CN106831538B - 托法替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了一种托法替尼中间体新的制备方法，具体涉及托法替尼中间体(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺二盐酸盐的制备方法，以1‑苄基‑4‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶作为起始原料，通过一步法将烯烃氧化成酮II，之后与胺形成亚胺III后，运用不对称还原亚胺形成胺，通过重结晶去除反式异构体得到顺式结构IV，最后运用手性拆分得到终产物(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺二盐酸盐I。本制备方法的工艺创新，缩短了工艺步骤，大大提高不对称化合物合成收率，为工业化大生产打下坚实基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种托法替尼中间体的制备方法，具体涉及(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐的制备方法。
背景技术
JAK/STAT是一类重要的细胞因子信号传导通路，与血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等许多疾病相关。美国辉瑞(Pfizer)公司研发的JAK抑制剂托法替尼(Tofacitinib，结构见下式)能选择性抑制JAK3激酶，于2012年11月6日被美国食品和药物管理局(FDA)通过危险评估和减轻策略(REMS)批准，用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)患者。
作为托法替尼重要中间体(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(I)，其合成工艺的开发工作值得化学工作者研究，目前针对该类物质报道情况调查，查阅该化合物合成方法中，其中专利WO2010123919A2报道：
该专利通过3-氨基-4-甲基吡啶作为起始原料，通过胺酯交换反应，与苄溴形成吡啶鎓盐，该盐先用硼氢化钠还原，而后用氧化铂还原成哌啶环，再通过四氢锂铝还原得到最产物。该方法不仅使用较昂贵金属还原剂氧化铂，同时四氢锂铝的使用，无疑增加了大工业生产中的安全风险。而该方法未提及手性合成，最终产物及有四种异构体，降低了光学纯度，也降低了最终收率。
而文献J.Med.Chem.2008,51,8012–8018中提及路线如下：
该路线同样运用了价格昂贵的还原试剂5％铑碳催化剂，同时运用氢气加氢，增加了操作难度。而最后一步还原同样使用了四氢锂铝。
发明内容
目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种托法替尼中间体的制备方法，以1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶作为起始原料，通过一步法将烯烃氧化成酮(II)，之后与胺形成亚胺(III)后，运用不对称还原亚胺形成胺，通过重结晶去除反式异构体得到顺式结构(IV)，最后运用手性拆分得到终产物(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(I)。本方法的工艺创新，缩短了工艺步骤，避免四氢锂铝这些危险试剂的使用，同时运用不对称还原大大提高不对称化合物合成收率，为工业化大生产打下坚实基础。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种托法替尼的药物中间体的制备方法，所述托法替尼中间体为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐，其分子结构式如下：
合成路线如下：
具体包括以下步骤：
步骤1)化合物II由1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶通过三甲基硅基三氟磺酸酯作用下，酮催化试剂催化下，一步法直接氧化成酮类化合物II；
步骤2)化合物II与甲胺形成亚胺化合物III；
步骤3)亚胺化合物III通过不对称还原，由三仲丁基硼氢化锂还原后得到顺式：反式构型为90:10，通过成盐酸盐精制形成顺式异构体IV；
步骤4)顺式异构体IV在碱性作用下通过手性拆分试剂拆分，经过成盐中间体V，一锅法形成最终托法替尼中间体(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(I)。
步骤1)中，酮催化试剂为环己酮，丙酮，4-庚酮中的一种或两种以上混合酮，优选环己酮，反应溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙腈中的一种或者两种以上混合溶剂，优选二氯甲烷，反应温度为-30--10℃。
步骤2)中，反应溶剂为四氢呋喃，甲苯，乙醇，异丙醇中的一种或者两种以上混合溶剂，优选四氢呋喃，反应温度为10-30℃。
步骤3)中，反应溶剂为四氢呋喃，二氧六环，乙腈中的一种或者两种以上混合溶剂，优选四氢呋喃，反应温度为-10-70℃。
步骤4)中，反应溶剂包含甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或者两种以上混合溶剂，优选甲醇；
手性拆分试剂为L-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、酒石酸中的一种或两种以上混合试剂，优先L-二对甲基苯甲酰酒石酸；
所用碱包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或两种以上混合碱，反应温度5-25℃。
有益效果：本发明提供的托法替尼中间体的制备方法，以1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶作为起始原料，通过一步法将烯烃氧化成酮(II)，之后与胺形成亚胺(III)后，运用不对称还原亚胺形成胺，通过重结晶去除反式异构体得到顺式结构(IV)，最后运用手性拆分得到终产物(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(I)。本方法的工艺创新，缩短了工艺步骤，避免四氢锂铝这些危险试剂的使用，同时运用不对称还原大大提高不对称化合物合成收率，为工业化大生产打下坚实基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
一种托法替尼的药物中间体I的制备方法，化学结构式如下：
制备方法如下：以1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶作为起始原料，通过一步法将烯烃氧化成酮得到酮类化合物II，之后与胺形成亚胺化合物III后，运用不对称还原亚胺形成胺，通过重结晶去除反式异构体得到顺式结构IV，最后运用手性拆分得到终产物(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐I，即得；
合成路线如下：
实施例一：将原料1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(187mg)溶于二氯甲烷中(10mL)，氮气保护-20℃下加入三甲基硅基三氟磺酸酯(1.1g)的二氯甲烷溶液，并加入催化量的环己酮，搅拌反应并中控反应至反应完全，柱层析得到化合物II。(收率89％)。
实施例二：向三口瓶依次加入化合物II(17.6g)和50ml四氢呋喃，氮气保护，降温至15℃，滴加甲胺盐酸盐(7g)，控制温度15-20℃反应，中控至反应完全。直接投入下一步。
实施例三：将上述溶液降温至0℃后加入三仲丁基硼氢化锂(19.8g)，搅拌一会儿后升温至回流反应完全，倒入冰饱和氯化铵溶液中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥旋干得到粗品，将粗品溶于乙酸乙酯中，加入HCl的乙酸乙酯溶液搅拌，析出固体，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤得到顺式化合物IV。(两步收率68％)
实施例四：将化合物IV(34g)溶于150g水中，用30％NaOH溶液调节PH＝11，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干得到游离胺后溶于甲醇中，降温至5℃后，加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸(15.78g)，搅拌析晶，过滤得到盐。将该盐溶于150g水中，用30％NaOH溶液调节PH＝11，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干得到游离胺，冰水浴控制温度在5-20℃下，滴加HCl的乙酸乙酯溶液，搅拌析晶，过滤得到粗品，粗品用无水乙醇精制得到精品I。(收率45％)
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的化学结构式如下：
制备方法如下：以1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶作为起始原料，通过一步法将烯烃氧化成酮得到酮类化合物II，之后与胺形成亚胺化合物III后，运用不对称还原亚胺形成胺，通过重结晶去除反式异构体得到顺式结构IV，最后运用手性拆分得到终产物(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐I，即得；
合成路线如下：
具体包括以下步骤：
步骤1)以1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶为原料，在Me3SiSO3CF3和酮催化试剂的作用下，氧化反应得到酮类化合物II；
步骤2)化合物II与甲胺形成亚胺化合物III；
步骤3)亚胺化合物III通过不对称还原，由三仲丁基硼氢化锂还原后得到顺式：反式构型为90:10，通过成盐酸盐精制形成顺式异构体IV；
步骤4)顺式异构体IV在碱作用下通过手性拆分试剂拆分，经过成盐中间体V，一锅法形成(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐I，即得。
2.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，酮催化试剂为环己酮、丙酮、4-庚酮中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或者两种以上混合溶剂，反应温度为-30至-10℃。
4.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤2)中，反应溶剂为四氢呋喃、甲苯，乙醇、异丙醇中的一种或者两种以上混合溶剂，反应温度为10-30℃。
5.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤3)中，反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的一种或者两种以上混合溶剂，反应温度为-10-70℃。
6.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤4)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上混合溶剂；反应温度5-25℃。
7.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤4)中，手性拆分试剂为L-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、酒石酸中的一种或两种以上。
8.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：手性拆分试剂为L-二对甲基苯甲酰酒石酸。
9.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或两种以上。
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