HUP0100287A2

HUP0100287A2 - Rákellenes hatású tienopirimidin- és tienopiridin-származékok

Info

Publication number: HUP0100287A2
Application number: HU0100287A
Authority: HU
Inventors: Michael John Munchhof; Susan Beth Sobolov-Jaynes
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1997-11-11
Filing date: 1998-10-22
Publication date: 2001-09-28
Also published as: ID23978A; AU9454198A; MY132073A; AP9801389A0; IS5464A; HRP20000286A2; JP2001522853A; CZ20001709A3; PA8462401A1; NO20002162D0; NZ520093A; MA24694A1; AP976A; CN101328186A; EA005889B1; UA72881C2; CA2309690A1; KR20010031908A; BR9814018A; UY25238A1

Abstract

A találmány (1) és (2) általános képletű vegyületekre - a képletben X1jelentése N vagy CH; R1 jelentése H, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy-C(O)- (1-6 szénatomos)alkil általános képletű csoport; R2 jelentése6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-13 tagú heterociklusos gyűrű, aholaz R2 csoportok adott esetben 1-5 R5 szubsztituenssel vannakszubsztituálva; R11 jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-, -C(O)NR6R9, -C(O)- (6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(6-10 szénatomos aril) vagy -(CH2)t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport - és ezekgyógyászatilag elfogadható sóira és hidrátjaira vonatkozik, amelyekemlősök hiperproliferatív rendellenességeinek kezelésére alkalmasak. Atalálmány tárgyát képezik a fenti vegyületek előállításáraalkalmazható új köztitermékek is. Ó

Description

^ZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

RÁKELLENES HATÁSÚ TIENOPIRIMIDIN- ÉS TIENOPIRIDIN-SZÁRMAZÉKOK

A találmány új, biciklusos pirimidin- és piridinszármazékokra vonatkozik, amelyek hiperproliferatív betegségek, például rákok kezelésére alkalmazhatók emlősökben. A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületek alkalmazása hiperproliferatív rendellenességek kezelésére emlősökben, különösen emberben, és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.

Hiperproliferatív betegségek kezelésére alkalmas vegyületeket ismertetnek az alábbi függő szabadalmi bejelentésekben is: PCT/IB97/00675 számú (1997. június 11-én bejelentett) nemzetközi szabadalmi bejelentés, 60/041846 számú 1997. április 9-én bejelentett Amerikai Egyesült Államok-beli ideiglenes szabadalmi bejelentés, 60/031862 számú 1996. november 27-én bejelentett Amerikai Egyesült Államok-beli ideiglenes szabadalmi bejelentés, 60/028881 számú 1996. október 17-én bejelentett Amerikai Egyesült Államok-beli ideiglenes szabadalmi bejelentés, PCT/IB97/00584 számú (1997. május 22-én bejelentett) nemzetközi szabadalmi bejelentés, 08/653786 számú 1996.

92043-4185 Sí

-2május 28-án bejelentett Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés, WO 97/13771 számon (1997. április 17-én) publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés, WO 95/23141 számon (1995. augusztus 31-én) publikált nemzetközi szabadalmi bejelentés. Az összes fenti Amerikai Egyesült Államok-beli és PCT szabadalmi bejelentések tartalmát leírásunkba referenciaként beépítettük.

Ismert, hogy egy sejt úgy válhat rákossá, hogy DNS-ének egy része onkogénné alakul át (azaz olyan génné, amely aktiválással rosszindulatú tumorsejtek képződéséhez vezet). Számos onkogén kódol olyan proteineket, amelyek sejt-transzformáció kiváltására képes, a rendestől eltérő tirozin-kinázok. Alternatív módon egy normális proto-onkogén tirozin-kináz túlexpressziója is eredményezhet proliferatív rendellenességeket, amelyek esetenként rosszindulatú fenotípust eredményeznek.

A receptor tirozin-kinázok sejtmembránokat áthidaló nagy enzimek, amelyek növekedési faktorok, így például felhámnövekedési faktor számára extracelluláris kötő doménnel, transzmembrán doménnel és egy intracelluláris résszel rendelkeznek, amely kinázként funkcionál, és a proteinek specifikus tirozin-maradékát foszforilezi, ezáltal befolyásolja a sejt-proliferációt. A fenti tirozin-kinázokat növekedési faktor receptor (például EGFR, PDGFR, FGFR és erbB2) vagy nem-receptor (például c-src és bcr-abl) kinázokként osztályozhatjuk. Ismeretes, hogy az ilyen kinázok gyakran a rendestől eltérően expresszálódnak közönséges humán rákok, például mellrák, gyomor-bél-rendszeri rákok, például vastagbél-, végbél- és gyomorrák, leukémia és petefészek-, hörgő- és hasnyálmirigyrák esetében. Abnormá

-3lis erbB2 aktivitás játszik szerepet a mellrák, a petefészekrák, kissejtes tüdőrák, hasnyálmirigyrák, gyomorrák és vastagbélrák esetén. Azt is kimutatták, hogy a felhámnövekedési faktor receptor (EGFR) számos humán rák, például agy-, tüdő-, pikkelyes sejt-, hólyag-, gyomor-, mell-, fej- és nyak-, nyelőcső-, nőgyógyászati és pajzsmirigyrákok esetében mutációt szenved vagy túlexpresszálódik. Tehát feltételezhető, hogy a tirozin-kinázok receptorait gátló anyagok, például a találmány szerinti vegyületek emlős ráksejtek növekedésének szelektív gátlására alkalmazhatók.

Azt is kimutatták már, hogy az EGFR inhibitorok hasnyálmirigy- és vesebetegségek (például proliferatív glomerulonefritisz és cukorbetegség által indukált vesebetegség) kezelésére alkalmazhatók, és gátolhatják a sikeres blasztocita-beépülést, ezáltal fogamzásgátlóként is alkalmazhatók (lásd WO 95/19970 számú 1995. július 27-én publikált nemzetközi szabadalmi leírást).

Ismert, hogy a polipeptid növekedési faktorok, például a vaszkularis belham-növekedesi faktor (VEGF), amely nagy affinitást mutat humán kináz inszert-domén-tartalmú receptorhoz (KDR) vagy rágcsáló magzati máj kináz 1 (FLK-1) receptorhoz, kapcsolatban vannak a belhámsejtek proliferációjával, és közelebbről az eresedéssel vagy újraeresedéssel (lásd WO 95/21613 számú 1995. augusztus 17-én publikált nemzetközi szabadalmi leírást). Azok a szerek, mint például a találmány szerinti vegyületek, amelyek képesek a KDR/FLK-1 receptorhoz kötődni vagy azt befolyásolni, eresedéssel vagy újraeresedéssel kapcsolatos betegségek, például cukorbetegség, diabetikus retinopátia, he

-4mangioma, glioma, melanoma, Kaposi-szarkóma és petefészek-, mell-, tüdő-, hasnyálmirigy-, prosztata-, vastagbél- és bélrák kezelésére alkalmazhatók.

A találmány közelebbről (1) és (2) általános képletű vegyületekre és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira és hidrátjaira vonatkozik, a képletekben

X¹ jelentése N vagy CH;

R¹ jelentése H, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -C(O)(1-6 szénatomos)alkil általános képletű csoport;

R jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-13 tagú heterociklusos gyűrű, ahol az R csoportok adott esetben 1-5 R⁵ szubsztituenssel vannak szubsztituálva;

R³ jelentése egymástól függetlenül H, -C(O)OR⁹ vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a fenti alkilcsoport adott esetben 1-3 R⁵ csoporttal van szubsztituálva;

R⁴ jelentése R³, -OR⁹ vagy -NR⁹R¹⁰;

R⁵ jelentése egymástól függetlenül halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, trifluormetoxicsoport, trifluormetilcsoport, azidocsoport, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁹, -SO2NR⁶R⁷, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)jO(CH₂)_qNR⁶R⁷, -(CH2)tO(CH2)qOR⁹, -(CH2)_tOR⁹, -S(O)j(l-6 szénatomos alkil), -(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(5-10 tagú heterociklil), -C(O)(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)tO(CH2)j(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(O)(CH2)q(5-l0 tagú heterociklil), -C(O)(CH2)t(5-l0 tagú heterociklil), -(CH2)JNR⁷(CH2),NR⁶R⁷, -(CH2)jNR⁷CH2C(O)NR⁶R⁷, -(CH2)jNR⁷(CH2),NR’C(O)R⁸, -(CH2) jNR⁷(CH2)_t-5O(CH₂)_qOR⁹, -(CH2)jNR⁷(CH2),S(O)j(l-6 szénatomos alkil), -(CH₂)_jNR⁷(CH2)tR⁶, -SO2(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril) vagy -SO₂(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol j jelentése egész szám, amelynek értéke 0-2, t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, q jelentése egész szám, amelynek 2-6, és

-(CH₂)_q- és -(CH₂)_t- a fenti R⁵ csoportokban adott esetben egy szén-szén kettős vagy hármas kötést tartalmaz, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6, és az alkil-, aril- és heterociklilcsoportok a fenti R⁵ csoportokban adott esetben halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, trifluormetilcsoport, azidocsoport, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -(CH₂),NR⁶R⁷, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil), -(CH₂)_t-O(CH₂)_qOR⁹ és -(CH₂)_tOR⁹ általános képletű csoport közül választott 1-3 szubsztituenssel vannak szubsztituálva, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül H, 1-6 szénatomos alkil, -(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(5-10 tagú heterociklil), -(CH2)tO(CH2)qOR⁹ vagy -(CH2)_tOR⁹ általános képletű csoport, ahol t értéke egész szám, amelynek értéke 0-6, és

- 6 - : . :.. l.

····· · · · • « ·· ·· ♦ q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6, és a fenti alkil-, aril- és heterociklil-maradékok az R⁶ és

R csoportban adott esetben halogénatom, ciano-, nitro-, trifluormetil-, azidocsoport, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -CO(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -CXC^NR’R¹⁰, -NR’R'“, 1-6 szénatomos alkil-,

-(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ és -(CH₂)_tOR⁹ általános képletű csoport közül választott 1-3 szubsztituenssel vannak egymástól függetlenül szubsztituálva, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6, azzal a megkötéssel, hogy ha R⁶ és R⁷ ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódik, akkor R⁶ és R⁷ közül mindkettő nem kötődik a nitrogénhez közvetlenül oxigénatomon keresztül;

R⁸ jelentése egymástól függetlenül H, 1-10 szénatomos alkil-, -(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril) vagy -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6;

R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül H vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹¹ jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-, -C(O)NR⁶R⁹, -C(O)(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril) vagy -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6;

-7 - j.

• · · · ·· · ahol az R¹¹ csoportok, amelyek jelentése hidrogénatomtól eltérő, adott esetben 1-5 R⁵ csoporttal vannak szubsztituálva; és

R¹² jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-, -C(O)(l-6 szénatomos alkoxi), -S(O)j(l-6 szénatomos alkil), -SO2(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(5-10 tagú heterociklil), -(CH2)tO(CH2)qOR⁹vagy -(CH2)_tOR⁹ általános képletű csoport, ahol j jelentése egész szám, amelynek értéke 0-2, t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6.

Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹¹ jelentése -(CH₂)t(6-10 szénatomos aril) vagy -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és az R¹¹ csoportok adott esetben 1-5 R⁵ csoporttal vannak szubsztituálva. Különösen előnyös R¹¹ csoport például a fenil- vagy piridilcsoport, ahol a fenti fenil- vagy piridilcsoport adott esetben 1-5 R⁵csoporttal van szubsztituálva.

További előnyös vegyületek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben X¹ jelentése CH.

További előnyösek vegyületek közé tartoznak azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R² jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-5 R⁵ csoporttal van szubsztituálva, vagy R² jelentése (3), (4), (5) vagy (6) általános képletű csoport, ahol

X² jelentése -S- vagy -N(R⁶)-, β

X jelentése N vagy CH és

-8a szaggatott vonal a (3) általános képletben adott esetben kettős kötést jelent, és ahol a (3) és (5) általános képletben az R² csoportok adott esetben 1-5 R⁵ szubsztituenssel vannak szubsztituálva, és a (4) és (6) általános képletben az R² csoportok adott esetben 1-3 R⁵szubsztituenssel vannak szubsztituálva.

Különösen előnyös vegyületek azok, amelyekben R² jelentése (3) általános képletű csoport, amely adott esetben 1-5 R⁵szubsztituenssel van szubsztituálva.

A találmány szerinti vegyületekre közelebbi példaként említjük az alábbi vegyületeket:

(3-etinilfenil)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(3-etinilfenil)-[6-(4-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(benzo[b]tiofen-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-metoxifenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[2-(pirrol-l-il)-fenil]-amin;

(5-fenil-lH-pirazol-3-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(5-fenil-lH-pirazol-3-il)-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(5-fenil)-l-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-lH[l,2,4]triazol-3,5-diamin;

3-[3-fenil-5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)pirazol-l-il]-propionitril;

[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-9(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[5-(tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amin;

N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

N-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]benzamid;

N-metil-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

(lH-indazol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[5-(4-klórfenil)-2H-pirazol-3-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(benzotiazol-6-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)benzamid;

4-metil-N-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]benzolszulfonamid;

N-fenil-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(2H-pirazol-3-il)-amin;

(lH-indazoI-6-il)-(6-feniItieno[3,2-d]pirimidin-4-iI)-amin;

N,N-dimetil-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

(2,3-dimetil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-etil-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

[4-(lH-indol-5-iIamino)-(tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-fenil-metanon;

(lH-indol-5-il)-(6-(p-tolil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[5-(furan-2-il)-2H-pirazol-3-il]-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[5-(tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-il]-

-10- L:.7^:K«*Í • · ·♦ ·· · · · ·

-amin;

[5-(4-klórfenil)-2H-pirazol-3-il]-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(2H-pirazol-3-il)-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[5-(p-tolil)-2H-pirazol-3-il]-amin;

4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehid;

[6-(4-klórfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

(6-(4-fIuorfeniI)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(tiofen-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

2-[3-(4-klórfeniI)-5-(tieno[3,2-d]pirímidin-4-ilamino)pirazol-l-il]etanol;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-trifluormetilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-metilszulfanilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(3-nitrofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

[6-(3-klór-4-fluorfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5il)-amin;

[5-(4-metoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

4-[5-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-pirazol-3-il]benzoesav-metil-észter;

(5-metil-2H-pirazol-3-il)-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-2-karbon-

-11- w ;

··;· : ·..· - .».

sav-etil-észter;

(6-(benzofuran-2-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

(tieno(3,2-d]pirimidin-4-il)-[5-(m-tolil)-2H-pirazol-3-il]-amin;

(5-(3-klórfenil)-2H-pirazol-3-il]-(tieno(3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[6-(4-etilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzoesav-metil-észter;

4-[5-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-pirazol-3-il]benzoesav;

(lH-indol-5-il)-[6-(tiofen-2-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(5-(2-klórfenil)-2H-pirazol-3-il]-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-(6-(piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il] fenil} metanol;

[6-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

[6-(4-dimetilaminofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

{(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-6-il] fenil} metanol;

4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karbonsav-(2-dimetilaminoetil)-amid;

(1 H-indol-5-il)-[6-(4-trifluormetoxifenil)tieno [3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]fenol;

[6-(5-dietoximetiltiofen-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karbonsav-(2-metoxietil)-amid;

N-{4-(4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}-N’,N’-dimetil-etán-l,2-diamin;

(1 H-indol-5-il)-(6-{4-[(2-metoxietilamino)metil]fenil }tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1 H-indol-5-il)-{6-[2-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]tieno[3,2-d]-pirimidin-4-il} -amin;

4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karbonsav-propil-amid;

2-{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilaminojetanol;

[6-(2,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

[6-(4-dietilaminofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

(6-(4-etoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

3-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino {propán-1,2-diol;

- :.:. .· r?

(lH-indol-5-il)-[6-(4-propilaminometilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-(6-{4-[(3-metoxipropilamino)metil]fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

[6-(3-fluor-4-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol5-il)-amin;

(lH-indol-5-iI)-[6-(3-metilszulfanilfeniI)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(5-metiltiofen-2-il)tieno [3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-{6-[4-{[2-(piperazin-l-il)-etilamino]metil}fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

[6-(benzo[l,3]dioxol-5-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol—5-il)-amin;

{6-[4-(l-etoxietoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(lH-indol5-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-{4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]fenil}tieno[3,2d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-{6-[4-(2-metoxietoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-{6-[4-{[2-(morfolin-4-il)-etil-amino]metil}fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

{6-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(lH-indol-5-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-metilaminometilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-iIamino)-l,3-dihidro-indol-2-on;

-14- Η- :* ^::>~· (lH-benzotriazol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-amin;

N-{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}-N’-metiletán-l ,2-diamin;

(l-benzolszulfonil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

3-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino} propán-l-ol;

(lH-indol-5-il)-{6-[4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

2-{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino (propán-1,3-diol;

2-((2-hidroxietil)-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}amino)etanol;

{5-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]tiofen-2-il}metanol;

2-(2- {4-[4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-6-il] benzilamino }etoxi)etanol;

2-(2- {4-[4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-6-il] benzilamino} etilamino)etanol;

[6-(4-{(2-(lH-imidazol-4-il)etilamino]metil}fenil)tieno(3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-{4-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]fenil}tieno[3,2d]pirimidin-4-il]-amin;

2-{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno(3,2-d]pirimidin-6-il]fenoxi}etanol;

(4-(2-etiloxazol-5-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-15-amin;

N-(2-metoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il]benzol-1,4-diamin;

N-(4-metoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il]benzol1,4-diamin;

5-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]tiofen-2-karbaldehid;

[5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-2-il]metanol;

(2-fenil-lH-indol-3-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(9H-karbazol-3-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (l-feniletil)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-{[tiofen-2-ilmetil)amino]metil} fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

3-{4-(4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}propionsav-metil-észter;

[6-(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

1-(3-{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}propil)pirrolidin-2-on;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}-Ν’,Ν’-dimetilpropán-1,3-diamin;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(2-{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}acetilamino)ecetsav-etil-észter;

-(4- {4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno (3,2-d]pirimidin-6-il] ben-16zil} piperazin-l-il)etanon;

(6-{4-[(2,2-difeniletilamino)metil]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4-11)-( lH-indol-5-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-{6-[4-(2-metoximetilpirroldin-l-ilmetil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

N-(2-{4-(4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}etil)acetamid;

[6-(4-ciklopropilaminometilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indo!5-il)-amin;

2-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}butan-l-ol;

2-{5-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]tiofen-2-ilmetil}amino)etanol;

(lH-indol-5-il)-(6-{4-[(2-pirrolidin-l-il-etlamino)metil]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[2-(tiofen-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

{6-[4-(benzlaminometil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(lH-indol-5-il)-amin;

l-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil)piperidin-4-karboxamid;

(lH-indol-5-il)-{6-[4-(pirrolidin-3-ilaminometil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehid;

(6-(4-{(3-(imidazol-l-il)-propilamino]metil}fenil]tieno(3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-amin;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}-Ν’,Ν’-dimetilhexán-l ,6-diamin;

(1 -allil-1 H-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

-\Ί (1-metil-l H-indol-5-11)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1 H-indol-5-il)-{6-[4-(4-fenilpiperazin-l-ilmetil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

N-{5-(4-( lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]tiofen-2-ilmetil}-N’,N’-dimetiletán-l,2-diamin;

N-{5-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]tiofen-2-ilmetil}-N’-metiletan-l,2-diamin;

(lH-indol-5-il)-(6-{5-[(2-metoxietilamino)metil]tiofen-2-il}tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

2-amino-3-(3-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}-3H-imidazol-4-il)-propionsav-metil-eszter;

3-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}-2,2-dimetilpropan-l-ol;

4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]-fenol;

(9-etil-9H-karbazol-3-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[l-(2-dietilaminoetil)-lH-indol-5-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(l-(3-dietilaminopropil)-lH-indol-5-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(2-brómtieno[3,2-bpiridin-7-il)-(lH-indol-5-il)-amin;

[6-(4-aminometilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5il)-amin;

2-hidroxi-2-{4-(4-( 1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6 -il]benzilamino}propionsav-metil-észter;

(furan-2-il)-(4-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil} piperazin-1 -il)-metanon;

(1 H-indol-5-il)-[2-(4-metilszulfanilfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-18··* * ·* ·**

-il]-amin;

(6-(4-dimetilaminometifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

2-( {4-(4-( lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}metilamino)etanol;

(1-{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}pirrolidin-2-il)metanol;

2-[2-(4-{4-(4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6il]benzil}piperazin-l-il)etoxi]etanol;

(2-(4-fluorfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzoesav;

(lH-indol-5-il)-(tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

2-{4-(7-( 1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]fenoxi }-etanol;

(lH-indol-5-il)-(2-metil-6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(4-metoxifenil)-N’-(2-metil-6-feniltieno(3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

N-(2-benziloxietil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-3-karbaldehid;

[2-(4-dimetilaminofenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzoesav-metil-észter;

(lH-indol-5-il)-[2-(tiofen-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

(1 H-indol-5-il)-(2-{4-[(2-metoxietilamino)metil]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

• *«·· »· ♦ ♦*· · C · · * ··

-19- ^:-r CO ·<· furan-2-il-(4-{4-[7-(ÍH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il] benzil} piperazin-l-il)metanon;

(3-bróm-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(lH-indol-3-ilmetil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

N-(6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(4-metoxifenil)benzol-1,4-diamin;

N-(4-metoxifenil)-N’-[6-(2-nitrofenil)tieno(3,2-d]pirimidin-4-il]benzol-l,4-diamin;

N-(4-metoxifenil)-N’-[6-(4-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il] benzol-1,4-diamin;

N-(4-metoxifenil)-N’-[6-(tiofen-2-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]benzol-1,4-diamin;

N-(4-metoxifenil)-N’-[6-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il] benzol-1,4-diamin;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-tiomorfolin-4-ilmetilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

2-(2-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}etoxi)etanol;

2-{4-(7-( 1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}etoxi)etanol;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}N’,N’-dimetiHiexán-l,6-diamin;

2-( {4-(7-( lH-indol-5-ilamino)tieno [3,2-b]piridin-2-il]benzil} metilamino)-etanol;

(lH-indol-5-il)-(2-{4-((2-piperazin-l-il-etilamino)metil]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(2-{4-[(3-imidazol-l-il-propilamino)metil]fenil}tieno(3,2-b]pi-20ridin-7-il)-(lH-indol-5-il)-amin;

2-((2-hidroxietil)-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il] benzil {amino)etanol;

[2-(4-dimetilaminometilfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil{-N’,N’-dimetiletán-1,2-diamin;

(1-{4-(7-( lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil{pirrolidin-2-il)metanol;

2-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}piperazin-l-il)etanol;

(lH-indol-5-il)-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin;

l-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}piperidin-4-karboxamid;

{4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il] fenil {metanol;

6-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)benzotiazol-2-tiol;

2-{4-(7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}butan-l-ol;

N-{4-(7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil{-N’-metiletán-1,2-diamin;

(lH-indol-5-il)-[2-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)tieno(3,2-b]piridin-7-il]-amin;

3-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino {propan- l-ol;

l-(3-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propil)pirrolidin-2-on;

-21 (3-metil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-(2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

2-(2-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}etilamino-etanol;

3-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}-2,2-dimetilpropán-l-ol;

3-{4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propán-l,2-diol;

[2-(4-{[2-(lH-imidazol-4-il)etilamino]metil}fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

N-(2-{4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino} etil)-acetamid;

2-{4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}-acetamid;

2-{4-(7-( lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propán-l,3-diol;

N-(4-metoxifenil)-N’-2-(3-nitrofenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]benzol-l,4-diamin;

(7-metoxi-lH-indol-5-il)-(2-feniltieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[2-(4-metilaminometilfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

N-{4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}etán-l,2-diamin;

{4-(7-( 1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzilamino}-ecetsav-metil-észter;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}-N’,N’-dimetil-propán-l,3-diamin;

N-(4-metoxifenil)-N’-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzol-l,4-diamin;

(lH-indol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-(2-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)metil]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-{2-[4-(pirrolidin-3-ilaminometil)fenil]tieno[3,2-b]piridin-7-il }-amin;

-(4-{4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil} piperazin-1 -il)etanon;

l-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}pirrolidin-2-karboxamid;

N-(4-metoxifenil)-N’-[2-(6-metoxipiridin-3-il)tieno(3,2-b]piridin-7-il]benzol-l,4-diamin;

(lH-indol-5-il)-(2-piridin-3-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

N-(2-metoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il]benzol-1,4-diamin;

N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(o-tolil)benzol-l ,4-diamin;

N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(p-tolil)benzol-l,4-diamin;

N-(3,4-dimetoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(3,4,5-trimetoxifenil)benzol-l,4-diamin;

N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(m-tolil)benzol-l,4-diamin;

N-(4-klórfenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-

-1,4-di amin;

_β;

- 23 - ’·γ Υ · Λ

4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]but-3-in-l-ol; (lH-indol-5-il)-[6-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

N-(4-dimetilaminofenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-1,4-diamin;

N-(3-metoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-1,4-diamin;

(1,3-dibróm-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(4-metoxifenil)-N’-(2-tiofen-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-il)benzol-1,4-diamin;

(6-klór-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-3-il]metanol;

N-(2-hidroxietil)-4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzamid;

N-(3-imidazol-l-ilpropil)-4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]-benzamid;

3-[4-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}butil)piperazin-l-il]propán-l -ol;

(lH-indol-5-il)-[2-(4-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)butilamino]metil}fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

2-[4-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino)butil)piperazin-l -il]etanol;

l-imidazol-l-il-3-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propán-2-ol;

5-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}pentán-l-ol;

- 24 - Η· ί’ ^!”· Υ * ·*·

2-[2-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil} piperazin-l-il)etoxi]etanol;

(lH-indol-5-il)-(2-{4-[(2-metilszulfaniletilamino)metil]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

2-[(2-hidroxietil)-(3-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propil)amino]etanol;

N-(2-aminoetil)-N’-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}etán-l,2-diamin;

2-(3-{4-[7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propilamino)etanol;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}hexán-1,6-diamin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-[2-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-{3-[(3-pirazol-l-il-propilamino)metil]-lH-indol-5-il}-amin;

{[5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-3-ilmetil] amino }ecetsav-metil-eszter;

2-{[5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-3-ilmetil] amino} etanol;

2-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}-etanol;

(lH-indol-5-il)-[2-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

{5-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]piridin-2-il}metanol;

N,N-dimetil-N’-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil} propán-1,3-diamin;

-255-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-3-karbaldehid-oxim;

(3-metiliminometil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[3-(2-nitrovinil)-lH-indol-5-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

4-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenilamino]fenol;

5-metil-l-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]-l,2-dihidropirazol-3-on;

(2-metilbenzotiazol-6-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

2-[(2-hidroxietil)-(3-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propil)amino]etanol;

2-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino} propán-1,3-diol;

3-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino} propán-1,2-diol;

l-(3-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propil)pirrolidin-2-on;

N-(2-aminoetil)-N’-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}etán-l,2-diamin;

2-(2-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}etilamino)etanol;

3-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino} propán-l-ol;

l-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}piperidin-4-karboxamid;

2-(2-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-26-il]benzilamino)etoxi)etanol;

2-(metil-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}amino)etanol;

N-metil-N’-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}etán-l,2-diamin;

(lH-indol-5-il)-[2-(3-nitrofenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

N-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil} etán-1,2-diamin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-(2-{4-[(2-piperazin-l-il-etilamino)metil]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

N,N-dimetil-N’-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil} etán-1,2-diamin;

2-{4-[7-(2-metil- lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-iI]benzilamino} bután-1 -ol;

(2-metil-lH-indol-5-il)-(2-{4-[(2-morfolin-4-ilejtilamino)metil]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-{2-[4-(pirrolidin-3-ilaminometil)fenil]tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin;

{6-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]piridin-3-il}metanol;

{6-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]piridin-3-il}metanol;

(3-metilaminometil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

3-[4-(4-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino }butil)piperazin-l-il] propán-l-ol;

2-[4-(4-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}butil)piperazin-l-il]-etanol;

-272-{4-[(3-imidazol-l-il-propilamino)metl]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(2-metil-lH-indol-5-il)-amin;

l-imidazol-l-il-3-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benziiamino}propán-2-ol;

2-[(2-hidroxietil)-(4-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}butil)amino]-etanol;

N,N-dietil-N’-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il] benzil} propán-1,3-diamin;

[2-(3-aminofenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(1 H-indol-5-il)-amin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-(2-{4-[(3-morfolin-4-il-propilamino)metil]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

[2-(4-dimetilaminometilfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-lH-indol-5-il)-amin;

l-[5-(2-piridin-2-iltieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)-2,3-dihidroindol-l-il]-etanon;

(2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-(2-piridin-2-iltieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(lH-benzotriazol-5-il)-(2-piridin-2-iltieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

5-(2-feniltieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)-lH-indol-3-karbaldehid;

(lH-indazol-5-il)-(2-piridin-2-iltieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-(2-piridin-2-iltieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(lH-benzoimidazol-5-il)-(2-feniltieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin; 5-(2-piridin-2-iltieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)-lH-indol-2-karbonsav-dimetilamid;

-28{5-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]piridin-2-il} -metanol;

N-(3-imidazol-l-il-propil)-6-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]nikotinamid;

N-(3-hidroxi-propil)-6-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]nikotinamid;

[2-(5-amino-piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-lH-indol-5-il)-amin;

N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-6-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]nikotinamid;

(4-metoxi-2-metilfenil)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[4-(4-klórfenoxi)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

6-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-benzo[d][l ,3 ] oxazin-2,4-dion;

2-dietilaminometil-4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenol;

[4-(4,5-diklórimidazol-l-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(3-trifluormetilpirazol-l-il)fenil]-amin;

[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[4-(4-metilpiperidin-l-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

l-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]-lH-tetrazol-29-

- 5-tiol;

3-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)benzolszulfonamid;

(2-metilbenzotiazol-6-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[4-(morfolin-4-szulfonil)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[3,5-dimetil-4-(tiofen-3-ilmetoxi)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[4,5-dimetoxi-2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

5-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]oxazolidin-2,4-dion;

l-etil-5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-l,3-dihidroindol-2-on;

6-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3H-benzoxazol-2-on;

(dibenzotiofen-4-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(p-tolil)benzol-l,2-diamin;

[2-(furan-2-il)-l-metil-lH-benzimidazol-5-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)benzo[b]tiofen-2-karbonitril;

(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(2-piridin-4-il-lH-benzimidazol-5-il)-amin;

[4-(l-metil-lH-imidazol-2-ilszulfanil)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]-30-amin;

[4-(5-metiltetrazol-l-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

l-[3-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]-lH-tetrazol-

-5-ti o 1;

4-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenilamino]fenol;

[3-(3-metil-4,5-dihidropirazol-l-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

benzo [1,2,3] tiadiazol-6-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amin;

4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehid;

[6-(4-fluorfenil)tieno [3,2-d]pirimidin-4-il]-(1 H-indol-5-il)-amin;

és ezek gyógyászatilag elfogadható sói és hidrátjai.

A találmány tárgyát képezik a (25) és (26) általános képletű köztitermékek is és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, amelyekben

X¹ jelentése N vagy CH;

Z¹ jelentése halogénatom és

Z jelentése -NR R általános képletű csoport, vagy

Z¹ jelentése R¹¹ és

Z jelentése halogénatom, vagy

2

Z és Z jelentése egymástól függetlenül halogénatom;

R jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-13 tagú heterociklusos gyűrű, ahol az R² csoportok adott eset

-31 ben 1-5 R⁵ szubsztituenssel vannak szubsztituálva;

R⁴ jelentése R³, -OR⁹ vagy -NR⁹R¹⁰;

R⁵ jelentése egymástól függetlenül halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, trifluormetoxicsoport, trifluormetilcsoport, azidocsoport, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁹, -SO2NR⁶R⁷, 1-6 szénatomos alkil, -(CH2)jO(CH₂)_qNR⁶R⁷, -(CH2)tO(CH2)qOR⁹, -(CH2)_tOR⁹, -S(O)j(l-6 szénatomos alkil), -(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(5-10 tagú heterociklil), -C(O)(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)tO(CH2)j(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(O)(CH2)q(5-10 tagú heterociklil), -C(O)(CH2)t(5-l0 tagú heterociklil), -(CH2)jNR⁷(CH2)_qNR⁶R⁷, -(CH2)jNR⁷CH2C(O)NR⁶R⁷, -(CH2)jNR⁷(CH2)_qNR⁹C(O)R⁸,

-(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹, -(CH2)jNR⁷(CH2)_qS(O)j(l-6 szénatomos alkil), -(CH₂)jNR⁷(CH2)tR⁶, -SO2(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril) vagy -SO₂(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol j jelentése egész szám, amelynek értéke 0-2, t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, q jelentése egész szám, amelynek 2-6, és -(CH₂)_q- és -(CH₂)_t- a fenti R⁵ csoportokban adott esetben egy szén-szén kettős vagy hármas kötést tartalmaz, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6, és

-32az alkil-, aril- és heterociklilcsoportok a fenti R⁵ csoportokban adott esetben halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, trifluormetilcsoport, azidocsoport, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -(CH2)tNR⁶R⁷, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)_t(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil), -(CH₂)_t-O(CH₂)_qOR⁹ és -(CH₂)_tOR⁹ általános képletű csoport közül választott 1-3 szubsztituenssel vannak szubsztituálva, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6;

R és R jelentése egymástól függetlenül H, 1-6 szénatomos alkil, -(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ vagy -(CH₂)_tOR⁹ általános képletű csoport, ahol t értéke egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6, és a fenti alkil-, aril- és heterociklil-maradékok az R⁶ és R csoportban adott esetben halogénatom, ciano-, nitro-, trifluormetil-, azidocsoport, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -CO(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 1-6 szénatomos alkil-,

-(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ és -(CH₂)_tOR⁹általános képletű csoport közül választott 1-3 szubsztituenssel vannak egymástól függetlenül szubsztituálva, ahol t jelentése egész szám, amely

-33nek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6, azzal a megkötéssel, hogy ha R⁶ és R⁷ ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódik, akkor R⁶ és R⁷ közül mindkettő nem kötődik a nitrogénhez közvetlenül oxigénatomon keresztül;

R⁸ jelentése egymástól függetlenül H, 1-10 szénatomos alkil-, (CH₂)t(6-10 szénatomos aril) vagy -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6;

ahol az R¹¹ csoportok, amelyek jelentése hidrogénatomtól eltérő, adott esetben 1-5 R⁵ csoporttal vannak szubsztituálva; és

R¹² jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-, -C(O)(l-6 szénatomos alkoxi), -S(O)j(l-6 szénatomos alkil), -SO2(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(5-10 tagú heterociklil), -(CH2)tO(CH2)qOR⁹vagy -(CH2)_tOR⁹ általános képletű csoport, ahol j jelentése egész szám, amelynek értéke 0-2, t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és

-34q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6.

A (25) és (26) általános képletű vegyületeket az (1) és (2) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazhatjuk.

A találmány tárgyát képezik továbbá emlősök hiperproliferatív rendellenességei kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények, amelyek az (1) vagy (2) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja terápiásán hatékony mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak. Egyik kiviteli alakban a fenti gyógyászati készítmény rákok, például agy-, tüdő-, pikkelyes sejt-, hólyag-, gyomor-, hasnyálmirigy-, mell-, fej- és nyak-, renális, vese-, petefészek-, prosztata-, vastag- és végbél-, nyelőcső-, nőgyógyászati és pajzsmirigy-rák kezelésére alkalmazhatók. Egy másik kiviteli alakban a gyógyászati készítmény nem rákos hiperproliferatív rendellenességek, például jóindulatú bőrhiperplázia (például psoriasis) vagy prosztata-hiperplázia (például jóindulatú prosztata-hipertrófia (BPH) kezelésére alkalmazható.

A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények hasnyálmirigy-gyulladás vagy vesebetegségek (többek között proliferatív glomerulonephritis és diabetes által indukált vesebetegség) kezelésére emlősökben, amelyek terápiásán hatékony mennyiségben (1) vagy (2) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.

A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyászati készítmény blasztocita-beágyazódás megakadályozására emlősökben, amelyek terápiásban hatékony mennyiségben (1) vagy (2) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját

-35vagy hidrátját tartalmazzák egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.

A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények eresedéssel vagy újraeresedéssel kapcsolatos betegség kezelésére emlősökben, amelyek terápiásán hatékony mennyiségben (1) vagy (2) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazzák egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. Egyik kiviteli alakban a fenti gyógyászati készítmény tumor-angiogenezis, krónikus gyulladásos betegség, például reumás arthritis, atherosclerosis, bőrbetegségek, például psoriasis, ekcéma és scleroderma, diabetes, diabetikus retinopátia, koraszülöttségi retinopátia, öregedéssel járó foltos degeneráció, hemangioma, glioma, melanoma, Kaposi-féle szarkóma és petefészek-, mell-, tüdő-, hasnyálmirigy-, prosztata-, vastagbél- és felhámrák közül választott betegségek kezelésére alkalmazható.

A találmány tárgyát képezi továbbá emlősök hiperproliferatív rendellenességei kezelésére alkalmas gyógyászati eljárás, amely szerint az (1) vagy (2) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk az emlősnek. Egyik kiviteli mód szerint a fenti gyógyászati eljárás rákok, például agy-, tüdő-, pikkelyes sejt-, hólyag-, gyomor-, hasnyálmirigy-, mell-, fej- és nyak-, renális, vese-, petefészek-, prosztata-, vastag- és végbél-, nyelőcső-, nőgyógyászati és pajzsmirigy-rák kezelésére vonatkozik. Egy másik kiviteli módban a gyógyászati eljárás nem rákos hiperproliferatív rendellenességek, például jóindulatú bőrhiperplázia (például psoriasis) vagy prosztata hiperplázia

-36(például jóindulatú prosztata hipertrófia (BPH) kezelésére vonatkozik.

A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyászati eljárás hasnyálmirigy-gyulladás vagy vesebetegségek (többek között proliferatív glomerulonephritis és diabetes által indukált vesebetegség) kezelésére emlősökben, amely szerint terápiásán hatékony mennyiségben (1) vagy (2) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját adagoljuk az emlősnek.

A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyászati eljárás blasztocita-beágyazódás megakadályozására emlősökben, amely szerint terápiásban hatékony mennyiségben (1) vagy (2) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját adagoljuk az emlősnek.

A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyászati eljárás eresedéssel vagy újraeresedéssel kapcsolatos betegség kezelésére emlősökben, amely szerint terápiásán hatékony mennyiségben (1) vagy (2) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját adagoljuk az emlősnek. Egyik kiviteli mód szerint a fenti gyógyászati eljárás tumor-angiogenezis, krónikus gyulladásos betegség, például reumás arthritis, atherosclerosis, bőrbetegségek, például psoriasis, ekcéma és scleroderma, diabetes, diabetikus retinopátia, koraszülöttségi retinopátia, öregedéssel járó foltos degeneráció, hemangioma, glioma, melanoma, Kaposi-féle szarkóma és petefészek-, mell-, tüdő-, hasnyálmirigy-, prosztata-, vastagbél- és felhámrák közül választott betegségek kezelésére vonatkozik.

A találmány szerinti (1) és (2) általános képletű vegyüle

-37tekkel és gyógyászatilag elfogadható sóikkal és hidrátjaikkal a találmány értelmében kezelhető betegek közé tartoznak például az olyan betegek, akiknél az alábbi betegségeket diagnosztizálták: psoriasis, BPH, tüdőrák, csontrák, hasnyálmirigy-rák, bőrrák, fej és nyak rákja, bőr- és intraokuláris melanoma, méhrák, petefészekrák, végbélrák, az anális régió rákja, gyomorrák, vastagbél-rák, mellrák, nőgyógyászati tumorok (például méh-szarkómák, a petevezetékek karcinómája, méhbelhártya karcinómája, a méhnyak karcinómája, a vagina karcinómája vagy a vulva kalcinómája), Hodgkin-betegség, nyelőcsőrák, vékonybélrák, endokrin-rendszeri rák (például pajzsmirigy-, mellékpajzsmirigy-, vagy mellékvese-rák), a lágy szövetek szarkómái, húgycsőrák, a pénisz rákja, prosztatarák, krónikus vagy akut leukémia, gyermekkori szilárd tumorok, nyirokrendszeri nyirokcsomódaganatok, hólyagrák, veserák vagy húgyvezeték-rák (például vesesejt-karcinóma, vesemedence karcinómája), vagy a központi idegrendszer daganatai (például primer CNS limfóma, gerinccsigolya-tumorok, agytörzs-gliómák vagy hipofízis-adenómák).

Halogénatom alatt a leírásban fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Előnyös halogénatomok a fluor-, klór- és brómatom.

Alkilcsoport alatt a leírásban - hacsak másképp nem jelöljük - telített egyértékü szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek egyenes, elágazó vagy gyűrűs csoportok. A fenti alkilcsoportok adott esetben szén-szén kettős vagy hármas kötést tartalmazhatnak, ha a fenti alkilcsoport legalább két szénatomot tartalmaz. Magától értetődően a gyűrűs csoport kialakításához az

-38- : ·· :..· ;··· ..

• · ·· · ·*« · · alkilcsoportnak legalább három szénatommal kell rendelkeznie.

Alkoxicsoport alatt - hacsak másképp nem említjük - -O-alkil csoportokat értünk, amelyben az alkilrész jelentése a fent megadott.

Arilcsoport alatt a leírásban aromás szénhidrogénekből egy hidrogénatom eltávolításával kapott szerves csoportokat, például fenil- vagy naftilcsoportot értünk.

5-10 tagú heterociklusos csoport vagy 5-13 tagú heterociklusos csoport alatt a leírásban - hacsak másképp nem említjük aromás vagy nem-aromás heterogyűrüs csoportokat értünk, amelyek O, S és N közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaznak, ahol az egyes heterociklusos csoportok gyűrűrendszerükben 5-10 vagy 5-13 atomot tartalmaznak. A heterociklusos csoportok közé tartoznak a benzolgyűrűvel kondenzált gyűrűrendszerek, és az egy vagy két oxo (=0) csoporttal szubsztituált gyűrürendszerek, például pirrolidin-2-on. Az 5-tagú heterociklusos csoportra példaként említjük a triazolilcsoportot, a 10-tagú heterociklusos csoport egyik példája a kinolinilcsoport, és a 13-tagú heterociklusos csoport egyik példája a karbazolcsoport. A nem-aromás heterociklusos csoportok közé tartoznak a pirrolidinil-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- és piperazinilcsoport. Az aromás heterociklusos csoportok közé tartoznak a piridil-, imidazolil-, pirimidinil-, pirazolil-, triazolil-, pirazinil-, tetrazolil-, furil-, tienil-, izoxazolil- és tiazolilcsoport. A benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos csoportok közé tartoznak a benzimidazolil-, benzofuranil- és benzo[ 1,3]dioxolil

-csoport.

Gyógyászatilag elfogadható só(k) alatt a leírásban - hacsak

-39másképp nem említjük - az (1) és (2) általános képletű vegyületekben jelenlévő savas vagy bázikus csoportok sóit értjük. A bázikus természetű (1) és (2) általános képletű vegyületek különféle szervetlen vagy szerves savakkal képesek sókat alkotni. Az (1) és (2) általános képletű bázikus vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására alkalmazható savak azok, amelyek nem toxikus addíciós sókat alkotnak, azaz olyan sókat, amelyek gyógyászatilag elfogadható anionokat tartalmaznak, ilyenek például a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrát, szulfát, diszulfát, foszfát, hidrogénfoszfát, izonikotinát, acetát, laktat, szalicilát, citrát, hidrogén-citrát, tartarát, pantotenát, bitartarát, aszkorbát, szukcinát, maleát, gentizinát, fumarát, glükonát, glükaronát, szacharát, formiát, benzoát, glutamát, metánszulfonát, etánszulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát és pamoát [azaz, 1,1’-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)] sók.

A savas jellegű (1) és (2) általános képletű vegyületek különféle farmakológiailag elfogadható kationokkal képesek sókat alkotni. A fenti sókra példaként említjük az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sókat, különösen a nátrium- és káliumsókat.

Az (1) és (2) általános képletű vegyületek némelyike aszimmetriás szénatomot tartalmazhat, ezért különféle enantiomer formákban létezhet. A találmány tárgykörébe tartoznak az (1) és (2) általános képletű vegyületek összes optikai izomerjei és sztereoizomerjei, valamint ezek elegyei. Az (1) és (2) általános képletű vegyületek tautomerként is létezhetnek. A találmány tárgykörébe tartoznak az összes ilyen lehetséges tautomerek és

-40ezek elegyei is.

A találmányt részletesen az alábbiakban ismertetjük.

A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1-3. reakcióvázlatokkal szemléltetjük.

A találmány szerinti vegyületek szakember számára jól ismert szintetikus eljárásokkal egyszerűen előállíthatok. Az 1. reakcióvázlaton mutatunk be egy általános szintetikus eljárást a találmány szerinti vegyületek előállítására. Noha az 1. reakcióvázlaton közelebbről az (1) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, ez az eljárás ugyanúgy alkalmazható a (2) általános képletű vegyületek előállítására is. A (7) általános képletű vegyület (amelyben X¹ jelentése a fent megadott) különféle eljárásokkal állítható elő, amelyeket a WO 95/19774 (publikálva 1995. július 27.), WO 95/19970 (publikálva 1995. július 27.) és WO 97/13771 (publikálva 1997. április 17.) számú szabadalmi leírásokban ismertetnek. Ezenkívül, a 4-klórtieno[3,2-d]pirimidin kereskedelmi forgalomból beszerezhető (például Maybridge Chemical Co. Ltd.). Egy a 4-klórtieno[3,2-d]piridin előállítására alkalmas előnyös eljárást az alábbiakban a 2. reakcióvázlat 1) - 3) lépéseire hivatkozva ismertetünk. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás 1) lépésében a (7) általános képletű vegyületet (8) általános képletű megfelelő brómszármazékká alakítjuk oly módon, hogy a kiindulási vegyületet lítium-diizopropil-aminnal vagy n-butillítiummal, majd l,2-dibróm-l,l,2,2-tetrafluoretánnal vagy brómmal kezeljük apoláros oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF), körülbelül -78 °C-on, 15 percen - 1,5 órán keresztül, majd a reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre (20-25 °C) melegítjük. Az 1. reakcióvázlat sze-41 - • · Λ u*· rinti eljárás 2) lépésében a (8) általános képletű vegyületet HNR^]R² általános képletű vegyülettel (ahol R¹ és R² jelentése a fent megadott) kapcsolhatjuk, adott esetben bázis, például piridin, trietil-amin vagy nátrium-hidrid, és adott esetben katalizátorként piridin-hidroklorid jelenlétében, inert atmoszférában, például száraz nitrogéngáz atmoszférában, megfelelő oldószerben, például 1-6 szénatomos alkoholban, dimetilformamidban (DMF), 1,2-diklóretánban (DCE), N-metilpirrolidin-2-onban (NMP), kloroformban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban (DMSO), 1,4-dioxánban vagy piridinben, vagy két vagy több fent említett oldószer elegyében, előnyösen (terc-butil)-alkohol és DCE elegyében, szobahőmérséklet és reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 - 125 °C-on, körülbelül 2-72 órán keresztül, a reakció termékeként (9) általános képletű vegyületet kapunk. A fenti reakciót előnyösen lezárt csőben játszatjuk le.

Abban az esetben, ha a HNR'R² általános képletű vegyület adott esetben szubsztituált indol vagy indolinszármazék, a fenti vegyületeket szakember számára ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a fent idézett WO 95/23141 számú szabadalmi publikációban, valamint W. C. Sumpter és F. M. Miller a „Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems” című munkájukban [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 8. kötet, Interscience Publishers Inc., New York (1954)]. Az adott esetben jelenlévő szubsztituenseket az 1. reakcióvázlaton szemléltetett kapcsolási lépés előtt, vagy az után vihetjük be a vegyületbe. A kapcsolási lépést megelőzően a primer és szekunder aminocsoportokat (amelyek a HNR^² amintól eltérőek) előnyösen ismert nitrogén-védőcsoport alkalmazásával védjük. A fenti védőcsoportok és azok alkalmazása is ismert [T. W. Greene és P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. kiadás, John Wiley & Sons, New York (1991)].

Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás harmadik lépésében a (9) általános képletű vegyületet (1) általános képletű vegyületté alakítjuk oly módon, hogy a kiindulási anyagot egy Rⁿ-B(OH)₂általános képletű vegyülettel (ahol R¹¹ jelentése a fent megadott) kapcsoljuk l,4-bisz(difenilfoszfino)bután és palládiumkatalizátor, például bisz(benzonitril)-palládium(II)-klorid, egy bázis, például nátrium- vagy kálium-karbonát és egy oldószer, például toluol, etanol, THF, DMF vagy dimetoxietán (DME) jelenlétében, előnyösen toluol, etanol és THF elegyében, körülbelül 50 - 110 °C hőmérsékleten, körülbelül 1-24 óra alatt. Ez a lépés a Suzuki-féle kapcsolási eljárással analóg [N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rév. 95, 2457 (1995)]. Alternatív megoldásként az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás 2) és 3) lépését egymással felcserélhetjük. Ez azt jelenti, hogy az R¹¹ csoportot visszük be a (7) általános képletű vegyületbe, majd a kapott vegyületet kapcsoljuk a HNR’R² általános képletű vegyülettel a fent ismertetett módon. Egy másik eljárás szerint az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás 3) lépését úgy hajtjuk végre, hogy a (9) általános képletű vegyületet egy (trialkilsztannil)-R¹¹ általános képletű vegyülettel (ahol R¹¹ jelentése a fent megadott), például (tributilsztannil)-Rⁿ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk réz-jodid és transz-benzil(klór)bisz(trifenilfoszfin)palládium(H) jelenlétében DMF-ben, körülbelül 90 °C-on, körülbelül 14 órán

- 43 - :. -/ £ Γ/ ·· **·*. » * 4 4 b * ·' *·» keresztül. A fenti eljárás kiindulási anyagát, közelebbről a (tributilsztannil)-Rⁿ általános képletű vegyületet Rⁿ-Br általános képletű vegyületből állíthatjuk elő legalább három különböző eljárással. Az első eljárás értelmében az Rⁿ-Br általános képletű vegyületet (tributilsztannil)-kloriddal és n-butillítiummal kezeljük THF-ben vagy DMF-ben, ennek eredményeként (tributilsztannil)-Rⁿ általános képletű vegyületet kapunk. A második eljárás szerint az R^1]-Br általános képletű vegyületet Bu3SnSnBu3 általános képletű vegyülettel (ahol Bu jelentése butilcsoport) és fém-nátriummal kezeljük, a reakció termékeként (tributilsztannilj-R¹¹ általános képletű vegyületet kapunk. A harmadik eljárás értelmében az R^1]-Br általános képletű vegyületet Bu3Sn-SnBu₃ képletű vegyülettel (ahol Bu jelentése butilcsoport) és Pd(PPh₃)4 képletű vegyülettel (ahol Ph jelentése fenilcsoport) kezeljük toluolban, a reakció termékeként (tributilsztannil)-Rⁿ általános képletű vegyületet kapunk.

Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás 3) lépése előtt, vagy azt követően, az R¹¹ csoportot egy vagy több R⁵ csoport (ahol R⁵ jelentése a fent megadott) bevitelével módosíthatjuk. Egy előnyös eljárásban, ahol R¹¹ jelentése fenilcsoport, amely egy aldehidcsoportot tartalmaz, az aldehidcsoportot előnyösen aminometilcsoporttá alakíthatjuk. Ebben az eljárásban a kiindulási vegyületet, amely az R¹¹ csoportban egy aldehidcsoportot tartalmaz, HNR R általános képletű aminnal (ahol R és R jelentése a fent megadott) reagáltatjuk redukálószer, például nátrium-cianobórhidrid vagy nátrium-bórhidrid jelenlétében, ecetsavat és etanolt vagy metanolt tartalmazó oldószerben, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Ezzel az

7 eljárással az aldehidcsoportot R R NCH2- általános képletű csoporttá alakítjuk. Az (1) általános képletű vegyületek további módosításai szakember számára jól ismertek. A (2) általános képletű vegyületeket analóg módon állíthatjuk elő.

A 2. reakcióvázlattal szemléltetjük az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítását, amelyekben X¹ jelentése CH. A 2. reakcióvázlat szerinti eljárás 1) lépésében a (10) képletű vegyületet (3-amino-tiofén-2-karbonsav-metil-észter) nátrium-hidroxidban oldjuk, és körülbelül 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután 0 °C-ra hűtjük, és tömény sósavval pH 7 értékre savanyítjuk, amelynek hatására csapadék képződik. A csapadékot elválasztjuk, és propanollal és oxálsavval kezeljük, és az oldatot körülbelül 38 °C-on, körülbelül 45 percen keresztül keverve kapjuk a (11) képletű vegyületet (tiofén-3-il-amin). A 2. reakcióvázlat szerinti eljárás 2) lépésében a (11) képletű vegyületet trietil-ortoformiátban oldjuk, és szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg teljesen feloldódik. Ezután részletekben 2,2-dimetil[l,3]dioxán-4,6-diont adunk hozzá szobahőmérsékleten, a beadagolás hatására csapadék képződik. Az elegyet ezután 85 °C-on egy éjszakán keresztül melegítjük. A kapott csapadékot (amely a 2,2-dimetil-5-(tiofen-3-ilaminometilén)-[l,3]dioxán-4,6-dion köztitermék) elválasztjuk, és mossuk. A köztiterméket 260 °C-ra melegített dowtherm A-hoz adjuk, és a kapott elegyet 30 percen keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, így (12) képletű vegyületet kapunk. A 2. reakcióvázlat szerinti eljárás 3) lépésében a (12) képletű vegyületet oxalil-kloridhoz adjuk metilén-klorid és DMF elegyében, és körülbelül 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a

-45 reakció termékeként (13) képletű vegyületet kapunk. A (13) képletű vegyületet (14) képletű vegyületté alakíthatjuk az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás 1) lépésével kapcsolatban ismertetett módon. A (14) képletű vegyületet (15) általános képletű vegyületté alakíthatjuk az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás 2) lépésével kapcsolatban leírtak szerint. A (15) általános képletű vegyületet az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás 3) lépésével kapcsolatban leírtak szerint alakíthatjuk (16) általános képletű vegyületté.

A 3. reakcióvázlaton ismertetünk egy alternatív eljárást az R¹¹ csoport - amelyet a (18) általános képletű vegyület képvisel, amelyben X jelentése CH vagy N, és R⁵ jelentése a fent megadott - kapcsolására az (1) vagy (2) általános képletű vegyület fennmaradó részével, amelyet a (17) általános képletű vegyület képvisel. Noha a (17) általános képletű vegyület szerkezete az (1) általános képletű vegyületnek felel meg, a 3. reakcióvázlat szerinti eljárást alkalmazhatjuk a megfelelő (2) általános képletű vegyületek előállítására is. A3, reakcióvázlat szerinti eljárás 1) lépésében a (17) általános képletű vegyületet (18) általános képletű vegyülettel kapcsoljuk DMF-ben, réz-jodid és transz-benzil(klór)-bisz(trifenilfoszfin)palládium(II) jelenlétében mintegy 90 °C hőmérsékleten, mintegy 14 órán keresztül, a reakció termékeként (19) általános képletű vegyületet kapunk. Ezután a (19) általános képletű vegyületet egy HNR’R² általános képletű vegyülettel kapcsoljuk (amelyben R¹ és R² jelentése a fent megadott) az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás 2) lépésével kapcsolatban leírtak szerint, a reakció termékeként (20) általános képletű vegyületet kapunk.

-46A találmány szerinti vegyületek aszimmetrikus szénatomokat tartalmazhatnak. A diasztereomer elegyeket ismert módon választhatjuk szét egyes diasztereomerekre, fizikai-kémiai tulajdonságaikban lévő eltérések alapján, például kromatográfiásan vagy frakcionált kristályosítással. Az enantiomerek szétválasztására az enantiomer elegyeket megfelelő optikailag aktív vegyülettel (például alkohollal) történő reagáltatással diasztereomer eleggyé alakíthatjuk, a diasztereomereket szétválasztjuk, majd az egyes diasztereomereket (például hidrolízissel) a megfelelő tiszta enantiomerré alakítjuk. Az összes ilyen izomer, beleértve a diasztereomer elegyeket és a tiszta enantiomereket is, a találmány részét képezik.

A bázikus jellegű (1) és (2) általános képletű vegyületek különféle szervetlen vagy szerves savakkal különféle sókat alkothatnak. Noha a fenti sóknak gyógyászatilag elfogadhatónak kell lenniük állatoknak történő adagolás esetén, gyakorlatilag sokszor van szükség az (1) vagy (2) általános képletű vegyület izolálására a reakcióelegyből gyógyászatilag nem elfogadható só formájában, majd az ilyen sót lúgos reagenssel történő kezeléssel a megfelelő szabad bázissá alakítjuk vissza, és ezután a szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti bázikus vegyületek savaddíciós sóit egyszerűen előállíthatjuk oly módon, hogy a bázist lényegében ekvivalens mennyiségű kívánt ásványi vagy szerves savval kezeljük vizes oldószerben, vagy megfelelő szerves oldószerben, például metanolban vagy etanolban. Az oldószer gondos eltávolítása után a kívánt szilárd sót könnyen kinyerjük. A kívánt savaddíciós sót a szabad bázis szerves oldószeres oldatából is ki

-47csaphatjuk megfelelő ásványi vagy szerves sav oldatának hozzáadásával.

A savas természetű (1) és (2) általános képletű vegyületek bázissal alkotott sókat képezhetnek különféle gyógyászatilag elfogadható kationokkal. A fenti sók közé tartoznak az alkálifémvagy alkáliföldfém-sók, különösen a nátrium- és káliumsók. Ezeket a sókat szokásos módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázissal alkotott sóinak előállítására alkalmazott reagensek azok, amelyek nem-toxikus bázissal alkotott sókat képeznek a savas jellegű (1) és (2) általános képletű vegyületekkel. Az ilyen nem-toxikus bázisaddíciós sók közé tartoznak a gyógyászatilag elfogadható kationokkal, például nátriummal, káliummal, kalciummal és magnéziummal, stb. képzett sók. Ezeket a sókat egyszerűen előállíthatjuk oly módon, hogy a megfelelő savas jellegű vegyületet a kívánt gyógyászatilag elfogadható kationt tartalmazó vizes oldattal kezeljük, majd a kapott oldatot előnyösen vákuumban szárazra pároljuk. Alternatív módon a sókat úgy is előállíthatjuk, hogy a találmány szerinti savas jellegű vegyület rövid szénláncú alkanolokkal alkotott oldatát összekeverjük a kívánt alkálifém--alkoxiddal, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk a fentiek szerint. Mindkét esetben a reagenseket előnyösen sztöchiometrikus mennyiségekben alkalmazzuk, hogy a reakció teljes lejátszódását és a kívánt végtermék maximális hozamát biztosítsuk.

A találmány szerinti vegyületek erősen gátolják az onkogén és protoonkogén protein tirozin-kinázok erbB családját, például a felhám növekedési faktor receptort (EGFR), az erbB2-t,

-48HER3-at vagy HER4-et, és ezért gyógyászatiig alkalmazhatók antiproliferatív szerként (például rákellenes szerként) emlősökben, különösen emberben. A találmány szerinti vegyületek az eresedést és/vagy újraeresedést is gátolják. A találmány szerinti vegyületek főleg különféle humán proliferatív rendellenességek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók, amilyenek például a máj, vese, hólyag, emlő, gyomor, petefészek, vastag és végbél, prosztata, hasnyálmirigy, tüdő, vulva és pajzsmirigy rosszindulatú és jóindulatú daganatai, hepatikus karcinómák, szarkómák, glioblasztómák, fej és nyak tumorok, és egyéb hiperpláziás állapotok, például jóindulatú bőrhiperplázia (például psoriasis) és jóindulatú prosztata-hiperplázia (például BPH). Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek várhatólag leukémiák és rosszindulatú limfómák ellen is hatékonyak.

A találmány szerinti vegyületek további rendellenességek kezelésére is alkalmazhatók, amelyekben ligandum/receptor kölcsönhatások abnormális expressziója, vagy különféle protein tirozin-kinázokkal kapcsolatos aktiválási vagy jelátadási események rendellenes megnyilvánulása játszik szerepet. Ilyen rendellenességek közé tartoznak a neuronális, gliális, asztrocitális, hipotalamusz vagy egyéb mirigyes, makrofágos, felhámos, sztrómás, blasztulaüreges természetű rendellenességek, amelyekben az erbB tirozin-kinázok rendellenes funkciója, expresziója, aktiválása vagy jelátadása vagy jelzése játszik szerepet. Ezenkívül, találmány szerinti vegyületek terápiás alkalmazásai közé tartoznak a gyulladásos, újraeresedési és immunológiai rendellenességek is, amelyekben ismert, vagy ezidáig még nem azonosított tirozin-kinázok játszanak szerepet, ame

-49lyeket a találmány szerinti vegyületek gátolnak.

A találmány szerinti (1) és (2) általános képletű vegyületek in vitro aktivitását a receptor tirozin-kináz gátlásában (és így az ezt követő proliferatív válasz, például rák gátlásában) az alábbi eljárással határozhatjuk meg.

Az (1) és (2) általános képletű vegyületek aktivitását in vitro egy tesztvegyületnek a tirozin exogén szubsztrátja - például Lys₃-gasztrin vagy poliGluTyr (4:1) random kopolimer [I. Posner és munkatársai, J. Bioi. Chem. 267(29). 20638-20647 (1992)] - felhám növekedési faktor (EGF) receptor kináz általi foszforilezésének gátlásának mértékével határozhatjuk meg, egy kontrolihoz viszonyítva. 96 ng affinitási kromatográfiásan tisztított, oldható humán EGF receptort - amelyet G. N. Gill, W. Weber módszere szerint [Methods in Enzymology 146. 82-88 (1987)] A431 sejtekből (American Type Culture Collection, Rockville, MD) állítunk elő - és mikrocentrifugacsőben 2 μg/ml EGF-fel vanadátot tartalmazó foszforilező pufferben (PBV: 50 mmol/1 HEPES (pH 7,4); 125 mmol/1 NaCl; 24 mmol/1 MgCl₂; 100 pmol/l nátrium-ortovanadát) 10 pl össztérfogatban 20-30 percen keresztül szobahőmérsékleten előinkubálunk. A dimetilszulfoxidban (DMSO) oldott tesztvegyületet PBV-vel hígítjuk, és 10 pl-jét EGF receptor/EGF keverékkel elegyítjük, és 10-30 percen keresztül 30 °C-on inkubáljuk. A foszforilezési reakciót 20 μΐ ³³P-ATP/szubsztrát keverék [120 pmol/l Lys₃-gasztrin (szekvenciája egybetűs aminosav kódokkal KKKGPWLEEEEEAYGWLDF) 50 mmol/1 HEPES (pH 7,4), 40 pmol/l ATP, 2 pCi γ-[³³Ρ]-ΑΤΡ] EGFr/EGF elegyhez való hozzáadásával indítjuk el, és az elegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten

-50inkubáljuk. A reakciót 10 μΐ leállító oldat (0,5 mol/1 EDTA (pH 8); 2 mmol/1 ATP) és 6 μΐ 2 n HC1 hozzáadásával állítjuk le. A csöveket 14000 fordulat/perc mellett 4 °C-on 10 percen keresztül centrifugáljuk. Az egyes csövekből 35 μΐ felülúszót 2,5 cm-es kör alakú Whatman P81 papírra pipettázunk, négyszer mossuk alaposan 5%-os ecetsavval, mosásonként 1 liter mosófolyadékot alkalmazunk, majd levegőn szárítjuk. Ennek eredményeként a szubsztrát a szűrőpapírhoz kötődik, míg a szabad ATP a mosófolyadékkal távozik. A beépült [³³P] mennyiségét folyadékszcintillációs számlálóval mérjük. A szubsztrát (például lys3-gasztrin) távollétében mért beépülést mint háttérértéket kivonjuk minden értékből, és a tesztvegyület nélküli kontrollokhoz viszonyítva kiszámítjuk a százalékos gátlást. A fenti vizsgálattal, amelyet a tesztvegyület különböző dózisaival elvégeztünk, meghatározhatunk az EGFR kináz aktivitás in vitro gátlására egy közelítő IC₅₀ értéket.

Az (1) és (2) általános képletű vegyületek in vivo aktivitását a tesztvegyület kontrolihoz viszonyított tumornövekedést gátló hatásával határozhatjuk meg. A különféle vegyületek tumornövekedés gátló hatását Corbett T. H. és munkatársai módszerei szerint határozzuk meg [Corbett T. H. és munkatársai, „Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure”, Cancer Res. 35., 2434-2439 (1975); és Corbett T. H. és munkatársai, „A Mouse Colon—tumor Model for Experimental Therapy”, Cancer Chemother. Rep. (Part 2)” 5, 169-186 (1975)], kisebb módosításokkal. A tumorokat 0,1 ml RPMI 1640-ben szuszpendált 1 x

-51 10⁶ log fázisú tenyésztett tumorsejt (humán MDA-MB-468 mellrák vagy humán HN5 fej- és nyak-karcinómasejt bal horpaszba történő s.c. injektálásával indukáljuk. Megfelelő idő eltelte után a tumorok tapinthatóvá válnak (2-3 mm átmérő) a tesztállatokban (timusz hiányos egerek), ezután az állatokat a hatóanyaggal kezeljük (amelyet DMSO-ban oldunk rendszerint 50-100 mg/ml koncentrációban, majd sóoldattal 1:9 arányban hígítunk, vagy 1:9 arányban 0,1% Pluronic™ P105-öt tartalmazó 0,9%-os sóoldattal hígítunk) a kezelést intraperitoneálisan (ip) vagy orálisan (po) végezzük, naponta kétszeri adagolással (azaz minden 12 órában) 5 egymást követő napon keresztül. A tumorellenes hatás meghatározására Vernier sublerrel milliméterben lemérjük a tumor két átmérőjét, és a tumor méretét (mg-ban) az alábbi képlet segítségével kiszámítjuk: tumor tömeg = (hosszúság x szélesség)²/2, Geran R. I. és munkatársai módszere szerint [„Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems”, harmadik kiadás, Cancer Chemother. Rep. 3, 1-104 (1972)]. Az eredményeket százalékos gátlásként adjuk meg, az alábbi képlet segítségével:

%-OS gátlás = (TuWkontroll ' TuW_teszt)/TuW_koiitroll x 100%. A horpaszba történő tumor implantációval reprodukálható dózis/hatás eredményeket kapunk különféle kemoterápiás szerek esetén, és a mérőmódszer (tumor átmérő) megbízható eljárás a tumor növekedési sebességének meghatározására.

A találmány szerinti vegyületek aktivitásának meghatározására szolgáló egyéb eljárásokat a WO 95/21613 számon 1995. augusztus 17-én publikált szabadalmi leírásban találunk, amely

-52nek tartalmát leírásunkba referenciaként beépítettük.

Az (1) és (2) általános képletű vegyületek KDR/VEGF receptor inhibitor aktivitását in vitro az alábbi eljárással határozhatjuk meg.

A találmány szerinti vegyületek tirozin-kináz aktivitást gátló képességét rekombináns enzim alkalmazásával határozhatjuk meg olyan vizsgálatban, amelyben mérjük a vegyületek poliGluTyr (PGT, Sigma™ 4:1) exogén szubsztrát foszforilezését gátló képességét. A humán KDR/VEGF receptor kináz-doménjét (805-1350. számú aminosavak) Sf9 rovarsejtekben glutation S-transzferáz (GST)-fúziós proteinként expresszáljuk, baculovirus expressziós rendszer alkalmazásával. A proteint a sejtek lizátumából glutation agaróz affinitás! oszlopok alkalmazásával tisztítjuk. Az enzimvizsgálatot 96-rezervoáros lemezeken végezzük, amelyeket PGT szubsztráttal (0,625 pg PGT/rezervoár) vontunk be. A tesztvegyületeket dimetilszulfoxiddal (DMSO) hígítjuk, majd bemérjük a PGT lemezekre úgy, hogy a DMSO végkoncentráció a vizsgálatban 1,6 térfogat%. A rekombináns enzimet foszforilező pufferrel (50 mmol/1 HEPES (pH 7,3), 125 mmol/1 NaCl, 24 mmol/1 MgCl₂) hígítjuk. A reakciót 10 pmol/1 végkoncentrációban ATP hozzáadásával indítjuk el. Az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk rázatás közben, majd a reakcióelegyet leszívjuk, és a lemezeket mosópufferrel (0,1% Tween-20-at tartalmazó PBS) mossuk. A foszforilezett PGT mennyiségét HRP-konjugált (HRP jelentése torma-peroxidáz) PY-54 antitesttel (Transduction Labs) történő inkubálással határozzuk meg, a kifejlesztést TMB peroxidázzal (TMB jelentése 3,3’,5,5’-tetrametilbenzidin) végezzük, és a

-53mennyiségi meghatározást 450 nm-en BioRad™ mikrolemez leolvasóval végezzük. A kináz enzimatikus aktivitás tesztvegyület általi gátlását csökkent abszorpcióként detektáljuk, és a vegyület koncentrációját, amely a jel 50%-os gátlásához szükséges, a tesztvegyület IC₅o értékének nevezzük.

A vegyületek KDR tirozin-kináz aktivitást gátló képességének meghatározására a sejtben lévő teljes hosszúságú proteinre humán KDR-rel transzfektált sertés aortából származó belhám(PAE) sejteket alkalmazhatunk [Waltenberger és munkatársai, J. Biol. Chem. 269, 26988 (1994)]. A sejteket szélesztjük, és hagyjuk a 96-rezervoáros lemezhez tapadni ugyanabban a közegben (Ham-féle F12), amely 10% FBS-t (magzati marhaszérumot) tartalmaz. A sejteket ezután mossuk, újra szérummentes közeget adunk hozzá, amely 0,1 térfogat% BSA-t tartalmaz, és 24 órán keresztül inkubáljuk. Közvetlenül a tesztvegyület hozzáadása előtt a sejtekhez szérummentes (BSA nélküli) tápközeget adunk. A DMSO-ban oldott tesztvegyületeket a közeggel hígítjuk (DMSO végkoncentrációja 0,5 térfogat%). 2 órás inkubálás végén VEGFi65-t (50 ng/ml végkoncentráció) adunk a közeghez, és 8 percen keresztül inkubáljuk. A sejteket mossuk, és HNTG pufferrel [20 mmol/1 HEPES (pH 7,5), 150 mmol/1 NaCl, 0,2% Triton™ X-100, 10% glicerin, 0,2 mol/1 PMSF (fenilmetilszulfonil-fluorid), 1 pg/ml pepsztatin, 1 pg/ml leupeptin, 1 pg/ml aprotonin, 2 mmol/1 nátrium-pirofoszfát, 2 mmol/1 nátrium-ortovanadát] lizáljuk. A KDR foszforilezésének mértékét ELISA vizsgálat alkalmazásával határozzuk meg. 96-rezervoáros lemezeket rezervoáronként 1 pg kecske anti-nyúl antitesttel vonunk be. A kötetlen antitestet a lemezről lemossuk, és a ma

-54radék helyeket szuperblokk pufferrel (Pierce) blokkoljuk az anti-flk-1 C-20 antitest (0,5 pg/lemez, Santa Cruz) hozzáadása előtt. A jelenlévő megkötetlen antitestet a lemezről lemossuk, majd hozzáadjuk a sejt lizátumot. A lizátumokat az flk-1 antitesttel 2 órán keresztül inkubáljuk, majd a foszfotirozinhoz kapcsolódó KDR-t meghatározzuk HRP-konjugált PY-54 antitesttel és TMB-vel történő kifejlesztéssel a fent leírtak szerint. A vegyületek VEGF-stimulált autofoszforilezési reakció 50%-ban gátló képességét a VEGF-stimulált kontrollokhoz viszonyítva nevezzük a tesztvegyület IC50 értékének.

A vegyületek humán belhámsejtek mitogenezisét gátló képességét a tesztvegyületek ³H-timidin HUVE sejtekbe (humán köldökvéna belhámsejtek, Clonetics™) történő beépülését gátló képességével határozzuk meg. A vizsgálat szakirodalomból ismert [Waltenberger J. és munkatársai, J. Biol. Chem. 269, 26988 (1994); Cao Y. és munkatársai, J. Biol. Chem. 271, 3154 (1996)]. Röviden, 10⁴ sejtet szélesztünk kollagénnel bevont 24-rezervoáros lemezekre, és hagyjuk megtapadni. A sejtekhez szérummentes közeget adunk, és 24 óra elteltével a vegyület különböző koncentrációival (DMSO-val készítve, a DMSO végkoncentrációja a vizsgálatban 0,2 térfogat%), és 2-30 ng/ml VEGFi65-tel kezeljük. A vegyülettel történő 24 órás kezelés utolsó 3 órájában a sejteket ³H-timidinnel jelezzük (NEN, 1 pCi/rezervoár). A tápközeget ezután eltávolítjuk, és a sejteket jéghideg Hank-féle kiegyensúlyozott sóoldattal alaposan átmossuk, majd jéghideg 10 térfogat%-os triklórecetsavval kétszer mossuk. A sejteket 0,2 ml 0,1 n nátrium-hidroxid hozzáadásával lizáljuk, és a lizátumot szcintillációs fiolába visszük át. A sejte-55ket ezután 0,2 ml 0,1 n HCl-lel mossuk, és ezt a mosást is szcintillációs csőbe visszük át. A ³H-timidin beépülés mértékét szcintillációs számlálóval határozzuk meg. A vegyület ³H-timidin beépülést 50%-kal gátló koncentrációját a kontrolihoz viszonyítva (VEGF kezelés DMSO-val, mint vivőanyaggal) IC50 értékként adjuk meg a tesztvegyületre.

A találmány szerinti vegyületek (továbbiakban hatóanyagok) adagolását bármely olyan módon végezhetjük, amely alkalmas a vegyületnek a hatás helyére való eljuttatására. Ezek a módszerek lehetnek például orális adagolás, intraduodenális adagolás, parenterális injekció (így intravénás, szubkután, intramuszukuláris, intravaszkuláris injekció vagy infúzió), topikális vagy rektális adagolás.

Az adagolt hatóanyag mennyisége a kezelendő alanytól, a betegség vagy állapot súlyosságától, az adagolás módjától és a kezelést végző orvos megítélésétől függően változik. Azonban a hatékony dózis körülbelül 0,001 - körülbelül 100 mg/testtömeg kg/nap, előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 35 mg/kg/nap, egyetlen vagy osztott dózisban. 70 kg-os ember esetén ez a mennyiség körülbelül 0,05 - körülbelül 7 g/nap, előnyösen körülbelül 0,2 - körülbelül 2,5 g/nap. Bizonyos esetekben a fent megadott dózistartomány alsó határértékénél alacsonyabb dózisok megfelelőbbek lehetnek, míg más esetekben nagyobb dózisok is adagolhatok káros mellékhatások kiváltása nélkül, ha az ilyen nagyobb dózisokat először több kisebb dózisra osztjuk a nap folyamán történő adagolásra.

A találmány szerinti hatóanyagot alkalmazhatjuk egyedüli terápiaként, vagy egy vagy több egyéb tumorellenes anyaggal

-56• * * * J · · * · ^ · együtt, amelyeket például mitózis inhibitorok, így például vinblasztin; alkilezőszerek, például ciszplatin, karboplatin és cikloposzfamid; antimetabolitok, például 5-fluoruracil, citozin-arabinozid vagy hidroxikarbamid, vagy például az EP 239362 számú szabadalmi leírásban ismertetett előnyös antimetabolitok egyike, például N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxokinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminsav; növekedési faktor inhibitorok; sejtciklus inhibitorok; interkalálódó antibiotikumok, például adriamicin és bleomicin; enzimek, például interferon; és antihormonok, például antiösztrogének, így például Nolvadex™ (tamoxifen) vagy antiandrogének, mint a Casodex™ [4’-ciano-3-(4-fluorfenilszulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3’-(trifluormetil)propionanilid] közül választhatunk. Az együttes kezelést a kezelés komponenseinek szimultán, szekvenciális vagy szeparált adagolásával hajthatjuk végre.

A gyógyászati készítmény lehet például orális adaglásra alkalmas formában, ilyen például a tabletta, kapszula, pirula, por, nyújtott hatóanyagleadású készítmények, oldat, szuszpenzió; parenterális injektálásra alkalmas készítmények formájában, például steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió formában; topikális adagolásra alkalmas formában, például kenőcs vagy krém formájában; vagy rektális adagolásra alkalmas formában, például kúp formában. A gyógyászati készítmény egyszeri pontos dózis beadására alkalmas egységdózis formában lehet. A gyógyászati készítmény szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy segédanyagot és egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz hatóanyagként. Ezenkívül, egyéb gyógyászati vagy gyógyszerészeti szereket, hordozókat, adjuvánsokat, stb. is tar

-57- X χ ·:

talmazhat.

A parenterális adagolásra alkalmas formák közé tartoznak a hatóanyagot steril vizes oldatban, például vizes propilénglikolban vagy dextrózoldatban tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók. A fenti dózisformákat megfelelően pufferolhatjuk kívánt esetben.

Megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok közé tartoznak az inert hígítószerek vagy töltőanyagok, a víz és a különféle szerves oldószerek. A gyógyászati készítmény kívánt esetben további komponenseket is tartalmazhat, például aromaanyagokat, kötőanyagokat, segédanyagokat és hasonlókat. Orális adagolásra különféle segédanyagokat, például citromsavat és különféle dezintegrálószereket, például keményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat, valamint kötőanyagokat, például szacharózt, zselatint és akácmézgát tartalmazhatnak a tabletták. A tablettázás céljára ezenkívül csúsztatóanyagok, például magnézium-sztearát, nátrium-laurilszulfát és talkum is gyakran alkalmazhatók. Hasonló típusú szilárd összetételek lágy vagy kemény zselatin kapszulák töltésére is alkalmazhatók. Előnyös anyagok erre a célra például a laktóz vagy tejcukor, és a nagy móltömegű polietilénglikolok. Amennyiben orális adagolásra vizet szuszpenziókat vagy elixíreket akarunk előállítani, a hatóanyagot különféle édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színezőanyagokkal vagy festékekkel, és kívánt esetben emulgeálószerekkel vagy szuszpendálószerekkel, valamint hígítóanyagokkal, például vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel vagy ezek kombinációival elegyíthetjük.

A specifikus mennyiségű hatóanyagot tartalmazó különféle

-58***· j *»,’ X.

gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárások szakember számára jól ismertek [lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. kiadás (1975)].

A találmány szerinti vegyületeket és előállításukra szolgáló eljárásokat az alábbi példákkal és referenciapéldákkal illusztráljuk, a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

A) 3-Formilaminotiofén-2-karbonsav-metil-észter g (159 mmol) 3-aminotiofén-2-karbonsav-metil-észter 125 ml hangyasavval készült oldatához 15,9 g (207 mmol) ammónium-acetátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre (2025 °C) hűtjük. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 25,4 g (86%) 3-formilaminotiofén-2-karbonsav-metil-észtert kapunk.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 10,2 (s, 1H), 8,35 (s, 3H), 7,92 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 3,76 (s, 3H);

LC-MS: 186 (MH⁺);

HPLC RT: 2,81 perc.

B) 3H-Tieno[3,2-d]pirimidin-4-on

125 ml-es gömblombikba bemérünk 5 g (27,0 mmol) 3-formilaminotiofén-2-karbonsav-metil-észtert, 5,11 g (81,0 mmol) ammónium-formiátot és 6,40 ml (162 mmol) formamidot, és az elegyet 140 °C-on 10 órán keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A kristályos szilárd anyagot vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 2,96 g (72%) 3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ont kapunk.

- 59 - :./ . * *♦ *^· * ’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 8,10 (m, 2H), 7,34 (m, 1H;

LC-MS: 153 (MH⁺);

HPLC RT: 1,21 perc.

C) 4-KIórtieno[3,2-d]pirimidin

6,6 ml (85,4 mmol) dimetil-formamidot 50 ml diklóretánban 0 °C-ra hűtünk, és lassan, néhány perc alatt hozzáadunk 62 ml (124 mmol) 2 mol/1 koncentrációjú diklórmetánnal készült oxalil-klorid-oldatot, fehér gél képződik. Hozzáadunk 5,90 g (38,8 mmol) 3H-tieno[3,2-d]lpirimidin-4-ont, és a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és vízbe öntjük. A terméket háromszor 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 5,01 g (76%) 4-klórtieno[3,2-d]pirimidint kapunk. ’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 8,99 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,71 (d, 1H);

LC-MS. 171 (MH⁺);

HPLC RT: 2,85 perc.

D) 6-Bróm-4-klórtieno[3,2-d]pirimidin

250 ml-es gömblombikba bemérünk 65 ml tetrahidrofuránt és 18,5 ml (37 mmol) 2 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készült lítium-diizopropilamin-oldatot, és az elegyet -78 °C-ra hűtjük. 5,26 g (31 mmol) 4-klórtieno[3,2-d]pirimidint 37 ml tetrahidrofuránban oldunk, és lassan, 5 perc alatt hozzáadjuk a reakcióelegyhez. 20 perc elteltével az anionoldathoz lassan hozzáadunk 4,05 ml (34 mmol) l,2-dibróm-l,l,2,2-tetrafluoretánt. Az elegyet 20 percen keresztül -78 °C-on tartjuk, majd 2 órán

- 60 - :.s. f keresztül szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárítjuk. 7,70 g (99%) 6-bróm-4-klórtieno[3,2-d]pirimidint kapunk.

'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 8,97 (s, 1H), 8,01 (s, 1H);

LC-MS: 249, 251 (MH⁺);

HPLC RT: 4,04 perc.

E) (6-Brómtieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aniin

7,73 g (31 mmol) 6-bróm-4-klórtieno[3,2-d]pirimidint 50 ml diklóretánban és 50 ml (terc-butil)-alkoholban oldunk, és hozzáadunk 4,09 g (31 mmol) 5-aminoindolt. A reakcióelegyet 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban koncentráljuk. 13,02 g (6-brómtieno[3,2-d]pirímidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-amint kapunk. A nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel (tisztasága 83%).

’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,1 (_s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,40 (s, 1H);

LC-MS: 345, 347 (MH⁺);

HPLC RT: 3,77 perc.

2, példa (lH-IndoI-5-il)-(6-feniltieno[3,2-dJpirimidin-4-il)-amin mg (0,12 mmol) l,4-bisz(difenilfoszfino)bután és 45 mg (0,12 mmol) bisz(benzonitril)-palládium(H)-klorid elegyét 12 ml toluolban szuszpendáljuk, és az oldaton 30 másodpercen keresztül nitrogéngázt buborékoltatunk át. Az oldatot 20 percen

-61 keresztül keverjük, majd hozzáadunk 400 mg (1,16 mmol) (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-amint, 283 mg (2,32 mmol) fenilboronsavat, 2,32 ml (2,32 mmol) 1 mol/1 koncentrációjú vizes nátrium-karbonát-oldatot, 16 ml tetrahidrofuránt és 6 ml etanolt. Az oldaton 60 másodpercen keresztül nitrogént buborékoltatunk át, majd az elegyet 85 °C-ra melegítjük. 14 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a pH-t vizes 1 n sósavoldat hozzáadásával 7-re állítjuk. Az anyagot ezután szárazra koncentráljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1-5% metanol/diklórmetán eleggyel végezzük. 194 mg (49%) (lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amint kapunk.

^-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,1 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,46 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 6,43 (s, 1H);

LC-MS: 343 (MH⁺);

HPLC RT: 4,71 perc.

3, példa

[6-(4-Klórfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin

A cím szerinti vegyületet p-klórbenzolboronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon.

'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,4 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,58 (m, 9H), 7,21 (d, 1H), 6,50 (s, 1H);

Olvadáspont. 190-210 °C;

LC-MS: 377 (MH⁺);

HPLC RT: 5,32 perc.

4. példa

[6-(4-Fluorfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin

A cím szerinti vegyületet p-fluorbenzolboronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon. ’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,4 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,41 (m, 5H), 7,21 (d, 1H), 6,50 (s, 1H); Olvadáspont: 193-205 °C;

LC-MS: 361 (MH⁺);

HPLC RT: 4,88 perc.

5. példa (lH-Indol-5-il)-[6-(4-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

A cím szerinti vegyületet p-metoxibenzolboronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon. ^-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,4 (s, 1H), 11,2 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,55 (m, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,79 (s, 3H);

Olvadáspont: 150-180 °C;

LC-MS: 373 (MH⁺);

HPLC RT: 4,45 perc.

6. példa (lH-Indol-5-il)-[6-(p-tolil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

A cím szerinti vegyületet p-metilbenzolboronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állít

-63juk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon. ^-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,1 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,24 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 2,28 (s, 3H);

Olvadáspont: 200-220 °C;

LC-MS: 357 (MH⁺);

HPLC RT: 4,57 perc.

7, példa

4-[4-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehid

A cím szerinti vegyületet p-formilbenzolboronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon. ’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,2 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,90 (m, 6H), 7,75 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 2,28 (s, 3H);

LC-MS: 371 (MH⁺);

HPLC RT: 4,10 perc.

8. példa (lH-Indol-5-il)-[6-(tiofen-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

A cím szerinti vegyületet tiofen-3-boronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon. ’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,4 (s, 1H), 11,2 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,46 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,49 (s, 1H);

Olvadáspont: 178-189 °C;

-64LC-MS: 349 (MH⁺);

HPLC RT: 4,05 perc.

9. példa (lH-Indol-5-il)-[6-(4-metilszulfanilfenil)tieno[3,2-dJpirimidin-4-il]-amin

A cím szerinti vegyületet 4-(metiltio)benzolboronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon. ’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,4 (s, 1H), 11,2 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,49 (s, 3H);

Olvadáspont: 163-178 °C;

LC-MS: 389 (MH⁺);

HPLC RT: 4,73 perc.

10. példa (lH-IndoI-5-il)-[6-(3-nitrofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

A cím szerinti vegyületet 3-nitrobenzolboronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon. ’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,3 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,50 (s, 1H);

Olvadáspont: 175-183 °C;

LC-MS: 388 (MH⁺);

HPLC RT: 4,80 perc.

11. példa (lH-Indol-5-il)-[6-(4-trifluormetilfenil)tieno[3,2-d]piriinidin-4-il]-amin

A cím szerinti vegyületet 3-trifluormetilbenzolboronsavból és (6—brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon. Olvadáspont: 181-194 °C;

LC-MS: 411 (MH⁺);

HPLC RT: 4,88 perc.

12. példa [6-(3-Klór-4-fluorfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin

A cím szerinti vegyületet 3-klór-4-fluormetilbenzolboronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 175-183 °C;

LC-MS: 395 (MH⁺);

HPLC RT: 5,33 perc.

13. példa

[6-(4-Etilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilHlH-indol-5-il)-amin

A cím szerinti vegyületet 4-etilbenzolboronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon. Olvadáspont: 171-182 °C;

LC-MS: 371 (MH⁺);

HPLC RT: 5,13 perc.

14, példa (lH-Indol-5-il)-{6-[4-(tiofen-2-il)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin

A cím szerinti vegyületet tiofen-2-boronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 165-178 °C;

LC-MS: 349 (MH⁺);

HPLC RT: 4,55 perc.

15, példa (lH-Indol-5-il)-[6-(3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4il|-amin

A cím szerinti vegyületet 3-metoxibenzolboronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon. Olvadáspont: 160-168 °C;

LC-MS: 373 (MH⁺);

HPLC RT: 4,75 perc.

16. példa

[6-(3,4-Dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin

A cím szerinti vegyületet 3,4-dimetoxibenzolboronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon. Olvadáspont: 171-178 °C;

LC-MS: 403 (MH⁺);

HPLC RT: 4,11 perc.

17. példa

3_{4_[4_(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilaminojpropionsav-metil-észter

261 mg (1,7 mmol) 3-aminopropionsav-metil-észtert 3 ml metanolban oldunk, és az oldatot tömény ecetsavval pH 6 értékre állítjuk. Az oldathoz 100 mg (0,28 mmol) 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidet, majd 11 mg (0,17 mmol) nátrium-cíanobórhidridet adunk. A reakcióelegyet 14 óra elteltével vízbe öntjük, és kloroformmal hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 8,5 értékre állítjuk. A kívánt terméket a vizes rétegből háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szárítjuk. 85 mg (41%) 3-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}propionsav-metil-észtert kapunk. A terméket 1 ekvivalensnyi 1 n éteres hidrogén-klorid-oldattal keverve hidroklorid-sóvá alakítjuk, a kapott sárga szilárd anyagot vákuumban szárítjuk.

Olvadáspont: 105-118 °C;

LC-MS: 458 (MH⁺);

HPLC RT. 3,86 perc.

18. példa

N-{4-[4-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}-N’,N’-dimetiletán-l,2-diamin

A cím szerinti vegyületet Ν,Ν-dimetiletilén-diaminból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

-68- · · ·*’

Olvadáspont: 170-183 °C;

LC-MS: 443 (MH⁺);

HPLC RT: 3,02 perc.

19. példa

N-{4-[4-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}-N’-metiletán-l,2-diamin

A cím szerinti vegyületet N-metiletilén-diaminból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. A terméket a 17. példában leírtak szerint mezilátsóvá alakítjuk át, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk.

Olvadáspont: 93-105 °C;

LC-MS: 429 (MH⁺);

HPLC RT: 3,46 perc.

20. példa (lH-Indol-5-il)-(6-{4-[(2-metoxietilamino)metil]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

A cím szerinti vegyületet 2-aminoetanolból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. Olvadáspont: 170-190 °C;

LC-MS: 416 (MH⁺);

HPLC RT: 2,91 perc.

21. példa (lH-Indol-5-il)-[6-(4-propilaminometilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

A cím szerinti vegyületet propil-aminból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pinmidin-6-il]benzaldehidből állítjuk

- 69 - ··;· ·· .1.

elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. Olvadáspont: 190-205 °C;

LC-MS: 414 (MH⁺);

HPLC RT: 4,15 perc.

22, példa (lH-Indol-5-il)-(6-{4-[(3-metoxipropilainino)metil]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

A cím szerinti vegyületet 3-metoxipropil-aminból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. Olvadáspont: 160-175 °C;

LC-MS: 444 (MH⁺);

HPLC RT: 3,92 perc.

23. példa (lH-Indol-5-il)-(6-[4-{[2-(piperazin-l-il)etilamino]inetil}fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

A cím szerinti vegyületet N-(2-aminoetil)piperazinból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 178-191 °C;

LC-MS: 484 (MH⁺);

HPLC RT: 3,41 perc.

24. példa (lH-Indol-5-il)-(6-[4-{[2-(morfolin-4-il)etilamino]metil}fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

A cím szerinti vegyületet N-(2-aminoetil)morfolinból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehid _ 70 - *'·* ’ ·».

bői állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 100-111 °C;

LC-MS: 485 (MH⁺);

HPLC RT: 4,23 perc.

25, példa (lH-Indol-5-il)-[6-(4-metilaminometilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

A cím szerinti vegyületet metil-aminból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. A terméket a 17. példában leírtak szerint mezilátsóvá alakítjuk át, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk.

Olvadáspont: 140-147 °C;

LC-MS: 386 (MH⁺);

HPLC RT: 3,54 perc.

26. példa (lH-Indol-5-il)-{6-[4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin

A cím szerinti vegyületet N-metilpiperazinból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. A terméket a 17. példában leírtak szerint mezilátsóvá alakítjuk át, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk.

Olvadáspont: 143-150 °C;

LC-MS: 455 (MH⁺);

HPLC RT: 4,23 perc.

27, példa

2-{4-[4-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}propán-l,3-diol

A cím szerinti vegyületet szerinolból és 4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. A terméket a 17. példában leírtak szerint mezilátsóvá alakítjuk át, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk.

^]H-NMR-spektrum (400 MHz, MeOH) δ: 8,37 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,30 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 2,72 (m, 1H);

LC-MS: 446 (MH⁺);

HPLC RT: 3,2 perc.

28. példa

3_{4-[4-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]piriinidin-6-il]benzilamino}propán-l-ol

A cím szerinti vegyületet 3-aminopropanolból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. A terméket a 17. példában leírtak szerint mezilátsóvá alakítjuk át, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk.

XNMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,1 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,44 (s, 1), 7,75 (dd, 4H), 7,42 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 1,54 (m, 2H);

LC-MS; 430 (MH⁺);

HPLC RT: 3,34 perc.

-72- ^; ί· Λ

29. példa

2-((2-Hidroxi-etil)-{4-[4-(lH-indol-5-iIamino)tieno[3,2-

-d ] pirim id in-6-il] benzil} amin o)etanol

A cím szerinti vegyületet 2-(2-hidroxietilamino)etanolból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. A terméket a 17. példában leírtak szerint mezilátsóvá alakítjuk át, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk.

Olvadáspont: 110-127 °C;

LC-MS: 460 (MH⁺);

HPLC RT: 3,50 perc.

30, példa

2-(2-{4-(4-(1 H-Indol-5-ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}etoxi)etanol

A cím szerinti vegyületet 2-(2-aminoetoxi)etanolból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. A terméket a 17. példában leírtak szerint mezilátsóvá alakítjuk át, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk.

Olvadáspont: 111-119 °C;

LC-MS: 460 (MH⁺);

HPLC RT: 3,40 perc.

31. példa

2-(2-{4-[4-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il] benzilamino)etilamino)etanol

A cím szerinti vegyületet 2-(2-aminoetilamino)etanolból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg • * · * «» • * * · · * ·»/ u

-73- ·— ·’ ' módon. A terméket a 17. példában leírtak szerint mezilátsóvá alakítjuk át, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk.

Olvadáspont: 78-95 °C;

LC-MS: 459 (MH⁺);

HPLC RT: 3,74 perc.

32, példa

[6-(4-{[2-(4H-Imidazol-4-il)etilamino]metil}fenil)tieno[3,2-dJpirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin

A cím szerinti vegyületet hisztaminból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. A terméket a 17. példában leírtak szerint mezilátsóvá alakítjuk át, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,1 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,82 (m, 2H);

LC-MS: 466 (MH⁺);

HPLC RT: 3,76 perc.

33. példa (lH-Indol-5-il)-[6-(4-{[tiofen-2-ilmetil)amino]metil}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

A cím szerinti vegyületet C-tiofen-2-ilmetil-aminból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. A terméket a 17. példában leírtak szerint mezilátsóvá alakítjuk át, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk.

Olvadáspont: 111-121 °C;

« » · * ·· .74- ’ ’ ··*

LC-MS: 468 (MH⁺);

HPLC RT: 4,44 perc.

34, példa

[6-(4-{[(Furan-2-ilmetil)amino]metil}fenil)tieno(3,2-d]pirimidin-4-ilJ-(lH-indol-5-il)-amin

A cím szerinti vegyületet C-furan-2-ilmetil-aminból és 4- [4-( 1 H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 125-134 °C;

LC-MS: 452 (MH⁺);

HPLC RT: 4,51 perc.

35. példa l-(3-{4-[4-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino)propil)pirrolidin-2-on

A cím szerinti vegyületet l-(3-aminopropil)pirrolidin-2-onból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 139-146 °C;

LC-MS: 497 (MH⁺);

HPLC RT. 4,01 perc.

36, példa

N-{4-[4-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}-N’,N’-dimetilpropán-l,3-diamin

A cím szerinti vegyületet Ν,Ν-dimetilpropilén-diaminból és 4-[4-(l H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-d] pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg

-75 módon.

Olvadáspont: 148-160 °C;

LC-MS: 457 (MH⁺);

HPLC RT: 3,84 perc.

37, példa (lH-Indol-5-il)-{6-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin

A cím szerinti vegyületet morfolinból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 141-152 °C;

LC-MS: 442 (MH⁺);

HPLC RT: 4,10 perc.

38, példa (2-{4-[4-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}acetilamino)ecetsav-etil-észter

A cím szerinti vegyületet (2-aminoacetilamino)ecetsav-etíl-észterből és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 98-115 °C;

LC-MS: 515 (MH⁺);

HPLC RT: 3,88 perc.

39. példa l-(4-{4-[4-(lH-IndoI-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin)-6-

-il ] benzil} piper azin-l-il)etanon

A cím szerinti vegyületet l-(piperazin-l-il)etanonból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehid

-76ből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 163-180 °C;

LC-MS: 483 (MH⁺);

HPLC RT: 4,24 perc.

40, példa

[6-(4-CiklopropilaminometiIfeniI)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin

A cím szerinti vegyületet ciklopropil-aminból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. Olvadáspont: 176-180 °C;

LC-MS: 412 (MH⁺);

HPLC RT: 4,10 perc.

41. példa

2-{4-[4-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzila minő (propán-l-ol

A cím szerinti vegyületet 2-aminopropan-l-ólból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. Olvadáspont: 160-175 °C;

LC-MS: 444 (MH⁺);

HPLC RT: 3,90 perc.

42. példa (lH-Indol-5-il)-{6-[4-(2-metoximetilpirrolidin-l-ilmetil)fenil]tieno |3,2-d| pirimidin-4-il)-amin

A cím szerinti vegyületet 2-metoximetilpirrolidinből és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehid

-ΊΊ bői állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 161-177 °C;

LC-MS: 470 (MH⁺);

HPLC RT: 4,55 perc.

43, példa

N-(2-{4-[-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il] benzilamino}etil)acetamid

A cím szerinti vegyületet N-(2-aminoetil)acetamidból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 142-155 °C;

LC-MS: 457 (MH⁺);

HPLC RT: 3,35 perc.

44. példa l-{4-[4-(lH-Indol-5-ilamno)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}piperidin-4-karboxamid

A cím szerinti vegyületet piperidin-4-karboxamidból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 198-205 °C;

LC-MS: 483 (MH⁺);

HPLC RT: 3,56 perc.

45. példa

N-{4-[4-(lH-IndoI-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6il] benzil}-Ν’,N’-dimetilhexán-l,6-diamin

A cím szerinti vegyületet N’,N’-dimetilhexán-l ,6-diaminból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

^-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ:

Olvadáspont: 134-148 °C;

LC-MS: 499 (MH⁺);

HPLC RT: 4,12 perc.

46. példa (Furan-2-il)-(4-{4-[4-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2d ] pirim id in-6-il] benzil} piperazin-l-il)-metanon

A cím szerinti vegyületet furan-2-il-piperazin-l-il-metanonból és 4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

¹ H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ:

Olvadáspont: 167-174 °C;

LC-MS: 535 (MH⁺);

HPLC RT: 5,24 perc.

47, példa

A) Tiofén-3-il-amin g (159 mmol) 3-amino-tiofén-2-karbonsav-metil-észtert 160 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és az oldatot 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és tömény sósavoldattal pH 5 értékre savanyítjuk, amelynek hatására csapadék válik ki. A csapadékot vízzel mossuk, majd acetonban oldjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és közel szárazra pároljuk szobahőmérsékleten. A maradékhoz 50 ml propanolt és 15,8 g (175 mmol) oxálsavat adunk, és az oldatot 38 °C-on 45 percen keresztül keverjük. Az elegyet lehűtjük, és étert adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. 16,7 g nyersterméket kapunk. A szilárd anyagot 300 ml vízben szuszpendáljuk, és pH 9 értékre állítjuk telített, vizes ammónium-hidroxid-oldattal. Az oldatot négyszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. 6,37 g (40%) tiofén-3-il-amint kapunk.

B) 4H-Tieno[3,2-b]piridin-7-on

5,0 g (34,6 mmol) dimetil-[l,3]dioxán-4,6-diont 205 ml (138 mmol) trietil-ortoformiáttal elegyítünk, és az elegyet 30 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Az elegyhez szobahőmérsékleten, kis részletekben 2,81 g (28,3 mmol) tiofén-3-il-amint adunk, amelynek hatására fehér csapadék képződik. Az elegyet 85 °C-on egy éjszakán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, diizopropil-étert adunk hozzá, és a szuszpenziót 1 órán keresztül keverjük. A csapadékot leszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A köztiterméket metilén-kloridban oldjuk, kálium-karbonátot adunk hozzá, és a szuszpenziót 30 percen keresztül keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, és az oldatot koncentráljuk. 2,2-dimetil-5(tiofen-3-ilaminometilén)-[l,3]dioxán-4,6-diont kapunk szabad bázis formában. Egynyakú gömblombikban 15 ml dowtherm A-t

-80260 °C-ra melegítünk, és hozzáadjuk a 2,2-dimetil-5-(tiofen-3-ilaminometilén)-[l,3]dioxán-4,6-diont kis részletekben. Az elegyet 30 percen keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, diizopropil-étert adunk hozzá, és a szuszpenziót 1 órán keresztül keverjük. A csapadékot leszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 3,43 g (79%) 4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ont kapunk.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 7,93 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 5,99 (d, 1H);

LC-MS: 152 (MH⁺);

HPLC RT: 1,21.

D) 7-KIórtieno[3,2-b]piridin

250 ml-es gömblombikba bemérünk 100 ml metilén-kloridot és 6,1 ml (78,6 mmol) dimetilformamidot, és 0 °C-ra hűtjük az elegyet. Az elegyhez cseppenként, néhány perc alatt hozzáadunk 57 ml (114 mmol) oxalil-kloridot. Az oldathoz 5,4 g (35,7 mmol) 4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ont adunk, és visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk. Ezután a lombikot szobahőmérsékletre hűtjük, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, és vákuumban szárítjuk. 6,29 g (100%) 7-klórtieno[3,2-b]piridint kapunk sárga, szilárd anyag formájában.

^-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 8,67 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,61 (d, 1H);

LC-MS: 171 (MH⁺);

HPLC RT: 4,19.

E) 2-Bróm-7-klórtieno[3,2-b]piridin ml tetrahidrofurán és 4,6 ml (32,9 mmol) diizopropil-amin oldatát -78 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 12,2

-81 ml (30,3 mmol) n-butíllítiumot hexánban. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük 10 perc alatt, újra -78 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 4,29 g (25,2 mmol) 7-klórtieno[3,2-b]piridint. Az aniont tartalmazó oldatot 10 percen keresztül keverjük, és hozzáadunk 3,3 ml (27,8 mmol) l,2-dibróm-l,l,2,2-tetrafluoretánt. Az oldatot további 20 percen keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 1 óra elteltével a reakcióelegyet vízbe öntjük, és háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárítjuk. 4,65 g (74%) 2-bróm-7-klórtieno[3,2-b]piridint kapunk.

^-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 8,64 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 (d, 1H);

LC-MS; 250 (MH⁺);

HPLC RT: 5,49.

F) (lH-Indol-5-il)-(2-feniltieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin

1,01 g (4,08 mmol) 2-bróm-7-klórtieno[3,2-b]piridint 15 ml diklóretánban és 15 ml (terc-butil)-alkoholban oldunk egy lezárt csőben. Hozzáadunk 540 mg (4,08 mmol) 5-amino-indolt, a csövet lezárjuk, és tartalmát 85 °C-on 36 órán keresztül melegítjük. Az oldatot lehűtjük, és szűrjük, a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 1,96 g nyersterméket kapunk. Az anyag 100 mg (0,29 mmol) részét benzolboronsavval kapcsoljuk a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon. 37,1 mg (38%) (lH-indol-5-il)-(2-feniltieno[3,2-b]piridin-7-il)-amint kapunk.

^]H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,1 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,41 (m, 6H), 6,98 (d, 1H),

- 82 6,53 (d, 1H), 6,41 (s, 1H);

LC-MS: 342 (MH⁺);

HPLC RT: 4,81.

48, példa

4-[7-(1 H-Indol-5-iIamino)tieno [3,2-b]piridin-2-il ] benzaldehid

A cím szerinti vegyületet 4-formilbenzolboronsavból és (2-brómtieno[3,2-b]piridin-7-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,1 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,40 (s, 1H);

LC-MS: 370 (MH⁺);

HPLC RT: 4,83 perc.

49, példa (lH-Indol-5-il)-[2-(tiofen-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin

A cím szerinti vegyületet tiofen-2-boronsavból és (2-brómtieno[3,2-b]piridin-7-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,1 (s, 2H), 8,27 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (m, 5H), 7,19 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,50 (s, 1H);

LC-MS: 348 (MH⁺);

HPLC RT: 5,11 perc.

50, példa (lH-Indol-5-il)-[2-(4-metoxifenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin

A cím szerinti vegyületet 4-metoxibenzolboronsavból és (2brómtieno[3,2-b]piridin-7-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. ’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,00 (m, 5H), 6,43 (d, 1H), 3,80 (s, 3H);

LC-MS: 372 (MH⁺);

HPLC RT: 5,45 perc.

51. példa (lH-Indol-5-il)-[2-(4-metilszulfanilfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-iIJ-amin

A cím szerinti vegyületet 4-(metiltio)benzolboronsavból és (2-brómtieno[3,2-b]piridin-7-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. ’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,4 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,53 (m, 9H), 7,05 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 2,48 (s, 3H);

LC-MS: 388 (MH⁺);

HPLC RT: 6,07 perc.

52. példa

[2-(4-FIuorfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(lH-indol-5-il)-amin

A cím szerinti vegyületet 4-fluorbenzolboronsavból és (2-brómtieno[3,2-b]piridin-7-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

-84^-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,4 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,50 (m, 9H), 7,05 (d, 1H), 6,49 (s, 1H);

LC-MS; 360 (MH⁺);

HPLC RT: 5,40 perc.

53. példa

2-{4-[7-(lH-IndoI-5-iIamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]fenoxijetanol

A cím szerinti vegyületet 4-{2-[(terc-butil)dimetilszilaniloxi]etoxi}benzolboronsavból és (2-brómtieno[3,2-b]piridin-7-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 11,4 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,53 (m, 9H), 7,08 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,70 (t, 2H);

LC-MS; 402 (MH⁺);

HPLC RT: 3,95 perc.

54. példa

2-(2-{4-[7-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-ilJbenzilamino}etoxi)etanol

A cím szerinti vegyületet 2-(2-aminoetoxi)etanolból és 4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon. LC-MS: 459 (MH⁺);

HPLC RT: 3,48 perc.

55. példa

2-{4-(7-(1 H-Indol-5-ila minő) tieno [3,2-b ]piridin-2-il] benzilamino}etanol

A cím szerinti vegyületet 2-aminoetanolból és 4-[7-(lH-in

-85dol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

LC-MS: 415 (MH⁺);

HPLC RT: 3,40 perc.

56, példa

1-{4-(7-(1 H-Indol-5-ilamino)tieno [3,2-b ] p i r id in-2-il ] benzil} piperidin-4-karboxamid

A cím szerinti vegyületet piperidin-4-karboxamidból és 4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

LC-MS: 482 (MH⁺);

HPLC RT: 3,56 perc.

57, példa

N-{4-[7-(lH-Indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}-N’,N’-dimetilhexán-l,6-diamin

A cím szerinti vegyületet N,N-dimetilhexán-l ,6-diaminból és 4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

LC-MS: 498 (MH⁺);

HPLC RT: 3,93 perc.

58, példa

2-( {4-(7-( lH-Indol-5-ilamino)tieno [3,2-b] piridin-2-il]benzil} metilamino)etanol

A cím szerinti vegyületet metilaminoetanolból és 4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

-86LC-MS: 429 (MH⁺);

HPLC RT: 3,53 perc.

59. példa (lH-Indol-5-il)-(2-[4-{[2-(piperazin-l-il)etilamino]metil}feniI]tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin

A cím szerinti vegyületet 2-(piperazin-l-il)etil-aminból és 4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehidből állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

LC-MS: 483 (MH⁺);

HPLC RT: 3,41 perc.

60, példa (lH-Indol-5-il)-[2-(piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJ-amin

Lezárt csőben 150 mg (0,29 mmol) (2-brómtieno[3,2-b]piridin-7-il)-(lH-indol-5-il)-amint és 118 mg (1,1 mmol) 2-(tributilsztannil)pirídint elegyítünk 3 ml dimetilformamidban 3 mg (0,015 mmol) réz-jodiddal. Az oldaton nitrogént vezetünk át, hozzáadunk 33 mg (0,044 mmol) transz-benzil(klór)bisz(trifenilfoszfin)palládium(II)-t, a csövet lezárjuk, és 90 °C-on melegítjük. 14 óra elteltével az oldatot lehűtjük, és szárazra koncentráljuk. A terméket 15 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást diklórmetán/metanol 5-20% eleggyel végezzük. 30,3 mg (28%) cím szerinti vegyületet kapunk.

LC-MS: 343 (MH⁺);

HPLC RT: 3,94 perc.

61, példa

2-Metoxi-N-(4-fenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin

150 mg (0,608 mmol) 4-klór-6-feniltieno[3,2-d]piridmidin 2,5 ml t-butanollal és 2,5 ml diklóretánnal készült elegyéhez 130 mg (0,608 mmol) 2-metoxi-N-(4-fenil)benzol-l,4-diamint adunk, és az elegyet 80 °C-os olajfürdőn egy éjszakán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és diizopropil-étert adunk hozzá. A terméket leszűrve 200 mg (78%) sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk.

RP18-HPLC RT: 6,261 perc;

API-MS: 424,52 (M+l);

Olvadáspont: 201-203 °C.

62. példa

N-(4-Metoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-1,4-diamin

150 mg (0,608 mmol) 4-klór-6-feniltieno[3,2-d]pirimidin 2,5 ml t-butanollal és 2,5 ml diklóretánnal készült elegyéhez 152 mg (0,608 mmol) N-(4-metoxifenil)benzol-l,4-diamint adunk, és a reakcióelegyet 80 °C-os olajfürdőn egy éjszakán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és diizopropil-étert adunk hozzá. A terméket leszűrve 248 mg (96%) sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk.

RP18-HPLC RT: 6,228 perc;

API-MS: 424,52 (M+l);

Olvadáspont: 210-211 °C.

63. példa

A) N-(m-Tolil)benzoI-l,4-diamin előállítása

250 mg (1,77 mmol) 4-nitrofluorbenzol és 190 mg (1,77 mmol) 3-metilanilin 4 ml vízzel készült elegyéhez lezárt csőben 86 mg (2,126 mmol) magnézium-oxidot adunk. A szuszpenziót 200 °C-on 2 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szuszpenziót vízzel hígítjuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A vizes fázist háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 50 ml 5%-os boronsavval és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 190 mg (47%) (4-nitrofenil)-(m-tolil)-amint kapunk. RP18-HPLC RT: 7,020 perc;

API-MS: 229,20 (M+l).

180 mg (0,788 mmol) (4-nitrofenil)-(m-tolil)-amin 10 ml toluollal készült oldatához 18 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk Parr-lombikban. Az elegyet 2,4110⁵ Pa (35 psi) nyomáson rázatással 12 órán keresztül hidrogénezzük, majd szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. Kvantitatív hozammal N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(m-tolil)benzol-l ,4-diamint kapunk sárga, szilárd anyag formájában.

API-MS: 199,20 (M+l).

B) N-(6-Feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(m-tolil)benzol1,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 230 mg (1,16 mmol) N-(m-tolil)benzol-l,4-diaminból és 250 mg (1,16 mmol) 4-klór-6-feniltieno[3,2-d]pirimidinből állítjuk elő a 61. példában ismertetett el

-89járással analóg módon, a hozam 21%.

RP18-HPLC RT: 7,432 perc;

API-MS: 409,1 (M+l); . Olvadáspont: 170-171 °C.

64. példa

A) N’-(p-Tolil)benzol-l,4-diamin előállítása

250 mg (1,77 mmol) 4-nitrofluorbenzol és 195 mg (1,77 mmol) 4-aminotoluol 4 ml vízzel készült elegyéhez lezárt csőben 86 mg (2,126 mmol) magnézium-oxidot adunk. A szuszpenziót 200 °C-on 2 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szuszpenziót vízzel hígítjuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A vizes fázist háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 50 ml 5%-os boronsavval és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 190 mg (47%) (4-nitrofenil)-(p-tolil)-amint kapunk. API-MS: 229,20 (M+l).

180 mg (0,788 mmol) (4-nitrofenil)-(p-tolil)-amin 10 ml toluollal készült oldatához 18 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk Parr-lombikban. Az elegyet 2,4110⁵ Pa (35 psi) nyomáson rázatással 12 órán keresztül hidrogénezzük, majd szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. Kvantitatív hozammal N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il-N’-(p-tolil)benzol-l,4-diamint kapunk sárga, szilárd anyag formájában.

API-MS: 199,20 (M+l).

-90- h.7:’·. -ζ ·:

B) N-(6-Feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(p-tolil)benzol-1,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 100 mg (0,45 mmol) N-(p-tolil)benzol-l,4-diaminból és 80 mg (0,45 mmol) 4-klór-6-feniltieno[3,2-d]pirimidinből állítjuk elő a 61. példában ismertetett eljárással analóg módon, a hozam 27%.

RP18-HPLC RT: 7,468 perc;

API-MS: 409,1 (M+l);

Olvadáspont: 221-222 °C.

65, példa

A) 2,3-Dimetoxi-N-(4-fenil)benzol-l,4-diamin előállítása

A cím szerinti köztiterméket 40% hozammal állítjuk elő 376 mg (3,54 mmol) 4-nitrofluorbenzolból és 542 mg (3,54 mmol) 4-amino-l,2-dimetoxibenzolból kiindulva, majd etanolban végzett hidrogénezéssel, a 63. példában ismertetett eljárással analóg módon.

RP18-HPLC RT: 6,10 perc;

API-MS: 245,10 (M+l).

B) N-(3,4-Dimetoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 21% hozammal állítjuk elő 191 mg (0,696 mmol) 2,3-dimetoxi-N-(4-fenil)benzol-l,4-diaminból és 172 mg (0,696 mmol) 4-klór-6-feniltieno[3,2-d]pirimidinből a 61. példában ismertetett eljárással analóg módon.

RP18-HPLC RT: 6,512 perc;

API-MS: 454,55 (M+l);

Olvadáspont: 160-161 °C.

66. példa

A) N-(3-Metoxifenil)benzol-l,4-diamin előállítása

A cím szerinti köztiterméket 53% hozammal állítjuk elő 199 mg (1,77 mmol) 4-nitrofluorbenzolból és 250 mg (1,77 mmol) 3-metoxianilinből kiindulva, majd etanolban végzett hidrogénezéssel, a 63. példában ismertetett eljárással analóg módon.

API-MS: 215,28 (M+l).

B) N-(3-Metoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d)pirimidin-4-il)benzol- 1,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 17% hozammal állítjuk elő 100 mg (0,405 mmol) N-(3-metoxifenil)benzol-l,4-diaminból és 100 mg (0,405 mmol) 4-klór-6-feniltieno[3,2-d]pirimidinből a 61. példában ismertetett eljárással analóg módon.

RP18-HPLC RT: 6,833 perc;

API-MS: 425,53 (M+l);

Olvadáspont: 189-191 °C.

67. példa

A) N-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]benzol-l,4-diamin előállítása

A cím szerinti köztiterméket 44% hozammal állítjuk elő 250 mg (1,77 mmol) 4-nitrofluorbenzolból és 228 mg (1,77 mmol) 4-(N,N-dimetilamino)anilinből kiindulva, majd etanolban végzett hidrogénezéssel, a 63. példában ismertetett eljárással analóg módon.

RP18-HPLC RT: 5,25 perc;

API-MS: 215,28 (M+l).

B) 4-(N,N-Dimetilamino)-N-(4-fenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 31% hozammal állítjuk elő 100 mg (0,405 mmol) N-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]benzol-l,4-diaminból és 93 mg (0,405 mmol) 4-klór-6-feniltieno[3,2-d]pirimidinből a 61. példában ismertetett eljárással analóg módon. RP18-HPLC RT: 7,056 perc;

API-MS: 438,45 (M+l);

Olvadáspont: 198-199 °C.

68, példa

A) 2-Metil-5-aminoindol előállítása

200 mg (1,13 mmol) 2-metil-5-nitroindol és 20 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 10 ml etanollal készült elegyéhez 100 mg (3,4 mmol) hidrazint adunk, és az elegyet 80 °C-on 16 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet celiten átszűrjük, és vákuumban koncentráljuk. Vörösesbarna, szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

RP18-HPLC RT: 1,278 perc;

API-MS: 147,1 (M+l).

B) (2-MetiI-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

150 mg (0,608 mmol) 2-fenil-7-klórtieno[3,2-d]pirimidint 15 ml diklóretánban és 15 (terc-butil)-alkoholban oldunk egy lezárt csőben. Hozzádunk 89 mg (0,608 mmol) 2-metil-5-aminoindolt, a csövet lezárjuk, és a tartalmát 85 °C-on 36 órán keresztül melegítjük. Az oldatot ezután lehűtjük és szűrjük, a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 123

-93 mg (61%) cím szerinti vegyületet kapunk.

RP18-HPLC RT: 5,407 perc;

API-MS: 357,1 (M+l);

Olvadáspont: 218-220 °C.

69, példa

A) 1-Benzolszulfonil-l H-indol-5-iI-amin előállítása g (185 mmol) 5-nitroindol 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyéhez 24,26 g (204 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Egyszerre hozzáadunk 28,33 g (222 mmol) benzolszulfonil-kloridot, a tiszta fekete reakcióelegy narancsszínű szuszpenzióvá változik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az elegyet víz és etil-acetát között megosztjuk, és a vizes fázist háromszor extraháljuk etilacetáttal. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A nyers maradékot hexánból átkristályosítva 50 g (91%) nitro köztiterméket kapunk.

RP18-HPLC RT: 5,13 perc.

A nitro köztiterméket 90 ml THF-ben oldjuk, és hozzáadunk 500 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,176 10⁵ Pa (1,2 atmoszféra) nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. Cím szerinti vegyületet kapunk sárga maradékként, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. RP18-HPLC RT: 4,251 perc.

-94B) [l-BenzolszulfoniI-lH-indol-5-iI]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin előállítása

1000 mg (4,05 mmol) 2-fenil-7-klórtieno[3,2-d]pirimidint 15 ml diklóretánban és 15 (terc-butil)-alkoholban oldunk egy lezárt csőben. Hozzáadunk 1100 mg (4,05 mmol) 1 -benzolszulfonil-lH-indol-5-il-amint, a csövet lezárjuk, és tartalmát 85 °C-on 36 órán keresztül melegítjük. Az oldatot lehűtjük, és szűrjük, a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 1723 mg (89%) cím szerinti vegyületet kapunk. RP18-HPLC RT: 6,629 perc;

API-MS: 483,45 (M+l).

C) {l-[2-(Morfolin-4-il)etil]-lH-indol-5-il}-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

486 mg (0,642 mmol) NaH dioxánnal készült szuszpenziójához 246 mg (1,00 mmol) [l-benzolszulfonil-lH-indol-5-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Hozzáadunk 46 mg (1,0 mmol) hidroxietil-morfolint, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet víz és etil-acetát között megosztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A nyers maradékot szilikagélen kromatografáljuk 1% metanol/metilén-klorid eleggyel. 26 mg (16%) cím szerinti vegyületet kapunk.

RP18-HPLC RT: 5,586 perc;

API-MS: 342,43 (M+l);

Olvadáspont: 225-226 °C.

70. példa

[l-(3-Dietilaminopropil)-lH-indol-5-il]-(6-feniltieno[3,2-

-d] pirimidin-4-il)-amin

A cím szerinti vegyületet 246 mg (1,00 mmol) [1-benzolszulfonil-1 H-indol-5il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il-aminból és 120 mg (0,939 mmol) dietilamino-propanolból állítjuk elő a 69. példában ismertetett eljárással analóg módon.

71, példa

A) 2-Fenil-5-metil-7-klórtieno[3,2-b]pirimidin előállítása

1,0 g (4,28 mmol) metil-3-amino-5-feniltiofen-2-karboxilát 6 ml acetonitrillel készült oldatába vízmentes hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk 30 percen keresztül. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és pH 9 értékre állítjuk ammónium-hidroxiddal. A terméket szűrjük, és dioxánból átkristályosítva fehér, szilárd anyagot kapunk.

250 ml-es gömblombikban 100 ml metilén-kloridot és 0,247 ml (3,19 mmol) dimetilformamidot elegyítünk, és 0 °C-ra hűtjük. Cseppenként, néhány perc alatt hozzáadunk 2,33 ml (4,66 mmol) oxalil-kloridot. Ezután hozzáadunk 353 mg (1,45 mmol) 2-metil-6-fenil-4H-tieno[3,2-d]pirimidin-7-ont, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kapott szilárd anyagot szűrjük, és vákuumban szárítjuk. 400 mg (100%) 7-klórtieno[3,2-b]piridint kapunk zöld színű szilárd anyagként.

LC-MS: 261 (MH⁺).

®) (lH-Indol-5-il)-(2-metiI-6-feniltieno [3,2-d | pirim id in-4-il)-amin

200 mg (0,767 mmol) 2-fenil-5-metil-7-klórtieno[3,2-b]pi-96rimidint 15 ml diklóretánban és 15 ml (terc-butil)-alkoholban oldunk zárt csőben. Hozzáadunk 843 mg (0,767 mmol) IH-indol-5-il-amint, a csövet lezárjuk, és tartalmát 85 °C-on 36 órán keresztül melegítjük. Az oldatot lehűtjük, és szűrjük, a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 190 mg (52%) cím szerinti vegyületet kapunk.

RP18-HPLC RT: 5,46 perc;

API-MS: 356,47 (M+l);

Olvadáspont: 205-210 °C.

72. példa

N-(4-Metoxifenil)-N’-(2-metil-6-feniItieno[3,2-d]pirimidin-4-iI)benzol-1,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 200 mg (0,767 mmol) 2-fenil-5metil-7-klórtieno[3,2-b]pirimidinből és 843 mg (0,767 mmol) N-(4-metoxifenil)benzol-l,4-diaminból állítjuk elő a 71. példában ismertetett eljárással analóg módon.

RP18-HPLC RT: 6,75 perc;

API-MS: 438,58 (M+l);

Olvadáspont: 181-185 °C.

73, példa

A) N-(6-Feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin előállítása

500 mg (2,026 mmol) 2-fenil-7-klórtieno[3,2-b]pirimidint 15 ml diklóretánban és 15 ml (terc-butil)-alkoholban oldunk egy lezárt csőben. Hozzáadunk 279 mg (2,026 mmol) 4-nitroanilint, a csövet lezárjuk, és tartalmát 85 °C-on 36 órán keresztül melegítjük. Az oldatot lehűtjük, és szűrjük, a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 400 mg (57%)

-97cím szerinti vegyületet kapunk.

RP18-HPLC RT: 5,46,47607 perc;

API-MS: 357,1348,38 (M+l);

Olvadáspont: 210-211 °C.

400 mg (1,48 mmol) (4-nitrofenil)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin és 40 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor elegyéhez 10 ml etanolban 200 mg (3,4 mmol) hidrazint adunk, és 80 °C-on 16 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet celiten átszűrjük, és vákuumban koncentráljuk. Vörösesbarna szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

RP18-HPLC RT: 4,815 perc;

API-MS: 319,38 (M+l).

B) N-(2-Benziloxietil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 12 mg (0,079 mmol) benziloxi-acetaldehidből és 150 mg (0,471 mmol) N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diaminból állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

RP18-HPLC RT: 7,062 perc;

API-MS: 452,58 (M+l);

Olvadáspont: 201-203 °C.

74. példa

5-(6-Feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-3-karbaldchid

481 mg (1,4 mmol) (lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin 3 ml metilén-kloriddal készült oldatához csepegtetőtölcsérrel felszerelt háromnyakú lombikban, nitrogén

-98alatt, 0 °C-on 461 ml (4,2 mmol) titán-tetrakloridot adunk cseppenként. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 380 ml (4,2 mmol) diklórmetoxi-metánt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot 10 g szilikagélen előabszorbeáljuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5% metanol/metilén-klorid eleggyel végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk 92% hozammal.

RP18-HPLC RT: 4,80 perc;

API-MS: 371,20 (M+l);

Olvadáspont: 174-175 °C.

75, példa (3-Bróm-lH-indol-5-iI)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

150 mg (0,438 mmol) (lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il-amin metilén-kloriddal készült oldatához 86 mg (0,482 mmol) N-brómszukcinimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A narancsszínű maradékot preparatív fordított fázisú HPLC eljárással kromatografáljuk, az eluálást 200 nmol/1 acetát puffer és acetonitril grádiens alkalmazásával végezzük. Tiszta terméket kapunk 17% hozammal.

RP18-HPLC RT: 6,377 perc;

API-MS: 371,2 (M+l);

Olvadáspont: 201-203 °C.

76. példa

N-(lH-Indol-3-ilmetil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 12 mg (0,079 mmol) lH-indol-3-karbaldehidből és 150 mg (0,471 mmol) N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l ,4-diaminból állítjuk elő a 73. példában ismertetett eljárással analóg módon.

RP18-HPLC RT: 6,932 perc;

API-MS: 448,20 (M+l);

Olvadáspont: 259-261 °C.

77, példa

N-(6-Brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(4-metoxifenil)benzol-l,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 1,8 g (7,25 mmol) 2-bróm-7-klórtieno[3,2-b]piridinből és 1,7 mg (0,767 mmol) N-(4-metoxifenil)benzol-l,4-diaminból állítjuk elő az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon.

RP18-HPLC RT: 5,75 perc;

API-MS: 426,26 (M+l).

78, példa

N-(4-Metoxifenil)-N’-[6-(2-nitrofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il] benzol- 1,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 2-nitrobenzolboronsavból és N-(6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(4-metoxifenil)benzol-1,4-diaminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 228-237 °C.

LC-MS: 383,56 (MH⁺);

- 100HPLC RT: 6,885 perc.

79, példa

N-(4-Metoxifenil)-N’-[6-(4-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il] benzol-1,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 2-metoxibenzolboronsavból és N-(6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(4-metoxifenil)benzol-1,4-diaminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 159-169 °C.

LC-MS: 454,31 (MH⁺);

HPLC RT: 7,003 perc.

80. példa

N-(4-Metoxifenil)-N’-[6-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il] benzol-1,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 2-metoxipiridil-5-boronsavból és N-(6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(4-metoxifenil)benzol-1,4-diaminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 149-159 °C.

LC-MS: 455,29 (MH⁺);

HPLC RT: 6,747 perc.

81. példa

N-(4-Metoxifenil)-N’-[6-(tiofen-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il] benzol-1,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 2-tiofén-boronsavból és N-(6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(4-metoxifenil)benzol-l,4-diaminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon.

-101- ” • * »· ··* · * ·

Olvadáspont: 231-240 °C.

LC-MS: 431 (MH⁺);

HPLC RT: 6,740 perc.

82, példa (3-Metil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin mg (0,203 mmol) 5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-3-karbaldehid 5 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 97 mg (0,303) cink-jodidot és 97 mg (1,522 mmol) nátrium-cianobórhidridet adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és telített ammónium-klorid jéghideg elegyébe öntjük. Az oldatot 6 n sósavoldattal semlegesítjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot Biotage Autoflash 40 rendszer alkalmazásával kromatografáljuk, az eluálást 1% metanol/diklórmetán eleggyel végezzük. 22 mg (31%) cím szerinti vegyületet kapunk. RP18-HPLC RT: 6,071 perc; API-MS: 357,10 (M+l). Olvadáspont: 221-223 °C.

83, példa

N-(4-Metoxifenil)-N’-[2-(3-nitrofenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il] benzol-1,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 2-nitrobenzolboronsavból és N-(6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(4-metoxifenil)benzol-1,4-diaminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással

-102- :.:. .·;··.·-. j analóg módon.

Olvadáspont: 175-184 °C.

LC-MS: 455,29 (MH⁺);

HPLC RT: 6,646 perc.

84, példa (7-Metoxi-lH-indol-5-il)-(2-feniltieno[3,2-bJpiridin-7-ilJ-amin

A cím szerinti vegyületet a fenti példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon állítjuk elő.

85. példa

N-(4-Metoxifenil)-N’-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-1,4-amin

A cím szerinti vegyületet 3,65 g (14,64 mmol) 7-klórtieno[3,2-b]piridinből és 3,13 g (14,64 mmol) N-(4-metoxifeníl)benzol-l,4-diaminból állítjuk elő az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon.

RP18-HPLC RT: 6,070 perc;

Olvadáspont: 181-186 °C.

API-MS: 428 (M+l).

86, példa (lH-indol-5-il)-[6-(6-metoxipiridin-3-il)tieiio[3,2-d]pirimidin-4-il J-amin

150 mg (0,29 mmol) (2-brómtieno[3,2-b]pirimidin-7-il)-(lH-indol-5-il)-amint és 133 mg (0,869 mmol) 3-piridil-dietilboránt 3 ml dimetilformamidban 3 mg (0,015 mmol) réz-jodiddal elegyítünk zárt csőben. Az oldaton nitrogént buborékoltattunk át, hozzáadunk 33 mg (0,044 mmol) transz-benzil(klór)bisz(trifenilfoszfin)palládium(II)-t, a csövet lezárjuk és 90 °C- 103 -

-ra melegítjük. 14 óra elteltével az oldatot lehűtjük, és szárazra koncentráljuk. 15 g szilikagélen végzett kromatográfiával, az eluálást diklórmetán/metanol (5-20%) eleggyel végezve 71 mg (44%) cím szerinti vegyületet kapunk.

LC-MS: 374 (MH⁺);

Olvadáspont: 243-248 °C;

HPLC RT: 5,396 perc.

87. példa

N-(4-Metoxifenil)-N’-[2-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-blpiridin-7-il] benzol- 1,4-diamin

A cím szerinti vegyületet 2-metoxipiridil-5-boronsavból és N-(6-brómtieno[3,2-d]piridin-4-il)-N’-(4-metoxifenil)benzol-1,4-diaminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 175-184 °C;

LC-MS: 455,29 (MH⁺);

HPLC RT: 6,646 perc.

88, példa (6-KIór-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin

89, példa

A) 4-[7-(2-Metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehid előállítása

A cím szerinti vegyületet 4-formilbenzolboronsavból és (2-brómtieno[3,2-b]piridin-7-il)-(2-metil-lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

-104- ^: • · »· «·« ·”<

RP18-HPLC RT: 5,391 perc;

API-MS: 384,29 (M+l).

B) 2-Brómtieno[3,2-b]piridin-7-il)-(2-metil-lH-indol-5-il)-amin előállítása

735 mg (2,96 mmol) 3-bróm-7-klórtieno[3,2-b]pirimidint 15 ml diklórmetánban és 15 ml (terc-butil)-alkoholban oldunk egy lezárt csőben. Hozzáadunk 480 mg (3,26 mmol) 2-metil-5-aminoindolt, a csövet lezárjuk, és tartalmát 85 °C-on 36 órán keresztül melegítjük. Az oldatot hűtjük, és szűrjük, a szilárd anyagot metanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 1,96 mg (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

RP18-HPLC RT: 5,827 perc;

API-MS: 359,08 (M+l).

C) 2-{4-[7-(2-Metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}etanol

A cím szerinti vegyületet 60 mg (0,156 mmol) 4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehidből és 57 mg (0,939 mmol) 2-hidroxietil-aminból állítjuk elő a 82. példában ismertetett eljárással analóg módon.

RP18-HPLC RT: 4,078 perc;

API-MS: 465,0 (M+l).

90, példa (2-Metil-lH-indol-5-il)-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin

A cím szerinti vegyületet 60 mg (0,156 mmol) 4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehidből és 82 mg (0,939 mmol) morfolinból állítjuk elő a 89. példában

- 105 -

ismertetett eljárással analóg módon. RP18-HPLC RT: 4,652 perc;

API-MS: 454,59 (M+l).

91. példa (lH-Indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin

Visszafolyató hűtővel felszerelt, 125 ml-es egynyakú gömblombikba 4-hidroxi-(6-fenil)tieno[3,2-d]pirimidint 900 mg (2,7 mmol) trifenilfoszfin polimerrel, 1,1 ml (11 mmol) szén-tetrakloriddal és 15 ml diklóretánnal elegyítünk. Forrkő hozzáadása után az elegyet 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és egy másik egynyakú gömblombikba átszűrjük. A polimert 25 ml 10% diklóretán/terc-butanol eleggyel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, hozzáadunk 212 mg (1,6 mmol) 5-aminoindolt, és a kapott oldatot 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és koncentráljuk. A kapott zöldesbarna maradékot 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 15% 2-propanol/kloroform elegy között megosztjuk. A vizes fázist kétszer 15 ml 15% izopropanol/kloroform eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott fekete maradékot metanollal eldörzsöljük. 57 mg cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 255-258 °C (bomlás);

Analitikai RP18-HPLC RT: 4,38 perc;

TS-MS: 343 (M+l).

92. példa (6-Feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(m-tolil)-amin

A cím szerinti terméket a 91. példában leírtak szerint 61%

-106 hozammal állítjuk elő 1,0 gekvivalens 4-hidroxi-6-feniltieno[3,2-d]pirimidinből és 1,5 gekvivalens m-toluidinből butanolban. A hidroklorid-sót a tisztított szabad bázisból állítjuk elő oly módon, hogy a szabad bázist minimális mennyiségű metanolban oldjuk, és 2 ml dietil-éterben oldott hidrogén-klorid-gázt tartalmazó hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá cseppenként addig, amíg az elegy zavaros marad. A kicsapódott hidroklorid-sót vákuumban szárítjuk, dietil-éterrel egyszer mossuk, és vákuumban tömegállandóságig szárítjuk.

Olvadáspont: 238-241 °C;

TS-MS: 318 (MH⁺);

Analitikai RP18-HPLC RT: 4,96 perc.

93-97, példa

A 93-97. példa szerinti vegyületeket a 91. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 4-hidroxi-6-feniltieno[3,2-d]pirimidinből és a megfelelő amin kiindulási anyagokból.

R

Példa száma	R	Hozam (%)	LC/MS (M+)
93.	6-klór-2,3-dihidro-indol-l -il-	78	364
94.	l,2,3,5-tetrahidro-pirrolo[2,3-f]indol-1 -il-		369
95.	3-metil-4-hidroxi-fenilamino-	92	334
96.	benzo [6]tiofen-5-ilamino-	87	360
97.	6-bróm-7-metil-2,3-dihidro-indol- -1-il-	14	423

-107 98-105. példa

A 98-105. példa szerinti vegyületeket a 91. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidinből és a megfelelő amin kiindulási anyagokból.

Példa száma	R	Hozam (%)	LC/MS (M+)
98.	3-metil-fenilamino-	93	347
99.	3-bróm-fenilamino-	96	412
100.	1 H-indazol-5-ilamino-	84	373
101.	lH-indol-5-ilamino-	76	372
102.	3-klór-4-fluorfenilamino-	96	385
103.	3-metil-4-hidroxifenilamino-	94	363
104.	6-bróm-7-metil-2,3-dihidro-indol- -1-ilamino-	93	452
105.	3-etinilfenilamino-		357

106-113, példa

A 106-113. példa szerinti vegyületeket a 91. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő 4-hidroxi-5-(2,4-dimetoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidinből és a megfelelő amin kiindulási anyagokból.

-108-

Példa száma	R	Hozam (%)	LC/MS (M+)
106.	3-metilfenilamino-	51	377
107.	2-brómfenilamino-	29	442
108.	lH-indazol-5-ilamino-	27	403
109.	lH-indol-5-ilamino-	40	402
110.	3-klór-4-fluorfenilamino-	40	415
111.	3-metil-4-hidroxifenilamino-		393
112.	benzo[b]tiofen-5-ilamino-	32	419
113.	________3-etinilfenilamino-________	49	387

114. példa

N,N-DímetiI-N’-{4-[7-(2-metil-lH-indoI-5-ilamino)tieno[3,2-b|piridin-2-il]benzil}propán-l,3-diamin

A cím szerinti vegyületet 63 mg (0,166 mmol) 4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehidből és 102 mg (0,994 mmol) 3-(dimetilamino)propil-aminból állítjuk elő a 89. példában ismertetett eljárás szerint.

RP18-HPLC RT: 4,35 perc;

-109 -

API-MS: 69,66 (M+l);

Olvadáspont: 167 °C (lágyul, 275 °C-on bomlik).

115-146. példa

A 115-146. példa szerinti vegyületeket a 61. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,49 ml 66,9 mmol/1 koncentrációjú, DCE/tBuOH eleggyel készült 4-klór-6-feniltieno[3,2-d]pirimidin oldat és 110 mmol megfelelő amin alkalmazásával.

Példa száma	Vegyület neve	Tömegspektrum	HPLC(% tisztaság)	HPLC retenciós idő
115.	(4-metoxi-2-metilfenil)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin	347,2	80	5,747
116.	[4-(4-klórfenoxi)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin	429,68	90	6,653
117.	6-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-benzo[d][l,3]oxazin-2,4-dion	388,408	nem ismert	5,355
118.	2-dietilaminometil-4-(6-feniltieno[3,2- -d]pirimidin-4-ilamino)fenol	404,538	95	5,007
119.	5-metil-l-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pidimidin-4-ilamino)fenill-l,2-dihidropirazol-3-on	399,478	90	5,362
120.	[4-(4,5-diklórimidazol-1 -il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin	438,341	90	5,920
121.	(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(3trifluormetilpirazol-1 -il)fenil]-amin	437,449	90	6,130
122.	[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-(6-feniltieno [3,2-d]pirimidin-4-il)-amin	401,537	30	4,940

-110• ·» w

V · ·

Példa száma	Vegyület neve	Tömegspektrum	HPLC(% tisztaság)	HPLC retenciós idő
123.	[4-(4-metilpiperidin-1 -il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin	400,55	70	5,210
124.	l-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4ilamino)fenil]-lH-tetrazol-5-tiol	403,49	nem ismert	5,477
125.	3-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4ilamino)benzolszulfonamid	382,466	40	5,160
126.	(2-metilbenzotiazol-6-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin	374,489	75	5,603
127.	[4-(morfolin-4-szulfonil)fenil]-(6-feniltieno [3,2-d]pirimidin-4-il)-amin	452,558	50	5,625
128.	[3,5-dimetil-4-(tiofen-3-ilmetoxi)fenil]- -(6-feniltieno [3,2-d]pirimidin-4-il)-amin	443,594	95	6,515
129.	(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(2-pirrol-l-ilfenil)-amin	368,464	10	5,920
130.	[4,5-dimetoxi-2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]- -(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin	431,479	70	5,428
131.	5-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil] oxazolidin-2,4-dion	402,435	90	5,270
132.	l-etil-5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-l- -ilamino)-1,3 -dihidroindol-2-on	386,479	90	5,343
133.	6-(6-feniltieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3H-benzooxazol-2-on	360,397	90	5,150
134.	Dibenzotiofen-4-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin	409,535	80	6,318

-Ill -

Példa száma	Vegyület neve	Tömegspektrum	HPLC(% tisztaság)	HPLC rétén ciós idő
135.	N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’- -(p-tolil)benzol-1,2-diamin	408,529	nem ismert	5,305
136.	[2-(furan-2-il)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4il)-amin	423,5	65	5,085
137.	5 -(6-feniltieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino)benzo[b]tiofen-2-karbonitril	384,485	90	5,935
138.	(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[2-(piridin-4-il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -amin	420,499	80	4,857
139.	[4-( 1 -metil- lH-imidazol-2-ilszulfanil)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)- -amin	415,542	60	4,993
140.	(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]-amin	396,474	90	5,715
141.	[4-(5-metiltetrazol-l-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin	385,453	90	5,392
142.	l-[3-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]-1 H-tetrazol-5-tiol	403,49	nem ismert	5,670
143.	N-(4-klórfenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-1,4-diamin	465,397	90	6,733
144.	4-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenilamino]fenol	410,501	72	5,643
145.	6-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)benzotiazol-2-tiol	392,27	85	5,720
146.	(benzo[l,2,3]tiadiazol-6-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin	361,45	75	6,048

-112 -

147, példa

6-Jód-4-klórtieno[3,2-d]piridin

500 ml-es gömblombikban 120 ml tetrahidrofurán és 13 g (76,6 mmol) 4-klórtieno[3,2-d]piridin elegyét -78 °C-ra lehűtjük. A kevert oldathoz 20 perc alatt, cseppenként hozzáadunk 191,6 mmol n-butillítiumot 2,5 mol/1 koncentrációjú hexános oldat formájában. A reakcióelegyet 20 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 48,3 g (191,6 mmol) jódot 80 ml tetrahidrofuránban, miközben a belső hőmérékletet nem hagyjuk -78 °C fölé emelkedni. A beadagolás befejeztével a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakciót kloroformos hígítással leállítjuk, az elegyet kétszer 250 ml vízzel extraháljuk, majd az egyesített vizes fázist egyszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist ezután kétszer 200 ml Na₂S2O3-mal, kétszer 200 ml H₂O-val mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárítjuk. A kapott maradékot minimális mennyiségű kloroformban szuszpendáljuk, és étert adunk hozzá feleslegben. A kapott szilárd anyagot szűrjük, és éterrel mossuk. Az anyalúgot koncentrálva további anyagot izolálunk hasonló módon. A két hozadékból összesen 11,8 g (52%) 6-jód-4-klórtieno[3,2-d]piridint kapunk, amelynek tisztasága 90%-nál nagyobb.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,51 (d, 1H), 7,83 (s,

1H), 7,24 (d, 1H);

LC-MS: 295,9, 297,9 (MH⁺);

HPLC RT: 6,45 perc.

-113- :.:. .·’ : ^: ·. · • · ·· ··· · · ·

148, példa

A) 2-[2-(terc-Butil-dimetilszilaniI)-3-metil-3H-imidazoI-4-iI]-7-klórtieno[3,2-b]piridin

1,3 g (6,74 mmol) 2-(terc-butil-dimetilszilanil)-l-metil-lH-imidazolt 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot -78 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 2,8 ml, 2,5 mol/1 koncentrációjú, hexánnal készült n-butillítium-oldatot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az oldatot újra -78 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 14,9 ml 0,5 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készült cink-klorid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten melegítjük. 1 óra elteltével 1,0 g (3,37 mmol) 6-jód-4-klórtieno[3,2-d]piridint adunk hozzá 7 ml THF-ben, majd 390 mg (0,337 mmol) tetrakiszt adunk hozzá, és az oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. 50 g szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítással, az eluálást 2% metanol/metilén-klorid eleggyel végezve 312 mg (74%) 2-[2-(terc-butil-dimetilszilanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-7-klórtieno[3,2-b]piridint kapunk.

^-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,58 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,47 (s, 6H);

LC-MS: 364, 366 (MH⁺);

HPLC RT: 6,65 perc.

-114- ^: ·. '· • * ·· Μ· ·*·

Β) 7-Klór-2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin

912 mg (2,50 mmol) 2-[2-(terc-butil-dimetilszilanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-7-klórtieno[3,2-b]piridint 15 ml metanolban és 10 ml 1 n vizes sósavoldatban oldunk, és az oldatot 35 °C-on egy éjszakán keresztül melegítjük. Az oldatot lehűtjük, vízzel hígítjuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 1 n vizes nátrium-hiroxid-oldattal pH 9 értékre lúgosítjuk, és háromszor 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. 528 mg (84%) 7-klór-2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridint kapunk.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,58 (d, 1H), 7,84 (s,

1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,93 (s, 3H); LC-MS: 250,1, 252 (MH⁺);

HPLC RT: 4,40 perc.

C) [2-(3-Metil-3H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iI]-(2-metil-lH-indol-5-il)-amin

600 mg (2,40 mmol) 7-klór-2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridint és 422 mg (2,89 mmol) 2-metil-5-aminoindolt 20 ml terc-butanolban és 20 ml diklóretánban oldunk, és az oldatot 85 °C-ra melegítjük. Az oldószert egy éjszakán keresztül hagyjuk elpárologni, majd a következő napon a kezdeti reakcióelegyben lévő mennyiségére kiegészítjük, és további 90 mg indolt adunk hozzá. Az oldatot 24 órán keresztül tovább melegítjük, majd a fentiek szerint hagyjuk bepárolódni. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 30 - 5% metanol/etil-acetát eleggyel végezzük. 142 mg (16%) [2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-lH-indol-5-il)-115- ’· • * ·· *· · ·*«

-amint kapunk.

^-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,14 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,44 (s, 3H);

LC-MS: 360, 361 (MH⁺);

HPLC RT: 3,96 perc.

149. példa

A) 2-[5-(7-Klórtieno[3,2-b]piridin-2-il)-l-metil-lH-imidazoI-2-il]propan-2-ol ml-es gömblombikban 7 ml tetrahidrofurán és 0,88 ml 2,5 mol/1 koncentrációjú, hexánnal készült n-butillítium-oldat elegyét -40 °C-ra hűtjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 500 mg (2,00 mmol) 7-klór-2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin 9 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját, és 40 percen keresztül keverjük. Az anionoldathoz 0,79 ml (3,00 mmol) acetont adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5% metanol/metilén-klorid eleggyel végezzük. 191 mg (31%) 2-[5-(7-klórtieno[3,2-b]piridin-2-il)-l-metil-lH-imidazol-2-il]propan-2-olt kapunk. ’H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,58 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,77 (s, 6H);

LC-MS: 308,1, 310,1 (MH⁺);

HPLC RT: 4,18 perc.

-116- '· • · ·· *·· ·· »

B) 2-{l-Metil-5-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]-lH-imidazol-2-il}propan-2-ol

190 mg (0,62 mmol) 2-[5-(7-klórtieno[3,2-b]piridin-2-il)-l-metil-lH-imidazol-2-il]propan-2-olt és 108 mg (0,714 mmol) 2-metil-5-aminoindolt 3 ml (terc-butil)-alkoholban és 3 ml diklóretánban oldunk, és az oldatot 85 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül bepárlódni hagyjuk, majd oldószert adunk hozzá 45 mg indollal együtt, és az oldatot további 18 órán keresztül melegítjük. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20% metanol/metilén-klorid eleggyel végezzük. 166 mg (66%) 2-{l-metil-5-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]-lH-imidazol-2-il}propan-2-olt kapunk.

¹ H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,17 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,64 (s, 6H);

LC-MS: 418, 419 (MH⁺);

HPLC RT. 3,98 perc.

150, példa

A) 7-Klór-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin

0,54 ml (6,74 mmol) 1-metilimidazolt 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot -78 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 2,8 ml 2,5 mol/1 koncentrációjú, hexánnal készült n-butillítium-oldatot. Az elegyet -78 °C-on 30 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 14,9 ml (7,42 mmol) cink-kloridot, és az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 1 óra elteltével hozzáadunk 1,0 g (3,37 mmol) 6-jód-4-klórtieno[3,2-d]piridint 7 ml THF-ben, és 390 mg (0,337 mmol) tetrakiszt, és az

:.:. .· J oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 2% metanol/metilén-klorid eleggyel végezzük. 458 mg (55%) 7-klór-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridint kapunk.

'H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,58 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,47 (s, 6H);

LC-MS: 364, 366 (MH⁺);

HPLC RT: 6,65 perc.

B) [2-(l-Metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-lH-indol-5-il)-amin

1,0 g (4,0 mmol) 7-klór-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridint és 732 mg (5,0 mmol) 2-metil-5-aminoindolt 7 ml (terc-butil)-alkoholban és 7 ml diklóretánban oldunk, és az oldatot 85 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül bepárlódni hagyjuk, majd lehűtjük, és szilikagélen abszorbeáljuk. A kromatografálást 20% metanol/metilén-klorid eleggyel végezzük. 991 mg (69%) [2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-lH-indol-5-il)-amint kapunk.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,26 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H);

LC-MS: 360 (MH⁺);

'118- j.

HPLC RT: 4,15 perc.

151. példa

A) 7-KIór-2-(tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin

3,72 g (15 mmol) 6-bróm-4-klórtieno[3,2-d]piridint és 14 g (37,4 mmol) 2-tributilsztanniltiazolt 285 mg (1,5 mmol) réz(I)-jodiddal, 3,4 g (4,5 mmol) transz-benzil(klór)bisz(trifenilfoszfin)palládium(II)-vel és 22 ml dimetilformamiddal elegyítünk. A reakcióelegyet 90 °C-ra melegítjük, és 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűtjük, koncentráljuk, és szilikagélen abszorbeáljuk. A kromatografálást 10% etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végezzük. 1,6 g (42%) 7-klór-2-(tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridint kapunk.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ: 8,59 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (d, 1H);

LC-MS: 253 (MH⁺);

HPLC RT: 5,75 perc.

B) (2-Metil-lH-indol-5-il)-[2-(tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin

400 mg (1,58 mmol) 7-klór-2-(tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridint és 231 mg (1,58 mmol) 2-metil-5-aminoindolt 6 ml (tercbutil)-alkoholban és 6 ml diklóretánban oldunk, és az oldatot 85 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül bepárlódni hagyjuk, majd lehűtjük, és szilikagélen abszorbeáljuk. A maradékot 5% metanol/metilén-klorid eleggyel kromatografáljuk. 374 mg (68%) (2-metil-lH-indol-5-il)-[2-(tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amint kapunk.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ: 8,78 (s, 1H), 8,18 (d,

1H), 7,84 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,39 (d, 1H),

-119- .-Ή¹··. *;

• · ·· «»« ·*

6,59 (d, 1Η), 6,10 (s, 1H), 2,36 (s, 3H);

LC-MS: 363 (MH⁺);

HPLC RT: 5,01 perc.

152, példa

A) 2-[2-(7-Klórtieno[3,2-b]piridin-2-il)tiazol-5-iI]propan-2-ol ml-es gömblombikba bemérünk 2 ml tetrahidrofuránt és 0,14 ml (1,0 mmol) diizopropil-amint, az elegyet -78 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,38 ml (0,95 mmol) n-butillítiumot. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük 10 percen keresztül, majd újra -78 °C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 200 mg (0,79 mmol) 7-klór-2-(tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridint 2 ml tetrahidrofuránban oldva, és a kapott oldatot 30 percen keresztül keverjük. Az anionhoz 0,88 ml (1,19 mmol) acetont adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni egy éjszakán keresztül. Az elegyet vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 30% etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végezzük. 129 mg (52%) 2-[2-(7-klórtieno[3,2-b]piridin-2-il)tiazol-5-il]propan-2-olt kapunk. ’H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,56 (d, 1H), 7,95 (s,

1H), 7,71 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 1,66 (s, 6H);

LC-MS: 308,1 311 (MH⁺);

HPLC RT: 5,32 perc.

B) 2-{2-[7-(2-Metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il}-tiazol-5-il}propan-2-ol

129 mg (0,42 mmol) 2-[2-(7-klórtieno[3,2-b]piridin-2-il)-120 ··:· : — .t.

tiazol-5-il]propan-2-olt, 72 mg (0,50 mmol) 2-metil-5-aminoindolt, 138 mg (8,84 mmol) kálium-karbonátot és 0,12 ml (0,84 mmol) trietil-amint 2 ml (terc-butil)-alkoholban és 2 ml diklóretánban oldunk, és az oldatot 85 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül bepárolódni hagyjuk, majd további oldószert adunk hozzá 36 mg indollal együtt, és az oldatot 18 órán keresztül tovább melegítjük. A maradékot 20% metanol/metilén-klorid eleggyel kromatografáljuk. 166 mg (40%) 2-{2-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]-tiazol-5-il}propan-2-olt kapunk.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ: 8,13 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,65 (s, 6H);

LC-MS: 421 (MH⁺);

HPLC RT: 4,75 perc.

153, példa

[6-(4-Fluorfenil)tieno[3,2-d]pirimídin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin

A cím szerinti vegyületet 4-piridilboronsavból és (6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon.

Olvadáspont: 208-213 °C;

LC-MS: 343 (MH⁺);

HPLC RT: 4,967 perc.

154. példa

4-[7-(2-MetiI-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il] benzaldehid

A cím szerinti vegyületet 4-piridilboronsavból és (2-bróm-121 - ·. ··?:·.: ·· ····· · · · · • * ♦ ♦ · * I tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(2-metil-lH-indol-5-il)-aminból állítjuk elő a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon.

RP18-HPLC RT: 4,36 perc;

API-MS: 357 (M+l);

Olvadáspont: 223-240 °C.

Claims

-122- : . :.: ·:

*···· · ♦ · · • V ·· **

Szabadalmi igénypontok

1. (1) vagy (2) általános képletű vegyület vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói vagy hidrátjai, a képletekben X¹ jelentése N vagy CH;

R¹ jelentése H, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -C(O)(1-6 szénatomos)alkil általános képletű csoport;

R² jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-13 tagú heterociklusos gyűrű, ahol az R csoportok adott esetben 1-5 R⁵ szubsztituenssel vannak szubsztituálva;

R³ jelentése egymástól függetlenül H, -C(O)OR⁹ vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a fenti alkilcsoport adott esetben 1-3 R⁵ csoporttal van szubsztituálva;

R⁴ jelentése R³, -OR⁹ vagy -NR⁹R¹⁰;

R⁵ jelentése egymástól függetlenül halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, trifluormetoxicsoport, trifluormetilcsoport, azidocsoport, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁹, -SO2NR⁶R⁷, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH2)jO(CH₂)_qNR⁶R⁷, -(CH2)tO(CH2)qOR⁹, -(CH2)_tOR⁹, -S(O)j(l-6 szénatomos alkil), -(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(5-10 tagú heterociklil), -C(O)(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)tO(CH2)j(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(O)(CH2)q(5-l0 tagú heterociklil), -C(O)(CH2)t(5-l0 tagú heterociklil), -(CH2)jNR⁷(CH2)_qNR⁶R⁷, -(CH2)jNR⁷CH2C(O)NR⁶R⁷, (CH2)JNR⁷(CH2)_qNR⁹C(O)R⁸, -(CH2) jNR⁷(CH2)_tO(CH₂)_qOR⁹, -(CHijjNR^CHzjqSÍOjXl-ó szénatomos alkil), -(CH2)jNR⁷(CH2)_tR⁶, -SO₂(CH₂)_t(6-10 szénato- 123 • ► · ♦ ♦ · · · * * · ·· ·*· mos aril) vagy -SO2(CH₂)t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol j jelentése egész szám, amelynek értéke 0-2, t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, q jelentése egész szám, amelynek 2-6, és -(CH₂)_q- és -(CH₂)_t- a fenti R⁵ csoportokban adott esetben egy szén-szén kettős vagy hármas kötést tartalmaz, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6, és az alkil-, aril- és heterociklilcsoportok a fenti R⁵ csoportokban adott esetben halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, trifluormetilcsoport, azidocsoport, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -(CH₂)_tNR⁶R⁷, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH₂)t(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)t(5-10 tagú heterociklil), -(CH₂)_t-O(CH₂)_qOR⁹ és -(CH₂)tOR⁹ általános képletű csoport közül választott 1-3 szubsztituenssel vannak szubsztituálva, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6;

6 7

R és R jelentése egymástól függetlenül H, 1-6 szénatomos alkil, -(CH₂)t(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)t(5-10 tagú heterociklil), -(CH₂)tO(CH₂)_qOR⁹ vagy -(CH₂)_tOR⁹ általános képletű csoport, ahol t értéke egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6, és a fenti alkil-, aril- és heterociklil-maradékok az R⁶ és

- 124 R⁷ csoportban adott esetben halogénatom, ciano-, nitro-, trifluormetil-, azidocsoport, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -CO(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 1-6 szénatomos alkil-,

-(CH₂)t(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ és -(CH₂)_tOR⁹ általános képletű csoport közül választott 1-3 szubsztituenssel vannak egymástól függetlenül szubsztituálva, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6, azzal a megkötéssel, hogy ha R⁶ és R⁷ ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódik, akkor R⁶ és R⁷ közül mindkettő nem kötődik a nitrogénhez közvetlenül oxigénatomon keresztül;

R⁸ jelentése egymástól függetlenül H, 1-10 szénatomos alkil-, -(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril) vagy -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6;

R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül H vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹¹ jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-, -C(O)NR⁶R⁹, -C(O)(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril) vagy -(CH₂)t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6;

ahol az R¹¹ csoportok, amelyek jelentése hidrogénatomtól eltérő, adott esetben 1-5 R⁵ csoporttal vannak

-125- ·. j::: Π ♦:

: >.* »· .f.

szubsztituálva; és

R¹² jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-, -C(O)(l-6 szénatomos alkoxi), -S(O)j(l-6 szénatomos alkil), -SO2(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(5-10 tagú heterociklil), -(CH2)tO(CH2)qOR⁹vagy -(CH2)_tOR⁹ általános képletű csoport, ahol j jelentése egész szám, amelynek értéke 0-2, t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6.
2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, amelyben R¹¹ jelentése -(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril) vagy -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és a fenti R¹¹csoportok adott esetben 1-5 R⁵ csoporttal vannak szubsztituálva.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹¹ jelentése fenil- vagy piridilcsoport, amely fenil- vagy piridilcsoport adott esetben 1-5 R⁵ csoporttal van szubsztituálva.
4. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, amelyben X¹ jelentése CH.
5. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, amelyben R² jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-5 R⁵csoporttal van szubsztituálva.
6. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, amelyben R² jelentése (3), (4), (5) vagy (6) általános képletű csoport, ahol

X² jelentése -S- vagy -N(R⁶)-,

X jelentése N vagy CH és a szaggatott vonal a (3) általános képletben adott esetben kettős

kötést jelent, és

A ahol a (3) és (5) általános képletben az R csoportok adott esetben 1-5 R⁵ szubsztituenssel vannak szubsztituálva, és a (4) és (6) általános képletben az R csoportok adott esetben 1-3 R szubsztituenssel vannak szubsztituálva.
7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben R² jelentése (3) általános képletű csoport, amely adott esetben 1-5 R⁵ szubsztituenssel van szubsztituálva.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak: (3-etinilfenil)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(3-etinilfenil)-[6-(4-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(benzo[b]tiofen-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-metoxifenil)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[2-(pirrol-l-il)-fenil]-amin;

(5-fenil-lH-pirazol-3-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(5-fenil-lH-pirazol-3-il)-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(5-fenil)-l-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-lH[l ,2,4]triazol-3,5-diamin;

3-[3-fenil-5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)pirazol-l-il]-propionitril;

[5-(furán-2-il)-2H-pirazol-3-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[5-(tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-127-

-il]-amin;

N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

N-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]benzamid;

N-metil-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

(lH-indazol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[5-(4-klórfenil)-2H-pirazol-3-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(benzotiazol-6-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)benzamid;

4-metil-N-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]benzolszulfonamid;

N-fenil-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin; (6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(2H-pirazol-3-il)-amin;

(lH-indazol-6-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N,N-dimetil-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l ,4-diamin;

(2,3-dimetil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-etil-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-fenil-metanon;

(lH-indol-5-il)-(6-(p-tolil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[5-(furan-2-il)-2H-pirazol-3-il]-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(tieno [3,2-d]pirimidin-4-il)-[5-(tiofen-2-i l)-2H-pir azol-3-il]-amin;

[5-(4-klórfenil)-2H-pirazol-3-il]-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-

-128- :.:. .· : :0 Λ • · ·· ··

-amin;

(2H-pirazol-3-il)-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[5-(p-tolil)-2H-pirazol-3-il]-amin;

4-(4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzaldehid;

[6-(4-klórfenil)tieno(3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

(6-(4-fluorfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(tiofen-3-il)-tieno(3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

2-[3-(4-klórfenil)-5-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)pirazol-l-il]etanol;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-trifluormetilfenil)tieno(3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-metilszulfanilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(3-nitrofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

[6-(3-klór-4-fluorfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5il)-amin;

(5-(4-metoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

4-[5-(tieno(3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-pirazol-3-il]benzoesav-metil-észter;

(5-metil-2H-pirazol-3-il)-(tieno(3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-2-karbonsav-etil-észter;

[6-(benzofuran-2-il)-tieno(3,2-d]pirimidin-4-il]-(l H-indol-5-il)-129 -amin;

(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[5-(m-tolil)-2H-pirazol-3-il]-amin;

(5-(3-klórfenil)-2H-pirazol-3-il]-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[6-(4-etilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzoesav-metil-észter;

4-(5-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-pirazol-3-il]benzoesav;

(lH-indol-5-il)-[6-(tiofen-2-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(5-(2-klórfenil)-2H-pirazol-3-il]-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(piridin-3-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-6-il]fenil {metanol;

(6-(3,4-dimetoxifenil)tieno [3,2-d]pirimidin-4-il]-(1 H-indol-5-il)-amin;

[6-(4-dimetilaminofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

{[4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-6-il]fenil} metanol;

4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karbonsav-(2-dimetilaminoetil)-amid;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-trifluormetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-130- :.:. .· :::<>

-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(2-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]fenol;

[6-(5-dietoximetiltiofen-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karbonsav-(2-metoxietil)-amid;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}-Ν’,Ν’-dimetil-etán-l ,2-diamin;

(lH-indol-5-il)-(6-{4-[(2-metoxietilamino)metil]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-{6-[2-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]tieno[3,2-d]-pirimidin-4-il}-amin;

4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karbonsav-propil-amid;

2-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilaminojetanol;

[6-(2,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

[6-(4-dietilaminofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

[6-(4-etoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

3-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino} propán-1,2-diol;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-propilaminometilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

-131- :.:. .ί.

(lH-indol-5-11)-(6-{4-((3-metoxipropilamino)metil]fenil }tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

[6-(3-fluor-4-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1 H-indol5-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(3-metilszulfanilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(5-metiltiofen-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-{6-[4-{[2-(piperazin-l -il)-etilamino] metil }fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

[6-(benzo[l,3]dioxol-5-il)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol—5-il)-amin;

{6-(4-( 1 -etoxietoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(1 H-indol5-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-{4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]fenil}tieno[3,2d]pirimidin-4-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-{6-(4-(2-metoxietoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

(lH-indol-5-il)-{6-[4-{[2-(morfolin-4-il)-etil-amino]metil}fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

{6-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(lH-indol-5-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-(6-(4-metilaminometilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-l,3-dihidro-indol-2-on;

(lH-benzotriazol-5-il)-(6-feniltieno(3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-132- Η- :··^;::·-··· -I-amin;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}-N’-metiletán-l,2-diamin;

(l-benzolszulfonil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

3-{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}propán-l-ol;

(lH-indol-5-il)-{6-[4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

2-{4-[4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-6-il] benzilamino} propán-1,3-diol;

2-((2-hidroxietil)-{4-(4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}amino)etanol;

{5-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-6-il]tiofen-2-il}metanol;

2-(2-{4-(4-( 1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}etoxi)etanol;

2-(2-{4-(4-( lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}etilamino)etanol;

[6-(4-{[2-(lH-imidazol-4-il)etilamino]metil}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-{4-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]fenil}tieno[3,2d]pirimidin-4-il]-amin;

2-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-d]pirimidin-6-il]fenoxi}etanol;

(4-(2-etiloxazol-5-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(2-metoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il]benzol- 133 -

-1,4-di amin;

N-(4-metoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il]benzol1,4-diamin;

5- [4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il] tiofen-2-

-karbaldehid;

[5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-2-il]metanol;

(2-fenil-lH-indol-3-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (9H-karbazol-3-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin; (1 -feniletil)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-{[tiofen-2-ilmetil)amino]metil}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

3-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}propionsav-metil-eszter;

[6-(4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil} fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

l-(3-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino)propil)pirrolidin-2-on;

N-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil} -

-Ν’, N’-dimetilpropán-1,3-diamin;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

(2-{4-[4-( 1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}acetilamino)ecetsav-etil-eszter;

l-(4-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil} piperazin-l-il)etanon;

(6-{4-[(2,2-difeniletilamino)metil]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin- 134-

-4-11)-(1 H-indol-5-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-{6-[4-(2-metoximetilpirroldin-l-ilmetil)fenil]tieno(3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

N-(2-{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}etil)acetamid;

[6-(4-ciklopropilaminometilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indo!5-il)-amin;

2-{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino } bután-l-ol;

2-{5-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno(3,2-d]pirimidin-6-il]tiofen-2-ilmetil}amino)etanol;

(lH-indol-5-il)-(6-{4-[(2-pirrolidin-l-il-etlamino)metil]fenil}tieno(3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

{6-[4-(benzlaminometil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(lH-indol-5-il)-amin;

1- {4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno(3,2-d]pirimidin-6-il]benzil)piperidin-4-karboxamid;

(lH-indol-5-il)-{6-[4-(pirrolidin-3-ilaminometil)fenil]tieno(3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

(6-[4-{(3-(imidazol-l-il)-propilamino]metil}fenil]tieno(3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5-il)-amin;

N-{4-(4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}-N’,N’-dimetilhexán-l,6-diamin;

(l-allil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno(3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1 -metil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno(3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-{6-(4-(4-fenilpiperazin-l-ilmetil)fenil]tieno(3,2-d]pirimidin-4-il}-amin;

N- {5-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno(3,2-d]pirimidin-6-il]tiofen-135- :.:. * ζ · ·· ··· ·· ·

-2-ilmetil}-N’,N’-dimetiletán-l,2-diamin;

N-{5-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-d]pirimidin-6-il]tiofen-2-ilmetil}-N’-metiletán-1,2-diamin;

(lH-indol-5-il)-(6-{5-[(2-metoxietilamino)metil]tiofen-2-il}tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

2-amino-3-(3-{4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno(3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}-3H-imidazol-4-il)-propionsav-metil-észter;

3-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}-2,2-dimetilpropan-l-ol;

(9-etil-9H-karbazol-3-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[l-(2-dietilaminoetil)-lH-indol-5-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(1 -(3-dietilaminopropil)-l H-indol-5-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(2-brómtieno[3,2-b]piridin-7-il)-(lH-indol-5-il)-amin;

[6-(4-aminometilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(lH-indol-5il)-amin;

2-hidroxi-2-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]benzilamino}propionsav-metil-észter;

(furan-2-il)-(4-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}piperazin-l-il)-metanon;

[6-(4-dimetilaminometifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

2-( {4-(4-( 1 H-indol-5-ilamino)tieno(3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}metilamino)etanol;

(l-{4-(4-(lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-d]pirimidin-6-il]benzil}pirrolidin-2-il)metanol;

-136- :.

··;· : ·.. —- ·*.

2-[2-(4-{4-[4-(lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-d]pirimidin-6il Jbenzil} piperazin-l-il)etoxi] etanol;

(3-metil-lH-indol-5-il)-(6-feniltio[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

4-(4-(1 H-indol-5-ilamino)tieno(3,2-d]pirimidin-6-il)benzoesav;

(lH-indol-5-il)-(2-metil-6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(4-metoxifenil)-N’-(2-metil-6-feniltieno(3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

N-(2-benziloxietil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-3-karbaldehid;

(3-bróm-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(lH-indol-3-ilmetil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

N-(6-brómtieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(4-metoxifenil)benzol-1,4-diamin;

N-(4-metoxifenil)-N’-[6-(2-nitrofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]benzol-l,4-diamin;

N-(4-metoxifenil)-N’-[6-(4-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]benzol-l ,4-diamin;

N-(4-metoxifenil)-N’-[6-(tiofen-2-il)-tieno(3,2-d]pirimidin-4-il]benzol-l ,4-diamin;

N-(4-metoxifenil)-N’-[6-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]benzol-l,4-diamin;

(lH-indol-5-il)-[6-(4-tiomorfolin-4-ilmetilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

6-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)benzotiazol-2-tiol;

N-(4-metoxifenil)-N’-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-benzol-l,4-di-137- : . *;

• *2 · * «r* ♦· · amin;

N-(2-metoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il]benzol-1,4-diamin;

N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(o-tolil)benzol-l,4-diamin;

N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(p-tolil)benzol-l,4-diamin;

N-(3,4-dimetoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-l,4-diamin;

N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(3,4,5-trimetoxifenil)benzol-l,4-diamin;

N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(m-tolil)benzol-l,4-diamin;

N-(4-klórfenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-

-1,4-di amin;

(lH-indol-5-il)-[6-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amin;

N-(4-dimetilaminofenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-1,4-diamin;

N-(3-metoxifenil)-N’-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzol-

-1,4-di amin;

(1,3-dibróm-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-klór-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-3-il] metanol;

(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-{3-[(3-pirazol-l-il-propilamino)metil]-lH-indol-5-il}-amin;

-138{[5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-3-ilmetil] amino }ecetsav-metil-észter;

2-{[5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-3-ilmetil]amino}etanol;

5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-indol-3-karbaldehid-oxim;

(3-metiliminometil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[3-(2-nitrovinil)-lH-indol-5-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

4-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenilamino]fenol;

5-metil-l-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]-l,2-dihidropirazol-3-on;

(2-metilbenzotiazol-6-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(3-metilaminometil-lH-indol-5-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(4-metoxi-2-metilfenil)-(6-feniItieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[4-(4-klórfenoxi)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

6-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-lH-benzo[d][l,3]oxazin-2,4-dion;

2-dietilaminometil-4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenol;

5-metil-l-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]-l,2-dihidropirazol-3-on;

[4-(4,5-diklórimidazol-l-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

-139(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(3-trifluormetilpirazol-l-il)fenil]-amin;

[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[4-(4-metilpiperidin-l-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

l-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]-lH-tetrazol-5-tiol;

3-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)benzolszulfonamid;

(2-metilbenzotiazol-6-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[4-(morfolin-4-szulfonil)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[3,5-dimetil-4-(tiofen-3-ilmetoxi)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[4,5-dimetoxi-2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

5-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]oxazolidin-2,4-dion;

l-etil-5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-l,3-dihidroindol-2-on;

6-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3H-benzoxazol-2-on;

(dibenzotiofen-4-il)-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

N-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N’-(p-tolil)benzol-l,2-diamin;

[2-(furan-2-il)-l -metil-lH-benzimidazol-5-il]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

-140- :. *;

5-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)benzo[b]tiofen-2-karbonitril;

(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(2-piridin-4-il-lH-benzimidazol-5-il)-amin;

[4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilszulfanil)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]-amin;

[4-(5-metiltetrazol-l-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

l-[3-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenil]-lH-tetrazol-5-tiol;

4-[4-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)fenilamino]fenol; [3-(3-metil-4,5-dihidropirazol-l-il)fenil]-(6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amin;

[6-(4-fluorfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

benzo [1,2,3 ]tiadiazol-6-il)-(6-feniltieno [3,2-d]pirimidin-4-il)amin, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói és hidrátjai.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak: [2-(4-fluorfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(lH-indol-5-il)-amin; (lH-indol-5-il)-[2-(tiofen-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin; 4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehid; (lH-indol-5-il)-[2-(4-metilszulfanilfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-

-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-(tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

2-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]fenoxi}-etanol;

[2-(4-dimetilaminofenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-b]piridin-2-il]benzoesav-metil-észter;

(1 H-indol-5*-il)-[2-(tiofen-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

(lH-indol-5-il)-(2-{4-[(2-metoxietilamino)metil] fenil Jtieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(furan-2-il)-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-

-2-il] benzil} piperazin-1 -il)-metanon;

4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]-fenol;

2-(2-{4-[7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-b]piridin-2-il] benzilamino }etoxi)etanol;

2-{4-(7-( lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}etoxi)etanol;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-b]piridin-2-il]benzil}Ν’,Ν’-dimetilhexán-l ,6-diamin;

2-( {4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno(3,2-b]piridin-2-il]benzil}metilamino)-etanol;

(lH-indol-5-il)-(2-{4-((2-piperazin-l-il-etilamino)metil]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(2-{4-[(3-imidazol-l-il-propilamino)metil]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-( lH-indol-5-il)-amin;

2-((2-hidroxietil)-{4-(7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}amino)etanol;

[2-(4-dimetilaminometilfenil)tieno(3,2-b]piridin-7-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

N-{4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}-

-N’,N’-dimetiletán-l,2-diamin;

(1-{4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil{pirrolidin-2-il)metanol;

2-(4-{4-(7-(lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-b]piridin-2-il]benzil}piperazin-l-il)etanol;

(lH-indol-5-il)-{2-(4-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin;

1-{4-(7-( lH-indol-5-ilamino)tieno [3,2-b]piridin-2-il] benzil }piperidin-4-karboxamid;

{ 4-(7-( lH-indol-5-ilamino)tieno (3,2-b]piridin-2-il]fenil {metanol;

2-{4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno(3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}butan-l-ol;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-b]piridin-2-il]benzil{-N’-metiletán-l ,2-diamin;

(lH-indol-5-il)-[2-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

3-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-b]piridin-2-il]benzilamino} propán-l-ol;

l-(3-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propil)pirrolidin-2-on;

(lH-indol-5-il)-(2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]tieno(3,2-b]piridin-7-il]-amin;

2-(2-{4-(7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}etilamino)-etanol;

3-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}-2,2-dimetilpropán-l-ol;

3-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilami-143 no} propán- 1,2-diol;

[2-(4-{[2-(lH-imidazol-4-il)etilamino]metil}fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(lH-indol-5-il)-amin;

N-(2-{4-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il] benzilamino} etil)-acetamid;

2-{4-[7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno (3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}-acetamid;

2-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino} propán-1,3-diol;

N-(4-metoxifenil)-N’-2-(3-nitrofenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]benzol-1,4-diamin;

(7-metoxi-lH-indol-5-il)-(2-feniltieno(3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(1 H-indol-5-il)-[2-(4-metilaminometilfenil)tieno [3,2-b]piridin-7-il)-amin;

N-{4-(7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}etán-l,2-diamin;

{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzilamino}ecetsav-metil-eszter;

N-{ 4-[7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-b]piridin-2-il] benzil}-Ν’,Ν’-dimetilpropán-1,3-diamin;

(lH-indol-5-il)-(2-piridin-2-il-tieno(3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-(2-[4-{(2-(morfolin-4-iI)etilamino]metil}fenil]tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(lH-indol-5-il)-{2-[4-(pirrolidin-3-ilaminometil)fenil]tieno(3,2-b]piridin-7-il}-amin;

l-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}piperazin-1 -il)etanon;

1 -{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno(3,2-b]piridin-2-il]benzil}pir-144- .·:··.·· • · · · ·· · rolidin-2-karboxamid;

N-(4-metoxifenil)-N’-[2-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]benzol-l ,4-diamin;

(lH-indol-5-il)-[2-(piridin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]but-3-in-l-ol;

N-(4-metoxifenil)-N’-[2-(tiofen-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]benzol-1,4-diamin;

N-(2-hidroxietil)-4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzamid;

N-(3-imidazol-l-ilpropil)-4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzamid;

3 - [4-(4-{4-[7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-b]piridin-2-il] benzil amino }butil)piperazin-l-il]propán-l-ol;

(lH-indol-5-il)-[2-(4-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)butilamino]metil}fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

2-[4-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}butil)piperazin-l-il]etanol;

l-imidazol-l-il-3-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il] benzilamino }propán-2-ol;

5-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}pentán-l-ol;

2-[2-(4-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil} piperazin-l-il)etoxi]etanol;

(lH-indol-5-il)-(2-{4-[(2-metilszulfaniletilamino)metil]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

2-[(2-hidroxietil)-(3-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propil)amino]etanol;

N-(2-aminoetil)-N’-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piri-145• · ·· ··* din-2-il] benzil} etán-1,2-diamin;

2-(3-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propilamino)etanol;

N-{4-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}hexán-l,6-diamin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tieno[3,2—b]piridin-7-il}-amin;

2-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino Jetanol;

(lH-indol-5-il)-[2-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

{5-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]piridin-2-il}metanol;

N,N-dimetil-N’-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il] benzil} propán-1,3-diamin;

2-[(2-hidroxietil)-(3-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propil)amino Jetanol;

2-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino} propán-1,3-diol;

3-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino} propán-1,2-diol;

l-(3-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}propil)pirrolidin-2-on;

N-(2-aminoetil)-N’-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil} etán-1,2-diamin;

2-(2-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}etilamino)etanol;

3-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]-146- :.:. .·:··. ^: · • «> · · ··· benzilamino} propán-1 -ol;

l-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}piperidin-4-karboxamid;

2-(2-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno [3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}etoxi)etanol;

2-(metil-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil}amino)etanol;

N-metil-N’-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil} etán-1,2-diamin;

(lH-indol-5-il)-[2-(3-nitrofenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

N-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil} etán-1,2-diamin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-(2-[4-{[2-(piperazin-l-iletilamino)metil]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

N,N-dimetil-N’-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzil} etán-1,2-diamin;

2-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}bután-l-ol;

(2-metil-lH-indol-5-il)-(2-{4-[(2-morfolin-4-iletilamino)metil]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-{2-[4-(pirrolidin-3-ilaminometil)fenil]tieno[3,2-b]piridin-7-il}-amin;

{6-(7-(1 H-indol-5-ilamino)tieno [3,2-b]piridin-2-il]piridin-3-il} metanol;

{6-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]piridin-3-il}metanol;

3-[4-(4-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-

-2-il] benzil amino }butil)piperazin-l-il] propán-1 -ol;

- 147- :.:. /--.• · ·· ···

2-[4-(4-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzilamino}butil)piperazin-l-il]-etanol;

2-{4-[(3-imidazol-l-il-propilamino)metl]fenil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)-(2-metil-lH-indol-5-il)-amin;

1-imidazol-l -il-3-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-

-b]piridin-2-il] benzilamino }propán-2-ol;

2-[(2-hidroxietil)-(4-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il] benzilamino )butil)amino]-etanol;

N,N-dietil-N’-{4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il] benzil} propán-1,3-diamin;

[2-(3-aminofenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(1 H-indol-5-il)-amin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-(2-[4-{[3-(morfolin-4-il)propilamino]metil}fenil]tieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

[2-(4-dimetilaminometilfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metillH-indol-5-il)-amin;

l-{5-[2-(piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino]-2,3-dihidroindol-l-il}etanon;

(2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-[2-(piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

(lH-benzotriazol-5-il)-[2-(piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

5-(2-feniltieno[3,2-b]piridin-7-ilamino)-lH-indol-3-karbaldehid;

(lH-indazol-5-il)-[2-(piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-[2-(piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

(lH-benzimidazol-5-il)-(2-feniltieno[3,2-b]piridin-7-il)-amin;

-1485-[2-(piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilamino]-lH-indol-2-karbonsav-dimetil-amid;

{5-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]piridin-2-il} -metanol;

N-(3-imidazol-l-il-propil)-6-[7-(lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il] nikotinamid;

N-(3-hidroxipropil)-6-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]nikotinamid;

[2-(5-aminopiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-lH-indol-5-il)-amin;

N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-6-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]nikotinamid;

[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-lH-indol-5-il)-amin;

2-{l-metil-5-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]-lH-imidazol-2-il}propán-2-ol;

[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(2-metil-lH-indol-5-il)-amin;

(2-metil-lH-indol-5-il)-(2-tiazol-2-iltieno[3,2-b]piridin-7-il]-amin;

2-{2-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]-tiazol-5-il}propán-2-ol;

4-[7-(2-metil-lH-indol-5-ilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]benzaldehid;

és ezek gyógyászatilag elfogadható sói és hidrátjai.
10. (25) vagy (26) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja, a képletekben X¹ jelentése N vagy CH;

-149Z¹ jelentése halogénatom és

Z² jelentése -NR’R² általános képletű csoport, vagy

Z¹ jelentése R¹¹ és

Z² jelentése halogénatom, vagy

Z és Z jelentése egymástól függetlenül halogénatom;

R¹ jelentése H, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -C(O)(1-6 szénatomos)alkil általános képletű csoport;

R jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-13 tagú heterociklusos gyűrű, ahol az R² csoportok adott esetben 1-5 R⁵ szubsztituenssel vannak szubsztituálva;

R³ jelentése egymástól függetlenül H, -C(O)OR⁹ vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a fenti alkilcsoport adott esetben 1-3 R⁵ csoporttal van szubsztituálva;

R⁴ jelentése R³, -OR⁹ vagy -NR⁹R¹⁰;

R⁵ jelentése egymástól függetlenül halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, trifluormetoxicsoport, trifluormetilcsoport, azidocsoport, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁹, -SO2NR⁶R⁷, 1-6 szénatomos alkil, -(CH2)jO(CH₂)_qNR⁶R⁷, -(CH2)tO(CH2)qOR⁹, -(CH2)_tOR⁹, -S(0)j(l-6 szénatomos alkil), -(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(5-10 tagú heterociklil), -C(O)(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)tO(CH2)j(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(O)(CH2)q(5-10 tagú heterociklil), -C(O)(CH2)t(5-10 tagú heterociklil), -(CH2)jNR⁷(CH2)_qNR⁶R⁷, -(CH2)jNR⁷CH2C(O)NR⁶R⁷, -(CH2)jNR⁷(CH2)_qNR⁹C(O)R⁸,

-(CH₂)_JNR⁷(CH2)tO(CH2)qOR⁹, -(CH2)jNR⁷(CH2)qS(0)j(l-6 szénatomos alkil), -(CH2)jNR⁷(CH2)_tR⁶,

- 150-SO2(CH₂)t(6-10 szénatomos aril) vagy -SO₂(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol j jelentése egész szám, amelynek értéke 0-2, t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, q jelentése egész szám, amelynek 2-6, és

-(CH₂)_q- és -(CH₂)_t- a fenti R⁵ csoportokban adott esetben egy szén-szén kettős vagy hármas kötést tartalmaz, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6, és az alkil-, aril- és heterociklilcsoportok a fenti R⁵ csoportokban adott esetben halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, trifluormetilcsoport, azidocsoport, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -(CH₂)_tNR⁶R⁷, 1-6 szénatomos alkil-, -(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)t(5-10 tagú heterociklil), -(CH₂)t-O(CH₂)_qOR⁹ és -(CH₂)_tOR⁹ általános képletű csoport közül választott 1-3 szubsztituenssel vannak szubsztituálva, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6;

R és R jelentése egymástól függetlenül H, 1-6 szénatomos alkil, -(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ vagy -(CH₂)_tOR⁹ általános képletű csoport, ahol t értéke egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6, és a fenti alkil-, aril- és heterociklil-maradékok az R⁶ és

-151 7

R csoportban adott esetben halogénatom, ciano-,

Q nitro-, trifluormetil-, azidocsoport, -C(O)R , -C(O)OR⁸, -CO(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 1-6 szénatomos alkil-,

-(CH₂)t(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ és -(CH₂)_tOR⁹általános képletű csoport közül választott 1-3 szubsztituenssel vannak egymástól függetlenül szubsztituálva, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6, azzal a megkötéssel, hogy ha R és R ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódik, akkor R és R közül mindkettő nem kötődik a nitrogénhez közvetlenül oxigénatomon keresztül;

R⁸ jelentése egymástól függetlenül H, 1-10 szénatomos alkil-, (CH₂)_t(6-10 szénatomos aril) vagy -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6;

R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül H vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹¹ jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-, -C(O)NR⁶R⁹, -C(O)(6-10 szénatomos aril), -(CH₂)_t(6-10 szénatomos aril) vagy -(CH₂)_t(5-10 tagú heterociklil) általános képletű csoport, ahol t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6;

ahol az R¹¹ csoportok, amelyek jelentése hidrogénatomtól eltérő, adott esetben 1-5 R⁵ csoporttal vannak

-152szubsztituálva; és

R¹² jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-, -C(O)(l-6 szénatomos alkoxi), -S(O)j(l-6 szénatomos alkil), -SO2(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(6-10 szénatomos aril), -(CH2)t(5-10 tagú heterociklil), -(CH2)tO(CH2)qOR⁹vagy -(CH2)_tOR⁹ általános képletű csoport, ahol j jelentése egész szám, amelynek értéke 0-2, t jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6, és q jelentése egész szám, amelynek értéke 2-6.
11. Gyógyászati készítmény emlősök hiperproliferatív rendellenességei kezelésére, amely az 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét, és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
12. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület terápiásán hatékony mennyiségének alkalmazása emlősök hiperproliferatív rendellenességeinek kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek terápiásán hatékony mennyiségének alkalmazása emlősökben eresedéssel vagy újraeresedéssel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.

A meghatalmazott:

DANUBIA

Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

dr. Kiss Ildikó szabadalmi ügyvivő

Aktaszámunk: 92043-4185 Sí