DE60106022T2

DE60106022T2 - Thiophenverbindungen zur verwendung als antikrebsmittel

Info

Publication number: DE60106022T2
Application number: DE60106022T
Authority: DE
Inventors: Michael Joseph Luzzio; Matthew Arnold Marx; Vera Bingwei YANG
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2000-06-06
Filing date: 2001-05-02
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2021-05-03
Also published as: PT1287001E; DE60106022D1; US20020042409A1; CA2411084A1; TNSN01082A1; ATE277933T1; AU2001252463A1; TR200402656T4; AR032621A1; MXPA02012034A; BR0111377A; GT200100104A; WO2001094353A1; UY26750A1; ES2223827T3; EP1287001B1; PE20011373A1; PA8518701A1; EP1287001A1; ECSP014097A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Thiophenderivate, die sich zur Behandlung von hyperproliferativen Krankheiten, wie Krebs, bei Säugetieren eignen. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Anwendung derartiger Verbindungen bei der Behandlung von hyperproliferativen Krankheiten bei Säugetieren, insbesondere Menschen, und pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an derartigen Verbindungen.
Verbindungen, die sich bei der Behandlung von hyperproliferativen Krankheiten eignen, werden in den folgenden Patentveröffentlichungen erwähnt: WO-97/49688, WO-98/23613, EP-837 063, WO-97/49700, US-Patent 5 797 498 (Anmeldetag 28. Mai 1996), PCT-Anmeldung WO-96/40142 (veröffentlicht am 19. Dezember 1996), PCT-Anmeldung WO-97/13771 (veröffentlicht am 17. April 1997), PCT-Anmeldung WO-95/23191 (veröffentlicht am 31. August 1995) und US-Patent 6 492 383.
WO-99/24490 beschreibt Thiophenderivate, die sich als Antikrebsmittel eignen.
Es ist bekannt, dass eine Zelle durch Umwandlung eines Teils ihrer DNA zu einem Onkogen (d. h. ein Gen, das bei Aktivierung zur Bildung von malignen Tumorzellen führt) krebsartig werden kann. Zahlreiche Onkogene kodieren für Proteine, bei denen es sich um fehlerhafte Tyrosin-kinasen handelt, die zur Herbeiführung einer Zelltransformation befähigt sind. Alternativ kann die Überexpression einer normalen protoonkogenen Tyrosinkinase zu proliferativen Störungen führen, was gelegentlich zu einem malignen Phänotyp führt.
Rezeptor-Tyrosin-kinasen sind große Enzyme, die die Zellmembran überspannen und eine extrazelluläre Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren, z. B. den epidermalen Wachstumsfaktor, eine Transmembrandomäne und einen intrazellulären Bereich, der als Kinase zur Phosphorylierung spezieller Tyrosinreste in Proteinen und somit zur Beeinflussung der Zellproliferation wirkt. Die vorerwähnten Tyrosin-kinasen lassen sich als Wachstumsfaktor-Rezeptor-Kinasen (z. B. EGFR, PDGFR, FGFR und erbB2) oder Nichtrezeptor-Kinasen (z. B. c-src und bcr-abl) klassifizieren. Es ist bekannt, dass derartige Kinasen häufig in fehlerhafter Weise bei üblichen humanen Krebsarten exprimiert werden, z. B. bei Brustkrebs, gastrointestinalem Krebs, wie Kolon-, Rektum- oder Magenkrebs, Leukämie, Ovarialkrebs, Bronchialkrebs oder Pankreaskrebs. Eine fehlerhafte erbB2-Aktivität ist bei Brustkrebs, Ovarialkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Pankreaskrebs, Magenkrebs und Kolonkrebs beteiligt. Ferner wurde gezeigt, dass der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) in zahlreichen humanen Krebsarten mutiert oder überexprimiert wird, z. B. bei Gehirn-, Lungen-, squamösem Zell-, Blasen-, Magen-, Brust-, Kopf- und Hals-, Ösophagus-, gynäkologischem und Thyroidkrebs. Somit wird angenommen, dass Inhibitoren von Rezeptor-Tyrosin-kinasen, z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen, sich als selektive Inhibitoren des Wachstums von Säugetier-Krebszellen eignen.
Ferner wurde gezeigt, dass sich EGFR-Inhibitoren bei der Behandlung von Pankreatitis und Nierenkrankheiten (z. B. proliferative Glomerulonephritis und durch Diabetes induzierte Nierenkrankheiten) eignen können und die erfolgreiche Blastozytenimplantation vermindern können und sich somit als Kontrazeptiva eignen können; vergl. PCT-Anmeldung WO-95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995).
Es ist bekannt, dass Polypeptid-Wachstumsfaktoren, wie der vaskuläre, endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), die eine starke Affinität zu dem die humane Kinase-Insert-Domäne enthaltenden Rezeptor (KDR) oder zum murinen, fötalen Leber-Kinase 1 (FLK-1)-Rezeptor aufweisen, in Verbindung mit der Proliferation von Endothelzellen und insbesondere mit der Vaskulogenese und Angiogenese stehen; vergl. die PCT-Anmeldung WO-95/21613 (veröffentlicht am 17. August 1995). Mittel, z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen, die zur Bindung oder Modulation des KDR/FLK-1-Rezeptors befähigt sind, können zur Behandlung von Störungen, die im Zusammenhang mit Vaskulogenese oder Angiogenese stehen, wie Diabetes, diabetische Retinopathie, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom und Ovarial-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Kolon- und Epidermiskrebs, verwendet werden.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, eines Pro-Pharmakons oder Hydrates davon,
X ist N, CH oder C(CN);
Y ist N, CH, CF oder N→O;
R¹ ist H oder C₁-C₆-Alkyl;
R² ist heterocyclisch mit 5 bis 13 Gliedern; wobei die R₂-Gruppe optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist,
jedes R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus Halogenen, Cyano, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, -C(O)R⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁹, -SO₂NR⁶R⁷, -SO₂R⁶, -NR⁶SO₂R⁷, -NR⁶SO₂NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, -(CH₂)_jO(CH₂)gNR⁶R⁷, -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹, -(CH₂)_tOR⁹, -S(O)_j(C₁-C₆-Alkyl), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_q(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -C(O)(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁶R⁷, (CH₂)_jNR⁷CH₂C(O)NR⁶R⁷, -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_gNR⁹C(O)R⁸, -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹, -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qS(O)_j(C₁-C₆-Alkyl), -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tR⁶, -SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -SO₂(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), wobei j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, die -(CH₂)_q- und -(CH₂)_t-Reste der vorstehenden R⁵-Gruppen optional eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R⁵-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogenen, Cyano, Trifluormethyl, -C(O)R⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -(CH₂)_tNR⁶R⁷, -SO₂R⁶, -SO₂NR⁶R⁷, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
jedes R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R⁶- und R⁷-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, -C(O)R⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, mit der Bedingung, dass R⁶ und R⁷ nicht direkt durch einen Sauerstoff an den Stickstoff gebunden sind, wenn R⁶ und R⁷ beide mit dem selben Stickstoff verbunden sind;
jedes R⁸ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
jedes R⁹ und R¹⁰ unabhängig ausgewählt ist aus H und C₁-C₆-Alkyl;
R¹¹ ist -C(O)NR¹²R¹³, -(CH₂)_tNR¹²R¹³, -NR¹²C(=O)R¹³, -SO₂R¹², -SO₂NR¹²R¹³, -NR⁹SO₂R¹², -NR⁹SO₂NR¹²R¹³, -C(=N-OR¹²)R¹³, -C(=NR¹²)R¹³, -NR⁹C(=NR¹²)R¹³, -C(=NR¹²)NR⁹R¹³, -NR⁹C(=NR¹²)NR⁹R¹³, -C(O)R¹² und -CO₂R¹² und wobei jedes R¹² und R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R¹²- und R¹³-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus R⁵ oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, genommen werden, um einen azabicyclischen C₅-C₉-Ring, einen Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring zu bilden, in dem der azabicyclische C₅-C₉-Ring, der Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperizinyl-, Piperazinyl, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist, mit der Bedingung, dass R¹² und R¹³ nicht direkt über einen Sauerstoff an den Stickstoff gebunden sind.
Zu bevorzugten Verbindungen gehören Verbindungen der Formel 1, worin X CH und Y CH, CF oder N bedeuten.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin X CH bedeutet und Y CH, CF
Zu besonders bevorzugten Verbindungen gehören Verbindungen der Formel 1, worin X CH bedeutet und Y CH, CF oder N bedeutet.
Zu bevorzugten Verbindungen gehören Verbindungen der Formel 1, worin R¹¹ die Bedeutungen -C(O)NR¹²R¹³, -SO₂R¹², -SO₂NR¹²R¹³, -C(=N-OR¹²)R¹³ und -C(=NR¹²)R¹³ hat.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Verbindungen Verbindungen der Erfindung Verbindungen der Formel 1, worin R¹¹ die Bedeutung -C(O)NR¹²R¹³ hat, wobei R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander unter H, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_tOR⁹ ausgewählt ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und der Alkylrest der vorstehenden R¹²- und R¹³-Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, -C(O)R⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)gOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹ ausgewählt sind, substituiert ist, wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen C₅-C₉-azabicyclischen, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylring bilden, wobei der C₅-C₉-azabicyclische, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylring gegebenenfalls mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist, mit der Maßgabe, dass R¹² und R¹³ nicht beide direkt über ein Sauerstoffatom an den Stickstoff gebunden sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfassen die Verbindungen der Erfindung Verbindungen der Formel 1, worin R¹¹ die Bedeutung -C(O)NR¹² R¹³ hat, wobei R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen C₅-C₉-azabicyclischen, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylring bilden, wobei der C₅-C₉-azabicyclische, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylring gegebenenfalls mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist.
Zu besonders bevorzugten Verbindungen der Formel 1 gehören Verbindungen, bei denen R¹¹ die Bedeutung -C(O)NR¹²R¹³ hat, wobei R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₅-C₉-azabicyclischen, Aziridinyl-, Azetidinyl- oder Pyrrolidinylring bilden, wobei der C₅-C₉-azabicyclische, Aziridinyl-, Azetidinyl- oder Pyrrolidinylring gegebenenfalls mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist.
Zu besonders bevorzugten Verbindungen der Formel 1 gehören Verbindungen, bei denen R¹¹ die Bedeutung -C(O)NR¹²R¹³ hat, wobei R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoff an den sie gebunden sind, einen C₅-C₉-azabicyclischen, Azetidinyl- oder Pyrrolidinylring bilden, wobei der C₅-C₉-azabicyclische, Azetidinyl- oder Pyrrolidinylring gegebenenfalls mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist.
Zu weiteren bevorzugten Verbindungen gehören Verbindungen der Formel 1, wobei R² eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet
wobei X² die Bedeutungen -S-, -N(R⁶)- oder 0 hat und X³, X⁴, X⁵, X⁶ und Z die Bedeutungen N oder CH haben, die gestrichelte Linie in der Formel 2 eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung bedeutet und die vorstehenden R²-Gruppen der Formeln 2, 4 und 6 gegebenenfalls mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert sind und die R²-Gruppen der Formeln 3 und 5 gegebenenfalls mit 1 bis 3 R⁵-Substituenten substituiert sind.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, eine Arzneistoffvorstufe oder ein Hydrat davon, wobei X, R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1, wobei X CH bedeutet; Y N bedeutet; R¹ H bedeutet; R² eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet
X² die Bedeutung -N(R⁶)- hat, die gestrichelten Linien der Formel 2 eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung bedeutet, Z die Bedeutung CH oder N hat und die vorstehende R²-Gruppe der Formeln 2 und 6 gegebenenfalls mit 1 bis 5 R⁵-Reste substituiert ist und R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ die vorstehend definierten Bedeutungen haben. Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel 1, worin X CH bedeutet; Y N bedeutet; R¹ H bedeutet; R² einen Rest der folgenden Formeln bedeutet
worin R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
Zu besonders bevorzugten Verbindungen gehören Verbindungen, bei denen es sich bei der R²-Gruppe um eine Gruppe der Formeln 2 oder 6 handelt, wobei die Verbindungen der Formeln 2 und 6 gegebenenfalls mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert sind.
Nachstehend sind spezielle Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufgeführt:
7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylpyridin-3-ylmethylamid;
Azetidin-1-yl-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno(3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
(7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon;
7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäurecyclohexylmethylamid;
(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethyl-(2-morpholin-9-yl-ethyl)-amid;
N-{1-[7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl)-acetamid;
N-Ethyl-N-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3, 2-b]pyridin-2-carbonylpyrrolidin-3-yl)-acetamid;
(3-Methylaminopyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
(3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
(6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
(3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-bjpyridin-2-yl]-methanon;
(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-methanon;
(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
(2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-bjpyridin-2-yl]-methanon;
(3-Methoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
(3-Ethoxyazetidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
N-Methyl-N-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonylpyrrolidin-3-yl}-acetamid;
Cyclobutancarbonsäure-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid;
pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen; Solvate dieser Verbindungen; und Arzneistoffvorstufen dieser Verbindungen.
Nachstehend sind spezielle bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufgeführt:
(2S)-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
(+/–)-N-Ethyl-N-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid;
(3S)-(3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
(+/–)-N-Methyl-N-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid;
(2R)-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
(3S)-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
(3R)-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-(7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
(+/–)-Cyclobutancarbonsäure-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid;
6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon;
(3S)-(3-Methoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-bjpyridin-2-yl]-methanon;
pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen; Solvate dieser Verbindungen; und Arzneistoffvorstufen dieser Verbindungen.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer Arzneistoffvorstufe oder eines Hydrats davon, das die Behandlung einer Verbindung der Formel 22
mit HNR¹R² umfasst, wobei X, Y, R¹, R² und R¹¹ die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des vorerwähnten Verfahrens hat Y die Bedeutung N.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Pankreatitis oder einer Nierenkrankheit (einschließlich proliferative Glomerulonephritis und mit Diabetes induzierte Nierenkrankheiten) bei einem Säugetier, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer Arzneistoffvorstufe oder eines Hydrats davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung der Blastozytenimplantation bei einem Säugetier, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer Arzneistoffvorstufe oder eines Hydrats davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit in Verbindung mit Vaskulogenese oder Angiogenese bei einem Säugetier, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer Arzneistoffvorstufe oder eines Hydrats davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Bei einer Ausführungsform dient die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit, die aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Tumorangiogenese, chronische entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Atherosklerose, Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Exzem und Skleroderma, Diabetes, diabetische Retinopathie, Retinopathie bei Frühgeborenen, altersbedingte Makuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom und Ovarial-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Kolon- und Epidermiskrebs.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer hyperproliferativen Störung bei einem Säugetier, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer Arzneistoffvorstufe oder eines Hydrats davon an das Säugetier umfasst. Bei einer Ausführungsform betrifft das Verfahren die Behandlung von Krebs, wie Gehirn-, squamöser Zell-, Blasen-, Magen-, Pankreas-, Brust-, Kopf-, Hals-, Ösophagus-, Prostata-, Kolorektum-, Lungen-, Nieren-, Ovarial-, gynäkologischem oder Thyroidkrebs. Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft das Verfahren die Behandlung einer nichtkrebsartigen, hyperproliferativen Störung, wie einer gutartigen Hyperplasie der Haut (z. B. Psoriasis) oder der Prostata (z. B, gutartige Prostatahypertrophie (BPH)).
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer hyperproliferativen Störung bei einem Säugetier, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer Arzneistoffvorstufe oder eines Hydrats davon an das Säugetier in Kombination mit einem Antitumormittel, das aus der Gruppe (ohne Beschränkung hierauf) mitotische Inhibitoren, Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Interkalationsmittel, Wachstumsfaktor-Inhibitoren, Zellzyklus-Inhibitoren, Enzyme, Topoisomerase-Inhibitoren, Modifikatoren biologischer Reaktionen, Antihormone, Kinase-Inhibitoren, Matrix-Metalloprotease-Inhibitoren, genetische Therapeutika und Antiandrogene ausgewählt ist, umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von Pankreatitis oder Nierenkrankheiten bei einem Säugetier, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer Arzneistoffvorstufe oder eines Hydrats davon an das Säugetier umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Verhinderung einer Blastozytenimplantation bei einem Säugetier, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer Arzneistoffvorstufe oder eines Hydrats davon an das Säugetier umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die im Zusammenhang mit Vaskulogenese oder Angiogenese stehen, bei einem Säugetier, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer Arzneistoffvorstufe oder eines Hydrats davon an das Säugetier umfasst. Bei einer Ausführungsform dient das Verfahren zur Behandlung einer Krankheit, die aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Tumorangiogenese, chronische entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Atherosklerose, Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Exzem und Skleroderma, Diabetes, diabetische Retinopathie, Retinopathie von Frühgeborenen, altersbedingte Makuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom und Ovarial-, Brust-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Kolon- und Epidermiskrebs.
Zu Patienten, die mit Verbindungen der Formel 1 und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Arzneistoffvorstufen und Hydraten dieser Verbindungen gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, gehören beispielsweise Patienten, bei denen Psoriasis, BPH, Lungenkrebs, Knochenkrebs, Pankreaskrebs, Hautkrebs, Krebs von Kopf und Hals, kutanes und intraokulares Melanom, Uteruskrebs, Ovarialkrebs, Rektalkrebs, Krebs des Analbereiches, Magenkrebs, Kolonkrebs, Brustkrebs, gynäkologische Tumoren (z. B. Uterussarkome, Eileiterkarzinom, Endometriumkarzinom, Zervixkarzinom, Vaginakarzinom oder Vulvakarzinom), Hodgkin-Krankheit, Ösophaguskrebs, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems (z. B. Schilddrüsen-, Nebenschilddrüsen- oder Nebennierenkrebs), Weichgewebesarkome, Urethrakrebs, Peniskrebs, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, feste Tumoren bei Kindern, lymphozytische Lymphome, Blasenkrebs, Nieren- oder Ureterkrebs (z. B, renales Zellkarzinom, Karzinom des Nierenbeckens) oder Neoplasmen des Zentralnervensystems (z. B. primäres ZNS-Lymphom, Tumoren der Spinalachse, Hirnstammgliome und Hypophysenadenome).
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung des abnormalen Zellwachstums bei einem Säugetier, wobei die Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Arzneistoffvorstufe davon in Kombination mit einer Menge eines Chemotherapeutikums umfasst, wobei die Mengen der Verbindung, des Salzes, Solvats oder der Arzneistoffvorstufe und des Chemotherapeutikums zusammen eine Hemmung des abnormalen Zellwachstums bewirken. Derzeit sind aus dem Stand der Technik zahlreiche Chemotherapeutika bekannt. Gemäß einer Ausführungsform wird das Chemotherapeutikum aus folgender Gruppe ausgewählt: mitotische Inhibitoren, Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Interkalationsantibiotika, Wachstumsfaktor-Inhibitoren, Zellzyklus-Inhibitoren, Enzyme, Topoisomerase-Inhibitoren, Modifikatoren von biologischen Reaktionen und Antihormone, z. B. Antiandrogene.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hemmung des abnormalen Zellwachstums bei einem Säugetier, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Solvats oder einer Arzneistoffvorstufe davon in Kombination mit einer Bestrahlungstherapie umfasst, wobei die Menge der Verbindung, des Salzes, des Solvats oder der Arzneistoffvorstufe in Kombination mit der Bestrahlungstherapie eine Hemmung des abnormalen Zellwachstums beim Säugetier bewirkt. Techniken zur Durchführung einer Strahlungstherapie sind aus dem Stand der Technik bekannt. Diese Techniken können bei der hier beschriebenen Kombinationstherapie eingesetzt werden. Die Verabreichung der Verbindung der Erfindung bei dieser Kombinationstherapie kann gemäß den hier gemachten Angaben festgelegt werden.
Es wird angenommen, dass die Verbindungen der Formel 1 abnormale Zellen gegenüber einer Strahlenbehandlung mit dem Ziel zum Abtöten und/oder zum Hemmen des Wachstums von derartigen Zellen machen. Demgemäß betrifft die Erfindung ferner ein Verfahren zum Sensibilisieren von abnormalen Zellen in einem Säugetier gegenüber einer Strahlenbehandlung, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer Arzneistoffvorstufe oder eines Solvats davon an das Säugetier umfasst, wobei die Menge eine Sensibilisierung der abnormalen Zellen gegenüber der Strahlenbehandlung bewirkt. Die Menge der Verbindung, des Salzes oder Solvats kann bei diesem Verfahren gemäß den hier beschriebenen Maßnahmen zur Festlegung wirksamer Mengen derartiger Verbindungen bestimmt werden.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von abnormalem Zellwachstum in einem Säugetier, einschließlich des Menschen, wobei die Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung der Formel 1 gemäß der vorstehenden Definition oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer Arzneistoffvorstufe oder eines Solvats davon, die eine Hemmung der Farnesylprotein-transferase bewirkt, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von abnormalem Zellwachstum in einem Säugetier, wobei die Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats oder Arzneistoffvorstufe davon, die eine Hemmung von abnormalem Zellwachstum bewirkt, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von abnormalem Zellwachstums in einem Säugetier, wobei die Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung der Formel 1, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, einer Arzneistoffvorstufe davon oder eines mit Isotopen markierten Derivats davon und eine Menge von einer oder mehreren Substanzen, die unter Antiangiogenesemitteln, Signalübertragungsinhibitoren und antiproliferativen Mitteln ausgewählt sind, umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusamensetzung zur Hemmung von abnormalem Zellwachstum in einem Säugetier, einschließlich des Menschen, wobei die Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung der Formel 1 gemäß der vorstehenden Definition oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, die eine Hemmung der Farnesylprotein-transferase bewirkt, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von abnormalem Zellwachstum in einem Säugetier, wobei die Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung der Formel 1, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, eine Arzneistoffvorstufe davon oder eines mit Isotopen markierten Derivats davon und eine Menge von einer oder mehreren Substanzen, die unter Antiangiogenesemitteln, Signalübertragungsinhibitoren und antiproliferativen Mitteln ausgewählt sind, umfasst.
Antiangiogenesemittel, wie MMP-2 (Matrix-Metalloproteinase 2)-Inhibitoren, MMP-9 (Matrix-Metalloproteinase 9)-Inhibitoren und COX-II (Cyclooxygenase II)-Inhibitoren, können zusammen mit einer Verbindung der Formel 1 und pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß den hier gemachten Angaben verwendet werden. Zu Beispielen für geeignete COX-II-Inhibitoren gehören CELEBREXR (Alecoxib), Valdecoxib und Rofecoxib. Beispiele für geeignete Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren sind in folgenden Druckschriften beschrieben: WO-96/33172 (veröffentlicht am 24. Oktober 1996), WO-96/27583 (veröffentlicht am 7. März 1996), EP-97304971.1 (Anmeldetag B. Juli 1997), EP-99308617.2 (Anmeldetag 29. Oktober 1999), WO-98/07697 (veröffentlicht am 26. Februar 1998), WO-98/03516 (veröffentlicht am 29. Januar 1998), WO-98/34918 (veröffentlicht am 13. August 1998), WO-98/34915 (veröffentlicht am 13. August 1998), WO-98/33768 (veröffentlicht am 6. August 1998), WO-98/30566 (veröffentlicht am 16. Juli 1998), EP-606 046 (veröffentlicht am 13. Juli 1994), EP-931 788 (veröffentlicht am 28. Juli 1999), WO-90/05719 (veröffentlicht am 31. Mai 1990), WO-99/52910 (veröffentlicht am 21. Oktober 1999), WO-99/52889 (veröffentlicht am 21. Oktober 1999), WO-99/296b7 (veröffentlicht am 17. Juni 1999), PCT-Anmeldung PCT/1B98/01113 (Anmeldetag 21. Juli 1998), EP-99302232.1 (Anmeldetag 25. März 1999), GB-Patentanmeldung 9912961.1 (Anmeldetag 3. Juni 1999), US-Provisional Application 60/148 469 (Anmeldetag 12. August 1999), US-5 863 949 (erteilt am 26. Januar 1999), US-5 861 510 (erteilt am 19. Januar 1999) und EP-780 386 (veröffentlicht am 25. Juni 1997). Auf diese Druckschriften wird vollinhaltlich Bezug genommen. Bevorzugte MMP-Inhibitoren sind solche, die keine Arthralgie zeigen. Besonders bevorzugt sind Inhibitoren, die selektiv MMP-2 und/oder MMP-9 relativ zu den übrigen Matrix-Metalloproteinasen (d. h. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 und MMP-13) hemmen.
Einige spezielle Beispiele für MMP-Inhibitoren, die erfindungsgemäß geeignet sind, sind AG-3390, RO-32-3555, RS-13-0830 und die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
3-[[4-(4-Fluorphenoxy)-benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)-amino]-propionsäure;
3-Oxo-3-[4-(9-fluorphenoxy)-benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid;
(2R,3R)-1-[9-(2-Chlor-9-fluorbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-carbonsäurehydroxyamid;
4-[4-(4-Fluorphenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid;
3-[[4-(4-Fluorphenoxy)-benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclobutyl)-amino]-propionsäure;
4-[4-(4-Chlorphenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid;
(R)-3-[4-(4-Cllorphenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydropyran-3-carbonsäurehydroxyamid;
(2R,3R)-1-[4-(4-Fluor-2-methylbenzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-carbonsäurehydroxyamid;
3-[[9-(9-Fluorphenoxy)-benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl)-amino]-propionsäure;
3-[[4-(4-Fluorphenoxy)-benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-9-yl)-amino]-propionsäure;
3-Exo-3-[4-(9-chlorphenoxy)-benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid;
3-Endo-3-[4-(4-fluorphenoxy)-benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid; und
(R)-3-[4-(4-Fluorphenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate dieser Verbindungen.
Eine Verbindung der Formel 1 kann auch zusammen mit Signaltransduktionsinhibitoren, wie Mitteln, die EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-Reaktionen hemmen, wie EGFR-Antikörper, EGF-Antikörper und Moleküle, bei denen es sich um EGFR-Inhibitoren handelt; VEGF (vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor)-Inhibitoren, wie VEGF-Rezeptoren und Moleküle, die VEGF hemmen; und erbB2-Rezeptor-Inhibitoren, wie organische Moleküle oder Antikörper, die an den erbB2-Rezeptor binden, wie HERCEPTINR (Genentech, Inc. South San Francisco, Kalifornien, USA), verwendet werden.
EGFR-Inhibitoren werden beispielsweise in folgenden Druckschriften beschrieben: WO-95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995), WO-98/14951 (veröffentlicht am 9. April 1998), WO-98/02439 (veröffentlicht am 22. Januar 1998) und US-5 747 498 (erteilt am 5. Mai 1998). Derartige Substanzen können in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Zu EGFR-Hemmmitteln gehören (ohne Beschränkung hierauf) die monoklonalen Antikörper C225 und anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York, New York, USA), ABX-EGF (Abgenix/Cell Genesys), EMD-7200 (Merck KgaA), EMD-5590 (Merck KgaA), MDX-447/H-477 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey, USA und Merck KgaA) und die Verbindungen ZD-1834, ZD-1838 und ZD-1839 (AstraZeneca), PKI-166 (Novartis), PKI-166/CGP-75166 (Novartis), PTK 787 (Novartis), CP 701 (Cephalon), Leflunomid (Pharmacia/Sugen), Cl-1033 (Warner Lambert Parke Davis), Cl-1033/PD 183,805 (Warner Lambert Parke Davis), CL-387,785 (Wyeth-Ayerst), BBR-1611 (Boehringer Mannheim GmbH/Roche), Naamidine A (Bristol Myers Squibb), RC-3990-II (Pharmacia), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), OLX-103 (Merck & Co. Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research), EGF-Fusionstoxin (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusettes), DAB-389 (Seragen/Lilgand), ZM-252808 (Imperical Cancer Research Fund), RG-508b4 (INSERM), LFM-A12 (Parker Hughes Cancer Center), WHI-P97 (Parker Hughes Cancer Center), GW-282974 (Glaxo), KT-8391 (Kyowa Hakko) und EGFR-Impfstoff (York Medical/Centro de Immunologia Molecular (CIM)). Diese und andere EGFR-Hemmmittel können erfindungsgemäß eingesetzt werden.
Ferner können VEGF-Inhibitoren, wie SU-5416 und SU-6668 (Sugen Inc. South San Francisco, Kalifornien, USA), SH-268 (Schering) und NX-1838 (NeXstar) in Kombination mit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden. VEGF-Inhibitoren sind beispielsweise in folgenden Druckschriften beschrieben: WO-99/24440 (veröffentlicht am 20. Mai 1999), PCT-Anmeldung PCT/IB99/00797 (Anmeldetag 3. Mai 1999), WO-95/21613 (veröffentlicht am 17. August 1995), WO-99/61422 (veröffentlicht am 2. Dezember 1999), US-5 834 504 (erteilt am 10. November 1998), WO-98/50356 (veröffentlicht am 12. November 1998), US-5 883 113 (erteilt am 16. März 1999), US-5 886 020 (erteilt am 23. März 1999), US-5 792 783 (erteilt am 11. August 1998), WO-99/10349 (veröffentlicht am 4. März 1999), WO-97/32856 (veröffentlicht am 12. September 1997), WO-97/22596 (veröffentlicht am 26. Juni 1997), WO-98/54093 (veröffentlicht am 3. Dezember 1998), WO-98/02438 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO-99/16755 (veröffentlicht am B. April 1999) und WO-98/02437 (veröffentlicht am 22. Januar 1998). Auf diese Druckschriften wird vollinhaltlich Bezug genommen. Zu weiteren Beispielen für einige spezielle VEGF-Inhibitoren, die erfindungsgemäß geeignet sind, gehören IM862 (Cytran Inc., Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF-monoklonaler Antikörper der Fa. Genentech, Inc., South San Francisco, Kalifornien; und Angiozym, ein synthetisches Ribozym der Fa. Ribozyme (Boulder, Colorado) und Chiron (Emeryville, Kalifornien). Diese und andere VEGF-Inhibitoren können erfindungsgemäß verwendet werden.
ErbB2-Rezeptor-Inhibitoren, wie GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) und die monoklonalen Antikörper AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, USA) und 2B-1 (Chiron) können ferner mit der erfindungsgemäßen Verbindung kombiniert werden, z. B. die in folgenden Druckschriften angegebenen Verbindungen: WO-98/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO-99/35146 (veröffentlicht am 15. Juli 1999), WO-99/35132 (veröffentlicht am 15. Juli 1999), WO-98/02437 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO-97/13760 (veröffentlicht am 17. April 1997), WO-95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995), US-5 587 458 (erteilt am 24. Dezember 1996) und US-5 877 305 (erteilt am 2. März 1999). Auf diese Druckschriften wird vollinhaltlich Bezug genommen. ErbB2-Rezeptor-Inhibitoren, die erfindungsgemäß geeignet sind, sind ferner in der US-Provisional Application 60/117,341 (Anmeldetag 27. Januar 1999) und in US-Provisional Application 60/117,346 (Anmeldetag 27. Januar 1999) beschrieben. Auf diese Druckschriften wird vollinhaltlich Bezug genommen. Die erbB2-Rezeptor-Inhibitorverbindungen und die in den vorerwähnten PCT-Anmeldungen, US-Patenten und US-Provisional Applications beschriebenen Verbindungen sowie andere Verbindungen und Substanzen, die den erbB2-Rezeptor hemmen, können in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zusammen mit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann ferner mit anderen Mitteln, die sich zur Behandlung von abnormalem Zellwachstum oder Krebs eignen, einschließlich (ohne Beschränkung hierauf) Mitteln zur Verstärkung der Antitumor-Immunreaktionen, wie CTLA4 (zytotoxisches Lymphozytenantigen 4)-Antikörper und andere Mittel, die zur Blockierung von CTLA4 befähigt sind; und antiproliferative Mittel, wie Farnesylprotein-transferase-Inhibitoren und dergl., verwendet werden. Zu speziellen CTLA4-Antikörpern, die erfindungsgemäß verwendet werden können, gehören die in der US-Provisional Application 60/113,647 (Anmeldetag 23. Dezember 1998) beschriebenen Verbindungen. Auf diese Druckschrift wird vollinhaltlich Bezug genommen. Es können jedoch auch andere CTLA4-Antikörper erfindungsgemäß eingesetzt werden.
Weitere Antiangiogenesemittel, einschließlich (ohne Beschränkung hierauf) andere COX-II-Inhibitoren, andere MMP-Inhibitoren, andere anti-VEGF-Antikörper oder Inhibitoren anderer Effektoren der Gefäßbildung, können ebenfalls erfindungsgemäß verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner mit Isotopen markierte Verbindungen, die mit den Verbindungen der Formel 1 identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt sind, deren Atommasse oder Massenzahl sich von der Atommasse oder Massenzahl der üblicherweise in der Natur auftretenden Atome unterscheidet. Zu Beispielen für Isotope, die in die erfindungsgemäße Verbindung eingebaut werden können, gehören Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl.
Erfindungsgemäße Verbindungen, Arzneistoffvorstufen davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen oder der Arzneistoffvorstufen, die die vorerwähnten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, fallen unter den Umfang der Erfindung. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen, die mit Isotopen markiert sind, beispielsweise Verbindungen, bei denen radioaktive Isotope, wie ³H und ¹⁴C, eingebaut sind, eignen sich für Untersuchungen zur Verteilung von Arzneistoffen und/oder Substraten in Geweben. Tritierte Isotope, d. h. ³H, und Kohlenstoff-14-Isotope, d. h. ¹⁴C, eignen sich insbesondere wegen ihrer leichten Herstellung und leichten Nachweisbarkeit. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. ²H, bestimmte therapeutische Vorteile bieten, die aus ihrer größeren Stoffwechselstabilität resultieren, beispielsweise eine erhöhte in vivo-Halbwertszeit oder verringerte Dosiserfordernisse, so dass derartige Produkte unter bestimmten Umständen bevorzugt sein können. Erfindungsgemäße, mit Isotopen markierte Verbindungen der Formel 1 und Arzneistoffvorstufen davon können allgemein hergestellt werden, indem man die in den nachstehenden Schemata und/oder Beispielen beschriebenen Verfahren durchführt, jedoch anstelle eines nicht mit Isotopen markierten Reagenz ein leicht verfügbares, mit Isotopen markiertes Reagenz verwendet.
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate können ferner jeweils unabhängig voneinander bei einer palliativen Neo-Adjuvans/Adjuvans-Therapie bei der Linderung von Symptomen, die in Verbindung mit den hier beschriebenen Krankheiten auftreten, sowie der Symptome, die mit abnormalem Zellwachstum verbunden sind, verwendet werden. Bei einer derartigen Therapie kann es sich um eine Monotherapie oder um eine Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie und/oder Immunotherapie handeln.
Die Ausdrücke "abnormales Zellwachstum" und "hyperproliferative Störung" werden in der vorliegenden Anmeldung in austauschbarer Weise verwendet.
Der hier verwendete Ausdruck "abnormales Zellwachstum" bezieht sich auf ein Zellwachstum, das von normalen regulatorischen Mechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontakthemmung), einschließlich abnormales Wachstum von normalen Zellen und Wachstum von abnormalen Zellen. Hierzu gehören (ohne Beschränkung hierauf) das abnormale Wachstum folgender Zellen: (1) Tumorzellen (Tumore), sowohl gutartig als auch bösartig, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, sowohl gutartig als auch bösartig, bei denen das Ras-Protein als Ergebnis einer onkogenen Mutation in einem anderen Gen aktiviert ist; (3) gutartige und bösartige Zellen anderer proliferativer Krankheiten, bei denen eine fehlerhafte Ras-Aktivierung auftritt. Zu Beispielen für derartige gutartige proliferative Krankheiten gehören Psoriasis, gutartige Prostatahypertrophie, humaner Papilloma-Virus (HPV) und Restenosis. Der Ausdruck "abnormales Zellwachstum" bezieht sich auch auf (und umfasst) das abnormale Wachstum von Zellen, sowohl gutartigen als auch bösartigen Zellen, das sich aus der Aktivität des Enzyms Farnesylprotein-transferase ergibt.
Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, die Umkehr, Linderung, Hemmung des Fortschritts oder die Verhinderung der Störung oder des Zustands, für die der Ausdruck angewendet wird, oder von einem oder mehreren Symptomen derartiger Störungen oder Zustände. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezieht sich auf den Akt der Behandlung, wobei der Ausdruck "Behandlung" der vorstehenden Definition entspricht.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, gesättigte, einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, cyclischen oder verzweigten Einheiten. Eine derartige Alkylgruppe kann eine fakultative Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung umfassen, sofern die Alkylgruppe mindestens zwei Kohlenstoffatome enthält. Es ist darauf hinzuweisen, dass für cyclische Reste mindestens 3 Kohlenstoffatome im Alkylrest erforderlich sind.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkenyl" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Zu Beispielen für Alkenylgruppen gehören (ohne Beschränkung hierauf) 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl und dergl.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkinyl" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Zu Beispielen für Alkinylgruppen gehören (ohne Beschränkung hierauf) 1-Propinyl, 1- und 2-Butinyl und dergl.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, O-Alkylgruppen, wobei "Alkyl" die vorstehend definierte Bedeutung hat.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, einen organischen Rest, der sich von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines Wasserstoffatoms ableitet, z. B. Phenyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, einen vollständig aus Kohlenstoffatomen bestehenden monocyclischen Ring. Zu Beispielen für Cycloalkylgruppen gehören (ohne Beschränkung hierauf) Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Die hier verwendeten Ausdrücke "5- bis 10-gliedriger Heterocyclus" oder "5- bis 13-gliedriger Heterocyclus" bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist, aromatische und nicht-aromatische heterocyclische Gruppen mit einem Gehalt an 1 bis 4 Heteroatomen, die jeweils unter O, S und N ausgewählt sind, wobei jede heterocyclische Gruppe 5 bis 10 oder 5 bis 13 Atome im Ringsystem enthalten kann. Die heterocyclischen Gruppen umfassen benzokondensierte Ringsysteme und Ringsysteme, die mit ein oder zwei Oxoreste (=O) substituiert sind, wie Pyrrolidin-2-on. Ein Beispiel für eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Thiazolyl. Ein Beispiel für eine 10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist Chinolinyl. Ein Beispiel für eine 13-gliedrige heterocyclische Gruppe ist eine Carbazolgruppe. Zu Beispielen für nicht-aromatische heterocyclische Gruppen gehören Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl, Homopiperidinyl, Oxepanyl, Thiepanyl, Oxazepinyl, Diazepinyl, Thiazepinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dithianyl, Dithiolanyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl und Chinolizinyl. Zu Beispielen für aromatische heterocyclische Gruppen gehören Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Pteridinyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzo[1,3]dioxolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Furopyridinyl. Die vorerwähnten Gruppen, die von den vorstehend aufgeführten Verbindungen abgeleitet sind, können C-verknüpft oder N-verknüpft sein, sofern dies möglich ist. Beispielsweise kann es sich bei einer von Pyrrol abgeleiteten Gruppe um Pyrrol-1-yl (N-verknüpft) oder um Pyrrol-3-yl (C-verknüpft) handeln.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, auf Salze von sauren oder basischen Gruppen, die in den Verbindungen der Formel 1 vorliegen können. Die Verbindungen der Formel 1, die von Natur aus basisch sind, sind zur Bildung einer Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren befähigt. Die Säuren, die zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen derartiger basischer Verbindungen der Formel 1 verwendet werden können, sind solche, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d, h. Salze mit einem Gehalt an pharmazeutisch annehmbaren Anionen, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Isonicotinat, Acetat, Lactat, Salicylat, Citrat, saures Citrat, Tartrat, Pantothenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucuronat, Saccharat, Formiat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)].
Die Verbindungen der Formel 1, die von Natur aus sauer sind, sind zur Bildung von Basensalzen mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Kationen befähigt. Zu Beispielen für derartige Salze gehören die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze.
Die Verbindungen der Erfindung weisen asymmetrische Zentren auf und können daher in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft die Verwendung sämtlicher optischer Isomerer und Stereoisomerer der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der Gemische davon und sämtliche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung, bei denen diese Verbindungen verwendet werden oder enthalten sind. Die Verbindungen der Formel 1 können auch als Tautomere vorliegen. Die Erfindung betrifft die Verwendung sämtlicher Tautomerer und Gemische davon.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von proliferativen Störungen oder von abnormalem Zellwachstum mit einem Gehalt an Arzneistoffvorstufen der Verbindungen der Formel 1 sowie Verfahren zur Behandlung derartiger Zustände durch Verabreichung dieser Zusammensetzungen. Verbindungen der Formel 1 mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen können in Arzneistoffvorstufen umgewandelt werden. Arzneistoffvorstufen umfassen Verbindungen, bei denen ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehr (z. B. 2, 3 oder 9) Aminosäureresten kovalent über eine Amid- oder Esterbindung an eine freie Amino-, Hydroxy- oder Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel 1 gebunden sind. Die Aminosäurereste umfassen (ohne Beschränkung hierauf) die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch Dreibuchstabensymbole bezeichnet werden. Hierzu gehören auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Nomoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Ferner fallen darunter auch weitere Typen von Arzneistoffvorstufen. Beispielsweise können freie Carboxylgruppen zu Amiden oder Alkylestern derivatisiert werden. Freie Hydroxygruppen können unter Verwendung von Gruppen derivatisiert werden, zu denen (ohne Beschränkung hierauf) Hämisuccinate, Phosphatester, Dimethylaminoacetate und Phosphoryloxymethyloxycarbonyle gehören, wie in Advanced Drug Delivery Reviews, Bd. 19 (1996), S. 115, ausgeführt wird. Carbamat-Arzneistoffvorstufen von Hydroxy- und Aminogruppen fallen ebenfalls darunter, sowie Carbonat-Arzneistoffvorstufen, Sulfonatester und Sulfatester von Hydroxygruppen. Die Derivatisierung von Hydroxygruppen, wie (Acyloxy)-methyl- und (Acyloxy)-ethylether, wobei es sich bei der Acylgruppe um einen Alkylester handelt, der gegebenenfalls mit Gruppen unter Einschluss von funktionellen Ether-, Amin- und Carbonsäuregruppen substituiert sein kann, oder wobei es sich bei der Acylgruppe um einen Aminosäureester gemäß den vorstehenden Ausführungen handeln kann, fallen ebenfalls darunter. Arzneistoffvorstufen dieses Typs sind in J. Med. Chem., Bd. 39 (1996), S. 10, beschrieben. Freie Amine können ebenfalls in Form von Amiden, Sulfonamiden oder Phosphonamiden derivatisiert werden. Alle diese Arzneistoffvorstufenreste können Gruppen enthalten, einschließlich (ohne Beschränkung hierauf) funktionelle Ether-, Amin- und Carbonsäuregruppen.
Schema 1
Schema 2
Schema 3
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den Schemata 1 bis 3 erläutert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht nach dem Fachmann geläufigen Syntheseverfahren herstellen. Schema 1 erläutert ein allgemeines synthetisches Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Verbindung der Formel 7 (in der X die vorstehend definierte Bedeutung hat) lässt sich nach einem oder mehreren Verfahren herstellen, die in den PCT-Anmeldungen WO-95/19774 (veröffentlicht am 27. Juli 1995), WO-95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995) und WO-97/13771 (veröffentlicht am 17. April 1997} beschrieben sind. Ferner ist 4-Chlorthieno[3,2-d]pyrimidin im Handel erhältlich, beispielsweise von der Fa. Maybridge Chemical Co., Ltd. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 9-Chlorthieno[3,2-d]pyridin ist nachstehend unter Bezugnahme auf die Stufen 1 bis 3 von Schema 2 beschrieben.
In Stufe 1 von Schema 1 lässt sich die Verbindung der Formel 7 in das entsprechende Carboxyderivat der Formel 8 umwandeln, indem man die Ausgangsverbindung beispielsweise mit Lithiumdiisopropylamin oder n-Butyllithium und sodann mit Kohlendioxidgas in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), etwa 15 Minuten bis eine halbe Stunde bei einer Temperatur von etwa –78 °C behandelt und anschließend das Gemisch allmählich auf Raumtemperatur (20–25 °C) erwärmt.
In Stufe 2 von Schema 1 lässt sich die Verbindung der Formel 8 mit einer Verbindung der Formel HNR¹R², worin R¹ und R² die vorstehend definierten Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin oder Natriumhydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart von Pyridin-hydrochlorid als Katalysator unter einer inerten Atmosphäre, wie trockenem Stickstoffgas, in einem Lösungsmittel, wie einem C₁-C₆-Alkohol, Dimethylformamid (DMF), 1,2-Dichlorethan (DCE), N-Methylpyrrolidin-2-on (NMP), Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), 1,4-Dioxan oder Pyridin, oder in einem Gemisch aus zwei oder mehr der vorerwähnten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Gemisch aus tert.-Butylalkohol und DCE, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur und vorzugsweise 80 bis 125 °C für eine Zeitspanne von etwa 2 bis 72 Stunden kuppeln, wodurch man die Verbindung der Formel 9 erhält.
Sofern es sich bei der Verbindung der Formel HNR¹R² um ein gegebenenfalls substituiertes Indol oder Indolin handelt, lassen sich derartige Verbindungen nach einem oder mehreren Verfahren herstellen. Derartige Verfahren sind in der vorerwähnten PCT-Anmeldung WO-95/23141 und bei W. C. Sumpter und F. M. Miller, "Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems", Bd. 8 von "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Interscience Publishers Inc., New York (1954), beschrieben. Sofern es sich bei der Verbindung der Formel HNR¹R² um ein gegebenenfalls substituiertes Chinolin-, Isochinolin- oder Chinazolinderivat handelt, lassen sich derartige Verbindungen auch gemäß einem oder mehreren Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, herstellen. Derartige Verfahren werden von A. R. Katrizky, C. W. Rees und E. F. V. Scriven, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", Bände 5, 6 und 7, Elsevier Science Ltd., Oxford (1996), beschrieben. Fakultative Substituenten können je nach Eignung vor oder nach der Kupplungsstufe, die in Schema 1 erläutert ist, enthalten sein. Vor der Kupplungsstufe werden primäre und sekundäre Aminoreste (die vom Amin der Formel HNR¹R² abweichen) vorzugsweise unter Verwendung einer Stickstoffschutzgruppe, die dem Fachmann geläufig ist, geschützt. Derartige Schutzgruppen und ihre Verwendung werden von T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflg., John Wiley & Sons, New York (1991), beschrieben.
In Stufe 3 von Schema 1 wird die Umwandlung des Carboxyderivats der Formel 8 zur Verbindung der Formel 9 unter Anwendung üblicher Syntheseverfahren, die dem Fachmann geläufig sind, durchgeführt; vergl. beispielsweise B. S. Furniss, A. J. Hannaford, P. W. G. Smith und A. R. Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5. Auflg., Longman, Harlow, England (1996), beschrieben. Fakultative Substituenten an der R¹¹-Gruppe können in geeigneter Weise unter Anwendung von dem Fachmann geläufigen Verfahren vor oder nach der Stufe 3 von Schema 1 hinzugefügt werden.
Alternativ lassen sich die Stufen 2 und 3 von Schema 1 umkehren. Dies bedeutet, dass die R¹¹-Gruppe in die Verbindung der Formel 8 zur Bildung der Verbindung der Formel 9A eingeführt werden kann, bevor die Zugabe von HNR¹R² zur Bildung der Verbindung der Formel 1 gemäß den vorstehenden Ausführungen vorgenommen wird.
Das Schema 2 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, worin X die Bedeutung CH hat. In Stufe 1 von Schema 2 wird die Verbindung der Formel 10 (3-Aminothiophen-2-carbonsäuremethylester) in Natriumhydroxid gelöst und etwa 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschließend wird die Lösung auf 0 °C abgekühlt und mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 5 angesäuert, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit Propanol und Oxalsäure behandelt. Die Lösung wird etwa 95 Minuten bei 38 °C gerührt, wodurch man die Verbindung der Formel 11 (Thiophen-3-ylamin) erhält. In Stufe 2 von Schema 2 wird die Verbindung der Formel 11 in Triethylorthoformiat gelöst und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Sodann wird portionsweise bei Raumtemperatur 2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4,6-dion zugegeben, wobei nach vollständiger Zugabe ein Niederschlag entsteht. Anschließend wird das Gemisch über Nacht auf 85 °C erwärmt. Der erhaltene Niederschlag, bei dem es sich um ein Zwischenprodukt (2,2-Dimethyl-5-(thiophen-3-ylaminomethylen)-[1,3]dioxan-4,6-dion) handelt, wird sodann abgetrennt und gewaschen. Das Zwischenprodukt wird zu Dowtherm A (erwärmt auf 260 °C) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch man die Verbindung der Formel 12 erhält. In Stufe 3 von Schema 2 wird die Verbindung der Formel 12 zu Oxalylchlorid in einem Gemisch aus Methylenchlorid und DMF gegeben und etwa 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wodurch man die Verbindung der Formel 13 erhält. Die Verbindung der Formel 13 lässt sich in die Verbindung der Formel 14 gemäß den vorstehenden Angaben in Bezug zu Stufe 1 von Schema 1 umwandeln. Die Verbindung der Formel 19 kann zur Verbindung der Formel 15 gemäß den Angaben zu Stufe 2 von Schema 1 umgewandelt werden. Die Verbindung der Formel 15 kann gemäß den Angaben zu Stufe 3 von Schema 1 in die Verbindung der Formel 16 umgewandelt werden.
Schema 3 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1, wobei X CH bedeutet, Y N bedeutet und R¹¹ ein Keton- oder Oximderivat bedeutet. In Stufe 1 von Schema 3 wird die Verbindung der Formel 17 mit SOCl₂ in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, behandelt und etwa 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Eine anschließende Behandlung mit Dimethylhydroxylamin ergibt eine Verbindung der Formel 18. Durch Behandlung der Verbindung 18 mit einem Organometallderivat der Formel R¹³M, wobei M ein Metallion, wie Magnesium oder Lithium, bedeutet, ergibt Ketone der Formel 19. Die Addition von Aminogruppen der Formel HNR¹R² lässt sich an dieser Stelle nach einem analogen Verfahren wie in Stufe 2 von Schema 1 durchführen. Alternativ lässt sich eine Kondensation von Verbindungen der Formel 19 mit Aminderivaten der Formel R¹²ONH₂ unter dehydratisierenden Bedingungen durchführen, wodurch man Oximderivate der Formel 20 erhält. Die Stufe 4 von Schema 3 wird gemäß den Angaben zu Stufe 2 von Schema 1 durchgeführt, wodurch man Verbindungen der Formel 21 erhält.
Um eine Verbindung der Formel 1, in der R¹ ¹ die Bedeutung C(O)NR¹²R¹³ hat, herzustellen, wird die Verbindung der Formel 9 beispielsweise mit HNR¹²R¹³ unter Anwendung von dem Fachmann geläufigen Kupplungsverfahren gekuppelt; vergl. die PCT-Anmeldung WO-94/07910, auf die vollinhaltlich Bezug genommen wird. Alternativ lässt sich die Verbindung der Formel 8 in das Säurechloridderivat umwandeln, indem man sie mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in Dichlormethan 2 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Das erhaltene Säurechlorid wird sodann mit einer Verbindung der Formel HNR¹²R¹³ behandelt, wodurch man die angestrebte Verbindung der Formel 1 erhält, worin R¹¹ ein Amidderivat bedeutet.
Eine Verbindung der Formel 1, in der R¹¹ ein Sulfonylderivat bedeutet, lässt sich durch Behandeln einer Verbindung der Formel 7 gemäß den Angaben zu Stufe 1 von Schema 1 mit einem Sulfonyl- oder Sulfonamidylhalogenid anstelle von Kohlendioxid herstellen.
Wenn der R¹¹-Substituent der Formel 1 über eine Aminogruppe verknüpft ist, ist zunächst eine Umwandlung der Carboxygruppe der Verbindung 8 zur Aminogruppe erforderlich. Dies kann unter Anwendung der Curtius-Reaktion erfolgen, bei der das Säurechloridderivat der Verbindung 8 beispielsweise mit Natriumazid behandelt wird und man für eine Zersetzung des Acylazids in Gegenwart von Säure unter Bildung des Aminoderivats sorgt. Die erhaltene Aminoverbindung kann zusätzlich funktionalisiert werden, indem man sie mit verschiedenen Carbonsäuren, Säurechloriden, Sulfonsäuren und Säurechloriden acyliert oder mit Guanylierungsmitteln behandelt, wodurch man verschiedene R¹¹-Gruppen, wie -NR¹²C(=O)R¹³, -NR⁹SO₂R¹², -NR⁹SO₂NR¹²R¹³, -NR⁹C(=NR¹²)R¹³ und -NR⁹C(=NR¹²)NR⁹R¹³, erhält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Derartige Diastereomerengemische lassen sich in ihre einzelnen Diastereomeren auf der Basis der physikochemischen Unterschiede nach dem Fachmann geläufigen Verfahren auftrennen, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierende Kristallisation. Enantiomere lassen sich durch Umwandlung der enantiomeren Gemische in ein diastereomeres Gemisch durch Umsetzung mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (z. B. einem Alkohol), Auftrennen der Diastereomeren und Umwandeln (z. B. Hydrolysieren) der einzelnen Diastereomeren in die entsprechenden reinen Enantiomeren auftrennen. Sämtliche derartigen Isomeren, einschließlich die diastereomeren Gemische und reinen Enantiomeren sind Bestandteil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel 1, die von basischer Natur sind, sind zur Bildung einer Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren befähigt. Obgleich derartige Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es in der Praxis häufig wünschenswert, zunächst die Verbindung der Formel 1 aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren und sodann dieses Salz einfach durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens wieder in die freie Base umzuwandeln und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überzuführen. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen lassen sich leicht herstellen, indem man die Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt. Nach sorgfältigem Abdampfen des Lösungsmittels lässt sich das angestrebte feste Salz leicht erhalten. Das angestrebte Säuresalz lässt sich aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel ausfällen, indem man die Lösung mit einer geeigneten Menge einer anorganischen oder organischen Säure versetzt.
Die Verbindungen der Formel 1, die von Natur aus sauer sind, sind zur Bildung von Basensalzen mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Kationen befähigt. Zu Beispielen für derartige Salze gehören Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze lassen sich alle nach herkömmlichen Techniken herstellen. Bei den chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der erfindungsgemäßen, pharmazeutisch annehmbaren Basensalze verwendet werden, handelt es sich um solche, die nicht-toxische Basensalze mit den sauren Verbindungen der Formel 1 bilden. Zu derartigen nicht-toxischen Basensalzen gehören solche, die sich von pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergl., ableiten. Diese Salze lassen sich leicht durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die erwünschten, pharmakologisch annehmbaren Kationen enthält, und durch anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, herstellen. Alternativ können sie auch hergestellt werden, indem man Lösungen der sauren Verbindungen in niederen Alkanolen und das erwünschte Alkalimetallalkoxid miteinander vermischt und anschließend die erhaltene Lösung auf die vorstehend angegebene Weise zur Trockne eindampft. In beiden Fällen werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien verwendet, um eine vollständige Umsetzung und maximale Ausbeuten des angestrebten Endprodukts zu gewährleisten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors ("VEGFR"), der erbB-Familie von onkogenen und protoonkogenen Protein-Tyrosin-kinasen, z. B. des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), erbB2, HER3 oder HER4, dar und sind somit alle zur therapeutischen Anwendung als antiproliferative Mittel (z. B. gegen Krebs) bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen ferner Inhibitoren der Angiogenese und/oder Vaskulogenese dar. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie einer Vielzahl von hyperproliferativen humanen Störungen, wie bösartigen und gutartigen Tumoren von Leber, Niere, Blase, Brust, Magen, Ovarium, Kolorektum, Prostata, Pankreas, Lunge, Vulva, Schilddrüse, Leberkarzinomen, Sarkomen, Glioblastomen, Kopf und Hals und anderen hyperplastischen Bedingungen, wie gutartige Hyperplasie der Haut (z. B. Psoriasis) und gutartige Hyperplasie der Prostata (z. B. BPH). Ferner ist zu erwarten, dass eine erfindungsgemäße Verbindung gegen eine Reihe von Leukämien und lymphoiden bösartigen Erkrankungen wirksam ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sich zur Behandlung zusätzlicher Störungen eignen, bei denen fehlerhafte Expressionsligand/Rezeptor-Wechselwirkungen oder eine Aktivierung von Signalereignissen im Zusammenhang mit verschiedenen Protein-Tyrosinkinasen beteiligt sind. Zu derartigen Störungen können Störungen von neuronaler, glialer, astrozytaler, hypothalamischer und anderer glandulärer, Makrophagen-, epithelialer, stromaler und blastozölischer Natur kommen, bei denen eine fehlerhafte Funktion, Expression, Aktivierung oder Signalgebung der erbB-Tyrosin-kinasen beteiligt sind. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen von therapeutischem Wert bei entzündlichen, angiogenen und immunologischen Störungen sein, bei denen sowohl bereits identifizierte als auch noch nicht identifizierte Tyrosin-kinasen beteiligt sind, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt werden.
Die in vitro-Aktivität der Verbindungen der Formel 1 bei der Hemmung der Rezeptor-Tyrosin-kinase (und somit der anschließenden proliferativen Reaktion, z. B. Krebs) kann nach dem folgenden Verfahren bestimmt werden. Die in vitro-Aktivität der Verbindungen der Formel 1 lässt sich durch das Ausmaß der Hemmung der Phosphorylierung eines exogenen Substrats (z. B. Lys3-Gastrin oder ein statistisches polyGluTyr (4:1)-Copolymeres (I. Posner et al., J. Biol. Chem., Bd. 267 (29) (1992), S. 20638–20697) an Tyrosin durch die epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor-Kinase durch eine Testverbindung im Vergleich zu einer Kontrolle bestimmen. Affinitätsgereinigter, löslicher, humaner EGF-Rezeptor (96 ng) wird gemäß dem Verfahren von G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology, Bd. 146 (1987), S. 82–88), aus A431-Zellen (American Type Culture Collection, Rockville, MD) erhalten und in einem Mikrozentrifugenröhrchen mit EGF (2 μg/ml) in Phosphorylierungspuffer + Vanadat (PBV: 50 mM HEPES, pH-Wert 7,4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCl₂ 100 μM Natriumorthovanadat) in einem Gesamtvolumen von 10 μl 20 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur vorinkubiert. Die in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöste Testverbindung wird in PBV verdünnt. 10 μl werden mit dem EGFR/EGF-Gemisch vermischt und 10 bis 30 Minuten bei 30°C inkubiert. Die Phosphorylierungsreaktion wird durch Zugabe von 20 μl ³³P-ATP/Substratgemisch (120 μM Lys3-Gastrip (Sequenz im Einbuchstabencode für Aminosäuren: KKKGPWLEEEEERYGWLDF), 50 mM Hepes, pH-Wert 7,4, 90 μM ATP, 2 μCi γ[33P]-ATP) zum EGFR/EGF-Gemisch eingeleitet. Nach 20-minütiger Inkubation bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch Zugabe von 10 μl Stopplösung (0,5 M EDTA, pH-Wert 8; 2 mM ATP) und 6 μl 2 N HCl gestoppt. Die Röhrchen werden 10 Minuten bei 14 000 U/min und 4 °C zentrifugiert. 35 μl des Überstands aus jedem Röhrchen werden auf einen 2,5 cm-Kreis von Whatman P81-Papier pipettiert, 4-mal gemeinsam in 5 % Essigsäure (1 Liter pro Waschvorgang) gewaschen und sodann an der Luft getrocknet. Dies führt zur Bindung des Substrats an das Papier unter Verlust von freiem ATP beim Waschen. Der eingebaute [³³P] wird durch Flüssigszintillationszählung gemessen. Der Einbau in Abwesenheit des Substrats (z. B. lys₃-Gastrin) wird von sämtlichen Werten als Hintergrundwert subtrahiert. Die prozentuale Hemmung wird im Vergleich zu Kontrollen, bei denen die Testverbindung nicht vorhanden ist, berechnet. Derartige Tests, die über einen Bereich von Dosen der Testverbindungen durchgeführt werden, ermöglichen die Bestimmung eines annähernden IC₅₀-Werts für die in vitro-Hemmung der EGFR-Kinase-Aktivität.
Die in vivo-Aktivität der Verbindungen der Formel 1 lässt sich durch das Ausmaß der Hemmung des Tumorwachstums durch eine Testverbindung im Vergleich zu einer Kontrolle bestimmen. Die Hemmwirkungen auf das Tumorwachstum verschiedener Verbindungen werden gemäß den folgenden Verfahren gemessen: T. H. Corbett et al., "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., Bd. 35 (1975), S. 2434–2939; und T. H. Corbett et al., "A Mouse Colontumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother., Rep. (Part 2), Bd. 5 (1975), S. 169–186, unter geringfügigen Modifikationen. Tumoren werden in der linken Flanke durch subkutane Injektion von 1 × 10⁶ bis zur logarithmischen Phase gezüchteten Tumorzellen (humane MDA-MB-468-Brustoder humane HN5-Kopf- und Hals-Karzinomzellen) in Suspension in 0,10 ml RPMI-1640-Medium induziert. Nach Ablauf einer ausreichenden Zeitspanne, bis die Tumoren palpierbar werden (2–3 mm Durchmesser), werden die Testtiere (athymische Mäuse) mit der aktiven Verbindung (zubereitet durch Auflösen in DMSO, typischerweise in einer Konzentration von 50 bis 100 mg/ml, gefolgt von einer 1:9-Verdünnung in Kochsalzlösung oder alternativ in einer 1:9-Verdünnung in 0,1 % Pluronic^R P105 in 0,9 Kochsalzlösung) durch intraperitoneale (ip) oder orale (po) 2-malige tägliche Verabreichung (d. h. alle 12 Stunden) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Um eine Antitumorwirkung festzustellen, werden zwei Durchmesser des Tumors in Millimeter mit Vernier-Greifzirkeln gemessen und die Tumorgröße (mg) wird gemäß folgender Formel berechnet: Tumorgewicht = (Länge × [Breite]²)/2 gemäß den Verfahren von R. I. Geran et al., "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", 3. Auflg., Cancer Chemother. Rep., Bd. 3 (1972), S. 1–104. Die Ergebnisse werden als prozentuale Hemmung gemäß folgender Formel angegeben: Hemmung (%)= (^TuWKontrolle – ^TuWTest)/^TuWKontrolle × 100 %. Die Flankenseite der Tumorimplantation ergibt reproduzierbare Dosis/Wirkungs-Beziehungen für eine Vielzahl von chemotherapeutischen Mitteln. Das Messverfahren (Tumordurchmesser) stellt ein zuverlässiges Verfahren zur Ermittlung der Tumorwachstumsgeschwindigkeit dar.
Weitere Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen finden sich in der PCT-Anmeldung WO-95/21613 (veröffentlicht am 17. August. 1995), auf die Bezug genommen wird.
Die in vitro-Aktivität der Verbindungen der Formel 1 in Bezug auf die Hemmung des KDR/VEGF-Rezeptors lässt sich gemäß dem folgenden Verfahren bestimmen.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der Tyrosin-kinase-Aktivität lässt sich unter Verwendung eines rekombinanten Enzyms in einem Test messen, der die Fähigkeit von Verbindungen zur Hemmung der Phosphorylierung des exogenen Substrats polyGluTyr (PGT, Sigma^R, 4:1) misst. Die Kinase-Domäne des humanen KDR/VEGF-Rezeptors (Aminosäuren 805–1350) wird in Sf9-Insektenzellen als ein Glutathion-S-Transferase (GST)-Fusionsprotein unter Verwendung des Baculovirus-Expressionssystems exprimiert. Das Protein wird aus den Lysaten dieser Zellen unter Verwendung von Glutathion-Agarose-Affinitätssäulen gereinigt. Der Enzymtest wird in Platten mit 96 Vertiefungen, die mit dem PGT-Substrat (0,625 μg PGT pro Vertiefung) beschichtet sind, durchgeführt. Testverbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt und sodann so zu den PGT-Platten gegeben, dass die Endkonzentration an DMSO im Test 1,6 % (Vol./Vol.) beträgt. Das rekombinante Enzym wird in Phosphorylierungspuffer (50 mM Hepes, pH-Wert 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl₂) verdünnt. Die Reaktion wird durch Zugabe von ATP in einer Endkonzentration von 10 μM eingeleitet. Nach einer 30-minütigen Inkubation bei Raumtemperatur unter Schütteln wird das Reaktionsgemisch abgesaugt. Die Platten werden mit Waschpuffer (PBS mit einem Gehalt an 0,1 % Tween 20) gewaschen. Die Menge des phosphorylierten PGT wird quantitativ durch Inkubation mit HRP-konjugiertem (HRP: Meerrettich-Peroxidase) PY-54-Antikörper (Transduction Labs) unter Entwicklung mit TMB-Peroxidase (TMB: 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin) bestimmt. Die quantitative Messung der Reaktion erfolgt an einem BioRad^R-Mikrotiterplatten-Lesegerät bei 450 nM. Die Hemmung der enzymatischen Kinase-Aktivität durch die Testverbindung wird als verminderte Absorption erfasst. Die Konzentration der Verbindung, die zur Hemmung des Signals um 50 % erforderlich ist, wird als der IC₅₀-Wert für die Testverbindung angegeben.
Zur Messung der Fähigkeit der Verbindung zur Hemmung der KDR-Tyrosin-kinase-Aktivität für das Protein von voller Länge, das in zellulärer Umgebung vorliegt, können Schweine-Aortaendothelzellen (PAE- Zellen), die mit humanem KDR (Waltenberger et al., J. Biol. Chem., Bd. 269 (1989), S. 26988) transfiziert sind, verwendet werden. Zellen werden ausgestrichen und zur Haftung an Platten mit 96 Vertiefungen in den gleichen Medien (Ham's F12) mit 10 % (Vol./Vol.) FBS (fötales Kälberserum) gebracht. Anschließend werden die Zellen gewaschen, erneut mit in Bezug auf Serum verarmtem Medium (0,1 % (Vol./Vol.) FBS), das 0,1 % (Vol./Vol.) Rinderserumalbumin (BSA) enthält, versorgt und 16 bis 24 Stunden inkubiert. Unmittelbar vor der Dosierung einer Verbindung werden die Zellen erneut mit in Bezug auf Serum verarmtem Medium (0,1 % (Vol./Vol.) FBS) (ohne BSA) versorgt. In DMSO gelöste Testverbindungen werden im Medium (endgültige DMSO-Konzentration 0,5 % (Vol./Vol.) verdünnt. Nach Ende einer 2-stündigen Inkubation wird VEGF₁₆₅ (Endkonzentration 50 ng/ml) zum Medium für eine 8-minütige Inkubation gegeben. Die Zellen werden gewaschen und in 50 μl Lysispuffer mit einem Gehalt an 20 mM Tris-HCl (pH-Wert 8), 150 mM NaCl, 1 % (Vol./Vol.) NP40, 2 mM NaVO₄, 500 μM EDTA, 1 mM PMSF und 1 Tablette/25 ml EDTA-freier "complete"^R-Protease-Inhibitor-Table, Roche, lysiert. Die Zelllysate werden sodann auf ein Endvolumen von 150 μl in PB5/1 mM NaVO₄ verdünnt. Das Ausmaß der Phosphorylierung von KDR wird durch einen Elisa-Test gemessen. Reactibind-Ziegen-anti-Kaninchen-Platten (Pierce) werden mit Superblock-Puffer (Pierce) blockiert, wonach anti-flk-1 C-20-Antikörper (0,5 μg pro Vertiefung, Santa Cruz) zugegeben wird. Etwaiger ungebundener Antikörper wird von den Platten abgewaschen, wonach die Zugabe von 100 μl Zelllysat erfolgt. Nach einer 2-stündigen Inkubation der Lysate mit dem flk-1-Antikörper wird das KDR-assoziierte Phosphotyrosin quantitativ durch Entwicklung mit dem HRP-konjugierten PY-54-Antikörper und TMB gemäß den vorstehenden Angaben bestimmt. Die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung der VEGF-stimulierten Autophosphorylierungsreaktion um 50 % relativ zu VEGF-stimulierten Kontrollen wird als der IC₅₀-Wert für die Testverbindung angegeben.
Die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung der Mitogenese in humanen Endothelzellen wird durch ihre Fähigkeit zur Hemmung des 3H-Thymidin-Einbaus in HUVE-Zellen (humane umbilikale Venenendothelzellen, Clonetics^R) gemessen. Dieser Test ist in der Literatur ausführlich beschrieben (J. Waltenberger et al., J. Biol. Chem., Bd. 269 (1994), S. 26988; Y. Cao et al., J. Biol. Chem., Bd. 271 (1996), S. 3154). Kurz zusammengefasst, 10⁴-Zellen werden in mit Kollagen beschichteten Platten mit 24 Vertiefungen ausgestrichen und zur Haftung gebracht. Die Zellen werden erneut mit serumfreiem Medium versorgt und 24 Stunden später mit verschiedenen Konzentrationen einer Verbindung (zubereitet in DMSO, DMSO-Endkonzentration im Test 0,2 % (Vol./Vol.)) und 2–30 ng/ml VEGF165 behandelt. Während der letzten 3 Stunden der 24-stündigen Behandlung mit der Verbindung werden die Zellen mit 3H-Thymidin (NEN, 1 μCi pro Vertiefung) gepulst. Anschließend werden die Medien entfernt und die Zellen werden gründlich mit eiskalter ausgewogener Hank-Salzlösung und sodann 2-mal mit eiskalter Trichloressigsäure (10 % (Vol./Vol.)) gewaschen. Anschließend werden die Zellen durch Zugabe von 0,2 ml 0,1 N NaOH lysiert. Die Lysate werden in Szintillationsfläschchen übertragen. Die Vertiefungen werden sodann mit 0,2 ml 0,1 N HCl gewaschen. Diese Waschflüssigkeit wird in die Fläschchen übertragen. Das Ausmaß des 3H-Thymidin-Einbaus wird durch Szintillationszählung gemessen. Die Fähigkeit der Verbindungen zur Hemmung des Einbaus um 50 % relativ zu einer Kontrolle (VEGF-Behandlung mit DMSO-Träger allein) wird als der IC₅₀-Wert der Testverbindung angegeben.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen (nachstehend als "Wirkstoffe" bezeichnet) lässt sich durch ein beliebiges Verfahren vornehmen, das die Abgabe der Verbindungen an der Wirkungsstelle ermöglicht. Diese Verfahren umfassen die orale Verabreichung, die intraduodenale Verabreichung, die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder durch Infusion), die topische und die rektale Verabreichung.
Die Menge des verabreichten Wirkstoffes hängt vom behandelten Subjekt, der Schwere der Störung oder des Zustands, dem Verabreichungsweg und der Beurteilung durch den verschreibenden Arzt ab. Jedoch liegt eine wirksame Dosis im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise bei etwa 1 bis etwa 35 mg/kg pro Tag, in einzelnen oder unterteilten Dosen. Für eine Person von 70 kg würde dies etwa 0,05 bis etwa 7 g/Tag und vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 2,5 g/Tag bedeuten. In einigen Fällen können Dosierungen unter der Untergrenze des vorgenannten Bereiches angemessener sein, während bei anderen Fällen noch größere Dosen angewendet werden können, ohne dass irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen entstehen, vorausgesetzt, dass derartige höhere Dosen zunächst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den gesamten Tag hinweg unterteilt werden.
Der Wirkstoff kann als alleinige Therapie angewandt werden oder es können eine oder mehrere andere Antitumorsubstanzen daran beteiligt sein, die beispielsweise unter folgenden Produkten ausgewählt sind: Mitose-Inhibitoren, wie Vinblastin; Alkylierungsmittel, wie Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetabolite, wie 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff, oder beispielsweise einer der bevorzugten Antimetaboliten gemäß EP-239 62, wie N-(5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-9-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-Lglutaminsäure; Wachstumsfaktor-Inhibitoren; Zellzyklus-Inhibitoren; interkalierende Antibiotika, z. B. Adriamycin und Bleomycin; Enzyme, z. B. Interferon; und Antihormone, z. B. Antiöstrogene, wie Nolvadex^R (Tamoxifen) oder z. B. Antiandrogene, wie Casodex^R (4'-Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-trifluormethyl)propionanilid). Eine derartige gemeinsame Behandlung kann durch gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erreicht werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, z. B. als Tablette, Kapsel, Pille, Pulver, Zubereitung für die verzögerte Wirkstofffreisetzung, Lösung oder Suspension, als eine sterile Lösung, Suspension oder Emulsion für die parenterale Injektion, als Salbe oder Creme für die topische Verabreichung oder als Suppositorium für die rektale Verabreichung vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Dosiseinheitsformen vorliegen, die sich für eine einzelne Verabreichung von präzisen Dosierungen eignen. Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Exzipiens und eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff. Ferner kann sie weitere medizinische oder pharmazeutische Mittel, Träger, Adjuvantien oder dergl. enthalten.
Zu Beispielen für parenterale Verabreichungsformen gehören Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe in sterilen wässrigen Lösungen, z. B. wässrigem Propylenglykol oder Dextroselösungen. Derartige Formen können gegebenenfalls in geeigneter Weise gepuffert werden.
Zu geeigneten pharmazeutischen Trägern gehören inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, Wasser und verschiedene organische Lösungsmittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzliche Bestandteile enthalten, z. B. Geschmacksstoffe, Bindemittel, Exzipientien und dergl. Somit können für die orale Verabreichung Tabletten mit einem Gehalt an verschiedenen Exzipientien, wie Citronensäure, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, und mit Bindemitteln, wie Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum, verwendet werden. Ferner können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum häufig für Tablettierungszwecke eingesetzt werden. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ferner in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Zu bevorzugten Materialien hierfür gehören Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere für die orale Verabreichung angestrebt werden, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- und Geschmacksmitteln, farbgebenden Bestandteilen oder Farbstoffen und gegebenenfalls mit Emulgier- oder Suspendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin oder Kombinationen davon, vereinigt werden.
Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einem bestimmten Anteil eines Wirkstoffes sind bekannt oder ergeben sich für den Fachmann in offensichtlicher Weise; vergl. beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. Auflg. (1975).
Die nachstehend aufgeführten Beispiele und Präparationen dienen der Erläuterung und der beispielhaften Darlegung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen. Es ist darauf hinzuweisen, dass der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise auf den Umfang der folgenden Beispiele und Präparationen beschränkt ist.
Sofern in den nachstehenden Präparationen und Beispielen auf eine HPLC-Chromatographie Bezug genommen wird, werden, sofern nichts anderes angegeben ist, folgende Bedingungen eingehalten. Als Säule wurde eine ODS Hypersil-Säule (Produkt der Fa. Hewlett Packard) mit einer Länge von 150 mm und einem Innendurchmesser von 4,0 mm verwendet. Die Proben ließ man an einem Hewlett Packard-1050-System laufen. Ein Lösungsmittel-Gradientenverfahren wurde eingesetzt: 100 % Ammoniumacetat/Essigsäure-Puffer (0,2 M) bis 100 % Acetonitril innerhalb von 10 Minuten. Daran schloss sich ein Waschzyklus von 1,5 Minuten mit 100 % Acetonitril und von 3 Minuten mit 100 % Pufferlösung an. Die Strömungsgeschwindigkeit wurde während dieser Zeitspanne konstant auf 3 mm/min gehalten. Der Peaknachweis erfolgte mit einem Diodenfeld-Detektor bei den Wellenlängen 254 und 300 nM.
Beispiel 1
A. Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat
n-Butyllithium (0,13 mol, 52 ml) wurde bei –78 °C zu einer Lösung von 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin (20 g, 0,12 mol) in THF (200 ml) getropft. Die Innentemperatur wurde unter –70 °C gehalten. Nach 1 Stunde wurde die gelbe Lösung mit CO₂(g) versetzt, bis eine weiße Suspension entstand. Man ließ das erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und engte es sodann unter vermindertem Druck unter Bildung eines weißen Feststoffes ein. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether verrieben und sodann unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (23,5 g, 90 %). MS: 213 (MH+); HPLC Rf: 2,50 min; HPLC-Reinheit: 94 %.
B. (7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanon
Eine Lösung von Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat (0,50 g, 2,9 mmol), Thionylchlorid (3,5 mmol, 1,8 ml), CH₂Cl₂ (20 ml) und DMF (0,2 ml) wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die erhaltene gelbe Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (20 ml) suspendiert. Sodann wurde Pyrrolidin (2,35 mmol, 167 mg) tropfenweise zugegeben. Nach 12 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Kieselgel eingeengt (5 ml) und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit CH₂Cl₂/MeOH (97/3) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (360 mg, 57 %). MS: 266,9/268,9 (MH+); HPLC Rf: 4,51 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
C. [7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon
Eine Lösung von (7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanon (0,359 g, 1,34 mmol) und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin (0,19 g, 1,3 mmol) in EtOH (10 ml) wurde 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Kieselgel eingeengt (5 ml). Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit CH₂Cl₂/NEt₃ (99,5/0,5) erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (550 mg). MS: 377,2 (MH+); HPLC Rf: 4,95 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
Beispiel 2
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäureethylamid
Die Titelverbindung wurde aus Ethylamin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: n.d.; HPLC Rf: 4,18 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäureethylamid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäureethylamid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 351 (MH+); HPLC Rf: 9,33 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
Beispiel 3
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäureamid
Eine Lösung von Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat (1,0 g, 4,7 mmol), Thionylchlorid (7,0 mmol, 3,5 ml), CH₂Cl₂ (40 ml) und DMF (0,4 ml) wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die erhaltene gelbe Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (60 ml) suspendiert. Sodann wurde NH₃-Gas 10 Minuten durch das Gemisch geleitet. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (1,17 g, 100 %). MS: 213,0/215,1 (MH+); HPLC Rf: 3,44 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäureamid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäureamid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 323 (MH+); HPLC Rf: 3,65 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
Beispiel 4
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuredimethylamid Die Titelverbindung wurde aus Dimethylamin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 239/241 (MH+); HPLC Rf: n.d.; HPLC-Reinheit: n.d.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuredimethylamid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuredimethylamid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 351 (MH+); HPLC Rf: 3,87 min; HPLC-Reinheit: 99 %,
Beispiel 5
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 3-Aminomethylpyridin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: n.d. HPLC Rf: n.d.; HPLC-Reinheit: n.d.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b)pyridin-2-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 414 (MH+), HPLC Rf: 4,12 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
Beispiel 6
A. 7-Chlorthieno(3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylamid
Die Titelverbindung wurde aus Methylamin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: n.d.; HPLC Rf: 3,70 min; HPLC-Reinheit: 89 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylamid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylamid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 337 (MH+); HPLC Rf: 3,86 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
Beispiel 7
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(pyridin-2-ylmethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Aminomethylpyridin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 304/306 (MH+); HPLC Rf: 4,36 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(pyridin-2-ylmethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-bjpyridin-2-carbonsäure-(pyridin-2-ylmethyl)-amid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 419 (MH+); HPLC Rf: 4,34 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
Beispiel 8
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Dimethylaminoethylamin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 284/286 (MH+); HPLC Rf: 3,47 min; HPLC-Reinheit: 95 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthienoj3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 394 (MH+), HPLC Rf: 3,43; HPLC-Reinheit: 98 %.
Beispiel 9
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-amid
Die Titelverbindung wurde aus 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 353/355 (MH+); HPLC Rf: n.d.; HPLC-Reinheit: n.d.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-amid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 463 (MH+), HPLC Rf: 3,41 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiel 10
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(3-morpholin-4-ylpropyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 3-Morpholin-4-ylpropylamin and Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 390/342 (MH+); HPLC Rf: 3,45 min; HPLC-Reinheit: 89 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(3-morpholin-4-ylpropyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(3-morpholin-4-ylpropyl)-amid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 450 (MH+); HPLC Rf: 3,48 min; HPLC-Reinheit 96 %.
Beispiel 11
A. 7-Chlorthieno[3,2-b)pyridin-2-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 4-Aminomethylpyridin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 304/306 (MH+); HPLC Rf: 9,08 min; HPLC-Reinheit: 78 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 914 (MH+), HPLC Rf: 3,97 min; HPLC-Reinheit: 94 %.
Beispiel 12
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-pyridin-2-ylethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Pyridin-2-ylethylaminpyridin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 318/320 (MH+); HPLC Rf: 9,33 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-pyridin-2-ylethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-pyridin-2-ylethyl)-amid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 428 (MH+), HPLC Rf: 4,33 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiel 13
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäurepyridin-4-ylamid
Die Titelverbindung wurde aus 4-Aminopyridin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 290/292 (MH+); HPLC Rf: 4,63 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäurepyridin-4-ylamid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäurepyridin-4-ylamid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 400 (MH+); HPLC Rf: 4,24 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiel 14
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-morpholin-4- ylethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Morpholin-4-ylethylamin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 326/328 (MH+); HPLC Rf: 3,45 min; HPLC-Reinheit 94 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino]-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)-amid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 436 (MH+); HPLC Rf: 3,45 min; HPLC-Reinheit: 94 %.
Beispiel 15
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-pyridin-4-ylethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Pyridin-4-ylethylamin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 318/320 (MH+); HPLC Rf: 4,08 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-bjpyridin-2-carbonsäure-(2-pyridin-4-ylethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-pyridin-4-ylethyl)-amid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 428 (MH+); HPLC Rf: 4,09 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiel 16
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-piperidin-1-ylethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Piperidin-1-ylethylamin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 324/326 (MH+); HPLC Rf: 3,64 min; HPLC-Reinheit: 93 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-piperidin-1-ylethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno(3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-piperidin-1-ylethyl)-amid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 434 (MH+); HPLC Rf: 3,82 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiel 17
A. 7-Chlorthieno(3,2-b]pyridin-2-carbonsäurepyridin-3-ylamid
Die Titelverbindung wurde aus 3-Aminopyridin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 290/292 (MH+), HPLC Rf: 9,72 min; HPLC-Reinheit: 95 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäurepyridin-3-ylamid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäurepyridin-3-ylamid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 400 (MH+), HPLC Rf: 4,58 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiel 18
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-ylethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Pyridin-3-ylethylamin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 318/320 (MH+); HPLC Rf: 4,27 min; HPLC-Reinheit: 76 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-ylethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-ylethyl)-amid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 428 (MH+); HPLC Rf: 4,39 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiel 19
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-ylmorpholin-4-ylmethanon
Die Titelverbindung wurde aus Morpholin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 282/284 (MH+), HPLC Rf: 3,96 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
B. [7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno(3,2-b]pyridin-2-yl]morpholin-4-yl-methanon
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-ylmorpholin-4-ylmethanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 393 (MH+), HPLC Rf: 3,90 min; HPLC-Reinheit: 96 %.
Beispiel 20
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonitril
n-Butyllithium (2,2 mmol, 0,88 ml) wurde bei –78 °C zu einer Lösung von 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin (0,250 g, 1,48 mmol) in THF (10 ml) gegeben, wobei die Innentemperatur unter –70 °C gehalten wurde. Nach 1 Stunde wurde TsCN (0,804 mg, 4,44 mmol) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Umsetzung mit destilliertem Wasser (10 ml) gestoppt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Biotage 40 S-Säule und unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (7/3) erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (92 mg, 32 %). MS: 195/197 (MH+); HPLC Rf: 4,89 min; HPLC-Reinheit: 85 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonitril
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonitril nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 305 (MH+), HPLC Rf: 4,86 min; HPLC-Reinheit: 85 %.
Beispiel 21
A. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure
Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat (1,00 g, 4,68 mmol) und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin (822 mg, 5,62 mmol) wurden in einem Gemisch aus Ethanol (90 ml) und Dichlorethan (10 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen entstand ein gelber Niederschlag, der abfiltriert und mit Ether gewaschen wurde. Nach Trocknen unter Vakuum wurde die Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers (1,13 g, 75 %) erhalten. MS: 324 (MH+); HPLC Rf: 3,10 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
B. (+/–)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Eine Lösung von 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure (0,10 g, 0,31 mmol), HATU (0,17 g, 0,46 mmol) und DMAP (0,040 g, 0,31 mmol) in DMF (3 ml) wurde mit razemischem 3- Hydroxypyrrolidin (0,090 g, 0,96 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden wurde die Umsetzung mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und EtOAC (10 ml) gestoppt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 85:15) erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (0,093 g, 76 %). MS: 393 (MH+); HPLC Rf: 3,41; HPLC-Reinheit: 87 %.
Beispiele 22 bis 60
Die Verbindungen der Beispiele 22 bis 60 wurden nach einem von zwei Verfahren synthetisiert. Beim Verfahren A handelt es sich um ein zweistufiges Verfahren analog zu dem in Beispiel 1B/C beschriebenen Verfahren. In jedem Fall wurde ein handelsübliches Amin mit Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B gekuppelt. Die erhaltenen Amide wurden mit 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin gemäß Beispiel 1C unter Bildung der Titelverbindungen behandelt. Das Verfahren B beinhaltet die Kupplung eines Amins an 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 21B.
Beispiel 61
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylpyridin-4-ylmethylamid
NaH (0,249 g, 6,09 mmol) wurde zu einer Lösung von 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid (0,616 g, 2,03 mmol, das gemäß Beispiel 11 hergestellt worden war) in DMF (10 ml) gegeben. Nach Beendigung des Aufschäumens wurde MeI (0,576 g, 4,06 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger KCN-Lösung (10 ml) versetzt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄). Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 94:6) erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (0,15 g, 23 %). MS: 318,0/320,0 (MH+); HPLC Rf: 4,24 min; HPLC-Reinheit: 93 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylpyridin-4-ylmethylamid
Die Titelverbindung wurde aus 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylpyridin-4-ylmethylamid und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 428 (MH+); HPLC Rf: 4,26 min; HPLC-Reinheit: 93 %.
Beispiel 62
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylpyridin-2-ylmethylamid
Die Titelverbindung wurde aus MeI und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(pyridin-2-ylmethyl)-amid (Beispiel 7A) gemäß Beispiel 61A hergestellt. MS: 318/320 (MH+); HPLC Rf: 9,40 min; HPLC-Reinheit: 90 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylpyridin-2-ylmethylamid
Die Titelverbindung wurde aus 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylpyridin-2-ylmethylamid und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 428 (MH+); HPLC Rf: 4,30 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
Beispiel 63
A. 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethyl-(2-morpholin-4-ylethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus MeI und 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)-amid (Beispiel 14A) nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 61A hergestellt. MS: 340/342 (MH+); HPLC Rf: 3,29 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
B. 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethyl-(2-morpholin-4-ylethyl)-amid
Die Titelverbindung wurde aus 7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethyl-(2-morpholin-9-ylethyl)-amid und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 450 (MH+), HPLC Rf: 3,58 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Example 64
A. (+/–)-[1-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat und razemischem Pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure-tert.-butylester nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 382/389 (MH+); HPLC Rf: 5,21 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
B.(+/-)-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-(7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2yl)-methanon
HCl (g) wurde durch eine Lösung von [1-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert.-butylester (0,972 g, 1,23 mmol) in MeOH (10 ml) geleitet. Nach 10 Minuten wurde dünnschichtchromatographisch (CH₂Cl₂/MeOH 9:1) die Beendigung der Umsetzung festgestellt. Das Reaktionsgemisch wurde in Et₂O (50 ml) gegossen. Es entstand ein weißer Niederschlag. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Et₂O gewaschen. Man erhielt die Titelverbindung. MS: 281,0/283,0 (MH+); HPLC Rf: 3,02 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
C. (+/–)-Cyclobutancarbonsäure-{1-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonylpyrrolidin-3-yl}-amid
Eine Lösung von (3-Aminopyrrolidin-1-yl)-(7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-methanon (0,40 g, 1,4 mmol) und DMAP (0,693 g, 5,68 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde mit Cyclobutancarbonsäurechlorid (0,20 g, 1,7 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden wurde die Umsetzung mit destilliertem Wasser (10 ml) gestoppt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und an Kieselgel eingeengt (5 ml). Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 97:3) erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,36 g, 69 %). MS: 364/366 (MH+); HPLC Rf: 9,24 min; HPLC-Reinheit:94 %.
D. (+/–)-Cyclobutancarbonsäure-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
Die Titelverbindung wurde aus (+/-)-Cyclobutancarbonsäure-{1-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl)-amid und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 474 (MH+); HPLC Rf: 4,37 min; HPLC-Reinheit 97 %.
Beispiel 65
A. {3-[7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-carbaminsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus (3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 394/396 (MH+); HPLC Rf: 5,30 min; HPLC-Reinheit: 72 %.
B. {3-[7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus {3-[7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-carbaminsäure-tert.-butylester und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 504 (MH+); HPLC Rf: 5,31 min; HPLC-Reinheit: 95 %.
C. 6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde durch Behandlung von {3-[7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-carbaminsäure-tert.-butylester mit HCl-Gas gemäß Beispiel 64B hergestellt. MS: 404 (MH+); HPLC Rf: 3,42 min; HPLC-Reinheit: 97 $.
Beispiel 66
A. 4-[7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus Piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 382/384 (MH+); HPLC Rf: 5,72 min; HPLC-Reinheit: 94 %.
B. 4-[7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus 4-[7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 492 (MH+); HPLC Rf: 5,42 min; HPLC-Reinheit: 95 %.
C. [7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-piperazin-1-ylmethanon
Die Titelverbindung wurde aus 9-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester mit HCl-Gas gemäß Beispiel 64B hergestellt. MS: 392 (MH+); HPLC Rf: 3,51 min; HPLC-Reinheit: 93 %.
Beispiel 67
A. (+/–)-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-chlorthieno[3,2-b)pyridin-2-yl]-methanon
Die Verbindung wurde aus (+/–)-3-Hydroxypyrrolidin und Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 283/285 (MH+); HPLC Rf: 3,44 min; HPLC-Reinheit: 91 %.
B. (+/–)-(3-Methoxypyrrolidin-1-yl)-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
NaH (0,07 g, 1,3 mmol) wurde bei 0 °C zu einer Lösung von (+/–)-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon (0,25 g, 0,88 mmol) in DMF (10 ml) gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch 20 Minuten rühren und versetzte es sodann tropfenweise mit MeI (0,188 g, 1,33 mmol). Nach 3 Stunden wurde die Umsetzung mit gesättigter wässriger KCN-Lösung (10 ml) gestoppt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde entfernt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 94:6) erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,13 g, 50 %). MS: 297/299 (MH+); HPLC Rf: 4,11 min; HPLC-Reinheit: 93 o.
C. (+/–)-(3-Methoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde durch Behandlung von (3-Methoxypyrrolidin-1-yl)-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 407 (MH+); HPLC Rf: 4,22 min,; HPLC-Reinheit: 96 %.
Beispiel 6B
(3R)-(3-Methoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Diese Verbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 67 unter Verwendung von enantiomer reinem (3R)-3-Hydroxypyrrolidin als Ausgangsmaterial hergestellt. MS: 407 (MH+); HPLC Rf: 4,23 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
Beispiel 69
(3S)-(3-Methoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Diese Verbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 67 unter Verwendung von enantiomer reinem (3S)-3-Hydroxypyrrolidin als Ausgangsmaterial hergestellt . MS: 407 (MH+); HPLC Rf: 9,21 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
Beispiel 70
A. (+/–)-[1-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat und (+/–)-Pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure-tert.-butylester nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 382/389 (MH+); HPLC Rf: 5,21 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
B. (+/–)-[1-[7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus (+/–)-(1-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert.-butylester und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 492 (MH+); HPLC Rf: 5,23 min; HPLC-Reinheit: 96 $.
C. (+/–)-3-Aminopyrrolidin-1-yl-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde durch Behandlung von (+/–)-[1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert.-butylester mit HCl-Gas gemäß Beispiel 64B hergestellt. MS: 392 (MH+); HPLC Rf: 3,30 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiel 71
A. (+/–)-Dimethylsulfaminsäure-{1-[7-chlorthienoj3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
Die Titelverbindung wurde aus Dimethylsulfamoylchlorid und (3-Aminopyrrolidin-1-yl)-(7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 64C hergestellt. MS: 389/391 (MH+); HPLC Rf: 4,26 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
B. (+/–)-Dimethylsulfaminsäure-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
Die Titelverbindung wurde aus (+/–)-Dimethylsulfaminsäure-{1-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 499 (MH+); HPLC Rf: 4,04 min; HPLC-Reinheit: 96 %. Beispiel 72
A. (+/–)-Methansulfonsäure-{1-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
Die Titelverbindung wurde aus Methansulfonylchlorid und (3-Aminopyrrolidin-1-yl)-(7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 64C hergestellt. MS: 360/362 (MH+); HPLC Rf: 3,22 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
B. (+/–)-Methansulfonsäure-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
Die Titelverbindung wurde aus (+/–)-Methansulfonsäure-{1-[7-chlorthieno-[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid und 2- Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 970 (MH+); HPLC Rf: 3,23 min; HPLC-Reinheit: 93 %.
Beispiel 73
A. (+/–)-Cyclobutancarbonsäuremethyl-{1-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
Die Titelverbindung wurde aus Cyclobutancarbonylchlorid und (3-methylaminopyrrolidin-1-yl)-(7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 64C hergestellt. MS: 378/380 (MH+); HPLC Rf: 4,71 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
B. (+/–)-Cyclobutancarbonsäuremethyl-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
Die Titelverbindung wurde aus (+/–)-Cyclobutancarbonsäuremethyl-{1-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 488 (MH+); HPLC Rf: 4,84 min; HPLC-Reinheit: 95 %.
Beispiel 74
A. (+/–)-Dimethylsulfaminsäuremethyl-{1-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
Die Titelverbindung wurde aus Dimethylsulfamoylchlorid und (3-Methylaminopyrrolidin-1-yl)-(7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 64C hergestellt. MS: 403/405 (MH+); HPLC Rf: 4,76 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
B. (+/–)-Dimethylsulfaminsäuremethyl-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
Die Titelverbindung wurde aus (+/–)-Dimethylsulfaminsäuremethyl-{1-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 513 (MH+); HPLC Rf: 4,76 min; HPLC-Reinheit: 92 %.
Beispiel 75
A. (+/–)-Methansulfonsäuremethyl-{1-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonylpyrrolidin-3-yl}-amid
Die Titelverbindung wurde aus Methansulfonylchlorid und (3-Methylaminopyrrolidin-1-yl)-(7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 64C hergestellt. MS: 374/376 (MH+); HPLC Rf: 4,14 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
B. (+/–)-Methansulfonsäuremethyl-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
Die Titelverbindung wurde aus (+/–)-Methansulfonsäuremethyl-{1-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 484 (MH+); HPLC Rf: 3,69 min; HPLC-Reinheit: 91 %. Beispiel 76
A. (+/–)-7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-propionamid
Die Titelverbindung wurde aus Propionylchlorid und (+/–)-3-Aminopyrrolidin-1-yl)-(7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 70A hergestellt. MS: 340,0/338,0 (MH+); HPLC Rf: 3,675 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
B. (+/–)-{1-[7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-propionamid
Die Titelverbindung wurde aus (+/–)-7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-propionamid und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 448,1 (MH+); HPLC Rf: 3,18 min; HPLC-Reinheit: 94 %.
Beispiel 77
A. (3S)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-ethoxypyrrolidin-1-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde aus Iodethan und (3S)-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 67B hergestellt. MS: 311,2/313,2 (MH+); HPLC Rf: 4,692 min; HPLC-Reinheit: 96 %.
B. (3S)-(3-Ethoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde aus (3S)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-ethoxypyrrolidin-1-yl)-methanon und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 421,3 (MH+); HPLC Rf: 4,786 min; HPLC-Reinheit: 95 $.
Beispiel 78
A. (3R)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-ethoxypyrrolidin-1-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde aus Iodethan und (3R)-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 67B hergestellt. MS: 311,2/313,2 (MH+); HPLC Rf: 4,697 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
B. (3R)-(3-Ethoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde aus (3R)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-ethoxypyrrolidin-1-yl)-methanon und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 421,3 (MH+); HPLC Rf: 4,79 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
Beispiel 79
A. (3R)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-cyclopropylmethoxypyrrolidin-1-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde aus Brommethylcyclopropan und (3R)-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 67B hergestellt. MS: 337,2/339,2 (MH+); HPLC Rf: 5,232 min; HPLC-Reinheit: 85 %.
B. (3R)-(3-Cyclopropylmethoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde aus (3R)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-cyclopropylmethoxypyrrolidin-1-yl)-methanon und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 447,2 (MH+); HPLC Rf: 5,341 min; HPLC-Reinheit: 100 %.
Beispiel 80
A. (3S)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-cyclopropylmethoxypyrrolidin-1-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde aus Brommethylcyclopropan und (3S)-(3-Hydroxpyrrolidin-1-yl)-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 67B hergestellt. MS: 337,2/339,2 (MH+); HPLC Rf: 5,232 min; HPLC-Reinheit: 85 %.
B. (35)-(3-Cyclopropylmethoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-IH-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde aus (3S)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-cyclopropylmethoxypyrrolidin-1-yl)-methanon und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 497,2 (MH+); HPLC Rf: 5,391 min; HPLC-Reinheit: 100 %.
Beispiel 81
A. (3R)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-[3-(2-methoxyethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde aus 1-Brom-2-methoxyethan und (3R)-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 678 hergestellt. MS: 341,2/393,2 (MH+); HPLC Rf: 9,082 min; HPLC-Reinheit: 96 %.
B. (3R)-[3-(2-Methoxyethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde aus (3R)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-[3-(2-methoxyethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-methanon und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 451,3 (MH+); HPLC Rf: 4,385 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
Beispiel 82
A. (3S)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-[3-(2-methoxyethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde aus 1-Brom-2-methoxyethan und (3S)-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 67 hergestellt. MS: 341,2/343,2 (MH+); HPLC Rf: 4,236 min; HPLC-Reinheit: 77 %.
B. (3S)-[3-(2-Methoxyethoxy)-pyrrolidin-1-ylj-[7-{2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-bjpyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde aus (3S)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-[3-(2-methoxyethoxy)-pyrrolidin-1-yl]-methanon und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 451,2 (MH+); HPLC Rf: 4,357 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
Beispiele 83 bis 88
Die Verbindungen der Beispiele 83 bis 88 wurden nach einem von zwei Verfahren synthetisiert. Beim Verfahren A handelt es sich um ein zweistufiges Verfahren analog zum Verfahren von Beispiel 1B/C. Das Verfahren B beinhaltet die Kupplung eines Amins an 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 21B.
Beispiel 89
A. (3S,4S)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde aus Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat und (3S,4S)-Pyrrolidin-3,9-diol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 299,3/301,3 (MH+); HPLC Rf: 3,091 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
B. (3S,45)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3,4-dimethoxypyrrolidin-1-yl)-methanon
NaH (259 mg, 6,37 mmol) wurde bei 0 °C zu einer Lösung von (3S,4S)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)methanon (593 mg, 1,82 mmol) in DMF gegeben. Nach 30 Minuten wurde tropfenweise MeI (645 mg, 4,55 mmol) zugegeben. Man ließ die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie 12 Stunden. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter KCN-Lösung (wässrig) und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (wässrig) versetzt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das erhaltene Material wurde an Kieselgel durch Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit CH₂Cl₂/MeOH (98/2) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (220 mg, 37 %). MS: 327,2/329,2 (MH+); HPLC Rf: 4,498 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
C. (3S,4S)-(3,4-Dimethoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde aus (3S,4S)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3,4-dimethoxypyrrolidin-1-yl)-methanon und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 437,4 (MH+); HPLC Rf: 4,432 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
Beispiel 90
(3R,4R)-(3,4-Dimethoxypyrrolidin-1-yl)-(7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 89 unter Verwendung von (3R,4R)-Pyrrolidin-3,4-diol als Ausgangsmaterial hergestellt. MS: 437,9 (MH+); HPLC Rf: 4,052 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
Beispiel 91
meso-(3,4-Dimethoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 89 unter Verwendung von meso-Pyrrolidin-3,4-diol als Ausgangsmaterial hergestellt. MS: 437,2 (MH+); HPLC Rf: 4,141 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
Beispiel 92
A. (S)-2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
Methylmagnesiumbromid (3,8 ml, 3,80 mmol, 3,0 M in Et₂O) wurde bei 0 °C tropfenweise zu einer Lösung von (S)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-methylester (1,0 g, 3,8 mmol) in THF gegeben. Nach 3 Stunden wurde die Umsetzung mit gesättigter NH4Cl-Lösung (wässrig) gestoppt. Die wässrige Phase wurde mit Et₂O (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das erhaltene Material wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (97/3) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (727 mg, 72 %). MS: 264,2 (MH+); HPLC Rf: n.d.; HPLC-Reinheit: n.d.
B. (S)-2-Pyrrolidin-2-ylpropan-2-ol
Ein Gemisch aus (S)-2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester (0,727 g, 2,76 mmol) und Pd/C (10 %, 72 mg) in EtOH wurde bei einem Druck von 50 psi mit H₂ in einer Parr-Bombe geschüttelt. Nach 12 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. HCl (9 mmol, 1 N in Et₂O) wurde zum Filtrat gegeben. Sodann wurde das Filtrat eingeengt. Man erhielt einen weißen Feststoff (350 mg, 9 8 %).
C. (2S)-[2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-pyrrolidin-1-yl]-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde aus 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure und (S)-2-Pyrrolidin-2-ylpropan-2-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 21B hergestellt. MS: 435,3; HPLC Rf: 4,134 min; HPLC-Reinheit: 95 %.
Beispiel 93
A. (6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-(7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-methanon
Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zu einer Suspension von {3-[7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}-carbaminsäure-tert.-butylester (1,43 g, 3,63 mmol) in CH₂Cl₂ gegeben. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Das erhaltene Öl wurde an Kieselgel durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (80/20) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (1,27 g, 99 %). MS: 294,2/296,2 (MH+); HPLC Rf: 3,085 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
B. (7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(6-dimethylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-methanon
NaBH₃CN (211 mg, 3,36 mmol) wurde bei 0 °C zu einer Lösung von (6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-(7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-methanon (250 mg, 0,85 mmol) und Formaldehyd (1,14 ml, 17 mmol) in CH₃CN gegeben. Nach 30 Minuten wurde AcOH (0,5 ml) zugegeben. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in H₂O gelöst. Die erhaltene wässrige Phase wurde mit 6 N NaOH auf den pH-Wert 9 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und sodann eingeengt. Das erhaltene Material wurde an Kieselgel durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (85/15) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (99 mg, 16 %). MS: 322,2/329,2 (MH+); HPLC Rf: 3,62 min; HPLC-Reinheit: 95 %.
C. (6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde aus (7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(6-dimethylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-methanon und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 932,2 (MH+); HPLC Rf: 4,346 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiel 94
A. (S)-2-Morpholin-4-ylmethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Methansulfonylchlorid (1,7 g, 19,9 mmol) wurde bei 0 °C tropfenweise zu einer Lösung von (S)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,5 g, 7,45 mmol) und Triethylamin (753 mg, 7,45 mmol) in CH₂Cl₂ gegeben. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter Bildung eines weißen Feststoffes eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde in Toluol suspendiert und mit Morpholin (1,3 g, 14,9 mmol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde in einem verschlossenen Rohr auf 110 °C erwärmt. Nach 12 Stunden wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in EtOAc und Wasser gelöst. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Sodann wurde das Material an Kieselgel durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (98,5/1/0,5) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (800 mg, 40 %). MS: 271,2 (MH+); HPLC Rf: n.d.; HPLC-Reinheit: n.d.
B. (S)-4-Pyrrolidin-2-ylmethylmorpholin
HCl (g) wurde in eine Lösung von (S)-2-Morpholin-4-ylmethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (400 mg, 1,47 mmol) in MeOH eingeleitet. Nach 5 Minuten wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt einen weißen Feststoff (300 mg, 99 $). MS: 170,9 (MH+); HPLC Rf: n.d.; HPLC-Reinheit: n.d.
C. (2S)-[7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-(2-morpholin-4-ylmethylpyrrolidin-1-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde aus (S)-4-Pyrrolidin-2-ylmethylmorpholin und 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 21B hergestellt. MS: 476,3 (MH+); HPLC Rf: 5,378 min; HPLC-Reinheit: 92 %.
Die Verbindungen der Beispiele 95 bis 98 wurden nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 94 synthetisiert.
Beispiel 99
(3R)-[7-(2,3-Dimethyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-methanon
Eine Lösung von (3R)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-methanon (139 mg, 0,47 mmol) und 2,3-Dimethyl-1H-indol-5-ylamin (75 mg, 0,47 mmol) in EtOH (10 ml) wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach 12 Stunden wurde das Reaktionsgemisch an Kieselgel eingeengt (5 ml) und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (98,5/1/0,5) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (190 mg). MS: 421,3 (MH+); HPLC Rf: 4,708 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiel 100
(38S-[7-(2,3-Dimethyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde aus (3S)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-methanon und 2,3-Dimethyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 99 hergestellt. MS: 921,2 (MH+); HPLC Rf: 9,80 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiele 101 und 102
Die Verbindungen der Beispiele 101 und 102 wurden nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B/99A hergestellt.
Beispiel 103
(3R)-[7-(3-Chlor-2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-methanon
Eine Lösung von (3R)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-methanon (75 mg, 0,25 mmol) und 3-Chlor-2-methyl-1H-indol-5-ylamin (45 mg, 0,25 mmol) in EtOH (10 ml) wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach 48 Stunden wurde das Reaktionsgemisch an Kieselgel eingeengt (5 ml) und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH/NHgOH (95/4/1) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (94 mg). MS: 991,2/943,2, 407,2 (MH+); HPLC Rf: 4,93 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
Beispiel 104
(3S)-[7-(3-Chlor-2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-(3-methoxpyrrolidin-1-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde aus (3S)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(3-methoxypyrrolidin-1-yl)-methanon und 3-Chlor-2-methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 103 hergestellt. MS: 441,2/493,2; 407,2 (MH+); HPLC Rf: 4,96 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
Beispiele 105 und 106
Die Verbindungen der Beispiele 105 und 106 wurden nach einem analogen Verfahren wie in den Beispielen 1B/103A hergestellt.
Beispiel 107
A. 1-(1-Benzhydrylazetidin-3-yl)-pyrrolidin
Pyrrolidin (142 mg, 2 mmol) und Triethylamin (100 mg, 1 mmol) wurden zu einer Lösung von Methansulfonsäure-1-Benzhydrylazetidin-3-ylester (317,4 mg, 1 mmol) in DMF (6 ml) gegeben. (Die Herstellung des Methansulfonsäure-1-benzhydrylazetidin-3-ylesters erfolgte gemäß J. Org. Chem., Bd. 56 (1991), S. 6729–6730). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 70 °C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 96:9) erhielt man die Titelverbindung in Form eines Öls (184 mg, 65 %). MS: 293 (MH+); HPLC Rf: 5,95 min; HPLC-Reinheit: 92 %.
B. 1-Azetidin-3-yl-pyrrolidin
HCl (Gas) wurde durch eine Lösung von 1-(1-Benzhydrylazetidin-3-yl)-pyrrolidin (184 mg, 0,63 mmol) in MeOH (10 ml) geleitet. Nach 15 Minuten ergab eine dünnschichtchromatographische Untersuchung die Vollständigkeit der Umsetzung. Das erhaltene HCl-Salz wurde nach Entfernen des Lösungsmittels in Form eines hellgelben Feststoffes erhalten. Das HCl-Salz wurde sodann in MeOH in Lösung gebracht und 4 Stunden mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd(OH)₂ (53 mg) behandelt. Sodann wurde das Pd(OH)₂ durch Filtration durch Celite entfernt und mit MeOH gewaschen. Nach Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck erhielt man die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffes (105 mg, 92 %). MS: 363 (MH+)
C. [7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-3-pyrrolidin-1-yl-azetidin-1-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde aus 1-Azetidin-3-ylpyrrolidin und 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 21B hergestellt. MS: 312 (MH+); HPLC Rf: 3,211 min; HPLC-Reinheit: 96 %.
Beispiele 108 bis 110
Die Verbindungen der Beispiele 108 bis 110 wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 107 synthetisiert.
Beispiel 111
A. 4-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus Lithium-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carboxylat und Piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1B hergestellt. MS: 383 (MH+); HPLC Rf: 5,69; HPLC-Reinheit: 99 %.
B. 1-[4-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
HCl (Gas) wurde durch eine Lösung von 4-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (270 mg, 0,71 mmol) in MeOH (5 ml) geleitet. Nach 15 Minuten ergab eine dünnschichtchromatographische Untersuchung die Vollständigkeit der Umsetzung. Das gebildete HCl-Salz wurde nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck in Form eines gelben Öls (199 mg, 99 %) erhalten. Die Titelverbindung wurde aus dem erhaltenen HCl-Salz und Acetylchlorid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 70A hergestellt. MS: 325 (MH+); HPLC Rf: 3,62; HPLC-Reinheit: 95 %.
C. 1-{4-[7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon
Die Titelverbindung wurde aus 1-[4-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethanon und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1C hergestellt. MS: 434 (MH+); HPLC Rf: 3,52; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiele 112 und 113
Die Verbindungen der Beispiele 112 und 113 wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 111 synthetisiert. In jedem Fall wurde 4-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.butylester mit HCl (Gas) behandelt. Das erhaltene HCl-Salz wurde mit handelsüblichem Sulfonylchlorid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 64B behandelt. Man erhielt das entsprechende Sulfonamid. Die Sulfonamide wurden sodann gemäß Beispiel 1C mit 2-Methyl-1H-indol -5-ylamin unter Bildung der Titelverbindungen gekuppelt.
Beispiel 114
A. 1-Benzhydrylazetidin-3-ylamin
Ammoniakgas wurde durch eine Lösung von Methansulfonsäure-1-benzhydrylazetidin-3-ylester (952,4 mg, 3 mmol) in MeOH (15 ml) geleitet. Nach 2 Stunden ergab eine dünnschichtchromatographische Untersuchung die Vollständigkeit der Umsetzung. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (643,5 mg, 90 %) erhalten. MS: 239 (MH+); HPLC Rf: 3,59 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
B. N-(1-Benzhydrylazetidin-3-yl)-acetamid
Die Titelverbindung wurde aus 1-Benzhydrylazetidin-3-ylamin und Acetylchlorid nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 70A erhalten. MS: 281 (MH+); HPLC Rf: 5,57 min; HPLC-Reinheit: 93 %.
C. N-Azetidin-3-ylacetamid
Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 70A erhalten. MS: 115 (MH+);
D. N-(1-[7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-azetidin-3-yl}-acetamid
Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 21B erhalten. MS: 421 (MH+); HPLC Rf: 4,43 min; HPLC-Reinheit: 95 %.
Beispiel 115
A. (7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(2R)-(2-ethoxymethylpyrrolidin-1-yl)-methanon
NaH (80 mg, 2 mmol) wurde bei 0 °C zu einer Lösung von (2R)-(2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon (297 mg, 1 mmol) in DMF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten gerührt und sodann tropfenweise mit EtI (239 mg, 1,5 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden wurde die Umsetzung mit gesättigter wässriger KCN-Lösung (10 ml) gestoppt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde entfernt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH 99:6) erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (145 mg, 50 %). MS: 326 (MH+); HPLC Rf: 5,11 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
B. (2R)-(2-Ethoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Eine Lösung von (7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon (130 mg, 0,9 mmol) und 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin (70 mg, 0,48 mmol) in EtOH (5 ml) wurde 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und an Kieselgel eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit CH₂Cl₂/MeOH/NEt3 (94,5/5/0,5) erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (150 mg, 86 %). MS: 435 (MH+); HPLC Rf: 5,37 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
Beispiele 116 bis 122
Die Verbindungen der Beispiele 116 bis 122 wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 115 synthetisiert. In jedem Fall wurde ein handelsübliches Alkyliodid mit 3R- oder 3S-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 115 gekuppelt. Das erhaltene Thienopyridinchlorid wurde mit 2-Methyl-1H-indol-5-ylamin gemäß Beispiel 1C behandelt. Man erhielt die Titelverbindungen.
Beispiel 123
A. (2S)-(7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-methanon
Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1B unter Verwendung von (2S)-2-Methoxymethylpyrrolidin als Ausgangsmaterial hergestellt.
B. (2S)-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methylchinolin-6-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Cäsiumcarbonat (117 mg, 0,36 mmol) wurde zu einer Lösung von (7-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-methanon (56 mg, 0,18 mmol) in DMF (4 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden unter Rühren auf 85 °C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 2-Methylchinolin-6-ylamin (57 mg, 0,36 mmol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde sodann 48 Stunden auf 90 °C erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit CH₂Cl₂/MeOH (95/5) erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes. MS: 935 (MH+); HPLC Rf: 5,35 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
Beispiel 124
(2R)-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methylchinolin-6-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 123 unter Verwendung von (2R)-2-Methoxymethylpyrrolidin als Ausgangsmaterial hergestellt. MS: 935 (MH+); HPLC Rf: 5,34 min; HPLC-Reinheit: 98 %.
Beispiel 125
A. (2R)-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-{2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Diese Verbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von (2R)-2-Methoxymethylpyrrolidin als Ausgangsmaterial hergestellt.
B. N-(1-Acetyl-2-methyl-1H-indol-5-yl)-N-[2-(2R)-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]-acetamid
Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 70A unter Verwendung von (2R)-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon und Acetylchlorid als Ausgangsmaterialien hergestellt. MS: 505 (MH+); HPLC Rf: 4,11 min; HPLC-Reinheit: 99 %.
Beispiel 126
A. {2R)-{2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-ylj-methanon
Diese Verbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von enantiomer reinem (2R)-2-Methoxymethylpyrrolidin als Ausgangsmaterial hergestellt.
B. 1-{5-[2-(2R)-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-carbonyl)-thieno[3,2-b]pyridin-7-ylamino]-2-methylindol-1-yl}-ethanon
Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 70A unter Verwendung von (2R)-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon und Acetylchlorid als Ausgangsmaterialien hergestellt. MS: 463 (MH+); HPLC Rf: 9,88 min; HPLC-Reinheit: 94 %.
Beispiel 127
A. (2R)-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Diese Verbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von enantiomer reinem (2R)-2-Methoxymethylpyrrolidin als Ausgangsmaterial hergestellt.
B. {7-[Ethyl-(1-ethyl-2-methyl-1H-indol-5-yl)-amino]-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl}-(2R)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon
Die Titelverbindung wurde aus (2R)-2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon und EtI nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 115A hergestellt. MS: 499 (MH+); HPLC Rf: 5,53 min; HPLC-Reinheit: 95 %.
Beispiel 128
{7-[(1,2-Dimethyl-1H-indol-5-yl)-methylamino]-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl}-(2R)-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-methanon Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 127 unter Verwendung von MeI als Alkylierungsmittel hergestellt. MS: 935 (MH+); HPLC Rf: 5,38 min; HPLC-Reinheit: 97 %.
Beispiel 129
A. (R)-2-(1-Benzylpyrrolidin-2-yl)-propan-2-ol
Die Titelverbindung wurde aus (R)-1-Benzylpyrrolidin-2-carbonsäureethylester nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 92A hergestellt. MS: 220,2 (MH+); HPLC Rf: 2,247 min; HPLC-Reinheit: 80 %.
B. (R)-2-Pyrrolidin-2-yl-propan-2-ol
Ein Gemisch aus (R)-2-(1-Benzylpyrrolidin-2-yl)-propan-2-ol (582 mg, 2,65 mmol), HOAc (3 ml) und Pd(OH)₂/C (200 mg) in MeOH wurde 29 Stunden bei 50 psi mit H₂ in einer Parr-Bombe geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann durch Celite filtriert und mit MeOH eluiert. HCl (g) wurde durch das Filtrat geleitet. Anschließend wurde das Filtrat eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines grauen Feststoffes (419 mg, 95 %). MS: 130,1 (MH+); HPLC Rf: n.d.; HPLC-Reinheit: n.d.
C. (2A)-[2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-pyrrolidin-1-yl]-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon
Die Titelverbindung wurde aus 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)thieno(3,2-b]pyridin-2-carbonsäure und (R)-2-Pyrrolidin-2-ylpropan-2-ol nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 21B hergestellt. MS: 435,2; HPLC Rf: 4,656 min; HPLC-Reinheit: 97 %.

Claims

Verbindung der Formel von Formel 1
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, eines Pro-Pharmakons oder Hydrates davon, X ist N, CH oder C (CN); Y ist N, CH, CF oder N → 0; R¹ ist H oder C₁-C₆-Alkyl; R² ist heterocyclisch mit 5 bis 13 Gliedern; wobei die R²-Gruppe optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist, jedes R⁵ ist unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, -C(O)R⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁹, -SO₂NR⁶R⁷, -SO₂R⁶, -NR⁶SO₂R⁷, -NR⁶O₂NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, -(CH₂)_jO(CH₂)_qNR⁶R⁷, -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹, -CH₂)_tOR⁹, -S(O)_j(C₁-C₆-Alkyl), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl) , -CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -CH₂)_tO(CH₂)_q(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -C(O)(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁶R⁷, (CH₂)_jNR⁷CH₂C(O)NR⁶R⁷, -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁹C(O)R⁸, CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹, -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qS(O)_j(C₁-C₆-Alkyl), -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tR⁶, -SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -SO₂(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), wobei j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, die -(CH₂)q- und – (CH₂)_t-Reste der vorstehenden R⁵-Gruppen optional eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder – Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R⁵-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, -C(O)R⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -(CH₂)_tNR⁶R⁷, -O₂R⁶, -O₂NR⁶R⁷, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ und –(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; jedes R⁶ und R⁷ ist unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R⁶-und R⁷-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, -C(O)R⁸, -NR⁹C(O)R₁₀, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, mit der Bedingung, dass R⁶ und R⁷ nicht direkt durch einen Sauerstoff an den Stickstoff gebunden sind, wenn R⁶ und R⁷ beide mit dem selben Stickstoff verbunden sind; jedes R⁸ ist unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₁₀-Alkyl , -(CH₂)_t (C₆-C₁₀-Aryl) und -(CH₂)_t (5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; jedes R⁹ und R¹⁰ ist unabhängig ausgewählt aus H und C₁-C₆-Alkyl; R¹¹ ist -C(O)NR¹²R¹³, -(CH₂)_tNR¹²R¹³, -NR¹²C(=O) R¹³, -SO₂R¹², -O₂NR¹²R¹³, -NR⁹SO₂R¹², -NR⁹SO₂NR¹²R¹³, -C(=N-OR¹²R¹³, -C(=NR¹²)R¹³, -NR⁹C (=NR¹²)R¹³, -C(=NR¹²)NR⁹R¹³, -NR⁹C(=NR¹²)NR⁹R¹³, -C(O)R¹² und -CO₂R¹² und wobei jedes R¹² und R¹³ ist unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t (5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R¹²- und R¹³- Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus R⁵ oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, genommen werden, um einen azabicyclischen C₅-C₉-Ring, einen Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperadinyl-, Piperazinyl, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring zu bilden, in dem der azabicyclische C₅-C₉-Ring, der Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist, mit der Bedingung, dass R¹² und R¹³ nicht direkt über einen Sauerstoff an den Stickstoff gebunden sind.
Verfahren des Herstellens einer Verbindung der Formel 1
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, eines Pro-Pharmakons oder Hydrates davon, X ist N, CH oder C(CN); Y ist N, CH, CF oder N → 0; R¹ ist H oder C₁-C₆-Alkyl; R² ist heterocyclisch mit 5 bis 13 Gliedern; wobei die R²-Gruppe optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist, jedes R⁵ ist unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, -C(O)R⁸, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁹, -O₂NR⁶R⁷, -O₂R⁶, -NR⁶O₂R⁷, -NR⁶O₂NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, -(CH₂)_jO(CH₂)_qNR⁶R⁷, -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹, -(CH₂)_tOR⁹, -S(O)_t(C₁-C₆-Alkyl), -(CH₂)_tC₆-C₁₀-Aryl) -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_q(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -C(O)(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁶R⁷, -(CH₂)_jNR⁷CH₂C(O)NR⁶R⁷, -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qNR⁹C(O)R⁸, -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹, -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_qS(O)_j(C₁-C₆-Alkyl), -(CH₂)_jNR⁷(CH₂)_tR⁶, -O₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -SO₂(CH₂)_t (5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), wobei j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, die -(CH₂)q- und -(CH₂)_t-Reste der vorstehenden R⁵-Gruppen optional eine Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppel- oder -Dreifachbindung umfassen, wobei t eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R⁵-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, -C(O)R⁸, -NR⁶C (O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -(CH₂)_tNR⁶R⁷, -SO₂R⁶, -SO₂NR⁶R⁷, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO (CH₂)_qOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; jedes R⁶ und R⁷ ist unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO (CH₂)_qOR⁹ und – (CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R⁶- und R⁷-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, -C(O)R⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t (C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO (CH₂)_qOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, mit der Bedingung, dass R⁶ und R⁷ nicht direkt durch einen Sauerstoff an den Stickstoff gebunden sind, wenn R⁶ und R⁷ beide mit dem selben Stickstoff verbunden sind; jedes R⁸ ist unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), wobei t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; jedes R⁹ und R¹⁰ ist unabhängig ausgewählt aus H und C₁-C₆-Alkyl; R¹¹ ist -C(O)NR¹²R¹³, -(CH₂)_tNR¹²R¹³ -NR¹²C(=O)R¹³, -SO₂R¹², -SO₂NR¹²R¹³, -NR⁹SO₂R¹², -NR⁹SO₂NR¹²R¹³ -C(=N-OR¹²)R¹³, -C(=NR¹²)R¹³, -NR⁹C(=NR¹²)R¹³, -C(=NR¹²)NR⁹R¹³, -NR⁹C(=NR¹²)NR⁹R¹³, -C(O)R¹² und -CO₂R¹² und wobei jedes R¹² und R¹³ ist unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und die Alkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden R¹²- und R¹³-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus R⁵ oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, genommen werden, um einen azabicyclischen C₅-C₉-Ring, einen Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring zu bilden, in dem der azabicyclische C₅-C₉-Ring, der Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Isochinolinyl- oder Dihydroisochinolinylring optional mit 1 bis 5 R^S-Substituenten substituiert ist, mit der Bedingung, dass R¹² und R¹³ nicht direkt über einen Sauerstoff an den Stickstoff gebunden sind, welches umfasst das Behandeln einer Verbindung der Formel 22
mit HNR¹R², worin X, Y, R¹, R² und R¹¹ wie oben definiert sind.
Verfahren gemäß Anspruch 2, worin Y N ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹¹ -C(O)NR¹²R¹³ -O₂R¹², -O₂NNR¹²R¹³ -C(=N-OR¹²)R¹³ und -C(=NR¹²)R¹³ ist, worin jedes R¹² und R¹³ ist unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und der Alkylrest der vorstehenden R¹²- und R¹³-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Trifluor_methyl, -C(O)R⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t (C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t (5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ und – (CH₂)_tOR⁹ substituiert ist, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, oder R¹² und R¹³ werden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, genommen, um einen azabicyclischen C₅-C₉-Ring, einen Aziridinyl-, Azetidinyl-Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl oder Morpholinylring zu bilden, in dem der azabicyclische C₅-C₉-Ring, der Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl oder Morpholinylring optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist, mit der Bedingung, dass R¹² und R¹³ nicht direkt über einen Sauerstoff an den Stickstoff gebunden sind.
Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R¹¹ -C(O)NNR¹²R¹³ ist, worin jedes R¹² und R¹³ ist unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_tOR⁹, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und der Alkylrest der vorstehenden R¹²- und R¹³-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, -C(O)R⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t (C₆-C₁₀-Aryl), -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹ substituiert ist, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, oder R¹² und R¹³ werden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, genommen, um einen azabicyclischen C₅-C₉-Ring, einen Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl oder Morpholinylring zu bilden, in dem der azabicyclische C₅-C₉-Ring, der Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl oder Morpholinylring optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist, mit der Bedingung, dass R¹² und R¹³ nicht direkt über einen Sauerstoff an den Stickstoff gebunden sind.
Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R¹¹ -C(O)NR¹²R¹³ ist, worin jedes R¹² und R¹³ ist unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und der Alkylrest der vorstehenden R¹²- und R¹³-Gruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, -C(O)R⁸, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, C₁-C₆-Alkyl, -(CH₂)_t(C₆-C₁°-Aryl), -(CH₂)_t(5- bis 10-gliedriger Heterocyclus), -(CH₂)_tO(CH₂)_qOR⁹ und -(CH₂)_tOR⁹ substituiert ist, worin t eine ganze Zahl von 0 bis 6 und q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, oder R¹² und R¹³ werden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, genommen, um einen azabicyclischen C₅-C₉-Ring, einen Aziridinyl-, Azetidinyl, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl oder Morpholinylring zu bilden, in dem der azabicyclische C₅-C₉-Ring, der Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl oder Morpholinylring optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist, mit der Bedingung, dass R¹² und R¹³ nicht direkt über einen Sauerstoff an den Stickstoff gebunden sind.
Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R¹¹ -C(O)NR¹²R¹³ ist, worin R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, genommen werden, um einen azabicyclischen C₅-C₉-Ring, einen Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl oder Morpholinylring zu bilden, in dem der azabicyclische C₅-C₉-Ring, der Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl oder Morpholi nylring optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R¹¹ -C(O)NR¹²R¹³ ist, worin R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, genommen werden, um einen azabicyclischen C₅-C₉-Ring, einen Aziridinyl-, Azetidinyl- oder Pyrrolidinylring zu bilden, in dem der azabicyclische C₅-C₉-Ring, der Aziridinyl-, Azetidinyl- oder Pyrrolidinylring optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R¹¹ -C(O)NR¹²R¹³ ist, worin R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, genommen werden, um einen C₅-C₉-azabicyclischen Ring, einen Azetidinyl- oder Pyrrolidinylring zu bilden, in dem der azabicyclische C₅-C₉-Ring, der Aziridinyl- oder Pyrrolidinylring optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R¹¹ -C(O)NR¹²R¹³ ist, worin R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, genommen werden, um einen C₅-C₉-azabicyclischen Ring zu bilden, in dem der azabicyclische C₅-C₉-Ring optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R¹¹ -C (O)NR¹²R¹³ ist, worin R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, genommen werden, um einen Azetidinylring zu bilden, in dem der Azetidinylring optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R¹¹ -C(O)NR¹²R¹³ ist, worin R¹² und R¹³ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, genommen werden, um einen Pyrrolidinylring zu bilden, in dem der Pyrrolidinylring optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R² eine Gruppe der Formel
ist, worin X² -S-, -N(R⁶) – oder 0 ist und X³, X⁴, X⁵, X⁶ und Z N oder CH sind, die gestrichelte Linie in Formel 2 eine optionale Doppelbindung darstellt und die obigen R²-Gruppen der Formel 2, 4 und 6 optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert sind und die R²-Gruppen der Formel 3 und 5 optional mit 1 bis 3 R⁵-Substituenten substituiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 13, worin die R²-Gruppe eine Gruppe der Formel 2 oder 6 ist, worin die Formel 2 und 6 optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylpyridin-3-ylmethylamid; Azetidin-1-yl-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; [7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno [3,2-b]pyridin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanon; 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno [3,2-b]pyridin-2-carbonsäurecyclohexylmethylamid; (2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; 7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno [3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid; N-{1-[7-(2-Methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno [3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid; N-Ethyl-N-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid; (3-Methylaminopyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (6-Amino-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]methanon; (2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (3-Methoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (3-Ethoxy-azetidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; N-Methyl-N-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid; Cyclobutancarbonsäure-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid; pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen; Solvate der Verbindungen und Pro-Pharmaka der Verbindungen;
Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (2S)-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (+/–)-N-Ethyl-N-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid; (3S)-(3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (+/–)-N-Methyl-N-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamid; (2R)-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl- 1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (3S)-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (3R)-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (+/–)-Cyclobutancarbonsäure-{1-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid; 6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; (3S)-(3-Methoxypyrrolidin-1-yl)-[7-(2-methyl-1H-indol-5-ylamino)-thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-methanon; pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen; Solvate der Verbindungen und Pro-Pharmaka der Verbindungen.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X CH ist, Y N ist, R¹ H ist, R²
ist, X² -N(R⁶)- ist, die gestrichelte Linie in Formel 2 eine optionale Doppelbindung darstellt, Z CH oder N ist und die R²-Gruppe der Formel 2 und 6 optional mit 1 bis 5 R⁵-Substituenten substituiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung in einem Säugetier, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung in einem Säugetier.