak és ezek észterei, amelyekben az N-szubsztituens esetében egy szubsztituált alkilcsoport található a vegyületben, illetve ezen vegyületek sói. További eljárás a fenti vegyületek előállítására, továbbá készítmények, amelyek a fenti vegyületeket tartalmazzák, illetve a fenti vegyületek alkalmazása fájdalom, fájdalmat okozó érzés és/vagy gyulladásos megbetegedések kezelésében, amely utóbbiakban a C-szálak pathofiziológia szerepet játszanak amiatt, hogy növelik a neurogén fájdalmat vagy gyulladást.
Az idegrendszer fontos szerepet játszik a gyulladásos megbetegedésekben. Az érzékelő idegek ellenirányú stimulálása a lokalizált értágulásban illetve megnövekedett érrendszeri permeabilitásban jelentkezik (Janecso és munkatársai Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151), hasonló válaszfüggvényt tapasztalnak, amennyiben az érzékelő idegekben ismerten jelenlevő peptideket injektálással alkalmaznak betegekben. A fenti és egyéb kísérleti adatok alapján kimutatták, hogy az érzékelő idegvégződésekből felszabaduló peptidek mediátor szerepet játszanak a gyulladásos betegség kialakulásában, különféle szövetekben, amelyek lehetnek bőr, ízület, vizelettraktus, szem, agyi szövetek, gasztrointesztinális szövetek, valamint légzőrendszer. Ebből következően, amennyiben az érzékelő idegvégződésekből felszabaduló peptid kibocsátást és/vagy aktivitást inhibiálják, ez alkalmas lehet különféle betegségek kezelésére, amelyek lehetnek pl. izületi gyulladás, dermatitis, nátha, asztma, hólyaggyulladás, ínygyulladás, trombózisos vénagyulladás, glaukóma, gasztrointesztinális betegség vagy migrén.
A 4,383,999 számú és a 4,514,414 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, valamint az EP 236342 számú és az EP 231996 számú európai szabadalmi bejelentésekben leírták, hogy bizonyos N-(4,4-di• · · · • · · · **»·· • · · · · ····· ·· · · · · · · ·
- 3 szubsztituált-3-butenil)-aza-heterociklusos-karbonsavak GABA felvételt inhibiáló hatással rendelkeznek. Az EP 342635 számú és az EP 374801 számú szabadalmi bejelentésekben leírtak N-szubsztituált-aza-heterociklusos-karbonsavakat, amelyek oxim-éter-csoportot és vinil-éter-csoportot tartalmaznak az N-szubsztituensben, és ezekről a vegyületekről leírták, hogy a GABA felvételt inhibiálják.
Ezen túlmenően a WO 9107389 számú és a WO 9220658 számú szabadalmi bejelentésekben leírtak N-szubsztituált-aza-ciklusos-karbonsavakat, amelyekről kimutatták, hogy a GABA felvételt inhibiálják. Az EP 221572 számú szabadalmi bejelentésben leírták, hogy az 1-ariloxi-alkil-piridin-3-karbonsavak a GABA felvételt inhibiálják.
A fenti referenciákon túlmenően a 3,074,953 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírták a 1-(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iIidén)-1 -propil)-4-fenil-4-piperidin-karbonsav etil-észtert és erről kimutatták, hogy ez pszichotrop hatású anyag. Hasonlóan az 1-szubsztituált-4-fenil-4-piperidin-karbonsav észter-származékokra, amelyek a fenti vegyületnek származékai a J. Med. Chem. 1967, 10, 627-635 és J. Org. Chem. 1962, 27, 230-240 közleményben leírták, hogy ezek fájdalomcsillapító, görcsoldó és pszichotrop hatással rendelkeznek. A JP 49032544 számú, a JP 48040357 számú, az FR 2121423 számú, a GB 1294550 számú és a DE 2101066 számú szabadalmi bejelentésekben leírták az 1-szubsztituált-4-dialkil-amino-4-piperidín-karboxamid vegyületeket, és ezekről kimutatták, hogy pszichotrop hatású anyagok, amelyek alkalmasak skrizofrénia kezelésére, valamint gyulladásgátlóként történő felhasználásra.
• · · · ····· • ·· · · ····· ·· ·· ·· · · ·
- 4 A találmány tárgya új N-szubsztituált-aza-heterociklusos-karbonsav vegyületek és észtereik az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluormetilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
Y jelentése >N-CH2-csoport, >CH-CH2-csoport vagy >C=CH-csoport, ahol az aláhúzott atom a gyürürendszer része;
X jelentése oxigénatom, kénatom, -CR7R8- általános képletű csoport, -CH2CH2-csoport, -CH=CH-CH2-csoport, -CH2-CH=CH-csoport, -CH2CH2CH2-csoport, -CH=CH-csoport, -NR9- általános képletű csoport, (C=O)-csoport, -O-CH2-csoport, -(C=O)-csoport vagy -(S=O)-csoport, ahol R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
r jelentése 1,2 vagy 3 egész szám;
m jelentése 1 vagy 2 egész szám; és n jelentése 1, amennyiben m jelentése ugyancsak 1 egész szám, és n jelentése 0, amennyiben m jelentése 2 egész szám;
R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy amennyiben m jelentése 2, együttesen egy kétszeres kötés; és
R6 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek geometriai és optikai izomer formában léteznek és a találmány tárgykörébe beleértjük valamennyi izomert illetve izomer keveréket. Az izomereket szokásos eljárásokkal választhatjuk el egymástól, amely lehet például kromatográfia vagy frakcionált kristályosítás, amelyet a megfelelő sókkal végzünk.
Előnyösen a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyes geometriai vagy optikai izomer formák.
A találmány szerinti vegyületeket kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós só formában vagy amennyiben a karbonsavcsoport nem észterezett, gyógyszerészetileg elfogadható fém só vagy kívánt esetben alkilezett-ammónium só formában is nyerhetjük.
Az ilyen fenti sók lehetnek például szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sók, mint például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acetát, fumarát, maleát, citrát, laktát, tartarát, oxalát vagy hasonló gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddiciós sók, és bármely olyan só lehet, amelyet leírtak a Journal of Pharmaceutical Sicence, 66, 2 (1977) közleményben, mint gyógyszerészetileg elfogadható sókat. A közleményt referenciaként adjuk meg.
A „beteg” elnevezés alatt a leírásban bármely emlőst értünk, amely esetében a találmány szerinti vegyület alkalmazható neurogén gyulladásos megbetegedés kezelésében. Az elnevezés alatt különösen előnyösen embert értünk, azonban ez nem limitált.
Kimutattuk, hogy az (I) általános képletű új találmány szerinti vegyületek inhibiálják a neurogén gyulladásos megbetegedést, amely olyan esetben alakul ki, amikor a perifériás és központi érzékelő C-szálak végéből neuropeptidek szabadulnak fel. A vegyületek hatásosságát állati modelleken formaiin által indukált fájdalom vagy talp ödéma (pata ödéma) kiváltásának tesztvizsgálatával mutatható ki (Wheeler és Cowan, Agents Actions 1991, 34, 264-269), a tesztvizsgálat ese• · · ·
- 6 tében a találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek jelentős inhibiáló hatást fejtettek ki. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk valamennyi fájdalmas fájdalomérzetet kiváltó és/vagy gyulladásos megbetegedés kezelésében, amely betegségekben a C-szálak pathofiziológiai hatást fejtenek ki, mivel neurogén fájdalmat vagy gyulladást okoznak. Azaz a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az alábbi fájdalommal járó betegségek kezelésében: migrén, operáció utáni fájdalom, égési sérülések, bőrsérülések, herpeszt követő fájdalom (Zoster) illetve akut gyulladással együttjáró általános fájdalom; krónikus, fájdalmas és/vagy gyulladásos betegségek, amelyek lehetnek például különféle neuropathia (diabetikus, traumát követő, toxikus), neuralgia, reumás izületi gyulladás, csigolya gyulladás, köszvény, gyulladásos bélbetegség, prosztata gyulladás, rákos fájdalom, krónikus fejfájás, köhögés, asztma, krónikus hasnyálmirigy gyulladás, gyulladásos bőrbetegség, mint például psoriasis és autoimmun dermatózis, oszteoporózissal együtt járó fájdalom.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet az 1. reakcióvázlatnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő.
1. reakcióvázlat
A reakcióvázlatban a (II) általános képletű vegyületben R1, R2 *, X, Y és r jelentése a fent megadott, és W jelentése alkalmas hasadócsoport, mint például halogénatom, p-toluol-szulfonát-csoport vagy mezilátcsoport. A (II) általános képletű aza-heterociklusos vegyülettel reagáltathatjuk, ahol az általános képletben R4, R5, R6, m és n jelentése a fent megadott. Az alkilezési reakciót oldószerben hajthatjuk végre, amely oldószer lehet aceton, dibutil-éter, 2-butanon, metil• · · · ····· « ·· · · ····· ·· ·· ··· · ·
- 7 -etil-keton, etilacetát, tetrahidrofurán (THF) vagy toluol, a reakciót valamely bázis jelenlétében végezzük, amelyek például kálium-karbonát, továbbá valamely katalizátort alkalmazhatunk, amely lehet például alkálifém-jodid. A reakció hőmérséklete az alkalmazott oldószer visszafolyatás melletti forráshömérsékletéig terjedhet, és a reakció időtartama általában 1-120 óra közötti. Amennyiben észter formát állítunk elő, amelyben R6 jelentése alkoxicsoport, az (I) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben R6 jelentése hidroxilcsoport, úgy nyerhetjük, hogy az észtercsoportot hidrolizáljuk. A hidrolízis előnyösen szobahőmérsékleten, alkálifém-hidroxid oldat és valamely alkohol, mint például metanol vagy etanol keverékben hajtjuk végre, és a reakció időtartama például körülbelül 0,5-6 óra közötti.
A (II) általános képletű és a (III) általános képletű vegyületeket a szakember által ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk.
Bizonyos esetekben szükséges lehet, hogy az alkalmazott eljárásban a közbenső termékeket védőcsoporttal lássuk el, például olyan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazzunk, amelyek megfelelő védőcsoportot tartalmaznak. A karbonsav csoportot például észtercsoporttá alakíthatjuk és így védelemmel láthatjuk el. Az ilyen védőcsoportok bevezetési illetve eltávolítás! eljárásait leírták a „Protective Groups in Organic Chemistry” J.F.W. McOrnie ed. (New York, 1973) közleményben.
Farmakológiai eljárások
Az in vivő formaiin által indukált fájdalom vagy ödéma inhibiálást mértük a találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatban a Wheeler-Aceto és Cowan (Agents Action 1991, 34, 265-269) közleményben leírt eljárásnak megfelelően.
• · ·
Körülbelül 20 g testtömegü NMRI nőstény egereket 20 μΙ 1%-os formaiin oldattal injektáltunk a bal hátsó patába. Az állatokat ezt követően 31 °C hőmérsékletű melegített asztalra helyeztük és a fájdalom válaszfüggvényt mértük. 1 óra elteltével az állatokat elpusztítottuk és vérüket begyűjtöttük. A bal és a jobb hátsó patákat eltávolítottuk, majd ezek tömegkülönbségét mértük, és ezzel jeleztük a formaiin injektált pata ödéma válaszfüggvényét.
A formaiin indukált fájdalom érzet esetében az inhibiálás mértékét az 1. táblázatban bemutatott vegyületek esetében mértük.
1. táblázat
0,1 mg/kg dózisú formaiin által indukált fájdalomérzet inhibiálása
Példa szám %-os fájdalom inhibiálás
4 50
5 13
7 35
10 35
11 29
A fenti kísérletekben a dózis változhat az (I) általános képletű vegyület típusától illetve az adagolás útjától, valamint a kívánt terápia típusától függően. Általában megfelelő eredményt érhetünk el abban az esetben, amennyiben az (I) általános képletű vegyület körülbelül 0,5 mg - körülbelül 1,000 mg, előnyösen körülbelül 1 mg - körülbelül 500 mg dózisát alkalmazzuk. Általában ezt a dózist 1-5 napi alkalommal, kívánt esetben késleltetett vagy fenntartott hatóanyag kibocsátású formában adagoljuk. Általában az orális adagolásban adható dózis körülbelül 0,5 mg - körülbelül 1,000 mg, előnyösen körülbelül 1 mg - körülbelül 500 mg kő• · · ·
- 9 zötti (I) általános képletű találmány szerinti vegyület, amelyet gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal elegyített formában adagolunk.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós só vagy amennyiben lehetséges fém só vagy kis szénatomos alkil-ammónium só formában is. Az ilyen só formák körülbelül ugyanolyan nagyságrendű hatást fejtenek ki, mint a szabad bázis formák.
A találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza, továbbá általában hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti készítmények, amelyek a találmány szerinti vegyületet tartalmazzák, szokásos eljárásokkal állíthatók elő, és szokásos formák, mint például kapszula, tabletta, oldat vagy szuszpenzió alakok.
Az alkalmazott gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag bármely szokásos szilárd vagy folyékony hordozóanyag lehet. Szilárd hordozóanyagként alkalmazhatunk például laktózt, fehérföldet, szukrózt, talkumot, zselatint, agar-agart, pektint, akáciát, magnézium-sztearátot és sztearinsavat. Folyékony hordozóanyagként alkalmazhatunk például szirupot, mogyoró olajat, olíva olajat és vizet.
Hasonlóan a hordozó- vagy hígítóanyag tartalmazhat bármely hatóanyag kibocsátást késleltető segédanyagot, amely lehet például gliceril-monosztearát vagy gliceril-disztearát, amelyeket önmagában vagy kevert formában viasszal elegyítetten alkalmazhatunk.
Amennyiben orális adagolás céljára szilárd hordozóanyagot alkalmazunk a készítmény tabletta formává alakítható, kemény zselatin kapszulába por formába tölthető, vagy labdacs formában alkalmazható, illetve ezen túlmenően lehet pilula vagy ostya forma is. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles határértéken belül változhat, de általában körülbelül 25 mg - körülbelül 1 g közötti. Amennyiben hordozóanyagként folyékony anyagot alkalmazunk a készítmény lehet szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula vagy steril injektálható folyadék forma, amely utóbbi lehet vizes vagy nem vizes folyadékban készült szuszpenzió vagy oldat.
Általában a találmány szerinti vegyületeket egységdózis formában adagoljuk és osztjuk, amely egységdózis forma 50-200 mg aktív hatóanyagot tartalmazhat gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt egy-egy dózisban.
A találmány szerinti vegyületek dózisa 1-500 mg/nap, például körülbelül 100 mg/dózis lehet, amennyiben ezt betegeknek, mint például embernek hatóanyagként adagoljuk.
A jellemző tabletta forma, amelyet szokásos eljárásokkal állíthatunk elő az alábbi:
Mag:
Aktív hatóanyag (szabad bázis vagy só formában) Kolloid szilicium-dioxid (AreosilR)
Mikrokristályos cellulóz (AvicelR)
Módosított cellulóz gumi (Ac-Di-SolR) Magnézium-sztearát
Bevonat:
100 mg
1,5 mg mg
7,5 mg
HPMC körülbelül mg *MywacettR 9-40 T körülbelül 0 * Acilezett-monoglicerid, amelyet film bevonat készítésekor lágyítóként
0,9 mg alkalmazunk.
• · · « ♦ · ♦ · · • ·· · · ····« • · ·· ··· · ·
Az adagolás útja bármely út lehet, amely az aktív hatóanyagot hatásosan eljuttatja a hatást kifejtő helyre, és lehet például orális vagy parenterális például rektális, transzdermális, szubkután, intranazális, intramuszkuláris, intravénás, intrauretális, szembe történő oldat vagy kenőcs forma adagolás, előnyös adagolási út az orális adagolás.
Példák
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítási eljárást az alábbi példákban részletesen bemutatjuk, a példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
A VRK elnevezés alatt vékonyréteg kromatográfiás eljárást, a THF elnevezés alatt tetrahidrofurán oldószert, a CDCI3 alatt deutero-kloroform oldószert és a DMSO-d6 elnevezés alatt hexadeutero-dimetil-szulfoxid oldószert értünk. A találmány szerinti vegyületek szerkezetét elemanalízis vagy NMR spektrum segítségével azonosítottuk, ahol az utóbbiban a jeleket a címbeli vegyületre jellemző protonok esetében külön jelöltük. A 1H-NMR spektrumban a δΗ kémiai eltolódásokat ppm értékben adtuk meg. Az o.p. elnevezés alatt olvadáspontot értünk, amely °C értékben megadott és nem korrigált. Az oszlopkromatográfiás analízist vagy elválasztást a W.C. Still és munkatársai J. Org. Chem. (1978) 43, 2923-2925 közleményben leírt eljárásnak megfelelően hajtottuk végre Merck szilikagél 60 abszorbensen (Art. 9385). A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízist (HPLC) 5 pm C18 4 x 250 mm oszlopon végeztük, eluensként 20-80% 0,1%-os trifluor-ecetsav/acetonitril és 0,1% trifluorecetsav/víz gradiens eluenst alkalmaztunk, az eluciót 30 percen át 35 °C hőmérsékleten végeztük. Kiindulási anyagként • · · · * · · · ····· * ·· · · ···«· • · ·· ·*· · ·
- 12alkalmazott vegyületek, vagy ismert anyagok, vagy olyan vegyületek, amelyeket a szakirodalomban ismert eljárásokkal könnyen előállíthatunk.
1a. példa (R)-1-(3-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d1ciklohetén-5-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
Ciklopropil-magnézium-bromid száraz tetrahidrofuránban készült oldatát (amelyet 12,1 g, 0,10 mól ciklopropil-bromidból 2,45 g, 0,10 mól magnézium forgácsból és 65 ml száraz tetrahidrofuránból állítunk elő) nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután az oldathoz hozzácsepegtetjük 10,4 g (0,05 mól) 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-on 25 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát. A becsepegtetés befejezése után az elegyet 30 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges fürdővel lehűtjük, majd óvatosan 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá. Ezután a keveréket 2n sósav segítségével semlegesítjük, majd 2x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 13,1 g nyerstermék 5-ciklopropil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-olt nyerünk.
A fenti 13,1 g nyers termék alkoholt 150 ml diklórmetánban oldjuk, majd az oldathoz hozzácsepegtetjük 9,2 g (0,06 mól) trimetil-szilil-bromid 50 ml diklórmetánban készült oldatát. A beadagolás befejezése után az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vizet adagolunk hozzá. Ezt követően a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist 2x50 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, • · · · «··« • · · · · · ··«« ·· ·· *«· · «
- 13majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk 16,5 g szilárd nyerstermék 5-(3-bróm-1-propilidén)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptent nyerünk.
A fenti nyers termék bromid 6,3 g (20 mmol) mennyiségét 4,7 g (30 mmol) etil-(R)-3-piperidin-karboxilátot, 5,5 g (40 mmol) kálium-karbonátot és 50 ml acetont elegyítünk. Az elegyet 124 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a keveréket leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az olajos maradékot szilikagélen (200 g) etil-acetát/n-heptán 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk, 4,4 g olajos (R)-1-(3-( 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav etil-észtert nyerünk.
Rf=0,38 (SiO2; etilacetát/n-heptán 1:1).
4,4 g (11 mmol) fenti észtert 40 ml etanolban oldunk és az oldathoz 8,3 ml 4n nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán át erősen keverjük. Ezt követően a keverékhez 700 ml diklórmetánt adagolunk, majd annyi 2,5n sósavat adunk, hogy pH értéke 1 értéket érjen el. Ezután a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kétszer acetonnal újra bepároljuk, majd a kapott újabb maradékot aceton és dietil-éter eleggyel eldolgozzuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd levegőn szárítjuk, 2,2 g szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
O.p.: 206-208 °C.
Elemanalízis a C24H27NO2, HCI képlet alapján:
számított: C: 72,4%; H: 7,1%; N: 3,5%;
mért: C: 72,1%; H: 7,3%; N: 3,3%.
Az 1a. példa szerinti eljárásnak megfelelően az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
···· • · · « · * • · · · · · ···· ·· ·· ··· « ·
- 141 b. példa (S)-1-(3-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d1ciklohepten-5-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav dihidroklorid
O.p.: 216-218 °C.
1H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d6) óH 1,43 (sz s, 1H), 1,78 (sz s, 2H), 1,96 (szs, 1H), 2,5 (szd, 1H, CH-COOH), 2,84 (sz m, 2H), 3,16 (szs, 2H), 3,26 (szs 4H), 3,34 (s, 4H), 5,78 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H, C=CH-CH2), 7,12-7,29 (m, 7H).
lc. példa
1-(3-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d1ciklohepten-5-ilidén)-1-propil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridin-karbonsav hidroklorid
O.p.: 140-145 °C.
Elemanalízis a C24H25NO2, HCI, C3H6O képlet alapján:
számított: C: 71,4%; H: 7,1%; N: 3,1%;
mért: C: 71,5%; H: 6,9%; N: 3,1 %.
ld. példa (R)-1-(3-(fluoren-9-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
O.p.: 217-219 °C.
Elemanalízis a C22H23NO2, HCI, 1/4 H2O képlet alapján:
számított: C: 70,6%; H: 6,5%; N: 3,7%; Cl: 9,5%;
mért:
C: 70,8%; H: 6,6%; N: 3,5%; Cl: 9,4%.
• · · ·
- 15 1e. példa (R)-1-(3-(3-Metil-10,1 l-dihidro-SH-dibenzofa.dlciklohetén-S-ilidénj-l-propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
O.p.: 218-221 °C.
Elemanalízis a C24H29NO2, HCI képlet alapján:
számított: 72,87%; H: 7,35%; N: 3,40%;
mért: 72,60%; H: 7,58%; N: 3,24%.
2. példa
1-(3-(5H-Dibenzo[a,d1ciklohepten-5-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav nátrium só
Ciklopropil-magnézium-bromid száraz tetrahidrofuránban készült oldatát (amelyet 8,0 g, 0,067 mól ciklopropil-bromidból, 1,3 g, 0,053 mól magnézium forgácsból és 35 ml száraz tetrahidrofuránból állítunk elő) nitrogén atmoszféra helyezzük. Ezt követően az oldathoz hozzácsepegtetjük 6,0 g (0,028 mól) 5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-on 15 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezt követően jeges fürdő segítségével lehűtjük, majd 35 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá. Az óvatos beadagolás után az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, majd 2x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 8,6 g nyerstermék 5-ciklopropil-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-olt nyerünk.
A fent kapott 8,6 g nyers termék alkoholt 60 ml jégecettel elegyítjük. Az elegyet ezután jeges fürdőn lehűtjük, majd 30 ml jégecet és 15 ml 47%-os hidro16 gén-bromid elegyét adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük. A kapott keveréket 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot dietil-éter oldószerből átkristályosítjuk, 6,8 g szilárd 5-(3-bróm-1-propilidén)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptent nyerünk.
O.p.: 88-89 °C.
5,0 g (16 mmol) fent nyert bromid, 3,2 g (20 mmol) etil-3-piperidin-karboxilát, 7,3 g (53 mmol) kálium-karbonát és 150 ml aceton elegyét 15 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot etilacetátban (60 ml) oldjuk, majd az oldatot 2x30 ml 2n sósav oldattal mossuk. A szerves fázist ezt követően megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot 25 ml acetonban oldjuk, majd az oldatot hidrogén-klorid gázzal kezeljük, és a kapott elegyet ezután 120 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az oldószert dekantáljuk, majd az olajos maradékot vákuumban megszárítjuk, 5,6 g amorf szilárd 1 -(3-(5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidén)-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav etil-észter hidrokloridot nyerünk.
4,5 g (11 mmol) fenti észtert 80 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 180 ml 32%-os nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd a kapott keverékhez diklórmetánt és etilacetátot adagolunk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist aktív szénnel derítjük, és 0,22 pm szűrőn leszűrjük. Az oldószert ezután a szűrletből vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot víz és diklórmetán 1:3 elegyben oldjuk. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist
- 17magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vízben oldjuk, majd fagyasztva szárítjuk, 3,0 g amorf, szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ 5,47 (t, 1H); 6,94 (s, 2H)
3. példa
1-(3-(tioxanten-9-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
Ciklopropil-magnézium-bromid száraz tetrahidrofuránban készült oldatát (amelyet 18,2 g 0,15 mól ciklopropil-bromidból, 2,9 g, 0,12 mól magnézium forgácsból és 80 ml száraz tetrahidrofuránból állítunk elő) nitrogénatmoszférába helyezzük. Az elegyhez hozzácsepegtetjük 12,7 g (0,06 mól) tioxanten-9-on 70 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát. A becsepegtetés befejezése után az elegyet 20 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdővel lehűtjük, majd 70 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá. Az óvatos beadagolás után a keveréket 100 ml vízzel hígítjuk, majd 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 25,2 g nyerstermék 9-ciklopropil-9H-tioxanten-9-ol terméket nyerünk.
25,2 g fent nyert nyers alkohol vegyülethez 120 ml jégecetet adagolunk. Az elegyet jeges fürdővel lehűtjük, majd ezután 60 ml jégecet és 30 ml 47%-os hidrogén-bromid oldat elegyét adagoljuk hozzá. A keveréket 30 percen át keverjük, majd 600 ml vízbe öntjük, és a kapott elegyet 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk,
- 18és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 19,5 g nyerstermék 9-(3-bróm-1-propilidén)-9H-tioxantent nyerünk.
Rf=0,35 (SiO2; tetrahidrofurán/heptán=1:9).
2,0 g (6,3 mmol) fent nyert nyerstermék bromid 1,2 g (7,5 mmol) etil-3-piperidin-karboxilát, 2,9 g (21 mmol) kálium-karbonát és 60 ml aceton elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Azt elegyet ezt követően leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az olajos maradékot szilikagélen diklórmetán/ /metanol 98:2 eluens alkalmazásával tisztítjuk, 1,3 g olajos 1-(3-(tioxanten-9-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav etil-észter terméket nyerünk.
Rf=0,21 (SiO2; diklórmetán/metanol= 98:2).
0,74 g (1,8 mmol) fent nyert észtert 25 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 6 ml 40%-os nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. Az elegyet ezután 1 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyhez 25 ml 10%-os sósavat adunk és végül a keverékhez 150 ml diklórmetánt adagolunk. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 0,6 g szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
O.p.: 150-160 °C.
A termék mintáját acetonban oldjuk, majd dietil-éter segítségével csapadékként leválasztjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. Elemanalízis a C22H23NO2S, HCI, 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C: 64,3%; H: 6,1%: N: 3,4%;
mért: C: 64,0%; H: 6,2%; N: 3,5%.
1H-NMR spektrum (CDCI3) 5 5,74 (t, 1H).
• · · ·
- 19 4. példa (R)-1-(3-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
8,1 g (0,040 mól) 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin 60 ml dibutil-éterben (száraz) készült oldatához nitrogén atmoszférában óvatosan hozzáadagolunk
1,6 g (0,040 mól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd hagyjuk 80 °C hőmérsékletre hűlni. Ezt követően a keverékhez 10,7 g (0,048 mól) 3-bróm-1-propil-tetrahidro-2-piranil-étert adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázisból az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 150 ml metanol és 50 ml 4n sósav oldat elegyében oldjuk. A keveréket ezután 15 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezt követően 250 ml vizet adagolunk, majd 2x200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen (200 g) n-heptán/etilacetát 3:2 eluens alkalmazásával tisztítjuk, 5,5 g olajos 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1 -propanolt nyerünk.
Rf: 0,30 (SiO2; n-heptán/etilacetát=1:1).
3,0 g (12 mmol) fent nyert alkoholt 100 ml toluol és 4,0 ml trietilamin elegyében oldjuk. Ezt követően az elegyhez hozzácsepegtetünk 1,5 g (19 mmol) metánszulfonil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezután az elegyhez vizet adagolunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A • · · ·
- 20 szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a kapott maradékot 50 ml acetonban oldjuk, majd az oldathoz 5,4 g (18 mmol) (R)-3-piperidin-karbonsav etil-észter-tartarátot és 4,1 g (30 mmol) kálium-karbonátot adagolunk. A kapott reakcióelegyet 3 napon át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet hagyjuk lehűlni, majd leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk. A kapott elegyet 2x100 ml 5%-os bórkősav vizes oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumot dietil-éterrel mossuk, majd pH értékét kálium-karbonát oldat segítségével 7-8 értékre állítjuk be. A semleges vizes elegyet 2x200 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített etilacetátos extraktumot vízzel, ezután telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott maradékot dietil-éterben oldjuk. Az oldatot szilikagélen leszűrjük, 2,8 g olajos (R)-1 -(3-(10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav etil-étert nyerünk.
2,8 g (7,1 mmol) fent nyert észtert 10 ml etanol és 5,3 ml 4n nátrium-hidroxid elegyében oldjuk. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény sósav segítségével pH értékét 1 értékre állítjuk be. A kapott keveréket 300 ml diklórmetánnal extraháljuk, majd a szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a habos maradékot acetonnal újból bepároljuk, 2,3 g amorf szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
Elemanalízis a C23H28N2O2, HCI, H2O képlet alapján:
számított: C: 65,9%; H: 7,5%; N: 6,7%;
mért: C: 66,1%; H: 7,6%; N: 6,2%.
• · ·«
- 21 5. példa (R)-1-(4-(10,11-Dihidro-5H-dibenzofb,f1azepin-5-il)-1-butil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
16,2 g (0,083 mól) 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin 120 ml dibutil-éterben készült oldatához nitrogén atmoszférában óvatosan hozzáadagolunk 3,2 g (0,08 mól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd hagyjuk 80 °C hőmérsékletre hülni. Ezt követően az elegyhez 18,5 g (0,096 mól) 4-klór-1 -butil-tetrahidro-2-piranil-étert adagolunk, és a keveréket 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, majd 40 ml vizet adagolunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml metanol és 100 ml 4n sósav elegyében oldjuk. Az oldatot 15 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 500 ml vizet adagolunk, és a keveréket 6x200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk.
A kapott maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (400 g) n-heptán/etilacetát 3:2 eluens alkalmazásával tisztítjuk, 13,1 g olajos (59% termelés) 4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-il)-1-butanolt nyerünk, a termék hűtőszekrényben való lehűtéskor éjszakán át megszilárdul.
Rf: 0,34 (SiO2: n-heptán/etilacetát=1:1).
5,4 g (0,02 mól) fenti alkoholt oldunk 160 ml toluolban, majd az oldathoz 7 ml trietilamint adagolunk. Ezt követően az elegyhez 2,5 ml (0,032 mól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. A becsepegtetés után a reakcióelegyet 2 órán át ke• · · ·
- 22 verjük. Ezt követően az elegyhez vizet adagolunk, majd a fázisokat elválasztjuk.
A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot 85 ml acetonban oldjuk. A kapott oldathoz 9,0 g (0,03 mól) (R)-3-piperidin-karbonsav etil-észter-tartarátot és 7,0 g (0,051 mól) kálium-karbonátot adagolunk. A kapott elegyet 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd Celite szűrési segédanyagon leszűrjük, és a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot 100 ml dietil-éterben oldjuk, majd az oldatot 3x125 ml 5%-os bórkősav oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumot dietil-éterrel mossuk, majd pH értékét kálium-karbonát oldat segítségével
7-8 közötti értékre állítjuk be. A semlegesített vizes elegyet 4x200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, és ezt követően magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így 2,6 g (32% termelés) olajos 1-(4-(10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-butil]-3-piperidin-karbonsav etil-észtert nyerünk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (65 g) diklórmetán/metanol 99,2:0,8 eluens alkalmazásával tisztítjuk.
Rf: 0,20 (SiO2; N-heptán/etilacetát=1:1).
1,5 g (0,0037 mól) fent nyert észtert 10 ml etanolban oldunk, majd 0,52 g nátrium-hidroxid 2 ml vízben készült oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez tömény sósavat adagolunk, amíg pH értéke kisebb mint 1 értéket ér el (2 ml). A kapott keverékhez 75 ml diklórmetánt, majd ezt követően 50 ml vizet adunk, a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ezt követően a maradékhoz 15 ml acetont adagolunk, majd újra • · · ·
- 23bepároljuk. A száraz, fehér termékhez ezután 30 ml acetont adagolunk, majd leszűrjük és a szilárd anyagot megszárítjuk, 1,3 g (84% termelés) fehér, szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
O.p.: 222-224 °C.
Elemanalízis a C24H30N2O2, HCI képlet alapján:
számított: C: 69,47%; H: 7,53%; N: 6,75%;
mért: C: 69,26%; H: 7,88%; N: 6,50%.
6. példa (R)-1-(2-(10,11-Dihidro-5H-dibenzoíb,fjazepin-5-il)-etil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
Mágneses keverővei, hőmérővel és adagoló tölcsérrel, valamint visszafolyatási hűtővel ellátott 500 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 19,5 g (0,10 mól) 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepint és 100 ml száraz toluolban oldjuk. Ezt követően az oldathoz lassan hozzáadagolunk 13,6 g (0,12 mól) klór-acetil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percen át 95 °C hőmérsékletre melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután az elegyhez keverés közben 50 ml 0,2n nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. Az elegyhez ezután 100 ml toluolt adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 3x50 ml 0,2n nátrium-hidroxid oldattal mossuk, amíg pH értéke nagyobb mint 10 értéket ér el. Ezután az elegyet 3x50 ml vízzel, majd 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot nyerünk, amely éjszakán át állás közben megszilárdul. A termék kvantitatív hozamú és a következő reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazzuk.
- 2420,0 g (0,074 mól) fent nyert nyers amidot 150 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és nitrogén atmoszférában az oldatot 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez ezután 2,3 g (0,06 mól) nátrium-bórhidridet adagolunk, majd ezután lassú ütemben 9,4 ml (0,076 mól) BF3-Et2O oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegyhez további 2,0 g (0,053 mól) nátrium-bórhidridet és 6 ml (0,049 mól) BF3 Et2O oldatot adunk, a keverést éjszakán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 20 ml metanolt, majd a kapott keveréket 1 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 80 ml vizet adunk, hogy a kivált sót feloldjuk. A kapott oldathoz 100 ml etilacetátot adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 2x100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 4x100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatból az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot kétszer toluollal ismét bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (400 g) diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, 15,0 g (79% termelés) 5-(2-klór-etil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin terméket nyerünk.
Rf: 0,70 (SiO2; diklórmetán).
10,0 g (0,039 mól) fent nyert kloridot 175 ml acetonban oldunk, majd 3,3 g kálium-jodidot adagolunk az oldathoz. A kapott elegyhez 18,0 g (0,06 mól) (R)-3-piperidin-karbonsav etil-észter tartarátot és 14,0 g (0,12 mól) kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 72 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd Celite szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrletből az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (300 g) heptán/etilacetát 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,6 g (11% termelés) olajos (R)-1-(2-(10,11 - - 25 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil)-3-piperidin-karbonsav etil-észter terméket nyerünk.
Rf: 0,34 (SiO2; n-heptán/etilacetát=1:1).
1,28 g (0,0034 mól) fent nyert észtert 10 ml etanolban oldunk, majd 0,52 g nátrium-hidroxid 2 ml vízben készült oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a keverékhez tömény sósavat adagolunk, amíg pH értéke kisebb mint 1 értéket ér el (2 ml). Ezután az elegyhez 75 ml diklórmetánt adunk, majd 50 ml vízzel elegyítjük. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 15 ml acetont adagolunk, majd az oldatot újra bepároljuk. Ezután a száraz fehér termékhez 30 ml acetont adunk és a terméket leszűrjük, majd megszárítjuk, 1,1 g (80% termelés) fehér, szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
O.p.: 246-248 °C.
Elemanalízis a C22H26N2O2, HCI, 1/4 H2O képlet alapján: számított: C: 67,44%; H: 7,02%; N: 7,15%;
mért: C: 67,72%; H: 7,23%; N: 7,01%.
7. példa (R)-1-(3-(3-klór-10,11-dihidro-5H-dibenzoíb,f|azepin-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
Mágneses keverővei, hőmérővel, nitrogén bevezetővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 100 ml térfogatú gömblombikba oldunk 1,3 g (0,0056 mól) 3-klór-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepint 30 ml száraz toluolban. Ezt követően az oldathoz nitrogén atmoszférában 1,01 g (0,0067 mól) etil-malonil-kloridot adago• · · · · ·
- 26 lünk. Az adagolást lassú ütemben végezzük, majd a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, majd keverés közben az elegyhez 2,5 ml 0,2n nátrium-hidroxid oldatot és 30 ml vizet adagolunk. Ezt követően az elegyhez 100 ml toluolt adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 3x50 ml vízzel, majd 50 ml telített sóoldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot nyerünk, amely kvantitatív termeléssel a terméket szolgáltatja, és ezt a terméket a következő reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazzuk.
250 ml térfogatú hőmérővel, mágneses keverővei és adagoló tölcsérrel ellátott háromnyakú gömblombikba száraz körülmények között 920 mg (0,024 mól) lítium-alumínium-hidridet (LiAIH4) mérünk, majd nitrogén atmoszférában a redukálószerhez 40 ml száraz toluolt adagolunk. Ezután az elegyhez lassú ütemben 4 ml tetrahidrofuránt adagolunk. A hőmérsékletet eközben 15-25 °C közötti értéken tartjuk jeges vizes fürdő alkalmazásával. A fenti reakciólépésben előállított 2,1 g (0,0061 mól) amidot 12 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot lassan hozzáadagoljuk a lítium-alumínium-hidrid szuszpenzióhoz. A hőmérsékletet az adagolás során 20-25 °C közötti értéken tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 1 ml vizet csepegtetünk, majd 1 ml 4n nátrium-hidroxid oldatot adagolunk, végül 3 ml vizet adunk.
A kapott csapadékot Celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a toluolos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. A nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (75 g) heptán/etilacetát 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,9 g (50% termelés) olajos 3-(3-klór-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin- 27 -5-il)-1 -propanol terméket nyerünk.
Rf: 0,36 (SiO2; N-heptán/etilacetát=1:1).
870 mg (0,003 mól) fent előállított alkoholt 25 ml toluolban oldunk, majd az oldathoz 1 ml trietilamint adagolunk. Ezt követően az elegyhez 0,5 ml (0,006 mól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk, a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 100 ml vizet adunk, majd további 100 ml toluolt adagolunk. Ezt követően a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,4 g (0,0047 mól) (R)-3-piperidin-karbonsav etil-észter tartarátot adunk, ezután a keverékhez 1,0 g (0,0072 mól) kálium-karbonátot adagolunk, és ezt 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az elegyet végül 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket Celite szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (100 g) heptán/etilacetát 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,0 g (79% termelés) olajos (R)-1-(3-(3-klór-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav etil-észter terméket nyerünk.
Rf: 0,34 (SiO2; n-heptán/etilacetát=1:1).
500 mg (0,0012 mól) fent előállított észtert oldunk 4 ml etanolban, majd az oldathoz 0,2 g nátrium-hidroxid 1 ml vízben készült oldatát adagoljuk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavat adagolunk hozzá, amíg pH értéke kisebb mint 1 értéket ért el (0,75 ml). Ezután az elegyhez 75 ml diklórmetánt, majd 50 ml vizet adagolunk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etilacetát adagolással kristályosítjuk és
- 28 leszűrjük, majd megszárítjuk, 0,4 g (68% termelés) fehér, szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
O.p.: 135-138 °C.
Elemanalízis a C23H27N2O2, HCI, 3/4 H2O képlet alapján:
számított: C: 61,48%; H: 6,57%; N: 6,23%;
mért: C: 61,35%; H: 6,67%; N: 5,70%.
8a. példa (R)-1-(3-( 10H-fenotiazin-10-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
4,0 g (0,02 mól) fenotiazin 100 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát nitrogén atmoszférába helyezzük, majd az oldatot óvatosan 1,0 g (0,025 mól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük. Ezt követően az elegyhez 8,0 g (0,05 mól) 1-bróm-3-klór-propánt adagolunk, a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegyhez 2,0 g (0,04 mól) ammónium-kloridot adunk, majd a keverést 30 percen át folytatjuk. Az oldatot ezután 300 ml vízbe öntjük, majd a keveréket 2x200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (250 g) n-heptán/etilacetát 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk, 4,4 g (80% termelés) olajos 10-(3-klór-propil)-10H-fenotiazin terméket nyerünk.
Rf: 0,55 (SiO2; n-heptán/etilacetát=1:1).
10,0 g (0,06 mól) kálium-jodidot oldunk 100 ml metil-etil-ketonban, majd az oldatot 1 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. 2,64 g (0,09 mól) fent előállított kloridot 10 ml metil-etil-ketonban oldunk, majd az oldatot *· · • · · ··· · « • ···<
- 29az előállított keverékhez adagoljuk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet 60 °C hőmérsékletre hütjük, majd 2,64 g (0,009 mól) (R)-3-piperidin-karbonsav eti-észter tartarátot és 2,0 g (0,014 mól) kálium-karbonátot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet Celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (150 g) heptán/etilacetát 6:4 eluens alkalmazásával tisztítjuk, 2,5 g (87% termelés) olajos (R)-1 -(3-(10H-fenotiazin-10-il)-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav etil-észter terméket nyerünk.
Rf: 0,20 (SiO2: n-heptán/etilacetát=1:1).
1,7 g (0,0043 mól) fent előállított észtert 15 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 0,63 g nátrium-hidroxid 2,5 ml vízben készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavat adagolunk hozzá, amíg pH értéke kisebb mint 1 értéket ér el (2,5 ml). A kapott elegyhez 100 ml diklórmetánt adunk és ezt követően 50 ml vizet adagolunk. Ezután a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éter adagolással, majd kis mennyiségű diklórmetán hozzáadásával kristályosítjuk. Ezután a szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk, 0,3 g (18% termelés) fehér, szilárd címbeli vegyületet nyerünk. A szürletet ezután ismét bepároljuk és további 1,08 g (62% termelés) terméket nyerünk.
O.p.: 123-128 °C.
- 30Elemanalízis a C21H25N2O2S, HCI, 5/4 H2O képlet alapján:
számított: C: 58,95%; H: 6,43%; N: 6,55%;
mért: C: 59,19%; H: 6,52%; N: 6,17%.
A 8a. példa szerinti eljárásnak megfelelően az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
8b. példa (R)-1-(3-(2-trifluor-metil-10H-fenotiazin-10-il)-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
O.p.: 198-200 °C.
1H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d3) öH 1,45 (sz s, 1H), 1,79-2,13 (sz m, 4H), 2,76-3,44 (sz m, 8H), 4,06 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,12-7,42 (m, 6H).
8c. példa (R)-1-(3-(5-oxo-10H-fenotiazin-10-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid g (0,007 mól) 10-(3-klór-propil)-10H-fenotiazint oldunk 40 ml jégecetben, majd az oldathoz 2,25 ml (0,022 mól) 30%-os vizes hidrogén-peroxid oldatot adagolunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 48 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, majd 2x20 ml vízzel, 2x50 ml dietil-éterrel mossuk, és végül vákuumban megszárítjuk.
1,38 g (64% termelés) 10-(3-klór-propil)-10H-fenotiazin-5-oxid halványbarna kristályos terméket nyerünk.
O.p.: 171-173 °C.
1H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) ÓH 2,35 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,61 (dt, 2H), 8,09 (dd, 2H).
A 10-(3-klór-propil)-10H-fenotiazin helyett 10-(3-klór-propil)-10H-fenotiazin-5-oxid alkalmazásával a címbeli vegyületet állítjuk elő a 8a. példa szerinti eljárásnak megfelelően.
O.p.: >280 °C.
1H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d6) óH 1,46 (szd, 1H), 1,84 (sz s, 2H), 2,01 (sz d, 1H), 2,28 (sz s, 2H), 2,89 (bd, 2H), 3,39 (sz m, 2H), 3,54 (sz d, 1H), 4,39 (t, 2H, N-CH2-CH2-), 7,41 (m, 2H), 7,79 (d, 4H), 8,03 (d, 2H), 10,95 (sz s, 1H), 12,85 (sz s, 1H).
9. példa (R)-1 -(3-( 10H-fenoxazin-10-ib-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
3,7 g (0,02 mól) fenoxazin 100 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához nitrogén atmoszférában óvatosan hozzáadagolunk 1,2 g (0,03 mól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd az elegyhez 8,0 g (0,05 mól) 1-bróm-3-klór-propánt adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az elegyhez 2,0 g (0,04 mól) ammónium-kloridot adunk. A kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd az oldatot 300 ml vízbe öntjük. Az elegyet ezután 2x200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kvantitatív termeléssel olajos 10-(3-klór-propil)-10H-fenoxazint nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazunk.
Rf: 0,68 (SiO2; N-heptán/etilacetát=1:1).
• · · · ·· · · ····· • · · · · ····· • · ·· ··· * ·
- 32 10,0 g (0,06 mól) kálium-jodidot 100 ml metil-etil-ketonban oldunk, majd az oldatot 1 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldathoz 5,2 g (0,02 mól) fent előállított klorid 10 ml metil-etil-ketonban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet kb. 60 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 5,3 g (0,0018 mól) (R)-3-piperidin-karbonsav etil-észter tartarátot adagolunk hozzá. Ezután az elegyhez 4,0 g (0,028 mól) kálium-karbonátot adunk. A kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd további 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott keveréket Celite szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük, majd a szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (250 g) heptán/etilacetát 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk, 5,2 g (67%) (R)-1-(3-(10H-fenoxazin-10-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav etil-észter olajos terméket nyerünk.
Rf: 0,25 (SiO2; n-heptán/etilacetát=1:1).
2,34 g (0,006 mól) fent előállított észtert 25 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz hozzáadagoljuk 0,9 g nátrium-hidroxid 3,5 ml vízben készült oldatát. Az elegyet ezt követően 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott keverékhez tömény sósavat adagolunk, amíg pH értéke kisebb mint 1 értéke ér el (3,5 ml). A kapott keverékhez 150 ml diklórmetánt, majd 70 ml vizet adunk. Ezután a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 1,8 g (77% termelés) terméket nyerünk. A terméket tisztítjuk és dietil-éterrel, majd etilacetáttal és ezt követően acetonnal mossuk, így 1,2 g (50% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
O.p.: 217-220 °C.
• · ·
- 33Elemanalízis a C2iH24N2O3, HCI képlet alapján:
számított: C: 64,86%; H: 6,48%; N: 7,20%;
mért: C: 64,56%; H: 6,70%; N: 6,89%.
10. példa (S)-1-(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f1azepin-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
8,1 g (0,040 mól) 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin 60 ml száraz dibutil-éterben készült oldatához nitrogén atmoszférában óvatosan hozzáadagolunk 1,6 g (0,04 mól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd hagyjuk 80 °C hőmérsékletre hűlni. Ezután az elegyhez 10,7 g (0,048 mól) 3-bróm-1-propil-tetrahidro-piranil-éter adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd 20 ml vizet adagolunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot 150 ml metanol és 50 ml 4n sósav elegyében oldjuk. A kapott keveréket 15 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd ezután 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 250 ml vizet adagolunk, majd a kapott keveréket 2x200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (200 g) n-heptán/etilacetát 3:2 eluens alkalmazásával tisztítjuk, 5,5 g (54% termelés) 3-(10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propanol olajos terméket nyerünk. A termék éjsza• · · · ·· · · ····· • ·· · · ····· • · ·· ··· * ·
- 34 kán át hűtőszekrényben kristályosodik.
Rf: 0,30 (SiO2; n-heptán/etilacetát=1:1).
2,5 g (0,0099 mól) fent előállított alkoholt 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 2,0 ml trietilamint adagolunk, az adagolást nitrogén atmoszférában végezzük. Ezt követően az elegyhez 0,77 ml (0,0099 mól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. A becsepegtetést követően a reakcióelegyet 45 percen át keverjük, majd ezután leszűrjük. Ezután a szűrlethez 3,4 ml trietilamint adagolunk, az elegyhez ezt követően 4,55 g (0,015 mól) (S)-3-piperidin-karbonsav etil-észter tartarátot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd 7 napon át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet Celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (200 g) diklórmetán/metanol 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk, 0,4 g (9% termelés) (S)-1-(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav etil-észter olajos terméket nyerünk.
Rf: 0,30 (SiO2; diklórmetán/metanol=9:1).
0,35 g (0,89 mmol) fent előállított észtert 3 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 0,26 ml 12n nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd annyi 4n sósavat adagolunk hozzá, hogy pH értéke kisebb mint 1 értékre álljon be (1 ml). Ezután a keverékhez 50 ml diklórmetánt adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kétszer aceton alkalmazásával újra bepároljuk, így szárítás után 0,2 g (62% termelés) fehér, amorf címbeli vegyületet nyerünk.
HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis) retenciós idő = 1,36 perc.
« · · ·
Elemanalízis a C23H28N2O2, HCI, 3/4 H20 képlet alapján:
számított: C: 66,65%; H: 7,42%; N: 6,76%;
mért: C: 66,99%; H: 7,48%; N: 6,36%.
11. példa
1-(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzoíb,f]azepin-5-il)-1-propil)-3-pirrolidin-ecetsav hidroklorid
A 10. példában leírt 2,0 g (0,0079 mól) 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propanolt 25 ml száraz tetrahidrofuránban nitrogén atmoszféra alatt oldunk. Ezt követően az oldathoz 2,75 ml trietilamint adagolunk. A kapott elegyhez hozzácsepegtetünk 0,61 ml (0,0079 mól) metánszulfonil-kloridot, majd a becsepegtetés után a keveréket 45 percen át elegyítjük. Ezután az elegyet leszűrjük, majd a kapott szűrlethez 2,4 g (0,012 mól) 3-pirrrolidin-ecetsav metil-észtert adagolunk. A kapott reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 2,2 ml trietilamint adunk, majd a kapott keveréket 24 órán át visszafolyatás melletti forráshömérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (125 g) diklórmetán/metanol 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk, 0,9 g (27% termelés) 1-(3-(10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propil)-3-pirrolidin-ecetsav metil-észter olajos terméket nyerünk.
Rf: 0,15 (SiO2; diklórmetán/metanol/ecetsav=20:2:1).
0,85 g (0,0022 mól) fent előállított észtert 6 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 0,5n nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. Ezután 0,25n nátrium-hidroxid oldat adagolásával az elegy pH értékét 3 napon át körülbelül 12 értéken tartjuk.
• · · ·
- 36 Ezt követően az elegyhez körülbelül 1n töménységű híg sósavat adagolunk, amíg pH értéke 7 értéket ér el. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (50 g) diklórmetán/metanol/ecetsav 20:2:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk és ezután diklórmetánnal elegyítjük és bepároljuk. így 0,04 g (3,8% termelés) 1 -(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propil-3-pirrolidin-ecetsavat nyerünk, amely amorf anyag.
HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis) retenciós idő = 21,66 perc. 1H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) óH 1,68 (1H, m), 2,01 (2H, m), 2,15 (2H, m),
2,38 (2H, m), 2,63 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,95 (2H, m), 3,13 (6H, m), 3,80 (2H, t), 6,92 (2H, t), 7,01 (2H, m), 7,06-7,18 (4H, m).
12. példa (R)-1-(3-(11H-10-Qxa-5-aza-5H-dibenzoía,d1ciklohepten-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
Mágneses keverővei, hőmérővel és adagoló tölcsérrel ellátott 500 ml térfogatú lombikban 4,0 g (0,02 mól, a J. Med. Chem., 7, (1964) 609 közleményben leírt eljárással előállított) 5,11-dihidro-10-oxo-5-aza-dibenzo[a,d]cikloheptent oldunk 50 ml száraz toluolban. Ezt követően az oldathoz lassan hozzáadagolunk 4,2 g (0,024 mól) 3-bróm-propionil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percen át 95 °C hőmérsékletre melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután az elegyhez keverés közben 10 ml 0,2n nátrium-hidroxid oldatot adagolunk, a kapott keverékhez további 50 ml toluolt adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 3x20 ml 0,2n nátrium-hidroxid oldattal mossuk, amíg pH értéke nagyobb mint 10 értéket ér el. Ezután a kapott keveréket 3x20 ml vízzel, majd ezt követően • · · ·
- 37 20 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Olajos maradékot kapunk, amely kvantitatív termelésű, és ezt a következő reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazzuk.
3,5 g (0,01 mól) fent előállított amidot 20 ml száraz tetrahidrofuránban nitrogén atmoszférában oldunk, az oldatot 5 °C hőmérsékletre hütjük. Majd 0,31 g (0,008 mól) nátrium-bórhidridet adagolunk hozzá, ezt követően a reakcióelegyhez lassan hozzácsepegtetünk 2,0 ml (0,016 mól) bór-trifluorid-éterátot, a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegyhez további 1,2 g (0,032 mól) nátrium-bórhidridet, és 5 ml (0,040 mól) bór-trifluorid-éterátot adagolunk, a keverést éjszakán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adagolunk, hogy a kivált sót feloldjuk, majd 100 ml etilacetátot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist 2x100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 4x100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (200 g) diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,8 g (13% termelés) terméket nyerünk, amely 3-bróm-1-(11 H-10-oxa-5-aza-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-propán.
Rf: 0,62 (SiO2; diklórmetán).
3,0 g (0,018 mól) kálium-jodidot oldunk 50 ml metil-etil-ketonban, majd az elegyet 30 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az előző reakciólépésben nyert bromidból 0,8 g mennyiséget (0,0025 mól) oldunk 20 ml metil-etil-ketonban, majd ezt az előző oldathoz adagoljuk. A kapott reakcióelegyet 90 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután
az elegyet körülbelül 60 °C hőmérsékletre hütjük, és 0,8 g (0,0027 mól) (R)-3-piperidin-karbonsav etil-észter tartarátot, valamint 0,62 g (0,0053 mól) kálium-karbonátot adagolunk az elegyhez. A kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldatot leszűrjük Celite szűrési segédanyag segítségével, majd a szürletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (100 g) heptán/etilacetát 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,4 g (37% termelés) (R)-1 -(3-(11H-10-oxa-5-aza-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav etil-észter olajos terméket kapunk.
Rf: 0,17 (SiO2; n-heptán/etilacetát=1:1).
0,37 g (0,00094 mól) fenti észtert oldunk 5 ml etanolban, majd az oldathoz
0,13 g nátrium-hidroxid 0,5 ml vízben készült oldatát adagoljuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd annyi tömény sósavat adagolunk hozzá, hogy pH értéke kisebb mint 1 értékre álljon be (0,5 ml). Ezután a kapott keverékhez 50 ml diklórmetánt, majd 10 ml vizet adagolunk. A kapott oldatban a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot acetonnal kétszer ismét bepároljuk, majd egyszer etilacetátból bepároljuk. Ezután a szilárd anyagot megszárítjuk és 0,3 g (77% termelés) amorf címbeli vegyületet nyerünk.
HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis) retenciós idő = 22,57 perc. Elemanalízis a C22H26N2P3, HCI, 1/2 C4H8O2 képlet alapján: számított: C: 64,49%; H: 6,99%; N: 6,27%;
C: 64,32%; H: 7,05$; N: 5,99%.
mért:
- 3913. példa
1-(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f1azepin-5-il)-1-propil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridin-karbonsav hidroklorid
1,75 g (0,0069 mól, 4. példa szerinti eljárással előállított) 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1 -propanolt oldunk 20 ml tetrahidrofuránban és az oldatot nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután az elegyhez 1,44 ml trietilamint adagolunk, a kapott keverékhez hozzácsepegtetünk 0,54 ml (0,0069 mól) metánszulfonil-kloridot. A beadagolás befejeződése után a reakcióelegyet 45 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és hozzáadagolunk 1,99 g (0,01 mól)
1,2,5,6-tetrahidro-3-piridin-karbonsav etil-észter hidrokloridot, valamint 2,4 ml trietilamint. A kapott keveréket 9 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további tetrahidrofuránt adagolunk az elegyhez, majd a reakcióelegyet leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (100 g) heptán/etilacetát 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 2,1 g (78% termelés) 1 -(3-( 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1 -propil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridin-karbonsav etil-észter olajos terméket nyerünk.
Rf: 0,25 (SiO2; n-heptán/etilacetát= 1:1).
1,7 g (0,0044 mól) fenti észtert oldunk 10 ml etanolban, majd az elegyhez hozzáadagolunk 2,7 ml 4n nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 3,8 ml 4n sósavat adagolunk. Ezután a keveréket 100 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk.
A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 1,3 g (76% termelés) fehér, amorf címbeli vegyületet nyerünk. HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis) retenciós idő = 21,16 perc.
- 40 ···· ·· · · · · ·· · · ····· • · · · · ····· • · ·· · · · · ·
Elemanalízis a C23H26N2C>2, HCI, H2O képlet alapján:
számított: C: 66,26%; H: 7,01%; N: 6,72%;
mért: C: 66,57%; H: 7,21%; N: 6,33%.
14. példa (R)-1-(3-(6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,q1azocin-12-il)-1-propil)-1-propil)3-piperidin-karbonsav hidroklorid
Mágneses keverővei, hőmérővel és adagoló tölcsérrel ellátott 100 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 2,1 g (0,01 mól, a Chem. Pharm. Bull., 26, (1978), 942 közleményben leírt eljárással előállított) 5,6,7,12-tetrahidro-dibenzo[b,g]azocint. Az azocin vegyületet 60 ml száraz toluolban oldjuk, majd az oldathoz lassan hozzáadagolunk 2,0 g (0,013 mól) etil-malonil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután az elegyhez keverés közben 5 ml 0,2n nátrium-hidroxid oldatot és 60 ml vizet adagolunk. A keveréket 100 ml toluollal hígítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 3x75 ml vízzel, majd 75 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 3,1 g (95% termelés) olajos 3-(6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,g]azocin-12-il)-3-oxo-propionsav etil-észter terméket nyerünk.
Hőmérővel és mágneses keverővei, valamint adagoló tölcsérrel ellátott száraz 250 ml térfogatú, háromnyakú gömblombikba bemérünk 1,4 g (0,037 mól) lítium-alumínium-hidridet (LiAIH4). A lombikot nitrogén atmoszférába helyezzük, majd bemérünk 60 ml száraz toluolt és további 6 ml tetrahidrofuránt, amelynek adagolását lassan végezzük. A hőmérsékletet eközben 15-25 °C közötti értéken tartjuk vizes jeges fürdő segítségével. A kapott elegyet 30 percen át keverjük,
- 41 majd az előző reakciólépésben előállított 3,0 g (0,0093 mól) amid 18 ml száraz toluolban készült oldatát lassan hozzáadagoljuk a lítium-alumínium-hidrid szuszpenzióhoz, az adagolást 20-25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez lassan, sorrendben hozzáadagolunk 1,5 ml vizet, 1,5 ml 4n nátrium-hidroxid oldatot és végül
4,5 ml vizet. A kivált csapadékot szűrési segédanyagon (Celite) leszűrjük, majd a toluolos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyers maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (75 g) heptán/etilacetát 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,4 g (48% termelés) olajos 3-(6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,g]azocin-12-il)-1-propanol terméket nyerünk.
Rf: 0,37 (SiO2; N-heptán/etilacetát=1:1).
1,2 g (0,0045 mól) fenti reakciólépésben előállított alkoholt oldunk 25 ml toluolban, majd az oldathoz 1,5 ml trietilamint adagolunk. Ezután az elegyhez 0,75 ml (0,009 mól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 100 ml vizet, majd ezt követően további 100 ml toluolt adunk. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot 75 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 2,1 g (0,007 mól) (R)-3-piperidin-karbonsav etil-észter tartarátot és 1,5 g (0,011 mól) kálium-karbonátot adagolunk. A kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet 8 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a keveréket leszűrjük, Celite szűrési segédanyag alkalmazásával, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (75 g) heptán/etilacetát 1:1 eluens alkalmazd• · · · sával tisztítjuk, 1,1 g (61% termelés) olajos (R)-1-(3-(6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,g]azocin-12-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav etil-észter terméket nyerünk.
Rf: 0,29 (SiO2; n-heptán/etilacetát=1:1).
500 mg (0,0012 mól) fenti reakciólépésben előállított észtert oldunk 7 ml etanolban, majd az oldathoz 0,2 g nátrium-hidroxid 1,5 ml vízben készült oldatát adagoljuk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavat adagolunk hozzá, amíg pH értéke kisebb mint 1 értéket ér el (0,75 ml). A kapott keverékhez 100 ml diklórmetánt, majd ezt követően 50 ml vizet adunk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot acetonnal újból bepároljuk, majd a kapott maradékhoz etilacetátot adunk és a terméket leszűrjük, majd dietil-éter segítségével mossuk. A kapott szilárd anyagot megszárítjuk és így 0,4 g (71% termelés) amorf címbeli vegyületet nyerünk.
HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis) retenciós idő = 22,70 perc. Elemanalízis a C24H30N2O2, HCI, 1/4 C4H8O2 képlet alapján:
számított: C: 68,72%; H: 7,56%; N: 6,41%;
mért: C: 69,12%; H: 7,94%; N: 6,12%.
15. példa (R)-1-(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d1ciklohepten-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
Mágneses keverővei, hőmérővel és adagoló tölcsérrel ellátott 50 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 0,8 g (0,02 mól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet és ezt nitrogén atmoszférában száraz toluolban szuszpendáljuk. Ezt követően a szuszpenzióhoz hozzáadagoljuk 3,0 g (0,014 mól, a J. Med. Chem., • · · · ·
- 43 6, (1963) 251 közlemény szerinti eljárással előállított) 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-karbonitril 15 ml száraz toluolban készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 30 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd 150 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet körülbelül 50 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadagoljuk 4,5 g (0,02 mól) 3-bróm-propil-tetrahidro-piranil-éter 6 ml száraz toluolban készült oldatát. Az adagolást becsepegtetéssel végezzük, ezután a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, és ezt követően éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük, majd a kapott oldatot 100 ml 1n sósavval mossuk, és 100 ml további toluollal hígítjuk, végül vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 7,2 g (99% termelés) 5-(3-(tetrahidro-pirán-2-iloxi)-1-propil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-karbonitril terméket nyerünk.
100 ml térfogatú háromnyakú gömblombikba bemérünk nitrogén atmoszférában 3,5 g (0,045 mól, 50%-os toluolos szuszpenzió) nátrium-amidot. Az előző reakciólépésben előállított 4,0 g (0,011 mól) nitrilt 50 ml száraz toluolban oldjuk, majd a fenti nátrium-amidhoz adagoljuk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd óvatosan 100 ml vizet adagolunk hozzá. Ezután a keverékhez további toluolt adagolunk, majd a szerves fázist elválasztjuk és híg sósavval mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 3,0 g (81% termelés) olajos nyerterméket 2-(3-(10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-1 -propiloxi)-tetrahidro-piránt nyerünk.
Β · · ··
- 44 3,0 g (0,009 mól) fent előállított tetrahidropiránt oldunk 30 ml metanolban, majd az oldathoz 10 ml 4n sósavat adagolunk. A reakcióelegyet 15 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 50 ml vizet adagolunk, majd a vizes fázist 3x75 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (100 g) n-heptán/etilacetát 2:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,6 g (24% termelés) olajos 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-1-propanol terméket nyerünk.
Rf: 0,37 (SiO2; n-heptán/etilacetát=1:1).
0,55 g (0,002 mól) fent előállított alkoholt oldunk 25 ml toluolban, majd az oldathoz 1 ml trietilamint adagolunk. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetünk 0,5 ml (0,006 mól) metánszulfonil-kloridot, a kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 75 ml vizet és ezt követően további 100 ml toluolt adagolunk hozzá. A kapott fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz hozzáadagolunk 1,0 g (0,0033 mól) (R)-3-piperidin-karbonsav etil-észter tartarátot, valamint 0,75 g (0,0055 mól) kálium-karbonátot. Ezután az elegyet 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott keveréket szűrési segédanyagon (hyflo) leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (50 g) heptán/ • · ·
- 45 /etilacetát 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk, 0,25 g (29% termelés) olajos (R)1 -(3-( 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav etil-észter terméket nyerünk.
Rf: 0,21 (SiO2; n-heptán/etilacetát=1:1).
240 mg (0,00061 mól) fent előállított észtert oldunk 4 ml etanolban, majd í oldathoz hozzáadagoljuk 0,1 g nátrium-hidroxid 1 ml vízben készült oldatát. A re akcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavat adagolunk hozzá, amíg pH értéke kisebb mint 1 értéket ér el (0,4 mól) Ezután az elegyhez 100 ml diklórmetánt, majd 50 ml vizet adagolunk. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot acetonnal újra bepároljuk, majd etilacetátot adunk hozzá és a terméket leszűrjük. A kapott terméket dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk, 0,2 g (73% termelés) amorf, címbeli vegyületet nyerünk MS (El) spektrum 363,2 (M+-HCI, 15%).
Elemanalízis a C24H29NO2, HCI, 3/2 H2O képlet alapján:
számított: C: 67,52%; H: 7,74%; N: 3,28%;
mért: C: 67,70%; H: 7,77%; N: 3,44%.
16. példa (R)-1-(3-metoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzofb,f|azepin-5-il)-1-propil-3-piperidin-karbonsav hidroklorid
Mágneses keverővei, hőmérővel, hidrogéngáz bevezetővel és adagolóval tölcsérrel ellátott 100 ml térfogatú gömblombikban oldunk 1,2 g (0,0053 mól) 3-metoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepint 30 ml száraz toluolban. Nitrogén atmoszférában az oldathoz lassan hozzáadagolunk 1,0 g (0,0067 mól) etil-malo • · · · * « · · ···*« • ·· · · ·*··· a · ·· *·· « *
- 46 nil-kloridot, a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hülni. Ezután keverés közben hozzáadagoljuk 2,5 ml 0,2n nátrium-hidroxid 30 ml vízben készült oldatát. Az elegyhez ezt követően további 100 ml toluolt adagolunk, majd a fázisokat elválasztjuk.
A szerves fázist 3x50 ml vízzel, majd 50 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk olajos maradékot nyerünk. A termelés kvatitatív és a terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
Mechanikus keverővei, hőmérővel és adagoló tölcsérrel ellátott 250 ml térfogatú, száraz, háromnyakú gömblombikba bemérünk 800 mg (0,021 mól) lítium-alumínium-hidridet (LiAIH4). Nitrogén atmoszférában a hidridhez hozzáadagolunk 40 ml száraz toluolt, majd ezt követően lassú ütemben 4 ml tetrahidrofuránt. A hőmérséklet értékét 15-25 °C között tartjuk, vizes jeges fürdő alkalmazásával. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd a fent előállított amid (1,96 g, 0,0053 mól) 10 ml száraz toluolban készült oldatát adagoljuk lassan a lítium-alumínium-hidrid szuszpenzióhoz, az adagolás közben a hőmérsékletet 20-25 °C közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd sorrendben 1 ml vizet csepegtetünk hozzá, és ezután 1 ml 4n nátrium-hidroxid oldatot, majd végül 3 ml vizet adagolunk a keverékhez. A kapott csapadékot szűrési segédanyagon (Celite) leszűrjük, majd a toluolos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyers maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (75 g) heptán/etilacetát 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,9 g (61% termelés) olajos 3-(3-metoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propanol terméket nyerünk.
Rf: 0,25 (SiO2; n-heptán/etilacetát=1:1).
···· ·· • a w · * · · · ··· · · • · · · · · ···· ·» ·» ··» · »
- 47 900 mg (0,0032 mól) fent előállított alkoholt 25 ml toluolban oldunk, majd 1,1 ml trietilamint adunk az oldathoz. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetünk 1,0 ml (0,013 ml) metánszulfonil-kloridot, a kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 100 ml vizet adagolunk hozzá, és ezt követően 100 ml toluollal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz hozzáadagolunk 1,44 g (0,0048 mól) (R)-3-piperidin-karbonsav etil-észter tartarátot és 1,1 g (0,008 mól) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet szűrési segédanyagon (hyflo) leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (50 g) heptán/etilacetát 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,2 g (14% termelés) olajos 1-(3-(3-metoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav etil-észter terméket nyerünk.
Rf: 0,15 (SiO2; n-heptán/etilacetát=1:1).
190 mg (0,00045 mól) fenti észtert oldunk 4 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadagoljuk 0,1 g nátrium-hidroxid 1 ml vízben készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavat adagolunk hozzá, ameddig pH értéke kisebb mint 1 értéket ér el (0,4 ml). Ezután az elegyhez 100 ml diklórmetánt, majd ezt követően 50 ml vizet adagolunk. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot acetonnal újra bepároljuk, majd etilacetátot adagolunk hozzá, és a terméket leszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. Szárítás után 0,13 g (67% termelés) amorf, címbeli vegyületet nyerünk.
• · · · « · r
- 48 HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis) retenciós idő = 22,25 perc. Elemanalízis a C24H30N2O3, HCI, 2H2O képlet alapján: számított: C: 61,74%; H: 7,50%; N: 6,00%;
mért: C: 61,83%, H: 7,51 %; N: 5,98%.
17. példa (R)-1-(3-(10-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,el[1,4jdiazepin5-il)-1-propil)-3-piperidín-karbonsav hidroklorid g (0,048 mól, Synthesis, (1985), 550) 11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin 100 ml dimetil-formamidban készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadagolunk 2,1 g (0,052 mól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd lassan hozzáadagolunk 3,27 ml (0,052 mól) jód-metánt, a hőmérsékletet az adagolás során 30 °C érték alatt tartjuk, majd az elegyet éjszakán át keverjük. A reakciót ezután 20 ml telített ammónium-klorid oldat adagolásával leállítjuk, majd az elegyet 300 ml jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd sok vízzel mossuk, és megszárítjuk. így 10,4 g nyerstermék, 10-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepint nyerünk, a terméket 200 ml metanolból átkristályosítjuk és így 6,7 g (63% termelés) 10-metil-11-oxo-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diezepint nyerünk.
O.p.: 210-211 °C.
1 H-NMR spektrum (200 MHz, DMSo-d6) ÓH 3,37 (s, 3H, N-CH3), 6,90 (t, 1H), 6,97-7,14 (m, 4H), 7,24-7,36 (m, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,91 (sz s, 1H, NH).
g (0,022 mól) 10-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepint oldunk 50 ml száraz tetrahidrofuránban és nitrogén atmoszférában az ···· ·· · · · · • · · · ····· • ·· · · ····« * · ·· ··· · ·
- 49 oldathoz lassan jeges fürdővel történő hűtés mellett hozzáadagolunk 9,1 ml (0,025 mól, 23%-os hexános oldat) n-butil-lítiumot. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd hozzáadagoljuk lassú ütemben, szobahőmérsékleten 6,28 g (0,027 mól) 2-(3-bróm-1-propiloxi)-tetrahidro-2H-piran 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 20 ml telített vizes ammónium-klorid oldat adagolásával leállítjuk, és a keveréket 200 ml jeges vízre öntjük. Az elegyet 3x150 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2x80 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 9,8 g maradékot nyerünk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (900 ml) diklórmetán/etilacetát 6:1 eluens alkalmazásával tisztítunk. 5,7 g (69% termelés) olajos 10-metil-5-(3-tetrah id ro-2 H-p iran-2-i loxi)-1 -propi l)-5,10-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on terméket nyerünk.
Rf: 0,57 (SiO2; diklórmetán/etilacetát=8:2).
5,6 g (0,015 mól) 10-metil-5-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1 -propil)-5,10-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ont oldunk 40 ml jégecet és 20 ml tetrahidrofurán, valamint 10 ml víz elegyében, az elegyet 6 órán át 45 °C hőmérsékletre melegítjük, majd ezt követően 200 ml vizet adagolunk hozzá. A keveréket 4x100 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot 4x100 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 5,3 g maradékot nyerünk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (500 ml) etilacetát/n-heptán 3:1 eluens alkalmazásával tisztítunk. 2,3 g (53% termelés)
- 50fehér kristályos 10-metil-5-(3-hidroxi-1-propil)-5,10-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ont nyerünk.
Rf: 0,34 (SiO2; etilacetát/n-heptán=3:1).
O.p.: 177-178 °C.
g (0,007 mól) 10-metil-5-(3-hidroxi-1-propil)-5,10-dihidro-5H-dibenzo[b,ejti ,4]diazepin-11-ont oldunk 50 ml száraz tetrahidrofuránban és az oldathoz 3 ml trietilamint adagolunk nitrogén atmoszférában. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetjük 0,69 ml (0,009 mól) metánszulfonil-klorid 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyert maradékot 200 ml diklórmetánban oldjuk, majd a szerves oldatot 3x50 ml vízzel mossuk, ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 3,0 g szirupos 3-(11-oxo-10-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il)-1 -propil-metánszulfonátot nyerünk.
2,5 g (0,007 mmol) fenti metánszulfonát 2,56 g (0,0083 mól) (R)-3-piperidin-karbonsav etil-észter tartarát és 5,81 g (0,042 mól) száraz kálium-karbonát 50 ml metil-etil-ketonban készült elegyét 60 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, majd a szűrőlepényt nagymennyiség etilacetáttall mossuk. Az egyesített szerves oldatot 1x100 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal, 2x100 ml vízzel, 1x50 ml telített sóoldattal mossuk, ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 3,13 g nyerstermék (R)-1-(3-(10-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav etil-észtert nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
9 9 9 99999 • ·· · · ····· • · 9 9 9 9 9 9 ·
- 51 2,5 g (0,006 mól) fent előállított észtert oldunk 20 ml etanol és 10 ml víz elegyben. Ezután az oldathoz 0,3 g (0,007 mól) nátrium-hidroxidot adagolunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 300 ml vizet adunk, majd a kapott keveréket 2x100 ml dietil-éterrel és 1x100 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázist tömény sósav (2,2 ml) segítségével megsavanyítjuk, majd ezután 3x100 ml diklórmetánnal mossuk. Ezután a vizet elpárologtatjuk és habos maradékot nyerünk, amelyet aceton/2-propanol 1:1 eleggyel eldolgozunk (3x50 ml). Ezután ezt az eldolgozó oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml aceton és 30 ml 2-propanol elegyében oldjuk. Ezután az oldathoz 100 ml dietil-étert adagolunk, majd az elegyet éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk, 1,14 g (45% termelés) fehér, kristályos címbeli vegyületet nyerünk.
O.p.: 204-206 °C.
Elemanalízis a C23H27N3O3, HCI, 7/4 H2O képlet alapján:
számított: C: 59,86%; H: 6,88%; N: 9,11%;
mért: C: 59,93%; H: 6,97%; N: 8,97%.
18. példa (R)1 -(3-(9(H)-oxo-10H-akridin-10-il)-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav hidroklorid g (0,077 mól) akridon 200 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához nitrogén atmoszférában négyrészletben hozzáadagolunk 3,7 g (0,092 mól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet. A reakcióelegyet keverjük, amíg a gázfejlődés megszűnik. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetjük 21,7 g (0,092 mól) 2-(3-bróm-1-propiloxi)-tetrahidro-2H-pirán 100 ml száraz dimetil-formamid- 52 bán készült oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át 80 °C hőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 800 ml jeges vízbe öntjük, majd a kapott keveréket 4x200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumot 3x300 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot 150 ml dietil-éterben oldjuk és az át nem alakult kiindulási anyagot leszűrjük. Ezután a szürletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 150 ml 96%-os etanol oldószerből kristályosítjuk. A kapott kristályos anyagot leszűrjük, majd 30 ml 96%-os etanollal és 50 ml dietil-éterrel mossuk. Az eljárást kétszer megismételjük és így 8,5 g (33% termelés) sárgás kristályos 10-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1 -propil)-akridin-9-ont nyerünk.
O.p.: 140,5-141,5 °C.
1H-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3) ÓH 1,50-2,00 (m, 6H), 2,22 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,53 (dt, 2H), 4,63 (t, H), 7,24-7,32 (dd, 2H), 7,61-7,76 (m, 4H), 8,58 (dd, 2H).
10-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1 -propil)-akridin-9-ont reagáltatunk és átalakítunk a címbeli vegyületté a 17. példa szerinti eljárásnak megfelelően.
O.p.: > 280 ’C.
1H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d6) óH 1,48 (szs, 1H), 1,89 (sz m, 2H), 2,02 (sz d, 1H), 2,30 (sz s, 2H), 2,98 ( sz d, 2H), 3,42 (sz m, 4H), 3,62 (sz s, 1H), 4,57 (t, 2H, N-CH2-CH2-), 7,37 (t, 2H), 7,86 (dt, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,38 (dd, 2H), 11,00 (sz s, 1H), 12,85 (szs, 1H).
• · · ·

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, és ahol az általános képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluormetilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    Y jelentése >N-CH2-csoport, >CH-CH2-csoport vagy >C=CH-csoport, ahol az aláhúzott atom a gyűrűrendszer része;
    X jelentése oxigénatom, kénatom, -CR7R8- általános képletű csoport, -CH2CH2-csoport, -CH=CH-CH2-csoport, -CH2-CH=CH-csoport, -CH2CH2CH2-csoport, -CH=CH-csoport, -NR9- általános képletű csoport, (C=O)-csoport, -O-CH2-csoport, -(C=O)-csoport vagy -(S=O)-csoport, ahol R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    r jelentése 1,2 vagy 3 egész szám;
    m jelentése 1 vagy 2 egész szám; és n jelentése 1, amennyiben m jelentése ugyancsak 1 egész szám, és n jelentése 0, amennyiben m jelentése 2 egész szám;
    R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy amennyiben m jelentése 2, együttesen egy kétszeres kötés; és
    R6 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi anyag lehet:
    (R)-1-(3-( 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    - 54(S)-1-(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    1 -(3-(10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidén)-1 -propil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridin-karbonsav;
    (R)-1-(3-(fluorén-9-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    1-(3-(5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    1-(3-(tioxantén-9-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    (R)-1 -(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    (R)-1-(4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-butil)-3-piperidin-karbonsav;
    (R)-1-(2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil)-3-piperidin-karbonsav; (R)-1 -(3-(3-klór-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav;
    (R)-1 -(3-(10H-fenotiazin-10-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    (R) -1 -(3-(10H-fenoxazin-10-i I)-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav;
    (S) -1 -(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    1-(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propil)-3-pirrolidin-ecetsav;
    (R)-1-(3-(3-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidén)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    (R)-1 -(3-(2-trifl uor-metil-10H-fenotiazin-10-il)-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav; (R)-1 -(3-(5-oxo-10H-fenotiazin-10-i I)-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav;
    (R)-1 -(3-(11H-10-Oxa-5-aza-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-1 -propi l)-3-pi peridin-karbonsav;
    - 55 1-(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridin-karbonsav;
    (R)-1 -(3-(6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, g]azocin-12-i I)-1 -propil)-3-piperidin-karbonsav;
    (R)-1 -(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    (R)-1-(3-metoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    (R)-1-(3-(10-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    (R)-1-(3-(9(H)-oxo-10H-akridin-10-il)-1-propil)-3-piperidin-karbonsav;
    vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a (II) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R1, R2, X, Y és r jelentése a korábban megadott, és W jelentése alkalmas hasadócsoport, mint például halogénatom, p-toluol-szulfonát-csoport vagy mezilát-csoport, a (III) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben R4, R5, R6, m és n jelentése az (I) általános képletre megadott, reagáltatjuk; vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R6 jelentése 1-8 szénatomos alkoxicsoport, hidrolizáljuk, és így az (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R6 jelentése hidroxilcsoport állítjuk elő.
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, amely aktív hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozóvagy hígítóanyagot tartalmaz.
    - 565. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas neurogén gyulladás kezelésére, és amely az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz.
  5. 6. A 4. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely 0,5 mg - 1,000 mg közötti 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy egységdózisban.
  6. 7. Eljárás ilyen kezelést igénylő betegben neurogén gyulladás kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
  7. 8. Eljárás ilyen kezelést igénylő betegben neurogén gyulladás kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény adagoljuk.
  8. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas neurogén gyulladás kezelésére.
    A meghatalmazott lfj. Szentpéteri Ádá(^
    H-1062
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY Φ ···· ·· · *· · « · · · ··* · » • · · · · · ··*· ·« ·· ··· » ·
    R4 (CHpnCOR6
    HN
    R (CH,)
    Vrr\
    I. Rcakciovoztat (H) (III) ifj. Szentpéteri Ádám
HU9601842A 1994-01-04 1995-01-03 N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, pharmaceutical compositions containing them, process for their preparation and their use for treatment of neurogenic inflammations HUT75878A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK1994 1994-01-04
DK129094 1994-11-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601842D0 HU9601842D0 (en) 1996-09-30
HUT75878A true HUT75878A (en) 1997-05-28

Family

ID=26063135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601842A HUT75878A (en) 1994-01-04 1995-01-03 N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, pharmaceutical compositions containing them, process for their preparation and their use for treatment of neurogenic inflammations

Country Status (31)

Country Link
US (8) US5595989A (hu)
EP (1) EP0738262B1 (hu)
JP (1) JP2944221B2 (hu)
KR (1) KR100329450B1 (hu)
CN (1) CN1083431C (hu)
AT (1) ATE191909T1 (hu)
AU (1) AU691858B2 (hu)
BG (1) BG100692A (hu)
BR (1) BR9506452A (hu)
CA (1) CA2180238A1 (hu)
CZ (1) CZ286109B6 (hu)
DE (1) DE69516394T2 (hu)
DK (1) DK0738262T3 (hu)
ES (1) ES2147837T3 (hu)
FI (1) FI114025B (hu)
GR (1) GR3033967T3 (hu)
HU (1) HUT75878A (hu)
IL (1) IL112222A (hu)
MY (1) MY113463A (hu)
NO (1) NO306295B1 (hu)
NZ (1) NZ277763A (hu)
PE (1) PE45095A1 (hu)
PL (1) PL180209B1 (hu)
PT (1) PT738262E (hu)
RU (1) RU2167152C2 (hu)
SG (1) SG50602A1 (hu)
SI (1) SI9520023A (hu)
SK (1) SK88196A3 (hu)
TW (1) TW300887B (hu)
UA (1) UA47396C2 (hu)
WO (1) WO1995018793A1 (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
US6110913A (en) * 1994-01-04 2000-08-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6239148B1 (en) * 1994-01-04 2001-05-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US5952352A (en) * 1995-04-07 1999-09-14 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US5698551A (en) * 1995-04-07 1997-12-16 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US5716949A (en) * 1995-04-07 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
UA54385C2 (uk) * 1995-04-07 2003-03-17 Ново Нордіск А/С N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US5962449A (en) 1995-04-07 1999-10-05 Novo Nordisk A/S Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM
PL327445A1 (en) 1995-12-15 1998-12-07 Novo Nordisk As Novel process
US6323206B1 (en) 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
ZA978792B (en) * 1996-10-04 1998-04-06 Novo Nordisk As N-substituted azaheterocyclic compounds.
CZ114199A3 (cs) * 1996-10-04 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny
DE69720021T2 (de) * 1996-10-04 2004-02-05 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituierte piperazine
US6040318A (en) * 1997-06-25 2000-03-21 Novo Nordisk A/S Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids
AU749505B2 (en) 1997-10-27 2002-06-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6613905B1 (en) 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU2335699A (en) * 1998-01-21 1999-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6509346B2 (en) 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1049700B9 (en) 1998-01-21 2006-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US6468996B1 (en) * 1998-10-21 2002-10-22 Novo Nordisk A/S Substituted hetero-polycyclic compounds as PPARα and PPARγ activators
WO2000037081A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Novo Nordisk A/S Novel formulation
US6207682B1 (en) 1998-12-22 2001-03-27 Novo Nordisk A/S Modified release formulations containing (R)-1-(10,11-dihydro-5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1propyl)-3-piperidinecarboxylic acid
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7541365B2 (en) * 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US20040087642A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
WO2004112705A2 (en) * 2003-06-16 2004-12-29 Hypnion, Inc. Methods for treating sleep disorders
CA2662215A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Immune Control, Inc. Novel compositions and methods for treatment of diseases related to activated lymphocytes
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
EP3651751A4 (en) 2017-07-13 2021-03-31 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CYCLOBENZAPRINE AND AMITRYPTILENE ANALOGUES
CN115850232B (zh) * 2023-02-16 2023-05-26 广州佳途科技股份有限公司 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3316249A (en) * 1967-04-25 Part a.xmethyl n n-(z-diethylaminoethyl)-n-(z- nitrophenyl) anthranilate hydrochloride
US2931810A (en) * 1960-04-05 Phenothiazine derivatives
BE552557A (hu) * 1955-11-15
NL108827C (hu) * 1956-04-09
NL99690C (hu) * 1956-11-15
BE560750A (hu) * 1957-07-26
NL222355A (hu) * 1957-11-05
FR1216268A (fr) * 1958-04-24 1960-04-25 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la phénothiazine à chaîne pipéridine substituée par une fonction amide et leur préparation
US3069432A (en) * 1961-02-20 1962-12-18 Olin Mathieson 5-(aminoalkyl)-5, 11-dihydrodibenzo-oxazepines
DE1159954B (de) * 1961-11-25 1963-12-27 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze
US3157658A (en) * 1963-07-05 1964-11-17 Searle & Co 1-carbalkoxy-4-(9-xanthenyl) piperazines and related compounds
BE664609A (hu) * 1964-06-01
US3886170A (en) * 1974-04-22 1975-05-27 Robins Co Inc A H 5-(3-)SUBSTITUTED-10,11-DIHYDRO-5H-dibenz{8 b,f{9 azepines
US4888335A (en) * 1988-07-25 1989-12-19 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
US5296602A (en) * 1991-03-18 1994-03-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Multisubstituted 1-hydroxy-9-acridones with anticancer activity
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5538986A (en) * 1993-12-06 1996-07-23 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69516394D1 (de) 2000-05-25
TW300887B (hu) 1997-03-21
ES2147837T3 (es) 2000-10-01
JPH09507239A (ja) 1997-07-22
KR100329450B1 (ko) 2002-10-04
RU2167152C2 (ru) 2001-05-20
AU691858B2 (en) 1998-05-28
MY113463A (en) 2002-03-30
CN1142226A (zh) 1997-02-05
US5712292A (en) 1998-01-27
PT738262E (pt) 2000-10-31
FI114025B (fi) 2004-07-30
ATE191909T1 (de) 2000-05-15
IL112222A0 (en) 1995-03-30
NO306295B1 (no) 1999-10-18
EP0738262B1 (en) 2000-04-19
US5688788A (en) 1997-11-18
SK88196A3 (en) 1997-06-04
GR3033967T3 (en) 2000-11-30
BG100692A (en) 1997-09-30
BR9506452A (pt) 1997-09-02
HU9601842D0 (en) 1996-09-30
NZ277763A (en) 2001-11-30
WO1995018793A1 (en) 1995-07-13
US5668129A (en) 1997-09-16
FI962749L (fi) 1996-09-04
EP0738262A1 (en) 1996-10-23
SI9520023A (en) 1997-04-30
DK0738262T3 (da) 2000-09-04
NO962811D0 (no) 1996-07-03
US5721254A (en) 1998-02-24
CN1083431C (zh) 2002-04-24
CZ286109B6 (cs) 2000-01-12
PL180209B1 (pl) 2001-01-31
US6043239A (en) 2000-03-28
PE45095A1 (es) 1995-12-18
CA2180238A1 (en) 1995-07-13
CZ192196A3 (en) 1997-05-14
US5795888A (en) 1998-08-18
JP2944221B2 (ja) 1999-08-30
DE69516394T2 (de) 2000-10-26
AU1311095A (en) 1995-08-01
NO962811L (no) 1996-09-04
UA47396C2 (uk) 2002-07-15
US5595989A (en) 1997-01-21
US5693649A (en) 1997-12-02
FI962749A0 (fi) 1996-07-04
IL112222A (en) 1999-12-31
SG50602A1 (en) 1998-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75878A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, pharmaceutical compositions containing them, process for their preparation and their use for treatment of neurogenic inflammations
US5741791A (en) Method of reducing blood glucose
CZ291294B6 (cs) Nové heterocyklické sloučeniny
US5698551A (en) Heterocyclic compounds
EP0869954B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of neurogenic inflammation
CZ198396A3 (en) Pharmaceutical preparation for treating neurogenous inflammations
MXPA98004749A (en) Use of compounds to reduce glucose in blood and / or inhibit the secretion, circulation or effect of antagonising peptides in the insul

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees