HUP0301114A2

HUP0301114A2 - Pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületek, mint immunoszuppresszív hatóanyagok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUP0301114A2
Application number: HU0301114A
Authority: HU
Inventors: Todd Andrew Blumenkopf; Mark Edward Flanagan; Michael John Munchhof
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2000-06-26
Filing date: 2001-06-05
Publication date: 2003-08-28
Also published as: EP1686130A1; CN100351253C; US7192963B2; DK1294724T3; KR20030017561A; DZ3359A1; MXPA03000068A; SI1294724T1; TNSN01095A1; BG107236A; US20030220353A1; AU784297B2; IS6606A; ES2318605T3; CN1439010A; BR0111561A; AP2002002695A0; DE60118917T2; CU23263B7; NO20026030L

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű pirrolo[2,3-i]pirimidinvegyületek képezik, amelyek olyan protein kroázok, mint (azalábbiakban JAK3-ként rövidített) Janus Kináz 3 enzim, inhibitorai. Aképletben szereplő R1, R2 és R3 csoportok jelentése a továbbiakbanrészben ismertetésre kerül. Az immunműködés ezen az új mechanizmusonkeresztül történő módosítása alkalmasnak bizonyulhat az olyan T sejtburjánzásos rendellenességek kezelésére, mint a transzplantátumkilökődés és az autoimmun betegségek. A találmány tárgyát képeziktovábbá az új hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és ahatóanyagokkal végzett gyógykezelési eljárások. R1 jelentése (a)általános képletű csoport ahol y jelentése 0, 1 vagy 2; R4 jelentésehidrogénatom, alkil-, alkilszulfonil-, alkenil-, alkinil-, amelyekadott esetben szubsztituálva lehetnek; R5 jelentése egymástólfüggetlenül heterocikloalkilcsoport, amely adott esetbenszubsztituálva lehet; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenülhidrogéndeuterium, amino-, halo-, hidroxi-, nitro-, karboxi-,alkenil-, alkinil-, trifluormetil-, trifluoro-metoxi-, alkil-, alkoxi-és cikloalkil-csoportok közül kerül kiválasztásra. Ó

Description

Ρ Ο 3011 14

S. B. G. & K.

75.748/SZE

Szabadalmi Ügyvivői Iroda

H-1062 Budapest, Ándrassy út 113 Tfelefoir. 461-1000, Fax: 461-1099

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY '

Pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületek, mint immunoszuppresszív hatóanyagok éi

A jelen találmány tárgyát azok a pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületek képezik, amelyek olyan protein kinázok gátlására képesek, mint (az alábbiakban JAK3-ként rövidített) Janus Kináz 3 enzim, és mint ilyenek, immunoszuppresszív hatóanyagokként terápiás célokra alkalmasak a szerv transzplantáció, a xeno transzplantáció, a lupus, a szklerózis multiplex, a reumatoid arthritis, a psopiasis, az Ies típusú cukorbetegség és a cukorbetegség szövődményei, a daganatos betegségek, az asztma, az atópiás bőrgyulladás, az autoimmun pajzsmirigy betegségek, a fekélyes vastagbél gyulladás, a Crohn betegség, az Alzheimer kór, a leukémia és egyéb indikációk esetében, amelyeknél az immunrendszer működésének elfojtására, működésének visszaszorítására van szükség.

A találmány tárgyát képezi továbbá emlősök, főként ember esetében a fentiekben ismertetett indikációk kezelésére szolgáló eljárás ezeknek a vegyületeknek a felhasználásával, továbbá a célra alkalmas gyógyszerkészítmények.

A JAK3 a protein kinázok Janus családjának a tagja. Jóllehet ennek a családnak a többi tagját lényegében valamennyi szövet expresszálja, a JAK3 expressziója csak a hematopoetikus, azaz vérképző sejtekre korlátozódik. Ez összhangban áll az IL-2, IL4, IL-7, IL-9 és 1L-15 receptorokon keresztül működő jeladásban játszott nélkülözhetetlen szerepével, amikor is a JAK3 nem kovalens módon a gamma lánccal közösen kapcsolódik ezekhez a többláncú receptorokhoz. XSCID-en szenvedő népesség esetében komoly mértékben lecsökkent JAK3 protein szinteket mértek, illetve a közös gamma láncban szerkezeti hiányt, hibát állapítottak meg, amely feltehetően azt jelenti, hogy a JAK3 nem csupán a B és T lymphocyta érésben játszik kritikus szerepet, hanem alkotó módon szükség van rá a T sejt működésének fenntartásához is. Az immunműködés ezen az új mechanizmuson keresztül történő módosítása alkalmasnak bizonyulhat az olyan T sejt burjánzásos rendellenességek kezelésére, mint a transzplantátum kilökődés és az autoimmun betegségek.

A találmány tárgyát képezi az I általános képletü vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol

R¹ jelentése (a) általános képletü csoport, ahol y jelentése 0, 1 vagy 2;

R⁴ jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkilszulfonil, 2-6 szénatomos alkenil, 2-6 szénatomos alkinil, ahol az alkil, alkenil és alkinil csoportok adott esetben a deutérium, hidroxi, amino, trifluoro-metil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-6 szénatomos aciloxi, 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)2-amino, ciano, nitro, 2-6 szénatomos alkenil, 2-6 szénatomos alkinil vagy 1-6 szénatomos acil-amino csoporttal helyettesítettek; vagy R⁴ jelentése 3-10 szénatomos cikloalkil csoport, ahol a cikloalkil csoport adott esetben deutérium, hidroxi, amino, trifluor-metil, 1-6 szénatomos aciloxi, 1-6 szénatomos acil-amino, 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)2-amino, ciano, ciano-(l-6 szénatomos alkil), trifluor-metil(l-6 szénatomos alkil), nitro, nitro-(l-6 szénatomos alkil) vagy 1-6 szénatomos acil-amino csoporttal helyettesített;

R⁵ 2-9 szénatomos heterocikloalkil csoportokat jelent, amely heterocikloalkil csoportok 1-5 közötti számú szubsztituenssel helyettesítettek, amelyek a karboxi, ciano, amino, deutérium, hidroxi, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkoxi, halo, 1-6 szénatomos acil, 1-6 szénatomos alkil-amino, amino-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-, 2-6 szénatomos alkenil, 2-6 szénatomos alkinil, 1-6 szénatomos alkil-amino, amino-(l-6 szénatomos alkil), hidroxi-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos aciloxi)-(l-6 szénatomos alkil), nitro, ciano-(l-6 szénatomos alkil), halo-(l-6 szénatomos alkil), nitro-(l-6 szénatomos alkil), trifluor-metil, trifluor-metil(1-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos acil-amino; (1-6 szénatomos acil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos acil-amino), amino-(l-6 szénatomos acil), amino-(l-6 szénatomos acil)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil-amino)-(l-6 szénatomos acil), (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-(l-6 szénatomos acil), R¹⁵R¹⁶-N-CO-O-, R¹⁵R¹⁶-N-CO-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)-S(O)_ra, R^I5R¹⁶-N-S(O)m, R^,5R^,fi-N-S(O)m-(l-6 szénatomos alkil),

R¹⁵-S(O)m-R¹⁶-N, R¹⁵-S(O)m-R¹⁶-N-(l-6 szénatomos alkil), ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil csoportok közül kerülnek kiválasztásra, továbbá a II általános képletű csoport, ahol a értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

b, c, ,e, f és g jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1;

d jelentése 0, 1,2, vagy 3;

X jelentése S(O)_n, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2; oxigén, karbonil vagy -C-(=N-ciano)-; Y jelentése S(O)_n, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2; vagy karbonil; és

Z jelentése karbonil, C(O)-O-, C(O)-NR- ahol R jelentése hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil; vagy Z jelentése S(O)_n ahol n jelentése 0, 1 vagy 2;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ és R¹¹ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a deutérium, hidroxi, amino, trifluor-metil, 1-6 szénatomos aciloxi, 1-6 szénatomos acil-amino, 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, ciano, ciano-(l-6 szénatomos alkil), trifluor-metil-(l-6 szénatomos alkil), nitro, nitro-(l-6 szénatomos alkil) vagy Ιό szénatomos acil-amino helyettesítő csoportok közül kerül kiválasztásra;

R jelentése 6-10 szénatomos aril, 2-9 szénatomos heteroaril, 3-10 szénatomos cikloalkil vagy 2-9 szénatomos heterocikloalkil csoport, ahol az aril, heteroaril, cikloalkil és heterocikloalkil csoportok adott esetben 1-4 közötti számú a hidrogén, deutérium, amino, halo, oxo, hidroxi, nitro, karboxi, 2-6 szénatomos alkenil, 2-6 szénatomos alkinil, trifluor-metil, trifluor-metoxi, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkoxi, 3-10 szénatomos cikloalkil, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CONH-(l-6 szénatomos alkoxi), karboxi, karboxi-(l-6 szénatomos alkil), karboxi-(l-6 szénatomos alkoxi), benziloxi-karbonil-(l-6 szénatomos alkoxi), (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-6 szénatomos alkoxi), 6-10 szénatomos aril, amino, amino-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino, (6-10 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino), 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, (1-6 szénatomos alkil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-(l-6 szénatomos alkil), hidroxi, 1-6 szénatomos alkoxi, karboxi, karboxi-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, ciano, 5-9 szénatomos heterocikloalkil, amino-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-CO-NH-, (6-10 szénatomos aril-amino)-CO-NH-, (5-9 szénatomos heteroaril-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)₂amino-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (6-10 szénatomos aril-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (5-9 szénatomos heteroaril-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-ciano, (1-6 szénatomos alkil-karboxi)-(l-6 szénatomos alkoxi), 1-6 szénatomos alkil-karboxi, szulfonil-amino, amino-szulfonil, szulfonil-amino-(l-6 szénatomos alkil), szulfonil-amino-karboxi-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, (1-6 szénatomos alkil-szulfonilamino)-(l-6 szénatomos alkil), 6-10 szénatomos aril-szulfonil, 6-10 szénatomos arilszulfonil-amino, (6-10 szénatomos aril-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 3-10 szénatomos cikloalkil, 3-10 szénatomos cikloalkoxi, 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, 6-10 szénatomos aril-amino, 1-6 szénatomos alkil-tio, 6-10 szénatomos aril-tio, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil, 6-10 szénatomos aril-szulfinil, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil, 6-10 szénatomos arilszulfonil, 1-6 szénatomos acil, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-, 5-9 szénatomos heteroaril és 2-9 szénatomos heterocikloalkil vagy 6-10 szénatomos aril csoportok közül kerül kiválasztásra, ahol a heteroaril, heterocikloalkil és aril csoportok az R¹² csoporton adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek, amely helyettesítő csoportok a halo, 1-6 szénatomos alkil, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CONH-(l-6 szénatomos alkil); (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkoxi), karboxi, karboxi-(l-6 szénatomos alkil), karboxi-(l-6 szénatomos alkoxi), benziloxikarbonil-(l-6 szénatomos alkoxi), (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-( 1-6 szénatomos alkoxi), 6-10 szénatomos aril, amino, amino-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino, (6-10 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkoxi-karbonilamino), 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, (1-6 szénatomos alkil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-(l-6 szénatomos alkil), hidroxi, 1-6 szénatomos alkoxi, karboxi, karboxi-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, ciano, 5-9 heterocikloalkil, amino-CO-ΝΗ-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-CO-NH-, (6-10 szénatomos aril-amino)-CO-NH-, (5-9 szénatomos heteroaril-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (610 szénatomos aril-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (5-9 szénatomos heteroaril-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 6-10 szénatomos aril-szulfonil, 6-10 szénatomos aril-szulfonilamino, (6-10 szénatomos aril-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 5-9 szénatomos heteroaril és 2-9 szénatomos heterocikloalkil csoportok közül kerülnek kiválasztásra;

3

R és R jelentése egymástól függetlenül a hidrogén, deutérium, amino, halo, hidroxi, nitro, karboxi, 2-6 szénatomos alkenil, 2-6 szénatomos alkinil, trifluoro-metil, trifluoro-metoxi, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkoxi, 3-10 szénatomos cikloalkil csoportok közül kerül kiválasztásra, ahol az alkil, alkoxi vagy cikloalkil csoportok adott esetben 1-3 közötti számú szubsztituenssel helyettesítettek, amelyek a halo, hidroxi, karboxi, amino 1-6 szénatomos alkil-tio, 1-6 szénatomos alkil-amino, (Ιό szénatomos alkil)₂-amino, 5-9 szénatomos heteroaril, 2-9 szénatomos heterocikloalkil, 3-9 szénatomos cikloalkil vagy 6-10 szénatomos aril csoportok közül kerülnek kiválasztásra; vagy R² és R³ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 3-10 szénatomos cikloalkil, 3-10 szénatomos cikloalkoxi, 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, 6-10 szénatomos aril-amino, 1-6 szénatomos alkil-tio,

6-10 szénatomos aril-tio, 1-6 szénatomos alkil-szulfínil, 6-10 szénatomos aril-szulfmil, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil, 6-10 szénatomos aril-szulfonil, 1-6 szénatomos acil, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-, 5-9 szénatomos heteroaril, 2-9 szénatomos heterocikloalkil vagy 6-10 szénatomos aril csoport, ahol a heteroaril, heterocikloalkil és aril csoportok adott esetben 1-3 közötti számú szubsztituenssel helyettesítettek, amelyek a halo, 1-6 szénatomos alkil, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkoxi), karboxi, karboxi-(l-6 szénatomos alkil), karboxi-(l-6 szénatomos alkoxi), benziloxi-karbonil(1-6 szénatomos alkoxi), (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-6 szénatomos alkoxi), 610 szénatomos aril, amino, amino-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-amino, (6-10 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino), 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, (1-6 szénatomos alkil-amino)(1-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-(l-6 szénatomos alkil), hidroxi, 1-6 szénatomos alkoxi, karboxi, karboxi-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, ciano, 5-9 szénatomos heterocikloalkil, amino-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-CO-NH-, (6-10 szénatomos aril-amino)-CO-NH-, (5-9 szénatomos heteroaril-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkilamino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (610 szénatomos aril-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (5-9 szénatomos hcteroaril-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 6-10 szénatomos aril-szulfonil, 6-10 szénatomos aril-szulfonilamino, (6-10 szénatomos aril-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 5-9 szénatomos heteroaril vagy 2-9 szénatomos heterocikloalkil csoportok közül kerülnek kiválasztásra;

azzal a kikötéssel, hogy R⁵ csoport a II általános képletű csoporttal helyettesített kell, hogy legyen.

A jelen találmány tárgyát képezik az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói is. A jelen találmány szerinti fentiekben említett bázikus vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására szolgáló savak azok, amelyek nem képeznek mérgező sókat, azaz olyan gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmazó sók, mint a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrát, szulfát, biszulfát, foszfát, foszforsav, ecetsav, tej sav, citrát, citromsav, tartarát, bitartarát, szukcinát, maleát, fumarát, glukonát, szacharát, benzoát, metán-szulfonát, etán-szulfonát, benzol-szulfonát, p-toluol-szulfonát és pamoát (például l,l'-metilén-bisz-(2-hidroxi-3- naftoát)] sók.

A jelen találmány tárgyát képezik az I általános képletű bázis addíciós sók is. A savas természetű I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bázisaddíciós sói előállítására reagensekként felhasználható kémiai bázisok ezekkel a vegyületekkel nem mérgező bázis addíciós sókat képeznek. Ezek közé a nem mérgező bázis addíciós sók közé tartoznak, bár nem kizárólagosan az olyan gyógyszerészetileg elfogadható kationok, mint az alkálifém kationok (például kálium és nátrium) és alkáliföldfém kationok (például kalcium és magnézium), ammonium vagy olyan vízoldható amin addíciós sók, mint az N-metil-glukamin-(meglumin), és a kisebb szénatomszámú alkanol-ammonium és a gyógyszerészetileg elfogadható szerves aminok egyéb bázisaddíciós sói.

Az Oxone elnevezés a jelen találmány esetében felhasznált mono-perszulfát vegyület neve, melynek képlete 2KHSO₅· KE1SO₄· K₂SO₄, és az Aldrich Chemical Company, P.O. Box 2060, Milwaukee, WI 53201, USA forgalmazza.

A jelen leírásban általunk használt alkil fogalom alatt, ha azt másképpen nem jelezzük, egyenes vagy elágazó szénláncú gyökökből vagy azok kombinációiból álló egy kovalens kötés létesítésére képes szénhidrogén gyököket értünk.

A jelen leírásban általunk alkalmazott alkoxi elnevezés O-alkil csoportokat jelent, ahol az alkil jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal.

A jelen leírásban általunk használt halo fogalom alatt, ha azt másképpen nem jelezzük, fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.

A jelen találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak kettős kötéseket. Amikor ezek a kötések jelen vannak, a jelen találmány szerinti vegyületek cisz és transz konfigurációkban vagy ezek elegyei formájában fordulnak elő.

Amennyiben azt másképpen nem jelezzük, a jelen leírásban hivatkozott alkil és alkenil csoportok éppúgy, mint a többi itt hivatkozott csoport (például alkoxicsoport) alkil gyökei, lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, továbbá gyűrűsek (például ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil vagy cikloheptil) vagy egyenes láncúak vagy elágazó láncúak, és tartalmazhatnak gyűrűs gyököket. Amennyiben azt másképpen nem jelezzük, a halogénatom jelentése fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom.

A jelen leírásban előforduló 2-9 szénatomos heterocikloalkil csoport elnevezés pirrolidinil, tetrahidro-furanil, dihidro-furanil, tetrahidro-piranil, piranil, tio-piranil, aziridiml, oxiranil, metilén-dioxil, kromenil, izoxazolidinil, 1,3-oxazolidin-3-il, izotiazolidinil, l,3-tiazolidin-3-il, l,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-l-il, piperidinil, tio-morfolinil, l,2-tetrahidro-tiazin-2-il, l,3-tetrahidro-tiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, l,2-tetrahidro-diazin-2-il, 1,3-tetrahidro-diazin-l-il, tetrahidroazepinil, piperazinil, kromanil, stb. csoportokra vonatkozik. Szakember számára magától értetődő, hogy az említett 2-9 szénatomos heterocikloalkil gyűrűk egy szénatomon vagy egy sp3 hibridizált nitrogén heteroatomon keresztül kapcsolódnak.

A jelen leírásban előforduló 2-9 szénatomos heteroaril csoport fogalom alatt furil, tienil, tiazolil, pirazolil, izotiazolil, oxazolil, izoxazolil, pirrolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,3,5tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-triazinil, pirazolo-[3,4-b]-piridinil, cinnolinil, pteridinil, purinil, 6,7-dihidro-SH-[l]-piridinil, benzo-[b]-tiofenil, 5,6,7,8-tetrahidrokinolin-3-il, benzoxazolil, benzo-tiazolil, benz-izotiazolil, benz-izoxazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotia-naftenil, benzo-furanil, izobenzo-furanil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izokinolil, kinolil, ftalazinil, kinoxalinil, kinazolinil, benzoxazinil; stb. csoportokat értünk. Szakember számára magától értetődő, hogy az említett 2-9 szénatomos heteroaril gyűrűk egy szénatomon vagy egy sp3 hibridizált nitrogén heteroatomon keresztül kapcsolódnak.

A jelen leírásban előforduló 6-10 szénatomos arilcsoport elnevezés fenilcsoportot vagy naftilcsoportot jelent.

Az I általános képletű vegyületek beadhatók gyógyszerészetileg elfogadható formában vagy önmagukban vagy egy vagy több immunrendszer működését módosító járulékos hatóanyagokkal vagy gyulladásgátló szerekkel kombinálva. Ezek közé a hatóanyagok közé tartozik, bár nem kizárólagosan a cyclosporin A (e.g. Sandimmune® vagy Neoral®, rapamycin, FK-506 (tacrolimus), leflunomide, deoxyspergualin, mycophenolát (pl.: Cellcept®, azathioprine (pl.: Imuran®), daclizumab (pl.: Zenapax®), OKT3 (pl.: Orthoclone®), AtGam, aspirin, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam, valamint gyulladásgátló szteroidok (például prednisolone vagy dexamethasone). Ezek a hatóanyagok beadhatók ugyanannak vagy egy különálló dózis kiszerelési formának a részeként és ugyanolyan vagy eltérő adagolási módokon keresztül, valamint ugyanolyan vagy különböző, a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő gyógyszer adagolási rend szerint.

A jelen találmány szerinti vegyületek sorába tartozik az összes konformációs (például transz és cisz) izomer. A jelen találmány szerinti vegyületek rendelkeznek aszimmetria centrumokkal és ezért előfordulhatnak különféle enantiomer és diasztereomer formákban. A jelen találmány tárgyát képezi a jelen találmány szerinti vegyületek összes optikai és sztereoizomeijének és azok elegyeinek a felhasználása, valamint az összes alkalmazható kezelésre szolgáló készítmény és eljárás, amelyekben azok felhasználásra kerülnek. Ebben a vonatkozásban a jelen találmány szerinti megoldás magában foglalja az E és Z konfigurációjú vegyületeket egyaránt. A jelen találmány az összes ilyen tautomer és annak elegyei felhasználására vonatkozik.

A jelen találmány felöleli továbbá az I általános képletű vegyületek előgyógyszereit tartalmazó gyógyszerkészítményeket is. A jelen találmány magában foglalja azoknak a betegségeknek a kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárásokat is, amelyek az olyan protein kinázok, mint a Janus Kináz 3 enzim, gátlásával kezelhetők vagy előzhetők meg, ennek során az I általános képletű vegyületek előgyógyszereit adjuk be. A szabad amino, amido, hidroxi vagy karboxil csoportokkal rendelkező I általános képletü vegyületek elögyógyszerekké alakíthatók. Az előgyógyszerek közé olyan vegyületek tartoznak, amelyekben az aminosav gyök, illetve kettő vagy több (pl.: kettő, három vagy négy) aminosav gyök polipeptid lánca pepiid kötésen keresztül kovalens módon kapcsolódik az I általános képletü vegyületek szabad amino, hidroxi vagy karboxilsav csoportjaihoz. Az aminosav gyökök a 20 természetben előforduló aminosavakat jelentik, amelyeket hagyományosan egyenként három betű szimbolizál, idetarozik a 4-hidroxi-prolin, hidroxilizin, demozin, izodemozin, 3-metil-hisztidin, norvlin, béta-alanine, gammaamino-butirsav, citrullin, homocisztein, homoszerin, omitin és metioin-szulfon. Az előgyógyszerek közé tartoznak azok a vegyületek is, ahol a karbonátok, a karbamátok, az amidok és az alkil észterek az I általános képletü fenti helyettesítőkhöz kovalens módon kapcsolódnak az előgyógyszerre jellemző oldallánc karbonil szénatomon keresztül.

Az előnyös I általános képletü vegyületek közé tartoznak azok, ahol R⁵jelentése 2-9 szénatomos heterocikloalkil csoport, amely adott esetben 1-3 közötti számú csoportokkal helyettesített, amelyek a deutérium, hidroxi, 1-6 szénatomos alkil, halo, 1-6 szénatomos alkoxi csoport, valamint a II általános képletü csoport közül kerülnek kiválasztásra.

Egyéb előnyös I általános képletü vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 0; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletü vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 0; d értéke 1; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletü vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 1; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletü vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése -C-(=N=ciano); c értéke 1; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0;

és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 0; c értéke 0; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; g értéke 1; és Z jelentése C(O)-O-.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)_n; n értéke 2; c értéke 0; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)_n; n értéke 2; c értéke 0; d értéke 2; e értéke 0; f értéke 1; és g értéke 1 és Z jelentése karbonil.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)_n; n értéke 2; c értéke 0; d értéke 2; e értéke 0; f értéke 1; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 1; d értéke 0; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; n értéke 2; f értéke 0; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)_n; n értéke 2; c értéke 1; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 1; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 1; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)_n; c értéke 0; d értéke 1; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; n értéke 2; f értéke 0; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)_n; c értéke 0; d értéke 1; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; n értéke 2; f értéke 1; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; Xjelentése oxigén; c értéke 0; d értéke 1; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; n értéke 2; f értéke 1; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése oxigén; c értéke 0; d értéke 1; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; n értéke 2; f értéke 0; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 1; d értéke 1; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; f értéke 0; és g értéke 0.

Egyéb előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 1; d értéke 1; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; n értéke 2; f értéke 1; és g értéke 0.

Az előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, ahol R¹²jelentése 6-10 szénatomos aril csoport vagy 2-9 szénatomos heteroaril csoport, ahol az aril vagy heteroaril csoport adott esetben 1-4 közötti számú szubsztituenssel helyettesített, amely a hidrogén, halo, hidroxi, karboxi, trifluoro-metil, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkoxi, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, amino, amino-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, ciano, amino-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)₂amino-CO-NH-, (5-9 szénatomos hetcroaril-amino)-CO-NH-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-amino, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino és (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH- csoportok közül kerül kiválasztásra.

A különösen előnyös I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok a vegyületek, amelyek az alábbi vegyületcsoportból kerülnek kiválasztásra:

4- {4-Metil-3 - [metil-(7H-pirrolo- [2,3 -d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-1 -il-metil} benzol-szulfonamid;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-karboxilsav(4-szulfamoil-fenil)-amid;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-karboxilsav(4-nitro-fenil)-amid;

{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il)-2-tetrazol13

1-il-etanon;

4-Metil-3 - [metil-(7H-pirrolo- [2,3 -d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperi din-1 -karboxilsav(4-metil-szulfamoil-fenil)-amid;

(3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)amino]-piperidin-1 -il} -metánon;

[2-({4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil} -amino)- tiazol-4-il)-ecetsav;

Metil-(4-metil-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,2']-bipiridinil-3-il)-(7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-4-il)-amin;

5-(2-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-2oxo-etil)-tiazolidin-2,4-dion;

{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}tiazolidin-3-il-metanon;

Metil-[4-metil-l-(5-nitro-tiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4il)-amin;

[2-({4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil}-amino)-tiazol-4-il]-ecetsav-etilészter;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-karboxilsav(4-metán-szulfonil-fenil)-amid;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-karboxilsav tiazol-2-il-amid;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-karboxilsav(4-ciano-fenil)-amid;

{4-Metil-3-[metil-(7H-pinolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}pirrolidin-1 -il-metanon;

Furán-2-karboxilsav-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-1 -szulfonil} -etil} -amid;

{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}(tetrahidro-furan-3-il)-metanon;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav izoxazol-3-il-amid;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il}-amino]-piperidin-lkarboxilsav(6-ciano-piri din-3-il)-amid;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[l,2']-bipiridinil-5'-karbonitril;

4-M etil - 3 - [metil -(7H-pirrolo- [2,3 -d] -pirimidin-4-il-amino] -piperi din-1 -karboxilsav-(4metil-tiazol-2-il)-amid;

2-Ciklopropil-l-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dj-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-1 -i 1} -etanon;

Ciklopentil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-lil}-metánon;

4-Mctil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(3metil-izoxazol-4-il)-amid;

[4-({4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil}-amino-fenil]-ecetsav;

[l-(5-Amino-tiazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4il)-amin;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(3metil-izotiazol-5-il)-amid;

3-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil}ciklopentanon;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav benzil-metil-amid; és

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav dimetil-amid.

A jelen találmány tárgyát képezi (a) az olyan betegségek vagy állapotok, mint a szervátületetés során a transzplantátum kilökődés, a xeno transzplantáció, a lupus, a szklerózis multiplex, a rheumás ízületi gyulladás, a psoriasis, az I típusú diabetes és a cukorbetegség szövődményei, a rosszindulatú daganatos betegségek, az asztma, az

Ο atopiás bőrgyulladás, az autoimmun pajzsmirigy bántalmak, a fekélyes vastagbél gyulladás, a Crohn betegség, az Alzheimer kór, a leukémia, és egyéb autoimmun betegségek kezelésére vagy megelőzésére; vagy (b) emlősök esetében, ideértve az embert a protein kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények, amely az I általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója a betegségek vagy állapotok esetében hatásos mennyiségéből és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóból áll.

A jelen találmány tárgyát képezi a protein kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlására szolgáló eljárás is emlősök esetében, ideértve az embert, amelynek során az I általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be.

A jelen találmány tárgyát képezi az olyan betegségek vagy állapotok, mint a szervátületetés során a transzplantátum kilökődés, a xeno transzplantáció, a lupus, a szklerózis multiplex, a rheumás ízületi gyulladás, a psoriasis, az I típusú diabetes és a cukorbetegség szövődményei, a rosszindulatú daganatos betegségek, az asztma, az atopiás bőrgyulladás, az autoimmun pajzsmirigy bántalmak, a fekélyes vastagbél gyulladás, a Crohn betegség, az Alzheimer kór, a leukémia, és egyéb autoimmun betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárás is, amelynek során az arra rászoruló emlősnek az I általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója az ilyen állapot kezelésében hatásos mennyiségét adjuk be.

Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldást. A találmány szerinti vegyületek előállítását a melléklet reakcióvázlatokon szemléltetjük. Amennyiben azt másképpen nem adjuk meg, a reakcióvázlatokon és azokat magyarázó leírásban szereplő R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal.

Az A előállítási eljárás 1. reakciólépésében a XXI általános képletű 4-klórpirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom vagy olyan védőcsoport, mint a benzol-szulfonil vagy benzil, alakítjuk át a XX általános képletű 4-klór-5-halo-pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületté, ahol Y jelentése klór, bróm vagy jód, a XXI általános képletű vegyület N-kloro-szukcinimiddel, N-bromo-szukcinimiddel vagy N-jodo-szukcinimiddel történő reagáltatásával. A reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt kloroformban forraljuk körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig, előnyösen 1 órán keresztül. Egy másik alternatíva szerint az A eljárási módszer 1. reakciólépésében a XXI általános képletű 4-klór-pirrolo[2,3-d]pirimidint, ahol R jelentése hidrogénatom, alakítjuk a megfelelő XX általános képletű 4-klór-5-nitropirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületté, ahol a képletben Y jelentése nitrocsoport, a XXI általános képletű vegyületet salétromsavval reagáltatva kénsavban körülbelül -10°C és körülbelül 10°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0°C-os hőmérsékleten, körülbelül 5 perc és körülbelül 15 perc közötti ideig, előnyösen körülbelül 10 percen keresztül. A XXI általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése nitrocsoport, a megfelelő XX általános képletű 4-klór-5-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületté, ahol a képletben Y jelentése aminocsoport, alakítjuk át a XXI általános képletű vegyületnek különböző szakember által ismert olyan reakciókörülmények között történő reagáltatása, mint a palládium jelenlétében végzett hidrogenolízis vagy ón(IV)klorid és sósav reagens alkalmazása.

Az A eljárás 2. reakciólépésében a XX általános képletű 4-kloro-5-nitropirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom, a megfelelő XIX általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, a XX általános képletű vegyület N-butil-lítiummal történő kezelésével körülbelül -78°C-os hőmérsékleten, majd az így képződött dianion köztiterméket alkil-halogeniddel vagy benzaldehiddel körülbelül -78°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatva. Egy másik alternatíva szerint az így képződött dianiont molekuláris oxigénnel reagáltatjuk a megfelelő XIX általános képletű 4-kloro-5-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületet képezve, ahol R² jelentése hidroxicsoport. A XX általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése bróm vagy jód és R jelentése benzolszulfonát, a megfelelő XIX általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R² jelentése 6-12 szénatomos arilcsoport vagy vinilcsoport, a XX általános képletű vegyületet N-butil-lítiummal kezelve körülbelül -78°C-os hőmérsékleten, majd cink-klorid hozzáadásával körülbelül -78°C-os hőmérsékleten. Az ily módon keletkezett megfelelő szerves cink köztitermék vegyületet ezután katalitikus mennyiségű palládium jelenlétében aril17 jodiddal vagy vinil-jodiddal reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet ezután körülbelül 50°C és körülbelül 80°C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 70°C-on körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 1 órán keresztül ke verte tjük.

Az A előállítási eljárás 3. reakciólépésében a XIX általános képletű vegyületet a megfelelő XVI általános képletű vegyületté alakítjuk a XIX általános képletű vegyület N-butil-lítiummal, lítium-diizopropil-aminnal vagy nátrium-hidriddel történő kezelésével körülbelül -78°C-os hőmérsékleten olyan poláros oldószer jelenlétében, mint a tetrahidrofurán. Az így képződött anionos köztiterméket tovább reagáltatjuk (a) alkil-halogeniddel vagy benzaldehiddel körülbelül -78°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, előnyösen -78°C-os hőmérsékleten, amikor R³ jelentése alkilcsoport vagy benzilcsoport; valamint (b) aldehiddel vagy ketonnal körülbelül -78°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, előnyösen -78°C-os hőmérsékleten, (c) cinkki őri ddal körülbelül -78°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, előnyösen -78°C-os hőmérsékleten, az így képződött megfelelő szerves cink köztiterméket ezután ariljodiddal vagy vinil-jodiddal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű palládium jelenlétében. A kapott reakcióelegyet körülbelül 50°C és körülbelül 80°C közötti hőfokon, előnyösen körülbelül 70°C-os hőmérsékleten körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 1 órán keresztül kevertetjük. Egy másik alternatíva szerint az így keletkezett aniont molekuláris oxigénnel reagáltatjuk a megfelelő XVI általános képletű 4-klór-6-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületet képezve, ahol R³ jelentése hidroxiesoport.

A B előállítási eljárás 1. reakciólépésében a XXI általános képletű 4-kloropirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületet a fentiekben az A eljárási mód 3. reakciólépésében ismertetett eljárással analóg módon alakítjuk a megfelelő XXII általános képletű vegyületté.

A B előállítási eljárás 2. reakciólépésében a XXII általános képletű vegyületet a fentiekben az A eljárási mód 1. és 2. reakciólépésében ismertetett eljárással analóg módon alakítjuk a megfelelő XVI általános képletű vegyületté.

A C előállítási eljárás 1. reakciólépésében a XXXI általános képletű 4-metil18 piridin vegyületet a megfelelő XXX általános képletű vegyületté alakítjuk, a XXXI általános képletű vegyületet először benzil-kloriddal alkilezzük olyan poláros aprotikus oldószer jelenlétében, mint az aceton. A kapott reakcióelegyet körülbelül 40°C és körülbelül 80°C közötti hőmérsékleten körülbelül 4 óra és körülbelül 24 óra közötti ideig kevertetjük. Az így képződött piridinium köztiterméket ezután olyan redukálószerrel, mint a nátrium-borohidrid, redukáljuk olyan poláros protikus oldószer jelenlétében, mint a metanol, etanol, víz és ezek elegyei. A reakcióelegyet körülbelül 0°C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőfokon, körülbelül 18 óra és körülbelül 24 óra közötti ideig kevertetjük.

A C előállítási eljárás 2. reakciólépésében a XXX általános képletű vegyületet a megfelelő XXIX általános képletű vegyületté alakítjuk a XXX általános képletű vegyület bór-trifluorid-eteráttal történő kezeléssel redukálószer jelenlétében és olyan aprotikus oldószerben, mint a tetrahidrofurán. A reakcióelegyet körülbelül 0°C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőfokon, körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig kevertetjük. Az így képződött köztitermék komplexet ezután vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és olyan oxidálószerrel kezeljük, mint a hidrogén-peroxid vagy az Oxone®, körülbelül 0°C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőfokon, körülbelül 12 óra és körülbelül 24 óra közötti ideig kevertetjük.

A C előállítási eljárás 3. reakciólépésében a XXIX általános képletű vegyületet olyan oxidálószerrel kezeljük, mint a króm-oxid vagy dimetil-szulfoxid, oxalilklorid vagy SO₃-piridin komplex környezeti hőmérsékleten körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig. Az így képződött keton köztiterméket ezután aminnal (R⁴-NH₂) kezeljük olyan sav jelenlétében, mint az ecetsav, körülbelül szobahőmérsékleten körülbelül 2 óra és körülbelül 24 óra közötti ideig kevertetjük olyan szerves oldószerben, mint a metanol, etanol vagy tetrahidrofurán. Az így képződött megfelelő imin köztiterméket ezután az olyan redukálószerrcl, mint a nátrium-borohidrid vagy nátrium-ciano-borohidrid vagy nátrium-triacetoxi-borohidrid, környezeti kőmérsékleten körülbelül 2 óra és körülbelül 24 óra közötti ideig kezeljük.

Az 1. reakcióvázlaton bemutatott 1. reakciólépésben a XVII általános képletű 4-klór-pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületet alakítjuk át a megfelelő XVI általános képletü vegyül étté, ahol R jelentése benzolszulfonil vagy benzilcsoport, a XVII általános képletü vegyület benzil-szulfonilkloriddal, benzilkloridal vagy benzilbromiddal történő kezelésével olyan bázis jelenlétében, mint a nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát és olyan poláros aprotikus oldószerben, mint a dimetilformamid vagy a tetrahidrofurán. A reakcióelegyet körülbelül 0°C és körülbelül 70°C közötti hőfokon, előnyösen körülbelül 30°C-os hőmérsékleten körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig, előnyösen 2 órán keresztül, kevertetjük.

Az 1. reakcióvázlaton szereplő 2. reakciólépésben a XVI általános képletü 4klór-pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületet alakítjuk át a megfelelő XV általános képletü 4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületté a XVI általános képletü vegyület HNR⁴R⁵általános képletü amin vegyülettel történő kapcsolásával. Ezt a kémiai reakciót olyan alkohol oldószerben, mint a terc-butanol, metanol vagy etanol vagy egyéb olyan magas forráspontú szerves oldószerekben, mint a dimetilformamid, trietilamin, 1,4-dioxán vagy 1,2-diklóretán körülbelül 60°C és körülbelül 120°C közötti hőfokon, előnyösen körülbelül 30°C-os hőmérsékleten hajtjuk végre. A jellegzetes reakcióidő körülbelül 2 óra és körülbelül 48 óra közötti, előnyösen körülbelül 16 óra. Amikor R⁵ jelentése nitrogéntartalmú heterocikloalkil csoport, valamennyi nitrogénatom olyan védőcsoporttal, mint a benzil, kell hogy védett legyen. Az R⁵ védőcsoport eltávolítását olyan körülmények között hajtjuk végre, amely az adott felhasználásra kerülő védőcsoport esetében megfelelő és a pirrolo[2,3-d]pirimidin gyűrűn található R védőcsoportra nem hat. Az R⁵-védő csoport eltávolítását, amikor R jelentése benzilcsoport, olyan alkoholos oldószerben, mint az etanol, hidrogéngáz és olyan katalizátor jelenlétében, mint a szénhordozós paládium-hidroxid, hajtjuk végre. Az így képződött R⁵ nitrogénatomot tartalmazó heterocikloalkil csoportot a különféle II általános képletü elektrofilekkel tovább reagáltathatjuk. A karbamidképzés során az olyan II általános képletü elektrofileket, mint az izocianátok, karbamátok és karbonilkloridok, az R⁵ heterocikloalkil csoport nitrogénatomjával reagáltatjuk olyan oldószerben, mint az acetonitril vagy a dimetil-formamid, olyan bázis jelenlétében, mint a nátrium vagy kálium-karbonát, körülbelül 20°C és körülbelül 100°C közötti hőmérsékleten körülbelül 24 óra és körülbelül 72 óra közötti ideig. Az amid és szulfonamid képzés során az olyan II általános képletű elektrolit vegyületeket, mint az acilkloridok és szulfonilkloridok, az R⁵ heterocikloalkil csoport nitrogénatomjával reagáltatjuk olyan oldószerben, mint a metilénklorid, olyan bázis jelenlétében, mint a piridin, környezeti hőmérsékleten körülbelül 12 óra és körülbelül 24 óra közötti ideig. Az amid képzést végrehajthatjuk a karboxilsav heteroalkil csoporttal történő reagáltatásával is olyan karbodiimid jelenlétében, mint az l-(3-dimetil-amino-propil)3-etil-karbodiimid, olyan oldószerben, mint a metilénklorid, környezeti hőmérsékleten körülbelül 12 óra és körülbelül 24 óra közötti ideig. Az alkilképzés során olyan II általános képletű elektrofíleket, mint az α,β-telítetlen amidok, nitrilek, észterek, valamint ct-halo-amidok, reagáltatunk az R⁵ heterocikloalkil csoport nitrogénatomjával olyan oldószerben, mint a metanol, környezeti hőmérsékleteken körülbelül 12 óra és körülbelül IS óra közötti ideig. Az alkil képzés történhet aldehidek heteroalkil csoporttal való reagáltatásával is olyan redukálószer jelenlétében, mint a nátriumcianoborohidrid, olyan oldószerben, mint a metanol, környezeti hőmérsékleten körülbelül 12 óra és körülbelül 18 óra közötti ideig.

Az 1. reakcióvázlat 3. reakciólépésében a XV általános képletű vegyületről, ahol R jelentése benzil-szulfonil csoport, történő védöcsoport eltávolítást mutatjuk be, amely révén a megfelelő I általános képletű vegyülethez jutunk. Az eljárást az XV általános képletű vegyület olyan alkálifém lúggal, mint a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, történő kezelésével hajtjuk végre olyan alkoholos oldószerben, mint a metanol, etanol, vagy olyan oldószer elegyekben, mint az alkohol/tetrahidrofurán vagy alkohol/víz. A kémiai reakciót szobahőmérsékleten körülbelül 15 perc és körülbelül 1 óra közötti ideig, előnyösen 30 percen keresztül végezzük. A XV általános képletű vegyületről, ahol a képletben szereplő R jelentése benzilcsoport, a védőcsoport eltávolítást a XV általános képletű vegyület ammóniás közegben nátriummal történő reagáltatásával végezzük körülbelül -78°C-os hőmérsékleten körülbelül 15 perc és körülbelül 1 óra közötti ideig.

Az 1. reakcióvázlat 2. reakciólépésében a XX általános képletű 4-klórpirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületet a fentiekben az 1. reakcióvázlat 2. reakciólépésében ismertetett eljárással analóg módon alakítjuk a megfelelő XXIV általános képletű 4 amino-pirrolo [2,3 -djpirimidin vegyületté.

A 2. reakcióvázlat 2. reakciólépésében a XXIV általános képletű 4-amino-5halo-pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületet, ahol R jelentése benzol-szulfonát csoport, és Z jelentése bróm vagy jód, alakítjuk át a megfelelő XXIII általános képletű vegyületté (a) aril-bórsavval, amikor R² jelentése arilcsoport, olyan aprotikus oldószerben, mint a tetrahidrofurán vagy a dioxán, katalitikus mennyiségű palládium(O) jelenlétében körülbelül 50°C és körülbelül 100°C közötti hőfokon, előnyösen körülbelül 70°C-os hőmérsékleten körülbelül 2 óra és körülbelül 48 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 12 órán keresztül; (b) alkinekkel, amikor R² jelentése alkinilcsoport, katalitikus mennyiségű réz(I) jodid és palládium(O) jelenlétében és olyan poláros oldószerben, mint a dimetilformamid, szobahőmérsékleten körülbelül 1 óra és körülbelül 5 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 3 órán keresztül; valamint (c) alkénekkel vagy sztirolokkal, amikor R² jelentése vinil vagy sztirenil, katalitikus mennyiségű palládium jelenlétében dimetilformamidban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban körülbelül 80°C és körülbelül 100°C közötti hőfokon, előnyösen körülbelül 100°C-os hőmérsékleten körülbelül 2 óra és körülbelül 48 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 48 órán keresztül;

A 2. reakcióvázlat 3. reakciólépésében a XXIII általános képletű vegyületet a fentiekben az A előállítási eljárás 3. reakciólépésében ismertetett eljárással analóg módon alakítjuk a megfelelő XV általános képletű vegyületté.

A 3. reakcióvázlat 1. reakciólépésében a XVII általános képletű vegyületet a fentiekben az 1. reakcióvázlat 2. reakciólépésében ismertetett eljárással analóg módon alakítjuk a megfelelő I általános képletű vegyületté.

A jelen találmány szerinti vegyületekből, amelyek lúgos természetűek különféle szervetlen és szerves savakkal különböző sók széles köre képezhető. Jóllehet ezek a sók az állatoknak történő beadagolást lehetővé téve gyógyszerészetileg elfogadhatóak kell, hogy legyenek. A jelen találmány szerinti vegyület reakcióelegyből történő elválasztását a gyakorlatban gyakran kiindulásként gyógyszerészetileg nem elfogadható só alakjában célszerű elvégezni, ez utóbbit azután valamely lúgos reagenssel történő kezeléssel egyszerűen visszaalakítani szabad bázis vegyületté és a szabad bázisból gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót képezni. A jelen találmány szerinti bázikus vegyületek savaddíciós sói rövid úton előállíthatok a bázikus vegyületet a kiválasztott ásványi vagy szerves sav lényegében ekvivalens mennyiségével reagáltatva vizes oldószeres közegben vagy egy arra alkalmas olyan szerves oldószerben, mint a metanol vagy etanol. Az oldószer óvatos bepárlásával a kívánt só egyszerűen és gyorsan kinyerhető. A kívánt savaddíciós sót a szabad bázis szerves oldószeres oldatából a megfelelő ásványi vagy szerves sav oldathoz adásával csapadék formájában választhatjuk ki.

Azok a jelen találmány szerinti vegyületeket, amelyek savas természetűek, különféle gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal bázis addíciós sók kialakítására képesek. Ezek közé a sók közé tartoznak az alkálifém vagy alkáliföldfém sók és különösen a nátrium vagy kálium sók. Az összes ilyen só hagyományos technikák alkalmazásával készül. A kémiai bázisok, amelyeket a jelen találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható bázis sók előállítására reagensekként alkalmazunk, a jelen találmány szerinti savas vegyületekkel nem mérgező bázis addíciós sókat képeznek. Ezek közé a nem mérgező bázikus sók közé tartoznak az olyan gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal, mint a nátrium, kálium, kalcium és magnézium, stb., származtatott sók. Ezek a sók egyszerűen előállíthatok a megfelelő savas vegyületeknek a kívánt gyógyszerészetileg elfogadható kationokat tartalmazó vizes oldattal történő kezelésével, majd a kapott oldat száradásig végzett bepárlásával, előnyösen csökkentett nyomás alatt. Egy másik alternatíva szerint ezek előállíthatok a savas vegyületek kis szénatomszámú alkanolos oldataival és a kívánt alkáli fémalkoxid vegyülettel történő összekeverésével, majd az előzőekben már említett módon a kapott reakcióoldat száradásig történő bepárlásával. Bármelyik eljárás változatot választjuk is, annak érdekében, hogy a kémiai reakció teljesen végbemenjen és a kívánt végterméket maximális mennyiségben állítsuk elő, előnyösen a reagensek sztöchiometriai mennyiségeit alkalmazzuk.

A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag felhasználásával hagyományos módon szerelhetők ki. Ily módon a jelen találmány szerinti hatóanyag vegyületek kiszerelhetek orális, száj nyálkahártyán keresztül ható, nazális (orron át adott), parenterális (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) vagy rektális (gyomor- és béltraktust elkerülő) adagolás céljára szolgáló, illetve belégzéssel vagy befúvással beadható készítmények formájában. A találmány szerinti hatóanyagok kiszerelhetök fenntartott hatóanyag bevitelt biztosító készítmények formájában is.

Szájon át történő (orális) adagolás céljára a gyógyszerkészítmények kiszerelhetök például tabletták vagy kapszulák formájában. Ezek hagyományos eszközökkel olyan gyógyszerészetileg elfogadható excipiensek, mint a kötőanyagok (például elözsclatinozott kukorica keményítő, polivinil-pirrolidon vagy hidroxipropilmetilcellulóz); töltőanyagok (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalciumfoszfát); síkosítószerek (például magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid); szétesést elősegítő szerek (például burgonya keményítő vagy nátrium-keménytö glikolát); vagy nedvesítőszerek (például nátrium-lauril-szulfát) állíthatók elő. A tabletták a technika állásból jól ismert eljárásokkal vonhatók be. Az orális adagolás céljára szolgáló folyékony készítmények kiszerelhetök például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók alakjában, illetve előállíthatok szárított alakban, amelyekből közvetlenül felhasználás előtt vízzel vagy egyéb arra alkalmas hordozóval kell összeállítani a készítményt. Ezek a folyadék készítmények hagyományos eszközökkel olyan gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagok felhasználásával állíthatók elő, mint a szuszpendálószerek (például szerbitől szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok); emulgeálószerek (például lecitin vagy akákia); nem vizes vivőanyagok (például mandula olaj, olajos észterek vagy etilalkohol); valamint tartósítószerek (például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav).

Száj nyálkahártyán keresztül történő adagolás céljára szolgáló készítmények hagyományos módon kiszerelt tabletták vagy cukorkák lehetnek.

A jelen találmány szerinti hatóanyagok injektálással adagolható parenterális gyógyszerkészítmények formájában is kiszerelhetök, értve ez alatt a hagyományos katéterezést technikákat vagy infúziókat. Az injektálásra szolgáló készítmények előállíthatok egységnyi dózis kiszerelési formákban, például ampullákban vagy sok dózist magában foglaló tartályokban a hozzáadott tartósítószerrel együtt. A készítmények formái lehetnek olajos vagy vizes vivőanyagok felhasználásával készített szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, emellett tartalmazhatnak olyan formázószereket, mint a szuszpendálószerek, stabilizálószerek és/vagy diszpergálószerek. Egy másik alternatíva szerint a hatóanyag összetevő kiszerelhető por alakban, amelyből az arra alkalmas vivőanyaggal, például steril pirogéntől mentes vízzel, történő elegyítéssel felhasználás előtt állítható össze az injektálható készítmény.

A találmány szerinti hatóanyagok olyan rektális készítmények, mint a kúpok vagy retenciós beöntések, alakjában is kiszerelhetők. A kúpok például olyan hagyományos kúp alapanyagokat tartalmaznak, mint a kakaóvaj vagy egyéb gliceridek.

Az orron keresztül történő adagolás vagy a belégzéssel való bejuttatás esetében a találmány szerinti hatóanyag vegyületek kényelmesen bevihetők oldat vagy szuszpenzió formájában egy pumpás adagoló tartályból, amelyből préseléssel vagy pumpálással, illetve egy nyomás alatti tartályból vagy porlasztóból aeroszolos spray formájában olyan arra alkalmas olyan hajtógáz felhasználásával, mint a diklór-difluormetan, triklor-fluor-metán, diklor-tetrafluor-etan, szen-dioxid vagy egyéb arra alkalmas gázok, juttatja a beteg a készítményt az orrba és a légutakba. A nyomás alá helyezett aeroszol esetében a dózis egység a tartályt adott mért mennyiség bevitelére szolgáló szeleppel történő felszerelésével állapítható meg. A nyomás alatti tartály vagy porlasztó tartalmazhatja a hatóanyag oldatai vagy szuszpenzioját. A belélegzésre vagy befúvatásra alkalmas (például zselatinból készült) kapszulák és tartók kiszerelhetők a találmány szerinti vegyület por elegyét és arra alkalmas olyan por bázist, mint a laktóz vagy a keményítő, tartalmazó formában.

A találmány szerinti hatóanyag vegyületek javasolt dózisa átlagos felnőtt ember esetében a fentiekben felsorolt állapotok kezelésére (például reumás ízületi gyulladás) orális, parenterális vagy száj nyálkahártyán keresztül történő adagolás során dózis egységenként 0,1 és lOOOmg közötti hatóanyag, amelyet naponta például 1-4-szer lehet beadni.

A fentiekben felsorolt állapotok kezelésére (például asztma) szolgáló aeroszolos készítmények előnyösen oly módon készülnek, hogy minden egyes kimért aeroszol dózis vagy puff 20pg és lOOpg közötti találmány szerinti vegyületet tartalmaz. Az aeroszol esetében általánosan a napi dózis 0,1 mg és lOOOmg közötti tartományba esik. Az adagolás történhet naponta néhány alkalommal, például 2-szer, 3-szor, 4-szer vagy 8-szor alkalmanként például 1, 2 vagy 3 dózist adva be.

Az (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható formában vagy önmagában vagy egy vagy több járulékos, az emlős immun rendszerének működését megváltoztató vagy gyulladáscsökkentő hatóanyagokkal együtt adjuk be, amelyek közé tartozik, bár nem kizárólagosan a cyclosporin A (e.g. Sandimmune® vagy Neoral®, rapamycin, FK-506 (tacrolimus), leflunomide, deoxyspergualin, mycophenolát (pl.: Cellcept®, azathioprine (pl.: Imuran®), daclizumab (pl.: Zenapax®), OKT3 (pl.: Orthoclone®), AtGam, aspirin, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam, valamint gyulladásgátló szteroidok (például prednisolone vagy dexamethasone); valamint ezek a hatóanyagok beadhatók ugyanannak vagy egy külön dózis kiszerelési formának a részeként ugyanolyan vagy különböző beadási módokon keresztül és ugyanolyan vagy különböző a standard gyógyszerészeti gyakorlat megfelelő adagolási rend szerint.

Az FK506 (Tacrolimus) hatóanyagot orálisan adagoljuk 0,10-0,15mg/test tömeg kg mennyiségben minden 12. órában az operációt követő első 48 órában. A hatást vér szérum Tacrolimus szintek mérésével követjük nyomon.

A Cyclosporin A-t (Sandimmune orális vagy intravénás kiszerelésű készítmény vagy Neoral® orális oldat vagy kapszulák) szájon át adjuk 5mg/test tömeg kg mennyiségben minden 12. órában az operációt követően 48 órán belül. A hatást vér szérum Cyclosporin A szintek mérésével követjük nyomon.

A hatóanyagok kiszerelhetők fenntartott hatóanyag bevitelt biztosító formában szakember által a technika állásából jól ismert eljárások szerint. Ilyen kiszerelési formák kerülnek ismertetésre például a 3,538,214; a 4,060,598; a 4,173,626; a 3,119,472 és a 3,492,397 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.

Az I általános képletű vegyületek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak Janus Kináz 3 gátló képességének és ebből adódóan a Janus Kináz 3 által jellemzett betegségek vagy állapotok kezelésében való hatásosságának igazolására az alábbiakban bemutatásra kerülő in vitro vizsgálatokat végeztük el.

Biológiai vizsgálatok

JAK (JHEGST) Enzimatikus vizsgálat

A JAK3 kináz vizsgálathoz baculovírussal fertőzött SF9 sejtekben expresszált fehérjét használunk fel (GST és emberi JAK3 katalitikus domain fúziós fehérjét), amelyet glutathione-Sepharose-on affinitás kromatográfiás úton tisztítunk. A reakcióhoz használt szubsztrátum poli-Glutaminsav-Tirozin (PGT (4:1), Sigma katalógus #P0275), amelyet 100pg/ml koncentrációban egy éjszakán keresztül 37°Cos hőmérsékleten Nunc Maxi Sorp lemezekre viszünk fel. A felvitelt követő reggelen a lemezeket háromszor mossuk és JAK3-at adunk a ΙΟΟμΙ-t kináz puffért tartalmazó (50mM HEPES, pH 7,3, 125mM NaCl, 24mM MgCl₂ + 0,2 uM ATP + ImM Naortovanadát) üregekhez. A reakció szobahőmérsékleten 30 perc alatt megy végbe, majd a lemezeket még háromszor mossuk. A foszforilezett Tirozin szintet egy adott üregben standard ELISA vizsgálattal anti-foszfotirozin antitest (ICN PY20, cat. #69151-1) felhasználásával mérjük meg.

Emberi IL-2 függő T-sejt blast-proliferácíó gátlás

Ez az ellenőrző szűrés in vitro méri a vegyületek IL-2 függő T-sejt blastproliferáció gátló hatását. Mivel az IL-2 receptoron keresztül történő jeladáshoz JAK3-re van szükség, a JAK-3 sejt aktív inhibitorainak gátolniuk kell az IL-2 függő T-sejt blast-proliferációt.

A vizsgálathoz szükséges sejteket friss emberi vérből választjuk el. A mononukleáris sejtek elválasztását követően Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma#A7054) alkalmazásával negatív szelekció révén Lymho-Kwik T (One Lambda, Inc., Cat# LK-50T) primer emberi T sejteket választunk el. A T sejteket 1-2 x 10⁶/ml közegben (RPMI + 10% hővel inaktivált foetalis borjú szérum (Hyclone Cat # A-llll-L) + 1% Penicillin/Streptomycin (Gibco)) tenyésztjük és 10ug/ml PHA (Murex Diagnostics, Cat # HA 16) hozzáadásával proliferációt indukálunk. A sejteket

5% CO₂-ban 37°C-os hőmérsékleten tartjuk, majd 3 nap elteltével a közeggel háromszor mossuk, a közegben 1-2 x 10⁶ sejt/ml koncentrációban újra szuszpendáljuk 100 egység/ml emberi rekombináns IL-2 (R&D Systems, Cat # 202-IL) hozzáadásával. Egy hét elteltével a sejtek IL-2 függővé válnak és legfeljebb 3 hétig tarhatók fenn hetente kétszer azonos térfogatú közeggel +100 egység/ml IL-2-vel táplálva.

A tesztelt vegyületek IL-2 függő T sejt proliferáció gátló képességének vizsgálata céljából az IL-2 függő sejteket háromszor mossuk, a közegben újraszuszpendáljuk, majd sík fenekű 96 üreges mikrotiter lemezekre (Falcon # 353075) visszük fel. A DMSO-ban oldott tesztelt vegyület lOmM-os törzsoldatából a vegyület kétszeres sorozat hígításait adjuk hozzá a hármasával az üregekhez 1 OuM-nál indulva. Egy óra elteltével valamennyi vizsgálatban részt vevő üreg tartalmához 10 egység/ml IL-2-t adunk hozzá. A lemezeket ezután inkubáljuk 37°C-os hőmérsékleten 5% CO₂-ban 72 órán keresztül. A lemezeket ezután ³H-thymidinnel (0,5 uC/üreg) pulzáljuk (NEN Cat # NET027A), majd további 18 órán keresztül inkubáljuk. A sejtkultúrákat tartalmazó lemezeket ezután 96 üreges lemez gyűjtővel elemzésre előkészítjük és a proliferáló sejtekhez adjuk a ³H-thymidin mennyiséget, ezután a meghatározást Packard Top Count szcintillációs számláló berendezésben végezzük. Az adatok elemzéséhez a %-os proliferáció gátlás versus tesztelt vegyület koncentráció diagrammot vesszük fel. Ebből a diagrammból állapítjuk meg az IC₅₀értéket (uM).

A jelen találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi kiviteli példák szemléltetik természetesen az oltalmi kör szintézis módszerek megadott részleteire való korlátozásának szándéka nélkül. A kereskedelmi forgalomban beszerezhető reagenseket további tisztítás nélkül használjuk fel. Az alkalmazott THF rövidítés tetrahidrofuránt jelent. A DMF Ν,Ν-dimetil-formamidra vonatkozik. A kis felbontású tömegspektrumokat (Low Resolution Mass Spectra = LRMS) vagy Hewlett Packard 5989® berendezésben vettük fel kémiai ionizáció (ammonium) vagy Fisons (vagy Micro Mass) Atmospheric Pressere Chemical Ionization (APCI) platform alkalmazásával, amikor is 0.1% hangyasavval adalékolt 50/50 térfogatarányú acetonitrile/víz elegyet használunk fel ionizálószerként. A szobahőmérséklet vagy környezeti hőmérséklet 20-25°C-ot jelent.

Kiviteli példák

1. példa Furan-2-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d|pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lill-metanon

A eljárás l-Benzyl-4-metiI-piridinium-kIorid ml/0.268mól 4-metil-piridinből és 70ml acetonbl készített oldathoz állandó keverés közben 3 Imi (0,268mól) benzil-kloridot adtunk. Az így kapott elegyet 50°Cos hőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük, acetonnal mostuk és csökkentett nyomás alatt megszárítottuk 38g cím szerinti terméket állítva elő. A szürletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük további 5,6g cím szerinti terméket állítva elő (74%-os összesített kitermelés).

LRMS: 184

B eljárás l-Benzil-4-metil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin

38g/0.171mól A eljárás eredményeként kapott terméket 140ml 10 : 1 térfogatarányú etanol/víz elegyben oldottuk fel, a kapott oldathoz 16g (0,427mól) nátrium-borohidridet adtunk részletekben 25 percen keresztül. A kapott elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük, amikor is a kémiai reakciót 100ml víz hozzáadásával elfojtottuk. A reakcióelegyet leszűrtük, a kapott szűrőpogácsát vízzel és etilacetáttal mostuk, majd az egyesített szűrleteket a szerves vegyületek eltávolítása érdekében csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot 100ml vízzel hígítottuk és háromszor 150ml etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat nátrium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuumban száradásig betöményítettük 32g sárga színű olajos cím szerinti vegyületet állítva elő (100%-os kitermelés).

LRMS: 188(M+1).

Method C 1 -Benzil-4-metil-piperidin-3-oI

72.45 g/0,387mól B eljárási lépésben kapott terméket 240ml THF-ban oldottunk fel, majd a kapott oldathoz 21,4g NaBbLj-ot adtunk és az elegyet 0°C-os hőmérsékletre hűtöttük le. 109,4ml bór-trifluorid-eterátból és 200ml THF-ból álló oldatot csepegtettünk hozzá 1,5 órán keresztül. Amikor a hozzáadást befejeztük, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük fel és 2 órán keresztül kevertettük. A kapott reakcióelegyet ismét 0°C-os hőmérsékletre hűtöttük le, majd 29,3ml vizet csepegtettünk hozzá 15 percen keresztül. Ezt követeőn 97,5ml 2N-os nátrium-hidroxid oldatot csepegtettünk hozzá több mint 20 percen keresztül. Az így kapott elegyet 0°Cos hőmérsékleten 40 percig kevertettük, majd szobahőmérsékletre melegítettük fel. 97,5ml 30tömeg%-os hidrogén-peroxid oldatot csepegtettünk hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg az 50°C-ot (körülbelül 30 percen keresztül). Amikor a hozzáadást befejeztük, a kapott reakcióelegyet 10 percig kevertettük, majd 0 C-os hőmérsékletre hűtöttük le. 97,5ml tömény sósavat adagoltunk hozzá több, mint 5 percen keresztül. A reakcióelegy térfogatát vákuum bepárlással egyharmadára csökkentettük és pH-ját 6N-os vizes nátrium-hidroxid oldattal 9-10 közötti értékre állítottuk be. A kapott reakcióelegyet éterrel háromszor extraháltuk, az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuumban száradásig bepároltuk ily módon az ejárás eredményeként 65,32g sárga színű olajos cím szerinti terméket állítva elő (79%-os kitermelés).

LRMS: 206,1 (M+l).

Alternatív eljárás: 18,7g/0,lmól B eljárási lépésben kapott terméket 150ml THF-ban oldottunk fel, majd a kapott oldathoz 6,5g/0,170mól NaBH₄-ot adtunk szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszféra alatt. A kapott zagyot 0°C-os hőmérsékletre hütöttük le, majd 15ml (18,8g/0,118mól) BF₃-OEt₂-ből és 25ml THFból álló elegyet adtak hozzá egy adagoló tölcséren keresztül lassan adagolva. Az adagolást olyan kis sebességei végeztük, hogy a reakciólegy hőmérséklete mindvégig 0°C alatt maradt. A hozzáadást követően a reakcióelegyet 0°C-os hőmérsékleten 1 órán keresztül és szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyet ismét visszahütöttük 0°C-os hőmérsékletre és lassan 50ml vizet adtunk hozzá a fölös mennyiségű bór vegyület szétroncsolásához. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, majd (110g/0,343mól) Oxone®-t adtunk hozzá 500ml vízben 0°C-os hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük fel, és egy éjszakán át kevertettük. A reakcióelegyet szilárd NaHSO₃ hozzáadásával elfojtottuk, mindaddig adagoltuk, amíg az összes fölös mennyiségű oxidánst szét nem roncsoltuk (KI/keményítő indikátor papír). A reakcióelegy pH-ja 1-2 közötti érték volt. A reakcióelegyet ezután 50ml etilacetáttal háromszor extraháltak, a vizes fázis pH-ját 6N-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 12 értékre állítottuk be és négyszer 100ml etilacetáttal extraháltak. A szerves fázist sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, majd vákuumban betöményítettük 19,0g olaj formájú cím szerinti vegyületet állítva elő (92%-os kitermelés).

LRMS: 206,1 (M+l).

Method D l-Benzil-4-metil-piperidin-3-ol-toluol-4-sulfonsav só (65,32g/0,318mól) C eljárási lépésben kapott terméket 175ml acetonban oldottunk fel, majd a kapott oldatot 0°C-ra lehűtöttük és 2 órán keresztül para-toluolszulfonsav-monohidrátból és 350ml acetonból álló oldatot csepegtettünk hozzá állandó keverés közben. A kapott elegyet 0°C-os hőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük. A kapott csapadékot leszűrtük és a szűrőpogácsát 90ml diizopropil-éterrel mostuk. A szilárd terméket ezután vákuumban megszárítottuk 58,55g fehér színű szilárd cím szerinti vegyületet állítva elő.

LRMS: 378,5 (M+l).

E eljárás l-Benzil-4-metil-piperidin-3-on (9,8g/0,026mól) D eljárási lépésben kapott terméket és 31,7ml diizopropil-etilamint 250ml diklórmetánban oldottunk fel, majd a kapott oldatot 0°C-os hőmérsékletre lehűtöttük. A kapott oldathoz 153ml dimetil-szulfoxidban feloldott 12,4g SO₃-piridin komplexet adagoltunk 40percen keresztül. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ekkor a kémiai reakciót 200ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat hozzáadásával elfojtottuk. A diklórmetánt vákuumban eltávolítottak és a kapott vizes maradékot négyszer 150ml diizopropil-éterrel extraháltak. Az egyesített éteres fázisokat (100ml) vízzel négyszer mostuk, nátrium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuumban száradásig betöményítettük, 3,8lg sárga színű olajos cím szerinti vegyületet állítva elő (72,97%-os kitermelés).

LRMS: 204 (M+l).

F eljárás (l-Benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amin

3,81g/0,019mól E eljárási lépésben kapott terméket és 38ml 2,0mólos metilamin oldatot THF-ban oldottunk fel, majd a kapott oldathoz állandó keverés közben 2,2ml ecetsavat adtunk és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük. 7,94g/0,038mól triacetoxi-nátrium-borohidridet (NaB(OAc)₃H) adtunk hozzá szilárd formában és az új elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük. A kémiai reakciót 2N-os sósav oldattal elfojtottuk és az elegy pH-ját 1-re állítottuk be. A reakcióelegyet ezt követően kétszer éterrel mostuk, a vizes réteg pH-ját ezután 6N-os vizes nátrium-hidroxi hozzáadásával 12-re állítottuk be, majd diklórmetánnal háromszor extraháltak. Az elegyített diklórmetános rétegeket nátriumszulfát fölött megszárítottuk, leszűrtük és vákuumban száradásig bepároltuk. Az eljárás eredményeként 3,5lg sötét sárga színű olaj formájú cím szerinti vegyületet kaptunk (87,75%-os kitermelés).

LRMS: 219,1 (M+l).

G eljárás l-Benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metiI-(7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-il)amin

2.4g (15.9mmól) 4-klór-pirrolo[2,3-d]pirimidin elegyet állítunk elő a Davoll, J. Am. Chem. Soc., (1960), 82, 131 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint, 1,7g (7,95mmól) F eljárás eredményeként kapott terméket és 10ml trietil-amint lezárt kémcsőben melegítettünk 100°C-os hőmérsékleten 4 napig. Szobahőmérsékletre történő lehűtést és csökkentett nyomáson végzett betöményítést követően a kapott maradékot gyors kromatográfiás eljárással (szilícium-dioxid, diklórmetánban oldott 3% metanol) tisztítottuk. Az eljárás eredményeként l,0g színtelen olaj formájú cím szerinti vegyületet kaptunk (38%-os kitermelés).

LRMS: 336,1 (M+l).

H eljárás Metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

0,7g (2,19mmól) G eljárási lépésben kapott terméket 15ml etanolban oldottunk fel, majd a kapott oldathoz 0,5g 20 tömeg%-os szénhordozós palládium-hidroxidot adtunk (50% víz) (Aldrich) és a kapott elegyet Parr-shaker-féle kcverövel mozgattuk 3,448 x 10⁵ Pa nyomású hidrogéngáz atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 2 napon keresztül. A Celite®-n keresztül leszűrt reakcióelegyet vákuumban száradásig betöményítettük, és a maradékot gyors kromatográfiás eljárással (szilícium-dioxid, diklórmetánban oldott 5% metanol) tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 0,48g cím szerinti vegyületet kaptunk (90%-os kitermelés).

LRMS: 246.1 (M+l).

Method I

[l-(4-Metoxí-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-íl]-metil-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-amin

Imi piridinből és 9ml diklórmetánból álló oldathoz állandó keverés közben

40mg (0,163 mmól) H eljárással kapott terméket és 20ml 4-metoxi-benzolszulfonilkloridot adtunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük. A kémiai reakciót ezután telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával elfojtottuk, a kapott szerves fázist eltávolítottuk és a vizes fázist diklórmetánnal extraháltuk. A diklórmetános fázist nátrium-szül fát fölött megszárítottuk és vákuumban száradásig betöményítettük. A kapott maradékot PTCL módszerrel (szilícium-dioxid, 10:1 térfogatarányú diklórmetán/metanolelegy) tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 22mg halványsárga szilárd cím szerinti vegyületet kaptunk (32%-os kitermelés).

LRMS: 416,5 (M+l).

A 2-297. kiviteli példák cím szerinti vegyületeit az 1. példában ismertetett eljárás sorozattal analóg módon állítottuk elő.

2. példa

Il-(4-Metoxi-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-]-2,3-d]pirímidin-4-il)-amin

LRMS: 416.

3. példa (l-Benzol-szulfonil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d|-pirimidin-4il)-amin

LRMS: 386.

4. példa

2^£2-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lszulfonil}-etiD-izoindol-l,3-dion

LRMS: 483.

5. példa

Ciklohexán-karboxilsav-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-ir)amino]-piperidin-l-szulfonil)-etil)-amid

RMS:463.

6. példa

2-Klór-N-(2-(4-metil-3-ímetiI-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-íl-aminolpiperidin1 -szulfonil} -etil)-benzamid

LRMS:492.

7. példa

4-Klór-N-(2-{4-metil-3“[metil-(7H-pírrolo-[2,3-d]-piriinidin-4-il)-aminolpiperídin-l-szulfonil}-etil)-benzamid

LRMS: 492.

8. példa

Furán-2-karboxilsav-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-iDamino]-piperidin-l-szulfonil|-etil)-amid

LRMS: 447.

9. példa

3-Metoxi-N-(2-{4-metil-3-[inetil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-l-szulfonil}-etil)-benzamid

LRMS: 487.

10. példa

Izoxazol-5-karboxilsav-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-iDamino]-piperidin-l-szulfoiiil)-etil)-amid

LRMS: 448.

11. példa

2,4-Difluor-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirroIo-F2,3-d]-pirimidin-4-iP-aminolpiperidin-1 -szulfonil) -etiP-benzamid

LRMS: 493.

12. példa

3-KIór-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminolpiperidin-l-szulfoniP-etiP-benzamid

LRMS: 492.

13. példa

3-Fluor-N-(2-{4-metil-3-(metil-(7H-pirrolo-í2,3-d]-pirimidin-4-iP-aminolpiperidin-l-szulfoniR-etiP-benzamid

LRMS: 475.

14. példa

2-Fluor-N-(2-{4-metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pírimidin-4-il)-amino]piperídin-l-szulfonil}-etil)-benzamid

LRMS: 475.

15. példa

4-Fluor-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-iP-amino]piperidin-l-szuIfoníl}-etiD-benzamid

LRMS: 475.

16. példa

N-(2-f4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lszulfonil}-etil)-benzamid

LRMS: 457.

17. példa

Ciklopropán-karboxilsav-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)aminol-piperidin-l-szulfoniU-etiI)-amid

LRMS: 421.

18. példa

Ciklopentán-karboxilsav-(2-{4-metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-f2,3-dl-pirimidin-4-il)amino]-piperidin-l-szulfonil}-etil)-amid

LRMS: 449.

19. példa

Ciklopentil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirroIo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-l-il}-metanon

LRMS: 342.

20. példa

Tetrahidro-furán-2-karboxilsav-(2-[4-metil-3-[metil-(7H-pirroIo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-szulfonin-etil)-amid

LRMS: 451.

21. példa

Tetrahidro-furán-3-karboxilsav-í2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pírimidin-4-íl)-aminol-piperidin-l-szuIfonil}-etil)-amid

LRMS: 451.

22. példa {4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amíno]-piperidin-l-il|(tetrahidro-furan-2-il)-metanon

LRMS: 344.

23. példa {4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}tetrahidro-furan-3-il)-metanon

LRMS: 344.

24. példa

Ciklohexán-karboxilsav-(3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-iI)amino]-piperidin-l-il}-3-oxo-propiD-amid

LRMS: 427.

25. példa

2-Ciklopropil-l-[4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino] piperidin-l-il}-etanon

LRMS: 328.

26. példa

2-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-(2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonill-pirrolidin-l-karboxilsav terc-butil észter

LRMS: 443.

27. példa {4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}pirrolidin-2-il-metanon

LRMS: 343.

28. példa l-(2-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil}-pirrolidin-l-il)-etanon hidroklorid

LRMS: 385.

29. példa

Furan-3-iI-{4-metil-3-[metiI-(7H-pirrolo-[2,3-d|-pirímidin-4-il)-aminol-piperidinl-il}-metanon

LRMS: 340.

30. példa {4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}piridin-2-il-metanon

LRMS: 351.

31. példa {4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-12,3-d]-pirímidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-fenilmetanon

LRMS: 350. ’

32. példa l-{4-Metil-3- [ metil-(7H-pirrolo- [2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-l-iI}-2fenil-etanon

LRMS: 364.

33. példa

2-CiklopropiI-l-{4-metil-3-rmetil-(7H-pirrolo-r2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-l-il-etanon hidroklorid

LRMS: 364.

34. példa

2-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]~piperidin-lkarbonill-pirrolidin-l-karboxilsav terc-butilészter

LRMS: 443.

35. példa

4-Metíl-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-benzil-amid

LRMS: 379.

36. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-fenil-amid

LRMS: 365.

37. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d1-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav tetrahidro-furan-3-il észter

LRMS: 360.

38. példa l-(4-{4-Metil-3-[metil-í7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil}-piperidin-l-il)-etanon

LRMS: 399.

39. példa

2-Ciklopentil-l -{4-metil-3- [ metil-(7H-pirrolo- [2,3-d] -pirimidin-4-iD-amino]— piperidin-l-il}-etanon

LRMS: 356.

40. példa

4-Metil-3-| metil-(7H-pirrolo-| 2,3-d | -pirimidin-4-il)-aminol -piperidin-1 karboxilsav-ciklohexil-amid

LRMS: 371.

41. példa

Azetidin-3-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d1-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-l-il}-metanon-trifluor-acetát

LRMS: 443.

42. példa {4-Metil-3-|metiI-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-iI}— pirrolidin-l-il-metanon

LRMS: 343.

43. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino1-piperidin-lkarboxilsav metil-fenil-amid

LRMS: 379.

44. példa {4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminol- piperidin-l-il}morfolin-4-il-metanon

LRMS: 359.

45. példa

Metil-(4-inetil-3,4,5,6-tetrahidro-2II-| 1.2^,|-bipiridinil-3-il)-(7H-pirrolo-|2.3-d|pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 323.

46. példa

Metil-(4-metil-l-tiazol-2-il-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo-[2,3-d]-4-il-amin

LRMS: 329.

47. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidiii-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-piridin-3-íl-amid

LRMS: 366

48. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(4-fluor-fenil)-amid

LRMS: 383.

49. példa

4-Metil-3-ímetil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(4-nitro-fenil)-amid

LRMS: 410

50. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimídiii-4-il)-amino]-píperidin-lkarboxilsav-(4-metoxi-fenil)-amid

LRMS: 395.

51. példa

4-({4-MetiI-3-[metiI-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pírimidin-4-iI)-amino]-piperidin-lkarbonil)-amino)-benzoésav etil észter

LRMS: 437.

52. példa {4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pírimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}piperidin-l-il-metanon

LRMS: 357.

53. példa

Metil-(4-metil-5^>-nítro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,2^rl-bipiridinil-3-il)-(7H-pirrolo[ 2,3-d] -pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 368.

54. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirímidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(3-fluor-fenil)-amid

LRMS: 383.

55. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d1-pirimidin-4-il)-amino]-píperidin-lkarboxilsav-(2,4-difluor-fenil)-amid

LRMS: 401.

56. példa

Metil-14-metil-l-(pirrolidin-l-szulfonil)-piperidin-3-ilL(7H-pirrolo-f2,3-dL pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 379.

57. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrol-[2,3-d]-pirímidin-4-il)-amino]-piperidín-lkarboxilsav-(3-metoxi-fenil)-amid

LRMS: 395.

58. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-f2,3-dLpirimidin-4-il)-aminol-piperídiii-lkarboxilsav-(3-nitro-fenil)-amid

LRMS: 410.

59. példa

-{4-Metil-3- [ metil-(7H-pirrolo- [2,3-d] -pirimidin-4-iD-amino] -piperidin-1 karbonil}-pirrolidin-2-karboxilsav-metilészter

LRMS: 401.

60. példa

Metil-[4-metil-l-(5-nitro-tiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin4-il)-amin

LRMS: 374.

61. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2Hfl^U-bipiridinil-S'-karboxilsav-metilészter

LRMS: 381.

62. példa {4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro2H-[l,2^,]-bipiridinil-5'-il}-metanol

LRMS: 353.

63. példa

Metil-[4-metil-l-(piperidin-l-szulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-í2,3-d]pirimidin-4-il)-amino

LRMS: 393.

64. példa

4-Metil-3- [ metil-(7H-pirrolo-[2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino | -piperidin-1 karboxilsav-(3-ciano-fenil)-amid

LRMS: 390.

65. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dLpirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(3,4-difluor-fenil)-amid

LRMS: 401.

66. példa

Metil-(4-metil-l-(morfolin-4-szulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 395.

67. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pírrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminol-píperidin-lkarboxilsav-( 4-klór-fenil)-amid

LRMS; 399.

68. példa

Metil-[4-metil-l-(6-metil-piridazin-3-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 338.

69. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirroIo-[2,3-d]-pirimidíii-4-iI)-aminol-piperidin-lkarboxilsav~(4-ciano-fenil)-amid

LRMS: 390.

70. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d1-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-bifenil-4-il-amid

LRMS: 441.

71. példa

4-Metíl-3-[metil-(7H-pirroIo-í2,3-dl-pirimidin-4-il)-aminol-piperídin-lkarboxilsav-(4-trifluoro-metil-feníl)-amíd

LRMS: 433.

72. példa

Metil-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-F2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lszulfonil}-etil)-karbaminsav-benzolészter

LRMS: 501.

73. példa

Ciklopropil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino|piperidin-l-il)-metanon

LRMS: 314.

74. példa

Ciklobutil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]-piperidinl-il)-metanon

LRMS: 328.

75. példa

Tetrahidro-furán-3-karboxilsav-metil-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dlpirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-szulfonil}-etil)-amid

LRMS: 465.

76. példa

Ciklohexán-karboxilsav-metil-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin4-il)-aminoLpiperidin-l-szulfonil)-etil)-amíd

LRMS: 477.

77. példa (5,7-Diklór-lH-indol-2-il)-(4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)amino]-piperidin-l-il}-metanon

LRMS: 458.

78. példa

4-({4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonill-aminoj-benzoesav

LRMS: 409.

79. példa (l-Benzo-oxazol-2-il-4-metil-piperidin-3-iD-metil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4il)-amin

LRMS: 363.

80. példa (lH-Indol-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidín-l-íl}-metanon

LRMS: 389.

81. példa (5-Fluor-lH-indol-2-il)-f4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)amino]-piperidin-l-il}-metanoii

LRMS: 407.

82. példa (5-Metoxi-3-metil-benzofuran-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dlpirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-metanon

LRMS: 434.

83. példa (5-Klór-benzofuran-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)amíno]-piperidin-l-il}-metanon

LRMS: 424.

84. példa {4-Metil-3-[metil-(7H-pirroIo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aniino]-piperidin-l-il}-(5nitro-benzofuran-2-il)-metanon

LRMS: 435.

85. példa (5-Klór-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-{4-metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-F2,3-d]pirimidin-4-il)-amino1-piperidin-l-il)-metanon

LRMS: 426.

86. példa (4-Hidroxi-piperidin-l-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)ammo|-piperidin-l-il}-metanon

LRMS: 373.

87. példa l-(2-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-12,3-d]-pirimidin-4-iI)-aminol-piperidin-lkarbonil}-benzofuran-5-il)-etanon

LRMS: 432.

88. példa l-(3-Metil-2-{4-metil-3-lmetil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirímidin-4-il)-amino]piperidin-l-karbonil)-lH-indol-5-il)-etanon

LRMS: 445.

89. példa fl-(5-Klór-benzo-tiazoI-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metiI-(7H-pirrolo42,3-dlpirímidin-4-il)-amin

LRMS: 413.

90. példa (3-{4-Metil-3-lmetil-(7H-pirrolo-12,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil)-3-aza-biciklo-[3.1.0]-hex-6-il)-karbaminsav-terc-butilészter

LRMS: 470.

91. példa

3-(4-Klór-fenoxi)-l-{4-metil-3-fmetíl-(7H-pirrolo-12,3-d]-pirimidin-4-il)-amino1piperidin-l-iU-propan-l-on

LRMS: 428.

92. példa

4-Metil-3- [ metil-(7H-pirrolo- [2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-1 karboxilsav-piridin-2-il-amid

LRMS: 366.

93. példa l-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminol-piperidin-lkarbonil}-piperidin-4-karboxilsav-amid-hidrochIorid

LRMS: 436.

94. példa

4-Metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-[2,3-d1-pirimidin-4-il)-amino]-piperidm-lkarboxilsav-(5-klór-piridin-2-il)-amid

LRMS: 400.

95. példa

3-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimídin-4-íl)-amino]-piperidín-lkarboniU-ciklopentanon

LRMS: 356.

96. példa (3-Hidroxi-ciklopentil)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-inamino]-piperidin-l-il)-metanon

LRMS: 358.

97. példa

4-{4-Metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-[2,3-dLpirimidín-4-il)-amino]-píperidin-lkarbonill-ciklohexanon

LRMS: 370.

98. példa

3-{4-Metil-3-[metiI-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino1-piperidin-lkarbonill-ciklohexanon

LRMS: 370.

99. példa

4dyietil-3-[metil-(7H-pirrolo-(2,3-dLpirímidin-4-ir)-amiiiol-píperidin-lkarboxilsav-(5-nitro-piridin-2-il)-amid

LRMS: 413.

100. példa {4-( {4-Metil-3- [ metil-(7H-pirrolo-[2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-1karbonil}-amino)-fenil-ecetsav

LRMS: 423.

101. példa (4-Amino-piperidin-l-il)-í4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-(2,3-d]-pirimidin-4-iD amino]-piperidin-l-il}-metanon-hidroklorid

LRMS: 408.

102. példa

4-Metil-3-[metiI-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pírimidin-4-il)-amino]-piperidín-lkarboxilsav-(6-metil-piridin-2-iI)-amid

LRMS: 380.

103. példa l-Metil-4-{4-nietil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d1-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-l-karbonil}-pirrolidin-2-on

LRMS: 371.

104. példa l-Benzil-3-f4-metil-3-|metil-(7H-pirrolo-J2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidinl-karbonil}-pirrolidin-2-on

LRMS: 447.

105. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminol-piperidin-lkarboxilsav-(5-trifluor-metil-piridin-2-il)-amid

LRMS: 434.

106. példa

4sMetil-3-|metil-(7H-pirrolo-|2.3-d|-pirimidin-4-il)-amiiio|-cikl()hex_;íiikarboxílsav-(4-cíano-fenil)-amid

LRMS: 389.

107. példa

4-Metil-3-(metil-(7H-pirrolo-12,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(4-karbamoil-fenil)-amid

LRMS:408.

108. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirroIo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(4-szulfamoil-feniD-amid

LRMS: 444.

109. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(5-metil-tiazol-2-il)-amid

LRMS: 386.

110. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(5,6-diklór-benzotiazol-2-il)-amid

LRMS: 491.

111. példa

4-Metil-3-lmetil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino-piperidin-lkarboxilsav-(4-metil-tiazol-2-il)-amid

LRMS: 386.

112. példa

Azetidin-l-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirímidin-4-il)-aminolpiperidin-l-il}-metanon-hidroklorid

LRMS: 365.

113. példa

12-(14-Metil-3- [ metil-(7H-pirrolo- [2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-1 karbonil)-amino)-tiazol-4-il]-ecetsav-etilészter

LRMS: 458.

114. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l— karboxilsav-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-amid

LRMS: 400.

115. példa (2-({4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil)-amino)-tiazol-4-il]-ecetsav

LRMS: 430.

116. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-benzotiazol-2-il-amid

LRMS: 422.

117. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-|2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-tiazol-2-il-amid

LRMS: 372.

118. példa

4-Metil-3- [ metil-(7H-pirrolo-[2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l karboxilsav-16-(2-dimetil-amino-etil-amino)-piridin-3-il]-amid

LRMS: 452.

119. példa

Nrí4-Klór-fenil)-2-(4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino1piperidin-l-il}-acetamid

LRMS: 413.

120. példa

N,N-Dimetil-2-{4-metil-3-JmetiI-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-l-il}-acetamid

LRMS: 331.

121. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-J2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidiii-lkarboxilsav-(6-(2-pirrolidin-l-il-etilamino)-píridin-3-ill-amid

LRMS: 478.

122. példa {2-J5-({4-Metil-3~[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminol-piperidin-lkarbonil}-amino)-piridin-2-il-oxi]-etilLkarbaminsav-terc-butílészter

LRMS: 525.

123. példa

4-Metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidiii-4-il)-aminoLpiperidin-lkarboxílsav-í6-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il1-amid

LRMS: 425.

124. példa

4-Metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(4-metil-szulfamoil-fenil)-amid

LRMS: 458.

125. példa

4rMetil-3-lmetil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(4-metán-szulfonil-fenil)-amid

LRMS: 443.

126. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(5-metil-n,3,4]-tiadiazol-2-íl)-amid

LRMS: 387.

127. példa _4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(4-metil-szulfamoil-fenil)-amid-hidrokIorid

LRMS: 495.

128. példa

Metil-[4-metil-l-(l-fenil-etiD-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)amin

LRMS: 350.

129. példa (3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)amino]-piperidin-l-il}-metanon

LRMS: 359.

130. példa

4_rMetil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidiii-lkarboxilsav-terc-butilészter

LRMS:346.

131. példa

4-Metil-3-[metiI-(7H-pirrolo-[2,3-d1-pirimidin-4-íl)-aminol-piperidin-lkarboxilsav-f4-(2-dimetil-amino-etil)-tiazol-2-il|-amid

LRMS: 443.

132. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-f2,3-dJ-pirimidin-4-il)-amíno]-piperidin-lkarboxiIsav-4-metán-szulfonil-benzil-amid

LRMS: 457.

133. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-dl-pirimidiii-4-il)-aminol-píperidin-lkarboxilsav-(4-acetil-szulfamoil-fenil)-amid

LRMS: 486.

134. példa

L-_í4-Metil-3- [ metil-(7H-pir rolo- [2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-1 -il} -2fenil-etán-l,2-dion

LRMS: 378.

135. példa

Metil-[4-metil-l-(6-metil-amino-pirimidin-4-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3~ d] -pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 353.

136. példa

Metil-[4-metil-l-(6-pirrolidin-l-il-pirimidin-4-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3d|-pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 393.

137. példa [l-(6-Benzil-amino-pirimidin-4-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metíl-(7H-pirrolo42,3d] -pirimidin-4-iD-ainin

LRMS: 429.

138. példa

N_?N-Dimetil-N'-(6-{4-metiI-3-|metil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-l-il}-pirímidin-4-iI)-etán-l,2-diamin

LRMS: 410.

139. példa

Il-(6-Klór-pirimidin-4-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-f2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 358.

140. példa

Jl_-(2-Fluor-benzil)-4-metil-piperídin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4il)-aniin

LRMS: 354

141. példa ll-í2-Klór-pirimidin-4-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-f2,3-d1pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 359.

142. példa

Ihí4-Klór-pirimidin-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-12,3-d]pirimidin-4-iD-amíii

LRMS: 359.

143. példa

Metil-[4-metil-l-(2-metil-amino-pirimidin-4-il)-piperidiii-3-il]-(7H-pirrolo-r2,3d]-pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 353. '

144. példa

Metil-[4-metil-l-(4-piirolidin-l-iI-pirimidin-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-J2,3d1-pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 353.

145. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)--amino]-piperidin-lkarboxilsav-(3-metil-izoxazol-5-il)-amid

LRMS: 370.

146. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirímídin~4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(3-metil-izoxazol-4-il)-amid

LRMS: 370.

147. példa

4-Metil-3-|metil-(7H-pirrolo-12,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(5-metil-izoxazol-3-il)-amid

LRMS: 370.

148. példa

4-Metil-3~[metíl-(7H-pirrolo-[2,3-d1-pírimidín-4-il)-amino]-piperidín-lkarboxilsav-(5-terc-butil-izoxazol-3-il)-amid

LRMS: 412.

149. példa

4rMetil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-izoxazol-3-il-amid

LRMS: 356.

150. példa

N_rMetil-3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-12,3-d1-pirimidin-4-il)-amino]-pÍperidinl-íl}-propion-amid

LRMS: 331.

151. példa l-{4-Metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}propan-2-on

LRMS: 302. '

152. példa {4-Metil-3-(metil-(7H-pirrolo- [2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-1 -il}-oxoecetsav-metilészter

LRMS: 332.

153. példa (l-Ciklohexil-metil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo-r2,3-d|-pirimidin-4il)-amin

LRMS: 342.

154. példa íl-í5-Amino-tiazol-2-iI)-4-metil-piperídín-3-il]-metiI-(7H-DÍrrolo-[2,3-dL pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 344.

155. példa

Metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo-F2,3-d]-pirimidin-4-iD-amin LRMS: 248.

156. példa

3-í4-Metil-3-Fmetil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-ill-3oxo-propionsav-metilészter

LRMS: 346.

157. példa l-Benzol-szulfonil-metil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo-F2,3-d]pirímidin-4-il)-amin

LRMS: 400.

158. példa (3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)amin oF -piperidin-1 -il) -metánon

LRMS: 359.

159. példa l-{4-Metil-3-lmetil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}propán-l,2-dion

LRMS: 316.

160. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(6-szulfamoil-piridin-3-il)-amid

LRMS: 445.

161. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(6-acetil-amino-piridin-3-il)-amid

LRMS: 423.

162. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-[4-(2-dimetil-amino-etil-szulfamoil)-fenil]-amid

LRMS: 515.

163. példa

4-Metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(6-ciano-piridin-3-il)-amid

LRMS: 391.

164. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-

11.2^,| -bipiii(liiiil-5^,-sziilfonsav-piridin-2-il-ainid

LRMS: 479.

165. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-[6-(pirrolidin-l-karbonil)-piridin-3-il]-amid

LRMS: 463.

166. példa

2-Imidazol-l-il-l-14-metil-3-lmetil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]— piperidin-l-il}-etanon

LRMS: 354.

167. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[l,2’l-bipiridinil-5’-karboxilsav-metilamid

LRMS: 380.

168. példa {4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro~ 2H-|l,2’]-bipiridinil-5’-il}-morfolin-4-il-nietanon

LRMS: 436.

169. példa

5-(f4-Metil-3-[metil-(7H-pirroIo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminoI-piperidin-lkarbonil}-amino)-piridin-2-karboxilsav-propil-amid

LRMS: 451.

170. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-f2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[l,2’]-bipiridinil-5'-karboxilsav-amid

LRMS: 366.

171. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H11,2’] -bipiridinil-5’-karbonitril

LRMS: 348.

172. példa

4-Metil-3-[metil-i7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-[4-(pirrolidin-l-szulfonil)-fenil]-amid

LRMS: 498.

173. példa

4-Metíl-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-[4-(morfoliii-4-szulfonil)-fenill-amíd

LRMS: 514.

174. példa (3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-F2,3-d]-pirimidin-4-il)amino]-piperidin-l-il}-metanon

LRMS: 359.

175. példa

4-MetiI-3-fmetil-(7H-pírrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-|6-(morfolin-4-karbonil)-piridin-3-il]-amid

LRMS: 479.

176. példa

4-Metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-[6-(morfolin-4-karbonil)-piridin-3-iI]-amid

LRMS: 479.

177. példa

2-Imidazol-l-iI-l-{4-metiI-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminol— piperidin-1 -il) -etanon

LRMS: 354.

178. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminol-piperidin-lkarboxilsav-izoxazol-3-il-amid

LRMS: 356.

179. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirroIo-[2,3-d1-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-amid

LRMS: 383.

180. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(5-cikIopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amid

LRMS: 409.

181. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(3-metil-izotiazol-5-il)-amid

LRMS: 386.

182. példa

4-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-ilmetill-benzoesav

LRMS: 380.

183. példa

Metil-|4-inetil-5'-(pirrolidiii-l-szulfonil)-3,4.5,6-tetrahidro-2H-|L2'|-bipiridinil-3il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 456.

184. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H11,2*] -bipiridinil-5 ’-szulfonsav-metil-amid

LRMS: 416.

185. példa

4-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-ilmetilj-benzol-szulfonamid

LRMS: 415.

186. példa

N-terc-Butil-4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo42,3-dLpiriimdin-4-il)-amino1piperidin-l-il-metill-benzol-szulfonamid

LRMS: 472.

187. példa l-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-iB-2pírazol-l-il-etanon

LRMS: 354.

188. példa

Metil-[4-metil-l-(5-nitro-benzo-oxazol-2-il)-piperidin-3-ill-(7H-pirrolo-f2,3-dlpírimidin-4-il)-amin

LRMS: 408.

189. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-F2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H|L2^,|-bipiiidinil-5’-.sziilfon.sav-(2-hi(lroxi-etil)-aniid

LRMS: 446.

190. példa

N-terc-Butil-4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-l-il-metill-benzol-szulfonamid

LRMS: 471.

191. példa

N-Metil-2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-l-iU-2-oxo-acetamid

LRMS: 331.

192. példa fl-(5-Etán-szulfonil-benzo-oxazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-[7Hpirrolo[2,3-d]-pirímidin-4-íl)-amin

LRMS: 455.

193. példa

Metil-{4-metil-l-(5-metil-benzo-oxazol-2-il)-piperidin-3-ill-(7H-pirrolo-f2,3-d]pirimidin-4-iI)-amín

LRMS: 377.

194. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-|2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminoLpiperidin-lkarboxilsav-(6-klór-piridin-3-iD-amid

LRMS: 400.

195. példa

Metil-(4-metil-l-kinolin-2-il-piperidin-3-il)-(7H-pirrol<j-[2,3-d]-pirimidin-4il-amin

LRMS: 373.

196. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2HÍLl'l-bipiridinil-S’-szulfonsav-amid

LRMS: 402.

197. példa l-í4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-iI}-2pirrolidin-l-il-etán-l,2-dion

LRMS: 371.

198. példa

Metil-[4-metil-l-(4-metil-benzo-oxazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-12,3-d]pírimidin-4-il)-amin

LRMS: 377.

199. példa

-|4-Metil-3- [ metil-(7H-pirrolo- [ 2,3-d] -pirimidin-4-il)-amin o] -piperidin-1 -ill -2morfolin-4-iI-etán-l,2-dion

LRMS: 387.

200. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(6-metán-szuIfoniI-piridin-3-iI)-amid

LRMS: 444.

201. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-piriniidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(6-metán-szulfoniI-piridin-3-iI)-amid

LRMS: 444.

202. példa

Metil-[4-metil-l-(6-nitro-benzo-oxazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

LRMS:408.

203. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirroIo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminol-piperidin-lkarboxilsav-(6-metán-szulfonil-pirídin-3-il)-amide

LRMS: 444.

204. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(6-metán-szulfonil-piridin-3-il)-amid

205. példa

Metíl-f4-metil-l-(6-nitro-benzo-oxazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 408.

206. példa

Metil-[4-metil-l-(toluol-3-szulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin4-il)-aniin

LRMS: 400.

207. példa

Metil-14-metil-l-(4-trifluoro-metil-benzol-szulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo12,3-d]-pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 454.

208. példa (l-Benzo-tíazol-2-il-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4iD-amin

LRMS: 379.

209. példa

[l-(5,7-Dimetil-benzo-oxazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,368

d] -pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 391.

210. példa

2-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino[-piperidin-l-il}— benzo-oxazoI-6-karboxilsav-metilészter

LRMS: 421.

211. példa

Metil-[4-metiI-l-(6-metil-benzo-oxazol-2-iD-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-dJpirimidin-4-il)-amin

LRMS: 377.

212. példa

[l-(6-Metoxi-benzo-oxazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 393.

213. példa

Metil-[4-metil-l-(5-trifluoro-metil-benzo-tiazol-2-il)-piperidin-3-iI]-(7H-pirroIoÍ 2,3-dLpirimidin-4-il)-amin

LRMS: 447.

214. példa

[1-(5,7-Diklór-benzo-oxazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amiii

LRMS: 432.

215. példa

[l-(6-KIór-piridine-3-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]69 pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 422.

216. példa [l-(4-Klőr-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 421.

217. példa

Fl-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-f2,3- djpirimidin-4-il)-amin

LRMS: 404.

218. példa

4-{4-Metil-3-|metiI-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidine-lszulfonill-benzonitril

LRMS: 411.

219. példa

4-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lszulfonill-benzol-szulfonil-fluorid

LRMS: 468.

220. példa

2-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-piriinidin-4-il)-amino]-piperidin-lszulfonill-benzonitril

LRMS: 411.

221. példa l-[4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo- [2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-l-il}-2- tetrazol-l-il-etanon

LRMS: 356.

222. példa

Metil-[4-metil-l-(2,2,2-trifluoro-etán-szulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3d] -pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 392.

223. példa

[1-(2,6-Difluoro-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-f2,3d] -pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 422.

224. példa [l-(4-terc-Butil-benzol-szulfoiiil)-4-metil-piperidin-3-ill-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 442.

225. példa [l-(2,4-Difluoro-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-il[-metil-(7H-pirroIo-[2,3d] -pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 422.

226. példa

Metil-[4-metil-l-(2-trifluor-metil-benzol-szulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 454.

227. példa

[ 1 -(3,5-Bisz-trifluoro-metil-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-ill -metil-(7H71 pirrolo- [2,3-d] -pirimidin-4-ii)-amin

LRMS: 522.

228. példa

11-(3,5-Diklőr-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 455.

229. példa

4-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lszulfonill-benzosav

LRMS: 431.

230. példa

H-(6-Klőr-piridin-3-szulfoníl)-4-metiI-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo-[2,3dipirimidin-4-il)-amin

LRMS: 422.

231. példa |l-(4-Klór-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 421.

232. példa [l-(4-Fluor-benzol-szuIfonil)-4-metil-piperidin-3-il] -metil-(7H-pirrolo- [2,3-d] pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 404.

233. példa

4-{4-Metil-3-]metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il]-amino]-piperidin-l72 szulfonilj-benzonitril

LRMS: 411.

234. példa

4-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-piriniidin-4-il)-amino]-piperidin-lszulfoniR-benzol-szulfonil-fluorid

LRMS: 468.

235. példa

2-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-F2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lszulfonill-benzonitril

LRMS: 411.

236. példa l-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-F2,3-dF-pirimidin-4-il)-aminoF-piperidin-l-il|-2tetr azol-1 -il-etanon

LRMS: 356.

237. példa

Metil-[4-metil-l-(2,2,2-trifluoro-etán-szulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3dLpirimidin-4-il)-amin

LRMS: 392.

238. példa

Fl-(2,6-Difluoro-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-F2,3dl-pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 422.

239. példa

[l-(4-terc-Butil-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirroIo-[2,3-d]73 pirimidin-4-il)-aniin

LRMS: 442.

240. példa

[l-(2,4-DiflMoro-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-12,3dl-pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 422.

241. példa

Metíl-[4-metil-l-(2-trifluoro-metil-benzol-szulfoníl)-piperidín-3-ill-(7H-pírroloí2,3-d]-pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 454.

242. példa

1 -(3,5-Bisz-trifluoro-metil-benzol-szulfonil)-4-metil-piperidin-3-iI] -metil-(7Hpirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 522.

243. példa |l-(3,5-Diklór-benzol-szulfoiiil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-12,3-d]pirimidin-4-íl)-amin

LRMS: 455.

244. példa

4-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dLpirímidin-4-il)-amino]-piperidin-lszulfonill-benzoesav

LRMS: 431.

245. példa í3_-Fluor-fenil)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-12,3-d]-pirimidin-4-il)amino]74 piperidin-1-il}-metanon

LRMS: 368.

246. példa

Izotiazol-4-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminolpiperidin-l-ill-metanon

LRMS: 357.

247. példa f4-Metil-3-[metiI-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino|-piperidin-l-il}tiofen3-il-metanon

LRMS: 356.

248. példa {4-Metil-3-imetil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-aminol-piperidin-l-ill-(5- metil-lH-pirazol-3-iD-metanon

LRMS: 354.

249. példa (5-Metil-izoxazol-3-il)-{4-metil-3-lmetil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-inamino]-piperidin-l-il)-metanon

LRMS: 355.

250. példa ,{4-Metil-3- [ metil-( 7H-pirrolo- [2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-1 -il}-(5metil-tiofen-2-il)-metanon

LRMS: 371.

251. példa (4-Fluor-fenil)-(4-metil-3- f metil-(7H-pirrolo-12,3-d1-pirimidin-4-il)-amino] 75 piperidin-1 -il} -metánon

LRMS: 368.

252. példa

Metil-[4-metil-l-(3-nitro-benzol-szulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 431.

253. példa [l-(3-Fltior-benzol-szulfonil)-4-meiil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirroloH2,3-d]pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 404.

254. példa (2-Fluor-fenil)-{4-metil-3-(metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-iI)-amino1piperidin-l-il}-metanon

LRMS: 368.

255. példa (l,5-Dimetil-lH-pirazol-3-il)-{4-metil-3-ímetil-(7H-pirroIo-[2,3-d1-pirimidin-4-il)amino] -piperidin-1 -il] -metánon

LRMS: 368.

256. példa {4-Metil-3-(metiI-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il]-amino]-piperidin-l-il}-(2metil-tiazol-4-iD-metanon

LRMS: 371.

257. példa {4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-tiazol-

4-il-metanon

LRMS: 357.

258. példa (4-Metil-izotiazol-5-il)-{4-metil-3-1 metil-(7H-pirroIo- [ 2,3-dl -pírimidin-4-iI)amino]-piperidin-l-il}-metanon

LRMS: 371.

259. példa

2,2-Dimetil-5-(2-{4-metil-3-(metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-ir)-amino]piperidin-1 -il] -2-oxo-etiI)- Γ1,3 ] -dioxoIán-4-on

LRMS: 403.

260. példa

2-Ciklopropil-N-(2-(4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dLpirimidm-4-il)-amino]piperidin-l-szulfonil}-etil)-acetamid

LRMS: 436.

261. példa

N-(2-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lszulfonil}-etiD-metán-szuIfonamid

LRMS: 432.

262. példa (3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-{4-metil~3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)amino]-piperidin-l-il}-metanon

LRMS: 359.

263. példa

4-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-|2,3-d1-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il77

metil] -benzonitril

LRMS: 362. '

264. példa

3-f4-Metil-3-]metil-(7H-pirrolo-i2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lszulfonil}- benzolsztilfonil-fluorid

LRMS: 469.

265. példa

2,2-Dimetil-5-(2-í4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo- [ 2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino] piperidin-l-il}-2-oxo-etil)-]l,3]-dioxolan-4-on

LRMS: 402.

266. példa

4-Metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-benzilészter

LRMS: 381.

267. példa

4-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-ilmetil}-benzolszulfon-amid

LRMS: 416.

268. példa

[1-(1 H-Imidazol-2-il-metil)-4-metil-piperidin-3-il] -metil-(7H-pir r olo- [2,3-d] pirimidin-4-iD-amin

LRMS: 326.

269. példa

4-Metil-3- [ metil-(7H-pirrolo- [2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-1 78 karboxílsav 2-klór-benzilészter

LRMS: 415.

270. példa

Metil-í4-metil-l-(l-metil-lH-imidazol-2-il-metil)-piperidin-3-ill-(7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 340.

271. példa

-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dJ -pirimidin-4-il)-amínol-piperidin-l -il}-2fenoxi-etanon

LRMS: 380.

272. példa

2-(4-Fluor-fenoxi)-l-{4-metil-3-(metil-(7H-pirroIo-[2,3-d1-pirimidín-4-iI)aminolpiperidin-l-il}-etanon

LRMS: 381.

273. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirroIo-12,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-2,2,2-triklór-etilészter

LRMS: 420.

274. példa

2-(2-Klór-fenoxi)-l-{4-nietil-3-fmetiI-(7H-pirroIo-f2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-l-il}-etanon

LRMS: 415.

275. példa

2-(3-Klór-fenoxi)-l-{4-metil-34metil-(7H-pirrolo-(2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]79 piperidin-1-il}-etanon

LRMS: 415.

276. példa

2-Metánszulfonil-l-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-F2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-l-il}-etanon

LRMS: 367.

277. példa

2-(l,l-Dioxo-tetrahidro-lSI%6&-tiofen-3-il)-l-14-metil-3-|metil-(7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-4-il)-aminol-piperidin-l-il}-etanon

LRMS: 407.

278. példa

Metil-[4-metil-l-(l-fenil-etil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)amin

LRMS: 351.

279. példa l-{4-Metil-3-lmetil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidm-l-il}-2(toluol-4-szulfonil)-etanon

LRMS: 443.

280. példa

2-Hidroxi-l-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-1 -il)-etanon

LRMS: 304.

281. példa _l-{4-MetiI-3-fmetil-(7H-pirrolo-12,3-d]-pirimidin-4-il)-aminoLpiperidin-l-il}-380 nitro-propan-l-on

LRMS: 347.

282. példa

5-(2-{4-Metil-3-[metiH7H-pirroIo-r2,3-d1-pirimidin-4-iI)-aminol-piperidin-l-il}2-oxo-etil)-tiazolidin-2,4-dion

LRMS: 404.

283. példa

3-Hidroxi-l -' 4-nicti 1-3-1 metil-(7H-pirrolo- 12,3-d] -pirimidin-4-il)-amin o] piperidin-l-il}-propan-l-oii

LRMS: 318.

284. példa

N-(4-|4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-aminol-piperidin-l-iI)4-oxo-butil)-metan-szulfonamid

LRMS: 410.

285. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav 2,2-dimetil-propiIészter

LRMS: 360.

286. példa l-{4-Metil-3-Imetil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-aminol-piperidin-l-iI}-2(tiazolidin-3-szulfonil)-etanon

LRMS: 440.

287. példa (3,4-Dihidroxi-pirrolidin-l-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4~ il)-aminol -piperidin-1 -il} -metánon

LRMS: 376.

288. példa

4-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil}-tiazolidin-2-on

LRMS: 376.

289. példa

4-Metíl-3-[metil-í7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-iIl-aminol-piperidin-lkarboxilsav-prop-2-inilészter

LRMS: 328.

290. példa

4-Metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-iD-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(2-ciano-etil)-amid

LRMS: 342.

291. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirímidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(2-ciano-etiI)-amid

LRMS: 342.

292. példa l-{4-Metil-3-fmetil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-il)-amino]-ciklohexil}-etanonoxim

LRMS: 302.

293. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-F2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l82 karboxilsav ciano-metil-metil-amid

LRMS: 342.

294. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amiiio]-piperidin-lkarboxilsav-izopropilészter

LRMS: 332.

295. példa

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pírímídin-4-íl)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(2-ciano-etiP-metil-amid

LRMS: 356.

296. példa

4-{4-Metil-3- [ metil-(7H-pirrolo- f 2,3-d] -pirimidin-4-iI)-amino]-piperidin-l-ilmetil}-piridin-l-ol

LRMS: 355.

297. példa {4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il]-acetonitril

LRMS: 285.

298. példa

[l-(2-Fluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirroIo-[2,3-d]-pirimidiii-4iP-amin

J eljárás

50mg H eljárási lépésben kapott termékből és 5ml metanolból álló oldathoz 154μ1 2-fluor-benzaldehidet adtunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertettük, amikor is nátrium-ciano-borohidridet adtunk hozzá és az új elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük. A kémiai reakciót 2 csepp IN-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával elfojtottuk és a kapott elegyet csökkentett nyomáson betöményítettük a metanol eltávolítása céljából. A maradékot kloroformban feloldottuk és vízzel mostuk. A kapott vizes fázist kloroformmal háromszor visszamostuk, az elegyített kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuumban száradásig betöményítettük. A kapott nyers terméket ezután gyors kromatográfiás eljárással (szilikagél; kloroformban oldott 2,5% metanol) tisztítottuk 36mg fehér színű szilárd cím szerinti vegyületet állítva elő (47.5%-os kitermelés).

LRMS: 5 372.4 (M+l).

A 299-324. kiviteli példák cím szerinti vegyületeit a 298. kiviteli példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.

299. példa (l-Benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4-il)-amin LRMS: 336.

300. példa (l-Furan-2-il-metil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4iD-amin

LRMS: 326.

301. példa íl-(4-Metoxí-benzil)-4-metiI-piperidin-3-il]-metiI-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimídin-4iP-amin

LRMS: 366.

302. példa

[ 1 -(4-Fluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il] -metil-(7H-pirrolo-[2,3-d] -pirimidin-484 iP-amin

LRMS: 354.

303. példa

MetiI-(4-metil-l-piridin-3-iI-metil-piperidin-3-iP-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4iP-amin

LRMS: 337.

304. példa

MetiI-(4-metil-l-tiazol-2-il-metil-piperidin-3-iD-(7H-pirrolo-|2,3-dl-pirimidin-4il)-amin

LRMS: 343.

305. példa

MetiI-(4-metil-l-piridin-2-iI-metil-piperidin-3-iP-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4iP-amin

LRMS: 337.

306. példa

Metil-í4-metil-l-(!-fenil-etiD-piperidin-3-ill-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-íDamin

LRMS: 350.

307. példa (l-Benzil-4-metiI-piperidin-3-iP-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d1-pirimidin-4-iP-amin

LRMS: 336.

308. példa (l-Benzil-4-metil-piperidin-3-iP-metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4-iP-amin

LRMS: 336.

309. példa

3- [4-Metíl-3- [ metil-(7H-pirrolo- f 2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-l-ilmetill-benzonitril

LRMS: 361.

310. példa [l-(3-Fluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-í2,3-d]-pirimidin-4íl)-amin

LRMS: 354.

311. példa ll-(3-Metoxi-benziI)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-f2,3-d]-pirimidin-4il)-amin

LRMS: 366.

312. példa

3-{4-Metil-3- |metil-(7H-pirrolo-[2,3-d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-1 -ilmetill-benzoesav

LRMS: 380.

313. példa [l-(2-Fluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-iI]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4iD-amin

LRMS: 354.

314. példa [l-(2,6-Difluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-ill-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin4-il)-amin

LRMS: 372.

315. példa

Metíl-(4-metil-l-fenetil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amin

LRMS: 350.

316. példa 11-(2,3-Difluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-12,3-d]-pirimidin4-iI)-amin

LRMS: 372.

317. példa [l-(3,4-Difluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pírimidin4-il)-amin

LRMS: 372.

318 példa (l-(4-Metán-szulfonil-benzil)-4-metiI-piperidin-3-íl]-metil-(7H-pirroIo-[2,3-dlpirimidín-4-il)-amin

LRMS: 414.

319. példa

Metil-{4-metil-l-[4-(piperidin-l-szulfonil)-benzill-piperidin-3-il}-(7H-pirrolo12,3-d]-pirimidin-4-íl)-amin

LRMS: 483.

320. példa

Il-(3,5-Difluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il|-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pírimidin4-il)-amin

LRMS: 372.

321. példa [l-(3-Klór-benzil)-4-metiI-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-dl-pirimidin-4il)-amin

LRMS: 371.

322. példa [l-(3,5-Difluor-benzil)-4-metil-piperidiii-3-il]-metil-(7H-pirrolo-f2,3-dl-pirimidin4-iI)-amín

LRMS: 372.

323. példa

Γ l-(3-Klór-benzil)-4-metil-piperidin-3-il] -metil-(7H-pirrolo-[ 2,3-d] -pirimidin-4il)-amin

LRMS: 371.

324. példa fl-(3,5-Diklór-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin4-íl)-amin

LRMS: 405.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Az I általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol

R¹ jelentése (a) általános képletű csoport, ahol y jelentése 0, 1 vagy 2;

R⁴ jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkilszulfonil, 2-6 szénatomos alkenil, 2-6 szénatomos alkinil, ahol az alkil, alkenil és alkinil csoportok adott esetben a deutérium, hidroxi, amino, trifluoro-metil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-6 szénatomos aciloxi, 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)2-amino, ciano, nitro, 2-6 szénatomos alkenil, 2-6 szénatomos alkinil vagy 1-6 szénatomos acil-amino csoporttal helyettesítettek; vagy R⁴ jelentése 3-10 szénatomos cikloalkil csoport, ahol a cikloalkil csoport adott esetben deutérium, hidroxi, amino, trifluor-metil, 1-6 szénatomos aciloxi, 1-6 szénatomos acil-amino, 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)2-amino, ciano, ciano-(l-6 szénatomos alkil), trifluor-metil(l-6 szénatomos alkil), nitro, nitro-(l-6 szénatomos alkil) vagy 1-6 szénatomos acil-amino csoporttal helyettesített;

R⁵ 2-9 szénatomos heterocikloalkil csoportokat jelent, amely heterocikloalkil csoportok 1-5 közötti számú szubsztituenssel helyettesítettek, amelyek a karboxi, ciano, amino, deutérium, hidroxi, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkoxi, halo, 1-6 szénatomos acil, 1-6 szénatomos alkil-amino, amino-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-, 2-6 szénatomos alkenil, 2-6 szénatomos alkinil, 1-6 szénatomos alkil-amino, amino-(l-6 szénatomos alkil), hidroxi-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos aciloxi)-(l-6 szénatomos alkil), nitro, ciano-(l-6 szénatomos alkil), halo-(l-6 szénatomos alkil), nitro-(l-6 szénatomos alkil), trifluor-metil, trifluor-metil(1-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos acil-amino; (1-6 szénatomos acil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos acil-amino), amino-(l-6 szénatomos acil), amino-(l-6 szénatomos acil)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil-amino)-(l-6 szénatomos acil), (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-(l-6 szénatomos acil), R¹⁵R¹⁶-N-CO-O-, R¹⁵R^I6-N-CO-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)-S(O)m, R¹⁵R¹⁶-N-S(O)m, R¹⁵R¹⁶-N-S(O)m-(l-6 szénatomos alkil), R¹⁵-S(O)m-R¹⁶-N, R¹⁵-S(O)_m-R¹⁶-N-(l-6 szénatomos alkil), ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil csoportok közül kerülnek kiválasztásra, továbbá a II általános képletű csoport, ahol a értéke 0, 1,2,3 vagy 4;

b, c, ,e, f és g jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1;

d jelentése 0, 1,2, vagy 3;

X jelentése S(O)_n, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2; oxigén, karbonil vagy -C-(=N-ciano)-;

Y jelentése S(O)_n, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2; vagy karbonil; és

Z jelentése karbonil, C(O)-O-, C(O)-NR- ahol R jelentése hidrogén vagy 1-6 szénatomos alkil; vagy Z jelentése S(O)_n ahol n jelentése 0, 1 vagy 2;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^!0 és R¹¹ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a deutérium, hidroxi, amino, trifluor-metil, 1-6 szénatomos aciloxi, 1-6 szénatomos acil-amino, 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, ciano, ciano-(l-6 szénatomos alkil), trifluor-metil-(l-6 szénatomos alkil), nitro, nitro-(l-6 szénatomos alkil) vagy Ιό szénatomos acil-amino helyettesítő csoportok közül kerül kiválasztásra;

R¹² jelentése 6-10 szénatomos aril, 2-9 szénatomos heteroaril, 3-10 szénatomos cikloalkíl vagy 2-9 szénatomos heterocikloalkil csoport, ahol az aril, heteroaril, cikloalkil és heterocikloalkil csoportok adott esetben 1-4 közötti számú a hidrogén, deutérium, amino, halo, oxo, hidroxi, nitro, karboxi, 2-6 szénatomos alkenil, 2-6 szénatomos alkinil, trifluor-metil, trifluor-metoxi, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkoxi, 3-10 szénatomos cikloalkil, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CONH-(l-6 szénatomos alkoxi), karboxi, karboxi-(l-6 szénatomos alkil), karboxi-(l-6 szénatomos alkoxi), benziloxi-karbonil-(l-6 szénatomos alkoxi), (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-6 szénatomos alkoxi), 6-10 szénatomos aril, amino, amino-(l-6

90 Η··::·^:::·^:·ί· szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino, (6-10 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino), 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, (1-6 szénatomos alkil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-(l-6 szénatomos alkil), hidroxi, 1-6 szénatomos alkoxi, karboxi, karboxi-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, ciano, 5-9 szénatomos heterocikloalkil, amino-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-CO-NH-, (6-10 szénatomos aril-amino)-CO-NH-, (5-9 szénatomos heteroaril-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)₂amino-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (6-10 szénatomos aril-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (5-9 szénatomos heteroaril-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-ciano, (1-6 szénatomos alkil-karboxi)-(l-6 szénatomos alkoxi), 1-6 szénatomos alkil-karboxi, szulfonil-amino, amino-szulfonil, szulfonil-amino-(l-6 szénatomos alkil), szulfonil-amino-karboxi-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, (1-6 szénatomos alkil-szulfonilamino)-(l-6 szénatomos alkil), 6-10 szénatomos aril-szulfonil, 6-10 szénatomos arilszulfonil-amino, (6-10 szénatomos aril-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 3-10 szénatomos cikloalkil, 3-10 szénatomos cikloalkoxi, 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, 6-10 szénatomos aril-amino, 1-6 szénatomos alkil-tio, 6-10 szénatomos aril-tio, 1-6 szénatomos alkil-szulfmil, 6-10 szénatomos aril-szulfinil, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil, 6-10 szénatomos arilszulfonil, 1-6 szénatomos acil, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-, 5-9 szénatomos heteroaril és 2-9 szénatomos heterocikloalkil vagy 6-10 szénatomos aril csoportok közül kerül kiválasztásra, ahol a heteroaril, heterocikloalkil és aril csoportok az R¹² csoporton adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek, amely helyettesítő csoportok a halo, 1-6 szénatomos alkil, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO91

NH-(l-6 szénatomos alkil); (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkoxi), karboxi, karboxi-(l-6 szénatomos alkil), karboxi-(l-6 szénatomos alkoxi), benziloxikarbonil-(l-6 szénatomos alkoxi), (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-6 szénatomos alkoxi), 6-10 szénatomos aril, amino, amino-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino, (6-10 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkoxi-karbonilamino), 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, (1-6 szénatomos alkil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-(l-6 szénatomos alkil), hidroxi, 1-6 szénatomos alkoxi, karboxi, karboxi-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, ciano, 5-9 heterocikloalkil, amino-CO-ΝΗ-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-CO-NH-, (6-10 szénatomos aril-amino)-CO-NH-, (5-9 szénatomos heteroaril-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (610 szénatomos aril-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (5-9 szénatomos heteroaril-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 6-10 szénatomos aril-szulfonil, 6-10 szénatomos aril-szulfonilamino, (6-10 szénatomos aril-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 5-9 szénatomos heteroaril és 2-9 szénatomos heterocikloalkil csoportok közül kerülnek kiválasztásra;

R és R jelentése egymástól függetlenül a hidrogén, deutérium, amino, halo, hidroxi, nitro, karboxi, 2-6 szénatomos alkenil, 2-6 szénatomos alkinil, trifluoro-metil, trifluoro-metoxi, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkoxi, 3-10 szénatomos cikloalkil csoportok közül kerül kiválasztásra, ahol az alkil, alkoxi vagy cikloalkil csoportok adott esetben 1-3 közötti számú szubsztituenssel helyettesítettek, amelyek a halo, hidroxi, karboxi, amino 1-6 szénatomos alkil-tio, 1-6 szénatomos alkil-amino, (Ιό szénatomos alkil)₂-amino, 5-9 szénatomos heteroaril, 2-9 szénatomos heterocikloalkil, 3-9 szénatomos cikloalkil vagy 6-10 szénatomos aril csoportok közül

92 ^:·ί.í“. :·?* kerülnek kiválasztásra; vagy R² és R³ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 3-10 szénatomos cikloalkil, 3-10 szénatomos cikloalkoxi, 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, 6-10 szénatomos aril-amino, 1-6 szénatomos alkil-tio, 6-10 szénatomos aril-tio, 1-6 szénatomos alkil-szulfínil, 6-10 szénatomos aril-szulfinil, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil, 6-10 szénatomos aril-szulfonil, 1-6 szénatomos acil, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-, 5-9 szénatomos heteroaril, 2-9 szénatomos heterocikloalkil vagy 6-10 szénatomos aril csoport, ahol a heteroaril, heterocikloalkil és aril csoportok adott esetben 1-3 közötti számú szubsztituenssel helyettesítettek, amelyek a halo, 1-6 szénatomos alkil, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkoxi), karboxi, karboxi-(l-6 szénatomos alkil), karboxi-(l-6 szénatomos alkoxi), benziloxi-karbonil(1-6 szénatomos alkoxi), (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-6 szénatomos alkoxi), 610 szénatomos aril, amino, amino-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-amino, (6-10 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino), 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, (1-6 szénatomos alkil-amino)(1-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-(l-6 szénatomos alkil), hidroxi, 1-6 szénatomos alkoxi, karboxi, karboxi-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, ciano, 5-9 szénatomos heterocikloalkil, amino-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-CO-NH-, (6-10 szénatomos aril-amino)-CO-NH-, (5-9 szénatomos heteroaril-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkilamino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (1-6 szénatomos alkil)₂-amino-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (610 szénatomos aril-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), (5-9 szénatomos heteroaril-amino)-CO-NH-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 6-10 szénatomos aril-szulfonil, 6-10 szénatomos aril-szulfonilamino, (6-10 szénatomos aril-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino)-(l-6 szénatomos alkil), 5-9 szénatomos heteroaril vagy 2-9 szénatomos heterocikloalkil csoportok közül kerülnek kiválasztásra;

azzal a kikötéssel, hogy R⁵ csoport a II általános képletü csoporttal helyettesített kell, hogy legyen.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R⁵jelentése 2-9 szénatomos heterocikloalkil csoport, amely adott esetben 1-3 közötti számú csoportokkal helyettesített, amelyek a deutérium, hidroxi, 1-6 szénatomos alkil, halo, 1-6 szénatomos alkoxi csoport, valamint a II általános képletü csoport közül kerülnek kiválasztásra.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 0; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 0; d értéke 1; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 1; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése -C-(=N=ciano); c értéke 1; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 0; c értéke 0; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; g értéke 1; és Z jelentése -C(O)-O-.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)_n; n értéke 2; c értéke 0; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)_n; n értéke 2; c értéke 0; d értéke 2; e értéke 0; f értéke 1; és g értéke 1 és Z jelentése karbonil.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)_n; n értéke 2; c értéke 0; d értéke 2; e értéke 0; f értéke 1; és g értéke 0.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 1; d értéke 0; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; n értéke 2; f értéke 0; és g értéke 0.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)_n; n értéke 2; c értéke 1; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 1; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 1; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)_n; c értéke 0; d értéke 1; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; n értéke 2; f értéke 0; és g értéke 0.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)_n; c értéke 0; d értéke 2, 3 vagy 4; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; n értéke 2; f értéke 1; és g értéke 0.
16. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése oxigén; c értéke 0; d értéke 2, 3 vagy 4; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; n értéke 2; f értéke 1; és g értéke 0.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése oxigén; c értéke 0; d értéke 2, 3 vagy 4; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; n értéke 2; f értéke 0; és g értéke 0.
18. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 1; d értéke 2, 3 vagy 4; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; f értéke 0; és g értéke 0.
19. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil; c értéke 1; d értéke 2, 3 vagy 4; e értéke 1; Y jelentése S(O)_n; n értéke 2; f értéke 1; és g értéke 0.
20. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹²jelentése 6-10 szénatomos aril csoport vagy 2-9 szénatomos heteroaril csoport, ahol az aril vagy heteroaril csoport adott esetben 1-4 közötti számú szubsztituenssel helyettesített, amely a hidrogén, halo, hidroxi, karboxi, trifluor-metil, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkoxi, (1-6 szénatomos alkil)-CO-NH-, amino, amino-(l-6 szénatomos alkil), 1-6 szénatomos alkil-amino, (1-6 szénatomos alkil)₂-amino, ciano, amino-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil-amino)-CO-NH-, (1-6 szénatomos alkil)₂amino-CO-NH-, (5-9 szénatomos heteroaril-amino)-CO-NH-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-amino, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino és (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-NH- csoportok közül kerül kiválasztásra.
21. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az alábbi csoportból kerülnek kiválasztásra:

4-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il-metil}benzol-szulfonamid;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-karboxilsav(4-szulfamoil-fenil)-amid;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-karboxilsav(4-nitro-fenil)-amid;

{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il)-2-tetrazol1-il-etanon;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-karboxilsav(4-metil-szulfamoil-fenil)-amid;

(3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)amino]-piperidin-1 -il} -metánon;

[2-({4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil}-amino)- tiazol-4-il)-ecetsav;

Metil-(4-metil-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,2']-bipiridinil-3-il)-(7H-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-4-il)-amin;

5-(2-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-2oxo-etil)-tiazolidin-2,4-dion;

{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}tiazolidin-3-il-metanon;

Metil-[4-metil-l-(5-nitro-tiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4il)-amin;

[2-({4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil}-amino)-tiazol-4-il]-ecetsav-etilészter;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-karboxilsav(4-metán-szulfonil-fenil)-amid;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-karboxilsav tiazol-2-il-amid;

4-Metil-3 - [metil-(7H-pirrolo- [2,3 -d] -pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-1 -karboxilsav(4-ciano-fenil)-amid;

{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}pirrolidin-1 -il -metánon;

Furán-2-karboxilsav-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-1 -szulfonil} -etil} -amid;

{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il} (tetrahi dro-furan-3-il)-metanon;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav izoxazol-3 -il-amid;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il}-amino]-piperidin-lkarboxilsav(6-ciano-piridin-3-il)-amid;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[ 1,2']-bipiridinil-5’-karbonitril;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il-amino]-piperidin-l-karboxilsav-(4metil-tiazol-2-il)-amid;

2-Ciklopropil-l-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-1 -i 1} -etanon;

Ciklopentil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]piperidin-lil}-metánon;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(3metil-izoxazol-4-il)-amid;

[4-({4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil} -amino-fenil]-ecetsav;

[l-(5-Amino-tiazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4il)-amin;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav-(3metil-izotiazol-5-il)-amid;

3-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarbonil}ciklopentanon;

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-ammo]-piperidin-lkarboxilsav benzil-metil-amid; és

4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-lkarboxilsav dimetil-amid.
22. Gyógyszerkészítmény (a) az olyan betegségek vagy állapotok, mint a szervátületetés során a transzplantátum kilökődés, a xeno transzplantáció, a lupus, a szklerózis multiplex, a rheumás ízületi gyulladás, a psoriasis, az I típusú diabetes és a cukorbetegség szövődményei, a rosszindulatú daganatos betegségek, az asztma, az atopiás bőrgyulladás, az autoimmun pajzsmirigy bántalmak, a fekélyes vastagbél gyulladás, a Crohn betegség, az Alzheimer kór, a leukémia, és egyéb autoimmun betegségek kezelésére vagy megelőzésére; vagy (b) emlősök esetében, ideértve az embert, a protein kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlására, azzal jellemez v e, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója a betegségek vagy állapotok esetében hatásos mennyiségéből és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóból áll.
23. Gyógyszerkészítmény (a) az olyan betegségek vagy állapotok, mint a szervátületetés során a transzplantátum kilökődés, a xeno transzplantáció, a lupus, a szklerózis multiplex, a rheumás ízületi gyulladás, a psoriasis, az I típusú diabetes és a cukorbetegség szövődményei, a rosszindulatú daganatos betegségek, az asztma, az atopiás bőrgyulladás, az autoimmun pajzsmirigy bántalmak, a fekélyes vastagbél gyulladás, a Crohn betegség, az Alzheimer kór, a leukémia, és egyéb autoimmun betegségek kezelésére vagy megelőzésére; vagy (b) emlősök esetében, ideértve az embert a protein kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlására, azzal jellemez v e, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját önmagában vagy egy vagy több immunrendszer működését módosító járulékos hatóanyaggal vagy gyulladásellenes szerrel együtt a betegségek vagy állapotok kezelésében hatásos mennyiségben tartalmazza a gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett.
24. Eljárás protein kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlására szolgáló emlősök esetében, ideértve az embert, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló emlősnek az I általános képletü vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be.
25. Eljárás az olyan betegségek vagy állapotok, mint a szervátületetés során a transzplantátum kilökődés, a xeno transzplantáció, a lupus, a szklerózis multiplex, a rheumás ízületi gyulladás, a psoriasis, az I típusú diabetes és a cukorbetegség szövődményei, a rosszindulatú daganatos betegségek, az asztma, az atopiás bőrgyulladás, az autoimmun pajzsmirigy bántalmak, a fekélyes vastagbél gyulladás, a Crohn betegség, az Alzheimer kór, a leukémia, és egyéb autoimmun betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló emlősnek az I általános képletü vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója az ilyen állapot kezelésében hatásos mennyiségét adjuk be.
26. Eljárás protein kinázok vagy Janus Kináz 3 (JAK3) gátlására szolgáló emlősök esetében, ideértve az embert, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját önmagában vagy egy vagy több immunrendszer működését módosító járulékos hatóanyaggal vagy gyulladásellenes szerrel együtt adjuk be hatásos mennyiségben.
27. Eljárás az olyan betegségek vagy állapotok, mint a szervátületetés során a transzplantátum kilökődés, a xeno transzplantáció, a lupus, a szklerózis multiplex, a rheumás ízületi gyulladás, a psoriasis, az I típusú diabetes és a cukorbetegség szövődményei, a rosszindulatú daganatos betegségek, az asztma, az atopiás bőrgyulladás, az autoimmun pajzsmirigy bántalmak, a fekélyes vastagbél gyulladás, a

100

Crohn betegség, az Alzheimer kór, a leukémia, és egyéb autoimmun betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját önmagában vagy egy vagy több immunrendszer működését módosító járulékos hatóanyaggal vagy gyulladásellenes szerrel együtt adjuk be a betegségek vagy állapotok kezelésében hatásos mennyiségben.

A meghatalmazott:

'Ügyvivői Iroda