HUP0300721A2

HUP0300721A2 - Antibakteriális hatású (amino-piperidino)-kinolinok és aza-izoszter analógjaik, eljárás előállításukra, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk

Info

Publication number: HUP0300721A2
Application number: HU0300721A
Authority: HU
Inventors: David Thomas Davies; Graham Elgin Jones; Andrew P. Lightfoot; Roger Edward Markwell; Neil David Pearson
Original assignee: Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date: 2000-07-26
Filing date: 2001-07-25
Publication date: 2005-08-29
Also published as: HK1056166A1; BR0112750A; US20040038998A1; JP2010001306A; NO20030345L; KR20030019621A; AU2001289749B9; CA2417192A1; US6962917B2; CN1452619A; PL366335A1; ATE348826T1; MXPA03000708A; JP2004504397A; DE60125373D1; NO20030345D0; AU8974901A; EP1305308B1; HUP0300721A3; DE60125373T2

Abstract

A találmány (I) általános képletű új vegyületekre, - amelyekképletében Z1, Z2, Z3, Z4 és Z5 közül az egyiknek a jelentésenitrogénatom, egy másiknak a jelentése <CR1a általános képletűcsoport, és a többinek a jelentése metincsoport, vagy Z1, Z2, Z3, Z4és Z5 közül egynek vagy kettőnek a jelentése egymástól függetlenül<CR1a általános képletű csoport, és a többinek a jelentésemetincsoport R1 és R1a előnyösen hidrogénatom, hidroxicsoport vagyadott esetben szubsztituált alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogyha Z1, Z2, Z3, Z4 és Z5 jelentése <CR1a általános képletű csoport vagymetincsoport, akkor R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő; R2hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált alkil-, vagyalkenilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, vagy R3 a 2-es, 3-as vagy4-es helyzetben van és jelentése előnyösen karboxi-, alkoxi-, vagykarbamoilcsoport. R4 jelentése -U-R5 általános képletű csoport,amelyben n 0 vagy 1; A NR11, oxigénatom vagy NR6R7 csoport, és B NR11,oxigénatom, szulfonil- vagy NR8R9 csoport és gyógyászatilag elfogadható származékaikra, a vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a vegyületekantibakteriális hatóanyagokként törtérnő felhasználására vonatkozik.

Description

P03 00721

76.195/DE S.B.G.&K. '!

Y Szabadalmi Ügyvivői Iroda ........

H-1062 Budapest, Ándrássy úí 113.

J Telefon: 461 1000, Fax: 461-1099

ANTIBAKTERIÁLIS HATÁSÚ (AMINO-PIPERIDINO) -KINOLINOK i , , ÉS AZA-IZOSZTER ANALÓGJAIK, ZMzá r KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A találmány új vegyületekre, a vegyületeket tartalmazó kompozíciókra és a vegyületek antibakteriális hatóanyagokként történő felhasználására vonatkozik.

A WO 99/37635., a WO 00/21948., a WO 00/21952., a WO 00/25227., a WO 00/43383., a WO 00/78748., a WO 01/07432. és a WO 01/07433. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben antibakteriális hatású piperidin- és piperazinszármazékokat ismertetnek.

A WO 97/17957. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben haemoregulátor hatású és > a haematopoiesist stimuláló piperidinvegyületeket írnak le, amelyek a trombotikus betegségek megelőzésére, a tumor metasztázis gátlására és a sebgyógyulás felgyorsítására alkalmazhatók.

Felismertük az amino-píperidineknek egy új csoportját, amelynek tagjai antibakteriális hatással rendelkeznek.

A jelen találmány (I) általános képletű vegyületekre

R

Z⁵ ,z⁴

AB(CH₂)_n — N

(NR²)R⁴

R‘ (I) — amelyek képletében

2 3 4 5

Z , Z , Z , Z és Z közül atom, egy másiknak a az egyiknek a jelentése nitrogénla jelentése sCR általános képletű csoport, és a többinek a jelentése metincsoport, vagy 12 3 4 5

Z , Z , Z , Z és Z közül egynek vagy kettőnek a jelentése la egymástól függetlenül sCR általános képletű csoport, és a többinek a jelentése metincsoport;

R¹ és R^la jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; hidroxicsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport, ami adott esetben a következő szubsztituenseket hordozhatja: 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, acilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal N-szubsztituált amino-, piperidil-, guanidino- vagy amidinocsoport, karbamoil-, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, heterociklil-tio-, heterociklil-oxi-, aril-tio-, aril-oxi-, acil-tio-, acil-oxi- vagy 1-6 szénatomos (alkil-szulfonil)-oxi-csoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcspport; halogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; trifluor-metil-csoport; trifluor-metoxi-csoport; nitrocsoport; azidocsoport; acilcsoport; acil-oxi-csoport; acil-tio-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport; aril-szulfonil-csoport; aril-szulfinil-csoport vagy adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, acilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal N-szubsztituált amino-, piperidil-, guanidino- vagy amidinocsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha Z , Z , Z , Z és Z jelentése sCR^la általános képletű csoport vagy metincsoport, ak3 kor R jelentése hidrogénatomtól eltérő; 2

R jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 1-3-szorosan szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, amelynek szubsztituensei a következők közül kerülnek kiválasztásra:

adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; karboxicsoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport; (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben hidroxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal, 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, (trifluor-metil)-szulfonil-csoporttal, 2-4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal vagy (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált; cianocsoport; tetrazolilcsoport; adott esetben R csoporttal szubsztituált 2-oxo-oxazolidinil-csoport; 1,2-dioxo-3-hidroxi-3-ciklobutén-4-il-csoport; 2,4-dioxo-5-tiazolidinil-csoport; [(5-tetrazolil)-amino]-karbonil-csoport; adott esetben R¹⁰ csoporttal szubsztituált 1,2,4-triazol-5-il-csoport; 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-csoport; halogénatom; 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; trifluor-metil-csoport; hid roxicsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-csoporttal vagy (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált; oxocsoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 2-4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport; vagy szulfamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált;

R jelentése hidrogénatom; vagy

R³ a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben van és jelentése karboxicsoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-csoport; karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben hidroxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, karbamoil-(1-6 szénatomos alkil) -csoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, (trifluor-metil)-szulfonil-csoporttal, 2-6 szénatomos alkenil-szulfonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal vagy (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált és adott esetben további 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, karbamoil-(1-6 szénatomos alkil) -csoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált; cianocsoport; tetrazolilcsoport; adott esetben R csoporttal szubsztituált 2-oxo-oxazolidinil-csoport; 1,2-dioxo-3-hidroxi-3-ciklobutén-4-il-csoport;

5-tiazolidinilcsoport; [(5-tetrazolil)-amino]-karbonil10

-csoport; adott esetben R csoporttal szubsztituált 1,2,4-triazol-5-il-csoport; vagy 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-csoport; vagy

1-4 szénatomos alkilcsoport vagy vinilcsoport, amely adott 3 esetben az R csoportnál felsorolt szubsztituensek bármelyikével és/vagy adott esetben legfeljebb kettő, a következók közül egymástól függetlenül kiválasztott R csoporttal szubsztituált:

halogénatom; 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; trifluor-metil-csoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport; (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; hidroxicsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil-oxi) -csoporttal vagy (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal vagy olyan karbamoilcsoporttal szubsztituált, amely karbamoilcsoportban az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal vagy (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált; aminocsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport tai, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 2-6 szénatomos alkenil-szulfonil-csoporttal vagy olyan karbamoilcsoporttal szubsztituált, amely karbamoilcsoportban az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált; karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, karbamoil-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal·, (1-6 szénatomos alkil·)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal vagy (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált és adott esetben további 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, karbamoil-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált; oxocsoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 2-6 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport; vagy szulfamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált; vagy ha R a 3-as helyzetben van, adott esetben a fentiekben meghatározott módon szubsztituált hidroxicsoport is lehet;

ezenkívül ha R egy hidroxi- vagy aminocsoportot tártál mazó szubsztituenssel és egy karboxicsoportot tartalmazó szubsztituenssel diszubsztituált, a két szubsztituensek együtt egy ciklikus észter-, illetve amidkötést is kialakíthat;

R⁴ jelentése -U-R⁵- általános képletű csoport; amelyben

U jelentése karbonil-, szulfonil- vagy metiléncsoport; és

R⁵ jelentése adott esetben szubsztituált (A) általános képletű biciklusos karbociklusos vagy heterociklusos csoport,

(A) amely biciklusos heterociklusos csoport az egyes gyűrűkben legfeljebb négy heteroatomot tartalmaz, és ahol az (a) gyűrű aromás vagy nem-aromás;

1

X jelentese szénatom, ha X egy aromas gyűrű része, 14 1 vagy =CR általános képletű csoport, ha X egy nemaromás gyűrű része;

13

X jelentese nitrogenatom, >NR altalános kepletű csoport, oxigénatom, >S(0)_x általános képletű csoport, 14 karbonilcsoport vagy ^CR általános képletű csoport, 2 ha X egy aromas vagy nem-aromas gyűrű részé, vala14 15 mint >CR R általános kepletű csoport is lehet, ha „2 , „ „

X egy nem-aromas gyűrű részé;

13

X jelentése nitrogénatom, >NR általános képletű csoport, oxigénatom, >S(0)_x általános képletű csoport, 14 karbonilcsoport vagy sCR általános képletű csoport;

5

X és X jelentése egymástól függetlenül nitrogenatom vagy szénatom;

Y jelentése 1-3 atomos kötőcsoport, amelynek minden egyes atomja egymástól függetlenül nitrogénatom, 13 >NR általános kepletű csoport, oxigénatom, >S(0)_x általános képletű csoport, karbonilcsoport vagy sCR általános kepletű csoport, ha Y egy aromas vagy nem14 15 aromás gyűrű részé, valamint >CR R általános képletű csoport is lehet, ha Y¹ egy nem-aromás gyűrű része;

Y egy aromás gyűrű kiegészítő 2-3 atomos kötőcsoportot jelent, amelynek minden egyes atomja egymástól füg. , 13 getlenül nitrogenatom, >NR általános kepletű csoport, oxigénatom, >S(0)_x általános képletű csoport, 14 karbonilcsoport vagy sCR altalános képletű csoport;

15

R es R mindegyikenek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; halogénatom; karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 2-4 szénatomos alkenilcsoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; formilcsoport; (1-4 szénatomos alkil) -karbonil-csoport; (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport; (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; [(1-4 szénatomos alkil)-karbonil]-oxi-csoport; [(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; hidroxicsoport; 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; 1-4 szénatomos merkapto-alkil-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; nitrocsoport; cianocsoport; karboxicsoport; amino- vagy karbamoil3 csoport, amely adott esetben az R csoportnál felsorolt szubsztituensekkel szubsztituált; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 2-4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport; vagy szulfamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált; arilcsoport; aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, vagy 14 15

R es R együtt oxocsoportot jelent;

R mindegyikenek jelentess egymástól függetlenül hidrogénatom; trifluor-metil-csoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal, karboxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált; 2-4 szénatomos alkenilcsoport; arilcsoport; aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; aril-karbonil-csoport; heteroaril-karbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-

-karbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-

-csoport; formilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; vagy karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben (1-4 szénatomos alkoxi)-kar- bonil-csoport tál (1-4 szénatomos alkil)-karbonil10

-csoporttal, (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal, (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált és adott esetben további 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált;

n értéke 0 vagy 1;

x mindegyikének értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; 11

A jelentése >NR általános képletű csoport, oxigénatom vagy 6 7 >CR R általános képletű csoport, és

B jelentese >NR általános kepletű csoport, oxigénatom, 8 9 szulfonilcsoport vagy >CR R általános képletű csoport, ahol

R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; halogénatom; trifluor-metil-csoport; azidocsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 2-6 szénatomos alkenilcsoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport ; (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; hidroxi-, amino- vagy karbamoilcsoport, amelyek 3 mindegyike adott esetben az R csoportnál felsorolt szubsztituensekkel szubsztituált; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 2-6 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport; vagy szulfamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoport tál vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált;

8 vagy ha n értéke 1, R és R együtt egy kötést képez, 7 9 valamint R es R jelentőse a fentiekben meghatározott, vagy R⁸ és R⁷, illetve R⁸ és R$ együtt oxocsoportot jelent;

azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése >NR általános képletű csoport, akkor B jelentése >NR¹¹ általános képletű csoporttól vagy oxigénatomtól eltérő;

ha A jelentése karbonilcsoport, akkor B jelentése karbonilcsoporttól, oxigénatomtól vagy szulfonilcsoporttól eltérő;

ha n értéke 0, és A jelentése >NR^1:L általános képletű csoport, 8 9 akkor a >CR R általános képletű csoport csak karbonilcsoportot jelenthet;

7 ha A jelentése >CR R általános képletű csoport, és B jelentése szulfonilcsoport, akkor n értéke 0;

ha n értéké 0, akkor B jelentese >NR általános képletű cso8 9 porttol vagy oxigénatomtól eltérő, vagy R és R jelentése adott esetben szubsztituált hidroxi- vagy aminocsoporttól eltérő;

ha A jelentése oxigénatom, akkor B jelentése >NR általános képletű csoportól, oxigénatomtól, szulfonil- vagy karbonilcsoporttól eltérő, és n értéke 1-től eltérő; és , 7 9 ha A-B jelentese -CR =CR - altalános képletű csoport, akkor n értéke 1;

R¹⁰ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; (2-4 szénatomos alkenilcsoport és arilcsoport, amelyek mindegyike adott 12 esetben egy fentiekben meghatározott R csoporttal szubsztituált; karboxicsoport; karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben hidroxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, (trifluor-metil)-szulfonil-csoporttal, 2-6 szénatomos alkenil-szulfonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal vagy (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált és adott esetben további 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált; (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport; és (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; és R¹¹ jelentése hidrogénatom; trifluor-metil-csoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 2-6 szénatomos alkenilcsoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (1-6 szénatomos alkil) -karbonil-csoport; vagy karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált és adott esetben további 1-6 szénatomos al kilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált;

6 7 8 9 vagy ahol R és R , R , R vagy R egyike karboxicsoportot tartalmaz, és a másik hidroxi- vagy aminocsoportot tartalmaz, a két csoport együtt egy ciklikus észter-, illetve amidkötést is kialakíthat — és gyógyászatilag elfogadható származékaikra vonatkozik.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás bakteriális fertőzések kezelésére emlősökben, különösen emberben, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő emlősnek hatásos mennyiségben beadunk egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható származékát.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása emlősökben előforduló bakteriális fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány kiterjed az olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak.

Az egyik megoldás értelmében, ha U jelentése metiléncso5 port, akkor R jelentese heteroarilcsoporttól eltérő. Egy másik megoldás szerint, ha U jelentése metiléncsoport, akkor R⁵ jelentése indolil-, kinolil- vagy benzotianilcsoporttól eltérő.

2 3 4 5

Előnyösen Z _r Z _r Z , Z ésZ közül az egyiknek a jelen1 a tése nitrogénatom, egy másiknak a jelentése sCR általános képletű csoport, és a többinek a jelentése metincsoport, vagy

Z¹, Z², Z³, Z⁴ és Z⁵ közül egynek a jelentése sCR^la általános képletű csoport, és a többinek a jelentése metincsoport.

3

Előnyösen Z jelentese metincsoport vagy nitrogénatom, Z jelentése metincsoport vagy fluor-metm-csoport, valamint Z , 2 4 z 1

Z es Z mmdegyikenek jelentese metincsoport, vagy Z jelenté3 se nitrogenatom, Z jelentese metincsoport vagy fluor-metin2 4 5

-csoport, valamint Z , Z és Z mindegyikének jelentése metincsoport .

Amennyiben R¹ vagy R^la jelentése szubsztituált alkoxicsoport, a szubsztituált alkoxicsoport előnyösen adott esetben N-szubsztituált amino-, guanidino- vagy amidinocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy piperidilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport. Az R¹ és R jelentésében szereplő alkoxicsoportok alkalmas példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: metoxi-, trifluor-metoxi-, propoxi-, izobutoxi-, amino-etoxi-, amino-propoxi-, amino-butoxi-, (amino-pentil)-oxi-, gianidino-propoxi-, (4-piperidil)-metoxi-, (ftálimido-pentil)-oxi- vagy (2-karbamoil-2-propil)-oxi-csoport.

Előnyösen R¹ és R^la jelentése egymástól függetlenül metoxicsoport, 3-5 szénatomos amino-alkoxi-csoport, guanidino-(3-5 szénatomos alkoxi)-csoport, piperidil-(3-5 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport vagy fluoratom,· R jelentése még előnyösebben metoxicsoport, 3-5 szénatomos amino-alkoxi-csoport vagy guanidino-(3-5 szénatomos alkoxi)-csoport. Még előnyösebben R^lajelentése hidrogén- vagy fluoratom. Legelőnyösebben R¹ jelentéIs 3 se metoxicsoport, és R jelentése hidrogénatom, vagy ha Z je15 '»*· lentése sCR^la általános képletű csoport, fluor-metin-csoport is lehet.

la

Amennyiben Z jelentése =CR általános képletű csoport, 1 a

R jelentése előnyösen hidrogénatom, ciano-, hidroxi-metilvagy karboxicsoport, legelőnyösebben hidrogénatom.

Előnyösen n értéke 0. 2

Előnyösen R jelentése hidrogénatom; karboxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált hidroxicsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; vagy (1-4 szénatomos alkoxi ) -karbonil-csoporttal vagy karboxicsoporttal szubsztituált 2

2-4 szenatomos alkenilcsoport. Még előnyösebben R jelentése hidrogénatom, karboxi-metil-, hidroxi-etil-, karbamoil-metil-, (etoxi-karbonil)-metil-, (etoxi-karbonil)-allil- és karboxi-allil-csoport, legelőnyösebben hidrogénatom. 3

Az R csoport előnyös példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: hidrogénatom; adott esetben szubsztituált hidroxicsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; vinilcsoport;

adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos 1-hidroxi-alkil-csoport; adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport; karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; adott esetben szubsztituált karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; ciano-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; adott esetben szubsztituált 2-oxo-oxazolidinil-csoport és adott esetben szubsztituált (2-oxo-oxazolidiο nil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport. Még előnyösebben R jelentése hidrogénatom; karbamoilcsoport; 1-hidroxi-alkil-csoport, «·«· 4 «·* *<*·

- 16 « •t **-· »Η például hidroxi-metil-, 2-ciano-l-hidroxi-etil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, (karbamoil-metil)-karbamoil-csoport;

1,2-dihidroxi-alkil-csoport, például 1,2-dihidroxi-etil-csoport; ciano-metil-csoport; 2-oxo-5-oxazolidinil- és (2-oxo-5-oxazolidinil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport. Legelőnyösebben 3 R jelentőse hidrogénatom.

Előnyösen R a 3-as vagy a 4-es pozícióban helyezkedik el.

6 7 8 9

Amennyiben R és R , R , R vagy R együtt egy ciklikus észter- vagy amidkötést képez, az így kialakult gyűrű előnyösen 5-7 tagú. Előnyös továbbá, ha az észter vagy amidkötést nem képező A vagy B csoportnak a jelentése metiléncsoport.

Amennyiben A jelentése hidroxi-metilén-csoport, az R-sztereokémia az előnyös.

Előnyösen A jelentése imino-, metil-imino-, metilén-, hidroxi-metilén-, amino-metilén-, 1-hidroxi-etilén- vagy etiléncsoport .

Előnyösen B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport.

Előnyösen A-B jelentese ~CHOH-CH₂- kepletű csoport, -NR 11 —CH₂ — vagy -NR -CO- általános kepletű csoport.

Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben n értéke 0, A jelentése iminocsoport, és B jelentése karbonilcsoport, vagy A jelentése hidroxi-metilén-csoport, és B jelentése metiléncsoport, és még előnyösebb, ha A a hidroxi-metilén-csoport R-izomerét jelenti.

Előnyösen R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, még előnyösebben hidrogén atom.

U jelentése legelőnyösebben metiléncsoport.

Előnyösen R⁵ egy 1-4 heteroatomot tartalmazó (A) általános képletű aromás heterociklusos csoportot jelent, amelyben a he13 teroatomok egyikének a jelentése nitrogenatom vagy >NR altalános képletű csoport.

Az (A) általános képletű csoportok, köztük az adott esetben szubsztituált (A) általános képletű csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: (a) és (b) aromás líf-pirrolo [2,3-b] -piridin-2-il-, lH-pirrolo [3,2-b] -piridin-2-il-, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-il-, 4-oxo-3H-2-kinazolinil-,

2-benzimidazolil-, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-, benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-, 2-benzofuril-, 2-benzotiazolil-, benzo[b]tiofén-2-il-, 2-benzoxazolil-, 4-oxo-3-kromenil-, imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il-, 2-indolil-, 6-indolil-, 3-izokinolil-, 1,8-naftiridin-3-il-, oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-, 2-kinolil-, 3-kinolil-, 2-kinoxalinil-, 2-indanil-, 2-naftil-, 1,3-dioxo-2-izoindolil-, 2-benzimidazolil-, 2-benzotienil-, ΙΗ-5-benzotriazolil-, lff-5-indolil-, 2-oxo-3fí-6-benzoxazolil-, 2-tioxo-3H-6-benzoxazolil-, 2-oxo-3íf-5-benzotiazolil-, 4-oxo-3H-2-kinazolinil-, 4-oxo-3Z7-6-kinazolinil-, 4-oxo-41f-pirido [1,2-a]pirimidin-3-il-, benzo[1,2,3]tiadiazol-6-il-, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-, 2-oxo-benzo[1,4]oxazin-3-il-, 5-benzotiazolil-, 6-benzotiazolil-, 3-cinnolinil·-, imidazo[1,2-a]piridazin-2-il-, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il-, pirrolo[1,5-a]pirazin-2-il-, pirazolo[1,5-a]piridin-2-il·-, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il-, pirazolo[5,1-c][1,2,4] triazin-3-il-, 4-oxo-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il-, 4-oxo-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il-, 2-kinazolinil-, 6-kinoxalinil-, 5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il-, tiazolo[5,4-b]piridin-2-11-, tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-, tieno [3,2-b]piridin-6-il-, 1-oxo-2H-3-izokinolil-csoport. (a) nem-aromás (2S)-2,3-dihidro-lH-2-indolil-, (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-, 3- (R, S) -3, 4-dihidro-2/f-benzo [1,4] tiazin-3-il-, 3-(R)-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il-, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il- és 3-szubsztituált-4-oxo-3H-2-kinazolinil-csoport. 13 Az egyik találmány szerinti megoldás ertelmeben, ha R jelentése adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, az adott esetben jelen lévő szubsztituens karboxicsoporttól eltérő.

Előnyösen R jelentése hidrogénatom, ha az (a) gyűrűben van, vagy ezenkívül 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy izopropilcsoport, ha a (b) gyűrűben. Még előnyöseb13 13 ben a (b) gyűrűben R jelentese hidrogénatom, ha az >NR ál3 talános képletű csoport X -hoz kapcsolódik, es 1-4 szenatomos 13 5 alkilcsoport, ha az >NR általános képletű csoport X -hoz kapcsolódik. 14 15

Előnyösen R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metoxi-, nitro-, cianocsoport, aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport és 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport. legelőnyösebben R¹⁵ jelen tése hidrogénatom. 14 Még előnyösebben R mindegyikének jelentése hidrogén-, klór-, fluoratom, hidroxi-, metil-, metoxi-, trifluor-metoxi-, benzil-oxi-, nitro-, ciano- és metil-szulfonil-csoport. Leg14 előnyösebben R jelentese hidrogénatom, hidroxicsoport, fluor14 atom vagy nitrocsoport. Előnyösen 0-3 R csoport hidrogénatom14 tói eltérő szubsztituens. Előnyösen ha R jelentése hidrogén4 14 atomtól elterő, akkor X jelentése =CR általános képletű csoport és/vagy a s=CR általános képletű csoport Y -nek egy komponense .

Legelőnyösebben R⁵ jelentése 4,6-difluor-2-indolil-, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-, IH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il-, 8-hidroxi-2-kinolil~, 2-kinoxalinil-, 2-benzimidazolil-, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-, 2-benzotienil-, 4,6-difluor-lH-2-benzimidazolil-, 5-benzotiazolil- és 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il-csoport.

A jelen leírásban alkalmazott „alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú csoportokat egyaránt magában foglal, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, hexilcsoport. Ennek megfelelően értelmezendő az „alkenilcsoport kifejezés is.

Amennyiben másképpen nem definiáljuk, a jelen leírásban alkalmazott heterociklusos csoport vagy heterociklil-csoport kifejezés olyan, adott esetben szubsztituált, aromás vagy nem-aromás, monociklusos vagy kondenzált gyűrűs csoportokat jelöl, amely gyűrűk heteroatomként alkalmasan 1-4 oxigén20 és/vagy nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmaznak, és amely gyűrűk szubsztituálatlanok vagy például a következők közül kiválasztott legfeljebb három atommal és/vagy csoporttal C-szubsztituáltak: 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; halogénatom; karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 2-4 szénatomos alkenilcsoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; formilcsoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport; (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; [(1-4 szénatomos alkil)-karbonil]-oxi-csoport; [(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; hidroxicsoport; 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; 1-4 szénatomos merkapto-alkil-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; nitrocsoport; cianocsoport; karboxicsoport; amino- vagy karbamoil3 csoport, amely adott esetben az R csoportnál felsorolt szubsztituensekkel szubsztituált; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 2-4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport; vagy szulfamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált; adott esetben szubsztituált arilcsoport aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, és oxocsoport.

Az egyes heterociklusos gyűrűk alkalmasan 4-7, előnyösen 5 vagy 6 gyűrűatommal rendelkeznek. A kondenzált heterociklusos gyűrűrendszerek karbociklusos gyűrűket is magukban foglalhatnak, a lényeg az, hogy a rendszer legalább egy heterociklusos gyűrűt tartalmazzon. A heterociklusos csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek a heterociklusos csoport jellegétől függően két vagy több tautomer formában is lehetnek; valamennyi ilyen tautomer forma a találmány oltalmi körébe tartozik.

Ahol egy aminocsoport egy fentiekben meghatározott monociklusos vagy kondenzált, nem-aromás heterociklusos gyűrű részét képezi, az ilyen szubsztituált aminocsoportok alkalmas, adott esetben jelen lévő szubsztituensei — egyebek mellett — például a következők: hidrogénatom; trifluor-metil-csoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal, karboxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált; 2-4 szénatomos alkenilcsoport; arilcsoport; aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; aril-karbonil-csoport; heteroaril-karbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; formilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; vagy karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal, (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált és adott esetben további 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált.

A jelen leírásban alkalmazott „arilcsoport kifejezés adott esetben szubsztituált fenti- és naftilcsoportokra vonatkozik.

Az arilcsoportok a következők közül kiválasztott legfeljebb öt, előnyösen legfeljebb három atommal és/vagy csoporttal szubsztituáltak lehetnek: 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; halogénatom; karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 2-4 szénatomos alkenilcsoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; formilcsoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport; (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; [(1-4 szénatomos alkil)-karbonil]-oxi-csoport; [(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; hidroxicsoport; 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport;

1-4 szénatomos merkapto-alkil-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; nitrocsoport; cianocsoport; karboxicsoport; amino3 vagy karbamoilcsoport, amely adott esetben az R csoportnál felsorolt szubsztituensekkel szubsztituált; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 2-4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport; vagy szulfamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált; fenilcsoport; fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport .

Az „acilcsoport kifejezés formilcsoportra és (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoportokra vonatkozik.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek — egyebek mellett — például a következők:

(R) -2- [4 — { [ (4-fluor-lR-2-benzimidazolil) -metil] -amino}-l-

- piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol;

(R)-1-(6-metoxi-4-kinolil)-2-[4-{[(IR-pirrolo[2,3-

- b]piridin-2-il)-metil]-amino}-l-piperidil]-etanol;

2—{[{1—[(2?) -2-hidroxi-2- ( 6-metoxi-4-kinolil) -etil] -4-

- piperidil]-amino]-metil}-8-hidroxi-kinolin;

(2?)—2— [4—{[ (benzo [1,2,3] tiadiazol-5-il) -metil] -amino}-l-

- piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol;

(R)-1-(6-metoxi-4-kinolil)-2-[4—{[(2-kinoxalinil)-metil]-

- amino}-1-piperidil]-etanol;

2-{ [ {1- [ (R) -2-hidroxi-2- (6-metoxi-l, 5-naftiridin-4-il) -

- etil]-4-piperidil}-amino]-metil}-8-hidroxi-kinolin;

- N- (6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-4-{[(4,7-difluor-lH-2-indolil)-metil]-amino}-1-piperidinkarboxamid;

(R)-2-[4—{[(R)-1-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(8-fluor-6-metoxi-4-kinolil)-etanol;

(R) -2- [4 — {[(5-benzotiazolil)-metil]-amino]-l-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol; és (R)-2-[4—{[(4,6-difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-amino]-1-piperidil]-1-(6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-etanol;

és gyógyászatilag elfogadható származékaik.

Több találmány szerinti vegyület oldószerekből, például szerves oldószerekből kristályosítható vagy átkristályosítható. Ezekben az esetekben szolvátok képződhetnek. A találmány oltalmi körébe tartoznak a sztöchiometrikus szolvátok, ezen belül hidrátok, valamint az eltérő mennyiségű vizet tartalmazó vegyületek is, amelyek például az olyan eljárások során képződhetnek, amilyen a liofilezés.

Mivel az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítményekben kívánjuk felhasználni, nyilvánvaló, hogy a vegyületeket lehetőség szerint lényegében tiszta formában, például legalább 60 %-os tisztasággal, még alkalmasabban legalább 75 %-os tisztasággal, előnyösen legalább 85 %-os tisztasággal, még előnyösebben legalább 95 %-os tisztasággal és különösen előnyösen legalább 98 %-os tisztasággal kell előállítani (a tisztasági fokkal kapcsolatban megadott százalékos értékek valamennyi esetben tömegszázalékokra vonatkoznak). Ά találmány szerinti vegyület szennyezett készítményeit felhasználhatjuk például ugyanazon vegyületnek a gyógyszerkészítményekben alkalmazott tisztább formájának az előállítására; ezeknek a szennyezett formáknak legalább 1 tömeg%, alkalmasabban legalább 5 tömeg%, előnyösen 10-59 tömeg% mennyiségben kell tartalmazniuk egy (I) általános képletű vegyületet vagy a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható származékát.

Egyedi találmány szerinti vegyületekként a példákban ismertetett vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható származékaikat említhetjük.

A fentiekben említett (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható származékai magukban foglalják a szabad bázis formát vagy a savaddíciós sókat, illetve a kvaterner ammóniumsókat, például az olyan ásványi savakkal alko25 tott sókat, amilyen a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav vagy a foszforsav, valamint az olyan szerves savakkal képezett sókat, amilyen például az ecetsav, a fumársav, a borostyánkősav, a maleinsav, a citromsav, a benzoesav, a p-toluolszulfonsav, a metánszulfonsav, a naftalinszulfonsav vagy a borkősav. Az (I) általános képletű vegyületeket 7V-oxidok formájában is előállíthatjuk. A szabad karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket in vivo hidrolizálható észterek formájában is előállíthatjuk. A találmány kiterjed valamennyi ilyen származékra.

A gyógyászatilag elfogadható in vivo hidrolizálható észterek kialakítására alkalmas csoportok példái közé olyan csoportok tartoznak, amelyek az emberi testben könnyen lebomló és az alapsavvá vagy sójává átalakuló észtereket képeznek. Ilyen típusú alkalmas csoportok az (i), (ii), (iii), (ív) és (v) általános képletű molekularészeket tartalmazó tartalmazó csoportok:

R^a

Lco_R‘ ~~ νπ·ν.υυ.Κ (Í)

R^d--R-N<_eΓ\ (ii)

--CH_Z— or’ (iii)

--CHOCO (iv)

Q—CO—CH —R⁹

R^kOC

R* (v) ahol a képletekben

R^a jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, metil- vagy fenilcsoport;

R^b jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenil-, benzilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-(3-7 szénatomos cikloalkil)-csoport, 1-amino-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 1—[(1—6 szénatomos alkil)-amino]- (1-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy

R^a és R^b együtt egy adott esetben egy vagy két metoxicsoporttal szubsztituált 1,2-feniléncsoportot képez;

R^c jelentése adott esetben metilcsoporttal vagy etilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport; valamint

R és R jelentése egymástól függetlenüll-6 szenatomos alkilcsoport;

R^f jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R^g jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb három halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált;

Q jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;

R^h jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal,

2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, aril- vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

R^h és R¹ együtt 1-6 szénatomos alkiléncsoportot képez;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; és

R^k jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkoxi) -csoport vagy arilcsoport.

Alkalmas in vivo hidrolizálható észtercsoportok — egyebek mellett — például a következők: (acil-oxi)-(1-6 szénatomos alkil ) -csoportok, például acetoxi-metil-, (pivaloil-oxi)-metil-, 1-acetoxi-etil-, 1-(pivaloil-oxi)-etil-, 1-[(ciklohexil-karbonil)-oxi]-1-propil- és {[(1-amino-etil)-karbonil]-oxi}-metil-csoport; {[(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil]-oxi}-(1-6 szénatomos alkil)-csoportok, például [ (etoxi-karbonil)-oxi]-metil-, 1-[ (etoxi-karbonil)-oxi]-etil- és 1-[(propoxi-karbonil)-oxi]-etil-csoport; [di(l-6 szénatomos alkil)-amino]-(1-6 szénatomos alkil)-csoportok, különösen [di(l-4 szénatomos alkil ) -amino] -( 1-4 szénatomos alkil)-csoportok, például (dimetil-amino)-metil-, (dimetil-amino)-etil-, (dietil-amino)-me til- és (dietil-amino)-etil-csoport; 2-[(1-6 szénatomos alkoxi) -karbonil] -2- (2-6 szénatomos alkenil)-csoportok, például 2

-[(izobutoxi-karbonil)-pent-2-enil- és 2-(etoxi-karbonil)-but-2-enil-csoport; laktoncsoportok, például ftalidil- és dimetoxi-ftalidil-csoport.

Egy további, gyógyászatilag elfogadható in vivo hidrolizálható észterek kialakítására alkalmas csoport az

általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.

R jelentése előnyösen hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő N-oxidok formájában is előállíthatjuk.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek, például diasztereoizomerek és tetszőleges arányú keverékeik, például racém keverékeik formájában is lehetnek. A találmány kiterjed valamennyi ilyen formára, különösen a tiszta izomer formákra is. Például a találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan vegyületek, amelyekben az A-B általános képletű csoportnak megfelelő -CH(OH)-CH₂- képletű csoport az egyik vagy a másik izomer konfigurációban van, amelyek közül előnyös az R-izomer. A különböző izomerformákat szokásos módszerekkel választhatjuk el egymástól, illetve egy adott izomert szokásos szintetikus eljárásokkal, illetve sztereospecifikus vagy aszimmetriás szintézisekkel is előállíthatunk.

A találmány további tárgyát képezi egy eljárás (I) általá nos képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik előállítására, amely eljárás során egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk

— ahol az általános képletekben n értéke az (I) általános képletnél meghatározott;

1' 2' 3' 4' 5' 1' .3'

Z , Z , Z , Z , Z , R esR az (I) általános képletnél 1 2 3 4 5 13 meghatározott Z , Z , Z , Z , Z , R ésR csoportot vagy egy ilyen csoporttá konvertálható csoportot jelent;

,2' 4'

Q jelentese -NR R altalános képletű csoport vagy egy ilyen csoporttá konvertálható csoport, amelyben 2' ,4'

R es R az (I) altalános képletnél meghatározott z4

R es R csoportot vagy egy ilyen csoporttá konvertálható csoportot jelent;

z3'

Q jelentese hidrogénatom vagy R ; vagy z 2

Q es Q együtt egy adott esetben védett oxocsoportot képez; valamint

X és Y az alábbi kombinációkat jelentheti:

(i) X jelentése -A'-COW általános képletű csoport, Y jelentése hidrogénatom, és n értéke 0;

(ii) X jelentése -CR⁶=CR⁸R⁹ általános képletű csoport, Y jelentése hidrogénatom, és n értéke 0;

(iii) X jelentése oxiranilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, és n értéke 0;

(iv) X jelentése -N=C=O képletű csoport, Y jelentése hidrogénatom, és n értéke 0;

(v) X és Y egyikének a jelentése -CO₂R^y általános képletű csoport, és a másik jelentése -CH₂CO₂R^X általános képletű csoport;

7 (vi) X jelentése -CHR^dR^z általános képletű csoport, és Y 9 jelentese -C(=O)R általános képletű csoport;

• 7 z (vn) X jelentese -CR =PR ₃ általános képletű csoport, Y 9 jelentése -C(=O)R általános képletű csoport, és n értéke 1;

(vili) X jelentése -C(=O)R általános képletű csoport, Y 9 z jelentese -CR =PR ₃ általános képletű csoport, és n értéke 1;

(ix) Y jelentése -COW általános képletű csoport, X jelen11' tese -NHR általános kepletű csoport, -NCO képletű csoport vagy -NR¹¹ COW általános képletű csoport, és n értéke 0 vagy 1, vagy ha n értéke 1, X jelentése -COW általános képletű csoport, és Y jelentése 11'

-NHR általános képletű csoport, -NCO képletű cso11' port vagy -NR COW altalános képletű csoport;

(x) X jelentése -C(=O)R általános képletű csoport, és Y 11' jelentese -NHR általános képletű csoport, vagy X jelentése -NHR¹¹ általános képletű csoport, és Y jeg lentése -C(=O)R általános képletű csoport, valamint n értéke 1;

r (xi) X jelentése -NHR általános kepletu csoport, Y je8 9 ,,, lentése -CR R W általános képletű csoport, es n értéké 1;

(xii) X jelentése -CR R W általános képletű csoport, Y jelentése -NHR¹¹ általános képletű csoport vagy hidroxicsoport, és n értéke 1;

(xiii) X jelentése -CR R SO₂W általános képletű csoport, Y jelentése hidrogénatom, és n értéke 0;

(xiv) X jelentése W vagy hidroxicsoport, Y jelentése hidroxi-metil-csoport, és n értéke 1;

11' (xv) X jelentése -NHR általános kepletu csoport, es Y jelentése -SO₂W általános képletű csoport, vagy X jeli' lentése -NR SO₂W általános kepletű csoport, és Y jelentése hidrogénatom, valamint n értéke 0;

11' (xvi) X jelentése -NR COCH₂W általános képletű csoport vagy -NR¹¹ SO₂CH₂W általános képletű csoport, Y jelentése hidrogénatom, és n értéke 0;

11' (xvii) X jelentése W, és Y jelentese -CONHR általános képletű csoport;

ahol

W jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy imidazolilcsoport;

R^x és R^ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése arilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;

11'

Ά' és NR egy (I) általános képletnél meghatározott

A es NR csoportot vagy egy ilyen csoporttá konvertálható csoportot jelent; és az oxiranilcsoport jelentése

általános képletű csoport, amelyben

R⁶, R⁸ és R⁹ jelentése az (I) általános képletnél meghatározott —, és ezt követően adott esetben vagy kívánt esetben a Q es Q csoportot —NR R általános kepletű csoporttá konvertáljuk; az 1' 2' 3' 4' 5' 1' 2' 3' 4' ,11'

A', Z , Z , Z , Z , Z , R , R , R , R és NR csopor1 2 3 4 5 1 2 3 411' tot A, Z , Z , Z , Z , Z , R , R , R , R és NR képletű csoporttá konvertáljuk; az A-B csoportot R¹, R², R³ és/vagy R⁴ átalakításával egy másik A-B csoporttá konvertáljuk; és/vagy kialakítjuk a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható származékát .

Az (i) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -A'-C0általános képletű csoport.

A (ii) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -CHR⁸8 9

-CR R - általános kepletű csoport.

A (iii) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -CR⁸(OH)—CR⁸R⁹— általános képletű csoport.

A (iv) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -NH-CO33

Γ képletű csoport.

Az (v) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -CO-CH2vagy -CH2-CO- képletű csoport.

A (vi) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általá6 7 nos képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -CR R g

-CR OH- általános képletű csoport.

A (vii) és (viii) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelenté7 9 se -CR =CR - általános kepletű csoport.

A (ix) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általá11 nos képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -CO-NR 11 vagy -NR -CO- altalános kepletű csoport.

A (x) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -CHR 11 11 8

-NR - vagy -NR -CHR - általános képletű csoport.

A (xi) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általá11 r nos képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -NR

9

- CR R - általános kepletű csoport.

A (xii) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -CR⁶R⁷11^ 6 7

- NR vagy -CR R -0- általános képletű csoport.

A (xiii) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése 6 7

- CR R —S0₂ — általános képletű csoport.

A (xiv) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -O-CH₂ képletű csoport.

A (xv) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -NR¹¹-SC>2- általános képletű csoport.

A (xvi) eljárásváltozat során először egy olyan (I) áltaί i r lanos kepletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -NR 11'

-CO- vagy -NR -SO2- általános képletű csoport, és n értéke 1.

A (xvii) eljárásváltozat során először egy olyan (I) általános képletű vegyület képződik, amelyben A-B jelentése -C0- általános képletű csoport.

Az (i) és (ix) eljárásváltozatban a reakció egy standard amid- vagy karbamidképzési reakció, ezen belül — egyebek mellett — például a következők:

1. Egy karbonsav aktiválása (például acil-kloriddá, vegyes anhidriddé, aktív észterré, O-acil-izokarbamiddá vagy más aktív származékokká), majd aminnal történő reagáltatása [Ogliaruso, M. A.; Wolfe, J. F., The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai,. S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. I (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8; Beckwith, A. L. J., The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff.].

A savat és az amidot előnyösen egy aktiválószer, például N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid (EDC), vagy 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) vagy [0-(7-aza-l-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium]-hexafluoro-foszfát (HATU) jelenlétében reagáltatjuk egymással;

vagy

2. Egyedi eljárások:

a. egy savat in situ átalakítunk az amin komponenssé egy módosított Curtius-reakcióval [Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull., 35, 2698 (1987) ] ;

b. egy savkomponenst neutrális körülmények között in situ átalakítunk a savkloriddá [Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Letters, 38, 6489 (1997)].

Az A' csoport például védett hidroxi-metilén-csoport lehet .

A (ii) eljárásváltozat egy, az ezen a területen jártas szakember jól ismert eljárások alkalmazásával végrehajtható standard addíciós reakció. Az eljárást előnyösen egy poláris, szerves oldószerben, például acetonitrilben, szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre.

A (iii) eljárásváltozatban a kapcsolást acetonitrilben szobahőmérsékleten, egy ekvivalens lítium-perklorát mint katalizátor jelenlétében (az általános eljárást lásd: J. E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem., 56, 5939-5942 (1991)], vagy még előnyösebben metilén-dikloridban itterbium-trifláttál hajtjuk végre. Egyes esetekben előnyös lehet magasabb, például 40-70 °C-os hőmérséklet alkalmazása. Alternatív módon a piperidint bázissal, például egy ekvivalens butil-lítiummal reagáltathatjuk, majd az így képződött sót inert oldószerben, például tetrahidrofuránban, előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 80 °C-on reagáltatjuk az oxiránnal. Királis epoxid alkalmazásával az egyedi diasztereomereket állíthatjuk elő. Egy

másik megoldás szerint a diasztereomerek keverékeit preparatív^:HPLC-vel vagy királis savakkal képezett sók kristályosításával végzett hagyományos rezolválással választhatjuk szét az egyedi komponensekre.

A (iv) eljárásváltozat egy standard karbamidképzési reakció, amelynek során az ezen a területen jártas szakember jól ismert eljárásokkal egy izocianátot egy aminnal reagáltatunk [lásd például: March, J., Advanced Organic Chemistry,· Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p 802-803]. Az eljárást előnyösen egy poláris oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban hajtjuk végre.

Az (v) eljárásváltozatban az eljárás két lépésből áll: először egy bázis, előnyösen nátrium-hidrid vagy -alkoxid, -amid, alkil-lítium vagy lítium-dialkil-amid alkalmazásával, előnyösen egy aprotikus oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy benzolban végzett koncenzációs reakciót hajtunk végre; majd vizes szerves oldószerben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban egy szervetlen sav, előnyösen hidrogén-klorid alkalmazásával hidrolízist végzünk. Analóg eljárásokat például a következő dokumentumokban ismertetnek: 330 945. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés, 31 753. és 53 964. számú európai szabadalmi bejelentés, valamint H. Sargent, J. Am. Chem. Soc., 68, 2688-2692 (1946). Hasonló Claisen-kondenzációt írnak le a következő dokumentumban: Soszko et al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk. , 10, 15 (1962).

A (vi) eljárásváltozatban a reakciót bázis, előnyösen fém37

-organikus bázis vagy fém-hidrid, például nátrium-hidrid, 11tium-diizopropil-amid vagy nátrium-etanolát jelenlétében, előnyösen egy aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy benzolban, -78 °C és 25 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre [analóg eljárás például: Gutswiller et al., J. Am. Chem. Soc., 100, 576 (1978)].

Ha a (vii) és (viii) eljárásváltozatban alkalmazunk bázist, akkor a bázis előnyösen nátrium-hidrid, kálium-hidrid, egy alkil-litium, például butil-litium, egy fém-alkoxid, például nátrium-etanolát, nátrium-amid vagy egy lítium-dilakil-amid, például litium-diizopropil-amid. Analóg eljárást ismertetnek például a következő dokumentumokban: 3 989 691. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, M. Gates et al., J. Am. Chem. Soc., 92, 205 (1970); és Taylor et al., J. Am. Chem. SOC., 94, 6218 (1972).

A (x) eljárásváltozatban, ahol X vagy Y jelentése formilcsoport (-CHO), a reakció egy standard reduktív alkilezés, amit például nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) vagy nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](1—) alkalmazásával hajtunk végre [Gribble, G. W., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed, Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), p 4 649] .

A (xi) és (xii) eljárásváltozat az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert standard alkilezési reakció, amelynek során például egy alkoholt vagy amint bázis jelenlétében egy alkil-halogeniddel reagáltatunk [lásd például: March, J., Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p364-366 and p342-343]. Az eljárást előnyösen egy poláris oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban hajtjuk végre.

A (xiii) eljárásváltozatban a reakció az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert standard szulfonamid-előállitási reakció, amelynek során például egy szulfonil-halogenidet egy aminnal reagáltatunk.

A (xiv) eljárásváltozatban, ahol X jelentése W, például halogénatom, (metil-szulfonil)-oxi- vagy [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoport, az alkoholt bázissal reagálhatva az Y-ban lévő hidroxicsoportot előnyösen átalakítjuk egy -0M általános képletű csoporttá, amelyben M egy alkálifématomot jelent. A bázis előnyösen szervetlen bázis, például nátrium-hidrid, lítium-diizopropil-amid vagy nátrium. Ahol X jelentése hidroxicsoport, az Y-ban lévő hidroxicsoportot Mitsunobu-reakció [Fletcher et al., J. Am. Chem. Soc., 623 (1995)] körülményei között aktiváljuk. Alternatív módon az X jelentésében szereplő oxocsoportot és az Y jelentésében szereplő hidroxi-metil-csoportot diklór-karbodiimiddel (DCC) aktiválva közvetlenül reagáltathatjuk [Chem. Berichte, 95, 2997 (1962) ; vagy Angewandte Chemie, 75, 377 (1963) ] .

A (xv) eljárásváltozatban a reakciót szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre, annak megfelelően, ahogyan azt Furhman és munkatársai leírták [Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc., 67, 1245 (1945)]. Azokat az intermediereket, amelyekben X jelentése -NR''^-1 SO2W általános képletű csoport, és Y jelentése -SO2W általános képletű cső port, ismert eljárással [Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc., 67, 1245 (1945)] analóg módon úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő amint szulfuril-kloriddal (SO2CI2) reagáltatjuk.

A (xvi) eljárásváltozatban a reakció egy olyan alkilezés, amilyet például a következő dokumentumban ismertettek: J. Med. Chem., 22 (10), 1171-1176 (1979). A (IV) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő olyan vegyüle11' tét, amelyben X jelentese -NHR altalános képletű csoport, egy WCH2COOH általános képletű sav megfelelő származékával, például a savkloriddal acilezzük, vagy egy WCH2SO3H általános képletű szulfonsav megfelelő származékával, például a szulfonil-kloriddal szulfonilezzük.

A (xvii) eljárásváltozatban a W kilépőcsoport előnyösen klóratom vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, és a reakció a Buchwald-reakció néven ismert, palládiumkatalizált reakció [J. Yin and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2, 1101 (2000)].

Egy A vagy B karbonilcsoport hidroxi-metil-csoportttá történő redukálását az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert redukálószerek, például vizes etanolban nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) vagy éteres oldatban lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával hajthatjuk végre. Analóg eljárásokat például a következő dokumentumokban ismertetnek: 53 694. számú európai szabadalmi bejelentés, 384 556. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint J. Gutzwiller et al._r J. Amer. Chem. Soc., 100, 576 (1978).

Az A vagy B karbonilcsoportot metiléncsoporttá is redukálhatjuk, ha a karbonilcsoportot etilénglikolban, kálium-hidro xid jelenlétében, például 130-160 °C-on redukálószerként hidrazinnal reagáltatjuk.

Az A vagy B karbonilcsoportot fém-organikus reagenssel reg agáltatva egy olyan csoportot nyerünk, amelyben R jelentése 9 hidroxicsoport, és R jelentese alkilcsoport.

Egy, az A vagy B csoporton lévő hidroxicsoportot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert oxidálószerekkel, például mangán-dioxiddal, piridinium-klór-kromáttal vagy piridinium-dikromáttal karbonilcsoporttá oxidálhatunk.

9 79

Egy -CHR CR OH vagy -CR (OH)CHR altalános kepletű A-B hidroxi-alkil-csoportot egy savanhidriddel, például ecetsavan79 hidriddel reagaltatva egy -CR =CR - altalános kepletű csoporttá dehidratálhatunk.

A -CR =CR - általános kepletű csoportoknak redukcióval 79

-CHR CHR - általános kepletű csoportokká történő átalakítására számos elj-árás ismert a szakterületen, amilyen például a palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés. A szakterületen jól ismertek olyan eljárások is, amelyekkel a 7 9 7 9

-CR =CR - általános képletű csoportok -CR (OH) CHR - vagy

9

-CHR CR (OH)- általános képletű csoportokká alakíthatók, például úgy, hogy először epoxidálást végzünk, majd az intermediert fém-hidridekkel redukáljuk, hidratáljuk, hidroboráljuk vagy oxi-merkúráljuk.

Egy amid karbonilcsoportot olyan redukálószerekkel, amilyen például a lítium-alumínium-hidrid, a megfelelő aminná redukálhatunk.

Az A vagy B csoportban lévő hidroxicsoportot aktiválással és helyettesítéssel, például a Mitsunobu-reakció körülményei között hidazonsavval, majd difenil-foszforil-aziddal és bázissal végzett reakcióval azidocsoporttá alakíthatjuk, majd az azidocsoportot hidrogénezéssel aminocsoporttá redukálhatjuk.

4 1

Az -NR R általános kepletű csoporttá konvertálható Q csoportok példái köze tartozik egy -NR R általános képletű csoport vagy egy halogénatom. A halogénatomot szokásos alkile„ . x 2' 4' zesi reakcióban egy HNR R általános képletű aminnal helyettesíthetjük.

2

Amennyiben Q és Q együtt egy védett oxocsoportot képez, a védett oxocsoport például egy acetálcsoport, így egy etilén-dioxi-csoport lehet, amit savval reagáltatva távolíthatunk el, és így egy (VI) általános képletű vegyületet nyerünk,

amelyben a változók jelentése, illetve értéke az (I) általános képletnél meghatározott.

A (VI) általános képletű intermedierek új vegyületek, amelyek maguk is a találmány részét képezik.

A (VI) általános képletű ketont szokásos reduktív alkilex 2^r 4 ^f zesi reakcióban reagálhatjuk egy HNR R általános képletű aminnal, annak megfelelően, ahogyan azt a (x) eljárásváltozatnál ismertettük.

2 3 4 > 5 1 ' o'

A Z , Z , Z , Z es Z csoporttá konvertálható Z¹ , Z^z ,

Z³', Z⁴' és Z⁵' csoportok példái közé tartozik egy olyan =CR^laáltalános képletű csoport, amelyben R^la egy R^la csoporttá ala1' 2' 3' 4' ,5' kítható csoportot jelent. Előnyösen Z , Z , Z , Z es Z 1 2 3 4 ,5 jelentése Z , Z , Z , Z es Z .

Előnyösen R^la , R¹ és R² jelentése R^la, R¹ és R². Előnyösen R jelentése metoxicsoport. Előnyösen R jelentése hidro3 f3 génatom. Előnyösen R jelentése R vagy még előnyösebben hidrogénatom, vinilcsoport, alkoxi-karbonil- vagy karboxicsoport. 4 f4

Előnyösen R jelentése R vagy még előnyösebben hidrogénatom vagy egy N-védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil- vagy [(9-fluorenil)-metoxi]-karbonil-csoport .

r 2' 3' 4' z z 1

Az R , R , R és R csoportok atalakitasat es az R , R , R és R csoportok belső atalakitasat (interkonvertálását) szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. Azokban a vegyületekben, amelyek adott esetben védett hidroxicsoportot tartalmaznak, azok a konvencionális hidroxi-védőcsoportok alkalmazhatók, amelyeket a molekula további részének a károsodása nélkül lehet eltávolítani, például amilyenek az acil- és az alkil-szilil-csoportok. Az N-védőcsoportokat szokásos eljárásokkal távolítjuk el.

Például egy R¹ metoxicsoportot lítiummal és difenil-foszfinnal [az eredeti eljárást lásd: Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc., 7829 (1973)] vagy hidrogén-bromiddal reagáltatva átalakíthatunk egy R¹ hidroxicsoporttá. A hidroxicsoportnak egy kilépőcsoportot, például halogénatomot, és egy védett amino-, piperidil-, amidino- vagy guanidinocsoportot, illetve egy v · · · * · .· t ···.

4> · · · · ·· · · * · ilyen csoportokká alakítható csoportot hordozó alkalmas alkilszármazékkal végzett alkilezése az átalakítás/védőcsoport-eltávolítás után egy olyan származékot eredményez, amelyben R egy olyan szubsztituált alkoxicsoportot jelent, amely szubsztituensként adott esetben N-szubsztituált amino-, piperidil-, guanidino- vagy amidinocsoportot hordoz.

Az R alkenilcsoportokat hidroxi-alkil-csoportokka alakíthatók, például úgy, hogy a kiindulási vegyületet egy alkalmas reagenssel, például 9-bora-biciklo[3.3.1]nonánnal hidroboráljuk, epoxidáljuk és redukáljuk, vagy oxi-merkuráljuk. 3 3'

Az R 1,2-dihidroxi-alkil-csoportok R alkenilcsoportokból ozmium-tetroxid vagy az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert más reagensek (lásd például: Advenced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons, 1985, p 732-737 és az itteni hivatkozások) alkalmazásával, vagy epoxidálással és ezt követő hidrolízissel (lásd például: Advenced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons, 1985, p 332-333 és az itteni hivatkozások) állíthatók elő. 3

Az R vinilcsoportokat standard homologxzálással lanchoszszabbitási átalakításnak vethetjük alá, például úgy, hogy a vinilcsoportot hidroxi-etil-csoporttá alakítjuk, ezt követően aldehiddé oxidáljuk, majd az aldehidet Wittig-reakcióba viszszük. 3'

Az epoxidtartalmú R csoportok cranidanionnal végzett gyűrűnyitása egy -CH(OH)-CH2CN képletű 2-ciano-l-hidroxi-etil-csoportot eredményez. 3'

Az epoxidtartalmú R csoportok azidanionnal végzett gyű- 44 - I .· ·*·.

• · · · · · · · · ·* rűnyitása egy α-hidroxi-azid-származékhoz vezet, amit az a-hidroxi-aminná redukálhatunk. Az α-hidroxi-amin karbamáttá történő átalakítása után bázissal gyűrűzárást végzünk, amelynek eredményeként egy 2-oxo-oxazolidinil-csoportot tartalmazó 3

R csoportot nyerünk, o A szubsztituált 2-oxo-oxazolidinil-csoportot tartalmazó R csoportokat a megfelelő aldehidből egy glicinanion-ekvivalenssel végzett szokásos reakcióval, majd a képződött amino-alkohol ciklizálásával állíthatjuk elő [M. Grauert et al., Ann. Chem., 1817 (1985); Rozenberg et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 33 (1), 91 (1994)]. Az így nyert 2-oxo-oxazolidinil-csoport egy karboxicsoportot tartalmaz, amit standard eljárásokkal más R¹⁰ csoportokká alakíthatunk át.

Az R csoportban lévő karboxicsoportokat a hidroxi-metil-csoportot tartalmazó megfelelő alkohol Jones-oxidációjával alakíthatjuk ki, amelynek során vizes metanolban krómsavat és kénsavat alkalmazunk [E. R. H. Jones et al., J. Chem. Soc., 39 (1946)]. Az átalakításhoz más oxidálószereket is felhasználhatunk, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: ruténium-trikloriddal katalizált nátrium-perjódát [G. F. Tutwiler et al., J. Med. Chem., 30 (6), 1094 (1987)], króm-trioxid/piridin [G. Just et al., Synth. Commun., 9^ (7), 613 (1979)], kálium-permanganát [D. E. Reedich et al., J. Org. Chem., 50 (19), 3535 (1985)], és piridinium-klór-kromát [D. Askin et al., Tetrahedron Letters, 29 (3), 277 (1988)].

A karboxicsoportot egy másik megoldás szerint egy kétlépé ses eljárással is kialakíthatjuk, amelynek során az alkoholt

- 45 - .· először például oxalil-dikloriddal [N. Cohen et al., J. Amer. Chem. Soc., 105, 3661 (1983)] vagy diciklohexil-karbodiimiddel [R. M. Wengler, Angewandte Chim. Int. Ed. Engl., 24 (2), 77 (1985)] aktivált dimetil-szulfoxid alkalmazásával vagy (tetrapropil-ammónium) -perrutenáttal [Ley et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1625 (1987)] a megfelelő aldehiddé oxidáljuk. Az aldehidet ezt követően megfelelő oxidálószerek alkalmazásával, például ezüst (II)-oxiddal [R. Grigg et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1929 (1983)], kálium-permanganáttal [A. Zurcher, Helv. Chim. Acta, 7 0 (7), 1937 (1987)], ruténium-trikloriddal katalizált nátrium-perjodáttal [T. Sakata et al._r Bull. Chem. Soc. Jpn. , 61 (6), 2025 (1988)], piridinium-klór-kromáttal [R. S. Reddy et al., Synth. Commun., 18 (51), 545 (1988)] vagy króm-trioxiddal [R. M. Coates et al., J. Amer. Chem. Soc., 104, 2198 (1982)] szeparáltan a megfelelő savvá oxidáljuk. 3

Egy R karboxicsoportot a megfelelő -CH(OH)CH2OH képletű diói oxidativ hasításával is előállíthatunk, például acetonitril/szén-tetraklorid/víz oldószerrendszerben ruténium-trikloriddal katalizált nátrium-perjódát alkalmazásával [V. S. Martin et al., Tetrahedron Letters, 29 (22), 2701 (1988)].

Az ezen a területen jártas szakember számára számos továb3 bi olyan eljárás ismert, amely alkalmas az R szubsztituensben lévő karboxicsoportok előállítására.

A ciano- vagy karboxicsoportot tartalmazó R csoportokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy alkoholt egy megfelelő kilépőcsoporttá, például p-toluolszulfonil-kloriddal a megfelelő to ziláttá [M. R. Bell, J. Med. Chem., 13, 389 (1970)] vagy trife

6

I nil-foszfin, jód és imidazol alkalmazásával a jodiddá [G. Lange, Synth. Commun., 20, 1473 (1990)] alakítunk át. A második fázisban a kilépőcsoportot cianidanionnal helyettesítjük [L. A. Paquette et al., J. Org. Chem., 44 (25), 4603 (1979)]. Végül a nitrilcsoport savas hidrolízisével a kívánt savakat nyerjük [H. Rosemeyer et al., Heterocycles, 23 (10), 2669 (1985)]. A hidrolízist bázikus körülmények között, például kálium-hidroxiddal [H. Rapoport, J. Org. Chem., 23, 248 (1958)], vagy enzimes úton [T. Beard et al., Tetrahedron Asymmetry, £ (6), 1085 (1993)] is végrehajthatjuk.

A karboxi- és cianocsoportok szokásos átalakításaival to„ 3 vabbi funkcros csoportokat alakíthatunk ki az R szubsztituensben.

Tetrazolokat például úgy állíthatunk elő, hogy a cianocsoportot nátrium-aziddal reagáltatjuk [lásd például: F. Thomas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6 (6), 631 (1996); K. Kubo et al., J. Med. Chem., 36, 2182 (1993)], vagy a cianocsoportot azido-tributil-sztannánnal reagáltatjuk, majd savas hidrolízist végzünk [lásd például: P. L. Ornstein, J. Org. Chem., 533, 7 682 (1994), valamint J. Med. Chem, 39 (11), 2219 (1996)].

Az 1,2-dioxo-3-hidroxi-3-ciklobutén-4-il-csoportot [lásd például: R. M. Soil, Bioorg. Med. Chem. Lett., 3 (4), 757 (1993); valamint W. A. Kinney, J. Med. Chem., 35 (25), 4720 (1992)] a következő reakciósorral alakíthatjuk ki: (1) egy olyan vegyü3 letet, amelyben R jelentese -(CH₂)_nCHO általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, trietil-aminnal és szén-tetrabromid/trifenil-foszfinnal reagáltatva először egy olyan származékot nyerünk, amelyben R jelentése -(CH2)_nCH=CHBr általános képletű csoport; (2) az intermedier dehidrobrómozásával a megfelelő -(CH2)_nC⁼CBr általános képletű bróm-etin-származékot állítjuk elő [az előbbi két lépésre vonatkozóan lásd: Grandjean et al., Tetrahedron Letters, 35 (21), 3529 (1994)]; (3) a bróm-etint palládiumkatalizált reakcióban 1,2-dioxo-4-(1-metil-etoxi)-3-(tributil-sztannil)-3-ciklobuténnel kapcsoljuk [Liebeskind et al., J. Org. Chem., 55, 5359 (1990)]; (4) az etincsoportot palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett standard hidrogénezéssel etiléncsoporttá (-CH2CH2-) redukáljuk; végül (5) a (metil-etoxi)-észter savas hidrolízisével kialakítjuk a megfelelő 1,2-dioxo-3-hidroxi-3-ciklobutenil-csoportot [R. M. Soil, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2 (⁴) r 757 (1993)].

Az [(5-tetrazolil)-amino]-karbonil-csoportot a megfelelő karbonsavból és 2-amino-tetrazolból, standard peptidkapcsoló szerek, például N, W'-karbonil-diimidazol [P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem., 39 (11), 2232 (1996)] alkalmazásával végzett kondenzációs (dehidratálási) reakcióval állíthatjuk elő.

Az (alkil- és alkenil-szulfonil)-karboxamidokat hasonló módon a megfelelő karbonsavból és a megfelelő alkil- vagy alkenil-szulfonamidból, standard peptidkapcsoló szerek, például N, N'-karbonil-diimidazol [P. L. Ornstein et al., J. Med. Chem., 39 (11), 2232 (1996)] alkalmazásával végzett kondenzációs (dehidratálási) reakcióval állíthatjuk elő.

A hidroxámsavcsoportokat a megfelelő savakból standard amidkapcsolási reakciókkal [lásd például: N. R. Patel et al., Tetrahedron, 43 (22), 5375 (1987)] alakítjuk ki.

:

A 2,4-dioxo-tiazolidinil-csoportokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aldehideket 2,4-tiazolidinnel kondenzáljuk, majd hidrogénezéssel eltávolítjuk az olefines kettős kötést.

Az 5-oxo-l,2,4-oxadiazolokat ismert eljárással [Y. Kohara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., _5 (17), 1903 (1995)] a megfelelő nitrilekből állítjuk elő.

Az 1,2,4-triazol-5-il-csoportokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő nitrilt savas körülmények között egy alkohollal, ezt követően hidrazinnal, majd egy R¹⁰-szubsztituált aktivált karbonsavval reagálhatjuk [lásd például: J. B. Polya, „Comprehensive Heterocyclic Chemistry Edition 1, p762, Ed. A. R. Katritzky and C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984; valamint J. J. Ares et al., J. Heterocyclic Chem., 28 (5), 1197 (1991)].

Az R alkil- vagy alkenilcsoportokon levő egyeb szubsztituenseket szokásos eljárásokkal interkonvertálhatjuk, például a hidroxicsoportokat észteresíthetjük, acilezhetjük vagy éteresíthetjük. A hidroxicsoportokat kilépőcsoportokká konvertálva halogénatomokká, merkapto-, alkil-tio-, azido-, alkil-karbonil-, amino-, karbamoil-, oxo-, alkil-szulfonil-, alkenil-szulfonil- vagy szulfamoil- (amino-szulfonil-) csoporttá alakíthatjuk, majd a kilépőcsoportot a kívánt csoporttal helyettesíthetjük vagy oxidálhatjuk, illetve egy aktivált savval, izocianáttal vagy alkoxi-izocianáttal reagáltathatjuk. A primer és szekunder hidroxicsoportokat formilcsoportokká, illetve ketocsoportokká oxidálhatjuk, és egy alkalmas reagenssel, például egy fém-organikus reagenssel alkilezve egy szekunder vagy .· ϊ .· ·*·. ♦ »·« ·*·· · ·· tercier alkoholt állíthatunk elő. A karboxilátcsoportokat, például a savnak egy észterét alkalmas redukálószerekkel, például lítium-alumínium-hidriddel redukálva hidroxi-metil-csoportokká alakíthatjuk át.

Egy piperidingyűrűn lévő aminocsoportot hagyományos amidvagy szulfonamid-előállitási eljárásokkal átalakíthatunk egy -NR R általános képletű csoporttá, például úgy, hogy azoknak a vegyületeknek az előállításához, amelyekben U jelentése karbo5 5 nil- vagy szulfonilcsoport, az amint egy R COW vagy egy R SO2W általános képletű acilszármazékkal reagáltatunk, vagy ahol U jelentése metiléncsoport, az amint bázis jelenlétében egy R⁵CH₂-halogenid általános képletű alkil-halogeniddel alkilezzük, egy R⁵COW általános képletű acilszármazékkal acílezzük/redukáljuk, vagy egy R⁵CHO általános képletű aldehiddel reduktív alkilezést végzünk. 3 6 7 8 9

Ahol R és R , R , R vagy R egyike karboxicsoportot tartalmaz, és a másik hidroxi- vagy aminocsoportot tartalmaz, a két csoport együtt egy ciklikus észter-, illetve amidkötést is kialakíthat. A kötés a (IV) általános képletű vegyület és a piperidilcsoport kapcsolása során spontán módon is létrejöhet, illetve standard peptidkapcsoló szerek jelenlétében alakul ki.

Megjegyzendő, hogy bizonyos körülmények között az A vagy B szubsztituensben lévő hidroxicsoportok és a piperidin szubsztituenseként jelen lévő aminocsoport kölcsönhatásba léphetik nek, ezért ezeket a csoportokat vedeni kell, például az R , 2' ’ 4'

R , R vagy R atalakitasa során, vagy a (IV) és (V) altalános képletű vegyületek kapcsolása során a hidroxicsoportokat ’*♦·»» · *

5.0 ^_ :* J. .u. ‘.J· egy karboxi- vagy szilil-észter-csoporttal, illetve a piperidin aminocsoportját egy acilszármazékkal védjük.

A (IV) és (V) általános képletű származékok ismert vegyületek [lásd például: Smith et al., J. Amer. Chem. Soc., 68, 1301 (1946)] vagy ismert vegyületek előállítási eljárásaival analóg módon egyszerűen előállíthatok.

Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben X 6 7 jelentése -CRltSC^W általános képletű csoport, egy ismert eljárással [Ahmed El Hadri et al., J. Heterocyclic Chem., 30 (3), 631 (1993)] analóg módon állíthatjuk elő. Ennek megfelelően az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése -CH2SO2OH képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 4-metil-vegyületet N-bróm-szukcinimiddel, majd nátrium-szulfittal reagáltatjuk. A W kilépőcsoportot szokásos eljárásokkal átalakíthatjuk más W kilépőcsoportokká, például halogénatommá .

A (IV) általános képletű izocianátot egy 4-amino-származékból, például 4-amino-kinolinból és foszgénből vagy egy foszgénekvivalensből (például trifoszgénből), vagy még egyszerűbben egy „one-pot (egyedényes) Curtius-reakcióval állíthatjuk elő, amelynek során egy 4-karbonsavat difenil-foszforil-aziddal (DPPA) reagálhatunk [lásd például: T. Shiori et al., Chem. Pharm. Bull., 35, 2698-2704 (1987)].

A 4-amino-származékok kereskedelmi termékek, illetve hagyományos eljárásokkal, egy megfelelő 4-klór- vagy 4-(trifluor-metánszulfonát)-származék és ammónia [0. G. Backeberg et al., J. Chem. Soc., 381 (1942)] vagy propil-amin—hidroklorid [R.

:

Radinov et al., Synthesis, 886 (1986)] reakciójával egyszerűen előállítható vegyületek.

A (IV) általános képletű 4-alkenil-vegyületeket konvencionális eljárásokkal, például egy megfelelő 4-halogén-származék Heck-szintézisével [lásd például: Organic Reactions, 27, 345 (1982)] állíthatjuk elő.

A (IV) általános képletű 4-halogén-származékok kereskedelmi forgalomban beszerezhető termékek, illetve az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert eljárásokkal egyszerűen előállítható vegyületek. Egy 4-klór-kinolint például úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő 4-oxo-kinolint foszforil(V)-kloriddal (POC1₃) vagy foszfor(V)-kloriddal (PC1₅) reagálhatjuk. Egy 4-klór-kinazolint a megfelelő 4-oxo-kinazolinból úgy állíthatunk elő, hogy a kiindulási vegyületet foszforil(V)-kloriddal (POCI3) vagy foszfor(V)-kloriddal (PCI5) reagálhatjuk. A kinazolinonokat és a kinazolineket például a következő dokumentumban ismertetett stabdard eljárásokkal állíthatjuk elő: T. A. Williamson, Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) (Ed. R. C. Elderfield).

Azokat a (IV) általános képletű aktivált karboxiszármazékokat, amelyekben X jelentése -A'COW általános képletű csoport, olyan (IV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben X jelentése -A'COOH általános képletű csoport, ahol az utóbbi származékokat hagyományos eljárásokkal, például homológ-előállítási eljárásokkal állítjuk elő.

A (IV) általános képletű vegyületek 4-karboxi-származékai kereskedelmi forgalomban beszerezhető termékek, illetve a kar52

boxi-heteroaromás vegyületeknek az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert előállítási eljárásaival egyszerűen előállítható vegyületek.

A piridazonokat a következő helyen ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed. A. J. Boulton and A. McKillop. A naftiridineket a következő helyen ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed. A. J. Boulton and A. McKillop.

A (IV) általános képletű vegyületek 4-oxirán-származékait a 4-karbonsavból úgy állíthatjuk elő, hogy először a savat oxalil-dikloriddal reagáltatva átalakítjuk a savkloriddá, amit ezt követően (trimetil-szilil)-diazo-metánnal reagáltatva a megfelelő diazo-keton-származékot állítjuk elő. Az utóbbi vegyületet 5M sósavoldattal reagáltatva a (klór-metil)-keton-származékot nyerjük, amit vizes metanolban nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenssel redukálva a klór-hidrint nyerjük, amelynek etanol/tetrahidrofurán oldószerelegyben bázissal, például kálium-hidroxiddal végzett gyűrűzárása az epoxidot eredményezi.

Egy további és előnyös megoldás értelmében a 4-oxirán-származékokat az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert eljárásokkal előállítható 4-hidroxi-vegyületekből nyerhető (bróm-metil)-ketonokból állítjuk elő. Például a hidroxivegyületeket standard körülmények között trifluor-metánszulfonsavanhidriddel reagáltatva [lásd például: K. Ritter, Synthesis, 735 (1993)] átalakítjuk a megfelelő 4-(trif luor-me tánszulfonát)-okká. Az utóbbi vegyületeket butil-vinil-éterrel végzett palládiumkatalizált Heck-reakcióval [W. Cabri et al., J. Org. Chem., 57 (5), 1481 (1992)] alakíthatjuk át a megfelelő butoxi-vinil-éterekké. {Egy további megoldás szerint ugyanezeket az intermediereket a trifluor-metánszulfonátok vagy az analóg klórszármazékok (1-etoxi-vinil)-tributil-ónnal történő Stille-kapcsolásával is előállíthatjuk [T. R. Kelly, J. Org. Chem., 61, 4623 (1996)]. Az alkoxi-vinil-étereket ezt követően ismert eljárásokhoz [J. F. Keana, J. Org. Chem., 48, 3621 (1983); valamint T. R. kelly, J. Org. Chem., 61, 4623 (1996)] hasonlóan, vizes tetrahidrofuránban 2V-bróm-szukcinimiddel reagálhatva alakíthatjuk át a megfelelő (bróm-metil)-ketonokká.

Egy amino-aromás vegyületből a 4-hidroxi-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a kiindulási vegyületet metil-propioláttal reagáltatjuk, majd ismert eljárással [N. E. Heindel et al., J. Hét. Chem., 6, 77 (1969)] ciklizáljuk az intermediert. Például az 5-amino-2-metoxi-piridint ezzel az eljárással 4-hidroxi-6-metoxi-l,5-naftiridinné alakíthatjuk át.

Amennyiben a nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenst egy királis redukálószerrel, például (+)- vagy (-)-B-klór-diizopinokamfenil-boránnal („DlP-klorid) helyettesítjük, a prokirális (klór-metil)-ketont a királis klór-hidrinné alakítjuk át, amelynek enantiomerfeleslege (ee) általában 85-95 % [lásd például: C. Bőim et al., Chem. Bér., 125, 1169-1190 (1992)]. A királis epoxid átkristályosítása az anyalúgban egy fokozott optikai tisztaságú anyagot eredményez, amelynek enantiomerfeleslege jellemzően 95 %.

- 54 - .· ‘ί ‘,·*·¹·. r *#·· ··«· «»·

Ha az (J?) -epoxidot egy piperidinszármazékkal reagáltakjuk, egyetlen, a benziles helyzetben (R)-sztereokémiájú diasztereomer formájában nyerjük az etanol-amin-vegyületet.

Egy alternatív megoldás értelmében az epoxidot egy (trimetil-szulfónium)-bromid alkalmazásával végzett Wittig-reakcióval a 4-karbaldehidből állítjuk elő [G. A. Epling and K.-Y. Lin, J. Hét. Chem., 24, 853-857 (1987)], illetve eljárhatunk úgy is, hogy egy 4-vinil-származékot epoxidálunk.

A 4-hidroxi-l, 5-naftirideneket úgy állíthatjuk elő, hogy egy 3-amino-piridin-származékot dietil-(etoxi-metilén)-malonáttal reagálhatva előállítjuk a megfelelő 4-hidroxi-3-karbonsav-észter-származékot, amit ezt követően savval hidrolizálunk, majd a kinolinban termikus dekarboxilezést végzünk [a 4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karbonsavra nézve lásd: J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 68, 1317 (1946)]. Egy 4-hidroxi-1,5-naftiridint foszforil(V)-kloriddal melegítve átalakíthatunk a 4-klór-származékká, vagy szerves bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal, illetve trifluro-metánszulfonsavanhidriddel reagálhatva a 4-[(metil-szulfonil)-oxi]-, illetve a 4-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-származékká konvertálhatunk. Egy 4-amino-l,5-naftiridint például úgy állíthatunk elő, hogy a 4-klór-származékot piridinben n-propil-aminnal reagálhatjuk.

Hasonlóan állíthatjuk elő 3-amino-6-metoxi-piridinből a 6-metoxi-1,5-naftiridin-származékokat.

1,5-Naftirideneket az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert más eljárásokkal is előállíthatunk [lásd

például: P. A. Lowe, „Comprehensive Heterocyclic Chemistry Volume 2, p 581-627, Ed. A. R. Katritzky and C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford (1984)].

A 4-hidroxi- és 4-amino-cinnolinokat az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő [lásd például: A. R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc., 2100 (1955)]. Például egy 2-amino-acetofenont nátrium-nitrittel és savval diazotálva előállítjuk a megfelelő 4-hidroxi-cinnolint, amit az 1,5-naftiridineknél ismertetetteknek megfelelően konvertálunk a klór- és aminoszármazékokká.

Az (V) általános képletű vegyületek esetén az alkalmas aminokat a megfelelő 4-szubsztituált piperidinsavból vagy -alkoholból állíthatjuk elő. Az előbbi esetben egy savhordozó szubsztituenst tartalmazó N-védett piperidin Curtius-átrendezésével egy izocianátot nyerünk, majd az intermediert egy alkohollal reagálhatva egy karbamátot állítunk elő. Az aminná történő átalakítást az amin-védőcsoportok eltávolítására alkalmazott, az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert standard módszerekkel hajthatjuk végre. Például egy savszubsztituált N-védett piperidin Curtius-átrendezése során a kiindulási vegyületet melegítés közben difenil-foszforil-aziddal reagálhatjuk, majd az intermedier izocianátot 2-(trimetil-szilil)-etanollal reagáltatjuk, amelynek eredményeként a [(trimetil-szilil)-etil]-karbamátot nyerjük [T. L. Capson and C. D. Poulter, Tetrahedron Letters, 25, 3515 (1984)]. Az utóbbi vegyületet (tetrabutil-ammónium)-fluoriddal reagáltatva hasítjuk, és így a 4-amin-szubsztituált, N-védett piperidint állít- 56 -

juk elő.

Ά második esetben egy alkoholt hordozó szubsztituenst tartalmazó W-védett piperidint Mitsunobu-reakcióban [lásd például: Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981)] például dietil-azo-dikarboxilát és trifenil-foszfin jelenlétében szukcinimiddel reagáltatunk, és a (ftálimido-etil)-piperidint állítjuk elő. A ftaloilcsoport például metil-hidrazinnal végzett eltávolítása után az (V) általános képletű amint nyerjük, s 5 5

Az R CH₂-halogenidek, az R COW es az R SO₂W általános képletű acilszármazékok és az R⁵CHO általános képletű aldehidek kereskedelmi forgalomban beszerezhető termékek, illetve szokásos eljárásokkal egyszerűen előállítható vegyületek. Az alde5 hideket úgy állíthatjuk elő, hogy az R -észtért litium-alumínium-hidriddel vagy diizobutil-alumínium-hidriddel részlegesen redukáljuk, vagy még előnyösebben lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenssel az alkohollá redukáljuk, majd mangán (II)-dioxiddal az aldehiddé oxidáljuk. Az aldehideket egy kétlépéses eljárással karbonsavakból is előállíthatjuk, amelynek során a karbonsavat például izobutil-(klór-formiát)-tál reagáltatva átalakítjuk egy vegyes anhidriddé, amit ezt követően nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenssel redukálunk [R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598 (1989)], és így a hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált heteroaromás vagy aromás vegyületet állítjuk elő, majd az utóbbi származékokat standard oxidálószerekkel, például piridinium-dikromáttal vagy mangán (II)-dioxiddal oxidáljuk. Az R⁵COW ál5 talános kepletü acilszarmazekot az R -sav aktiválásával állít57 hatjuk elő. Az R⁵CH2-halogenideket, például -bromidokat úgy állíthatjuk elő, hogy az R⁵CH2OH általános képletű alkoholt trietil-amint tartalmazó metilén-dikloridban foszfor-tribromiddal reagáltatjuk. Egy alternatív megoldás értelmében az R⁵CHO általános képletű aldehidet és az R⁵SO₂W általános képletű szulfon5 savszármazékot úgy is előállíthatjuk, hogy az R H általános képletű heterociklusos vegyületet megfelelő reagensekkel reagáltatjuk. Például az R⁵H általános képletű vegyületet egy módosított Duff-eljárásban [0. I. Petrov et al., Collect. Czech. Chem. Common., 62, 494-497 (1997)] trifluor-ecetsavban vagy metánszulfonsavban hexaminnal formilezzük. Az R⁵H általános képletű heterociklust egy ismert eljárással [Techer et al., C. R.

Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C, 270, 1601 (1970)] analóg módon klór-szulfonsavval reagáltatva a szulfonsavszármazékot állítjuk elő.

Az R⁵ heterociklusok kereskedelmi termékek, illetve konvencionális eljárásokkal egyszerűen előállítható vegyületek.

2⁹ 4 ⁹

Az R R NH általános képletű aminok kereskedelmi termékek, illetve konvencionális eljárásokkal egyszerűen előállítható vegyületek. Például az R⁵CH₂NH₂ általános képletű aminokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (bróm-metil)-származékot N,N-dimetil-formamidban (DMF) nátrium-aziddal reagáltatunk, majd az (azido-metil)-származékot palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Egy alternatív megoldás szerint kálium-ftálimid/N, N-dimetil-formamid alkalmazásával előállítjuk a (ftálimido-metil)-származékot, amiből ezt követően úgy szabadítjuk fel az amint, hogy az intermediert metilén-dikloridban hidrazinnal reagáltatjuk.

A (IV) és (V) általános képletű intermediereken az R^la , 1'2'3' 4'

R , R , R és R átalakítását azt megelőzően hajthatjuk végre, hogy az intermediereket az (I) általános képletű vegyületekké konvertálnánk. Az átalakításokat ugyanúgy végezhetjük, ahogyan azt az (I) általános képletű vegyületté történő reakció utáni konverzióknál ismertettük.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításának a további részleteit a példákban ismertetjük.

Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egyedi vegyületekként, vagy legalább 2, például 5-1000, még előnyösebben 10-100 (I) általános képletű vegyületből álló vegyületkönyvtárak (compound libraries) formájában. Az (I) általános képletű vegyületek vegyületkönyvtárait oldatfázisú vagy szilárd fázisú kémiai módszerekkel, az ezen a területen jártas szakember számára ismert kombinatorikus megosztásos-keveréses (split and mix) vagy többszörös párhuzamos szintézisekkel állíthatjuk elő.

Ennek megfelelően a találmánynak egy további tárgyát képezi egy olyan vegyületkönyvtár, amely legalább 2 (I) általános képletű vegyületből vagy a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóiból áll.

A (IV) és (V) általános képletű új intermedierek ugyancsak a találmány részét képezik.

A találmány szerinti antibiotikus vegyületeket — más antibiotikumokhoz hasonlóan — a humán- és állatgyógyászatban történő felhasználásban szokásosan alkalmazott beadási módok nak megfelelően formálhatjuk.

A találmány szerinti vegyületeket tetszőleges beadási módra, például orális, topikális vagy parenteralis, előnyösen orális beadásra alkalmas készítményekké formálhatjuk, és emlősökben, ezen belül emberekben előforduló bakteriális fertőzések kezelésére alkalmazhatjuk.

A kompozíciókat például tablettákká, kapszulákká, porokká, granulákká, gyógycukorkákká, krémekké, szirupokká vagy folyékony készítményekké, például orális vagy steril oldatokká vagy szuszpenziókká formálhatjuk.

A topikális alkalmazásra szolgáló találmány szerinti készítmények például kenőcsök, krémek, lóciók, szemkenőcsök, szemcseppek, fülcseppek, orrcseppek, nasalis spray-k, impregnált kötszerek és aeroszolok formájában lehetnek. Az ilyen készítmények szokásos adalékokat tartalmazhatnak, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: prezervatívumok, a hatóanyag-penetrációt elősegítő oldószerek, valamint kenőcsökben és krémekben puhítószerek.

A készítmények ezenkívül kompatíbilis hagyományos hordozókat is tartalmazhatnak, amilyenek például a krém- és kenőcsalapok, oldatok esetén az etanol vagy az oleil-alkohol, illetve a spray-khez alkalmazható vizes alapok. A hordozók a készítmény tömegének körülbelül 1-98 tömeg%-át alkothatják, általában a készítmény tömegének körülbelül 80 tömeg%-át képezik.

Az orális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák például egységdózisformában lehetnek. A tabletták és kapszulák szoká- bU •·B· · ·· ···· • · · · » · • •••••••CB* sos vivőanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: kötőanyagok, például szirup, akácmézga, zselatin, szorbit, tragakantmézga vagy poli(vinil-pirrolidon) ; töltőanyagok, például laktóz, szacharóz, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin; tablettázó lubrikánsok, például magnézium-sztearát, talkum, polietilénglikol vagy szilícium-dioxid; dezintegránsok, például burgonyakeményítő; valamint gyógyászatilag elfogadható nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát. A tablettákat — a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert módszerek alkalmazásával — bevonattal is elláthatjuk. Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában lehetnek, illetve előállíthatok olyan száraz por termék formájában is, amelyekből a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal rekonstituálható egy beadásra alkalmas folyékony készítményforma. Az ilyen folyékony készítmények szokásos adalékokat tartalmazhatnak, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: szuszpendálószerek, például szorbit, metil-cellulóz, glükózszirup, zselatin, (hidroxi-etil)-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, alumínium-sztearát gél vagy hidrogénezett étkezési zsírok; emulgeálószerek, például lecitin, szorbitán-monooleát vagy akácmézga; nemvizes vivőanyagok (köztük étkezési olajok), például mandulaolaj, olajos észterek (például glicerinészterek) , propilénglikol vagy etanol; prezervatívumok, például metil- vagy propil-4-hidroxi-benzoát vagy szorbinsav; valamint kívánt esetben ízesítő- és színezőszerek.

A találmány szerinti kompozíciókat szokásos kúpalapokat, például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazó kúpokká is formálhatjuk.

A parenteralis beadásra szolgáló találmány szerinti készítmények előnyösen fluid egységdózisformákban lehetnek, amelyeket a vegyület és egy steril vivőanyag, előnyösen víz alkalmazásával állíthatunk elő. A vegyület a vivőanyagtól és az alkalmazott koncentrációtól függően a vivőanyagban szuszpendált vagy oldott formában lehet. Oldatok előállítása során a vegyületet feloldjuk injekciós vízben, ezt követően az oldatot szűréssel sterilezzük, majd alkalmasan fiolákba vagy ampullákba töltjük, végül a fiolákat vagy az ampullákat lezárjuk.

A vivőanyagban előnyösen szokásos adalékokat, például helyi érzéstelenítőket, prezervatívumokat és pufferanyagokat is feloldunk. Az oldat stabilitásának növelése érdekében a kompozíciót a fiolába történő betöltés után lefagyaszthatjuk, majd a vizet vákuumban eltávolítjuk. Az így nyert liofilizált port tartalmazó fiolát lezárjuk, és a felhasználás előtti rekonstitúcióhoz egy ampulla injekciós vizet is mellékelünk a fiolához. Lényegében hasonlóan állíthatjuk elő a parenteralis szuszpenziókat is, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a vegyületet oldás helyett szuszpendáljuk a vivőanyagban. A sterilezés a szuszpenziók esetében szűréssel nem hajtható végre. Ehelyett a vegyületet a vivőanyagban történő szuszpendálás előtt etilén-oxiddal sterilezzük. A vegyület egyenletes eloszlása érdekében az említett szuszpenziók előnyösen egy felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is tartalmaznak.

A találmány szerinti készítmények a beadás módjától függően legalább 0,1 tömeg%, előnyösen 10-60 tömeg% mennyiségben tartalmaznak hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet. Amennyiben a találmány szerinti készítményeket egységdózisformákban állítjuk elő, minden egyes egységdózis előnyösen 50-500 mg hatóanyagot tartalmaz. Felnőtt ember kezelése esetén az alkalmazott dózis az beadás módjától és gyakoriságától függően előnyösen 100-3000 mg/nap, például 1500 mg/nap. Ez a dózis naponként körülbelül 1,5-50 mg/testtomeg-kg mennyiségnek felel meg. Alkalmasan a dózis 5-20 mg/testtömeg-kg/nap.

Amennyiben az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható származékát a fentiekben említett dózistartományokban adjuk be, nem várhatók el nem fogadható toxikológiai hatások.

A találmány szerinti készítményekben az (I) általános képletű vegyületeket önálló hatóanyagokként vagy más antibiotikumokkal kombinálva alkalmazhatjuk. Ha a további antibiotikum egy β-laktám, akkor egy β-laktamáz inhibitort is alkalmazhatunk.

A találmány szerinti antibiotikus vegyületek az organizmusok széles tartományával szemben hatásosak, amilyenek — egyebek mellett — például a Gram-negatív és a Gram-pozitív organizmusok.

Az alábbi példák néhány (I) általános képletű vegyület előállítását, valamint bizonyos (I) általános képletű vegyületek különféle bakteriális organizmusokkal szembeni aktivitását mutatják be.

PÉLDÁK

1. példa (R)-2-[4-{[(ΙΗ-2-Indolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-me-toxi-4-kinolil) -etanol—dioxalát

(a) 6-Metoxi-4-kinolinkarbonsav

A címvegyületet egy ismert eljárás [W. E. Doering and J. D. Chanley, J. Amer. Chem. Soc., 68, 586 (1946)] módosított változatával állítottuk elő. Kinint toluolban kálium-terc-butoxiddal és benzofenonnal reagáltatva kinont állítottunk elő. 225 g (0,70 mól) kínon, 1 liter terc-butil-alkohol és 10 ml víz keverékéhez hozzáadtunk 170 g (1,5 mól) kálium-terc-butoxidot. A reakciókeveréket 3 napon keresztül 30 °C-on kevertettük, miközben levegőt buborékoltattunk a reakciókeverékbe. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk dietil-éterrel és vízzel, majd a rétegeket elkülönítettük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, a dietil-éteres és az etil-acetátos oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk, amelynek eredményeként körülbelül 100 g kiindulási vegyületet nyertünk vissza. A vizes fázist 5 M sósavoldattal pH 5-ig megsavanyítottuk, a csapadékot kiszűrtük, vízzel és metanollal mostuk, majd szárítottuk. Sárga, szilárd anyag formájában és 64,6 g mennyiségben (46 %-os kitermeléssel) a 6-metoxi-4-kinolinkarbonsavat nyertük.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 6,23-5, 95 (1H, m) , 5,34-5,06 (2H, m) , 3,37-2,92 (5H, m) , 2,70 (1H, m) , 2,38-2,15 (3H, m) , 1,94-1,52 (2H, m).

(b) (R) -2-(2-Metoxi-4-kinolil)-oxirán g 6-metoxi-4-kinolinkarbonsav metilén-dikloridos oldatához hozzáadtunk 5 ml oxalil-dikloridot és 2 csepp N, N-dimetil-formamidot, ezt követően a reakciókeveréket egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 100 ml metilén-dikloridban, az oldathoz hozzáadtunk 50 ml 2 M hexános (trimetil-szilil)-diazo-metán-oldatot, ezt követően a reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 150 ml 2 M sósavoldatot. Az igy nyert oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, majd etil-acetáttal extraháltak. A szilikagélen etil-acetát/hexán oldószereleggyel mint eluenssel végzett kromatografálást követően 4,2 g (klór-metil)-ketont nyertünk.

g (klór-metil)-keton 400 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 40 g (+)-B-klór-diizopinokamfenil-boránt („DIP-kloridot), a reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 30 ml bisz (2-hidroxi-etil) -amint, majd 3 órán át folytattuk a keverést. A terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ennek eredményeként izolált 16,8 g klór-alkoholt feloldottuk

100 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadtuk 2,6 g nátri65 um-hidroxid 13 ml vízzel készített oldatát, ezt követően a reakciókeveréket 1,6 órán keresztül kevertettük, majd szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában 10,4 g címvegyületet izoláltunk, amelynek királis HPLC-vel meghatározott enantiomertisztasága (ee) 84 % volt. A dietil-éter/pentán oldószerelegyből végzett átkristáylosítás 7,0 g mennyiségben egy 90 % ee értékű anyalúgot eredményezett.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 202 (MH+).

Az 1-terc-butil-piperazinnal végzett reakcióval nyert termékből származó Mosher-észter NMR vizsgálatával meghatározott abszolút sztereokémia (R)-nek bizonyult.

(c) 4-[(terc-Butoxx-karbonil)-amino]-1-{[2-(R)-hidroxi-2-(6-

-metoxi-4-kinolil)-etil]-piperidin

8,07 g (40,3 mmol) (R)-2-(2-metoxi-4-kinolil)-oxirán [1.

(b) példa] és 4,44 g (40,3 mmol) lítium-perklorát 100 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 11,0 g (45,7 mmol) 4-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-piperidin—hidrokloridot. A reakciókeveréket 26 órán keresztül 90 °C-on melegítettük, ezt követően szűrtük, majd a szűrletet szárítottuk és bepároltuk. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, az oldatot vízzel mostuk, majd szárítottuk és bepároltuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 —> 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 11,11 g gumiszerű terméket izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 402 (MH+).

(d) 4-Amino-l-{[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxi-4-kinolil)-etil]-piperidin

11,11 g (27,7 mmol) 1. példa (c) lépés szerinti (terc-butoxi-karbonil)-amino-vegyületet feloldottunk 30 ml metilén-dikloridban, az oldatot jégben hűtöttük, majd hozzáadtunk 30 ml trifluor-ecetsavat. Az oldatot 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban betöményítettük. A maradékhoz hozzáadtunk 50 ml toluolt, az oldatot ismét bepároltuk, majd az így nyert maradékhoz hozzáadtunk 30 ml 4 M 1,4-dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A képződött szilárd anyagot eldörzsöltük, ezt követően kiszűrük, majd dietil-éterrel mostuk. A terméket átkristályosítottuk, amelynek során a szilárd anyag feloldottuk forró metanolban, az oldatot betöményítettük, majd meghígítottuk metilén-dikloriddal, amelynek eredményeként 9,4 g mennyiségben a trihidrokloridsót nyertük. A sót vízben oldottuk, az oldatot pH 9-ig meglúgosítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot több alkalommal (összesen 600 ml) 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, szűrtük, majd bepároltuk, amelynek eredményeként félszilárd hab formájában 6,45 g szabad bázist nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 302 (MH+).

(e) (R)-2-[4—{[(ΙΗ-2-Indolil)-metil]-amino}-l-piperidil]-1-(6-

-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát mg (0,17 mmol) 1. példa (d) lépés szerinti amin 1 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,17 mmol lH-2-indolkarbaldehidet és 37 mg (0,18 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát] (1—) reagenst. Tizenhat órával később a reakciókeveréket meghígítottuk 1 ml metanollal, majd hozzáadtunk 70 mg nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenst. További 30 perc elteltével a reakciókeveréket megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A metilén-dikloridos fázist szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában és 24 mg mennyiségben (33 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet. A termék 2 ml deuterokloroformmal (CDCI3) készített oldatához hozzáadtuk 15 mg oxálsav 10 ml dietil-éterrel készített oldatát. A képződött csapadékot centrifugáltuk, ezt követően dietil-éterben szuszpendálva mostuk, majd ismét centrifugáltuk. Szárítást követően 30 mg mennyiségben a címvegyület dioxalátsóját nyertük. 1 H-NMR (oxalátsó/DMSO-dg) δ (ppm): 1,95 (2H, m), 2,25 (2H, m) , 2,95 (2H, m) , 3,10-3,30 (3H, m) , 3,65 {2H, m) , 3,95 (3H,

s), 4,40 (2H, s), 5,80 (1H, dd) , 7,45 (2H, m) , 7,65 (2H, m) ,

7,80 (1H, t), 7,95-8,10 (1H, t) , 8,50 (1H, s) , 8,80 (1H, d) ,

9,05 (1H, s) .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 431 (MH+).

2. példa (R) -2- [4-{[(2-Kinolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

A cimvegyületet az 1. példa (d) lépés szerinti aminból és 2-kinolinkarbaldehidből, az 1. példa (e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Olaj formájában és 26 mg mennyiségben (35 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. A terméket az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően átalakítottuk a dioxaláttá, amit 25 mg mennyiségben izoláltunk. 1

H-NMR (szabad bázis/CDC^) δ (ppm): 8,78 (1H, d) , 8,10 (3H, m) , 7,80 (1H, d) , 7,60 (1H, t) , 7,55 (1H, d) , 7,50(1H,

d) , 7,45 (1H, d), 7,35 (1H, dd) , 7,15 (1H, d) , 5,45 (1H,dd) ,

4,15 (2H, s), 20 3, 90 (3H, s), 3,30 (1H, m) , 2,85 (2H, m) ,

2,70 (1H, m) , 2,45 (2H, m) , 2,25 (1H, m) , 2,05 (2H, m) ,1,60 (2H, m).

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 443 (MH+).

3. példa (JR) -2-[4—{[(2-Benzofuranil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

A cimvegyületet az 1. példa (d) lépés szerinti aminból és

2-benzofuránkarbaldehidből, az 1. példa (e) lépés szerinti el járásnak megfelelően állítottuk elő. Olaj formájában és 25 mg mennyiségben (34 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A terméket az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően átalakítottuk a dioxaláttá, amit 32 mg mennyiségben izoláltunk. 1

H-NMR (dioxalátsó/DMSO-dg) δ (ppm): 1,95 (2H, m) ,2,25 (2H, m) , 2,95 (2H, m) , 3,10-3,30 (3H, m) , 3,65 (2H, m) ,3,95 (3H, s), 4,35 (2H, s) , 5,80 (1H, dd) , 7,05 (1H, s), 7,25-7,40 (2H, m), 7,45-7,50 (2H, m) , 7,55-7,70 (3H, m) , 7,95 (1H,d) ,

8,75 (1H, d) .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 432 (MH+).

4. példa (R) -2- [4-{ [ (3-Kinolil) -met.il] -amino}-1-piperidil] -1- (β-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

A címvegyületet az 1. példa (d) lépés szerinti aminból és 2-kinolinkarbaldehidből, az 1. példa (e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Olaj formájában és 26 mg mennyiségben (35 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A terméket az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően átalakítottuk a dioxaláttá, amit 30 mg mennyiségben izoláltunk.

H-NMR (dioxalátsó/DMSO-dg) δ (ppm): 1,95 (2H, m) , 2,25 (2H, m) , 2,95 (2H, m) , 3,10-3,30 (3H, m) , 3,65 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 4,40 (2H, s}, 5,80 (1H, dd) , 7,45 (2H, m) , 7,65 (2H,

m), 7,80 (1H, t), 7,95-8,10 (3H, m) , 8,50 (1H, s) , 8,80 (1H, d), 9,05 (1H, s).

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 443 (MH+).

5. példa (R) -2 - [4-{ [(3-Klór-2-benzotienil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

A címvegyületet az 1. példa (d) lépés szerinti aminból és 3-klór-2-benzotiofénkarbaldehidből, az 1. példa (e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Olaj formájában és 28 mg mennyiségben (34 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A terméket az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően átalakítottuk a dioxaláttá, amit 36 mg mennyiségben izoláltunk.

¹H-NMR (dioxalátsó/DMSO-dg) δ (ppm): 1,95 (2H, m) , 2,25 (2H, m), 2,95 (2H, m) , 3,10-3,30 (3H, m) , 3,65 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 4,35 (2H, s) , 5,85 (1H, dd) , 7,30 (4H, m) , 7,65 (1H, d) , 7,80 (1H, d) , 8,00 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 8,78 (1H, d) .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 482, 484 (MH+).

6. példa (R) -2-[4-{[(2-Benzofuranxl)-metil]-amino}-4-(hidroxx-metil)-1

-pxperidxl]-1-(6-metoxx-4-kxnolxl)-etanol—dxoxalát

(a) Allil-4-{[(benzil-oxi)-karbonxl]-amino}-4-

-piperidxnkarboxilát

18,0 g 4-amino-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinkarbonsavat feloldottunk 750 ml 0,03 M vizes nátrium-hidroxid-oldat és 100 ml 1,2-dimetoxi-etán keverékében. A pH-t híg sósavoldattal 9-re állítottuk be, majd a szuszpenziót hozzáadtuk 28,8 g N-{[(benzil-oxi)-karbonul]-oxi}-szukcinimid 100 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített jéghideg oldatához. Vizes nátrium-hidroxid-oldat beadagolásával a pH-t 9,5-en tartottuk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten keverhettük. Hét óra elteltével további 3 g N-{[(benzil-oxi)-karbonil]-oxi}-szukcinimidet adtunk a reakciókeverékhez, majd egy éjszakán át folytattuk a keverést. Ezt követően a reakciókeverékből bepárlással eltávolítottuk az 1,2-dimetoxi-etánt, a vizes maradékot dietil-éterrel extraháltuk, majd pH 4-ig megsavanyítottuk, végül pedig etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos oldatot híg sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Az olajos maradékot eldörzsöltük, amelynek eredményeként 23 g 4-{[(benzil-oxi)-karbonil] -arnino}-!-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinkarbonsavat nyertünk.

A savat észteresitettük, amelynek során 9,62 g 4-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-1-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinkarbonsav, 2,2 ml allil-bromid, 7,04 g kálium-karbonát, katalitikus mennyiségű kálium-jodid és 100 ml aceton keverékét 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket bepároltuk, a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és víz között, majd a szerves fázis bepárlásával 10,2 g allilésztert nyertünk. Az allilésztert metilén-dikloridban szobahőmérsékleten 1,5 órán át trifluor-ecetsavval reagáltattuk, majd a triflátsó meglúgosítása és metilén-diklorid/metanol oldószereleggyel végzett extrahálása után 6,58 g piperidin szabad bázist állítottunk elő.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 319 (MH+).

(b) Allil-4-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-1-[(R)-2-hidroxi-

-2-(6-metoxi-4-kinolil)-etil]-4-piperidinkarboxilát

1,85 g (5,8 mmol) 6. példa (a) lépés szerinti piperidin és 1,2 g (5,8 mmol) 1. példa (b) lépés szerinti epoxid 10 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadtunk 0,62 g (5,8 mmol) lítium-perklorátot. A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd bepároltuk. A maradékot megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A metilén-dikloridos fázist szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékként kapott olajt szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Olaj formájában 1,6 címvegyületet izoláltunk.

<

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 520 (MH+).

(c) Propil-4-amino-l- [ (JR) -2-hidroxi-2- (6-metoxi-4-kinolil) -

-etil]-4-piperidinkarboxilát

1,58 g 6. példa (b) lépés szerinti vegyület 100 ml etanollal készített oldatát 0,1 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 16 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, a szűrletet bepároltuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Olaj formájában 0,53 g címvegyületet izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 388 (MH+).

(d) (R)-2-[4-Amino-4-(hidroxi-metil)-1-piperidil]-1-(6-metoxi-

-4-kinolil)-etanol

0,52 g (1,3 mmol) 6. példa (c) lépés szerinti észter 8 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 1,4 ml (1,4 mmol) 1 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. Egy órával később a reakciókeverékhez hozzáadtunk 20 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a keveréket 30 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk, bepároltuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Olaj formájában 0,24 g címvegyületet izoláltunk.

(e) (R) -2-[4—{[(2-Benzofuranil)-metil]-amino)-4-(hidroxi-

-metil)-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol— —dioxalát mg 6. példa (d) lépés szerinti amin és 22 mg 2-benzofu ránkarbaldehid 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 42 mg nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](1—) reagenst. Fél órával később 1 ml metanolt, majd 20 mg nátrium[tetrahidrido-borát](1—) reagenst adtunk a reakciókeverékhez. Az így nyert keveréket megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, majd a metilén-dikloridos fázist szárítottuk és bepároltuk. A maradékként kapott olajt szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. A terméket az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően átalakítottuk a dioxlátsójává, amit 65 mg mennyiségben izoláltunk. 1

H-NMR (szabad bázis/CDCl₃) δ (ppm): 2,05 (2H, m) , 2,60-2,80 (4H, m) , 2,85-3,10 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 3,85 (2H, 2), 3,95 (3H, s), 5,55 (1H, dd) , 6,55 (1H, s) , 7,15-7,30 (4H, m) , 7,35-7,45 25 (2H, m) , 7,52 (1H, m) , 7,65 (1H, d) , 8,05 (1H, d) , 8,80 (1H, d) .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 462 (MH+).

7. példa (R) -2-[4-{[(lH-2-Benzimidazolil)-metil]-amino}-1-piperidxl]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

(a) (R) -2- (l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dekán-8-il)-1-(6-metoxi-

-4-kinolil)-etanol

470 mg 1. példa (b) lépés szerinti (R)-2-(6-metoxi-4-kinolil)-oxiránt és 0,33 ml 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dékánt feloldottunk 5 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 30 mol% itterbium-triflátót. A reakciókeveréket 6 órán keresztül kevertettük, ezt követően Celite® rétegen szűrtük, majd a szűrletet bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb metilén-dikloridot, majd metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 650 mg címvegyületet izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 345 (MH+).

(b) 1-[(R) -2-Hidroxi-2-(6-metoxi-4-kinolil)-etil]-4-oxo-

-piperidin

A 7. példa (a) lépés szerinti acetált 20 ml acetonban 10 ml 5 M sósavoldattal egy éjszakán át 60 °C-on reagáltatva hasítottuk. Ezt követően a reakciókeveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, majd betöményítettük. A maradékot metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatot bepároltuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb metilén-dikloridot, ezt követően pedig metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 482 mg sárga gumit izoláltunk, ami állás közben megszilárdult. A nyers terméket forró etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítva halványsárga, szilárd anyag formájában és 220 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet, ami a királis HPLC szerint 98 %-nál nagyobb enantiomertisztaságú (ee) volt.

(c) (R) -2- [4-{ [ (ΙΗ-2-Benzimidazolil) -metil] -amino}-1-

-piperidil] -1- (6-metoxi-4-kinol.il) -etanol—dioxalát 0,1 g 7. példa (b) lépés szerinti keton, 73 mg 2-(amino-metil)-benzimidazol—dihidroklorid, 45 mg diizopropil-etil-amin, 0,1 mg 3Á molekulaszita és 3 ml metanol keverékéhez hozzáadtunk 0,18 g nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](1—) reagenst. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, ezt követően szűrtük, majd a szűrletet bepároltuk. A maradékot megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A metilén-dikloridos oldatot szárítottuk és bepároltuk. A maradékként kapott olajt szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Olaj formájában 55 mg címvegyületet izoláltunk. A szabad bázist az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően átalakítottuk a dioxalátsóvá, amit 70 mg mennyiségben nyertünk.

'’H-NMR (szabad bázis/CDClg) δ (ppm): 1,50 (2H, m) , 2,00 (2H, m) , 2,1-2,6 (4H, m) , 2,80 (2H, m) , 3,25 (1H, m) , 3,90 (3H, s), 4,20 (2H, s) , 5,40 (1H, dd), 7,15, (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,35 (1H, dd), 7,60 (3H, m), 8,05 (1H, d), 8,80 (1H, d).

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 432 (MH+).

8. példa

3-{[{1-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-4-kinolil)-etil]-4-piperidil}-amino]-metil}-4-oxo-kromén—dioxalát

A címvegyületet az 1. példa (d) lépés szerinti aminból és 4-oxo-4H-3-kroménkarbaldehidből, az 1. példa (e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. 43 mg kívánt terméket nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 460 (MH+).

9. példa (R) -2- [4-{ [ (5-Bróm-lH-2-indolil) -metil] -amino}-l-piperidil] -1- (6-metoxi-4-kinolil) -etanol—dioxalát

A címvegyületet az 1. példa (d) lépés szerinti aminból és 5-bróm-lff-2-indolkarbaldehidből, az 1. példa (e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. 14 mg kívánt terméket nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 509 (MH+).

10. példa (R) ~2~ [4-{ [ (l-Metil-lH-2-benzimidazolil) -metil] -amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

A cimvegyületet az 1. példa (d) lépés szerinti aminból és l-metil-lH^r-2-benzimidazolkarbaldehidből, az 1. példa (e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. 43 mg kívánt terméket nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 446 (MH+).

11. példa (K) -2-[4-{[(6-Metoxi-2-benzotiazolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(e-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

A cimvegyületet az 1. példa (d) lépés szerinti aminból és 6-metoxi-2-benzotiazolkarbaldehidből, az 1. példa (e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. 43 mg kívánt terméket nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 479 (MH+).

12. példa (R) -2-[4-{[(4,6-DifTuor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

(a) [(4,6-Difluor-l.H-2-benzimidazolil)-metil]-amin

2,0 g glicin, 3,5-difluor-2-amino-anilin és 5 ml 5 M sósavoldat keverékét 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd bepároltuk. A maradékot telített, vizes nátrium- karbonát-oldat hozzáadásával pH 10-ig meglúgosítottuk, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. A vizes fázist szárazra pároltuk, a maradékot pedig 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel extraháltuk. A szerves oldatot szárítottuk, majd bepároltuk, amelynek eredményeként 0,6 g habot nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 184 (MH+).

(b) (R) -2-[4-{[(4,6-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-

-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol— —dioxalát

A címvegyületet 52 mg 12. példa (a) lépés szerinti aminból és 0,085 g 7. példa (b) lépés szerinti ketonból, a 7. példa (c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Olaj formájában 63 mg kívánt terméket nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 468 (MH+). Ί

H-NMR (CDC1₃) 8 (ppm): 1,50 (2H, m) , 2,00 (2H, m) ,2,1-2,6 (4H, m) , 2,80 (2H, m) , 3,26 (1H, m) , 3,90 (3H, s) ,4,20 (2H, s) , 5,40 (1H, dd) , 6,75 (1H, széles t) , 7,05 (1H, széles d), 7,15 (1H, d), 7,25, 7,35 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 8,05(1H,

d) , 8,80 (1H, d) .

A szabad bázist az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően átalakítottuk a dioxalátsóvá, amit 78 mg mennyiségben nyertünk.

A következő 13-15. példa szerinti termékeket a 12. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

13. példa (R) -2-[4-{[(4,5-Diflnor-lH-2~benzimidazolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 468 (MH+).

14. példa (-R)-2-[4-{[(5,6-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 468 (MH+).

15. példa (R) -2-[4—{[(5-Fluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 450 (MH+).

16. példa (R)-2-[4-{[(4,6-Difluor-lH-2-indolil)-metil]-amino}-l-piperidil]-1-(e-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

P 03 0 0 7 21

(a) Metil-2,4-difluor-a-azido-cinnamát

1,0 g 2,4-difluor-benzaldehid és 3,6 g etil-azido-acetát 25 ml metanollal készített, -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához 10 perc alatt hozzáadtunk 6,0 ml 25 tömeg%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően dietil-étert és telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk a reakciókeverékhez, majd a fázisokat elkülönítettük. A szerves réteget telített, vizes ammonium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Maradékként 1,43 g azido-észtert nyertünk.

(b) Metil-4,6-difluor-2-indolkarboxilát

1,43 g 16. példa (a) lépés szerinti azido-cinnamát és toluol keverékét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a toluolt lepároltuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú petroléter/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,16 g indolésztert izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 212 (MH+).

(c) 4,6-Difluor-2-indolkarbaldehid

0,15 g 16. példa (b) lépés szerinti észter 2 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához cseppenként hozzáadtunk 0,71 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. Harminc perccel későb a reakciókeverékhez 8 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, etil-acetát és nátrium-szulfátot adtunk, ezt követően a keveréket szűrtük, majd a szűrletet bepároltuk. A maradékként kapott nyers alkoholt feloldottuk 3 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz mangánul) -oxidot adtunk. A reakciókeveréket 6 órán keresztül kevertettük, ezt követően szűrtük, majd a szűrletből lepároltuk az oldószert. Maradékként 90 mg aldehidet nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 182 (MH+).

(d) (J?)-2-[4-{ [ (4,6-Difluor-lH-2-indolil) -metil] -amino}-1-

-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol-dioxalát mg 16. példa (c) lépés szerinti aldehid, 50 mg 1. példa (d) lépés szerinti amin, 4 ml 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegy és 3A molekulaszita keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 10 mg nátrium-[tetrahidrido-borát] (1—) reagenst, majd 8 órán keresztül folytattuk a keverést. A reakciókeveréket metilén-dikloriddal meghígítottuk, vizet adtunk hozzá, majd a fázisokat elkülönítettük. A szerves réteget vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 -> 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. A szabad bázis formájában 50 mg címvegyületet izoláltunk.

^H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,52 (m) , 1,99 (széles t) , 2,20 (t), 2,38 (t), 2,45-2,65 (m), 2,83 (dd), 3,28 (széles d), 3,92 (s) , 4,00 (s), 5,43 (dd), 6,38 (s) , 6,49 (td) , 6,87 (d) , 7,18 (d), 7,38 (dd), 7,65 (d), 8,04 (d), 8,77 (d) , 8,98 (széles).

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 467 (MH+).

A szabad bázis kloroformos oldatához hozzáadtunk 2 mólekvivalens 0,1 M dietil-éteres oxálsavoldatot, ezt követően a képződött csapadékot dietil-éterrel mostuk, majd szárítottuk, amelynek eredményeként a dioxalátsót nyertük.

17. példa (-R) -1- (6-Metoxi-4-kinolil) -2- [4-{ [ (IH-pirrolo [2,3-2>]piridin-2-il) -metil] -amino}-1-piperidil] -etanol—dioxalát

(a) 7-Aza-2-indolkarbonsav

2,0 g 7-aza-indol 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -70 °C-ra hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 11,1 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot. A keveréket 30 percen keresztül -70 °C-on tartottuk, ezt követően 10 percen át szén-dioxidot buborékoltattunk a keverékbe, majd tízperces keverést végeztünk. A reakciókeveréket 0 °C-ra melegítettük, majd vákuumban az eredeti térfogatának körülbelül a felére töményítettük. A maradékhoz hozzáadtunk 15 ml friss tetrahidrofuránt, a keveréket visszahűtöttük -70 °C-ra, majd cseppenként hozzá adtunk 10,5 ml 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot. A reakciókeveréket egy órán keresztül -70 °C-on kevertettük, ezt követően 10 percen át szén-dioxidot buborékoltattunk a keverékbe, majd 30 percen keresztül tízperces keverést végeztünk. A reakciókeverékhez hozzáadtunk 10 ml vizet, ezt követően a keveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd telített, vizes ammonium-klorid-oldatra öntöttük. A vizes keveréket dietil-éterrel mostuk, szűrtük, majd a szűrletet pH 3,5-ig megsavanyítottuk. A fehér csapadékot kiszűrtük és szárítottuk, amelynek eredményeként 2,38 g mennyiségben nyertük a kívánt savat.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 163 (MH+).

(b) Metil-7-aza-2-indolkarboxilát

1,0 g 17. példa (a) lépés szerinti savat részlegesen feloldottunk 20 ml N, N-dimetil-f ormamid és 2 ml metanol elegyében, majd cseppenként hozzáadtunk 3,1 ml 2 M hexános (trimetil-szilil)-diazo-metán-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0:100 —l· 20:80 —> 50:50 —l· 100:0 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,35 g kívánt észtert izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 177 (MH+).

(c) 7-Aza-2-indolkarbaldehid

A címvegyületet a 17. példa (b) lépés szerinti észterből, a 16. példa (c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. 74 %-os kitermeléssel nyertük a kívánt terméket.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 147 (MH+).

(d) (R)-1—(6—Metoxi-4—kinolil)—2—[4 —{[(lH-pirrolo[2,3-

-b]piridin-2-il) -metil] -amino}-1-piperidil] -etanol— —dioxalát

A címvegyületet a 17. példa (c) lépés szerinti észterből és az 1. példa (d) lépés szerinti aminból, a 6. példa (d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 35 %-os kitermeléssel a szabad bázist izoláltuk.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,51 (m) , 1,99 (széles t) ,2,18 (t), 2,38 (t), 2,50 (m), 2,61 (m), 2,80 (dd), 3,25 (széles d),

3,91 (s), 4,07 (s), 5,42 (dd), ó,30 (s), 7,OS (dd), 7,16(d),

7,35 (dd) , 7,63 (d) , 7,84 (d) , 8,03 (d) , 8,28 (d) , 8,78(d) ,

10,03 (széles).

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 432 (MH+).

A szabad bázist a 16. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottuk át a dioxalátsóvá.

18. példa (R) -2-[4-{[(2-Kinoxalinil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-etanol—dimezilát

(a) 2-Kinoxalinkarbaldehid

A címvegyületet metil-2-kinoxalinkarboxilátból, a 16. példa (c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A terméket tisztítás nélkül használtuk fel.

A címvegyületet a 2-metil-kinoxalin ismert módon [Landquist et al._r J. Chem. Soc., 2052 (1956)], szelén-dioxiddal végzett oxidálásával is előállíthatjuk.

(b) 4-Hidroxi-6-metoxi-l,5-naftiridin g (0,44 mól) 5-amino-2-metoxi-piridin 1000 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 40 ml (0,44 mól) metil-propiolátot. A reakciókeveréket 48 órán keresztül kevertettük, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk, majd metilén-diklorid/hexán oldószerelegyből átkristályosítást végeztünk. Ennek eredményeként 48 %-os kitermeléssel 44,6 g kívánt terméket izoláltunk.

10,5 g (0,05 mól) telítetlen észter és 50 ml meleg Dowtherm A keverékét 3 perc alatt refluxáló Dowtherm A-hoz adtuk, ezt követően az így nyert keveréket további 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük és dietil-éterre öntöttük. A csapadékot kiszűrve 6,26 g mennyiségben (70 %-os kitermeléssel) a címvegyületet nyertük.

(c) (Bróm-metil)-(6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-keton g (0,057 mól) 18. példa (b) lépés szerinti naftiridint feloldottunk 9,94 ml (0,086 mól) 2,6-lutidint és 0,07 g (0,0057 mól) 4-(dimetil-amino)-piridint tartalmazó 200 ml metilén-diklorídban, az oldatot jégfürdőben hűtöttük, majd hoz záadtunk 10,5 ml (0,063 mól) trifluor-metánszulfonsavanhidri det. A reakciókeveréket 2,5 órán keresztül kevertettük, ezt követően telített, vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, bepároltuk és szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk.

13,2 g (0, 044 mól) triflát 200 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 12 ml (0,086 mól) trietil-amint, 22 ml (0,17 mól) butil-vinil-étert, 0,97 g (0, 0044 mól) palládium(II)-acetátot és 1,77 g (0,0044 mól) 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propánt. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 60 °C-on melegítettük, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk. A maradékként 10,7 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) kapott sárga, szilárd anyagot feloldottuk 250 ml tetrahidrofurán és 40 ml víz elegyében, majd az oldathoz hozzáadtunk 7,4 g (0,042 mól) N-bróm-szukcinimidet. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt követően bepároltuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 10,42 g mennyiségben (98 %-os kitermeléssel) nyertük a ketont.

(d) (R) -2-Bróm-l-(6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-etanol

6,6 g (0,023 mól) 18. példa (c) lépés szerinti keton toluollal készített oldatához hozzáadtunk 12 g (0,037 mól) (+)-B-klór-diizopinokamfenil-boránt („DIP-kloridot), a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 15 g (0,14 mól) bisz(2-hidroxi-etil)-amint, majd 3 órán át folytattuk a keverést. A reakciókeveré két szűrtük, majd a szűrletet bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 73 %-os kitermeléssel 4,73 g fehér, szilárd anyagot izoláltunk.

(e) (R) -2- (6-Metoxi-l, 5-naftiridin-4-il) -oxirán

4,8 g (0,017 mól) 18. példa (d) lépés szerinti alkohol 20 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 2,6 g (0,019 mól) kálium-karbonátot, ezt követően a reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 92 %-os kitermeléssel 3,14 g szilárd anyagot izoláltunk, amelynek enantiomertisztasága (ee) a királis HPLC szerint 91 % volt.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 203 (MH+).

(f) (JR) -1- [2-Hidroxi-2- (6-metoxi-l, 5-naftiridin-4-il) -etil] -4-

-amino-piperidin

A címvegyületet a 18. példa (e) lépés szerinti oxiránból, az 1. példa (c) és (d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

(g) (R)-2-[4-{[(2-Kinoxalinil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-

-(6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-etanol—dimezilát

A címvegyületet a 18. példa (a) lépés szerinti aldehidből és a 18. példa (f) lépés szerinti aminból, a 16. példa (d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószer elegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 54 %-os kitermeléssel a szabad bázist izoláltuk. 1

H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,61 (m) , 2,03 (széles t) , 2,22 (t) , 2,42 (dd) , 2,68 (m) , 2,86 (széles d) , 3,09 (dd) , 3,30 (széles d), 4,03 (s), 4,23 (s), 5,73 (dd), 7,11 (d), 7,78 (m), 8,09 (m) , 8,20 (d) , 8,78 (d) , 8,91 (s) .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 445 (MH+).

A szabad bázist feloldottuk kloroformban, majd az oldatot 2 mólekvivalens 0,1 M dietil-éteres metánszulfonsav-oldattal reagáltattuk, amelynek eredményeként a dimezilátsó nyertük.

19. példa

2-{[{1-[(R) -2-Hidroxi-2-(6-metoxi-4-kinolil)-etil]-4-piperidil}-amino]-metil}-8-hidroxi-kinolin—dioxalát

A cimvegyületet 8-hidroxi-2-kinolinkarbaldehidből és az 1. példa (d) lépés szerinti aminból, a 16. példa (d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 -> 20:80 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 53 %-os kitermeléssel a szabad bázist izoláltuk.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,62 (m) , 2,02 (széles t) , 2,22 (t)

2,41 (t),

2,52 (dd), 2,69 (m) , 2,83 (dd) , 3,28 (széles

d) , 3,92 (s), 4,16 (s) , 5,41 (dd) , 7,18 (m) , 7,31 (m) 7,39 (m), 7,48 (d), 7,63 (d) , 8,03 (d), 8,11 (d) , 8,77 (d) .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 459 (MH+).

A szabad bázist a 20. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottuk át a dioxalátsóvá.

20. példa (R) -2-[4-{[(Benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

(a) Benzo[1,2,3]tiadiazol-5-karbaldehid

A címvegyületet 0,291 g benzo[1,2,3]tiadiazol-5-karboxilátból, a 16. példa (c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az alkoholt egy éjszakán át kevertettük mangán (II)-dioxiddal. A terméket tisztítás nélkül használtuk fel.

(b) (R)-2-[4-{[(Benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

A címvegyületet a 20. példa (a) lépés szerinti aldehidből és az 1. példa (d) lépés szerinti aminból, a 16. példa (d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Hab formájában nyertük a szabad bázist.

^H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1, 60-1,90 (m) , 2,03 (széles t) , 2,25 (t) , 2,38-2,70 (m) , 2,86 (széles d) , 3,09 (dd) , 3,30 (széles d) , 3,95 (s), 4,11 (s), 5,47 (dd) , 7,18 (d) , 7,38 (dd) , 7,65 (d) , 7,75 (d) , 8,09 (m) , 8,05 (m) , 8,60 (s) , 8,78 (d) .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 450 (MH+).

A szabad bázist a 16. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottuk át a dioxalátsóvá, amit 45 mg mennyiségben izoláltunk.

21. példa (JR) -1-(6-Metoxi-4-kinolil) -2-[4-{ [ (2-kinoxalinil) -metil] -amino]-1-piperidil]-etanol—dioxalát

A címvegyületet a 18. példa (a) lépés szerinti aldehidből, a 16. példa (d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 38 %-os kitermeléssel izoláltuk a szabad bázist.

H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,62 (m) , 2,05 (széles t) , 2,24 (t), 2,43 (t), 2,52 (dd), 2,69 (m) , 2,85 (dd) , 3,30 (széles d) , 3,92 (s), 4,22 (s) , 5,43 (dd) , 7,18 (d) , 7,37 (dd) , 7,65 (d), 7,78 (m), 8,03 (d) , 8,10 (m) , 8,78 (d) , 8,92 (s) .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 444 (MH+).

22. példa (-R)-l-(6-Metoxi-4-kinolil)-2-[4-{ [ (IH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metil]-amino}-!-piperidil]-etanol—dioxalát

(a) 1H-Pirrolo[3,2-b]piridin-2-karbaldehid

A címvegyületet 0,1 g metil-lfl-pirrolo[3,2-bJ piridin-2-karboxilátból és az 1. példa (d) lépés szerinti aminból, a 16. példa (c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az alkoholt egy éjszakán át kevertettük mangán (II)-dioxiddal. A terméket tisztítás nélkül használtuk fel.

(b) (R) -1-(6-Metoxi-4-kinolil)-2-[4 — {[(IH-pirrolo[2,3-

-b]piridin-2-il)-metil]-amino}-1-piper idil]-etanol— —dioxalát

A címvegyületet a 22. példa (a) lépés szerinti aldehidből, a 16. példa (d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Hab formájában izo láltuk a szabad bázist.

• · · * φ **· »4.· <··/

H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,50 (m) , 2,00 (széles t) , 2,19 (t) , 2,38 (t) , 2,42-2,68 (m) , 2,81 (széles d) , 3,36 (széles d) , 3,90 (s), 4,09 (s), 5,41 (dd) , 6,04 (s) , 7,06 (m),7,18 (d) , 7,38 (dd), 7,60 (m) , 7,60 (m) , 8,09 (m) , 8,05 (d) , 8,41 (m) , 8,78 (d), 9,15 (s) .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 432 (MH+).

A szabad bázist a 16. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottuk át a dioxalátsóvá, amit 69 mg mennyiségben izoláltunk .

23. példa

2-{E{1—[(R) -2-Hidroxi-2-(6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-etil]-4-piperidil}-amino]-metil}-8-hidroxi-kinolin—dimezilát

A címvegyületet 8-hidroxi-2-kinolinkarbaldehidből és a 18. példa (f) lépés szerinti aldehidből, a 16. példa (d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek eredményeként a szabad bázist izoláltuk.

^H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,49-1,73 (m) , 1,92-2,10 (m) , 2,1-2,25 (m) , 2,31-2,48 (m) , 2,60-2,74 (m) , 2,69 (m) , 2,78-2,81 (m) , 3,09 (dd) , 3,25-3,38 (m) , 4,02 (s), 4,16 (s) , 5,73 (dd) ,

7,05-7,22 (m) , 7,26-7,34 (m) 7,36-7,48 (m) , 7,79 (d) , 8,09 (d), 8,20 (d), 8,77 (d).

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 460 (MH+).

A szabad bázist a 16. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottuk át a dimezilátsóvá.

4. példa (R)-2-[4-{[(4-Fluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-amino}-!-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

(a) 2-Amino-3-fluor—anilin

1,05 g 2-fluor-6-nitro-anilin [K. L. Kirk and L. A. Cohen, J. Org. Chem., 34, 384-389 (1969)] 50 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,5 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket hidrogéneztük. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, a szűrletet pedig bepároltuk. A maradékként kapott barna, szilárd anyagot tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 127 (MH+).

(b) [(4-Fluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-amin

7,0 g glicin, a 28. példa (a) lépés szerinti 3-fluor-2-amino-anilin és 5 ml 5 M sósavoldat keverékét 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd bepároltuk. A maradékot telített, vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával pH 10-ig meglúgosítottuk, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. A vizes fázist szárazra pároltuk, a maradékot pedig 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószereleggyel extraháltuk. Ά szerves oldatot szárítottuk, majd bepároltuk, amelynek eredményeként 0,53 g habot nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 166 (MH+).

(c) (R)-2-[4-{[(4-Fluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

A címvegyületet 93,5 mg 24. példa (b) lépés szerinti aminból és 0,17 g 7. példa (b) lépés szerinti átkristályosított ketonból, a 7. példa (c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 —> 15:85 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Olaj formájában 0,102 g címvegyületet nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 450 (MH+).

Ί

H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,50 (2H, m), 2,00 (2H, széles t), 2,10-2,60 (4H, m) , 2,80 (2H, széles dd), 3,25 (1H, széles d), 3,90 (3H, s), 4,20 (2H, s), 5,41 (1H, dd) , 6,96 (1H, m) , 7,15 (2H, m) , 7,35 (2H, m) , 7,62 (1H, d) , 8,05 (1H, d) , 8,80 (1H, d) .

A terméket a 16. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottuk át a dioxalátsóvá, amit 0,13 g mennyiségben izoláltunk.

25. példa (R) -2-[4-{ [ (2-Benzotiazolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

(a) 2-(Klór-metil)-benzotiazol

A címvegyületet ismert eljárással [B. C. Mylari et al., Syn. Commun., 19, 2921-2924 (1989)], 2-merkapto-anilinből állítottuk elő.

(b) (R)-2-[4-{[(2-Benzotiazolil) -metil]-amino}-1-piperidil]-1-

-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol-dioxalát

0,2 g 1. példa (d) lépés szerinti amin és 0,122 g 25. példa (a) lépés szerinti 2-(klór-metil)-benzotiazol 3 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,2 ml diizopropil-etil-amint és 4 kristály kálium-jodidot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd szárazra pároltuk. A maradékhoz telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, majd a vizes keveréket metilén-dikloriddal mostuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 -> 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,066 g habot izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 449 (MH+). Ί

H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,55 (2H, m), 2,05 (2H, széles t), 2,15-2,75 (4H, m), 2,85 (2H, széles dd), 3,30 (1H, széles d), 3,91 (3H, s), 4,29 (2H, s) , 5,48 (1H, dd) , 7,19 (1H, d) , 7,40 (3H, m) , 7,65 (1H, d) , 7,90 (1H, d) , 8,00 (1H, d) , 8,04 (1H • e

d) , 8,78 (1H, d).

A szabad bázist a 16. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottuk át a dioxalátsóvá, amit 0,09 g mennyiségben izoláltunk.

26. példa (R) -2- [4-{ [ (R) -1- (2,3-Dihidro- [1,4]dioxino [2,3-b]piridin-3-il)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(8-fluor-6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát (a) 8-Fluor-4-hidroxi-6-metoxi-kinolin

3,80 g (26,7 mmol) 2-fluor-4-metoxi-anilin, 2,37 ml (0,267 mól) metil-propilát és 100 ml metanol keverékét 72 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 24 órán át 50 °Con melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket bepároltuk, majd a terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk. Az ennek eredményeként izolált 1,66 g szilárd anyag egy részét metilén-diklorid/hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk.

0,96 g telítetlen észter és 5 ml meleg Dowtherm A keverékét 3 perc alatt hozzáadtuk 15 ml refluxáló Dowtherm A-hoz, ezt követően az így nyert keveréket további 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük és dietil-éterre öntöttük. A csapadékot kiszűrve 0,50 g mennyiségben (61 %-os kitermeléssel) a címvegyületet nyertük.

(b) (8-Fluor-6-metoxi-4-kinolil)-1,1,1-trifluor-metánszulfonát

0,48 g 26. példa (a) lépés szerinti kinolinolt és 0,03 g 4-(dimetil-amino)-piridint feloldottunk 20 ml metilén-diklorid és 0,48 ml 2,6-lutidin elegyében, majd az oldathoz cseppenként hozzáadtunk 0,48 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet. A reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően telített, vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,69 g sárga, szilárd anyagot izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 326 (MH+).

(c) 2-Bróm-l-(8-fluor-6-metoxi-4-kinolil)-etanon

19, 1 g 26. példa (b) lépés szerinti triflátot a 18. példa (c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően alakítottunk át a (bróm-metil)-ketonná. 8,6 g kívánt terméket izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 298/300 (MH+).

(d) 8-Fluor-6-metoxi-4-(R)-oxiranil-kinolin

8,6 g 26. példa (c) lépés szerinti (bróm-metil)-ketont a 18. példa (d) és (e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően alakítottunk át az oxiránná. 1,04 g kívánt terméket izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 220 (MH+).

(e) 1-[(R)-2-(8-Fluor-6-metoxi-4-kinolil)-2-hidroxi-etil]-4-

-oxo-piperidin

A címvegyületet 1,04 g 26. példa (d) lépés szerinti oxiránból, a 7. példa (a) és (b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Hab formájában 1,1 g kívánt terméket izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 319 (MH+).

(f) (R) -2- [ 4-{ [ (R) -1- (2,3-Dihidro- [1,4] di oxi no [2,3-i>]piridin-

-3-il)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(8-fluor-6-metoxi-4-kinolil)-etanol—dioxalát

A címvegyületet 0,10 g 26. példa (e) lépés szerinti ketonból és {(R)-1-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-metil}-aminból [C. Comoy et al., Med. Chem. Rés., 6, 392-399 (1996)], a 7. példa (c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 —> 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Hab formájában 0,093 g címvegyületet izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 469 (MH+).

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,50 (2H, m), 1,95 (2H, széles t), 2,20-2,60 (4H, m) , 2,80 (2H, széles dd) , 2,95 (2H, m) , 3,25 (1H, széles d) , 3,90 (3H, s), 4,10 (1H, m) , 4,28 (1H, dd) , 4,45 (1H, m) , 5,40 (1H, dd) , 6,88 (1H, m) , 7,00 (1H, s), 7,12 (1H, dd) , 7,25 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,82 (1H, m) , 8,80 (1H, d) .

A szabad bázist a 16. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottuk át a dioxalátsóvá, amit 0,131 g mennyiségben izoláltunk.

7. példa

1-[4-{[(8-Hidroxi-2-kinolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-2-(6-metoxi-4-kinolil)-etanon—oxalát

100

HO

(a) Etil-(6-metoxi-4-kinolil)-acetát

0,791 g (4,572 mmol) 4-metil-6-metoxi-kinolint argonatmoszféra alatt dietil-éterben oldottunk, ezt követően az oldatot 0 °C-ra hűtöttük, majd keverés közben hozzáadtunk 0,36 g (4,57 mmol) 50 tömeg%-os toluolos nátrium-amid-szuszpenziót. Az így nyert szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítettük, egy órán át kevertettük, majd hozzáadtunk 0,28 ml (2,29 mmol) dietil-karbonátot. A reakciókeveréket keverés közben 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd 2 ml víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A keveréket megosztottuk kétszer 100 ml etil-acetát és 20 ml víz között, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk az illékony komponenseket. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Barna olaj formájában és 90 mg mennyiségben (7 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

MS (APCI+) m/z 246 (MH+).

(b) O-terc-Butil-N-{1-[2-(6-metoxi-4-kinolil)-acetil]-4-

-piperidil}-karbamát mg (0,367 mmol) 27. példa (a) lépés szerinti észtert feloldottunk 3 ml 3:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/víz oldó101 szerelegyben, majd az oldathoz hozzáadtunk 44 mg (1,10 mmol) nátrium-hidroxidot. A reakciókeveréket 10 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk az oldószert. A maradékot feloldottuk 5 ml 1 M sósavoldatban, majd vákuumban eltávolítottak az oldószert. Az így nyert maradékot feloldottuk 3 ml N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtunk [O-(7-aza-l-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium]-hexafluoro-foszfátot (HATU), 80 mg (0,404 mmol) O-terc-butil-N-(4-piperidil)-karbamátot és 0,19 ml (1,10 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így nyert oldatot 10 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot megosztottuk kétszer 100 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott olajt szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 139 mg mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) izoláltuk a kívánt terméket.

MS (APCI+) m/z 400 (MH+).

(c) 1-[4-{[(8-Hidroxi-2-kinolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-2-

-(6-metoxi-4-kinolil)-etanon—oxalát

177 mg (0,444 mmol) 27. példa (b) lépés szerinti amidot feloldottunk 2 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 1 ml trifluor-ecetsavat. Az így nyert oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett

102 nyomás alatt eltávolitottuk az illékony komponenseket. A maradékot argonatmoszféra alatt feloldottuk 3 ml 3:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyben, az oldathoz hozzáadtunk előbb 1 g 4Á molekulaszitát, majd 77 mg (0,444 mmol) 8-hidroxi-2-kinolinkarbaldehidet. A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 10 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 34 mg (0,888 mmol) nátrium- [tetrahidrido-borát] (1—) reagenst, majd további 3 órán folytattuk a keverést, végül 2 ml víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A reakciókeverékből vákuumban eltávolitottuk az illékony komponenseket, a maradékot pedig megosztottuk kétszer 100 ml etil-acetát és 30 ml víz között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 17 mg mennyiségben (8 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet. 1

H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,40-1,60 (4H, m), 1,85-2,00(2H,

m) , 2,75-3,00 (2H, m) , 3,16 (1H, m) , 3,81 (1H, m) , 3,97(3H,

s), 4,13 (2H, s), 4,17 (2H, s) , 4,4S (1H, m) , 7,19 (1H,dd) ,

7,30 (2H, m) , 7,34 (1H, d) , 7,52 (2H, m) , 7,56 (1H, dd) ,8,13 (1H, d), 8,91-8,95 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 457 (MH+).

Az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő az oxalátsót.

103

100. példa (R) -2- [4-{ [ (5-Benzotiazolil) -metil] -amino}-1-piperidil] -1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol-dioxalát s-rorQs (a) 5-Benzotiazolkarbonsav

4,33 g nátrium-hidroxidot és 32 g nátrium-szulfid—hidrátot tartalmazó 750 ml vízben 22 g 4-klór-3-nitro-benzoesavat szuszpendáltunk. A reakciókeverék24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően 5 M sósavoldattal semlegesítettük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az így nyert 13,5 g habhoz hozzáadtunk 300 ml hangyasavat és 1,5 g cinkport, a reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd bepároltuk. A maradékot meghígítottuk vízzel, a keverék pH-ját 6,5-re állítottuk be, majd szárazra pároltuk. A maradékot szilikagéloszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként előbb metanol/metilén-diklorid, majd metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 10,4 g kívánt terméket izoláltunk.

MS (negatív ion elektrospray) m/z 178 (M-H)^-.

(b) (5-Benzotiazolil)-metanol

0,53 g 100. példa (a) lépés szerinti sav 20 ml tetrahidrofurán és 0,49 ml trietil-amin elegyével készített oldatát 0 °C-ra hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 0,42 ml izobutil

104

-(klór-formiát)-ot. Az oldatot egy órán át 0 °C-on kevertettük, majd beleszűrtük 0,24 g nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) 50 ml jeges vízzel készített, kevertetett oldatába. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 0 °C-on kevertettük, ezt követően 2 M sósavoldattal semlegesítettük, majd az eredeti térfogat felére tömény!tettük. A maradékot metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázist szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,345 g kívánt alkoholt nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 202 (MH+).

(c) 5-Benzotiazolkarbaldehid

0,61 g 100. példa (b) lépés szerinti alkohol 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatába keverés közben bemértünk 3,6 g mangán-dioxidot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül kevertettük, majd bepároltuk, amelynek eredményeként 0,505 g szilárd anyagot nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 164 (MH+).

(d) (R) -2-[4-{[(5-Benzotiazolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-

-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol-dioxalát

0,70 g 1. példa (d) lépés szerinti (94 %-os enantiomertisztaságú) amin és 0,505 g 100. példa (c) lépés szerinti aldehid 15 ml metilén-diklorid és 15 ml metanol elegyével készített oldatához 3A molekulaszitát adtunk. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd részletekben hozzáadtunk 140 mg nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) rea genst. A reakciókeveréket 18 órán keresztül kevertettük, ezt

105 követően vízzel meghígítottuk, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Olaj formájában és 0,559 g mennyiségben a címvegyület szabad bázis formáját nyertük.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,50-2,10 (6H, m) , 2,20-2,70(2H,

m) , 2,85 (2H, m) , 3,30 (1H, m) , 3,90 (3H, s) , 4,05 (2H,s) ,

5,45 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 7,35 (1H, dd) , 7,48 (1H, d),7,62 (1H, d) , 7,90 (1H, d) , 8,05 (1H, d) , 8,10 (1H, s) , 8,75(1H,

d) , 9,0 (1H, s) .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 449 (MH+).

Az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő a dioxalátsót.

A következő példákat analóg eljárásokkal állítottuk elő.

A.: 16. példa szerinti eljárás

B.: 7. példa szerinti eljárás

C.: 25. példa szerinti eljárás

106

Példa	Eljárás	Só AY: dioxalát DZ: dimezilát R: trihidroklorid	Ά // I / \ /° P xz XI
⁵⁰ ·	A.	AY	4,7-difluor-lif-2-indolil-
51.	A.	AY	7-nitro-lif-2-indolil-
52.	A.	AY	4-f luor-líf-2-indolil-
⁵³ .	A.	AY	IH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-
54.	A.	AY	4-klór-lH-2-indolil-
55.	A.	AY	2-klór-3-kinolil-
56.	A.	AY	3-metil-2-benzofuranil-
57.	A.	AY	5-fluor-lH-2-indolil-
58.	A.	AY	3-izokinolil-
59.	B.	AY	2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin- -2-il-
60.	A.	AY	benzo[b]tiofén-2-il-
61.	A.	AY	5-metil-2-benzotienil-
62.	A.	AY	5,7-difluor-lff-2-indolil-
63.	C.	AY	2-benzoxazolil-
64.	A.	AY	6-klór-lH-2-indolil-
65.	C.	DZ	7-f luor-3-met il-4-OXO-32Z-2- -kinazolinil-
66.	A.	AY	6-ciano-lH-2-indolil-

107 (folytatás)

Példa	Eljárás	Só AY: dioxalát DZ: dimezilát R: trihidroklorid	0£ ZX ő O / ¹ // Ά cí
I 67.	C.	AY	4,5-difluor-2-benzoxazolil-
68.	A.	AY	5-nitro-lH-2-indolil-
69.	C.	DZ	imidazo[1,2-a]piridin-2-il-
7°.	A.	AY	3, 6-diklór-líZ-2-indolil-
71.	A.	AY	ΙΗ-6-indolil-
72 .	A.	AY	5-klór-127-2-indolil-
73.	C.	AY	4-oxo-3H-2-kinazolinil-
74.	C.	DZ	6,7-difluor-4-oxo-3H-2- -kinazolinil-
75.	A.	AY	7-metoxi-2-benzofuranil-
76.	C.	AY	5-fluor-2-benzoxazolil-
77.	A.	AY	5-metoxi-2-benzofuranil-
78.	C.	DZ	5-fluor-4-oxo-3H- 1 -kinazolinil- 1
79.	A.	DZ	benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-
80.	A.	AY	5-(trifluor-metoxi)-1H-2- -indolil-
81.	C.	AY	6-fluor-2-benzoxazolil-
82.	C.	AY	oxazolo [4,5-jb] piridin-2-il-

108 (folytatás)

Példa	Eljárás	Só AY: dioxalát DZ: dimezilát R: trihidroklorid	Qí zx ő o \ ( ¹ \ 7 cf
83 .	B.	DZ	377-imidazo [4,5-b]piridin-2- -il-
84 .	C.	AY	6-fluor-imidazo[1,2- -a]piridin-2-il-
85.	a.	R	2-hidroxi-3-kinolil-
86.	A.	AY	4-(benzil-oxi)-ΙΗ-2-indolil-
⁸⁷ '	b.	DZ	4-hidroxi-llf-2-indolil-
⁸⁸'	A.	AY	7-(metil-szulfonil)-177-2- -indolil-
89.	C.	AY	imidazo[ 1,2-a]pirimidin-2-il-
90 .	A.	AY	2-metil-l,8-naftiridin-3-il-
9! .	A	AY	5- (benzil-oxi)-177-2-indolil-
92 .	A.	AY	3-fluor-177-2-indolil-
93 .	A.	AY	benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-
⁹⁴'	B.	DZ	3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]— dioxino[2,3-b]piridin-3-il-
⁹5.	A.	AY	8-hidroxi-2-kinoxalinil-
96.	A.	AY	3-cinnolinil-
Θ7.	A.	AY	6-klór-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-

109 (folytatás)

Példa	Eljárás	Só AY: dioxalát DZ: dimezilát R: trihidroklorid	a: zr Ő / 2—c z ¹ V \ ci
98.	A.	AY	5-hidroxi-2-kinoxalinil-
99.	A.	AY	pirazolo[1,5-a]piridin-2-il- I
¹⁰¹.	A.	AY	3-fluor-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il-
102.	A.	R	8-hidroxi-l-oxo-277-3- -izokinolil-
103.	C.	DZ	4-oxo-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il-
104.	A.	AY	6-fluor-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il- I
105.	B.	AY	4-nitro-lH-2-benzimidazolil-
106.	B.	AY	4-fluor-lH-2-benzimidazolil-
107.	A.	AY	5-(trifluor-metil) - -tieno[3,2-b]piridin-6-il-
108.	C.	DZ	7-fluor-3-metil-4-oxo-3H-2- -kinazolinil-
109.	A.	AY	imidazo[1,2b]piridazin-2-il-
110.	C.	AY	2-kinazolinil-
111.	A.	AY	6-kinoxalinil-
112.	C.	AY	7-fluor-2-kinazolinil-

- 110 (folytatás)

Példa	Eljárás	Só ΑΪ: dioxalát DZ: dimezilát R: trihidroklorid	a: zx ő O / X V \ o \
113.	B.	AY	3-(R,S)-3,4-dihidro-2H- -benzo[1,4]tiazin-3-il-
114.	A.	AY	7-(benzil-oxi)-ΙΗ-2-indolil-
115.	A.	AY	benzo[1,2,3]tiadiazol-6-il-
116.	C.	DZ	5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il-
117.	B.	AY	tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-
118.	A.	AY	4-oxo-pirido[1,2-a]- 1 pirimidin-3-il-
119.	A.	AY	1-izopropil-127-5- -benzotriazolil-
120.	B.	AY	4-ciano-líf-2-benzimidazolil-
121.	C.	AY	6-klór-imidazo[1,2-b]piridazin-2-il-
122.	A.	AY	2-oxo-3H-5-benzotiazolil-
123.	B.	DZ	3-(S)-2,3-dihidro-[1, 4] dioxino[2,3-b]piridin-3-il-
124.	A.	AY	5-klór-2-oxo-3ff-6- -benzoxazolil- \|

a.: a vegyületet úgy állítottuk elő, hogy az 55. példa szerinti vegyületet 5 M dioxános hidrogén-klorid-oldatban 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk

b.: a vegyületet úgy állítottuk elő, hogy a 86. példa szerinti vegyületet palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztük

150. példa

4— { [(4,7-Difluor—ΙΗ-2-indolil)-metil]-amino}-y- (8-fluor-6-metoxi-4-kinolil)-1-piperidinkarboxamid o

F (a) (8-Fluor-6-metoxi-4-kinolil)-amin

0,69 g 26. példa (b) lépés szerinti triflát 10 ml piridinnel készített oldatához hozzáadtunk 1,2 g n-propil-amin—hidrokloridot. A reakciókeveréket 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd bepároltuk. A maradékot feloldottuk 0,05 M sósavoldatban, az oldatot metilén-dikloriddal mostuk, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,0 g narancssárga, szilárd anyagot izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 193 (MH+).

(b) 4-{[(1-Imidazolil)-karbonil]-amino}-8-fluor-6-metoxi-

-kinolin

- 112 - .:. Z.~.’·

0,213 g 150. példa (a) lépés szerinti amin 5 ml etanolmentes kloroformmal készített szuszpenziójához hozzáadtunk 0,153 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 0,246 g N,N'-karbonil-diimidazolt. A reakciókeveréket 5,5 órán keresztül kevertettük, ezt követően szűrtük, majd a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot tisztítás nélkül használtuk fel.

(c) O-terc-Butil-N-{1-[(8-fluor-6-metoxi-4-kinolil)-

-karbamoil]-4-piperidil}-karbamát

A 150. példa (b) lépés szerinti imidazolil-karbonil-vegyület 3 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 0,26 g 4-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-piperidin—hidrokloridot és 0,15 g kálium-karbonátot. A reakciókeveréket 12 órán keresztül 70 °C-on melegítettük, ezt követően lehűtöttük, szűrtük, majd a szűrletet bepároltuk. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, az oldatot vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 —l· 4:96 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,465 g gumit izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 419 (MH+).

(d) 4-Amino-N- (8-fluor-6-metoxi-4-kinolil)-1-

-piperidinkarboxamid

0,465 g 150. példa (c) lépés szerinti (terc-butoxi-karbonil) -amino-vegyület 4 ml metilén-dikloriddal készített oldatát jégfürdőben hűtöttük, majd hozzáadtunk 3 ml trifluor-ecetsavat. Az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot telített, vizes ·*·ϊ .: .*·.:··· „ _ _ · » · ··« - 113 - :

nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, majd bepároltuk. A maradékot 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel extraháltuk, a szerves fázist szárítottuk, majd bepároltuk, amelynek eredményeként egy habot nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 317 (MH+).

(e) Etxl-4,7-difluor-2-indolkarboxxlát

4,0 g (2,5-difluor-fenil)-hidrazin, 3,1 ml etil-piruvát és 40 ml jégecet keverékét 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket bepároltuk, a maradékhoz toluolt adtunk, majd ismét bepároltuk. A maradékként kapott 6,7 g nyers termékhez hozzáadtunk 19,1 g vízmentes p-toluolszulfonsavat, a reakciókeveréket 5,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a lehűtöttük és feloldottuk etil-acetátban. Az oldatot telített, vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk. Az izlált terméket metilén-diklorid/hexán oldószerelegyből átkristályosítva 0,75 indolésztert nyertünk.

(f) 4,7-Dxfluor-2-xndolkarbaldehxd

A címvegyületet a 150. példa (e) lépés szerinti észterből, a 16. példa (c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. 55 %-os kitermeléssel nyertük a kívánt vegyületet.

(g) 4-{[(4,7-Dxfluor-lH-2-indolxl)-metxl]-amxno}-N-(8-fluor-6-

-metoxi-4-kinolxl)-1-piperidinkarboxamid

114

0,10 g 150. példa (d) lépés szerinti amin, 0,06 g 150. példa (f) lépés szerinti 4,7-difluor-llí-2-indolkarbaldehid, 3Á molekulaszita, 4 ml metilén-diklorid és 4 ml metanol keverékét 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenst adtunk a reakciókeverékhez, és további 24 órán át folytattuk a keverést. Víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót, ezt követően a szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,042 g szilárd anyagot izoláltunk .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 484 (MH+).

A terméket a 16. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottuk át az oxalátsóvá.

A 151. és a 152. példa szerinti vegyületet a 150. példa szerinti eljárással analóg módon állítottuk elő.

Példa	Só G: oxalát	[I ,1 Ί h F R
151.	G	8-hidroxi-2-kinoxalinil-
152.	G	8-hidroxi-2-kinolil-

115

A 170. és a 171. példa szerinti vegyületet a 26. példa szerinti eljárással analóg módon állítottuk elő.

Példa	Só AY: dioxalát	1 zx wA x /“C \=y —c
¹⁷⁰.	AY	4-f luor-1/7-2-benzimida zolil-
171.	AY	3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il-

A 180. és a 181. példa szerinti vegyületet [6-(trifluor-metoxi)-4-kinolil]-aminból, a 150. példa szerinti eljárással analóg módon állítottuk elő.

Példa	Só G: oxalát	fXf \ R
180.	G	8-hidroxi-2-kinoxalinil-
181.	G	8-hidroxi-2-kinolil-

300. példa (R) -2- [4—{ [ (4,6-Difluojc-lH-2-E>enzimidazolil) -metil] -aminoj-l-piperidil]-1-(6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-etanol—dioxalát

116

(a) 1- [ (JR) -2-Hidroxi-2- (6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il) -etil] -4-

-oxo-piperidin

A címvegyületet a 18. példa (e) lépés szerinti oxiránból, a 7. példa (a) és (b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A termék 90 %-os enantiomertisztaságú (ee) volt.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 302 (MH+).

(b) (R) -2-[4-{[(4,6-Difluor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-

-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-etanol—dioxalát

A címvegyületet a 300. példa (a) lépés szerinti ketonból és a 12. példa (a) lépés szerinti aminból, a 7. példa (c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 469 (MH+).

A szabad bázist a 16. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottuk át az oxalátsóvá.

A következő példákat analóg eljárásokkal állítottuk elő.

18. példa szerinti eljárás

300. példa szerinti eljárás

117

Példa	Eljárás	Só AY: dioxalát DZ: dimezilát	Ο δ 0 xz
³⁰¹	D.	DZ	4,7-difluor-lH-2-indolil-
302.	D.	AY	lR-2-indolil-
303.	D.	DZ	4,6-difluor-lH-2-indolil-
1 304.	D.	AY	3-izokinolil-
305.	E.	AY	2-benzoxazolil-
306.	D.	AY	IR-pirrolo [2,3-b] piridin-2-il-
307.	E.	AY	imidazo[l,2-a]piridin-2-il-
308.	E.	AY	4-fluor-lH-2-benzimida zolil-
309.	E.	DZ	3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]- dioxino[2,3-b]piridin-3-il-
310.	E.	DZ	3-(S)-2,3-dihidro-[1,4]- dioxino[2,3-b]piridin-3-il-
311.	D.	AY	benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-
312.	D.	AY	imidazo[1,2-a]piridazin-2-il-
313.	D.	AY	3-fluor-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il-

- 118 400. példa

N- (e-Metoxi-l,5-naftiridin-4-il) -4-{ [ (4,7-difluor-lH-2-indolil) -metil]-amino}-1-piperidinkarboxamid

(a) 4-Amino-6-metoxi-l,5-naftiridin

8,0 g 1,1,l-trifluor-metánszulfonsav-6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il-karbonsav-észter [a vegyületet a 18. példa (c) lépés szerinti eljárással állítottuk elő] és 15,8 g propil-amin—hidroklorid 120 ml piridinnel készített oldatát 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az oldószert lepároltuk, a maradékot feloldottuk 600 ml 0,05 M sósavoldatban, majd az oldatot metilén-dikloriddal mostuk. A keveréket 40 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. A metilén-dikloridos oldatot szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 —> 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 3,6 g mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) egy narancssárga, szilárd anyagot izoláltunk.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 4,05 (3H, s), 5,25 (2H, széles s), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9 Hz), 8,39 (1H, d, J = 5 Hz).

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 176 (MH+).

- 119 - (b) 4-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-l-{[(6-metoxi-l,5-

-naftiridin-4-il)-amino]-karbonil}-piperidin

2,1g (13,5 mmol) 400. példa (a) lépés szerinti 4-amino-6-metoxi-1,5-naftiridin és 1,62 g 4-(dimetil-amino)-piridin 45 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához hozzáadtunk 3,28 g (20,1 mmol) N, TV'-karbonil-diimidazolt. A reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd bepároltuk. A maradékot feloldottuk 45 ml vízmentes N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtunk 3,34 g (13,5 mmol) 4-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-piperidin—hidrokloridot és

1,89 g kálium-karbonátot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül 70 °C-on melegítettük, majd bepároltuk. A maradékot összekevertük 120 ml vízzel, majd a szilárd anyag kiszűrése és szárítása után 3,89 kívánt terméket nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 402 (MH+).

(c) 4-Amino-l-{[(6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-amino]-karbonil}-piperidin

3,88 g (9,7 mmol) 400. példa (b) lépés szerinti (terc-butoxi-karbonil ) -amino-vegyületet az 1. példa (d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően trifluor-ecetsavval és 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldattal reagáltattunk. A nyers hidrokloridot feloldottuk vízben, az oldatot metilén-dikloriddal kétszer mostuk, ezt követően pH 9-ig meglúgosítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradék 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel végzett extrakciója 3,45 g szabad bá zist eredményezett.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 302 (MH+).

120 (d) N- (6-Metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-4-{[(4,7-difluor-1H-2-indolil)-metil]-amino}-1-piperidinkarboxamid

0,10 g 400. példa (c) lépés szerinti amin, 0,06 g 150. példa (f) lépés szerinti 4,7-difluor-l#-2-indolkarbaldehid, 3Á molekulaszita, 4 ml metilén-diklorid és 4 ml metanol keverékét szobahőmérsékleten 5 órán keresztül kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 0,020 g nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenst, majd további 24 órán folytattuk a keverést. Víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót, ezt követően a szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,062 g szilárd anyagot izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 467 (MH+).

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,45 (2H, m), 1,75 (2H széles s), 2,05 (2H, széles d) , 2,82 (1H, m), 3,12 (2H, t), 4,02 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,18 (2H, széles d) , 6,45 (1H, széles s) , 6,70 (2H, m) , 7,12 (1H, d) , 8,24 (1H, d) , 8,30 (1H, d) , 8,68 (1H, d), 9,08 (2H, széles s).

A következő példákat analóg eljárásokkal állítottuk elő.

A.: 400. példa szerinti eljárás

B. : 406. példa (a) lépés szerinti eljárás, majd 400. példa szerinti eljárás

C. : 403. példa szerinti eljárás

121

D.: 400. példa (a), (b) és (c) lépés szerinti eljárás, majd

25. példa szerinti eljárás

Példa	Eljárás	Só G: oxalát S: mezilát	X	O N R
401.	A.	G	-N=	ΙΗ-2-indolil- \|
402.	A.	S	-N=	2-kinoxalinil- 1
....	A.	G	-N=	121-pirrolo [2,3-b] piridin-2- -il-
405.	A.	G	-N=	3-izokinolil-
407.	B.	G	-CH=	3- (R) -2,3-dihidro-[1,4] — dioxino[2,3-b]piridin-3-il-
408.	C.	G	-N=	4-f luor-líí-2-benzimida zolil-
409.	A.	G	-N=	8-hidroxi-2-kinolil-
410.	D.	G	-N=	2-benzotiazolil- \|
411.	A.	G	-N=	8-hidroxi-2-kinoxalinil-
412.	A.	G	-N=	3-cinnolinil-
413.	A.	G	-N=	benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-
414.	A.	G	-N=	5-hidroxi-2-kinoxalinil-

122

403. példa — { [ (4,6-Diflnor-lH-2-benzimidazolil)-metil]-amino} -N- (6-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-1-piperidinkarboxamid

(a) 4-Oxo-l-{[(6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-amino]-karbonil}-

-piperidin-etilén-ketál

0,32 g (2 mmol) 400. példa (a) lépés szerinti 4-amino-6-metoxi-1,5-naftiridin 6 ml kloroformmal készített oldatához hozzáadtunk előbb 0,24 g (2 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint, majd 0,42 g (2,6 mmol) N, N'-karbonil-diimidazolt. Két órával később a kloroformot lepárlással eltávolítottuk, a maradékhoz pedig hozzáadtuk 0,31 g (0,22 mmol) 4-oxo-piperidin-etilén-ketál 5 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül 100 °C-on melegítettük, majd megosztottuk etil-acetát és híg, vizes nátrium-klorid-oldat között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel háromszor, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Maradékként 0,8 g sárga, szilárd anyagot nyertünk, amit szilikagélen kromatografáltunk. Fehér, szilárd anyag formájában és 0,47 g mennyiségben (71 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 345 (MH+).

(b) 4-Oxo-l-{[(6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-amino]-karbonil}-

-piperidin

123

0,46 g (1,4 mmol) 403. példa (a) lépés szerinti vegyület 25 ml aceton és 5 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 0,2 ml tömény sósavat. A reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd megosztottuk etil-acetát és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. A maradékként kapott 0,4 g fehér, szilárd anyagot kromatografáltuk, amelynek eredményeként 46 %-os kitermeléssel 0,2 g címvegyületet izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 301 (MH+).

(c) 4-{[(4,6-Difluor-lH-2-benzimid.azolil)-metil]-amino]-N- (6-

-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)-1-piperidinkarboxamid

A címvegyületet 0,08 g 403. példa (b) lépés szerinti ketonból és 0,049 g 12. példa (a) lépés szerinti [(4,6-difluor-ΙΗ-2-benzimidazolil)-metil]-aminból, a 7. példa (c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. 0,046 g szilárd anyagot nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 468 (MH+).

406. példa

4-{[(ΙΗ-2-Indolil)-metil]-amino}-#- (6-metoxi-4-kinolil)-1— piperidinkarboxamid—oxalát

124

(a) 4-Amxno-6-metoxx-kxnolxn

Curtius-átrendezési reakcióban 4 g (20 mmol) 1. példa (a) lépés szerinti 6-metoxi-4-kinolinkarbonsavat 25 ml terc-butil-alkoholban 85 °C-on 4,3 ml (20 mmol) difenil-foszforil-aziddal és 3,5 ml trietil-aminnal reagáltattunk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,47 g mennyiségben az N-terc-butoxi-karbamátot nyertük. A vegyületet sósavoldattal visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően a reakciókeveréket meglúgositottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk, amelynek eredményeként 0,74 g 4-amino-6-metoxi-kinlint nyertünk.

A vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 4-hidroxi-6-metoxi-kinolint foszforil(V)-kloriddal klórozunk, majd az így nyert 4-klór-kinolint a 400. példa (a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően n-propil-amin—hidrokloriddal reagáltatjuk.

(b) 4-{[(1-Imxdazolxl)-karbonil]-amino}-6-metoxi-kinolin

2,0 g (11 mmol) 406. példa (a) lépés szerinti 4-amino-6-metoxi-kinolin 60 ml etanolmentes kloroformmal készített szuszpenziójához hozzáadtunk 1,4 g (11,4 mmol) 4-(dimeti1-amino)-piridint és 2,6 g (15,9 mmol) N,N'-karbonil-diimidazolt. A szuszpenzió egy óra elteltével kitisztult, majd csapadékképződés történt. További 2 óra elteltével a terméket kiszűrtük és

125 vákuumban szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában és 1,8 g mennyiségben (59 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket .

(c) 4-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-l-{[(6-metoxi-4-kinolil)-amino]-karbonil}-piperidin

0,268 g (1 mmol) 406. példa (b) lépés szerinti omidazolil-karbonil-vegyület, 0,24 g (1 mmol) 4-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-piperidin—hidroklorid, 0,14 g kálium-karbonát és 2 ml vízmentes N, N-dimetil-formamid keverékét 12 órán keresztül 70 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket bepároltuk, a maradékot pedig feloldottuk etil-acetátban. Az oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid —> 4:96 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,28 g tiszta terméket izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 401 (MH+).

(d) 4-Amino-l-{[(6-metoxi-4-kinolil)-amino]-karbonil}-piperidin

0,275 g (0,69 mmol) 406. példa (c) lépés szerinti (terc-butoxi-karbonil)-amino-vegyületet az 1. példa (d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően trifluor-ecetsavval és hidrogén-kloriddal reagáltattunk. A nyers hidrokloridot feloldottuk vízben, az oldatot meglúgosítottuk (pH 8-9), majd bepároltuk. A maradékot 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel extraháltuk, amelynek eredményeként 0,23 g sza126 »· bad bázist kaptunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 301 (MH+).

(e) 4-{[(lH-2-Indolil)-metil]-amino}-N- (6-metoxi-4-kinolil)-1— piperidinkarboxamid—oxalát

Ά címvegyületet 0,065 g 406. példa (d) lépés szerinti aminból és 0,032 g 177-2-indolkarbaldehidből, a 400. példa (d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Ennek eredményeként 0,028 g mennyiségben nyertük a szabad bázist.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 430 (MH+).

Ά szabad bázist a 16. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottuk át az oxalátsóvá.

600. példa

N-{1-[(R) -2-Hidroxi-2-(6-metoxi-4-kinolil)-etil]-4-piperidil}-7-nitro-lH-2-indolkarboxamid-mezilát

mg 6-nitro-lJf-2-indolkarbonsav 0,4 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 63 mg [O-(7-aza-l-benzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium]-hexafluoro-foszfátot (HATU), 0,03 ml diizopropil-etil-amint és 1. példa (d) lépés szerinti amint. A reakciókeveréket órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist bepároltuk, majd a maradékot szilikagélen kro

127 matografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metanol/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Hab formájában és 29 mg mennyiségben a címvegyület szabad bázis formáját izoláltuk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 490 (MH+).

^XH-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,70 (6H, m) , 2,10-2,65 (4H,m) ,

2,90 (2H, m), 3,35 (1H, széles d), 3,95 (3H, s), 5,50 (1H,m),

6,20 (1H, széles d), 7,00 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,25 (1H,m),

7,38 (1H, dd), 7,65 (1H, d) , 7,95 (1H, d), 8,10 (1H, d) , 8,30 (1H, d), 8,80 (1H, d).

A szabad bázist dietil-éterben metánszulfonsavval reagálhatva alakítottuk át a mezilátsóvá.

A következő példákat a 600. példa szerinti eljárással analóg módon állítottuk elő.

Í Példa	Só G: oxalát S: mezilát B: dihidroklorid	X	ϊ 1 ⁰ „cr „x. /L JL x ^3 — N R \|) \ Λ Η R
601.	S	-CH=	benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il- \|
₆₀₂.	S	-CH=	4,6-difluor-lH-2-índolil-
603.	G	-N=^a	2-benzofuranil-
604.	S	-CH=	2-benzofuranil-
605.	S	-CH=	benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-
606.	B	-CH=	177-pirrolo [2,3-b] piridin-2-il-

- 128 -

⁶⁰⁷	S	-CH=	ΙΉ-2-indolil-
608.	s	-CH=	3-kinolil-
609.	s	-CH=	6-benzotiazolil-
610.	s	-CH=	lH-6-indolil-
611.	—	-CH=	5-(trifluor-metil)-tieno[3,2-b]piridin-6-il-
612.	-	-CH=	2-benzotienil-
613.	-	-CH=	8-hidroxi-2-kinolil-
614.	-	-CH=	tieno[3,2-b]tiofén-2-il-
615.		-CH=	2-(1-fenil-metanoil)-1,2,3,4- -tetrahidro-3-izokinolil-
1 616.	-	-CH=	4-[(dimetil-amino)-szulfonil]- 1 -l-metoxi-2-naftil-

az 1. példa (d) lépés szerinti amin helyett a 18. példa (f) lépés szerinti amint alkalmaztuk

620. példa

N- (5,8-Difluor-6-metoxi-4-kinolil)-4-{[(5-hidroxi-2-kinoxalinil) -metil] -amino}-1-piperidinkarboxamid—oxalát

(a) 1,5-Difluor-4-metoxi-anilin g (56,5 mmol) 1,2,4-trifluor-5-nitro-benzolt feloldot129 tünk metanolban, az oldatot jégfürdőben hűtöttük, majd 25 tömeg%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adtunk hozzá. A reakciókeveréket 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően vízzel meghígítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az ennek eredményeként nyert 10,1 g 1,4-difluor-2-metoxi-5-nitro-benzolt feloldottuk 400 ml etanolban, majd oldatot 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztük. Ennek eredményeként 7,8 g címvegyületet nyertünk.

(b) (5,8-Difluor-6-metoxi-4-kinolil)-1,1,1—trifluor-

-metánszulfonát

7,8 g 620. példa (a) lépés szerinti aminból a 26. példa (a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően 1,41 g 5,8-difluor-4-hidroxi-6-metoxi-kinolint állítottunk elő, amit ezt követően a 26. példa (b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően alakítottunk át a címvegyületté. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,76 g sárga, szilárd anyagot izoláltunk.

(c) 4-Amino-W- (5,8-difluor-6-metoxi-4-kinolil)-1-piperidinkarboxamid

A 620. példa (b) lépés szerinti triflátból a 150. példa (a)-(d) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő a címvegyületet. Ennek eredményeként 43 %-os kitermeléssel nyertük a kívánt terméket.

(d) N- (5,8-Difluor-6-metoxi-4-kinolil)-4-{[(5-hidroxi-2-

-kinoxalinil)-metil]-amino}-1-piperidinkarboxamid—oxalát

- 130 A címvegyületet 0,11 g 620. példa (c) lépés szerinti aminból és 5-hidroxi-2-kinoxalinkarbaldehidből, a 150. példa (g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő {az 5-hidroxi-2-kinoxalinkarbaldehidet úgy állítottuk elő, hogy 5-hidroxí-2-metil-kinoxalint [Y. Abe et al., J. MED. Chem., 41, 4062 (1998)] etil-acetátban szelén-dioxiddal oxidáltunk [lásd a 18. példa (a) lépést]}. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 —> 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,059 g mennyiségben a címvegyület szabad bázis formáját izoláltuk.

’’H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,54 (m) , 1,76 (széles s) , 2,08 (m) , 2,90 (m) , 3,12 (m) , 4,02 (s) , 4,10 (m) , 4,24 (s), 7,25 (m), 7,63 (m), 8,45 (d), 8,57 (széles d), 8,67 (d), 8,77 (s).

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 495 (MH+).

621. példa

N- (5,8-Difluor-6-metoxi-4-kinolil)-4-{[(8-hidroxi-2-kinoxalinil) -metil] -amino}-1-piper idinkarboxamidr-oxalát

A címvegyületet 0,05 g 620. példa (d) lépés szerinti

131 aminból és 8-hidroxi-2-kinoxalinkarbaldehidből, a 150. példa (g) lépés szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő {a 8-hidroxi-2-kinoxalinkarbaldehidet úgy állítottuk elő, hogy 8-hidroxi-2-metil-kinoxalint [Y. Abe et al., J. Med. Chem., 41, 4062 (1998)] etil-acetátban szelén-dioxiddal oxidáltunk [lásd a 18. példa (a) lépést]}. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 -» 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,027 g mennyiségben a címvegyület szabad bázis formáját izoláltuk.

^H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 1,51 (m) , 2,08 (m), 2,89 (m), 3,11 (m) , 4,01 (s), 4,11 (m) , 4,25 (s) , 7,26 (m) , 7,66 (m) , 8,44 (d) , 8,56 (széles d) , 8,67 (d) , 8,96 (s).

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 495 (MH+).

622. példa (R) -2-[4-{[ (8-Hxdroxx-l-oxo-l,2-dxhxdro-3-xzokxnolxl) -metxl]-amino}-l-piperidil]-1-(6-metoxx-4-kxnolxl)-etanol— —trxhidroklorid

(a) Etil-2-(metoxi-metoxi)-6-metil-benzoát

132

4,56 g (25,3 mmol) etil-2-hidroxi-6-metil-benzoát és 13,2 ml (76 mmol) diizopropil-etil-amin 30 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldaát jégfürdőben hűtöttük, majd lassan hozzáadtunk 3,83 ml (50,6 mmol) (klór-metil)-metil-étert. A reakciókeveréket 0 °C-on állni hagytuk, majd lassan szobahőmérsékletre melegítettük. Harminchat óra elteltével további 1,9 ml (klór-metil)-metil-étert adtunk a reakciókeverékhez, ezt követően egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd 10 tömeg%-os vizes citromsavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk, amelynek eredményeként kvantitatív kitermeléssel 6,34 g címvegyületet nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 225 (MH+).

(b) Etil-8-(metoxi-metoxi)-l-xo-lH-3-izokroménkarboxilát

3,64 ml (25,5 mmol) diizopropil-amin és 4,01 ml (25,5 mmol) Ν,Ν,Ν' ,Ν'-tetrametil-etilén-diamin 36 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és -78 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 16,0 ml (25,5 mmol) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot. Tíz perccel később a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 5,10 g (22,8 mmol) 622. példa (a) lépés szerinti észter 18 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, miközben a belső hőmérsékletet mindvégig -60 °C alatt tartottuk. A sötétvörös oldatot 40 percen keresztül -78 °C-on keverhettük, majd 5 perc alatt hozzáadtuk 3,10 ml (22,8 mmol) dietil-oxalát 18 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 6,5 órán keresztül -78 °C-on keverhettük, majd 10 tömeg%-os vizes citromsavoldatot adtunk hozzá. A keveréket szobahőmér

133 sékletre melegítettük, ezt követően a fázisokat elválasztottuk egymástól, majd a vizes réteget etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 —> 40: 60 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 32 %-os kitermeléssel 2,05 g címvegyületet izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 235 (MH+ metoxi-metil-csoport nélkül).

(c) Etil-8-(metoxi-metoxi)-1,2-dihidro-l-oxo-3~

-izokinolinkarboxilát

2,04 g (7,34 mmol) 622. példa (b) lépés szerinti izokromén, 4,99 g ammónium-acetát és 200 ml etanol keverékét 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az oldószert lepároltuk, a maradékot pedig feloldottuk etil-acetát és víz keverékében. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán —> etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként szennyezett terméket izoláltunk és kiindulási izokromént is visszanyertünk. Az utóbbi vegyületet 50 ml etanolban 1,3 g ammónium-acetáttal 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a reakciókeveréket az előbbiekkel azonos módon feldolgoztuk. A nyers terméket egyesítettük a korábbiakban nyert szennyezett termékkel, majd szilikagélen

134 kromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid —> 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 42 %-os kitermeléssel 0,87 g címvegyületet izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 278 (MH+).

(d) 8-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)-l-oxo-2H-izokinolin

0,66 g (2,38 mmol) 622. példa (c) lépés szerinti észter, 0,14 g (3,6 mmol) nátrium- [tetrahidrido-borát] (1—) és 3 ml terc-butil-alkohol keverékét visszafolyató hűtő alatt forraltuk, miközben egy óralatt hozzáadtunk 0,6 ml metanolt. További 2 órán át folytattuk a forralást, ezt követően lehűtöttük a reakciókeveréket, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Ennek eredményeként 91%-os kitermeléssel 0,51 g címvegyületet nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 236 (MH+).

(e) 8-(Metoxi-metoxi)-1,2-dihidro-l-oxo-3-

-izokinolinkarbaldehid

0,51 g (2,17 mmol) 622. példa (d) lépés szerinti alkohol, 3,12 g mangán (IV)-oxid és 40 ml 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/tetrahidrofurán oldószerelegy keverékét 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet bepároltuk, amelynek eredményeként 0,32 g mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük az aldehidet.

MS (negatív ion elektrospray) m/z 232 (M-H^-).

135 (f) (R)-2-{4-[{[8-(Metoxi-metoxi)-l-oxo-l,2-dihidro-3-

-izokinolil]-metil}-amino]-l-piperidil}-l-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol

0,080 g (0,34 mmol) 622. példa (e) lépés szerinti aldehid, 0,105 g (0,35 mmol) 1. példa (d) lépés szerinti 4-amino-l-{[2-(A)-hidroxi-2-(6-metoxi-4-kinolil)-etil]-piperidin, 3Á molekulaszita, 2 ml vízmentes metilén-diklorid és 2 ml metanol keverékét egy éjszakán át kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 0,02 g nátrium-[tetrahidrido-borát] (1—) reagenst, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, végül vizet és metilén-dikloridot adtunk hozzá. A fázisokat elkülönítettük, a vizes réteget metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:10 —> 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 35 %-os kitermeléssel 0,064 g címvegyületet izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 519 (MH+).

(g) (R)-2-[4-{[(8-Hidroxi-l-oxo-l,2-dihidro-3-izokinolil)-

-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol— —trihidroklorid

0,097 g (0,19 mmol) 622. példa (f) lépés szerinti metoxi-metil-vegyületet részlegesen feloldottunk 5 ml 5 M sósavoldat és 5 ml 1,4-dioxán elegyében. A reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd szárazra párol tuk. Ennek eredményeként 95 %-os kitermeléssel 0,105 g címve136 gyületet nyertünk. Ί

H-NMR (DMSO-dg, 250 MHz) δ (ppm): 2,24 (2H, m), 2,39 (2H, m), 3,1-3,5 (5H, m) , 3,83 (1H, m), 4,11 (4H, s), 4,20 (2H, s), 6,38 (1H, d) , 6,86 (1H, d) , 6,94 (1H, s) , 7,09 (1H, d) , 7,62 (1H, t), 7,76 (1H, dd) , 7,83 (1H, s) , 8,05 (1H, d) , 8,32 (1H, d) , 9,08 (1H, d) .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 475 (MH+).

623. példa (R) -1-(6-Métoxi-4-kinolil) -2- [4-{ [ (tiazolo [5,4-jb]piridin-6-il) -metil]-amino}-1-piperidil]-etanol—dioxalát

2,17 g nátrium-szulfid—nonahidrát, 0,29 g kén és 20 ml víz keverékét addig forraltuk, amíg egy homogén oldatot nyertünk, amit ezt követően hozzáadtunk 3,10 g metil-6-klór-5-nitro-nikotinát [a vegyület előállítását lásd: A. H. Berrie et al., J. Chem. Soc., 2590-2594 (1951)] 50 ml metanollal készített oldatához. A reakciókeveréket 15 percen keresztül forrlatuk, majd lehűtöttük. A képződött diszulfidot kiszűrtük, majd vízzel mostuk, és így 2,46 g sárga, szilárd anyagot nyertünk. 5 g szilárd anyag, 100 ml ecetsav és 50 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldat keverékéhez hozzáadtunk 12 g cinkport. A reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően szűrtük, majd a szűrletet szárazra pároltuk.

137

A maradékhoz nátrium-acetátot és nátrium-szulfátot adtunk, a keveréket meleg kloroformmal extraháltuk, majd szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, ezt követően pedig metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,3 g sárga, szilárd anyagot izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 185 (MH+).

(b) Metil-tiazolo[5,4-b]piridin-6-karboxilát

0,7 g 623. példa (a) lépés szerinti amin és 30 ml hangyasav keverékét 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően bepároltuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroformot alkalmaztunk. 0, 65 g szilárd anyagot izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 195 (MH+).

(c) (Tiazolo[5,4-b]piridin-6-il)-metanol

200 mg 623. példa (b) lépés szerinti észter 15 ml vízmentes tetrahidrofurán és 15 ml vízmentes dietil-éter elegyével készített oldatát -45 °C-ra hűtöttük, majd hozzáadtunk 1,55 ml 1 M dietil-éteres lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd óvatosan telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz adtuk. A keverékhez metilén-dikloridot és vízmentes nátrium-szulfátot adtunk, a keveréket 15 percen keresztül kevertettük, ezt követően szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. Maradékként 95 mg fehér, szilárd anyagot nyertünk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 167 (MH+).

138 (d) Tiazolo [5,4-Jb] piridin-6-karbaldehid mg 623. példa (c) lépés szerinti alkohol 10 ml kloroformmal készített oldatához hozzáadtunk 200 mg mangán-dioxidot. A reakciókeveréket 5 órán keresztül keverhettük, ezt követően szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb metilén-dikloridot, ezt követően pedig kloroformot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 65 mg szilárd anyagot izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 165 (MH+).

(e) (R)-1-(6-Metoxi-4-kinolil)-2-[4-{ [ (tiazolo[5,4-b]piridin-6-il)-metil]-amino}-1-piperidil]-etanol-dioxalát mg 1. példa (d) lépés szerinti (94 %-os enantiomertisztaságú) amin és ,40 mg 623. példa (d) lépés szerinti aldehid 3 ml metilén-díklorid és 3 ml metanol elegyével készített oldatához 3Á molekulaszitát adtunk. A reakciókeveréket 4 órán keresztül 50 °C-on kevertettük, majd hozzáadtunk 27 mg nátrium-[tetrahidrido-borát] (1-) reagenst. A reakciókeveréket 18 órán keresztül kevertettük, ezt követően szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot vízzel meghígítottuk, majd kloroformmal extraháltuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanol/metilén-diklorid oldószerele.gyet alkalmaztunk. Olaj formájában és 4 0 mg mennyiségben a címvegyület szabad bázis formáját nyertük.

H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,60 (2H, m), 2,10 (2H, széles t); 2,15-2,70 (4H, m) , 2,80 (2H, dd) , 3,30 (1H, széles d) , 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,45 (1H, dd) , 7,17 (1H, d) , 7,35 (1H, dd), 7,66 (1H, d) , 8,04 (1H, d) , 8,38 (1H, s) , 8,65 (1H, s) ,

139

8,75 (1H, d), 9,12 (1H, s).

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 450 (MH+).

Az 1. példa szerinti eljárással állítottuk elő a dioxalátsót.

624. példa (R)-1-(6-Metoxi-4-kinolil)-2-[4—{[(1-[karboxi-metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metil]-amino}-1-piperidil]-etanol—trihidroklorid

(a) (R) -1-(6-Metoxi-4-kinolil)-2-[4-{[(1-[(térc-butoxi-

-karbonil)-metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metil]-amino}-1-piperidil]-etanol

0,02 g (0,5 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió vízmentes tetrahidrofuránnal készített és 0 °Cra hűtött szuszpenziójához hozzáadtunk 0,20 g (0,46 mmol) 17. példa szerinti, szabad bázis formájában lévő (R)-1-(6-metoxi-4-kinolil)-2-[4-{[(Iff-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metil]-aminő} -1-piperidil]—etanolt . A keveréket 30 percen keresztül 0 °C-on kevertettük, majd hozzáadtunk 0,081 ml (0,5 mmol) terc-butil-(bróm-acetát)-ot. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd további 48 órán keresztül állni hagytuk. Ezt követően lepároltuk az oldószert, a maradékot pedig megosztottuk metilén-diklorid/metanol oldószerelegy

140 és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 —> 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst· alkalmaztunk. Az először eluálódó termékként 21 %-os kitermeléssel 0,053 g terc-butil-észtert izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 546 (MH+).

(b) (R) -1-(6-Metoxi-4-kinolil)-2-[4—{[(1-[karboxi-metil]-1H-

-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metil]-amino) -1-piperidil]-etanol—trihidroklorid

0,053 g 624. példa (a) lépés szerinti terc-butil-észtert feloldottunk 2,5 M sósavoldatban. A reakciókeveréket 11 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd szárazra pároltuk. Maradékként 0,058 g cimvegyületet nyertünk.

^H-NMR (CD₃OD) δ (ppm): 2,41 (2H, m) , 2,60 (2H, m) ,3,4-3,65 (4H, m) , 3,85 (1H, m) , 4,04 (1H, m) , 4,19 (4H, s) ,4,73 (2H, s), 5,44 (2H, s) , 6,45 (1H, d) , 7,27 (1H, s) , 7,61(1H, dd) , 7,86 (2H, m) , 8,23 (1H, d) , 8,35 (1H, d) , 8,52 (1H, d) ,

8,66 (1H, d), 9,07 (1H, d) .

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 490 (MH+).

625. példa (R) -1-(6-Metoxi-4-kinolil)-2-[4-{N- (karboxi-metil)-N- [(1- [metoxi-karbonil] -IH-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il) -metil] -amino]-1-piperidil]-etanol—dihidroklorid

141 •hr ,Ν (a) (R) -1-(6-Metoxi-4-kinolil) -2-[4-{N- [ (terc-butoxi-

-karbonul)-metil]-N- [(1-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metil]-amino}-1-piperidil]-etanol

A címvegyületet a 624. példa (a) eljárás szerint állítottuk elő, ahol a diészter volt a kromatografálás során a másodikként eluálódó termék. 21 %-os kitermeléssel 0,063 g diésztert izoláltunk.

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 660 (MH+).

(b) (R) -1- (6-Metoxi-4-kinolil) -2- [4 — {JV— (karboxi-metil) -N- [ (1-

-[metoxi-karbonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metil]-

-amino}-1-piperidil]-etanol—dihidroklorid

0,063 g 624. példa (a) lépés szerinti diésztert feloldottunk 2,5 M sósavoldatban, ezt követően az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd a reakciókeveréket szárazra pároltuk. Maradékként 0,058 g címvegyületet nyertünk.

¹H-NMR (CD₃OD) δ (ppm): 2,3-2,55 (4H, m) , 3, 35-3, 65(4H,

m) , 3,81 (1H, m) , 4,00 (1H, m) , 4,12 (2H,s), 4,18 (4H,s) ,

4,71 (2H, s), 5,75 (2H, s) , 6,45 (1H, d) , 7,23 (1H, s) ,7,69 (1H, t), 7,84 (1H, s), 7,86 (1H, d) , 8,22 (1H, d) , 8,33(1H,

d) , 8,59 (1H, d), 8,78 (1H, d), 9,06 (1H, d).

MS (pozitív ion elektrospray) m/z 548 (MH+).

142

Biológiai aktivitás

A tesztvegyületeknek a következő organzmusokkal szembeni MIC (gg/ml) értékét határoztuk meg: S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2, E. faecalis 1, H. influenzae Ql, valamint M. catarrhalis 1502.

Az előbbiekben felsorolt egy vagy több Gram-negativ és Gram-pozitiv baktériummal szemben az 1-8., 11-13., 16-25., 50-63., 67., 71., 73., 74., 91-107., 150., 300-306., 308., 309., 400-402., 405., 407-411., 601., 602., 604., 611-614. és 622. példa szerinti vegyületek MIC értéke legfeljebb 0,125 gg/ml; a 10., 14., 15., 64-66., 68-70., 72., 75-85., 87., 108-113., 115-123., 150., 151., 170., 171., 307., 310., 312., 403., 404., 406., 412-414., 603, 605., 606-610, és 623. példa szerinti vegyületek MIC értéke legfeljebb 2 μg/ml; a 9., 11., 86., 88-90., 114., 620., 624. és 625. példa szerinti vegyületek MIC értéke legfeljebb 32 μg/ml.

Claims

143

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy (I) általános képletű vegyület

— amelynek képletében 1 2 3 4 5

Z , Z , Z , Z es Z közül az egyiknek a jelentése nitrogénatom, egy másiknak a jelentése sCR^la általános képletű csoport, és a többinek a jelentése metincsoport, vagy

1 2 3 4. 5

Ζ,Ζ,Ζ,Ζ esZ közül egynek vagy kettőnek a jelentése

1Ά egymástól függetlenül sCR általános képletű csoport, és a többinek a jelentése metincsoport;

R¹ és R^la jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; hidroxicsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport, ami adott esetben a következő szubsztituenseket hordozhatja: 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, acilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal 27-szubsztituált amino-, piperidil-, guanidino- vagy amidinocsoport, karbamoil-, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, heterociklil-tio-, heterociklil-oxi-, aril-tio-, aril-oxi-, acil-tio-, acil-oxi- vagy 1-6 szénatomos (alkil-szulfonil)-oxi-csoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; halogénatom; 1-6 szénatomos alkilcso144 port; 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; trifluor-metil-csoport; trifluor-metoxi-csoport; nitrocsoport; azidocsoport; acilcsoport; acil-oxi-csoport; acil-tio-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport; aril-szulfonil-csoport; aril-szulfinil-csoport vagy adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, acilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-szulf onil-csoporttal 2\7-szubsztituált amino-, piperidil-, guanidino- vagy amidinocsoport; 1 2 3 4 5 azzal a megkötéssel, hogy ha Z , Z , Z , Z es Z jelentése =CR^la általános képletű csoport vagy metincsoport, ak1 kor R jelentése hidrogénatomtol eltero; ο

R jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 1-3-szorosan szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, amelynek szubsztituensei a következők közül kerülnek kiválasztásra:

adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; karboxicsoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport; (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben hidroxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, karbamoil-(1-4 szénatomos alkil) -csoporttal, 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, (trifluor-metil)-szulfonil-csoporttal, 2-4 szénatomos alkenil-szulfonil145

-csoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal vagy (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált; cianocsoport; tetrazolilcsoport; adott esetben R¹⁰ csoporttal szubsztituált 2-oxo-oxazolidinil-csoport; 1,2-dioxo-3-hidroxi-3-ciklobutén-4-il-csoport; 2,4-dioxo-5-tiazolidinil-csoport; [(5-tetrazolil)-amino]-karbonil-csoport; adott eset10 ben R csoporttal szubsztituált 1,2,4-triazol-5-il-csoport; 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-csoport; halogénatom; 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; trifluor-metil-csoport; hidroxicsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal , (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-csoporttal vagy (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált; oxocsoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 2-4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport; vagy szulfamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált;

R jelentése hidrogénatom; vagy 3

R a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben van és jelentése karboxicsoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-csoport; karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben hidroxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, karbamoil-(1-6 szénatomos al146 kil)-csoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, (trifluor-metil)-szulfonil-csoporttal, 2-6 szénatomos alkenil-szulfonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal vagy (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált és adott esetben további 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, karbamoil-(1-6 szénatomos alkil ) -csoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált; cianocsoport; tetrazolilcsoport; adott esetben R¹⁰ csoporttal szubsztituált 2-oxo-oxazolidinil—csöpört; 1,2-dioxo-3-hidroxi-3-ciklobutén-4-il-csoport;

5-tiazolidinilcsoport; [(5-tetrazolil)-amino]-karbonil-csoport; adott esetben R¹⁰ csoporttal szubsztituált 1,2,4-triazol-5-il-csoport; vagy 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-csoport; vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy vinilcsoport, amely adott 3 esetben az R csoportnál felsorolt szubsztituensek bármelyikével és/vagy adott esetben legfeljebb kettő, a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott R csoporttal szubsztituált:

halogénatom; 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; trifluor-metil-csoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport; (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; hidroxicsoport, amely adott esetben 1-6

147 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-csoporttal vagy (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal vagy olyan karbamoilcsoporttal szubsztituált, amely karbamoilcsoportban az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal vagy (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált; aminocsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 2-6 szénatomos alkenil-szulfonil-csoporttal vagy olyan karbamoilcsoporttal szubsztituált, amely karbamoilcsoportban az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált; karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, karbamoil-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal vagy (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált és

148 adott esetben további 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, karbamoil-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal· szubsztituált; oxocsoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 2-6 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport; vagy szulfamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált; vagy ha R a 3-as helyzetben van, adott esetben a fentiekben meghatározott módon szubsztituált hidroxicsoport is lehet;

ezenkívül ha R egy hidroxi- vagy aminocsoportot tartalmazó szubsztituenssel és egy karboxicsoportot tartalmazó szubsztituenssel diszubsztituált, a két szubsztituensek együtt egy ciklikus észter-, illetve amidkötést is kialakíthat ;

R⁴ jelentése -U-R⁵- általános képletű csoport; amelyben

U jelentése karbonil-, szulfonil- vagy metiléncsoport; és

R⁵ jelentése adott esetben szubsztituált (A) általános képletű biciklusos karbociklusos vagy heterociklusos csoport, (A) amely biciklusos heterociklusos csoport az egyes gyűrűkben legfeljebb négy heteroatomot tartalmaz, és ahol az (a) gyűrű aromás vagy nem-aromás;

1 1

X jelentése szénatom, ha X egy aromas gyűrű részé,

149

141 vagy =CR általános kepletű csoport, ha X egy nemaromás gyűrű része;

213

X jelentése nitrogénatom, >NR általános képletű csoport, oxigénatom, >S(0)_x általános képletű csoport, 14 karbonilcsoport vagy =CR általános képletű csoport, 2 , -„ ..

ha X egy aromas vagy nem-aromas gyűrű részé, vala14 15 mint >CR R általános kepletű csoport is lehet, ha „2 , .....

y egy nem-aromas gyűrű részé;

4 13

X jelentese nitrogenatom, >NR általános képletű csoport, oxigénatom, >S(0)_x általános képletű csoport, 14 karbonilcsoport vagy sCR általános képletű csoport; 3 5

X es X jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy szénatom;

Y¹ jelentése 1-3 atomos kötőcsoport, amelynek minden egyes atomja egymástól függetlenül nitrogénatom, 13 >NR általános képletű csoport, oxigénatom, >S(0)_xáltalános képletű csoport, karbonilcsoport vagy sCR¹⁴általános képletű csoport, ha Y¹ egy aromás vagy nem14 15 aromas gyűrű részé, valamint >CR R altalános kép1 letu csoport is lehet, ha Y egy nem-aromás gyűrű része ; 2

Y egy aromas gyűrű kiegészítő 2-3 atomos kötőcsoportot jelent, amelynek minden egyes atomja egymástól füg13 getlenül nitrogenatom, >NR általános képletű csoport, oxigénatom, >S(0)_x általános képletű csoport, 14 karbonilcsoport vagy =CR általános képletű csoport;

14 15

R és R mindegyikenek jelentése egymástól függetlenül

150 hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; halogénatom; karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 2-4 szénatomos alkenilcsoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; formilcsoport; (1-4 szénatomos alkil) -karbonil-csoport; (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport; (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; [(1-4 szénatomos alkil)-karbonil]-oxi-csoport; [(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; hidroxicsoport; 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; 1-4 szénatomos merkapto-alkil-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; nitrocsoport; cianocsoport; karboxicsoport; amino- vagy karbamoil3 csoport, amely adott esetben az R csoportnál felsorolt szubsztituensekkel szubsztituált; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 2-4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport; vagy szulfamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált; arilcsoport; aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, vagy 14 15

R es R együtt oxocsoportot jelent;

R mindegyikenek jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom; trifluor-metil-csoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal,

151

1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal, karboxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált; 2-4 szénatomos alkenilcsoport; arilcsoport; aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; aril-karbonil-csoport; heteroaril-karbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; formilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; vagy karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal, (2-4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált és adott esetben további 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált;

n értéke 0 vagy 1;

x mindegyikének értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;

A jelentése >NR^1:L általános képletű csoport, oxigénatom vagy 6 7 >CR R általános képletű csoport, és

B jelentése >NR^1:L általános képletű csoport, oxigénatom, 8 9 szulfonilcsoport vagy >CR R általános kepletu csoport, ahol 6 7 8 9

R , R , R és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; halogénatom; trifluor- 152

-metil-csoport; azidocsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 2-6 szénatomos alkenilcsoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport ; (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; hidroxi-, amino- vagy karbamoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben az R csoportnál felsorolt szubsztituensekkel szubsztituált; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 2-6 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport; vagy szulfamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált; 6 8 vagy ha n értéke 1, R és R együtt egy kötést képez, 7 9 valamint R és R jelentése a fentiekben meghatározott, 6 7 8 9 vagy R° és R , illetve R és R együtt oxocsoportot j elent;

azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése >NR^1]· általános képletű csoport, akkor B jelen11 tése >NR általános képletű csoporttol vagy oxigénatomtól eltérő;

ha n értéke 0, és A jelentése >NR^1]· általános képletű csoport, akkor a >CR R általános képletű csoport csak karbonilcsoportot jelenthet;

153

6 7 ha A jelentése >CR R általános képletű csoport, és B jelentése szulfonilcsoport, akkor n értéke 0;

ha n értéke 0, akkor B jelentése >NR^1:L általános képletű cso8 , 9 , porttól vagy oxigénatomtól elterő, vagy R es R jelentese adott esetben szubsztituált hidroxi- vagy aminocsoporttól eltérő;

ha A jelentése oxigénatom, akkor B jelentése iNR¹¹ általános képletű csoportól, oxigénatomtól, szulfonil- vagy karbonilcsoporttól eltérő, és n értéke 1-től eltérő; és 7 9 ha A-B jelentese -CR =CR - általános kepletű csoport, akkor n értéke 1;

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; (2-4 szénatomos alkenilcsoport és arilcsoport, amelyek mindegyike adott 12 esetben egy fentiekben meghatározott R csoporttal szubsztituált; karboxicsoport; karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben hidroxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, (trifluor-metil)-szulfonil-csoporttal, 2-6 szénatomos alkenil-szulfonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal vagy (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal szubsztituált és adott esetben további 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált; (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (1-6 szénatomos alkil)

-karbonil-csoport; (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil154

-csoport; és (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; és 11

R jelentése hidrogénatom; trifluor-metil-csoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 2-6 szénatomos alkenilcsoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; (1-6 szénatomos alkil ) -karbonil-csoport ; vagy karbamoilcsoport, amelyben az aminocsoport adott esetben (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoporttal, (2-6 szénatomos alkenil)-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált és adott esetben további 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált; 3 6 7 8 9 vagy ahol R és R , R , R vagy R egyike karboxicsoportot tartalmaz, és a másik hidroxi- vagy aminocsoportot tartalmaz, a két csoport együtt egy ciklikus észter-, illetve amidkötést is kialakíthat — és gyógyászatilag elfogadható származékai.

2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Z⁵ jelen• ,3 tése metincsoport vagy nitrogenatom, Z jelentése metincsoport 124 vagy fluor-metin-csoport, valamint Z , Z és Z mindegyikének 13 jelentese metincsoport, vagy Z jelentese nitrogénatom, Z je24 lentése metincsoport vagy fluor-metin-csoport, valamint Z , Z 5 és Z mindegyikenek jelentese metincsoport.

3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése metoxicsoport, amino-(3-5 szénatomos alkoxi)-csoport vagy guanidino-(3-5 szénatomos alkoxi)-csoport.

155 *

4. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület,

2 amelyben R jelentése hidrogénatom, karboxi-metil-, hidroxi-etil-, karbamoil-metil-, (etoxi-karbonil)-metil-, (etoxi-karbonil)-allil- vagy karboxi-allil-csoport.

5. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom; adott esetben szubsztituált hidroxicsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; vinilcsoport;

adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos 1-hidroxi-alkil-csoport; adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport; karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; adott esetben szubsztituált karbamoil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; ciano-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; adott esetben szubsztituált 2-oxo-oxazolidinil-csoport és adott esetben szubsztituált (2-oxo-oxazolidinil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport a 3-as vagy 4-es helyzetben .

6. Egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben n értéke 0, A-B jelentése -CHOH-CH2- képletű csoport, 11 11 11

-NR -CH2- vagy -NR -CO- altalános képletű csoport, és R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

7. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület,

5 amelyben U jelentese metilencsoport, es R egy 1-4 heteroatomot tartalmazó (A) általános képletű aromás heterociklusos csoportot jelent, amelyben a heteroatomok egyikének a jelentése nit13 13 rogénatom vagy >NR altalános kepletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, ha az (a) gyűrűben van, vagy hidrogénatom 14 15 és 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, hidroxicsoport,

156 * 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metoxi-, nitro-, cianocsoport, aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport és 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport.

8. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, 5 amelyben R jelentese 4, 6-difluor-2-indolil-, lR-pirrolo[2,3-b] piridin-2-il-, líf-pirrolo [3,2-b] piridin-2-il-, 8-hidroxi-2-kinolil-, 2-kinoxalinil-, 2-benzimidazolil-, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-, 2-benzotienil-, 4,6-difluor-lR-2-benzimidazolil-, 5-benzotiazolil- vagy 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il-csoport.

9. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva:

(R)-2-[4-{[(4-fluor-lK-2-benzimidazolil)-metil]-amino}-1-

- piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol;

(R)-1-(6-metoxi-4-kinolil)-2-[4-{[(IH-pirrolo[2,3-

- b]piridin-2-il)-metil]-amino}-1-piperidil]-etanol;

2—{[{1—[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-4-kinolil)-etil]-4-

- piperidil}-amino]-metil}-8-hidroxi-kinolin;

(R)-2-[4-{[(benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il)-metil]-amino} -1-piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol ;

(R)-1-(6-metoxi-4-kinolil)-2-[4—{[(2-kinoxalinil)-metil]-amino}-1-piperidil]-etanol;

2-{[{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-etil]-4-piperidil}-amino]-metil}-8-hidroxi-kinolin;

N- (6-metoxi-l, 5-naftiridin-4-il) -4-{ [ (4,7-difluor-líf-2-indolil)-metil]-amino}-1-piperidinkarboxamid;

(R)-2-[4 — {[(R)-1-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin157

-3-il)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(8-fluor-6-metoxi-4-kinolil)-etanol;

(R)-2-[4-{[(5-benzotiazolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-

-(6-metoxi-4-kinolil)-etanol; és (R)-2-[4-{[(4,6-dif luor-177-2-benzimidazolil)-metil]-amino}-1-piperidil]-1-(6-metoxi-l,5-naftiridin-4-il)-etanol;

és gyógyászatilag elfogadható származékaik.

10. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása emlősökben előforduló bakteriális fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.

11. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.

12. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítá sára, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk

1 r ο r O r A' S' 1 ' 3'

Z , Z , Z , Z , Z , R és R az (I) általános képletnél

1 2 3 4 5 1 ,3 meghatározott Z,Z,Z,Z,Z,R esR csoportot vagy egy ilyen csoporttá konvertálható csoportot jelent;

158

12'4'

Q jelentése -NR R általános kepletű csoport vagy egy ilyen csoporttá konvertálható csoport, amelyben

R és R az (I) általános képletnél meghatározott 24

R és R csoportot vagy egy ilyen csoporttá konvertálható csoportot jelent;

2 -3 ’

Q jelentése hidrogénatom vagy R ; vagy 12

Q és Q együtt egy adott esetben vedett oxocsoportot képez; valamint

X és Y az alábbi kombinációkat jelentheti:

6 7 (vi) X jelentése -CHR R általános képletű csoport, és Y 9 jelentese -C(=O)R altalános kepletű csoport;

7 z (vii) X jelentése -CR =PR 3 általános képletű csoport, Y 9 jelentése -C(=O)R általános képletű csoport, és n értéke 1;

, 7 (vin) X jelentese -C(=O)R általános képletű csoport, Y

9 z jelentése -CR =PR 3 általános képletű csoport, és n

- 159 értéke 1;

(ix) Y jelentése -COW általános képletű csoport, X jelen11' tése -NHR általános kepletű csoport, -NCO kepletű 11' csoport vagy -NR COW általános kepletű csoport, es n értéke 0 vagy 1, vagy ha n értéke 1, X jelentése -COW általános képletű csoport, és Y jelentése 11 r

-NHR általános képletű csoport, -NCO kepletű cso11' port vagy -NR COW általános kepletű csoport;

(x) X jelentése -C(=O)R⁶ általános képletű csoport, és Y jelentése -NHR¹¹ általános képletű csoport, vagy X 11' jelentése -NHR általános kepletű csoport, es Y jeQ lentése -C(=O)R általános képletű csoport, valamint n értéke 1;

11' (xi) X jelentése -NHR általános kepletű csoport, Y je8 9 lentése -CR R W általános képletű csoport, es n értéké 1 ; 6 7 (xii) X jelentése -CR R W általános képletű csoport, Y jeli' lentese -NHR általános kepletű csoport vagy hidroxicsoport, és n értéke 1;

(xiii) X jelentése -CR°R SO₂W általános képletű csoport, Y jelentése hidrogénatom, és n értéke 0;

(xiv) X jelentése W vagy hidroxicsoport, Y jelentése hidroxi-metil-csoport, és n értéke 1; 11' (xv) X jelentése -NHR általános képletű csoport, és Y jelentése -SO2W általános képletű csoport, vagy X jeli' lentése -NR SO₂W általános kepletű csoport, es Y jelentése hidrogénatom, valamint n értéke 0;

160

11' (xvi) X jelentése -NR COCH2W általános kepletu csoport vagy -NR¹^ SO2CH2W általános képletű csoport, Y jelentése hidrogénatom, és n értéke 0;

ahol

W jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy imidazolilcsoport;

R^x és R^y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése arilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;

A’ és NR¹¹ egy (I) általános képletnél meghatározott , 11

általános képletű csoport, amelyben

R⁶, R⁸ és R⁹ jelentése az (I) általános képletnél meghatározott —, es ezt követően adott esetben vagy kívánt esetben a Q és Q

2' 4' csoportot -NR R altalános képletű csoporttá konvertáljuk; az . 1' 2' 3' 4' 5' 1' 2' 3' 4' ,11'

A', Z , Z , Z , Z , Z , R , R , R , R és NR csopor12345123411' tot A, Z , Z , Z , Z , Z , R^x, R , R^ö, R⁴ és NR ¹ képletű cso12 34 porttá konvertáljuk; az A-B csoportot R , R , R és/vagy R át alakításával egy másik A-B csoporttá konvertáljuk; és/vagy ki*'*» «? .·*,?'·· ·* : *·% , - 161 - ' ’·'”··”· ,1 » alakítjuk a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható származékát .

A meghatalmazott:

Derzsi Katalin szabadalmi ügyvivő az S.B.G * ! ZJKabadahn; Ügyvivői ItWk

Η-1062φ«®φβί;ι., AggfaSsjMíUX Teielon: 4ei-1000 Fax: 461-1099