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DE1159954B - Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze

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Publication number
DE1159954B
DE1159954B DEB64932A DEB0064932A DE1159954B DE 1159954 B DE1159954 B DE 1159954B DE B64932 A DEB64932 A DE B64932A DE B0064932 A DEB0064932 A DE B0064932A DE 1159954 B DE1159954 B DE 1159954B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
phenthiazine
salts
acid
alkoxypiperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEB64932A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr-Ing Kurt Stach
Dr Rer Nat Max Thiel Dipl-Chem
Dr Rer Nat Friedrich Dipl-Chem
Dr Med Wolfgang Schaumann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
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Filing date
Publication date
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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
B 64932IVd/12p
ANMELDETAG: 25. NOVEMBER 1961
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 27. DEZEMBER 1963
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine der allgemeinen Formel
OR
in der X ein Halogenatom oder einen Alkoxy- oder Acylrest und R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und ihrer Salze.
Diese Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und sollen auf Grund ihrer psychotropen Effekte in der psychiatrischen Pharmakotherapie Verwendung finden.
Die Herstellung der neuen Alkoxyplperidinderivate erfolgt nach einem der folgenden üblichen Verfahren :
1. Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel
II
mit einem entsprechenden Alkoxypiperidin, wobei X' die Bedeutung von X hat oder das Äthylenketal eines Acylrestes ist und Y einen reaktionsfähigen Säurerest, z.B. ein Halogenatom bedeutet. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Aceton, Butanon) unter Zusatz von säureabfangenden Mitteln, wie Alkalicarbonaten, durchgeführt.
2. Kondensation eines in 3-Stellung durch den Rest X' substituierten Phenthiazins mit einem Alkoxypiperidinderivat der allgemeinen Formel
Y-(CH2)S-N,
III
wobei R und Y die oben angegebene Bedeutung haben. Bei diesem Verfahren wird zweckmäßig das Phenthiazin zunächst in einem inerten Verfahren zur Herstellung
neuer 1O-(Alkoxypiperidinopropyi)-
phenthiazine und ihrer Salze
Anmelder:
C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,
Mannheim-Waldhof
Dr.-Ing. Kurt Stach,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Max Thiel, Mannheim,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Friedrich Bickelhaupt,
Neckarhausen bei Mannheim,
und Dr. med. Wolfgang Schaumann,
Mannheim-Waldhof,
sind als Erfinder genannt worden
Lösungsmittel (z. B. Toluol) mit Natriumamid, Natriumhydrid oder anderen metallierenden Reagenzien umgesetzt und die auf diese Weise erhaltene, am Stickstoff metallierte Verbindung mit dem Alkoxypiperidinderivat zur Reaktion gebracht. (Die hierbei als Ausgangsprodukte verwendeten Alkoxypiperidinderivate erhält man z. B. durch Umsetzung von Alkoxypiperidinen mit einem Dihalogenpropan bzw. mit einem Halogenpropanol; die im letzteren Falle zunächst entstehenden basischen Alkohole können dann, z. B. durch Halogenierung, in die gewünschten basischen Ester umgewandelt werden.)
3. Reduktion von Säureamidderivaten der allgemeinen Formel
IV
/—y0R
CO-N Λ
vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid. In der obigen Formel haben R und X' die oben
309 770/452
angegebene Bedeutung. (Die als Ausgangsmaterialien erforderlichen Säureamide können durch Einwirkung der entsprechenden Säurehalogenide auf Alkoxypiperidine hergestellt werden, oder man läßt ein Phenthiazin bzw. die entsprechende N-metallierte Verbindung mit einem Säureamid der allgemeinen Formel
Y-(CHa)2-CO-
OR
reagieren. Die letztgenannten Säureamide werden z. B. durch Reaktion eines Halogenpropionsäurehalogenids mit einem Alkoxypiperidin erhalten.)
4. Alkylierung eines Phenthiazine der allgemeinen Formel
in welcher X' die oben angegebene Bedeutung hat. Die Alkylierung wird vorzugsweise mit Diazoalkanen in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. absolutem Dioxan oder Methylenchlorid, durchgeführt; als Katalysatoren dienen Borfluorid-ätherat oder Aluminiumalkoholate.
Die nach den Verfahren 1 bis 4 erhaltenen Verbindungen, worin X' das Äthylenketal eines Acylrestes ist, werden hierauf mit verdünnter Mineralsäure zu den gewünschten Acylderivaten verseift.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Salze übergeführt werden, wenn man sie in an sich bekannter Weise mit einer Mineralsäure (z.B. Chlorwasserstoff) oder mit einer organischen Säure (z. B. Oxalsäure) umsetzt.
Wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist, wird durch die Verwendung von Alkoxypiperidinresten in der basischen Seitenkette von Phenothiazinderivaten gegenüber bekannten, in 3-Stellung entsprechend substituierten lO-(y-Piperidinopropyl)- und 10-[y-(4'-Hydroxypiperidino)-propyl]^phenthiazinen eine Verbesserung der sedativen Wirksamkeit und/ oder der therapeutischen Breite erzielt. Außerdem zeigen die neuen Verbindungen eine verstärkte neuroleptische Wirksamkeit.
1. Toxizität
Bestimmung des LDso-Wertes an der Maus (mg/kg, subcutan).
2. Urethanschlafzeitpotenzierung (URSP)
Bestimmung des EDso-URSP-Wertes an der Maus (mg/kg, subcutan): Die Urethanschlafzeitpotenzierung erfaßt die sedative Komponente. Die Tiere erhielten zunächst die Prüfsubstanz und nach 15 Minuten 1 g/kg Urethan intraperitoneal. Das ist eine subnarkotische Dosis, bei der die Tiere nur Seitenlage einnehmen. Die Wirkung des Urethans trat 15 bis 30 Minuten nach Injektion ein. Es wurden die Dosen der Prüfsubstanz bestimmt, bei der 50% der Tiere Rückenlage einnehmen.
3. Die therapeutische Breite (ED50-URSP/LD50) gibt das Verhältnis der wirksamen Dosis der Urethanschlafzeitpotenzierung zur Toxizität wieder, im vorliegenden Falle also der ED50-URSP-Wert in Prozenten des LDso-Wertes. Je kleiner der Quotient ist, um so günstiger ist die therapeutische Breite.
4. Hemmung sekundär bedingter Reaktionen (SBR) Bestimmung des EDso-SBR-Wertes an der Ratte (mg/kg, subcutan): Es wurde die Methode von Maffii (»J. of Pharm. and Pharmacol.«, Bd. 11, 1959, S. 129) benutzt. Dabei wurden Ratten trainiert, auf einen Summton hin — kombiniert mit einem Schock — durch Flucht von einem dunklen in einen erleuchteten Teil des Käfigs zu entweichen. Später genügte der Summton allein, um die Reaktion auszulösen (bedingte Reaktion, BR), und zuletzt reichte der Reiz des Käfigs (der Umgebung), um zu fliehen (sekundär bedingte Reaktion, SBR). In unseren Versuchen wurde die Hemmung der SBR bewertet, und zwar wurde die Dosis ermittelt, die bei 50% der Ratten die SBR hemmte. Die Hemmung der SBR dient als Maß für die Dämpfung von Affekt und Antrieb, auf der die Wirksamkeit bei der Behandlung von Psychosen beruht, d. h., man bestimmt damit den neuroleptischen Effekt der Verbindung.
CH2-CH2-CH2-N
X R H LDso ED50URSP ED50-URSP · 100 ED50-SBR Literatur bzw. Beispiele
COCH3 OH 820 0,37 LD50 5,20 deutsche Auslegeschrift 1 049 865
COCH3 OCH3 470 0,42 0,05 2,10 deutsche Auslegeschrift 1 117 584
COCH3 OC2H5 2000 0,14 0,09 1,85 Beispiel 1
COCH3 OH 2000 0,42 0,007 0,9 Beispiel 4
OCH3 560 0,42 0,02 2,0 deutsche Auslegeschrift 1 117 584,
OCH3 0,08 britische Patentschrift 849 137
OCH3 OCH3 1170 0,39 1,7 Beispiel 2
Cl 2350 0,80 0,03 0,8 Beispiel 3
0,03
In den nachfolgenden Beispielen werden die Verfahrensweisen näher erläutert. Für die Verfahrensweisen zur Herstellung der Ausgangsstoffe wird ein Schutz nicht begehrt.
Beispiel 1
3-Acetyl-10-[y-(4'-methoxypiperidino)-propyl]-phenthiazin
32g 3-Acetyl- 10-(y-chlorpropyl)-phenthiazinäthylenketal, 14 g gepulvertes Kaliumcarbonat, 2 g Natriumiodid und 9 g 4-Methoxypiperidin (vgl. R. R. Renshaw und R. C. Corns, »Journal of the American chemical Society«, Bd. 60, 1938, S. 745) werden in 450 ml Diäthylketon 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf man nochmals 7 g Kaliumcarbonat zugibt und weitere 4 Stunden kocht. Danach saugt man die anorganischen Salze ab, dampft das Filtrat zur Trockene ein, löst in Benzol und extrahiert mit 2 η-Salzsäure. Den Salzsäureextrakt wäscht man mit Benzol, macht mit verdünnter Natronlauge alkalisch und nimmt die Base in Benzol auf. Der Benzolauszug wird getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in Äther und fallt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, welches aus Isopropanol umkristallisiert wird. Man erhält 19,2 g (57% der Theorie) 3-Acetyl-10-[r(4'-methoxypiperidino) - propyl] - phenthiazin - hydrochlorid (Fp. 1300C).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Acetyl-10 - (y - chlorpropyl) - phenthiazin - äthylenketal erhält man aus 3 - Acetyl - phenthiazin - äthylenketal (J. Nakazawa und M. Watatani, »Takamine Kenkyusho Nempo«, Bd. 12, 1960, S. 25; vgl. »Chemical Abstracts«, Bd. 55, 1961, S. 6483) durch Umsetzung mit l-Chlor-3-brom-propan und Natriumamid in flüssigem Ammoniak. Man verdunstet das Ammoniak, extrahiert den Rückstand mit Äther und kristallisiert aus Äther—Ligroin (Fp. 87 0C).
40
Beispiel 2
3-Methoxy-10-[y-(4'-methoxypiperidino)-propyl]-phenthiazin
45
Eine Lösung von 23 g 3-Methoxy-phenthiazin in 150 ecm Toluol wird 3 Stunden mit 4 g Natriumamid unter Rückfluß gekocht. Dann gibt man 19 g l-(y-Chlorpropyl)-4-methoxypiperidin zu und kocht weitere 6 Stunden unter Rückfluß. Die erkaltete Mischung wird zunächst mit Wasser und danach mit verdünnter Essigsäure gut gerührt. Nach dem Alkalisieren mit Soda scheidet die wäßrige Lösung ein Öl aus, welches man mit Äther aufnimmt. Die Ätherlösung wird nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 23 g (60% der Theorie) 3-Methoxy-10-[y-(4'-methoxypiperidino)-propyl]-phenthiazin (Kp.0,1 230 bis 2400C).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(y-Chlorpropyl)-4-methoxypiperidin gewinnt man auf folgende Weise: Aus 4-Methoxypiperidin wird zunächst durch Umsetzung mit y-Chlorpropanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Butanon l-(y-Hydroxypropyl)-4-methoxypiperidin (Kp.0,2 85bis 880C) hergestellt. Durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Chloroform erhält man hieraus l-(y-Chlorpropyl)-4-methoxypiperidin (Kp.13 123 bis 126ÜC).
Beispiel 3
3-Chlor-10- [y-(4'-methoxypiperidino)-propyl]-phenthiazin
Eine Mischung von 31 g 3-Chlor-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin, 11,5 g 4-Methoxypiperidin, 14 g Kaliumcarbonat, 1 g Natriumiodid und 280 ecm Butanon wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab, wäscht mit Butanon, engt die vereinigten Filtrate ein, löst den Rückstand in verdünnter Essigsäure und extrahiert mit Äther. Die saure Lösung wird alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der Rückstand dej· Methylenchlorid-Lösung . wird im Vakuum destilliert. Ausbeute: 33 g (85% der Theorie) 3-Chlor-10-[r(4'-methoxypiperidino)-propyl]-phenthiazin (Kp.0,09 230 bis 235° C).
Beispiel 4
3-Acetyl-10-[y-(4'-äthoxypiperidino)-propyl]-phenthiazin
Eine Mischung von 18,2 g 3-Acetyl-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin-äthylenketal, 6,5 g 4-Äthoxypiperidin, 8 g Kaliumcarbonat, 1 g Natriumiodid und 200 ml Diäthylketon wird wie im Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet. Die nach dem üblichen Reinigungsverfahren gewonnene Base wird im Hochvakuum destilliert. Ausbeute: 11 g (54% der Theorie), Kp.0,00001 233 bis 240° C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine der allgemeinen Formel
    OR
    in der X ein Halogenatom oder einen Alkoxy- oder Acylrest und R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel
    in der X' die Bedeutung von X hat oder das Äthylenketal eines Acylrestes ist und Y einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, mit einem entsprechenden Alkoxypiperidin umsetzt oder
    b) ein in 3-Stellung durch den Rest X' substituiertes Phenthiazin bzw. eine seiner in ΙΟ-Stellung metallierten Verbindungen mit einem Alkoxypiperidinderivat der allgemeinen Formel
    10
    kondensiert oder
    c) ein Säureamid der allgemeinen Formel
    d) ein Phenthiazin der allgemeinen Formel
    mit einem Alkylierungsmittel behandelt,
    worauf man eine etwa vorhandene Äthylenketalgruppe mit einer verdünnten Mineralsäure verseift und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Umsetzung mit Säuren in ihre Salze überfuhrt.
    reduziert oder
    20 In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschrift Nr. 833 650;
    deutsche Auslegeschriften Nr. 1 117 584,1 049 865; britische Patentschrift Nr. 850 334;
    USA.-Patentschrift Nr. 3 004 028.
    © 309 770/452 12.63
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