RU2005135329A

RU2005135329A - Замещенные 7-азахиназолины

Info

Publication number: RU2005135329A
Application number: RU2005135329/04A
Authority: RU
Inventors: Ноулан Джеймс ДЬЮДНИ (US); Ноулан Джеймс ДЬЮДНИ; Дейвид Майкл ГОЛДШТЕЙН (US); Дейвид Майкл ГОЛДШТЕЙН
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch); Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2003-04-16
Filing date: 2004-04-13
Publication date: 2006-08-10
Also published as: CN1774250A; AU2004229163A1; MXPA05010975A; US20040209903A1; US7189731B2; JP2006523640A; EP1620105B1; TW200503722A; CA2520785A1; BRPI0409405A; DE602004004259T2; DE602004004259D1; CL2004000805A1; AR044515A1; US20070135459A1; EP1620105A1; KR20060006037A; WO2004091625A1; ES2279361T3

Claims

1. Соединение формулы (I) или (II)

или

или его изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,

где R выбирают из (а) группы С₁-С₈алкил, необязательно замещенной одной-тремя группами R¹⁷, (б) группы С₃-С₇циклоалкил, необязательно замещенной одной, двумя или тремя группами R¹⁸, и (в) группы необязательно замещенный арил;

Q выбирают из группы, включающей С₁-С₈алкил, С₃-С₇циклоалкил, замещенный С₃-С₇циклоалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и С₁-С₈алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, -OR⁸, -SR⁸, -C(=O)R⁸, -C(O)₂R⁸, -C(=O)NR⁸R⁹, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)₂NR⁸R⁹, -NR⁸R⁹, С₃-C₇циклоалкил, замещенный С₃-С₇циклоалкил, гетероциклил и/или замещенный гетероциклил;

R⁶ означает водород или С₁-С₄алкил;

R₇ выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₈алкил, замещенный C₁-С₈алкил, галоген, циано, нитро, гидрокси, С₁-С₈алкокси, галоген(С₁-С₈)алкокси, амино, С₁-С₈алкиламино и необязательно замещенный С₃-С₇циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R⁸ и R⁹ означают группу, (I) независимо выбранную из группы, включающей водород, С₁-С₈алкил, галоген(С₁-С₈)алкил, гидрокси(С₁-С₈)алкил, C₁-С₈алкокси(С₁-С₈)алкил, С₃-С₇циклоалкил, замещенный С₃-С₇циклоалкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, или, (II) если R⁸ и R⁹ присоединены к одному атому азота (например, образуют группу -C(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)₂NR⁸R⁹ и -NR⁸R⁹), то R⁸ и R⁹ вместе образуют необязательно замещенный гетероциклил;

R¹⁰ означает С₁-С₈алкил, гидрокси(С₁-С₈)алкил, С₁-С₈алкокси(С₁-С₈)алкил, С₃-С₇циклоалкил, замещенный С₃-С₇циклоалкил, гетероциклил или замещенный гетероциклил;

R¹⁷ в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₈)алкокси, галоген(С₁-С₈)алкил, C₁-С₈алкокси или необязательно замещенный фенил, бензил, фенилокси, бензилокси или С₃-С₇циклоалкил;

R¹⁸ в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей С₁-С₈алкил, замещенный С₁-С₈алкил, галоген, галоген(С₁-С₈)алкил, галоген(С₁-С₈)алкокси, циано, С₁-С₈алкокси, ацил, С₁-С₈алкоксикарбонил, C₁-С₈алкилсульфонил или необязательно замещенный фенил, фенилокси, бензилокси, С₃-С₇циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, а

р равно 1 или 2,

где термин "замещенный алкил" означает С₁-С₈алкильную группу, содержащую один, два, три или четыре заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₈)алкокси, трифторметил, циано, нитро, -OR^a, -SR^a -S(O)R^c, -S(O)₂R^c, -C(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, -C(O)₂R^a, -C(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, С₃-С₇циклоалкил, замещенный С₃-С₇циклоалкил, гетероциклил и/или замещенный гетероциклил, причем R^a и R^b независимо - выбирают из группы, включающей водород, C₁-С₆алкил, арил, гетероарил, С₃-С₇циклоалкил и гетероциклил, R^c выбирают из группы, включающей C₁-С₆алкил, арил, гетероарил, С₃-С₇циклоалкил и гетероциклил, а каждый из R^a, R^b и R^c в свою очередь необязательно замещен одной, двумя или тремя группами C₁-С₈алкил, галоген, галоген(С₁-С₈)алкил, гидрокси, С₁-С₈алкокси, галоген(С₁-С₈)алкокси, циано, амино, С₁-С₈алкиламино, SO₂(С₁-С₈алкил), СО₂Н, СО₂(С₁-С₈алкил), С(=O)Н и/или С(=O)(С₁-С₈)алкил и/или С₁-С₄алкил, замещенный одной-двумя группами галоген, гидрокси, С₁-С₈алкокси, галоген(С₁-С₈)алкокси, циано, амино, С₁-С₈алкиламино, -SO₂(C₁-С₈алкил), СО₂Н, СО₂(С₁-С₈алкил), С(=O)Н и/или С(=O)(С₁-С₈)алкил,

термин "ацил" означает группу -C(=O)R', где R' означает С₁-С₈алкил, замещенный группой С₁-С₈алкил, арил или арил(С₁-С₈)алкил,

термин "арил" означает одновалентный, моноциклический или бициклический остаток, в котором по меньшей мере один из циклов является ароматическим, карбоциклическим остатком, причем подразумевается, что местом присоединения является ароматический цикл,

термин "замещенный арил" означает арильную группу, содержащую один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₈)алкил, галоген(С₁-С₈)алкокси, циано, нитро, -Y-R^p, -Y-арил, -Y-гетероарил, -Y-(С₃-С₇)циклоалкил, -Y-гетероциклил, -Y-OR^p, -Y-NR^pR^q, -Y-C(=O)R^p, -Y-C(O)₂R^p, -Y-C(=O)NR^pR^q, -Y-C(O)₂NR^pR^q, -Y-S(O)_0-2R^p, -Y-NRS(O)₂R^q, -Y-S(O)₂NR^pR^q и/или -Y-NRC(=O)NR^pR^q, где группа Y отсутствует или означает С₁-С₄алкиленовую группу, R означает водород, С₁-С₄алкил или гидрокси(С₁-С₄)алкил, a R^p и R^q независимо выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₈алкил, арил, гетероарил, С₃-С₇циклоалкил и гетероциклил, при условии, если указанный заместитель означает -YS(O)_1-2R^p или -Y-NRS(O)₂R^p, то R^p в этом случае не означает водород, и в каждом случае каждый из R^p и/или R^qв свою очередь необязательно замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₈алкил, галоген, циано, гидрокси, C₁-С₈алкокси, амино, С₁-С₈алкиламино, галоген(С₁-С₈)алкил, галоген(С₁-С₈)алкокси, гидрокси(С₁-С₈)алкил, С₁-С₈алкокси(С₁-С₈)алкил, амино(С₁-С₈)алкил, С₁-С₈алкиламино(С₁-С₈)алкил, -SO₂(С₁-С₈алкил), CO₂Н, CO₂(C₁-С₈алкил), С(=O)Н и/или C(=O)(C₁-C₈)алкил,

термин "циклоалкил" означает насыщенные или частично ненасыщенные, одновалентные, моноциклические карбоциклические остатки, содержащие от трех до семи атомов углерода в цикле и, кроме того, включает такие циклы, которые содержат углерод-углеродную мостиковую группу из одного, двух или трех атомов углерода, и/или циклы, содержащие второй конденсированный цикл, при этом подразумевается, что указанный второй конденсированный цикл может представлять собой неароматический карбоциклический или гетероциклический цикл, в котором местом присоединения является неароматический карбоциклический остаток, и кроме того, в циклоалкильной группе один или два атома углерода необязательно могут содержать атом кислорода в составе карбонильной группы,

термин "замещенный циклоалкил" означает циклоалкильную группу, содержащую один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, нитро, -Y-R^s, -Y-циклоалкил, -Y-гетероциклил, -Y-OR^s, -Y-NR^sR^t, -Y-С(=O)R^s, -Y-С(O)₂R^s, -Y-С(=O)NR^sR^t, -Y-C(O)₂NR^sR^t, -Y-S(O)_0-2R^s, -Y-NRS(O)₂R^s, -Y-S(O)₂NR^sR^t и/или -Y-NRC(=O)NR^sR^t, где Y отсутствует или означает С₁-С₄алкиленовую группу, R означает водород, С₁-С₄алкил или гидрокси(С₁-С₄)алкил, а R^s и R^t независимо выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₈алкил, С₃-С₇циклоалкил и гетероциклил, при условии, если указанный заместитель означает -YS(O)_1-2R^sили -Y-NRS(O)₂R^s, то R^s в этом случае не означает водород, и в каждом случае каждый из R^s и/или R^t в свою очередь необязательно замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₄алкил, галоген, циано, гидрокси, С₁-С₈алкокси, амино, С₁-С₈алкиламино, галоген(С₁-С₈)алкил, галоген(С₁-С₈)алкокси, гидрокси(С₁-С₈)алкил, С₁-C₈алкокси(C₁-С₈)алкил, амино(С₁-С₈)алкил, С₁-С₈алкиламино(С₁-С₈)алкил, -SO₂(С₁-C₈алкил), СО₂Н, CO₂(С₁-С₈алкил), С(=O)Н и/или С(=O)(С₁-С₈)алкил,

термин "гетероциклил" означает насыщенный или частично ненасыщенный неароматический моноциклический или бициклический остаток, в котором один или два атома в цикле являются гетероатомами, выбранными из N, О, или S(O)_n (где n означает целое число от 0 до 2), а остальные атомы в цикле являются атомами углерода, и кроме того, один или два атома углерода необязательно могут содержать атом кислорода в составе карбонильной группы, а в бициклической гетероциклильной группе один из двух циклов может означать неароматический карбоциклический цикл, причем место присоединения находится в гетероциклическом цикле,

термин "замещенный гетероциклил" означает гетероциклильную группу, содержащую один, два или три заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₈)алкил, галоген(С₁-С₈)алкокси, циано, нитро, -Y-R^S, -Y-(С₃-С₇)циклоалкил, -Y-гетероциклил, -Y-OR^s, -Y-NR^sR^t, -Y-C(=O)R^s, -Y-С(O)₂R^s, -Y-C(=O)NR^sR^t, -Y-C(O)₂NR^sR^t, -Y-S(O)_0-2R^s, -Y-NRS(=O)R^s, -Y-S(O)₂NR^sR^t и/или -Y-NRC(=O)NR^sR^t, где Y, R, R^s и R^t имеют значения, указанные выше для замещенных циклоалкильных групп, так, что R^s и R^t в свою очередь в каждом случае независимо и необязательно замещены одним-двумя другими заместителями, указанными выше при определении замещенной циклоалкильной группы,

термин "гетероарил" означает одновалентный, моноциклический ароматический остаток, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и один, два, три или четыре гетероатома в цикле, каждый из которых независимо выбирают из N, О или S, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода, кроме того, гетероарил включает конденсированные системы, где второй цикл содержит от пяти до шести атомов в цикле, и является ароматическим или неароматическим, карбоциклическим, гетероциклическим или гетероарильным циклом, причем подразумевается, что в таком случае местом присоединения является ароматический цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом,

термин "замещенный гетероарил" означает гетероарильный цикл, содержащий один, два или три заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₈)алкил, галоген(С₁-С₈)алкокси, циано, нитро, -Y-R^p, -Y-арил, -Y-гетероарил, -Y-(С₃-С₇)циклоалкил, -Y-гетероциклил, -Y-OR^p, -Y-NR^pR^q, -Y-C(=O)R^p, -Y-C(O)₂R^p, -Y-C(=O)NR^pR^q, -Y-C(O)₂NR^pR^q, -Y-S(O)_0-2R^p, -Y-NRS(O)₂R^q, -Y-S(O)₂NR^pR^q и/или -Y-NRC(=O)NR^pR^q, где Y, R, R^p и R^q имеют значения, указанные выше для замещенных арильных групп, так, что R^p и R^q в свою очередь в каждом случае независимо и необязательно замещены одним-двумя другими заместителями, указанными выше при определении замещенной арильной группы,

термин "замещенный фенил" означает фенильную группу, содержащую один или более заместителей, независимо выбранных из группы, указанной выше при определении замещенной арильной группы.

2. Соединение по п.1,

где Q выбирают из группы, включающей С₁-С₈алкил или замещенный С₁-С₈алкил формулы -C(R¹R²R³);

R¹, R² и R³ выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₈алкил, гидрокси(С₁-С₈)алкил, С₁-С₈алкокси(С₁-С₈)алкил, -(С₁-С₄алкилен)-S(O)_pR¹⁰, -(С₁-С₄алкилен)-С(O)₂R⁸, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₈)алкил, гетероциклил или гетероциклил(С₁-С₈)алкил, причем указанные группы С₃-С₇циклоалкил и гетероциклил в свою очередь необязательно замещены одной группой R¹² и одной группой R¹⁴; а

R¹² и R¹⁴ независимо выбирают при наличии свободной валентности из группы, включающей С₁-С₄алкил, гидрокси, оксо (=O), -O(С₁-С₄алкил), -С(=O)Н, -С(=O)(С₁-С₄алкил), -C(O)₂H, -С(O)₂(С₁-С₄алкил) и -S(O)₂(С₁-С₄алкил).

3. Соединение по п.1, где R означает фенил, содержащий от одного до двух заместителей, выбранных из группы, включающей С₁-С₄алкил, галоген, галоген(С₁-С₈)алкил, галоген(С₁-С₈)алкокси, циано и нитро.

4. Соединение по п.3, где R означает

а R⁴ и R⁵ выбирают из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₈)алкил, галоген(С₁-С₈)алкокси и циано.

5. Соединение по п.4, где R⁴ и R⁵ оба означают галоген.

6. Соединение по п.1, где R⁶ и R⁷ оба означают водород.

7. Соединение по п.1, где Q означает C₁-С₆алкил или гидрокси(С₁-С₆)алкил.

8. Соединение по п.1, где Q означает необязательно замещенный С₃-С₇циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклический цикл.

9. Соединение по п.8, где Q означает циклогексил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, причем каждый из указанных циклов в свою очередь необязательно содержит вплоть до двух заместителей, выбранных из группы, включающей С₁-С₄алкил, -ОН, -С(O)₂(С₁-С₄алкил) и/или -S(O)₂(СН₃).

10. Соединение по п.1 формулы

11. Соединение по п.1 формулы

где R⁴ и R⁵ оба означают галоген;

Х означает -О-, -С(=O)-, -NCR^12a)- или -СН(R^12b)-;

R^12a выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₄алкил, -C(=O)R¹⁵, -С(O)₂R¹⁵ и -S(O)₂(С₁-С₄алкил);

R^12b выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₄алкил,-OR¹⁵,-C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ и -S(O)₂(С₁-С₄алкил);

R¹⁴ выбирают из группы, включающей С₁-С₄алкил, оксо (=O),-OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ и -S(O)₂(С₁-С₄алкил);

R¹⁵ выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₄алкил;

q равно 0 или 1; а

r равно 0, 1 или 2.

12. Соединение по п.11, где R⁴ и R⁵ оба означают фтор.

13. Соединение по п.11 или 12,

где Х означает -NR^12a-;

R^12a означает -S(O)₂(С₁-С₄алкил); а

q равно 1.

14. Соединение формулы (Ip)

где Q означает C₁-С₈алкил, замещенный С₁-С₈алкил или необязательно замещенный С₃-С₇циклоалкил или гетероциклил, при условии, что Q не означает арилалкил или гетероарилалкил, а

R⁴ и R⁵ оба означают галоген, а замещенный циклоалкил и замещенный гетероциклил, имеют значения, указанные в п.1.

15. Соединение по п.14, где R⁴ и R⁵ оба означают фтор.

16. Соединение по п.14, где Q означает необязательно замещенный моноциклический С₃-С₇циклоалкил или гетероциклил.

17. Способ получения соединения формулы (I)

где R, R6, R7 и Q имеют значения, указанные в п.1, включающий

(I) получение соединения формулы (8)

где X означает уходящую группу, и

(II) взаимодействие указанного соединения формулы (8) с соединением формулы NH₂Q в полярном апротонном растворителе.

18. Способ по п.17, где указанное соединение формулы (8) получают обработкой соединения формулы (7) трет-бутилнитритом.

19. Соединение по любому из пп.1-16 или его соль в качестве лекарственного средства.

20. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его соли для получения лекарственного средства, включающего одно или более соединений по любому из пп.1-16 или его соль, для лечения нарушения, опосредованного р38.

21. Применение по п.20, где нарушение, опосредованное р38, выбирают из группы, включающей артрит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера, респираторный дистресс синдром у взрослых, хроническое обструктивное заболевание легких, астму, инсульт, сепсис, инфаркт миокарда и спондилит.

22. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-16 или его соль и эксципиент.